Příbalový leták - ZERIT 40 MG 56X40MG Tobolky

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zerit 15 mg tvrdé tobolky

Zerit 20 mg tvrdé tobolky

Zerit 30 mg tvrdé tobolky

Zerit 40 mg tvrdé tobolky

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Zerit 15 mg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje stavudinum 15 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 80,84 mg laktosy.

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 40,42 mg monohydrátu laktosy.

Zerit 20 mg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje stavudinum 20 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 121,30 mg laktosy.

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 60,66 mg monohydrátu laktosy.

Zerit 30 mg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje stavudinum 30 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 121,09 mg laktosy.

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 60,54 mg monohydrátu laktosy.

Zerit 40 mg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje stavudinum 40 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 159,06 mg laktosy.

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 79,53 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Zerit 15 mg tvrdé tobolky

Červeno-žluté, neprůhledné, tvrdé tobolky, potištěné “BMS” nad BMS kódem “1964” na jedné straně

tobolky a “15” na druhé straně tobolky.

Zerit 20 mg tvrdé tobolky

Hnědé, neprůhledné, tvrdé tobolky, potištěné “BMS” nad BMS kódem “1965” na jedné straně tobolky

a “20” na druhé straně tobolky.

Zerit 30 mg tvrdé tobolky

Světle a tmavě oranžové, neprůhledné, tvrdé tobolky, potištěné “BMS” nad BMS kódem “1966” na

jedné straně tobolky a “30” na druhé straně tobolky.

Zerit 40 mg tvrdé tobolky

Tmavě oranžové, neprůhledné, tvrdé tobolky, potištěné “BMS” nad BMS kódem “1967” na jedné

straně tobolky a “40” na druhé straně tobolky.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Zerit je indikován v kombinaci s jinými antiretrovirovými přípravky k léčbě dospělých pacientů

infikovaných HIV a pediatrických pacientů (starších 3 měsíců) pouze tehdy, kdy nemohou být použita

jiná antiretrovirotika. Délka terapie přípravkem Zerit má být omezena na co nejkratší možnou dobu

(viz bod 4.2).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahajovat lékař specializovaný na léčbu HIV infekce (viz také bod 4.4).

U pacientů začínajících léčbu přípravkem Zerit má být její trvání omezeno na co nejkratší dobu a má

následovat změna na alternativní vhodnou terapii, kdykoliv to bude možné. Pacienti, kteří pokračují v

léčbě přípravkem Zerit, mají být často hodnoceni a mají přejít na alternativní vhodnou terapii,

kdykoliv to bude možné (viz bod 4.4).

Dávkování

Dospělí: doporučené perorální dávkování je

Tělesná

hmotnost

pacienta

Dávkování přípravku Zerit

< 60 kg

≥ 60 kg

30 mg dvakrát denně (každých 12 hodin)

40 mg dvakrát denně (každých 12 hodin)

Pediatrická populace

Dospívající, děti a kojenci od 3 měsíců: doporučené perorální dávkování je

Hmotnost

pacienta

Dávkování přípravku Zerit

< 30 kg

≥ 30 kg

1 mg/kg dvakrát denně (každých 12 hodin)

dávkování jako u dospělých pacientů

Léková forma prášku přípravku Zerit má být použita u kojenců do 3 měsíců. Dospělí pacienti, kteří

mají problémy s polykáním kapslí, se mají zeptat svého lékaře na možnost přechodu na lékovou formu

prášku pro přípravu peroálního roztoku.

Prosím, přečtěte si Souhrn údajů o přípravku určený lékové formě přípravku v podobě prášku pro

přípravu perorálního roztoku.

Úprava dávkování

Periferní neuropatie: rozvinou-li se příznaky periferní neuropatie (obvykle charakterizované

přetrvávajícím znecitlivěním, pálením, brněním nebo bolestmi nohou a/nebo rukou) (viz bod 4.4) a je-

li to vhodné, pacienti by měli být převedeni na jiný léčebný režim. Ve vzácných případech, kdy jiný

léčebný režim není vhodný, se může zvážit snížení dávky stavudinu za předpokladu pečlivého

sledování příznaků periferní neuropatie a zachování uspokojivé virologické suprese.

Možný přínos ze snížení dávky by v každém jednotlivém případě měl být srovnáván s rizikem, jenž

může pramenit z tohoto opatření (nižší intracelulární koncentrace).

Zvláštní populace

Staší pacienti: Zerit nebyl cíleně zkoušen u pacientů nad 65 let.

Porucha funkce jater: úprava počátečního dávkování není nutná.

Porucha funkce ledvin: doporučuje se toto dávkování

Dávkování přípravku Zerit

(podle clearance kreatininu)

Hmotnost

pacienta

26-50 ml/min

≤ 25 ml/min

(včetně pacientů s hemodialýzou*)

< 60 kg

15 mg dvakrát denně 15 mg každých 24 hod

≥ 60 kg

20 mg dvakrát denně 20 mg každých 24 hod

∗

Pacienti s hemodialýzou by měli užívat přípravek Zerit po dokončení dialýzy a to ve

stejnou dobu jako ve dnech bez hemodialýzy.

Jelikož vylučování močí je také hlavní cestou eliminace stavudinu u pediatrických pacientů, může být

u nich v důsledku poruchy ledvinných funkcí změněna clearance stavudinu. Ačkoli údaje o specifické

úpravě dávkování přípravku Zerit u této skupiny pacientů nejsou dostatečné, je nutné zvážit snížení

dávky a/nebo prodloužení intervalu mezi dávkami proporcionálně k redukci dávek u dospělých.

Nejsou doporučena žádná dávkování pro pediatrické pacienty mladší 3 měsíců s poruchou ledvinných

funkcí.

Způsob podání

Pro optimální vstřebávání má být Zerit

užíván nalačno (tj. nejméně 1 hodinu před jídlem), ale není-li to

možné může být podán spolu s lehkým jídlem. Zerit může být podán také tak, že opatrně otevřeme

tobolku, její obsah vysypeme a zamícháme do jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné podávání s didanosinem vzhledem k případným závažným a/nebo život ohrožujícím

účinkům, zejména laktátové acidóze, abnormální funkci jater, pankreatitidě a periferní neuropatii (viz

body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko

sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu

v souladu s národními doporučeními.

