ZONEGRAN 100 MG 98X100MG Tobolky - příbalový leták

1

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

2

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zonegran 25 mg tvrdé tobolky

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje zonisamidum 25 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 0,75 mg hydrogenovaného rostlinného oleje (ze sójových bobů)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Bílé neprůhledné tělo a bílé neprůhledné víčko potištěné logem a nápisem „ZONEGRAN 25“ v černé 
barvě.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Zonegran je indikován jako:



monoterapie k léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní u dospělých 
pacientů s nově diagnostikovanou epilepsií (viz bod 5.1);



přídatná terapie k léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní u dospělých, 
dospívajících a dětí ve věku 6 let a starších.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování – dospělí

Zvyšování dávek a jejich udržování
Zonegran lze užívat v monoterapii nebo přidat ke stávající terapii u dospělých pacientů. Dávka se má
titrovat na základě klinického účinku. Doporučené zvyšující se a udržovací dávky jsou uvedeny
v tabulce č. 1. Někteří pacienti, zejména ti, kteří neužívají léčiva indukující CYP3A4, mohou reagovat 
na dávky nižší.

Vysazení
Pokud má být léčba přípravkem Zonegran ukončena, má vysazení probíhat postupně (viz bod 4.4). 
V klinických studiích u dospělých pacientů se používalo snížení dávky o 100 mg v týdenních 
intervalech se souběžnou úpravou dávek dalších antiepileptik (pokud to bylo nezbytné).

3

Tabulka č. 1  Dospělí pacienti – doporučené schéma zvyšování dávek a jejich udržování
Léčebné schéma

Fáze titrace

Obvyklá udržovací 
dávka

Monoterapie – nově 
diagnostikovaní 
dospělí pacienti

1. + 2. týden

3. + 4. týden

5. + 6. týden

300 mg denně
(jednou denně).
Při potřebě vyšších 
dávek: zvyšování ve 
dvoutýdenních 
intervalech o 100 mg až 
na maximum 500 mg.

100 mg/den
(jednou denně)

200 mg/den
(jednou denně)

300 mg/den
(jednou denně)

Přídatná terapie
– s léčivy 
indukujícími 
CYP3A4
(viz bod 4.5)

1. týden

2. týden

3. až 5. týden

300 až 500 mg denně
(jednou denně nebo
rozděleno do dvou 
dávek).

50 mg/den
(rozděleno do 
dvou dávek)

100 mg/den
(rozděleno do 
dvou dávek)

Zvyšování 
v týdenních 
intervalech
o 100 mg

– bez léčiv 
indukujících 
CYP3A4 nebo 
s poruchou funkce 
ledvin nebo jater

1. + 2. týden

3. + 4. týden

5. až 10. týden

300 až 500 mg denně
(jednou denně nebo 
rozděleno do dvou 
dávek).
Někteří pacienti mohou 
reagovat na nižší dávky.

50 mg/den
(rozděleno do 
dvou dávek)

100 mg/den
(rozděleno do 
dvou dávek)

Zvyšování ve 
dvoutýdenních 
intervalech
až o 100 mg

Všeobecná doporučení týkající se dávkování přípravku Zonegran u zvláštních populací pacientů

Pediatrická populace (ve věku 6 let a starší)

Zvyšování dávek a jejich udržování
U pediatrických pacientů ve věku 6 let a starších je nutné Zonegran přidat ke stávající terapii. Dávka 
se má titrovat na základě klinického účinku. Doporučené zvyšující se a udržovací dávky jsou uvedeny
v tabulce č. 2. Někteří pacienti, zejména ti, kteří neužívají léčiva indukující CYP3A4, mohou reagovat 
na dávky nižší.

Lékaři mají upozornit pediatrické pacienty a jejich rodiče/pečovatele na výstražný rámeček pro 
pacienta (v příbalové informaci) týkající se prevence úpalu (viz bod 4.4: Pediatrická populace).

4

Tabulka č. 2

Pediatrická populace (ve věku 6 let a starší) – doporučené schéma zvyšování 
dávek a jejich udržování

Léčebné schéma

Fáze titrace

Obvyklá udržovací dávka

Přídatná terapie
– s léčivy 
indukujícími 
CYP3A4 (viz 
bod 4.5)

1. týden

2. až 8. týden

Pacienti 

s hmotností

20 až 55 kg

a

Pacienti 

s hmotností 

> 55 kg

1 mg/kg/den
(jednou denně)

Zvyšování 
v týdenních 
intervalech
o 1 mg/kg

6 až 8 mg/kg/den

(jednou denně)

300–500 mg/den

(jednou denně)

– bez léčiv 
indukujících 
CYP3A4

1. + 2. týden

≥ 3. týden

6 až 8 mg/kg/den

(jednou denně)

300–500 mg/den

(jednou denně)

1 mg/kg/den
(jednou denně)

Zvyšování 
v dvoutýdenních 
intervalech
o 1 mg/kg

Poznámka:
a.

Aby bylo zajištěno dosažení terapeutické dávky, je nutné sledovat hmotnost dítěte a při změnách
hmotnosti u pacientů s hmotností do 55 kg upravit dávku. Schéma dávkování je 6-8 mg/kg/den až 
do maximální dávky 500 mg/den.

Bezpečnost a účinnost přípravku Zonegran u dětí ve věku do 6 let nebo s hmotností nižší než 20 kg 
nebyla dosud stanovena.

Klinické studie poskytují omezené údaje o pacientech s tělesnou hmotností nižší než 20 kg. Proto se 
děti ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností nižší než 20 kg mají léčit opatrně.

Za použití komerčně dostupných sil tobolek přípravku Zonegran není vždy možné přesně docílit
vypočítané dávky. V těchto případech se proto doporučuje zaokrouhlit celkovou dávku přípravku 
Zonegran nahoru nebo dolů na nejbližší možnou dávku, které lze dosáhnout za použití komerčně 
dostupných sil tobolek přípravku Zonegran (25 mg, 50 mg a 100 mg).

Vysazení
Pokud má být léčba přípravkem Zonegran ukončena, má vysazení probíhat postupně (viz bod 4.4). 
V klinických studiích u pediatrických pacientů se titrace dávky uskutečnila snižováním dávky 
v týdenních intervalech o 2 mg/kg (tj. v souladu se schématem uvedeným v tabulce č. 3).

Tabulka č. 3

Pediatrická populace (ve věku 6 let a starší) – doporučené schéma snižování 
dávek

Hmotnost

Snižování v týdenních intervalech o:

20–28 kg

25 až 50 mg/den*

29–41 kg

50 až 75 mg/den*

42–55 kg

100 mg/den*

> 55 kg

100 mg/den*

Poznámka:
*

Všechny dávky se podávají jednou denně.

5

Starší pacienti

Při zahájení léčby u starších pacientů je třeba postupovat opatrně, protože jsou k dispozici jen 
omezené informace o použití přípravku Zonegran u těchto pacientů. Předepisující lékaři mají rovněž 
vzít v úvahu bezpečnostní profil přípravku Zonegran (viz bod 4.8).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Léčbu pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba provádět s opatrností, protože o použití přípravku
Zonegran u těchto pacientů jsou k dispozici jen omezené informace a mohla by být nezbytná
pomalejší titrace přípravku Zonegran. Protože se zonisamid a jeho metabolity vylučují ledvinami, má
být vysazen u pacientů, u nichž dojde k akutnímu renálnímu selhání nebo kde bude pozorováno 
klinicky významné trvalé zvýšení kreatininu v séru.

U osob s poruchou funkce ledvin byla renální clearance jednotlivých dávek zonisamidu v pozitivní 
korelaci s clearance kreatininu. Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací zonisamidu byla vyšší 
o 35 % u osob s clearance kreatininu < 20 ml/min.

Pacienti s poruchou funkce jater

Použití u pacientů s poruchou funkce jater nebylo hodnoceno. Proto se použití u pacientů se závažnou 
poruchou funkce jater nedoporučuje. Při léčbě pacientů s lehkou či středně těžkou poruchou funkce 
jater se musí postupovat opatrně a může být nezbytná pomalejší titrace přípravku Zonegran.

Způsob podání

Zonegran tvrdé tobolky jsou k perorálnímu podání.

Vliv jídla

Zonegran se může užívat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2).

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na 
sulfonamidy.

Zonegran obsahuje hydrogenovaný rostlinný olej (ze sójových bobů). Pacienti nemají tento léčivý 
přípravek užívat, pokud mají alergii na arašídy nebo sóju.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vyrážka neznámého původu

V souvislosti s léčbou přípravkem Zonegran se vyskytují závažné vyrážky, včetně případů 
Stevens-Johnsonova syndromu.

Je nutno zvážit vysazení přípravku Zonegran u pacientů, u nichž se objeví vyrážka neznámého 
původu. Všichni pacienti, u nichž se objeví vyrážka během užívání přípravku Zonegran, musí být pod 
pečlivým dohledem a zvýšená pozornost musí být věnována těm pacientům, kteří užívají současně jiná 
antiepileptika, jež mohou nezávisle (sama o sobě) vyvolávat kožní vyrážku.

Záchvaty z vysazení

V souladu se současnou klinickou praxí se vysazení přípravku Zonegran u pacientů s epilepsií musí 
provádět postupným snižováním dávky, aby se snížila pravděpodobnost záchvatů z vysazení 
přípravku. V situacích, kdy byl za účelem dosažení monoterapie přípravkem Zonegran tento přípravek 

6

přidán ke stávající terapii a bylo dosaženo kontroly nad záchvaty, neexistují dostatečné údaje 
pro vysazování souběžně podávaných antiepileptik. Proto se musí vysazování souběžně podávaných
antiepileptik provádět opatrně.

Reakce na sulfonamid

Zonegran je derivátem benzisoxazolu, který obsahuje sulfonamidovou skupinu. Závažné, imunitně 
zprostředkované nežádoucí reakce, které jsou spojovány s léčivými přípravky obsahujícími 
sulfonamidovou skupinu, zahrnují vyrážku, alergickou reakci a závažné hematologické poruchy 
včetně aplastické anémie, která může být ve velmi vzácných případech fatální.

Byly hlášeny případy agranulocytózy, trombocytopenie, leukopenie, aplastické anémie, pancytopenie 
a leukocytózy. K posouzení případné souvislosti mezi dávkou, dobou trvání léčby a těmito účinky není 
dostatek informací.

Akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem

U dospělých a pediatrických pacientů, kterým byl podáván zonisamid, byl hlášen syndrom akutní 
myopie provázený sekundárním glaukomem s uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují akutní nástup 
snížené zrakové ostrosti a/nebo bolest oka. Oftalmologické nálezy mohou zahrnovat myopii, snižování 
hloubky přední komory, oční hyperemii (zarudnutí) a zvýšený nitrooční tlak. Tento syndrom může 
souviset se supraciliární efuzí, jejímž důsledkem je přední dislokace čočky a duhovky, a se 
sekundárním glaukomem s uzavřeným úhlem. Příznaky se mohou vyskytnout v řádu hodin až týdnů 
od začátku léčby. Léčba zahrnuje ukončení podávání zonisamidu tak rychle, jak je to dle úsudku 
ošetřujícícho lékaře možné, a příslušná opatření na snížení nitroočního tlaku. Neléčený zvýšený 
nitrooční tlak jakéhokoliv původu může vést k závažným následkům, včetně trvalé ztráty zraku. Při 
léčbě pacientů s poruchami oka v anamnéze je třeba při léčbě zonisamidem postupovat s opatrností.

Sebevražedné myšlenky a chování

U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny sebevražedné myšlenky 
a chování. Rovněž v metaanalýze randomizovaných, placebem kontrolovaných studií antiepileptik 
bylo prokázáno mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus tohoto rizika 
není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika u přípravku Zonegran.

Proto je nutné u pacientů monitorovat známky sebevražedných myšlenek a chování a zvážit vhodnou 
léčbu. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) musí být poučeni o nutnosti vyhledat lékařskou péči, objeví-li se
známky sebevražedných myšlenek a chování.

Ledvinové kameny

U některých pacientů, zejména u pacientů s predispozicí k nefrolitiáze, může být zvýšené riziko tvorby 
ledvinových kamenů a výskytu s tím spojených známek a příznaků, např. ledvinové koliky, bolesti 
ledvin nebo bolesti v boku. Nefrolitiáza může vést k chronickému poškození ledvin. Mezi rizikové 
faktory nefrolitiázy patří dřívější tvorba kamenů a nefrolitiáza a hyperkalciurie v rodinné anamnéze. 
Žádný z těchto rizikových faktorů není spolehlivým prediktorem tvorby kamenů v průběhu léčby 
zonisamidem. Dále mohou být vystaveni zvýšenému riziku pacienti užívající jiná léčiva spojovaná 
s nefrolitiázou. Zvýšený příjem tekutin a výdej moči může pomoci snížit riziko tvorby kamenů, 
zejména u pacientů s predisponujícími rizikovými faktory.

Metabolická acidóza

S léčbou přípravkem Zonegran je spojena hyperchloremická non-anion gap metabolická acidóza (tj. 
snížení sérových bikarbonátů pod normální referenční rozmezí při absenci chronické respirační 
alkalózy). Tato metabolická acidóza je způsobena ztrátou bikarbonátů ledvinami v důsledku 
inhibičního účinku zonisamidu na karboanhydrázu. Taková nerovnováha elektrolytů byla pozorována 
při užívání přípravku Zonegran v placebem kontrolovaných klinických studiích a v období po uvedení 

7

přípravku na trh. Metabolická acidóza vyvolaná zonisamidem se zpravidla vyskytuje v rané fázi léčby, 
nicméně objevit se může kdykoli během léčby. Úbytky bikarbonátů jsou obvykle nízké až střední 
(průměrný pokles zhruba o 3,5 mEq/l při denních dávkách 300 mg u dospělých); vzácně se u pacientů 
mohou objevit závažnější úbytky. Podmínky nebo terapie, které jsou predispozicí pro acidózu (např.
onemocnění ledvin, závažné respirační poruchy, status epilepticus, průjem, chirurgické zákroky, 
ketogenní dieta nebo léčivé přípravky), mohou přispívat k účinku zonisamidu na snížení bikarbonátů.

Zdá se, že riziko metabolické acidózy indukované zonisamidem je častější a závažnější u mladších 
pacientů. U pacientů užívajících zonisamid, u nichž jsou přítomny okolnosti, které mohou zvýšit riziko 
acidózy, nebo u nichž existuje zvýšené riziko nežádoucích následků metabolické acidózy, a u pacientů 
s příznaky svědčícími pro metabolickou acidózu je třeba provést patřičné vyšetření a monitorování
sérového bikarbonátu. Pokud se metabolická acidóza rozvine a přetrvává, je třeba zvážit snížení dávky 
nebo přerušení léčby přípravkem Zonegran (za použití postupného vysazování nebo snižování 
terapeutických dávek), protože se může rozvinout osteopenie.
Pokud je navzdory přetrvávající metabolické acidóze učiněno rozhodnutí pokračovat v léčbě
přípravkem Zonegran, je třeba zvážit alkalizující léčbu.

Při podávání přípravku Zonegran dospělým pacientům, kteří jsou současně léčeni inhibitory 
karboanhydrázy, například topiramátem nebo acetazolamidem, by se mělo postupovat opatrně, protože 
neexistuje dostatek údajů pro vyloučení farmakodynamické interakce (viz také bod 4.4 Pediatrická 
populace a bod 4.5).

Úpal

Zvláště u pediatrických pacientů byly hlášeny případy sníženého pocení a zvýšené tělesné teploty
(celé upozornění je uvedeno v bodě 4.4 Pediatrická populace). U dospělých pacientů je nutné 
postupovat opatrně v případě, kdy je Zonegran předepisován s jinými léčivými přípravky, které 
pacienty predisponují k potížím spojeným s působením tepla; do této skupiny patří inhibitory 
karboanhydrázy a léčivé přípravky s anticholinergní aktivitou (viz také bod 4.4 Pediatrická populace).

Pankreatitida

U pacientů užívajících Zonegran, u nichž se objevily klinické známky a příznaky pankreatitidy, se 
doporučuje sledovat hladiny pankreatické lipázy a amylázy. Jestliže je pankreatitida zjevná, přičemž 
neexistuje další zřejmá příčina, doporučuje se zvážit vysazení přípravku Zonegran a zahájit příslušnou 
léčbu.

Rhabdomyolýza

U pacientů užívajících Zonegran, u nichž se objevují závažná bolest svalů a/nebo slabost za 
přítomnosti či nepřítomnosti horečky, se doporučuje, aby byly vyhodnoceny markery poškození svalů, 
zahrnující sérové hladiny kreatinfosfokinázy a aldolázy. Jsou-li zvýšeny, přičemž neexistuje další 
zřejmá příčina, například trauma nebo záchvaty grand mal, doporučuje se zvážit vysazení přípravku 
Zonegran a zahájit příslušnou léčbu.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Zonegran a ještě po dobu jednoho měsíce po 
ukončení terapie používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Lékaři, kteří léčí pacientky přípravkem 
Zonegran, se mají snažit zajistit, aby tyto pacientky užívaly odpovídající antikoncepci, a na základě 
svého klinického úsudku rozhodnout, zda jsou perorální kontraceptiva vhodná nebo složky perorálních 
kontraceptiv vhodné pro klinický stav každé pacientky.

Tělesná hmotnost

Zonegran může způsobit pokles tělesné hmotnosti. Jestliže pacient ztrácí tělesnou hmotnost nebo má 
podváhu během užívání tohoto léku, je možné uvažovat o potravinovém doplňku nebo zvýšení příjmu 

8

potravy. Pokud dojde k podstatnému nežádoucímu úbytku tělesné hmotnosti, mělo by se zvážit 
vysazení přípravku Zonegran. Pokles tělesné hmotnosti je potenciálně závažnější u dětí (viz bod 4.4 
Pediatrická populace).

Pediatrická populace

Upozornění a opatření uvedená výše lze uplatnit také u dospívajících a pediatrických pacientů. 
Upozornění a opatření uvedená níže jsou důležitější pro pediatrické a dospívající pacienty.

Úpal a dehydratace
Prevence přehřátí a dehydratace u dětí

Zonegran může u dětí způsobovat snížené pocení a přehřátí. Pokud se tento stav neléčí, může vést 
k poškození mozku a úmrtí dítěte. Děti jsou nejvíce ohroženy zvláště za horkého počasí.

Jestliže dítě užívá přípravek Zonegran:
•

je třeba dítě ochlazovat, zvláště za horkého počasí,

•

dítě se musí vyvarovat velké fyzické zátěže, zvláště za horkého počasí,

•

dítě musí pít velké množství studené vody,

•

dítě nesmí užívat žádné z těchto léků:

inhibitory karboanhydrázy (např. topiramát a acetazolamid) a anticholinergní látky (např.
klomipramin, hydroxyzin, difenhydramin, haloperidol, imipramin, oxybutynin).

JESTLIŽE SE U DÍTĚTE VYSKYTNE KTERÝKOLI Z NÍŽE UVEDENÝCH PŘÍZNAKŮ, JE 
NUTNÉ OKAMŽITĚ VYHLEDAT LÉKAŘSKOU PÉČI:
Kůže je na dotek velmi horká a dítě se potí málo nebo vůbec, nebo dítě začne být zmatené, má svalové 
křeče, rychleji mu tluče srdce nebo zrychleně dýchá.



dveďte dítě na chladné, stinné místo.



Chlaďte kůži dítěte vodou.



Dejte dítěti napít studené vody.

Zvláště u pediatrických pacientů byly hlášeny případy sníženého pocení a zvýšené tělesné teploty. 
V některých případech byl diagnostikován úpal vyžadující hospitalizaci. Byl hlášen úpal vyžadující 
hospitalizaci s následkem smrti. Většina těchto případů byla hlášena v obdobích teplého počasí. Lékaři 
musí pacienty a jejich pečovatele informovat o potenciální závažnosti úpalu, o situacích, v nichž může 
k přehřátí dojít, a také o krocích, které je nutné podniknout v případě výskytu jakýchkoli známek či 
příznaků. Je nutné varovat pacienty nebo osoby, jež o ně pečují, aby udržovali hydrataci organismu
a vyvarovali se působení nadměrných teplot a namáhavé fyzické činnosti v závislosti na stavu 
pacienta. Lékaři, kteří lék předepisují, mají upozornit pediatrické pacienty a jejich rodiče/pečovatele 
na pokyny uvedené v příbalové informaci, týkající se prevence úpalu a přehřátí u dětí. V případě 
známek nebo příznaků dehydratace, oligohidrózy nebo zvýšené tělesné teploty je nutné zvážit 
vysazení přípravku Zonegran.

Zonegran se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými léčivými 
přípravky, které predisponují pacienta k poruchám souvisejícím s teplem; mezi takové léky patří 
inhibitory karboanhydrázy a léčivé přípravky s anticholinergní aktivitou.

Tělesná hmotnost
Pokles tělesné hmotnosti vedoucí ke zhoršení celkového stavu a selhání antiepileptické léčby byl 
spojen s fatálním průběhem (viz bod 4.8). Zonegran se nedoporučuje u pediatrických pacientů, kteří 
mají podváhu (definice kategorií BMI upravené podle věku dle WHO) nebo mají sníženou chuť 
k jídlu.

Výskyt poklesu tělesné hmotnosti je stejný napříč věkovými skupinami (viz bod 4.8); vzhledem 
k potenciální závažnosti poklesu tělesné hmotnosti u dětí je však nutné sledovat u této populace 

9

hmotnost. Pokud se tělesná hmotnost pacienta nezvyšuje v souladu s růstovými grafy, je nutné zvážit 
použití potravinových doplňků nebo zvýšení příjmu potravy; jinak je nutné Zonegran vysadit.

Klinické studie poskytují omezené údaje o pacientech s tělesnou hmotností nižší než 20 kg. Proto se 
děti ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností nižší než 20 kg mají léčit opatrně. Dlouhodobý účinek 
poklesu tělesné hmotnosti na růst a vývoj v pediatrické populaci není znám.

Metabolická acidóza
Zdá se, že riziko metabolické acidózy indukované zonisamidem je častější a závažnější 
u pediatrických a dospívajících pacientů. V této populaci se má provádět příslušné hodnocení 
a monitorování hladin sérového bikarbonátu (celé upozornění je uvedeno v bodě 4.4 – Metabolická 
acidóza; informace o výskytu nízkého bikarbonátu jsou uvedeny v bodě 4.8). Dlouhodobý účinek 
nízkých hladin bikarbonátu na růst a vývoj není znám.

Zonegran se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými inhibitory 
karboanhydrázy, např. topiramátem a acetazolamidem (viz bod 4.5).

Ledvinové kameny
U pediatrických pacientů se objevily ledvinové kameny (celé upozornění je uvedeno v bodě 4.4 
Ledvinové kameny).
U některých pacientů, zejména u pacientů s predispozicí k nefrolitiáze, může být zvýšené riziko tvorby 
ledvinových kamenů a výskytu s tím spojených známek a příznaků, např. ledvinové koliky, bolesti 
ledvin nebo bolesti v boku. Nefrolitiáza může vést k chronickému poškození ledvin. Mezi rizikové 
faktory nefrolitiázy patří dřívější tvorba kamenů a nefrolitiáza a hyperkalciurie v rodinné anamnéze. 
Žádný z těchto rizikových faktorů není spolehlivým prediktorem tvorby kamenů v průběhu léčby 
zonisamidem.
Zvýšený příjem tekutin a výdej moči může napomoci při snížení rizika tvorby kamenů, zejména 
u pacientů s predisponujícími rizikovými faktory. Vyšetření ledvin ultrazvukem se má provádět dle 
uvážení lékaře. V případě, že se zjistí přítomnost ledvinových kamenů, je nutné Zonegran vysadit.

Dysfunkce jater
U pediatrických a dospívajících pacientů se objevily zvýšené hladiny hepatobiliárních parametrů, 
např. alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST), gamaglutamyltransferázy 
(GGT) a bilirubinu. U pozorovaných hodnot nad horní hranicí normálu nebyla nalezena žádná 
souvislost. Pokud však existuje podezření na jaterní příhodu, je nutné zhodnotit funkci jater a zvážit 
vysazení přípravku Zonegran.

Kognitivní funkce
Kognitivní porucha byla u pacientů trpících epilepsií spojena se základní patologií a/nebo s podáváním 
antiepileptické léčby. V placebem kontrolované studii zonisamidu provedené u pediatrických 
a dospívajících pacientů byla část pacientů s kognitivní poruchou numericky větší ve skupině se 
zonisamidem než ve skupině s placebem.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek přípravku Zonegran na enzymy cytochromu P450

V in vitro studiích s použitím lidských jaterních mikrozomů byla při hladinách zonisamidu přibližně 
dvojnásobných nebo vyšších, než jsou klinicky významné sérové hladiny nenavázaného zonisamidu, 
prokázána nulová nebo malá (< 25 %) inhibice izoenzymů 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 
nebo 3A4 cytochromu P450. Proto se nepředpokládá, že by Zonegran ovlivňoval farmakokinetiku 
jiných léčivých přípravků prostřednictvím mechanismů zprostředkovaných cytochromem P450, jak 
bylo prokázáno in vivo u karbamazepinu, fenytoinu, ethinylestradiolu a desipraminu.

10

Potenciál přípravku Zonegran k ovlivňování dalších léčivých přípravků

Antiepileptika
U pacientů s epilepsií nevedlo podávání přípravku Zonegran v ustáleném stavu ke klinicky 
významným farmakokinetickým účinkům na karbamazepin, lamotrigin, fenytoin nebo valproát sodný.

Perorální kontraceptiva
V klinických studiích u zdravých subjektů podávání přípravku Zonegran v ustáleném stavu 
neovlivnilo sérové koncentrace ethinylestradiolu ani norethisteronu kombinovaného perorálního 
kontraceptiva.

Inhibitory karboanhydrázy
Zonegran se má používat opatrně u dospělých pacientů léčených současně inhibitory karboanhydrázy, 
např. topiramátem a acetazolamidem, z důvodu nedostatku údajů pro vyloučení možných
farmakodynamických interakcí (viz bod 4.4).

Zonegran se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými inhibitory 
karboanhydrázy, např. topiramátem a acetazolamidem (viz bod 4.4 Pediatrická populace).

P-gp substrát
Studie in vitro prokazuje, že zonisamid je slabým inhibitorem P-gp (MDR1) s IC

50

267

mol/l 

a zonisamid má teoretický potenciál ovlivňovat farmakokinetiku látek, které jsou substráty P-gp. Při 
zahájení nebo ukončení léčby zonisamidem, případně při změně dávky zonisamidu, u pacientů, kterým 
jsou rovněž podávány léčivé přípravky, které jsou P-gp substráty (např. digoxin, chinidin), se 
doporučuje postupovat opatrně.

Potenciální interakce léčivých přípravků ovlivňujících Zonegran

V klinických studiích nemělo současné podávání lamotriginu zjevný účinek na farmakokinetiku 
zonisamidu. Kombinace přípravku Zonegran s jinými léčivými přípravky, které mohou vést ke vzniku 
urolitiázy, může zvýšit riziko vzniku ledvinových kamenů; proto je třeba vyvarovat se současného 
podávání takových léčivých přípravků.

Zonisamid je částečně metabolizován CYP3A4 (redukční štěpení) a rovněž N-acetyltransferázami 
a konjugací s kyselinou glukuronovou. Proto látky, které mohou indukovat či inhibovat tyto enzymy, 
mohou ovlivňovat farmakokinetiku zonisamidu:

-

Indukce enzymu: Expozice zonisamidu je nižší u epileptických pacientů užívajících léčivé 
přípravky indukující CYP3A4, například fenytoin, karbamazepin a fenobarbital. Je 
nepravděpodobné, že tyto účinky budou klinicky významné při přidání přípravku Zonegran 
k existující terapii; ovšem mohou nastat změny v koncentracích zonisamidu, jestliže dojde
k vysazení dalších antiepileptik indukujících CYP3A4 nebo jiných léčivých přípravků, úpravě
jejich dávky či zahájení jejich podávání, a může být nutná úprava dávky přípravku Zonegran. 
Rifampicin je silným induktorem CYP3A4. Bude-li společné podávání nezbytné, má být pacient 
bedlivě sledován a dávka přípravku Zonegran a dalších substrátů CYP3A4 se má upravit podle 
potřeby.

-

Inhibice CYP3A4: Na základě klinických údajů se zdá, že známé specifické a nespecifické 
inhibitory CYP3A4 nemají žádný klinicky významný účinek na farmakokinetické parametry 
expozice zonisamidu. Podávání ketokonazolu (400 mg/den) nebo cimetidinu (1200 mg/den) za 
ustáleného stavu nemělo klinicky významné účinky na farmakokinetiku jedné dávky zonisamidu 
podané zdravým jedincům. Proto při společném podávání se známými inhibitory CYP3A4
pravděpodobně nebude nutná úprava dávkování přípravku Zonegran.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

11

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Zonegran a ještě po dobu jednoho měsíce po 
ukončení terapie používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku Zonegran těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly 
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Zonegran smí být během těhotenství podáván pouze, pokud je to podle názoru lékaře nezbytně nutné,
a pouze v případě, kdy se potenciální prospěch považuje za takový, aby ospravedlnil riziko pro plod. 
U pacientek plánujících těhotenství je třeba znovu prověřit nezbytnost antiepileptické léčby. Jestliže 
bude Zonegran předepsán, doporučuje se pečlivé sledování pacientek.

Ženy, u nichž je pravděpodobné, že otěhotní, se mají obrátit na specialistu, aby bylo možné zvolit 
optimální léčbu během těhotenství. Ženy ve fertilním věku mají být poučeny specialistou ohledně 
možných účinků přípravku Zonegran na plod a před započetím léčby mají být s pacientkou projednána 
rizika v poměru k výhodám. U potomků matek léčených antiepileptiky je riziko vrozené vady zvýšeno 
2-3krát. Mezi nejčastěji hlášené vady patří rozštěp rtu, kardiovaskulární malformace a defekt neurální 
trubice. Léčba několika antiepileptiky najednou může být spojena s vyšším rizikem vrozených
malformací než monoterapie.

Antiepileptická léčba se nemá ukončovat náhle, protože to může vést k propuknutí záchvatů, které by 
mohly mít závažné následky pro matku i dítě.

Kojení

Zonisamid se vylučuje do lidského mateřského mléka; koncentrace v mateřském mléce je podobná 
koncentraci v plazmě matky. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby 
pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku 
Zonegran. Kvůli dlouhé retenční době zonisamidu v lidském organismu se kojení nesmí obnovit dříve 
než za jeden měsíc od ukončení léčby přípravkem Zonegran.

Fertilita

Nejsou dostupné žádné klinické údaje týkající se účinků zonisamidu na fertilitu u člověka. Studie se 
zvířaty prokázaly změny parametrů fertility (viz bod 5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Avšak vzhledem 
k tomu, že někteří pacienti mohou trpět ospalostí nebo mít problémy s koncentrací, zejména na 
počátku léčby nebo po zvýšení dávky, musí být pacienti upozorněni na to, aby postupovali opatrně 
během činností vyžadujících vysoký stupeň bdělosti, např. při řízení vozidel či obsluze strojů.

4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

V klinických studiích byl Zonegran podáván více než 1200 pacientům, více než 400 z nich užívalo 
Zonegran alespoň 1 rok. Dále existují rozsáhlé zkušenosti se zonisamidem v Japonsku po jeho uvedení 
na trh od roku 1989 a v USA od roku 2000.

12

Je nutné uvést, že Zonegran je derivátem benzisoxazolu, který obsahuje sulfonamidovou skupinu. 
Závažné imunitně zprostředkované nežádoucí účinky, které jsou spojovány s léčivými přípravky 
obsahujícími sulfonamidovou skupinu, zahrnují vyrážku, alergickou reakci a závažné hematologické 
poruchy včetně aplastické anémie, která může být velmi vzácně fatální (viz bod 4.4).

Nejčastějšími nežádoucími účinky v kontrolovaných studiích přídatné terapie byly somnolence, závrať
a anorexie. Nejčastějšími nežádoucími účinky v randomizované, kontrolované studii monoterapie 
porovnávající zonisamid s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním byly snížená hladina 
bikarbonátů, snížená chuť k jídlu a pokles tělesné hmotnosti. Incidence výrazně abnormálně nízkých
hladin bikarbonátů v séru (pokles na méně než 17 mEq/l a o více než 5 mEq/l) byla 3,8 %. Incidence 
výrazného poklesu tělesné hmotnosti o 20 % a více byla 0,7 %.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky spojené s přípravkem Zonegran zjištěné v klinických studiích a v rámci sledování
po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v následující tabulce. Četnosti výskytu jsou uspořádány 
podle následujícího schématu:

velmi časté

 1/10

časté

 1/100 až < 1/10

méně časté

 1/1 000 až < 1/100

vzácné

 1/10 000 až < 1/1 000

velmi vzácné

< 1/10 000

není známo

z dostupných údajů nelze určit

Tabulka č. 4

Nežádoucí účinky spojené s přípravkem Zonegran zjištěné v klinických studiích

přídatné léčby a v rámci sledování po uvedení přípravku na trh
Třída orgánových 
systémů
(terminologie 
MedDRA)

Velmi časté Časté

Méně časté

Velmi vzácné

Infekce 
a infestace

Pneumonie
Infekce močového
traktu

Poruchy krve 
a lymfatického 
systému

Ekchymóza 

Agranulocytóza
Aplastická anémie
Leukocytóza
Leukopenie
Lymfadenopatie
Pancytopenie
Trombocytopenie

Poruchy 
imunitního 
systému

Hypersenzitivita

Syndrom lékem 
indukované přecitlivělosti
Vyrážka po podání léku 
s eozinofilií a systémovými 
příznaky

Poruchy 
metabolismu 
a výživy

Anorexie

Hypokalémie

Metabolická acidóza
Renální tubulární acidóza

Psychiatrické 
poruchy

Agitace
Iritabilita
Stav 
zmatenosti
Deprese

Afektivní 
labilita
Anxieta
Nespavost
Psychotická 
porucha

Zlost
Agrese
Sebevražedné 
myšlenky
Pokus 
o sebevraždu

Halucinace

13

Třída orgánových 
systémů
(terminologie 
MedDRA)

Velmi časté Časté

Méně časté

Velmi vzácné

Poruchy 
nervového 
systému

Ataxie
Závrať
Porucha
paměti
Somnolence

Bradyfrenie
Porucha 
pozornosti
Nystagmus
Parestézie
Porucha řeči
Třes

Konvulze

Amnézie
Kóma
Záchvat grand mal
Myastenický syndrom
Maligní neuroleptický 
syndrom
Status epilepticus

Poruchy oka

Diplopie

Glaukom s uzavřeným 
úhlem
Bolest oka
Myopie
Rozmazané vidění
Snížená zraková ostrost

Respirační, 
hrudní 
a mediastinální 
poruchy

Dyspnoe
Aspirační pneumonie
Respirační porucha
Hypersenzitivní 
pneumonitida

Gastrointestinální 
poruchy

Bolest břicha
Zácpa
Průjem
Dyspepsie
Nauzea

Zvracení

Pankreatitida 

Poruchy jater 
a žlučových cest

Cholecystitida
Cholelitiáza 

Hepatocelulární poškození

Poruchy kůže 
a podkožní tkáně

Vyrážka
Pruritus
Alopecie

Anhidróza
Multiformní erytém
Stevens-Johnsonův 
syndrom
Toxická epidermální 
nekrolýza

Poruchy svalové 
a kosterní 
soustavy
a pojivové tkáně

Rhabdomyolýza 

Poruchy ledvin 
a močových cest

Nefrolitiáza

Močové kameny

Hydronefróza
Renální selhání
Abnormality moče

Celkové poruchy 
a reakce v místě 
aplikace

Únava
Onemocnění 
podobné chřipce
Pyrexie
Periferní edém

Vyšetření

Snížená
hladina
bikarbonátu

Snížená tělesná
hmotnost

Zvýšená hladina
kreatinfosfokinázy v krvi
Zvýšená hladina kreatininu 
v krvi
Zvýšená hladina močoviny 
v krvi
Abnormální jaterní testy

Poranění, otravy 
a procedurální 
komplikace 

Úpal

14

Navíc byly zaznamenány izolované případy náhlého neobjasněného úmrtí u pacientů s epilepsií 
(sudden unexplained death in epilepsy patients, SUDEP), kteří užívali Zonegran.

Tabulka č. 5

Nežádoucí účinky v randomizované, kontrolované studii monoterapie 

porovnávající zonisamid s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním
Třída orgánových 
systémů
(terminologie 
MedDRA†)

Velmi časté

Časté

Méně časté

Infekce a infestace

Infekce močového 
traktu
Pneumonie

Poruchy krve 
a lymfatického systému

Leukopenie
Trombocytopenie

Poruchy metabolismu 
a výživy

Snížená chuť k jídlu

Hypokalémie

Psychiatrické poruchy

Agitace
Deprese
Nespavost
Změny nálad
Anxieta

Stav zmatenosti
Akutní psychóza
Agrese
Sebevražedné 
myšlenky
Halucinace

Poruchy nervového 
systému

Ataxie
Závrať
Porucha paměti
Somnolence
Bradyfrenie
Porucha pozornosti
Parestézie

Nystagmus
Porucha řeči
Třes
Konvulze

Poruchy oka

Diplopie

Respirační, hrudní 
a mediastinální poruchy

Respirační porucha

Gastrointestinální 
poruchy

Zácpa
Průjem
Dyspepsie
Nauzea
Zvracení

Bolest břicha

Poruchy jater 
a žlučových cest

Akutní cholecystitida

Poruchy kůže 
a podkožní tkáně

Vyrážka

Pruritus
Ekchymóza

Celkové poruchy 
a reakce v místě 
aplikace

Únava
Pyrexie
Podrážděnost

Vyšetření

Snížená hladina
bikarbonátu

Snížená tělesná hmotnost
Zvýšená hladina 
kreatininfosfokinázy v krvi
Zvýšená hladina 
alaninaminotransferázy
Zvýšená hladina 
aspartátaminotransferázy

Abnormální vyšetření 
moči

† MedDRA verze 13.1

15

Další informace o zvláštních populacích:

Starší pacienti
Sdružená analýza údajů o bezpečnosti u 95 starších osob prokázala relativně vyšší frekvenci hlášení
periferního edému a pruritu ve srovnání s dospělou populací.

Zhodnocení údajů po uvedení přípravku na trh naznačuje, že pacienti ve věku 65 let nebo starší 
udávají vyšší frekvenci výskytu následujících příhod v porovnání s obecnou populací: Stevens-
Johnsonův syndrom (SJS) a syndrom hypersenzitivity vyvolaný léčivem (drug induced 
hypersensitivity syndrome, DIHS).

