Oblíbené položky

Úvodní strana » Zdraví a léky » Léky na předpis » Léky na předpis léčba nádorových onemocnění

TEMODAL 5 MG 20X5MG Tobolky - recenze

Registrovaný léčivý přípravek Více o legislativě
Kód výrobku: 26128

Produkt nelze zakoupit online na českém trhu.

Podobné produkty od stejného výrobce

 
Podrobné informace
Příbalový leták
Recenze
Diskuze

Podrobné informace

Informace o produktu

Výrobce: SCHERING-PLOUGH LABO N.V., HEIST-OP-DEN-BERG
Kód výrobku: 26128
Kód EAN:
Kód SÚKL: 27704
Držitel rozhodnutí: SCHERING-PLOUGH LABO N.V., HEIST-OP-DEN-BERG
Temodal tobolky jsou indikovány k léčbě pacientů s: - nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem (specifická forma mozkového nádoru) v kombinaci s léčbou ozařováním a následně jako monoterapeutická léčba; - maligním gliomem, jako je multiformní glioblastom nebo anaplastický astrocytom (specifické formy mozkových nádorů), s projevem návratu choroby nebo jejího rozvoje po standardní léčbě.

Příbalový leták

1

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

 

2

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Temodal 5 mg tvrdé tobolky

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 5 mg. 

Pomocná látka se známým účinkem: 
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 132,8 mg bezvodé laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka).

Tvrdé tobolky mají neprůsvitné bílé tělo, neprůsvitné zelené víčko a jsou potištěny černým inkoustem. 
Na víčku je vytištěn nápis „Temodal“. Na těle tobolky je vytištěn nápis „5 mg“, logo společnosti 
Schering-Plough a dva proužky.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Temodal je určen k léčbě:
-

dospělých pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem souběžně 
s radioterapií (RT) a následně jako monoterapeutická léčba.

-

dětí ve věku od tří let, dospívajících a dospělých pacientů s maligním gliomem, jako je 
multiformní glioblastom nebo anaplastický astrocytom, u nichž se po standardní léčbě projevují 
recidivy nebo progrese.

4.2

Dávkování a způsob podání

Temodal smí být předepisován výhradně lékařem se zkušenostmi s onkologickou léčbou mozkových 
nádorů. 

Může se podávat antiemetická léčba (viz bod 4.4).

Dávkování

Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem

Temodal je podáván v kombinaci s fokální radioterapií (fáze souběžné léčby) s následnými až 6 cykly 
monoterapie temozolomidem (TMZ) (monoterapeutická fáze).

Fáze souběžné léčby

TMZ se podává perorálně v dávce 75 mg/m

2

denně po dobu 42 dnů souběžně s fokální radioterapií 

(60 Gy podáno ve 30 frakcích). Snižování dávek se nedoporučuje, ale každý týden by se mělo 
rozhodnout o pozdržení nebo přerušení podávání TMZ podle kritérií hematologické a 
nehematologické toxicity. Podávání TMZ může pokračovat po celou dobu 42 dnů souběžné fáze (až 
do 49 dnů), jestliže jsou splněny všechny následující podmínky: 

 

3

absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10

9

/l

počet trombocytů ≥ 100 x 10

9

/l

všeobecná kritéria toxicity (CTC – common toxicity criteria) nehematologické toxicity ≤ stupeň 
1 (s výjimkou alopecie, nevolnosti a zvracení).

Během léčby by se měl každý týden vyšetřit celkový krevní obraz. Podávání TMZ by mělo být během 
fáze souběžné léčby dočasně přerušeno nebo trvale ukončeno podle kritérií hematologické a 
nehematologické toxicity, jak je uvedeno v Tabulce 1.

Tabulka 1. Přerušení nebo ukončení podávání TMZ během souběžné léčby

radioterapií a TMZ

Toxicita

TMZ přerušení

a

TMZ ukončení

Absolutní počet neutrofilů

 0,5 a < 1,5 x 10

9

/l

< 0,5 x 10

9

/l

Počet trombocytů

 10 a < 100 x 10

9

/l

< 10 x 10

9

/l

CTC nehematologická toxicita
(s výjimkou alopecie, nausey, zvracení)

CTC stupeň 2

CTC stupeň 3 nebo 4

a:

Léčba se souběžně podávaným TMZ může pokračovat, jestliže jsou splněny všechny následující podmínky: absolutní 
počet neutrofilů 

 1,5 x 10

9

/l; počet trombocytů 

 100 x 10

9

/l; CTC nehematologická toxicita 

 stupeň 1 (s výjimkou 

alopecie, nausey, zvracení).

Monoterapeutická fáze

Čtyři týdny po ukončené souběžné fázi TMZ + RT se TMZ podává až v 6 cyklech monoterapeutické 
léčby. Dávka Cyklu 1 (monoterapie) je 150 mg/m

2

jednou denně po dobu 5 dnů, následovaná 23 dny 

bez léčby. Na začátku Cyklu 2 je dávka zvýšena na 200 mg/m

2

, jestliže CTC nehematologická toxicita 

pro Cyklus 1 je stupeň ≤ 2 (s výjimkou alopecie, nausey a zvracení), absolutní počet neutrofilů (ANC) 
je ≥ 1,5 x 10

9

/l a počet trombocytů je ≥ 100 x 10

9

/l. Jestliže není dávka zvýšena v Cyklu 2, nemělo by 

být zvýšení prováděno v následných cyklech. Je-li jednou zvýšena, zůstává dávka 200 mg/m

na den 

pro prvních 5 dnů každého následujícího cyklu s výjimkou vzniku toxicity. Snížení dávky a ukončení 
podávání v průběhu monoterapeutické fáze by se mělo provádět podle Tabulek 2 a 3.

V průběhu léčby by měl být ve dni 22 (21 dnů po první dávce TMZ) vyšetřen celkový krevní obraz. 
Dávka by měla být redukována nebo podávání přípravku ukončeno podle Tabulky 3.

Tabulka 2. Úrovně dávky TMZ pro monoterapeutickou léčbu

Úroveň dávky

Dávka TMZ 
(mg/m

2

/den)

Poznámky

–1

100

Redukce kvůli předchozí toxicitě 

0

150

Dávka během Cyklu 1

1

200

Dávka během Cyklů 2-6 při absenci toxicity

 

4

Tabulka 3. Snížení dávky nebo ukončení podávání TMZ během monoterapeutické léčby

Toxicita

Redukce TMZ o 1 úroveň dávky

a

Ukončení TMZ

Absolutní počet neutrofilů

< 1,0 x 10

9

/l

Viz poznámka pod čarou 
b

Počet trombocytů

< 50 x 10

9

/l

Viz poznámka pod čarou 
b

CTC nehematologická toxicita
(s výjimkou alopecie, nausey, zvracení)

CTC stupeň 3

CTC stupeň 4

b

a:

Úrovně dávky TMZ jsou uvedeny v Tabulce 2.

b:

TMZ se ukončí jestliže:

výsledkem úrovně dávky -1 (100 mg/m

2

) je stále neakceptovatelná toxicita

jestliže se po redukci dávky znovu objeví stejný stupeň 3 nehematologické toxicity (s výjimkou alopecie, nausey, 
zvracení).

Dospělí pacienti a děti ve věku 3 let nebo starší s recidivujícím nebo progresivním maligním 
gliomem:

Léčebný cyklus zahrnuje 28 dnů. U pacientů, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií, se TMZ podává 
perorálně v dávce 200 mg/m

2

jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů s následným přerušením léčby 

po dobu 23 dnů (celkem 28 dnů). U nemocných, kteří již dříve prodělali chemoterapii, činí zahajovací 
dávka 150 mg/m

2

jedenkrát denně, která se pak ve druhém cyklu zvyšuje na 200 mg/m

2

jedenkrát 

denně po dobu 5 dnů, pokud nejsou přítomny známky hematotoxicity (viz bod 4.4).

Zvláštní populace

Pediatrická populace

U dětí ve věku 3 let nebo starších by se měl TMZ používat pouze pro léčbu recidivujícího nebo 
progresivního maligního gliomu. Zkušenosti u těchto dětí jsou velmi omezené (viz body 4.4 a 5.1).
Bezpečnost a účinnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Pacienti s poruchou funkce jater či ledvin

Farmakokinetika TMZ je u pacientů s normální jaterní funkcí a s mírnou nebo středně těžkou jaterní 
dysfunkcí srovnatelná. Údaje o podání TMZ u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (Třída C podle 
Childovy klasifikace) ani s dysfunkcí ledvin nejsou k dispozici. Vzhledem k uvedeným 
farmakokinetickým vlastnostem TMZ je však pravděpodobné, že ani u nemocných s těžkou jaterní 
dysfunkcí nebo dysfunkcí ledvin kteréhokoli stupně není snižování jeho dávek nutné. Při podávání 
TMZ těmto nemocným je však nutná zvýšená opatrnost.

Starší pacienti

Z populační analýzy farmakokinetiky u pacientů ve věku 19-78 let vyplývá, že clearance TMZ není 
ovlivňována věkem. Nicméně se zdá, že starší pacienti (ve věku > 70 let) mají vyšší riziko vzniku 
neutropenie a trombocytopenie (viz bod 4.4).

Způsob podání

Temodal tvrdé tobolky by měl podáván nalačno.

Tobolky se musejí polykat vcelku a zapíjet sklenicí vody a nesmějí se otevírat nebo kousat. 

Pokud se po podání dávky dostaví zvracení, neměla by být další dávka podána tentýž den.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

 

5

Hypersenzitivita na dakarbazin (DTIC).

Těžká myelosuprese (viz bod 4.4).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Oportunní infekce a reaktivace infekcí

Během léčby pomocí TMZ byly pozorovány oportunní infekce (jako je pneumonie způsobená 
Pneumocystis jirovecii) a reaktivace infekcí (jako jsou HBV, CMV) (viz bod 4.8).

Herpetická meningoencefalitida

Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů léčených temozolomidem v kombinaci s radioterapií, a to 
i v případech souběžného podávání steroidů, pozorována herpetická meningoencefalitida (včetně 
fatálních případů).

Pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii

U pacientů, kteří dostávali souběžně TMZ a RT v pilotní studii s prodlouženým harmonogramem 
42 dnů, bylo zjištěno zvýšené riziko vzniku pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (PCP).
Proto je nutná profylaxe PCP u všech pacientů, kteří dostávají souběžně TMZ a RT po dobu 
42 denního režimu (maximálně 49 dnů) bez ohledu na počet lymfocytů. Jestliže se objeví lymfopenie, 
je třeba pokračovat v profylaxi, dokud se neobnoví stupeň lymfopenie ≤ 1.

Výskyt PCP může být vyšší, když je TMZ podáván během delšího dávkovacího režimu. Nicméně 
všichni pacienti, kteří dostávají TMZ, zvláště pacienti dostávající steroidy, by měli být pečlivě 
sledováni pro vznik PCP, bez ohledu na režim. U pacientů užívajících TMZ, zvláště v kombinaci 
s dexamethasonem nebo jinými steroidy, byly hlášeny případy fatálního respiračního selhání.

HBV

Byla hlášena hepatitida způsobená reaktivací viru hepatitidy B (HBV), v některých případech vedoucí 
ke smrti. Před zahájením léčby pacientů s pozitivní sérologií na hepatitidu B (včetně těch s aktivním 
onemocněním) je nezbytná konzultace s odborníky na onemocnění jater. Během léčby musí být 
pacienti náležitě monitorováni a vedeni.

Hepatotoxicita

U pacientů léčených TMZ bylo hlášeno poškození jater, včetně smrtelného selhání jater (viz bod 4.8). 
Před zahájením léčby je nutno provést testy jaterních funkcí. Pokud jsou výsledky abnormální, musí 
lékař před zahájením léčby temozolomidem vyhodnotit poměr přínosů a rizik, včetně potenciálu ke 
smrtelnému selhání jater. U pacientů se 42denním léčebným cyklem se musí testy jaterních funkcí 
opakovat uprostřed tohoto cyklu. Pro všechny pacienty platí, že jaterní funkce je nutno zkontrolovat 
po každém léčebném cyklu. U pacientů s výraznými abnormalitami jaterních funkcí musí lékař 
vyhodnotit poměr přínosů a rizik vyplývajících z pokračování v léčbě. Jaterní toxicita se může objevit 
několik nebo i více týdnů po poslední léčbě temozolomidem.

Malignity

Byly též velmi vzácně hlášeny případy myelodysplastického syndromu a sekundárních malignit, 
včetně myeloidní leukémie (viz bod 4.8).

 

6

Antiemetická léčba

Nausea a zvracení jsou velmi často spojené s TMZ.
Před nebo po podání TMZ se může podávat antiemetická léčba.

Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem

Antiemetická profylaxe se doporučuje před počáteční dávkou souběžné fáze a velmi doporučuje 
během monoterapeutické fáze.

Pacienti s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem

Antiemetika může být třeba podat pacientům, u nichž v předchozích léčebných cyklech došlo k 
těžšímu zvracení (stupeň 3 nebo 4).

Laboratorní parametry

U pacientů léčených TMZ může dojít k myelosupresi, včetně dlouhotrvající pancytopenie, která může 
vést k aplastické anémii, jež v některých případech skončila fatálně. V některých případech souběžná 
expozice léčivým přípravkům spojených s výskytem aplastické anémie, zahrnující karbamazepin, 
fenytoin a sulfamethoxazol/trimethoprim, hodnocení komplikuje. Před zahájením podávání léku by 
měly být splněny následující laboratorní parametry: ANC

 1,5 x 10

9

/l a počet 

trombocytů

 100 x 10

9

/l. Kompletní krevní obraz je třeba vyšetřit ve 22. dni (21 dnů po podání 1. 

dávky) nebo v průběhu 48 hodin po tomto dni, a pak v týdenních intervalech do té doby, dokud není 
ANC

 1,5 x 10

9

/l a počet trombocytů

 100 x 10

9

/l. Jestliže v průběhu kteréhokoli cyklu poklesne 

ANC na

 1,0 x 10

9

/l nebo počet trombocytů na

 50 x 10

9

/l, měla by být v následném cyklu dávka o 

jeden stupeň snížena (viz bod 4.2). Jednotlivé stupně dávky činí 100 mg/m

2

, 150 mg/m

2

a 200 mg/m

2

Nejnižší doporučená dávka je 100 mg/m

2

.

Pediatrická populace

S podáváním TMZ dětem ve věku nižším než 3 roky nejsou dosud žádné klinické zkušenosti. U 
starších dětí a dospívajících jsou zkušenosti velmi omezené (viz body 4.2 a 5.1).

Starší pacienti (ve věku > 70 let)

U starších pacientů je ve srovnání s mladšími osobami pravděpodobně vyšší riziko neutropenie a 
trombocytopenie. Vzhledem k tomu je při podávání TMZ ve vyšším věku nutná zvýšená opatrnost.

Pacienti mužského pohlaví

Muži léčení TMZ by měli být upozorněni, aby se do 6 měsíců od užití poslední dávky nestali otci a 
aby se před zahájením léčby informovali o možnosti kryokonzervace spermatu (viz bod 4.6).

Laktóza

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí 
galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí by proto neměli tento 
přípravek užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Podávání TMZ spolu s ranitidinem nemělo v oddělené studii fáze I za následek žádné změny rozsahu 
absorpce temozolomidu nebo expozice jeho aktivnímu metabolitu monomethyl- triazenoimidazol-
karboxamidu (MTIC).

 

7

Podávání TMZ spolu s jídlem vedlo k poklesu C

max

o 33 % a zmenšení plochy pod křivkou 

koncentrace (AUC) o 9 %. 
Protože nelze vyloučit, že změna C

max

může být klinicky významná, neměl by se Temodal podávat 

současně s jídlem.

Výsledky analýzy populační farmakokinetiky ve II. fázi klinických studií prokazují, že nebyla 
clearance TMZ ovlivněna současným podáním dexamethasonu, prochlorperazinu, fenytoinu, 
karbamazepinu, ondansetronu, antagonistů H

2

receptorů nebo fenobarbitalu. Současné podávání 

kyseliny valproové bylo spojeno s malým, nicméně statisticky významným poklesem clearance TMZ.

Dosud nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinek TMZ na metabolismus nebo 
eliminaci jiných léků. Nicméně vzhledem k tomu, že TMZ neprochází přeměnou v játrech a na 
plazmatické bílkoviny se váže jen v malé míře, je málo pravděpodobné, že by ovlivňoval 
farmakokinetiku jiných léčivých přípravků (viz bod 5.2).

V kombinaci s jinými myelosupresivními látkami může TMZ zvýšit pravděpodobnost myelosuprese.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání léku těhotným ženám nejsou k dispozici. V preklinických studiích u 
potkanů a králíků, kteří TMZ dostávali v dávce 150 mg/m

2

, byly prokázány teratogenní a/nebo toxické 

účinky na plod (viz bod 5.3). Temodal by neměl být podáván těhotným ženám. Pokud je přece jen 
nutno zvážit použití během těhotenství, je třeba pacientku seznámit s potenciálním rizikem pro plod. 

Kojení

Není známo, zda se TMZ vylučuje do mateřského mléka; kojení by se proto mělo po dobu léčby TMZ 
přerušit.

Ženy ve fertilním věku

Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit používání účinné antikoncepce k zabránění otěhotnění v 
průběhu užívání TMZ.

Mužská plodnost 

TMZ může mít genotoxické účinky. Proto se mužům léčeným temozolomidem nedoporučuje, aby se 
do 6 měsíců od užití poslední dávky stali otci, a naopak se doporučuje, vzhledem k možnosti 
ireverzibilní neplodnosti po léčbě TMZ, ještě před jejím zahájením konzultovat s lékařem možnost 
kryokonzervace předem odebraných spermií.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

TMZ má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje v důsledku únavy a ospalosti (viz bod 
4.8.).

 

8

4.8

Nežádoucí účinky

Zkušenosti z klinických hodnocení

U pacientů léčených TMZ ať už užívaným v kombinaci s RT nebo ve formě monoterapie následující 
po RT v případě nově diagnostikovaného multiformního glioblastomu, nebo ve formě monoterapie 
pacientů s recidivujícím nebo progresivním gliomem, byly velmi často hlášené nežádoucí účinky 
podobné: nausea, zvracení, zácpa, anorexie, bolest hlavy a únava. Křeče byly hlášeny velmi často u 
nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených monoterapií, vyrážka byla 
hlášena velmi často u nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených TMZ 
v kombinaci s RT nebo také ve formě monoterapie a často u pacientů s recidivujícím gliomem. 
Většina hematologických nežádoucích účinků byla hlášena u obou indikací často nebo velmi často 
(Tabulky 4 a 5); četnost laboratorních nálezů stupně 3 a 4 je uvedena za každou tabulkou.

V tabulkách jsou nežádoucí účinky klasifikovány podle orgánových systémů a četnosti. Zařazení do 
skupin četností se provádí podle následujícího pravidla: velmi časté (≥ 1/10); časté 
(≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi 
vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající 
závažnosti.

Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom

Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky, které se objevily při léčbě u pacientů s nově diagnostikovaným 
multiformním glioblastomem během souběžné a monoterapeutické fáze léčby.

Tabulka 4: Nežádoucí účinky, které se objevily během souběžné a monoterapeutické léčby u pacientů s nově 

diagnostikovaným multiformním glioblastomem 

Třída orgánového 
systému

TMZ + souběžná RT

n=288*

TMZ monoterapie

n=224

Infekce a infestace
Časté: 

Infekce, Herpes simplex, infekce rány, 
faryngitida, orální kandidóza

Infekce, orální kandidóza

Méně časté:

Herpes simplex, herpes zoster, 
symptomy podobné chřipce

Poruchy krve a lymfatického systému
Časté:

Neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie, 
leukopenie

Febrilní neutropenie, trombocytopenie, 
anémie, leukopenie

Méně časté:

Febrilní neutropenie, anémie

Lymfopenie, petechie

Endokrinní poruchy

Méně časté:

Cushingoid

Cushingoid

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté:

Anorexie

Anorexie

Časté:

Hyperglykémie, pokles hmotnosti

Pokles hmotnosti

Méně časté:

Hypokalémie, zvýšení alkalické fosfatázy, 
zvýšení hmotnosti

Hyperglykémie, zvýšení hmotnosti

Psychiatrické poruchy

 

9

Časté:

Úzkost, emoční labilita, nespavost

Úzkost, deprese, emoční labilita, 
nespavost

Méně časté:

Neklid, apatie, poruchy chování, deprese, 
halucinace

Halucinace, amnézie

Poruchy nervového systému
Velmi časté: 

Bolest hlavy

Konvulze, bolest hlavy

Časté:

Konvulze, porucha vědomí, somnolence, 
afázie, porucha rovnováhy, závrať, 
zmatenost, porucha paměti, porucha 
koncentrace, neuropatie, parestézie, porucha 
řeči, třes

Hemiparéza, afázie, porucha 
rovnováhy, somnolence, zmatenost, 
závrať, porucha paměti, porucha 
koncentrace, dysfázie, neurologická 
porucha (NOS), neuropatie, periferní 
neuropatie, parestézie, porucha řeči, 
třes

Méně časté:

Status epilepticus, extrapyramidální 
porucha, hemiparéza, ataxie, poruchy 
kognice, dysfázie, abnormální chůze, 
hyperestézie, hypestézie, neurologická 
porucha (NOS), periferní neuropatie

Hemiplegie, ataxie, abnormální 
koordinace, abnormální chůze, 
hyperestézie, smyslová porucha

Poruchy oka
Časté:

Rozmazané vidění

Defekt zorného pole, rozmazané vidění, 
diplopie

Méně časté:

Hemianopie, zmenšená ostrost vidění, 
poruchy zraku, defekt zorného pole, bolest 
očí

Zmenšená ostrost vidění, bolest očí, 
suché oči

Poruchy ucha a labyrintu

Časté:

Porucha sluchu

Porucha sluchu, tinitus

Méně časté:

Otitis media, tinitus, hyperakuze, bolest 
ucha

Hluchota, závrať, bolest ucha

Srdeční poruchy

Méně časté:

Palpitace

Cévní poruchy

Časté:

Hemoragie, edém, edém nohy

Hemoragie, hluboká žilní trombóza, 
edém nohy

Méně časté:

Cerebrální hemoragie, hypertenze

Plicní embolie, edém, periferní edém

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté:

Dyspnoe, kašel

Dyspnoe, kašel

Méně časté:

Pneumonie, infekce horních cest dýchacích, 
nosní kongesce

Pneumonie, sinusitida, infekce horních 
cest dýchacích, bronchitida

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté:

Zácpa, nausea, zvracení

Zácpa, nausea, zvracení

 

10

Časté:

Stomatitida, průjem, bolest břicha, 
dyspepsie, dysfagie

Stomatitida, průjem, dyspepsie, 
dysfagie, sucho v ústech

Méně časté:

Abdominální distenze, fekální 
inkontinence, gastrointestinální porucha 
(NOS), gastroenteritida, hemeroidy

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté:

Vyrážka, alopecie

Vyrážka, alopecie

Časté:

Dermatitida, suchá kůže, erytém, svědění

Suchá kůže, svědění

Méně časté:

Exfoliace kůže, fotosenzitivní reakce, 
abnormální pigmentace

Erytém, abnormální pigmentace, 
zvýšené pocení

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté:

Svalová slabost, artralgie

Svalová slabost, artralgie, 
muskuloskeletální bolest, myalgie

Méně časté:

Myopatie, bolest v zádech, 
muskuloskeletální bolest, myalgie

Myopatie, bolest v zádech

Poruchy ledvin a močových cest

Časté:

Časté močení, močová inkontinence

Močová inkontinence

Méně časté:

Dysurie

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Méně časté:

Impotence

Vaginální hemoragie, menoragie, 
amenorea, vaginitida, bolest prsou

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté:

Únava

Únava

Časté:

Alergická reakce, horečka, 
radiační poškození, edém obličeje, bolest, 
změna chuti

Alergická reakce, horečka, 
radiační poškození, bolest, změna chuti

Méně časté:

Astenie, zrudnutí, návaly horka, zhoršení 
stavu, rigory, změna barvy jazyka, 
parosmie, žízeň

Astenie, edém obličeje, bolest, zhoršení 
stavu, rigory, zubní potíže

Vyšetření

Časté:

Zvýšené ALT

Zvýšené ALT

Méně časté:

Zvýšené jaterní enzymy, zvýšené gama GT, 
zvýšené AST

*Pacient který byl randomizován pouze do větve RT, obdržel Temodal + RT.

Laboratorní výsledky

Byla zjištěna myelosuprese (neutropenie a trombocytopenie), která je známou toxicitou limitující 
dávku většiny cytotoxických látek včetně TMZ. Když byly zkombinovány abnormality laboratorních 
testů a nežádoucí účinky v souběžných a monoterapeutických fázích léčby, byly pozorovány u 
8 % pacientů abnormality neutrofilů stupeň 3 nebo stupeň 4, včetně neutropenických případů. Stupeň 

 

11

3 nebo stupeň 4 abnormalit trombocytů, včetně trombocytopenických případů, byl pozorován u 
14 % pacientů, kteří dostávali TMZ.

Recidivující nebo progresivní maligní gliom

Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky ve vztahu k léčbě byly v provedených klinických 
studiích gastrointestinální poruchy, především nausea (43 %) a zvracení (36 %). Tyto reakce 
dosahovaly obvykle pouze stupně 1 nebo 2 (0 – 5 epizod zvracení během 24 hodin) a buď spontánně 
odezněly, nebo byly snadno léčitelné standardní antiemetickou léčbou. Incidence těžké nausey a 
zvracení činila 4 %.

Tabulka 5 obsahuje nežádoucí účinky, které byly hlášeny v průběhu klinických studií pro recidivující 
nebo progresivní maligní gliom a po uvedení přípravku Temodal na trh.

Tabulka 5. Nežádoucí účinky u pacientů s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem

Infekce a infestace

Vzácné:

Oportunní infekce včetně pneumonie způsobené PCP

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté:

Neutropenie nebo lymfopenie (stupeň 3-4) 
trombocytopenie (stupeň 3-4)

Méně časté:

Pancytopenie, anémie (stupeň 3-4), leukopenie

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté:

Anorexie

Časté:

Pokles hmotnosti

Poruchy nervového systému

Velmi časté:

Bolest hlavy

Časté:

Somnolence, závratě, parestézie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté:

Dyspnoe

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté:

Zvracení, nausea, zácpa

Časté:

Průjem, bolest břicha, dyspepsie

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté:

Vyrážka, pruritus, alopecie, 

Velmi vzácné:

Multiformní erytém, erytrodermie, urtikarie, exantém

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté:

Únava

Časté:

Horečka, astenie, rigory, malátnost, bolest, změna chuti

Velmi vzácné:

Alergické reakce, včetně anafylaxe, angioedém

Laboratorní výsledky

Trombocytopenie a neutropenie stupně 3 nebo 4 byly zaznamenány u 19 %, resp. 17 % pacientů 
léčených pro maligní gliom. K hospitalizaci a/nebo přerušení léčby TMZ vedly v 8 %, resp. 4 % 
případů. Myelosuprese byla předvídatelná (obvykle k ní došlo během několika prvních cyklů, s 
nadirem mezi 21. dnem a 28. dnem) a úprava k normě byla rychlá, obvykle v průběhu 1 – 2 týdnů. 
Kumulace myelosupresivních účinků prokázána nebyla. Přítomnost trombocytopenie může zvýšit 
riziko krvácení a přítomnost neutropenie nebo leukopenie může zvýšit riziko infekce.

 

12

Pohlaví

Do analýzy populační farmakokinetiky založené na zkušenostech z klinického hodnocení bylo 
zahrnuto 101 žen a 169 mužů, u kterých byla dostupná měření nadiru neutrofilů, a 110 žen a 
174 mužů, u kterých byla dostupná měření nadiru krevních destiček. U žen bylo ve srovnání s muži 
v prvním cyklu terapie zaznamenáno více neutropenií stupně 4 (ANC<

0,5 x 10

9

/l

), 12 % vs 5 %, a 

trombocytopenií (<

20 x 10

9

/l

), 9 % vs 3 %. V souboru dat od 400 jedinců s rekurentním gliomem se 

v prvním cyklu terapie objevila neutropenie stupně 4 u 8 % žen vs 4 % mužů a trombocytopenie 
stupně 4 u 8 % žen vs 3 % mužů. Ve studii s 288 jedinci s nově diagnostikovaným multiformním 
glioblastomem se v prvním cyklu terapie vyskytla neutropenie stupně 4 u 3 % žen vs 0 % mužů a 
trombocytopenie stupně 4 u 1 % žen vs 0 % mužů.

Pediatrická populace

Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3-18 let) s rekurentním gliomem 
mozkového kmene nebo rekurentním astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po 
dobu 5 dnů každých 28 dnů. Ačkoliv jsou údaje omezené, tolerance u dětí se očekává být podobná 
jako u dospělých. Bezpečnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena.

Zkušenosti po uvedení na trh

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny další následující závažné nežádoucí účinky

:

Tabulka 6. Souhrn příhod hlášených u temozolomidu po jeho uvedení na trh

Infekce a infestace

*

Méně časté:

infekce způsobená cytomegaloviry, reaktivace infekce 
způsobené virem, jako je cytomegalovirus, virus 
hepatitidy B

herpetická meningoencefalitida

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi vzácné:

dlouhotrvající pancytopenie, aplastická anémie

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené
Velmi vzácné:

myelodysplastický syndrom  (MDS),  sekundární  malignity, 
včetně myeloidní leukémie

Endokrinní poruchy

*

Méně časté:

diabetes insipidus

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi vzácné:

intersticiální  pneumonitida/pneumonitida,  plicní  fibróza, 
respirační selhání

Poruchy jater a žlučových cest

*

Časté:

zvýšení jaterních enzymů

Méně časté:

hyperbilirubinemie, cholestáza, hepatitida,
poškození jater, selhání jater

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné:

toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom

† 

Včetně smrtelných případů

Frekvence odhadované na základě relevantních klinických studií.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 

 

13

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v 

Dodatku V

.

4.9

Předávkování

Klinicky  byly  u  pacientů  ověřeny  dávky  500,  750,  1 000,  a  1 250 mg/m

2

(celková  dávka  za  5denní 

cyklus). Toxicita limitující dávku byla toxicita hematologická a byla pozorována u všech dávek, ale 
lze očekávat, že při vyšších dávkách bude závažnější. U jednoho pacienta došlo k předávkování, když 
užil  dávku  10 000 mg  (celková  dávka  během  jednoho  5denního  cyklu),  nežádoucí  účinky  hlášené v 
tomto případě byly pancytopenie, pyrexie, multiorgánové selhání a smrt. Byly popsány případy, kdy 
pacienti  doporučenou  dávku  užívali  po  dobu  delší  než  5 dnů  (až  64 dnů)  s  hlášenými  nežádoucími 
příhodami  včetně  suprese  kostní  dřeně  s nebo  bez  rozvoje  infekce,  v  některých  případech  závažné, 
dlouhotrvající  a  vedoucí  ke  smrti.  V  případě  předávkování  je  nezbytné  hematologické  zhodnocení. 
Podle potřeby by měla být zajištěna podpůrná léčba.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: protinádorové léky - ostatní alkylační látky, ATC kód: L01A X03

Mechanismus účinku

Temozolomid je triazen, který za fyziologické hodnoty pH prochází rychlou chemickou konverzí na 
aktivní monometyl-triazenoimidazol-karboxamid (MTIC). Předpokládá se, že cytotoxické účinky 
MTIC jsou primárně důsledkem alkylace na O

pozici guaninu, s následnou alkylací rovněž na pozici 

N

7

. Následně vznikající cytotoxické léze jsou vysvětlovány nejspíše aberantní reparací methylovaného

zbytku.

Klinická účinnost a bezpečnost

Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom

Celkem 573 pacientů bylo randomizováno do skupin dostávajících buď TMZ + RT (n=287) nebo RT 
samotnou (n=286). Pacienti ve větvi TMZ + RT dostávali souběžně TMZ (75 mg/m

2

) jednou denně 

od prvního až do posledního dne RT po dobu 42 dnů (maximálně 49 dnů). Pak následovala 
monoterapie TMZ (150 – 200 mg/m

2

) ve dnech 1-5 každého 28denního cyklu, až v 6 cyklech, 

začínající 4 týdny po ukončení RT. Pacienti v kontrolní větvi dostávali pouze RT. Během RT a 
souběžné TMZ terapie byla nutná profylaxe pneumonie Pneumocystis jirovecii (PCP).

TMZ byl podáván jako záchranná terapie v následné fázi 161 pacientům z 282 (57 %) ve větvi 
dostávající pouze RT a 62 pacientům z 277 (22 %) ve větvi dostávající TMZ + RT.