Léčba stavudinem je spojena s několika závažnými nežádoucími účinky, jako např. s laktátovou

acidózou, lipoatrofií a polyneuropatií, u nichž je možným základním mechanismem mitochondriální

toxicita. Vzhledem k těmto možným rizikům by mělo být provedeno zhodnocení přínosu a rizika u

každého pacienta a měla by být pečlivě zvážena alternativní antiretrovirová léčba (viz níže Laktátová

acidóza, lipoatrofie a periferní neuropatie - níže a viz bod 4.8).

Laktátová acidóza: laktátová acidóza, obvykle spojená s hepatomegalií a steatózou jater, byla

zaznamenána při léčbě stavudinem. Časné příznaky (symptomatická hyperlaktacidémie) zahrnují

benigní zažívací potíže (nauzea, zvracení, bolesti břicha), nespecifický neklid, ztrátu chuti k jídlu,

úbytek na váze, respirační příznaky (rychlé a/nebo hluboké dýchání), nebo neurologické příznaky

(včetně svalové slabosti). Laktátová acidóza má vysokou mortalitu a může být provázena

pankreatitidou, selháním jater, selháním ledvin nebo svalovým ochrnutím.

Laktátová acidóza se většinou rozvine během několika málo měsíců od zahájení léčby.

Léčba stavudinem by měla být přerušena, objeví-li se symptomatická laktacidémie

a metabolická/laktátová acidóza, progresivní hepatomegalie nebo rychle se zvyšující hladiny

aminotransferáz. Zvýšenou pozornost vyžaduje podávání stavudinu některým nemocným (zvláště

obézním ženám) s hepatomegalií, hepatitidou nebo s jinými známými rizikovými faktory vzniku

jaterního onemocnění a steatózy (včetně některých léků a alkoholu). Zvláštní riziko představuje podání

nukleosidových analogů u nemocných infikovaných současně hepatitidou C a léčených

alfa interferonem a ribavirinem.

Pacienty se zvýšeným rizikem je nutné pečlivě sledovat (viz také bod 4.6).

Onemocnění jater: byly zaznamenány případy hepatitidy nebo selhání jater v některých případech

s fatálním koncem. Bezpečnost a účinnost stavudinu nebyla u pacientů se závažným základním

postižením jater stanovena. U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C, léčených kombinovanou

antiretrovirovou léčbou je zvýšené riziko vzniku těžkých a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích

účinků. V případě současné léčby hepatitidy B nebo C jinými antivirovými léky, si přečtěte relevantní

informace o těchto lécích v patřičných odborných textech.

Pacienti s již preexistující dysfunkcí jaterní, včetně chronické aktivní hepatitidy, vyžadují při

kombinované antiretrovirové léčbě pečlivé monitorovaní dle standardních postupů, protože výskyt

funkčních abnormalit je u nich častější. Objeví-li se u takových pacientů známky zhoršování jaterní

choroby, je nutné zvážit přerušení nebo ukončení léčby.

V případě rychle se zvyšujících hladin jaterních transamináz (ALT/AST > 5 krát přesahující limit

normálních hodnot), je nutné zvážit přerušení podávání přípravku Zerit i jakýchkoli jiných

hepatotoxických léků.

Lipoatrofie

Vzhledem k jeho mitochondriální toxicitě byl stavudin spojen s úbytkem podkožního tuku, který je

nejvýraznější v obličeji, na končetinách a na hýždích.

V randomizovaných kontrolovaných studiích dosud neléčených pacientů se klinická lipoatrofie

objevila u vyššího podílu pacientů léčených stavudinem ve srovnání s dalšími nukleosidy (tenofovirem

nebo abakavirem). DEXA (dual energy x-ray absorptiometry) skenování ukázalo celkovou ztrátu

podkožního tuku na končetinách u pacientů léčených stavudinem ve srovnání s nárůstem podkožního

tuku na končetinách nebo žádnou změnou u pacientů léčených jinými NRTIs (abakavirem,

tenofovirem nebo zidovudinem). Výskyt a závažnost lipoatrofie je kumulativní v průběhu doby

léčebného režimu používající stavudin. V klinických studích mělo převedení ze stavudinu na jiné

nukleosidy (tenofovir nebo abakavir) za následek zvýšení tuku na končetinách s nízkým až žádným

zlepšením klinické lipoatrofie. Vzhledem k možnému riziku užívání přípravku Zerit zahrnující

lipoatrofii by mělo být provedeno zhodnocení přínosu a rizika u každého pacienta a měla by být

pečlivě zvážena alternativní antiretrovirová terapie. Pacienti, kteří užívali přípravek Zerit, by měli být

pravidelně sledováni a dotazováni kvůli symptomům lipoatrofie. Pokud k takovému vývoji dojde, je

třeba zvážit přerušení léčby přípravkem Zerit

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů

a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem.

U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti

není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba

sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Periferní neuropatie: až u 20 % pacientů léčených přípravkem Zerit se objevila periferní neuropatie

často až po děkolika měsících léčby. Pacienti s výskytem neuropatie v anamnéze, nebo u kterých jsou

rizikové faktory (např. požívání alkoholu, léků jako je isoniazid), jsou částečně ohroženi. Pacienty je

třeba sledovat kvůli příznakům (přetrvávající znecitlivění, brnění nebo bolesti nohou a/nebo rukou) a

také v případech převedení na alternativní léčebný režim (viz bod 4.2 a níže část Nedoporučované

kombinace).

Pankreatitida: u pacientů s pankreatitidou v anamnéze byla incidence pankreatitidy při léčení

přípravkem Zerit

přibližně 5% ve srovnání s přibližně 2% u pacientů bez této anamnézy. Pacienty

s vysokým rizikem pankreatitidy, anebo pacienty, kteří dostávají léky zvyšující riziko jejího vzniku, je

třeba pečlivě sledovat, zda nedochází k rozvoji příznaků této nemoci.

Syndrom imunitní reaktivace: při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination

antiretroviral therapy, CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může

vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může

způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji

pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například

o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii

způsobenou Pneumocystis carinii. Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě

potřeby by měla být zahájena příslušná léčba. Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt

autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla

velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Osteonekróza: ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání

kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly

případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při

dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby

vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají

pohybové potíže.

Intolerance laktosy:

Přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými vrozenými poruchami, jako jsou intolerance

galaktosy, vrozená deficience laktázy nebo malabsorpce glukosy a galaktosy, nemají tento přípravek

užívat.