Pediatrická populace
Profil nežádoucích příhod zonisamidu u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let v placebem 
kontrolovaných klinických studiích odpovídal profilu nežádoucích příhod zonisamidu u dospělých. 
Mezi 465 subjekty v pediatrické databázi bezpečnosti (včetně dalších 67 subjektů z prodloužené fáze 
kontrolovaného klinického hodnocení) bylo 7 případů úmrtí (1,5 %; 14,6/1 000 pacientoroků): 
2 případy status epilepticus, z nichž jeden souvisel se závažným poklesem hmotnosti (10 % za 
3 měsíce) u subjektu s podváhou a následnou neschopností užívat léky; 1 případ poranění/hematomu 
hlavy a 4 případy úmrtí u subjektů s dříve existujícím funkčním neurologickým deficitem z různých 
příčin (2 případy sepse/orgánového selhání vyvolaných pneumonií, 1 případ SUDEP a 1 případ 
poranění hlavy). Celkem 70,4 % pediatrických pacientů, kteří dostávali zonisamid v kontrolované 
studii nebo v jejím nezaslepeném prodloužení, mělo alespoň jednou hodnotu bikarbonátu nižší než 
22 mmol/l, vyžadující léčbu. Hladina bikarbonátu byla nízká také dlouho (medián 188 dní).
Sdružená analýza údajů o bezpečnosti u 420 pediatrických subjektů (183 subjektů ve věku 6 až 11 let 
a 237 subjektů ve věku 12 až 16 let s průměrnou dobou expozice přibližně 12 měsíců) prokázala 
relativně vyšší frekvenci hlášení pneumonie, dehydratace, sníženého pocení, abnormálních jaterních 
testů, zánětu středního ucha, faryngitidy, sinusitidy a infekcí horních cest dýchacích, kašle, epistaxe 
a rinitidy, bolesti břicha, zvracení, vyrážky, ekzému a horečky ve srovnání s dospělou populací 
(zejména u subjektů ve věku do 12 let) a s nízkou incidencí amnézii, zvýšenou hladinu kreatininu, 
lymfadenopatii a trombocytopenii. Incidence poklesu tělesné hmotnosti o 10 % nebo více byla 10,7 % 
(viz bod 4.4). U některých případů poklesu tělesné hmotnosti byl opožděný přechod k dalšímu 
Tannerovu stadiu a opožděné zrání kostí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v

Dodatku V

.

4.9

Předávkování

Objevily se případy náhodného a úmyslného předávkování u dospělých a pediatrických pacientů. 
V některých případech byla předávkování asymptomatická, zejména pokud neprodleně došlo ke 
zvracení nebo byla provedena laváž. V některých případech bylo předávkování následováno příznaky, 
např. somnolencí, nauzeou, gastritidou, nystagmem, myoklonií, kómatem, bradykardií, sníženou
funkcí ledvin, hypotenzí a respirační depresí. Velmi vysoká plazmatická koncentrace zonisamidu 
100,1 μg/ml byla zaznamenána přibližně 31 hodin poté, co se pacient předávkoval přípravkem 
Zonegran a klonazepamem. Pacient upadl do kómatu a nastala u něho respirační deprese, ale za pět dní 
nabyl znovu vědomí bez následků.

Léčba

Nejsou k dispozici žádná specifická antidota pro předávkování přípravkem Zonegran. Při podezření na 
nedávné předávkování může být indikováno vyprázdnění žaludku gastrickou laváží nebo vyvoláním 
zvracení za obvyklých opatření k ochraně dýchacích cest. Je indikována všeobecná podpůrná péče 
včetně častého monitorování vitálních funkcí a pečlivého sledování. Zonisamid má dlouhý eliminační 

16

poločas, proto mohou jeho účinky přetrvávat. I když nebyla hemodialýza formálně testována jako 
léčba při předávkování, snižovala hemodialýza plazmatické koncentrace zonisamidu u pacientů se 
zhoršenou funkcí ledvin a může být považována za léčbu předávkování, je-li léčba klinicky 
indikována.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX15

Zonisamid je derivátem benzisoxazolu. Je to antiepileptikum se slabou aktivitou karboanhydrázy 
in vitro. Chemicky není příbuzný s dalšími antiepileptiky.

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku zonisamidu není plně objasněn, ale zdá se, že působí na napěťově řízené 
natriové a kalciové kanály, čímž přeruší synchronizované výboje neuronů, sníží šíření výbojů a přeruší 
následnou epileptickou aktivitu. Zonisamid má rovněž modulační účinek na inhibici neuronů 
zprostředkovanou GABA.

Farmakodynamické účinky

Antikonvulzivní aktivita zonisamidu byla vyhodnocována v celé řadě modelů u několika živočišných 
druhů s indukovanými či přirozenými záchvaty a ukázalo se, že v těchto modelech zonisamid působí 
jako širokospektrální antiepileptikum. Zonisamid zamezuje křečím vyvolaným maximálním 
elektrošokem a omezuje šíření záchvatu včetně propagace záchvatů z kortexu do subkortikálních 
struktur a potlačuje ložisko epileptogenní aktivity. Na rozdíl od fenytoinu a karbamazepinu však 
zonisamid působí přednostně na záchvaty vznikající v kortexu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Monoterapie u parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní

Účinnost zonisamidu v monoterapii byla stanovena v dvojitě zaslepené studii noninferiority 
s paralelními skupinami, v níž byl zonisamid srovnáván s karbamazepinem s prodlouženým 
uvolňováním u 583 dospělých pacientů s nově diagnostikovanými parciálními záchvaty se sekundárně 
generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty nebo bez nich. Pacienti byli randomizováni do skupin 
léčených karbamezapinem a zonisamidem po dobu až 24 měsíců v závislosti na jejich reakci. 
U pacientů byla provedena titrace na úvodní cílovou dávku 600 mg karbamazepinu nebo 300 mg 
zonisamidu. U pacientů, u nichž došlo k záchvatu, byla provedena titrace na další cílovou dávku, 
tj. 800 mg karbamazepinu nebo 400 mg zonisamidu. U pacientů, u nichž došlo k dalšímu záchvatu, 
byla provedena titrace na maximální cílovou dávku 1200 mg karbamazepinu nebo 500 mg 
zonisamidu. Pacienti, u nichž se neobjevil žádný záchvat po dobu 26 týdnů při úrovni cílové dávky, 
pokračovali v užívání této dávky po dalších 26 týdnů. Hlavní výsledky této studie jsou uvedeny 
v následující tabulce:

17

Tabulka č. 6

Výsledky týkající se účinnosti dle studie monoterapie 310

Zonisamid Karbamazepin

n (ITT populace)

281

300

Šest měsíců bez záchvatu

Rozdíl

IS

95%

PP populace*

79,4 %

83,7 %

-4,5 %

-12,2 %; 3,1 %

ITT populace

69,4 %

74,7 %

-6,1 %

-13,6 %; 1,4 %

< 4 záchvaty během 
3měsíčního základního období

71,7 %

75,7 %

-4,0 %

-11,7 %; 3,7 %

> 4 záchvaty během 
3měsíčního základního období

52,9 %

68,9 %

-15,9 %

-37,5 %; 5,6 %

Dvanáct měsíců bez záchvatu

PP populace

67,6 %

74,7 %

-7,9 %

-17,2 %; 1,5 %

ITT populace

55,9 %

62,3 %

-7,7 % 

-16,1 %; 0,7 %

< 4 záchvaty během 
3měsíčního základního období

57,4 %

64,7 %

-7,2 %

-15,7 %; 1,3 %

> 4 záchvaty během 
3měsíčního základního období

44,1 %

48,9 %

-4,8 %

-26,9 %; 17,4 %

Podtyp záchvatu (6 měsíců bez 
záchvatu – PP populace) 
Všechny parciální

76,4 %

86,0 %

-9,6 %

-19,2 %; 0,0 %

Jednoduchý parciální

72,3 %

75,0 %

-2,7 %

-20,0 %; 14,7 %

Komplexní parciální

76,9 %

93,0 %

-16,1 %

-26,3 %; -5,9 %

Všechny generalizované tonicko-
klonické

78,9 %

81,6 %

-2,8 %

-11,5 %; 6,0 %

Sekundární tonicko-klonické

77,4 %

80,0 %

-2,6 %

-12,4 %; 7,1 %

Generalizované tonicko-klonické

85,7 %

92,0 %

-6,3 %

-23,1 %; 10,5 %

PP = populace absolvující léčbu dle protokolu (Per Protocol Population); ITT = populace s léčebným 
záměrem (Intent to Treat)
*Primární cílový parametr

Přídatná terapie při léčbě dospělých pacientů s parciálními záchvaty se sekundární generalizací či bez 
ní

U dospělých pacientů byla účinnost přípravku Zonegran prokázána ve 4 dvojitě zaslepených, 
placebem kontrolovaných studiích v délce trvání 24 týdnů s dávkováním buď jednou či dvakrát denně. 
Tyto studie prokázaly, že medián snížení frekvence parciálních záchvatů souvisí s dávkou přípravku 
Zonegran při ustálené účinnosti v dávkách 300-500 mg denně.

Pediatrická populace

Přídatná terapie při léčbě dospívajících a pediatrických pacientů (ve věku 6 let a starších) 
s parciálními záchvaty se sekundární generalizací či bez ní

U pediatrických pacientů (ve věku 6 let a starších) byla účinnost zonisamidu prokázána ve dvojitě 
zaslepené, placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 207 subjektů. Doba léčby byla až 

18

24 týdnů. Snížení frekvence výskytu záchvatů o 50 % nebo více oproti výchozí hodnotě v průběhu 
12týdenního období se stabilní dávkou bylo pozorováno u 50 % subjektů léčených zonisamidem 
a u 31 % pacientů s placebem.

Zvláštní bezpečnostní témata, která vyplynula z pediatrických studií, byla: snížená chuť k jídlu 
a pokles tělesné hmotnosti, snížené hladiny bikarbonátu, zvýšené riziko tvorby ledvinových kamenů 
a dehydratace. Všechny tyto účinky, a zvláště pokles hmotnosti, mohou mít škodlivý vliv na růst 
a vývoj a mohou vést k celkovému zhoršení zdraví. Údaje o účincích na dlouhodobý růst a vývoj jsou 
omezené.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Zonisamid je po perorálním podání téměř úplně absorbován, maximálních sérových nebo 
plazmatických koncentrací dosahuje obecně během 2 až 5 hodin po podání. Předpokládá se, že 
metabolismus prvního průchodu je zanedbatelný. Absolutní biologická dostupnost se odhaduje 
přibližně na 100 %. Perorální biologická dostupnost není ovlivněna potravou, ačkoliv dosažení 
maximálních plazmatických a sérových koncentrací může být opožděné.

Hodnoty plochy pod křivkou a maximální koncentrace zonisamidu se zvyšovaly téměř lineárně po 
jednorázové dávce v rozmezí dávek 100-800 mg a po opakovaných dávkách v rozmezí 100-400 mg 
jednou denně. Zvýšení za ustáleného stavu bylo mírně vyšší než se na základě dávky očekávalo, 
pravděpodobně kvůli saturovatelné vazbě zonisamidu na erytrocyty. Ustáleného stavu bylo dosaženo 
během 13 dnů. V porovnání s jednorázovou dávkou se zaznamenává mírně vyšší akumulace, než by se 
očekávalo.

Distribuce

Zonisamid se ze 40-50 % váže na proteiny lidské plazmy, přičemž studie in vitro prokazují, že vazba 
není ovlivněna přítomností různých antiepileptik (tj. fenytoinu, fenobarbitalu, karbamazepinu 
a valproátu sodného). Zdánlivý distribuční objem je přibližně 1,1-1,7 l/kg u dospělých, což naznačuje, 
že zonisamid je značně distribuován do tkání. Poměr erytrocyty/plazma je přibližně 15 při nízkých 
koncentracích a přibližně 3 při vyšších koncentracích.

Biotransformace

Zonisamid je metabolizován primárně redukčním štěpením benzisoxazolového kruhu parentálního
léčiva prostřednictvím CYP3A4, za vzniku 2-sulfamoylacetylfenolu (SMAP), a také N-acetylací. 
Parentální léčivo a SMAP mohou být navíc glukuronidovány. Metabolity, které nelze v plazmě 
detekovat, jsou bez antikonvulzivní aktivity. Neexistuje žádný důkaz toho, že zonisamid indukuje svůj 
vlastní metabolismus.

Eliminace

Zdánlivá clearance zonisamidu za ustáleného stavu po perorálním podání je přibližně 0,70 l/h 
a terminální eliminační poločas je přibližně 60 hodin za nepřítomnosti induktorů CYP3A4. Eliminační 
poločas nezávisel na dávce a nebyl ovlivněn opakovaným podáváním. Fluktuace sérových či 
plazmatických koncentrací v průběhu intervalu mezi dávkami je nízká (< 30 %). Hlavní cestou 
exkrece metabolitů zonisamidu a nezměněného léčiva je moč. Renální clearance nezměněného 
zonisamidu je relativně nízká (přibližně 3,5 ml/min), asi 15 až 30 % dávky se eliminuje v nezměněné 
podobě.

Linearita/nelinearita

Expozice zonisamidu se zvyšuje s časem přibližně po dobu 8 týdnů, dokud není dosaženo ustáleného 
stavu. Při porovnání stejné úrovně dávky se zdá, že jedinci s vyšší celkovou tělesnou hmotností mají 

19

nižší sérové koncentrace za ustáleného stavu, ale zdá se, že tento vliv je poměrně mírný. Věk (

 12 let) 

a pohlaví po úpravě na tělesnou hmotnost nemají žádný zjevný vliv na expozici zonisamidu
u epileptických pacientů během užívání ustálené dávky. Při používání antiepileptik včetně induktorů 
CYP3A4 není nutné upravovat dávku.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah

Zonisamid snižuje průměrnou 28denní frekvenci záchvatů a pokles je úměrný (log-lineárně) průměrné 
koncentraci zonisamidu.

Zvláštní skupiny pacientů
U jedinců s poruchou funkce ledvin byla renální clearance jednorázových dávek zonisamidu 
v pozitivní korelaci s clearance kreatininu. Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací zonisamidu 
byla zvýšená o 35 % u jedinců s clearance kreatininu < 20 ml/min (viz rovněž bod 4.2).

Pacienti s poruchou funkce jater: U pacientů s poruchou funkce jater nebyla farmakokinetika 
zonisamidu odpovídajícím způsobem studována.

Starší pacienti: Ve farmakokinetice nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly mezi 
mladými pacienty (21 až 40 let) a staršími pacienty (65 až 75 let).
Děti a dospívající (5 až 18 let): Omezené údaje naznačují, že farmakokinetika u dětí a dospívajících 
užívajících léčivo v ustálené dávce 1, 7 nebo 12 mg/kg denně, v rozdělených dávkách, je po úpravě na 
tělesnou hmotnost podobná farmakokinetice pozorované u dospělých.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nálezy nezjištěné v klinických studiích, ale pozorované u psů při hladinách expozice podobných 
klinickému užívání, byly změny jater (zvětšení, tmavohnědé zabarvení, mírné zvětšení hepatocytů 
s koncentrickými lamelárními tělísky v cytoplazmě a vakuolizace cytoplazmy) spojované se zvýšeným 
metabolismem.

Zonisamid nebyl genotoxický a nemá kancerogenní potenciál.

Zonisamid způsoboval vývojové abnormality u myší, laboratorních potkanů a psů a měl letální účinek 
na embryo u opic, když byl podáván v období organogeneze, přičemž dávka zonisamidu a plazmatické 
hladiny u samic byly podobné nebo nižší než terapeutické hladiny u lidí.

Ve studii perorální toxicity s opakovanou dávkou u juvenilních potkanů byl při expozicích hladinám 
podobným hladinám zaznamenaných u pediatrických pacientů při maximální doporučené dávce 
pozorován pokles tělesné hmotnosti, změny histopatologických a klinických patologických parametrů
ledvin a změny chování. Změny histopatologických a klinických patologických parametrů ledvin byly 
považovány za změny spojené s inhibicí karboanhydrázy zonisamidem. Při této hladině dávky byly 
účinky reverzibilní během zotavovacího období. Při vyšších dávkách (2-3násobné systémové expozici
ve srovnání s terapeutickou expozicí) byly účinky na histopatologii ledvin závažnější a jen částečně 
reverzibilní. Většina nežádoucích účinků pozorovaných u juvenilních potkanů byla podobná 
nežádoucím účinkům pozorovaným ve studiích toxicity zonisamidu s opakovanou dávkou u dospělých 
potkanů, ale hyalinní kapky v tubulech ledvin a přechodná hyperplazie byly pozorovány pouze ve 
studii u juvenilních potkanů. U těchto vyšších dávek vykazovali juvenilní potkani zpomalení růstu, 
učení a vývojových parametrů. Tyto účinky byly považovány za pravděpodobně spojené se sníženou 
tělesnou hmotností a zesílenými farmakologickými účinky zonisamidu při maximální tolerované 
dávce.

Při expozici dávkám ekvivalentním maximální terapeutické dávce u člověka byl u potkanů pozorován 
snížený počet žlutých tělísek a implantačních míst; při expozici trojnásobně vyšším dávkám byl 
pozorován nepravidelný říjový cyklus a snížený počet živých plodů.

20

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Mikrokrystalická celulosa
Hydrogenovaný rostlinný olej (ze sójových bobů)
Natrium-lauryl-sulfát

Obal tobolky
Želatina
Oxid titaničitý (E171)
Šelak
Propylenglykol
Hydroxid draselný
Černý oxid železitý (E172)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.

6.5

Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/Al blistry, balení po 14, 28, 56 a 84 tvrdých tobolkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eisai Limited,
European Knowledge Centre,
Mosquito Way,
Hatfield, Hertfordshire AL10 9SN,
Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/04/307/001
EU/1/04/307/005
EU/1/04/307/002
EU/1/04/307/013

21

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:

10. března.2005

Datum posledního prodloužení registrace:

21. prosince 2009

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

22

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zonegran 50 mg tvrdé tobolky

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje zonisamidum 50 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 1,5 mg hydrogenovaného rostlinného oleje (ze sójových bobů)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Bílé neprůhledné tělo a šedé neprůhledné víčko potištěné logem a nápisem „ZONEGRAN 50“ v černé 
barvě.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Zonegran je indikován jako:



monoterapie k léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní u dospělých 
pacientů s nově diagnostikovanou epilepsií (viz bod 5.1);



přídatná terapie k léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní u dospělých, 
dospívajících a dětí ve věku 6 let a starších.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování – dospělí

Zvyšování dávek a jejich udržování
Zonegran lze užívat v monoterapii nebo přidat ke stávající terapii u dospělých pacientů. Dávka se má
titrovat na základě klinického účinku. Doporučené zvyšující se a udržovací dávky jsou uvedeny 
v tabulce č. 1. Někteří pacienti, zejména ti, kteří neužívají léčiva indukující CYP3A4, mohou reagovat 
na dávky nižší.

Vysazení
Pokud má být léčba přípravkem Zonegran ukončena, má vysazení probíhat postupně (viz bod 4.4). 
V klinických studiích u dospělých pacientů se používalo snížení dávky o 100 mg v týdenních 
intervalech se souběžnou úpravou dávek dalších antiepileptik (pokud to bylo nezbytné).

23

Tabulka č. 1  Dospělí pacienti – doporučené schéma zvyšování dávek a jejich udržování
Léčebné schéma

Fáze titrace

Obvyklá udržovací 
dávka

Monoterapie – nově 
diagnostikovaní 
dospělí pacienti

1. + 2. týden

3. + 4. týden

5. + 6. týden

300 mg denně
(jednou denně).
Při potřebě vyšších 
dávek: zvyšování ve 
dvoutýdenních 
intervalech o 100 mg až 
na maximum 500 mg.

100 mg/den
(jednou denně)

200 mg/den
(jednou denně)

300 mg/den
(jednou denně)

Přídatná terapie
– s léčivy 
indukujícími 
CYP3A4
(viz bod 4.5)

1. týden

2. týden

3. až 5. týden

300 až 500 mg denně
(jednou denně nebo
rozděleno do dvou 
dávek).

50 mg/den
(rozděleno do 
dvou dávek)

100 mg/den
(rozděleno do 
dvou dávek)

Zvyšování 
v týdenních 
intervalech
o 100 mg

– bez léčiv 
indukujících 
CYP3A4 nebo 
s poruchou funkce 
ledvin nebo jater

1. + 2. týden

3. + 4. týden

5. až 10. týden

300 až 500 mg denně
(jednou denně nebo 
rozděleno do dvou 
dávek).
Někteří pacienti mohou 
reagovat na nižší dávky.

50 mg/den
(rozděleno do 
dvou dávek)

100 mg/den
(rozděleno do 
dvou dávek)

Zvyšování ve 
dvoutýdenních 
intervalech
až o 100 mg

Všeobecná doporučení týkající se dávkování přípravku Zonegran u zvláštních populací pacientů

Pediatrická populace (ve věku 6 let a starší)

Zvyšování dávek a jejich udržování
U pediatrických pacientů ve věku 6 let a starších je nutné Zonegran přidat ke stávající terapii. Dávka 
se má titrovat na základě klinického účinku. Doporučené zvyšující se a udržovací dávky jsou uvedeny 
v tabulce č. 2. Někteří pacienti, zejména ti, kteří neužívají léčiva indukující CYP3A4, mohou reagovat 
na dávky nižší.

Lékaři mají upozornit pediatrické pacienty a jejich rodiče/pečovatele na výstražný rámeček pro 
pacienta (v příbalové informaci) týkající se prevence úpalu (viz bod 4.4: Pediatrická populace).

24

Tabulka č. 2

Pediatrická populace (ve věku 6 let a starší) – doporučené schéma zvyšování 
dávek a jejich udržování

Léčebné schéma

Fáze titrace

Obvyklá udržovací dávka

Přídatná terapie
– s léčivy 
indukujícími 
CYP3A4 (viz 
bod 4.5)

1. týden

2. až 8. týden

Pacienti 

s hmotností 

20 až 55 kg

a

Pacienti 

s hmotností 

> 55 kg

1 mg/kg/den
(jednou denně)

Zvyšování 
v týdenních 
intervalech
o 1 mg/kg

6 až 8 mg/kg/den

(jednou denně)

300–500 mg/den

(jednou denně)

– bez léčiv 
indukujících 
CYP3A4

1. + 2. týden

≥ 3. týden

6 až 8 mg/kg/den

(jednou denně)

300–500 mg/den

(jednou denně)

1 mg/kg/den
(jednou denně)

Zvyšování 
v dvoutýdenních 
intervalech
o 1 mg/kg

Poznámka:
a.

Aby bylo zajištěno dosažení terapeutické dávky, je nutné sledovat hmotnost dítěte a při změnách 
hmotnosti u pacientů s hmotností do 55 kg upravit dávku. Schéma dávkování je 6-8 mg/kg/den až 
do maximální dávky 500 mg/den.

Bezpečnost a účinnost přípravku Zonegran u dětí ve věku do 6 let nebo s hmotností nižší než 20 kg 
nebyla dosud stanovena.

Klinické studie poskytují omezené údaje o pacientech s tělesnou hmotností nižší než 20 kg. Proto se 
děti ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností nižší než 20 kg mají léčit opatrně.

Za použití komerčně dostupných sil tobolek přípravku Zonegran není vždy možné přesně docílit 
vypočítané dávky. V těchto případech se proto doporučuje zaokrouhlit celkovou dávku přípravku 
Zonegran nahoru nebo dolů na nejbližší možnou dávku, které lze dosáhnout za použití komerčně 
dostupných sil tobolek přípravku Zonegran (25 mg, 50 mg a 100 mg).

Vysazení
Pokud má být léčba přípravkem Zonegran ukončena, má vysazení probíhat postupně (viz bod 4.4). 
V klinických studiích u pediatrických pacientů se titrace dávky uskutečnila snižováním dávky 
v týdenních intervalech o 2 mg/kg (tj. v souladu se schématem uvedeným v tabulce č. 3).

Tabulka č. 3

Pediatrická populace (ve věku 6 let a starší) – doporučené schéma snižování 
dávek

Hmotnost

Snižování v týdenních intervalech o:

20–28 kg

25 až 50 mg/den*

29–41 kg

50 až 75 mg/den*

42–55 kg

100 mg/den*

> 55 kg

100 mg/den*

Poznámka:
*

Všechny dávky se podávají jednou denně.

25

Starší pacienti

Při zahájení léčby u starších pacientů je třeba postupovat opatrně, protože jsou k dispozici jen 
omezené informace o použití přípravku Zonegran u těchto pacientů. Předepisující lékaři mají rovněž 
vzít v úvahu bezpečnostní profil přípravku Zonegran (viz bod 4.8).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Léčbu pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba provádět s opatrností, protože o použití přípravku
Zonegran u těchto pacientů jsou k dispozici jen omezené informace a mohla by být nezbytná
pomalejší titrace přípravku Zonegran. Protože se zonisamid a jeho metabolity vylučují ledvinami, má
být vysazen u pacientů, u nichž dojde k akutnímu renálnímu selhání nebo kde bude pozorováno 
klinicky významné trvalé zvýšení kreatininu v séru.

U osob s poruchou funkce ledvin byla renální clearance jednotlivých dávek zonisamidu v pozitivní 
korelaci s clearance kreatininu. Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací zonisamidu byla vyšší 
o 35 % u osob s clearance kreatininu < 20 ml/min.

Pacienti s poruchou funkce jater

Použití u pacientů s poruchou funkce jater nebylo hodnoceno. Proto se použití u pacientů se závažnou 
poruchou funkce jater nedoporučuje. Při léčbě pacientů s lehkou či středně těžkou poruchou funkce 
jater se musí postupovat opatrně a může být nezbytná pomalejší titrace přípravku Zonegran.

Způsob podání

Zonegran tvrdé tobolky jsou k perorálnímu podání.

Vliv jídla

Zonegran se může užívat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2).

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na 
sulfonamidy.

Zonegran obsahuje hydrogenovaný rostlinný olej (ze sójových bobů). Pacienti nemají tento léčivý 
přípravek užívat, pokud mají alergii na arašídy nebo sóju.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vyrážka neznámého původu

V souvislosti s léčbou přípravkem Zonegran se vyskytují závažné vyrážky, včetně případů 
Stevens-Johnsonova syndromu.

Je nutno zvážit vysazení přípravku Zonegran u pacientů, u nichž se objeví vyrážka neznámého 
původu. Všichni pacienti, u nichž se objeví vyrážka během užívání přípravku Zonegran, musí být pod 
pečlivým dohledem a zvýšená pozornost musí být věnována těm pacientům, kteří užívají současně jiná 
antiepileptika, jež mohou nezávisle (sama o sobě) vyvolávat kožní vyrážku.

Záchvaty z vysazení

V souladu se současnou klinickou praxí se vysazení přípravku Zonegran u pacientů s epilepsií musí 
provádět postupným snižováním dávky, aby se snížila pravděpodobnost záchvatů z vysazení 
přípravku. V situacích, kdy byl za účelem dosažení monoterapie přípravkem Zonegran tento přípravek 

26

přidán ke stávající terapii a bylo dosaženo kontroly nad záchvaty, neexistují dostatečné údaje 
pro vysazování souběžně podávaných antiepileptik. Proto se musí vysazování souběžně podávaných
antiepileptik provádět opatrně.

Reakce na sulfonamid

Zonegran je derivátem benzisoxazolu, který obsahuje sulfonamidovou skupinu. Závažné, imunitně 
zprostředkované nežádoucí reakce, které jsou spojovány s léčivými přípravky obsahujícími 
sulfonamidovou skupinu, zahrnují vyrážku, alergickou reakci a závažné hematologické poruchy 
včetně aplastické anémie, která může být ve velmi vzácných případech fatální.

Byly hlášeny případy agranulocytózy, trombocytopenie, leukopenie, aplastické anémie, pancytopenie 
a leukocytózy. K posouzení případné souvislosti mezi dávkou, dobou trvání léčby a těmito účinky není 
dostatek informací.

Akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem

U dospělých a pediatrických pacientů, kterým byl podáván zonisamid, byl hlášen syndrom akutní 
myopie provázený sekundárním glaukomem s uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují akutní nástup 
snížené zrakové ostrosti a/nebo bolest oka. Oftalmologické nálezy mohou zahrnovat myopii, snižování 
hloubky přední komory, oční hyperemii (zarudnutí) a zvýšený nitrooční tlak. Tento syndrom může 
souviset se supraciliární efuzí, jejímž důsledkem je přední dislokace čočky a duhovky, a se 
sekundárním glaukomem s uzavřeným úhlem. Příznaky se mohou vyskytnout v řádu hodin až týdnů 
od začátku léčby. Léčba zahrnuje ukončení podávání zonisamidu tak rychle, jak je to dle úsudku 
ošetřujícícho lékaře možné, a příslušná opatření na snížení nitroočního tlaku. Neléčený zvýšený 
nitrooční tlak jakéhokoliv původu může vést k závažným následkům, včetně trvalé ztráty zraku. Při 
léčbě pacientů s poruchami oka v anamnéze je třeba při léčbě zonisamidem postupovat s opatrností.

Sebevražedné myšlenky a chování

U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny sebevražedné myšlenky 
a chování. Rovněž v metaanalýze randomizovaných, placebem kontrolovaných studií antiepileptik 
bylo prokázáno mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus tohoto rizika 
není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika u přípravku Zonegran.

Proto je nutné u pacientů monitorovat známky sebevražedných myšlenek a chování a zvážit vhodnou 
léčbu. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) musí být poučeni o nutnosti vyhledat lékařskou péči, objeví-li se 
známky sebevražedných myšlenek a chování.

Ledvinové kameny

U některých pacientů, zejména u pacientů s predispozicí k nefrolitiáze, může být zvýšené riziko tvorby 
ledvinových kamenů a výskytu s tím spojených známek a příznaků, např. ledvinové koliky, bolesti 
ledvin nebo bolesti v boku. Nefrolitiáza může vést k chronickému poškození ledvin. Mezi rizikové 
faktory nefrolitiázy patří dřívější tvorba kamenů a nefrolitiáza a hyperkalciurie v rodinné anamnéze. 
Žádný z těchto rizikových faktorů není spolehlivým prediktorem tvorby kamenů v průběhu léčby 
zonisamidem. Dále mohou být vystaveni zvýšenému riziku pacienti užívající jiná léčiva spojovaná 
s nefrolitiázou. Zvýšený příjem tekutin a výdej moči může pomoci snížit riziko tvorby kamenů, 
zejména u pacientů s predisponujícími rizikovými faktory.

Metabolická acidóza

S léčbou přípravkem Zonegran je spojena hyperchloremická non-anion gap metabolická acidóza (tj. 
snížení sérových bikarbonátů pod normální referenční rozmezí při absenci chronické respirační 
alkalózy). Tato metabolická acidóza je způsobena ztrátou bikarbonátů ledvinami v důsledku 
inhibičního účinku zonisamidu na karboanhydrázu. Taková nerovnováha elektrolytů byla pozorována 
při užívání přípravku Zonegran v placebem kontrolovaných klinických studiích a v období po uvedení 

27

přípravku na trh. Metabolická acidóza vyvolaná zonisamidem se zpravidla vyskytuje v rané fázi léčby, 
nicméně objevit se může kdykoli během léčby. Úbytky bikarbonátů jsou obvykle nízké až střední 
(průměrný pokles zhruba o 3,5 mEq/l při denních dávkách 300 mg u dospělých); vzácně se u pacientů 
mohou objevit závažnější úbytky. Podmínky nebo terapie, které jsou predispozicí pro acidózu (např.
onemocnění ledvin, závažné respirační poruchy, status epilepticus, průjem, chirurgické zákroky, 
ketogenní dieta nebo léčivé přípravky), mohou přispívat k účinku zonisamidu na snížení bikarbonátů.

Zdá se, že riziko metabolické acidózy indukované zonisamidem je častější a závažnější u mladších 
pacientů. U pacientů užívajících zonisamid, u nichž jsou přítomny okolnosti, které mohou zvýšit riziko 
acidózy, nebo u nichž existuje zvýšené riziko nežádoucích následků metabolické acidózy, a u pacientů 
s příznaky svědčícími pro metabolickou acidózu je třeba provést patřičné vyšetření a monitorování 
sérového bikarbonátu. Pokud se metabolická acidóza rozvine a přetrvává, je třeba zvážit snížení dávky 
nebo přerušení léčby přípravkem Zonegran (za použití postupného vysazování nebo snižování 
terapeutických dávek), protože se může rozvinout osteopenie.
Pokud je navzdory přetrvávající metabolické acidóze učiněno rozhodnutí pokračovat v léčbě
přípravkem Zonegran, je třeba zvážit alkalizující léčbu.

Při podávání přípravku Zonegran dospělým pacientům, kteří jsou současně léčeni inhibitory 
karboanhydrázy, například topiramátem nebo acetazolamidem, by se mělo postupovat opatrně, protože 
neexistuje dostatek údajů pro vyloučení farmakodynamické interakce (viz také bod 4.4 Pediatrická 
populace a bod 4.5).

Úpal

Zvláště u pediatrických pacientů byly hlášeny případy sníženého pocení a zvýšené tělesné teploty
(celé upozornění je uvedeno v bodě 4.4 Pediatrická populace). U dospělých pacientů je nutné 
postupovat opatrně v případě, kdy je Zonegran předepisován s jinými léčivými přípravky, které 
pacienty predisponují k potížím spojeným s působením tepla; do této skupiny patří inhibitory 
karboanhydrázy a léčivé přípravky s anticholinergní aktivitou (viz také bod 4.4 Pediatrická populace).

Pankreatitida

U pacientů užívajících Zonegran, u nichž se objevily klinické známky a příznaky pankreatitidy, se 
doporučuje sledovat hladiny pankreatické lipázy a amylázy. Jestliže je pankreatitida zjevná, přičemž 
neexistuje další zřejmá příčina, doporučuje se zvážit vysazení přípravku Zonegran a zahájit příslušnou 
léčbu.

Rhabdomyolýza

U pacientů užívajících Zonegran, u nichž se objevují závažná bolest svalů a/nebo slabost za 
přítomnosti či nepřítomnosti horečky, se doporučuje, aby byly vyhodnoceny markery poškození svalů, 
zahrnující sérové hladiny kreatinfosfokinázy a aldolázy. Jsou-li zvýšeny, přičemž neexistuje další 
zřejmá příčina, například trauma nebo záchvaty grand mal, doporučuje se zvážit vysazení přípravku 
Zonegran a zahájit příslušnou léčbu.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Zonegran a ještě po dobu jednoho měsíce po 
ukončení terapie používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Lékaři, kteří léčí pacientky přípravkem 
Zonegran, se mají snažit zajistit, aby tyto pacientky užívaly odpovídající antikoncepci, a na základě 
svého klinického úsudku rozhodnout, zda jsou perorální kontraceptiva vhodná nebo složky perorálních 
kontraceptiv vhodné pro klinický stav každé pacientky.

Tělesná hmotnost

Zonegran může způsobit pokles tělesné hmotnosti. Jestliže pacient ztrácí tělesnou hmotnost nebo má 
podváhu během užívání tohoto léku, je možné uvažovat o potravinovém doplňku nebo zvýšení příjmu 

28

potravy. Pokud dojde k podstatnému nežádoucímu úbytku tělesné hmotnosti, mělo by se zvážit 
vysazení přípravku Zonegran. Pokles tělesné hmotnosti je potenciálně závažnější u dětí (viz bod 4.4 
Pediatrická populace).

Pediatrická populace

Upozornění a opatření uvedená výše lze uplatnit také u dospívajících a pediatrických pacientů. 
Upozornění a opatření uvedená níže jsou důležitější pro pediatrické a dospívající pacienty.

Úpal a dehydratace
Prevence přehřátí a dehydratace u dětí

Zonegran může u dětí způsobovat snížené pocení a přehřátí. Pokud se tento stav neléčí, může vést 
k poškození mozku a úmrtí dítěte. Děti jsou nejvíce ohroženy zvláště za horkého počasí.

Jestliže dítě užívá přípravek Zonegran:
•

je třeba dítě ochlazovat, zvláště za horkého počasí,

•

dítě se musí vyvarovat velké fyzické zátěže, zvláště za horkého počasí,

•

dítě musí pít velké množství studené vody,

•

dítě nesmí užívat žádné z těchto léků:

inhibitory karboanhydrázy (např. topiramát a acetazolamid) a anticholinergní látky (např.
klomipramin, hydroxyzin, difenhydramin, haloperidol, imipramin, oxybutynin).

JESTLIŽE SE U DÍTĚTE VYSKYTNE KTERÝKOLI Z NÍŽE UVEDENÝCH PŘÍZNAKŮ, JE 
NUTNÉ OKAMŽITĚ VYHLEDAT LÉKAŘSKOU PÉČI:
Kůže je na dotek velmi horká a dítě se potí málo nebo vůbec, nebo dítě začne být zmatené, má svalové 
křeče, rychleji mu tluče srdce nebo zrychleně dýchá.



dveďte dítě na chladné, stinné místo.



Chlaďte kůži dítěte vodou.



Dejte dítěti napít studené vody.

Zvláště u pediatrických pacientů byly hlášeny případy sníženého pocení a zvýšené tělesné teploty. 
V některých případech byl diagnostikován úpal vyžadující hospitalizaci. Byl hlášen úpal vyžadující 
hospitalizaci s následkem smrti. Většina těchto případů byla hlášena v obdobích teplého počasí. Lékaři 
musí pacienty a jejich pečovatele informovat o potenciální závažnosti úpalu, o situacích, v nichž může 
k přehřátí dojít, a také o krocích, které je nutné podniknout v případě výskytu jakýchkoli známek či 
příznaků. Je nutné varovat pacienty nebo osoby, jež o ně pečují, aby udržovali hydrataci organismu
a vyvarovali se působení nadměrných teplot a namáhavé fyzické činnosti v závislosti na stavu 
pacienta. Lékaři, kteří lék předepisují, mají upozornit pediatrické pacienty a jejich rodiče/pečovatele 
na pokyny uvedené v příbalové informaci, týkající se prevence úpalu a přehřátí u dětí. V případě 
známek nebo příznaků dehydratace, oligohidrózy nebo zvýšené tělesné teploty je nutné zvážit
vysazení přípravku Zonegran.

Zonegran se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými léčivými 
přípravky, které predisponují pacienta k poruchám souvisejícím s teplem; mezi takové léky patří 
inhibitory karboanhydrázy a léčivé přípravky s anticholinergní aktivitou.

Tělesná hmotnost
Pokles tělesné hmotnosti vedoucí ke zhoršení celkového stavu a selhání antiepileptické léčby byl 
spojen s fatálním průběhem (viz bod 4.8). Zonegran se nedoporučuje u pediatrických pacientů, kteří 
mají podváhu (definice kategorií BMI upravené podle věku dle WHO) nebo mají sníženou chuť 
k jídlu.

Výskyt poklesu tělesné hmotnosti je stejný napříč věkovými skupinami (viz bod 4.8); vzhledem 
k potenciální závažnosti poklesu tělesné hmotnosti u dětí je však nutné sledovat u této populace 

29

hmotnost. Pokud se tělesná hmotnost pacienta nezvyšuje v souladu s růstovými grafy, je nutné zvážit 
použití potravinových doplňků nebo zvýšení příjmu potravy; jinak je nutné Zonegran vysadit.

Klinické studie poskytují omezené údaje o pacientech s tělesnou hmotností nižší než 20 kg. Proto se 
děti ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností nižší než 20 kg mají léčit opatrně. Dlouhodobý účinek 
poklesu tělesné hmotnosti na růst a vývoj v pediatrické populaci není znám.

Metabolická acidóza
Zdá se, že riziko metabolické acidózy indukované zonisamidem je častější a závažnější 
u pediatrických a dospívajících pacientů. V této populaci se má provádět příslušné hodnocení 
a monitorování hladin sérového bikarbonátu (celé upozornění je uvedeno v bodě 4.4 – Metabolická 
acidóza; informace o výskytu nízkého bikarbonátu jsou uvedeny v bodě 4.8). Dlouhodobý účinek 
nízkých hladin bikarbonátu na růst a vývoj není znám.

Zonegran se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými inhibitory 
karboanhydrázy, např. topiramátem a acetazolamidem (viz bod 4.5).

