SEBIVO 600 MG 98X600MG Potahované tablety - příbalový leták

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sebivo 600 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje telbivudinum 600 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Bílá až slabě nažloutlá, oválná potahovaná tableta, na jedné straně s potiskem “LDT”.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Sebivo je indikován k léčbě chronické hepatitidy B u dospělých pacientů s kompenzovaným onemocněním jater a prokázanou replikací viru, s trvale zvýšenými hladinami alaninaminotransferázy (ALT) v séru a histologicky prokázaným aktivním zánětem a/nebo fibrózou.

Zahájení léčby Sebivem má být zvažováno pouze v případě, kdy alternativní antivirová látka s vyšší genetickou bariérou proti vzniku rezistence není k dispozici nebo její použití není vhodné.

Pro detaily studie a specifické charakteristiky pacientů, na kterých je tato indikace založena, viz bod 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou chronické infekční hepatitidy typu B.

Dávkování

Dospělí

Doporučená dávka přípravku Sebivo je 600 mg (jedna tableta) podávaná jednou denně.

U pacientů, kteří mají potíže s polykáním tablet, může být zvažováno podávání přípravku Sebivo perorální roztok.

Sledování během léčby

Odpověď na léčbu ve 24. týdnu se ukázala jako prediktivní pro dlouhodobou odpověď na léčbu (viz tabulka 7 v bodě 5.1). HBV DNA hladiny je třeba monitorovat ve 24. týdnu léčby, aby se zajistila kompletní virová suprese (HBV DNA méně než 300 kopií/ml). U pacientů s detekovatelnou hladinou HBV DNA po 24 týdnech léčby je nutné zvážit úpravu léčby.

HBV DNA je třeba monitorovat každých 6 měsíců, aby se zajistila kontinuální odpověď. Pokud je HBV DNA test pozitivní kdykoliv po první odpovědi, je nutné zvážit úpravu léčby. Optimální léčba musí být provázena testy na rezistenci. Délka léčby

Optimální délka léčby není známa. O ukončení léčby se rozhoduje následujícím způsobem.

• U HBeAg-pozitivních pacientů bez cirhózy by měla léčba trvat po dobu nejméně 6-12 měsíců po potvrzení sérokonverze HBeAg (vymizení HBeAg a HBV DNA s průkazem anti-HBe) nebo do sérokonverze HBsAg nebo do doby, kdy se prokáže ztráta účinnosti. Sérová hladina ALT a HBV DNA má být po ukončení léčby pravidelně sledována z důvodu detekce pozdějšího virologického relapsu.
• U HBeAg-negativních pacientů bez cirhózy by měla léčba pokračovat nejméně do sérokonverze HBsAg, nebo dokud se neprokáže ztráta účinnosti. Při dlouhodobé léčbě, delší než 2 roky, je doporučeno pravidelné přehodnocování léčby, aby bylo zajištěno, že pokračování ve zvolené léčbě je pro pacienta vhodné.

Vynechaná dávka

Pokud dojde k vynechání dávky, může si pacient vzít zapomenutou dávku nejpozději 4 hodiny před další pravidelnou dávkou. Následující dávka má být užita v obvyklém čase.

Starší pacienti (více než 65 let)

Údaje pro stanovení specifického dávkovacího režimu u pacientů starších než 65 let nejsou dostupné (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s clearance kreatininu ≥50 ml/min není nutná úprava doporučené dávky telbivudinu. Úprava dávkování je nutná u pacientů s clearance kreatininu 10x ULN 10/180 (5,6) 9/154 (5,8)

Výsledky ve 208. týdnu Po 104 týdnech léčby telbivudinem bylo 78 % pacientů (530/680) ze studie NV-02B-007 (GLOBE) a 82 % pacientů (137/167) ze studie NV-02B-015 převedeno do extenzní studie CLDT600A2303 (viz bod 5.1), aby pokračovalo v léčbě až do 208. týdne. Soubor pacientů pro sledování dlouhodobé bezpečnosti se skládal z 655 pacientů, včetně 518 z NV-02B-007 (GLOBE) a 137 z NV-02B-015. Celkový bezpečnostní profil ze sloučené analýzy až do 104. a 208. týdne byl podobný. Zvýšení CK stupně 3 nebo 4 se nově vyskytlo u 15,9 % pacientů léčených telbivudinem 208 týdnů. Většina případů zvýšení CK stupně 3 nebo 4 byla asymptomatická a přechodná.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejsou informace o záměrném předávkování telbivudinem, ale u jednoho jedince došlo neúmyslně k předávkování, které bylo asymptomatické. Testované dávky až do dávky 1 800 mg/den, třikrát vyšší než doporučená denní dávka, byly dobře tolerovány. Maximální tolerovaná dávka telbivudinu nebyla stanovena. V případě předávkování musí být podávání přípravku Sebivo přerušeno a podle potřeby zahájena odpovídající podpůrná léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika k systémovému užití, nukleosidové a nukletidové inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF11