Poměr rizika (HR) pro celkové přežívání byl 1,59 (95 % CI pro HR=1,33 – 1 ,91) s log-rank 
p

 0,0001 ve prospěch TMZ větve. Odhadnutá pravděpodobnost přežívání 2 roky nebo více 

(26 % vs 10 %) je vyšší ve větvi RT + TMZ. Přidání souběžně podávaného TMZ k RT následované 
monoterapií TMZ v léčbě pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem prokázalo 
statisticky významné zlepšení v celkovém přežívání (overall survival=OS) ve srovnání s RT samotnou 
(Graf 1).

 

14

Graf 1 Kaplanovy-Meierovy křivky pro celkové přežívání (ITT populace=intent-to- treat population)

Výsledky studie nebyly konzistentní v podskupině pacientů se slabým výkonnostním statusem (WHO 
PS=2, n=70), kde celkové přežívání a čas do progrese byly podobné v obou větvích. Zdá se však, že u 
této skupiny pacientů nejsou přítomna žádná nepřijatelná rizika.

Recidivující nebo progresivní maligní gliom

Data o klinické účinnosti u pacientů s multiformním glioblastomem (Karnofského výkonnostní status 
[KPS] 

 70), u něhož dochází k progresi nebo recidivě po chirurgickém výkonu a RT, vycházela ze 

dvou klinických studií s perorálním TMZ. V prvním případě šlo o nekomparativní studii u 
138 pacientů (29 % bylo předtím léčeno chemoterapií), ve druhém o randomizovanou studii 
kontrolovanou léčivou látkou s TMZ vs prokarbazinem u celkem 225 pacientů (67 % z nich bylo 
předtím léčeno chemoterapií na bázi nitrosourey). V obou studiích bylo primárním hodnotícím 
kritériem přežívání bez známek progrese (PFS – progression-free survival), hodnocených na základě 
zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) nebo na základě zhoršení neurologických funkcí. V 
nekomparativní studii bylo u 19 % pacientů dosaženo 6měsíční PFS, medián přežívání bez známek 
progrese byl 2,1 měsíce a medián celkové doby přežívání byl 5,4 měsíce. Objektivní počet 
terapeutických odpovědí na základě hodnocení MRI dosahoval 8 %.

V randomizované studii kontrolované léčivou látkou bylo šestiměsíční PFS u pacientů léčených TMZ 
významně vyšší než u těch, kteří dostávali prokarbazin (21 % vs 8 %; chí-kvadrát p=0,008) 
s mediánem 2,89, respektive 1,88 měsíce (log rank p=0,0063). Medián přežití byl 7,34 měsíce pro 
TMZ a 5,66 měsíce pro prokarbazin (log rank p=0,33). Po 6 měsících byl podíl přežívajících pacientů 
v TMZ skupině významně vyšší (60 %) než ve skupině prokarbazinové (44 %; chí-kvadrát p=0,019). 
U pacientů, kteří byli předtím léčeni chemoterapií, bylo dosaženo kladného efektu u těch, kteří měli 
KPS ≥ 80.

Údaje o době do zhoršení neurologického statusu, jakož i o době do zhoršení výkonnostního statusu 
(pokles na KPS 

 70 nebo pokles nejméně o 30 bodů), hovoří ve prospěch TMZ oproti prokarbazinu. 

Medián doby do progrese v těchto hodnotících kritériích byl u TMZ o 0,7 - 2,1 měsíce delší než u 
prokarbazinu (log rank p 

 0,01 - 0,03).

Recidivující anaplastický astrocytom

V multicentrické prospektivní studii fáze II, v níž byly hodnoceny bezpečnost a účinnost perorálně 
podávaného TMZ v léčbě pacientů s anaplastickým astrocytomem při prvním relapsu, bylo zjištěno 
šestiměsíční PSF u 46 % léčených. Medián PSF činil 5,4 měsíce. Medián celkového přežití činil 

 

15

14,6 měsíce. Procento odpovědí na léčbu, hodnocené centrálně činilo 35 % (13 % kompletních, 43 % 
částečných odpovědí) pro populaci intent-to-treat (ITT), n=162. U 43 pacientů došlo ke stabilizaci 
onemocnění. Šestiměsíční přežití bez klinické příhody bylo pro populaci intent-to-treat 44 %, přičemž 
medián přežití bez klinické příhody činil 4,6 měsíce, což je podobné výsledkům hodnocení přežívání 
bez známek progrese. Z histologického hlediska byla účinnost obdobná. Objektivní radiologicky 
prokázaná odpověď na léčbu nebo zachování stavu beze známek progrese velmi dobře korelovaly se 
zachovanou nebo zlepšenou kvalitou života.

Pediatrická populace

Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3-18 let) s recidivujícím gliomem 
mozkového kmene nebo recidivujícím astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po 
dobu 5 dnů každých 28 dnů. Tolerance TMZ byla podobná jako u dospělých.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

TMZ se spontánně hydrolyzuje při fyziologickém pH primárně na aktivní látku, 3-metyl-(triazen-1-
yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC se spontánně hydrolyzuje na 5-amino-imidazol-4-
karboxamid (AIC), známý meziprodukt biosyntézy purinů a nukleových kyselin a na metylhydrazin, o 
kterém se předpokládá, že je aktivní alkylační látkou. Předpokládá se, že cytotoxicita MTIC je 
primárně způsobena alkylací DNA zejména na pozicích guaninu O

6

a N

7.

Expozice MTIC a AIC je ~ 

2,4 %, respektive 23 % v poměru k AUC TMZ. In vivo byl t

1/2

MTIC podobný jako pro TMZ, 

1,8 hodin.

Absorpce

Po perorálním podání dospělým pacientům se TMZ rychle absorbuje a vrcholné koncentrace dosahuje 
již za 20 minut po podání (střední doba je mezi 0,5 a 1,5 hodiny). Po perorálním podání 

14

C-značeného TMZ byla průměrná fekální exkrece 

14

C v průběhu 7 dnů po podání dávky 0,8 %, což 

svědčilo o úplné absorpci.

Distribuce v organismu

TMZ vykazuje nízkou vazebnou afinitu k proteinům (10 % až 20 %) proto se neočekává, že by 
interagoval s látkami s vysokou vazebnou afinitou k proteinům.

PET studie u lidí a preklinické údaje ukazují, že TMZ rychle prostupuje hematoencefalickou bariérou 
a je přítomný v mozkomíšním moku. Průnik do mozkomíšního moku (CSF) byl potvrzen u jednoho 
pacienta; expozice CSF na základě AUC TMZ byla přibližně 30 % plazmatické expozice, což 
odpovídá údajům u zvířat. 

Eliminace z organismu

Plazmatický poločas (t

1/2

) je přibližně 1,8 hodin. Hlavní způsob eliminace 

14

C je ledvinami. Po 

perorálním podání se objevuje přibližně 5 až 10 % dávky v nezměněné podobě v moči v průběhu 
24 hodin a zbytek se vylučuje ve formě temozolomidové kyseliny, 5-aminoimidazol-4-karboxamidu 
(AIC) nebo neidentifikovaných polárních metabolitů.

Plazmatické koncentrace vzrůstají v závislosti na velikosti dávky. Plazmatická clearance, distribuční 
objem a poločas jsou na velikosti dávky nezávislé. 

Zvláštní populace

V analýze populační farmakokinetiky TMZ bylo zjištěno, že plazmatická clearance TMZ nezávisí na 
věku, renální funkci nebo kouření. V oddělené farmakokinetické studii byly plazmatické 

 

16

farmakokinetické profily u pacientů s mírnou až střední jaterní dysfunkcí stejné jako profily u 
pacientů s normální funkcí jater.

U dětských pacientů byla AUC větší než u dospělých; nicméně maximální tolerovaná dávka (MTD) 
činila 1 000 mg/m

2

na jeden cyklus jak u dětí, tak u dospělých.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U potkanů a psů byly prováděny studie toxicity s jednotlivým cyklem (5 dnů podávání léku, 23 dnů 
bez léčby) 3 a 6 cyklů léčby. Primární cíle toxických účinků tvořila kostní dřeň, lymforetikulární 
systém, testes, gastrointestinální ústrojí a při vyšších dávkách, které byly pro 60 % – 100 % 
testovaných potkanů a psů letální, docházelo k degeneraci retiny. Většina toxických účinků byla 
reverzibilní, s výjimkou nežádoucích účinků na mužský reprodukční systém a degeneraci retiny. 
Nicméně vzhledem k tomu, že dávky podmiňující retinální degeneraci se pohybovaly v rozmezí dávek 
letálních, a v klinických studiích nebyl žádný srovnatelný účinek pozorován, nepřikládá se tomuto 
nálezu klinická významnost.

TMZ je embryotoxická, teratogenní a genotoxická alkylační látka. TMZ má toxické účinky větší u 
potkanů a psů než u člověka, a klinická dávka se blíží minimální letální dávce u potkanů a psů. Za 
citlivé ukazatele toxicity se považují poklesy počtu leukocytů a trombocytů v závislosti na velikosti 
dávky. Ve studii u potkanů, v níž bylo aplikováno šest cyklů terapie, bylo zjištěno několik druhů 
novotvarů, včetně karcinomu mléčné žlázy, kožního keratoakanthomu a adenomu bazálních buněk, 
zatímco ve studiích u psů žádné nádorové ani prenádorové změny pozorovány nebyly. Zdá se, že 
potkani jsou vůči onkogenním účinkům TMZ mimořádně citliví, neboť první tumory se u nich 
objevují již po třech měsících od zahájení podávání léku. Jde o dobu krátkou dokonce i pro alkylační 
látky.

Výsledky aberačních testů s chromosomy Ames/salmonella a lymfocytů z lidské periferní krve 
prokázaly pozitivní mutagenní reakci.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:
laktóza,
koloidní bezvodý oxid křemičitý, 
sodná sůl karboxymethylškrobu typu A, 
kyselina vinná, 
kyselina stearová. 

Obal tobolky: 
želatina, 
oxid titaničitý (E 171), 
natrium-lauryl-sulfát, 
žlutý oxid železitý (E 172), 
indigokarmín (E 132),

Potisk: 
šelak, 
propylenglykol, 
čištěná voda,
roztok amoniaku, 
hydroxid draselný, 
černý oxid železitý (E 172).

 

17

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Balení lahvička

Uchovávejte při teplotě do 30°C.
Uchovávejte v původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

Balení sáček

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Balení lahvička

Skleněná lahvička třídy I jantarové barvy s polypropylenovými uzávěry jištěnými před dětmi, 
obsahujícími 5 nebo 20 tvrdých tobolek.
Papírová skládačka (krabička) obsahuje jednu lahvičku.

Balení sáček

Sáčky jsou složené z lineárního nízkohustotního polyethylenu (nejvnitřnější vrstva), aluminia a 
polyethylen-tereftalátu.
Jeden sáček obsahuje 1 tvrdou tobolku a je dodáván v papírové krabičce.
Papírová skládačka obsahuje 5 nebo 20 tvrdých tobolek, jednotlivě zatavených v sáčcích.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tobolky by neměly být otevřeny. Pokud dojde k poškození celistvosti tobolky, zabraňte kontaktu 
jejího práškového obsahu s kůží a sliznicemi. Pokud přijde Temodal do styku s kůží nebo sliznicí, je 
třeba neprodleně a řádně ho smýt mýdlem a vodou.

Pacientům by mělo být doporučeno uchovávat tobolky mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené 
skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU

 

18

Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/98/096/001
EU/1/98/096/002
EU/1/98/096/024
EU/1/98/096/025

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. ledna 1999.
Datum posledního prodloužení registrace: 26. ledna 2009

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

 

19

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Temodal 20 mg tvrdé tobolky

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 20 mg. 

Pomocná látka se známým účinkem: 
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 182,2 mg bezvodé laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka).

Tvrdé tobolky mají neprůsvitné bílé tělo, neprůsvitné žluté víčko a jsou potištěny černým inkoustem. 
Na víčku je vytištěn nápis „Temodal“. Na těle tobolky je vytištěn nápis „20 mg“, logo společnosti 
Schering-Plough a dva proužky.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Temodal je určen k léčbě:
-

dospělých pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem souběžně 
s radioterapií (RT) a následně jako monoterapeutická léčba.

-

dětí ve věku od tří let, dospívajících a dospělých pacientů s maligním gliomem, jako je 
multiformní glioblastom nebo anaplastický astrocytom, u nichž se po standardní léčbě projevují 
recidivy nebo progrese.

4.2

Dávkování a způsob podání

Temodal smí být předepisován výhradně lékařem se zkušenostmi s onkologickou léčbou mozkových 
nádorů.

Může se podávat antiemetická léčba (viz bod 4.4).

Dávkování

Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem

Temodal je podáván v kombinaci s fokální radioterapií (fáze souběžné léčby) s následnými až 6 cykly 
monoterapie temozolomidem (TMZ) (monoterapeutická fáze).

Fáze souběžné léčby

TMZ se podává perorálně v dávce 75 mg/m

2

denně po dobu 42 dnů souběžně s fokální radioterapií 

(60 Gy podáno ve 30 frakcích). Snižování dávek se nedoporučuje, ale každý týden by se mělo 
rozhodnout o pozdržení nebo přerušení podávání TMZ podle kritérií hematologické a 
nehematologické toxicity. Podávání TMZ může pokračovat po celou dobu 42 dnů souběžné fáze (až 
do 49 dnů), jestliže jsou splněny všechny následující podmínky:

 

20

-

absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10

9

/l

-

počet trombocytů ≥ 100 x 10

9

/l

-

všeobecná kritéria toxicity (CTC – common toxicity criteria) nehematologické toxicity ≤ stupeň 
1 (s výjimkou alopecie, nevolnosti a zvracení). 

Během léčby by se měl každý týden vyšetřit celkový krevní obraz. Podávání TMZ by mělo být během 
fáze souběžné léčby dočasně přerušeno nebo trvale ukončeno podle kritérií hematologické a 
nehematologické toxicity, jak je uvedeno v Tabulce 1.

Tabulka 1.Přerušení nebo ukončení podávání TMZ během souběžné léčby

radioterapií a TMZ

Toxicita

TMZ přerušení

a

TMZ ukončení

Absolutní počet neutrofilů

 0,5 a < 1,5 x 10

9

/l

< 0,5 x 10

9

/l

Počet trombocytů

 10 a < 100 x 10

9

/l

< 10 x 10

9

/l

CTC nehematologická toxicita
(s výjimkou alopecie, nausey, zvracení)

CTC stupeň 2

CTC stupeň 3 nebo 4

a:

Léčba se souběžně podávaným TMZ může pokračovat, jestliže jsou splněny všechny následující podmínky: absolutní 
počet neutrofilů 

 1,5 x 10

9

/l; počet trombocytů 

 100 x 10

9

/l; CTC nehematologická toxicita 

 stupeň 1 (s výjimkou 

alopecie, nausey, zvracení).

Monoterapeutická fáze

Čtyři týdny po ukončené souběžné fázi TMZ + RT se TMZ podává až v 6 cyklech monoterapeutické 
léčby. Dávka Cyklu 1 (monoterapie) je 150 mg/m

2

jednou denně po dobu 5 dnů, následovaná 23 dny 

bez léčby. Na začátku Cyklu 2 je dávka zvýšena na 200 mg/m

2

, jestliže CTC nehematologická toxicita 

pro Cyklus 1 je stupeň ≤ 2 (s výjimkou alopecie, nausey a zvracení), absolutní počet neutrofilů (ANC) 
je ≥ 1,5 x 10

9

/l a počet trombocytů je ≥ 100 x 10

9

/l. Jestliže není dávka zvýšena v Cyklu 2, nemělo by 

být zvýšení prováděno v následných cyklech. Je-li jednou zvýšena, zůstává dávka 200 mg/m

na den 

pro prvních 5 dnů každého následujícího cyklu s výjimkou vzniku toxicity. Snížení dávky a ukončení 
podávání v průběhu monoterapeutické fáze by se mělo provádět podle Tabulek 2 a 3.

V průběhu léčby by měl být ve dni 22 (21 dnů po první dávce TMZ) vyšetřen celkový krevní obraz. 
Dávka by měla být redukována nebo podávání přípravku ukončeno podle Tabulky 3.

Tabulka 2. Úrovně dávky TMZ pro monoterapeutickou léčbu

Úroveň dávky

Dávka TMZ 
(mg/m

2

/den)

Poznámky

–1

100

Redukce kvůli předchozí toxicitě 

0

150

Dávka během Cyklu 1

1

200

Dávka během Cyklů 2-6 při absenci toxicity

Tabulka 3. Snížení dávky nebo ukončení podávání TMZ během monoterapeutické léčby

Toxicita

Redukce TMZ o 1 úroveň dávky

a

Ukončení TMZ

Absolutní počet neutrofilů

< 1,0 x 10

9

/l

Viz poznámka pod čarou 
b

Počet trombocytů

< 50 x 10

9

/l

Viz poznámka pod čarou 
b

CTC nehematologická toxicita
(s výjimkou alopecie, nausey, zvracení)

CTC stupeň 3

CTC stupeň 4

b

a:

Úrovně dávky TMZ jsou uvedeny v Tabulce 2.

b:

TMZ se ukončí jestliže:

výsledkem úrovně dávky -1 (100 mg/m

2

) je stále neakceptovatelná toxicita

j

estliže se po redukci dávky znovu objeví stejný stupeň 3 nehematologické toxicity (s výjimkou alopecie, nausey, 

zvracení).

 

21

Dospělí pacienti a děti ve věku 3 let nebo starší s recidivujícím nebo progresivním maligním 
gliomem:

Léčebný cyklus zahrnuje 28 dnů. U pacientů, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií, se TMZ podává 
perorálně v dávce 200 mg/m

2

jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů s následným přerušením léčby 

po dobu 23 dnů (celkem 28 dnů). U nemocných, kteří již dříve prodělali chemoterapii, činí zahajovací 
dávka 150 mg/m

2

jedenkrát denně, která se pak ve druhém cyklu zvyšuje na 200 mg/m

2

jedenkrát 

denně po dobu 5 dnů, pokud nejsou přítomny známky hematotoxicity (viz bod 4.4).

Zvláštní populace

Pediatrická populace

U dětí ve věku 3 let nebo starších by se měl TMZ používat pouze pro léčbu recidivujícího nebo 
progresivního maligního gliomu. Zkušenosti u těchto dětí jsou velmi omezené (viz body 4.4 a 5.1).
Bezpečnost a účinnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Pacienti s poruchou funkce jater či ledvin

Farmakokinetika TMZ je u pacientů s normální jaterní funkcí a s mírnou nebo středně těžkou jaterní 
dysfunkcí srovnatelná. Údaje o podání TMZ u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (Třída C podle 
Childovy klasifikace) ani s dysfunkcí ledvin nejsou k dispozici. Vzhledem k uvedeným 
farmakokinetickým vlastnostem TMZ je však pravděpodobné, že ani u nemocných s těžkou jaterní 
dysfunkcí nebo dysfunkcí ledvin kteréhokoli stupně není snižování jeho dávek nutné. Při podávání 
TMZ těmto nemocným je však nutná zvýšená opatrnost.

Starší pacienti

Z populační analýzy farmakokinetiky u pacientů ve věku 19-78 let vyplývá, že clearance TMZ není 
ovlivňována věkem. Nicméně se zdá, že starší pacienti (ve věku > 70 let) mají vyšší riziko vzniku 
neutropenie a trombocytopenie (viz bod 4.4).

Způsob podání

Temodal tvrdé tobolky by měl podáván nalačno.

Tobolky se musejí polykat vcelku a zapíjet sklenicí vody a nesmějí se otevírat nebo kousat. 

Pokud se po podání dávky dostaví zvracení, neměla by být další dávka podána tentýž den.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Hypersenzitivita na dakarbazin (DTIC).

Těžká myelosuprese (viz bod 4.4).

 

22

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Oportunní infekce a reaktivace infekcí

Během léčby pomocí TMZ byly pozorovány oportunní infekce (jako je pneumonie způsobená 
Pneumocystis jirovecii) a reaktivace infekcí (jako jsou HBV, CMV) (viz bod 4.8).

Herpetická meningoencefalitida

Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů léčených temozolomidem v kombinaci s radioterapií, a to 
i v případech souběžného podávání steroidů, pozorována herpetická meningoencefalitida (včetně 
fatálních případů).

Pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii

U pacientů, kteří dostávali souběžně TMZ a RT v pilotní studii s prodlouženým harmonogramem 
42 dnů, bylo zjištěno zvýšené riziko vzniku pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (PCP).
Proto je nutná profylaxe PCP u všech pacientů, kteří dostávají souběžně TMZ a RT po dobu 
42 denního režimu (maximálně 49 dnů) bez ohledu na počet lymfocytů. Jestliže se objeví lymfopenie, 
je třeba pokračovat v profylaxi, dokud se neobnoví stupeň lymfopenie ≤ 1.

Výskyt PCP může být vyšší, když je TMZ podáván během delšího dávkovacího režimu. Nicméně 
všichni pacienti, kteří dostávají, TMZ zvláště pacienti dostávající steroidy, by měli být pečlivě 
sledováni pro vznik PCP, bez ohledu na režim. U pacientů užívajících TMZ, zvláště v kombinaci 
s dexamethasonem nebo jinými steroidy, byly hlášeny případy fatálního respiračního selhání.

HBV

Byla hlášena hepatitida způsobená reaktivací viru hepatitidy B (HBV), v některých případech vedoucí 
ke smrti. Před zahájením léčby pacientů s pozitivní sérologií na hepatitidu B (včetně těch s aktivním 
onemocněním) je nezbytná konzultace s odborníky na onemocnění jater. Během léčby musí být 
pacienti náležitě monitorováni a vedeni.

Hepatotoxicita

U pacientů léčených TMZ bylo hlášeno poškození jater, včetně smrtelného selhání jater (viz bod 4.8). 
Před zahájením léčby je nutno provést testy jaterních funkcí. Pokud jsou výsledky abnormální, musí 
lékař před zahájením léčby temozolomidem vyhodnotit poměr přínosů a rizik, včetně potenciálu ke 
smrtelnému selhání jater. U pacientů se 42denním léčebným cyklem se musí testy jaterních funkcí 
opakovat uprostřed tohoto cyklu. Pro všechny pacienty platí, že jaterní funkce je nutno zkontrolovat 
po každém léčebném cyklu. U pacientů s výraznými abnormalitami jaterních funkcí musí lékař 
vyhodnotit poměr přínosů a rizik vyplývajících z pokračování v léčbě. Jaterní toxicita se může objevit 
několik nebo i více týdnů po poslední léčbě temozolomidem.

Malignity

Byly též velmi vzácně hlášeny případy myelodysplastického syndromu a sekundárních malignit, 
včetně myeloidní leukémie (viz bod 4.8).

Antiemetická léčba:

Nausea a zvracení jsou velmi často spojené s TMZ.
Před nebo po podání TMZ se může podávat antiemetická léčba.

 

23

Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem

Antiemetická profylaxe se doporučuje před počáteční dávkou souběžné fáze a velmi doporučuje 
během monoterapeutické fáze.

Pacienti s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem

Antiemetika může být třeba podat pacientům, u nichž v předchozích léčebných cyklech došlo k 
těžšímu zvracení (stupeň 3 nebo 4).

Laboratorní parametry

U pacientů léčených TMZ může dojít k myelosupresi, včetně dlouhotrvající pancytopenie, která může 
vést k aplastické anémii, jež v některých případech skončila fatálně. V některých případech souběžná 
expozice léčivým přípravkům spojených s výskytem aplastické anémie, zahrnující karbamazepin, 
fenytoin a sulfamethoxazol/trimethoprim, hodnocení komplikuje. Před zahájením podávání léku by 
měly být splněny následující laboratorní parametry: ANC

 1,5 x 10

9

/l a počet 

trombocytů

 100 x 10

9

/l. Kompletní krevní obraz je třeba vyšetřit ve 22. dni (21 dnů po podání 1. 

dávky) nebo v průběhu 48 hodin po tomto dni, a pak v týdenních intervalech do té doby, dokud není 
ANC > 1,5 x 10

9

/l a počet trombocytů > 100 x 10

9

/l. Jestliže v průběhu kteréhokoli cyklu poklesne 

ANC na

 1,0 x 10

9

/l nebo počet trombocytů na

 50 x 10

9

/l, měla by být v následném cyklu dávka o 

jeden stupeň snížena (viz bod 4.2). Jednotlivé stupně dávky činí 100 mg/m

2

, 150 mg/m

2

a 200 mg/m

2

Nejnižší doporučená dávka je 100 mg/m

2

.

Pediatrická populace

S podáváním TMZ dětem ve věku nižším než 3 roky nejsou dosud žádné klinické zkušenosti. U 
starších dětí a dospívajících jsou zkušenosti velmi omezené (viz body 4.2 a 5.1).

Starší pacienti (ve věku > 70 let)

U starších pacientů je ve srovnání s mladšími osobami pravděpodobně vyšší riziko neutropenie a 
trombocytopenie. Vzhledem k tomu je při podávání TMZ ve vyšším věku nutná zvýšená opatrnost.

Pacienti mužského pohlaví

Muži léčení TMZ by měli být upozorněni, aby se do 6 měsíců od užití poslední dávky nestali otci a 
aby se před zahájením léčby informovali o možnosti kryokonzervace spermatu (viz bod 4.6).

Laktóza

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí 
galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí by proto neměli tento 
přípravek užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Podávání TMZ spolu s ranitidinem nemělo v oddělené studii fáze I za následek žádné změny rozsahu 
absorpce temozolomidu nebo expozice jeho aktivnímu metabolitu monomethyl- triazenoimidazol-
karboxamidu (MTIC).

Podávání TMZ spolu s jídlem vedlo k poklesu C

max

o 33 % a zmenšení plochy pod křivkou 

koncentrace (AUC) o 9 %. 
Protože nelze vyloučit, že změna C

max

může být klinicky významná, neměl by se Temodal podávat 

současně s jídlem.

 

24

Výsledky analýzy populační farmakokinetiky ve II. fázi klinických studií prokazují, že nebyla 
clearance TMZ ovlivněna současným podáním dexamethasonu, prochlorperazinu, fenytoinu, 
karbamazepinu, ondansetronu, antagonistů H

2

receptorů nebo fenobarbitalu. Současné podávání 

kyseliny valproové bylo spojeno s malým, nicméně statisticky významným poklesem clearance TMZ.

Dosud nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinek TMZ na metabolismus nebo 
eliminaci jiných léků. Nicméně vzhledem k tomu, že TMZ neprochází přeměnou v játrech a na 
plazmatické bílkoviny se váže jen v malé míře, je málo pravděpodobné, že by ovlivňoval 
farmakokinetiku jiných léčivých přípravků (viz bod 5.2).

V kombinaci s jinými myelosupresivními látkami může TMZ zvýšit pravděpodobnost myelosuprese.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání léku těhotným ženám nejsou k dispozici. V preklinických studiích u 
potkanů a králíků, kteří TMZ dostávali v dávce 150 mg/m

2

, byly prokázány teratogenní a/nebo toxické 

účinky na plod (viz bod 5.3). Temodal by neměl být podáván těhotným ženám. Pokud je přece jen 
nutno zvážit použití během těhotenství, je třeba pacientku seznámit s potenciálním rizikem pro plod. 

Kojení

Není známo, zda se TMZ vylučuje do mateřského mléka; kojení by se proto mělo po dobu léčby TMZ
přerušit.

Ženy ve fertilním věku

Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit používání účinné antikoncepce k zabránění otěhotnění v 
průběhu užívání TMZ.

Mužská plodnost

TMZ může mít genotoxické účinky. Proto se mužům léčeným temozolomidem nedoporučuje, aby se 
do 6 měsíců od užití poslední dávky stali otci a naopak se doporučuje, vzhledem k možnosti 
ireverzibilní neplodnosti po léčbě TMZ, ještě před jejím zahájením konzultovat s lékařem možnost 
kryokonzervace předem odebraných spermií.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

TMZ má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje v důsledku únavy a ospalosti (viz bod 
4.8.).

4.8

Nežádoucí účinky

Zkušenosti z klinických hodnocení

U pacientů léčených TMZ ať už užívaným v kombinaci s RT nebo ve formě monoterapie následující 
po RT v případě nově diagnostikovaného multiformního glioblastomu nebo ve formě monoterapie 
pacientů s recidivujícím nebo progresivním gliomem, byly velmi často hlášené nežádoucí účinky 
podobné: nausea, zvracení, zácpa, anorexie, bolest hlavy a únava. Křeče byly hlášeny velmi často u 
nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených monoterapií, vyrážka byla 

 

25

hlášena velmi často u nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených TMZ 
v kombinaci s RT nebo také ve formě monoterapie a často u pacientů s recidivujícím gliomem. 
Většina hematologických nežádoucích účinků byla hlášena u obou indikací často nebo velmi často 
(Tabulky 4 a 5); četnost laboratorních nálezů stupně 3 a 4 je uvedena za každou tabulkou.

V tabulkách jsou nežádoucí účinky klasifikovány podle orgánových systémů a četnosti. Zařazení do 
skupin četností se provádí podle následujícího pravidla: velmi časté (≥ 1/10); časté 
(≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi 
vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající 
závažnosti.

Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom

Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky, které se objevily při léčbě u pacientů s nově diagnostikovaným 
multiformním glioblastomem během souběžné a monoterapeutické fáze léčby.

Tabulka 4: Nežádoucí účinky, které se objevily během souběžné a monoterapeutické léčby u pacientů s nově 

diagnostikovaným multiformním glioblastomem 

Třída orgánového 
systému

TMZ + souběžná RT

n=288*

TMZ monoterapie

n=224

Infekce a infestace
Časté: 

Infekce, Herpes simplex, infekce rány, 
faryngitida, orální kandidóza

Infekce, orální kandidóza

Méně časté:

Herpes simplex, herpes zoster, 
symptomy podobné chřipce

Poruchy krve a lymfatického systému
Časté:

Neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie, 
leukopenie

Febrilní neutropenie, trombocytopenie, 
anémie, leukopenie

Méně časté:

Febrilní neutropenie, anémie

Lymfopenie, petechie

Endokrinní poruchy

Méně časté:

Cushingoid

Cushingoid

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté:

Anorexie

Anorexie

Časté:

Hyperglykémie, pokles hmotnosti

Pokles hmotnosti

Méně časté:

Hypokalémie, zvýšení alkalické fosfatázy, 
zvýšení hmotnosti

Hyperglykémie, zvýšení hmotnosti

Psychiatrické poruchy

Časté:

Úzkost, emoční labilita, nespavost

Úzkost, deprese, emoční labilita, 
nespavost

Méně časté:

Neklid, apatie, poruchy chování, deprese, 
halucinace

Halucinace, amnézie

Poruchy nervového systému
Velmi časté: 

Bolest hlavy

Konvulze, bolest hlavy

 

26

Časté:

Konvulze, porucha vědomí, somnolence, 
afázie, porucha rovnováhy, závrať, 
zmatenost, porucha paměti, porucha 
koncentrace, neuropatie, parestézie, porucha 
řeči, třes

Hemiparéza, afázie, porucha 
rovnováhy, somnolence, zmatenost, 
závrať, porucha paměti, porucha 
koncentrace, dysfázie, neurologická 
porucha (NOS), neuropatie, periferní 
neuropatie, parestézie, porucha řeči, 
třes

Méně časté:

Status epilepticus, extrapyramidální 
porucha, hemiparéza, ataxie, poruchy 
kognice, dysfázie, abnormální chůze, 
hyperestézie, hypestézie, neurologická 
porucha (NOS), periferní neuropatie

Hemiplegie, ataxie, abnormální 
koordinace, abnormální chůze, 
hyperestézie, smyslová porucha

Poruchy oka
Časté:

Rozmazané vidění

Defekt zorného pole, rozmazané vidění, 
diplopie

Méně časté:

Hemianopie, zmenšená ostrost vidění, 
poruchy zraku, defekt zorného pole, bolest 
očí

Zmenšená ostrost vidění, bolest očí, 
suché oči

Poruchy ucha a labyrintu

Časté:

Porucha sluchu

Porucha sluchu, tinitus

Méně časté:

Otitis media, tinitus, hyperakuze, bolest 
ucha

Hluchota, závrať, bolest ucha

Srdeční poruchy

Méně časté:

Palpitace

Cévní poruchy

Časté:

Hemoragie, edém, edém nohy

Hemoragie, hluboká žilní trombóza, 
edém nohy

Méně časté:

Cerebrální hemoragie, hypertenze

Plicní embolie, edém, periferní edém

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté:

Dyspnoe, kašel

Dyspnoe, kašel

Méně časté:

Pneumonie, infekce horních cest dýchacích, 
nosní kongesce

Pneumonie, sinusitida, infekce horních 
cest dýchacích, bronchitida

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté:

Zácpa, nausea, zvracení

Zácpa, nausea, zvracení

Časté:

Stomatitida, průjem, bolest břicha, 
dyspepsie, dysfagie

Stomatitida, průjem, dyspepsie, 
dysfagie, sucho v ústech

Méně časté:

Abdominální distenze, fekální 
inkontinence, gastrointestinální porucha 
(NOS), gastroenteritida, hemeroidy

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté:

Vyrážka, alopecie

Vyrážka, alopecie

 

27

Časté:

Dermatitida, suchá kůže, erytém, svědění

Suchá kůže, svědění

Méně časté:

Exfoliace kůže, fotosenzitivní reakce, 
abnormální pigmentace

Erytém, abnormální pigmentace, 
zvýšené pocení

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté:

Svalová slabost, artralgie

Svalová slabost, artralgie, 
muskuloskeletální bolest, myalgie

Méně časté:

Myopatie, bolest v zádech, 
muskuloskeletální bolest, myalgie

Myopatie, bolest v zádech

Poruchy ledvin a močových cest

Časté:

Časté močení, močová inkontinence

Močová inkontinence

Méně časté:

Dysurie

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Méně časté:

Impotence

Vaginální hemoragie, menoragie, 
amenorea, vaginitida, bolest prsou

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté:

Únava

Únava

Časté:

Alergická reakce, horečka, 
radiační poškození, edém obličeje, bolest, 
změna chuti

Alergická reakce, horečka, 
radiační poškození, bolest, změna chuti

Méně časté:

Astenie, zrudnutí, návaly horka, zhoršení 
stavu, rigory, změna barvy jazyka, 
parosmie, žízeň

Astenie, edém obličeje, bolest, zhoršení 
stavu, rigory, zubní potíže

Vyšetření

Časté:

Zvýšené ALT

Zvýšené ALT

Méně časté:

Zvýšené jaterní enzymy, zvýšené gama GT, 
zvýšené AST

*Pacient který byl randomizován pouze do větve RT, obdržel Temodal + RT.