Ledvinové kameny
U pediatrických pacientů se objevily ledvinové kameny (celé upozornění je uvedeno v bodě 4.4 
Ledvinové kameny).
U některých pacientů, zejména u pacientů s predispozicí k nefrolitiáze, může být zvýšené riziko tvorby 
ledvinových kamenů a výskytu s tím spojených známek a příznaků, např. ledvinové koliky, bolesti 
ledvin nebo bolesti v boku. Nefrolitiáza může vést k chronickému poškození ledvin. Mezi rizikové 
faktory nefrolitiázy patří dřívější tvorba kamenů a nefrolitiáza a hyperkalciurie v rodinné anamnéze. 
Žádný z těchto rizikových faktorů není spolehlivým prediktorem tvorby kamenů v průběhu léčby 
zonisamidem.
Zvýšený příjem tekutin a výdej moči může napomoci při snížení rizika tvorby kamenů, zejména 
u pacientů s predisponujícími rizikovými faktory. Vyšetření ledvin ultrazvukem se má provádět dle 
uvážení lékaře. V případě, že se zjistí přítomnost ledvinových kamenů, je nutné Zonegran vysadit.

Dysfunkce jater
U pediatrických a dospívajících pacientů se objevily zvýšené hladiny hepatobiliárních parametrů, 
např. alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST), gamaglutamyltransferázy 
(GGT) a bilirubinu. U pozorovaných hodnot nad horní hranicí normálu nebyla nalezena žádná 
souvislost. Pokud však existuje podezření na jaterní příhodu, je nutné zhodnotit funkci jater a zvážit 
vysazení přípravku Zonegran.

Kognitivní funkce
Kognitivní porucha byla u pacientů trpících epilepsií spojena se základní patologií a/nebo s podáváním 
antiepileptické léčby. V placebem kontrolované studii zonisamidu provedené u pediatrických 
a dospívajících pacientů byla část pacientů s kognitivní poruchou numericky větší ve skupině se 
zonisamidem než ve skupině s placebem.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek přípravku Zonegran na enzymy cytochromu P450

V in vitro studiích s použitím lidských jaterních mikrozomů byla při hladinách zonisamidu přibližně 
dvojnásobných nebo vyšších, než jsou klinicky významné sérové hladiny nenavázaného zonisamidu, 
prokázána nulová nebo malá (< 25 %) inhibice izoenzymů 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 
nebo 3A4 cytochromu P450. Proto se nepředpokládá, že by Zonegran ovlivňoval farmakokinetiku 
jiných léčivých přípravků prostřednictvím mechanismů zprostředkovaných cytochromem P450, jak 
bylo prokázáno in vivo u karbamazepinu, fenytoinu, ethinylestradiolu a desipraminu.

30

Potenciál přípravku Zonegran k ovlivňování dalších léčivých přípravků

Antiepileptika
U pacientů s epilepsií nevedlo podávání přípravku Zonegran v ustáleném stavu ke klinicky 
významným farmakokinetickým účinkům na karbamazepin, lamotrigin, fenytoin nebo valproát sodný.

Perorální kontraceptiva
V klinických studiích u zdravých subjektů podávání přípravku Zonegran v ustáleném stavu 
neovlivnilo sérové koncentrace ethinylestradiolu ani norethisteronu kombinovaného perorálního 
kontraceptiva.

Inhibitory karboanhydrázy
Zonegran se má používat opatrně u dospělých pacientů léčených současně inhibitory karboanhydrázy, 
např. topiramátem a acetazolamidem, z důvodu nedostatku údajů pro vyloučení možných
farmakodynamických interakcí (viz bod 4.4).

Zonegran se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými inhibitory 
karboanhydrázy, např. topiramátem a acetazolamidem (viz bod 4.4 Pediatrická populace).

P-gp substrát
Studie in vitro prokazuje, že zonisamid je slabým inhibitorem P-gp (MDR1) s IC

50

267

mol/l 

a zonisamid má teoretický potenciál ovlivňovat farmakokinetiku látek, které jsou substráty P-gp. Při 
zahájení nebo ukončení léčby zonisamidem, případně při změně dávky zonisamidu, u pacientů, kterým 
jsou rovněž podávány léčivé přípravky, které jsou P-gp substráty (např. digoxin, chinidin), se 
doporučuje postupovat opatrně.

Potenciální interakce léčivých přípravků ovlivňujících Zonegran

V klinických studiích nemělo současné podávání lamotriginu zjevný účinek na farmakokinetiku 
zonisamidu. Kombinace přípravku Zonegran s jinými léčivými přípravky, které mohou vést ke vzniku 
urolitiázy, může zvýšit riziko vzniku ledvinových kamenů; proto je třeba vyvarovat se současného 
podávání takových léčivých přípravků.

Zonisamid je částečně metabolizován CYP3A4 (redukční štěpení) a rovněž N-acetyltransferázami 
a konjugací s kyselinou glukuronovou. Proto látky, které mohou indukovat či inhibovat tyto enzymy, 
mohou ovlivňovat farmakokinetiku zonisamidu:

-

Indukce enzymu: Expozice zonisamidu je nižší u epileptických pacientů užívajících léčivé 
přípravky indukující CYP3A4, například fenytoin, karbamazepin a fenobarbital. Je 
nepravděpodobné, že tyto účinky budou klinicky významné při přidání přípravku Zonegran 
k existující terapii; ovšem mohou nastat změny v koncentracích zonisamidu, jestliže dojde
k vysazení dalších antiepileptik indukujících CYP3A4 nebo jiných léčivých přípravků, úpravě
jejich dávky či zahájení jejich podávání, a může být nutná úprava dávky přípravku Zonegran. 
Rifampicin je silným induktorem CYP3A4. Bude-li společné podávání nezbytné, má být pacient 
bedlivě sledován a dávka přípravku Zonegran a dalších substrátů CYP3A4 se má upravit podle 
potřeby.

-

Inhibice CYP3A4: Na základě klinických údajů se zdá, že známé specifické a nespecifické 
inhibitory CYP3A4 nemají žádný klinicky významný účinek na farmakokinetické parametry 
expozice zonisamidu. Podávání ketokonazolu (400 mg/den) nebo cimetidinu (1200 mg/den) za 
ustáleného stavu nemělo klinicky významné účinky na farmakokinetiku jedné dávky zonisamidu 
podané zdravým jedincům. Proto při společném podávání se známými inhibitory CYP3A4
pravděpodobně nebude nutná úprava dávkování přípravku Zonegran.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

31

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Zonegran a ještě po dobu jednoho měsíce po 
ukončení terapie používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku Zonegran těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly 
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Zonegran smí být během těhotenství podáván pouze, pokud je to podle názoru lékaře nezbytně nutné,
a pouze v případě, kdy se potenciální prospěch považuje za takový, aby ospravedlnil riziko pro plod. 
U pacientek plánujících těhotenství je třeba znovu prověřit nezbytnost antiepileptické léčby. Jestliže 
bude Zonegran předepsán, doporučuje se pečlivé sledování pacientek.

Ženy, u nichž je pravděpodobné, že otěhotní, se mají obrátit na specialistu, aby bylo možné zvolit 
optimální léčbu během těhotenství. Ženy ve fertilním věku mají být poučeny specialistou ohledně 
možných účinků přípravku Zonegran na plod a před započetím léčby mají být s pacientkou projednána 
rizika v poměru k výhodám. U potomků matek léčených antiepileptiky je riziko vrozené vady zvýšeno 
2-3krát. Mezi nejčastěji hlášené vady patří rozštěp rtu, kardiovaskulární malformace a defekt neurální 
trubice. Léčba několika antiepileptiky najednou může být spojena s vyšším rizikem vrozených
malformací než monoterapie.

Antiepileptická léčba se nemá ukončovat náhle, protože to může vést k propuknutí záchvatů, které by 
mohly mít závažné následky pro matku i dítě.

Kojení

Zonisamid se vylučuje do lidského mateřského mléka; koncentrace v mateřském mléce je podobná 
koncentraci v plazmě matky. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby 
pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku 
Zonegran. Kvůli dlouhé retenční době zonisamidu v lidském organismu se kojení nesmí obnovit dříve 
než za jeden měsíc od ukončení léčby přípravkem Zonegran.

Fertilita

Nejsou dostupné žádné klinické údaje týkající se účinků zonisamidu na fertilitu u člověka. Studie se 
zvířaty prokázaly změny parametrů fertility (viz bod 5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Avšak vzhledem 
k tomu, že někteří pacienti mohou trpět ospalostí nebo mít problémy s koncentrací, zejména na 
počátku léčby nebo po zvýšení dávky, musí být pacienti upozorněni na to, aby postupovali opatrně 
během činností vyžadujících vysoký stupeň bdělosti, např. při řízení vozidel či obsluze strojů.

4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

V klinických studiích byl Zonegran podáván více než 1200 pacientům, více než 400 z nich užívalo 
Zonegran alespoň 1 rok. Dále existují rozsáhlé zkušenosti se zonisamidem v Japonsku po jeho uvedení 
na trh od roku 1989 a v USA od roku 2000.

32

Je nutné uvést, že Zonegran je derivátem benzisoxazolu, který obsahuje sulfonamidovou skupinu. 
Závažné imunitně zprostředkované nežádoucí účinky, které jsou spojovány s léčivými přípravky 
obsahujícími sulfonamidovou skupinu, zahrnují vyrážku, alergickou reakci a závažné hematologické 
poruchy včetně aplastické anémie, která může být velmi vzácně fatální (viz bod 4.4).

Nejčastějšími nežádoucími účinky v kontrolovaných studiích přídatné terapie byly somnolence, závrať
a anorexie. Nejčastějšími nežádoucími účinky v randomizované, kontrolované studii monoterapie 
porovnávající zonisamid s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním byly snížená hladina 
bikarbonátů, snížená chuť k jídlu a pokles tělesné hmotnosti. Incidence výrazně abnormálně nízkých 
hladin bikarbonátů v séru (pokles na méně než 17 mEq/l a o více než 5 mEq/l) byla 3,8 %. Incidence 
výrazného poklesu tělesné hmotnosti o 20 % a více byla 0,7 %.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky spojené s přípravkem Zonegran zjištěné v klinických studiích a v rámci sledování
po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v následující tabulce. Četnosti výskytu jsou uspořádány 
podle následujícího schématu:

velmi časté

 1/10

časté

 1/100 až < 1/10

méně časté

 1/1 000 až < 1/100

vzácné

 1/10 000 až < 1/1 000

velmi vzácné

< 1/10 000

není známo

z dostupných údajů nelze určit

Tabulka č. 4

Nežádoucí účinky spojené s přípravkem Zonegran zjištěné v klinických studiích

přídatné léčby a v rámci sledování po uvedení přípravku na trh
Třída orgánových 
systémů
(terminologie 
MedDRA)

Velmi časté Časté

Méně časté

Velmi vzácné

Infekce 
a infestace

Pneumonie
Infekce močového 
traktu

Poruchy krve 
a lymfatického 
systému

Ekchymóza 

Agranulocytóza
Aplastická anémie
Leukocytóza
Leukopenie
Lymfadenopatie
Pancytopenie
Trombocytopenie

Poruchy 
imunitního 
systému

Hypersenzitivita

Syndrom lékem 
indukované přecitlivělosti
Vyrážka po podání léku 
s eozinofilií a systémovými 
příznaky

Poruchy 
metabolismu 
a výživy

Anorexie

Hypokalémie

Metabolická acidóza
Renální tubulární acidóza

Psychiatrické 
poruchy

Agitace 
Iritabilita
Stav 
zmatenosti
Deprese

Afektivní 
labilita
Anxieta
Nespavost
Psychotická 
porucha

Zlost
Agrese
Sebevražedné 
myšlenky
Pokus 
o sebevraždu

Halucinace

33

Třída orgánových 
systémů
(terminologie 
MedDRA)

Velmi časté Časté

Méně časté

Velmi vzácné

Poruchy 
nervového 
systému

Ataxie
Závrať
Porucha
paměti
Somnolence

Bradyfrenie
Porucha 
pozornosti
Nystagmus
Parestézie
Porucha řeči
Třes

Konvulze

Amnézie
Kóma
Záchvat grand mal
Myastenický syndrom
Maligní neuroleptický 
syndrom
Status epilepticus

Poruchy oka

Diplopie

Glaukom s uzavřeným 
úhlem
Bolest oka
Myopie
Rozmazané vidění
Snížená zraková ostrost

Respirační, 
hrudní 
a mediastinální 
poruchy

Dyspnoe
Aspirační pneumonie
Respirační porucha
Hypersenzitivní 
pneumonitida

Gastrointestinální 
poruchy

Bolest břicha
Zácpa
Průjem
Dyspepsie
Nauzea

Zvracení

Pankreatitida 

Poruchy jater 
a žlučových cest

Cholecystitida
Cholelitiáza 

Hepatocelulární poškození

Poruchy kůže 
a podkožní tkáně

Vyrážka
Pruritus
Alopecie

Anhidróza
Multiformní erytém
Stevens-Johnsonův 
syndrom
Toxická epidermální 
nekrolýza

Poruchy svalové 
a kosterní 
soustavy
a pojivové tkáně

Rhabdomyolýza 

Poruchy ledvin 
a močových cest 

Nefrolitiáza

Močové kameny

Hydronefróza
Renální selhání
Abnormality moče

Celkové poruchy 
a reakce v místě 
aplikace

Únava
Onemocnění 
podobné chřipce
Pyrexie
Periferní edém

Vyšetření

Snížená
hladina
bikarbonátu

Snížená tělesná
hmotnost

Zvýšená hladina
kreatinfosfokinázy v krvi
Zvýšená hladina kreatininu 
v krvi
Zvýšená hladina močoviny 
v krvi
Abnormální jaterní testy

Poranění, otravy 
a procedurální 
komplikace 

Úpal

34

Navíc byly zaznamenány izolované případy náhlého neobjasněného úmrtí u pacientů s epilepsií 
(sudden unexplained death in epilepsy patients, SUDEP), kteří užívali Zonegran.

Tabulka č. 5

Nežádoucí účinky v randomizované, kontrolované studii monoterapie 

porovnávající zonisamid s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním
Třída orgánových 
systémů
(terminologie 
MedDRA†)

Velmi časté

Časté

Méně časté

Infekce a infestace

Infekce močového 
traktu
Pneumonie

Poruchy krve 
a lymfatického systému

Leukopenie
Trombocytopenie

Poruchy metabolismu 
a výživy

Snížená chuť k jídlu

Hypokalémie

Psychiatrické poruchy

Agitace
Deprese
Nespavost
Změny nálad
Anxieta

Stav zmatenosti
Akutní psychóza
Agrese
Sebevražedné 
myšlenky
Halucinace

Poruchy nervového 
systému

Ataxie
Závrať
Porucha paměti
Somnolence
Bradyfrenie
Porucha pozornosti
Parestézie

Nystagmus
Porucha řeči
Třes
Konvulze

Poruchy oka

Diplopie

Respirační, hrudní 
a mediastinální poruchy

Respirační porucha

Gastrointestinální 
poruchy

Zácpa
Průjem
Dyspepsie
Nauzea
Zvracení

Bolest břicha

Poruchy jater 
a žlučových cest

Akutní cholecystitida

Poruchy kůže 
a podkožní tkáně

Vyrážka

Pruritus
Ekchymóza

Celkové poruchy 
a reakce v místě 
aplikace

Únava
Pyrexie
Podrážděnost

Vyšetření

Snížená hladina
bikarbonátu

Snížená tělesná hmotnost
Zvýšená hladina 
kreatininfosfokinázy v krvi
Zvýšená hladina 
alaninaminotransferázy
Zvýšená hladina 
aspartátaminotransferázy

Abnormální vyšetření 
moči

† MedDRA verze 13.1

35

Další informace o zvláštních populacích:

Starší pacienti
Sdružená analýza údajů o bezpečnosti u 95 starších osob prokázala relativně vyšší frekvenci hlášení
periferního edému a pruritu ve srovnání s dospělou populací.

Zhodnocení údajů po uvedení přípravku na trh naznačuje, že pacienti ve věku 65 let nebo starší 
udávají vyšší frekvenci výskytu následujících příhod v porovnání s obecnou populací: Stevens-
Johnsonův syndrom (SJS) a syndrom hypersenzitivity vyvolaný léčivem (drug induced 
hypersensitivity syndrome, DIHS).

Pediatrická populace
Profil nežádoucích příhod zonisamidu u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let v placebem 
kontrolovaných klinických studiích odpovídal profilu nežádoucích příhod zonisamidu u dospělých. 
Mezi 465 subjekty v pediatrické databázi bezpečnosti (včetně dalších 67 subjektů z prodloužené fáze 
kontrolovaného klinického hodnocení) bylo 7 případů úmrtí (1,5 %; 14,6/1 000 pacientoroků): 
2 případy status epilepticus, z nichž jeden souvisel se závažným poklesem hmotnosti (10 % za 
3 měsíce) u subjektu s podváhou a následnou neschopností užívat léky; 1 případ poranění/hematomu 
hlavy a 4 případy úmrtí u subjektů s dříve existujícím funkčním neurologickým deficitem z různých 
příčin (2 případy sepse/orgánového selhání vyvolaných pneumonií, 1 případ SUDEP a 1 případ 
poranění hlavy). Celkem 70,4 % pediatrických pacientů, kteří dostávali zonisamid v kontrolované 
studii nebo v jejím nezaslepeném prodloužení, mělo alespoň jednou hodnotu bikarbonátu nižší než 
22 mmol/l, vyžadující léčbu. Hladina bikarbonátu byla nízká také dlouho (medián 188 dní).
Sdružená analýza údajů o bezpečnosti u 420 pediatrických subjektů (183 subjektů ve věku 6 až 11 let 
a 237 subjektů ve věku 12 až 16 let s průměrnou dobou expozice přibližně 12 měsíců) prokázala 
relativně vyšší frekvenci hlášení pneumonie, dehydratace, sníženého pocení, abnormálních jaterních 
testů, zánětu středního ucha, faryngitidy, sinusitidy a infekcí horních cest dýchacích, kašle, epistaxe 
a rinitidy, bolesti břicha, zvracení, vyrážky, ekzému a horečky ve srovnání s dospělou populací 
(zejména u subjektů ve věku do 12 let) a s nízkou incidencí amnézii, zvýšenou hladinu kreatininu, 
lymfadenopatii a trombocytopenii. Incidence poklesu tělesné hmotnosti o 10 % nebo více byla 10,7 % 
(viz bod 4.4). U některých případů poklesu tělesné hmotnosti byl opožděný přechod k dalšímu 
Tannerovu stadiu a opožděné zrání kostí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v

Dodatku V

.

4.9

Předávkování

Objevily se případy náhodného a úmyslného předávkování u dospělých a pediatrických pacientů. 
V některých případech byla předávkování asymptomatická, zejména pokud neprodleně došlo ke 
zvracení nebo byla provedena laváž. V některých případech bylo předávkování následováno příznaky, 
např. somnolencí, nauzeou, gastritidou, nystagmem, myoklonií, kómatem, bradykardií, sníženou
funkcí ledvin, hypotenzí a respirační depresí. Velmi vysoká plazmatická koncentrace zonisamidu 
100,1 μg/ml byla zaznamenána přibližně 31 hodin poté, co se pacient předávkoval přípravkem 
Zonegran a klonazepamem. Pacient upadl do kómatu a nastala u něho respirační deprese, ale za pět dní 
nabyl znovu vědomí bez následků.

Léčba

Nejsou k dispozici žádná specifická antidota pro předávkování přípravkem Zonegran. Při podezření na 
nedávné předávkování může být indikováno vyprázdnění žaludku gastrickou laváží nebo vyvoláním 
zvracení za obvyklých opatření k ochraně dýchacích cest. Je indikována všeobecná podpůrná péče 
včetně častého monitorování vitálních funkcí a pečlivého sledování. Zonisamid má dlouhý eliminační 

36

poločas, proto mohou jeho účinky přetrvávat. I když nebyla hemodialýza formálně testována jako 
léčba při předávkování, snižovala hemodialýza plazmatické koncentrace zonisamidu u pacientů se 
zhoršenou funkcí ledvin a může být považována za léčbu předávkování, je-li léčba klinicky 
indikována.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX15

Zonisamid je derivátem benzisoxazolu. Je to antiepileptikum se slabou aktivitou karboanhydrázy 
in vitro. Chemicky není příbuzný s dalšími antiepileptiky.

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku zonisamidu není plně objasněn, ale zdá se, že působí na napěťově řízené 
natriové a kalciové kanály, čímž přeruší synchronizované výboje neuronů, sníží šíření výbojů a přeruší 
následnou epileptickou aktivitu. Zonisamid má rovněž modulační účinek na inhibici neuronů 
zprostředkovanou GABA.

Farmakodynamické účinky

Antikonvulzivní aktivita zonisamidu byla vyhodnocována v celé řadě modelů u několika živočišných 
druhů s indukovanými či přirozenými záchvaty a ukázalo se, že v těchto modelech zonisamid působí 
jako širokospektrální antiepileptikum. Zonisamid zamezuje křečím vyvolaným maximálním 
elektrošokem a omezuje šíření záchvatu včetně propagace záchvatů z kortexu do subkortikálních 
struktur a potlačuje ložisko epileptogenní aktivity. Na rozdíl od fenytoinu a karbamazepinu však 
zonisamid působí přednostně na záchvaty vznikající v kortexu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Monoterapie u parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní

Účinnost zonisamidu v monoterapii byla stanovena v dvojitě zaslepené studii noninferiority 
s paralelními skupinami, v níž byl zonisamid srovnáván s karbamazepinem s prodlouženým 
uvolňováním u 583 dospělých pacientů s nově diagnostikovanými parciálními záchvaty se sekundárně 
generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty nebo bez nich. Pacienti byli randomizováni do skupin 
léčených karbamezapinem a zonisamidem po dobu až 24 měsíců v závislosti na jejich reakci. 
U pacientů byla provedena titrace na úvodní cílovou dávku 600 mg karbamazepinu nebo 300 mg 
zonisamidu. U pacientů, u nichž došlo k záchvatu, byla provedena titrace na další cílovou dávku, 
tj. 800 mg karbamazepinu nebo 400 mg zonisamidu. U pacientů, u nichž došlo k dalšímu záchvatu, 
byla provedena titrace na maximální cílovou dávku 1200 mg karbamazepinu nebo 500 mg 
zonisamidu. Pacienti, u nichž se neobjevil žádný záchvat po dobu 26 týdnů při úrovni cílové dávky, 
pokračovali v užívání této dávky po dalších 26 týdnů. Hlavní výsledky této studie jsou uvedeny 
v následující tabulce:

37

Tabulka č. 6

Výsledky týkající se účinnosti dle studie monoterapie 310

Zonisamid Karbamazepin

n (ITT populace)

281

300

Šest měsíců bez záchvatu

Rozdíl

IS

95%

PP populace*

79,4 %

83,7 %

-4,5 %

-12,2 %; 3,1 %

ITT populace

69,4 %

74,7 %

-6,1 %

-13,6 %; 1,4 %

< 4 záchvaty během 
3měsíčního základního období

71,7 %

75,7 %

-4,0 %

-11,7 %; 3,7 %

> 4 záchvaty během 
3měsíčního základního období

52,9 %

68,9 %

-15,9 %

-37,5 %; 5,6 %

Dvanáct měsíců bez záchvatu

PP populace

67,6 %

74,7 %

-7,9 %

-17,2 %; 1,5 %

ITT populace

55,9 %

62,3 %

-7,7 % 

-16,1 %; 0,7 %

< 4 záchvaty během 
3měsíčního základního období

57,4 %

64,7 %

-7,2 %

-15,7 %; 1,3 %

> 4 záchvaty během 
3měsíčního základního období

44,1 %

48,9 %

-4,8 %

-26,9 %; 17,4 %

Podtyp záchvatu (6 měsíců bez 
záchvatu – PP populace) 
Všechny parciální

76,4 %

86,0 %

-9,6 %

-19,2 %; 0,0 %

Jednoduchý parciální

72,3 %

75,0 %

-2,7 %

-20,0 %; 14,7 %

Komplexní parciální

76,9 %

93,0 %

-16,1 %

-26,3 %; -5,9 %

Všechny generalizované tonicko-
klonické

78,9 %

81,6 %

-2,8 %

-11,5 %; 6,0 %

Sekundární tonicko-klonické

77,4 %

80,0 %

-2,6 %

-12,4 %; 7,1 %

Generalizované tonicko-klonické

85,7 %

92,0 %

-6,3 %

-23,1 %; 10,5 %

PP = populace absolvující léčbu dle protokolu (Per Protocol Population); ITT = populace s léčebným 
záměrem (Intent to Treat)
*Primární cílový parametr

Přídatná terapie při léčbě dospělých pacientů s parciálními záchvaty se sekundární generalizací či bez 
ní

U dospělých pacientů byla účinnost přípravku Zonegran prokázána ve 4 dvojitě zaslepených, 
placebem kontrolovaných studiích v délce trvání 24 týdnů s dávkováním buď jednou či dvakrát denně. 
Tyto studie prokázaly, že medián snížení frekvence parciálních záchvatů souvisí s dávkou přípravku 
Zonegran při ustálené účinnosti v dávkách 300-500 mg denně.

38

Pediatrická populace

Přídatná terapie při léčbě dospívajících a pediatrických pacientů (ve věku 6 let a starších) 
s parciálními záchvaty se sekundární generalizací či bez ní

U pediatrických pacientů (ve věku 6 let a starších) byla účinnost zonisamidu prokázána ve dvojitě 
zaslepené, placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 207 subjektů. Doba léčby byla až 
24 týdnů. Snížení frekvence výskytu záchvatů o 50 % nebo více oproti výchozí hodnotě v průběhu 
12týdenního období se stabilní dávkou bylo pozorováno u 50 % subjektů léčených zonisamidem 
a u 31 % pacientů s placebem.

Zvláštní bezpečnostní témata, která vyplynula z pediatrických studií, byla: snížená chuť k jídlu 
a pokles tělesné hmotnosti, snížené hladiny bikarbonátu, zvýšené riziko tvorby ledvinových kamenů 
a dehydratace. Všechny tyto účinky, a zvláště pokles hmotnosti, mohou mít škodlivý vliv na růst 
a vývoj a mohou vést k celkovému zhoršení zdraví. Údaje o účincích na dlouhodobý růst a vývoj jsou 
omezené.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Zonisamid je po perorálním podání téměř úplně absorbován, maximálních sérových nebo 
plazmatických koncentrací dosahuje obecně během 2 až 5 hodin po podání. Předpokládá se, že 
metabolismus prvního průchodu je zanedbatelný. Absolutní biologická dostupnost se odhaduje 
přibližně na 100 %. Perorální biologická dostupnost není ovlivněna potravou, ačkoliv dosažení 
maximálních plazmatických a sérových koncentrací může být opožděné.

Hodnoty plochy pod křivkou a maximální koncentrace zonisamidu se zvyšovaly téměř lineárně po 
jednorázové dávce v rozmezí dávek 100-800 mg a po opakovaných dávkách v rozmezí 100-400 mg 
jednou denně. Zvýšení za ustáleného stavu bylo mírně vyšší, než se na základě dávky očekávalo, 
pravděpodobně kvůli saturovatelné vazbě zonisamidu na erytrocyty. Ustáleného stavu bylo dosaženo 
během 13 dnů. V porovnání s jednorázovou dávkou se zaznamenává mírně vyšší akumulace, než by se 
očekávalo.

Distribuce

Zonisamid se ze 40-50 % váže na proteiny lidské plazmy, přičemž studie in vitro prokazují, že vazba 
není ovlivněna přítomností různých antiepileptik (tj. fenytoinu, fenobarbitalu, karbamazepinu 
a valproátu sodného). Zdánlivý distribuční objem je přibližně 1,1-1,7 l/kg u dospělých, což naznačuje, 
že zonisamid je značně distribuován do tkání. Poměr erytrocyty/plazma je přibližně 15 při nízkých 
koncentracích a přibližně 3 při vyšších koncentracích.

Biotransformace

Zonisamid je metabolizován primárně redukčním štěpením benzisoxazolového kruhu parentálního
léčiva prostřednictvím CYP3A4, za vzniku 2-sulfamoylacetylfenolu (SMAP), a také N-acetylací. 
Parentální léčivo a SMAP mohou být navíc glukuronidovány. Metabolity, které nelze v plazmě 
detekovat, jsou bez antikonvulzivní aktivity. Neexistuje žádný důkaz toho, že zonisamid indukuje svůj 
vlastní metabolismus.

Eliminace

Zdánlivá clearance zonisamidu za ustáleného stavu po perorálním podání je přibližně 0,70 l/h 
a terminální eliminační poločas je přibližně 60 hodin za nepřítomnosti induktorů CYP3A4. Eliminační 
poločas nezávisel na dávce a nebyl ovlivněn opakovaným podáváním. Fluktuace sérových či 
plazmatických koncentrací v průběhu intervalu mezi dávkami je nízká (< 30 %). Hlavní cestou 
exkrece metabolitů zonisamidu a nezměněného léčiva je moč. Renální clearance nezměněného 

39

zonisamidu je relativně nízká (přibližně 3,5 ml/min), asi 15 až 30 % dávky se eliminuje v nezměněné 
podobě.

Linearita/nelinearita

Expozice zonisamidu se zvyšuje s časem přibližně po dobu 8 týdnů, dokud není dosaženo ustáleného 
stavu. Při porovnání stejné úrovně dávky se zdá, že jedinci s vyšší celkovou tělesnou hmotností mají 
nižší sérové koncentrace za ustáleného stavu, ale zdá se, že tento vliv je poměrně mírný. Věk (

 12 let) 

a pohlaví po úpravě na tělesnou hmotnost nemají žádný zjevný vliv na expozici zonisamidu
u epileptických pacientů během užívání ustálené dávky. Při používání antiepileptik včetně induktorů 
CYP3A4 není nutné upravovat dávku.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah

Zonisamid snižuje průměrnou 28denní frekvenci záchvatů a pokles je úměrný (log-lineárně) průměrné 
koncentraci zonisamidu.

Zvláštní skupiny pacientů
U jedinců s poruchou funkce ledvin byla renální clearance jednorázových dávek zonisamidu 
v pozitivní korelaci s clearance kreatininu. Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací zonisamidu 
byla zvýšená o 35 % u jedinců s clearance kreatininu < 20 ml/min (viz rovněž bod 4.2).

Pacienti s poruchou funkce jater: U pacientů s poruchou funkce jater nebyla farmakokinetika 
zonisamidu odpovídajícím způsobem studována.

Starší pacienti: Ve farmakokinetice nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly mezi 
mladými pacienty (21 až 40 let) a staršími pacienty (65 až 75 let).
Děti a dospívající (5 až 18 let): Omezené údaje naznačují, že farmakokinetika u dětí a dospívajících 
užívajících léčivo v ustálené dávce 1, 7 nebo 12 mg/kg denně, v rozdělených dávkách, je po úpravě na 
tělesnou hmotnost podobná farmakokinetice pozorované u dospělých.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nálezy nezjištěné v klinických studiích, ale pozorované u psů při hladinách expozice podobných 
klinickému užívání, byly změny jater (zvětšení, tmavohnědé zabarvení, mírné zvětšení hepatocytů 
s koncentrickými lamelárními tělísky v cytoplazmě a vakuolizace cytoplazmy) spojované se zvýšeným 
metabolismem.

Zonisamid nebyl genotoxický a nemá kancerogenní potenciál.

Zonisamid způsoboval vývojové abnormality u myší, laboratorních potkanů a psů a měl letální účinek 
na embryo u opic, když byl podáván v období organogeneze, přičemž dávka zonisamidu a plazmatické 
hladiny u samic byly podobné nebo nižší než terapeutické hladiny u lidí.

Ve studii perorální toxicity s opakovanou dávkou u juvenilních potkanů byl při expozicích hladinám 
podobným hladinám zaznamenaných u pediatrických pacientů při maximální doporučené dávce 
pozorován pokles tělesné hmotnosti, změny histopatologických a klinických patologických parametrů
ledvin a změny chování. Změny histopatologických a klinických patologických parametrů ledvin byly 
považovány za změny spojené s inhibicí karboanhydrázy zonisamidem. Při této hladině dávky byly 
účinky reverzibilní během zotavovacího období. Při vyšších dávkách (2-3násobné systémové expozici 
ve srovnání s terapeutickou expozicí) byly účinky na histopatologii ledvin závažnější a jen částečně 
reverzibilní. Většina nežádoucích účinků pozorovaných u juvenilních potkanů byla podobná 
nežádoucím účinkům pozorovaným ve studiích toxicity zonisamidu s opakovanou dávkou u dospělých 
potkanů, ale hyalinní kapky v tubulech ledvin a přechodná hyperplazie byly pozorovány pouze ve 
studii u juvenilních potkanů. U těchto vyšších dávek vykazovali juvenilní potkani zpomalení růstu, 
učení a vývojových parametrů. Tyto účinky byly považovány za pravděpodobně spojené se sníženou 

40

tělesnou hmotností a zesílenými farmakologickými účinky zonisamidu při maximální tolerované 
dávce.

Při expozici dávkám ekvivalentním maximální terapeutické dávce u člověka byl u potkanů pozorován 
snížený počet žlutých tělísek a implantačních míst; při expozici trojnásobně vyšším dávkám byl 
pozorován nepravidelný říjový cyklus a snížený počet živých plodů.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Mikrokrystalická celulosa
Hydrogenovaný rostlinný olej (ze sójových bobů)
Natrium-lauryl-sulfát

Obal tobolky
Želatina
Oxid titaničitý (E171)
Šelak
Propylenglykol
Hydroxid draselný
Černý oxid železitý (E172)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.

6.5

Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/Al blistry, balení po 14, 28, 56 a 84 tvrdých tobolkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eisai Limited,
European Knowledge Centre,
Mosquito Way,
Hatfield, Hertfordshire AL10 9SN,
Velká Británie

41

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/04/307/010
EU/1/04/307/009
EU/1/04/307/003
EU/1/04/307/012

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:

10. března 2005

Datum posledního prodloužení registrace:

21. prosince 2009

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

42

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zonegran 100 mg tvrdé tobolky

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje zonisamidum 100 mg.

Pomocné látky: 0,002 mg oranžové žluti (E110) a 0,147 mg červeně allura AC (E129).

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 3 mg hydrogenovaného rostlinného oleje (ze sójových bobů)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Bílé neprůhledné tělo a červené neprůhledné víčko potištěné logem a nápisem „ZONEGRAN 100“ 
v černé barvě.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Zonegran je indikován jako:


monoterapie k léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní u dospělých 
pacientů s nově diagnostikovanou epilepsií (viz bod 5.1);



přídatná terapie k léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní u dospělých, 
dospívajících a dětí ve věku 6 let a starších.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování – dospělí

Zvyšování dávek a jejich udržování
Zonegran lze užívat v monoterapii nebo přidat ke stávající terapii u dospělých pacientů. Dávka se má
titrovat na základě klinického účinku. Doporučené zvyšující se a udržovací dávky jsou uvedeny 
v tabulce č. 1. Někteří pacienti, zejména ti, kteří neužívají léčiva indukující CYP3A4, mohou reagovat 
na dávky nižší.

Vysazení
Pokud má být léčba přípravkem Zonegran ukončena, má vysazení probíhat postupně (viz bod 4.4). 
V klinických studiích u dospělých pacientů se používalo snížení dávky o 100 mg v týdenních 
intervalech se souběžnou úpravou dávek dalších antiepileptik (pokud to bylo nezbytné).

43

Tabulka č. 1  Dospělí pacienti – doporučené schéma zvyšování dávek a jejich udržování
Léčebné schéma

Fáze titrace

Obvyklá udržovací 
dávka

Monoterapie – nově 
diagnostikovaní 
dospělí pacienti

1. + 2. týden

3. + 4. týden

5. + 6. týden

300 mg denně
(jednou denně).
Při potřebě vyšších 
dávek: zvyšování ve 
dvoutýdenních 
intervalech o 100 mg až 
na maximum 500 mg.

100 mg/den
(jednou denně)

200 mg/den
(jednou denně)

300 mg/den
(jednou denně)

Přídatná terapie
– s léčivy 
indukujícími 
CYP3A4
(viz bod 4.5)

1. týden

2. týden

3. až 5. týden

300 až 500 mg denně
(jednou denně nebo
rozděleno do dvou 
dávek).

50 mg/den
(rozděleno do 
dvou dávek)

100 mg/den
(rozděleno do 
dvou dávek)

Zvyšování 
v týdenních 
intervalech
o 100 mg

– bez léčiv 
indukujících 
CYP3A4 nebo 
s poruchou funkce 
ledvin nebo jater

1. + 2. týden

3. + 4. týden

5. až 10. týden

300 až 500 mg denně
(jednou denně nebo 
rozděleno do dvou 
dávek).
Někteří pacienti mohou 
reagovat na nižší dávky.

50 mg/den
(rozděleno do 
dvou dávek)

100 mg/den
(rozděleno do 
dvou dávek)

Zvyšování ve 
dvoutýdenních 
intervalech
až o 100 mg

Všeobecná doporučení týkající se dávkování přípravku Zonegran u zvláštních populací pacientů

Pediatrická populace (ve věku 6 let a starší)

Zvyšování dávek a jejich udržování
U pediatrických pacientů ve věku 6 let a starších je nutné Zonegran přidat ke stávající terapii. Dávka 
se má titrovat na základě klinického účinku. Doporučené zvyšující se a udržovací dávky jsou uvedeny 
v tabulce č. 2. Někteří pacienti, zejména ti, kteří neužívají léčiva indukující CYP3A4, mohou reagovat 
na dávky nižší.

Lékaři mají upozornit pediatrické pacienty a jejich rodiče/pečovatele na výstražný rámeček pro 
pacienta (v příbalové informaci) týkající se prevence úpalu (viz bod 4.4: Pediatrická populace).

44

Tabulka č. 2

Pediatrická populace (ve věku 6 let a starší) – doporučené schéma zvyšování 
dávek a jejich udržování

Léčebné schéma

Fáze titrace

Obvyklá udržovací dávka

Přídatná terapie
– s léčivy 
indukujícími 
CYP3A4 (viz 
bod 4.5)

1. týden

2. až 8. týden

Pacienti 

s hmotností 

20 až 55 kg

a

Pacienti 

s hmotností 

> 55 kg

1 mg/kg/den
(jednou denně)

Zvyšování 
v týdenních 
intervalech
o 1 mg/kg

6 až 8 mg/kg/den

(jednou denně)

300–500 mg/den

(jednou denně)

– bez léčiv 
indukujících 
CYP3A4

1. + 2. týden

≥ 3. týden

6 až 8 mg/kg/den

(jednou denně)

300–500 mg/den

(jednou denně)

1 mg/kg/den
(jednou denně)

Zvyšování 
v dvoutýdenních 
intervalech
o 1 mg/kg

Poznámka:
a.

Aby bylo zajištěno dosažení terapeutické dávky, je nutné sledovat hmotnost dítěte a při změnách 
hmotnosti u pacientů s hmotností do 55 kg upravit dávku. Schéma dávkování je 6-8 mg/kg/den až 
do maximální dávky 500 mg/den.

Bezpečnost a účinnost přípravku Zonegran u dětí ve věku do 6 let nebo s hmotností nižší než 20 kg 
nebyla dosud stanovena.

Klinické studie poskytují omezené údaje o pacientech s tělesnou hmotností nižší než 20 kg. Proto se 
děti ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností nižší než 20 kg mají léčit opatrně.

Za použití komerčně dostupných sil tobolek přípravku Zonegran není vždy možné přesně docílit 
vypočítané dávky. V těchto případech se proto doporučuje zaokrouhlit celkovou dávku přípravku 
Zonegran nahoru nebo dolů na nejbližší možnou dávku, které lze dosáhnout za použití komerčně 
dostupných sil tobolek přípravku Zonegran (25 mg, 50 mg a 100 mg).

Vysazení
Pokud má být léčba přípravkem Zonegran ukončena, má vysazení probíhat postupně (viz bod 4.4). 
V klinických studiích u pediatrických pacientů se titrace dávky uskutečnila snižováním dávky 
v týdenních intervalech o 2 mg/kg (tj. v souladu se schématem uvedeným v tabulce č. 3).