Nedoporučované kombinace: u HIV infikovaných pacientů, kterým byl podáván stavudin spolu s

hydroxyureou (hydroxykarbamidem) a didanosinem, byly hlášeny případy pankreatitidy (fatální a

nefatální) a periferní neuropatie (v několika případech těžká) viz bod 4.3. Hepatotoxicita a selhání

jater s fatálním průběhem byly hlášeny během postmarketingového sledování u HIV infikovaných

pacientů léčených antiretrovirovými přípravky a hydroxyureou; fatální hepatální případy byly

nejčastěji hlášeny u pacientů léčených stavudinem, hydroxyureou a didanosinem. Z toho důvodu by

hydroxyurea neměla být používána v léčbě HIV infekcí.

Starší pacienti: specifická sledování účinků přípravku Zerit u pacientů nad 65let se neprováděla.

Pediatrická populace

Kojenci do 3 měsíců: jsou k dispozici výsledky klinické studie 6týdenní terapie získané

u 179 novorozenců a kojenců do 3 měsíců (viz bod 4.8).

Zvláštní pozornost je třeba věnovat dřívější antiretrovirové léčbě matky a profilu rezistence HIV

kmenů u matky.

Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero:

Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což

je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudinu. Existují údaje o mitochondriální dysfunkci u

HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů

(viz také bod 4.8); ty se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími

hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anémie, neutropenie) a metabolické

poruchy (hyperlaktátemie, hyperlipazemie). Tyto účinky byly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i

neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době

není známo, zda jsou takové neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být

zvážena u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno působení analog nukleosidů nebo nukleotidů a

které má závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické.

Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných

žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kombinace stavudinu s didanosinem je kontraindikována, jelikož oba léky jsou spojeny s vysokým

rizikem mitochondriální toxicity (viz body 4.3 a 4.4).

Protože se stavudin aktivně vylučuje renálními tubuly, jsou možné interakce s jinými aktivně

vylučovanými léky např. trimethoprimem. S lamivudinem nebyly popsány žádné klinicky relevantní

farmakokinetické interakce.

Zidovudin a stavudin jsou fosforylovány buněčnými enzymy (thimidin-kinázou), která přednostně

fosforyluje zidovudin a tudíž fosforylace stavudinu na jeho aktivní trifosfát je snížena. Proto se užití

kombinace stavudinu se zidovudinem nedoporučuje.

Studie in vitro naznačují, že aktivace stavudinu je inhibována doxorubicinem a ribavirinem, ale není

ovlivněna jinými léky užívanými při HIV infekci, které jsou fosforylovány podobně (např. didanosin,

zalcitabin, ganciklovir a foskarnet), a proto souběžné podávání stavudinu buď s doxorubicinem nebo

ribavirinem vyžaduje opatrnost. Vliv stavudinu na kinetiku fosforylace jiných nukleosidových analogů

než zidovudinu nebyl zkoumán.

Klinicky signifikantní interakce stavudinu nebo kombinace stavudinu a didanosinu s nelfinavirem

nebyly pozorovány.

Stavudin neinhibuje hlavní isoformy cytochromu P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a

CYP3A4, tudíž se nepředpokládají klinicky signifikantní lékové interakce s léky metabolizovanými

jejich prostřednictvím.

Jelikož se stavudin neváže na bílkoviny plazmy, nepředpokládá se ovlivnění farmakokinetiky léků

vázaných na bílkoviny.

Neexistují žádné oficiální studie interakcí s ostatními léky.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Přípravek Zerit by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.

Ač jsou klinické údaje získané u těhotných žen omezené, lze zaznamenat případy vrozených anomálií

i potratů plodu.

Do studie AI455-094 proběhlé v Jižní Africe, která se zabývala prevencí přenosu infekce z matky na

dítě bylo zařazeno 362 dvojic matka-dítě. Do studie byly zařazeny dříve neléčené těhotné ženy ve

34-36 týdnu těhotenství, kterým byla podávána antiretrovirová léčba až do porodu. Jako

antiretrovirová profylaxe, zahájená do 36-ti hodin po porodu, byla novorozencům po dobu 6 týdnů

podávána stejná medikace jako matce. Ve stavudinové větvi byl novorozencům podáván stavudin

1 mg/kg 2krát denně po dobu 6-ti týdnů. Sledováni byli do 24 týdnů věku.

Páry matka-dítě byly randomizovány do ramen léčených buď stavudinem (N= 91), didanosinem

(N= 94), stavudinem + didanosinem (N= 88) nebo zidovudinem (N= 89).

95% interval spolehlivosti poměru přenosu z matky na dítě byl 5,4-19,3% (pro stavudin);

5,2-18,7% (pro didanosin); 1,3-11,2% (stavudin + didanosin) a 1,9-12,6% pro zidovudin.

Předběžná data získaná z této studie (viz také odstavec 4.8) ukazují zvýšenou kojeneckou mortalitu

(s vyšší incidencí mrtvě narozených ve skupině léčené stavudinem a didanosinem) ve větvi, které byl

podáván stavudin + didanosin (10%) oproti stavudinové (2%), didanosinové (3%) nebo

zidovudinové (6%) větvi. Hladina kyseliny méčné v séru nebyla v této studii sledována.

U těhotných žen, léčených kombinací didanosinu a stavudinu samostatně nebo v kombinaci s jinými

antiretrovirovými léky, byly zaznamenány případy laktátové acidózy někdy i s fatálním průběhem (viz

body 4.3 a 4.4). Toxické ovlivnění embrya a plodu bylo prokázáno pouze po podání vysokých dávek

u zvířat. Preklinické údaje prokazují, že stavudin prostupuje placentou (viz bod 5.3). Dokud nebudou

dostupná další data, podávání přípravku Zerit během těhotenství bude možné jen po pečlivém uvážení.

Informace doporučující podávání přípravku Zerit jako prevence přenosu HIV infekce z matky na dítě

jsou nedostatečné.

Kojení

Doporučuje se, aby HIV infikované ženy za žádných okolností nekojily, aby se zamezilo přenosu HIV

infekce na dítě.