Laboratorní výsledky 

Byla zjištěna myelosuprese (neutropenie a trombocytopenie), která je známou toxicitou limitující 
dávku většiny cytotoxických látek včetně TMZ.. Když byly zkombinovány abnormality laboratorních 
testů a nežádoucí účinky v souběžných a monoterapeutických fázích léčby, byly pozorovány u 
8 % pacientů abnormality neutrofilů stupeň 3 nebo stupeň 4, včetně neutropenických případů. Stupeň 
3 nebo stupeň 4 abnormalit trombocytů, včetně trombocytopenických případů, byl pozorován u 
14 % pacientů, kteří dostávali TMZ.

Recidivující nebo progresivní maligní gliom

Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky ve vztahu k léčbě byly v provedených klinických 
studiích gastrointestinální poruchy, především nausea (43 %) a zvracení (36 %). Tyto reakce 
dosahovaly obvykle pouze stupně 1 nebo 2 (0 – 5 epizod zvracení během 24 hodin) a buď spontánně 
odezněly, nebo byly snadno léčitelné standardní antiemetickou léčbou. Incidence těžké nausey a 
zvracení činila 4 %.

 

28

Tabulka 5 obsahuje nežádoucí účinky, které byly hlášeny v průběhu klinických studií pro recidivující 
nebo progresivní maligní gliom a po uvedení přípravku Temodal na trh.

Tabulka 5. Nežádoucí účinky u pacientů s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem

Infekce a infestace

Vzácné:

Oportunní infekce včetně pneumonie způsobené PCP

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté:

Neutropenie nebo lymfopenie (stupeň 3-4) 
trombocytopenie (stupeň 3-4)

Méně časté:

Pancytopenie, anémie (stupeň 3-4), leukopenie

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté:

Anorexie

Časté:

Pokles hmotnosti

Poruchy nervového systému

Velmi časté:

Bolest hlavy

Časté:

Somnolence, závratě, parestézie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté:

Dyspnoe

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté:

Zvracení, nausea, zácpa

Časté:

Průjem, bolest břicha, dyspepsie

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté:

Vyrážka, pruritus, alopecie, 

Velmi vzácné:

Multiformní erytém, erytrodermie, urtikarie, exantém

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté:

Únava

Časté:

Horečka, astenie, rigory, malátnost, bolest, změna chuti

Velmi vzácné:

Alergické reakce, včetně anafylaxe, angioedém

Laboratorní výsledky

Trombocytopenie a neutropenie stupně 3 nebo 4 byly zaznamenány u 19 %, resp. 17 % pacientů 
léčených pro maligní gliom. K hospitalizaci a/nebo přerušení léčby TMZ vedly v 8 %, resp. 4 % 
případů. Myelosuprese byla předvídatelná (obvykle k ní došlo během několika prvních cyklů, s 
nadirem mezi 21. dnem a 28. dnem) a úprava k normě byla rychlá, obvykle v průběhu 1 – 2 týdnů. 
Kumulace myelosupresivních účinků prokázána nebyla. Přítomnost trombocytopenie může zvýšit 
riziko krvácení a přítomnost neutropenie nebo leukopenie může zvýšit riziko infekce.

Pohlaví

Do analýzy populační farmakokinetiky založené na zkušenostech z klinického hodnocení bylo 
zahrnuto 101 žen a 169 mužů, u kterých byla dostupná měření nadiru neutrofilů, a 110 žen a 
174 mužů, u kterých byla dostupná měření nadiru krevních destiček. U žen bylo ve srovnání s muži 
v prvním cyklu terapie zaznamenáno více neutropenií stupně 4 (ANC<

0,5 x 10

9

/l

), 12 % vs 5 %, a 

trombocytopenií (<

20 x 10

9

/l

), 9 % vs 3 %. V souboru dat od 400 jedinců s rekurentním gliomem se 

v prvním cyklu terapie objevila neutropenie stupně 4 u 8 % žen vs 4 % mužů a trombocytopenie 
stupně 4 u 8 % žen vs 3 % mužů. Ve studii s 288 jedinci s nově diagnostikovaným multiformním 
glioblastomem se v prvním cyklu terapie vyskytla neutropenie stupně 4 u 3 % žen vs 0 % mužů a 
trombocytopenie stupně 4 u 1 % žen vs 0 % mužů.

 

29

Pediatrická populace

Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3-18 let) s rekurentním gliomem 
mozkového kmene nebo rekurentním astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po 
dobu 5 dnů každých 28 dnů. Ačkoliv jsou údaje omezené, tolerance u dětí se očekává být podobná 
jako u dospělých. Bezpečnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena.

Zkušenosti po uvedení na trh

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny další následující závažné nežádoucí účinky:

Tabulka 6. Souhrn příhod hlášených u temozolomidu po jeho uvedení na trh

Infekce a infestace

*

Méně časté:

infekce způsobená cytomegaloviry, reaktivace infekce 
způsobené virem, jako je cytomegalovirus, virus 
hepatitidy B

herpetická meningoencefalitida

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi vzácné:

dlouhotrvající pancytopenie, aplastická anémie

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené
Velmi vzácné:

myelodysplastický  syndrom  (MDS),  sekundární  malignity, 
včetně myeloidní leukémie

Endokrinní poruchy

*

Méně časté:

diabetes insipidus

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi vzácné:

intersticiální  pneumonitida/pneumonitida,  plicní  fibróza, 
respirační selhání

Poruchy jater a žlučových cest

*

Časté:

zvýšení jaterních enzymů

Méně časté:

hyperbilirubinemie, cholestáza, hepatitida,
poškození jater, selhání jater

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné:

toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom

† 

Včetně smrtelných případů

Frekvence odhadované na základě relevantních klinických studií.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení  podezření  na  nežádoucí  účinky  po  registraci  léčivého  přípravku  je  důležité.  Umožňuje  to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby  hlásili  podezření  na  nežádoucí  účinky  prostřednictvím  národního  systému  hlášení  nežádoucích 
účinků uvedeného v 

Dodatku V

.

4.9

Předávkování

Klinicky byly u pacientů ověřeny dávky 500, 750, 1 000, a 1 250 mg/m

2

(celková dávka za 5-denní 

cyklus). Toxicita limitující dávku byla toxicita hematologická a byla pozorována u všech dávek, ale 
lze očekávat, že při vyšších dávkách bude závažnější. U jednoho pacienta došlo k předávkování, když 
užil dávku 10 000 mg (celková dávka během jednoho 5-denního cyklu), nežádoucí účinky hlášené v 
tomto případě byly pancytopenie, pyrexie, multiorgánové selhání a smrt. Byly popsány případy, kdy 
pacienti doporučenou dávku užívali po dobu delší než 5 dnů (až 64 dnů) s hlášenými nežádoucími 
příhodami včetně suprese kostní dřeně s nebo bez rozvoje infekce, v některých případech závažné, 

 

30

dlouhotrvající a vedoucí ke smrti. V případě předávkování je nezbytné hematologické zhodnocení. 
Podle potřeby by měla být zajištěna podpůrná léčba.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: protinádorové léky - ostatní alkylační látky, ATC kód: L01A X03

Mechanismus účinku

Temozolomid je triazen, který za fyziologické hodnoty pH prochází rychlou chemickou konverzí na 
aktivní monometyl-triazenoimidazol-karboxamid (MTIC). Předpokládá se, že cytotoxické účinky 
MTIC jsou primárně důsledkem alkylace na O

pozici guaninu, s následnou alkylací rovněž na pozici 

N

7

. Následně vznikající cytotoxické léze jsou vysvětlovány nejspíše aberantní reparací methylovaného

zbytku.

Klinická účinnost a bezpečnost

Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom

Celkem 573 pacientů bylo randomizováno do skupin dostávajících buď TMZ + RT (n=287) nebo RT 
samotnou (n=286). Pacienti ve větvi TMZ + RT dostávali souběžně TMZ (75 mg/m

2

) jednou denně 

od prvního až do posledního dne RT po dobu 42 dnů (maximálně 49 dnů). Pak následovala 
monoterapie TMZ (150 – 200 mg/m

2

) ve dnech 1-5 každého 28-denního cyklu, až v 6 cyklech, 

začínající 4 týdny po ukončení RT. Pacienti v kontrolní větvi dostávali pouze RT. Během RT a 
souběžné TMZ terapie byla nutná profylaxe pneumonie Pneumocystis jirovecii (PCP).

TMZ byl podáván jako záchranná terapie v následné fázi 161 pacientům z 282 (57 %) ve větvi 
dostávající pouze RT a 62 pacientům z 277 (22 %) ve větvi dostávající TMZ + RT.

Poměr rizika (HR) pro celkové přežívání byl 1,59 (95 % CI pro HR=1,33 – 1,91) s log-rank 
p

 0,0001 ve prospěch TMZ větve. Odhadnutá pravděpodobnost přežívání 2 roky nebo více 

(26 % vs 10 %) je vyšší ve větvi RT + TMZ. Přidání souběžně podávaného TMZ k RT následované 
monoterapií TMZ v léčbě pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem prokázalo 
statisticky významné zlepšení v celkovém přežívání (overall survival=OS) ve srovnání s RT samotnou 
(Graf 1).

 

31

Graf 1 Kaplanovy-Meierovy křivky pro celkové přežívání (ITT populace=intent-to- treat population)

Výsledky studie nebyly konzistentní v podskupině pacientů se slabým výkonnostním statusem (WHO 
PS=2, n=70), kde celkové přežívání a čas do progrese byly podobné v obou větvích. Zdá se však, že u 
této skupiny pacientů nejsou přítomna žádná nepřijatelná rizika.

Recidivující nebo progresivní maligní gliom

Data o klinické účinnosti u pacientů s multiformním glioblastomem (Karnofského výkonnostní status 
[KPS] 

 70), u něhož dochází k progresi nebo recidivě po chirurgickém výkonu a RT, vycházela ze 

dvou klinických studií s perorálním TMZ. V prvním případě šlo o nekomparativní studii u 
138 pacientů (29 % bylo předtím léčeno chemoterapií), ve druhém o randomizovanou studii 
kontrolovanou léčivou látkou s TMZ vs prokarbazinem u celkem 225 pacientů (67 % z nich bylo 
předtím léčeno chemoterapií na bázi nitrosourey). V obou studiích bylo primárním hodnotícím 
kritériem přežívání bez známek progrese (PFS – progression-free survival), hodnocených na základě 
zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) nebo na základě zhoršení neurologických funkcí. V 
nekomparativní studii bylo u 19 % pacientů dosaženo 6měsíční PFS, medián přežívání bez známek 
progrese byl 2,1 měsíce a medián celkové doby přežívání byl 5,4 měsíce. Objektivní počet 
terapeutických odpovědí na základě hodnocení MRI dosahoval 8 %.

V randomizované studii kontrolované léčivou látkou bylo šestiměsíční PFS u pacientů léčených TMZ 
významně vyšší než u těch, kteří dostávali prokarbazin (21 % vs 8 %; chí-kvadrát p=0,008) 
s mediánem 2,89, respektive 1,88 měsíce (log rank p=0,0063). Medián přežití byl 7,34 měsíce pro 
TMZ a 5,66 měsíce pro prokarbazin (log rank p=0,33). Po 6 měsících byl podíl přežívajících pacientů 
v TMZ skupině významně vyšší (60 %) než ve skupině prokarbazinové (44 %; chí-kvadrát p=0,019). 
U pacientů, kteří byli předtím léčeni chemoterapií, bylo dosaženo kladného efektu u těch, kteří měli 
KPS ≥ 80.

Údaje o době do zhoršení neurologického statusu, jakož i o době do zhoršení výkonnostního statusu 
(pokles na KPS 

 70 nebo pokles nejméně o 30 bodů), hovoří ve prospěch TMZ oproti prokarbazinu. 

Medián doby do progrese v těchto hodnotících kritériích byl u TMZ o 0,7 - 2,1 měsíce delší než u 
prokarbazinu (log rank p 

 0,01 - 0,03).

Recidivující anaplastický astrocytom

V multicentrické prospektivní studii fáze II, v níž byly hodnoceny bezpečnost a účinnost perorálně 
podávaného TMZ v léčbě pacientů s anaplastickým astrocytomem při prvním relapsu, bylo zjištěno 
šestiměsíční PSF u 46 % léčených. Medián PSF činil 5,4 měsíce. Medián celkového přežití činil 
14,6 měsíce. Procento odpovědí na léčbu, hodnocené centrálně, činilo 35 % (13 % kompletních, 43 % 
částečných odpovědí) pro populaci intent-to-treat (ITT), n=162. U 43 pacientů došlo ke stabilizaci 
onemocnění. Šestiměsíční přežití bez klinické příhody bylo pro populaci intent-to-treat 44 %, přičemž 
medián přežití bez klinické příhody činil 4,6 měsíce, což je podobné výsledkům hodnocení přežívání 
bez známek progrese. Z histologického hlediska byla účinnost obdobná. Objektivní radiologicky 
prokázaná odpověď na léčbu nebo zachování stavu beze známek progrese velmi dobře korelovaly se 
zachovanou nebo zlepšenou kvalitou života.

Pediatrická populace

Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3-18 let) s recidivujícím gliomem 
mozkového kmene nebo recidivujícím astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po 
dobu 5 dnů každých 28 dnů. Tolerance TMZ byla podobná jako u dospělých.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

TMZ se spontánně hydrolyzuje při fyziologickém pH primárně na aktivní látku, 3-metyl-(triazen-1-
yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC se spontánně hydrolyzuje na 5-amino-imidazol-4-

 

32

karboxamid (AIC), známý meziprodukt biosyntézy purinů a nukleových kyselin a na metylhydrazin, o 
kterém se předpokládá, že je aktivní alkylační látkou. Předpokládá se, že cytotoxicita MTIC je 
primárně způsobena alkylací DNA zejména na pozicích guaninu O

6

a N

7.

Expozice MTIC a AIC je ~ 

2,4 %, respektive 23 % v poměru k AUC TMZ. In vivo byl t

1/2

MTIC podobný jako pro TMZ, 

1,8 hodin.

Absorpce

Po perorálním podání dospělým pacientům se TMZ rychle absorbuje a vrcholné koncentrace dosahuje 
již za 20 minut po podání (střední doba je mezi 0,5 a 1,5 hodiny). Po perorálním podání 

14

C-značeného TMZ byla průměrná fekální exkrece 

14

C v průběhu 7 dnů po podání dávky 0,8 %, což 

svědčilo o úplné absorpci.

Distribuce v organismu

TMZ vykazuje nízkou vazebnou afinitu k proteinům (10 % až 20 %) proto se neočekává, že by 
interagoval s látkami s vysokou vazebnou afinitou k proteinům.

PET studie u lidí a preklinické údaje ukazují, že TMZ rychle prostupuje hematoencefalickou bariérou 
a je přítomný v mozkomíšním moku. Průnik do mozkomíšního moku (CSF) byl potvrzen u jednoho 
pacienta; expozice CSF na základě AUC TMZ byla přibližně 30 % plazmatické expozice, což 
odpovídá údajům u zvířat. 

Eliminace z organismu

Plazmatický poločas (t

1/2

) je přibližně 1,8 hodiny. Hlavní způsob eliminace 

14

C je ledvinami. Po 

perorálním podání se objevuje přibližně 5 až 10 % dávky v nezměněné podobě v moči v průběhu 
24 hodin a zbytek se vylučuje ve formě temozolomidové kyseliny, 5-aminoimidazol-4-karboxamidu 
(AIC) nebo neidentifikovaných polárních metabolitů.

Plazmatické koncentrace vzrůstají v závislosti na velikosti dávky. Plazmatická clearance, distribuční 
objem a poločas jsou na velikosti dávky nezávislé.

Zvláštní populace

V analýze populační farmakokinetiky TMZ bylo zjištěno, že plazmatická clearance TMZ nezávisí na 
věku, renální funkci nebo kouření. V oddělené farmakokinetické studii byly plazmatické 
farmakokinetické profily u pacientů s mírnou až střední jaterní dysfunkcí stejné jako profily u 
pacientů s normální funkcí jater.

U dětských pacientů byla AUC větší než u dospělých; nicméně maximální tolerovaná dávka (MTD) 
činila 1 000 mg/m

2

na jeden cyklus jak u dětí, tak u dospělých.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U potkanů a psů byly prováděny studie toxicity s jednotlivým cyklem (5 dnů podávání léku, 23 dnů 
bez léčby) 3 a 6 cyklů léčby. Primární cíle toxických účinků tvořila kostní dřeň, lymforetikulární 
systém, testes, gastrointestinální ústrojí a při vyšších dávkách, které byly pro 60 % – 100 % 
testovaných potkanů a psů letální, docházelo k degeneraci retiny. Většina toxických účinků byla 
reverzibilní, s výjimkou nežádoucích účinků na mužský reprodukční systém a degeneraci retiny. 
Nicméně vzhledem k tomu, že dávky podmiňující retinální degeneraci se pohybovaly v rozmezí dávek 
letálních, a v klinických studiích nebyl žádný srovnatelný účinek pozorován, nepřikládá se tomuto 
nálezu klinická významnost.

TMZ je embryotoxická, teratogenní a genotoxická alkylační látka. TMZ má toxické účinky větší u 
potkanů a psů než u člověka, a klinická dávka se blíží minimální letální dávce u potkanů a psů. Za 

 

33

citlivé ukazatele toxicity se považují poklesy počtu leukocytů a trombocytů v závislosti na velikosti 
dávky. Ve studii u potkanů, v níž bylo aplikováno šest cyklů terapie, bylo zjištěno několik druhů 
novotvarů, včetně karcinomu mléčné žlázy, kožního keratoakanthomu a adenomu bazálních buněk, 
zatímco ve studiích u psů žádné nádorové ani prenádorové změny pozorovány nebyly. Zdá se, že 
potkani jsou vůči onkogenním účinkům TMZ mimořádně citliví, neboť první tumory se u nich 
objevují již po třech měsících od zahájení podávání léku. Jde o dobu krátkou dokonce i pro alkylační 
látky.

Výsledky aberačních testů s chromosomy Ames/salmonella a lymfocytů z lidské periferní krve 
prokázaly pozitivní mutagenní reakci.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Obsah tobolky: 
laktóza,
koloidní bezvodý oxid křemičitý, 
sodná sůl karboxymethylškrobu typu A, 
kyselina vinná, 
kyselina stearová. 

Obal tobolky: 
želatina, 
oxid titaničitý (E171), 
natrium-lauryl-sulfát, 
žlutý oxid železitý (E 172),

Potisk: 
šelak, 
propylenglykol, 
čištěná voda,
roztok amoniaku, 
hydroxid draselný,
černý oxid železitý (E 172).

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Balení lahvička

Uchovávejte při teplotě do 30°C.
Uchovávejte v původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

Balení sáček

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

 

34

6.5

Druh obalu a obsah balení

Balení lahvička

Skleněná lahvička třídy I jantarové barvy s polypropylenovými uzávěry jištěnými před dětmi, 
obsahujícími 5 nebo 20 tvrdých tobolek.
Papírová skládačka (krabička) obsahuje jednu lahvičku.

Balení sáček

Sáčky jsou složené z lineárního nízkohustotního polyethylenu (nejvnitřnější vrstva), aluminia a 
polyethylen-tereftalátu.
Jeden sáček obsahuje 1 tvrdou tobolku a je dodáván v papírové krabičce.
Papírová skládačka obsahuje 5 nebo 20 tvrdých tobolek, jednotlivě zatavených v sáčcích.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tobolky by neměly být otevřeny. Pokud dojde k poškození celistvosti tobolky, zabraňte kontaktu 
jejího práškového obsahu s kůží a sliznicemi. Pokud přijde Temodal do styku s kůží nebo sliznicí, je 
třeba neprodleně a řádně ho smýt mýdlem a vodou.

Pacientům by mělo být doporučeno uchovávat tobolky mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené 
skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/98/096/003
EU/1/98/096/004
EU/1/98/096/013
EU/1/98/096/014

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. ledna 1999.
Datum posledního prodloužení registrace: 26. ledna 2009

 

35

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

 

36

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Temodal 100 mg tvrdé tobolky

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 100 mg. 

Pomocná látka se známým účinkem: 
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 175,7 mg bezvodé laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka).

Tvrdé tobolky mají neprůsvitné bílé tělo, neprůsvitné růžové víčko a jsou potištěny černým 
inkoustem. Na víčku je vytištěn nápis „Temodal“. Na těle tobolky je vytištěn nápis „100 mg“, logo 
společnosti Schering-Plough a dva proužky.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Temodal je určen k léčbě:
-

dospělých pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem souběžně 
s radioterapií (RT) a následně jako monoterapeutická léčba. 

-

dětí ve věku od tří let, dospívajících a dospělých pacientů s maligním gliomem, jako je 
multiformní glioblastom nebo anaplastický astrocytom, u nichž se po standardní léčbě projevují 
recidivy nebo progrese.

4.2

Dávkování a způsob podání

Temodal smí být předepisován výhradně lékařem se zkušenostmi s onkologickou léčbou mozkových 
nádorů.

Může se podávat antiemetická léčba (viz bod 4.4).

Dávkování

Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem

Temodal je podáván v kombinaci s fokální radioterapií (fáze souběžné léčby) s následnými až 6 cykly 
monoterapie temozolomidem (TMZ) (monoterapeutická fáze).

Fáze souběžné léčby

TMZ se podává perorálně v dávce 75 mg/m

2

denně po dobu 42 dnů souběžně s fokální radioterapií 

(60 Gy podáno ve 30 frakcích). Snižování dávek se nedoporučuje, ale každý týden by se mělo 
rozhodnout o pozdržení nebo přerušení podávání TMZ podle kritérií hematologické a 
nehematologické toxicity. Podávání TMZ může pokračovat po celou dobu 42 dnů souběžné fáze (až 
do 49 dnů), jestliže jsou splněny všechny následující podmínky: 

 

37

-

absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10

9

/l

-

počet trombocytů ≥ 100 x 10

9

/l

-

všeobecná kritéria toxicity (CTC – common toxicity criteria) nehematologické toxicity ≤ stupeň 
1 (s výjimkou alopecie, nevolnosti a zvracení). 

Během léčby by se měl každý týden vyšetřit celkový krevní obraz. Podávání TMZ by mělo být během 
fáze souběžné léčby dočasně přerušeno nebo trvale ukončeno podle kritérií hematologické a 
nehematologické toxicity, jak je uvedeno v Tabulce 1.

Tabulka 1. Přerušení nebo ukončení podávání TMZ během souběžné léčby

radioterapií a TMZ

Toxicita

TMZ přerušení

a

TMZ ukončení

Absolutní počet neutrofilů

 0,5 a < 1,5 x 10

9

/l

< 0,5 x 10

9

/l

Počet trombocytů

 10 a < 100 x 10

9

/l

< 10 x 10

9

/l

CTC nehematologická toxicita
(s výjimkou alopecie, nausey, zvracení)

CTC stupeň 2

CTC stupeň 3 nebo 4

a:

Léčba se souběžně podávaným TMZ může pokračovat, jestliže jsou splněny všechny následující podmínky: absolutní 
počet neutrofilů 

 1,5 x 10

9

/l; počet trombocytů 

 100 x 10

9

/l; CTC nehematologická toxicita 

 stupeň 1 (s výjimkou 

alopecie, nausey, zvracení).

Monoterapeutická fáze

Čtyři týdny po ukončené souběžné fázi TMZ + RT se TMZ podává až v 6 cyklech monoterapeutické 
léčby. Dávka Cyklu 1 (monoterapie) je 150 mg/m

2

jednou denně po dobu 5 dnů, následovaná 23 dny 

bez léčby. Na začátku Cyklu 2 je dávka zvýšena na 200 mg/m

2

, jestliže CTC nehematologická toxicita 

pro Cyklus 1 je stupeň ≤ 2 (s výjimkou alopecie, nausey a zvracení), absolutní počet neutrofilů (ANC) 
je ≥ 1,5 x 10

9

/l a počet trombocytů je ≥ 100 x 10

9

/l. Jestliže není dávka zvýšena v Cyklu 2, nemělo by 

být zvýšení prováděno v následných cyklech. Je-li jednou zvýšena, zůstává dávka 200 mg/m

na den

pro prvních 5 dnů každého následujícího cyklu s výjimkou vzniku toxicity. Snížení dávky a ukončení 
podávání v průběhu monoterapeutické fáze by se mělo provádět podle Tabulek 2 a 3.

V průběhu léčby by měl být ve dni 22 (21 dnů po první dávce TMZ) vyšetřen celkový krevní obraz. 
Dávka by měla být redukována nebo podávání přípravku ukončeno podle Tabulky 3.

Tabulka 2. Úrovně dávky TMZ pro monoterapeutickou léčbu

Úroveň dávky

Dávka TMZ 
(mg/m

2

/den)

Poznámky

–1

100

Redukce kvůli předchozí toxicitě 

0

150

Dávka během Cyklu 1

1

200

Dávka během Cyklů 2-6 při absenci toxicity

 

38

Tabulka 3. Snížení dávky nebo ukončení podávání TMZ během monoterapeutické léčby

Toxicita

Redukce TMZ o 1 úroveň dávky

a

Ukončení TMZ

Absolutní počet neutrofilů

< 1,0 x 10

9

/l

Viz poznámka pod čarou 
b

Počet trombocytů

< 50 x 10

9

/l

Viz poznámka pod čarou 
b

CTC nehematologická toxicita
(s výjimkou alopecie, nausey, zvracení)

CTC stupeň 3

CTC stupeň 4

b

a:

Úrovně dávky TMZ jsou uvedeny v Tabulce 2.

b:

TMZ se ukončí jestliže:

výsledkem úrovně dávky -1 (100 mg/m

2

) je stále neakceptovatelná toxicita

jestliže se po redukci dávky znovu objeví stejný stupeň 3 nehematologické toxicity (s výjimkou alopecie, nausey, 
zvracení).

Dospělí pacienti a děti ve věku 3 let nebo starší s recidivujícím nebo progresivním maligním 
gliomem:

Léčebný cyklus zahrnuje 28 dnů. U pacientů, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií, se TMZ podává 
perorálně v dávce 200 mg/m

2

jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů s následným přerušením léčby 

po dobu 23 dnů (celkem 28 dnů). U nemocných, kteří již dříve prodělali chemoterapii, činí zahajovací 
dávka 150 mg/m

2

jedenkrát denně, která se pak ve druhém cyklu zvyšuje na 200 mg/m

2

jedenkrát 

denně po dobu 5 dnů, pokud nejsou přítomny známky hematotoxicity (viz bod 4.4).

Zvláštní populace

Pediatrická populace

U dětí ve věku 3 let nebo starších by se měl TMZ používat pouze pro léčbu recidivujícího nebo 
progresivního maligního gliomu. Zkušenosti u těchto dětí jsou velmi omezené (viz body 4.4 a 5.1).
Bezpečnost a účinnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Pacienti s poruchou funkce jater či ledvin

Farmakokinetika TMZ je u pacientů s normální jaterní funkcí a s mírnou nebo středně těžkou jaterní 
dysfunkcí srovnatelná. Údaje o podání TMZ u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (Třída C podle 
Childovy klasifikace) ani s dysfunkcí ledvin nejsou k dispozici. Vzhledem k uvedeným 
farmakokinetickým vlastnostem TMZ je však pravděpodobné, že ani u nemocných s těžkou jaterní 
dysfunkcí nebo dysfunkcí ledvin kteréhokoli stupně není snižování jeho dávek nutné. Při podávání 
TMZ těmto nemocným je však nutná zvýšená opatrnost.

Starší pacienti

Z populační analýzy farmakokinetiky u pacientů ve věku 19-78 let vyplývá, že clearance TMZ není 
ovlivňována věkem. Nicméně se zdá, že starší pacienti (ve věku > 70 let) mají vyšší riziko vzniku 
neutropenie a trombocytopenie (viz bod 4.4).

Způsob podání

Temodal tvrdé tobolky by měl podáván nalačno.

Tobolky se musejí polykat vcelku a zapíjet sklenicí vody a nesmějí se otevírat nebo kousat. 

Pokud se po podání dávky dostaví zvracení, neměla by být další dávka podána tentýž den.

 

39

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Hypersenzitivita na dakarbazin (DTIC).

Těžká myelosuprese (viz bod 4.4).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Oportunní infekce a reaktivace infekcí

Během léčby pomocí TMZ byly pozorovány oportunní infekce (jako je pneumonie způsobená 
Pneumocystis jirovecii) a reaktivace infekcí (jako jsou HBV, CMV) (viz bod 4.8).

Herpetická meningoencefalitida

Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů léčených temozolomidem v kombinaci s radioterapií, a to 
i v případech souběžného podávání steroidů, pozorována herpetická meningoencefalitida (včetně 
fatálních případů).

Pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii

U pacientů, kteří dostávali souběžně TMZ a RT v pilotní studii s prodlouženým harmonogramem 
42 dnů, bylo zjištěno zvýšené riziko vzniku pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (PCP).
Proto je nutná profylaxe PCP u všech pacientů, kteří dostávají souběžně TMZ a RT po dobu 
42 denního režimu (maximálně 49 dnů) bez ohledu na počet lymfocytů. Jestliže se objeví lymfopenie, 
je třeba pokračovat v profylaxi, dokud se neobnoví stupeň lymfopenie ≤ 1.

Výskyt PCP může být vyšší, když je TMZ podáván během delšího dávkovacího režimu. Nicméně 
všichni pacienti, kteří dostávají TMZ, zvláště pacienti dostávající steroidy, by měli být pečlivě 
sledováni pro vznik PCP, bez ohledu na režim. U pacientů užívajících TMZ, zvláště v kombinaci 
s dexamethasonem nebo jinými steroidy, byly hlášeny případy fatálního respiračního selhání.

HBV

Byla hlášena hepatitida způsobená reaktivací viru hepatitidy B (HBV), v některých případech vedoucí 
ke smrti. Před zahájením léčby pacientů s pozitivní sérologií na hepatitidu B (včetně těch s aktivním 
onemocněním) je nezbytná konzultace s odborníky na onemocnění jater. Během léčby musí být 
pacienti náležitě monitorováni a vedeni.

Hepatotoxicita

U pacientů léčených TMZ bylo hlášeno poškození jater, včetně smrtelného selhání jater (viz bod 4.8). 
Před zahájením léčby je nutno provést testy jaterních funkcí. Pokud jsou výsledky abnormální, musí 
lékař před zahájením léčby temozolomidem vyhodnotit poměr přínosů a rizik, včetně potenciálu ke 
smrtelnému selhání jater. U pacientů se 42denním léčebným cyklem se musí testy jaterních funkcí 
opakovat uprostřed tohoto cyklu. Pro všechny pacienty platí, že jaterní funkce je nutno zkontrolovat 
po každém léčebném cyklu. U pacientů s výraznými abnormalitami jaterních funkcí musí lékař 
vyhodnotit poměr přínosů a rizik vyplývajících z pokračování v léčbě. Jaterní toxicita se může objevit 
několik nebo i více týdnů po poslední léčbě temozolomidem.