Tabulka č. 3

Pediatrická populace (ve věku 6 let a starší) – doporučené schéma snižování 
dávek

Hmotnost

Snižování v týdenních intervalech o:

20–28 kg

25 až 50 mg/den*

29–41 kg

50 až 75 mg/den*

42–55 kg

100 mg/den*

> 55 kg

100 mg/den*

Poznámka:
*

Všechny dávky se podávají jednou denně.

45

Starší pacienti

Při zahájení léčby u starších pacientů je třeba postupovat opatrně, protože jsou k dispozici jen 
omezené informace o použití přípravku Zonegran u těchto pacientů. Předepisující lékaři mají rovněž 
vzít v úvahu bezpečnostní profil přípravku Zonegran (viz bod 4.8).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Léčbu pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba provádět s opatrností, protože o použití přípravku
Zonegran u těchto pacientů jsou k dispozici jen omezené informace a mohla by být nezbytná
pomalejší titrace přípravku Zonegran. Protože se zonisamid a jeho metabolity vylučují ledvinami, má
být vysazen u pacientů, u nichž dojde k akutnímu renálnímu selhání nebo kde bude pozorováno 
klinicky významné trvalé zvýšení kreatininu v séru.

U osob s poruchou funkce ledvin byla renální clearance jednotlivých dávek zonisamidu v pozitivní 
korelaci s clearance kreatininu. Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací zonisamidu byla vyšší 
o 35 % u osob s clearance kreatininu < 20 ml/min.

Pacienti s poruchou funkce jater

Použití u pacientů s poruchou funkce jater nebylo hodnoceno. Proto se použití u pacientů se závažnou 
poruchou funkce jater nedoporučuje. Při léčbě pacientů s lehkou či středně těžkou poruchou funkce 
jater se musí postupovat opatrně a může být nezbytná pomalejší titrace přípravku Zonegran.

Způsob podání

Zonegran tvrdé tobolky jsou k perorálnímu podání.

Vliv jídla

Zonegran se může užívat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2).

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na 
sulfonamidy.

Zonegran obsahuje hydrogenovaný rostlinný olej (ze sójových bobů). Pacienti nemají tento léčivý 
přípravek užívat, pokud mají alergii na arašídy nebo sóju.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vyrážka neznámého původu

V souvislosti s léčbou přípravkem Zonegran se vyskytují závažné vyrážky, včetně případů 
Stevens-Johnsonova syndromu.

Je nutno zvážit vysazení přípravku Zonegran u pacientů, u nichž se objeví vyrážka neznámého 
původu. Všichni pacienti, u nichž se objeví vyrážka během užívání přípravku Zonegran, musí být pod 
pečlivým dohledem a zvýšená pozornost musí být věnována těm pacientům, kteří užívají současně jiná 
antiepileptika, jež mohou nezávisle (sama o sobě) vyvolávat kožní vyrážku.

Záchvaty z vysazení

V souladu se současnou klinickou praxí se vysazení přípravku Zonegran u pacientů s epilepsií musí 
provádět postupným snižováním dávky, aby se snížila pravděpodobnost záchvatů z vysazení 
přípravku. V situacích, kdy byl za účelem dosažení monoterapie přípravkem Zonegran tento přípravek 

46

přidán ke stávající terapii a bylo dosaženo kontroly nad záchvaty, neexistují dostatečné údaje 
pro vysazování souběžně podávaných antiepileptik. Proto se musí vysazování souběžně podávaných
antiepileptik provádět opatrně.

Reakce na sulfonamid

Zonegran je derivátem benzisoxazolu, který obsahuje sulfonamidovou skupinu. Závažné, imunitně 
zprostředkované nežádoucí reakce, které jsou spojovány s léčivými přípravky obsahujícími 
sulfonamidovou skupinu, zahrnují vyrážku, alergickou reakci a závažné hematologické poruchy 
včetně aplastické anémie, která může být ve velmi vzácných případech fatální.

Byly hlášeny případy agranulocytózy, trombocytopenie, leukopenie, aplastické anémie, pancytopenie 
a leukocytózy. K posouzení případné souvislosti mezi dávkou, dobou trvání léčby a těmito účinky není 
dostatek informací.

Akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem

U dospělých a pediatrických pacientů, kterým byl podáván zonisamid, byl hlášen syndrom akutní 
myopie provázený sekundárním glaukomem s uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují akutní nástup 
snížené zrakové ostrosti a/nebo bolest oka. Oftalmologické nálezy mohou zahrnovat myopii, snižování 
hloubky přední komory, oční hyperemii (zarudnutí) a zvýšený nitrooční tlak. Tento syndrom může 
souviset se supraciliární efuzí, jejímž důsledkem je přední dislokace čočky a duhovky, a se 
sekundárním glaukomem s uzavřeným úhlem. Příznaky se mohou vyskytnout v řádu hodin až týdnů 
od začátku léčby. Léčba zahrnuje ukončení podávání zonisamidu tak rychle, jak je to dle úsudku 
ošetřujícícho lékaře možné, a příslušná opatření na snížení nitroočního tlaku. Neléčený zvýšený 
nitrooční tlak jakéhokoliv původu může vést k závažným následkům, včetně trvalé ztráty zraku. Při 
léčbě pacientů s poruchami oka v anamnéze je třeba při léčbě zonisamidem postupovat s opatrností.

Sebevražedné myšlenky a chování

U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny sebevražedné myšlenky 
a chování. Rovněž v metaanalýze randomizovaných, placebem kontrolovaných studií antiepileptik 
bylo prokázáno mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus tohoto rizika 
není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika u přípravku Zonegran.

Proto je nutné u pacientů monitorovat známky sebevražedných myšlenek a chování a zvážit vhodnou 
léčbu. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) musí být poučeni o nutnosti vyhledat lékařskou péči, objeví-li se 
známky sebevražedných myšlenek a chování.

Ledvinové kameny

U některých pacientů, zejména u pacientů s predispozicí k nefrolitiáze, může být zvýšené riziko tvorby 
ledvinových kamenů a výskytu s tím spojených známek a příznaků, např. ledvinové koliky, bolesti 
ledvin nebo bolesti v boku. Nefrolitiáza může vést k chronickému poškození ledvin. Mezi rizikové 
faktory nefrolitiázy patří dřívější tvorba kamenů a nefrolitiáza a hyperkalciurie v rodinné anamnéze. 
Žádný z těchto rizikových faktorů není spolehlivým prediktorem tvorby kamenů v průběhu léčby 
zonisamidem. Dále mohou být vystaveni zvýšenému riziku pacienti užívající jiná léčiva spojovaná 
s nefrolitiázou. Zvýšený příjem tekutin a výdej moči může pomoci snížit riziko tvorby kamenů, 
zejména u pacientů s predisponujícími rizikovými faktory.

Metabolická acidóza

S léčbou přípravkem Zonegran je spojena hyperchloremická non-anion gap metabolická acidóza (tj. 
snížení sérových bikarbonátů pod normální referenční rozmezí při absenci chronické respirační 
alkalózy). Tato metabolická acidóza je způsobena ztrátou bikarbonátů ledvinami v důsledku 
inhibičního účinku zonisamidu na karboanhydrázu. Taková nerovnováha elektrolytů byla pozorována 
při užívání přípravku Zonegran v placebem kontrolovaných klinických studiích a v období po uvedení 

47

přípravku na trh. Metabolická acidóza vyvolaná zonisamidem se zpravidla vyskytuje v rané fázi léčby, 
nicméně objevit se může kdykoli během léčby. Úbytky bikarbonátů jsou obvykle nízké až střední 
(průměrný pokles zhruba o 3,5 mEq/l při denních dávkách 300 mg u dospělých); vzácně se u pacientů 
mohou objevit závažnější úbytky. Podmínky nebo terapie, které jsou predispozicí pro acidózu (např.
onemocnění ledvin, závažné respirační poruchy, status epilepticus, průjem, chirurgické zákroky, 
ketogenní dieta nebo léčivé přípravky), mohou přispívat k účinku zonisamidu na snížení bikarbonátů.

Zdá se, že riziko metabolické acidózy indukované zonisamidem je častější a závažnější u mladších 
pacientů. U pacientů užívajících zonisamid, u nichž jsou přítomny okolnosti, které mohou zvýšit riziko 
acidózy, nebo u nichž existuje zvýšené riziko nežádoucích následků metabolické acidózy, a u pacientů 
s příznaky svědčícími pro metabolickou acidózu je třeba provést patřičné vyšetření a monitorování 
sérového bikarbonátu. Pokud se metabolická acidóza rozvine a přetrvává, je třeba zvážit snížení dávky 
nebo přerušení léčby přípravkem Zonegran (za použití postupného vysazování nebo snižování 
terapeutických dávek), protože se může rozvinout osteopenie.
Pokud je navzdory přetrvávající metabolické acidóze učiněno rozhodnutí pokračovat v léčbě
přípravkem Zonegran, je třeba zvážit alkalizující léčbu.

Při podávání přípravku Zonegran dospělým pacientům, kteří jsou současně léčeni inhibitory 
karboanhydrázy, například topiramátem nebo acetazolamidem, by se mělo postupovat opatrně, protože 
neexistuje dostatek údajů pro vyloučení farmakodynamické interakce (viz také bod 4.4 Pediatrická 
populace a bod 4.5).

Úpal

Zvláště u pediatrických pacientů byly hlášeny případy sníženého pocení a zvýšené tělesné teploty
(celé upozornění je uvedeno v bodě 4.4 Pediatrická populace). U dospělých pacientů je nutné
postupovat opatrně v případě, kdy je Zonegran předepisován s jinými léčivými přípravky, které 
pacienty predisponují k potížím spojeným s působením tepla; do této skupiny patří inhibitory 
karboanhydrázy a léčivé přípravky s anticholinergní aktivitou (viz také bod 4.4 Pediatrická populace).

Pankreatitida

U pacientů užívajících Zonegran, u nichž se objevily klinické známky a příznaky pankreatitidy, se 
doporučuje sledovat hladiny pankreatické lipázy a amylázy. Jestliže je pankreatitida zjevná, přičemž 
neexistuje další zřejmá příčina, doporučuje se zvážit vysazení přípravku Zonegran a zahájit příslušnou 
léčbu.

Rhabdomyolýza

U pacientů užívajících Zonegran, u nichž se objevují závažná bolest svalů a/nebo slabost za 
přítomnosti či nepřítomnosti horečky, se doporučuje, aby byly vyhodnoceny markery poškození svalů, 
zahrnující sérové hladiny kreatinfosfokinázy a aldolázy. Jsou-li zvýšeny, přičemž neexistuje další 
zřejmá příčina, například trauma nebo záchvaty grand mal, doporučuje se zvážit vysazení přípravku 
Zonegran a zahájit příslušnou léčbu.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Zonegran a ještě po dobu jednoho měsíce po 
ukončení terapie používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Lékaři, kteří léčí pacientky přípravkem 
Zonegran, se mají snažit zajistit, aby tyto pacientky užívaly odpovídající antikoncepci, a na základě 
svého klinického úsudku rozhodnout, zda jsou perorální kontraceptiva vhodná nebo složky perorálních 
kontraceptiv vhodné pro klinický stav každé pacientky.

Tělesná hmotnost

Zonegran může způsobit pokles tělesné hmotnosti. Jestliže pacient ztrácí tělesnou hmotnost nebo má 
podváhu během užívání tohoto léku, je možné uvažovat o potravinovém doplňku nebo zvýšení příjmu 

48

potravy. Pokud dojde k podstatnému nežádoucímu úbytku tělesné hmotnosti, mělo by se zvážit 
vysazení přípravku Zonegran. Pokles tělesné hmotnosti je potenciálně závažnější u dětí (viz bod 4.4 
Pediatrická populace).

Pediatrická populace

Upozornění a opatření uvedená výše lze uplatnit také u dospívajících a pediatrických pacientů. 
Upozornění a opatření uvedená níže jsou důležitější pro pediatrické a dospívající pacienty.

Úpal a dehydratace
Prevence přehřátí a dehydratace u dětí

Zonegran může u dětí způsobovat snížené pocení a přehřátí. Pokud se tento stav neléčí, může vést 
k poškození mozku a úmrtí dítěte. Děti jsou nejvíce ohroženy zvláště za horkého počasí.

Jestliže dítě užívá přípravek Zonegran:
•

je třeba dítě ochlazovat, zvláště za horkého počasí,

•

dítě se musí vyvarovat velké fyzické zátěže, zvláště za horkého počasí,

•

dítě musí pít velké množství studené vody,

•

dítě nesmí užívat žádné z těchto léků:

inhibitory karboanhydrázy (např. topiramát a acetazolamid) a anticholinergní látky (např.
klomipramin, hydroxyzin, difenhydramin, haloperidol, imipramin, oxybutynin).

JESTLIŽE SE U DÍTĚTE VYSKYTNE KTERÝKOLI Z NÍŽE UVEDENÝCH PŘÍZNAKŮ, JE 
NUTNÉ OKAMŽITĚ VYHLEDAT LÉKAŘSKOU PÉČI:
Kůže je na dotek velmi horká a dítě se potí málo nebo vůbec, nebo dítě začne být zmatené, má svalové 
křeče, rychleji mu tluče srdce nebo zrychleně dýchá.



dveďte dítě na chladné, stinné místo.



Chlaďte kůži dítěte vodou.



Dejte dítěti napít studené vody.

Zvláště u pediatrických pacientů byly hlášeny případy sníženého pocení a zvýšené tělesné teploty. 
V některých případech byl diagnostikován úpal vyžadující hospitalizaci. Byl hlášen úpal vyžadující 
hospitalizaci s následkem smrti. Většina těchto případů byla hlášena v obdobích teplého počasí. Lékaři 
musí pacienty a jejich pečovatele informovat o potenciální závažnosti úpalu, o situacích, v nichž může 
k přehřátí dojít, a také o krocích, které je nutné podniknout v případě výskytu jakýchkoli známek či 
příznaků. Je nutné varovat pacienty nebo osoby, jež o ně pečují, aby udržovali hydrataci organismu
a vyvarovali se působení nadměrných teplot a namáhavé fyzické činnosti v závislosti na stavu 
pacienta. Lékaři, kteří lék předepisují, mají upozornit pediatrické pacienty a jejich rodiče/pečovatele 
na pokyny uvedené v příbalové informaci, týkající se prevence úpalu a přehřátí u dětí. V případě 
známek nebo příznaků dehydratace, oligohidrózy nebo zvýšené tělesné teploty je nutné zvážit 
vysazení přípravku Zonegran.

Zonegran se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými léčivými 
přípravky, které predisponují pacienta k poruchám souvisejícím s teplem; mezi takové léky patří 
inhibitory karboanhydrázy a léčivé přípravky s anticholinergní aktivitou.

Tělesná hmotnost
Pokles tělesné hmotnosti vedoucí ke zhoršení celkového stavu a selhání antiepileptické léčby byl 
spojen s fatálním průběhem (viz bod 4.8). Zonegran se nedoporučuje u pediatrických pacientů, kteří 
mají podváhu (definice kategorií BMI upravené podle věku dle WHO) nebo mají sníženou chuť 
k jídlu.

Výskyt poklesu tělesné hmotnosti je stejný napříč věkovými skupinami (viz bod 4.8); vzhledem 
k potenciální závažnosti poklesu tělesné hmotnosti u dětí je však nutné sledovat u této populace 

49

hmotnost. Pokud se tělesná hmotnost pacienta nezvyšuje v souladu s růstovými grafy, je nutné zvážit 
použití potravinových doplňků nebo zvýšení příjmu potravy; jinak je nutné Zonegran vysadit.

Klinické studie poskytují omezené údaje o pacientech s tělesnou hmotností nižší než 20 kg. Proto se 
děti ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností nižší než 20 kg mají léčit opatrně. Dlouhodobý účinek 
poklesu tělesné hmotnosti na růst a vývoj v pediatrické populaci není znám.

Metabolická acidóza
Zdá se, že riziko metabolické acidózy indukované zonisamidem je častější a závažnější 
u pediatrických a dospívajících pacientů. V této populaci se má provádět příslušné hodnocení 
a monitorování hladin sérového bikarbonátu (celé upozornění je uvedeno v bodě 4.4 – Metabolická 
acidóza; informace o výskytu nízkého bikarbonátu jsou uvedeny v bodě 4.8). Dlouhodobý účinek 
nízkých hladin bikarbonátu na růst a vývoj není znám.

Zonegran se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými inhibitory 
karboanhydrázy, např. topiramátem a acetazolamidem (viz bod 4.5).

Ledvinové kameny
U pediatrických pacientů se objevily ledvinové kameny (celé upozornění je uvedeno v bodě 4.4 
Ledvinové kameny).
U některých pacientů, zejména u pacientů s predispozicí k nefrolitiáze, může být zvýšené riziko tvorby 
ledvinových kamenů a výskytu s tím spojených známek a příznaků, např. ledvinové koliky, bolesti 
ledvin nebo bolesti v boku. Nefrolitiáza může vést k chronickému poškození ledvin. Mezi rizikové 
faktory nefrolitiázy patří dřívější tvorba kamenů a nefrolitiáza a hyperkalciurie v rodinné anamnéze. 
Žádný z těchto rizikových faktorů není spolehlivým prediktorem tvorby kamenů v průběhu léčby 
zonisamidem.
Zvýšený příjem tekutin a výdej moči může napomoci při snížení rizika tvorby kamenů, zejména 
u pacientů s predisponujícími rizikovými faktory. Vyšetření ledvin ultrazvukem se má provádět dle 
uvážení lékaře. V případě, že se zjistí přítomnost ledvinových kamenů, je nutné Zonegran vysadit.

Dysfunkce jater
U pediatrických a dospívajících pacientů se objevily zvýšené hladiny hepatobiliárních parametrů, 
např. alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST), gamaglutamyltransferázy 
(GGT) a bilirubinu. U pozorovaných hodnot nad horní hranicí normálu nebyla nalezena žádná 
souvislost. Pokud však existuje podezření na jaterní příhodu, je nutné zhodnotit funkci jater a zvážit 
vysazení přípravku Zonegran.

Kognitivní funkce
Kognitivní porucha byla u pacientů trpících epilepsií spojena se základní patologií a/nebo s podáváním 
antiepileptické léčby. V placebem kontrolované studii zonisamidu provedené u pediatrických 
a dospívajících pacientů byla část pacientů s kognitivní poruchou numericky větší ve skupině se 
zonisamidem než ve skupině s placebem.

Pomocné látky

Tvrdé tobolky Zonegran 100 mg obsahují žluté barvivo nazývané oranžová žluť (E110) a červené 
barvivo nazývané červeň allura AC (E129), které mohou vyvolávat alergické reakce.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek přípravku Zonegran na enzymy cytochromu P450

V in vitro studiích s použitím lidských jaterních mikrozomů byla při hladinách zonisamidu přibližně 
dvojnásobných nebo vyšších, než jsou klinicky významné sérové hladiny nenavázaného zonisamidu, 
prokázána nulová nebo malá (< 25 %) inhibice izoenzymů 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 
nebo 3A4 cytochromu P450. Proto se nepředpokládá, že by Zonegran ovlivňoval farmakokinetiku 

50

jiných léčivých přípravků prostřednictvím mechanismů zprostředkovaných cytochromem P450, jak 
bylo prokázáno in vivo u karbamazepinu, fenytoinu, ethinylestradiolu a desipraminu.

Potenciál přípravku Zonegran k ovlivňování dalších léčivých přípravků

Antiepileptika
U pacientů s epilepsií nevedlo podávání přípravku Zonegran v ustáleném stavu ke klinicky 
významným farmakokinetickým účinkům na karbamazepin, lamotrigin, fenytoin nebo valproát sodný.

Perorální kontraceptiva
V klinických studiích u zdravých subjektů podávání přípravku Zonegran v ustáleném stavu 
neovlivnilo sérové koncentrace ethinylestradiolu ani norethisteronu kombinovaného perorálního 
kontraceptiva.

Inhibitory karboanhydrázy
Zonegran se má používat opatrně u dospělých pacientů léčených současně inhibitory karboanhydrázy, 
např. topiramátem a acetazolamidem, z důvodu nedostatku údajů pro vyloučení možných
farmakodynamických interakcí (viz bod 4.4).

Zonegran se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými inhibitory 
karboanhydrázy, např. topiramátem a acetazolamidem (viz bod 4.4 Pediatrická populace).

P-gp substrát
Studie in vitro prokazuje, že zonisamid je slabým inhibitorem P-gp (MDR1) s IC

50

267

mol/l 

a zonisamid má teoretický potenciál ovlivňovat farmakokinetiku látek, které jsou substráty P-gp. Při 
zahájení nebo ukončení léčby zonisamidem, případně při změně dávky zonisamidu, u pacientů, kterým 
jsou rovněž podávány léčivé přípravky, které jsou P-gp substráty (např. digoxin, chinidin), se 
doporučuje postupovat opatrně.

Potenciální interakce léčivých přípravků ovlivňujících Zonegran

V klinických studiích nemělo současné podávání lamotriginu zjevný účinek na farmakokinetiku 
zonisamidu. Kombinace přípravku Zonegran s jinými léčivými přípravky, které mohou vést ke vzniku 
urolitiázy, může zvýšit riziko vzniku ledvinových kamenů; proto je třeba vyvarovat se současného 
podávání takových léčivých přípravků.

Zonisamid je částečně metabolizován CYP3A4 (redukční štěpení) a rovněž N-acetyltransferázami 
a konjugací s kyselinou glukuronovou. Proto látky, které mohou indukovat či inhibovat tyto enzymy, 
mohou ovlivňovat farmakokinetiku zonisamidu:

-

Indukce enzymu: Expozice zonisamidu je nižší u epileptických pacientů užívajících léčivé 
přípravky indukující CYP3A4, například fenytoin, karbamazepin a fenobarbital. Je 
nepravděpodobné, že tyto účinky budou klinicky významné při přidání přípravku Zonegran 
k existující terapii; ovšem mohou nastat změny v koncentracích zonisamidu, jestliže dojde
k vysazení dalších antiepileptik indukujících CYP3A4 nebo jiných léčivých přípravků, úpravě
jejich dávky či zahájení jejich podávání, a může být nutná úprava dávky přípravku Zonegran. 
Rifampicin je silným induktorem CYP3A4. Bude-li společné podávání nezbytné, má být pacient 
bedlivě sledován a dávka přípravku Zonegran a dalších substrátů CYP3A4 se má upravit podle 
potřeby.

-

Inhibice CYP3A4: Na základě klinických údajů se zdá, že známé specifické a nespecifické 
inhibitory CYP3A4 nemají žádný klinicky významný účinek na farmakokinetické parametry 
expozice zonisamidu. Podávání ketokonazolu (400 mg/den) nebo cimetidinu (1200 mg/den) za 
ustáleného stavu nemělo klinicky významné účinky na farmakokinetiku jedné dávky zonisamidu 
podané zdravým jedincům. Proto při společném podávání se známými inhibitory CYP3A4
pravděpodobně nebude nutná úprava dávkování přípravku Zonegran.

51

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Zonegran a ještě po dobu jednoho měsíce po 
ukončení terapie používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku Zonegran těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly 
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Zonegran smí být během těhotenství podáván pouze, pokud je to podle názoru lékaře nezbytně nutné,
a pouze v případě, kdy se potenciální prospěch považuje za takový, aby ospravedlnil riziko pro plod. 
U pacientek plánujících těhotenství je třeba znovu prověřit nezbytnost antiepileptické léčby. Jestliže 
bude Zonegran předepsán, doporučuje se pečlivé sledování pacientek.

Ženy, u nichž je pravděpodobné, že otěhotní, se mají obrátit na specialistu, aby bylo možné zvolit 
optimální léčbu během těhotenství. Ženy ve fertilním věku mají být poučeny specialistou ohledně 
možných účinků přípravku Zonegran na plod a před započetím léčby mají být s pacientkou projednána 
rizika v poměru k výhodám. U potomků matek léčených antiepileptiky je riziko vrozené vady zvýšeno 
2-3krát. Mezi nejčastěji hlášené vady patří rozštěp rtu, kardiovaskulární malformace a defekt neurální 
trubice. Léčba několika antiepileptiky najednou může být spojena s vyšším rizikem vrozených
malformací než monoterapie.

Antiepileptická léčba se nemá ukončovat náhle, protože to může vést k propuknutí záchvatů, které by 
mohly mít závažné následky pro matku i dítě.

Kojení

Zonisamid se vylučuje do lidského mateřského mléka; koncentrace v mateřském mléce je podobná 
koncentraci v plazmě matky. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby 
pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku 
Zonegran. Kvůli dlouhé retenční době zonisamidu v lidském organismu se kojení nesmí obnovit dříve 
než za jeden měsíc od ukončení léčby přípravkem Zonegran.

Fertilita

Nejsou dostupné žádné klinické údaje týkající se účinků zonisamidu na fertilitu u člověka. Studie se 
zvířaty prokázaly změny parametrů fertility (viz bod 5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Avšak vzhledem 
k tomu, že někteří pacienti mohou trpět ospalostí nebo mít problémy s koncentrací, zejména na 
počátku léčby nebo po zvýšení dávky, musí být pacienti upozorněni na to, aby postupovali opatrně 
během činností vyžadujících vysoký stupeň bdělosti, např. při řízení vozidel či obsluze strojů.

52

4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

V klinických studiích byl Zonegran podáván více než 1200 pacientům, více než 400 z nich užívalo 
Zonegran alespoň 1 rok. Dále existují rozsáhlé zkušenosti se zonisamidem v Japonsku po jeho uvedení 
na trh od roku 1989 a v USA od roku 2000.

Je nutné uvést, že Zonegran je derivátem benzisoxazolu, který obsahuje sulfonamidovou skupinu. 
Závažné imunitně zprostředkované nežádoucí účinky, které jsou spojovány s léčivými přípravky 
obsahujícími sulfonamidovou skupinu, zahrnují vyrážku, alergickou reakci a závažné hematologické 
poruchy včetně aplastické anémie, která může být velmi vzácně fatální (viz bod 4.4).

Nejčastějšími nežádoucími účinky v kontrolovaných studiích přídatné terapie byly somnolence, závrať
a anorexie. Nejčastějšími nežádoucími účinky v randomizované, kontrolované studii monoterapie 
porovnávající zonisamid s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním byly snížená hladina 
bikarbonátů, snížená chuť k jídlu a pokles tělesné hmotnosti. Incidence výrazně abnormálně nízkých 
hladin bikarbonátů v séru (pokles na méně než 17 mEq/l a o více než 5 mEq/l) byla 3,8 %. Incidence 
výrazného poklesu tělesné hmotnosti o 20 % a více byla 0,7 %.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky spojené s přípravkem Zonegran zjištěné v klinických studiích a v rámci sledování
po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v následující tabulce. Četnosti výskytu jsou uspořádány 
podle následujícího schématu:

velmi časté

 1/10

časté

 1/100 až < 1/10

méně časté

 1/1 000 až < 1/100

vzácné

 1/10 000 až < 1/1 000

velmi vzácné

< 1/10 000

není známo

z dostupných údajů nelze určit

Tabulka č. 4

Nežádoucí účinky spojené s přípravkem Zonegran zjištěné v klinických studiích

přídatné léčby a v rámci sledování po uvedení přípravku na trh
Třída orgánových 
systémů
(terminologie 
MedDRA)

Velmi časté Časté

Méně časté

Velmi vzácné

Infekce 
a infestace

Pneumonie
Infekce močového 
traktu

Poruchy krve 
a lymfatického 
systému

Ekchymóza 

Agranulocytóza
Aplastická anémie
Leukocytóza
Leukopenie
Lymfadenopatie
Pancytopenie
Trombocytopenie

Poruchy 
imunitního 
systému

Hypersenzitivita

Syndrom lékem 
indukované přecitlivělosti
Vyrážka po podání léku 
s eozinofilií a systémovými 
příznaky

Poruchy 
metabolismu 
a výživy

Anorexie

Hypokalémie

Metabolická acidóza
Renální tubulární acidóza

53

Třída orgánových 
systémů
(terminologie 
MedDRA)

Velmi časté Časté

Méně časté

Velmi vzácné

Psychiatrické 
poruchy

Agitace 
Iritabilita
Stav 
zmatenosti
Deprese

Afektivní 
labilita
Anxieta
Nespavost
Psychotická 
porucha

Zlost
Agrese
Sebevražedné 
myšlenky
Pokus 
o sebevraždu

Halucinace

Poruchy 
nervového 
systému

Ataxie
Závrať
Porucha
paměti
Somnolence

Bradyfrenie
Porucha 
pozornosti
Nystagmus
Parestézie
Porucha řeči
Třes

Konvulze

Amnézie
Kóma
Záchvat grand mal
Myastenický syndrom
Maligní neuroleptický 
syndrom
Status epilepticus

Poruchy oka

Diplopie

Glaukom s uzavřeným 
úhlem
Bolest oka
Myopie
Rozmazané vidění
Snížená zraková ostrost

Respirační, 
hrudní 
a mediastinální 
poruchy

Dyspnoe
Aspirační pneumonie
Respirační porucha
Hypersenzitivní 
pneumonitida

Gastrointestinální 
poruchy

Bolest břicha
Zácpa
Průjem
Dyspepsie
Nauzea

Zvracení

Pankreatitida 

Poruchy jater 
a žlučových cest

Cholecystitida
Cholelitiáza 

Hepatocelulární poškození

Poruchy kůže 
a podkožní tkáně

Vyrážka
Pruritus
Alopecie

Anhidróza
Multiformní erytém
Stevens-Johnsonův 
syndrom
Toxická epidermální 
nekrolýza

Poruchy svalové 
a kosterní 
soustavy
a pojivové tkáně

Rhabdomyolýza 

Poruchy ledvin 
a močových cest 

Nefrolitiáza

Močové kameny

Hydronefróza
Renální selhání
Abnormality moče

Celkové poruchy 
a reakce v místě 
aplikace

Únava
Onemocnění 
podobné chřipce
Pyrexie
Periferní edém

Vyšetření

Snížená
hladina
bikarbonátu

Snížená tělesná
hmotnost

Zvýšená hladina
kreatinfosfokinázy v krvi
Zvýšená hladina kreatininu 
v krvi

54

Třída orgánových 
systémů
(terminologie 
MedDRA)

Velmi časté Časté

Méně časté

Velmi vzácné

Zvýšená hladina močoviny 
v krvi
Abnormální jaterní testy

Poranění, otravy 
a procedurální 
komplikace 

Úpal

Navíc byly zaznamenány izolované případy náhlého neobjasněného úmrtí u pacientů s epilepsií 
(sudden unexplained death in epilepsy patients, SUDEP), kteří užívali Zonegran.

Tabulka č. 5

Nežádoucí účinky v randomizované, kontrolované studii monoterapie 

porovnávající zonisamid s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním
Třída orgánových 
systémů
(terminologie 
MedDRA†)

Velmi časté

Časté

Méně časté

Infekce a infestace

Infekce močového 
traktu
Pneumonie

Poruchy krve 
a lymfatického systému

Leukopenie
Trombocytopenie

Poruchy metabolismu 
a výživy

Snížená chuť k jídlu

Hypokalémie

Psychiatrické poruchy

Agitace
Deprese
Nespavost
Změny nálad
Anxieta

Stav zmatenosti
Akutní psychóza
Agrese
Sebevražedné 
myšlenky
Halucinace

Poruchy nervového 
systému

Ataxie
Závrať
Porucha paměti
Somnolence
Bradyfrenie
Porucha pozornosti
Parestézie

Nystagmus
Porucha řeči
Třes
Konvulze

Poruchy oka

Diplopie

Respirační, hrudní 
a mediastinální poruchy

Respirační porucha

Gastrointestinální 
poruchy

Zácpa
Průjem
Dyspepsie
Nauzea
Zvracení

Bolest břicha

Poruchy jater 
a žlučových cest

Akutní cholecystitida

Poruchy kůže 
a podkožní tkáně

Vyrážka

Pruritus
Ekchymóza

Celkové poruchy 
a reakce v místě 
aplikace

Únava
Pyrexie
Podrážděnost

Vyšetření

Snížená hladina

Snížená tělesná hmotnost

Abnormální vyšetření 

55

Třída orgánových 
systémů
(terminologie 
MedDRA†)

Velmi časté

Časté

Méně časté

bikarbonátu

Zvýšená hladina 
kreatininfosfokinázy v krvi
Zvýšená hladina 
alaninaminotransferázy
Zvýšená hladina 
aspartátaminotransferázy

moči

† MedDRA verze 13.1

Další informace o zvláštních populacích:

Starší pacienti
Sdružená analýza údajů o bezpečnosti u 95 starších osob prokázala relativně vyšší frekvenci hlášení
periferního edému a pruritu ve srovnání s dospělou populací.

Zhodnocení údajů po uvedení přípravku na trh naznačuje, že pacienti ve věku 65 let nebo starší 
udávají vyšší frekvenci výskytu následujících příhod v porovnání s obecnou populací: Stevens-
Johnsonův syndrom (SJS) a syndrom hypersenzitivity vyvolaný léčivem (drug induced 
hypersensitivity syndrome, DIHS).

Pediatrická populace
Profil nežádoucích příhod zonisamidu u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let v placebem 
kontrolovaných klinických studiích odpovídal profilu nežádoucích příhod zonisamidu u dospělých. 
Mezi 465 subjekty v pediatrické databázi bezpečnosti (včetně dalších 67 subjektů z prodloužené fáze 
kontrolovaného klinického hodnocení) bylo 7 případů úmrtí (1,5 %; 14,6/1 000 pacientoroků): 
2 případy status epilepticus, z nichž jeden souvisel se závažným poklesem hmotnosti (10 % za 
3 měsíce) u subjektu s podváhou a následnou neschopností užívat léky; 1 případ poranění/hematomu 
hlavy a 4 případy úmrtí u subjektů s dříve existujícím funkčním neurologickým deficitem z různých 
příčin (2 případy sepse/orgánového selhání vyvolaných pneumonií, 1 případ SUDEP a 1 případ 
poranění hlavy). Celkem 70,4 % pediatrických pacientů, kteří dostávali zonisamid v kontrolované 
studii nebo v jejím nezaslepeném prodloužení, mělo alespoň jednou hodnotu bikarbonátu nižší než 
22 mmol/l, vyžadující léčbu. Hladina bikarbonátu byla nízká také dlouho (medián 188 dní).
Sdružená analýza údajů o bezpečnosti u 420 pediatrických subjektů (183 subjektů ve věku 6 až 11 let 
a 237 subjektů ve věku 12 až 16 let s průměrnou dobou expozice přibližně 12 měsíců) prokázala 
relativně vyšší frekvenci hlášení pneumonie, dehydratace, sníženého pocení, abnormálních jaterních 
testů, zánětu středního ucha, faryngitidy, sinusitidy a infekcí horních cest dýchacích, kašle, epistaxe 
a rinitidy, bolesti břicha, zvracení, vyrážky, ekzému a horečky ve srovnání s dospělou populací 
(zejména u subjektů ve věku do 12 let) a s nízkou incidencí amnézii, zvýšenou hladinu kreatininu, 
lymfadenopatii a trombocytopenii. Incidence poklesu tělesné hmotnosti o 10 % nebo více byla 10,7 % 
(viz bod 4.4). U některých případů poklesu tělesné hmotnosti byl opožděný přechod k dalšímu 
Tannerovu stadiu a opožděné zrání kostí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v

Dodatku V

.

4.9

Předávkování

Objevily se případy náhodného a úmyslného předávkování u dospělých a pediatrických pacientů. 
V některých případech byla předávkování asymptomatická, zejména pokud neprodleně došlo ke 
zvracení nebo byla provedena laváž. V některých případech bylo předávkování následováno příznaky, 

56

např. somnolencí, nauzeou, gastritidou, nystagmem, myoklonií, kómatem, bradykardií, sníženou
funkcí ledvin, hypotenzí a respirační depresí. Velmi vysoká plazmatická koncentrace zonisamidu 
100,1 μg/ml byla zaznamenána přibližně 31 hodin poté, co se pacient předávkoval přípravkem 
Zonegran a klonazepamem. Pacient upadl do kómatu a nastala u něho respirační deprese, ale za pět dní 
nabyl znovu vědomí bez následků.

Léčba

Nejsou k dispozici žádná specifická antidota pro předávkování přípravkem Zonegran. Při podezření na 
nedávné předávkování může být indikováno vyprázdnění žaludku gastrickou laváží nebo vyvoláním 
zvracení za obvyklých opatření k ochraně dýchacích cest. Je indikována všeobecná podpůrná péče 
včetně častého monitorování vitálních funkcí a pečlivého sledování. Zonisamid má dlouhý eliminační 
poločas, proto mohou jeho účinky přetrvávat. I když nebyla hemodialýza formálně testována jako 
léčba při předávkování, snižovala hemodialýza plazmatické koncentrace zonisamidu u pacientů se 
zhoršenou funkcí ledvin a může být považována za léčbu předávkování, je-li léčba klinicky 
indikována.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX15

Zonisamid je derivátem benzisoxazolu. Je to antiepileptikum se slabou aktivitou karboanhydrázy 
in vitro. Chemicky není příbuzný s dalšími antiepileptiky.

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku zonisamidu není plně objasněn, ale zdá se, že působí na napěťově řízené 
natriové a kalciové kanály, čímž přeruší synchronizované výboje neuronů, sníží šíření výbojů a přeruší 
následnou epileptickou aktivitu. Zonisamid má rovněž modulační účinek na inhibici neuronů 
zprostředkovanou GABA.

Farmakodynamické účinky

Antikonvulzivní aktivita zonisamidu byla vyhodnocována v celé řadě modelů u několika živočišných 
druhů s indukovanými či přirozenými záchvaty a ukázalo se, že v těchto modelech zonisamid působí 
jako širokospektrální antiepileptikum. Zonisamid zamezuje křečím vyvolaným maximálním 
elektrošokem a omezuje šíření záchvatu včetně propagace záchvatů z kortexu do subkortikálních 
struktur a potlačuje ložisko epileptogenní aktivity. Na rozdíl od fenytoinu a karbamazepinu však 
zonisamid působí přednostně na záchvaty vznikající v kortexu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Monoterapie u parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní

Účinnost zonisamidu v monoterapii byla stanovena v dvojitě zaslepené studii noninferiority 
s paralelními skupinami, v níž byl zonisamid srovnáván s karbamazepinem s prodlouženým 
uvolňováním u 583 dospělých pacientů s nově diagnostikovanými parciálními záchvaty se sekundárně 
generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty nebo bez nich. Pacienti byli randomizováni do skupin 
léčených karbamezapinem a zonisamidem po dobu až 24 měsíců v závislosti na jejich reakci. 
U pacientů byla provedena titrace na úvodní cílovou dávku 600 mg karbamazepinu nebo 300 mg 
zonisamidu. U pacientů, u nichž došlo k záchvatu, byla provedena titrace na další cílovou dávku, 
tj. 800 mg karbamazepinu nebo 400 mg zonisamidu. U pacientů, u nichž došlo k dalšímu záchvatu, 
byla provedena titrace na maximální cílovou dávku 1200 mg karbamazepinu nebo 500 mg 
zonisamidu. Pacienti, u nichž se neobjevil žádný záchvat po dobu 26 týdnů při úrovni cílové dávky, 

57

pokračovali v užívání této dávky po dalších 26 týdnů. Hlavní výsledky této studie jsou uvedeny 
v následující tabulce:

Tabulka č. 6

Výsledky týkající se účinnosti dle studie monoterapie 310

Zonisamid Karbamazepin

n (ITT populace)

281

300

Šest měsíců bez záchvatu

Rozdíl

IS

95%

PP populace*

79,4 %

83,7 %

-4,5 %

-12,2 %; 3,1 %

ITT populace

69,4 %

74,7 %

-6,1 %

-13,6 %; 1,4 %

< 4 záchvaty během 
3měsíčního základního období

71,7 %

75,7 %

-4,0 %

-11,7 %; 3,7 %

> 4 záchvaty během 
3měsíčního základního období

52,9 %

68,9 %

-15,9 %

-37,5 %; 5,6 %

Dvanáct měsíců bez záchvatu

PP populace

67,6 %

74,7 %

-7,9 %

-17,2 %; 1,5 %

ITT populace

55,9 %

62,3 %

-7,7 % 

-16,1 %; 0,7 %

< 4 záchvaty během 
3měsíčního základního období

57,4 %

64,7 %

-7,2 %

-15,7 %; 1,3 %

> 4 záchvaty během 
3měsíčního základního období

44,1 %

48,9 %

-4,8 %

-26,9 %; 17,4 %

Podtyp záchvatu (6 měsíců bez 
záchvatu – PP populace) 
Všechny parciální

76,4 %

86,0 %

-9,6 %

-19,2 %; 0,0 %

Jednoduchý parciální

72,3 %

75,0 %

-2,7 %

-20,0 %; 14,7 %

Komplexní parciální

76,9 %

93,0 %

-16,1 %

-26,3 %; -5,9 %

Všechny generalizované tonicko-
klonické

78,9 %

81,6 %

-2,8 %

-11,5 %; 6,0 %

Sekundární tonicko-klonické

77,4 %

80,0 %

-2,6 %

-12,4 %; 7,1 %

Generalizované tonicko-klonické

85,7 %

92,0 %

-6,3 %

-23,1 %; 10,5 %

PP = populace absolvující léčbu dle protokolu (Per Protocol Population); ITT = populace s léčebným 
záměrem (Intent to Treat)
*Primární cílový parametr

Přídatná terapie při léčbě dospělých pacientů s parciálními záchvaty se sekundární generalizací či bez 
ní

U dospělých pacientů byla účinnost přípravku Zonegran prokázána ve 4 dvojitě zaslepených, 
placebem kontrolovaných studiích v délce trvání 24 týdnů s dávkováním buď jednou či dvakrát denně. 
Tyto studie prokázaly, že medián snížení frekvence parciálních záchvatů souvisí s dávkou přípravku 
Zonegran při ustálené účinnosti v dávkách 300-500 mg denně.

