Oblíbené položky

Úvodní strana » Zdraví a léky » Léky na předpis » Protiinfekční léky na předpis » Léky na předpis na virovou infekci organismu

PREZISTA 300 MG 120X300MG Potahované tablety - diskuze

Registrovaný léčivý přípravek Více o legislativě
Kód výrobku: 80044

Produkt nelze zakoupit online na českém trhu.

Podobné produkty od stejného výrobce

 
Podrobné informace
Příbalový leták
Recenze
Diskuze

Podrobné informace

Informace o produktu

Výrobce: JANSSEN-CILAG
Kód výrobku: 80044
Kód EAN:
Kód SÚKL: 28555
Držitel rozhodnutí: JANSSEN-CILAG
K čemu se přípravek používá? Prezista se používá k léčbě dospělých infikovaných HIV, kteří nereagovali (dostatečně) na jiné antiretrovirové léky. Prezista se musí užívat v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru a dalšími léky proti HIV. Váš lékař Vám vysvětlí, která kombinace léků je pro Vás nejvhodnější.

Příbalový leták

1

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

2

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

PREZISTA 100 mg/ml perorální suspenze

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml perorální suspenze obsahuje darunavirum 100 mg (jako darunaviri ethanolas).

Pomocná látka se známým účinkem: sodná sůl methylparabenu (E219) 3,43 mg/ml

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Perorální suspenze

Bílá až téměř bílá neprůhledná suspenze

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek PREZISTA podávaný současně s nízkou dávkou ritonaviru je určen v kombinaci s dalšími 
antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pacientů s infekcí způsobenou virem lidské 
imunodeficience (HIV-1) u dospělých a pediatrických pacientů od 3 let a s tělesnou hmotností alespoň 
15 kg (viz bod 4.2).

Přípravek PREZISTA podávaný současně s kobicistatem je určen v kombinaci s dalšími 
antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pacientů s infekcí způsobenou virem lidské 
imunodeficience (HIV-1) u dospělých pacientů (viz bod 4.2).
Při rozhodování o zahájení léčby přípravkem PREZISTA současně s kobicistatem nebo nízkou dávkou 
ritonaviru má být pečlivě posouzen dosavadní způsob léčby jednotlivých pacientů a schéma mutací 
souvisejících s různými látkami. K nasazení přípravku PREZISTA mají vést genotypové a fenotypové 
testy (jsou-li k dostupné) a anamnéza.

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena ošetřujícím lékařem, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce. Po zahájení 
léčby přípravkem PREZISTA je nutno pacienty upozornit, aby neměnili dávkování, lékovou formu 
nebo neukončovali léčbu bez porady s ošetřujícím lékařem.
Profil interakcí darunaviru závisí na tom, zda se ritonavir nebo kobicistat používá ke zlepšení 
farmakokinetiky. Darunavir proto může mít různé kontraindikace a doporučení pro kombinaci 
s dalšími léčivými přípravky závisí na tom, zda je účinek látky zvýšen ritonavirem nebo kobicistatem 
(viz body 4.3, 4.4 a 4.5).

Dávkování
Přípravek PREZISTA musí být vždy podáván perorálně s kobicistatem nebo nízkou dávkou ritonaviru 
za účelem zvýšení farmakokinetického účinku a v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými 
přípravky. Z tohoto důvodu musí být vždy před zahájením léčby přípravkem PREZISTA přihlédnuto 
k údajům uvedeným v Souhrnu údajů o přípravku kobicistatu nebo ritonaviru. Kobicistat není 
indikován v dávkovacím režimu dvakrát denně  ani k užití u pediatrické populace.

3

Dospělí pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky
Doporučené dávkování je 800 mg jednou denně se 150 mg kobicistatu jednou denně nebo 100 mg 
ritonaviru jednou denně spolu s jídlem.

Dospělí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky
Doporučené dávkování je 600 mg dvakrát denně současně se 100 mg ritonaviru dvakrát denně spolu 
s jídlem.

Dávkovací režim 800 mg jednou denně současně se 150 mg kobicistatu jednou denně nebo se 100 mg 
ritonaviru jednou denně, podávaných spolu s jídlem lze použít u pacientů s předchozí expozicí 
antiretrovirotikům, ale u kterých nejsou přítomny mutace spojené s rezistencí k darunaviru 
(DRV-RAMs)* a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk 
≥ 100 buněk x 10

6

/l.

*

DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Není-li dostupné testování genotypu HIV-1, je doporučené dávkování přípravku PREZISTA 600 mg 
dvakrát denně se 100 mg ritonaviru dvakrát denně spolu s jídlem.

Pediatričtí pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky (od 3 do 17 let s tělesnou hmotností alespoň 15
kilogramů.)
Doporučené dávkování přípravku PREZISTA a ritonaviru v závislosti na hmotnosti u pediatrických 
pacientů je uvedeno v tabulce níže. Dávka kobicistatu podávaná spolu s přípravkem PREZISTA u dětí 
mladších než 18 let věku nebyla stanovena.

Doporučené dávky pro dosud neléčené pediatrické pacienty přípravku PREZISTA a ritonaviru

a

Tělesná hmotnost (kg)

Dávka (jednou denně s jídlem)

 15 kg až < 30 kg

600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonaviru  jednou denně

 30 kg až < 40 kg

675 mg (6,8 ml)

b

PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonaviru jednou 

denně

 40 kg

800 mg (8 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonaviru jednou denně

a

s perorálním roztokem ritonaviru: 80 mg/ml

b

zaokrouhleno směrem nahoru pro vhodnější dávkování suspenze

Pediatričtí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky (3 až 17 let věku a s tělesnou hmotností alespoň 
15 kilogramů)
Je doporučeno užívat přípravek PREZISTA dvakrát denně současně s ritonavirem.

Je doporučeno užívat přípravek PREZISTA jednou denně současně s ritonavirem, podávaný spolu 
s jídlem u pacientů s předchozí expozicí antiretrovirotikům, bez mutace spojené s rezistencí 
k darunaviru (DRV-RAMs)*, a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 kopií/ml a počet CD4+ 
buněk ≥ 100 buněk x 10

6

/l.

*

DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Dávkování přípravku PREZISTA a ritonaviru závislé na tělesné hmotnosti u pediatrických pacientů je 
uvedeno v tabulce níže. Doporučená dávka přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru nesmí 
přesáhnout doporučenou dávku pro dospělé (600/100 mg dvakrát denně nebo 800/100 mg jednou 
denně). Dávka kobicistatu, která má být užívána společně s přípravkem PREZISTA u dětí mladších 
18 let nebyla stanovena.

Doporučená dávka přípravku PREZISTA a ritonaviru

a

pro již dříve léčené pediatrické pacienty

Tělesná hmotnost

(kg)

Dávka (jednou denně s jídlem)

Dávka (dvakrát denně s jídlem)

≥ 15 kg až < 30 kg

600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg 
(1,2 ml) ritonaviru jednou denně

380 mg (3,8 ml) PREZISTA/50 mg 
(0,6 ml) ritonaviru dvakrát denně

≥ 30 kg až < 40 kg

675 mg (6,8 ml)

b

PREZISTA/100 mg 

(1,2 ml) ritonaviru jednou denně

460 mg (4,6 ml) PREZISTA/60 mg 
(0,8 ml) ritonaviru dvakrát denně

4

 40 kg

800 mg (8 ml) PREZISTA/100 mg 
(1,2 ml) ritonaviru jednou denně

600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg 
(1,2 ml) ritonaviru dvakrát denně

a

s ritonavirem perorálním roztokem: 80 mg/ml

b

zaokrouhleno směrem nahoru pro vhodnější dávkování suspenze

U již dříve léčených pediatrických pacientů je doporučeno testování genotypu HIV. Nicméně pokud 
není možné testování genotypu, je u dosud neléčených HIV pediatrických pacientů doporučen 
dávkovací režim přípravku PREZISTA/ritonavir jednou denně a u HIV pacientů již dříve léčených 
inhibitory proteázy je doporučen dávkovací režim dvakrát denně.

Perorální suspenzi PREZISTA mohou užívat pacienti, kteří nejsou schopni polykat tablety 
PREZISTA. PREZISTA je také dostupná jako 75mg, 150mg, 300mg, 400mg, 600mg a 800mg 
potahované tablety.

Doporučení při vynechání dávky
Následující doporučení je založeno na poločasu darunaviru v přítomnosti kobicistatu nebo ritonaviru a 
na doporučeném přibližně 12hodinovém intervalu dávkování (při režimu dvakrát denně) nebo 
přibližně 24hodinovém intervalu (při režimu jednou denně).

Užívá-li se dávkovací režim dvakrát denně: v případě vynechání dávky přípravku PREZISTA 
a/nebo ritonaviru do 6 hodin od doby obvyklého užívání má být pacient poučen, aby užil 
předepsanou dávku přípravku PREZISTA a ritonaviru spolu s jídlem co nejdříve. Pokud si 
vynechání uvědomí za dobu delší než 6 hodin od obvyklého užívání, nemá již zapomenutou 
dávku užívat, ale má pokračovat v obvyklém dávkovacím režimu.

Užívá-li se dávkovací režim jednou denně: v případě vynechání dávky přípravku PREZISTA 
a/nebo kobicistatu nebo ritonaviru do 12 hodin od doby obvyklého užívání má být pacient 
poučen, aby užil předepsanou dávku přípravku PREZISTA a kobicistatu nebo ritonaviru spolu 
s jídlem co nejdříve. Pokud si vynechání uvědomí za dobu delší než 12 hodin od obvyklého 
užívání, nemá již zapomenutou dávku užívat, ale má pokračovat v obvyklém dávkovacím 
režimu.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Zkušenosti s podáváním v této populaci jsou omezené, proto má být přípravek PREZISTA v této 
skupině užíván s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Poškození funkce jater
Darunavir je metabolizován játry. U pacientů s mírným (Child-Pugh třída A) nebo středně závažným 
(Child-Pugh třída B) poškozením jater není doporučena úprava dávkování, přípravek PREZISTA je 
však u těchto pacientů nutno používat s opatrností. Pro pacienty se závažným poškozením jater nejsou 
k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Závažné jaterní poškození by mohlo vést ke zvýšení 
expozice darunaviru a zhoršení bezpečnostního profilu. Přípravek PREZISTA se proto nesmí používat 
u pacientů se závažným jaterním poškozením (Child-Pugh třída C) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Poškození funkce ledvin
U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin není nutná úprava dávkování darunaviru/ritonaviru
(viz body 4.4 a 5.2). Kobicistat nebyl studován u pacientů léčených dialýzou, a proto nejsou žádná 
doporučení pro užívání darunaviru/kobicistatu u těchto pacientů.

Kobicistat inhibuje tubulární sekreci kreatininu a může způsobit mírné zvýšení sérového kreatininu a 
mírný pokles clearance kreatininu. Z tohoto důvodu může být zavádějící použití clearance kreatininu 
jako odhad renální eliminace. Kobicistat pro zlepšení farmakokinetiky darunaviru by proto neměl být 
zahájen u pacientů s clearance kreatininu nižší než 70 ml/min jestliže jakákoli souběžná medikace
vyžaduje úpravu dávky na základě clearance kreatininu : např. emtricitabin, lamivudin, tenofovir-
disoproxyl-fumarát nebo adefovir dipovoxil.

5

Pro informace o kobicistatu nahlédněte k údajům uvedeným v jeho Souhrnu údajů o přípravku.

Pediatrická populace
PREZISTA se nemá používat u pediatrických pacientů
-

mladších 3 let z důvodu bezpečnosti (viz body 4.4 a 5.3), nebo

-

s tělesnou hmotností nižší než 15 kg, protože u této populace nebyla stanovena dávka na 
základě dostatečného počtu pacientů (viz bod 5.1).

Podávání přípravku PREZISTA 800 mg jednou denně s nízkou dávkou ritonaviru v léčbě 
dospívajících pacientů od 12 do 17 let dříve neléčených antiretrovirotiky s tělesnou hmotností alespoň
40 kg vede k expozici darunavirem v terapeutickém rozmezí, které bylo stanoveno u dospělých 
léčených stejným dávkovacím režimem. Protože je PREZISTA 800 mg registrována pro použití u 
pacientů, kteří mají zkušenost s léčbou bez mutace spojené s rezistencí k darunaviru (DRV-RAMs)*, a 
kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk ≥ 100 buněk x 10

6

/l, stejná 

indikace přípravku PREZISTA 800 mg jednou denně může být aplikována dospívajícím pacientům od 
3 do 17 let se zkušeností s léčbou a tělesnou hmotností alespoň 15 kg.
*

DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Těhotenství a období po porodu
V průběhu těhotenství a po porodu není nutná úprava dávkování darunaviru/ritonaviru. Přípravek 
Prezista lze užívat v těhotenství pouze v případě, že přínos léčby převýší možné riziko (viz body 4.4, 
4.6 a 5.2).

Způsob podání
Pacienty je nutno poučit, že mají přípravek PREZISTA užívat s kobicistatem nebo s nízkou dávkou 
ritonaviru během 30 minut po dojedení. Druh jídla nemá vliv na expozici darunaviru (viz body 4.4, 4.5 
a 5.2).

PREZISTA suspenze se podává perorálně. Před každou dávkou je třeba lahvičku důkladně protřepat. 
Dodávaná dávkovací pipeta se nemá používat pro jakýkoli jiný léčivý přípravek.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Užívání u pacientů se závažným (Child-Pugh třída C) jaterním poškozením.
Souběžná léčba s některým z následujících léčivých přípravků je kontraindikována vzhledem k 
očekávanému poklesu plazmatických koncentrací darunaviru, ritonaviru a cobicistatu a potenciálu pro 
ztrátu terapeutického účinku (viz bod 4.4 a 4.5).

Týká se darunaviru potencovaného účinkem buď ritonaviru, nebo kobicistatu:
-

Současné podávání s kombinovanými přípravky s obsahem lopinaviru/ritonaviru (viz bod 4.5).

-

Současné podávání se silnými induktory CYP3A např.: rifampicin a s rostlinnými přípravky 
obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum). Současným užíváním je  očekáváno 
snížení plazmatických koncentrací darunaviru, ritonaviru a kobicistatu, které může vést ke ztrátě 
terapeutického účinku a rozvoje rezistence (viz body 4.4. a 4.5).

Týká se darunaviru potencovaného účinkem kobicistatu, pokud není zesílen ritonavirem:
-

Darunavir potencovaný kobicistatem je více citlivý k induktorům CYP3A než darunavir 
potencovaný ritonavirem. Souběžné užívání se silnými induktory CYP3A je kontraindikováno, 
vzhledem k možnému snížení expozice kobicistatu a darunaviru, která vede ke ztrátě 
terapeutického účinku. Silnými induktory CYP3A jsou např. karbamazepin, fenobarbital a 
fenytoin (viz body 4.4 a 4.5).

Darunavir potencovaný účinkem buď ritonaviru nebo kobicistatu inhibuje eliminaci léčivých látek,
které jsou silně závislé na metabolismu přes CYP3A, což vede ke zvýšení expozice těchto souběžně 
užívaných přípravků. Z tohoto důvodu je souběžné užívání takových léčivých přípravků, u nichž jsou 

6

zvýšené koncentrace v plazmě spojeny se závažnými a/nebo život ohrožujícími příhodami,
kontraindikováno (týká se darunaviru potencovaným buď ritonavirem nebo kobicistatem). K těmto 
léčivým látkám patří např.:
-

alfuzosin (antagonista alfa1-adrenoreceptoru)

-

amiodaron, bepridil, dronedaron, chinidin, ranolazin, systémový lidokain 
(antiarytmika/antianginózní přípravky)

-

astemizol, terfenadin (antihistaminika)

-

kolchicin pokud je užívaný u pacientů s poškozenou renální nebo jaterní funkcí (přípravky proti 
dně) (viz bod 4.5)

-

námelové alkaloidy (např. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin)

-

elbasvir/grazoprevir (přímo účinkující antivirotikum proti viru hepatitidy C) 

-

cisaprid (látky působící na střevní motilitu)

-

lurasidon, pimozid, kvetiapin, sertindol (antipsychotika/neuroleptika) (viz bod 4.5)

-

triazolam, midazolam podávaný perorálně (sedativa/hypnotika), (upozornění na midazolam 
podávaný parenterálně viz bod 4.5)

-

sildenafil, pokud je užit k léčbě plicní arteriální hypertenze, avanafil (inhibitory PDE-5)

-

simvastatin a lovastatin (inhibitory HMG-CoA reduktázy) (viz bod 4.5)

-

ticagrelor (antiagregační přípravky) (viz bod 4.5).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko 
sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu 
v souladu s národními doporučeními.

Doporučuje se pravidelné hodnocení virologické odpovědi. V případě nedostečné virologické 
odpovědi nebo její ztráty je nutno provést testování rezistence.
Přípravek PREZISTA má být vždy užíván perorálně s kobicistatem nebo s nízkou dávkou ritonaviru 
pro zvýšení farmakokinetického účinku a v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky 
(viz bod 5.2). Je tudíž vhodné před zahájením léčby přípravkem PREZISTA nahlédnout do Souhrnu
údajů o přípravku kobicistatu nebo ritonaviru.

Zvýšení dávky ritonaviru nad doporučenou dávku v bodu 4.2 již významně neovlivnilo koncentrace 
darunaviru. Nedoporučuje se měnit dávkování kobicistatu nebo ritonavitu.

Darunavir se váže především na 

1

-kyselý glykoprotein. Tato proteinová vazba je závislá na 

koncentraci, která indikuje saturaci vazby. Proto nelze vyloučit vytěsnění léčivých přípravků vysoce 
vázaných na 

1

-kyselý glykoprotein (viz bod 4.5).

Již dříve léčení pacienti – dávkování jednou denně
U již dříve léčených pacientů se přípravek PREZISTA užívaný v kombinaci s kobicistatem nebo 
nízkou dávkou ritonaviru jednou denně nesmí podávat v případě, že pacienti vykazují jednu nebo více 
než jednu mutaci spojenou s rezistencí k darunaviru (DRV-RAM) nebo při HIV-1 RNA v plazmě 
≥ 100 000 kopií/ml nebo počtu CD4+ buněk < 100 buněk x 10

6

/l (viz bod 4.2). Kombinace 

s optimalizovaným základním režimem (OBR) jiným než ≥ 2 NRTI nebyla u této populace 
hodnocena. Omezené údaje jsou dostupné pro pacienty s jinými podtypy HIV-1 než B (viz bod 5.1).

Pediatrická populace
Užívání přípravku PREZISTA se nedoporučuje u pediatrické populace mladší než 3 roky nebo 
s tělesnou hmotností menší než 15 kg (viz body 4.2 a 5.3).

Těhotenství
Přípravek Prezista lze užívat v těhotenství pouze v případě, že přínos léčby převýší možné riziko. 
Opatrnosti je zapotřebí u těhotných žen užívajících současně léčivé přípravky, které mohou 
podporovat snížení expozice darunavirem (viz bod 4.5 a 5.2).

7

Starší populace
O užívání přípravku PREZISTA pacienty ve věku 65 let a staršími jsou k dispozici pouze omezené 
informace. Starším pacientům, kteří užívají přípravek PREZISTA, má být věnována zvýšená 
pozornost vzhledem k vyšší frekvenci snížené funkce jater a probíhajících onemocnění nebo k jiné 
léčbě (viz body 4.2 a 5.2).

Závažné kožní reakce
Během klinického vývojového programu darunaviru/ritonaviru (n = 3 063) byly u 0,4 % pacientů 
hlášeny těžké kožní reakce, které mohly být provázeny horečkou a/nebo zvýšením transamináz. 
Vzácně (< 0,1 %) byly hlášeny DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptom = 
poléková kožní vyrážka s eosinofilií a celkovými příznaky) a Stevens-Johnsonův syndrom a během 
post-marketingového používání byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza a akutní generalizovaná 
exantematózní pustulóza. Vyvinou-li se příznaky těžké kožní reakce, je nutno léčbu přípravkem 
PREZISTA okamžitě ukončit. Závažné kožní příznaky mohou zahrnovat těžkou vyrážku nebo vyrážku 
provázenou horečkou, celkovou malátnost, únavu, bolesti svalů nebo kloubů, puchýře, léze v ústech, 
konjunktivitidu, hepatitidu a/nebo eosinofilii, příznaky však nejsou omezeny pouze na vyjmenované.