Malignity

Byly též velmi vzácně hlášeny případy myelodysplastického syndromu a sekundárních malignit, 
včetně myeloidní leukémie (viz bod 4.8).

 

40

Antiemetická léčba:

Nausea a zvracení jsou velmi často spojené s TMZ.
Před nebo po podání TMZ se může podávat antiemetická léčba.

Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem

Antiemetická profylaxe se doporučuje před počáteční dávkou souběžné fáze a velmi doporučuje 
během monoterapeutické fáze.

Pacienti s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem

Antiemetika může být třeba podat pacientům, u nichž v předchozích léčebných cyklech došlo k 
těžšímu zvracení (stupeň 3 nebo 4).

Laboratorní parametry

U pacientů léčených TMZ může dojít k myelosupresi, včetně dlouhotrvající pancytopenie, která může 
vést k aplastické anémii, jež v některých případech skončila fatálně. V některých případech souběžná 
expozice léčivým přípravkům spojených s výskytem aplastické anémie, zahrnující karbamazepin, 
fenytoin a sulfamethoxazol/trimethoprim, hodnocení komplikuje. Před zahájením podávání léku by 
měly být splněny následující laboratorní parametry: ANC

 1,5 x 10

9

/l a počet 

trombocytů

 100 x 10

9

/l. Kompletní krevní obraz je třeba vyšetřit ve 22. dni (21 dnů po podání 1. 

dávky) nebo v průběhu 48 hodin po tomto dni, a pak v týdenních intervalech do té doby, dokud není 
ANC > 1,5 x 10

9

/l a počet trombocytů > 100 x 10

9

/l. Jestliže v průběhu kteréhokoli cyklu poklesne 

ANC na

 1,0 x 10

9

/l nebo počet trombocytů na

 50 x 10

9

/l, měla by být v následném cyklu dávka o 

jeden stupeň snížena (viz bod 4.2). Jednotlivé stupně dávky činí 100 mg/m

2

, 150 mg/m

2

a 200 mg/m

2

Nejnižší doporučená dávka je 100 mg/m

2

.

Pediatrická populace

S podáváním TMZ dětem ve věku nižším než 3 roky nejsou dosud žádné klinické zkušenosti. U 
starších dětí a dospívajících jsou zkušenosti velmi omezené (viz body 4.2 a 5.1).

Starší pacienti (ve věku > 70 let)

U starších pacientů je ve srovnání s mladšími osobami pravděpodobně vyšší riziko neutropenie a 
trombocytopenie. Vzhledem k tomu je při podávání TMZ ve vyšším věku nutná zvýšená opatrnost.

Pacienti mužského pohlaví

Muži léčení TMZ by měli být upozorněni, aby se do 6 měsíců od užití poslední dávky nestali otci a 
aby se před zahájením léčby informovali o možnosti kryokonzervace spermatu (viz bod 4.6).

Laktóza

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí 
galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí by proto neměli tento 
přípravek užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Podávání TMZ spolu s ranitidinem nemělo v oddělené studii fáze I za následek žádné změny rozsahu 
absorpce temozolomidu nebo expozice jeho aktivnímu metabolitu monomethyl- triazenoimidazol-
karboxamidu (MTIC).

 

41

Podávání TMZ spolu s jídlem vedlo k poklesu C

max

o 33 % a zmenšení plochy pod křivkou 

koncentrace (AUC) o 9 %. 
Protože nelze vyloučit, že změna C

max

může být klinicky významná, neměl by se Temodal podávat 

současně s jídlem.

Výsledky analýzy populační farmakokinetiky ve II. fázi klinických studií prokazují, že nebyla 
clearance TMZ ovlivněna současným podáním dexamethasonu, prochlorperazinu, fenytoinu, 
karbamazepinu, ondansetronu, antagonistů H

2

receptorů nebo fenobarbitalu. Současné podávání 

kyseliny valproové bylo spojeno s malým, nicméně statisticky významným poklesem clearance TMZ.

Dosud nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinek TMZ na metabolismus nebo 
eliminaci jiných léků. Nicméně vzhledem k tomu, že TMZ neprochází přeměnou v játrech a na 
plazmatické bílkoviny se váže jen v malé míře, je málo pravděpodobné, že by ovlivňoval 
farmakokinetiku jiných léčivých přípravků (viz bod 5.2).

V kombinaci s jinými myelosupresivními látkami může TMZ zvýšit pravděpodobnost myelosuprese.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání léku těhotným ženám nejsou k dispozici. V preklinických studiích u 
potkanů a králíků, kteří TMZ dostávali v dávce 150 mg/m

2

, byly prokázány teratogenní a/nebo toxické 

účinky na plod (viz bod 5.3). Temodal by neměl být podáván těhotným ženám. Pokud je přece jen 
nutno zvážit použití během těhotenství, je třeba pacientku seznámit s potenciálním rizikem pro plod. 

Kojení

Není známo, zda se TMZ vylučuje do mateřského mléka; kojení by se proto mělo po dobu léčby TMZ
přerušit.

Ženy ve fertilním věku

Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit používání účinné antikoncepce k zabránění otěhotnění v 
průběhu užívání TMZ.

Mužská plodnost

TMZ může mít genotoxické účinky. Proto se mužům léčeným temozolomidem nedoporučuje, aby se 
do 6 měsíců od užití poslední dávky stali otci a naopak se doporučuje, vzhledem k možnosti 
ireverzibilní neplodnosti po léčbě TMZ, ještě před jejím zahájením konzultovat s lékařem možnost 
kryokonzervace předem odebraných spermií.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

TMZ má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje v důsledku únavy a ospalosti (viz bod 
4.8.).

 

42

4.8

Nežádoucí účinky

Zkušenosti z klinických hodnocení

U pacientů léčených TMZ ať už užívaným v kombinaci s RT nebo ve formě monoterapie následující 
po RT v případě nově diagnostikovaného multiformního glioblastomu nebo ve formě monoterapie 
pacientů s recidivujícím nebo progresivním gliomem, byly velmi často hlášené nežádoucí účinky
podobné: nausea, zvracení, zácpa, anorexie, bolest hlavy a únava. Křeče byly hlášeny velmi často u 
nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených monoterapií, vyrážka byla 
hlášena velmi často u nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených TMZ 
nebo v kombinaci s RT nebo také ve formě monoterapie a často u pacientů s recidivujícím gliomem. 
Většina hematologických nežádoucích účinků byla hlášena u obou indikací často nebo velmi často 
(Tabulky 4 a 5); četnost laboratorních nálezů stupně 3 a 4 je uvedena za každou tabulkou.

V tabulkách jsou nežádoucí účinky klasifikovány podle orgánových systémů a četnosti. Zařazení do 
skupin četností se provádí podle následujícího pravidla: velmi časté (≥ 1/10); časté 
(≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi 
vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající 
závažnosti.

Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom

Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky, které se objevily při léčbě u pacientů s nově diagnostikovaným 
multiformním glioblastomem během souběžné a monoterapeutické fáze léčby.

Tabulka 4: Nežádoucí účinky, které se objevily během souběžné a monoterapeutické léčby u pacientů s nově 

diagnostikovaným multiformním glioblastomem 

Třída orgánového 
systému

TMZ + souběžná RT

n=288*

TMZ monoterapie

n=224

Infekce a infestace
Časté: 

Infekce, Herpes simplex, infekce rány, 
faryngitida, orální kandidóza

Infekce, orální kandidóza

Méně časté:

Herpes simplex, herpes zoster, 
symptomy podobné chřipce

Poruchy krve a lymfatického systému
Časté:

Neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie, 
leukopenie

Febrilní neutropenie, trombocytopenie, 
anémie, leukopenie

Méně časté:

Febrilní neutropenie, anémie

Lymfopenie, petechie

Endokrinní poruchy

Méně časté:

Cushingoid

Cushingoid

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté:

Anorexie

Anorexie

Časté:

Hyperglykémie, pokles hmotnosti

Pokles hmotnosti

Méně časté:

Hypokalémie, zvýšení alkalické fosfatázy, 
zvýšení hmotnosti

Hyperglykémie, zvýšení hmotnosti

Psychiatrické poruchy

 

43

Časté:

Úzkost, emoční labilita, nespavost

Úzkost, deprese, emoční labilita, 
nespavost

Méně časté:

Neklid, apatie, poruchy chování, deprese, 
halucinace

Halucinace, amnézie

Poruchy nervového systému
Velmi časté: 

Bolest hlavy

Konvulze, bolest hlavy

Časté:

Konvulze, porucha vědomí, somnolence, 
afázie, porucha rovnováhy, závrať, 
zmatenost, porucha paměti, porucha 
koncentrace, neuropatie, parestézie, porucha 
řeči, třes

Hemiparéza, afázie, porucha 
rovnováhy, somnolence, zmatenost, 
závrať, porucha paměti, porucha 
koncentrace, dysfázie, neurologická 
porucha (NOS), neuropatie, periferní 
neuropatie, parestézie, porucha řeči, 
třes

Méně časté:

Status epilepticus, extrapyramidální 
porucha, hemiparéza, ataxie, poruchy 
kognice, dysfázie, abnormální chůze, 
hyperestézie, hypestézie, neurologická 
porucha (NOS), periferní neuropatie

Hemiplegie, ataxie, abnormální 
koordinace, abnormální chůze, 
hyperestézie, smyslová porucha

Poruchy oka
Časté:

Rozmazané vidění

Defekt zorného pole, rozmazané vidění, 
diplopie

Méně časté:

Hemianopie, zmenšená ostrost vidění, 
poruchy zraku, defekt zorného pole, bolest 
očí

Zmenšená ostrost vidění, bolest očí, 
suché oči

Poruchy ucha a labyrintu

Časté:

Porucha sluchu

Porucha sluchu, tinitus

Méně časté:

Otitis media, tinitus, hyperakuze, bolest 
ucha

Hluchota, závrať, bolest ucha

Srdeční poruchy

Méně časté:

Palpitace

Cévní poruchy

Časté:

Hemoragie, edém, edém nohy

Hemoragie, hluboká žilní trombóza, 
edém nohy

Méně časté:

Cerebrální hemoragie, hypertenze

Plicní embolie, edém, periferní edém

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté:

Dyspnoe, kašel

Dyspnoe, kašel

Méně časté:

Pneumonie, infekce horních cest dýchacích, 
nosní kongesce

Pneumonie, sinusitida, infekce horních 
cest dýchacích, bronchitida

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté:

Zácpa, nausea, zvracení

Zácpa, nausea, zvracení

 

44

Časté:

Stomatitida, průjem, bolest břicha, 
dyspepsie, dysfagie

Stomatitida, průjem, dyspepsie, 
dysfagie, sucho v ústech

Méně časté:

Abdominální distenze, fekální 
inkontinence, gastrointestinální porucha 
(NOS), gastroenteritida, hemeroidy

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté:

Vyrážka, alopecie

Vyrážka, alopecie

Časté:

Dermatitida, suchá kůže, erytém, svědění

Suchá kůže, svědění

Méně časté:

Exfoliace kůže, fotosenzitivní reakce, 
abnormální pigmentace

Erytém, abnormální pigmentace, 
zvýšené pocení

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté:

Svalová slabost, artralgie

Svalová slabost, artralgie, 
muskuloskeletální bolest, myalgie

Méně časté:

Myopatie, bolest v zádech, 
muskuloskeletální bolest, myalgie

Myopatie, bolest v zádech

Poruchy ledvin a močových cest

Časté:

Časté močení, močová inkontinence

Močová inkontinence

Méně časté:

Dysurie

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Méně časté:

Impotence

Vaginální hemoragie, menoragie, 
amenorea, vaginitida, bolest prsou

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté:

Únava

Únava

Časté:

Alergická reakce, horečka, 
radiační poškození, edém obličeje, bolest, 
změna chuti

Alergická reakce, horečka, 
radiační poškození, bolest, změna chuti

Méně časté:

Astenie, zrudnutí, návaly horka, zhoršení 
stavu, rigory, změna barvy jazyka, 
parosmie, žízeň

Astenie, edém obličeje, bolest, zhoršení 
stavu, rigory, zubní potíže

Vyšetření

Časté:

Zvýšené ALT

Zvýšené ALT

Méně časté:

Zvýšené jaterní enzymy, zvýšené gama GT, 
zvýšené AST

*Pacient který byl randomizován pouze do větve RT, obdržel Temodal + RT.

Laboratorní výsledky 

Byla zjištěna myelosuprese (neutropenie a trombocytopenie), která je známou toxicitou limitující 
dávku většiny cytotoxických látek včetně TMZ. Když byly zkombinovány abnormality laboratorních 
testů a nežádoucí účinky v souběžných a monoterapeutických fázích léčby, byly pozorovány u
8 % pacientů abnormality neutrofilů stupeň 3 nebo stupeň 4, včetně neutropenických případů. Stupeň 

 

45

3 nebo stupeň 4 abnormalit trombocytů, včetně trombocytopenických případů, byl pozorován u 
14 % pacientů, kteří dostávali TMZ.

Recidivující nebo progresivní maligní gliom

Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky ve vztahu k léčbě byly v provedených klinických 
studiích gastrointestinální poruchy, především nausea (43 %) a zvracení (36 %). Tyto reakce 
dosahovaly obvykle pouze stupně 1 nebo 2 (0 – 5 epizod zvracení během 24 hodin) a buď spontánně 
odezněly, nebo byly snadno léčitelné standardní antiemetickou léčbou. Incidence těžké nausey a 
zvracení činila 4 %.

Tabulka 5 obsahuje nežádoucí účinky, které byly hlášeny v průběhu klinických studií pro recidivující 
nebo progresivní maligní gliom a po uvedení přípravku Temodal na trh.

Tabulka 5. Nežádoucí účinky u pacientů s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem

Infekce a infestace

Vzácné:

Oportunní infekce včetně pneumonie způsobené PCP

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté:

Neutropenie nebo lymfopenie (stupeň 3-4) 
trombocytopenie (stupeň 3-4)

Méně časté:

Pancytopenie, anémie (stupeň 3-4), leukopenie

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté:

Anorexie

Časté:

Pokles hmotnosti

Poruchy nervového systému

Velmi časté:

Bolest hlavy

Časté:

Somnolence, závratě, parestézie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté:

Dyspnoe

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté:

Zvracení, nausea, zácpa

Časté:

Průjem, bolest břicha, dyspepsie

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté:

Vyrážka, pruritus, alopecie, 

Velmi vzácné:

Multiformní erytém, erytrodermie, urtikarie, exantém

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté:

Únava

Časté:

Horečka, astenie, rigory, malátnost, bolest, změna chuti

Velmi vzácné:

Alergické reakce, včetně anafylaxe, angioedém

Laboratorní výsledky

Trombocytopenie a neutropenie stupně 3 nebo 4 byly zaznamenány u 19 %, resp. 17 % pacientů 
léčených pro maligní gliom. K hospitalizaci a/nebo přerušení léčby TMZ vedly v 8 %, resp. 4 % 
případů. Myelosuprese byla předvídatelná (obvykle k ní došlo během několika prvních cyklů, s 
nadirem mezi 21. dnem a 28. dnem) a úprava k normě byla rychlá, obvykle v průběhu 1 – 2 týdnů. 
Kumulace myelosupresivních účinků prokázána nebyla. Přítomnost trombocytopenie může zvýšit 
riziko krvácení a přítomnost neutropenie nebo leukopenie může zvýšit riziko infekce.

 

46

Pohlaví

Do analýzy populační farmakokinetiky založené na zkušenostech z klinického hodnocení bylo 
zahrnuto 101 žen a 169 mužů, u kterých byla dostupná měření nadiru neutrofilů, a 110 žen a 
174 mužů, u kterých byla dostupná měření nadiru krevních destiček. U žen bylo ve srovnání s muži 
v prvním cyklu terapie zaznamenáno více neutropenií stupně 4 (ANC<

0,5 x 10

9

/l

), 12 % vs 5 %, a

trombocytopenií (<

20 x 10

9

/l

), 9 % vs 3 %. V souboru dat od 400 jedinců s rekurentním gliomem se 

v prvním cyklu terapie objevila neutropenie stupně 4 u 8 % žen vs 4 % mužů a trombocytopenie 
stupně 4 u 8 % žen vs 3 % mužů. Ve studii s 288 jedinci s nově diagnostikovaným multiformním 
glioblastomem se v prvním cyklu terapie vyskytla neutropenie stupně 4 u 3 % žen vs 0 % mužů a 
trombocytopenie stupně 4 u 1 % žen vs 0 % mužů.

Pediatrická populace

Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3-18 let) s rekurentním gliomem 
mozkového kmene nebo rekurentním astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po 
dobu 5 dnů každých 28 dnů. Ačkoliv jsou údaje omezené, tolerance u dětí se očekává být podobná 
jako u dospělých. Bezpečnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena.

Zkušenosti po uvedení na trh

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny další následující závažné nežádoucí účinky:

Tabulka 6. Souhrn příhod hlášených u temozolomidu po jeho uvedení na trh

Infekce a infestace

*

Méně časté:

infekce způsobená cytomegaloviry, reaktivace infekce 
způsobené virem, jako je cytomegalovirus, virus 
hepatitidy B

herpetická meningoencefalitida

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi vzácné:

dlouhotrvající pancytopenie, aplastická anémie

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené
Velmi vzácné:

myelodysplastický  syndrom  (MDS),  sekundární  malignity, 
včetně myeloidní leukémie

Endokrinní poruchy

*

Méně časté:

diabetes insipidus

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi vzácné:

intersticiální  pneumonitida/pneumonitida,  plicní  fibróza, 
respirační selhání

Poruchy jater a žlučových cest

*

Časté:

zvýšení jaterních enzymů

Méně časté:

hyperbilirubinemie, cholestáza, hepatitida,
poškození jater, selhání jater

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné:

toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom

† 

Včetně smrtelných případů

Frekvence odhadované na základě relevantních klinických studií.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 

 

47

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v 

Dodatku V

.

4.9

Předávkování

Klinicky byly u pacientů ověřeny dávky 500, 750, 1 000, a 1 250 mg/m

2

(celková dávka za 5-denní 

cyklus). Toxicita limitující dávku byla toxicita hematologická a byla pozorována u všech dávek, ale 
lze očekávat, že při vyšších dávkách bude závažnější. U jednoho pacienta došlo k předávkování, když 
užil dávku 10 000 mg (celková dávka během jednoho 5-denního cyklu), nežádoucí účinky hlášené v 
tomto případě byly pancytopenie, pyrexie, multiorgánové selhání a smrt. Byly popsány případy, kdy 
pacienti doporučenou dávku užívali po dobu delší než 5 dnů (až 64 dnů) s hlášenými nežádoucími 
příhodami včetně suprese kostní dřeně s nebo bez rozvoje infekce, v některých případech závažné, 
dlouhotrvající a vedoucí ke smrti. V případě předávkování je nezbytné hematologické zhodnocení. 
Podle potřeby by měla být zajištěna podpůrná léčba.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: protinádorové léky - ostatní alkylační látky, ATC kód: L01A X03

Mechanismus účinku

Temozolomid je triazen, který za fyziologické hodnoty pH prochází rychlou chemickou konverzí na 
aktivní monometyl-triazenoimidazol-karboxamid (MTIC). Předpokládá se, že cytotoxické účinky 
MTIC jsou primárně důsledkem alkylace na O

pozici guaninu, s následnou alkylací rovněž na pozici 

N

7

. Následně vznikající cytotoxické léze jsou vysvětlovány nejspíše aberantní reparací methylovaného

zbytku.

Klinická účinnost a bezpečnost

Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom

Celkem 573 pacientů bylo randomizováno do skupin dostávajících buď TMZ + RT (n=287) nebo RT 
samotnou (n=286). Pacienti ve větvi TMZ + RT dostávali souběžně TMZ (75 mg/m

2

) jednou denně 

od prvního až do posledního dne RT po dobu 42 dnů (maximálně 49 dnů). Pak následovala 
monoterapie TMZ (150 – 200 mg/m

2

) ve dnech 1-5 každého 28-denního cyklu, až v 6 cyklech, 

začínající 4 týdny po ukončení RT. Pacienti v kontrolní větvi dostávali pouze RT. Během RT a 
souběžné TMZ terapie byla nutná profylaxe pneumonie Pneumocystis jirovecii (PCP).

TMZ byl podáván jako záchranná terapie v následné fázi 161 pacientům z 282 (57 %) ve větvi 
dostávající pouze RT a 62 pacientům z 277 (22 %) ve větvi dostávající TMZ + RT.

Poměr rizika (HR) pro celkové přežívání byl 1,59 (95 % CI pro HR=1,33 – 1,91) s log-rank 
p

 0,0001 ve prospěch TMZ větve. Odhadnutá pravděpodobnost přežívání 2 roky nebo více 

(26 % vs 10 %) je vyšší ve větvi RT + TMZ. Přidání souběžně podávaného TMZ k RT následované 
monoterapií TMZ v léčbě pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem prokázalo 
statisticky významné zlepšení v celkovém přežívání (overall survival=OS) ve srovnání s RT samotnou 
(Graf 1).

 

48

Graf 1 Kaplanovy-Meierovy křivky pro celkové přežívání (ITT populace=intent-to- treat population)

Výsledky studie nebyly konzistentní v podskupině pacientů se slabým výkonnostním statusem (WHO 
PS=2, n=70), kde celkové přežívání a čas do progrese byly podobné v obou větvích. Zdá se však, že u 
této skupiny pacientů nejsou přítomna žádná nepřijatelná rizika.

Recidivující nebo progresivní maligní gliom

Data o klinické účinnosti u pacientů s multiformním glioblastomem (Karnofského výkonnostní status 
[KPS] 

 70), u něhož dochází k progresi nebo recidivě po chirurgickém výkonu a RT, vycházela ze 

dvou klinických studií s perorálním TMZ. V prvním případě šlo o nekomparativní studii u 
138 pacientů (29 % bylo předtím léčeno chemoterapií), ve druhém o randomizovanou studii 
kontrolovanou léčivou látkou s TMZ vs prokarbazinem u celkem 225 pacientů (67 % z nich bylo 
předtím léčeno chemoterapií na bázi nitrosourey). V obou studiích bylo primárním hodnotícím 
kritériem přežívání bez známek progrese (PFS – progression-free survival), hodnocených na základě 
zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) nebo na základě zhoršení neurologických funkcí. V 
nekomparativní studii bylo u 19 % pacientů dosaženo 6měsíční PFS, medián přežívání bez známek 
progrese byl 2,1 měsíce a medián celkové doby přežívání byl 5,4 měsíce. Objektivní počet 
terapeutických odpovědí na základě hodnocení MRI dosahoval 8 %.

V randomizované studii kontrolované léčivou látkou bylo šestiměsíční PFS u pacientů léčených TMZ 
významně vyšší než u těch, kteří dostávali prokarbazin (21 % vs 8 %; chí-kvadrát p=0,008) 
s mediánem 2,89, respektive 1,88 měsíce (log rank p=0,0063). Medián přežití byl 7,34 měsíce pro 
TMZ a 5,66 měsíce pro prokarbazin (log rank p=0,33). Po 6 měsících byl podíl přežívajících pacientů 
v TMZ skupině významně vyšší (60 %) než ve skupině prokarbazinové (44 %; chí-kvadrát p=0,019). 
U pacientů, kteří byli předtím léčeni chemoterapií, bylo dosaženo kladného efektu u těch, kteří měli 
KPS ≥ 80.

Údaje o době do zhoršení neurologického statusu, jakož i o době do zhoršení výkonnostního statusu 
(pokles na KPS 

 70 nebo pokles nejméně o 30 bodů), hovoří ve prospěch TMZ oproti prokarbazinu. 

Medián doby do progrese v těchto hodnotících kritériích byl u TMZ o 0,7 - 2,1 měsíce delší než u 
prokarbazinu (log rank p 

 0,01 - 0,03).

Recidivující anaplastický astrocytom

V multicentrické prospektivní studii fáze II, v níž byly hodnoceny bezpečnost a účinnost perorálně 
podávaného TMZ v léčbě pacientů s anaplastickým astrocytomem při prvním relapsu, bylo zjištěno 
šestiměsíční PSF u 46 % léčených. Medián PSF činil 5,4 měsíce. Medián celkového přežití činil 

 

49

14,6 měsíce. Procento odpovědí na léčbu, hodnocené centrálně činilo 35 % (13 % kompletních, 43 % 
částečných odpovědí) pro populaci intent-to-treat (ITT), n=162. U 43 pacientů došlo ke stabilizaci 
onemocnění. Šestiměsíční přežití bez klinické příhody bylo pro populaci intent-to-treat 44 %, přičemž 
medián přežití bez klinické příhody činil 4,6 měsíce, což je podobné výsledkům hodnocení přežívání 
bez známek progrese. Z histologického hlediska byla účinnost obdobná. Objektivní radiologicky 
prokázaná odpověď na léčbu nebo zachování stavu beze známek progrese velmi dobře korelovaly se 
zachovanou nebo zlepšenou kvalitou života.

Pediatrická populace

Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3-18 let) s recidivujícím gliomem 
mozkového kmene nebo recidivujícím astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po 
dobu 5 dnů každých 28 dnů. Tolerance TMZ byla podobná jako u dospělých.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

TMZ se spontánně hydrolyzuje při fyziologickém pH primárně na aktivní látku, 3-metyl-(triazen-1-
yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC se spontánně hydrolyzuje na 5-amino-imidazol-4-
karboxamid (AIC), známý meziprodukt biosyntézy purinů a nukleových kyselin a na metylhydrazin, o 
kterém se předpokládá, že je aktivní alkylační látkou. Předpokládá se, že cytotoxicita MTIC je 
primárně způsobena alkylací DNA zejména na pozicích guaninu O

6

a N

7.

Expozice MTIC a AIC je ~ 

2,4 %, respektive 23 % v poměru k AUC TMZ. In vivo byl t

1/2

MTIC podobný jako pro TMZ, 

1,8 hodin.

Absorpce

Po perorálním podání dospělým pacientům se TMZ rychle absorbuje a vrcholné koncentrace dosahuje 
již za 20 minut po podání (střední doba je mezi 0,5 a 1,5 hodiny). Po perorálním podání 

14

C-značeného TMZ byla průměrná fekální exkrece 

14

C v průběhu 7 dnů po podání dávky 0,8 %, což 

svědčilo o úplné absorpci.

Distribuce v organismu

TMZ vykazuje nízkou vazebnou afinitu k proteinům (10 % až 20 %) proto se neočekává, že by 
interagoval s látkami s vysokou vazebnou afinitou k proteinům.

PET studie u lidí a preklinické údaje ukazují, že TMZ rychle prostupuje hematoencefalickou bariérou 
a je přítomný v mozkomíšním moku. Průnik do mozkomíšního moku (CSF) byl potvrzen u jednoho 
pacienta; expozice CSF na základě AUC TMZ byla přibližně 30 % plazmatické expozice, což 
odpovídá údajům u zvířat. 

Eliminace z organismu

Plazmatický poločas (t

1/2

) je přibližně 1,8 hodiny. Hlavní způsob eliminace 

14

C je ledvinami. Po 

perorálním podání se objevuje přibližně 5 až 10 % dávky v nezměněné podobě v moči v průběhu 
24 hodin a zbytek se vylučuje ve formě temozolomidové kyseliny, 5-aminoimidazol-4-karboxamidu 
(AIC) nebo neidentifikovaných polárních metabolitů.

Plazmatické koncentrace vzrůstají v závislosti na velikosti dávky. Plazmatická clearance, distribuční 
objem a poločas jsou na velikosti dávky nezávislé.

Zvláštní populace

V analýze populační farmakokinetiky TMZ bylo zjištěno, že plazmatická clearance TMZ nezávisí na 
věku, renální funkci nebo kouření. V oddělené farmakokinetické studii byly plazmatické 

 

50

farmakokinetické profily u pacientů s mírnou až střední jaterní dysfunkcí stejné jako profily u 
pacientů s normální funkcí jater.

U dětských pacientů byla AUC větší než u dospělých; nicméně maximální tolerovaná dávka (MTD) 
činila 1 000 mg/m

2

na jeden cyklus jak u dětí, tak u dospělých.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U potkanů a psů byly prováděny studie toxicity s jednotlivým cyklem (5 dnů podávání léku, 23 dnů 
bez léčby) 3 a 6 cyklů léčby. Primární cíle toxických účinků tvořila kostní dřeň, lymforetikulární 
systém, testes, gastrointestinální ústrojí a při vyšších dávkách, které byly pro 60 % – 100 % 
testovaných potkanů a psů letální, docházelo k degeneraci retiny. Většina toxických účinků byla 
reverzibilní, s výjimkou nežádoucích účinků na mužský reprodukční systém a degeneraci retiny. 
Nicméně vzhledem k tomu, že dávky podmiňující retinální degeneraci se pohybovaly v rozmezí dávek 
letálních, a v klinických studiích nebyl žádný srovnatelný účinek pozorován, nepřikládá se tomuto 
nálezu klinická významnost.

TMZ je embryotoxická, teratogenní a genotoxická alkylační látka. TMZ má toxické účinky větší u 
potkanů a psů než u člověka, a klinická dávka se blíží minimální letální dávce u potkanů a psů. Za 
citlivé ukazatele toxicity se považují poklesy počtu leukocytů a trombocytů v závislosti na velikosti 
dávky. Ve studii u potkanů, v níž bylo aplikováno šest cyklů terapie, bylo zjištěno několik druhů 
novotvarů, včetně karcinomu mléčné žlázy, kožního keratoakanthomu a adenomu bazálních buněk, 
zatímco ve studiích u psů žádné nádorové ani prenádorové změny pozorovány nebyly. Zdá se, že 
potkani jsou vůči onkogenním účinkům TMZ mimořádně citliví, neboť první tumory se u nich 
objevují již po třech měsících od zahájení podávání léku. Jde o dobu krátkou dokonce i pro alkylační 
látky.

Výsledky aberačních testů s chromosomy Ames/salmonella a lymfocytů z lidské periferní krve 
prokázaly pozitivní mutagenní reakci.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:
laktóza,
koloidní bezvodý oxid křemičitý, 
sodná sůl karboxymethylškrobu typu A, 
kyselina vinná, 
kyselina stearová. 

Obal tobolky: 
želatina, 
oxid titaničitý (E171), 
natrium-lauryl-sulfát, 
červený oxid železitý (E 172), 

Potisk: 
šelak, 
propylenglykol,
čištěná voda,
roztok amoniaku, 
hydroxid draselný,
černý oxid železitý (E 172). 

 

51

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Balení lahvička

Uchovávejte při teplotě do 30°C.
Uchovávejte v původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

Balení sáček

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Balení lahvička

Skleněná lahvička třídy I jantarové barvy s polypropylenovými uzávěry jištěnými před dětmi, 
obsahujícími 5 nebo 20 tvrdých tobolek.
Papírová skládačka (krabička) obsahuje jednu lahvičku.

Balení sáček

Sáčky jsou složené z lineárního nízkohustotního polyethylenu (nejvnitřnější vrstva), aluminia a 
polyethylen-tereftalátu.
Jeden sáček obsahuje 1 tvrdou tobolku a je dodáván v papírové krabičce.
Papírová skládačka obsahuje 5 nebo 20 tvrdých tobolek, jednotlivě zatavených v sáčcích.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tobolky by neměly být otevřeny. Pokud dojde k poškození celistvosti tobolky, zabraňte kontaktu 
jejího práškového obsahu s kůží a sliznicemi. Pokud přijde Temodal do styku s kůží nebo sliznicí, je 
třeba neprodleně a řádně ho smýt mýdlem a vodou.

Pacientům by mělo být doporučeno uchovávat tobolky mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené 
skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Velká Británie

 

52

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/98/096/005
EU/1/98/096/006
EU/1/98/096/015
EU/1/98/096/016

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. ledna 1999.
Datum posledního prodloužení registrace: 26. ledna 2009

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

 

53

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Temodal 140 mg tvrdé tobolky

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 140 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: 
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 246 mg bezvodé laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka).

Tvrdé tobolky mají neprůsvitné bílé tělo, modré víčko a jsou potištěny černým inkoustem. Na víčku je 
vytištěn nápis „Temodal“. Na těle tobolky je vytištěn nápis „140 mg“, logo společnosti Schering-
Plough a dva proužky.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Temodal je určen k léčbě:
-

dospělých pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem souběžně 
s radioterapií (RT) a následně jako monoterapeutická léčba.

-

dětí ve věku od tří let, dospívajících a dospělých pacientů s maligním gliomem, jako je 
multiformní glioblastom nebo anaplastický astrocytom, u nichž se po standardní léčbě projevují 
recidivy nebo progrese.