58

Pediatrická populace

Přídatná terapie při léčbě dospívajících a pediatrických pacientů (ve věku 6 let a starších) 
s parciálními záchvaty se sekundární generalizací či bez ní

U pediatrických pacientů (ve věku 6 let a starších) byla účinnost zonisamidu prokázána ve dvojitě 
zaslepené, placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 207 subjektů. Doba léčby byla až 
24 týdnů. Snížení frekvence výskytu záchvatů o 50 % nebo více oproti výchozí hodnotě v průběhu 
12týdenního období se stabilní dávkou bylo pozorováno u 50 % subjektů léčených zonisamidem 
a u 31 % pacientů s placebem.

Zvláštní bezpečnostní témata, která vyplynula z pediatrických studií, byla: snížená chuť k jídlu 
a pokles tělesné hmotnosti, snížené hladiny bikarbonátu, zvýšené riziko tvorby ledvinových kamenů 
a dehydratace. Všechny tyto účinky, a zvláště pokles hmotnosti, mohou mít škodlivý vliv na růst 
a vývoj a mohou vést k celkovému zhoršení zdraví. Údaje o účincích na dlouhodobý růst a vývoj jsou 
omezené.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Zonisamid je po perorálním podání téměř úplně absorbován, maximálních sérových nebo 
plazmatických koncentrací dosahuje obecně během 2 až 5 hodin po podání. Předpokládá se, že 
metabolismus prvního průchodu je zanedbatelný. Absolutní biologická dostupnost se odhaduje 
přibližně na 100 %. Perorální biologická dostupnost není ovlivněna potravou, ačkoliv dosažení 
maximálních plazmatických a sérových koncentrací může být opožděné.

Hodnoty plochy pod křivkou a maximální koncentrace zonisamidu se zvyšovaly téměř lineárně po 
jednorázové dávce v rozmezí dávek 100-800 mg a po opakovaných dávkách v rozmezí 100-400 mg 
jednou denně. Zvýšení za ustáleného stavu bylo mírně vyšší než se na základě dávky očekávalo, 
pravděpodobně kvůli saturovatelné vazbě zonisamidu na erytrocyty. Ustáleného stavu bylo dosaženo 
během 13 dnů. V porovnání s jednorázovou dávkou se zaznamenává mírně vyšší akumulace, než by se 
očekávalo.

Distribuce

Zonisamid se ze 40-50 % váže na proteiny lidské plazmy, přičemž studie in vitro prokazují, že vazba 
není ovlivněna přítomností různých antiepileptik (tj. fenytoinu, fenobarbitalu, karbamazepinu 
a valproátu sodného). Zdánlivý distribuční objem je přibližně 1,1-1,7 l/kg u dospělých, což naznačuje, 
že zonisamid je značně distribuován do tkání. Poměr erytrocyty/plazma je přibližně 15 při nízkých 
koncentracích a přibližně 3 při vyšších koncentracích.

Biotransformace

Zonisamid je metabolizován primárně redukčním štěpením benzisoxazolového kruhu parentálního
léčiva prostřednictvím CYP3A4, za vzniku 2-sulfamoylacetylfenolu (SMAP), a také N-acetylací. 
Parentální léčivo a SMAP mohou být navíc glukuronidovány. Metabolity, které nelze v plazmě 
detekovat, jsou bez antikonvulzivní aktivity. Neexistuje žádný důkaz toho, že zonisamid indukuje svůj 
vlastní metabolismus.

Eliminace

Zdánlivá clearance zonisamidu za ustáleného stavu po perorálním podání je přibližně 0,70 l/h 
a terminální eliminační poločas je přibližně 60 hodin za nepřítomnosti induktorů CYP3A4. Eliminační 
poločas nezávisel na dávce a nebyl ovlivněn opakovaným podáváním. Fluktuace sérových či 
plazmatických koncentrací v průběhu intervalu mezi dávkami je nízká (< 30 %). Hlavní cestou 
exkrece metabolitů zonisamidu a nezměněného léčiva je moč. Renální clearance nezměněného 

59

zonisamidu je relativně nízká (přibližně 3,5 ml/min), asi 15 až 30 % dávky se eliminuje v nezměněné 
podobě.

Linearita/nelinearita

Expozice zonisamidu se zvyšuje s časem přibližně po dobu 8 týdnů, dokud není dosaženo ustáleného 
stavu. Při porovnání stejné úrovně dávky se zdá, že jedinci s vyšší celkovou tělesnou hmotností mají 
nižší sérové koncentrace za ustáleného stavu, ale zdá se, že tento vliv je poměrně mírný. Věk (

 12 let) 

a pohlaví po úpravě na tělesnou hmotnost nemají žádný zjevný vliv na expozici zonisamidu
u epileptických pacientů během užívání ustálené dávky. Při používání antiepileptik včetně induktorů 
CYP3A4 není nutné upravovat dávku.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah

Zonisamid snižuje průměrnou 28denní frekvenci záchvatů a pokles je úměrný (log-lineárně) průměrné 
koncentraci zonisamidu.

Zvláštní skupiny pacientů
U jedinců s poruchou funkce ledvin byla renální clearance jednorázových dávek zonisamidu 
v pozitivní korelaci s clearance kreatininu. Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací zonisamidu 
byla zvýšená o 35 % u jedinců s clearance kreatininu < 20 ml/min (viz rovněž bod 4.2).

Pacienti s poruchou funkce jater: U pacientů s poruchou funkce jater nebyla farmakokinetika 
zonisamidu odpovídajícím způsobem studována.

Starší pacienti: Ve farmakokinetice nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly mezi 
mladými pacienty (21 až 40 let) a staršími pacienty (65 až 75 let).
Děti a dospívající (5 až 18 let): Omezené údaje naznačují, že farmakokinetika u dětí a dospívajících 
užívajících léčivo v ustálené dávce 1, 7 nebo 12 mg/kg denně, v rozdělených dávkách, je po úpravě na 
tělesnou hmotnost podobná farmakokinetice pozorované u dospělých.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nálezy nezjištěné v klinických studiích, ale pozorované u psů při hladinách expozice podobných 
klinickému užívání, byly změny jater (zvětšení, tmavohnědé zabarvení, mírné zvětšení hepatocytů 
s koncentrickými lamelárními tělísky v cytoplazmě a vakuolizace cytoplazmy) spojované se zvýšeným 
metabolismem.

Zonisamid nebyl genotoxický a nemá kancerogenní potenciál.

Zonisamid způsoboval vývojové abnormality u myší, laboratorních potkanů a psů a měl letální účinek 
na embryo u opic, když byl podáván v období organogeneze, přičemž dávka zonisamidu a plazmatické 
hladiny u samic byly podobné nebo nižší než terapeutické hladiny u lidí.

Ve studii perorální toxicity s opakovanou dávkou u juvenilních potkanů byl při expozicích hladinám 
podobným hladinám zaznamenaných u pediatrických pacientů při maximální doporučené dávce 
pozorován pokles tělesné hmotnosti, změny histopatologických a klinických patologických parametrů
ledvin a změny chování. Změny histopatologických a klinických patologických parametrů ledvin byly 
považovány za změny spojené s inhibicí karboanhydrázy zonisamidem. Při této hladině dávky byly 
účinky reverzibilní během zotavovacího období. Při vyšších dávkách (2-3násobné systémové expozici 
ve srovnání s terapeutickou expozicí) byly účinky na histopatologii ledvin závažnější a jen částečně 
reverzibilní. Většina nežádoucích účinků pozorovaných u juvenilních potkanů byla podobná 
nežádoucím účinkům pozorovaným ve studiích toxicity zonisamidu s opakovanou dávkou u dospělých 
potkanů, ale hyalinní kapky v tubulech ledvin a přechodná hyperplazie byly pozorovány pouze ve 
studii u juvenilních potkanů. U těchto vyšších dávek vykazovali juvenilní potkani zpomalení růstu, 
učení a vývojových parametrů. Tyto účinky byly považovány za pravděpodobně spojené se sníženou 

60

tělesnou hmotností a zesílenými farmakologickými účinky zonisamidu při maximální tolerované 
dávce.

Při expozici dávkám ekvivalentním maximální terapeutické dávce u člověka byl u potkanů pozorován 
snížený počet žlutých tělísek a implantačních míst; při expozici trojnásobně vyšším dávkám byl 
pozorován nepravidelný říjový cyklus a snížený počet živých plodů.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Mikrokrystalická celulosa
Hydrogenovaný rostlinný olej (ze sójových bobů)
Natrium-lauryl-sulfát

Obal tobolky
Želatina
Oxid titaničitý (E171)
Červeň allura AC (E129)
Oranžová žluť (E110)
Šelak
Propylenglykol
Hydroxid draselný
Černý oxid železitý (E172)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.

6.5

Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/Al blistry, balení po 28, 56, 84, 98 a 196 tvrdých tobolkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eisai Limited,
European Knowledge Centre,
Mosquito Way,
Hatfield, Hertfordshire AL10 9SN,
Velká Británie

61

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/04/307/006
EU/1/04/307/004
EU/1/04/307/011
EU/1/04/307/007
EU/1/04/307/008

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:

10. března 2005

Datum posledního prodloužení registrace:

21. prosince 2009

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

62

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zonegran 25 mg tablety dispergovatelné v ústech

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta dispergovatelná v ústech obsahuje zonisamidum 25 mg.

Pomocná látka: 0,75 mg aspartamu (E951) v jedné tabletě dispergovatelné v ústech

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tableta dispergovatelná v ústech.

Zonegran 25 mg tablety dispergovatelné v ústech jsou bílé až téměř bílé kulaté tablety s vyraženou 
sílou tablety („25“).

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Zonegran je indikován jako:


monoterapie k léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní u dospělých 
pacientů s nově diagnostikovanou epilepsií (viz bod 5.1);



přídatná terapie k léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní u dospělých, 
dospívajících a dětí ve věku 6 let a starších.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování – dospělí

Zvyšování dávek a jejich udržování
Zonegran lze užívat v monoterapii nebo přidat ke stávající terapii u dospělých pacientů. Dávka se má
titrovat na základě klinického účinku. Doporučené zvyšující se a udržovací dávky jsou uvedeny 
v tabulce č. 1. Někteří pacienti, zejména ti, kteří neužívají léčiva indukující CYP3A4, mohou reagovat 
na dávky nižší.

Vysazení
Pokud má být léčba přípravkem Zonegran ukončena, má vysazení probíhat postupně (viz bod 4.4). 
V klinických studiích u dospělých pacientů se používalo snížení dávky o 100 mg v týdenních 
intervalech se souběžnou úpravou dávek dalších antiepileptik (pokud to bylo nezbytné).

63

Tabulka č. 1  Dospělí pacienti – doporučené schéma zvyšování dávek a jejich udržování
Léčebné schéma

Fáze titrace

Obvyklá udržovací 
dávka

Monoterapie – nově 
diagnostikovaní 
dospělí pacienti

1. + 2. týden

3. + 4. týden

5. + 6. týden

300 mg denně
(jednou denně).
Při potřebě vyšších 
dávek: zvyšování ve 
dvoutýdenních 
intervalech o 100 mg až 
na maximum 500 mg.

100 mg/den
(jednou denně)

200 mg/den
(jednou denně)

300 mg/den
(jednou denně)

Přídatná terapie
– s léčivy 
indukujícími 
CYP3A4
(viz bod 4.5)

1. týden

2. týden

3. až 5. týden

300 až 500 mg denně
(jednou denně nebo
rozděleno do dvou 
dávek).

50 mg/den
(rozděleno do 
dvou dávek)

100 mg/den
(rozděleno do 
dvou dávek)

Zvyšování 
v týdenních 
intervalech
o 100 mg

– bez léčiv 
indukujících 
CYP3A4 nebo 
s poruchou funkce 
ledvin nebo jater

1. + 2. týden

3. + 4. týden

5. až 10. týden

300 až 500 mg denně
(jednou denně nebo 
rozděleno do dvou 
dávek).
Někteří pacienti mohou 
reagovat na nižší dávky.

50 mg/den
(rozděleno do 
dvou dávek)

100 mg/den
(rozděleno do 
dvou dávek)

Zvyšování ve 
dvoutýdenních 
intervalech
až o 100 mg

Všeobecná doporučení týkající se dávkování přípravku Zonegran u zvláštních populací pacientů

Pediatrická populace (ve věku 6 let a starší)

Zvyšování dávek a jejich udržování
U pediatrických pacientů ve věku 6 let a starších je nutné Zonegran přidat ke stávající terapii. Dávka 
se má titrovat na základě klinického účinku. Doporučené zvyšující se a udržovací dávky jsou uvedeny 
v tabulce č. 2. Někteří pacienti, zejména ti, kteří neužívají léčiva indukující CYP3A4, mohou reagovat 
na dávky nižší.

Lékaři mají upozornit pediatrické pacienty a jejich rodiče/pečovatele na výstražný rámeček pro 
pacienta (v příbalové informaci) týkající se prevence úpalu (viz bod 4.4: Pediatrická populace).

64

Tabulka č. 2

Pediatrická populace (ve věku 6 let a starší) – doporučené schéma zvyšování 
dávek a jejich udržování

Léčebné schéma

Fáze titrace

Obvyklá udržovací dávka

Přídatná terapie
– s léčivy 
indukujícími 
CYP3A4 (viz 
bod 4.5)

1. týden

2. až 8. týden

Pacienti 

s hmotností 

20 až 55 kg

a

Pacienti 

s hmotností 

> 55 kg

1 mg/kg/den
(jednou denně)

Zvyšování 
v týdenních 
intervalech
o 1 mg/kg

6 až 8 mg/kg/den

(jednou denně)

300–500 mg/den

(jednou denně)

– bez léčiv 
indukujících 
CYP3A4

1. + 2. týden

≥ 3. týden

6 až 8 mg/kg/den

(jednou denně)

300–500 mg/den

(jednou denně)

1 mg/kg/den
(jednou denně)

Zvyšování 
v dvoutýdenních 
intervalech
o 1 mg/kg

Poznámka:
a.

Aby bylo zajištěno dosažení terapeutické dávky, je nutné sledovat hmotnost dítěte a při změnách 
hmotnosti u pacientů s hmotností do 55 kg upravit dávku. Schéma dávkování je 6-8 mg/kg/den až 
do maximální dávky 500 mg/den.

Bezpečnost a účinnost přípravku Zonegran u dětí ve věku do 6 let nebo s hmotností nižší než 20 kg 
nebyla dosud stanovena.

Klinické studie poskytují omezené údaje o pacientech s tělesnou hmotností nižší než 20 kg. Proto se 
děti ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností nižší než 20 kg mají léčit opatrně.

Za použití komerčně dostupných sil tablet přípravku Zonegran není vždy možné přesně docílit 
vypočítané dávky. V těchto případech se proto doporučuje zaokrouhlit celkovou dávku přípravku 
Zonegran nahoru nebo dolů na nejbližší možnou dávku, které lze dosáhnout za použití komerčně 
dostupných sil tablet přípravku Zonegran (25 mg, 50 mg, 100 mg a 300 mg).

Vysazení
Pokud má být léčba přípravkem Zonegran ukončena, má vysazení probíhat postupně (viz bod 4.4). 
V klinických studiích u pediatrických pacientů se titrace dávky uskutečnila snižováním dávky 
v týdenních intervalech o 2 mg/kg (tj. v souladu se schématem uvedeným v tabulce č. 3).

Tabulka č. 3

Pediatrická populace (ve věku 6 let a starší) – doporučené schéma snižování 
dávek

Hmotnost

Snižování v týdenních intervalech o:

20–28 kg

25 až 50 mg/den*

29–41 kg

50 až 75 mg/den*

42–55 kg

100 mg/den*

> 55 kg

100 mg/den*

Poznámka:
*

Všechny dávky se podávají jednou denně.

65

Starší pacienti

Při zahájení léčby u starších pacientů je třeba postupovat opatrně, protože jsou k dispozici jen 
omezené informace o použití přípravku Zonegran u těchto pacientů. Předepisující lékaři mají rovněž 
vzít v úvahu bezpečnostní profil přípravku Zonegran (viz bod 4.8).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Léčbu pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba provádět s opatrností, protože o použití přípravku
Zonegran u těchto pacientů jsou k dispozici jen omezené informace a mohla by být nezbytná
pomalejší titrace přípravku Zonegran. Protože se zonisamid a jeho metabolity vylučují ledvinami, má
být vysazen u pacientů, u nichž dojde k akutnímu renálnímu selhání nebo kde bude pozorováno 
klinicky významné trvalé zvýšení kreatininu v séru.

U osob s poruchou funkce ledvin byla renální clearance jednotlivých dávek zonisamidu v pozitivní 
korelaci s clearance kreatininu. Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací zonisamidu byla vyšší 
o 35 % u osob s clearance kreatininu < 20 ml/min.

Pacienti s poruchou funkce jater

Použití u pacientů s poruchou funkce jater nebylo hodnoceno. Proto se použití u pacientů se závažnou 
poruchou funkce jater nedoporučuje. Při léčbě pacientů s lehkou či středně těžkou poruchou funkce 
jater se musí postupovat opatrně a může být nezbytná pomalejší titrace přípravku Zonegran.

Způsob podání

Zonegran tablety dispergovatelné v ústech jsou k perorálnímu podání.

Tableta dispergovatelná v ústech Zonegran se má vložit do dutiny ústní na jazyk, kde se rychle 
disperguje ve slinách. Vyjmutí intaktní tablety dispergovatelné v ústech z dutiny ústní je složité. 
Vzhledem k tomu, že tableta dispergovatelná v ústech je citlivá vůči působení vlhkosti, má se užít 
bezprostředně po otevření blistru. Může se zapít tekutinou nebo nemusí.

Vliv jídla

Zonegran se může užívat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2).

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na 
sulfonamidy.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vyrážka neznámého původu

V souvislosti s léčbou přípravkem Zonegran se vyskytují závažné vyrážky, včetně případů 
Stevens-Johnsonova syndromu.

Je nutno zvážit vysazení přípravku Zonegran u pacientů, u nichž se objeví vyrážka neznámého 
původu. Všichni pacienti, u nichž se objeví vyrážka během užívání přípravku Zonegran, musí být pod 
pečlivým dohledem a zvýšená pozornost musí být věnována těm pacientům, kteří užívají současně jiná 
antiepileptika, jež mohou nezávisle (sama o sobě) vyvolávat kožní vyrážku.

66

Záchvaty z vysazení

V souladu se současnou klinickou praxí se vysazení přípravku Zonegran u pacientů s epilepsií musí 
provádět postupným snižováním dávky, aby se snížila pravděpodobnost záchvatů z vysazení 
přípravku. V situacích, kdy byl za účelem dosažení monoterapie přípravkem Zonegran tento přípravek 
přidán ke stávající terapii a bylo dosaženo kontroly nad záchvaty, neexistují dostatečné údaje 
pro vysazování souběžně podávaných antiepileptik. Proto se musí vysazování souběžně podávaných
antiepileptik provádět opatrně.

Reakce na sulfonamid

Zonegran je derivátem benzisoxazolu, který obsahuje sulfonamidovou skupinu. Závažné, imunitně 
zprostředkované nežádoucí reakce, které jsou spojovány s léčivými přípravky obsahujícími 
sulfonamidovou skupinu, zahrnují vyrážku, alergickou reakci a závažné hematologické poruchy 
včetně aplastické anémie, která může být ve velmi vzácných případech fatální.

Byly hlášeny případy agranulocytózy, trombocytopenie, leukopenie, aplastické anémie, pancytopenie 
a leukocytózy. K posouzení případné souvislosti mezi dávkou, dobou trvání léčby a těmito účinky není 
dostatek informací.

Akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem

U dospělých a pediatrických pacientů, kterým byl podáván zonisamid, byl hlášen syndrom akutní 
myopie provázený sekundárním glaukomem s uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují akutní nástup 
snížené zrakové ostrosti a/nebo bolest oka. Oftalmologické nálezy mohou zahrnovat myopii, snižování 
hloubky přední komory, oční hyperemii (zarudnutí) a zvýšený nitrooční tlak. Tento syndrom může 
souviset se supraciliární efuzí, jejímž důsledkem je přední dislokace čočky a duhovky, a se 
sekundárním glaukomem s uzavřeným úhlem. Příznaky se mohou vyskytnout v řádu hodin až týdnů 
od začátku léčby. Léčba zahrnuje ukončení podávání zonisamidu tak rychle, jak je to dle úsudku 
ošetřujícícho lékaře možné, a příslušná opatření na snížení nitroočního tlaku. Neléčený zvýšený 
nitrooční tlak jakéhokoliv původu může vést k závažným následkům, včetně trvalé ztráty zraku. Při 
léčbě pacientů s poruchami oka v anamnéze je třeba při léčbě zonisamidem postupovat s opatrností.

Sebevražedné myšlenky a chování

U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny sebevražedné myšlenky 
a chování. Rovněž v metaanalýze randomizovaných, placebem kontrolovaných studií antiepileptik 
bylo prokázáno mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus tohoto rizika 
není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika u přípravku Zonegran.

Proto je nutné u pacientů monitorovat známky sebevražedných myšlenek a chování a zvážit vhodnou 
léčbu. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) musí být poučeni o nutnosti vyhledat lékařskou péči, objeví-li se 
známky sebevražedných myšlenek a chování.

Ledvinové kameny

U některých pacientů, zejména u pacientů s predispozicí k nefrolitiáze, může být zvýšené riziko tvorby 
ledvinových kamenů a výskytu s tím spojených známek a příznaků, např. ledvinové koliky, bolesti 
ledvin nebo bolesti v boku. Nefrolitiáza může vést k chronickému poškození ledvin. Mezi rizikové 
faktory nefrolitiázy patří dřívější tvorba kamenů a nefrolitiáza a hyperkalciurie v rodinné anamnéze. 
Žádný z těchto rizikových faktorů není spolehlivým prediktorem tvorby kamenů v průběhu léčby 
zonisamidem. Dále mohou být vystaveni zvýšenému riziku pacienti užívající jiná léčiva spojovaná 
s nefrolitiázou. Zvýšený příjem tekutin a výdej moči může pomoci snížit riziko tvorby kamenů, 
zejména u pacientů s predisponujícími rizikovými faktory.

67

Metabolická acidóza

S léčbou přípravkem Zonegran je spojena hyperchloremická non-anion gap metabolická acidóza (tj. 
snížení sérových bikarbonátů pod normální referenční rozmezí při absenci chronické respirační 
alkalózy). Tato metabolická acidóza je způsobena ztrátou bikarbonátů ledvinami v důsledku 
inhibičního účinku zonisamidu na karboanhydrázu. Taková nerovnováha elektrolytů byla pozorována 
při užívání přípravku Zonegran v placebem kontrolovaných klinických studiích a v období po uvedení 
přípravku na trh. Metabolická acidóza vyvolaná zonisamidem se zpravidla vyskytuje v rané fázi léčby, 
nicméně objevit se může kdykoli během léčby. Úbytky bikarbonátů jsou obvykle nízké až střední 
(průměrný pokles zhruba o 3,5 mEq/l při denních dávkách 300 mg u dospělých); vzácně se u pacientů 
mohou objevit závažnější úbytky. Podmínky nebo terapie, které jsou predispozicí pro acidózu (např.
onemocnění ledvin, závažné respirační poruchy, status epilepticus, průjem, chirurgické zákroky, 
ketogenní dieta nebo léčivé přípravky), mohou přispívat k účinku zonisamidu na snížení bikarbonátů.

Zdá se, že riziko metabolické acidózy indukované zonisamidem je častější a závažnější u mladších 
pacientů. U pacientů užívajících zonisamid, u nichž jsou přítomny okolnosti, které mohou zvýšit riziko 
acidózy, nebo u nichž existuje zvýšené riziko nežádoucích následků metabolické acidózy, a u pacientů 
s příznaky svědčícími pro metabolickou acidózu je třeba provést patřičné vyšetření a monitorování 
sérového bikarbonátu. Pokud se metabolická acidóza rozvine a přetrvává, je třeba zvážit snížení dávky 
nebo přerušení léčby přípravkem Zonegran (za použití postupného vysazování nebo snižování 
terapeutických dávek), protože se může rozvinout osteopenie.
Pokud je navzdory přetrvávající metabolické acidóze učiněno rozhodnutí pokračovat v léčbě
přípravkem Zonegran, je třeba zvážit alkalizující léčbu.

Při podávání přípravku Zonegran dospělým pacientům, kteří jsou současně léčeni inhibitory 
karboanhydrázy, například topiramátem nebo acetazolamidem, by se mělo postupovat opatrně, protože 
neexistuje dostatek údajů pro vyloučení farmakodynamické interakce (viz také bod 4.4 Pediatrická 
populace a bod 4.5).

Úpal

Zvláště u pediatrických pacientů byly hlášeny případy sníženého pocení a zvýšené tělesné teploty
(celé upozornění je uvedeno v bodě 4.4 Pediatrická populace). U dospělých pacientů je nutné 
postupovat opatrně v případě, kdy je Zonegran předepisován s jinými léčivými přípravky, které 
pacienty predisponují k potížím spojeným s působením tepla; do této skupiny patří inhibitory 
karboanhydrázy a léčivé přípravky s anticholinergní aktivitou (viz také bod 4.4 Pediatrická populace).

Pankreatitida

U pacientů užívajících Zonegran, u nichž se objevily klinické známky a příznaky pankreatitidy, se 
doporučuje sledovat hladiny pankreatické lipázy a amylázy. Jestliže je pankreatitida zjevná, přičemž 
neexistuje další zřejmá příčina, doporučuje se zvážit vysazení přípravku Zonegran a zahájit příslušnou 
léčbu.

Rhabdomyolýza

U pacientů užívajících Zonegran, u nichž se objevují závažná bolest svalů a/nebo slabost za 
přítomnosti či nepřítomnosti horečky, se doporučuje, aby byly vyhodnoceny markery poškození svalů, 
zahrnující sérové hladiny kreatinfosfokinázy a aldolázy. Jsou-li zvýšeny, přičemž neexistuje další 
zřejmá příčina, například trauma nebo záchvaty grand mal, doporučuje se zvážit vysazení přípravku 
Zonegran a zahájit příslušnou léčbu.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Zonegran a ještě po dobu jednoho měsíce po 
ukončení terapie používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Lékaři, kteří léčí pacientky přípravkem 
Zonegran, se mají snažit zajistit, aby tyto pacientky užívaly odpovídající antikoncepci, a na základě 

68

svého klinického úsudku rozhodnout, zda jsou perorální kontraceptiva vhodná nebo složky perorálních 
kontraceptiv vhodné pro klinický stav každé pacientky.

Tělesná hmotnost

Zonegran může způsobit pokles tělesné hmotnosti. Jestliže pacient ztrácí tělesnou hmotnost nebo má 
podváhu během užívání tohoto léku, je možné uvažovat o potravinovém doplňku nebo zvýšení příjmu 
potravy. Pokud dojde k podstatnému nežádoucímu úbytku tělesné hmotnosti, mělo by se zvážit 
vysazení přípravku Zonegran. Pokles tělesné hmotnosti je potenciálně závažnější u dětí (viz bod 4.4 
Pediatrická populace).

Pediatrická populace

Upozornění a opatření uvedená výše lze uplatnit také u dospívajících a pediatrických pacientů. 
Upozornění a opatření uvedená níže jsou důležitější pro pediatrické a dospívající pacienty.

Úpal a dehydratace
Prevence přehřátí a dehydratace u dětí

Zonegran může u dětí způsobovat snížené pocení a přehřátí. Pokud se tento stav neléčí, může vést 
k poškození mozku a úmrtí dítěte. Děti jsou nejvíce ohroženy zvláště za horkého počasí.

Jestliže dítě užívá přípravek Zonegran:
•

je třeba dítě ochlazovat, zvláště za horkého počasí,

•

dítě se musí vyvarovat velké fyzické zátěže, zvláště za horkého počasí,

•

dítě musí pít velké množství studené vody,

•

dítě nesmí užívat žádné z těchto léků:

inhibitory karboanhydrázy (např. topiramát a acetazolamid) a anticholinergní látky (např.
klomipramin, hydroxyzin, difenhydramin, haloperidol, imipramin, oxybutynin).

JESTLIŽE SE U DÍTĚTE VYSKYTNE KTERÝKOLI Z NÍŽE UVEDENÝCH PŘÍZNAKŮ, JE 
NUTNÉ OKAMŽITĚ VYHLEDAT LÉKAŘSKOU PÉČI:
Kůže je na dotek velmi horká a dítě se potí málo nebo vůbec, nebo dítě začne být zmatené, má svalové 
křeče, rychleji mu tluče srdce nebo zrychleně dýchá.



dveďte dítě na chladné, stinné místo.



Chlaďte kůži dítěte vodou.



Dejte dítěti napít studené vody.

Zvláště u pediatrických pacientů byly hlášeny případy sníženého pocení a zvýšené tělesné teploty. 
V některých případech byl diagnostikován úpal vyžadující hospitalizaci. Byl hlášen úpal vyžadující 
hospitalizaci s následkem smrti. Většina těchto případů byla hlášena v obdobích teplého počasí. Lékaři 
musí pacienty a jejich pečovatele informovat o potenciální závažnosti úpalu, o situacích, v nichž může 
k přehřátí dojít, a také o krocích, které je nutné podniknout v případě výskytu jakýchkoli známek či 
příznaků. Je nutné varovat pacienty nebo osoby, jež o ně pečují, aby udržovali hydrataci organismu
a vyvarovali se působení nadměrných teplot a namáhavé fyzické činnosti v závislosti na stavu 
pacienta. Lékaři, kteří lék předepisují, mají upozornit pediatrické pacienty a jejich rodiče/pečovatele 
na pokyny uvedené v příbalové informaci, týkající se prevence úpalu a přehřátí u dětí. V případě 
známek nebo příznaků dehydratace, oligohidrózy nebo zvýšené tělesné teploty je nutné zvážit 
vysazení přípravku Zonegran.

Zonegran se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými léčivými 
přípravky, které predisponují pacienta k poruchám souvisejícím s teplem; mezi takové léky patří 
inhibitory karboanhydrázy a léčivé přípravky s anticholinergní aktivitou.

69

Tělesná hmotnost
Pokles tělesné hmotnosti vedoucí ke zhoršení celkového stavu a selhání antiepileptické léčby byl 
spojen s fatálním průběhem (viz bod 4.8). Zonegran se nedoporučuje u pediatrických pacientů, kteří 
mají podváhu (definice kategorií BMI upravené podle věku dle WHO) nebo mají sníženou chuť 
k jídlu.

Výskyt poklesu tělesné hmotnosti je stejný napříč věkovými skupinami (viz bod 4.8); vzhledem 
k potenciální závažnosti poklesu tělesné hmotnosti u dětí je však nutné sledovat u této populace 
hmotnost. Pokud se tělesná hmotnost pacienta nezvyšuje v souladu s růstovými grafy, je nutné zvážit 
použití potravinových doplňků nebo zvýšení příjmu potravy; jinak je nutné Zonegran vysadit.

Klinické studie poskytují omezené údaje o pacientech s tělesnou hmotností nižší než 20 kg. Proto se 
děti ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností nižší než 20 kg mají léčit opatrně. Dlouhodobý účinek 
poklesu tělesné hmotnosti na růst a vývoj v pediatrické populaci není znám.

Metabolická acidóza
Zdá se, že riziko metabolické acidózy indukované zonisamidem je častější a závažnější 
u pediatrických a dospívajících pacientů. V této populaci se má provádět příslušné hodnocení 
a monitorování hladin sérového bikarbonátu (celé upozornění je uvedeno v bodě 4.4 – Metabolická 
acidóza; informace o výskytu nízkého bikarbonátu jsou uvedeny v bodě 4.8). Dlouhodobý účinek 
nízkých hladin bikarbonátu na růst a vývoj není znám.

Zonegran se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými inhibitory 
karboanhydrázy, např. topiramátem a acetazolamidem (viz bod 4.5).

Ledvinové kameny
U pediatrických pacientů se objevily ledvinové kameny (celé upozornění je uvedeno v bodě 4.4 
Ledvinové kameny).
U některých pacientů, zejména u pacientů s predispozicí k nefrolitiáze, může být zvýšené riziko tvorby 
ledvinových kamenů a výskytu s tím spojených známek a příznaků, např. ledvinové koliky, bolesti 
ledvin nebo bolesti v boku. Nefrolitiáza může vést k chronickému poškození ledvin. Mezi rizikové 
faktory nefrolitiázy patří dřívější tvorba kamenů a nefrolitiáza a hyperkalciurie v rodinné anamnéze. 
Žádný z těchto rizikových faktorů není spolehlivým prediktorem tvorby kamenů v průběhu léčby 
zonisamidem.
Zvýšený příjem tekutin a výdej moči může napomoci při snížení rizika tvorby kamenů, zejména 
u pacientů s predisponujícími rizikovými faktory. Vyšetření ledvin ultrazvukem se má provádět dle 
uvážení lékaře. V případě, že se zjistí přítomnost ledvinových kamenů, je nutné Zonegran vysadit.

Dysfunkce jater
U pediatrických a dospívajících pacientů se objevily zvýšené hladiny hepatobiliárních parametrů, 
např. alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST), gamaglutamyltransferázy 
(GGT) a bilirubinu. U pozorovaných hodnot nad horní hranicí normálu nebyla nalezena žádná 
souvislost. Pokud však existuje podezření na jaterní příhodu, je nutné zhodnotit funkci jater a zvážit 
vysazení přípravku Zonegran.

Kognitivní funkce
Kognitivní porucha byla u pacientů trpících epilepsií spojena se základní patologií a/nebo s podáváním 
antiepileptické léčby. V placebem kontrolované studii zonisamidu provedené u pediatrických 
a dospívajících pacientů byla část pacientů s kognitivní poruchou numericky větší ve skupině se 
zonisamidem než ve skupině s placebem.

Pomocné látky

Tablety dispergovatelné v ústech Zonegran obsahují sladidlo nazývané aspartam (E951), které je 
zdrojem fenylalaninu a může být škodlivé pro pacienty s fenylketonurií.

70

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek přípravku Zonegran na enzymy cytochromu P450

V in vitro studiích s použitím lidských jaterních mikrozomů byla při hladinách zonisamidu přibližně 
dvojnásobných nebo vyšších, než jsou klinicky významné sérové hladiny nenavázaného zonisamidu, 
prokázána nulová nebo malá (< 25 %) inhibice izoenzymů 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 
nebo 3A4 cytochromu P450. Proto se nepředpokládá, že by Zonegran ovlivňoval farmakokinetiku 
jiných léčivých přípravků prostřednictvím mechanismů zprostředkovaných cytochromem P450, jak 
bylo prokázáno in vivo u karbamazepinu, fenytoinu, ethinylestradiolu a desipraminu.

Potenciál přípravku Zonegran k ovlivňování dalších léčivých přípravků

Antiepileptika
U pacientů s epilepsií nevedlo podávání přípravku Zonegran v ustáleném stavu ke klinicky 
významným farmakokinetickým účinkům na karbamazepin, lamotrigin, fenytoin nebo valproát sodný.

Perorální kontraceptiva
V klinických studiích u zdravých subjektů podávání přípravku Zonegran v ustáleném stavu 
neovlivnilo sérové koncentrace ethinylestradiolu ani norethisteronu kombinovaného perorálního 
kontraceptiva.

Inhibitory karboanhydrázy
Zonegran se má používat opatrně u dospělých pacientů léčených současně inhibitory karboanhydrázy, 
např. topiramátem a acetazolamidem, z důvodu nedostatku údajů pro vyloučení možných
farmakodynamických interakcí (viz bod 4.4).

Zonegran se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými inhibitory 
karboanhydrázy, např. topiramátem a acetazolamidem (viz bod 4.4 Pediatrická populace).

P-gp substrát
Studie in vitro prokazuje, že zonisamid je slabým inhibitorem P-gp (MDR1) s IC

50

267

mol/l 

a zonisamid má teoretický potenciál ovlivňovat farmakokinetiku látek, které jsou substráty P-gp. Při 
zahájení nebo ukončení léčby zonisamidem, případně při změně dávky zonisamidu, u pacientů, kterým 
jsou rovněž podávány léčivé přípravky, které jsou P-gp substráty (např. digoxin, chinidin), se 
doporučuje postupovat opatrně.

Potenciální interakce léčivých přípravků ovlivňujících Zonegran

V klinických studiích nemělo současné podávání lamotriginu zjevný účinek na farmakokinetiku 
zonisamidu. Kombinace přípravku Zonegran s jinými léčivými přípravky, které mohou vést ke vzniku 
urolitiázy, může zvýšit riziko vzniku ledvinových kamenů; proto je třeba vyvarovat se současného 
podávání takových léčivých přípravků.

Zonisamid je částečně metabolizován CYP3A4 (redukční štěpení) a rovněž N-acetyltransferázami 
a konjugací s kyselinou glukuronovou. Proto látky, které mohou indukovat či inhibovat tyto enzymy, 
mohou ovlivňovat farmakokinetiku zonisamidu:

-

Indukce enzymu: Expozice zonisamidu je nižší u epileptických pacientů užívajících léčivé 
přípravky indukující CYP3A4, například fenytoin, karbamazepin a fenobarbital. Je 
nepravděpodobné, že tyto účinky budou klinicky významné při přidání přípravku Zonegran 
k existující terapii; ovšem mohou nastat změny v koncentracích zonisamidu, jestliže dojde
k vysazení dalších antiepileptik indukujících CYP3A4 nebo jiných léčivých přípravků, úpravě
jejich dávky či zahájení jejich podávání, a může být nutná úprava dávky přípravku Zonegran. 
Rifampicin je silným induktorem CYP3A4. Bude-li společné podávání nezbytné, má být pacient 
bedlivě sledován a dávka přípravku Zonegran a dalších substrátů CYP3A4 se má upravit podle 
potřeby.