Údaje o vylučování stavudinu do mateřského mléka jsou nedostačující pro zhodnocení rizika pro

kojence. Studie u laktujících potkanů prokázaly, že stavudin je do mléka vylučován. Proto je třeba

poučit matky, aby kojení přerušily dříve, než začnou užívat přípravek Zerit.

Fertilita

Neprokázaly se žádné známky poškození plodnosti u potkanů vystavených vysokým hladinám (až

216násobným, které byly pozorovány při doporučené klinické dávce).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Stavudin může

způsobovat závratě a/nebo ospalost. Pacienti by měli být poučeni, že pokud se u nich tyto příznaky

projeví, měli by se vyvarovat potenciálně rizikovým činnostem, jako např. řízení nebo obsluhování

strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu

Léčba stavudinem je spojena s několika závažnými nežádoucími účinky, jako např. s laktátovou

acidózou, lipoatrofií a polyneuropatií, u nichž je možným základním mechanismem mitochondriální

toxicita. Vzhledem k těmto možným rizikům by mělo být provedeno zhodnocení přínosu a rizika u

každého pacienta a měla by být pečlivě zvážena alternativní antiretrovirová léčba (viz bod 4.4 a níže).

Případy laktátové acidózy, někdy i fatální, obvykle spojené s těžkou hepatomegalií a steatózou jater,

byly zaznamenány u < 1% pacientů, kteří užívali stavudin v kombinaci s dalšími antiretrovirovými

přípravky (viz bod 4.4).

U pacientů užívajících kombinovanou antiretrovirovou terapii včetně přípravku Zerit byla vzácně

hlášena svalová slabost. Většina těchto případů se objevila, když se u nich rozvinul syndrom

symptomatické hyperlaktatémie nebo laktátové acidózy (viz bod 4.4). Rozvoj svalové slabosti může

napodobovat klinickou podobu Guillain-Barré syndromu (včetně respiračního selhání). Po přerušení

léčby mohou symptomy přetrvávat nebo se zhoršit.

Hepatitida nebo selhání jater, v některých případech s fatálním průběhem, byly zaznamenány

v souvislosti s užíváním stavudinu (viz bod 4.4).

Lipoatrofie byla hlášena u pacientů, kteří byli léčeni stavudinem v kombinaci s dalšími

antiretrovirovými přípravky (viz bod 4.4).

Ve studiích hodnotících kombinaci přípravku Zerit s lamivudinem a efavirenzem se vyskytla periferní

neuropatie, frekvence periferních neurologických příznaků byla 19% (6% středně závažných až

těžkých), přičemž u 2% to byl důvod k přerušení terapie. Po snížení dávky nebo po přerušení terapie

příznaky obvykle odezněly.

Pankreatitida, v některých případech fatální, byla zaznamenána u 2-3% pacientů zařazených do

klinických studií monoterapií (viz bod 4.4). Pankreatitida byla hlášena u < 1% pacientů v

kombinovaných studiích s přípravkem Zerit.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky (od středně závažných až po velmi závažné) zaznamenané u 467 pacientů léčených

přípravkem Zerit v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem v průběhu dvou randomizovaných

klinických studií a následném dlouhodobém sledování (celková doba sledování: medián 56 týdnů

a pokračující až po 119 týdnů) jsou uvedeny níže. Rovněž jsou uvedeny nežádoucí účinky pozorované

v postmarketingovém sledování v souvislosti s antiretrovirovou léčbou zahrnující stavudin.

Četnost níže uvedených nežádoucích účinků je definována za použití následujících kritérií:

velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000

až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000);. V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny

podle klesající závažnosti.

Poruchy krve a lymfatického

systému:

vzácné: anemie*

velmi vzácné: neutropenie*, trombocytopenie*

Endokrinní poruchy:

méně časté: gynekomastie

Poruchy metabolizmu a výživy:

časté: lipoatrofie**, asymptomatická hyperlaktacidémie

méně časté: laktátová acidóza, (v některých případech provázená

svalovou slabostí),anorexie

vzácné:, hyperglykemie*

velmi vzácné: diabetes mellitus*

Psychiatrické poruchy:

časté: deprese

méně časté: úzkost, emocionální labilita

Poruchy nervového systému:

časté: periferní neurologické příznaky zahrnující periferní

neuropatie, parestezie a periferní neuritidy, závratě, abnormální

sny, bolesti hlavy, nespavost, poruchy myšlení, somnolence

velmi vzácné: svalová slabost* (nejčastěji zaznamenaná v

souvislosti se symptomatickou hyperlaktacidémií nebo

syndromem laktátové acidózy

Gastrointestinální poruchy:

časté: průjem, bolesti břicha, nauzea, dyspepsie

méně časté: pankreatitida, zvracení

Poruchy jater a žlučových cest:

méně časté: hepatitida nebo žloutenka

vzácné: hepatická steatóza*

velmi vzácné: selhání ledvin

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

časté: exantém, pruritus

méně časté: urtika

Poruchy svalové a kosterní

soustavy a pojivové tkáně:

méně časté: artralgie, myalgie

Celkové poruchy a reakce v

místě aplikace:

časté: únava

méně časté: astenie

* Nežádoucí účinky pozorované v postmarketingovém sledování v souvislosti s antiretrovirovou

léčbou zahrnující stavudin

** Pro podrobnější přehled viz část Popis vybraných nežádoucích účinků.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou

imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní

infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak

hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po

zahájení léčby (viz bod 4.4).

Lipoatrofie

Ukázalo se, že stavudin způsobuje úbytek podkožního tuku, který je nejvýraznější v obličeji, na

končetinách a na hýždích. Výskyt a závažnost lipoatrofie jsou přisuzovány kumulativní expozici, a

často nejsou reverzibilní, pokud je léčba stavudinem zastavena. Pacienty léčené přípravkem Zerit je

nutno častěji vyšetřovat a dotazovat se jich na známky lipoatrofie. Objeví-li se takovýto vývoj, je

nutno léčbu přípravkem Zerit ukončit (viz bod 4.4).

Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a hladiny lipidů a glukózy v krvi

(viz bod 4.4).