Vyrážka se vyskytovala častěji u pacientů již dříve léčených kombinací PREZISTA/ritonavir + 
raltegravir než u pacientů léčených pouze přípravkem PREZISTA/ritonavir bez raltegraviru nebo 
pouze raltegravirem (bez přípravku PREZISTA) (viz bod 4.8).

Darunavir obsahuje sulfonamidovou složku. Přípravek PREZISTA by měl být používán s opatrností 
u pacientů se známou alergií na sulfonamidy.

Hepatotoxicita
U kombinace PREZISTA/ritonavir byla hlášena přípravkem vyvolaná hepatitida (např. akutní 
hepatitida, cytolytická hepatitida). Během klinického vývojového programu darunaviru/ritonaviru 
(n = 3 063) byla hepatitida hlášena u 0,5 % pacientů dostávajících kombinovanou antiretrovirovou 
léčbu s přípravkem PREZISTA/ritonavirem. U pacientů s existující dysfunkcí jater, včetně chronické 
aktivní hepatitidy B nebo C, je zvýšené riziko abnormalit jaterních funkcí včetně závažných a 
potenciálně fatálních nežádoucích účinků na játrech. V případě současné antivirové léčby hepatitidy B 
nebo C se informujte v příslušných souhrnech údajů o přípravku těchto léčivých přípravků.

Před zahájením léčby přípravkem PREZISTA užívaným v kombinaci s kobicistatem nebo nízkou 
dávkou ritonaviru je nutné provést náležitá laboratorní vyšetření a pacienty je během léčby nutno 
sledovat. U pacientů s chronickou hepatitidou, cirhózou nebo u pacientů, kteří měli před léčbou 
zvýšenou hladinu transamináz, je nutno zvážit častější sledování AST/ALT zejména během několika 
počátečních měsíců léčby přípravkem PREZISTA v kombinaci s kobicistatem nebo nízkou dávkou 
ritonaviru.

Objeví-li se u pacientů užívajících kombinaci přípravku PREZISTA s kobicistatem nebo s nízkou 
dávkou ritonaviru zhoršení jaterních funkcí (včetně klinicky významného zvýšení jaterních enzymů 
a/nebo příznaky jako únava, anorexie, nauzea, žloutenka, tmavá moč, citlivost jater, hepatomegalie), je 
nutno okamžitě zvážit přerušení nebo ukončení léčby.

Pacienti se souběžnými onemocněními

Poškození jater
Bezpečnost a účinnost přípravku PREZISTA nebyly stanoveny u pacientů se závažnými probíhajícími 
jaterními poruchami, a přípravek PREZISTA je proto kontraindikován u pacientů se závažným 
jaterním poškozením. Vzhledem ke zvýšeným hladinám volného darunaviru v plazmě by přípravek 
PREZISTA má používán s opatrností u pacientů s mírným nebo středně závažným jaterním 
poškozením (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Poškození ledvin
U pacientů s ledvinovým onemocněním se nevyžaduje žádné zvláštní opatření nebo úprava dávky
darunaviru/ritonaviru. Vzhledem k vysoké vazebnosti darunaviru a ritonaviru na plazmatické proteiny 

8

je nepravděpodobné, že budou významně eliminovány hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou. 
U těchto pacientů proto nejsou nutná žádná zvláštní opatření nebo úpravy dávky (viz body 4.2 a 5.2).
Kobicistat nebyl studován u pacientů léčených dialýzou, proto nejsou žádná doporučení pro užívání 
darunaviru/kobicistatu u těchto pacientů (viz bod 4.2).
Kobicistat snižuje clearanci kreatininu v důsledku inhibice tubulární sekrece kreatininu. To je třeba 
vzít v úvahu, pokud je podáván darunavir s kobicistatem pacientům, u nichž je clearance kreatininu 
používána k úpravě dávky souběžně podávaných léčivých přípravků (viz bod 4.2 a Souhrn údajů o 
přípravku kobicistatu).
V současné době neexistují dostatečné údaje k určení, zda společné podávání tenofovir -disoproxyl -
fumarátu a kobicistatu je spojeno s vyšším rizikem renálních nežádoucích účinků ve srovnání s 
režimy, které zahrnují tenofovir -disoproxyl -fumarát bez kobicistatu.

Pacienti s hemofilií
Byly hlášeny případy zvýšeného krvácení, včetně spontánních kožních hematomů a krvácení 
do kloubů u pacientů s hemofilií A a B, kteří byli léčeni PI. Některým pacientům byl navíc podáván 
faktor VIII. Léčba PI pokračovala nebo byla obnovena u více než poloviny hlášených případů, pokud 
došlo k jejímu ukončení. Třebaže mechanismus účinku nebyl objasněn, uvažovalo se o kauzální 
souvislosti. Pacienti s hemofilií mají být upozorněni na možnost zvýšené krvácivosti.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů 
a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. 
U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti 
není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba 
sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Osteonekróza
Ačkoliv je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující užívání kortikosteroidů, konzumaci 
alkoholu, závažnou imunosupresi, vysoký BMI), byly případy osteonekrózy hlášeny zvláště u pacientů 
s pokročilým HIV onemocněním a/nebo u pacientů s dlouhodobou expozicí kombinované 
antiretrovirové terapii (CART). Pacientům má být doporučeno vyhledat lékaře, jestliže pociťují bolest 
kloubů, ztuhlost kloubů nebo obtíže při pohybu.

Imunorestituční zánětlivý syndrom
U HIV infikovaných pacientů se závažnou imunodeficiencí se v době zahájení kombinované 
antiretrovirové léčby (CART) může dostavit zánětlivá reakce k dosud asymptomatickým nebo 
reziduálním oportunním patogenům a může způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků. 
Obvykle byly takovéto reakce pozorovány v prvních týdnech nebo měsících po zahájení CART. 
Relevantními příklady jsou retinitida vyvolaná cytomegalovirem, generalizované a/nebo fokální 
mykobakteriální infekce a pneumonie vyvolaná Pneumocystis jirovecii (dříve známa jako
Pneumocystis carinii). Jakékoli zánětlivé projevy by měly být vyšetřeny a v případě nutnosti má být 
zahájena léčba. V klinických studiích s přípravkem PREZISTA v kombinaci s nízkou dávkou 
ritonaviru byla dále pozorována reaktivace herpes simplex a herpes zoster.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova 
choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho 
měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.8).

Interakce s léčivými přípravky
Zvýšení farmakokinetického účinku a současně užívané léky
Darunavir má různé profily interakce v závislosti na tom, zda je účinek léčivé látky zesílen 
ritonavirem nebo kobicistatem:
-

Darunavir potencovaný kobicistatem je citlivější na indukci CYP3A: současné užívání 
darunaviru/kobicistatu spolu se silnými induktory CYP3A je proto kontraindikováno (viz bod 
4.3) a současné užívání se slabými až středně silnými induktory CYP3A se nedoporučuje (viz 
bod 4.5). Současné užívání darunaviru/ritonaviru a darunaviru/kobicistatu 

9

s lopinavirem/ritonavirem, rifampicinem a rostlinnými přípravky obsahujícími třezalku 
tečkovanou (Hypericum perforatum), je kontraindikováno (viz bod 4.5).

-

Na rozdíl od ritonaviru nemá kobicistat žádné indukující účinky na enzymy nebo transportní 
proteiny (viz bod 4.5). V případě převodu z ritonaviru na kobicistat ke zlepšení farmakokinetiky 
je v prvních dvou týdnech léčby darunavirem/kobicistatem vyžadována opatrnost, zejména v 
případě, že byla titrována nebo upravována dávka jakýchkoli současně užívaných léčivých
přípravků při použití ritonavitu ke zlepšení farmakokinetiky. V těchto případech může být 
potřeba snížit dávky současně užívaných přípravků.

Podání efavirenzu v kombinaci s přípravkem PREZISTA/ritonavirem 800/100 mg jednou denně může 
vést k nižším než optimálním C

min

. Je-li nutno podat efavirenz společně s kombinací 

PREZISTA/ritonavir, musí se použít režim PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně. Viz 
Souhrn údajů o přípravku pro tablety 75 mg, 150 mg, 300 mg nebo 600 mg (bod 4.5).

U pacientů léčených kolchicinem a silnými inhibitory CYP3A a P-glykoproteinu (Pgp) byly hlášeny 
život ohrožující a smrtelné lékové interakce (viz body 4.3 a 4.5).

PREZISTA perorální suspenze obsahuje sodnou sůl methylparabenu (E219), která může způsobit 
alergické reakce (pravděpodobně zpožděné).

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Profil interakcí darunaviru se může lišit v závislosti na tom, zda se ritonavir nebo kobicistat používají 
pro zlepšení farmakokinetiky. Doporučení uvedená při současném užívání darunaviru s dalšími 
léčivými přípravky se může lišit v závislosti na tom, zda je darunavir zesílen ritonavirem nebo 
kobicistatem (viz body 4.3 a 4.4) a je také potřeba opatrnosti při zahájení léčby v případě převodu z 
ritonaviru na kobicistat pro zlepšení farmakokinetiky (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky, které ovlivňují expozici darunaviru (ritonavir pro zlepšení farmakokinetiky)
Darunavir a ritonavir jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A. U léčivých přípravků, které 
indukují působení CYP3A lze očekávat zvýšení clearance darunaviru a ritonaviru, což vede ke snížení 
plazmatických koncentrací těchto látek a v důsledku toho dochází u darunaviru ke ztrátě 
terapeutického účinku a možného vývoje rezistence (viz body 4.3 a 4.4). Induktory CYP3A, které jsou 
kontraindikovány jsou např. rifampicin, třezalka tečkovaná a lopinavir.
Současné užívání darunaviru a ritonaviru s jinými léčivými přípravky, které inhibují CYP3A může 
snižovat clearance darunaviru a ritonaviru, což může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací 
darunaviru a ritonaviru. Současné podávání se silnými inhibitory CYP3A4 se nedoporučuje a je třeba 
zvýšené opatrnosti.Tyto interakce jsou popsány v tabulce interakcí níže (např. indinavir, systémově 
podávané azoly jako ketokonazol a klotrimazol).

Léčivé přípravky ovlivňující expozici darunaviru (kobicistat pro zlepšení farmakokinetiky)
Darunavir a kobicistat jsou metabolizovány CYP3A a současné užívání s induktory CYP3A může vést
k poklesu plazmatické expozice darunaviru. Darunavir potencovaný kobicistatem je citlivější na 
indukci CYP3A než ritonavir potencovaný darunavirem:  současné užívání darunaviru/kobicistatu s 
léčivými přípravky, které jsou silnými induktory CYP3A (např. třezalka tečkovaná, rifampicin, 
karbamazepin, fenobarbital a fenytoin) je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné užívání
darunaviru/kobicistatu se slabými až středně silnými induktory CYP3A (např. efavirenz, etravirin, 
nevirapin, boceprevir, telaprevir, flutikason a bosentan) se nedoporučuje (viz tabulka interakcí níže).

Na současné užívání se silnými inhibitory CYPA3A4 se vztahují stejná doporučení nezávisle na tom, 
zda je darunavir potencovaný ritonovairem nebo kobicistatem (viz odstavec výše).

Léčivé přípravky, které mohou být ovlivněny darunavirem potencovaným ritonavirem
Darunavir a ritonavir jsou inhibitory izoenzymu CYP3A, CYP2D6 a P-gp. Současné užívání 
darunaviru/ ritonaviru s léčivými přípravky metabolizovanými převážně CYP3A a/nebo CYP2D6 
nebo transportovanými P-gp může mít za následek zvýšenou systémovou expozici těchto přípravků, 
což by mohlo zvýšit nebo prodloužit jejich léčebný účinek a nežádoucí účinky.

10

Darunavir současně užívaný s nízkou dávkou ritonaviru nesmí být kombinován s léčivy, jejichž 
vylučování je vysoce závislé na CYP3A a u kterých je zvýšení plazmatických koncentrací 
doprovázeno výskytem závažných nežádoucích a život ohrožujících příhod (nízký terapeutický index) 
(viz bod 4.3).

Celkové zvýšení farmakokinetického účinku vyvolané ritonavirem vedlo přibližně ke 14násobnému 
zvýšení systémové expozice darunaviru po jednorázové perorální dávce 600 mg darunaviru 
v kombinaci s ritonavirem 100 mg dvakrát denně. Z tohoto důvodu musí být darunavir užíván pouze 
v kombinaci s přípravkem, který je farmakokinetickým zesilovačem darunaviru (viz bod 5.2).

Klinická studie, ve které byla použita směs léčivých přípravků metabolizovaných cytochromy 
CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6, prokázala zvýšení aktivity CYP2C9 a CYP2C19 a inhibici aktivity 
CYP2D6 v přítomnosti přípravku PREZISTA/ritonaviru, což lze přičíst přítomnosti 
darunaviru/ritonaviru. Společné podávání darunaviru a ritonaviru s léčivými přípravky, které jsou 
primárně metabolizovány CYP2D6 (jako např. flekainid, propafenon, metoprolol), může vést ke 
zvýšení plazmatických koncentrací těchto léčivých přípravků, což může zvýšit nebo prodloužit jejich 
terapeutický účinek a nežádoucí účinky. Společné podávání darunaviru a ritonaviru a léčivých 
přípravků primárně metabolizovaných CYP2C9 (jako např. warfarin) a CYP2C19 (jako např. 
methadon) může vést ke snížení systémové expozice těmto léčivých přípravkům, což může snížit nebo 
zkrátit jejich terapeutický účinek.

Ačkoli účinek na CYP2C8 byl studován pouze in vitro, společné podávání darunaviru a ritonaviru a 
léčivých přípravků primárně metabolizovaných CYP2C8 (jako např. paklitaxel, rosiglitazon, 
repaglinid) může vést ke snížení systémové expozice těmto léčivých přípravkům, což může snížit nebo 
zkrátit jejich terapeutický účinek.

Ritonavir inhibuje transportéry P-glykoproteinu, OATP1B1 a OATP1B3 a současné užívání se 
substráty těchto transportérů může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací těchto látek (např. 
dabigartan etexilát, digoxin, statiny a bosentan; viz níže uvedená tabulka interakcí).

Léčivé přípravky, které mohou být ovlivněny darunavirem potencovaným kobicistatem
Doporučení pro darunavir potencovaný ritonavirem s ohledem na substráty CYP3A4, CYP2D6, P-
glykoprotein, OATP1B1 a OATP1B3 jsou odpovídající také pro darunavir potencovaný kobicistatem 
(viz kontraindikace a doporučení uvedené v části výše). Kobicistat 150 mg užívaný s 800 mg 
darunaviru jednou denně zlepšuje farmakokinetické parametry darunaviru srovnatelným způsobem 
jako ritonavir (viz bod 5.2).

Na rozdíl od ritonaviru, kobicistat neindukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani  
UGT1A1. Pro další informace o kobicistatu nahlédněte do Souhrnu údajů o přípravku kobicistatu.

Tabulka interakcí
Studie interakcí byly provedeny jen u dospělých.

Některé ze studií interakcí (v tabulce níže označené 

#

) byly provedeny s nižšími než doporučenými 

dávkami darunaviru nebo s odlišným dávkovacím režimem (viz bod 4.2 Dávkování). Účinky na 
současně podávané léčivé přípravky mohou být proto podhodnoceny a může být zapotřebí klinické 
sledování bezpečnosti. Profil interakcí darunaviru záleží na tom, zda je ritonavir nebo kobicistat 
používán ke zlepšení farmakokinetiky, proto se mohou u darunaviru lišit doporučení o současně 
užívané medikaci v závislosti na tom, zda je látka zesílena ritonavirem nebo  kobicistatem. Studie 
interakcí uvedené níže nebyly provedeny s darunavirem potencovaným kobicistatem. Stejná 
doporučení lze aplikovat i přestože nejsou specificky indikovány. Pro další informace o kobicistatu 
nahlédněte do Souhrnu údajů o přípravku kobicistatu.

Interakce mezi darunavirem/ritonavirem a antiretrovirovými i ne-antiretrovirovými léčivými přípravky
jsou uvedeny v tabulce níže (nebylo stanoveno „ND“). Směr šipky u každého z farmakokinetických 

11

parametrů je založen na 90% intervalu spolehlivosti poměru geometrických průměrů (GMR) 
v rozmezí (↔) 80 – 125 %, pod ním (↓) nebo nad ním (↑).

V tabulce níže je uveden konkrétní přípravek na zlepšení farmakokinetiky, pokud se doporučení liší. 
V případě, že jsou doporučení stejná pro přípravek PREZISTA současně užívaný s nízkou dávkou 
ritonaviru nebo kobicistatu, užívá se označení „zesílená PREZISTA“.

INTERAKCE A DOPORUČENÉ DÁVKOVÁNÍ S JINÝMI LÉČIVÝMI PŘÍPRAVKY

Léčivé přípravky podle 
terapeutické oblasti

Interakce
Změna geometrického průměru (%)

Doporučení týkající se 
současného podávání

HIV ANTIRETROVIROTIKA
Inhibitory přenosu řetězce integrázou

Dolutegravir

AUC dolutegraviru ↓ 22 %
C

24h

dolutegraviru ↓ 38%

C

max

dolutegraviru ↓ 11 %

dolutegravir ↔*

* použitím křížového srovnání s předešlými
farmakokinetickými údaji

Zesílená PREZISTA 
s dolutegravirem může být užívána 
bez úpravy dávkování. 

Elvitegravir

AUC  elvitegraviru ↔
C

min

elvitegraviru ↔

C

max

elvitegraviru ↔

AUC darunaviru ↔
C

min

darunaviru ↓ 17%

C

max

darunaviru ↔

Pokud je přípravek PREZISTA, 
současně podáván s nízkou dávkou 
ritonaviru (600/100 mg dvakrát 
denně), užíván v kombinaci 
s elvitegravirem, dávka 
elvitegraviru má být 150 mg jednou 
denně.

PREZISTA současně užívaná 
s kobicistatem by neměla být 
užívána v kombinaci s jinými 
antiretrovirotiky, které vyžadují 
zlepšení farmakokinetiky, protože 
dávkovací doporučení pro tyto 
kombinace nebyly stanoveny.

Farmakokinetika a dávkovací 
doporučení pro jiné dávky 
darunaviru s elvitegravirem nebo 
kobicistatem nebyly stanoveny.
Proto současné podávání přípravku 
PREZISTA s nízkou dávkou 
ritonaviru v dávkách jiných než 
600/100 mg dvakrát denně a 
elvitegraviru se nedoporučuje.
Současné podávání přípravku 
PREZISTA s nízkou dávkou 
ritonaviru a elvitegraviru spolu 
s kobicistatem se  nedoporučuje.

Raltegravir

Některá klinická hodnocení naznačují, že 
by raltegravir mohl způsobovat mírný 
pokles plazmatických koncentrací 
darunaviru.

V současnosti se zdá, že účinek 
raltegraviru na plazmatické 
koncentrace darunaviru není 
klinicky relevantní. Kombinaci 
přípravku zesílená PREZISTA a 
raltegravir lze použít bez úpravy 
dávkování.

Nukleo(s/t)idové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI)

Didanosin
400 mg jednou denně

AUC didanosinu ↓ 9 %
C

min

didanosinu ND

C

max

didanosinu ↓ 16 %

AUC darunaviru ↔
C

min

darunaviru ↔

C

max

darunaviru ↔

Kombinaci přípravku zesílená 
PREZISTA s didanosinem lze 
použít bez úpravy dávkování. 
Didanosin je nutno podávat na 
lačno, tedy 1 hodinu před nebo 
2 hodiny po podání potencovaného
přípravku PREZISTA s potravou.