71

-

Inhibice CYP3A4: Na základě klinických údajů se zdá, že známé specifické a nespecifické 
inhibitory CYP3A4 nemají žádný klinicky významný účinek na farmakokinetické parametry
expozice zonisamidu. Podávání ketokonazolu (400 mg/den) nebo cimetidinu (1200 mg/den) za 
ustáleného stavu nemělo klinicky významné účinky na farmakokinetiku jedné dávky zonisamidu 
podané zdravým jedincům. Proto při společném podávání se známými inhibitory CYP3A4
pravděpodobně nebude nutná úprava dávkování přípravku Zonegran.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Zonegran a ještě po dobu jednoho měsíce po 
ukončení terapie používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku Zonegran těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly 
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Zonegran smí být během těhotenství podáván pouze, pokud je to podle názoru lékaře nezbytně nutné,
a pouze v případě, kdy se potenciální prospěch považuje za takový, aby ospravedlnil riziko pro plod. 
U pacientek plánujících těhotenství je třeba znovu prověřit nezbytnost antiepileptické léčby. Jestliže 
bude Zonegran předepsán, doporučuje se pečlivé sledování pacientek.

Ženy, u nichž je pravděpodobné, že otěhotní, se mají obrátit na specialistu, aby bylo možné zvolit 
optimální léčbu během těhotenství. Ženy ve fertilním věku mají být poučeny specialistou ohledně 
možných účinků přípravku Zonegran na plod a před započetím léčby mají být s pacientkou projednána 
rizika v poměru k výhodám. U potomků matek léčených antiepileptiky je riziko vrozené vady zvýšeno 
2-3krát. Mezi nejčastěji hlášené vady patří rozštěp rtu, kardiovaskulární malformace a defekt neurální 
trubice. Léčba několika antiepileptiky najednou může být spojena s vyšším rizikem vrozených
malformací než monoterapie.

Antiepileptická léčba se nemá ukončovat náhle, protože to může vést k propuknutí záchvatů, které by 
mohly mít závažné následky pro matku i dítě.

Kojení

Zonisamid se vylučuje do lidského mateřského mléka; koncentrace v mateřském mléce je podobná 
koncentraci v plazmě matky. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby 
pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku 
Zonegran. Kvůli dlouhé retenční době zonisamidu v lidském organismu se kojení nesmí obnovit dříve 
než za jeden měsíc od ukončení léčby přípravkem Zonegran.

Fertilita

Nejsou dostupné žádné klinické údaje týkající se účinků zonisamidu na fertilitu u člověka. Studie se 
zvířaty prokázaly změny parametrů fertility (viz bod 5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Avšak vzhledem 
k tomu, že někteří pacienti mohou trpět ospalostí nebo mít problémy s koncentrací, zejména na 

72

počátku léčby nebo po zvýšení dávky, musí být pacienti upozorněni na to, aby postupovali opatrně 
během činností vyžadujících vysoký stupeň bdělosti, např. při řízení vozidel či obsluze strojů.

4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

V klinických studiích byl Zonegran podáván více než 1200 pacientům, více než 400 z nich užívalo 
Zonegran alespoň 1 rok. Dále existují rozsáhlé zkušenosti se zonisamidem v Japonsku po jeho uvedení 
na trh od roku 1989 a v USA od roku 2000.

Je nutné uvést, že Zonegran je derivátem benzisoxazolu, který obsahuje sulfonamidovou skupinu. 
Závažné imunitně zprostředkované nežádoucí účinky, které jsou spojovány s léčivými přípravky 
obsahujícími sulfonamidovou skupinu, zahrnují vyrážku, alergickou reakci a závažné hematologické 
poruchy včetně aplastické anémie, která může být velmi vzácně fatální (viz bod 4.4).

Nejčastějšími nežádoucími účinky v kontrolovaných studiích přídatné terapie byly somnolence, závrať
a anorexie. Nejčastějšími nežádoucími účinky v randomizované, kontrolované studii monoterapie 
porovnávající zonisamid s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním byly snížená hladina 
bikarbonátů, snížená chuť k jídlu a pokles tělesné hmotnosti. Incidence výrazně abnormálně nízkých 
hladin bikarbonátů v séru (pokles na méně než 17 mEq/l a o více než 5 mEq/l) byla 3,8 %. Incidence 
výrazného poklesu tělesné hmotnosti o 20 % a více byla 0,7 %.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky spojené s přípravkem Zonegran zjištěné v klinických studiích a v rámci sledování
po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v následující tabulce. Četnosti výskytu jsou uspořádány 
podle následujícího schématu:

velmi časté

 1/10

časté

 1/100 až < 1/10

méně časté

 1/1 000 až < 1/100

vzácné

 1/10 000 až < 1/1 000

velmi vzácné

< 1/10 000

není známo

z dostupných údajů nelze určit

Tabulka č. 4

Nežádoucí účinky spojené s přípravkem Zonegran zjištěné v klinických studiích

přídatné léčby a v rámci sledování po uvedení přípravku na trh
Třída orgánových 
systémů
(terminologie 
MedDRA)

Velmi časté Časté

Méně časté

Velmi vzácné

Infekce 
a infestace

Pneumonie
Infekce močového 
traktu

Poruchy krve 
a lymfatického 
systému

Ekchymóza 

Agranulocytóza
Aplastická anémie
Leukocytóza
Leukopenie
Lymfadenopatie
Pancytopenie
Trombocytopenie

Poruchy 
imunitního 
systému

Hypersenzitivita

Syndrom lékem 
indukované přecitlivělosti
Vyrážka po podání léku 
s eozinofilií a systémovými 
příznaky

73

Třída orgánových 
systémů
(terminologie 
MedDRA)

Velmi časté Časté

Méně časté

Velmi vzácné

Poruchy 
metabolismu 
a výživy

Anorexie

Hypokalémie

Metabolická acidóza
Renální tubulární acidóza

Psychiatrické 
poruchy

Agitace 
Iritabilita
Stav 
zmatenosti
Deprese

Afektivní 
labilita
Anxieta
Nespavost
Psychotická 
porucha

Zlost
Agrese
Sebevražedné 
myšlenky
Pokus 
o sebevraždu

Halucinace

Poruchy 
nervového 
systému

Ataxie
Závrať
Porucha
paměti
Somnolence

Bradyfrenie
Porucha 
pozornosti
Nystagmus
Parestézie
Porucha řeči
Třes

Konvulze

Amnézie
Kóma
Záchvat grand mal
Myastenický syndrom
Maligní neuroleptický 
syndrom
Status epilepticus

Poruchy oka

Diplopie

Glaukom s uzavřeným 
úhlem
Bolest oka
Myopie
Rozmazané vidění
Snížená zraková ostrost

Respirační, 
hrudní 
a mediastinální 
poruchy

Dyspnoe
Aspirační pneumonie
Respirační porucha
Hypersenzitivní 
pneumonitida

Gastrointestinální 
poruchy

Bolest břicha
Zácpa
Průjem
Dyspepsie
Nauzea

Zvracení

Pankreatitida 

Poruchy jater 
a žlučových cest

Cholecystitida
Cholelitiáza 

Hepatocelulární poškození

Poruchy kůže 
a podkožní tkáně

Vyrážka
Pruritus
Alopecie

Anhidróza
Multiformní erytém
Stevens-Johnsonův 
syndrom
Toxická epidermální 
nekrolýza

Poruchy svalové 
a kosterní 
soustavy
a pojivové tkáně

Rhabdomyolýza 

Poruchy ledvin 
a močových cest 

Nefrolitiáza

Močové kameny

Hydronefróza
Renální selhání
Abnormality moče

Celkové poruchy 
a reakce v místě 
aplikace

Únava
Onemocnění 
podobné chřipce
Pyrexie
Periferní edém

Vyšetření

Snížená

Snížená tělesná

Zvýšená hladina

74

Třída orgánových 
systémů
(terminologie 
MedDRA)

Velmi časté Časté

Méně časté

Velmi vzácné

hladina
bikarbonátu

hmotnost

kreatinfosfokinázy v krvi
Zvýšená hladina kreatininu 
v krvi
Zvýšená hladina močoviny 
v krvi
Abnormální jaterní testy

Poranění, otravy 
a procedurální 
komplikace

Úpal

Navíc byly zaznamenány izolované případy náhlého neobjasněného úmrtí u pacientů s epilepsií 
(sudden unexplained death in epilepsy patients, SUDEP), kteří užívali Zonegran.

Tabulka č. 5

Nežádoucí účinky v randomizované, kontrolované studii monoterapie 

porovnávající zonisamid s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním
Třída orgánových 
systémů
(terminologie 
MedDRA†)

Velmi časté

Časté

Méně časté

Infekce a infestace

Infekce močového 
traktu
Pneumonie

Poruchy krve 
a lymfatického systému

Leukopenie
Trombocytopenie

Poruchy metabolismu 
a výživy

Snížená chuť k jídlu

Hypokalémie

Psychiatrické poruchy

Agitace
Deprese
Nespavost
Změny nálad
Anxieta

Stav zmatenosti
Akutní psychóza
Agrese
Sebevražedné 
myšlenky
Halucinace

Poruchy nervového 
systému

Ataxie
Závrať
Porucha paměti
Somnolence
Bradyfrenie
Porucha pozornosti
Parestézie

Nystagmus
Porucha řeči
Třes
Konvulze

Poruchy oka

Diplopie

Respirační, hrudní 
a mediastinální poruchy

Respirační porucha

Gastrointestinální 
poruchy

Zácpa
Průjem
Dyspepsie
Nauzea
Zvracení

Bolest břicha

Poruchy jater 
a žlučových cest

Akutní cholecystitida

Poruchy kůže 
a podkožní tkáně

Vyrážka

Pruritus
Ekchymóza

Celkové poruchy 

Únava

75

Třída orgánových 
systémů
(terminologie 
MedDRA†)

Velmi časté

Časté

Méně časté

a reakce v místě 
aplikace

Pyrexie
Podrážděnost

Vyšetření

Snížená hladina
bikarbonátu

Snížená tělesná hmotnost
Zvýšená hladina 
kreatininfosfokinázy v krvi
Zvýšená hladina 
alaninaminotransferázy
Zvýšená hladina 
aspartátaminotransferázy

Abnormální vyšetření 
moči

† MedDRA verze 13.1

Další informace o zvláštních populacích:

Starší pacienti
Sdružená analýza údajů o bezpečnosti u 95 starších osob prokázala relativně vyšší frekvenci hlášení
periferního edému a pruritu ve srovnání s dospělou populací.

Zhodnocení údajů po uvedení přípravku na trh naznačuje, že pacienti ve věku 65 let nebo starší 
udávají vyšší frekvenci výskytu následujících příhod v porovnání s obecnou populací: Stevens-
Johnsonův syndrom (SJS) a syndrom hypersenzitivity vyvolaný léčivem (drug induced 
hypersensitivity syndrome, DIHS).

Pediatrická populace
Profil nežádoucích příhod zonisamidu u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let v placebem 
kontrolovaných klinických studiích odpovídal profilu nežádoucích příhod zonisamidu u dospělých. 
Mezi 465 subjekty v pediatrické databázi bezpečnosti (včetně dalších 67 subjektů z prodloužené fáze 
kontrolovaného klinického hodnocení) bylo 7 případů úmrtí (1,5 %; 14,6/1 000 pacientoroků): 
2 případy status epilepticus, z nichž jeden souvisel se závažným poklesem hmotnosti (10 % za 
3 měsíce) u subjektu s podváhou a následnou neschopností užívat léky; 1 případ poranění/hematomu 
hlavy a 4 případy úmrtí u subjektů s dříve existujícím funkčním neurologickým deficitem z různých 
příčin (2 případy sepse/orgánového selhání vyvolaných pneumonií, 1 případ SUDEP a 1 případ 
poranění hlavy). Celkem 70,4 % pediatrických pacientů, kteří dostávali zonisamid v kontrolované 
studii nebo v jejím nezaslepeném prodloužení, mělo alespoň jednou hodnotu bikarbonátu nižší než 
22 mmol/l, vyžadující léčbu. Hladina bikarbonátu byla nízká také dlouho (medián 188 dní).
Sdružená analýza údajů o bezpečnosti u 420 pediatrických subjektů (183 subjektů ve věku 6 až 11 let 
a 237 subjektů ve věku 12 až 16 let s průměrnou dobou expozice přibližně 12 měsíců) prokázala 
relativně vyšší frekvenci hlášení pneumonie, dehydratace, sníženého pocení, abnormálních jaterních 
testů, zánětu středního ucha, faryngitidy, sinusitidy a infekcí horních cest dýchacích, kašle, epistaxe 
a rinitidy, bolesti břicha, zvracení, vyrážky, ekzému a horečky ve srovnání s dospělou populací 
(zejména u subjektů ve věku do 12 let) a s nízkou incidencí amnézii, zvýšenou hladinu kreatininu, 
lymfadenopatii a trombocytopenii. Incidence poklesu tělesné hmotnosti o 10 % nebo více byla 10,7 % 
(viz bod 4.4). U některých případů poklesu tělesné hmotnosti byl opožděný přechod k dalšímu 
Tannerovu stadiu a opožděné zrání kostí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v

Dodatku V

.

76

4.9

Předávkování

Objevily se případy náhodného a úmyslného předávkování u dospělých a pediatrických pacientů. 
V některých případech byla předávkování asymptomatická, zejména pokud neprodleně došlo ke 
zvracení nebo byla provedena laváž. V některých případech bylo předávkování následováno příznaky, 
např. somnolencí, nauzeou, gastritidou, nystagmem, myoklonií, kómatem, bradykardií, sníženou
funkcí ledvin, hypotenzí a respirační depresí. Velmi vysoká plazmatická koncentrace zonisamidu 
100,1 μg/ml byla zaznamenána přibližně 31 hodin poté, co se pacient předávkoval přípravkem 
Zonegran a klonazepamem. Pacient upadl do kómatu a nastala u něho respirační deprese, ale za pět dní 
nabyl znovu vědomí bez následků.

Léčba

Nejsou k dispozici žádná specifická antidota pro předávkování přípravkem Zonegran. Při podezření na 
nedávné předávkování může být indikováno vyprázdnění žaludku gastrickou laváží nebo vyvoláním 
zvracení za obvyklých opatření k ochraně dýchacích cest. Je indikována všeobecná podpůrná péče 
včetně častého monitorování vitálních funkcí a pečlivého sledování. Zonisamid má dlouhý eliminační 
poločas, proto mohou jeho účinky přetrvávat. I když nebyla hemodialýza formálně testována jako 
léčba při předávkování, snižovala hemodialýza plazmatické koncentrace zonisamidu u pacientů se 
zhoršenou funkcí ledvin a může být považována za léčbu předávkování, je-li léčba klinicky 
indikována.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX15

Zonisamid je derivátem benzisoxazolu. Je to antiepileptikum se slabou aktivitou karboanhydrázy 
in vitro. Chemicky není příbuzný s dalšími antiepileptiky.

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku zonisamidu není plně objasněn, ale zdá se, že působí na napěťově řízené 
natriové a kalciové kanály, čímž přeruší synchronizované výboje neuronů, sníží šíření výbojů a přeruší 
následnou epileptickou aktivitu. Zonisamid má rovněž modulační účinek na inhibici neuronů 
zprostředkovanou GABA.

Farmakodynamické účinky

Antikonvulzivní aktivita zonisamidu byla vyhodnocována v celé řadě modelů u několika živočišných 
druhů s indukovanými či přirozenými záchvaty a ukázalo se, že v těchto modelech zonisamid působí 
jako širokospektrální antiepileptikum. Zonisamid zamezuje křečím vyvolaným maximálním 
elektrošokem a omezuje šíření záchvatu včetně propagace záchvatů z kortexu do subkortikálních 
struktur a potlačuje ložisko epileptogenní aktivity. Na rozdíl od fenytoinu a karbamazepinu však 
zonisamid působí přednostně na záchvaty vznikající v kortexu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Monoterapie u parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní

Účinnost zonisamidu v monoterapii byla stanovena v dvojitě zaslepené studii noninferiority 
s paralelními skupinami, v níž byl zonisamid srovnáván s karbamazepinem s prodlouženým 
uvolňováním u 583 dospělých pacientů s nově diagnostikovanými parciálními záchvaty se sekundárně 
generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty nebo bez nich. Pacienti byli randomizováni do skupin 
léčených karbamezapinem a zonisamidem po dobu až 24 měsíců v závislosti na jejich reakci. 

77

U pacientů byla provedena titrace na úvodní cílovou dávku 600 mg karbamazepinu nebo 300 mg 
zonisamidu. U pacientů, u nichž došlo k záchvatu, byla provedena titrace na další cílovou dávku, 
tj. 800 mg karbamazepinu nebo 400 mg zonisamidu. U pacientů, u nichž došlo k dalšímu záchvatu, 
byla provedena titrace na maximální cílovou dávku 1200 mg karbamazepinu nebo 500 mg 
zonisamidu. Pacienti, u nichž se neobjevil žádný záchvat po dobu 26 týdnů při úrovni cílové dávky, 
pokračovali v užívání této dávky po dalších 26 týdnů. Hlavní výsledky této studie jsou uvedeny 
v následující tabulce:

Tabulka č. 6

Výsledky týkající se účinnosti dle studie monoterapie 310

Zonisamid Karbamazepin

n (ITT populace)

281

300

Šest měsíců bez záchvatu

Rozdíl

IS

95%

PP populace*

79,4 %

83,7 %

-4,5 %

-12,2 %; 3,1 %

ITT populace

69,4 %

74,7 %

-6,1 %

-13,6 %; 1,4 %

< 4 záchvaty během 
3měsíčního základního období

71,7 %

75,7 %

-4,0 %

-11,7 %; 3,7 %

> 4 záchvaty během 
3měsíčního základního období

52,9 %

68,9 %

-15,9 %

-37,5 %; 5,6 %

Dvanáct měsíců bez záchvatu

PP populace

67,6 %

74,7 %

-7,9 %

-17,2 %; 1,5 %

ITT populace

55,9 %

62,3 %

-7,7 % 

-16,1 %; 0,7 %

< 4 záchvaty během 
3měsíčního základního období

57,4 %

64,7 %

-7,2 %

-15,7 %; 1,3 %

> 4 záchvaty během 
3měsíčního základního období

44,1 %

48,9 %

-4,8 %

-26,9 %; 17,4 %

Podtyp záchvatu (6 měsíců bez 
záchvatu – PP populace) 
Všechny parciální

76,4 %

86,0 %

-9,6 %

-19,2 %; 0,0 %

Jednoduchý parciální

72,3 %

75,0 %

-2,7 %

-20,0 %; 14,7 %

Komplexní parciální

76,9 %

93,0 %

-16,1 %

-26,3 %; -5,9 %

Všechny generalizované tonicko-
klonické

78,9 %

81,6 %

-2,8 %

-11,5 %; 6,0 %

Sekundární tonicko-klonické

77,4 %

80,0 %

-2,6 %

-12,4 %; 7,1 %

Generalizované tonicko-klonické

85,7 %

92,0 %

-6,3 %

-23,1 %; 10,5 %

PP = populace absolvující léčbu dle protokolu (Per Protocol Population); ITT = populace s léčebným 
záměrem (Intent to Treat)
*Primární cílový parametr

Přídatná terapie při léčbě dospělých pacientů s parciálními záchvaty se sekundární generalizací či bez 
ní

U dospělých pacientů byla účinnost přípravku Zonegran prokázána ve 4 dvojitě zaslepených, 
placebem kontrolovaných studiích v délce trvání 24 týdnů s dávkováním buď jednou či dvakrát denně. 

78

Tyto studie prokázaly, že medián snížení frekvence parciálních záchvatů souvisí s dávkou přípravku 
Zonegran při ustálené účinnosti v dávkách 300-500 mg denně.

Pediatrická populace

Přídatná terapie při léčbě dospívajících a pediatrických pacientů (ve věku 6 let a starších) 
s parciálními záchvaty se sekundární generalizací či bez ní

U pediatrických pacientů (ve věku 6 let a starších) byla účinnost zonisamidu prokázána ve dvojitě 
zaslepené, placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 207 subjektů. Doba léčby byla až 
24 týdnů. Snížení frekvence výskytu záchvatů o 50 % nebo více oproti výchozí hodnotě v průběhu 
12týdenního období se stabilní dávkou bylo pozorováno u 50 % subjektů léčených zonisamidem 
a u 31 % pacientů s placebem.

Zvláštní bezpečnostní témata, která vyplynula z pediatrických studií, byla: snížená chuť k jídlu 
a pokles tělesné hmotnosti, snížené hladiny bikarbonátu, zvýšené riziko tvorby ledvinových kamenů 
a dehydratace. Všechny tyto účinky, a zvláště pokles hmotnosti, mohou mít škodlivý vliv na růst 
a vývoj a mohou vést k celkovému zhoršení zdraví. Údaje o účincích na dlouhodobý růst a vývoj jsou 
omezené.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Zonegran tablety dispergovatelné v ústech jsou bioekvivalentní tvrdým tobolkám zonisamidu 
s podobnou rychlostí a mírou absorpce. Zonegran tablety dispergovatelné v ústech lze použít jako 
alternativu přípravku Zonegran tvrdé tobolky.

Absorpce

Zonisamid je po perorálním podání téměř úplně absorbován, maximálních sérových nebo 
plazmatických koncentrací dosahuje obecně během 2 až 5 hodin po podání. Předpokládá se, že 
metabolismus prvního průchodu je zanedbatelný. Absolutní biologická dostupnost se odhaduje 
přibližně na 100 %. Perorální biologická dostupnost není ovlivněna potravou, ačkoliv dosažení 
maximálních plazmatických a sérových koncentrací může být opožděné.

Hodnoty plochy pod křivkou a maximální koncentrace zonisamidu se zvyšovaly téměř lineárně po 
jednorázové dávce v rozmezí dávek 100-800 mg a po opakovaných dávkách v rozmezí 100-400 mg 
jednou denně. Zvýšení za ustáleného stavu bylo mírně vyšší než se na základě dávky očekávalo, 
pravděpodobně kvůli saturovatelné vazbě zonisamidu na erytrocyty. Ustáleného stavu bylo dosaženo 
během 13 dnů. V porovnání s jednorázovou dávkou se zaznamenává mírně vyšší akumulace, než by se 
očekávalo.

Distribuce

Zonisamid se ze 40-50 % váže na proteiny lidské plazmy, přičemž studie in vitro prokazují, že vazba 
není ovlivněna přítomností různých antiepileptik (tj. fenytoinu, fenobarbitalu, karbamazepinu 
a valproátu sodného). Zdánlivý distribuční objem je přibližně 1,1-1,7 l/kg u dospělých, což naznačuje, 
že zonisamid je značně distribuován do tkání. Poměr erytrocyty/plazma je přibližně 15 při nízkých 
koncentracích a přibližně 3 při vyšších koncentracích.

Biotransformace

Zonisamid je metabolizován primárně redukčním štěpením benzisoxazolového kruhu parentálního
léčiva prostřednictvím CYP3A4, za vzniku 2-sulfamoylacetylfenolu (SMAP), a také N-acetylací. 
Parentální léčivo a SMAP mohou být navíc glukuronidovány. Metabolity, které nelze v plazmě 
detekovat, jsou bez antikonvulzivní aktivity. Neexistuje žádný důkaz toho, že zonisamid indukuje svůj 
vlastní metabolismus.

79

Eliminace

Zdánlivá clearance zonisamidu za ustáleného stavu po perorálním podání je přibližně 0,70 l/h 
a terminální eliminační poločas je přibližně 60 hodin za nepřítomnosti induktorů CYP3A4. Eliminační 
poločas nezávisel na dávce a nebyl ovlivněn opakovaným podáváním. Fluktuace sérových či 
plazmatických koncentrací v průběhu intervalu mezi dávkami je nízká (< 30 %). Hlavní cestou 
exkrece metabolitů zonisamidu a nezměněného léčiva je moč. Renální clearance nezměněného 
zonisamidu je relativně nízká (přibližně 3,5 ml/min), asi 15 až 30 % dávky se eliminuje v nezměněné 
podobě.

Linearita/nelinearita

Expozice zonisamidu se zvyšuje s časem přibližně po dobu 8 týdnů, dokud není dosaženo ustáleného 
stavu. Při porovnání stejné úrovně dávky se zdá, že jedinci s vyšší celkovou tělesnou hmotností mají 
nižší sérové koncentrace za ustáleného stavu, ale zdá se, že tento vliv je poměrně mírný. Věk (

 12 let) 

a pohlaví po úpravě na tělesnou hmotnost nemají žádný zjevný vliv na expozici zonisamidu
u epileptických pacientů během užívání ustálené dávky. Při používání antiepileptik včetně induktorů 
CYP3A4 není nutné upravovat dávku.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah

Zonisamid snižuje průměrnou 28denní frekvenci záchvatů a pokles je úměrný (log-lineárně) průměrné 
koncentraci zonisamidu.

Zvláštní skupiny pacientů
U jedinců s poruchou funkce ledvin byla renální clearance jednorázových dávek zonisamidu 
v pozitivní korelaci s clearance kreatininu. Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací zonisamidu 
byla zvýšená o 35 % u jedinců s clearance kreatininu < 20 ml/min (viz rovněž bod 4.2).

Pacienti s poruchou funkce jater: U pacientů s poruchou funkce jater nebyla farmakokinetika 
zonisamidu odpovídajícím způsobem studována.

Starší pacienti: Ve farmakokinetice nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly mezi 
mladými pacienty (21 až 40 let) a staršími pacienty (65 až 75 let).
Děti a dospívající (5 až 18 let): Omezené údaje naznačují, že farmakokinetika u dětí a dospívajících 
užívajících léčivo v ustálené dávce 1, 7 nebo 12 mg/kg denně, v rozdělených dávkách, je po úpravě na 
tělesnou hmotnost podobná farmakokinetice pozorované u dospělých.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nálezy nezjištěné v klinických studiích, ale pozorované u psů při hladinách expozice podobných 
klinickému užívání, byly změny jater (zvětšení, tmavohnědé zabarvení, mírné zvětšení hepatocytů 
s koncentrickými lamelárními tělísky v cytoplazmě a vakuolizace cytoplazmy) spojované se zvýšeným 
metabolismem.

Zonisamid nebyl genotoxický a nemá kancerogenní potenciál.

Zonisamid způsoboval vývojové abnormality u myší, laboratorních potkanů a psů a měl letální účinek 
na embryo u opic, když byl podáván v období organogeneze, přičemž dávka zonisamidu a plazmatické 
hladiny u samic byly podobné nebo nižší než terapeutické hladiny u lidí.

Ve studii perorální toxicity s opakovanou dávkou u juvenilních potkanů byl při expozicích hladinám 
podobným hladinám zaznamenaných u pediatrických pacientů při maximální doporučené dávce 
pozorován pokles tělesné hmotnosti, změny histopatologických a klinických patologických parametrů
ledvin a změny chování. Změny histopatologických a klinických patologických parametrů ledvin byly 
považovány za změny spojené s inhibicí karboanhydrázy zonisamidem. Při této hladině dávky byly 
účinky reverzibilní během zotavovacího období. Při vyšších dávkách (2-3násobné systémové expozici 

80

ve srovnání s terapeutickou expozicí) byly účinky na histopatologii ledvin závažnější a jen částečně 
reverzibilní. Většina nežádoucích účinků pozorovaných u juvenilních potkanů byla podobná 
nežádoucím účinkům pozorovaným ve studiích toxicity zonisamidu s opakovanou dávkou u dospělých 
potkanů, ale hyalinní kapky v tubulech ledvin a přechodná hyperplazie byly pozorovány pouze ve 
studii u juvenilních potkanů. U těchto vyšších dávek vykazovali juvenilní potkani zpomalení růstu, 
učení a vývojových parametrů. Tyto účinky byly považovány za pravděpodobně spojené se sníženou 
tělesnou hmotností a zesílenými farmakologickými účinky zonisamidu při maximální tolerované 
dávce.

Při expozici dávkám ekvivalentním maximální terapeutické dávce u člověka byl u potkanů pozorován 
snížený počet žlutých tělísek a implantačních míst; při expozici trojnásobně vyšším dávkám byl 
pozorován nepravidelný říjový cyklus a snížený počet živých plodů.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Rybí želatina
Mannitol (E421)
Aspartam (E951)
Pomerančové aroma v prášku

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Za studena tvarované celohliníkové blistry (AAB), které jsou tvořené fólií z polymerem laminovaného 
hliníku a Al/polymer/papírovou krycí fólií v baleních po 14 nebo 28 tabletách dispergovatelných 
v ústech v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Po otevření blistru: Tableta dispergovatelná v ústech je citlivá vůči působení vlhkosti, takže se má užít 
bezprostředně po otevření blistru.

81

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eisai Limited,
European Knowledge Centre,
Mosquito Way,
Hatfield, Hertfordshire AL10 9SN,
Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/04/307/014
EU/1/04/307/015

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:

10. března 2005

Datum posledního prodloužení registrace:

21. prosince 2009

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

82

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zonegran 50 mg tablety dispergovatelné v ústech

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta dispergovatelná v ústech obsahuje zonisamidum 50 mg.

Pomocná látka: 1,5 mg aspartamu (E951) v jedné tabletě dispergovatelné v ústech

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tableta dispergovatelná v ústech.

Zonegran 50 mg tablety dispergovatelné v ústech jsou bílé až téměř bílé kulaté tablety s vyraženou 
sílou tablety („50“).

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Zonegran je indikován jako:


monoterapie k léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní u dospělých 
pacientů s nově diagnostikovanou epilepsií (viz bod 5.1);



přídatná terapie k léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní u dospělých, 
dospívajících a dětí ve věku 6 let a starších.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování – dospělí

Zvyšování dávek a jejich udržování
Zonegran lze užívat v monoterapii nebo přidat ke stávající terapii u dospělých pacientů. Dávka se má
titrovat na základě klinického účinku. Doporučené zvyšující se a udržovací dávky jsou uvedeny 
v tabulce č. 1. Někteří pacienti, zejména ti, kteří neužívají léčiva indukující CYP3A4, mohou reagovat 
na dávky nižší.

Vysazení
Pokud má být léčba přípravkem Zonegran ukončena, má vysazení probíhat postupně (viz bod 4.4). 
V klinických studiích u dospělých pacientů se používalo snížení dávky o 100 mg v týdenních 
intervalech se souběžnou úpravou dávek dalších antiepileptik (pokud to bylo nezbytné).

83

Tabulka č. 1  Dospělí pacienti – doporučené schéma zvyšování dávek a jejich udržování
Léčebné schéma

Fáze titrace

Obvyklá udržovací 
dávka

Monoterapie – nově 
diagnostikovaní 
dospělí pacienti

1. + 2. týden

3. + 4. týden

5. + 6. týden

300 mg denně
(jednou denně).
Při potřebě vyšších 
dávek: zvyšování ve 
dvoutýdenních 
intervalech o 100 mg až 
na maximum 500 mg.

100 mg/den
(jednou denně)

200 mg/den
(jednou denně)

300 mg/den
(jednou denně)

Přídatná terapie
– s léčivy 
indukujícími 
CYP3A4
(viz bod 4.5)

1. týden

2. týden

3. až 5. týden

300 až 500 mg denně
(jednou denně nebo
rozděleno do dvou 
dávek).

50 mg/den
(rozděleno do 
dvou dávek)

100 mg/den
(rozděleno do 
dvou dávek)

Zvyšování 
v týdenních 
intervalech
o 100 mg

– bez léčiv 
indukujících 
CYP3A4 nebo 
s poruchou funkce 
ledvin nebo jater

1. + 2. týden

3. + 4. týden

5. až 10. týden

300 až 500 mg denně
(jednou denně nebo 
rozděleno do dvou 
dávek).
Někteří pacienti mohou 
reagovat na nižší dávky.

50 mg/den
(rozděleno do 
dvou dávek)

100 mg/den
(rozděleno do 
dvou dávek)

Zvyšování ve 
dvoutýdenních 
intervalech
až o 100 mg

Všeobecná doporučení týkající se dávkování přípravku Zonegran u zvláštních populací pacientů

Pediatrická populace (ve věku 6 let a starší)

Zvyšování dávek a jejich udržování
U pediatrických pacientů ve věku 6 let a starších je nutné Zonegran přidat ke stávající terapii. Dávka 
se má titrovat na základě klinického účinku. Doporučené zvyšující se a udržovací dávky jsou uvedeny 
v tabulce č. 2. Někteří pacienti, zejména ti, kteří neužívají léčiva indukující CYP3A4, mohou reagovat 
na dávky nižší.

Lékaři mají upozornit pediatrické pacienty a jejich rodiče/pečovatele na výstražný rámeček pro 
pacienta (v příbalové informaci) týkající se prevence úpalu (viz bod 4.4: Pediatrická populace).

84

Tabulka č. 2

Pediatrická populace (ve věku 6 let a starší) – doporučené schéma zvyšování 
dávek a jejich udržování

Léčebné schéma

Fáze titrace

Obvyklá udržovací dávka

Přídatná terapie
– s léčivy 
indukujícími
CYP3A4 (viz 
bod 4.5)

1. týden

2. až 8. týden

Pacienti 

s hmotností 

20 až 55 kg

a

Pacienti 

s hmotností 

> 55 kg

1 mg/kg/den
(jednou denně)

Zvyšování 
v týdenních 
intervalech
o 1 mg/kg

6 až 8 mg/kg/den

(jednou denně)

300–500 mg/den

(jednou denně)

– bez léčiv
indukujících 
CYP3A4

1. + 2. týden

≥ 3. týden

6 až 8 mg/kg/den

(jednou denně)

300–500 mg/den

(jednou denně)

1 mg/kg/den
(jednou denně)

Zvyšování 
v dvoutýdenních 
intervalech
o 1 mg/kg

Poznámka:
a.

Aby bylo zajištěno dosažení terapeutické dávky, je nutné sledovat hmotnost dítěte a při změnách 
hmotnosti u pacientů s hmotností do 55 kg upravit dávku. Schéma dávkování je 6-8 mg/kg/den až 
do maximální dávky 500 mg/den.

Bezpečnost a účinnost přípravku Zonegran u dětí ve věku do 6 let nebo s hmotností nižší než 20 kg 
nebyla dosud stanovena.

Klinické studie poskytují omezené údaje o pacientech s tělesnou hmotností nižší než 20 kg. Proto se 
děti ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností nižší než 20 kg mají léčit opatrně.

Za použití komerčně dostupných sil tablet přípravku Zonegran není vždy možné přesně docílit 
vypočítané dávky. V těchto případech se proto doporučuje zaokrouhlit celkovou dávku přípravku 
Zonegran nahoru nebo dolů na nejbližší možnou dávku, které lze dosáhnout za použití komerčně 
dostupných sil tablet přípravku Zonegran (25 mg, 50 mg, 100 mg a 300 mg).

Vysazení
Pokud má být léčba přípravkem Zonegran ukončena, má vysazení probíhat postupně (viz bod 4.4). 
V klinických studiích u pediatrických pacientů se titrace dávky uskutečnila snižováním dávky 
v týdenních intervalech o 2 mg/kg (tj. v souladu se schématem uvedeným v tabulce č. 3).

Tabulka č. 3

Pediatrická populace (ve věku 6 let a starší) – doporučené schéma snižování 
dávek

Hmotnost

Snižování v týdenních intervalech o:

20–28 kg

25 až 50 mg/den*

29–41 kg

50 až 75 mg/den*

42–55 kg

100 mg/den*

> 55 kg

100 mg/den*

Poznámka:
*

Všechny dávky se podávají jednou denně.

85

Starší pacienti

Při zahájení léčby u starších pacientů je třeba postupovat opatrně, protože jsou k dispozici jen 
omezené informace o použití přípravku Zonegran u těchto pacientů. Předepisující lékaři mají rovněž 
vzít v úvahu bezpečnostní profil přípravku Zonegran (viz bod 4.8).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Léčbu pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba provádět s opatrností, protože o použití přípravku
Zonegran u těchto pacientů jsou k dispozici jen omezené informace a mohla by být nezbytná
pomalejší titrace přípravku Zonegran. Protože se zonisamid a jeho metabolity vylučují ledvinami, má
být vysazen u pacientů, u nichž dojde k akutnímu renálnímu selhání nebo kde bude pozorováno 
klinicky významné trvalé zvýšení kreatininu v séru.

U osob s poruchou funkce ledvin byla renální clearance jednotlivých dávek zonisamidu v pozitivní 
korelaci s clearance kreatininu. Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací zonisamidu byla vyšší 
o 35 % u osob s clearance kreatininu < 20 ml/min.

Pacienti s poruchou funkce jater

Použití u pacientů s poruchou funkce jater nebylo hodnoceno. Proto se použití u pacientů se závažnou 
poruchou funkce jater nedoporučuje. Při léčbě pacientů s lehkou či středně těžkou poruchou funkce 
jater se musí postupovat opatrně a může být nezbytná pomalejší titrace přípravku Zonegran.

Způsob podání

Zonegran tablety dispergovatelné v ústech jsou k perorálnímu podání.

Tableta dispergovatelná v ústech Zonegran se má vložit do dutiny ústní na jazyk, kde se rychle 
disperguje ve slinách. Vyjmutí intaktní tablety dispergovatelné v ústech z dutiny ústní je složité. 
Vzhledem k tomu, že tableta dispergovatelná v ústech je citlivá vůči působení vlhkosti, má se užít 
bezprostředně po otevření blistru. Může se zapít tekutinou nebo nemusí.

Vliv jídla

Zonegran se může užívat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2).

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na 
sulfonamidy.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vyrážka neznámého původu

V souvislosti s léčbou přípravkem Zonegran se vyskytují závažné vyrážky, včetně případů 
Stevens-Johnsonova syndromu.

Je nutno zvážit vysazení přípravku Zonegran u pacientů, u nichž se objeví vyrážka neznámého 
původu. Všichni pacienti, u nichž se objeví vyrážka během užívání přípravku Zonegran, musí být pod 
pečlivým dohledem a zvýšená pozornost musí být věnována těm pacientům, kteří užívají současně jiná 
antiepileptika, jež mohou nezávisle (sama o sobě) vyvolávat kožní vyrážku.

86

Záchvaty z vysazení

V souladu se současnou klinickou praxí se vysazení přípravku Zonegran u pacientů s epilepsií musí 
provádět postupným snižováním dávky, aby se snížila pravděpodobnost záchvatů z vysazení 
přípravku. V situacích, kdy byl za účelem dosažení monoterapie přípravkem Zonegran tento přípravek 
přidán ke stávající terapii a bylo dosaženo kontroly nad záchvaty, neexistují dostatečné údaje 
pro vysazování souběžně podávaných antiepileptik. Proto se musí vysazování souběžně podávaných
antiepileptik provádět opatrně.

Reakce na sulfonamid

Zonegran je derivátem benzisoxazolu, který obsahuje sulfonamidovou skupinu. Závažné, imunitně 
zprostředkované nežádoucí reakce, které jsou spojovány s léčivými přípravky obsahujícími 
sulfonamidovou skupinu, zahrnují vyrážku, alergickou reakci a závažné hematologické poruchy 
včetně aplastické anémie, která může být ve velmi vzácných případech fatální.

Byly hlášeny případy agranulocytózy, trombocytopenie, leukopenie, aplastické anémie, pancytopenie 
a leukocytózy. K posouzení případné souvislosti mezi dávkou, dobou trvání léčby a těmito účinky není 
dostatek informací.

Akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem

U dospělých a pediatrických pacientů, kterým byl podáván zonisamid, byl hlášen syndrom akutní 
myopie provázený sekundárním glaukomem s uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují akutní nástup 
snížené zrakové ostrosti a/nebo bolest oka. Oftalmologické nálezy mohou zahrnovat myopii, snižování 
hloubky přední komory, oční hyperemii (zarudnutí) a zvýšený nitrooční tlak. Tento syndrom může 
souviset se supraciliární efuzí, jejímž důsledkem je přední dislokace čočky a duhovky, a se 
sekundárním glaukomem s uzavřeným úhlem. Příznaky se mohou vyskytnout v řádu hodin až týdnů 
od začátku léčby. Léčba zahrnuje ukončení podávání zonisamidu tak rychle, jak je to dle úsudku 
ošetřujícícho lékaře možné, a příslušná opatření na snížení nitroočního tlaku. Neléčený zvýšený 
nitrooční tlak jakéhokoliv původu může vést k závažným následkům, včetně trvalé ztráty zraku. Při 
léčbě pacientů s poruchami oka v anamnéze je třeba při léčbě zonisamidem postupovat s opatrností.

Sebevražedné myšlenky a chování

U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny sebevražedné myšlenky 
a chování. Rovněž v metaanalýze randomizovaných, placebem kontrolovaných studií antiepileptik 
bylo prokázáno mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus tohoto rizika 
není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika u přípravku Zonegran.

Proto je nutné u pacientů monitorovat známky sebevražedných myšlenek a chování a zvážit vhodnou 
léčbu. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) musí být poučeni o nutnosti vyhledat lékařskou péči, objeví-li se 
známky sebevražedných myšlenek a chování.

Ledvinové kameny

U některých pacientů, zejména u pacientů s predispozicí k nefrolitiáze, může být zvýšené riziko tvorby 
ledvinových kamenů a výskytu s tím spojených známek a příznaků, např. ledvinové koliky, bolesti 
ledvin nebo bolesti v boku. Nefrolitiáza může vést k chronickému poškození ledvin. Mezi rizikové 
faktory nefrolitiázy patří dřívější tvorba kamenů a nefrolitiáza a hyperkalciurie v rodinné anamnéze. 
Žádný z těchto rizikových faktorů není spolehlivým prediktorem tvorby kamenů v průběhu léčby 
zonisamidem. Dále mohou být vystaveni zvýšenému riziku pacienti užívající jiná léčiva spojovaná 
s nefrolitiázou. Zvýšený příjem tekutin a výdej moči může pomoci snížit riziko tvorby kamenů, 
zejména u pacientů s predisponujícími rizikovými faktory.

87

Metabolická acidóza

S léčbou přípravkem Zonegran je spojena hyperchloremická non-anion gap metabolická acidóza (tj. 
snížení sérových bikarbonátů pod normální referenční rozmezí při absenci chronické respirační 
alkalózy). Tato metabolická acidóza je způsobena ztrátou bikarbonátů ledvinami v důsledku 
inhibičního účinku zonisamidu na karboanhydrázu. Taková nerovnováha elektrolytů byla pozorována 
při užívání přípravku Zonegran v placebem kontrolovaných klinických studiích a v období po uvedení 
přípravku na trh. Metabolická acidóza vyvolaná zonisamidem se zpravidla vyskytuje v rané fázi léčby, 
nicméně objevit se může kdykoli během léčby. Úbytky bikarbonátů jsou obvykle nízké až střední 
(průměrný pokles zhruba o 3,5 mEq/l při denních dávkách 300 mg u dospělých); vzácně se u pacientů 
mohou objevit závažnější úbytky. Podmínky nebo terapie, které jsou predispozicí pro acidózu (např.
onemocnění ledvin, závažné respirační poruchy, status epilepticus, průjem, chirurgické zákroky, 
ketogenní dieta nebo léčivé přípravky), mohou přispívat k účinku zonisamidu na snížení bikarbonátů.

Zdá se, že riziko metabolické acidózy indukované zonisamidem je častější a závažnější u mladších 
pacientů. U pacientů užívajících zonisamid, u nichž jsou přítomny okolnosti, které mohou zvýšit riziko 
acidózy, nebo u nichž existuje zvýšené riziko nežádoucích následků metabolické acidózy, a u pacientů 
s příznaky svědčícími pro metabolickou acidózu je třeba provést patřičné vyšetření a monitorování 
sérového bikarbonátu. Pokud se metabolická acidóza rozvine a přetrvává, je třeba zvážit snížení dávky 
nebo přerušení léčby přípravkem Zonegran (za použití postupného vysazování nebo snižování 
terapeutických dávek), protože se může rozvinout osteopenie.
Pokud je navzdory přetrvávající metabolické acidóze učiněno rozhodnutí pokračovat v léčbě
přípravkem Zonegran, je třeba zvážit alkalizující léčbu.

Při podávání přípravku Zonegran dospělým pacientům, kteří jsou současně léčeni inhibitory 
karboanhydrázy, například topiramátem nebo acetazolamidem, by se mělo postupovat opatrně, protože 
neexistuje dostatek údajů pro vyloučení farmakodynamické interakce (viz také bod 4.4 Pediatrická 
populace a bod 4.5).

Úpal

Zvláště u pediatrických pacientů byly hlášeny případy sníženého pocení a zvýšené tělesné teploty
(celé upozornění je uvedeno v bodě 4.4 Pediatrická populace). U dospělých pacientů je nutné 
postupovat opatrně v případě, kdy je Zonegran předepisován s jinými léčivými přípravky, které 
pacienty predisponují k potížím spojeným s působením tepla; do této skupiny patří inhibitory 
karboanhydrázy a léčivé přípravky s anticholinergní aktivitou (viz také bod 4.4 Pediatrická populace).

Pankreatitida

U pacientů užívajících Zonegran, u nichž se objevily klinické známky a příznaky pankreatitidy, se 
doporučuje sledovat hladiny pankreatické lipázy a amylázy. Jestliže je pankreatitida zjevná, přičemž 
neexistuje další zřejmá příčina, doporučuje se zvážit vysazení přípravku Zonegran a zahájit příslušnou 
léčbu.

Rhabdomyolýza

U pacientů užívajících Zonegran, u nichž se objevují závažná bolest svalů a/nebo slabost za 
přítomnosti či nepřítomnosti horečky, se doporučuje, aby byly vyhodnoceny markery poškození svalů, 
zahrnující sérové hladiny kreatinfosfokinázy a aldolázy. Jsou-li zvýšeny, přičemž neexistuje další 
zřejmá příčina, například trauma nebo záchvaty grand mal, doporučuje se zvážit vysazení přípravku 
Zonegran a zahájit příslušnou léčbu.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Zonegran a ještě po dobu jednoho měsíce po 
ukončení terapie používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Lékaři, kteří léčí pacientky přípravkem 
Zonegran, se mají snažit zajistit, aby tyto pacientky užívaly odpovídající antikoncepci, a na základě 

88

svého klinického úsudku rozhodnout, zda jsou perorální kontraceptiva vhodná nebo složky perorálních 
kontraceptiv vhodné pro klinický stav každé pacientky.

Tělesná hmotnost

Zonegran může způsobit pokles tělesné hmotnosti. Jestliže pacient ztrácí tělesnou hmotnost nebo má 
podváhu během užívání tohoto léku, je možné uvažovat o potravinovém doplňku nebo zvýšení příjmu 
potravy. Pokud dojde k podstatnému nežádoucímu úbytku tělesné hmotnosti, mělo by se zvážit 
vysazení přípravku Zonegran. Pokles tělesné hmotnosti je potenciálně závažnější u dětí (viz bod 4.4 
Pediatrická populace).

Pediatrická populace

Upozornění a opatření uvedená výše lze uplatnit také u dospívajících a pediatrických pacientů. 
Upozornění a opatření uvedená níže jsou důležitější pro pediatrické a dospívající pacienty.

Úpal a dehydratace
Prevence přehřátí a dehydratace u dětí

Zonegran může u dětí způsobovat snížené pocení a přehřátí. Pokud se tento stav neléčí, může vést 
k poškození mozku a úmrtí dítěte. Děti jsou nejvíce ohroženy zvláště za horkého počasí.

Jestliže dítě užívá přípravek Zonegran:
•

je třeba dítě ochlazovat, zvláště za horkého počasí,

•

dítě se musí vyvarovat velké fyzické zátěže, zvláště za horkého počasí,

•

dítě musí pít velké množství studené vody,

•

dítě nesmí užívat žádné z těchto léků:

inhibitory karboanhydrázy (např. topiramát a acetazolamid) a anticholinergní látky (např.
klomipramin, hydroxyzin, difenhydramin, haloperidol, imipramin, oxybutynin).

JESTLIŽE SE U DÍTĚTE VYSKYTNE KTERÝKOLI Z NÍŽE UVEDENÝCH PŘÍZNAKŮ, JE 
NUTNÉ OKAMŽITĚ VYHLEDAT LÉKAŘSKOU PÉČI:
Kůže je na dotek velmi horká a dítě se potí málo nebo vůbec, nebo dítě začne být zmatené, má svalové 
křeče, rychleji mu tluče srdce nebo zrychleně dýchá.



dveďte dítě na chladné, stinné místo.



Chlaďte kůži dítěte vodou.



Dejte dítěti napít studené vody.

Zvláště u pediatrických pacientů byly hlášeny případy sníženého pocení a zvýšené tělesné teploty. 
V některých případech byl diagnostikován úpal vyžadující hospitalizaci. Byl hlášen úpal vyžadující 
hospitalizaci s následkem smrti. Většina těchto případů byla hlášena v obdobích teplého počasí. Lékaři 
musí pacienty a jejich pečovatele informovat o potenciální závažnosti úpalu, o situacích, v nichž může 
k přehřátí dojít, a také o krocích, které je nutné podniknout v případě výskytu jakýchkoli známek či 
příznaků. Je nutné varovat pacienty nebo osoby, jež o ně pečují, aby udržovali hydrataci organismu
a vyvarovali se působení nadměrných teplot a namáhavé fyzické činnosti v závislosti na stavu 
pacienta. Lékaři, kteří lék předepisují, mají upozornit pediatrické pacienty a jejich rodiče/pečovatele 
na pokyny uvedené v příbalové informaci, týkající se prevence úpalu a přehřátí u dětí. V případě 
známek nebo příznaků dehydratace, oligohidrózy nebo zvýšené tělesné teploty je nutné zvážit 
vysazení přípravku Zonegran.

Zonegran se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými léčivými 
přípravky, které predisponují pacienta k poruchám souvisejícím s teplem; mezi takové léky patří 
inhibitory karboanhydrázy a léčivé přípravky s anticholinergní aktivitou.

89

Tělesná hmotnost
Pokles tělesné hmotnosti vedoucí ke zhoršení celkového stavu a selhání antiepileptické léčby byl 
spojen s fatálním průběhem (viz bod 4.8). Zonegran se nedoporučuje u pediatrických pacientů, kteří 
mají podváhu (definice kategorií BMI upravené podle věku dle WHO) nebo mají sníženou chuť 
k jídlu.

Výskyt poklesu tělesné hmotnosti je stejný napříč věkovými skupinami (viz bod 4.8); vzhledem 
k potenciální závažnosti poklesu tělesné hmotnosti u dětí je však nutné sledovat u této populace 
hmotnost. Pokud se tělesná hmotnost pacienta nezvyšuje v souladu s růstovými grafy, je nutné zvážit 
použití potravinových doplňků nebo zvýšení příjmu potravy; jinak je nutné Zonegran vysadit.

Klinické studie poskytují omezené údaje o pacientech s tělesnou hmotností nižší než 20 kg. Proto se 
děti ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností nižší než 20 kg mají léčit opatrně. Dlouhodobý účinek 
poklesu tělesné hmotnosti na růst a vývoj v pediatrické populaci není znám.

Metabolická acidóza
Zdá se, že riziko metabolické acidózy indukované zonisamidem je častější a závažnější 
u pediatrických a dospívajících pacientů. V této populaci se má provádět příslušné hodnocení 
a monitorování hladin sérového bikarbonátu (celé upozornění je uvedeno v bodě 4.4 – Metabolická 
acidóza; informace o výskytu nízkého bikarbonátu jsou uvedeny v bodě 4.8). Dlouhodobý účinek 
nízkých hladin bikarbonátu na růst a vývoj není znám.

Zonegran se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými inhibitory 
karboanhydrázy, např. topiramátem a acetazolamidem (viz bod 4.5).

Ledvinové kameny
U pediatrických pacientů se objevily ledvinové kameny (celé upozornění je uvedeno v bodě 4.4 
Ledvinové kameny).
U některých pacientů, zejména u pacientů s predispozicí k nefrolitiáze, může být zvýšené riziko tvorby 
ledvinových kamenů a výskytu s tím spojených známek a příznaků, např. ledvinové koliky, bolesti 
ledvin nebo bolesti v boku. Nefrolitiáza může vést k chronickému poškození ledvin. Mezi rizikové 
faktory nefrolitiázy patří dřívější tvorba kamenů a nefrolitiáza a hyperkalciurie v rodinné anamnéze. 
Žádný z těchto rizikových faktorů není spolehlivým prediktorem tvorby kamenů v průběhu léčby 
zonisamidem.
Zvýšený příjem tekutin a výdej moči může napomoci při snížení rizika tvorby kamenů, zejména 
u pacientů s predisponujícími rizikovými faktory. Vyšetření ledvin ultrazvukem se má provádět dle 
uvážení lékaře. V případě, že se zjistí přítomnost ledvinových kamenů, je nutné Zonegran vysadit.

Dysfunkce jater
U pediatrických a dospívajících pacientů se objevily zvýšené hladiny hepatobiliárních parametrů, 
např. alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST), gamaglutamyltransferázy 
(GGT) a bilirubinu. U pozorovaných hodnot nad horní hranicí normálu nebyla nalezena žádná 
souvislost. Pokud však existuje podezření na jaterní příhodu, je nutné zhodnotit funkci jater a zvážit 
vysazení přípravku Zonegran.

Kognitivní funkce
Kognitivní porucha byla u pacientů trpících epilepsií spojena se základní patologií a/nebo s podáváním 
antiepileptické léčby. V placebem kontrolované studii zonisamidu provedené u pediatrických 
a dospívajících pacientů byla část pacientů s kognitivní poruchou numericky větší ve skupině se 
zonisamidem než ve skupině s placebem.

Pomocné látky

Tablety dispergovatelné v ústech Zonegran obsahují sladidlo nazývané aspartam (E951), které je 
zdrojem fenylalaninu a může být škodlivé pro pacienty s fenylketonurií.

90

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek přípravku Zonegran na enzymy cytochromu P450

V in vitro studiích s použitím lidských jaterních mikrozomů byla při hladinách zonisamidu přibližně 
dvojnásobných nebo vyšších, než jsou klinicky významné sérové hladiny nenavázaného zonisamidu, 
prokázána nulová nebo malá (< 25 %) inhibice izoenzymů 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 
nebo 3A4 cytochromu P450. Proto se nepředpokládá, že by Zonegran ovlivňoval farmakokinetiku 
jiných léčivých přípravků prostřednictvím mechanismů zprostředkovaných cytochromem P450, jak 
bylo prokázáno in vivo u karbamazepinu, fenytoinu, ethinylestradiolu a desipraminu.

Potenciál přípravku Zonegran k ovlivňování dalších léčivých přípravků

Antiepileptika
U pacientů s epilepsií nevedlo podávání přípravku Zonegran v ustáleném stavu ke klinicky 
významným farmakokinetickým účinkům na karbamazepin, lamotrigin, fenytoin nebo valproát sodný.

Perorální kontraceptiva
V klinických studiích u zdravých subjektů podávání přípravku Zonegran v ustáleném stavu 
neovlivnilo sérové koncentrace ethinylestradiolu ani norethisteronu kombinovaného perorálního 
kontraceptiva.

Inhibitory karboanhydrázy
Zonegran se má používat opatrně u dospělých pacientů léčených současně inhibitory karboanhydrázy, 
např. topiramátem a acetazolamidem, z důvodu nedostatku údajů pro vyloučení možných
farmakodynamických interakcí (viz bod 4.4).

Zonegran se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými inhibitory 
karboanhydrázy, např. topiramátem a acetazolamidem (viz bod 4.4 Pediatrická populace).

P-gp substrát
Studie in vitro prokazuje, že zonisamid je slabým inhibitorem P-gp (MDR1) s IC

50

267

mol/l 

a zonisamid má teoretický potenciál ovlivňovat farmakokinetiku látek, které jsou substráty P-gp. Při 
zahájení nebo ukončení léčby zonisamidem, případně při změně dávky zonisamidu, u pacientů, kterým 
jsou rovněž podávány léčivé přípravky, které jsou P-gp substráty (např. digoxin, chinidin), se 
doporučuje postupovat opatrně.

Potenciální interakce léčivých přípravků ovlivňujících Zonegran

V klinických studiích nemělo současné podávání lamotriginu zjevný účinek na farmakokinetiku 
zonisamidu. Kombinace přípravku Zonegran s jinými léčivými přípravky, které mohou vést ke vzniku 
urolitiázy, může zvýšit riziko vzniku ledvinových kamenů; proto je třeba vyvarovat se současného 
podávání takových léčivých přípravků.

Zonisamid je částečně metabolizován CYP3A4 (redukční štěpení) a rovněž N-acetyltransferázami 
a konjugací s kyselinou glukuronovou. Proto látky, které mohou indukovat či inhibovat tyto enzymy, 
mohou ovlivňovat farmakokinetiku zonisamidu:

-

Indukce enzymu: Expozice zonisamidu je nižší u epileptických pacientů užívajících léčivé 
přípravky indukující CYP3A4, například fenytoin, karbamazepin a fenobarbital. Je 
nepravděpodobné, že tyto účinky budou klinicky významné při přidání přípravku Zonegran 
k existující terapii; ovšem mohou nastat změny v koncentracích zonisamidu, jestliže dojde
k vysazení dalších antiepileptik indukujících CYP3A4 nebo jiných léčivých přípravků, úpravě
jejich dávky či zahájení jejich podávání, a může být nutná úprava dávky přípravku Zonegran. 
Rifampicin je silným induktorem CYP3A4. Bude-li společné podávání nezbytné, má být pacient 
bedlivě sledován a dávka přípravku Zonegran a dalších substrátů CYP3A4 se má upravit podle 
potřeby.

91

-

Inhibice CYP3A4: Na základě klinických údajů se zdá, že známé specifické a nespecifické 
inhibitory CYP3A4 nemají žádný klinicky významný účinek na farmakokinetické parametry 
expozice zonisamidu. Podávání ketokonazolu (400 mg/den) nebo cimetidinu (1200 mg/den) za 
ustáleného stavu nemělo klinicky významné účinky na farmakokinetiku jedné dávky zonisamidu 
podané zdravým jedincům. Proto při společném podávání se známými inhibitory CYP3A4
pravděpodobně nebude nutná úprava dávkování přípravku Zonegran.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Zonegran a ještě po dobu jednoho měsíce po 
ukončení terapie používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku Zonegran těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly 
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Zonegran smí být během těhotenství podáván pouze, pokud je to podle názoru lékaře nezbytně nutné,
a pouze v případě, kdy se potenciální prospěch považuje za takový, aby ospravedlnil riziko pro plod. 
U pacientek plánujících těhotenství je třeba znovu prověřit nezbytnost antiepileptické léčby. Jestliže 
bude Zonegran předepsán, doporučuje se pečlivé sledování pacientek.

Ženy, u nichž je pravděpodobné, že otěhotní, se mají obrátit na specialistu, aby bylo možné zvolit 
optimální léčbu během těhotenství. Ženy ve fertilním věku mají být poučeny specialistou ohledně 
možných účinků přípravku Zonegran na plod a před započetím léčby mají být s pacientkou projednána 
rizika v poměru k výhodám. U potomků matek léčených antiepileptiky je riziko vrozené vady zvýšeno 
2-3krát. Mezi nejčastěji hlášené vady patří rozštěp rtu, kardiovaskulární malformace a defekt neurální 
trubice. Léčba několika antiepileptiky najednou může být spojena s vyšším rizikem vrozených
malformací než monoterapie.

Antiepileptická léčba se nemá ukončovat náhle, protože to může vést k propuknutí záchvatů, které by 
mohly mít závažné následky pro matku i dítě.

Kojení

Zonisamid se vylučuje do lidského mateřského mléka; koncentrace v mateřském mléce je podobná 
koncentraci v plazmě matky. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby 
pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku 
Zonegran. Kvůli dlouhé retenční době zonisamidu v lidském organismu se kojení nesmí obnovit dříve 
než za jeden měsíc od ukončení léčby přípravkem Zonegran.

Fertilita

Nejsou dostupné žádné klinické údaje týkající se účinků zonisamidu na fertilitu u člověka. Studie se 
zvířaty prokázaly změny parametrů fertility (viz bod 5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Avšak vzhledem 
k tomu, že někteří pacienti mohou trpět ospalostí nebo mít problémy s koncentrací, zejména na 

92

počátku léčby nebo po zvýšení dávky, musí být pacienti upozorněni na to, aby postupovali opatrně 
během činností vyžadujících vysoký stupeň bdělosti, např. při řízení vozidel či obsluze strojů.

4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

V klinických studiích byl Zonegran podáván více než 1200 pacientům, více než 400 z nich užívalo 
Zonegran alespoň 1 rok. Dále existují rozsáhlé zkušenosti se zonisamidem v Japonsku po jeho uvedení 
na trh od roku 1989 a v USA od roku 2000.

Je nutné uvést, že Zonegran je derivátem benzisoxazolu, který obsahuje sulfonamidovou skupinu. 
Závažné imunitně zprostředkované nežádoucí účinky, které jsou spojovány s léčivými přípravky 
obsahujícími sulfonamidovou skupinu, zahrnují vyrážku, alergickou reakci a závažné hematologické 
poruchy včetně aplastické anémie, která může být velmi vzácně fatální (viz bod 4.4).

Nejčastějšími nežádoucími účinky v kontrolovaných studiích přídatné terapie byly somnolence, závrať
a anorexie. Nejčastějšími nežádoucími účinky v randomizované, kontrolované studii monoterapie 
porovnávající zonisamid s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním byly snížená hladina 
bikarbonátů, snížená chuť k jídlu a pokles tělesné hmotnosti. Incidence výrazně abnormálně nízkých 
hladin bikarbonátů v séru (pokles na méně než 17 mEq/l a o více než 5 mEq/l) byla 3,8 %. Incidence 
výrazného poklesu tělesné hmotnosti o 20 % a více byla 0,7 %.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky spojené s přípravkem Zonegran zjištěné v klinických studiích a v rámci sledování
po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v následující tabulce. Četnosti výskytu jsou uspořádány 
podle následujícího schématu:

velmi časté

 1/10

časté

 1/100 až < 1/10

méně časté

 1/1 000 až < 1/100

vzácné

 1/10 000 až < 1/1 000

velmi vzácné

< 1/10 000

není známo

z dostupných údajů nelze určit

Tabulka č. 4

Nežádoucí účinky spojené s přípravkem Zonegran zjištěné v klinických studiích

přídatné léčby a v rámci sledování po uvedení přípravku na trh
Třída orgánových 
systémů
(terminologie 
MedDRA)

Velmi časté Časté

Méně časté

Velmi vzácné

Infekce 
a infestace

Pneumonie
Infekce močového 
traktu

Poruchy krve 
a lymfatického 
systému

Ekchymóza 

Agranulocytóza
Aplastická anémie
Leukocytóza
Leukopenie
Lymfadenopatie
Pancytopenie
Trombocytopenie

Poruchy 
imunitního 
systému

Hypersenzitivita

Syndrom lékem 
indukované přecitlivělosti
Vyrážka po podání léku 
s eozinofilií a systémovými 
příznaky

93

Třída orgánových 
systémů
(terminologie 
MedDRA)

Velmi časté Časté

Méně časté

Velmi vzácné

Poruchy 
metabolismu 
a výživy

Anorexie

Hypokalémie

Metabolická acidóza
Renální tubulární acidóza

Psychiatrické 
poruchy

Agitace 
Iritabilita
Stav 
zmatenosti
Deprese

Afektivní 
labilita
Anxieta
Nespavost
Psychotická 
porucha

Zlost
Agrese
Sebevražedné 
myšlenky
Pokus 
o sebevraždu

Halucinace

Poruchy 
nervového 
systému

Ataxie
Závrať
Porucha
paměti
Somnolence

Bradyfrenie
Porucha 
pozornosti
Nystagmus
Parestézie
Porucha řeči
Třes

Konvulze

Amnézie
Kóma
Záchvat grand mal
Myastenický syndrom
Maligní neuroleptický 
syndrom
Status epilepticus

Poruchy oka

Diplopie

Glaukom s uzavřeným 
úhlem
Bolest oka
Myopie
Rozmazané vidění
Snížená zraková ostrost

Respirační, 
hrudní 
a mediastinální 
poruchy

Dyspnoe
Aspirační pneumonie
Respirační porucha
Hypersenzitivní 
pneumonitida

Gastrointestinální 
poruchy

Bolest břicha
Zácpa
Průjem
Dyspepsie
Nauzea

Zvracení

Pankreatitida 

Poruchy jater 
a žlučových cest

Cholecystitida
Cholelitiáza 

Hepatocelulární poškození

Poruchy kůže 
a podkožní tkáně

Vyrážka
Pruritus
Alopecie

Anhidróza
Multiformní erytém
Stevens-Johnsonův 
syndrom
Toxická epidermální 
nekrolýza

Poruchy svalové 
a kosterní 
soustavy
a pojivové tkáně

Rhabdomyolýza 

Poruchy ledvin 
a močových cest 

Nefrolitiáza

Močové kameny

Hydronefróza
Renální selhání
Abnormality moče

Celkové poruchy 
a reakce v místě 
aplikace

Únava
Onemocnění 
podobné chřipce
Pyrexie
Periferní edém

Vyšetření

Snížená

Snížená tělesná

Zvýšená hladina

94

Třída orgánových 
systémů
(terminologie 
MedDRA)

Velmi časté Časté

Méně časté

Velmi vzácné

hladina
bikarbonátu

hmotnost

kreatinfosfokinázy v krvi
Zvýšená hladina kreatininu 
v krvi
Zvýšená hladina močoviny 
v krvi
Abnormální jaterní testy

Poranění, otravy 
a procedurální 
komplikace 

Úpal

Navíc byly zaznamenány izolované případy náhlého neobjasněného úmrtí u pacientů s epilepsií 
(sudden unexplained death in epilepsy patients, SUDEP), kteří užívali Zonegran.

Tabulka č. 5

Nežádoucí účinky v randomizované, kontrolované studii monoterapie 

porovnávající zonisamid s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním
Třída orgánových 
systémů
(terminologie 
MedDRA†)

Velmi časté

Časté

Méně časté

Infekce a infestace

Infekce močového 
traktu
Pneumonie

Poruchy krve 
a lymfatického systému

Leukopenie
Trombocytopenie

Poruchy metabolismu 
a výživy

Snížená chuť k jídlu

Hypokalémie

Psychiatrické poruchy

Agitace
Deprese
Nespavost
Změny nálad
Anxieta

Stav zmatenosti
Akutní psychóza
Agrese
Sebevražedné 
myšlenky
Halucinace

Poruchy nervového 
systému

Ataxie
Závrať
Porucha paměti
Somnolence
Bradyfrenie
Porucha pozornosti
Parestézie

Nystagmus
Porucha řeči
Třes
Konvulze

Poruchy oka

Diplopie

Respirační, hrudní 
a mediastinální poruchy

Respirační porucha

Gastrointestinální 
poruchy

Zácpa
Průjem
Dyspepsie
Nauzea
Zvracení

Bolest břicha

Poruchy jater 
a žlučových cest

Akutní cholecystitida

Poruchy kůže 
a podkožní tkáně

Vyrážka

Pruritus
Ekchymóza

Celkové poruchy 

Únava

95

Třída orgánových 
systémů
(terminologie 
MedDRA†)

Velmi časté

Časté

Méně časté

a reakce v místě 
aplikace

Pyrexie
Podrážděnost

Vyšetření

Snížená hladina
bikarbonátu

Snížená tělesná hmotnost
Zvýšená hladina 
kreatininfosfokinázy v krvi
Zvýšená hladina 
alaninaminotransferázy
Zvýšená hladina 
aspartátaminotransferázy

Abnormální vyšetření
moči

† MedDRA verze 13.1

Další informace o zvláštních populacích:

Starší pacienti
Sdružená analýza údajů o bezpečnosti u 95 starších osob prokázala relativně vyšší frekvenci hlášení
periferního edému a pruritu ve srovnání s dospělou populací.

Zhodnocení údajů po uvedení přípravku na trh naznačuje, že pacienti ve věku 65 let nebo starší 
udávají vyšší frekvenci výskytu následujících příhod v porovnání s obecnou populací: Stevens-
Johnsonův syndrom (SJS) a syndrom hypersenzitivity vyvolaný léčivem (drug induced 
hypersensitivity syndrome, DIHS).

Pediatrická populace
Profil nežádoucích příhod zonisamidu u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let v placebem 
kontrolovaných klinických studiích odpovídal profilu nežádoucích příhod zonisamidu u dospělých. 
Mezi 465 subjekty v pediatrické databázi bezpečnosti (včetně dalších 67 subjektů z prodloužené fáze 
kontrolovaného klinického hodnocení) bylo 7 případů úmrtí (1,5 %; 14,6/1 000 pacientoroků): 
2 případy status epilepticus, z nichž jeden souvisel se závažným poklesem hmotnosti (10 % za 
3 měsíce) u subjektu s podváhou a následnou neschopností užívat léky; 1 případ poranění/hematomu 
hlavy a 4 případy úmrtí u subjektů s dříve existujícím funkčním neurologickým deficitem z různých 
příčin (2 případy sepse/orgánového selhání vyvolaných pneumonií, 1 případ SUDEP a 1 případ 
poranění hlavy). Celkem 70,4 % pediatrických pacientů, kteří dostávali zonisamid v kontrolované 
studii nebo v jejím nezaslepeném prodloužení, mělo alespoň jednou hodnotu bikarbonátu nižší než 
22 mmol/l, vyžadující léčbu. Hladina bikarbonátu byla nízká také dlouho (medián 188 dní).
Sdružená analýza údajů o bezpečnosti u 420 pediatrických subjektů (183 subjektů ve věku 6 až 11 let 
a 237 subjektů ve věku 12 až 16 let s průměrnou dobou expozice přibližně 12 měsíců) prokázala 
relativně vyšší frekvenci hlášení pneumonie, dehydratace, sníženého pocení, abnormálních jaterních 
testů, zánětu středního ucha, faryngitidy, sinusitidy a infekcí horních cest dýchacích, kašle, epistaxe 
a rinitidy, bolesti břicha, zvracení, vyrážky, ekzému a horečky ve srovnání s dospělou populací 
(zejména u subjektů ve věku do 12 let) a s nízkou incidencí amnézii, zvýšenou hladinu kreatininu, 
lymfadenopatii a trombocytopenii. Incidence poklesu tělesné hmotnosti o 10 % nebo více byla 10,7 % 
(viz bod 4.4). U některých případů poklesu tělesné hmotnosti byl opožděný přechod k dalšímu 
Tannerovu stadiu a opožděné zrání kostí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v

Dodatku V

.

96

4.9

Předávkování

Objevily se případy náhodného a úmyslného předávkování u dospělých a pediatrických pacientů. 
V některých případech byla předávkování asymptomatická, zejména pokud neprodleně došlo ke 
zvracení nebo byla provedena laváž. V některých případech bylo předávkování následováno příznaky, 
např. somnolencí, nauzeou, gastritidou, nystagmem, myoklonií, kómatem, bradykardií, sníženou
funkcí ledvin, hypotenzí a respirační depresí. Velmi vysoká plazmatická koncentrace zonisamidu 
100,1 μg/ml byla zaznamenána přibližně 31 hodin poté, co se pacient předávkoval přípravkem 
Zonegran a klonazepamem. Pacient upadl do kómatu a nastala u něho respirační deprese, ale za pět dní 
nabyl znovu vědomí bez následků.

Léčba

Nejsou k dispozici žádná specifická antidota pro předávkování přípravkem Zonegran. Při podezření na 
nedávné předávkování může být indikováno vyprázdnění žaludku gastrickou laváží nebo vyvoláním 
zvracení za obvyklých opatření k ochraně dýchacích cest. Je indikována všeobecná podpůrná péče 
včetně častého monitorování vitálních funkcí a pečlivého sledování. Zonisamid má dlouhý eliminační 
poločas, proto mohou jeho účinky přetrvávat. I když nebyla hemodialýza formálně testována jako 
léčba při předávkování, snižovala hemodialýza plazmatické koncentrace zonisamidu u pacientů se 
zhoršenou funkcí ledvin a může být považována za léčbu předávkování, je-li léčba klinicky 
indikována.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX15

Zonisamid je derivátem benzisoxazolu. Je to antiepileptikum se slabou aktivitou karboanhydrázy 
in vitro. Chemicky není příbuzný s dalšími antiepileptiky.

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku zonisamidu není plně objasněn, ale zdá se, že působí na napěťově řízené 
natriové a kalciové kanály, čímž přeruší synchronizované výboje neuronů, sníží šíření výbojů a přeruší 
následnou epileptickou aktivitu. Zonisamid má rovněž modulační účinek na inhibici neuronů 
zprostředkovanou GABA.

Farmakodynamické účinky

Antikonvulzivní aktivita zonisamidu byla vyhodnocována v celé řadě modelů u několika živočišných 
druhů s indukovanými či přirozenými záchvaty a ukázalo se, že v těchto modelech zonisamid působí 
jako širokospektrální antiepileptikum. Zonisamid zamezuje křečím vyvolaným maximálním 
elektrošokem a omezuje šíření záchvatu včetně propagace záchvatů z kortexu do subkortikálních 
struktur a potlačuje ložisko epileptogenní aktivity. Na rozdíl od fenytoinu a karbamazepinu však 
zonisamid působí přednostně na záchvaty vznikající v kortexu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Monoterapie u parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní

Účinnost zonisamidu v monoterapii byla stanovena v dvojitě zaslepené studii noninferiority 
s paralelními skupinami, v níž byl zonisamid srovnáván s karbamazepinem s prodlouženým 
uvolňováním u 583 dospělých pacientů s nově diagnostikovanými parciálními záchvaty se sekundárně 
generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty nebo bez nich. Pacienti byli randomizováni do skupin 
léčených karbamezapinem a zonisamidem po dobu až 24 měsíců v závislosti na jejich reakci. 

97

U pacientů byla provedena titrace na úvodní cílovou dávku 600 mg karbamazepinu nebo 300 mg 
zonisamidu. U pacientů, u nichž došlo k záchvatu, byla provedena titrace na další cílovou dávku, 
tj. 800 mg karbamazepinu nebo 400 mg zonisamidu. U pacientů, u nichž došlo k dalšímu záchvatu, 
byla provedena titrace na maximální cílovou dávku 1200 mg karbamazepinu nebo 500 mg 
zonisamidu. Pacienti, u nichž se neobjevil žádný záchvat po dobu 26 týdnů při úrovni cílové dávky, 
pokračovali v užívání této dávky po dalších 26 týdnů. Hlavní výsledky této studie jsou uvedeny 
v následující tabulce:

Tabulka č. 6

Výsledky týkající se účinnosti dle studie monoterapie 310

Zonisamid Karbamazepin

n (ITT populace)

281

300

Šest měsíců bez záchvatu

Rozdíl

IS

95%

PP populace*

79,4 %

83,7 %

-4,5 %

-12,2 %; 3,1 %

ITT populace

69,4 %

74,7 %

-6,1 %

-13,6 %; 1,4 %

< 4 záchvaty během 
3měsíčního základního období

71,7 %

75,7 %

-4,0 %

-11,7 %; 3,7 %

> 4 záchvaty během 
3měsíčního základního období

52,9 %

68,9 %

-15,9 %

-37,5 %; 5,6 %

Dvanáct měsíců bez záchvatu

PP populace

67,6 %

74,7 %

-7,9 %

-17,2 %; 1,5 %

ITT populace

55,9 %

62,3 %

-7,7 % 

-16,1 %; 0,7 %

< 4 záchvaty během 
3měsíčního základního období

57,4 %

64,7 %

-7,2 %

-15,7 %; 1,3 %

> 4 záchvaty během 
3měsíčního základního období

44,1 %

48,9 %

-4,8 %

-26,9 %; 17,4 %

Podtyp záchvatu (6 měsíců bez 
záchvatu – PP populace) 
Všechny parciální

76,4 %

86,0 %

-9,6 %

-19,2 %; 0,0 %

Jednoduchý parciální

72,3 %

75,0 %

-2,7 %

-20,0 %; 14,7 %

Komplexní parciální

76,9 %

93,0 %

-16,1 %

-26,3 %; -5,9 %

Všechny generalizované tonicko-
klonické

78,9 %

81,6 %

-2,8 %

-11,5 %; 6,0 %

Sekundární tonicko-klonické

77,4 %

80,0 %

-2,6 %

-12,4 %; 7,1 %

Generalizované tonicko-klonické

85,7 %

92,0 %

-6,3 %

-23,1 %; 10,5 %

PP = populace absolvující léčbu dle protokolu (Per Protocol Population); ITT = populace s léčebným 
záměrem (Intent to Treat)
*Primární cílový parametr

Přídatná terapie při léčbě dospělých pacientů s parciálními záchvaty se sekundární generalizací či bez 
ní

U dospělých pacientů byla účinnost přípravku Zonegran prokázána ve 4 dvojitě zaslepených, 
placebem kontrolovaných studiích v délce trvání 24 týdnů s dávkováním buď jednou či dvakrát denně. 

98

Tyto studie prokázaly, že medián snížení frekvence parciálních záchvatů souvisí s dávkou přípravku 
Zonegran při ustálené účinnosti v dávkách 300-500 mg denně.

Pediatrická populace

Přídatná terapie při léčbě dospívajících a pediatrických pacientů (ve věku 6 let a starších) 
s parciálními záchvaty se sekundární generalizací či bez ní

U pediatrických pacientů (ve věku 6 let a starších) byla účinnost zonisamidu prokázána ve dvojitě 
zaslepené, placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 207 subjektů. Doba léčby byla až 
24 týdnů. Snížení frekvence výskytu záchvatů o 50 % nebo více oproti výchozí hodnotě v průběhu 
12týdenního období se stabilní dávkou bylo pozorováno u 50 % subjektů léčených zonisamidem 
a u 31 % pacientů s placebem.

Zvláštní bezpečnostní témata, která vyplynula z pediatrických studií, byla: snížená chuť k jídlu 
a pokles tělesné hmotnosti, snížené hladiny bikarbonátu, zvýšené riziko tvorby ledvinových kamenů 
a dehydratace. Všechny tyto účinky, a zvláště pokles hmotnosti, mohou mít škodlivý vliv na růst 
a vývoj a mohou vést k celkovému zhoršení zdraví. Údaje o účincích na dlouhodobý růst a vývoj jsou 
omezené.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Zonegran tablety dispergovatelné v ústech jsou bioekvivalentní tvrdým tobolkám zonisamidu 
s podobnou rychlostí a mírou absorpce. Zonegran tablety dispergovatelné v ústech lze použít jako 
alternativu přípravku Zonegran tvrdé tobolky.

Absorpce

Zonisamid je po perorálním podání téměř úplně absorbován, maximálních sérových nebo 
plazmatických koncentrací dosahuje obecně během 2 až 5 hodin po podání. Předpokládá se, že 
metabolismus prvního průchodu je zanedbatelný. Absolutní biologická dostupnost se odhaduje 
přibližně na 100 %. Perorální biologická dostupnost není ovlivněna potravou, ačkoliv dosažení 
maximálních plazmatických a sérových koncentrací může být opožděné.