Mechanismus účinku

Telbivudin je syntetický analog nukleosidu thymidinu s účinností proti HBV DNA polymeráze. Je účinně fosforylován buněčnými kinázami na účinnou trifosfátovou formu, která má nitrobuněčný poločas 14 hodin. Telbivudin-5'-trifosfát inhibuje HBV DNA polymerázu (reverzní transkriptázu) kompeticí s přirozeným substrátem, thymidin 5'-trifosfátem. Inkorporace telbivudin-5'-trifosfátu do virové DNA vyvolá ukončení řetězce DNA, což vede k inhibici replikace HBV.

Farmakodynamické účinky

Telbivudin je inhibitor syntézy jak prvního vlákna HBV (EC50 = 0,4 - 1,3 M), tak i druhého vlákna HBV (EC50 = 0,12 - 0,24 M), a vykazuje výraznou preferenci pro inhibici produkce druhého vlákna. Oproti tomu telbivudin-5'-trifosfát neinhiboval v koncentracích do 100 M buněčnou DNA polymerázu ,  nebo . Při sledování mitochondriální struktury, funkce a obsahu DNA, nevykazoval telbivudin prokazatelný toxický účinek v koncentracích až do 10 M a nezvyšoval tvorbu kyseliny mléčné in vitro.

Antivirová účinnost telbivudinu in vitro byla hodnocena u HBV-exprimujících buněčných linií lidského hepatomu 2.2.15. Koncentrace telbivudinu, která účinně inhibovala 50 % virové syntézy (EC50), byla přibližně 0,2 M. Antivirová účinnost telbivudinu je specifická pro virus hepatitidy B a příbuzné hepadnaviry. Telbivudin není účiný proti HIV in vitro . V klinických studiích nebyla absence účinnosti telbivudinu proti HIV hodnocena. U malého počtu pacientů bylo hlášeno přechodné snížení HIV-1 RNA po podání telbivudinu při absenci antiretrovirální léčby. Klinický význam tohoto snížení nebyl dosud stanoven.

Klinické zkušenosti

Bezpečnost a účinnost dlouhodobé léčby (104 týdnů) přípravkem Sebivo byly hodnoceny ve dvou, léčivou látkou kontrolovaných klinických studiích, do kterých bylo zařazeno 1 699 pacientů s chronickou hepatitidou B (NV-02B-007 (GLOBE) a NV-02B-015).

Studie NV-02B-007 (GLOBE)

NV-02B-007 GLOBE studie je randomizovaná, dvojitě-slepá mezinárodní studie fáze III, kde byl telbivudin srovnáván s lamivudinem po dobu 104 týdnů u 1 367 pacientů, kteří dosud nedostávali žádné nukleosidy a měli chronickou hepatitidu B a byli jak HBeAg-pozitivní, tak i HBeAg-negativní. Většina zahrnuté populace byli asiaté. Nejčastějšími HBV genotypy byly B (26 %) a C (51 %). Telbivudinem bylo léčeno malé množství pacientů bělošské rasy (celkem 98). Primární analýza dat byla provedena po dosažení 52. týdne u všech pacientů.

HBeAg-pozitivní pacienti

: Střední věk pacientů byl 32 let, 74 % byli muži, 82 % byli asiaté, 12 % byli běloši a 6 % bylo dříve léčeno interferonem alfa.