12

Tenofovir-disoproxil-
fumarát
300 mg jednou denně

AUC tenofoviru ↑ 22 %
C

min

tenofoviru ↑ 37 %

C

max

tenofoviru ↑ 24 %

#

AUC 

darunaviru ↑ 21 %

#

C

min

darunaviru ↑ 24 %

#

C

max

darunaviru ↑ 16 %

(↑ tenofovir vzhledem k účinku na MDR-1 
transport v tubulech ledvin)

Pokud je užíván potencovaný
přípravek PREZISTA podávaný 
v kombinaci s tenofovirem, může 
být zapotřebí sledování ledvinových 
funkcí, především u pacientů 
se základním systémovým 
onemocněním, onemocněním ledvin 
nebo u pacientů, kteří užívají 
nefrotoxické látky.

PREZISTA současně užívaná 
s kobicistatem snižuje clearance 
kreatininu. Pokud je clearance 
kreatininu použita na úpravu dávky 
tenofoviru, viz bod 4.4.

Abakavir
Emtricitabin
Lamivudin
Stavudin
Zidovudin

Nebylo studováno. Na základě různých 
způsobů vylučování ostatních NRTI, 
zidovudinu, emtricitabinu, stavudinu, 
lamivudinu, které jsou primárně 
vylučovány ledvinami, a abakaviru, který 
není metabolizován CYP450, se 
nepředpokládají interakce těchto léčiv a 
potencovaného přípravku PREZISTA.

Potencovaný přípravek PREZISTA
lze použít s NRTI bez úpravy 
dávkování.

Přípravek PREZISTA současně 
užívaný s kobicistatem snižuje 
clearance kreatininu. Pokud se 
clearance kreatininu používá na 
úpravu dávky emtrictabinu nebo 
lamivudinu viz bod 4.4

Nenukleo(s/t)idové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI)

Efavirenz
600 mg jednou denně

AUC efavirenzu ↑ 21 %
C

min

efavirenzu ↑ 17 %

C

max

efavirenzu ↑ 15 %

#

AUC darunaviru ↓ 13 %

#

C

min

darunaviru ↓ 31 %

#

C

max

darunaviru ↓ 15 %

(↑ efavirenzu na základě inhibice CYP3A)
(↓ darunaviru na základě indukce CYP3A)

Při současném užívání přípravku 
PREZISTA podávaného současně 
s nízkou dávkou ritonaviru, může 
být v kombinaci s efavirenzem 
zapotřebí klinické sledování 
centrálního nervového systému 
z důvodu toxicity způsobené 
zvýšenou expozicí efavirenzu.

Efavirenz v kombinaci 
s přípravkem 
PREZISTA/ritonavirem 
800/100 mg jednou denně může 
vést k nižším než optimálním C

min

Je-li nutno podat efavirenz společně 
s kombinací PREZISTA/ritonavir, 
musí se použít režim 
PREZISTA/ritonavir 600/100 mg 
dvakrát denně (viz bod 4.4).

Současné užívání přípravků
PREZISTA/kobicistat se 
nedoporučuje (viz bod 4.4).

Etravirin
100 mg dvakrát denně

AUC etravirinu ↓ 37%
C

min

etravirinu ↓ 49 %

C

max

etravirinu ↓ 32 %

AUC darunaviru ↑ 15 %
C

min

darunaviru ↔

C

max

darunaviru ↔

Kombinaci přípravku PREZISTA 
podávaného společně s nízkou 
dávkou ritonaviru a etravirinem 
200 mg dvakrát denně lze použít
bez úpravy dávkování.

Současné užívání přípravků
PREZISTA/kobicistat se 
nedoporučuje (viz bod 4.4).

13

Nevirapin
200 mg dvakrát denně

AUC nevirapinu ↑ 27 %
C

min

nevirapinu ↑ 47 %

C

max

nevirapinu ↑ 18 %

darunavir: koncentrace

byly konzistentní s historickými údaji
(↑ nevirapinu na základě inhibice CYP3A)

Kombinaci přípravku PREZISTA 
podávaného společně s nízkou 
dávkou ritonaviru a nevirapinem lze 
použít bez úpravy dávkování.

Současné užívání přípravků
PREZISTA/kobicistat se 
nedoporučuje (viz bod 4.4).

Rilpivirin
150 mg jednou denně

AUC rilpivirinu ↑ 130 %
C

min

rilpivirinu ↑ 178 %

C

max

rilpivirinu ↑ 79 %

AUC darunaviru ↔
C

min

darunaviru ↓ 11 %

C

max

darunaviru ↔

Potencovaný přípravek PREZISTA 
a rilpivirin lze použít bez úpravy 
dávkování.

HIV inhibitory proteázy (PI) – bez souběžného podávání nízké dávky ritonaviru

Atazanavir
300 mg jednou denně

AUC atazanaviru ↔
C

min

atazanaviru ↑ 52 %

C

max

atazanaviru ↓ 11 %

#

AUC darunaviru ↔

#

C

min

darunaviru ↔

#

C

max

darunaviru ↔

Atazanavir: srovnání 
atazanaviru/ritonaviru 300/100 mg jednou 
denně proti atazanaviru 300 mg jednou 
denně v kombinaci 
s darunavirem/ritonavirem 400/100 mg 
dvakrát denně
Darunavir: srovnání darunaviru/ritonaviru 
400/100 mg dvakrát denně proti 
darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát 
denně v kombinaci s atazanavirem 300 mg 
jednou denně

Kombinaci přípravku PREZISTA 
podávaného společně s nízkou 
dávkou ritonaviru a atazanavirem
lze použít bez úpravy dávkování.

PREZISTA podávaná současně s 
kobicistatem se nemá používat
v kombinaci s jinou
antiretrovirovou látkou, která 
vyžaduje zlepšení farmakokinetiky 
prostřednictvím současného užívání 
inhibitoru CYP3A4 (viz bod 4.5).

Indinavir
800 mg dvakrát denně

AUC indinaviru ↑ 23 %
C

min

indinaviru ↑ 125 %

C

max

indinaviru ↔

#

AUC darunaviru ↑ 24 %

#

C

min

darunaviru ↑ 44 %

#

C

max

darunaviru ↑ 11 %

Indinavir: srovnání indinaviru/ritonaviru 
800/100 mg dvakrát denně proti 
indinaviru/darunaviru/ritonaviru
800/400/100 mg dvakrát denně
Darunavir: srovnání darunaviru/ritonaviru 
400/100 mg dvakrát denně proti 
darunaviru/ritonaviru 400/100 mg 
v kombinaci s indinavirem 800 mg dvakrát 
denně

Pokud je indinavir užíván 
v kombinaci s přípravkem 
PREZISTA podávaným s nízkou 
dávkou ritonaviru, může být 
v případě nesnášenlivosti přípustná 
úprava dávky indinaviru z 800 mg 
dvakrát denně na 600 mg 
dvakrát denně.

PREZISTA podávaná současně s 
kobicistatem se nemá používat
v kombinaci s jinou
antiretrovirovou látkou, která 
vyžaduje zlepšení farmakokinetiky 
prostřednictvím současného užívání 
inhibitoru CYP3A4 (viz bod 4.5).

14

Sachinavir
1 000 mg dvakrát denně

#

AUC darunaviru ↓ 26 %

#

C

min

darunaviru ↓ 42 %

#

C

max

darunaviru ↓ 17 %

AUC sachinaviru ↓ 6 %
C

min

sachinaviru ↓ 18 %

C

max

sachinaviru ↓ 6 %

Sachinavir: srovnání 
sachinaviru/ritonaviru 1 000/100 mg 
dvakrát denně proti 
sachinaviru/darunaviru/ritonaviru 
1 000/400/100 mg dvakrát denně
Darunavir: srovnání darunaviru/ritonaviru 
400/100 mg dvakrát denně proti 
darunaviru/ritonaviru 400/100 mg 
v kombinaci se sachinavirem 1 000 mg 
dvakrát denně

Kombinace přípravku PREZISTA 
podávaného s nízkou dávkou 
ritonaviru se sachinavirem se 
nedoporučuje.

PREZISTA podávaná současně s 
kobicistatem se nemá používat
v kombinaci s jinou
antiretrovirovou látkou, která 
vyžaduje zlepšení farmakokinetiky 
prostřednictvím současného užívání 
inhibitoru CYP3A4 (viz bod 4.5).

HIV inhibitory proteázy (PI) – se souběžným podáváním nízkých dávek ritonaviru

Lopinavir/ritonavir
400/100 mg dvakrát 
denně

Lopinavir/ritonavir
533/133,3 mg dvakrát 
denně

AUC lopinaviru ↑ 9 %
C

min

lopinaviru ↑ 23 %

C

max

lopinaviru ↓ 2 %

AUC darunaviru ↓ 38%

C

min

darunaviru ↓ 51 %

C

max

darunaviru ↓ 21 %

AUC lopinaviru ↔
C

min

lopinaviru ↑ 13 %

C

max

lopinaviru ↑ 11 %

AUC darunaviru ↓ 41 %
C

min

darunaviru ↓ 55 %

C

max

darunaviru ↓ 21 %

založeno na hodnotách nenormalizovaných 

dávek

Vzhledem ke snížení expozice 
(AUC) darunaviru o 40 % nebyly 
odpovídající dávky pro kombinaci 
stanoveny. Proto je současné 
podávání potencovaného přípravku 
PREZISTA s kombinovaným 
přípravkem obsahujícím 
lopinavir/ritonavir 
kontraindikováno (viz bod 4.3).

ANTAGONISTÉ CCR5 

Maravirok
150 mg dvakrát denně

AUC maraviroku ↑ 305 %
C

min

maraviroku ND

C

max

maraviroku ↑ 129 %

Koncentrace darunaviru/ritonaviru byly
konzistentní s historickými údaji.

Dávka maraviroku při současném 
podávání s 
potencovaným přípravkem 
PREZISTA.

ANTAGONISTA α1-ADRENORECEPTORU

Afluzosin

Na základě teoretických úvah se očekává, 
že přípravek PREZISTA zvýší koncentraci 
afluzosinu v plazmě.
(inhibice CYP3A)

Současné podávání potencovaného
přípravku PREZISTA s afluzosinem 
je kontraindikováno (viz bod 4.3).

ANESTETIKA

Alfentanil

Nebylo studováno. Metabolismus 
alfentanilu je zprostředkován CYP3A a tak  
může být inhibován potencovaným 
přípravkem PREZISTA.

Současné užívání s potencovaným 
přípravkem PREZISTA může 
vyžadovat snížení dávky alfentanilu 
a sledování rizika prodloužené a 
zpožděné respirační deprese.

15

ANTIANGINÓZNÍ PŘÍPRAVKY/ANTIARYTMIKA

Disopyramid
Flekainid
Mexiletin
Propafenon

Amiodaron
Bepridil
Dronedaron
Lidokain (systémový)
Chinidin

   Ranolazin

Nebylo studováno. Očekává se, že 
potencovaný přípravek PREZISTA zvýší 
plazmatickou koncentraci těchto 
antiarytmik.
(inhibice CYP3A a/nebo CYP2D6)

Je třeba opatrnosti a je doporučeno 
sledování terapeutických 
koncentrací, jsou-li k dispozici, u 
těchto antiarytmik, pokud jsou 
současně podávána s potencovaným 
přípravkem PREZISTA.

Potencovaný přípravek PREZISTA 
a amiodaron, bepridil, dronedaron, 
systémový lidokain, chinidin, nebo 
ranolazin je kontraindikován (viz 
bod 4.3).

Digoxin
0,4 mg jednotlivá dávka

AUC digoxinu ↑ 61 %
C

min

digoxinu ND

C

max

digoxinu ↑ 29 %

(↑ digoxinu pravděpodobně na základě 
inhibice Pgp)

U pacientů, kteří jsou léčeni 
potencovaným přípravkem 
PREZISTA se doporučuje, aby 
v případě užívání digoxinu byly 
na začátku předepisovány co 
nejnižší možné dávky digoxinu 
vzhledem k nízkému 
terapeutickému indexu digoxinu. 
Dávka digoxinu by měla být 
opatrně titrována k dosažení 
požadovaného klinického účinku při 
současném hodnocení celkového 
klinického stavu pacienta.

ANTIBIOTIKA

Klarithromycin
500 mg dvakrát denně

AUC klarithromycinu ↑ 57 %
C

min

klarithromycinu ↑ 174 %

C

max

klarithromycinu ↑ 26 %

#

AUC darunaviru ↓ 13 %

#

C

min

darunaviru ↑ 1 %

#

C

max

darunaviru ↓ 17 %

Koncentrace metabolitu 
14-OH-klarithromycinu nebyly při 
kombinaci s přípravkem 
PREZISTA/ritonavirem detekovatelné.
(↑ klarithromycinu na základě inhibice 
CYP3A a možné inhibice Pgp)

Při kombinaci klarithromycinu s 
potencovaným přípravkem 
PREZISTA je nutná opatrnost.

U pacientů s poškozenou funkcí 
ledvin je třeba nahlédnou do 
Souhrnu údajů o přípravku 
klaritromycin pro doporučenou 
dávku.

ANTIKOAGULANCIA

Apixaban
Dabigatran etexilát
Rivaroxaban

Nebylo studováno. Současné užívání 
potencovaného přípravku PREZISTA 
s těmito antikoagulancii může zvýšit jejich 
koncentrace.
(inhibice CYP3A a/nebo P-gp)

Použití potencovaného přípravku 
PREZISTA a těchto antikoagulancií 
se nedoporučuje.

Warfarin

Nebylo studováno. Koncentrace warfarinu
mohou být ovlivněny při současném 
užívání s potencovaným přípravkem 
PREZISTA.

Při užívání warfarinu s 
potencovaným přípravkem 
PREZISTA by měl být sledován 
INR (International Normalized 
Ratio).

ANTIKONVULZIVA

Fenobarbital
Fenytoin

Nebylo studováno. Očekává se, že 
fenobarbital a fenytoin snižují plazmatické
koncentrace darunaviru a přípravku 
zlepšujícího jeho farmakokinetiku.
(indukce enzymů CYP450)

PREZISTA podávaná s nízkou 
dávkou ritonaviru by se 
v kombinaci s těmito látkami 
neměla užívat.

Kombinace PREZISTA/kobicistat 
je kontraindikována (viz bod 4.3).

16

Karbamazepin
200 mg dvakrát denně

AUC karbamazepinu ↑ 45 %
C

min

karbamazepinu ↑ 54 %

C

max

karbamazepinu ↑ 43 %

AUC darunaviru ↔
C

min

darunaviru ↓ 15 %

C

max

darunaviru ↔

Pro přípravek PREZISTA/ritonavir 
se nedoporučuje úprava dávkování. 
Je-li nutno kombinovat přípravek 
PREZISTA/ritonavir a 
karbamazepin, je pacienty nutno 
monitorovat na potenciální 
nežádoucí účinky spojené 
s karbamazepinem. Je nutno 
monitorovat koncentrace 
karbamazepinu a pro adekvátní 
odpověď titrovat jeho dávku. 
Z uvedených poznatků vyplývá, že 
při podávání přípravku 
PREZISTA/ritonavir může být 
nutné dávku karbamazepinu snížit 
o 25 % - 50 %.

Použití karbamazepinu s 
přípravkem PREZISTA a 
kobicistatem je kontraindikováno
(viz bod 4.3).

ANTIDEPRESIVA

Paroxetin
20 mg jednou denně

Sertralin
50 mg jednou denně

Amitriptylin
Desipramin
Imipramin
Nortriptylin

   Trazodon

AUC paroxetinu↓ 39%
C

min

paroxetinu ↓ 37%

C

max

paroxetinu ↓ 36%

AUC

#

darunaviru ↔

C

min

#

darunaviru ↔

C

max

#

darunaviru ↔

AUC sertralinu ↓ 49%
C

min

sertralinu ↓ 49%

C

max

sertralinu↓ 44%

AUC

#

darunaviru ↔

C

min

#

darunaviru ↓ 6%

C

max

#

darunaviru ↔

V rozporu s těmito údaji 
PREZISTA/ritonavir, 
PREZISTA/cobicistat může zvýšit 
plazmatické koncentrace těchto 
antidepresiv.
(inhibice CYP2D6 a/nebo CYP3A).

Současné užívání potencovaného
přípravku PREZISTA a těchto 
antidepresiv může zvýšit koncentrace 
antidepresiv
(inhibice CYP2D6 a/nebo CYP3A)

Pokud jsou antidepresiva současně 
podávána s potencovaným 
přípravkem PREZISTA, je 
doporučeno titrovat dávku 
antidepresiv na základě zhodnocení 
klinické odpovědi antidepresiv.  
Navíc pacienti, léčení stabilní 
dávkou těchto antidepresiv, u nichž 
byla zahájena léčba potencovaným 
přípravkem PREZISTA mají být 
sledováni pro adekvátní 
terapeutickou odpověď
antidepresiv.

Je doporučeno klinické sledování, 
pokud se současně podává 
potencovaný přípravek PREZISTA 
s těmito antidepresivy a může být 
třeba úprava dávkování 
antidepresiv. 

ANTIDIABETIKA

Metformin 

Nebylo studováno. Na základě 
teoretických úvah se očekává, že přípravek 
PREZISTA podávaný současně 
s kobicistatem zvýší plazmatické 
koncentrace metforminu.
(inhibice MATE1)

Je doporučeno pečlivé sledování 
pacienta a úprava dávkování 
metforminu u pacientů, kteří užívají 
přípravek PREZISTA 
s kobicistatem.
(neplatí pro přípravek PREZISTA
podávaný současně s ritonavirem)

17

ANTIMYKOTIKA

Vorikonazol

Nebylo studováno. Ritonavir může 
snižovat koncentrace vorikonazolu 
v plazmě.
(indukce enzymů CYP450 ritonavirem)

Koncentrace vorikonazolu mohou být 
zvýšeny nebo sníženy, pokud je přípravek 
PREZISTA současně podávána 
s kobicistatem.
(inhibice enzymů CYP450)

Vorikonazol by neměl být 
kombinován současně s 
potencovaným přípravkem 
PREZISTA, dokud nebude 
posouzen poměr prospěch/riziko 
pro užívání vorikonazolu.

Ketokonazol
200 mg dvakrát denně

AUC ketokonazolu ↑ 212 %
C

min

ketokonazolu ↑ 868 %

C

max

ketokonazolu ↑ 111 %

#

AUC darunaviru ↑ 42 %

#

C

min

darunaviru ↑ 73 %

#

C

max

darunaviru ↑ 21 %

(inhibice CYP3A)

Doporučuje se opatrnost a klinické 
sledování, pokud se kombinuje s 
potencovaným přípravkem 
PREZISTA. Pokud je zapotřebí 
současné užívání, neměla by denní 
dávka ketokonazolu překročit 
200 mg.

Flukonazol
Posakonazol

Nebylo studováno. Zesílená PREZISTA 
může zvýšit plazmatické koncentrace 
antimykotik (inhibice P-gp) a posakonazol 
nebo flukonazol mohou zvýšit koncentrace 
darunaviru.
(inhibice CYP3A) 

Je zapotřebí opatrnosti a je 
doporučeno klinické sledování.

Itrakonazol

Nebylo studováno. Současné systémové 
užívání itrakonazolu a potencovaného
přípravku PREZISTA může zvýšit 
plazmatické koncentrace darunaviru a 
itrakonazolu.
(inhibice CYP3A)

Doporučuje se opatrnost a klinické 
sledování, pokud se kombinuje s 
potencovaným přípravkem 
PREZISTA. Pokud je zapotřebí 
současné užívání, neměla by denní 
dávka intrakonazolu překročit 
200 mg.

Klotrimazol

Nebylo studováno. Současné systémové 
užívání klotrimazolu a potencovaného
přípravku PREZISTA může zvýšit 
plazmatické koncentrace darunaviru
a/nebo klotrimazolu.
AUC

24h

darunaviru ↑ 33 % (na základě 

farmakokinetického populačního modelu)

Při nutnosti užívat současně 
klotrimazol se doporučuje opatrnost 
a klinické sledování.