Hodnoty plochy pod křivkou a maximální koncentrace zonisamidu se zvyšovaly téměř lineárně po 
jednorázové dávce v rozmezí dávek 100-800 mg a po opakovaných dávkách v rozmezí 100-400 mg 
jednou denně. Zvýšení za ustáleného stavu bylo mírně vyšší než se na základě dávky očekávalo, 
pravděpodobně kvůli saturovatelné vazbě zonisamidu na erytrocyty. Ustáleného stavu bylo dosaženo 
během 13 dnů. V porovnání s jednorázovou dávkou se zaznamenává mírně vyšší akumulace, než by se 
očekávalo.

Distribuce

Zonisamid se ze 40-50 % váže na proteiny lidské plazmy, přičemž studie in vitro prokazují, že vazba 
není ovlivněna přítomností různých antiepileptik (tj. fenytoinu, fenobarbitalu, karbamazepinu 
a valproátu sodného). Zdánlivý distribuční objem je přibližně 1,1-1,7 l/kg u dospělých, což naznačuje, 
že zonisamid je značně distribuován do tkání. Poměr erytrocyty/plazma je přibližně 15 při nízkých 
koncentracích a přibližně 3 při vyšších koncentracích.

Biotransformace

Zonisamid je metabolizován primárně redukčním štěpením benzisoxazolového kruhu parentálního
léčiva prostřednictvím CYP3A4, za vzniku 2-sulfamoylacetylfenolu (SMAP), a také N-acetylací. 
Parentální léčivo a SMAP mohou být navíc glukuronidovány. Metabolity, které nelze v plazmě 
detekovat, jsou bez antikonvulzivní aktivity. Neexistuje žádný důkaz toho, že zonisamid indukuje svůj 
vlastní metabolismus.

99

Eliminace

Zdánlivá clearance zonisamidu za ustáleného stavu po perorálním podání je přibližně 0,70 l/h 
a terminální eliminační poločas je přibližně 60 hodin za nepřítomnosti induktorů CYP3A4. Eliminační 
poločas nezávisel na dávce a nebyl ovlivněn opakovaným podáváním. Fluktuace sérových či 
plazmatických koncentrací v průběhu intervalu mezi dávkami je nízká (< 30 %). Hlavní cestou 
exkrece metabolitů zonisamidu a nezměněného léčiva je moč. Renální clearance nezměněného 
zonisamidu je relativně nízká (přibližně 3,5 ml/min), asi 15 až 30 % dávky se eliminuje v nezměněné 
podobě.

Linearita/nelinearita

Expozice zonisamidu se zvyšuje s časem přibližně po dobu 8 týdnů, dokud není dosaženo ustáleného 
stavu. Při porovnání stejné úrovně dávky se zdá, že jedinci s vyšší celkovou tělesnou hmotností mají 
nižší sérové koncentrace za ustáleného stavu, ale zdá se, že tento vliv je poměrně mírný. Věk (

 12 let) 

a pohlaví po úpravě na tělesnou hmotnost nemají žádný zjevný vliv na expozici zonisamidu
u epileptických pacientů během užívání ustálené dávky. Při používání antiepileptik včetně induktorů 
CYP3A4 není nutné upravovat dávku.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah

Zonisamid snižuje průměrnou 28denní frekvenci záchvatů a pokles je úměrný (log-lineárně) průměrné 
koncentraci zonisamidu.

Zvláštní skupiny pacientů
U jedinců s poruchou funkce ledvin byla renální clearance jednorázových dávek zonisamidu 
v pozitivní korelaci s clearance kreatininu. Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací zonisamidu 
byla zvýšená o 35 % u jedinců s clearance kreatininu < 20 ml/min (viz rovněž bod 4.2).

Pacienti s poruchou funkce jater: U pacientů s poruchou funkce jater nebyla farmakokinetika 
zonisamidu odpovídajícím způsobem studována.

Starší pacienti: Ve farmakokinetice nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly mezi 
mladými pacienty (21 až 40 let) a staršími pacienty (65 až 75 let).
Děti a dospívající (5 až 18 let): Omezené údaje naznačují, že farmakokinetika u dětí a dospívajících 
užívajících léčivo v ustálené dávce 1, 7 nebo 12 mg/kg denně, v rozdělených dávkách, je po úpravě na 
tělesnou hmotnost podobná farmakokinetice pozorované u dospělých.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nálezy nezjištěné v klinických studiích, ale pozorované u psů při hladinách expozice podobných 
klinickému užívání, byly změny jater (zvětšení, tmavohnědé zabarvení, mírné zvětšení hepatocytů 
s koncentrickými lamelárními tělísky v cytoplazmě a vakuolizace cytoplazmy) spojované se zvýšeným 
metabolismem.

Zonisamid nebyl genotoxický a nemá kancerogenní potenciál.

Zonisamid způsoboval vývojové abnormality u myší, laboratorních potkanů a psů a měl letální účinek 
na embryo u opic, když byl podáván v období organogeneze, přičemž dávka zonisamidu a plazmatické 
hladiny u samic byly podobné nebo nižší než terapeutické hladiny u lidí.

Ve studii perorální toxicity s opakovanou dávkou u juvenilních potkanů byl při expozicích hladinám 
podobným hladinám zaznamenaných u pediatrických pacientů při maximální doporučené dávce 
pozorován pokles tělesné hmotnosti, změny histopatologických a klinických patologických parametrů
ledvin a změny chování. Změny histopatologických a klinických patologických parametrů ledvin byly 
považovány za změny spojené s inhibicí karboanhydrázy zonisamidem. Při této hladině dávky byly 
účinky reverzibilní během zotavovacího období. Při vyšších dávkách (2-3násobné systémové expozici 

100

ve srovnání s terapeutickou expozicí) byly účinky na histopatologii ledvin závažnější a jen částečně 
reverzibilní. Většina nežádoucích účinků pozorovaných u juvenilních potkanů byla podobná 
nežádoucím účinkům pozorovaným ve studiích toxicity zonisamidu s opakovanou dávkou u dospělých 
potkanů, ale hyalinní kapky v tubulech ledvin a přechodná hyperplazie byly pozorovány pouze ve 
studii u juvenilních potkanů. U těchto vyšších dávek vykazovali juvenilní potkani zpomalení růstu, 
učení a vývojových parametrů. Tyto účinky byly považovány za pravděpodobně spojené se sníženou 
tělesnou hmotností a zesílenými farmakologickými účinky zonisamidu při maximální tolerované 
dávce.

Při expozici dávkám ekvivalentním maximální terapeutické dávce u člověka byl u potkanů pozorován 
snížený počet žlutých tělísek a implantačních míst; při expozici trojnásobně vyšším dávkám byl 
pozorován nepravidelný říjový cyklus a snížený počet živých plodů.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Rybí želatina
Mannitol (E421)
Aspartam (E951)
Pomerančové aroma v prášku

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Za studena tvarované celohliníkové blistry (AAB), které jsou tvořené fólií z polymerem laminovaného 
hliníku a Al/polymer/papírovou krycí fólií v baleních po 14 nebo 28 tabletách dispergovatelných 
v ústech v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Po otevření blistru: Tableta dispergovatelná v ústech je citlivá vůči působení vlhkosti, takže se má užít 
bezprostředně po otevření blistru.

101

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eisai Limited,
European Knowledge Centre,
Mosquito Way,
Hatfield, Hertfordshire AL10 9SN,
Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/04/307/016
EU/1/04/307/017

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:

10. března 2005

Datum posledního prodloužení registrace:

21. prosince 2009

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

102

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zonegran 100 mg tablety dispergovatelné v ústech

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta dispergovatelná v ústech obsahuje zonisamidum 100 mg.

Pomocná látka: 3 mg aspartamu (E951) v jedné tabletě dispergovatelné v ústech

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tableta dispergovatelná v ústech.

Zonegran 100 mg tablety dispergovatelné v ústech jsou bílé až téměř bílé kulaté tablety s vyraženou 
sílou tablety („100“).

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Zonegran je indikován jako:


monoterapie k léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní u dospělých 
pacientů s nově diagnostikovanou epilepsií (viz bod 5.1);



přídatná terapie k léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací či bez ní u dospělých, 
dospívajících a dětí ve věku 6 let a starších.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování – dospělí

Zvyšování dávek a jejich udržování
Zonegran lze užívat v monoterapii nebo přidat ke stávající terapii u dospělých pacientů. Dávka se má
titrovat na základě klinického účinku. Doporučené zvyšující se a udržovací dávky jsou uvedeny 
v tabulce č. 1. Někteří pacienti, zejména ti, kteří neužívají léčiva indukující CYP3A4, mohou reagovat 
na dávky nižší.

Vysazení
Pokud má být léčba přípravkem Zonegran ukončena, má vysazení probíhat postupně (viz bod 4.4). 
V klinických studiích u dospělých pacientů se používalo snížení dávky o 100 mg v týdenních 
intervalech se souběžnou úpravou dávek dalších antiepileptik (pokud to bylo nezbytné).

103

Tabulka č. 1  Dospělí pacienti – doporučené schéma zvyšování dávek a jejich udržování
Léčebné schéma

Fáze titrace

Obvyklá udržovací 
dávka

Monoterapie – nově 
diagnostikovaní 
dospělí pacienti

1. + 2. týden

3. + 4. týden

5. + 6. týden

300 mg denně
(jednou denně).
Při potřebě vyšších 
dávek: zvyšování ve 
dvoutýdenních 
intervalech o 100 mg až 
na maximum 500 mg.

100 mg/den
(jednou denně)

200 mg/den
(jednou denně)

300 mg/den
(jednou denně)

Přídatná terapie
– s léčivy 
indukujícími
CYP3A4
(viz bod 4.5)

1. týden

2. týden

3. až 5. týden

300 až 500 mg denně
(jednou denně nebo
rozděleno do dvou 
dávek).

50 mg/den
(rozděleno do 
dvou dávek)

100 mg/den
(rozděleno do 
dvou dávek)

Zvyšování 
v týdenních 
intervalech
o 100 mg

– bez léčiv 
indukujících 
CYP3A4 nebo 
s poruchou funkce 
ledvin nebo jater

1. + 2. týden

3. + 4. týden

5. až 10. týden

300 až 500 mg denně
(jednou denně nebo 
rozděleno do dvou 
dávek).
Někteří pacienti mohou 
reagovat na nižší dávky.

50 mg/den
(rozděleno do 
dvou dávek)

100 mg/den
(rozděleno do 
dvou dávek)

Zvyšování ve 
dvoutýdenních 
intervalech
až o 100 mg

Všeobecná doporučení týkající se dávkování přípravku Zonegran u zvláštních populací pacientů

Pediatrická populace (ve věku 6 let a starší)

Zvyšování dávek a jejich udržování
U pediatrických pacientů ve věku 6 let a starších je nutné Zonegran přidat ke stávající terapii. Dávka 
se má titrovat na základě klinického účinku. Doporučené zvyšující se a udržovací dávky jsou uvedeny 
v tabulce č. 2. Někteří pacienti, zejména ti, kteří neužívají léčiva indukující CYP3A4, mohou reagovat 
na dávky nižší.

Lékaři mají upozornit pediatrické pacienty a jejich rodiče/pečovatele na výstražný rámeček pro 
pacienta (v příbalové informaci) týkající se prevence úpalu (viz bod 4.4: Pediatrická populace).

104

Tabulka č. 2

Pediatrická populace (ve věku 6 let a starší) – doporučené schéma zvyšování 
dávek a jejich udržování

Léčebné schéma

Fáze titrace

Obvyklá udržovací dávka

Přídatná terapie
– s léčivy 
indukujícími 
CYP3A4 (viz 
bod 4.5)

1. týden

2. až 8. týden

Pacienti 

s hmotností 

20 až 55 kg

a

Pacienti 

s hmotností 

> 55 kg

1 mg/kg/den
(jednou denně)

Zvyšování 
v týdenních 
intervalech
o 1 mg/kg

6 až 8 mg/kg/den

(jednou denně)

300–500 mg/den

(jednou denně)

– bez léčiv 
indukujících 
CYP3A4

1. + 2. týden

≥ 3. týden

6 až 8 mg/kg/den

(jednou denně)

300–500 mg/den

(jednou denně)

1 mg/kg/den
(jednou denně)

Zvyšování 
v dvoutýdenních 
intervalech
o 1 mg/kg

Poznámka:
a.

Aby bylo zajištěno dosažení terapeutické dávky, je nutné sledovat hmotnost dítěte a při změnách 
hmotnosti u pacientů s hmotností do 55 kg upravit dávku. Schéma dávkování je 6-8 mg/kg/den až 
do maximální dávky 500 mg/den.

Bezpečnost a účinnost přípravku Zonegran u dětí ve věku do 6 let nebo s hmotností nižší než 20 kg 
nebyla dosud stanovena.

Klinické studie poskytují omezené údaje o pacientech s tělesnou hmotností nižší než 20 kg. Proto se 
děti ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností nižší než 20 kg mají léčit opatrně.

Za použití komerčně dostupných sil tablet přípravku Zonegran není vždy možné přesně docílit 
vypočítané dávky. V těchto případech se proto doporučuje zaokrouhlit celkovou dávku přípravku 
Zonegran nahoru nebo dolů na nejbližší možnou dávku, které lze dosáhnout za použití komerčně 
dostupných sil tablet přípravku Zonegran (25 mg, 50 mg, 100 mg a 300 mg).

Vysazení
Pokud má být léčba přípravkem Zonegran ukončena, má vysazení probíhat postupně (viz bod 4.4). 
V klinických studiích u pediatrických pacientů se titrace dávky uskutečnila snižováním dávky 
v týdenních intervalech o 2 mg/kg (tj. v souladu se schématem uvedeným v tabulce č. 3).

Tabulka č. 3

Pediatrická populace (ve věku 6 let a starší) – doporučené schéma snižování 
dávek

Hmotnost

Snižování v týdenních intervalech o:

20–28 kg

25 až 50 mg/den*

29–41 kg

50 až 75 mg/den*

42–55 kg

100 mg/den*

> 55 kg

100 mg/den*

Poznámka:
*

Všechny dávky se podávají jednou denně.

105

Starší pacienti

Při zahájení léčby u starších pacientů je třeba postupovat opatrně, protože jsou k dispozici jen 
omezené informace o použití přípravku Zonegran u těchto pacientů. Předepisující lékaři mají rovněž 
vzít v úvahu bezpečnostní profil přípravku Zonegran (viz bod 4.8).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Léčbu pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba provádět s opatrností, protože o použití přípravku
Zonegran u těchto pacientů jsou k dispozici jen omezené informace a mohla by být nezbytná
pomalejší titrace přípravku Zonegran. Protože se zonisamid a jeho metabolity vylučují ledvinami, má
být vysazen u pacientů, u nichž dojde k akutnímu renálnímu selhání nebo kde bude pozorováno 
klinicky významné trvalé zvýšení kreatininu v séru.

U osob s poruchou funkce ledvin byla renální clearance jednotlivých dávek zonisamidu v pozitivní 
korelaci s clearance kreatininu. Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací zonisamidu byla vyšší 
o 35 % u osob s clearance kreatininu < 20 ml/min.

Pacienti s poruchou funkce jater

Použití u pacientů s poruchou funkce jater nebylo hodnoceno. Proto se použití u pacientů se závažnou 
poruchou funkce jater nedoporučuje. Při léčbě pacientů s lehkou či středně těžkou poruchou funkce 
jater se musí postupovat opatrně a může být nezbytná pomalejší titrace přípravku Zonegran.

Způsob podání

Zonegran tablety dispergovatelné v ústech jsou k perorálnímu podání.

Tableta dispergovatelná v ústech Zonegran se má vložit do dutiny ústní na jazyk, kde se rychle 
disperguje ve slinách. Vyjmutí intaktní tablety dispergovatelné v ústech z dutiny ústní je složité. 
Vzhledem k tomu, že tableta dispergovatelná v ústech je citlivá vůči působení vlhkosti, má se užít 
bezprostředně po otevření blistru. Může se zapít tekutinou nebo nemusí.

Vliv jídla

Zonegran se může užívat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2).

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na 
sulfonamidy.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vyrážka neznámého původu

V souvislosti s léčbou přípravkem Zonegran se vyskytují závažné vyrážky, včetně případů 
Stevens-Johnsonova syndromu.

Je nutno zvážit vysazení přípravku Zonegran u pacientů, u nichž se objeví vyrážka neznámého 
původu. Všichni pacienti, u nichž se objeví vyrážka během užívání přípravku Zonegran, musí být pod 
pečlivým dohledem a zvýšená pozornost musí být věnována těm pacientům, kteří užívají současně jiná 
antiepileptika, jež mohou nezávisle (sama o sobě) vyvolávat kožní vyrážku.

106

Záchvaty z vysazení

V souladu se současnou klinickou praxí se vysazení přípravku Zonegran u pacientů s epilepsií musí 
provádět postupným snižováním dávky, aby se snížila pravděpodobnost záchvatů z vysazení 
přípravku. V situacích, kdy byl za účelem dosažení monoterapie přípravkem Zonegran tento přípravek 
přidán ke stávající terapii a bylo dosaženo kontroly nad záchvaty, neexistují dostatečné údaje 
pro vysazování souběžně podávaných antiepileptik. Proto se musí vysazování souběžně podávaných
antiepileptik provádět opatrně.

Reakce na sulfonamid

Zonegran je derivátem benzisoxazolu, který obsahuje sulfonamidovou skupinu. Závažné, imunitně 
zprostředkované nežádoucí reakce, které jsou spojovány s léčivými přípravky obsahujícími 
sulfonamidovou skupinu, zahrnují vyrážku, alergickou reakci a závažné hematologické poruchy 
včetně aplastické anémie, která může být ve velmi vzácných případech fatální.

Byly hlášeny případy agranulocytózy, trombocytopenie, leukopenie, aplastické anémie, pancytopenie 
a leukocytózy. K posouzení případné souvislosti mezi dávkou, dobou trvání léčby a těmito účinky není 
dostatek informací.

Akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem

U dospělých a pediatrických pacientů, kterým byl podáván zonisamid, byl hlášen syndrom akutní 
myopie provázený sekundárním glaukomem s uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují akutní nástup 
snížené zrakové ostrosti a/nebo bolest oka. Oftalmologické nálezy mohou zahrnovat myopii, snižování 
hloubky přední komory, oční hyperemii (zarudnutí) a zvýšený nitrooční tlak. Tento syndrom může 
souviset se supraciliární efuzí, jejímž důsledkem je přední dislokace čočky a duhovky, a se 
sekundárním glaukomem s uzavřeným úhlem. Příznaky se mohou vyskytnout v řádu hodin až týdnů 
od začátku léčby. Léčba zahrnuje ukončení podávání zonisamidu tak rychle, jak je to dle úsudku 
ošetřujícícho lékaře možné, a příslušná opatření na snížení nitroočního tlaku. Neléčený zvýšený 
nitrooční tlak jakéhokoliv původu může vést k závažným následkům, včetně trvalé ztráty zraku. Při 
léčbě pacientů s poruchami oka v anamnéze je třeba při léčbě zonisamidem postupovat s opatrností.

Sebevražedné myšlenky a chování

U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny sebevražedné myšlenky 
a chování. Rovněž v metaanalýze randomizovaných, placebem kontrolovaných studií antiepileptik 
bylo prokázáno mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus tohoto rizika 
není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika u přípravku Zonegran.

Proto je nutné u pacientů monitorovat známky sebevražedných myšlenek a chování a zvážit vhodnou 
léčbu. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) musí být poučeni o nutnosti vyhledat lékařskou péči, objeví-li se 
známky sebevražedných myšlenek a chování.

Ledvinové kameny

U některých pacientů, zejména u pacientů s predispozicí k nefrolitiáze, může být zvýšené riziko tvorby 
ledvinových kamenů a výskytu s tím spojených známek a příznaků, např. ledvinové koliky, bolesti 
ledvin nebo bolesti v boku. Nefrolitiáza může vést k chronickému poškození ledvin. Mezi rizikové 
faktory nefrolitiázy patří dřívější tvorba kamenů a nefrolitiáza a hyperkalciurie v rodinné anamnéze. 
Žádný z těchto rizikových faktorů není spolehlivým prediktorem tvorby kamenů v průběhu léčby 
zonisamidem. Dále mohou být vystaveni zvýšenému riziku pacienti užívající jiná léčiva spojovaná 
s nefrolitiázou. Zvýšený příjem tekutin a výdej moči může pomoci snížit riziko tvorby kamenů, 
zejména u pacientů s predisponujícími rizikovými faktory.

107

Metabolická acidóza

S léčbou přípravkem Zonegran je spojena hyperchloremická non-anion gap metabolická acidóza (tj. 
snížení sérových bikarbonátů pod normální referenční rozmezí při absenci chronické respirační 
alkalózy). Tato metabolická acidóza je způsobena ztrátou bikarbonátů ledvinami v důsledku 
inhibičního účinku zonisamidu na karboanhydrázu. Taková nerovnováha elektrolytů byla pozorována 
při užívání přípravku Zonegran v placebem kontrolovaných klinických studiích a v období po uvedení 
přípravku na trh. Metabolická acidóza vyvolaná zonisamidem se zpravidla vyskytuje v rané fázi léčby, 
nicméně objevit se může kdykoli během léčby. Úbytky bikarbonátů jsou obvykle nízké až střední 
(průměrný pokles zhruba o 3,5 mEq/l při denních dávkách 300 mg u dospělých); vzácně se u pacientů 
mohou objevit závažnější úbytky. Podmínky nebo terapie, které jsou predispozicí pro acidózu (např.
onemocnění ledvin, závažné respirační poruchy, status epilepticus, průjem, chirurgické zákroky, 
ketogenní dieta nebo léčivé přípravky), mohou přispívat k účinku zonisamidu na snížení bikarbonátů.

Zdá se, že riziko metabolické acidózy indukované zonisamidem je častější a závažnější u mladších 
pacientů. U pacientů užívajících zonisamid, u nichž jsou přítomny okolnosti, které mohou zvýšit riziko 
acidózy, nebo u nichž existuje zvýšené riziko nežádoucích následků metabolické acidózy, a u pacientů 
s příznaky svědčícími pro metabolickou acidózu je třeba provést patřičné vyšetření a monitorování 
sérového bikarbonátu. Pokud se metabolická acidóza rozvine a přetrvává, je třeba zvážit snížení dávky 
nebo přerušení léčby přípravkem Zonegran (za použití postupného vysazování nebo snižování 
terapeutických dávek), protože se může rozvinout osteopenie.
Pokud je navzdory přetrvávající metabolické acidóze učiněno rozhodnutí pokračovat v léčbě
přípravkem Zonegran, je třeba zvážit alkalizující léčbu.

Při podávání přípravku Zonegran dospělým pacientům, kteří jsou současně léčeni inhibitory 
karboanhydrázy, například topiramátem nebo acetazolamidem, by se mělo postupovat opatrně, protože 
neexistuje dostatek údajů pro vyloučení farmakodynamické interakce (viz také bod 4.4 Pediatrická 
populace a bod 4.5).

Úpal

Zvláště u pediatrických pacientů byly hlášeny případy sníženého pocení a zvýšené tělesné teploty
(celé upozornění je uvedeno v bodě 4.4 Pediatrická populace). U dospělých pacientů je nutné 
postupovat opatrně v případě, kdy je Zonegran předepisován s jinými léčivými přípravky, které 
pacienty predisponují k potížím spojeným s působením tepla; do této skupiny patří inhibitory 
karboanhydrázy a léčivé přípravky s anticholinergní aktivitou (viz také bod 4.4 Pediatrická populace).

Pankreatitida

U pacientů užívajících Zonegran, u nichž se objevily klinické známky a příznaky pankreatitidy, se 
doporučuje sledovat hladiny pankreatické lipázy a amylázy. Jestliže je pankreatitida zjevná, přičemž 
neexistuje další zřejmá příčina, doporučuje se zvážit vysazení přípravku Zonegran a zahájit příslušnou 
léčbu.

Rhabdomyolýza

U pacientů užívajících Zonegran, u nichž se objevují závažná bolest svalů a/nebo slabost za 
přítomnosti či nepřítomnosti horečky, se doporučuje, aby byly vyhodnoceny markery poškození svalů, 
zahrnující sérové hladiny kreatinfosfokinázy a aldolázy. Jsou-li zvýšeny, přičemž neexistuje další 
zřejmá příčina, například trauma nebo záchvaty grand mal, doporučuje se zvážit vysazení přípravku 
Zonegran a zahájit příslušnou léčbu.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Zonegran a ještě po dobu jednoho měsíce po 
ukončení terapie používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Lékaři, kteří léčí pacientky přípravkem 
Zonegran, se mají snažit zajistit, aby tyto pacientky užívaly odpovídající antikoncepci, a na základě 

108

svého klinického úsudku rozhodnout, zda jsou perorální kontraceptiva vhodná nebo složky perorálních 
kontraceptiv vhodné pro klinický stav každé pacientky.

Tělesná hmotnost

Zonegran může způsobit pokles tělesné hmotnosti. Jestliže pacient ztrácí tělesnou hmotnost nebo má 
podváhu během užívání tohoto léku, je možné uvažovat o potravinovém doplňku nebo zvýšení příjmu 
potravy. Pokud dojde k podstatnému nežádoucímu úbytku tělesné hmotnosti, mělo by se zvážit 
vysazení přípravku Zonegran. Pokles tělesné hmotnosti je potenciálně závažnější u dětí (viz bod 4.4 
Pediatrická populace).

Pediatrická populace

Upozornění a opatření uvedená výše lze uplatnit také u dospívajících a pediatrických pacientů. 
Upozornění a opatření uvedená níže jsou důležitější pro pediatrické a dospívající pacienty.

Úpal a dehydratace
Prevence přehřátí a dehydratace u dětí

Zonegran může u dětí způsobovat snížené pocení a přehřátí. Pokud se tento stav neléčí, může vést 
k poškození mozku a úmrtí dítěte. Děti jsou nejvíce ohroženy zvláště za horkého počasí.

Jestliže dítě užívá přípravek Zonegran:
•

je třeba dítě ochlazovat, zvláště za horkého počasí,

•

dítě se musí vyvarovat velké fyzické zátěže, zvláště za horkého počasí,

•

dítě musí pít velké množství studené vody,

•

dítě nesmí užívat žádné z těchto léků:

inhibitory karboanhydrázy (např. topiramát a acetazolamid) a anticholinergní látky (např.
klomipramin, hydroxyzin, difenhydramin, haloperidol, imipramin, oxybutynin).

JESTLIŽE SE U DÍTĚTE VYSKYTNE KTERÝKOLI Z NÍŽE UVEDENÝCH PŘÍZNAKŮ, JE 
NUTNÉ OKAMŽITĚ VYHLEDAT LÉKAŘSKOU PÉČI:
Kůže je na dotek velmi horká a dítě se potí málo nebo vůbec, nebo dítě začne být zmatené, má svalové 
křeče, rychleji mu tluče srdce nebo zrychleně dýchá.



dveďte dítě na chladné, stinné místo.



Chlaďte kůži dítěte vodou.



Dejte dítěti napít studené vody.

Zvláště u pediatrických pacientů byly hlášeny případy sníženého pocení a zvýšené tělesné teploty. 
V některých případech byl diagnostikován úpal vyžadující hospitalizaci. Byl hlášen úpal vyžadující 
hospitalizaci s následkem smrti. Většina těchto případů byla hlášena v obdobích teplého počasí. Lékaři 
musí pacienty a jejich pečovatele informovat o potenciální závažnosti úpalu, o situacích, v nichž může 
k přehřátí dojít, a také o krocích, které je nutné podniknout v případě výskytu jakýchkoli známek či 
příznaků. Je nutné varovat pacienty nebo osoby, jež o ně pečují, aby udržovali hydrataci organismu
a vyvarovali se působení nadměrných teplot a namáhavé fyzické činnosti v závislosti na stavu 
pacienta. Lékaři, kteří lék předepisují, mají upozornit pediatrické pacienty a jejich rodiče/pečovatele 
na pokyny uvedené v příbalové informaci, týkající se prevence úpalu a přehřátí u dětí. V případě 
známek nebo příznaků dehydratace, oligohidrózy nebo zvýšené tělesné teploty je nutné zvážit 
vysazení přípravku Zonegran.

Zonegran se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými léčivými 
přípravky, které predisponují pacienta k poruchám souvisejícím s teplem; mezi takové léky patří 
inhibitory karboanhydrázy a léčivé přípravky s anticholinergní aktivitou.

109

Tělesná hmotnost
Pokles tělesné hmotnosti vedoucí ke zhoršení celkového stavu a selhání antiepileptické léčby byl 
spojen s fatálním průběhem (viz bod 4.8). Zonegran se nedoporučuje u pediatrických pacientů, kteří 
mají podváhu (definice kategorií BMI upravené podle věku dle WHO) nebo mají sníženou chuť 
k jídlu.

Výskyt poklesu tělesné hmotnosti je stejný napříč věkovými skupinami (viz bod 4.8); vzhledem 
k potenciální závažnosti poklesu tělesné hmotnosti u dětí je však nutné sledovat u této populace 
hmotnost. Pokud se tělesná hmotnost pacienta nezvyšuje v souladu s růstovými grafy, je nutné zvážit 
použití potravinových doplňků nebo zvýšení příjmu potravy; jinak je nutné Zonegran vysadit.

Klinické studie poskytují omezené údaje o pacientech s tělesnou hmotností nižší než 20 kg. Proto se 
děti ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností nižší než 20 kg mají léčit opatrně. Dlouhodobý účinek 
poklesu tělesné hmotnosti na růst a vývoj v pediatrické populaci není znám.

Metabolická acidóza
Zdá se, že riziko metabolické acidózy indukované zonisamidem je častější a závažnější 
u pediatrických a dospívajících pacientů. V této populaci se má provádět příslušné hodnocení 
a monitorování hladin sérového bikarbonátu (celé upozornění je uvedeno v bodě 4.4 – Metabolická 
acidóza; informace o výskytu nízkého bikarbonátu jsou uvedeny v bodě 4.8). Dlouhodobý účinek 
nízkých hladin bikarbonátu na růst a vývoj není znám.

Zonegran se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými inhibitory 
karboanhydrázy, např. topiramátem a acetazolamidem (viz bod 4.5).

Ledvinové kameny
U pediatrických pacientů se objevily ledvinové kameny (celé upozornění je uvedeno v bodě 4.4 
Ledvinové kameny).
U některých pacientů, zejména u pacientů s predispozicí k nefrolitiáze, může být zvýšené riziko tvorby 
ledvinových kamenů a výskytu s tím spojených známek a příznaků, např. ledvinové koliky, bolesti 
ledvin nebo bolesti v boku. Nefrolitiáza může vést k chronickému poškození ledvin. Mezi rizikové 
faktory nefrolitiázy patří dřívější tvorba kamenů a nefrolitiáza a hyperkalciurie v rodinné anamnéze. 
Žádný z těchto rizikových faktorů není spolehlivým prediktorem tvorby kamenů v průběhu léčby 
zonisamidem.
Zvýšený příjem tekutin a výdej moči může napomoci při snížení rizika tvorby kamenů, zejména 
u pacientů s predisponujícími rizikovými faktory. Vyšetření ledvin ultrazvukem se má provádět dle 
uvážení lékaře. V případě, že se zjistí přítomnost ledvinových kamenů, je nutné Zonegran vysadit.

Dysfunkce jater
U pediatrických a dospívajících pacientů se objevily zvýšené hladiny hepatobiliárních parametrů, 
např. alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST), gamaglutamyltransferázy 
(GGT) a bilirubinu. U pozorovaných hodnot nad horní hranicí normálu nebyla nalezena žádná 
souvislost. Pokud však existuje podezření na jaterní příhodu, je nutné zhodnotit funkci jater a zvážit 
vysazení přípravku Zonegran.

Kognitivní funkce
Kognitivní porucha byla u pacientů trpících epilepsií spojena se základní patologií a/nebo s podáváním 
antiepileptické léčby. V placebem kontrolované studii zonisamidu provedené u pediatrických 
a dospívajících pacientů byla část pacientů s kognitivní poruchou numericky větší ve skupině se 
zonisamidem než ve skupině s placebem.

Pomocné látky

Tablety dispergovatelné v ústech Zonegran obsahují sladidlo nazývané aspartam (E951), které je 
zdrojem fenylalaninu a může být škodlivé pro pacienty s fenylketonurií.

110

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek přípravku Zonegran na enzymy cytochromu P450

V in vitro studiích s použitím lidských jaterních mikrozomů byla při hladinách zonisamidu přibližně 
dvojnásobných nebo vyšších, než jsou klinicky významné sérové hladiny nenavázaného zonisamidu, 
prokázána nulová nebo malá (< 25 %) inhibice izoenzymů 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 
nebo 3A4 cytochromu P450. Proto se nepředpokládá, že by Zonegran ovlivňoval farmakokinetiku 
jiných léčivých přípravků prostřednictvím mechanismů zprostředkovaných cytochromem P450, jak 
bylo prokázáno in vivo u karbamazepinu, fenytoinu, ethinylestradiolu a desipraminu.

Potenciál přípravku Zonegran k ovlivňování dalších léčivých přípravků

Antiepileptika
U pacientů s epilepsií nevedlo podávání přípravku Zonegran v ustáleném stavu ke klinicky 
významným farmakokinetickým účinkům na karbamazepin, lamotrigin, fenytoin nebo valproát sodný.

Perorální kontraceptiva
V klinických studiích u zdravých subjektů podávání přípravku Zonegran v ustáleném stavu 
neovlivnilo sérové koncentrace ethinylestradiolu ani norethisteronu kombinovaného perorálního 
kontraceptiva.

Inhibitory karboanhydrázy
Zonegran se má používat opatrně u dospělých pacientů léčených současně inhibitory karboanhydrázy, 
např. topiramátem a acetazolamidem, z důvodu nedostatku údajů pro vyloučení možných
farmakodynamických interakcí (viz bod 4.4).

Zonegran se u pediatrických pacientů nesmí používat jako souběžná medikace s jinými inhibitory 
karboanhydrázy, např. topiramátem a acetazolamidem (viz bod 4.4 Pediatrická populace).

P-gp substrát
Studie in vitro prokazuje, že zonisamid je slabým inhibitorem P-gp (MDR1) s IC

50

267

mol/l 

a zonisamid má teoretický potenciál ovlivňovat farmakokinetiku látek, které jsou substráty P-gp. Při 
zahájení nebo ukončení léčby zonisamidem, případně při změně dávky zonisamidu, u pacientů, kterým 
jsou rovněž podávány léčivé přípravky, které jsou P-gp substráty (např. digoxin, chinidin), se 
doporučuje postupovat opatrně.

Potenciální interakce léčivých přípravků ovlivňujících Zonegran

V klinických studiích nemělo současné podávání lamotriginu zjevný účinek na farmakokinetiku 
zonisamidu. Kombinace přípravku Zonegran s jinými léčivými přípravky, které mohou vést ke vzniku 
urolitiázy, může zvýšit riziko vzniku ledvinových kamenů; proto je třeba vyvarovat se současného 
podávání takových léčivých přípravků.

Zonisamid je částečně metabolizován CYP3A4 (redukční štěpení) a rovněž N-acetyltransferázami 
a konjugací s kyselinou glukuronovou. Proto látky, které mohou indukovat či inhibovat tyto enzymy, 
mohou ovlivňovat farmakokinetiku zonisamidu:

-

Indukce enzymu: Expozice zonisamidu je nižší u epileptických pacientů užívajících léčivé 
přípravky indukující CYP3A4, například fenytoin, karbamazepin a fenobarbital. Je 
nepravděpodobné, že tyto účinky budou klinicky významné při přidání přípravku Zonegran 
k existující terapii; ovšem mohou nastat změny v koncentracích zonisamidu, jestliže dojde
k vysazení dalších antiepileptik indukujících CYP3A4 nebo jiných léčivých přípravků, úpravě
jejich dávky či zahájení jejich podávání, a může být nutná úprava dávky přípravku Zonegran. 
Rifampicin je silným induktorem CYP3A4. Bude-li společné podávání nezbytné, má být pacient 
bedlivě sledován a dávka přípravku Zonegran a dalších substrátů CYP3A4 se má upravit podle 
potřeby.

111

-

Inhibice CYP3A4: Na základě klinických údajů se zdá, že známé specifické a nespecifické 
inhibitory CYP3A4 nemají žádný klinicky významný účinek na farmakokinetické parametry 
expozice zonisamidu. Podávání ketokonazolu (400 mg/den) nebo cimetidinu (1200 mg/den) za 
ustáleného stavu nemělo klinicky významné účinky na farmakokinetiku jedné dávky zonisamidu 
podané zdravým jedincům. Proto při společném podávání se známými inhibitory CYP3A4
pravděpodobně nebude nutná úprava dávkování přípravku Zonegran.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Zonegran a ještě po dobu jednoho měsíce po 
ukončení terapie používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku Zonegran těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly 
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Zonegran smí být během těhotenství podáván pouze, pokud je to podle názoru lékaře nezbytně nutné,
a pouze v případě, kdy se potenciální prospěch považuje za takový, aby ospravedlnil riziko pro plod. 
U pacientek plánujících těhotenství je třeba znovu prověřit nezbytnost antiepileptické léčby. Jestliže 
bude Zonegran předepsán, doporučuje se pečlivé sledování pacientek.

Ženy, u nichž je pravděpodobné, že otěhotní, se mají obrátit na specialistu, aby bylo možné zvolit 
optimální léčbu během těhotenství. Ženy ve fertilním věku mají být poučeny specialistou ohledně 
možných účinků přípravku Zonegran na plod a před započetím léčby mají být s pacientkou projednána 
rizika v poměru k výhodám. U potomků matek léčených antiepileptiky je riziko vrozené vady zvýšeno 
2-3krát. Mezi nejčastěji hlášené vady patří rozštěp rtu, kardiovaskulární malformace a defekt neurální 
trubice. Léčba několika antiepileptiky najednou může být spojena s vyšším rizikem vrozených
malformací než monoterapie.

Antiepileptická léčba se nemá ukončovat náhle, protože to může vést k propuknutí záchvatů, které by 
mohly mít závažné následky pro matku i dítě.

Kojení

Zonisamid se vylučuje do lidského mateřského mléka; koncentrace v mateřském mléce je podobná 
koncentraci v plazmě matky. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby 
pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku 
Zonegran. Kvůli dlouhé retenční době zonisamidu v lidském organismu se kojení nesmí obnovit dříve 
než za jeden měsíc od ukončení léčby přípravkem Zonegran.

Fertilita

Nejsou dostupné žádné klinické údaje týkající se účinků zonisamidu na fertilitu u člověka. Studie se 
zvířaty prokázaly změny parametrů fertility (viz bod 5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Avšak vzhledem 
k tomu, že někteří pacienti mohou trpět ospalostí nebo mít problémy s koncentrací, zejména na 

112

počátku léčby nebo po zvýšení dávky, musí být pacienti upozorněni na to, aby postupovali opatrně 
během činností vyžadujících vysoký stupeň bdělosti, např. při řízení vozidel či obsluze strojů.

4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

V klinických studiích byl Zonegran podáván více než 1200 pacientům, více než 400 z nich užívalo 
Zonegran alespoň 1 rok. Dále existují rozsáhlé zkušenosti se zonisamidem v Japonsku po jeho uvedení 
na trh od roku 1989 a v USA od roku 2000.

Je nutné uvést, že Zonegran je derivátem benzisoxazolu, který obsahuje sulfonamidovou skupinu. 
Závažné imunitně zprostředkované nežádoucí účinky, které jsou spojovány s léčivými přípravky 
obsahujícími sulfonamidovou skupinu, zahrnují vyrážku, alergickou reakci a závažné hematologické 
poruchy včetně aplastické anémie, která může být velmi vzácně fatální (viz bod 4.4).