HBeAg-negativní pacienti

: Střední věk pacientů byl 43 let, 79 % byli muži, 65 % asiaté, 23 % běloši a 11 % bylo dříve léčeno interferonem alfa. Klinické výsledky v 52.týdnu

Klinické a virologické cílové parametry účinnosti byly hodnoceny odděleně u HBeAg-pozitivních a HBeAg-negativních pacientů. Primární cílový parametr terapeutické odpovědi byl složen ze serologických cílových parametrů vyžadujících supresi HBV DNA na 2x ULN a výchozí HBV DNA ULN ve výchozích hodnotách. 5 n = 432 ve skupině telbivudinu a 442 ve skupině s lamivudinem. HBeAg sérokonverze a vymizení bylo sledováno pouze u pacientů s detekovatelným HBeAg při výchozím vyšetření. *p < 0,0001

Tabulka 6 Histologické zlepšení a změny v Ishak Fibrosis Score v 52. týdnu ve studii NV-02B-007

(GLOBE)

HBeAg-pozitivní (n = 921) HBeAg-negativní (n = 446) Telbivudin

600 mg

(n = 384)1

Lamivudin

100 mg

(n = 386) 1

Telbivudin

600 mg

(n = 199) 1

Lamivudin

100 mg

(n = 207) 1

Histologická odpověď2

Zlepšení 71 %* 61 % 71 % 70 % Žádné zlepšení 17 % 24 % 21 % 24 % Ishakovo skóre fibrózy (Ishak Fibrosis Score)3

Zlepšení 42 % 47 % 49 % 45 % Beze změn 39 % 32 % 34 % 43 % Zhoršení 8 % 7 % 9 % 5 % Chybějící biopsie

v 52.týdnu

12 % 15 % 9 % 7 % 1 Pacienti s ≥ než jednou dávkou studijní medikace s hodnotitelnou výchozí biopsií jater a výchozí hodnotou Knodellova indexu histologické aktivity (HAI) skóre >3. 2 Histologická odpověď definovaná jako ≥2bodový pokles Knodellova zánětlivě nekrotického skóre od výchozí hodnoty bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy. 3 Zlepšení Ishakova skóre fibrózy, bylo stanoveno jako snížení o ≥1 bod v Ishakově skóre od výchozí hodnoty v 52. týdnu. *p = 0,0024

Klinické výsledky ve 104.týdnu

Klinické výsledky ve 104. týdnu byly u pacientů léčených telbivudinem konzistentní s výsledky v 52.týdnu a ukázaly přetrvávání účinnosti telbivudinu při pokračování v léčbě.

Mezi HBeAg-pozitivními pacienty byl mezi telbivudinem a lamivudinem ve 104. týdnu demonstrován zvětšující se rozdíl v terapeutické odpovědi (63 % vs 48 %; p < 0,0001) a klíčových sekundárních cílových parametrech (průměrná log10 snížení HBV DNA: -5,74 vs -4,42; p < 0,0001, nedetekovatelnost HBV DNA: 56 % vs 39 %; p < 0,0001 a normalizace ALT 70 % vs 62 %). Pro telbivudin byl také pozorován trend směrem k vyššímu výskytu ztrát HBeAg (35 % vv s 29 %) a vyšší frekvenci sérokonverze (30 % vs 25 %). Navíc, v podskupině pacientů s výchozí hodnotou ALT ≥2x ULN (320), výrazně vyšší podíl pacientů léčených telbivudinem oproti pacientům léčených lamivudinem dosáhl ve

104. týdnu sérokonverze HBeAg (36 % oproti 28 %).

U HBeAg-negativních pacientů byly rozdíly v terapeutické odpovědi (78 % vs 66 %) a klíčových sekundárních cílových parametrech (průměrný log10 snížení hladin HBV DNA: -5,00 vs -4,17, a nedetekovatelnost HBV DNA: 82 % vs. 57 %; p < 0,0001) vyšší pro telbivudin až do 104. týdne. Normalizace ALT (78 % vs 70 %) pokračovala a byla ve 104. týdnu vyšší.

Předpověditelnost v 24.týdnu

Ve 24. týdnu 203 telbivudinem léčených pacientů HBeAg-pozitivních (44 %) a 177 pacientů HBeAg- negativních (80 %) dosáhlo nedetekovatelných hladin HBV DNA.

Výsledky HBV DNA ve 24. týdnu byly pro obě skupiny HBeAg-pozitivních i HBeAg-negativních pacientů prediktorem dlouhodobého příznivého výsledku. Telbuvidinem léčení pacienti, kteří dosáhli nedetekovatelných hladin HBV DNA metodou PCR ve 24. týdnu, měli nejvyšší poměr nedetekovatelnosti HBV DNA a sérokonverze HBeAg (u HBeAg-pozitivních pacientů) a nejnižší celkový výskyt virologického vzplanutí (breakthrough) ve 104. týdnu. Závěrečné výsledky ve 104. týdnu, založené na hladině HBV DNA ve 24. týdnu jsou, jak pro HBeAg- pozitivní nebo HBeAg-negativní pacienty, uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7 Klíčové cílové parametry účinnosti ve 104.týdnu při sérových hladinách HBV DNA

ve 24.týdnu u pacientů léčených telbivudinem ve studii NV-02B-007 (GLOBE)