PŘÍPRAVKY NA LÉČBU DNY

Kolchicin

Nebylo studováno. Současné užívání 
kolchicinu a potencovaného přípravku 
PREZISTA může zvýšit expozici 
kolchicinu.
(inhibice CYP3A a/nebo P-gp)

U pacientů s normální funkcí ledvin 
nebo jater, pokud je nutná léčba 
potencovaným přípravkem 
PREZISTA se doporučuje snížit 
dávku kolchicinu nebo přerušit jeho 
podávání.
U pacientů s poruchou funkce 
ledvin nebo jater je použití 
potencovaného přípravku
PREZISTA s kolchicinem 
kontraindikováno (viz bod 4.3).

18

ANTIMALARIKA

Artemether/lumefantrin
80/480 mg, 6 dávek 
v 0., 8., 24., 36., 48. a 
60. hodině

AUC artemetheru ↓ 16 %
C

min

artemetheru ↔

C

max

artemetheru ↓ 18 %

AUC dihydroartemisininu ↓ 18 %
C

min

dihydroartemisininu ↔

C

max

dihydroartemisininu ↓ 18 %

AUC lumefantrinu ↑ 175 %
C

min

lumefantrinu ↑ 126 %

C

max

lumefantrinu ↑ 65 %

AUC darunaviru ↔
C

min

darunaviru ↓ 13 %

C

max

darunaviru ↔

Kombinaci potencovaného
přípravku PREZISTA a 
artemetheru/lumefantrinu lze použít 
bez úpravy dávkování; vzhledem ke 
zvýšené expozici lumefantrinu je 
však nutno kombinaci používat 
s opatrností.

ANTITUBERKULOTIKA

Rifampicin
Rifapentin

Nebylo studováno. Rifapentin a rifampicin 
jsou silnými induktory CYP3A a bylo 
prokázáno, že způsobují hluboké poklesy 
v koncentracích jiných proteázových 
inhibitorů, což může vést ke ztrátě 
virologické odpovědi a rozvoji rezistence
(indukce enzymu CYP450). Během 
pokusů překonat sníženou expozici 
zvýšením dávky jiných proteázových 
inhibitorů s nízkou dávkou ritonaviru byla 
zjištěna vysoká frekvence jaterních reakcí
s rifampicinem.

Kombinace rifapentinu a 
potencovaného přípravku
PREZISTA  se nedoporučuje.

Kombinace rifampicinu a 
potencovaného přípravku 
PREZISTA je kontraindikováno 
(viz bod 4.3).

Rifabutin
150 mg obden

AUC

**

rifabutinu ↑ 55 %

C

min

**

rifabutinu ↑ ND

C

max

**

rifabutinu ↔

AUC darunaviru ↑ 53 %
C

min

darunaviru ↑ 68 %

C

max

darunaviru ↑ 39 %

**

součet aktivních složek rifabutinu (mateřské léčivo

+ 25-O-desacetyl metabolit)

Studie interakcí ukázala srovnatelnou 
denní systémovou expozici rifabutinu při 
léčbě 300 mg jednou denně a léčbě 
150 mg obden společně s kombinací 
PREZISTA/ritonavir (600/100 mg dvakrát 
denně) s přibližně 10násobným zvýšením 
denní expozice aktivnímu metabolitu 
25-O-desacetylrifabutinu. AUC pro součet 
aktivních složek rifabutinu (mateřské 
léčivo + 25-O-desacetylrifabutin 
metabolit) byla zvýšena 1,6násobně, 
zatímco C

max

zůstávala srovnatelná.

Údaje o srovnání se 150 mg jednou denně 
chybějí.

(Rifabutin je induktorem a substrátem 
CYP3A). Při podání přípravku PREZISTA 
se 100 mg ritonaviru spolu s rifabutinem 
(150 mg obden) bylo pozorováno zvýšení 
systémové expozice darunaviru.

U pacientů léčených kombinací
přípravku PREZISTA spolu s 
ritonavirem je vhodné snížit 
obvyklou dávku rifabutinu 
300 mg/den o 75 % (tj. rifabutin 
150 mg obden) a zvýšit sledování 
nežádoucích účinků spojených 
s rifabutinem.
V případě problému s bezpečností 
je nutno zvážit další prodloužení 
intervalu mezi dávkami rifabutinu 
a/nebo monitorování hladin 
rifabutinu.
Pozornost je nutno věnovat
doporučeným postupům pro léčbu 
tuberkulózy u pacientů 
infikovaných HIV.
Na základě bezpečnostního profilu 
kombinace PREZISTA/ritonavir 
není tento vzestup expozice 
darunaviru v přítomnosti rifabutinu 
důvodem pro úpravu dávky 
kombinace PREZISTA/ritonavir.
Na základě farmakokinetického 
modelu je vhodné snížení dávky 
o 75 % také u pacientů léčených 
jinými dávkami rifabutinu než 
300 mg/den.

Současné podávání přípravku
PREZISTA s kobicistatem a 
rifabutinem se nedoporučuje.

19

ANTINEOPLASTIKA

Dasatinib
Nilotinib
Vinblastin
Vincristin

Everolimus

Nebylo studováno. Očekává se, že 
potencovaný přípravek PREZISTA 
zvyšuje plazmatické koncentrace těchto 
antineoplastik.
(inhibice CYP3A)

Koncentrace těchto léčivých 
přípravků může být zvýšena, pokud
jsou podávány současně s 
potencovaným přípravkem 
PREZISTA, což vede ke zvýšení 
nežádoucích účinků obvykle 
spojovaných s těmito látkami.

Opatrnosti je zapotřebí při 
kombinaci některého z těchto 
antineoplastik s potencovaným 
přípravkem PREZISTA.

Současné použití everolimu a 
potencovaného přípravku 
PREZISTA se nedoporučuje.

ANTIAGREGAČNÍ PŘÍPRAVKY

Tikagrelor

Nebylo studováno. Současné podání s 
potencovaným přípravkem PREZISTA 
může vést k významnému zvýšení 
expozice tikagreloru.

Současné podávání potencovaného
přípravku PREZISTA 
s tikagrelorem je kontraindikováno
(viz bod 4.3).

Je doporučeno použití jiných 
antiagregačních přípravků, které 
nejsou ovlivněny inhibici nebo 
indukci CYP (např. prasugrel).

ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA

Kvetiapin

Nebylo studováno. Očekává se, že 
potencovaný přípravek PREZISTA 
zvyšuje plazmatické koncentrace těchto 
antipsychotik.
(inhibice CYP3A)

Souběžné podávání potencovaného
přípravku PREZISTA a kvetiapinu 
je kontraindikováno, protože by to 
mohlo zvýšit toxicitu související 
s kvetiapinem. Zvýšená koncentrace 
kvetiapinu může vést ke kómatu
(viz bod 4.3).

Perfenazin
Risperidon
Thioridazin

Lurasidon
Pimozid
Sertindol

Nebylo studováno. Očekává se, že 
potencovaný přípravek PREZISTA zvýší 
plazmatické koncentrace těchto 
antipsychotik.
(inhibice CYP3A, CYP2D6 a/nebo P-gp)

Může být třeba snížit dávku těchto 
léčivých přípravků, pokud jsou 
podávány spolu s potencovaným 
přípravkem PREZISTA.

Souběžné podávání potencovaného
přípravku PREZISTA a lurasidonu, 
pimozidu nebo sertindolu je 
kontraindikováno (viz bod 4.3).

BETABLOKÁTORY

Karvedilol
Metoprolol
Timolol

Nebylo studováno. Očekává se, že 
potencovaný přípravek PREZISTA zvýší 
plazmatické koncentrace těchto 
betablokátorů.
(inhibice CYP2D6)

Při současném podávání 
potencovaného přípravku 
PREZSITA s betablokátory je 
doporučeno klinické sledování. Je 
třeba zvážit snížení dávky 
betablokátoru.

BLOKÁTORY KALCIOVÝCH KANÁLŮ

Amlodipin
Diltiatzem
Felodipin
Nikardipin
Nifedipin
Verapamil

Nebylo studováno. Při podávání 
potencovaného přípravku PREZISTAje 
možné očekávat zvýšení plazmatických 
koncentrací antagonistů kalciových 
kanálů.
(inhibice CYP3A a/nebo CYP2D6)

Pokud jsou tato léčiva podávána 
současně s 
potencovaným přípravkem 
PREZISTA, doporučuje se klinické 
sledování léčebných a nežádoucích 
účinků.

20

KORTIKOSTEROIDY

Kortikosteroidy 
primárně 
metabolizované 
prostřednictvím CYP3A 
(včetně betametasonu, 
budesonidu, 
flutikasonu, 
mometasonu, 
prednisonu, 
triamcinolonu)

Flutikason: v klinické studii, kdy byly 
tobolky ritonaviru 100 mg podávány 
dvakrát denně současně s 50 µg 
flutikason-propionátu (4x denně) 
intranazálně po 7 dní zdravým subjektům, 
se významně zvýšily plazmatické hladiny 
flutikason-propionátu, zatímco hladiny 
endogenního kortizolu poklesly přibližně 
o 86 % (při 90% intervalu spolehlivosti 
82 - 89 %). Vyšší účinky lze očekávat, 
pokud je flutikason inhalován. Systémové 
kortikosteroidní účinky včetně Cushingova 
syndromu a adrenální suprese byly hlášeny 
u pacientů, kteří byli léčeni ritonavirem a 
inhalovali nebo si aplikovali intranazálně 
flutikason. Účinky vysoké systémové 
expozice flutikasonu na plazmatické 
hladiny ritonaviru nejsou dosud známy.

Další kortikosteroidy: interakce nebyly
studovány. Plazmatické koncentrace těchto 
léčivých přípravků mohou být zvýšeny v 
případě současného podávání 
s potencovaným přípravkem PREZISTA, 
což vede k redukci sérových koncentrací 
kortisolu.

Současné užívání potencovaného 
přípravku PREZISTA a 
kortikosteroidů, které jsou 
metabolizovány prostřednictvím 
CYP3A (např. flutikason-propionát 
nebo jiné inhalační nebo nazální 
kortikosteroidy) mohou zvyšovat 
riziko vzniku účinků systémově 
podávaných kortikosteroidů, včetně 
Cushingova syndromu a adrenální 
suprese. 
Současné užívání s kortikosteroidy 
metabolizovanými CYP3A se 
nedoporučuje, ledaže potenciální 
prospěch léčby pro pacienta
převažuje  nad rizikem a v takovém 
případě musí být pacienti pečlivě
sledováni z důvodu systémových
účinků kortikosteroidů. 
Alternativní kortikosteroidy, které 
jsou méně závislé na metabolismu 
CYP3A, např. beklometason pro 
intranazální nebo inhalační podání 
musí být zváženy, hlavně v případě 
dlouhodobého používání. 

Dexamethason
(systémový)

Nebylo studováno. Dexamethason může 
snižovat koncentrace darunaviru v plazmě.
(indukce CYP3A)

Systémově podaný dexamethason 
by měl být v kombinaci s 
potencovaným přípravkem 
PREZISTA užíván s opatrností.

ANTAGONISTÉ ENDOTELINOVÉHO RECEPTORU

Bosentan

Nebylo studováno. Současné podávání 
bosentanu a potencovaného darunaviru 
může zvyšovat plazmatické koncentrace 
bosentanu. Očekává se, že bosentan sníží 
plazmatické koncentrace darunaviru 
a/nebo a jeho přípravků zlepšující 
farmakokinetiku. (CYP3A indukce)

Při současném podávání 
potencovaného přípravku 
PREZISTA s nízkou dávkou 
ritonaviru  je nutno monitorovat 
toleranci pacienta k bosentanu.

Nedoporučuje se současné podávání 
přípravku PREZISTA 
s kobicistatem a bosentanem. 

PŘÍMO ÚČINKUJÍCÍ ANTIVIROTIKA PROTI VIRU HEPATITIDY C (HCV)
Proteázové inhibitory NS3-4A

Elbasvir/grazoprevir

Potencovaný přípravek PREZISTA může 
zvýšit expozici ke grazopreviru.
(inhibice CYP3A a OATP1B)

Současné užívání potencovaného
přípravku PREZISTA s 
elbasvirem/grazoprevirem je 
kontraindikováno (viz bod 4.3).

Telaprevir
750 mg každých 
8 hodin

AUC telapreviru ↓ 35 %
C

min

telapreviru ↓ 32 %

C

max

telapreviru ↓ 36 %

AUC

12

darunaviru ↓ 40 %

C

min

darunaviru ↓ 42 %

C

max

darunaviru↓ 40 %

Kombinace potencovaného
přípravku PREZISTA 
s telaprevirem se nedoporučuje.

Boceprevir
800 mg třikrát denně

AUC bocepreviru ↓ 32 %
C

min

bocepreviru ↓ 35 %

C

max

bocepreviru ↓ 25 %

AUC darunaviru ↓ 44 %
C

min

darunaviru ↓ 59 %

C

max

darunaviru ↓ 36 %

Kombinace potencovaného
přípravku PREZISTA 
s boceprevirem se nedoporučuje.

21

Simeprevir

AUC simepreviru ↑ 159%
C

min

simepreviru ↑ 358%

C

max

simepreviru ↑ 79%

AUC darunaviru ↑ 18%
C

min

darunaviru ↑ 31%

C

max

darunaviru 

Ve studii interakcí byla dávka simepreviru 
50 mg při současném podávání 
darunavir/ritonavir srovnávána s dávkou 
150 mg ve skupině léčené samotným 
simeprevirem.

Nedoporučuje se současné podávání 
potencovaného přípravku 
PREZISTA se simeprevirem.

ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY

Třezalka tečkovaná
(Hypericum perforatum)

Nebylo studováno. Očekává se, že třezalka 
tečkovaná snižuje plazmatické koncentrace 
darunaviru a přípravků zlepšujících jeho 
farmakokinetiku.
(indukce CYP450)

Potencovaný přípravek PREZISTA 
nesmí být užíván společně 
s přípravky, které obsahují třezalku 
tečkovanou (Hypericum 
perforatum
) (viz bod 4.3). Jestliže 
pacient již třezalku užívá, ukončete 
její užívání a v případě možnosti 
zkontrolujte virové hladiny. 
Expozice darunaviru (a také 
expozice ritonaviru) mohou po 
ukončení podávání třezalky stoupat. 
Indukční účinek může po ukončení 
léčby třezalkou přetrvávat po dobu 
nejméně 2 týdnů.

INHIBITORY HMG CO-A REDUKTÁZY

Lovastatin
Simvastatin

Nebylo studováno. Očekává se výrazné 
zvýšení plazmatických koncentrací
lovastatinu a simvastatinu, pokud jsou 
podávány s potencovaným přípravkem 
PREZISTA.
(inhibice CYP3A)

Zvýšené koncentrace lovastatinu 
nebo simvastinu v plazmě mohou 
vyvolat myopatii, včetně 
rhabdomyolýzy. Současné užívání 
potencovaného přípravku 
PREZISTA s lovastatinem a 
simvastatinem je proto 
kontraindikováno (viz bod 4.3).

Atorvastatin
10 mg jednou denně

AUC atorvastatinu ↑ 3 – 4krát
C

min

atorvastatinu ↑ 

5,5 - 10krát

C

max

atorvastatinu ↑ ≈2krát

#

darunavir

Pokud je žádoucí současné užívání 
atorvastatinu a potencovaného
přípravku PREZISTA, doporučuje 
se zahájit léčbu atrovastatinem 
v dávce 10 mg jednou denně. 
Postupným zvyšováním dávky 
atorvastatinu může být dosaženo 
uspokojivé léčebné odpovědi.

Pravastatin
40 mg jednotlivá dávka

AUC pravastatinu ↑ 81 %

C

min

pravastatinu ND

C

max

pravastatinu ↑ 63 %

u omezeného počtu subjektů byl pozorován až 

pětinásobný vzestup

Pokud je žádoucí současné užívání 
pravastatinu a potencovaného
přípravku PREZISTA, doporučuje 
se zahájit léčbu co nejnižší možnou 
dávkou pravastatinu a dávku 
postupně zvyšovat až do dosažení 
požadovaného klinického účinku, 
za současného sledování 
bezpečnosti.

22

Rosuvastatin
10 mg jednou denně

AUC rosuvastatinu ↑ 48 %

C

max

rosuvastatinu ↑ 144 %

na základě publikovaných údajů

Pokud je žádoucí současné užívání 
rosuvastatinu a potencovaného
přípravku PREZISTA, doporučuje 
se zahájit léčbu co nejnižší možnou 
dávkou rosuvastatinu a dávku 
postupně zvyšovat až do dosažení 
požadovaného klinického účinku, 
za současného sledování 
bezpečnosti.

ANTAGONISTÉ H

2

-RECEPTORU

Ranitidin
150 mg dvakrát denně

#

AUC darunaviru ↔

#

C

min

darunaviru ↔

#

C

max

darunaviru ↔

Potencovaný přípravek PREZISTA 
může být užíván současně 
s antagonisty H

2

-receptorů bez 

úpravy dávkování.

IMMUNOSUPRESIVA

Cyklosporin
Sirolimus
Takrolimus

      Everolimus

Nebylo studováno. Expozice těchto 
imunosupresiv bude zvýšena, pokud budou 
podávány s potencovaným přípravkem
PREZISTA.
(inhibice CYP3A)

Při této kombinaci musí být 
prováděno terapeutické sledování 
imunosupresivní látky.

Současné použití everolimu a 
potencovaného přípravku 
PREZISTA se nedoporučuje.

INHALAČNÍ BETA MIMETIKA

Salmeterol

Nebylo studováno. Současné podávání 
salmeterolu a potencovaného darunaviru 
může zvyšovat plazmatické koncentrace 
salmeterolu.

Současné podávání salmeterolu a 
potencovaného přípravku 
PREZISTA se nedoporučuje. 
Kombinace může vést ke 
zvýšenému riziku 
kardiovaskulárních nežádoucích 
účinků salmeterolu, včetně 
prodloužení QT intervalu, vzniku 
palpitací a sinusové tachykardie.

OPIOIDY / LÉČBA ZÁVISLOSTI NA OPIOIDECH

Methadon
individuální dávka 
v rozmezí od 55 mg do 
150 mg jednou denně

AUC R(-) methadonu ↓ 16 %
C

min

R(-) methadonu ↓ 15 %

C

max

R(-) methadonu ↓ 24 %

Oproti tomu kombinace 
PREZISTA/kobicistat může zvýšit 
plazmatické koncentrace methadonu (viz 
SPC kobicistatu).

Při zahájení společného podávání s
potencovaným přípravkem 
PREZISTA není nutno upravovat 
dávkování methadonu. Úprava
dávky methadonu však může být 
nutná při současném podávání po 
delší období. Proto se doporučuje 
klinické monitorování, protože 
u některých pacientů je třeba 
upravit udržovací léčbu.

Buprenorfin/naloxon
8/2 mg – 16/4 mg 
jednou denně

AUC buprenorfinu ↓ 11 %
C

min

buprenorfinu ↔

C

max

buprenorfinu ↓ 8 %

AUC norbuprenorfinu ↑ 46 %
C

min

norbuprenorfinu ↑ 71 %

C

max

norbuprenorfinu ↑ 36 %

AUC naloxonu ↔
C

min

naloxonu ND

C

max

naloxonu ↔

Klinický význam zvýšení 
farmakokinetických parametrů 
norbuprenorfinu nebyl stanoven. 
Úprava dávkování buprenorfinu 
pravděpodobně není při současném 
podávání s 
potencovaným přípravkem 
PREZISTA nutná, ale doporučuje 
se důkladné klinické monitorování 
známek opiátové toxicity.

23

ESTROGENOVÁ ANTIKONCEPCE

Ethinylestradiol
Norethisteron
35

g/1 mg jednou 

denně

AUC ethinylestradiolu ↓ 44 %
C

min

ethinylestradiolu ↓ 62 %

C

max

ethinylestradiolu ↓ 32 %

AUC norethisteronu ↓ 14 %
C

min

norethisteronu ↓ 30 %

C

max

norethisteronu ↔

Při současném užívání 
potencovaného přípravku 
PREZISTA a estrogenních 
antikoncepčních přípravků se 
doporučuje využít alternativní nebo 
doplňující antikoncepční metody. 
Pacientky, které užívají estrogeny 
v rámci hormonální substituční 
léčby, mají být klinicky sledovány 
pro možnost známek estrogenní 
deficience.