Osteonekróza

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory,

s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii

(CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Laboratorní abnormality

Laboratorní abnormality, zaznamenané v těchto dvou studiích a studii pokračující zahrnovaly zvýšení

ALT (> 5násobek horní hranice normy) u 3%, AST (> 5násobek horní hranice normy) u 3%, lipázy

(≥ 2,1násobek horní hranice normy) u 3% pacientů léčených přípravkem Zerit. Neutropenie

(< 750 buněk/mm

) byla zaznamenána u 5% pacientů, trombocytopenie (trombocyty < 50 000/mm

)

u 2% a snížení hemoglobinu (< 8 g/dl) u < 1% pacientů, kteří užívali přípravek Zerit. Makrocytóza

nebyla v těchto studiích hodnocena, ale byla zjištěna její souvislost s podáváním přípravku Zerit

v dřívějších studiích (MCV > 112 fl u 30% pacientů léčených přípravkem Zerit).

Pediatrická populace

Dospívající, děti a kojenci: nežádoucí účinky a vážné abnormální laboratorní nálezy u pediatrických

pacientů v období od narození až do adolescence byly, co se týká typu a frekvence, podobné jako

u dospělých. Jen výskyt klinicky signifikantních periferních neuropatií byl méně častý. Tyto studie

zahrnují ACTG 240, kde 105 pediatrických pacientů v rozmezí věku 3 měsíce až 6 let užívalo Zerit

v dávce 2 mg/kg/den s mediánem 6,4 měsíce; kontrolovanou klinickou studii, do které bylo zahrnuto

185 novorozenců užívajících Zerit v dávce 2 mg/kg/den buď samotný nebo v kombinaci

s didanosinem od narození do 6 týdnů věku a klinickou studii, ve které 8 novorozenců dostávalo Zerit

2 mg/kg/den v kombinaci s didanosinem a nelfinavirem od narození po dobu 4 týdnů.

Ve studii AI455-094 (viz také bod 4.6) bylo období sledování bezpečnosti omezené jen na 6 měsíců,

což může být příliš krátké období k tomu, aby mohly být hodnoceny dlouhodobé údaje týkající se

neurologických nežádoucích účinků a mitochondriální toxicity. Abnormální laboratorní nálezy

stupně 3-4 u 91 stavudinem léčených kojenců zahrnovaly nízký počet neutrofilů u 7%, nízkou hladinu

hemoglobinu u 1%, zvýšení ALT u 1% a žádné abnormality týkající se lipázy. Údaje o hladině laktátu

v séru nebyly sledovány. Nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v četnosti výskytu nežádoucích

účinků u jednotlivých skupin. Byla však zaznamenána zvýšená kojenecká mortalita ve skupině, které

byl podáván stavudin + didanosin (10%) ve srovnání se skupinami s podáváním stavudinu (2%),

didanosinu (3%) nebo zidovudinu (6%).Rovněž incidence mrtvě narozených dětí byla ve skupině

stavudin + didanosin vyšší.

Mitochondriální dysfunkce: zhodnocení údajů o bezpečnosti léku získaných v postmarketingovém

období ukazuje, že byly u novorozenců a kojenců léčených jedním nebo více nukleosidovými analogy

zaznamenány nežádoucí účinky svědčící pro mitochondiální dysfunkci (viz také 4.4). HIV status

novorozenců a kojenců do ≤ 3 měsíců věku byl negativní u starších kojenců směřoval k pozitivnímu.

Profil nežádoucích účinků pro novorozence a kojence ≤ 3 měsíců vykazoval zvýšení hladiny laktátu,

neutropenii, anémii, trombocytopénii, zvýšení jaterních transamináz a lipidů včetně

hypertriglyceridémie. Počet hlášení u starších kojenců byl příliš nízký, aby umožnil profil určit.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích

účinků uvedeného v

Dodatku V

4.9 Předávkování

Zkušenosti u dospělých pacientů, léčených až 12-ti násobkem doporučovaných dávek, neprokázaly

akutní toxické účinky. Jako komplikace chronického předávkování by se mohly považovat periferní

neuropatie a jaterní dysfunkce. Průměrná clearance stavudinu při hemodialýze je 120 ml/min. Není

známo, zda dochází hemodialýzou k úplné eliminaci stavudinu při předávkování, rovněž zda lze

stavudin odstranit peritoneální dialýzou.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, nukleosidové a nukleotidové

inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF04.

Mechanismus účinku

Stavudin, thymidinový analog, je fosforylován buněčnými kinázami na stavudintrifosfát, který

kompeticí s přirozeným substrátem, thymidintrifosfátem inhibuje reverzní transkriptázu HIV. Inhibuje

také syntézu virové DNA tím, že způsobí terminaci řetězce DNA následkem nedostatku 3´-hydroxyl

skupiny, potřebné pro elongaci DNA.

Buněčná DNA polymeráza γ je také citlivá na inhibici stavudintrifosfátem, zatímco buněčné

polymerázy α a β jsou inhibované v koncentraci 4 000 krát vyšší resp. 40krát vyšší než je zapotřebí

k inhibici HIV reversní transkriptázy.

Rezistence

Léčba stavudinem může selektovat a/nebo udržovat mutace thymidinového analogu (TAMs), spojené

s rezistencí na zidovudin. Ke snížení citlivosti in vitro dochází již při dvou nebo více TAMs (obvykle

M41L a T215Y), dříve než je snížena citlivost na stavudin (> 1,5krát). Tyto TAMs jsou při virologické

léčbě pozorovány s podobnou frekvencí u stavudinu a zidovudinu. Klinický význam těchto nálezů

naznačuje, že za přítomnosti TAMs, zejména M41L a T215Y, je třeba se vyvarovat podávání

stavudinu.

Účinnost stavudinu je rovněž ovlivněna mutacemi spojenými s multilékovou rezistencí, např. Q151M.

Dále byla u pacientů, kteří dostávali stavudin/didanosin nebo stavudin/lamivudin, hlášena K65R. Tato

mutace ale nebyla hlášena u pacientů, kteří dostávali stavudin v monoterapii. V75T je selektována

stavudinem in vitro a 2násobně snižuje citlivost na stavudin. K tomu dochází u ~1% pacientů

užívajících stavudin.

Klinická účinnost a bezpečnost

Přípravek Zerit byl sledován v kombinaci s ostatními antiretrovirovými látkami např. didanosinem,

lamivudinem, ritonavirem, indinavirem, saquinavirem, efavirenzem a nelfinavirem.