HBV DNA ve

24.týdnu

Výsledky klíčových cílových parametrů účinnosti ve 104. týdnu založené na

výsledcích ve 24. týdnu

Terapeutická

odpověď

n/N (%)

nedetekovateln á hladina HBV

DNA

n/N (%)

sérokonverze

HBeAg

n/N (%)

normalizace

ALT

n/N (%)

Virologický

breakthrough*

n/N (%)

HBeAg-pozitivní

3. 2 Histologická odpověď definovaná jako ≥2bodový pokles Knodellova zánětlivě nekrotického skóre od výchozí hodnoty bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy. 3 Zlepšení Ishakova skóre fibrózy, bylo stanoveno jako snížení o ≥1 bod v Ishakově skóre od výchozí hodnoty v 52. týdnu. *p = 0,0024

Klinické výsledky ve 104.týdnu

Klinické výsledky ve 104. týdnu byly u pacientů léčených telbivudinem konzistentní s výsledky v 52.týdnu a ukázaly přetrvávání účinnosti telbivudinu při pokračování v léčbě.

Mezi HBeAg-pozitivními pacienty byl mezi telbivudinem a lamivudinem ve 104. týdnu demonstrován zvětšující se rozdíl v terapeutické odpovědi (63 % vs 48 %; p < 0,0001) a klíčových sekundárních cílových parametrech (průměrná log10 snížení HBV DNA: -5,74 vs -4,42; p < 0,0001, nedetekovatelnost HBV DNA: 56 % vs 39 %; p < 0,0001 a normalizace ALT 70 % vs 62 %). Pro telbivudin byl také pozorován trend směrem k vyššímu výskytu ztrát HBeAg (35 % vv s 29 %) a vyšší frekvenci sérokonverze (30 % vs 25 %). Navíc, v podskupině pacientů s výchozí hodnotou ALT ≥2x ULN (320), výrazně vyšší podíl pacientů léčených telbivudinem oproti pacientům léčených lamivudinem dosáhl ve

104. týdnu sérokonverze HBeAg (36 % oproti 28 %).

U HBeAg-negativních pacientů byly rozdíly v terapeutické odpovědi (78 % vs 66 %) a klíčových sekundárních cílových parametrech (průměrný log10 snížení hladin HBV DNA: -5,00 vs -4,17, a nedetekovatelnost HBV DNA: 82 % vs. 57 %; p < 0,0001) vyšší pro telbivudin až do 104. týdne. Normalizace ALT (78 % vs 70 %) pokračovala a byla ve 104. týdnu vyšší.

Předpověditelnost v 24.týdnu

Ve 24. týdnu 203 telbivudinem léčených pacientů HBeAg-pozitivních (44 %) a 177 pacientů HBeAg- negativních (80 %) dosáhlo nedetekovatelných hladin HBV DNA.

Výsledky HBV DNA ve 24. týdnu byly pro obě skupiny HBeAg-pozitivních i HBeAg-negativních pacientů prediktorem dlouhodobého příznivého výsledku. Telbuvidinem léčení pacienti, kteří dosáhli nedetekovatelných hladin HBV DNA metodou PCR ve 24. týdnu, měli nejvyšší poměr nedetekovatelnosti HBV DNA a sérokonverze HBeAg (u HBeAg-pozitivních pacientů) a nejnižší celkový výskyt virologického vzplanutí (breakthrough) ve 104. týdnu. Závěrečné výsledky ve 104. týdnu, založené na hladině HBV DNA ve 24. týdnu jsou, jak pro HBeAg- pozitivní nebo HBeAg-negativní pacienty, uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7 Klíčové cílové parametry účinnosti ve 104.týdnu při sérových hladinách HBV DNA

ve 24.týdnu u pacientů léčených telbivudinem ve studii NV-02B-007 (GLOBE)

HBV DNA ve

24.týdnu

Výsledky klíčových cílových parametrů účinnosti ve 104. týdnu založené na

výsledcích ve 24. týdnu

Terapeutická

odpověď

n/N (%)

nedetekovateln á hladina HBV

DNA

n/N (%)

sérokonverze

HBeAg

n/N (%)

normalizace

ALT

n/N (%)

Virologický

breakthrough*

n/N (%)

HBeAg-pozitivní