INHIBITORY 5-FOSFODIESTERÁZY (PDE-5)
Léčba erektilní dysfunkce

Avanafil
Sildenafil
Tadalafil
Vardenafil

Ve studiích interakcí

#

byla systémová 

expozice sildenafilu srovnatelná po užití 
jedné dávky 100 mg sildenafilu samostatně 
a po užití jedné dávky 25 mg sildenafilu 
současně s přípravkem PREZISTA a 
nízkou dávkou ritonaviru.

Kombinace avanafilu a 
potencovaného přípravku 
PREZISTA je kontraindikováno 
(viz bod 4.3). Při současném 
užívání jiných PDE-5 inhibitorů 
k léčbě erektilní dysfunkce spolu s 
potencovaným přípravkem 
PREZISTA je nutná zvýšená 
opatrnost. Pokud je indikováno 
současné užívání potencovaného
přípravku PREZISTA podávaného 
se sildenafilem, vardenafilem nebo 
tadalafilem, doporučuje se 
nepřekročit jednotlivou dávku 
sildenafilu 25 mg za 48 hodin, 
jednotlivou dávku vardenafilu 
2,5 mg za 72 hodin nebo 
jednotlivou dávku tadalafilu 10 mg 
za 72 hodin.

Léčba plicní arteriální 
hypertenze

Sildenafil
Tadalafil

Nebylo studováno. Současné užívání 
sildenafilu nebo tadalafilu k léčbě plicní 
arteriální hypertenze a potencovaného
přípravku PREZISTA může zvyšovat 
plazmatické koncentrace sildenafilu nebo 
tadalafilu.
(inhibice CYP3A)

Bezpečná a účinná dávka 
sildenafilu k léčbě plicní arteriální 
hypertenze podávaného současně s 
potencovaným přípravkem 
PREZISTA nebyla stanovena. 
Existuje zvýšený potenciál pro 
nežádoucí účinky spojené se 
sildenafilem (včetně poruch vidění, 
hypotenze, prodloužené erekce a 
synkopy). Proto je současné 
podávání potencovaného přípravku 
PREZISTA a sildenafilu k léčbě 
plicní arteriální hypertenze 
kontraindikováno (viz bod 4.3).
Současné podávání tadalafilu 
k léčbě plicní arteriální hypertenze a 
potencovaného přípravku 
PREZISTA se nedoporučuje.

INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY

Omeprazol
20 mg jednou denně

#

AUC darunaviru ↔

#

C

min

darunaviru ↔

#

C

max

darunaviru ↔

Potencovaný přípravek PREZISTA 
může být užíván současně 
s inhibitory protonové pumpy bez 
úpravy dávkování PREZISTA

24

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Buspiron
Klorazepat
Diazepam
Estazolam
Flurazepam

   Midazolam (parenterální)

Zoldipem

Midazolam (perorální)
Triazolam

Nebylo studováno. Sedativa/hypnotika 
jsou značně metabolizována CYP3A. 
Současné podávání potencovaného
přípravku PREZISTA může způsobit velké 
zvýšení koncentrací těchto léčivých 
přípravků.

Pokud je současně s potencovaným 
přípravkem PREZISTA podáván 
parenterální midazolam může to způsobit 
velké zvýšení koncentrace tohto 
benzodiazepinu.Údaje ze současného 
užívání parenterálního midazolamu 
s jinými inhibitory proteáz naznačují
možné zvýšení plazmatických koncentrací 
midazolamu 3-4x.

Je doporučeno klinické sledování 
v případě současného podání 
potencovaného přípravku 
PREZISTA s těmito 
sedativy/hypnotiky a mělo by být 
zváženo snížení dávky 
sedativ/hypnotik.

Parenterální midazolam současně 
podávaný s potencovaným 
přípravkem PREZISTA je možné 
na jednotce intenzivní péče nebo 
podobných zařízeních, které zajistí 
přísné klinické sledování a 
příslušnou lékařskou péči v případě 
dechové deprese a/nebo 
prodloužené sedace. Je třeba zvážit 
úpravu dávkování midazolamu 
zejména, pokud je podávána více 
než jedna dávka midazolamu.

Potencovaný přípravek PREZISTA 
s triazolamem a perorálním 
midazolamem je kontraindikován 
(viz bod 4.3).

Účinnost a bezpečnost podávání přípravku PREZISTA se 100 mg ritonaviru a kterýmkoli dalším HIV PI (např. 
(fos)amprenavirem, nelfinavirem a tipranavirem) nebyly u pacientů s HIV stanoveny. Podle současných léčebných 
postupů se podávání více než jednoho inhibitoru proteázy obecně nedoporučuje.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Obecným pravidlem je, že před rozhodnutím použít antivirotikum k léčbě infekce HIV u těhotných 
žen a následně ke snížení rizika vertikálního přenosu HIV na novorozence je nutno vzít v úvahu údaje 
získané u zvířat a klinickou zkušenost u těhotných žen.

U těhotných žen nejsou k dispozici odpovídající, dobře kontrolované studie sledující vliv darunaviru 
na těhotenství. Studie na zvířatech nenaznačují přímé škodlivé účinky s ohledem na těhotenství, 
embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Přípravek PREZISTA podávaný s kobicistatem nebo s nízkou dávkou ritonaviru by měl být užíván 
během těhotenství pouze, pokud přínos léčby převýší možné riziko.

Kojení
Není známo, zda je darunavir vylučován do mateřského mléka. Ve studiích na laboratorních 
potkanech bylo prokázáno vylučování darunaviru do mléka a vysoké hladiny (1 000 mg/kg/den) měly 
za následek toxické účinky. Jak vzhledem k možnosti přenosu HIV, tak i vzhledem k možným 
nežádoucím účinkům u kojených dětí, by matky měly být poučeny, aby při léčbě přípravkem 
PREZISTA v žádném případě nekojily.

Fertilita
Údaje o účinku darunaviru na fertilitu u lidí nejsou k dispozici. U laboratorních potkanů, kterým byl 
podáván darunavir, nebyl pozorován žádný vliv na páření nebo fertilitu (viz bod 5.3).

25

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

PREZISTA v kombinaci s kobicistatem nebo s ritonavirem nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na 
schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U některých pacientů však byly během léčby přípravkem 
PREZISTA podávaným s kobicistatem nebo s  nízkou dávkou ritonaviru hlášeny závratě. Je to nutné 
mít na paměti při posuzování schopnosti pacienta řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn profilu bezpečnosti
Během klinického vývojového programu (n = 2 613 již dříve léčených subjektů, u kterých byla 
zahájena léčba kombinací PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně), se u 51,3 % subjektů 
objevil alespoň jeden nežádoucí účinek. Celková střední doba léčby byla 95,3 týdne. Nejčastěji 
hlášenými nežádoucími účinky z klinických studií a spontánních hlášení byly průjem, nauzea, 
vyrážka, bolest hlavy a zvracení. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky jsou akutní selhání 
ledvin, infarkt myokardu, imunorestituční zánětlivý syndrom, trombocytopenie, osteonekróza, průjem, 
hepatitida a pyrexie.

Podle 96týdenní analýzy byl bezpečnostní profil kombinace PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou 
denně u dosud neléčených pacientů podobný profilu zjištěnému u kombinace PREZISTA/ritonavir 
600/100 mg dvakrát denně u již léčených pacientů s výjimkou nauzey, která byla pozorována častěji 
u pacientů dosud neléčených. Intenzita nauzey byla převážně mírná. Ve 192týdenní analýze u dosud 
neléčených pacientů, u kterých střední doba léčby kombinací PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou 
denně byla 162,5 týdne, nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní nálezy.

Během klinické studie fáze III GS-US-216-130 s darunavirem/kobicistatem (N = 313 dosud 
neléčených a již léčených pacientů), zaznamenalo 66,5 % subjektů alespoň jeden nežádoucí účinek. 
Léčba trvala průměrně 58,4 týdne. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly průjem (28 %), nauzea 
(23 %) a vyrážka (16 %). Závažné nežádoucí účinky jsou diabetes melitus, přecitlivělost (na
přípravek), imunorestituční zánětlivý syndrom, vyrážka a zvracení.

Pro informace o kobicistatu nahlédněte do Souhrnu údajů o přípravku kobicistatu.

Tabelovaný seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou řazeny dle tříd orgánových systémů a kategorie četnosti. V každé kategorii 
četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny s klesající závažností. Kategorie četnosti jsou definovány 
následovně: velmi časté (

1/10), časté ( 1/100 až  1/10), méně časté ( 1/1 000 až  1/100), vzácné 

(

 1/10 000 až < 1/1 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nežádoucí účinky s darunavirem/ritonavirem pozorované v klinických studiích a post-marketingu

Třídy orgánových systémů dle MedDRA
Četnost

Nežádoucí účinek

Infekce a infestace
méně časté

herpes simplex

Poruchy krve a lymfatického systému
méně časté

trombocytopenie, neutropenie, anemie, 
leukopenie

vzácné

zvýšený počet eosinofilů

Poruchy imunitního systému
méně časté

imunorestituční zánětlivý syndrom,
hypersenzitivita (léková) 

Endokrinní poruchy
méně časté

hypotyreóza, zvýšení tyreostimulačního hormonu 
v krvi

26

Poruchy metabolismu a výživy
časté

diabetes mellitus, hypertriglyceridemie, 
hypercholesterolemie, hyperlipidemie

méně časté

dna, anorexie, snížení chuti k jídlu, snížení 
tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti, 
hyperglykemie, insulinová rezistence, snížení 
HDL, zvýšení chuti k jídlu, polydipsie, zvýšení 
laktát-dehydrogenázy v krvi

Psychiatrické poruchy
časté

insomnie

méně časté

deprese, dezorientace, úzkost, porucha spánku, 
neobvyklé sny, noční můry, snížení libida

vzácné

stav zmatenosti, změna nálady, neklid

Poruchy nervového systému
časté

bolest hlavy, periferní neuropatie, závratě

méně časté

letargie, parestézie, hypestézie, dysgeuzie, 
porucha pozornosti, porucha paměti, somnolence

vzácné

synkopa, konvulze, ageuzie, porucha spánkového 
rytmu

Poruchy oka
méně časté

překrvení spojivky, suché oko

vzácné

porucha zraku

Poruchy ucha a labyrintu
méně časté

vertigo

Srdeční poruchy
méně časté

infarkt myokardu, angina pectoris, prodloužený 
QT na EKG, tachykardie

vzácné

akutní infarkt myokardu, sinová bradykardie, 
palpitace

Cévní poruchy
méně časté

hypertenze, návaly

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
méně časté

dyspnoe, kašel, epistaxe, podráždění hrdla

vzácné

rinorea

Gastrointestinální poruchy
velmi časté

průjem

časté

zvracení, nauzea, bolest břicha, zvýšení krevní 
amylázy, dyspepsie, distenze břicha, flatulence

méně časté

pankreatitida, gastritida, gastroezofageální reflux, 
aftózní stomatitida, regurgitace žaludečního 
obsahu, sucho v ústech, břišní diskomfort, zácpa, 
zvýšení lipázy, říhání, orální dysestézie

vzácné

stomatitida, hematemeza, cheilitida, suché rty, 
povleklý jazyk

27

Poruchy jater a žlučových cest
časté

zvýšení alaninaminotransferázy

méně časté

hepatitida, cytolytická hepatitida, steatóza jater, 
hepatomegalie, zvýšení transamináz, zvýšení 
aspartátaminotrasferázy, zvýšení bilirubinu 
v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení 
gamaglutamyltransferázy

Poruchy kůže a podkožní tkáně
časté

vyrážka (včetně makulózní, makulopapulózní, 
papulózní, erytematické a svědivé vyrážky), 
pruritus

méně časté

angioedém, generalizovaná vyrážka, alergická 
dermatitida, kopřivka, ekzém, erytém, 
hyperhidróza, noční pocení, alopecie, akné, suchá 
kůže, pigmentace nehtů

vzácné

DRESS, Stevens-Johnsonův syndrom, erythema 
multiforme, dermatitida, seboroická dermatitida, 
kožní léze, xeroderma

není známo

toxická epidermální nekrolýza, akutní 
generalizovaná exantematózní pustulóza

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
méně časté

myalgie, osteonekróza, svalové stahy, svalová 
slabost, artralgie, bolest končetin, osteoporóza, 
zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi

vzácné

muskuloskeletální ztuhlost, artritida, ztuhlost 
kloubů

Poruchy ledvin a močových cest
méně časté

akutní selhání ledvin, selhání ledvin, nefrolitiáza, 
zvýšení kreatininu v krvi, proteinurie, 
bilirubinurie, dysurie, nykturie, polakisurie

vzácné

snížení clearance kreatininu ledvinami

Poruchy reprodukčního systému a prsu
méně časté

erektilní dysfunkce, gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
časté

astenie, únava

méně časté

pyrexie, bolest na hrudi, periferní otok, 
malátnost, pocit tepla, podráždění, bolest

vzácné

zimnice, abnormální pocit, xeróza

Nežádoucí účinky hlášené s darunavirem/kobicistatem v klinických studiích u dospělých pacientů

Třídy orgánových systémů dle MedDRA
Četnost

Nežádoucí účinek

Poruchy imunitního systému
časté

hypersenzitivita (léková)

méně časté

imunorestituční zánětlivý syndrom

28

Poruchy metabolismu a výživy
časté

anorexie, diabetes melitus, 
hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, 
hyperlipidemie

Psychiatrické poruchy
časté

nenormální sny

Poruchy nervového systému
velmi časté

bolest hlavy

Gastrointestinální poruchy
velmi časté

průjem, nauzea

časté

zvracení, bolesti břicha, zvětšení břicha, 
dyspepsie, flatulence, zvýšená hladina 
pankreatických enzymů

méně časté

akutní pankreatitida, 

Poruchy jater a žlučových cest
časté

zvýšená hladina hepatálních enzymů

méně časté

hepatitida*, cytolytická hepatitida*

Poruchy kůže a podkožní tkáně
velmi časté

Vyrážka (zahrnující makulární, makulopapilární, 
papulární erytemy, lokalizované či 
genaralizované vyrážky a alergické dermatitidy)

časté

angioedém, pruritus, urtikarie

vzácné

Reakce na léčivou látku s eosinofilií a 
systémovými příznaky*, Stevens-Johnsonův 
syndrom*

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Toxická epidermální nekrolýza*, akutní 
generalizovaný pustulózní exantém*

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
časté

myalgie

méně časté

osteonekróza*

Poruchy reprodukčního systému a prsu
méně časté

gynekomastie*

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
časté

únava

méně časté

astenie

Vyšetření
časté

zvýšená hladina kreatininu v krvi

*

tyto nežádoucí účinky nebyly hlášené v klinických studiích s darunavirem/kobicistatem,  ale byly zaznamenány během 
léčby s darunavirem/ritonavirem a mohou být také očekávány u darunaviru/kobicistatu.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Vyrážka
V klinických studiích byla vyrážka nejčastěji mírná až středně těžká, často se vyskytovala během 
prvních čtyř týdnů léčby a s dalším podáváním vymizela. Pro případy těžkých kožních reakcí je 
varování uvedeno v bodu 4.4. Ve studii s jednou skupinou, která hodnotila darunavir 800 mg jednou 
denně v kombinaci s kobicistatem 150 mg jedenou denně a jinými antiretrovirotiky, 2,2 %  pacientů
ukončilo léčbu kvůli vyrážce.

29

Během klinického vývojového programu s raltegravirem u již dříve léčených pacientů byla vyrážka, 
bez ohledu na kauzalitu, častější u režimů obsahujících přípravek PREZISTA/ritonavir + raltegravir ve 
srovnání s režimy obsahujícími přípravek PREZISTA/ritonavir bez raltegraviru nebo raltegravir bez 
přípravku PREZISTA/ritonavir. Vyrážka, která byla zkoušejícím považována za související 
s prodáním léčivého přípravku, měla výskyt podobný. Podíly výskytu vyrážky (všech kauzalit) 
upravené podle expozice byly 10,9; 4,2 resp. 3,8 na 100 pacientoroků; a u vyrážky spojené s podáním 
léčivého přípravku 2,4; 1,1 resp. 2,3 na 100 pacientoroků. Vyrážky pozorované v klinických studiích 
byly většinou mírné až středně těžké a nevedly k ukončení léčby (viz bod 4.4).

Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz 
bod 4.4).

Muskuloskeletální abnormality
Při užití proteázových inhibitorů zejména v kombinaci s NRTIs byly hlášeny zvýšení CPK, myalgie, 
myositida a vzácně rhabdomyolýza.

Případy osteonekrózy byly hlášeny zejména u pacientů s všeobecně uznávanými rizikovými faktory, 
pokročilým onemocněním HIV nebo dlouhodobou expozicí kombinované antiretrovirové terapii 
(CART). Frekvence výskytu není známa (viz bod 4.4).

Imunorestituční zánětlivý syndrom
U HIV infikovaných pacientů se závažnou imunitní deficiencí se mohou při zahájení kombinované 
antiretrovirové léčby (CART) objevit zánětlivé reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní 
infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak 
hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po 
zahájení léčby (viz bod 4.4).

Krvácení u hemofilických pacientů
U hemofilických pacientů léčených antiretrovirovými proteázovými inhibitory byly hlášeny případy 
zvýšeného spontánního krvácení (viz bod 4.4).

Pediatrická populace
Posouzení bezpečnosti u pediatrických pacientů je založeno na 48týdenní analýze údajů o bezpečnosti 
ze tří studií fáze II. Hodnoceny byly následující populace pacientů (viz bod 5.1)

80 dětských pacientů ve věku 6 až 17 let a s tělesnou hmotností alespoň 20 kg infikovaných 
virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky, kteří dostávali tablety PREZISTA s nízkou 
dávkou ritonaviru dvakrát denně v kombinaci s jinými antiretrovirotiky.

21 dětských pacientů infikovaných virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky ve věku 3 
až < 6 let a s tělesnou hmotností 10 až < 20 kg (16 účastníků od 15 kg do < 20 kg), kteří
dostávali perorální suspenzi PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru dvakrát denně v kombinaci 
s dalšími antiretrovirotiky.

12 dětských pacientů infikovaných virem HIV-1 dosud neléčených antiretrovirotiky ve věku od 
12 do 17 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg, kteří dostávali tablety přípravku PREZISTA 
s nízkou dávkou ritonaviru jednou denně v kombinaci s jinými antiretrovirotiky (viz bod 5.1).

Celkově byl bezpečnostní profil u těchto pediatrických pacientů podobný bezpečnostnímu profilu 
zjištěnému u dospělé populace.

Další skupiny pacientů
Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C
Mezi 1 968 pacienty léčenými přípravkem PREZISTA podávaným s ritonavirem (600/100 mg 
dvakrát denně), kteří již byli dříve léčeni, bylo 236 pacientů infikováno současně hepatitidou B nebo 
C. U současně infikovaných pacientů byla vyšší pravděpodobnost výchozího a náhlého zvýšení 
jaterních transamináz než u pacientů bez chronické virové hepatitidy (viz bod 4.4).

30

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
učinků uvedeného v

Dodatku V

.

4.9

Předávkování

Zkušenosti s akutním předávkováním přípravkem PREZISTA podávaným s kobicistatem nebo 
s nízkou dávkou ritonaviru jsou u lidí omezené. Jednorázová dávka perorálního roztoku darunaviru 
až do 3 200 mg a darunaviru tablet až do dávky 1 600 mg v kombinaci s ritonavirem byly podány 
zdravým dobrovolníkům bez neobvyklých symptomatických projevů.