4.2

Dávkování a způsob podání

Temodal smí být předepisován výhradně lékařem se zkušenostmi s onkologickou léčbou mozkových 
nádorů.

Může se podávat antiemetická léčba (viz bod 4.4).

Dávkování

Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem

Temodal je podáván v kombinaci s fokální radioterapií (fáze souběžné léčby) s následnými až 6 cykly 
monoterapie temozolomidem (TMZ) (monoterapeutická fáze).

Fáze souběžné léčby

TMZ se podává perorálně v dávce 75 mg/m

2

denně po dobu 42 dnů souběžně s fokální radioterapií 

(60 Gy podáno ve 30 frakcích). Snižování dávek se nedoporučuje, ale každý týden by se mělo 
rozhodnout o pozdržení nebo přerušení podávání TMZ podle kritérií hematologické a 
nehematologické toxicity. Podávání TMZ může pokračovat po celou dobu 42 dnů souběžné fáze (až 
do 49 dnů), jestliže jsou splněny všechny následující podmínky: 

 

54

-

absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10

9

/l

-

počet trombocytů ≥ 100 x 10

9

/l

-

všeobecná kritéria toxicity (CTC - common toxicity criteria) nehematologické toxicity ≤ stupeň 
1 (s výjimkou alopecie, nevolnosti a zvracení). 

Během léčby by se měl každý týden vyšetřit celkový krevní obraz. Podávání TMZ by mělo být během 
fáze souběžné léčby dočasně přerušeno nebo trvale ukončeno podle kritérií hematologické a 
nehematologické toxicity, jak je uvedeno v Tabulce 1.

Tabulka 1. Přerušení nebo ukončení podávání TMZ během souběžné léčby

radioterapií a TMZ

Toxicita

TMZ přerušení

a

TMZ ukončení

Absolutní počet neutrofilů

 0,5 a < 1,5 x 10

9

/l

< 0,5 x 10

9

/l

Počet trombocytů

 10 a < 100 x 10

9

/l

< 10 x 10

9

/l

CTC nehematologická toxicita
(s výjimkou alopecie, nausey, zvracení)

CTC stupeň 2

CTC stupeň 3 nebo 4

a:

Léčba se souběžně podávaným TMZ může pokračovat, jestliže jsou splněny všechny následující podmínky: absolutní 
počet neutrofilů 

 1,5 x 10

9

/l; počet trombocytů 

 100 x 10

9

/l; CTC nehematologická toxicita 

 stupeň 1 (s výjimkou 

alopecie, nausey, zvracení).

Monoterapeutická fáze

Čtyři týdny po ukončené souběžné fázi TMZ + RT se TMZ podává až v 6 cyklech monoterapeutické 
léčby. Dávka Cyklu 1 (monoterapie) je 150 mg/m

2

jednou denně po dobu 5 dnů, následovaná 23 dny 

bez léčby. Na začátku Cyklu 2 je dávka zvýšena na 200 mg/m

2

, jestliže CTC nehematologická toxicita 

pro Cyklus 1 je stupeň ≤ 2 (s výjimkou alopecie, nausey a zvracení), absolutní počet neutrofilů (ANC) 
je ≥ 1,5 x 10

9

/l a počet trombocytů je ≥ 100 x 10

9

/l. Jestliže není dávka zvýšena v Cyklu 2, nemělo by 

být zvýšení prováděno v následných cyklech. Je-li jednou zvýšena, zůstává dávka 200 mg/m

na den 

pro prvních 5 dnů každého následujícího cyklu s výjimkou vzniku toxicity. Snížení dávky a ukončení 
podávání v průběhu monoterapeutické fáze by se mělo provádět podle Tabulek 2 a 3.

V průběhu léčby by měl být ve dni 22 (21 dnů po první dávce TMZ) vyšetřen celkový krevní obraz. 
Dávka by měla být redukována nebo podávání přípravku ukončeno podle Tabulky 3.

Tabulka 2. Úrovně dávky TMZ pro monoterapeutickou léčbu

Úroveň dávky

Dávka TMZ 
(mg/m

2

/den)

Poznámky

–1

100

Redukce kvůli předchozí toxicitě 

0

150

Dávka během Cyklu 1

1

200

Dávka během Cyklů 2-6 při absenci toxicity

 

55

Tabulka 3. Snížení dávky nebo ukončení podávání TMZ během monoterapeutické léčby

Toxicita

Redukce TMZ o 1 úroveň dávky

a

Ukončení TMZ

Absolutní počet neutrofilů

< 1,0 x 10

9

/l

Viz poznámka pod čarou 
b

Počet trombocytů

< 50 x 10

9

/l

Viz poznámka pod čarou 
b

CTC nehematologická toxicita
(s výjimkou alopecie, nausey, zvracení)

CTC stupeň 3

CTC stupeň 4

b

a:

Úrovně dávky TMZ jsou uvedeny v Tabulce 2.

b:

TMZ se ukončí jestliže:

výsledkem úrovně dávky -1 (100 mg/m

2

) je stále neakceptovatelná toxicita

jestliže se po redukci dávky znovu objeví stejný stupeň 3 nehematologické toxicity (s výjimkou alopecie, nausey, 
zvracení).

Dospělí pacienti a děti ve věku 3 let nebo starší s recidivujícím nebo progresivním maligním
gliomem:

Léčebný cyklus zahrnuje 28 dnů. U pacientů, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií, se TMZ podává 
perorálně v dávce 200 mg/m

2

jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů s následným přerušením léčby 

po dobu 23 dnů (celkem 28 dnů). U nemocných, kteří již dříve prodělali chemoterapii, činí zahajovací 
dávka 150 mg/m

2

jedenkrát denně, která se pak ve druhém cyklu zvyšuje na 200 mg/m

2

jedenkrát 

denně po dobu 5 dnů, pokud nejsou přítomny známky hematotoxicity (viz bod 4.4).

Zvláštní populace

Pediatrická populace

U dětí ve věku 3 let nebo starších by se měl TMZ používat pouze pro léčbu recidivujícího nebo 
progresivního maligního gliomu. Zkušenosti u těchto dětí jsou velmi omezené (viz body 4.4 a 5.1).
Bezpečnost a účinnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Pacienti s poruchou funkce jater či ledvin

Farmakokinetika TMZ je u pacientů s normální jaterní funkcí a s mírnou nebo středně těžkou jaterní 
dysfunkcí srovnatelná. Údaje o podání TMZ u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (Třída C podle 
Childovy klasifikace) ani s dysfunkcí ledvin nejsou k dispozici. Vzhledem k uvedeným 
farmakokinetickým vlastnostem TMZ je však pravděpodobné, že ani u nemocných s těžkou jaterní 
dysfunkcí nebo dysfunkcí ledvin kteréhokoli stupně není snižování jeho dávek nutné. Při podávání 
TMZ těmto nemocným je však nutná zvýšená opatrnost.

Starší pacienti

Z populační analýzy farmakokinetiky u pacientů ve věku 19-78 let vyplývá, že clearance TMZ není 
ovlivňována věkem. Nicméně se zdá, že starší pacienti (ve věku > 70 let) mají vyšší riziko vzniku 
neutropenie a trombocytopenie (viz bod 4.4).

Způsob podání

Temodal tvrdé tobolky by měl podáván nalačno.

Tobolky se musejí polykat vcelku a zapíjet sklenicí vody a nesmějí se otevírat nebo kousat.

Pokud se po podání dávky dostaví zvracení, neměla by být další dávka podána tentýž den.

 

56

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Hypersenzitivita na dakarbazin (DTIC).

Těžká myelosuprese (viz bod 4.4).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Oportunní infekce a reaktivace infekcí

Během léčby pomocí TMZ byly pozorovány oportunní infekce (jako je pneumonie způsobená 
Pneumocystis jirovecii) a reaktivace infekcí (jako jsou HBV, CMV) (viz bod 4.8).

Herpetická meningoencefalitida

Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů léčených temozolomidem v kombinaci s radioterapií, a to 
i v případech souběžného podávání steroidů, pozorována herpetická meningoencefalitida (včetně 
fatálních případů).

Pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii

U pacientů, kteří dostávali souběžně TMZ a RT v pilotní studii s prodlouženým harmonogramem 
42 dnů, bylo zjištěno zvýšené riziko vzniku pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (PCP).
Proto je nutná profylaxe PCP u všech pacientů, kteří dostávají souběžně TMZ a RT po dobu 
42 denního režimu (maximálně 49 dnů) bez ohledu na počet lymfocytů. Jestliže se objeví lymfopenie, 
je třeba pokračovat v profylaxi, dokud se neobnoví stupeň lymfopenie ≤ 1.

Výskyt PCP může být vyšší, když je TMZ podáván během delšího dávkovacího režimu. Nicméně 
všichni pacienti, kteří dostávají TMZ, zvláště pacienti dostávající steroidy, by měli být pečlivě 
sledováni pro vznik PCP, bez ohledu na režim. U pacientů užívajících TMZ, zvláště v kombinaci 
s dexamethasonem nebo jinými steroidy, byly hlášeny případy fatálního respiračního selhání.

HBV

Byla hlášena hepatitida způsobená reaktivací viru hepatitidy B (HBV), v některých případech vedoucí 
ke smrti. Před zahájením léčby pacientů s pozitivní sérologií na hepatitidu B (včetně těch s aktivním 
onemocněním) je nezbytná konzultace s odborníky na onemocnění jater. Během léčby musí být 
pacienti náležitě monitorováni a vedeni.

Hepatotoxicita

U pacientů léčených TMZ bylo hlášeno poškození jater, včetně smrtelného selhání jater (viz bod 4.8). 
Před zahájením léčby je nutno provést testy jaterních funkcí. Pokud jsou výsledky abnormální, musí 
lékař před zahájením léčby temozolomidem vyhodnotit poměr přínosů a rizik, včetně potenciálu ke 
smrtelnému selhání jater. U pacientů se 42denním léčebným cyklem se musí testy jaterních funkcí 
opakovat uprostřed tohoto cyklu. Pro všechny pacienty platí, že jaterní funkce je nutno zkontrolovat 
po každém léčebném cyklu. U pacientů s výraznými abnormalitami jaterních funkcí musí lékař 
vyhodnotit poměr přínosů a rizik vyplývajících z pokračování v léčbě. Jaterní toxicita se může objevit 
několik nebo i více týdnů po poslední léčbě temozolomidem.

Malignity

Byly též velmi vzácně hlášeny případy myelodysplastického syndromu a sekundárních malignit, 
včetně myeloidní leukémie (viz bod 4.8).

 

57

Antiemetická léčba

Nausea a zvracení jsou velmi často spojené s TMZ.
Před nebo po podání TMZ se může podávat antiemetická léčba.

Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem

Antiemetická profylaxe se doporučuje před počáteční dávkou souběžné fáze a velmi doporučuje 
během monoterapeutické fáze.

Pacienti s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem

Antiemetika může být třeba podat pacientům, u nichž v předchozích léčebných cyklech došlo k 
těžšímu zvracení (stupeň 3 nebo 4).

Laboratorní parametry

U pacientů léčených TMZ může dojít k myelosupresi, včetně dlouhotrvající pancytopenie, která může 
vést k aplastické anémii, jež v některých případech skončila fatálně. V některých případech souběžná 
expozice léčivým přípravkům spojených s výskytem aplastické anémie, zahrnující karbamazepin, 
fenytoin a sulfamethoxazol/trimethoprim, hodnocení komplikuje. Před zahájením podávání léku by 
měly být splněny následující laboratorní parametry: ANC

 1,5 x 10

9

/l a počet 

trombocytů

 100 x 10

9

/l. Kompletní krevní obraz je třeba vyšetřit ve 22. dni (21 dnů po podání 1. 

dávky) nebo v průběhu 48 hodin po tomto dni, a pak v týdenních intervalech do té doby, dokud není 
ANC > 1,5 x 10

9

/l a počet trombocytů > 100 x 10

9

/l. Jestliže v průběhu kteréhokoli cyklu poklesne 

ANC na

 1,0 x 10

9

/l nebo počet trombocytů na

 50 x 10

9

/l, měla by být v následném cyklu dávka o 

jeden stupeň snížena (viz bod 4.2). Jednotlivé stupně dávky činí 100 mg/m

2

, 150 mg/m

2

a 200 mg/m

2

Nejnižší doporučená dávka je 100 mg/m

2

.

Pediatrická populace

S podáváním TMZ dětem ve věku nižším než 3 roky nejsou dosud žádné klinické zkušenosti. U 
starších dětí a dospívajících jsou zkušenosti velmi omezené (viz body 4.2 a 5.1).

Starší pacienti (ve věku > 70 let)

U starších pacientů je ve srovnání s mladšími osobami pravděpodobně vyšší riziko neutropenie a 
trombocytopenie. Vzhledem k tomu je při podávání TMZ ve vyšším věku nutná zvýšená opatrnost.

Pacienti mužského pohlaví

Muži léčení TMZ by měli být upozorněni, aby se do 6 měsíců od užití poslední dávky nestali otci a 
aby se před zahájením léčby informovali o možnosti kryokonzervace spermatu (viz bod 4.6).

Laktóza

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí 
galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí by proto neměli tento 
přípravek užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Podávání TMZ spolu s ranitidinem nemělo v oddělené studii fáze I za následek žádné změny rozsahu 
absorpce temozolomidu nebo expozice jeho aktivnímu metabolitu monomethyl- triazenoimidazol-
karboxamidu (MTIC).

 

58

Podávání TMZ spolu s jídlem vedlo k poklesu C

max

o 33 % a zmenšení plochy pod křivkou 

koncentrace (AUC) o 9 %. 
Protože nelze vyloučit, že změna C

max

může být klinicky významná, neměl by se Temodal podávat 

současně s jídlem.

Výsledky analýzy populační farmakokinetiky ve II. fázi klinických studií prokazují, že nebyla 
clearance TMZ ovlivněna současným podáním dexamethasonu, prochlorperazinu, fenytoinu, 
karbamazepinu, ondansetronu, antagonistů H

2

receptorů nebo fenobarbitalu. Současné podávání 

kyseliny valproové bylo spojeno s malým, nicméně statisticky významným poklesem clearance TMZ.

Dosud nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinek TMZ na metabolismus nebo 
eliminaci jiných léků. Nicméně vzhledem k tomu, že TMZ neprochází přeměnou v játrech a na 
plazmatické bílkoviny se váže jen v malé míře, je málo pravděpodobné, že by ovlivňoval 
farmakokinetiku jiných léčivých přípravků (viz bod 5.2).

V kombinaci s jinými myelosupresivními látkami může TMZ zvýšit pravděpodobnost myelosuprese.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání léku těhotným ženám nejsou k dispozici. V preklinických studiích u 
potkanů a králíků, kteří TMZ dostávali v dávce 150 mg/m

2

, byly prokázány teratogenní a/nebo toxické 

účinky na plod (viz bod 5.3). Temodal by neměl být podáván těhotným ženám. Pokud je přece jen 
nutno zvážit použití během těhotenství, je třeba pacientku seznámit s potenciálním rizikem pro plod. 

Kojení

Není známo, zda se TMZ vylučuje do mateřského mléka; kojení by se proto mělo po dobu léčby TMZ
přerušit.

Ženy ve fertilním věku

Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit používání účinné antikoncepce k zabránění otěhotnění v 
průběhu užívání TMZ.

Mužská plodnost

TMZ může mít genotoxické účinky. Proto se mužům léčeným temozolomidem nedoporučuje, aby se 
do 6 měsíců od užití poslední dávky stali otci a naopak se doporučuje, vzhledem k možnosti 
ireverzibilní neplodnosti po léčbě TMZ, ještě před jejím zahájením konzultovat s lékařem možnost 
kryokonzervace předem odebraných spermií.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

TMZ má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje v důsledku únavy a ospalosti (viz bod 
4.8.).

 

59

4.8

Nežádoucí účinky

Zkušenosti z klinických hodnocení

U pacientů léčených TMZ ať už užívaným v kombinaci s RT nebo ve formě monoterapie následující 
po RT v případě nově diagnostikovaného multiformního glioblastomu nebo ve formě monoterapie 
pacientů s recidivujícím nebo progresivním gliomem, byly velmi často hlášené nežádoucí účinky 
podobné: nausea, zvracení, zácpa, anorexie, bolest hlavy a únava. Křeče byly hlášeny velmi často u 
nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených monoterapií, vyrážka byla 
hlášena velmi často u nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených TMZ 
nebo v kombinaci s RT nebo také ve formě monoterapie a často u pacientů s recidivujícím gliomem. 
Většina hematologických nežádoucích účinků byla hlášena u obou indikací často nebo velmi často 
(Tabulky 4 a 5); četnost laboratorních nálezů stupně 3 a 4 je uvedena za každou tabulkou.

V tabulkách jsou nežádoucí účinky klasifikovány podle orgánových systémů a četnosti. Zařazení do 
skupin četností se provádí podle následujícího pravidla: velmi časté (≥ 1/10); časté 
(≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi 
vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající 
závažnosti.

Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom

Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky, které se objevily při léčbě u pacientů s nově diagnostikovaným 
multiformním glioblastomem během souběžné a monoterapeutické fáze léčby.

Tabulka 4: Nežádoucí účinky, které se objevily během souběžné a monoterapeutické léčby u pacientů s nově 

diagnostikovaným multiformním glioblastomem 

Třída orgánového 
systému

TMZ + souběžná RT

n=288*

TMZ monoterapie

n=224

Infekce a infestace
Časté: 

Infekce, Herpes simplex, infekce rány, 
faryngitida, orální kandidóza

Infekce, orální kandidóza

Méně časté:

Herpes simplex, herpes zoster, 
symptomy podobné chřipce

Poruchy krve a lymfatického systému
Časté:

Neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie, 
leukopenie

Febrilní neutropenie, trombocytopenie, 
anémie, leukopenie

Méně časté:

Febrilní neutropenie, anémie

Lymfopenie, petechie

Endokrinní poruchy

Méně časté:

Cushingoid

Cushingoid

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté:

Anorexie

Anorexie

Časté:

Hyperglykémie, pokles hmotnosti

Pokles hmotnosti

Méně časté:

Hypokalémie, zvýšení alkalické fosfatázy, 
zvýšení hmotnosti

Hyperglykémie, zvýšení hmotnosti

Psychiatrické poruchy

 

60

Časté:

Úzkost, emoční labilita, nespavost

Úzkost, deprese, emoční labilita, 
nespavost

Méně časté:

Neklid, apatie, poruchy chování, deprese, 
halucinace

Halucinace, amnézie

Poruchy nervového systému
Velmi časté: 

Bolest hlavy

Konvulze, bolest hlavy

Časté:

Konvulze, porucha vědomí, somnolence, 
afázie, porucha rovnováhy, závrať, 
zmatenost, porucha paměti, porucha 
koncentrace, neuropatie, parestézie, porucha 
řeči, třes

Hemiparéza, afázie, porucha 
rovnováhy, somnolence, zmatenost, 
závrať, porucha paměti, porucha 
koncentrace, dysfázie, neurologická 
porucha (NOS), neuropatie, periferní 
neuropatie, parestézie, porucha řeči, 
třes

Méně časté:

Status epilepticus, extrapyramidální 
porucha, hemiparéza, ataxie, poruchy 
kognice, dysfázie, abnormální chůze, 
hyperestézie, hypestézie, neurologická 
porucha (NOS), periferní neuropatie

Hemiplegie, ataxie, abnormální 
koordinace, abnormální chůze, 
hyperestézie, smyslová porucha

Poruchy oka
Časté:

Rozmazané vidění

Defekt zorného pole, rozmazané vidění, 
diplopie

Méně časté:

Hemianopie, zmenšená ostrost vidění, 
poruchy zraku, defekt zorného pole, bolest 
očí

Zmenšená ostrost vidění, bolest očí, 
suché oči

Poruchy ucha a labyrintu

Časté:

Porucha sluchu

Porucha sluchu, tinitus

Méně časté:

Otitis media, tinitus, hyperakuze, bolest 
ucha

Hluchota, závrať, bolest ucha

Srdeční poruchy

Méně časté:

Palpitace

Cévní poruchy

Časté:

Hemoragie, edém, edém nohy

Hemoragie, hluboká žilní trombóza, 
edém nohy

Méně časté:

Cerebrální hemoragie, hypertenze

Plicní embolie, edém, periferní edém

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté:

Dyspnoe, kašel

Dyspnoe, kašel

Méně časté:

Pneumonie, infekce horních cest dýchacích, 
nosní kongesce

Pneumonie, sinusitida, infekce horních 
cest dýchacích, bronchitida

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté:

Zácpa, nausea, zvracení

Zácpa, nausea, zvracení

 

61

Časté:

Stomatitida, průjem, bolest břicha, 
dyspepsie, dysfagie

Stomatitida, průjem, dyspepsie, 
dysfagie, sucho v ústech

Méně časté:

Abdominální distenze, fekální 
inkontinence, gastrointestinální porucha 
(NOS), gastroenteritida, hemeroidy

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté:

Vyrážka, alopecie

Vyrážka, alopecie

Časté:

Dermatitida, suchá kůže, erytém, svědění

Suchá kůže, svědění

Méně časté:

Exfoliace kůže, fotosenzitivní reakce, 
abnormální pigmentace

Erytém, abnormální pigmentace, 
zvýšené pocení

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté:

Svalová slabost, artralgie

Svalová slabost, artralgie, 
muskuloskeletální bolest, myalgie

Méně časté:

Myopatie, bolest v zádech, 
muskuloskeletální bolest, myalgie

Myopatie, bolest v zádech

Poruchy ledvin a močových cest

Časté:

Časté močení, močová inkontinence

Močová inkontinence

Méně časté:

Dysurie

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Méně časté:

Impotence

Vaginální hemoragie, menoragie, 
amenorea, vaginitida, bolest prsou

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté:

Únava

Únava

Časté:

Alergická reakce, horečka, 
radiační poškození, edém obličeje, bolest, 
změna chuti

Alergická reakce, horečka, 
radiační poškození, bolest, změna chuti

Méně časté:

Astenie, zrudnutí, návaly horka, zhoršení 
stavu, rigory, změna barvy jazyka, 
parosmie, žízeň

Astenie, edém obličeje, bolest, zhoršení 
stavu, rigory, zubní potíže

Vyšetření

Časté:

Zvýšené ALT

Zvýšené ALT

Méně časté:

Zvýšené jaterní enzymy, zvýšené gama GT, 
zvýšené AST

*Pacient který byl randomizován pouze do větve RT, obdržel Temodal + RT.

Laboratorní výsledky

Byla zjištěna myelosuprese (neutropenie a trombocytopenie), která je známou toxicitou limitující 
dávku většiny cytotoxických látek včetně TMZ. Když byly zkombinovány abnormality laboratorních 
testů a nežádoucí účinky v souběžných a monoterapeutických fázích léčby, byly pozorovány u 
8 % pacientů abnormality neutrofilů stupeň 3 nebo stupeň 4, včetně neutropenických případů. Stupeň 

 

62

3 nebo stupeň 4 abnormalit trombocytů, včetně trombocytopenických případů, byl pozorován u 
14 % pacientů, kteří dostávali TMZ.

Recidivující nebo progresivní maligní gliom

Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky ve vztahu k léčbě byly v provedených klinických 
studiích gastrointestinální poruchy, především nausea (43 %) a zvracení (36 %). Tyto reakce 
dosahovaly obvykle pouze stupně 1 nebo 2 (0 – 5 epizod zvracení během 24 hodin) a buď spontánně 
odezněly, nebo byly snadno léčitelné standardní antiemetickou léčbou. Incidence těžké nausey a 
zvracení činila 4 %.

Tabulka 5 obsahuje nežádoucí účinky, které byly hlášeny v průběhu klinických studií pro recidivující 
nebo progresivní maligní gliom a po uvedení přípravku Temodal na trh.

Tabulka 5. Nežádoucí účinky u pacientů s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem

Infekce a infestace

Vzácné:

Oportunní infekce včetně pneumonie způsobené PCP

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté:

Neutropenie nebo lymfopenie (stupeň 3-4) 
trombocytopenie (stupeň 3-4)

Méně časté:

Pancytopenie, anémie (stupeň 3-4), leukopenie

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté:

Anorexie

Časté:

Pokles hmotnosti

Poruchy nervového systému

Velmi časté:

Bolest hlavy

Časté:

Somnolence, závratě, parestézie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté:

Dyspnoe

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté:

Zvracení, nausea, zácpa

Časté:

Průjem, bolest břicha, dyspepsie

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté:

Vyrážka, pruritus, alopecie, 

Velmi vzácné:

Multiformní erytém, erytrodermie, urtikarie, exantém

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté:

Únava

Časté:

Horečka, astenie, rigory, malátnost, bolest, změna chuti

Velmi vzácné:

Alergické reakce, včetně anafylaxe, angioedém

Laboratorní výsledky

Trombocytopenie a neutropenie stupně 3 nebo 4 byly zaznamenány u 19 %, resp. 17 % pacientů 
léčených pro maligní gliom. K hospitalizaci a/nebo přerušení léčby TMZ vedly v 8 %, resp. 4 % 
případů. Myelosuprese byla předvídatelná (obvykle k ní došlo během několika prvních cyklů, s 
nadirem mezi 21. dnem a 28. dnem) a úprava k normě byla rychlá, obvykle v průběhu 1 – 2 týdnů. 
Kumulace myelosupresivních účinků prokázána nebyla. Přítomnost trombocytopenie může zvýšit 
riziko krvácení a přítomnost neutropenie nebo leukopenie může zvýšit riziko infekce.

 

63

Pohlaví

Do analýzy populační farmakokinetiky založené na zkušenostech z klinického hodnocení bylo 
zahrnuto 101 žen a 169 mužů, u kterých byla dostupná měření nadiru neutrofilů, a 110 žen a 
174 mužů, u kterých byla dostupná měření nadiru krevních destiček. U žen bylo ve srovnání s muži 
v prvním cyklu terapie zaznamenáno více neutropenií stupně 4 (ANC<

0,5 x 10

9

/l

), 12 % vs 5 %, a 

trombocytopenií (<

20 x 10

9

/l

), 9 % vs 3 %. V souboru dat od 400 jedinců s rekurentním gliomem se 

v prvním cyklu terapie objevila neutropenie stupně 4 u 8 % žen vs 4 % mužů a trombocytopenie 
stupně 4 u 8 % žen vs 3 % mužů. Ve studii s 288 jedinci s nově diagnostikovaným multiformním 
glioblastomem se v prvním cyklu terapie vyskytla neutropenie stupně 4 u 3 % žen vs 0 % mužů a 
trombocytopenie stupně 4 u 1 % žen vs 0 % mužů.

Pediatrická populace

Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3-18 let) s rekurentním gliomem
mozkového kmene nebo rekurentním astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po 
dobu 5 dnů každých 28 dnů. Ačkoliv jsou údaje omezené, tolerance u dětí se očekává být podobná 
jako u dospělých. Bezpečnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena.

Zkušenosti po uvedení na trh

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny další následující závažné nežádoucí účinky:

Tabulka 6. Souhrn příhod hlášených u temozolomidu po jeho uvedení na trh

Infekce a infestace

*

Méně časté:

infekce způsobená cytomegaloviry, reaktivace infekce 
způsobené virem, jako je cytomegalovirus, virus 
hepatitidy B

herpetická meningoencefalitida

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi vzácné:

dlouhotrvající pancytopenie, aplastická anémie

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené
Velmi vzácné:

myelodysplastický  syndrom  (MDS),  sekundární  malignity, 
včetně myeloidní leukémie

Endokrinní poruchy

*

Méně časté:

diabetes insipidus

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi vzácné:

intersticiální  pneumonitida/pneumonitida,  plicní  fibróza, 
respirační selhání

Poruchy jater a žlučových cest

*

Časté:

zvýšení jaterních enzymů

Méně časté:

hyperbilirubinemie, cholestáza, hepatitida,
poškození jater, selhání jater

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné:

toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom

† 

Včetně smrtelných případů

Frekvence odhadované na základě relevantních klinických studií.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 

 

64

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v 

Dodatku V

.

4.9

Předávkování

Klinicky byly u pacientů ověřeny dávky 500, 750, 1 000, a 1 250 mg/m

2

(celková dávka za 5-denní 

cyklus). Toxicita limitující dávku byla toxicita hematologická a byla pozorována u všech dávek, ale 
lze očekávat, že při vyšších dávkách bude závažnější. U jednoho pacienta došlo k předávkování, když 
užil dávku 10 000 mg (celková dávka během jednoho 5-denního cyklu), nežádoucí účinky hlášené v 
tomto případě byly pancytopenie, pyrexie, multiorgánové selhání a smrt. Byly popsány případy, kdy 
pacienti doporučenou dávku užívali po dobu delší než 5 dnů (až 64 dnů) s hlášenými nežádoucími 
příhodami včetně suprese kostní dřeně s nebo bez rozvoje infekce, v některých případech závažné, 
dlouhotrvající a vedoucí ke smrti. V případě předávkování je nezbytné hematologické zhodnocení.  
Podle potřeby by měla být zajištěna podpůrná léčba.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: protinádorové léky - ostatní alkylační látky, ATC kód: L01A X03

Mechanismus účinku

Temozolomid je triazen, který za fyziologické hodnoty pH prochází rychlou chemickou konverzí na 
aktivní monometyl-triazenoimidazol-karboxamid (MTIC). Předpokládá se, že cytotoxické účinky 
MTIC jsou primárně důsledkem alkylace na O

pozici guaninu, s následnou alkylací rovněž na pozici 

N

7

. Následně vznikající cytotoxické léze jsou vysvětlovány nejspíše aberantní reparací methylovaného

zbytku.

Klinická účinnost a bezpečnost

Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom

Celkem 573 pacientů bylo randomizováno do skupin dostávajících buď TMZ + RT (n=287) nebo RT 
samotnou (n=286). Pacienti ve větvi TMZ + RT dostávali souběžně TMZ (75 mg/m

2

) jednou denně 

od prvního až do posledního dne RT po dobu 42 dnů (maximálně 49 dnů). Pak následovala 
monoterapie TMZ (150 – 200 mg/m

2

) ve dnech 1-5 každého 28-denního cyklu, až v 6 cyklech, 

začínající 4 týdny po ukončení RT. Pacienti v kontrolní větvi dostávali pouze RT. Během RT a 
souběžné TMZ terapie byla nutná profylaxe pneumonie Pneumocystis jirovecii (PCP).

TMZ byl podáván jako záchranná terapie v následné fázi 161 pacientům z 282 (57 %) ve větvi 
dostávající pouze RT a 62 pacientům z 277 (22 %) ve větvi dostávající TMZ + RT.

 

65

Poměr rizika (HR) pro celkové přežívání byl 1,59 (95 % CI pro HR=1,33 – 1,91) s log-rank 
p

 0,0001 ve prospěch TMZ větve. Odhadnutá pravděpodobnost přežívání 2 roky nebo více 

(26 % vs 10 %) je vyšší ve větvi RT + TMZ. Přidání souběžně podávaného TMZ k RT následované 
monoterapií TMZ v léčbě pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem prokázalo 
statisticky významné zlepšení v celkovém přežívání (overall survival=OS) ve srovnání s RT samotnou 
(Graf 1).

Graf 1 Kaplanovy-Meierovy křivky pro celkové přežívání (ITT populace=intent-to- treat population)

Výsledky studie nebyly konzistentní v podskupině pacientů se slabým výkonnostním statusem (WHO 
PS=2, n=70), kde celkové přežívání a čas do progrese byly podobné v obou větvích. Zdá se však, že u 
této skupiny pacientů nejsou přítomna žádná nepřijatelná rizika.

Recidivující nebo progresivní maligní gliom

Data o klinické účinnosti u pacientů s multiformním glioblastomem (Karnofského výkonnostní status 
[KPS] 

 70), u něhož dochází k progresi nebo recidivě po chirurgickém výkonu a RT, vycházela ze 

dvou klinických studií s perorálním TMZ. V prvním případě šlo o nekomparativní studii u 
138 pacientů (29 % bylo předtím léčeno chemoterapií), ve druhém o randomizovanou studii 
kontrolovanou léčivou látkou s TMZ vs prokarbazinem u celkem 225 pacientů (67 % z nich bylo 
předtím léčeno chemoterapií na bázi nitrosourey). V obou studiích bylo primárním hodnotícím 
kritériem přežívání bez známek progrese (PFS – progression-free survival), hodnocených na základě 
zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) nebo na základě zhoršení neurologických funkcí. V 
nekomparativní studii bylo u 19 % pacientů dosaženo 6měsíční PFS, medián přežívání bez známek 
progrese byl 2,1 měsíce a medián celkové doby přežívání byl 5,4 měsíce. Objektivní počet 
terapeutických odpovědí na základě hodnocení MRI dosahoval 8 %.