Antiretrovirová léčba dříve neléčených pacientů

Studie AI455-099 byla randomizovaná, dvojitě slepá 48 týdnů trvající studie s přípravkem Zerit

(40 mg 2 x denně) v kombinaci s lamivudinem (150 mg 2 x denně) a efavirenzem (600 mg 1 x denně)

u 391 předtím neléčených pacientů s výchozími hodnotami: medián CD4 buněk 272 buněk/mm

(rozmezí od 61 do 1 215 buněk/mm

) a medián plazmatické HIV-1 RNA - 4,80 log

kopií/ml

(rozmezí od 2,6 do 5,9 log

kopií/ml). Pacienty byli převážně muži (70%) s převahou jiné rasy než

bělošské (58%) s mediánem věku 33 let (rozmezí 18-68 let).

Studie AI455-096 byla randomizovaná, dvojitě slepá 48 týdnů trvající studie s přípravkem Zerit

(40 mg 2 x denně) v kombinaci s lamivudinem (150 mg 2 x denně) a efavirenzem (600 mg 1 x denně)

u 76 dříve neléčených pacientů s následujícími výchozími hodnotami: medián CD4 buněk

261 buněk/mm

(rozmezí od 63 do 962 buněk/mm

) a medián plazmatické HIV-1 RNA

4,63 log

kopií/ml (rozmezí od 3,0 do 5,9 log

kopií/ml). Převažovali muži (76%) a běloši (66%)

s průměrným věkem 34 roků (rozmezí 22-67 let).

Výsledky studií AI455-099 a AI455-096 jsou uvedeny v Tabulce 1. Obě studie byly navrženy tak, aby

porovnaly dvě lékové formy přípravku Zerit, z nichž jedna byla léková forma, která je již uvedena na

trh, podávaná ve schválené dávce. Prezentovány jsou pouze údaje týkající se lékové formy uvedené na

trh.

Tabulka 1: Výsledky účinnosti v týdnu 48 (Studie AI455-099 a AI455-096)

Parametr

AI455-099

AI455-096

Zerit + lamivudine +

efavirenz

n=391

Zerit + lamivudine +

efavirenz

n=76

HIV RNA < 400 kopií/ml, odpověď na léčbu, %

Všichni pacienti

HIV RNA < 50 kopií/ml, odpověď na léčbu, %

Všichni pacienti

HIV RNA střední změna od výchozí hodnoty, log

kopií/ml

Všichni pacienti

-2,83 (n=321

)

-2,64 (n=58)

CD4 střední změna od výchozí hodnoty, buňky/mm

Všichni pacienti

182 (n=314)

195 (n=55)

Počet hodnotitelných pacientů.

Pediatrická populace

Podávání stavudinu u mladistvých, dětí a kojenců je podloženo údaji o farmakokinetice a bezpečnosti

u dětských pacientů (viz také body 4.8 a 5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Biologická dostupnost je 86±18%. Po opakovaném perorálním podávání dávek 0,5-0,67 mg/kg bylo

dosaženo hodnoty C

max

810±175 ng/ml. C

max

a AUC se zvyšovaly úměrně dávce v dávkovém rozmezí

pro i.v. podání 0,0625-0,75 mg/kg a pro perorální podání 0,033-4,0 mg/kg.

U osmi pacientů, kteří dostávali 40 mg 2 x denně nalačno byla steady state AUC

12h

1 284±227 ng⋅h/ml (18%) (průměr ± SD [% CV]), C

max

bylo 536±146 ng/ml (27%), a C

min

bylo

9±8 ng/ml (89%).

Studie u asymptomatických pacientů ukázaly, že systémová expozice je podobná, zatímco C

max

je nižší

a T

max

prodloužený, je-li stavudin podáván se standardizovanou stravou s vysokým obsahem tuků ve

srovnání s podáváním nalačno. Klinický význam tohoto zjištění není znám.

Distribuce

Zdánlivý distribuční objem za rovnovážného stavu je 46±21 l. V cerebrospinálním moku nebylo

možno prokázat stavudin dříve než za 2 hod po perorálním podání. Čtyři hodiny po podání byl poměr

CSF/plazma 0,39±0,06. Po opakovaném podání stavudinu po 6, 8 nebo 12 hodinách nebyla

pozorována žádná významná kumulace.

Vazba stavudinu na sérové proteiny byla při rozpětí koncentrací 0,01-11,4 μg/ml zanedbatelná.

Stavudin je distribuovaný rovnoměrně mezi erytrocyty a plazmu.

Metabolizmus

Nezměněný stavudin byl hlavní složkou související s léčivým přípravkem v celkové plazmatické

radioaktivitě cirkulující po perorálním podání dávky 80 mg

C-stavudinu u zdravých subjektů.

Hodnota AUC (inf) stavudinu představovala 61% hodnoty AUC(inf) celkové cirkulující radioaktivity.

Metabolity zahrnují oxidovaný stavudin, glukuronidové konjugáty stavudinu a jeho oxidované

metabolity, a N-acetylcysteinový konjugát ribózy po štěpení glykosidické vazby, naznačující, že

thymin je také metabolit stavudinu.

Eliminace

Po podání perorální dávky 80 mg

C-stavudinu zdravým subjektům bylo95% celkové radioaktivity

naměřeno v moči a 3 % ve stolici. Přibližně 70 % perorálně podaného stavudinu bylo vyloučeno

v nezměněné formě močí. Střední renální clearance mateřské látky je přibližně 272 ml/min, což

odpovídá asi 67 % zdánlivé perorální clearance. To naznačuje, že kromě glomerulární filtrace dochází

také k aktivní tubulární sekreci.

U pacientů infikovaných HIV je celková clearance stavudinu 594±164 ml/min a renální clearance je

237±98 ml/min. Zdá se, že celková clearance stavudinu je vyšší u HIV infikovaných pacientů, zatímco

renální clearance je u zdravých subjektů a pacientů infikovaných HIV podobná. Mechanizmus a

klinický význam této odlišnosti není znám.. Po i.v. podání se 42% dávky (v rozmezí od 13% do 87%)

vyloučí močí v nezměněné podobě. Odpovídající hodnoty po jednorázovém a opakovaném perorálním

podání jsou 35% (v rozmezí 8-72%) resp. 40% (v rozsahu 12-82%). Střední terminální poločas

vylučování stavudinu je 1,3-2,3 hodiny po jednorázové dávce nebo po opakovaných dávkách a je

nezávislý na dávce. In vitro má trifosfát stavudinu nitrobuněčný poločas 3,5 hodiny v CEM T-buňkách

(linie lidských T-lymfoblastoidních buněk) a v mononukleárech periferní krve, což podporuje

podávání 2 x denně.