Proti předávkování přípravkem PREZISTA neexistuje specifické antidotum. Léčba předávkování 
přípravkem PREZISTA spočívá v celkové podpůrné léčbě, včetně sledování životních funkcí 
a sledování klinického stavu pacienta. Pokud je indikováno, je možné k odstranění neabsorbované 
léčivé látky vyvolat zvracení.
K odstranění neabsorbované léčivé látky je také možné podat aktivní uhlí. Vzhledem k vysoké 
vazebnosti darunaviru na proteiny není pravděpodobné, že by k odstranění léčivé látky významně 
přispěla dialýza.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémové použití, inhibitory proteázy, ATC kód: 
J05AE10

Mechanismus účinku
Darunavir je inhibitor dimerizace a katalytické aktivity HIV-1 proteázy (K

D

4,5x 10

-12

M). Selektivně 

inhibuje štěpení HIV kódovaných Gag-Pol polyproteinů v buňkách infikovaných virem a tím brání 
tvorbě zralých infekčních virových částic.

Antivirové účinky in vitro
Darunavir je účinný proti laboratorním kmenům a klinickým izolátům HIV-1 a laboratorním kmenům 
HIV-2 v akutně infikovaných T-buněčných liniích, mononukleárních buňkách lidské periferní krve 
a v lidských monocytech/makrofázích s průměrnými EC

50

hodnotami v rozmezí od 1,2 do 8,5 nM 

(0,7 do 5,0 ng/ml). In vitro má darunavir antivirový účinek proti širokému spektru HIV-1 skupiny M 
(A, B, C, D, E, F, G) a skupiny O primárních izolátů s EC

50 

hodnotami v rozmezí od < 0,1 do 4,3 nM.

Hodnoty EC

50 

jsou značně pod 50 % koncentrace buněčné toxicity, která se pohybuje od 87 µM 

do > 100 µM.

Rezistence
Selekce in vitro-rezistentního viru darunaviru z divokého (terénního) typu HIV-1 byla zdlouhavá 
(> 3 roky). Selektované viry nebyly schopny růst v přítomnosti darunaviru v koncentracích vyšších 
než 400 nM. Viry selektované za těchto podmínek a vykazující sníženou citlivost k darunaviru 
(rozmezí: 23 - 50násobné) měly zakotvenou substituci 2 až 4 aminokyselin v proteázovém genu. 
Snížená citlivost těchto virů k darunaviru ve vybraných experimentech nemůže být vysvětlována 
vznikem těchto proteázových mutací.
Údaje z klinických hodnocení u pacientů již dříve léčených antiretrovirotiky (TITAN a souhrnná 
analýza z hodnocení POWER 1, 2 a 3 a DUET 1 a 2) ukázaly, že virologická odpověď na přípravek 
PREZISTA podávaný s nízkou dávkou ritonaviru byla snížena, pokud na počátku byly přítomny 3 
nebo více darunavirových RAM (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L nebo M, T74P, L76V, I84V a 
L89V), nebo pokud se tyto mutace vyvinuly během léčby.

31

Nárůst výchozí násobné změny střední účinné koncentrace (EC

50

) (FC) darunaviru byl spojen se 

snižováním virologické odpovědi. Byly identifikovány spodní a vrchní klinické hranice 10 a 40. 
Izoláty s výchozí FC ≤ 10 jsou citlivé; izoláty s FC > 10 až 40 mají sníženou citlivost; izoláty a FC 
> 40 jsou rezistentní (viz Klinické výsledky).

Viry izolované od pacientů léčených kombinací PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně, 
u kterých došlo k virologickému selhání – virologickému relapsu (reboundu), které byly citlivé 
k tipranaviru na počátku léčby, zůstaly ve většině případů citlivé k tipranaviru i po léčbě.

Nejnižší četnosti vzniku rezistentních HIV virů jsou pozorovány u pacientů dosud antiretrovirotiky 
neléčených, kterým je poprvé podáván darunavir v kombinaci s jinými antivirotiky.

Tabulka níže ukazuje vývoj HIV-1 proteázových mutací a ztrátu citlivosti k PI při virologických 
selháních v době dosažení cílového parametru hodnocení ARTEMISODIN TITAN.

ARTEMIS

192. týden

ODIN

48. týden

TITAN

48. týden

PREZISTA/

ritonavir

800/100 mg

jednou denně

N = 343

PREZISTA/

ritonavir 

800/100 mg

jednou denně

N = 294

PREZISTA/

ritonavir

600/100 mg

dvakrát denně

N = 296

PREZISTA/

ritonavir

600/100 mg

dvakrát denně

N = 298

Celkový počet 
virologických selhání

a

, n 

(%)

55 (16,0 %)

65 (22,1 %)

54 (18,2 %)

31 (10,4 %)

Pacienti v reboundu

39 (11,4 %)

11 (3,7 %)

11 (3,7 %)

16 (5,4 %)

Subjekty nereagující 
na léčbu

16 (4,7 %)

54 (18,4 %)

43 (14,5 %)

15 (5,0 %)

Počet subjektů s virologickým selháním a párovanými genotypy počátek/konec léčby, u kterých se vyvinuly 
mutace

b

při dosažení cílového parametru hodnocení, n/N

Primární (velké) PI 
mutace

0/43

1/60

0/42

6/28

PI RAM

4/43

7/60

4/42

10/28

Počet subjektů s virologickým selháním a párovanými genotypy počátek/konec léčby, u kterých se objevila 
ztráta citlivosti k PI při dosažení cílového parametru hodnocení ve srovnání s výchozím stavem, n/N
PI

darunavir

0/39

1/58

0/41

3/26

amprenavir

0/39

1/58

0/40

0/22

atazanavir

0/39

2/56

0/40

0/22

indinavir

0/39

2/57

0/40

1/24

lopinavir

0/39

1/58

0/40

0/23

sachuinavir

0/39

0/56

0/40

0/22

tipranavir

0/39

0/58

0/41

1/25

a

TLOVR VF neupravený algoritmus založený na HIV-1 RNA < 50 kopiích/ml, s výjimkou hodnocení TITAN (HIV-1 
RNA < 400 kopií/ml)

b

seznam IAS-USA

Nízké míry rozvoje rezistence viru HIV-1 byly pozorované u pacientů dosud neléčených ART, kteří 
byli prvně léčeni darunavirem/kobicistatem jednou denně v kombinaci s jinou ART a u pacientů již 
dříve léčených ART bez RAM vůči darunaviru, kteří dostávali darunavir/kobicistat v kombinaci s
jinou ART. Níže uvedená tabulka zobrazuje vývoj HIV-1 proteázových mutací a rezistenci vůči PI při 
virologickém selhání v závěru léčby ve studii GS-US-216-130.

32

GS-US-216-0130

48. týden

Dosud neléčení pacienti

darunavir/kobicistat 800/150 mg

jedenou denně

N=295

Již dříve léčení pacienti

darunavir/kobicistat 800/150 mg

jednou denně

N=18

Počet pacientů s virologickým selháním

a

a údaji o genotypu, u kterých se vyvinuly mutace

b

v závěru léčby, n/N

Primární (hlavní) PI 
mutace

0/8

1/7

PI RAM

2/8

1/7

Počet pacientů s virologickým selháním

a

a údaji o fenotypu, které ukazují na rezistenci na PI v závěru léčby

c

, n/N

HIV PI

darunavir

0/8

0/7

amprenavir

0/8

0/7

atazanavir

0/8

0/7

indinavir

0/8

0/7

lopinavir

0/8

0/7

sachvinavir

0/8

0/7

tipranavir

0/8

0/7

a

Virologické selhání bylo definováno jako: nikdy nepotlačené: potvrzení snížení HIV-1 RNA < 1 log

10

proti výchozí

hodnotě a  ≥ 50 kopií/ml v 8. týdnu; rebound: HIV-1 RNA < 50 kopií/ml s následným potvrzením HIV-1 RNA na 
≥ 400 kopií/ml nebo potvrzený nárůst > 1 log

10

HIV-1 RNA z nejnižšího bodu; ukončení s HIV-1 RNA ≥ 400 kopií/ml 

při poslední návštěvě

b

záznamy IAS-USA

c

V GS-US216-0130 úvodní fenotyp nebyl dostupný.

Zkřížená rezistence
FC darunaviru byla menší než 10 pro 90 % z 3 309 klinických izolátů rezistentních k amprenaviru, 
atazanaviru, indinaviru, lopinaviru, nelfinaviru, ritonaviru, sachinaviru a/nebo tipranaviru, což 
prokazuje, že viry rezistentní k většině PI zůstávají citlivé k darunaviru.

U virologických selhání ve studii ARTEMIS nebyla pozorována žádná zkřížená rezistence s jinými PI.
U virologických selhání ve studii GS-US-216-130 nebyla pozorována žádná zkřížená rezistence 
s jinými HIV PI.

Klinické výsledky
Vliv kobicistatu na zlepšení farmakokinetiky darunaviru byl hodnocen v klinické studii 
fáze I u zdravých subjektů, kterým byl podáván darunavir 800 mg buď se 150 mg kobicistatu nebo se
100 mg ritonaviru jednou denně. Farmakokinetické parametry darunaviru byly v ustáleném stavu 
srovnatelné, pokud byl potencovaný kobicistatem nebo ritonavirem. Pro informace o kobicistatu viz 
Souhrn údajů o přípravku kobicistatu.

Dospělí pacienti

Účinnost darunaviru 800 mg jednou denně užívaného se 150mg kobicistatu jednou denně u dosud 
neléčených pacientů a u již dříve ART léčených pacientů
GS-US-216-0130 byla otevřená klinická studie, fáze III s jednou skupinou, která hodnotila
farmakokinetiku, bezpečnost, snášenlivost a účinnost darunaviru s kobicistatem u 313 dospělých 
pacientů infikovaných HIV-1 (295 dosud neléčených pacientů a 18 již dříve léčených pacientů). Tito 
pacienti užívali darunavir 800 mg jednou denně v kombinaci s kobicistatem 150 mg jednou denně se
základním režimem zvoleným zkoušejícím, který obsahoval 2 aktivní NRTI.

33

U pacientů infikovaných HIV-1, kteří byli vhodní pro tuto studii, skríningové vyšetření rezistence 
genotypu neprokázalo RAM vůči darunaviru a skríningové vyšetření plazmatické HIV-1 RNA bylo 
≥ 1000 kopií/ml. Údaje o účinnosti z analýzy ve 48. týdnu  klinické studie GS-US-216-0130 jsou
uvedeny v tabulce níže:

GS-US-216-0130

Výsledky ve 48. týdnu

Dosud neléčení pacienti

darunavir/kobicistat 

800/150 mg jednou

denně + OBR

N=295

Již dříve léčení pacienti

darunavir/kobicistat 

800/150 mg jednou

denně + OBR

N=18

Všichni pacienti

darunavir/kobicistat 

800/150 mg jednou

denně + OBR

N=313

HIV-1 RNA < 50 kopií/ml

a

245 (83,1 %)

8 (44,4 %)

253 (80,8 %)

Střední změna v HIV-1 RNA 
log od výchozího stavu
(log

10

kopií/ml)

-3,01

-2,39

-2,97

Střední změna počtu buněk 
CD4+ od výchozího stavu

b

+174

+102

+170

a

Dopočítávání podle algoritmu TLOVR

b

Poslední pozorování bylo dopočítáno LOCF

Účinnost přípravku PREZISTA 800 mg jednou denně podávaného se 100 mg ritonaviru jednou denně 
u dosud ART neléčených pacientů
Průkaz účinnosti kombinace PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou denně je založen na analýze 
192týdenních údajů z randomizované kontrolované otevřené studie fáze III ARTEMIS u dosud ART 
neléčených pacientů nakažených HIV-1 srovnávající kombinaci PREZISTA/ritonavir 800/100 mg 
jednou denně s lopinavirem/ritonavirem 800/200 mg za den (podáváno buď v režimu dvakrát denně 
nebo jednou denně). Obě ramena užívala stanovený základní režim skládající se 
z tenofovir -disoproxyl fumarátu 300 mg jednou denně a emtricitabinu 200 mg jednou denně.

Níže uvedená tabulka shrnuje údaje o účinnosti ze 48týdenní a 96týdenní analýzy ze studie ARTEMIS:

ARTEMIS

Týden 48

a

Týden 96

b

Výsledky

PREZISTA/ 

ritonavir

800/100 mg 

jednou 

denně

N = 343

Lopinavir/ 

ritonavir

800/200 mg 

denně

N = 346

Rozdíl 

v léčbě (95% 

CI rozdílu)

PREZISTA/ 

ritonavir

800/100 mg 

jednou 

denně

N = 343

Lopinavir/ 

ritonavir

800/200 mg 

denně

N = 346

Rozdíl 

v léčbě (95% 

CI rozdílu)

HIV-1 RNA 

< 50 kopií/ml

c

Všichni pacienti

83,7 %

(287)

78,3 %

(271)

5,3 %

(-0,5; 11,2)

d

79,0 %

(271)

70,8 %

(245)

8,2 %

(1,7; 14,7)

d

S výchozí
HIV-RNA 
< 100,000

85,8 %

(194/226)

84,5 %

(191/226)

1,3 %

(-5,2; 7,9)

d

80,5 %

(182/226)

75,2 %

(170/226)

5,3 %

(-2,3; 13,0)

d

S výchozí
HIV-RNA 
≥ 100,000

79,5 %

(93/117)

66,7 %

(80/120)

12,8 %

(1,6; 24,1)

d

76,1 %

(89/117)

62,5 %

(75/120)

13,6 %

(1,9; 25,3)

d

S výchozím 
počtem CD4+ 
buněk < 200

79,4 %

(112/141)

70,3 %

(104/148)

9,2 %

(-0,8; 19,2)

d

78,7 %

(111/141)

64,9 %

(96/148)

13,9 %

(3,5; 24,2)

d

S výchozím 
počtem CD4+ 
buněk ≥ 200

86,6 %

(175/202)

84,3 %

(167/198)

2,3 %

(-4,6; 9,2)

d

79,2 %

(160/202)

75,3 %

(149/198)

4,0 %

(-4,3; 12,2)

d

34

Střední změna 

počtu 

CD4+ buněk od 

výchozího stavu 

(x 10

6

/l)

c

137

141

171

188

a

Údaje založené na analýze ve 48. týdnu

b

Údaje založené na analýze v 96. týdnu

c

Dopočítávání podle algoritmu TLOVR

d

Založeno na normální aproximaci rozdílu v % odpovědi

e

Pacienti, kteří nedokončili léčbu, jsou počítáni jako selhání: pacienti, kteří přerušili léčbu předčasně, jsou zařazeni 
se změnou rovnou

0

Noninferiorita virologické odpovědi na léčbu kombinací PREZISTA/ritonavir definovaná jako 
procento pacientů s hladinou HIV-1 RNA v plazmě <50 kopií/ml byla prokázána (v předem 
definovaném 12% noninferioritním rozmezí) jak pro ITT populaci tak i pro OP populaci ve 48. týdnu 
analýzy. Tyto výsledky byly potvrzeny analýzou údajů v 96. týdnu léčby studie ARTEMIS. Tyto 
výsledky byly zachovány až po 192 týdnů léčby ve studii ARTEMIS

Účinnost přípravku PREZISTA 600 mg dvakrát denně podávaného se 100 mg ritonaviru dvakrát 
denně u již ART léčených pacientů
Důkaz účinnosti přípravku PREZISTA podávaného s ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně) 
pacientům již dříve ART léčeným je založen na 96týdenní analýze fáze III studie TITAN u již dříve 
ART léčených pacientů, kteří ale dosud nikdy nedostávali lopinavir, na 48týdenní analýze fáze III 
studie ODIN u pacientů již dříve léčených ART, kteří nevykazovali DRV-RAM, a na analýze 
96týdenních údajů z fáze IIb studií POWER 1 a 2 u pacientů již dříve ART léčených a s vysokou 
úrovní rezistence k PI.

TITAN je randomizovaná kontrolovaná otevřená studie fáze III srovnávající přípravek PREZISTA 
podávaný v kombinaci s ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně) s lopinavirem/ritonavirem 
(400/100 mg dvakrát denně) u již ART léčených dospělých pacientů infikovaných HIV-1, kteří ale 
ještě nedostávali lopinavir. Obě ramena používala optimalizovaný základní léčebný režim 
(OBR = Optimized Background Regimen) složený z nejméně 2 antiretrovirových agens (NRTI buď 
s nebo bez NNRTI).

Níže uvedená tabulka shrnuje údaje o účinnosti z 48týdenní analýzy studie TITAN.

TITAN

Výsledky

PREZISTA/ritonavir

600/100 mg dvakrát 

denně + OBR

N = 298

lopinavir/ritonavir

400/100 mg dvakrát 

denně + OBR

N = 297

Rozdíl v léčbě

(95% interval 

spolehlivosti pro 

rozdíl)

HIV-1 RNA < 50 kopií/ml

a

70,8 % (211)

60,3 % (179)

10 5 %

(2,9; 18,1)

b

Střední změna počtu 
CD4+ buněk od výchozího 
stavu (x 10

6

/l)

c

88

81

a

Dopočítávání podle algoritmu TLOVR

b

Založeno na normální aproximaci rozdílu v % odpovědi

c

NC = F

Noninferiorita virologické odpovědi na léčbu kombinací PREZISTA/ritonavir definovaná jako 
procento pacientů s hladinou HIV-1 RNA v plazmě < 400 a < 50 kopií/ml byla prokázána ve 48. týdnu 
(v předem definovaném 12% noninferioritním rozmezí) jak pro ITT populaci tak i pro OP populaci. 
Tyto výsledky byly potvrzeny analýzou údajů v 96. týdnu léčby studie TITAN; 60,4 % pacientů ve 
skupině s kombinací PREZISTA/ritonavir mělo v 96. týdnu HIV-1 RNA < 50 kopií/ml ve srovnání 
s 55,2 % ve skupině s kombinací lopinavir/ritonavir [rozdíl: 5,2 %, 95% interval spolehlivosti (-2,8; 
13,1)].

35

ODIN je otevřené randomizované hodnocení fáze III srovnávající kombinaci PREZISTA/ritonavir 
800/100 mg jednou denně s kombinací PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně u již dříve 
ART léčených HIV-1 infikovaných pacientů, u kterých se při screeningovém vyšetření genotypové 
rezistence neobjevily žádné mutace spojené s rezistencí (RAM) k darunaviru (tj. V11I, V32I, L33F, 
I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) a u nichž byla prokázána virová nálož HIV-1 
RNA 

 1 000 kopií/ml. Analýza účinnosti je založena na 48 týdnech léčby (viz tabulka níže). Obě 

ramena užívala optimalizovaný základní režim (OBR) ≥ 2 NRTI.

ODIN

Výstupy

PREZISTA/ritonavir

800/100 mg jednou denně 

+ OBR

N = 294

PREZISTA/ritonavir

600/100 mg dvakrát 

denně + OBR

N = 296

Rozdíly v léčbě

(95% CI pro rozdíl)

HIV-1 RNA 
< 50 kopií/ml

a

72,1 % (212)

70,9 % (210)

1,2 % (-6,1; 8,5)

b

S počáteční HIV-1 
RNA (kopií/ml)

< 100 000

≥ 100 000

77,6 % (198/255)

35,9 % (14/39)

73,2 % (194/265)

51,6 % (16/31)

4,4 % (-3,0; 11,9)

-15,7 % (-39,2; 7,7)

S výchozím počtem 
CD4+ buněk (x 10

6

/l)

≥ 100
< 100

75,1 % (184/245)

57,1 % (28/49)

72,5 % (187/258)

60,5 % (23/38)

2,6 % (-5,1; 10,3)

-3,4 % (-24,5; 17,8)

S podtypem HIV-1
Typ B
Typ AE
Typ C
Jiný

c

70,4 % (126/179)

90,5 % (38/42)
72,7 % (32/44)
55,2 % (16/29)

64,3 % (128/199)

91,2 % (31/34)
78,8 % (26/33)
83,3 % (25/30)

6,1% (-3,4; 15,6)

-0,7 % (-14,0; 12,6)

-6,1 % (-2,6; 13,7)

-28,2 % (-51,0; -5,3)

Střední změna počtu 
CD4+ buněk od 
výchozího stavu
(x 10

6

/l)

e

108

112

-5

(-25; 16)

a

Dopočítávání podle algoritmu TLOVR

b

Založeno na normální aproximaci rozdílu v % odpovědi

c

Podtypy A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF a CRF06_CPX

d

Rozdíly ve středních hodnotách

e

Poslední pozorování bylo dopočítáno

Ve 48. týdnu se virologická odpověď definovaná jako procento pacientů s hladinou HIV-1 RNA 
< 50 kopií/ml u léčby kombinací PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou denně ukázala jako 
non-inferioritní (v rozmezí 12 %, předem definovaném jako non-inferioritní) ve srovnání s kombinací 
PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně jak u ITT populace, tak i u OP populace.