V randomizované studii kontrolované léčivou látkou bylo šestiměsíční PFS u pacientů léčených TMZ 
významně vyšší než u těch, kteří dostávali prokarbazin (21 % vs 8 %; chí-kvadrát p=0,008) 
s mediánem 2,89, respektive 1,88 měsíce (log rank p=0,0063). Medián přežití byl 7,34 měsíce pro 
TMZ a 5,66 měsíce pro prokarbazin (log rank p=0,33). Po 6 měsících byl podíl přežívajících pacientů 
v TMZ skupině významně vyšší (60 %) než ve skupině prokarbazinové (44 %; chí-kvadrát p=0,019). 
U pacientů, kteří byli předtím léčeni chemoterapií, bylo dosaženo kladného efektu u těch, kteří měli 
KPS ≥ 80.

Údaje o době do zhoršení neurologického statusu, jakož i o době do zhoršení výkonnostního statusu 
(pokles na KPS 

 70 nebo pokles nejméně o 30 bodů), hovoří ve prospěch TMZ oproti prokarbazinu. 

Medián doby do progrese v těchto hodnotících kritériích byl u TMZ o 0,7 - 2,1 měsíce delší než u 
prokarbazinu (log rank p 

 0,01 - 0,03).

 

66

Recidivující anaplastický astrocytom

V multicentrické prospektivní studii fáze II, v níž byly hodnoceny bezpečnost a účinnost perorálně 
podávaného TMZ v léčbě pacientů s anaplastickým astrocytomem při prvním relapsu, bylo zjištěno 
šestiměsíční PSF u 46 % léčených. Medián PSF činil 5,4 měsíce. Medián celkového přežití činil 
14,6 měsíce. Procento odpovědí na léčbu, hodnocené centrálně činilo 35 % (13 % kompletních, 43 % 
částečných odpovědí) pro populaci intent-to-treat (ITT), n=162. U 43 pacientů došlo ke stabilizaci 
onemocnění. Šestiměsíční přežití bez klinické příhody bylo pro populaci intent-to-treat 44 %, přičemž 
medián přežití bez klinické příhody činil 4,6 měsíce, což je podobné výsledkům hodnocení přežívání 
bez známek progrese. Z histologického hlediska byla účinnost obdobná. Objektivní radiologicky 
prokázaná odpověď na léčbu nebo zachování stavu beze známek progrese velmi dobře korelovaly se 
zachovanou nebo zlepšenou kvalitou života.

Pediatrická populace

Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3-18 let) s recidivujícím gliomem 
mozkového kmene nebo recidivujícím astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po 
dobu 5 dnů každých 28 dnů. Tolerance TMZ byla podobná jako u dospělých.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

TMZ se spontánně hydrolyzuje při fyziologickém pH primárně na aktivní látku, 3-metyl-(triazen-1-
yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC se spontánně hydrolyzuje na 5-amino-imidazol-4-
karboxamid (AIC), známý meziprodukt biosyntézy purinů a nukleových kyselin a na metylhydrazin, o 
kterém se předpokládá, že je aktivní alkylační látkou. Předpokládá se, že cytotoxicita MTIC je 
primárně způsobena alkylací DNA zejména na pozicích guaninu O

6

a N

7.

Expozice MTIC a AIC je ~ 

2,4 %, respektive 23 % v poměru k AUC TMZ. In vivo byl t

1/2

MTIC podobný jako pro TMZ, 

1,8 hodin.

Absorpce

Po perorálním podání dospělým pacientům se TMZ rychle absorbuje a vrcholné koncentrace dosahuje 
již za 20 minut po podání (střední doba je mezi 0,5 a 1,5 hodiny). Po perorálním podání 

14

C-značeného TMZ byla průměrná fekální exkrece 

14

C v průběhu 7 dnů po podání dávky 0,8 %, což 

svědčilo o úplné absorpci.

Distribuce v organismu

TMZ vykazuje nízkou vazebnou afinitu k proteinům (10 % až 20 %) proto se neočekává, že by 
interagoval s látkami s vysokou vazebnou afinitou k proteinům.

PET studie u lidí a preklinické údaje ukazují, že TMZ rychle prostupuje hematoencefalickou bariérou 
a je přítomný v mozkomíšním moku. Průnik do mozkomíšního moku (CSF) byl potvrzen u jednoho 
pacienta; expozice CSF na základě AUC TMZ byla přibližně 30 % plazmatické expozice, což 
odpovídá údajům u zvířat. 

Eliminace z organismu

Plazmatický poločas (t

1/2

) je přibližně 1,8 hodiny. Hlavní způsob eliminace 

14

C je ledvinami. Po 

perorálním podání se objevuje přibližně 5 až 10 % dávky v nezměněné podobě v moči v průběhu 
24 hodin a zbytek se vylučuje ve formě temozolomidové kyseliny, 5-aminoimidazol-4-karboxamidu 
(AIC) nebo neidentifikovaných polárních metabolitů.

Plazmatické koncentrace vzrůstají v závislosti na velikosti dávky. Plazmatická clearance, distribuční 
objem a poločas jsou na velikosti dávky nezávislé.

 

67

Zvláštní populace

V analýze populační farmakokinetiky TMZ bylo zjištěno, že plazmatická clearance TMZ nezávisí na 
věku, renální funkci nebo kouření. V oddělené farmakokinetické studii byly plazmatické 
farmakokinetické profily u pacientů s mírnou až střední jaterní dysfunkcí stejné jako profily u 
pacientů s normální funkcí jater.

U dětských pacientů byla AUC větší než u dospělých; nicméně maximální tolerovaná dávka (MTD) 
činila 1 000 mg/m

2

na jeden cyklus jak u dětí, tak u dospělých.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U potkanů a psů byly prováděny studie toxicity s jednotlivým cyklem (5 dnů podávání léku, 23 dnů 
bez léčby) 3 a 6 cyklů léčby. Primární cíle toxických účinků tvořila kostní dřeň, lymforetikulární 
systém, testes, gastrointestinální ústrojí a při vyšších dávkách, které byly pro 60 % – 100 % 
testovaných potkanů a psů letální, docházelo k degeneraci retiny. Většina toxických účinků byla 
reverzibilní, s výjimkou nežádoucích účinků na mužský reprodukční systém a degeneraci retiny. 
Nicméně vzhledem k tomu, že dávky podmiňující retinální degeneraci se pohybovaly v rozmezí dávek 
letálních, a v klinických studiích nebyl žádný srovnatelný účinek pozorován, nepřikládá se tomuto 
nálezu klinická významnost.

TMZ je embryotoxická, teratogenní a genotoxická alkylační látka. TMZ má toxické účinky větší u 
potkanů a psů než u člověka, a klinická dávka se blíží minimální letální dávce u potkanů a psů. Za 
citlivé ukazatele toxicity se považují poklesy počtu leukocytů a trombocytů v závislosti na velikosti 
dávky. Ve studii u potkanů, v níž bylo aplikováno šest cyklů terapie, bylo zjištěno několik druhů 
novotvarů, včetně karcinomu mléčné žlázy, kožního keratoakanthomu a adenomu bazálních buněk, 
zatímco ve studiích u psů žádné nádorové ani prenádorové změny pozorovány nebyly. Zdá se, že 
potkani jsou vůči onkogenním účinkům TMZ mimořádně citliví, neboť první tumory se u nich 
objevují již po třech měsících od zahájení podávání léku. Jde o dobu krátkou dokonce i pro alkylační 
látky.

Výsledky aberačních testů s chromosomy Ames/salmonella a lymfocytů z lidské periferní krve 
prokázaly pozitivní mutagenní reakci.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:
laktóza,
koloidní bezvodý oxid křemičitý,
sodná sůl karboxymethylškrobu typu A,
kyselina vinná,
kyselina stearová.

Obal tobolky:
želatina, 
oxid titaničitý (E171),
natrium-lauryl-sulfát,
indigokarmín (E 132),

Potisk:
šelak,
propylenglykol,

 

68

čištěná voda,
roztok amoniaku,
hydroxid draselný,
černý oxid železitý (E 172).

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Balení lahvička

Uchovávejte při teplotě do 30°C.
Uchovávejte v původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

Balení sáček

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Balení lahvička

Skleněná lahvička třídy I jantarové barvy s polypropylenovými uzávěry jištěnými před dětmi, 
obsahujícími 5 nebo 20 tvrdých tobolek.
Papírová skládačka (krabička) obsahuje jednu lahvičku.

Balení sáček

Sáčky jsou složené z lineárního nízkohustotního polyethylenu (nejvnitřnější vrstva), aluminia a 
polyethylen-tereftalátu.
Jeden sáček obsahuje 1 tvrdou tobolku a je dodáván v papírové krabičce.
Papírová skládačka obsahuje 5 nebo 20 tvrdých tobolek, jednotlivě zatavených v sáčcích.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tobolky by neměly být otevřeny. Pokud dojde k poškození celistvosti tobolky, zabraňte kontaktu 
jejího práškového obsahu s kůží a sliznicemi. Pokud přijde Temodal do styku s kůží nebo sliznicí, je 
třeba neprodleně a řádně ho smýt mýdlem a vodou.

Pacientům by mělo být doporučeno uchovávat tobolky mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené 
skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky.

 

69

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/98/096/009
EU/1/98/096/010
EU/1/98/096/017
EU/1/98/096/018

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. ledna 1999.
Datum posledního prodloužení registrace: 26. ledna 2009

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

 

70

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Temodal 180 mg tvrdé tobolky

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 180 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: 
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 316,3 mg bezvodé laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka).

Tvrdé tobolky mají neprůsvitné bílé tělo, neprůsvitné oranžové víčko a jsou potištěny černým 
inkoustem. Na víčku je vytištěn nápis „Temodal“. Na těle tobolky je vytištěn nápis „180 mg“, logo 
společnosti Schering-Plough a dva proužky.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Temodal je určen k léčbě:
-

dospělých pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem souběžně 
s radioterapií (RT) a následně jako monoterapeutická léčba.

-

dětí ve věku od tří let, dospívajících a dospělých pacientů s maligním gliomem, jako je 
multiformní glioblastom nebo anaplastický astrocytom, u nichž se po standardní léčbě projevují 
recidivy nebo progrese.

4.2

Dávkování a způsob podání

Temodal smí být předepisován výhradně lékařem se zkušenostmi s onkologickou léčbou mozkových 
nádorů.

Může se podávat antiemetická léčba (viz bod 4.4).

Dávkování

Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem

Temodal je podáván v kombinaci s fokální radioterapií (fáze souběžné léčby) s následnými až 6 cykly 
monoterapie temozolomidem (TMZ) (monoterapeutická fáze).

Fáze souběžné léčby

TMZ se podává perorálně v dávce 75 mg/m

2

denně po dobu 42 dnů souběžně s fokální radioterapií 

(60 Gy podáno ve 30 frakcích). Snižování dávek se nedoporučuje, ale každý týden by se mělo 
rozhodnout o pozdržení nebo přerušení podávání TMZ podle kritérií hematologické a 
nehematologické toxicity. Podávání TMZ může pokračovat po celou dobu 42 dnů souběžné fáze (až 
do 49 dnů), jestliže jsou splněny všechny následující podmínky: 

 

71

-

absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10

9

/l

-

počet trombocytů ≥ 100 x 10

9

/l

-

všeobecná kritéria toxicity (CTC - common toxicity criteria) nehematologické toxicity ≤ stupeň 
1 (s výjimkou alopecie, nevolnosti a zvracení). 

Během léčby by se měl každý týden vyšetřit celkový krevní obraz. Podávání TMZ by mělo být během 
fáze souběžné léčby dočasně přerušeno nebo trvale ukončeno podle kritérií hematologické a 
nehematologické toxicity, jak je uvedeno v Tabulce 1.

Tabulka 1. Přerušení nebo ukončení podávání TMZ během souběžné léčby

radioterapií a TMZ

Toxicita

TMZ přerušení

a

TMZ ukončení

Absolutní počet neutrofilů

 0,5 a < 1,5 x 10

9

/l

< 0,5 x 10

9

/l

Počet trombocytů

 10 a < 100 x 10

9

/l

< 10 x 10

9

/l

CTC nehematologická toxicita
(s výjimkou alopecie, nausey, zvracení)

CTC stupeň 2

CTC stupeň 3 nebo 4

a:

Léčba se souběžně podávaným TMZ může pokračovat, jestliže jsou splněny všechny následující podmínky: absolutní 
počet neutrofilů 

 1,5 x 10

9

/l; počet trombocytů 

 100 x 10

9

/l; CTC nehematologická toxicita 

 stupeň 1 (s výjimkou 

alopecie, nausey, zvracení).

Monoterapeutická fáze

Čtyři týdny po ukončené souběžné fázi TMZ + RT se TMZ podává až v 6 cyklech monoterapeutické 
léčby. Dávka Cyklu 1 (monoterapie) je 150 mg/m

2

jednou denně po dobu 5 dnů, následovaná 23 dny 

bez léčby. Na začátku Cyklu 2 je dávka zvýšena na 200 mg/m

2

, jestliže CTC nehematologická toxicita 

pro Cyklus 1 je stupeň ≤ 2 (s výjimkou alopecie, nausey a zvracení), absolutní počet neutrofilů (ANC) 
je ≥ 1,5 x 10

9

/l a počet trombocytů je ≥ 100 x 10

9

/l. Jestliže není dávka zvýšena v Cyklu 2, nemělo by 

být zvýšení prováděno v následných cyklech. Je-li jednou zvýšena, zůstává dávka 200 mg/m

na den 

pro prvních 5 dnů každého následujícího cyklu s výjimkou vzniku toxicity. Snížení dávky a ukončení 
podávání v průběhu monoterapeutické fáze by se mělo provádět podle Tabulek 2 a 3.

V průběhu léčby by měl být ve dni 22 (21 dnů po první dávce TMZ) vyšetřen celkový krevní obraz. 
Dávka by měla být redukována nebo podávání přípravku ukončeno podle Tabulky 3.

Tabulka 2. Úrovně dávky TMZ pro monoterapeutickou léčbu

Úroveň dávky

Dávka TMZ 
(mg/m

2

/den)

Poznámky

–1

100

Redukce kvůli předchozí toxicitě 

0

150

Dávka během Cyklu 1

1

200

Dávka během Cyklů 2-6 při absenci toxicity

 

72

Tabulka 3. Snížení dávky nebo ukončení podávání TMZ během monoterapeutické léčby

Toxicita

Redukce TMZ o 1 úroveň dávky

a

Ukončení TMZ

Absolutní počet neutrofilů

< 1,0 x 10

9

/l

Viz poznámka pod čarou 
b

Počet trombocytů

< 50 x 10

9

/l

Viz poznámka pod čarou 
b

CTC nehematologická toxicita
(s výjimkou alopecie, nausey, zvracení)

CTC stupeň 3

CTC stupeň 4

b

a:

Úrovně dávky TMZ jsou uvedeny v Tabulce 2.

b:

TMZ se ukončí jestliže:

výsledkem úrovně dávky -1 (100 mg/m

2

) je stále neakceptovatelná toxicita

jestliže se po redukci dávky znovu objeví stejný stupeň 3 nehematologické toxicity (s výjimkou alopecie, nausey, 
zvracení).

Dospělí pacienti a děti ve věku 3 let nebo starší s recidivujícím nebo progresivním maligním 
gliomem:

Léčebný cyklus zahrnuje 28 dnů. U pacientů, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií, se TMZ podává 
perorálně v dávce 200 mg/m

2

jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů s následným přerušením léčby 

po dobu 23 dnů (celkem 28 dnů). U nemocných, kteří již dříve prodělali chemoterapii, činí zahajovací 
dávka 150 mg/m

2

jedenkrát denně, která se pak ve druhém cyklu zvyšuje na 200 mg/m

2

jedenkrát 

denně po dobu 5 dnů, pokud nejsou přítomny známky hematotoxicity (viz bod 4.4).

Zvláštní populace

Pediatrická populace

U dětí ve věku 3 let nebo starších by se měl TMZ používat pouze pro léčbu recidivujícího nebo 
progresivního maligního gliomu. Zkušenosti u těchto dětí jsou velmi omezené (viz body 4.4 a 5.1).
Bezpečnost a účinnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Pacienti s poruchou funkce jater či ledvin

Farmakokinetika TMZ je u pacientů s normální jaterní funkcí a s mírnou nebo středně těžkou jaterní 
dysfunkcí srovnatelná. Údaje o podání TMZ u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (Třída C podle 
Childovy klasifikace) ani s dysfunkcí ledvin nejsou k dispozici. Vzhledem k uvedeným 
farmakokinetickým vlastnostem TMZ je však pravděpodobné, že ani u nemocných s těžkou jaterní 
dysfunkcí nebo dysfunkcí ledvin kteréhokoli stupně není snižování jeho dávek nutné. Při podávání 
TMZ těmto nemocným je však nutná zvýšená opatrnost.

Starší pacienti

Z populační analýzy farmakokinetiky u pacientů ve věku 19-78 let vyplývá, že clearance TMZ není 
ovlivňována věkem. Nicméně se zdá, že starší pacienti (ve věku > 70 let) mají vyšší riziko vzniku 
neutropenie a trombocytopenie (viz bod 4.4).

Způsob podání

Temodal tvrdé tobolky by měl podáván nalačno.

Tobolky se musejí polykat vcelku a zapíjet sklenicí vody a nesmějí se otevírat nebo kousat.

Pokud se po podání dávky dostaví zvracení, neměla by být další dávka podána tentýž den.

 

73

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Hypersenzitivita na dakarbazin (DTIC).

Těžká myelosuprese (viz bod 4.4).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Oportunní infekce a reaktivace infekcí

Během léčby pomocí TMZ byly pozorovány oportunní infekce (jako je pneumonie způsobená 
Pneumocystis jirovecii) a reaktivace infekcí (jako jsou HBV, CMV) (viz bod 4.8).

Herpetická meningoencefalitida

Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů léčených temozolomidem v kombinaci s radioterapií, a to 
i v případech souběžného podávání steroidů, pozorována herpetická meningoencefalitida (včetně 
fatálních případů).

Pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii

U pacientů, kteří dostávali souběžně TMZ a RT v pilotní studii s prodlouženým harmonogramem 
42 dnů, bylo zjištěno zvýšené riziko vzniku pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (PCP).
Proto je nutná profylaxe PCP u všech pacientů, kteří dostávají souběžně TMZ a RT po dobu 
42 denního režimu (maximálně 49 dnů) bez ohledu na počet lymfocytů. Jestliže se objeví lymfopenie, 
je třeba pokračovat v profylaxi, dokud se neobnoví stupeň lymfopenie ≤ 1.

Výskyt PCP může být vyšší, když je TMZ podáván během delšího dávkovacího režimu. Nicméně 
všichni pacienti, kteří dostávají TMZ, zvláště pacienti dostávající steroidy, by měli být pečlivě 
sledováni pro vznik PCP, bez ohledu na režim. U pacientů užívajících TMZ, zvláště v kombinaci 
s dexamethasonem nebo jinými steroidy, byly hlášeny případy fatálního respiračního selhání.

HBV

Byla hlášena hepatitida způsobená reaktivací viru hepatitidy B (HBV), v některých případech vedoucí 
ke smrti. Před zahájením léčby pacientů s pozitivní sérologií na hepatitidu B (včetně těch s aktivním 
onemocněním) je nezbytná konzultace s odborníky na onemocnění jater. Během léčby musí být 
pacienti náležitě monitorováni a vedeni.

Hepatotoxicita

U pacientů léčených TMZ bylo hlášeno poškození jater, včetně smrtelného selhání jater (viz bod 4.8). 
Před zahájením léčby je nutno provést testy jaterních funkcí. Pokud jsou výsledky abnormální, musí 
lékař před zahájením léčby temozolomidem vyhodnotit poměr přínosů a rizik, včetně potenciálu ke 
smrtelnému selhání jater. U pacientů se 42denním léčebným cyklem se musí testy jaterních funkcí 
opakovat uprostřed tohoto cyklu. Pro všechny pacienty platí, že jaterní funkce je nutno zkontrolovat 
po každém léčebném cyklu. U pacientů s výraznými abnormalitami jaterních funkcí musí lékař 
vyhodnotit poměr přínosů a rizik vyplývajících z pokračování v léčbě. Jaterní toxicita se může objevit 
několik nebo i více týdnů po poslední léčbě temozolomidem.

Malignity

Byly též velmi vzácně hlášeny případy myelodysplastického syndromu a sekundárních malignit, 
včetně myeloidní leukémie (viz bod 4.8).

 

74

Antiemetická léčba

Nausea a zvracení jsou velmi často spojené s TMZ.
Před nebo po podání TMZ se může podávat antiemetická léčba.

Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem

Antiemetická profylaxe se doporučuje před počáteční dávkou souběžné fáze a velmi doporučuje 
během monoterapeutické fáze.

Pacienti s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem

Antiemetika může být třeba podat pacientům, u nichž v předchozích léčebných cyklech došlo k 
těžšímu zvracení (stupeň 3 nebo 4).

Laboratorní parametry

U pacientů léčených TMZ může dojít k myelosupresi, včetně dlouhotrvající pancytopenie, která může 
vést k aplastické anémii, jež v některých případech skončila fatálně. V některých případech souběžná 
expozice léčivým přípravkům spojených s výskytem aplastické anémie, zahrnující karbamazepin, 
fenytoin a sulfamethoxazol/trimethoprim, hodnocení komplikuje. Před zahájením podávání léku by 
měly být splněny následující laboratorní parametry: ANC

 1,5 x 10

9

/l a počet 

trombocytů

 100 x 10

9

/l. Kompletní krevní obraz je třeba vyšetřit ve 22. dni (21 dnů po podání 1. 

dávky) nebo v průběhu 48 hodin po tomto dni, a pak v týdenních intervalech do té doby, dokud není 
ANC > 1,5 x 10

9

/l a počet trombocytů > 100 x 10

9

/l. Jestliže v průběhu kteréhokoli cyklu poklesne 

ANC na

 1,0 x 10

9

/l nebo počet trombocytů na

 50 x 10

9

/l, měla by být v následném cyklu dávka o 

jeden stupeň snížena (viz bod 4.2). Jednotlivé stupně dávky činí 100 mg/m

2

, 150 mg/m

2

a 200 mg/m

2

Nejnižší doporučená dávka je 100 mg/m

2

.

Pediatrická populace

S podáváním TMZ dětem ve věku nižším než 3 roky nejsou dosud žádné klinické zkušenosti. U 
starších dětí a dospívajících jsou zkušenosti velmi omezené (viz body 4.2 a 5.1).

Starší pacienti (ve věku > 70 let)

U starších pacientů je ve srovnání s mladšími osobami pravděpodobně vyšší riziko neutropenie a 
trombocytopenie. Vzhledem k tomu je při podávání TMZ ve vyšším věku nutná zvýšená opatrnost.

Pacienti mužského pohlaví

Muži léčení TMZ by měli být upozorněni, aby se do 6 měsíců od užití poslední dávky nestali otci a 
aby se před zahájením léčby informovali o možnosti kryokonzervace spermatu (viz bod 4.6).

Laktóza

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí 
galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí by proto neměli tento 
přípravek užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Podávání TMZ spolu s ranitidinem nemělo v oddělené studii fáze I za následek žádné změny rozsahu 
absorpce temozolomidu nebo expozice jeho aktivnímu metabolitu monomethyl- triazenoimidazol-
karboxamidu (MTIC).

 

75

Podávání TMZ spolu s jídlem vedlo k poklesu C

max

o 33 % a zmenšení plochy pod křivkou 

koncentrace (AUC) o 9 %.
Protože nelze vyloučit, že změna C

max

může být klinicky významná, neměl by se Temodal podávat 

současně s jídlem.

Výsledky analýzy populační farmakokinetiky ve II. fázi klinických studií prokazují, že nebyla 
clearance TMZ ovlivněna současným podáním dexamethasonu, prochlorperazinu, fenytoinu, 
karbamazepinu, ondansetronu, antagonistů H

2

receptorů nebo fenobarbitalu. Současné podávání 

kyseliny valproové bylo spojeno s malým, nicméně statisticky významným poklesem clearance TMZ.

Dosud nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinek TMZ na metabolismus nebo 
eliminaci jiných léků. Nicméně vzhledem k tomu, že TMZ neprochází přeměnou v játrech a na 
plazmatické bílkoviny se váže jen v malé míře, je málo pravděpodobné, že by ovlivňoval 
farmakokinetiku jiných léčivých přípravků (viz bod 5.2).

V kombinaci s jinými myelosupresivními látkami může TMZ zvýšit pravděpodobnost myelosuprese.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání léku těhotným ženám nejsou k dispozici. V preklinických studiích u 
potkanů a králíků, kteří TMZ dostávali v dávce 150 mg/m

2

, byly prokázány teratogenní a/nebo toxické 

účinky na plod (viz bod 5.3). Temodal by neměl být podáván těhotným ženám. Pokud je přece jen 
nutno zvážit použití během těhotenství, je třeba pacientku seznámit s potenciálním rizikem pro plod. 

Kojení

Není známo, zda se TMZ vylučuje do mateřského mléka; kojení by se proto mělo po dobu léčby TMZ
přerušit.

Ženy ve fertilním věku

Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit používání účinné antikoncepce k zabránění otěhotnění v 
průběhu užívání TMZ.

Mužská plodnost

TMZ může mít genotoxické účinky. Proto se mužům léčeným temozolomidem nedoporučuje, aby se 
do 6 měsíců od užití poslední dávky stali otci a naopak se doporučuje, vzhledem k možnosti 
ireverzibilní neplodnosti po léčbě TMZ, ještě před jejím zahájením konzultovat s lékařem možnost 
kryokonzervace předem odebraných spermií.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

TMZ má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje v důsledku únavy a ospalosti (viz bod 
4.8.).

 

76

4.8

Nežádoucí účinky

Zkušenosti z klinických hodnocení

U pacientů léčených TMZ ať už užívaným v kombinaci s RT nebo ve formě monoterapie následující 
po RT v případě nově diagnostikovaného multiformního glioblastomu nebo ve formě monoterapie 
pacientů s recidivujícím nebo progresivním gliomem, byly velmi často hlášené nežádoucí účinky 
podobné: nausea, zvracení, zácpa, anorexie, bolest hlavy a únava. Křeče byly hlášeny velmi často u 
nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených monoterapií, vyrážka byla 
hlášena velmi často u nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených TMZ 
v kombinaci s RT nebo také ve formě monoterapie a často u pacientů s recidivujícím gliomem. 
Většina hematologických nežádoucích účinků byla hlášena u obou indikací často nebo velmi často 
(Tabulky 4 a 5); četnost laboratorních nálezů stupně 3 a 4 je uvedena za každou tabulkou.

V tabulkách jsou nežádoucí účinky klasifikovány podle orgánových systémů a četnosti. Zařazení do 
skupin četností se provádí podle následujícího pravidla: velmi časté (≥ 1/10); časté 
(≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi 
vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající 
závažnosti.

Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom

Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky, které se objevily při léčbě u pacientů s nově diagnostikovaným 
multiformním glioblastomem během souběžné a monoterapeutické fáze léčby.

Tabulka 4: Nežádoucí účinky, které se objevily během souběžné a monoterapeutické léčby u pacientů s nově 

diagnostikovaným multiformním glioblastomem 

Třída orgánového 
systému

TMZ + souběžná RT

n=288*

TMZ monoterapie

n=224

Infekce a infestace
Časté: 

Infekce, Herpes simplex, infekce rány, 
faryngitida, orální kandidóza

Infekce, orální kandidóza

Méně časté:

Herpes simplex, herpes zoster, 
symptomy podobné chřipce

Poruchy krve a lymfatického systému
Časté:

Neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie, 
leukopenie

Febrilní neutropenie, trombocytopenie, 
anémie, leukopenie

Méně časté:

Febrilní neutropenie, anémie

Lymfopenie, petechie

Endokrinní poruchy

Méně časté:

Cushingoid

Cushingoid

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté:

Anorexie

Anorexie

Časté:

Hyperglykémie, pokles hmotnosti

Pokles hmotnosti

Méně časté:

Hypokalémie, zvýšení alkalické fosfatázy, 
zvýšení hmotnosti

Hyperglykémie, zvýšení hmotnosti

Psychiatrické poruchy

 

77

Časté:

Úzkost, emoční labilita, nespavost

Úzkost, deprese, emoční labilita, 
nespavost

Méně časté:

Neklid, apatie, poruchy chování, deprese, 
halucinace

Halucinace, amnézie

Poruchy nervového systému
Velmi časté: 

Bolest hlavy

Konvulze, bolest hlavy

Časté:

Konvulze, porucha vědomí, somnolence, 
afázie, porucha rovnováhy, závrať, 
zmatenost, porucha paměti, porucha 
koncentrace, neuropatie, parestézie, porucha 
řeči, třes

Hemiparéza, afázie, porucha 
rovnováhy, somnolence, zmatenost, 
závrať, porucha paměti, porucha 
koncentrace, dysfázie, neurologická 
porucha (NOS), neuropatie, periferní 
neuropatie, parestézie, porucha řeči, 
třes

Méně časté:

Status epilepticus, extrapyramidální 
porucha, hemiparéza, ataxie, poruchy 
kognice, dysfázie, abnormální chůze, 
hyperestézie, hypestézie, neurologická 
porucha (NOS), periferní neuropatie

Hemiplegie, ataxie, abnormální 
koordinace, abnormální chůze, 
hyperestézie, smyslová porucha

Poruchy oka
Časté:

Rozmazané vidění

Defekt zorného pole, rozmazané vidění, 
diplopie

Méně časté:

Hemianopie, zmenšená ostrost vidění, 
poruchy zraku, defekt zorného pole, bolest 
očí

Zmenšená ostrost vidění, bolest očí, 
suché oči

Poruchy ucha a labyrintu

Časté:

Porucha sluchu

Porucha sluchu, tinitus

Méně časté:

Otitis media, tinitus, hyperakuze, bolest 
ucha

Hluchota, závrať, bolest ucha

Srdeční poruchy

Méně časté:

Palpitace

Cévní poruchy

Časté:

Hemoragie, edém, edém nohy

Hemoragie, hluboká žilní trombóza, 
edém nohy

Méně časté:

Cerebrální hemoragie, hypertenze

Plicní embolie, edém, periferní edém

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté:

Dyspnoe, kašel

Dyspnoe, kašel

Méně časté:

Pneumonie, infekce horních cest dýchacích, 
nosní kongesce

Pneumonie, sinusitida, infekce horních 
cest dýchacích, bronchitida

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté:

Zácpa, nausea, zvracení

Zácpa, nausea, zvracení

 

78

Časté:

Stomatitida, průjem, bolest břicha, 
dyspepsie, dysfagie

Stomatitida, průjem, dyspepsie, 
dysfagie, sucho v ústech

Méně časté:

Abdominální distenze, fekální 
inkontinence, gastrointestinální porucha 
(NOS), gastroenteritida, hemeroidy

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté:

Vyrážka, alopecie

Vyrážka, alopecie

Časté:

Dermatitida, suchá kůže, erytém, svědění

Suchá kůže, svědění

Méně časté:

Exfoliace kůže, fotosenzitivní reakce, 
abnormální pigmentace

Erytém, abnormální pigmentace, 
zvýšené pocení

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté:

Svalová slabost, artralgie

Svalová slabost, artralgie, 
muskuloskeletální bolest, myalgie

Méně časté:

Myopatie, bolest v zádech, 
muskuloskeletální bolest, myalgie

Myopatie, bolest v zádech

Poruchy ledvin a močových cest

Časté:

Časté močení, močová inkontinence

Močová inkontinence

Méně časté:

Dysurie

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Méně časté:

Impotence

Vaginální hemoragie, menoragie, 
amenorea, vaginitida, bolest prsou

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté:

Únava

Únava

Časté:

Alergická reakce, horečka, 
radiační poškození, edém obličeje, bolest, 
změna chuti

Alergická reakce, horečka, 
radiační poškození, bolest, změna chuti

Méně časté:

Astenie, zrudnutí, návaly horka, zhoršení 
stavu, rigory, změna barvy jazyka, 
parosmie, žízeň

Astenie, edém obličeje, bolest, zhoršení 
stavu, rigory, zubní potíže

Vyšetření

Časté:

Zvýšené ALT

Zvýšené ALT

Méně časté:

Zvýšené jaterní enzymy, zvýšené gama GT, 
zvýšené AST

*Pacient který byl randomizován pouze do větve RT, obdržel Temodal + RT.

Laboratorní výsledky

Byla zjištěna myelosuprese (neutropenie a trombocytopenie), která je známou toxicitou limitující 
dávku většiny cytotoxických látek včetně TMZ. Když byly zkombinovány abnormality laboratorních 
testů a nežádoucí účinky v souběžných a monoterapeutických fázích léčby, byly pozorovány u 
8 % pacientů abnormality neutrofilů stupeň 3 nebo stupeň 4, včetně neutropenických případů. Stupeň 

 

79

3 nebo stupeň 4 abnormalit trombocytů, včetně trombocytopenických případů, byl pozorován u 
14 % pacientů, kteří dostávali TMZ.