Farmakokinetika stavudinu byla nezávislá na čase, poměr mezi AUC(ss) za rovnovážného stavu

(steady state) a AUC(

) po první dávce byl přibližně 1. Intra-individuální i inter-individuální

variabilita farmakokinetických parametrů po perorálním podání stavudinu je nízká, přibližně 15%

resp. 25%.

Zvláštní skupiny populace

Porucha funkce ledvin: clearance stavudinu se snižuje spolu se snižující se clearancí kreatininu; proto

se doporučuje upravit dávkování přípravku Zerit

u pacientů se sníženou renální funkcí (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater: farmakinetika stavudinu u pacientů s poškozením jater byla podobná jako

u pacientů s normální jaterní funkcí.

Pediatrická populace

Dospívající, děti a kojenci: celková expozice stavudinem byla porovnávána mezi dospívajícími, dětmi

a kojenci ≥ 14 dnů, kteří dostávali 2 mg/kg/den a dospělými, kterým byla podávána dávka

1 mg/kg/den. U dětí od 5 týdnů do 15 let byla zjištěna zdánlivá perorální clearance přibližně

14 ml/min/kg, u kojenců mezi 14. a 28. dnem 12 ml/min/kg a v den narození novorozence

5 ml/min/kg. Mezi 2. a 3 hodinou po podání se poměr koncentrace stavudinu CSF/plazma pohybuje

v rozmezí od 16% do 125% (průměr 59%±35%).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Údaje získané u pokusných zvířat ukázaly toxické ovlivnění embrya a plodu po velmi vysokých

dávkách. Ex vivo studie s modelem lidské placenty prokázaly, že stavudin přestupuje do oběhu plodu

prostou difuzí. Studie na potkanech prokázaly také přestup stavudinu placentou s následnou

koncentrací ve fetální tkáni odpovídající zhruba 50%plazmatické koncentrace matky.

Stavudin byl genotoxický v in vitro testech na lidských lymfocytech s trifosforylační aktivitou (u nichž

nebyla stanovena minimální účinná koncentrace), na myších fibroblastech a v in vivo testu, sledujícím

chromosomální aberace. Byly zjištěny podobné účinky jako u jiných nukleosidových analogů.

Kancerogenní byl stavudin u myší (tumory jater) a potkanů (tumory jater: cholangiocelulární,

hepatocelulární, smíšené hepatocholangiocelulární a/nebo vaskulární; a karcinomy močového

měchýře) po velmi vysokých dávkách. Po dávkách 400 mg/kg/den u myší a 600 mg/kg /den u potkanů

nebyla žádná kancerogenita pozorována, což odpovídá ∼ 39 a 168 násobku předpokládané denní

dávky u pacienta, a proto není u stavudinu předpokládáno při klinické léčbě signifikantní

kancerogenní působení.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

Laktosa

Magnesium-stearát

Mikrokrystalická celulosa

Sodná sůl karboxymethylškrobu

Obal tobolky

Želatina

Žlutý oxid železitý (E172)

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Natrium-lauryl-sulfát

Oxid titaničitý (E171)

Černý jedlý tiskařský inkoust obsahuje

Šelak

Propylenglykol

Čištěná voda

Hydroxid draselný

Oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C (Aclar/Al blistry).

Uchovávejte při teplotě do 30 °C (HDPE lahvičky).

Uchovávejte v původním obalu.

6.5 Druh obalu a velikost balení

HDPE lahvičky s dětským bezpečnostním uzávěrem (60 tvrdých tobolek v 1 lahvičce).

Aclar/Al blistry se 14 tvrdými tobolkami v 1 blistru a 4 blistry (56 tvrdých tobolek) v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Velká Británie

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/96/009/001 - 008

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. května 1996

Datum posledního prodloužení: 20. dubna 2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky

http://www.ema.europa.eu/

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zerit 200 mg prášek pro perorální suspenzi

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje stavudinum 200 mg.

Připravený roztok obsahuje 1 mg stavudinum v 1 ml roztoku.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna lahvička obsahuje 31,5 mg propylparabenu (E216)

Jedna lahvička obsahuje 315 mg metylparabenu (E218)

Jedna lahvička obsahuje 10,15 g sacharosy

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro perorální suspenzi.

Šedobílý až světle růžový hrubozrný prášek.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Zerit je indikován v kombinaci s jinými antiretrovirovými přípravky k léčbě dospělých pacientů

infikovaných HIV a pediatrických pacientů (od narození) pouze tehdy, kdy nemohou být použita jiná

antiretrovirotika. Délka terapie přípravkem Zerit má být omezena na co nejkratší možnou dobu (viz

bod 4.2).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahajovat lékař specializovaný na léčbu HIV infekce (viz také bod 4.4).

U pacientů začínajících léčbu přípravkem Zerit má být její trvání omezeno na co nejkratší dobu a má

následovat změna na alternativní vhodnou terapii, kdykoliv to bude možné. Pacienti, kteří pokračují v

léčbě přípravkem Zerit, mají být často hodnoceni a mají přejít na alternativní vhodnou terapii,

kdykoliv to bude možné (viz bod 4.4).

Dávkování

Dospělí: doporučené perorální dávkování je

Tělesná hmotnost pacienta

Dávkování přípravku Zerit

< 60 kg

≥ 60 kg

30 mg dvakrát denně (každých 12 hodin)

40 mg dvakrát denně (každých 12 hodin)

Pediatrická populace

Dospívající, děti a kojenci: doporučené perorální dávkování je

Věk a/nebo hmotnost pacienta Dávkování přípravku Zerit

Od narození* do 13. dne věku 0,5 mg/kg 2 krát denně (každých 12 hodin)

Od 14. dne věku a < 30 kg

≥ 30 kg

1 mg/kg 2 krát denně (každých 12 hodin)

dávkování jako u dospělých pacientů

*Doporučená redukce dávky u novorozenců od narození do 13 dnů je odvozena od

průměrných hodnot získaných ze studií a nemusí odpovídat individuálním rozdílům ve

stupni zralosti ledvin. Údaje o dávkování u novorozenců narozených před 37. gestačním

týdnem nejsou k dispozici.