Kombinace PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou denně podávaná u pacientů již dříve 
antiretrovirotiky léčených nesmí být použita u pacientů s jednou nebo více než jednou mutací 
spojenou s rezistencí k darunaviru (DRV-RAM) nebo u HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopií/ml nebo počtu 
CD4+ buněk < 100 buněk x 10

6

/l (viz body 4.2 a 4.4). Pro pacienty s jiným podtypem HIV-1 než B 

jsou dostupné pouze omezené údaje.
POWER 1 POWER 2 jsou randomizované kontrolované klinické studie srovnávající přípravek 
PREZISTA podávaný s ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně) s kontrolní skupinou dostávající 
zkoušejícím vybranou léčbu založenou na PI u HIV-1 infikovaných pacientů, u kterých před tím došlo 
k selhání více než 1 režimu obsahujícího PI. OBR sestávající se nejméně ze 2 NRTIs s enfuvirtidem 
nebo bez enfuvirtidu (ENF) byl použit v obou studiích.

36

V tabulce níže jsou uvedena data 48týdenní a 96týdenní analýzy účinnosti ze sloučených studií 
POWER 1 a POWER 2.

POWER 1 a POWER 2 sloučené údaje

Týden 48

Týden 96

Výstupy

PREZISTA/

ritonavir

600/100 mg 

dvakrát 

denně 

n = 131

Kontrola 

n = 124

Rozdíl 

v léčbě

PREZISTA/

ritonavir

600/100 mg 

dvakrát 

denně 

n = 131

kontrola 

n = 124

Rozdíl 

v léčbě

HIV RNA 
< 50 kopií/ml

a

45,0 % (59)

11,3 % (14)

33,7 %

(23,4 %; 
44,1 %)

c

38,9 % (51)

8,9 % (11)

30,1 %

(20,1 40,0)

c

Střední změna 
počtu CD4+ buněk 
od výchozího stavu 
(x 10

6

/l)

b

103

17

86

(57; 114)

c

133

15

118

(83,9; 

153,4)

c

a

Dopočítávání podle algoritmu TLOVR

b

Poslední pozorování bylo dopočítáno

c

95% interval spolehlivosti

Analýza dat z 96 týdnů léčby ve studiích POWER potvrdila trvalou antiretrovirální účinnost a 
imunologický přínos.
Z 59 pacientů, kteří ve 48. týdnu reagovali kompletní virovou supresí (

 50 kopií/ml), odpovídalo 

v 96. týdnu 47 pacientů (80 % respondentů z 48. týdne).

Základní genotyp nebo fenotyp a virologické výsledky
Výchozí genotyp a FC darunaviru (relativní posun v citlivosti vzhledem k referenčnímu vzorku) se 
ukázaly jako predikační faktor virologické odpovědi.

Podíl (%) pacientů s odpovědí (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml ve 24. týdnu) na přípravek PREZISTA 
podávaný s ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně) u výchozího genotypu

a

a výchozí FC darunaviru 

a při použití enfuvirtidu (ENF): dle analýzy studií POWER a DUET.

Počet výchozích mutací

a

Výchozí DRV FC

b

Odpověď (HIV-1 
RNA < 50 kopií/ml 
v týdnu 24)
%, n/N

Všechna 

rozmezí

0 - 2

3

 4

Všechna 

rozmezí

 10

10 - 40

> 40

Všichni pacienti

45 %

455/1,014

54 %

359/660

39 %

67/172

12 %

20/171

45 %

455/1,014

55 %

364/659

29 %

59/203

8 %

9/118

Pacienti 
s no/non-naïve 
užíváním ENF

c

39 %

290/741

50 %

238/477

29 %

35/120

7 %

10/135

39 %

290/741

51 %

244/477

17 %

25/147

5 %

5/94

Pacienti s naïve 
užíváním ENF

d

60 %

165/273

66 %

121/183

62 %

32/52

28 %

10/36

60 %

165/273

66 %

120/182

61 %

34/56

17 %

4/24

a

počet mutací ze seznamu mutací spojených se sníženou odpovědí na kombinaci PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, 
I47V, I50V, I54L nebo M, T74P, L76V, I84V nebo L89V)

b

násobek změny v EC

50

c

Pacienti s no/non-naïve užíváním ENF“jsou pacienti, kteří neužívali ENF nebo užívali ENF, ale nikoli poprvé

d

„Pacienti s naïve užíváním ENF“ jsou pacienti, kteří užívali ENF poprvé

Pediatrická populace

Pediatričtí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky  ve věku od 6 do < 18 let s tělesnou hmotností 
alespoň 20 kg.
DELPHI 
je otevřená studie fáze II hodnotící farmakokinetiku, bezpečnost, snášenlivost a účinnost 
přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru u 80 dětských pacientů ve věku 6 až 17 let a 

37

s tělesnou hmotností alespoň 20 kg infikovaných virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky. 
Tito pacienti dostávali přípravek PREZISTA/ritonavir dvakrát denně v kombinaci s jinými 
antiretrovirotiky (viz bod 4.2 – doporučené dávkování podle tělesné hmotnosti). Virologická odpověď 
byla definována jako snížení virového zatížení HIV-1 RNA v plazmě nejméně o 1,0 log

10

oproti 

výchozímu stavu.

Pacientům, u kterých ve studii hrozilo riziko ukončení léčby kvůli nesnášenlivosti perorálního roztoku 
ritonaviru (např. averze k chuti), bylo povoleno přejít na lékovou formu tobolek. Ze 44 pacientů 
užívajících perorální roztok ritonaviru přešlo 27 pacientů na 100mg tobolky a překročilo dávku 
ritonaviru založenou na tělesné hmotnosti bez pozorované změny v bezpečnosti.

DELPHI

Výsledky v týdnu 48

PREZISTA/ritonavir

N = 80

HIV-1 RNA < 50 kopií/ml

a

47,5 % (38)

Střední změna počtu CD4+ buněk od výchozí hodnoty

b

147

a

Dopočítávání podle algoritmu TLOVR.

b

Pacienti, kteří nedokončili léčbu, jsou počítáni jako selhání: pacienti, kteří přerušili léčbu předčasně, jsou zařazeni 
se změnou rovnou 0.

Podle algoritmu TLOVR, do něhož nebyly zahrnuty případy nevirologického selhání, se virologické 
selhání vyskytlo u 24 (30,0 %) pacientů; u 17 (21,3 %) došlo k reboundu a 7 (8,8 %) neodpovídalo na 
léčbu.

Pediatričtí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky ve věku 3 až < 6 let
Farmakokinetika, bezpečnost, snášenlivost a účinnost přípravku PREZISTA/ritonaviru dvakrát denně
v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky u 21 již dříve léčených pediatrických pacientů infikovaných 
HIV-1 ve věku 3 až < 6 let a tělesnou hmotností 10 kg až < 20 kg byly hodnoceny v otevřené studii 
fáze II ARIELPacientům podávaný dávkovací režim dvakrát denně se odvíjel od tělesné hmotnosti; 
pacienti s tělesnou hmotností 10 kg až < 15 kg dostávali darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg dvakrát denně 
a pacienti s tělesnou hmotností 15 kg až < 20 kg dostávali darunavir/ritonavir 375/50 mg dvakrát 
denně. V týdnu 48 byla u 16 pediatrických pacientů 15 kg až < 20 kg a 5 pediatrických pacientů 10 kg 
až < 15 kg dostávajících přípravek PREZISTA/ritonavir v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky 
vyhodnocena virologická odpověď definovaná jako podíl pacientů s potvrzenou virovou náloží 
< 50 HIV-1 RNA kopií/ml (dávkování podle tělesné hmotnosti viz bod 4.2).

ARIEL

Výstupy v týdnu 48

PREZISTA/ritonavir

10 kg až < 15 kg

N = 5

15 kg až < 20 kg

N = 16

HIV-1 RNA < 50 kopií/ml

a

80,0 % (4)

81,3 % (13)

Procentuální změna CD4+ buněk 
od výchozího stavu

b

4

4

Střední změna počtu CD4+ buněk 
od výchozího stavu

b

16

241

a

Dopočítáno podle algoritmu TLOVR.

b

NC = F

Pro pediatrické pacienty pod 15 kg jsou dostupné pouze omezené údaje o účinnosti, pro dávkování 
tedy nelze dát žádná doporučení.

Pediatričtí pacienti dosud neléčeni antiretrovirotiky ve věku 12 až < 18 let s tělesnou hmotností méně 
než 40 kg
Studie DIONE je otevřená studie fáze II hodnotící farmakokinetiku, bezpečnost, snášenlivost a 
účinnost přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru u 12 pediatrických pacientů infikovaných 
virem HIV-1, kteří nebyli dosud léčeni antiretrovirotiky, ve věku 12 až méně než 18 let s tělesnou 
hmotností alespoň 40 kg. Tito pacienti dostávali přípravek PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou 

38

denně v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky. Virologická odpověď byla definována jako snížení 
virového zatížení HIV-1 RNA v plazmě nejméně o 1,0 log

10

oproti výchozímu stavu.

DIONE

Výstupy v týdnu 48

PREZISTA/ritonavir

N=12

HIV-1 RNA < 50 kopií/ml

a

83,3% (10)

Procentuální změna CD4+ buněk od výchozího stavu

b

14

Střední změna počtu CD4+ buněk od výchozího 
stavu

b

221

1,0 log

10

snížení virového zatížení v plazmě oproti 

výchozímu stavu 

100%

a

Dopočítáno podle algoritmu TLOVR.

b

Pacienti, kteří nedokončili léčbu, jsou počítáni jako selhání: pacienti, kteří přerušili léčbu předčasně, jsou zařazeni 
se změnou rovnou 0.

Těhotenství a období po porodu
Léčba darunavirem/ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně nebo 800/100 mg jednou denně) 
v kombinaci se základním režimem léčby byla hodnocena v klinické studii u 34 těhotných žen (17 
v každém rameni), které byly v druhém a třetím trimestru těhotenství a po porodu. Virologická 
odpověď byla zachována v průběhu studie v obou ramenech. U žádného z novorozenců narozených 29 
matkám, které byly při porodu léčeny antiretrovirotiky, nedošlo k přenosu z matky na dítě. Ve 
srovnání se známým bezpečnostním profilem darunaviru/ritonaviru u dospělých infikovaných virem 
HIV-1 nebyly pozorovány žádné nové klinicky relevantní závěry (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). 

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti darunaviru podávaného společně s kobicistatem nebo s ritonavirem byly 
hodnoceny u zdravých dospělých dobrovolníků a pacientů infikovaných HIV-1. Expozice darunaviru 
u pacientů infikovaných HIV-1 byla ve srovnání se zdravými subjekty zvýšena. Vysvětlením může být 
vyšší koncentrace α

1

-kyselého glykoproteinu (AAG) u pacientů infikovaných HIV-1 vedoucí k vyšší 

vazebnosti darunaviru na AAG plazmatické proteiny a následně vyšším plazmatickým koncentracím.

Darunavir je primárně metabolizován CYP3A. Kobicistat a ritonavir inhibují CYP3A, a tím značně 
zvyšují plazmatické koncentrace darunaviru.

Pro informace o farmakokinetických vlastnostech kobicistatu nahlédněte do Souhru údajů o přípravku 
kobicistatu.

Absorpce
Po perorálním podání je darunavir rychle absorbován. Nejvyšší plazmatické koncentrace darunaviru 
je v přítomnosti nízkodávkovaného ritonaviru obvykle dosaženo během 2,5 až 4,0 hodin.
Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání jedné dávky darunaviru 600 mg samostatně 
byla přibližně 37 % a v přítomnosti ritonaviru 100 mg dvakrát denně se zvýšila přibližně na 82 %. 
Při perorálním podání jedné dávky darunaviru 600 mg v kombinaci s ritonavirem 100 mg dvakrát 
denně bylo celkové zvýšení farmakokinetiky systémové expozice darunaviru ritonavirem přibližně 
14násobné (viz bod 4.4).

Při užívání nalačno je relativní biologická dostupnost darunaviru v přítomnosti kobicistatu nebo nízké 
dávky ritonaviru nižší než při užívání s jídlem. Tablety přípravku PREZISTA by proto měly být 
užívány spolu s kobicistatem nebo s ritonavirem a s jídlem. Druh potravin expozici darunaviru 
neovlivňuje.

Distribuce v organismu
Darunavir je přibližně z 95 % vázán na plazmatické proteiny. Darunavir se primárně váže 
na plazmatický α

1

-kyselý glykoprotein.

39

Po intravenózním podání činil distribuční objem darunaviru samotného 88,1 ± 59,0 l (střední ± SD) 
a byl zvýšen na 131 ± 49,9 l (střední ± SD) za přítomnosti 100 mg ritonaviru 2x denně.

Biotransformace
V pokusech in vitro s lidskými jaterními mikrozomy (HLMs) bylo zjištěno, že darunavir je primárně 
metabolizován oxidací. Darunavir je extenzivně metabolizován jaterním CYP systémem, téměř 
výlučně izoenzymem CYP3A4. Studie se značeným 

14

C-darunavirem u zdravých dobrovolníků 

prokázaly, že většina radioaktivity po jedné dávce 400/100 mg kombinace darunaviru s ritonavirem 
v plazmě náležela základní léčivé látce. U lidí byly identifikovány nejméně 3 oxidační metabolity; 
účinnost všech byla nejméně 10krát nižší než účinnost darunaviru proti divokému typu HIV.

Eliminace z organismu
Po dávce 400/100 mg kombinace

14

C-darunaviru s ritonavirem bylo přibližně 79,5 % 

14

C-darunaviru 

nalezeno ve stolici a 13,9 % v moči. Z podané dávky bylo v nezměněné formě 

14

C-darunaviru 

nalezeno 41,2 % ve stolici a 7,7 % v moči. Výsledný eliminační poločas darunaviru v kombinaci 
s ritonavirem činil přibližně 15 hodin.
Clearance po intravenózním podání samotného darunaviru (150 mg) činila 32,8 l/hod a v přítomnosti 
nízkodávkovaného ritonaviru 5,9 l/hod.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace
Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným dvakrát denně u 74 již dříve 
léčených pacientů ve věku 6 až 17 let a s tělesnou hmotností alespoň 20 kg ukázala, že podání dávek 
přípravku PREZISTA/ritonaviru založených na tělesné hmotnosti vede k expozici darunaviru 
srovnatelné s expozicí u dospělých, kteří jsou léčeni kombinací PREZISTA/ritonavir 600/100 mg 
dvakrát denně (viz bod 4.2).

Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným dvakrát denně u 14 již dříve 
léčených pediatrických pacientů ve věku 3 až < 6 let a tělesnou hmotností 15 kg až < 20 kg ukázala, že 
dávkování založené na tělesné hmotnosti vedlo k expozici darunaviru srovnatelné s expozicí 
u dospělých dostávajících kombinaci PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně (viz bod 4.2).

Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným jednou denně u 12 dosud 
neléčených pediatrických pacientů ve věku od 12 do < 18 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg
ukázala, že PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou denně vede ke srovnatelné expozici darunavirem, 
které bylo dosaženo u dospělých při podávání přípravku PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou 
denně. Proto lze použít stejnou jednodenní dávku u dospívajících pacientů se zkušeností s léčbou ve 
věku 12 až < 18 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg bez mutace spojené s rezistencí k darunaviru 
(DRV-RAMs)*, a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk 
≥ 100 buněk x 10

6

/l (viz bod 4.2).

*

DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným jednou denně u 10 již dříve 
léčených pediatrických pacientů ve věku od 3 do < 6 let s tělesnou hmotností alespoň14 kg až < 20 kg 
ukázala, že dávkování na základě tělesné  hmotnosti vedlo k expozici darunavirem, které bylo
dosaženo u dospělých při podávání přípravku PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou denně (viz bod 
4.2). Navíc farmakokinetické modely a simulace expozic darunavirem potvrdily u pediatrických 
pacientů napříč věkovým rozmezím 3 až < 18 let takové expozice darunavirem, jaké byly pozorovány 
v klinických hodnoceních a které umožnily identifikovat dávkovací schéma kombinace 
PREZISTA/ritonavir jednou denně, která je založena na tělesné hmotnosti u pediatrických pacientů 
s tělesnou hmotností minimálně 15 kg a kteří jsou buď doposud neléčeni nebo již dříve léčeni bez 
mutace spojené s rezistencí k darunaviru (DRV-RAMs)* a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě 
< 100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk ≥ 100 buněk x 10

6

/l (viz bod 4.2).

*

DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

40

Starší pacienti
Populační analýza farmakokinetiky HIV infikovaných pacientů prokázala, že ve věkovém rozmezí 
(18 až 75 let) není významný rozdíl ve farmakokinetice hodnocené u HIV infikovaných pacientů 
(n = 12, stáří

 65) (viz bod 4.4). U pacientů nad 65 let však byly k dispozici pouze omezené údaje.

Pohlaví
Populační analýza farmakokinetiky prokázala mírné zvýšení expozice darunaviru (16,8 %) u HIV 
infikovaných žen ve srovnání s muži. Tento rozdíl není klinicky významný.

Zhoršená funkce ledvin
Výsledky bilanční studie kombinace 

14

C-darunaviru s ritonavirem prokázaly, že přibližně 7,7 % 

podané dávky darunaviru je vyloučeno močí v nezměněné formě.

Třebaže nebyl darunavir u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin studován, populační analýza 
farmakokinetiky prokázala, že farmakokinetika darunaviru nebyla u pacientů infikovaných HIV 
se zhoršenou funkcí ledvin významně ovlivněna (CrCl mezi 30 - 60 ml/min, n = 20) (viz body 4.2 a 
4.4).

Zhoršená funkce jater
Darunavir je převážně metabolizován a eliminován játry. Ve studii s opakovaným podáním přípravku 
PREZISTA s ritonavirem (600/100 mg) dvakrát denně bylo prokázáno, že celkové plazmatické 
koncentrace darunaviru u subjektů s mírným (Child-Pugh třída A, n = 8) a středně závažným 
(Child-Pugh třída B, n = 8) jaterním poškozením byly srovnatelné s koncentracemi u zdravých 
subjektů. Koncentrace volného darunaviru byly však o přibližně 55 % (Child-Pugh třída A) a 100 % 
(Child-Pugh třída B) vyšší. Klinický význam tohoto zvýšení není znám, proto by přípravek 
PREZISTA měl být užíván s opatrností. Účinek závažného jaterního poškození na farmakokinetiku 
darunaviru nebyl dosud studován (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).

Těhotenství a období po porodu
Celková expozice darunaviru a ritonaviru po dávce darunaviru/ritonaviru 600/100 mg dvakrát denně a 
darunaviru/ritonaviru 800/100 mg jednou denně jako součást antiretrovirové léčby byla obecně nižší 
v průběhu těhotenství než po porodu. Nicméně farmakokinetické parametry nevázaného (tj. aktivního) 
darunaviru byly redukovány méně v průběhu těhotenství než po porodu kvůli zvýšené frakci
nevázaného darunaviru během těhotenství ve srovnání s obdobím po porodu. 