Recidivující nebo progresivní maligní gliom

Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky ve vztahu k léčbě byly v provedených klinických 
studiích gastrointestinální poruchy, především nausea (43 %) a zvracení (36 %). Tyto reakce 
dosahovaly obvykle pouze stupně 1 nebo 2 (0 – 5 epizod zvracení během 24 hodin) a buď spontánně 
odezněly, nebo byly snadno léčitelné standardní antiemetickou léčbou. Incidence těžké nausey a 
zvracení činila 4 %.

Tabulka 5 obsahuje nežádoucí účinky, které byly hlášeny v průběhu klinických studií pro recidivující 
nebo progresivní maligní gliom a po uvedení přípravku Temodal na trh.

Tabulka 5. Nežádoucí účinky u pacientů s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem

Infekce a infestace

Vzácné:

Oportunní infekce včetně pneumonie způsobené PCP

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté:

Neutropenie nebo lymfopenie (stupeň 3-4) 
trombocytopenie (stupeň 3-4)

Méně časté:

Pancytopenie, anémie (stupeň 3-4), leukopenie

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté:

Anorexie

Časté:

Pokles hmotnosti

Poruchy nervového systému

Velmi časté:

Bolest hlavy

Časté:

Somnolence, závratě, parestézie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté:

Dyspnoe

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté:

Zvracení, nausea, zácpa

Časté:

Průjem, bolest břicha, dyspepsie

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté:

Vyrážka, pruritus, alopecie, 

Velmi vzácné:

Multiformní erytém, erytrodermie, urtikarie, exantém

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté:

Únava

Časté:

Horečka, astenie, rigory, malátnost, bolest, změna chuti

Velmi vzácné:

Alergické reakce, včetně anafylaxe, angioedém

Laboratorní výsledky

Trombocytopenie a neutropenie stupně 3 nebo 4 byly zaznamenány u 19 %, resp. 17 % pacientů 
léčených pro maligní gliom. K hospitalizaci a/nebo přerušení léčby TMZ vedly v 8 %, resp. 4 % 
případů. Myelosuprese byla předvídatelná (obvykle k ní došlo během několika prvních cyklů, s 
nadirem mezi 21. dnem a 28. dnem) a úprava k normě byla rychlá, obvykle v průběhu 1 – 2 týdnů. 
Kumulace myelosupresivních účinků prokázána nebyla. Přítomnost trombocytopenie může zvýšit 
riziko krvácení a přítomnost neutropenie nebo leukopenie může zvýšit riziko infekce.

 

80

Pohlaví

Do analýzy populační farmakokinetiky založené na zkušenostech z klinického hodnocení bylo 
zahrnuto 101 žen a 169 mužů, u kterých byla dostupná měření nadiru neutrofilů, a 110 žen a 
174 mužů, u kterých byla dostupná měření nadiru krevních destiček. U žen bylo ve srovnání s muži 
v prvním cyklu terapie zaznamenáno více neutropenií stupně 4 (ANC<

0,5 x 10

9

/l

), 12 % vs 5 %, a 

trombocytopenií (<

20 x 10

9

/l

), 9 % vs 3 %. V souboru dat od 400 jedinců s rekurentním gliomem se 

v prvním cyklu terapie objevila neutropenie stupně 4 u 8 % žen vs 4 % mužů a trombocytopenie 
stupně 4 u 8 % žen vs 3 % mužů. Ve studii s 288 jedinci s nově diagnostikovaným multiformním 
glioblastomem se v prvním cyklu terapie vyskytla neutropenie stupně 4 u 3 % žen vs 0 % mužů a 
trombocytopenie stupně 4 u 1 % žen vs 0 % mužů.

Pediatrická populace

Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3-18 let) s rekurentním gliomem 
mozkového kmene nebo rekurentním astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po 
dobu 5 dnů každých 28 dnů. Ačkoliv jsou údaje omezené, tolerance u dětí se očekává být podobná 
jako u dospělých. Bezpečnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena.

Zkušenosti po uvedení na trh

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny další následující závažné nežádoucí účinky:

Tabulka 6. Souhrn příhod hlášených u temozolomidu po jeho uvedení na trh

Infekce a infestace

*

Méně časté:

infekce způsobená cytomegaloviry, reaktivace infekce 
způsobené virem, jako je cytomegalovirus, virus 
hepatitidy B

herpetická meningoencefalitida

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi vzácné:

dlouhotrvající pancytopenie, aplastická anémie

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené
Velmi vzácné:

myelodysplastický  syndrom  (MDS),  sekundární  malignity, 
včetně myeloidní leukémie

Endokrinní poruchy

*

Méně časté:

diabetes insipidus

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi vzácné:

intersticiální  pneumonitida/pneumonitida,  plicní  fibróza, 
respirační selhání

Poruchy jater a žlučových cest

*

Časté:

zvýšení jaterních enzymů

Méně časté:

hyperbilirubinemie, cholestáza, hepatitida,
poškození jater, selhání jater

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné:

toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom

† 

Včetně smrtelných případů

Frekvence odhadované na základě relevantních klinických studií.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 

 

81

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v 

Dodatku V

.

4.9

Předávkování

Klinicky byly u pacientů ověřeny dávky 500, 750, 1 000, a 1 250 mg/m

2

(celková dávka za 5-denní 

cyklus). Toxicita limitující dávku byla toxicita hematologická a byla pozorována u všech dávek, ale 
lze očekávat, že při vyšších dávkách bude závažnější. U jednoho pacienta došlo k předávkování, když 
užil dávku 10 000 mg (celková dávka během jednoho 5-denního cyklu), nežádoucí účinky hlášené v 
tomto případě byly pancytopenie, pyrexie, multiorgánové selhání a smrt. Byly popsány případy, kdy 
pacienti doporučenou dávku užívali po dobu delší než 5 dnů (až 64 dnů) s hlášenými nežádoucími 
příhodami včetně suprese kostní dřeně s nebo bez rozvoje infekce, v některých případech závažné, 
dlouhotrvající a vedoucí ke smrti. V případě předávkování je nezbytné hematologické zhodnocení.  
Podle potřeby by měla být zajištěna podpůrná léčba.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: protinádorové léky - ostatní alkylační látky, ATC kód: L01A X03

Mechanismus účinku

Temozolomid je triazen, který za fyziologické hodnoty pH prochází rychlou chemickou konverzí na 
aktivní monometyl-triazenoimidazol-karboxamid (MTIC). Předpokládá se, že cytotoxické účinky 
MTIC jsou primárně důsledkem alkylace na O

pozici guaninu, s následnou alkylací rovněž na pozici 

N

7

. Následně vznikající cytotoxické léze jsou vysvětlovány nejspíše aberantní reparací methylovaného

zbytku.

Klinická účinnost a bezpečnost

Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom

Celkem 573 pacientů bylo randomizováno do skupin dostávajících buď TMZ + RT (n=287) nebo RT 
samotnou (n=286). Pacienti ve větvi TMZ + RT dostávali souběžně TMZ (75 mg/m

2

) jednou denně 

od prvního až do posledního dne RT po dobu 42 dnů (maximálně 49 dnů). Pak následovala 
monoterapie TMZ (150 – 200 mg/m

2

) ve dnech 1-5 každého 28-denního cyklu, až v 6 cyklech, 

začínající 4 týdny po ukončení RT. Pacienti v kontrolní větvi dostávali pouze RT. Během RT a 
souběžné TMZ terapie byla nutná profylaxe pneumonie Pneumocystis jirovecii (PCP).

TMZ byl podáván jako záchranná terapie v následné fázi 161 pacientům z 282 (57 %) ve větvi 
dostávající pouze RT a 62 pacientům z 277 (22 %) ve větvi dostávající TMZ + RT.

 

82

Poměr rizika (HR) pro celkové přežívání byl 1,59 (95 % CI pro HR=1,33 – 1,91) s log-rank 
p

 0,0001 ve prospěch TMZ větve. Odhadnutá pravděpodobnost přežívání 2 roky nebo více 

(26 % vs 10 %) je vyšší ve větvi RT + TMZ. Přidání souběžně podávaného TMZ k RT následované 
monoterapií TMZ v léčbě pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem prokázalo 
statisticky významné zlepšení v celkovém přežívání (overall survival=OS) ve srovnání s RT samotnou 
(Graf 1).

Graf 1 Kaplanovy-Meierovy křivky pro celkové přežívání (ITT populace=intent-to- treat population)

Výsledky studie nebyly konzistentní v podskupině pacientů se slabým výkonnostním statusem (WHO 
PS=2, n=70), kde celkové přežívání a čas do progrese byly podobné v obou větvích. Zdá se však, že u 
této skupiny pacientů nejsou přítomna žádná nepřijatelná rizika.

Recidivující nebo progresivní maligní gliom

Data o klinické účinnosti u pacientů s multiformním glioblastomem (Karnofského výkonnostní status 
[KPS] 

 70), u něhož dochází k progresi nebo recidivě po chirurgickém výkonu a RT, vycházela ze 

dvou klinických studií s perorálním TMZ. V prvním případě šlo o nekomparativní studii u 
138 pacientů (29 % bylo předtím léčeno chemoterapií), ve druhém o randomizovanou studii 
kontrolovanou léčivou látkou s TMZ vs prokarbazinem u celkem 225 pacientů (67 % z nich bylo 
předtím léčeno chemoterapií na bázi nitrosourey). V obou studiích bylo primárním hodnotícím 
kritériem přežívání bez známek progrese (PFS – progression-free survival), hodnocených na základě 
zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) nebo na základě zhoršení neurologických funkcí. V 
nekomparativní studii bylo u 19 % pacientů dosaženo 6měsíční PFS, medián přežívání bez známek 
progrese byl 2,1 měsíce a medián celkové doby přežívání byl 5,4 měsíce. Objektivní počet 
terapeutických odpovědí na základě hodnocení MRI dosahoval 8 %.

V randomizované studii kontrolované léčivou látkou bylo šestiměsíční PFS u pacientů léčených TMZ 
významně vyšší než u těch, kteří dostávali prokarbazin (21 % vs 8 %; chí-kvadrát p=0,008) 
s mediánem 2,89, respektive 1,88 měsíce (log rank p=0,0063). Medián přežití byl 7,34 měsíce pro 
TMZ a 5,66 měsíce pro prokarbazin (log rank p=0,33). Po 6 měsících byl podíl přežívajících pacientů 
v TMZ skupině významně vyšší (60 %) než ve skupině prokarbazinové (44 %; chí-kvadrát p=0,019). 
U pacientů, kteří byli předtím léčeni chemoterapií, bylo dosaženo kladného efektu u těch, kteří měli 
KPS ≥ 80.

Údaje o době do zhoršení neurologického statusu, jakož i o době do zhoršení výkonnostního statusu 
(pokles na KPS 

 70 nebo pokles nejméně o 30 bodů), hovoří ve prospěch TMZ oproti prokarbazinu. 

Medián doby do progrese v těchto hodnotících kritériích byl u TMZ o 0,7 - 2,1 měsíce delší než u 
prokarbazinu (log rank p 

 0,01 - 0,03).

 

83

Recidivující anaplastický astrocytom

V multicentrické prospektivní studii fáze II, v níž byly hodnoceny bezpečnost a účinnost perorálně 
podávaného TMZ v léčbě pacientů s anaplastickým astrocytomem při prvním relapsu, bylo zjištěno 
šestiměsíční PSF u 46 % léčených. Medián PSF činil 5,4 měsíce. Medián celkového přežití činil 
14,6 měsíce. Procento odpovědí na léčbu, hodnocené centrálně činilo 35 % (13 % kompletních, 43 % 
částečných odpovědí) pro populaci intent-to-treat (ITT), n=162. U 43 pacientů došlo ke stabilizaci 
onemocnění. Šestiměsíční přežití bez klinické příhody bylo pro populaci intent-to-treat 44 %, přičemž 
medián přežití bez klinické příhody činil 4,6 měsíce, což je podobné výsledkům hodnocení přežívání 
bez známek progrese. Z histologického hlediska byla účinnost obdobná. Objektivní radiologicky 
prokázaná odpověď na léčbu nebo zachování stavu beze známek progrese velmi dobře korelovaly se 
zachovanou nebo zlepšenou kvalitou života.

Pediatrická populace

Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3-18 let) s recidivujícím gliomem 
mozkového kmene nebo recidivujícím astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po 
dobu 5 dnů každých 28 dnů. Tolerance TMZ byla podobná jako u dospělých.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

TMZ se spontánně hydrolyzuje při fyziologickém pH primárně na aktivní látku, 3-metyl-(triazen-1-
yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC se spontánně hydrolyzuje na 5-amino-imidazol-4-
karboxamid (AIC), známý meziprodukt biosyntézy purinů a nukleových kyselin a na metylhydrazin, o 
kterém se předpokládá, že je aktivní alkylační látkou. Předpokládá se, že cytotoxicita MTIC je 
primárně způsobena alkylací DNA zejména na pozicích guaninu O

6

a N

7.

Expozice MTIC a AIC je ~ 

2,4 %, respektive 23 % v poměru k AUC TMZ. In vivo byl t

1/2

MTIC podobný jako pro TMZ, 

1,8 hodin.

Absorpce

Po perorálním podání dospělým pacientům se TMZ rychle absorbuje a vrcholné koncentrace dosahuje 
již za 20 minut po podání (střední doba je mezi 0,5 a 1,5 hodiny). Po perorálním podání 

14

C-značeného TMZ byla průměrná fekální exkrece 

14

C v průběhu 7 dnů po podání dávky 0,8 %, což 

svědčilo o úplné absorpci.

Distribuce v organismu

TMZ vykazuje nízkou vazebnou afinitu k proteinům (10 % až 20 %) proto se neočekává, že by 
interagoval s látkami s vysokou vazebnou afinitou k proteinům.

PET studie u lidí a preklinické údaje ukazují, že TMZ rychle prostupuje hematoencefalickou bariérou 
a je přítomný v mozkomíšním moku. Průnik do mozkomíšního moku (CSF) byl potvrzen u jednoho 
pacienta; expozice CSF na základě AUC TMZ byla přibližně 30 % plazmatické expozice, což 
odpovídá údajům u zvířat. 

Eliminace z organismu

Plazmatický poločas (t

1/2

) je přibližně 1,8 hodiny. Hlavní způsob eliminace 

14

C je ledvinami. Po 

perorálním podání se objevuje přibližně 5 až 10 % dávky v nezměněné podobě v moči v průběhu 
24 hodin a zbytek se vylučuje ve formě temozolomidové kyseliny, 5-aminoimidazol-4-karboxamidu 
(AIC) nebo neidentifikovaných polárních metabolitů.

Plazmatické koncentrace vzrůstají v závislosti na velikosti dávky. Plazmatická clearance, distribuční 
objem a poločas jsou na velikosti dávky nezávislé.

 

84

Zvláštní populace

V analýze populační farmakokinetiky TMZ bylo zjištěno, že plazmatická clearance TMZ nezávisí na 
věku, renální funkci nebo kouření. V oddělené farmakokinetické studii byly plazmatické 
farmakokinetické profily u pacientů s mírnou až střední jaterní dysfunkcí stejné jako profily u 
pacientů s normální funkcí jater.

U dětských pacientů byla AUC větší než u dospělých; nicméně maximální tolerovaná dávka (MTD) 
činila 1 000 mg/m

2

na jeden cyklus jak u dětí, tak u dospělých.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U potkanů a psů byly prováděny studie toxicity s jednotlivým cyklem (5 dnů podávání léku, 23 dnů 
bez léčby) 3 a 6 cyklů léčby. Primární cíle toxických účinků tvořila kostní dřeň, lymforetikulární 
systém, testes, gastrointestinální ústrojí a při vyšších dávkách, které byly pro 60 % – 100 % 
testovaných potkanů a psů letální, docházelo k degeneraci retiny. Většina toxických účinků byla 
reverzibilní, s výjimkou nežádoucích účinků na mužský reprodukční systém a degeneraci retiny. 
Nicméně vzhledem k tomu, že dávky podmiňující retinální degeneraci se pohybovaly v rozmezí dávek 
letálních, a v klinických studiích nebyl žádný srovnatelný účinek pozorován, nepřikládá se tomuto 
nálezu klinická významnost.

TMZ je embryotoxická, teratogenní a genotoxická alkylační látka. TMZ má toxické účinky větší u 
potkanů a psů než u člověka, a klinická dávka se blíží minimální letální dávce u potkanů a psů. Za 
citlivé ukazatele toxicity se považují poklesy počtu leukocytů a trombocytů v závislosti na velikosti 
dávky. Ve studii u potkanů, v níž bylo aplikováno šest cyklů terapie, bylo zjištěno několik druhů 
novotvarů, včetně karcinomu mléčné žlázy, kožního keratoakanthomu a adenomu bazálních buněk, 
zatímco ve studiích u psů žádné nádorové ani prenádorové změny pozorovány nebyly. Zdá se, že 
potkani jsou vůči onkogenním účinkům TMZ mimořádně citliví, neboť první tumory se u nich 
objevují již po třech měsících od zahájení podávání léku. Jde o dobu krátkou dokonce i pro alkylační 
látky.

Výsledky aberačních testů s chromosomy Ames/salmonella a lymfocytů z lidské periferní krve 
prokázaly pozitivní mutagenní reakci.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:
laktóza,
koloidní bezvodý oxid křemičitý,
sodná sůl karboxymethylškrobu typu A,
kyselina vinná,
kyselina stearová.

Obal tobolky:
želatina,
oxid titaničitý (E171),
natrium-lauryl-sulfát,
žlutý oxid železitý (E 172),
červený oxid železitý (E 172),

Potisk:
šelak, 

 

85

propylenglykol, 
čištěná voda, 
roztok amoniaku, 
hydroxid draselný, 
černý oxid železitý (E 172).

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Balení lahvička

Uchovávejte při teplotě do 30°C.
Uchovávejte v původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

Balení sáček

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Balení lahvička

Skleněná lahvička třídy I jantarové barvy s polypropylenovými uzávěry jištěnými před dětmi, 
obsahujícími 5 nebo 20 tvrdých tobolek.
Papírová skládačka (krabička) obsahuje jednu lahvičku.

Balení sáček

Sáčky jsou složené z lineárního nízkohustotního polyethylenu (nejvnitřnější vrstva), aluminia a 
polyethylen-tereftalátu.
Jeden sáček obsahuje 1 tvrdou tobolku a je dodáván v papírové krabičce.
Papírová skládačka obsahuje 5 nebo 20 tvrdých tobolek, jednotlivě zatavených v sáčcích.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tobolky by neměly být otevřeny. Pokud dojde k poškození celistvosti tobolky, zabraňte kontaktu 
jejího práškového obsahu s kůží a sliznicemi. Pokud přijde Temodal do styku s kůží nebo sliznicí, je 
třeba neprodleně a řádně ho smýt mýdlem a vodou.

Pacientům by mělo být doporučeno uchovávat tobolky mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené 
skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky.

 

86

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/98/096/011
EU/1/98/096/012
EU/1/98/096/019
EU/1/98/096/020

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. ledna 1999.
Datum posledního prodloužení registrace: 26. ledna 2009

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

 

87

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Temodal 250 mg tvrdé tobolky

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 250 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: 
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 154,3 mg bezvodé laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka).

Tvrdé tobolky mají neprůsvitné bílé tělo a víčko a jsou potištěny černým inkoustem. Na víčku je 
vytištěn nápis „Temodal“. Na těle tobolky je vytištěn nápis „250 mg“, logo společnosti Schering-
Plough a dva proužky.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Temodal je určen k léčbě:
-

dospělých pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem souběžně 
s radioterapií (RT) a následně jako monoterapeutická léčba.

-

dětí ve věku od tří let, dospívajících a dospělých pacientů s maligním gliomem, jako je 
multiformní glioblastom nebo anaplastický astrocytom, u nichž se po standardní léčbě projevují 
recidivy nebo progrese.

4.2

Dávkování a způsob podání

Temodal smí být předepisován výhradně lékařem se zkušenostmi s onkologickou léčbou mozkových 
nádorů.

Může se podávat antiemetická léčba (viz bod 4.4).

Dávkování

Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem

Temodal je podáván v kombinaci s fokální radioterapií (fáze souběžné léčby) s následnými až 6 cykly 
monoterapie temozolomidem (TMZ) (monoterapeutická fáze).

Fáze souběžné léčby

TMZ se podává perorálně v dávce 75 mg/m

2

denně po dobu 42 dnů souběžně s fokální radioterapií 

(60 Gy podáno ve 30 frakcích). Snižování dávek se nedoporučuje, ale každý týden by se mělo 
rozhodnout o pozdržení nebo přerušení podávání TMZ podle kritérií hematologické a 
nehematologické toxicity. Podávání TMZ může pokračovat po celou dobu 42 dnů souběžné fáze (až 
do 49 dnů), jestliže jsou splněny všechny následující podmínky: 

 

88

-

absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10

9

/l

-

počet trombocytů ≥ 100 x 10

9

/l

-

všeobecná kritéria toxicity (CTC - common toxicity criteria) nehematologické toxicity ≤ stupeň 
1 (s výjimkou alopecie, nevolnosti a zvracení). 

Během léčby by se měl každý týden vyšetřit celkový krevní obraz. Podávání TMZ by mělo být během 
fáze souběžné léčby dočasně přerušeno nebo trvale ukončeno podle kritérií hematologické a 
nehematologické toxicity, jak je uvedeno v Tabulce 1.

Tabulka 1. Přerušení nebo ukončení podávání TMZ během souběžné léčby

radioterapií a TMZ

Toxicita

TMZ přerušení

a

TMZ ukončení

Absolutní počet neutrofilů

 0,5 a < 1,5 x 10

9

/l

< 0,5 x 10

9

/l

Počet trombocytů

 10 a < 100 x 10

9

/l

< 10 x 10

9

/l

CTC nehematologická toxicita
(s výjimkou alopecie, nausey, zvracení)

CTC stupeň 2

CTC stupeň 3 nebo 4

a:

Léčba se souběžně podávaným TMZ může pokračovat, jestliže jsou splněny všechny následující podmínky: absolutní 
počet neutrofilů 

 1,5 x 10

9

/l; počet trombocytů 

 100 x 10

9

/l; CTC nehematologická toxicita 

 stupeň 1 (s výjimkou 

alopecie, nausey, zvracení).

Monoterapeutická fáze

Čtyři týdny po ukončené souběžné fázi TMZ + RT se TMZ podává až v 6 cyklech monoterapeutické 
léčby. Dávka Cyklu 1 (monoterapie) je 150 mg/m

2

jednou denně po dobu 5 dnů, následovaná 23 dny 

bez léčby. Na začátku Cyklu 2 je dávka zvýšena na 200 mg/m

2

, jestliže CTC nehematologická toxicita 

pro Cyklus 1 je stupeň ≤ 2 (s výjimkou alopecie, nausey a zvracení), absolutní počet neutrofilů (ANC) 
je ≥ 1,5 x 10

9

/l a počet trombocytů je ≥ 100 x 10

9

/l. Jestliže není dávka zvýšena v Cyklu 2, nemělo by 

být zvýšení prováděno v následných cyklech. Je-li jednou zvýšena, zůstává dávka 200 mg/m

na den 

pro prvních 5 dnů každého následujícího cyklu s výjimkou vzniku toxicity. Snížení dávky a ukončení 
podávání v průběhu monoterapeutické fáze by se mělo provádět podle Tabulek 2 a 3.

V průběhu léčby by měl být ve dni 22 (21 dnů po první dávce TMZ) vyšetřen celkový krevní obraz. 
Dávka by měla být redukována nebo podávání přípravku ukončeno podle Tabulky 3.

Tabulka 2. Úrovně dávky TMZ pro monoterapeutickou léčbu

Úroveň dávky

Dávka TMZ 
(mg/m

2

/den)

Poznámky

–1

100

Redukce kvůli předchozí toxicitě 

0

150

Dávka během Cyklu 1

1

200

Dávka během Cyklů 2-6 při absenci toxicity

 

89

Tabulka 3. Snížení dávky nebo ukončení podávání TMZ během monoterapeutické léčby

Toxicita

Redukce TMZ o 1 úroveň dávky

a

Ukončení TMZ

Absolutní počet neutrofilů

< 1,0 x 10

9

/l

Viz poznámka pod čarou 
b

Počet trombocytů

< 50 x 10

9

/l

Viz poznámka pod čarou 
b

CTC nehematologická toxicita
(s výjimkou alopecie, nausey, zvracení)

CTC stupeň 3

CTC stupeň 4

b

a:

Úrovně dávky TMZ jsou uvedeny v Tabulce 2.

b:

TMZ se ukončí jestliže:

výsledkem úrovně dávky -1 (100 mg/m

2

) je stále neakceptovatelná toxicita

jestliže se po redukci dávky znovu objeví stejný stupeň 3 nehematologické toxicity (s výjimkou alopecie, nausey, 
zvracení).

Dospělí pacienti a děti ve věku 3 let nebo starší s recidivujícím nebo progresivním maligním 
gliomem:

Léčebný cyklus zahrnuje 28 dnů. U pacientů, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií, se TMZ podává 
perorálně v dávce 200 mg/m

2

jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů s následným přerušením léčby 

po dobu 23 dnů (celkem 28 dnů). U nemocných, kteří již dříve prodělali chemoterapii, činí zahajovací 
dávka 150 mg/m

2

jedenkrát denně, která se pak ve druhém cyklu zvyšuje na 200 mg/m

2

jedenkrát 

denně po dobu 5 dnů, pokud nejsou přítomny známky hematotoxicity (viz bod 4.4).

Zvláštní populace

Pediatrická populace

U dětí ve věku 3 let nebo starších by se měl TMZ používat pouze pro léčbu recidivujícího nebo 
progresivního maligního gliomu. Zkušenosti u těchto dětí jsou velmi omezené (viz body 4.4 a 5.1).
Bezpečnost a účinnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Pacienti s poruchou funkce jater či ledvin

Farmakokinetika TMZ je u pacientů s normální jaterní funkcí a s mírnou nebo středně těžkou jaterní 
dysfunkcí srovnatelná. Údaje o podání TMZ u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (Třída C podle 
Childovy klasifikace) ani s dysfunkcí ledvin nejsou k dispozici. Vzhledem k uvedeným 
farmakokinetickým vlastnostem TMZ je však pravděpodobné, že ani u nemocných s těžkou jaterní 
dysfunkcí nebo dysfunkcí ledvin kteréhokoli stupně není snižování jeho dávek nutné. Při podávání 
TMZ těmto nemocným je však nutná zvýšená opatrnost.

Starší pacienti

Z populační analýzy farmakokinetiky u pacientů ve věku 19-78 let vyplývá, že clearance TMZ není 
ovlivňována věkem. Nicméně se zdá, že starší pacienti (ve věku > 70 let) mají vyšší riziko vzniku 
neutropenie a trombocytopenie (viz bod 4.4).

Způsob podání

Temodal tvrdé tobolky by měl podáván nalačno.

Tobolky se musejí polykat vcelku a zapíjet sklenicí vody a nesmějí se otevírat nebo kousat. 

Pokud se po podání dávky dostaví zvracení, neměla by být další dávka podána tentýž den.

 

90

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Hypersenzitivita na dakarbazin (DTIC).

Těžká myelosuprese (viz bod 4.4).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Oportunní infekce a reaktivace infekcí

Během léčby pomocí TMZ byly pozorovány oportunní infekce (jako je pneumonie způsobená 
Pneumocystis jirovecii) a reaktivace infekcí (jako jsou HBV, CMV) (viz bod 4.8).

Herpetická meningoencefalitida

Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů léčených temozolomidem v kombinaci s radioterapií, a to 
i v případech souběžného podávání steroidů, pozorována herpetická meningoencefalitida (včetně 
fatálních případů).

Pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii

U pacientů, kteří dostávali souběžně TMZ a RT v pilotní studii s prodlouženým harmonogramem 
42 dnů, bylo zjištěno zvýšené riziko vzniku pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (PCP).
Proto je nutná profylaxe PCP u všech pacientů, kteří dostávají souběžně TMZ a RT po dobu 
42 denního režimu (maximálně 49 dnů) bez ohledu na počet lymfocytů. Jestliže se objeví lymfopenie, 
je třeba pokračovat v profylaxi, dokud se neobnoví stupeň lymfopenie ≤ 1.

Výskyt PCP může být vyšší, když je TMZ podáván během delšího dávkovacího režimu. Nicméně 
všichni pacienti, kteří dostávají TMZ, zvláště pacienti dostávající steroidy, by měli být pečlivě 
sledováni pro vznik PCP, bez ohledu na režim. U pacientů užívajících TMZ, zvláště v kombinaci 
s dexamethasonem nebo jinými steroidy, byly hlášeny případy fatálního respiračního selhání.

HBV

Byla hlášena hepatitida způsobená reaktivací viru hepatitidy B (HBV), v některých případech vedoucí 
ke smrti. Před zahájením léčby pacientů s pozitivní sérologií na hepatitidu B (včetně těch s aktivním 
onemocněním) je nezbytná konzultace s odborníky na onemocnění jater. Během léčby musí být 
pacienti náležitě monitorováni a vedeni.

Hepatotoxicita

U pacientů léčených TMZ bylo hlášeno poškození jater, včetně smrtelného selhání jater (viz bod 4.8). 
Před zahájením léčby je nutno provést testy jaterních funkcí. Pokud jsou výsledky abnormální, musí 
lékař před zahájením léčby temozolomidem vyhodnotit poměr přínosů a rizik, včetně potenciálu ke 
smrtelnému selhání jater. U pacientů se 42denním léčebným cyklem se musí testy jaterních funkcí 
opakovat uprostřed tohoto cyklu. Pro všechny pacienty platí, že jaterní funkce je nutno zkontrolovat 
po každém léčebném cyklu. U pacientů s výraznými abnormalitami jaterních funkcí musí lékař 
vyhodnotit poměr přínosů a rizik vyplývajících z pokračování v léčbě. Jaterní toxicita se může objevit 
několik nebo i více týdnů po poslední léčbě temozolomidem.

Malignity

Byly též velmi vzácně hlášeny případy myelodysplastického syndromu a sekundárních malignit, 
včetně myeloidní leukémie (viz bod 4.8).

 

91

Antiemetická léčba:

Nausea a zvracení jsou velmi často spojené s TMZ.
Před nebo po podání TMZ se může podávat antiemetická léčba.

Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem

Antiemetická profylaxe se doporučuje před počáteční dávkou souběžné fáze a velmi doporučuje 
během monoterapeutické fáze.

Pacienti s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem

Antiemetika může být třeba podat pacientům, u nichž v předchozích léčebných cyklech došlo k 
těžšímu zvracení (stupeň 3 nebo 4).

Laboratorní parametry

U pacientů léčených TMZ může dojít k myelosupresi, včetně dlouhotrvající pancytopenie, která může 
vést k aplastické anémii, jež v některých případech skončila fatálně. V některých případech souběžná 
expozice léčivým přípravkům spojených s výskytem aplastické anémie, zahrnující karbamazepin, 
fenytoin a sulfamethoxazol/trimethoprim, hodnocení komplikuje. Před zahájením podávání léku by 
měly být splněny následující laboratorní parametry: ANC

 1,5 x 10

9

/l a počet 

trombocytů

 100 x 10

9

/l. Kompletní krevní obraz je třeba vyšetřit ve 22. dni (21 dnů po podání 1. 

dávky) nebo v průběhu 48 hodin po tomto dni, a pak v týdenních intervalech do té doby, dokud není 
ANC > 1,5 x 10

9

/l a počet trombocytů > 100 x 10

9

/l. Jestliže v průběhu kteréhokoli cyklu poklesne 

ANC na

 1,0 x 10

9

/l nebo počet trombocytů na

 50 x 10

9

/l, měla by být v následném cyklu dávka o 

jeden stupeň snížena (viz bod 4.2). Jednotlivé stupně dávky činí 100 mg/m

2

, 150 mg/m

2

a 200 mg/m

2

Nejnižší doporučená dávka je 100 mg/m

2

.

Pediatrická populace

S podáváním TMZ dětem ve věku nižším než 3 roky nejsou dosud žádné klinické zkušenosti. U 
starších dětí a dospívajících jsou zkušenosti velmi omezené (viz body 4.2 a 5.1).

Starší pacienti (ve věku > 70 let)

U starších pacientů je ve srovnání s mladšími osobami pravděpodobně vyšší riziko neutropenie a 
trombocytopenie. Vzhledem k tomu je při podávání TMZ ve vyšším věku nutná zvýšená opatrnost.