Léková forma prášku přípravku Zerit by měla být použita u kojenců do 3 měsíců. Dospělí pacienti,

kteří mají problémy s polykáním kapslí, se mají zeptat svého lékaře na možnost přechodu na lékovou

formu prášku pro perorální suspenzi.

Návod pro přípravu: viz bod 6.6.

Úprava dávkování

Periferní neuropatie: rozvinou-li se příznaky periferní neuropatie (obvykle charakterizované

přetrvávajícím znecitlivěním, pálením, brněním nebo bolestmi nohou a/nebo rukou) (viz bod 4.4) a je-

li to vhodné, pacienti by měli být převedeni na jiný léčebný režim. Ve vzácných případech, kdy jiný

léčebný režim není vhodný, se může zvážit snížení dávky stavudinu za předpokladu pečlivého

sledování příznaků periferní neuropatie a zachování uspokojivé virologické suprese.

Možný přínos ze snížení dávky by v každém jednotlivém případě měl být srovnáván s rizikem, jenž

může pramenit z tohoto opatření (nižší intracelulární koncentrace).

Zvláštní populace

Staší pacienti: Zerit nebyl cíleně zkoušen u pacientů nad 65 let.

Porucha funkce jater: úprava počátečního dávkování není nutná.

Porucha funkce ledvin: doporučuje se toto dávkování

Dávkování přípravku Zerit

(podle clearance kreatininu)

Hmotnost

pacienta

26-50 ml/min

≤ 25 ml/min

(včetně pacientů s hemodialýzou*)

< 60 kg

15 mg dvakrát denně 15 mg každých 24 hod

≥ 60 kg

20 mg dvakrát denně 20 mg každých 24 hod

∗

Pacienti s hemodialýzou by měli užívat přípravek Zerit po dokončení dialýzy a to ve

stejnou dobu jako ve dnech bez hemodialýzy.

Jelikož vylučování močí je také hlavní cestou eliminace stavudinu u pediatrických pacientů, může být

u nich v důsledku poruchy ledvinných funkcí změněna clearance stavudinu. Ačkoli údaje o

specifickéúpravě dávkování přípravku Zerit u této skupiny pacientů nejsou dostatečné, je nutné zvážit

snížení dávky a/nebo prodloužení intervalu mezi dávkami proporcionálně k redukci dávek

u dospělých. Nejsou doporučena žádná dávkování pro pediatrické pacienty mladší 3 měsíců s

poruchou ledvinných funkcí.

Způsob podání

Pro optimální vstřebávání má být Zerit

užíván nalačno (tj. nejméně 1 hodinu před jídlem), ale není-li to

možné může být podán spolu s lehkým jídlem.

4.3 Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné podávání s didanosinem vzhledem k případným závažným a/nebo život ohrožujícím

účinkům, zejména laktátové acidóze, abnormální funkci jater, pankreatitidě a periferní neuropatii (viz

body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko

sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu

v souladu s národními doporučeními.

Léčba stavudinem je spojena s několika závažnými nežádoucími účinky, jako např. s laktátovou

acidózou, lipoatrofií a polyneuropatií, u nichž je možným základním mechanismem mitochondriální

toxicita. Vzhledem k těmto možným rizikům by mělo být provedeno zhodnocení přínosu a rizika u

každého pacienta a měla by být pečlivě zvážena alternativní antiretrovirová léčba (viz níže Laktátová

acidóza, lipoatrofie a periferní neuropatie - níže a viz bod 4.8).

Laktátová acidóza: laktátová acidóza, obvykle spojená s hepatomegalií a steatozou jater, byla

zaznamenána při léčbě stavudinem. Časné příznaky (symptomatická hyperlaktacidémie) zahrnují

benigní zažívací potíže (nauzea, zvracení, bolesti břicha), nespecifický neklid, ztrátu chuti k jídlu,

úbytek na váze, respirační příznaky (rychlé a/nebo hluboké dýchání), nebo neurologické příznaky

(včetně svalové slabosti). Laktátová acidóza má vysokou mortalitu a může být provázena

pankreatitídou, selháním jater, selháním ledvin nebo svalovým ochrnutím.

Laktátová acidóza se většinou rozvine během několika málo měsíců od zahájení léčby.

Léčba stavudinem by měla být přerušena, objeví-li se symptomatická laktacidémie

a metabolická/laktátová acidóza, progresivní hepatomegalie nebo rychle se zvyšující hladiny

aminotransferázy. Zvýšenou pozornost vyžaduje podávání stavudinu některým nemocným (zvláště

obézním ženám) s hepatomegalií, hepatitidou nebo s jinými známými rizikovými faktory vzniku

jaterního onemocnění a steatózy (včetně některých léků a alkoholu). Zvláštní riziko představuje podání

nukleosidových analogů u nemocných infikovaných současně hepatitidou C a léčených

alfa interferonem a ribavirinem.

Pacienty se zvýšeným rizikem je nutné pečlivě sledovat (viz také bod 4.6).

Onemocnění jater: byly zaznamenány případy hepatitídy nebo selhání jater v některých případech

s fatálním koncem. Bezpečnost a účinnost stavudinu nebyla u pacientů se závažným základním

postižením jater stanovena. U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C, léčených kombinovanou

antiretrovirovou léčbou je zvýšené riziko vzniku těžkých a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích

účinků. V případě současné léčby hepatitidy B nebo C jinými antivirovými léky, si přečtěte relevantní

informace o těchto lécích v patřičných odborných textech.

Pacienti s již preexistující dysfunkcí jaterní, včetně chronické aktivní hepatitidy, vyžadují při

kombinované antiretrovirové léčbě pečlivé monitorovaní dle standardních postupů, protože výskyt

funkčních abnormalit je u nich častější. Objeví-li se u takových pacientů známky zhoršování jaterní

choroby, je nutné zvážit přerušení nebo ukončení léčby.

V případě rychle se zvyšujících hladin jaterních transamináz (ALT/AST > 5 krát přesahující limit

normálních hodnot), je nutné zvážit přerušení podávání přípravku Zerit i jakýchkoli jiných

hepatotoxických léků.

Lipoatrofie: vzhledem k jeho mitochondriální toxicitě byl stavudin spojen s úbytkem podkožního tuku,

který je nejvýraznější v obličeji, na končetinách a na hýždích.