Pacienti mužského pohlaví

Muži léčení TMZ by měli být upozorněni, aby se do 6 měsíců od užití poslední dávky nestali otci a 
aby se před zahájením léčby informovali o možnosti kryokonzervace spermatu (viz bod 4.6).

Laktóza

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí 
galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí by proto neměli tento 
přípravek užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Podávání TMZ spolu s ranitidinem nemělo v oddělené studii fáze I za následek žádné změny rozsahu 
absorpce temozolomidu nebo expozice jeho aktivnímu metabolitu monomethyl- triazenoimidazol-
karboxamidu (MTIC).

 

92

Podávání TMZ spolu s jídlem vedlo k poklesu C

max

o 33 % a zmenšení plochy pod křivkou 

koncentrace (AUC) o 9 %. 
Protože nelze vyloučit, že změna C

max

může být klinicky významná, neměl by se Temodal podávat 

současně s jídlem.

Výsledky analýzy populační farmakokinetiky ve II. fázi klinických studií prokazují, že nebyla 
clearance TMZ ovlivněna současným podáním dexamethasonu, prochlorperazinu, fenytoinu, 
karbamazepinu, ondansetronu, antagonistů H

2

receptorů nebo fenobarbitalu. Současné podávání 

kyseliny valproové bylo spojeno s malým, nicméně statisticky významným poklesem clearance TMZ.

Dosud nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinek TMZ na metabolismus nebo 
eliminaci jiných léků. Nicméně vzhledem k tomu, že TMZ neprochází přeměnou v játrech a na 
plazmatické bílkoviny se váže jen v malé míře, je málo pravděpodobné, že by ovlivňoval 
farmakokinetiku jiných léčivých přípravků (viz bod 5.2).

V kombinaci s jinými myelosupresivními látkami může TMZ zvýšit pravděpodobnost myelosuprese.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání léku těhotným ženám nejsou k dispozici. V preklinických studiích u 
potkanů a králíků, kteří TMZ dostávali v dávce 150 mg/m

2

, byly prokázány teratogenní a/nebo toxické 

účinky na plod (viz bod 5.3). Temodal by neměl být podáván těhotným ženám. Pokud je přece jen 
nutno zvážit použití během těhotenství, je třeba pacientku seznámit s potenciálním rizikem pro plod. 

Kojení

Není známo, zda se TMZ vylučuje do mateřského mléka; kojení by se proto mělo po dobu léčby TMZ
přerušit.

Ženy ve fertilním věku

Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit používání účinné antikoncepce k zabránění otěhotnění v 
průběhu užívání TMZ.

Mužská plodnost

TMZ může mít genotoxické účinky. Proto se mužům léčeným temozolomidem nedoporučuje, aby se 
do 6 měsíců od užití poslední dávky stali otci a naopak se doporučuje, vzhledem k možnosti 
ireverzibilní neplodnosti po léčbě TMZ, ještě před jejím zahájením konzultovat s lékařem možnost 
kryokonzervace předem odebraných spermií.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

TMZ má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje v důsledku únavy a ospalosti (viz bod 
4.8.).

 

93

4.8

Nežádoucí účinky

Zkušenosti z klinických hodnocení

U pacientů léčených TMZ ať už užívaným v kombinaci s RT nebo ve formě monoterapie následující 
po RT v případě nově diagnostikovaného multiformního glioblastomu nebo ve formě monoterapie 
pacientů s recidivujícím nebo progresivním gliomem, byly velmi často hlášené nežádoucí účinky 
podobné: nausea, zvracení, zácpa, anorexie, bolest hlavy a únava. Křeče byly hlášeny velmi často u 
nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených monoterapií, vyrážka byla 
hlášena velmi často u nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených TMZ 
v kombinaci s RT nebo také ve formě monoterapie a často u pacientů s recidivujícím gliomem. 
Většina hematologických nežádoucích účinků byla hlášena u obou indikací často nebo velmi často 
(Tabulky 4 a 5); četnost laboratorních nálezů stupně 3 a 4 je uvedena za každou tabulkou.

V tabulkách jsou nežádoucí účinky klasifikovány podle orgánových systémů a četnosti. Zařazení do 
skupin četností se provádí podle následujícího pravidla: velmi časté (≥ 1/10); časté 
(≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi 
vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající 
závažnosti.

Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom

Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky, které se objevily při léčbě u pacientů s nově diagnostikovaným 
multiformním glioblastomem během souběžné a monoterapeutické fáze léčby.

Tabulka 4: Nežádoucí účinky, které se objevily během souběžné a monoterapeutické léčby u pacientů s nově 

diagnostikovaným multiformním glioblastomem 

Třída orgánového 
systému

TMZ + souběžná RT

n=288*

TMZ monoterapie

n=224

Infekce a infestace
Časté: 

Infekce, Herpes simplex, infekce rány, 
faryngitida, orální kandidóza

Infekce, orální kandidóza

Méně časté:

Herpes simplex, herpes zoster, 
symptomy podobné chřipce

Poruchy krve a lymfatického systému
Časté:

Neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie, 
leukopenie

Febrilní neutropenie, trombocytopenie, 
anémie, leukopenie

Méně časté:

Febrilní neutropenie, anémie

Lymfopenie, petechie

Endokrinní poruchy

Méně časté:

Cushingoid

Cushingoid

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté:

Anorexie

Anorexie

Časté:

Hyperglykémie, pokles hmotnosti

Pokles hmotnosti

Méně časté:

Hypokalémie, zvýšení alkalické fosfatázy, 
zvýšení hmotnosti

Hyperglykémie, zvýšení hmotnosti

Psychiatrické poruchy

 

94

Časté:

Úzkost, emoční labilita, nespavost

Úzkost, deprese, emoční labilita, 
nespavost

Méně časté:

Neklid, apatie, poruchy chování, deprese, 
halucinace

Halucinace, amnézie

Poruchy nervového systému
Velmi časté: 

Bolest hlavy

Konvulze, bolest hlavy

Časté:

Konvulze, porucha vědomí, somnolence, 
afázie, porucha rovnováhy, závrať, 
zmatenost, porucha paměti, porucha 
koncentrace, neuropatie, parestézie, porucha 
řeči, třes

Hemiparéza, afázie, porucha 
rovnováhy, somnolence, zmatenost, 
závrať, porucha paměti, porucha 
koncentrace, dysfázie, neurologická 
porucha (NOS), neuropatie, periferní 
neuropatie, parestézie, porucha řeči, 
třes

Méně časté:

Status epilepticus, extrapyramidální 
porucha, hemiparéza, ataxie, poruchy 
kognice, dysfázie, abnormální chůze, 
hyperestézie, hypestézie, neurologická 
porucha (NOS), periferní neuropatie

Hemiplegie, ataxie, abnormální 
koordinace, abnormální chůze, 
hyperestézie, smyslová porucha

Poruchy oka
Časté:

Rozmazané vidění

Defekt zorného pole, rozmazané vidění, 
diplopie

Méně časté:

Hemianopie, zmenšená ostrost vidění, 
poruchy zraku, defekt zorného pole, bolest 
očí

Zmenšená ostrost vidění, bolest očí, 
suché oči

Poruchy ucha a labyrintu

Časté:

Porucha sluchu

Porucha sluchu, tinitus

Méně časté:

Otitis media, tinitus, hyperakuze, bolest 
ucha

Hluchota, závrať, bolest ucha

Srdeční poruchy

Méně časté:

Palpitace

Cévní poruchy

Časté:

Hemoragie, edém, edém nohy

Hemoragie, hluboká žilní trombóza, 
edém nohy

Méně časté:

Cerebrální hemoragie, hypertenze

Plicní embolie, edém, periferní edém

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté:

Dyspnoe, kašel

Dyspnoe, kašel

Méně časté:

Pneumonie, infekce horních cest dýchacích, 
nosní kongesce

Pneumonie, sinusitida, infekce horních 
cest dýchacích, bronchitida

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté:

Zácpa, nausea, zvracení

Zácpa, nausea, zvracení

 

95

Časté:

Stomatitida, průjem, bolest břicha, 
dyspepsie, dysfagie

Stomatitida, průjem, dyspepsie, 
dysfagie, sucho v ústech

Méně časté:

Abdominální distenze, fekální 
inkontinence, gastrointestinální porucha 
(NOS), gastroenteritida, hemeroidy

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté:

Vyrážka, alopecie

Vyrážka, alopecie

Časté:

Dermatitida, suchá kůže, erytém, svědění

Suchá kůže, svědění

Méně časté:

Exfoliace kůže, fotosenzitivní reakce, 
abnormální pigmentace

Erytém, abnormální pigmentace, 
zvýšené pocení

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté:

Svalová slabost, artralgie

Svalová slabost, artralgie, 
muskuloskeletální bolest, myalgie

Méně časté:

Myopatie, bolest v zádech, 
muskuloskeletální bolest, myalgie

Myopatie, bolest v zádech

Poruchy ledvin a močových cest

Časté:

Časté močení, močová inkontinence

Močová inkontinence

Méně časté:

Dysurie

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Méně časté:

Impotence

Vaginální hemoragie, menoragie, 
amenorea, vaginitida, bolest prsou

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté:

Únava

Únava

Časté:

Alergická reakce, horečka, 
radiační poškození, edém obličeje, bolest, 
změna chuti

Alergická reakce, horečka, 
radiační poškození, bolest, změna chuti

Méně časté:

Astenie, zrudnutí, návaly horka, zhoršení
stavu, rigory, změna barvy jazyka, 
parosmie, žízeň

Astenie, edém obličeje, bolest, zhoršení 
stavu, rigory, zubní potíže

Vyšetření

Časté:

Zvýšené ALT

Zvýšené ALT

Méně časté:

Zvýšené jaterní enzymy, zvýšené gama GT, 
zvýšené AST

*Pacient který byl randomizován pouze do větve RT, obdržel Temodal + RT.

Laboratorní výsledky

Byla zjištěna myelosuprese (neutropenie a trombocytopenie), která je známou toxicitou limitující 
dávku většiny cytotoxických látek včetně TMZ. Když byly zkombinovány abnormality laboratorních 
testů a nežádoucí účinky v souběžných a monoterapeutických fázích léčby, byly pozorovány u 
8 % pacientů abnormality neutrofilů stupeň 3 nebo stupeň 4, včetně neutropenických případů. Stupeň 

 

96

3 nebo stupeň 4 abnormalit trombocytů, včetně trombocytopenických případů, byl pozorován u 
14 % pacientů, kteří dostávali TMZ.

Recidivující nebo progresivní maligní gliom

Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky ve vztahu k léčbě byly v provedených klinických 
studiích gastrointestinální poruchy, především nausea (43 %) a zvracení (36 %). Tyto reakce 
dosahovaly obvykle pouze stupně 1 nebo 2 (0 – 5 epizod zvracení během 24 hodin) a buď spontánně 
odezněly, nebo byly snadno léčitelné standardní antiemetickou léčbou. Incidence těžké nausey a 
zvracení činila 4 %.

Tabulka 5 obsahuje nežádoucí účinky, které byly hlášeny v průběhu klinických studií pro recidivující 
nebo progresivní maligní gliom a po uvedení přípravku Temodal na trh.

Tabulka 5. Nežádoucí účinky u pacientů s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem

Infekce a infestace

Vzácné:

Oportunní infekce včetně pneumonie způsobené PCP

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté:

Neutropenie nebo lymfopenie (stupeň 3-4) 
trombocytopenie (stupeň 3-4)

Méně časté:

Pancytopenie, anémie (stupeň 3-4), leukopenie

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté:

Anorexie

Časté:

Pokles hmotnosti

Poruchy nervového systému

Velmi časté:

Bolest hlavy

Časté:

Somnolence, závratě, parestézie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté:

Dyspnoe

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté:

Zvracení, nausea, zácpa

Časté:

Průjem, bolest břicha, dyspepsie

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté:

Vyrážka, pruritus, alopecie, 

Velmi vzácné:

Multiformní erytém, erytrodermie, urtikarie, exantém

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté:

Únava

Časté:

Horečka, astenie, rigory, malátnost, bolest, změna chuti

Velmi vzácné:

Alergické reakce, včetně anafylaxe, angioedém

Laboratorní výsledky

Trombocytopenie a neutropenie stupně 3 nebo 4 byly zaznamenány u 19 %, resp. 17 % pacientů 
léčených pro maligní gliom. K hospitalizaci a/nebo přerušení léčby TMZ vedly v 8 %, resp. 4 % 
případů. Myelosuprese byla předvídatelná (obvykle k ní došlo během několika prvních cyklů, s 
nadirem mezi 21. dnem a 28. dnem) a úprava k normě byla rychlá, obvykle v průběhu 1 – 2 týdnů. 
Kumulace myelosupresivních účinků prokázána nebyla. Přítomnost trombocytopenie může zvýšit 
riziko krvácení a přítomnost neutropenie nebo leukopenie může zvýšit riziko infekce.

 

97

Pohlaví

Do analýzy populační farmakokinetiky založené na zkušenostech z klinického hodnocení bylo 
zahrnuto 101 žen a 169 mužů, u kterých byla dostupná měření nadiru neutrofilů, a 110 žen a 
174 mužů, u kterých byla dostupná měření nadiru krevních destiček. U žen bylo ve srovnání s muži 
v prvním cyklu terapie zaznamenáno více neutropenií stupně 4 (ANC<

0,5 x 10

9

/l

), 12 % vs 5 %, a 

trombocytopenií <

20 x 10

9

/l

), 9 % vs 3 %. V souboru dat od 400 jedinců s rekurentním gliomem se 

v prvním cyklu terapie objevila neutropenie stupně 4 u 8 % žen vs 4 % mužů a trombocytopenie 
stupně 4 u 8 % žen vs 3 % mužů. Ve studii s 288 jedinci s nově diagnostikovaným multiformním 
glioblastomem se v prvním cyklu terapie vyskytla neutropenie stupně 4 u 3 % žen vs 0 % mužů a 
trombocytopenie stupně 4 u 1 % žen vs 0 % mužů.

Pediatrická populace

Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3-18 let) s rekurentním gliomem 
mozkového kmene nebo rekurentním astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po 
dobu 5 dnů každých 28 dnů. Ačkoliv jsou údaje omezené, tolerance u dětí se očekává být podobná 
jako u dospělých. Bezpečnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena.

Zkušenosti po uvedení na trh

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny další následující závažné nežádoucí účinky:

Tabulka 6. Souhrn příhod hlášených u temozolomidu po jeho uvedení na trh

Infekce a infestace

*

Méně časté:

infekce způsobená cytomegaloviry, reaktivace infekce 
způsobené virem, jako je cytomegalovirus, virus 
hepatitidy B

herpetická meningoencefalitida

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi vzácné:

dlouhotrvající pancytopenie, aplastická anémie

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené
Velmi vzácné:

myelodysplastický  syndrom  (MDS),  sekundární  malignity, 
včetně myeloidní leukémie

Endokrinní poruchy

*

Méně časté:

diabetes insipidus

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi vzácné:

intersticiální  pneumonitida/pneumonitida,  plicní  fibróza, 
respirační selhání

Poruchy jater a žlučových cest

*

Časté:

zvýšení jaterních enzymů

Méně časté:

hyperbilirubinemie, cholestáza, hepatitida,
poškození jater, selhání jater

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné:

toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom

† 

Včetně smrtelných případů

Frekvence odhadované na základě relevantních klinických studií.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 

 

98

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v 

Dodatku V

.

4.9

Předávkování

Klinicky byly u pacientů ověřeny dávky 500, 750, 1 000, a 1 250 mg/m

2

(celková dávka za 5-denní 

cyklus). Toxicita limitující dávku byla toxicita hematologická a byla pozorována u všech dávek, ale 
lze očekávat, že při vyšších dávkách bude závažnější. U jednoho pacienta došlo k předávkování, když 
užil dávku 10 000 mg (celková dávka během jednoho 5-denního cyklu), nežádoucí účinky hlášené v 
tomto případě byly pancytopenie, pyrexie, multiorgánové selhání a smrt. Byly popsány případy, kdy 
pacienti doporučenou dávku užívali po dobu delší než 5 dnů (až 64 dnů) s hlášenými nežádoucími 
příhodami včetně suprese kostní dřeně s nebo bez rozvoje infekce, v některých případech závažné, 
dlouhotrvající a vedoucí ke smrti. V případě předávkování je nezbytné hematologické zhodnocení.  
Podle potřeby by měla být zajištěna podpůrná léčba.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: protinádorové léky - ostatní alkylační látky, ATC kód: L01A X03

Mechanismus účinku

Temozolomid je triazen, který za fyziologické hodnoty pH prochází rychlou chemickou konverzí na 
aktivní monometyl-triazenoimidazol-karboxamid (MTIC). Předpokládá se, že cytotoxické účinky 
MTIC jsou primárně důsledkem alkylace na O

pozici guaninu, s následnou alkylací rovněž na pozici 

N

7

. Následně vznikající cytotoxické léze jsou vysvětlovány nejspíše aberantní reparací methylovaného

zbytku.

Klinická účinnost a bezpečnost

Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom

Celkem 573 pacientů bylo randomizováno do skupin dostávajících buď TMZ + RT (n=287) nebo RT 
samotnou (n=286). Pacienti ve větvi TMZ + RT dostávali souběžně TMZ (75 mg/m

2

) jednou denně 

od prvního až do posledního dne RT po dobu 42 dnů (maximálně 49 dnů). Pak následovala 
monoterapie TMZ (150 – 200 mg/m

2

) ve dnech 1-5 každého 28-denního cyklu, až v 6 cyklech, 

začínající 4 týdny po ukončení RT. Pacienti v kontrolní větvi dostávali pouze RT. Během RT a 
souběžné TMZ terapie byla nutná profylaxe pneumonie Pneumocystis jirovecii (PCP).

TMZ byl podáván jako záchranná terapie v následné fázi 161 pacientům z 282 (57 %) ve větvi 
dostávající pouze RT a 62 pacientům z 277 (22 %) ve větvi dostávající TMZ + RT.

 

99

Poměr rizika (HR) pro celkové přežívání byl 1,59 (95 % CI pro HR=1,33 – 1,91) s log-rank 
p

 0,0001 ve prospěch TMZ větve. Odhadnutá pravděpodobnost přežívání 2 roky nebo více 

(26 % vs 10 %) je vyšší ve větvi RT + TMZ. Přidání souběžně podávaného TMZ k RT následované 
monoterapií TMZ v léčbě pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem prokázalo 
statisticky významné zlepšení v celkovém přežívání (overall survival=OS) ve srovnání s RT samotnou 
(Graf 1).

Graf 1 Kaplanovy-Meierovy křivky pro celkové přežívání (ITT populace=intent-to- treat population)

Výsledky studie nebyly konzistentní v podskupině pacientů se slabým výkonnostním statusem (WHO 
PS=2, n=70), kde celkové přežívání a čas do progrese byly podobné v obou větvích. Zdá se však, že u 
této skupiny pacientů nejsou přítomna žádná nepřijatelná rizika.

Recidivující nebo progresivní maligní gliom

Data o klinické účinnosti u pacientů s multiformním glioblastomem (Karnofského výkonnostní status 
[KPS] 

 70), u něhož dochází k progresi nebo recidivě po chirurgickém výkonu a RT, vycházela ze 

dvou klinických studií s perorálním TMZ. V prvním případě šlo o nekomparativní studii u 
138 pacientů (29 % bylo předtím léčeno chemoterapií), ve druhém o randomizovanou studii 
kontrolovanou léčivou látkou s TMZ vs prokarbazinem u celkem 225 pacientů (67 % z nich bylo 
předtím léčeno chemoterapií na bázi nitrosourey). V obou studiích bylo primárním hodnotícím 
kritériem přežívání bez známek progrese (PFS – progression-free survival), hodnocených na základě 
zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) nebo na základě zhoršení neurologických funkcí. V 
nekomparativní studii bylo u 19 % pacientů dosaženo 6měsíční PFS, medián přežívání bez známek 
progrese byl 2,1 měsíce a medián celkové doby přežívání byl 5,4 měsíce. Objektivní počet 
terapeutických odpovědí na základě hodnocení MRI dosahoval 8 %.

V randomizované studii kontrolované léčivou látkou bylo šestiměsíční PFS u pacientů léčených TMZ 
významně vyšší než u těch, kteří dostávali prokarbazin (21 % vs 8 %; chí-kvadrát p=0,008) 
s mediánem 2,89, respektive 1,88 měsíce (log rank p=0,0063). Medián přežití byl 7,34 měsíce pro 
TMZ a 5,66 měsíce pro prokarbazin (log rank p=0,33). Po 6 měsících byl podíl přežívajících pacientů 
v TMZ skupině významně vyšší (60 %) než ve skupině prokarbazinové (44 %; chí-kvadrát p=0,019). 
U pacientů, kteří byli předtím léčeni chemoterapií, bylo dosaženo kladného efektu u těch, kteří měli 
KPS ≥ 80.

Údaje o době do zhoršení neurologického statusu, jakož i o době do zhoršení výkonnostního statusu 
(pokles na KPS 

 70 nebo pokles nejméně o 30 bodů), hovoří ve prospěch TMZ oproti prokarbazinu. 

Medián doby do progrese v těchto hodnotících kritériích byl u TMZ o 0,7 - 2,1 měsíce delší než u 
prokarbazinu (log rank p 

 0,01 - 0,03).

 

100

Recidivující anaplastický astrocytom

V multicentrické prospektivní studii fáze II, v níž byly hodnoceny bezpečnost a účinnost perorálně 
podávaného TMZ v léčbě pacientů s anaplastickým astrocytomem při prvním relapsu, bylo zjištěno 
šestiměsíční PSF u 46 % léčených. Medián PSF činil 5,4 měsíce. Medián celkového přežití činil 
14,6 měsíce. Procento odpovědí na léčbu, hodnocené centrálně činilo 35 % (13 % kompletních, 43 % 
částečných odpovědí) pro populaci intent-to-treat (ITT), n=162. U 43 pacientů došlo ke stabilizaci 
onemocnění. Šestiměsíční přežití bez klinické příhody bylo pro populaci intent-to-treat 44 %, přičemž 
medián přežití bez klinické příhody činil 4,6 měsíce, což je podobné výsledkům hodnocení přežívání 
bez známek progrese. Z histologického hlediska byla účinnost obdobná. Objektivní radiologicky 
prokázaná odpověď na léčbu nebo zachování stavu beze známek progrese velmi dobře korelovaly se 
zachovanou nebo zlepšenou kvalitou života.

Pediatrická populace

Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3-18 let) s recidivujícím gliomem 
mozkového kmene nebo recidivujícím astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po 
dobu 5 dnů každých 28 dnů. Tolerance TMZ byla podobná jako u dospělých.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

TMZ se spontánně hydrolyzuje při fyziologickém pH primárně na aktivní látku, 3-metyl-(triazen-1-
yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC se spontánně hydrolyzuje na 5-amino-imidazol-4-
karboxamid (AIC), známý meziprodukt biosyntézy purinů a nukleových kyselin a na metylhydrazin, o 
kterém se předpokládá, že je aktivní alkylační látkou. Předpokládá se, že cytotoxicita MTIC je 
primárně způsobena alkylací DNA zejména na pozicích guaninu O

6

a N

7.

Expozice MTIC a AIC je ~ 

2,4 %, respektive 23 % v poměru k AUC TMZ. In vivo byl t

1/2

MTIC podobný jako pro TMZ, 

1,8 hodin.

Absorpce

Po perorálním podání dospělým pacientům se TMZ rychle absorbuje a vrcholné koncentrace dosahuje 
již za 20 minut po podání (střední doba je mezi 0,5 a 1,5 hodiny). Po perorálním podání 

14

C-značeného TMZ byla průměrná fekální exkrece 

14

C v průběhu 7 dnů po podání dávky 0,8 %, což 

svědčilo o úplné absorpci.

Distribuce v organismu

TMZ vykazuje nízkou vazebnou afinitu k proteinům (10 % až 20 %) proto se neočekává, že by 
interagoval s látkami s vysokou vazebnou afinitou k proteinům.

PET studie u lidí a preklinické údaje ukazují, že TMZ rychle prostupuje hematoencefalickou bariérou 
a je přítomný v mozkomíšním moku. Průnik do mozkomíšního moku (CSF) byl potvrzen u jednoho 
pacienta; expozice CSF na základě AUC TMZ byla přibližně 30 % plazmatické expozice, což 
odpovídá údajům u zvířat. 

Eliminace z organismu

Plazmatický poločas (t

1/2

) je přibližně 1,8 hodiny. Hlavní způsob eliminace 

14

C je ledvinami. Po 

perorálním podání se objevuje přibližně 5 až 10 % dávky v nezměněné podobě v moči v průběhu 
24 hodin a zbytek se vylučuje ve formě temozolomidové kyseliny, 5-aminoimidazol-4-karboxamidu 
(AIC) nebo neidentifikovaných polárních metabolitů.

Plazmatické koncentrace vzrůstají v závislosti na velikosti dávky. Plazmatická clearance, distribuční 
objem a poločas jsou na velikosti dávky nezávislé.

 

101

Zvláštní populace

V analýze populační farmakokinetiky TMZ bylo zjištěno, že plazmatická clearance TMZ nezávisí na 
věku, renální funkci nebo kouření. V oddělené farmakokinetické studii byly plazmatické 
farmakokinetické profily u pacientů s mírnou až střední jaterní dysfunkcí stejné jako profily u 
pacientů s normální funkcí jater.

U dětských pacientů byla AUC větší než u dospělých; nicméně maximální tolerovaná dávka (MTD) 
činila 1 000 mg/m

2

na jeden cyklus jak u dětí, tak u dospělých.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U potkanů a psů byly prováděny studie toxicity s jednotlivým cyklem (5 dnů podávání léku, 23 dnů 
bez léčby) 3 a 6 cyklů léčby. Primární cíle toxických účinků tvořila kostní dřeň, lymforetikulární 
systém, testes, gastrointestinální ústrojí a při vyšších dávkách, které byly pro 60 % – 100 % 
testovaných potkanů a psů letální, docházelo k degeneraci retiny. Většina toxických účinků byla 
reverzibilní, s výjimkou nežádoucích účinků na mužský reprodukční systém a degeneraci retiny. 
Nicméně vzhledem k tomu, že dávky podmiňující retinální degeneraci se pohybovaly v rozmezí dávek 
letálních, a v klinických studiích nebyl žádný srovnatelný účinek pozorován, nepřikládá se tomuto 
nálezu klinická významnost.

TMZ je embryotoxická, teratogenní a genotoxická alkylační látka. TMZ má toxické účinky větší u 
potkanů a psů než u člověka, a klinická dávka se blíží minimální letální dávce u potkanů a psů. Za 
citlivé ukazatele toxicity se považují poklesy počtu leukocytů a trombocytů v závislosti na velikosti 
dávky. Ve studii u potkanů, v níž bylo aplikováno šest cyklů terapie, bylo zjištěno několik druhů 
novotvarů, včetně karcinomu mléčné žlázy, kožního keratoakanthomu a adenomu bazálních buněk, 
zatímco ve studiích u psů žádné nádorové ani prenádorové změny pozorovány nebyly. Zdá se, že 
potkani jsou vůči onkogenním účinkům TMZ mimořádně citliví, neboť první tumory se u nich 
objevují již po třech měsících od zahájení podávání léku. Jde o dobu krátkou dokonce i pro alkylační 
látky.

Výsledky aberačních testů s chromosomy Ames/salmonella a lymfocytů z lidské periferní krve 
prokázaly pozitivní mutagenní reakci.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:
laktóza

,

koloidní bezvodý oxid křemičitý, 
sodná sůl karboxymethylškrobu typu A, 
kyselina vinná, 
kyselina stearová. 

Obal tobolky: 
želatina, 
oxid titaničitý (E171),
natrium-lauryl-sulfát, 

Potisk: 
šelak, 
propylenglykol, 
čištěná voda,

 

102

roztok amoniaku, 
hydroxid draselný, 
černý oxid železitý (E 172).

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Balení lahvička

Uchovávejte při teplotě do 30°C.
Uchovávejte v původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

Balení sáček

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Balení lahvička

Skleněná lahvička třídy I jantarové barvy s polypropylenovými uzávěry jištěnými před dětmi, 
obsahujícími 5 nebo 20 tvrdých tobolek.
Papírová skládačka (krabička) obsahuje jednu lahvičku.

Balení sáček

Sáčky jsou složené z lineárního nízkohustotního polyethylenu (nejvnitřnější vrstva), aluminia a 
polyethylen-tereftalátu.
Jeden sáček obsahuje 1 tvrdou tobolku a je dodáván v papírové krabičce.
Papírová skládačka obsahuje 5 nebo 20 tvrdých tobolek, jednotlivě zatavených v sáčcích.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tobolky by neměly být otevřeny. Pokud dojde k poškození celistvosti tobolky, zabraňte kontaktu 
jejího práškového obsahu s kůží a sliznicemi. Pokud přijde Temodal do styku s kůží nebo sliznicí, je 
třeba neprodleně a řádně ho smýt mýdlem a vodou.

Pacientům by mělo být doporučeno uchovávat tobolky mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené 
skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky.

 

103

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/98/096/007
EU/1/98/096/008
EU/1/98/096/021
EU/1/98/096/022

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. ledna 1999.
Datum posledního prodloužení registrace: 26. ledna 2009

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

 

104

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Temodal 2,5 mg/ml prášek pro infuzní roztok

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje temozolomidum 100 mg.
Po rekonstituci obsahuje 1 ml infuzního roztoku 2,5 mg temozolomidu.

Pomocná látka se známým účinkem: 
Jedna injekční lahvička obsahuje 2,4 mmol sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok.

Bílý prášek.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Temodal je určen k léčbě:
-

dospělých pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem souběžně 
s radioterapií (RT) a následně jako monoterapeutická léčba.

-

dětí ve věku od tří let, dospívajících a dospělých pacientů s maligním gliomem, jako je 
multiformní glioblastom nebo anaplastický astrocytom, u nichž se po standardní léčbě projevují 
recidivy nebo progrese.

4.2

Dávkování a způsob podání

Temodal smí být předepisován výhradně lékařem se zkušenostmi s onkologickou léčbou mozkových 
nádorů.

Může se podávat antiemetická léčba (viz bod 4.4).

Dávkování

Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem

Temodal je podáván v kombinaci s fokální radioterapií (fáze souběžné léčby) s následnými až 6 cykly 
monoterapie temozolomidem (TMZ) (monoterapeutická fáze).

Fáze souběžné léčby

TMZ se podává v dávce 75 mg/m

2

denně po dobu 42 dnů souběžně s fokální radioterapií (60 Gy 

podáno ve 30 frakcích). Snižování dávek se nedoporučuje, ale každý týden by se mělo rozhodnout o 
pozdržení nebo přerušení podávání TMZ podle kritérií hematologické a nehematologické toxicity. 
Podávání TMZ může pokračovat po celou dobu 42 dnů souběžné fáze (až do 49 dnů), jestliže jsou 
splněny všechny následující podmínky:

absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10

9

/l

 

105

počet trombocytů ≥ 100 x 10

9

/l

všeobecná kritéria toxicity (CTC - common toxicity criteria) nehematologické toxicity ≤ stupeň 
1 (s výjimkou alopecie, nevolnosti a zvracení).

Během léčby by se měl každý týden vyšetřit celkový krevní obraz. Podávání TMZ by mělo být během 
fáze souběžné léčby dočasně přerušeno nebo trvale ukončeno podle kritérií hematologické a 
nehematologické toxicity, jak je uvedeno v Tabulce 1.

Tabulka 1. Přerušení nebo ukončení podávání TMZ během souběžné léčby

radioterapií a TMZ

Toxicita

TMZ přerušení

a

TMZ ukončení

Absolutní počet neutrofilů

 0,5 a < 1,5 x 10

9

/l

< 0,5 x 10

9

/l

Počet trombocytů

 10 a < 100 x 10

9

/l

< 10 x 10

9

/l

CTC nehematologická toxicita
(s výjimkou alopecie, nausey, zvracení)

CTC stupeň 2

CTC stupeň 3 nebo 4

a:

Léčba se souběžně podávaným TMZ může pokračovat, jestliže jsou splněny všechny následující podmínky: absolutní 
počet neutrofilů 

 1,5 x 10

9

/l; počet trombocytů 

 100 x 10

9

/l; CTC nehematologická toxicita 

 stupeň 1 (s výjimkou 

alopecie, nausey, zvracení).

Monoterapeutická fáze

Čtyři týdny po ukončené souběžné fázi TMZ + RT se TMZ podává až v 6 cyklech monoterapeutické 
léčby. Dávka Cyklu 1 (monoterapie) je 150 mg/m

2

jednou denně po dobu 5 dnů, následovaná 23 dny 

bez léčby. Na začátku Cyklu 2 je dávka zvýšena na 200 mg/m