Farmakokinetická data celkového darunaviru po podání darunaviru/ritonaviru 600/100 mg 

dvakrát denně jako součást antiretrovirové léčby během druhého a třetího trimestru 

těhotenství a po porodu 

Farmakokinetika 
celkového darunaviru
(průměr ± SD)

Druhý trimestr 

těhotenství

(n=11)

a

Třetí trimestr 

těhotenství

(n=11)

Období po porodu

(6-12 týdnů)

(n=11)

C

max

, ng/ml

4 601 ± 1 125

5 111 ± 1 517

6 499 ± 2 411

AUC

12h

, ng.h/ml

38 950 ± 10 010

43 700 ± 16 400

55 300 ± 27 020

C

min

, ng/ml

b

1 980 ± 839,9

2 498 ± 1 193

2 711 ± 2 268

a

n=10 pro AUC

12h

b

vyjma hodnoty C

min

pod LLOQ, poporodní n=10 

Farmakokinetická data celkového darunaviru po podání darunaviru/ritonaviru 800/100 mg 

jednou denně jako součást antiretrovirové léčby během druhého a třetího trimestru těhotenství 

a po porodu

Farmakokinetika 
celkového darunaviru
(průměr ± SD)

Druhý trimestr 

těhotenství

(n=16)

Třetí trimestr 

těhotenství

(n=14)

Období po porodu

(6-12 týdnů)

(n=15)

C

max

, ng/ml

4 988 ± 1 551

5 138 ± 1 243

7 445 ± 1 674

AUC

24h

, ng.h/ml

61 303 ± 16232

60 439 ± 14 052

94 529 ± 28 572

C

min

, ng/ml

a

1 193 ± 509

1 098 ± 609

1 572 ± 1 108

a

n=12 pro fázi po porodu, n=15 u druhého trimestru a n=14 u třetího trimestru

41

U žen, které užívaly darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně během druhého trimestru 
těhotenství, byly průměrné hodnoty C

max

, AUC

12h

a C

min

celkového darunaviru v těle o 28%, 24% a 

17% nižší než po porodu; během třetího trimestru těhotenství byly hodnoty celkového darunaviru 
C

max

, AUC

12h

a C

min

o 19%, 17% nižší a 2% vyšší než po porodu.

U žen, které užívaly darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně během druhého trimestru 
těhotenství, byly průměrné hodnoty C

max

, AUC

24h

a C

min

celkového darunaviru v těle o 34%, 34% a 

32% nižší než po porodu; během třetího trimestru těhotenství byly hodnoty celkového darunaviru 
C

max

, AUC

24h

a C

min

o 31%, 35% a 50% nižší než po porodu.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity na zvířatech byly provedeny v dávkování až do klinických hladin se samotným 
darunavirem na myších, laboratorních potkanech a psech a v kombinaci s ritonavirem na laboratorních 
potkanech a psech.

Ve studiích toxicity po opakovaném podání u myší, laboratorních potkanů a psů byly nalezeny pouze 
omezené důsledky léčby darunavirem. U hlodavců byly identifikovány jako cílové orgány 
hematopoetický systém, koagulační systém, játra a štítná žláza. Byl pozorován variabilní, ale mírný 
pokles parametrů červených krvinek společně se zvýšením aktivovaného parciálního 
tromboplastinového času.

Změny byly pozorovány v játrech (hepatocytární hypertrofie, vakuolizace, zvýšení jaterních enzymů) 
a štítné žláze (folikulární hypertrofie). U laboratorních potkanů vedla kombinace darunaviru 
s ritonavirem k mírnému zvýšení účinku na parametry červených krvinek, na játra a štítnou žlázu 
a ke zvýšení incidence ostrůvků fibrózy v pankreatu (pouze u samců laboratorních potkanů) 
ve srovnání se samotným darunavirem. U psů nebyly zjištěny žádné významnější nálezy toxicity nebo 
identifikovány cílové orgány až do dávek ekvivalentních klinickým v doporučené dávce.

Ve studii provedené u laboratorních potkanů byly sníženy počty corpora lutea a implantací 
za přítomnosti maternální toxicity. Na druhé straně nebylo zjištěno žádné ovlivnění páření nebo 
fertility při léčbě darunavirem až do dávky 1 000 mg/kg/den a hladinách expozice nižších 
(AUC -0,5krát) než u lidí v klinicky doporučené dávce. Až do stejných dávek nebyla zjištěna 
teratogenita u laboratorních potkanů a králíků při léčbě darunavirem a ani u myší při léčbě 
darunavirem v kombinaci s ritonavirem. Hladiny expozice byly nižší než expozice v doporučených 
klinických dávkách pro lidi. Při hodnocení pre- a postnatálního vývoje laboratorních potkanů 
byl darunavir s ritonavirem nebo bez ritonaviru příčinou přechodného snížení přírůstku tělesné 
hmotnosti mláďat během laktace a došlo k mírnému opoždění v otevření očí a uší. Darunavir 
v kombinaci s ritonavirem způsobil snížení přežívání mláďat, které se projevilo nepříznivou odpovědí 
v 15. dni laktace a snížením počtu přežitých mláďat během laktace. Tyto účinky mohou být přičítány 
sekundární expozici léčivé látce u mláďat mateřským mlékem a/nebo maternální toxicitě. Po odstavení 
nebyly žádné funkce samotným darunavirem nebo v kombinaci s ritonavirem ovlivněny. U juvenilních 
laboratorních potkanů dostávajících darunavir až do dne 23 - 26 byla pozorována zvýšená mortalita, 
u některých zvířat s křečemi. Expozice v plazmě, játrech a mozku byly po srovnatelných dávkách 
v mg/kg mezi 5. a 11. dnem věku významně vyšší než u dospělých potkanů. Po 23. dni života byla 
expozice srovnatelná s koncentrací u dospělých potkanů. Zvýšená expozice byla způsobena 
pravděpodobně alespoň částečně nezralostí enzymů metabolizujících léčivou látku u nedospělých 
zvířat. U nedospělých potkanů s dávkou 1 000 mg/kg darunaviru (jednorázová dávka) ve 26. dni věku 
nebo 500 mg/kg (opakovaná dávka) ve 23. až 50. dni věku nebyla pozorována žádná s léčbou spojená 
úmrtí a expozice a profil toxicity byly srovnatelné s dospělými potkany.
Vzhledem k nejasnostem týkajícím se rychlosti vývoje hematoencefalické bariéry u lidí a vývoje 
jaterních enzymů by se přípravek PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru neměl používat u pacientů 
do 3 let věku.

Na kancerogenní potenciál byl darunavir hodnocen po dobu až 104 týdnů u myší a potkanů při 
perorálním podání žaludeční sondou. Myším byly podávány denní dávky 150, 450 a 1 000 mg/kg a 
potkanům denní dávky 50, 150 a 500 mg/kg. U samců i samic obou druhů byl pozorován na dávce 

42

závislý nárůst výskytu hepatocelulárních adenomů a karcinomů. U samců potkanů byly pozorovány 
adenomy folikulárních buněk štítné žlázy. U myší ani potkanů nezpůsobilo podání darunaviru 
statisticky významný vzestup výskytu dalších benigních nebo maligních neoplasmat. Pozorované 
hepatocelulární tumory a nádory štítné žlázy u hlodavců se nepovažují za významné pro člověka. 
Opakované podávání darunaviru potkanům vyvolalo indukci jaterních mikrozomálních enzymů a 
zvýšení vylučování hormonu štítné žlázy, což u potkanů, nikoli však u člověka, vede ke vzniku 
neoplasmat štítné žlázy. U nejvyšších zkoušených dávek byly systémové expozice (založené na AUC) 
darunaviru mezi 0,4 a 0,7násobkem (myši) a 0,7 a 1násobkem (potkani) expozic pozorovaných po 
podání doporučených terapeutických dávek člověku.

Po 2letém podávání darunaviru při expozicích rovnajících se nebo nižších než expozice u člověka byly 
pozorovány změny na ledvinách u myší (nefróza) a u potkanů (chronická progresivní nefropatie).

V řadě in vitro in vivo zkoušek včetně testu reverzních mutací u bakterií (Amesův test), 
chromozomální aberace na lidských lymfocytech a mikronukleového testu in vivo u myší, nebyl 
darunavir mutagenní nebo genotoxický.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Hyprolosa
Mikrokrystalická celulosa
Sodná sůl karmelosy
Monohydrát kyseliny citronové
Sukralosa
Krémové jahodové aroma
Ochucovací aroma
Sodná sůl methylparabenu (E219)
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
Čištěná voda

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C.
Chraňte před chladem a mrazem. Vyhněte se vystavování vysokým teplotám.
Uchovávejte v původním obalu.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Vícedávková skleněná lahvička jantarové barvy na 200 ml suspenze s polypropylenovým uzávěrem 
s LDPE vložkou zabalená s 6ml perorální dávkovací pipetou s dělením po 0,2 ml. Hrdlo lahvičky je 
uzavřeno vložkou z polyethylenu o nízké hustotě (LDPE), která umožňuje vložení dávkovací pipety.

Balení přípravku PREZISTA perorální suspenze obsahuje jednu lahvičku.

43

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

Před každou dávkou lahvičku důkladně protřepejte. Dodávaná dávkovací pipeta se nemá používat pro 
jakékoli jiné léčivé přípravky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/06/380/006

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12. února 2007
Datum posledního prodloužení registrace: 19. září 2013

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky na adrese 

http://www.ema.europa.eu/

.

44

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

PREZISTA 75 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 75 mg darunavirum (jako darunaviri ethanolas).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
Bílá tableta ve tvaru tobolky o velikosti 9,2 mm, s vyraženým „75“ na jedné straně a „TMC“ na druhé 
straně.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek PREZISTA podávaný současně s nízkou dávkou ritonaviru je určen v kombinaci s dalšími 
antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pacientů s infekcí způsobenou virem lidské 
imunodeficience (HIV-1).

Tablety PREZISTA 75 mg lze užít k zajištění vhodného dávkování (viz bod 4.2):

K léčbě HIV-1 infekce dospělých pacientů již dříve léčených antiretrovirotiky (antiretroviral 
treatment – ART), včetně intenzivně předléčených.

K léčbě HIV-1 infekce pediatrických pacientů od 3 let věku a s tělesnou hmotností alespoň 
15 kg.

Při rozhodování o zahájení léčby přípravkem PREZISTA současně s nízkou dávkou ritonaviru má být 
pečlivě posouzen dosavadní způsob léčby jednotlivých pacientů a schéma mutací souvisejících 
s různými látkami. K nasazení přípravku PREZISTA mají vést genotypové a fenotypové testy (jsou-li 
k dostupné) a anamnéza.

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena ošetřujícím lékařem, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce. Po zahájení 
léčby přípravkem PREZISTA je nutno pacienty upozornit, aby neměnili dávkování, lékovou formu
nebo neukončovali léčbu bez porady s ošetřujícím lékařem.

Dávkování
Přípravek PREZISTA musí být vždy podáván perorálně s nízkou dávkou ritonaviru za účelem zvýšení 
farmakokinetického účinku a v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky. 
Z tohoto důvodu musí být vždy před zahájením léčby přípravkem PREZISTA přihlédnuto k údajům 
uvedeným v Souhrnu údajů o přípravku ritonaviru.
PREZISTA je také dostupná jako perorální suspenze k použití u pacientů, kteří nemohou polykat 
tablety přípravku PREZISTA (viz Souhrn údajů o přípravku pro přípravek PREZISTA perorální 
suspenze).

Dospělí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky
Doporučené dávkování přípravku PREZISTA je 600 mg dvakrát denně současně se 100 mg ritonaviru 
dvakrát denně spolu s jídlem. Tablety PREZISTA 75 mg lze využít pro sestavení 600 mg dávky 
dvakrát denně.

45

Užití 75mg tablet k dosažení doporučené dávky je vhodné, pokud existuje možnost hypersenzitivity na 
specifické barvivo nebo v případě potíží s polykáním 300mg nebo 600mg tablet.
Dávkovací režim 800 mg jednou denně současně se 150 mg kobicistatu jednou denně nebo se 100 mg 
ritonaviru jednou denně, podávaných spolu s jídlem, lze použít u pacientů s předchozí expozicí 
antiretrovirotikům, ale u kterých nejsou přítomny mutace spojené s rezistencí k darunaviru 
(DRV-RAMs)* a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk 
≥ 100 buněk x 10

6

/l. (viz Souhrn údajů o přípravku pro tablety PREZISTA 400 mg a 800 mg).

*

DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Dospělí pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky
Doporučené dávkování pro dosud antiretrovirotiky neléčené pacienty viz Souhrn údajů o přípravku 
tablet PREZISTA 400 mg a 800 mg.

Pediatričtí pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky (3 až 17 let věku a s tělesnou hmotností alespoň 
15 kg)
Tabulka níže uvádí dávku přípravku PREZISTA a ritonaviru v závislosti na tělesné hmotnosti 
pediatrických pacientů

Doporučená dávka pro tablety PREZISTA a ritonavir

a

u dosud neléčených pediatrických 

pacientů (3 až 17 let věku)

Tělesná hmotnost (kg)

Dávka  (jednou denně s jídlem)

≥ 15 kg až < 30 kg

600 mg PREZISTA/100 mg ritonavir  jednou denně

≥ 30 kg až < 40 kg

675 mg PREZISTA/100 mg ritonavir jednou denně 

≥ 40 kg

800 mg PREZISTA/100 mg ritonavir jednou denně

a

s perorálním roztokem ritonaviru: 80 mg/ml

Pediatričtí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky (3 až 17 let věku a s tělesnou hmotností alespoň 
15 kg)
Je doporučeno užívat přípravek PREZISTA dvakrát denně současně s ritonavirem.

Je doporučeno užívat přípravek PREZISTA jednou denně současně s ritonavirem, podávaný spolu 
s jídlem u pacientů s předchozí expozicí antiretrovirotikům, bez mutace spojené s rezistencí 
k darunaviru (DRV-RAMs)*, a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 kopií/ml a počet CD4+ 
buněk ≥ 100 buněk x 10

6

/l.

*

DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Dávkování přípravku PREZISTA a ritonaviru závislé na tělesné hmotnosti u pediatrických pacientů je 
uvedeno v tabulce níže. Doporučená dávka přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru nesmí 
přesáhnout doporučenou dávku pro dospělé (600/100 mg dvakrát denně nebo 800/100 mg jednou 
denně).

Doporučená dávka pro tablety PREZISTA a ritonavir

a

pro již dříve léčené pediatrické pacienty 

(3 až 17 let věku)

Tělesná hmotnost (kg)

Dávka (jednou denně s 

jídlem)

Dávka (dvakrát denně s jídlem)

≥ 15 kg až < 30 kg

600 mg PREZISTA/100 mg 
ritonavir jednou denně

375 mg PREZISTA/50 mg ritonavir
dvakrát denně

≥ 30 kg až < 40 kg

675 mg PREZISTA/100 mg 
ritonavir jednou denně

450 mg PREZISTA/60 mg ritonavir 
dvakrát denně

≥ 40 kg

800 mg PREZISTA/100 mg 
ritonavir jednou denně

600 mg PREZISTA/100 mg ritonavir 
dvakrát denně

a

s perorálním roztokem ritonaviru: 80 mg/ml

U již dříve léčených pediatrických pacientů je doporučeno testování genotypu HIV. Nicméně pokud 
není možné testování genotypu, je u dosud neléčených HIV pediatrických pacientů doporučen 
dávkovací režim přípravku PREZISTA/ritonavir jednou denně a u HIV pacientů již dříve léčených 
inhibitory proteázy je doporučen dávkovací režim dvakrát denně.

46

Užití pouze tablet po 75 mg nebo 150 mg nebo perorální suspenze 100 mg/ml k dosažení doporučené 
dávky přípravku PREZISTA může být vhodné v případě možné hypersenzitivity na specifické 
barvivo.

Doporučení při vynechání dávky
V případě vynechání dávky přípravku PREZISTA a/nebo ritonaviru do 6 hodin od doby obvyklého 
užívání má být pacient poučen, aby užil dávku přípravku PREZISTA a ritonaviru spolu s jídlem co 
nejdříve. Pokud si vynechání uvědomí za dobu delší než 6 hodin od obvyklého užívání, nemá již 
zapomenutou dávku užívat, ale má pokračovat v obvyklém dávkovacím režimu.

Toto doporučení je založeno na 15hodinovém poločasu darunaviru v přítomnosti ritonaviru a na 
doporučeném přibližně 12hodinovém intervalu dávkování.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Zkušenosti s podáváním v této populaci jsou omezené, proto má být přípravek PREZISTA v této 
skupině užíván s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Poškození funkce jater
Darunavir je metabolizován játry. U pacientů s mírným (Child-Pugh třída A) nebo středně závažným 
(Child-Pugh třída B) poškozením jater není doporučena úprava dávkování, přípravek PREZISTA je 
však u těchto pacientů nutno používat s opatrností. Pro pacienty se závažným poškozením jater nejsou 
k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Závažné jaterní poškození by mohlo vést ke zvýšení 
expozice darunaviru a zhoršení bezpečnostního profilu. Přípravek PREZISTA se proto nesmí používat 
u pacientů se závažným jaterním poškozením (Child-Pugh třída C) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Poškození funkce ledvin
U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin není nutná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace
Kombinace PREZISTA/ritonavir se nemá užívat u dětí s tělesnou hmotností nižší než 15 kg, protože u 
této populace nebyla dávka stanovena na základě dostatečného počtu pacientů (viz bod 5.1).  se 
Kombinace PREZISTA/ritonavir se nemá z bezpečnostních důvodů užívat u dětí mladších 3 let (viz 
body 4.4 a 5.3).

Podávání přípravku PREZISTA 800 mg jednou denně v léčbě dospívajících pacientů od 12 do 17 let 
dříve neléčených antiretrovirotiky s tělesnou hmotností minimálně 40 kg vede k expozici darunavirem 
v terapeutickém rozmezí, které bylo stanoveno u dospělých léčených stejným dávkovacím režimem. 
Protože je PREZISTA registrována pro použití u pacientů, kteří mají zkušenost s léčbou bez mutací 
spojeným s rezistencí k darunaviru (DRV-RAMs)*, a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě 
< 100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk ≥ 100 buněk x 10

6

/l, stejná indikace přípravku PREZISTA 

jednou denně může být aplikována pediatrickým pacientům od 3 do 17 let se zkušeností s léčbou 
s tělesnou hmotností alespoň 15 kg.
*

DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Těhotenství a období po porodu
V průběhu těhotenství a po porodu není nutná úprava dávkování darunaviru/ritonaviru. Přípravek 
Prezista lze užívat v těhotenství pouze v případě, že přínos léčby převýší možné riziko (viz body 4.4, 
4.6 a 5.2).

Způsob podání
Pacienty je nutno poučit, že mají přípravek PREZISTA užívat s nízkou dávkou ritonaviru během 
30 minut po dojedení. Druh jídla nemá vliv na expozici darunaviru (viz body 4.4, 4.5 a 5.2).

47

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti se závažným (Child-Pugh třída C) jaterním poškozením.

Současné podávání rifampicinu s přípravkem PREZISTA s ritonavirem v nízké dávce (viz bod 4.5).

Současné podávání s kombinovanými přípravky s obsahem lopinaviru/ritonaviru (viz bod 4.5).

Současné podávání s rostlinnými přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum)
(viz bod 4.5).

Současné užívání přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru s léčivými látkami, jejichž 
metabolismus je vysoce závislý na CYP3A a u kterých je zvýšení plazmatických koncentrací 
doprovázeno výskytem závažných nežádoucích účinků a/nebo život ohrožujících příhod. K těmto 
léčivým látkám patří např.:
-

alfuzosin (antagonista alfa 1-adrenoreceptoru)

-

amiodaron, bepridil, dronedaron, chinidin, ranolazin, systémový lidokain
(antiarytmika/antianginóza)

-

astemizol, terfenadin (antihistaminika)

-

kolchicin, pokud je užíván u pacientů s poškozenou funkcí ledvin a/nebo jater (přípravky na 
léčbu dny) (viz bod 4.5)

-

námelové alkaloidy (např. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin)

-

elbasvir/grazoprevir (přímo účinkující antivirotikum proti viru hepatitidy C) 

-

cisaprid (látky působící na střevní motilitu)

-

lurasidon, pimozid, kvetiapin,sertindol (antipsychotika/neuroleptika) (viz bod 4.5)

-

triazolam, midazolam podávaný perorálně (sedativa/hypnotika)(upozornění na midazolam 
podávaný parenterálně viz bod 4.5)

-

sildenafil  - je-li užit k léčbě plicní arteriální hypertenze, avanafil (inhibitory PDE-5)

-

simvastatin a lovastatin (inhibitory HMG-CoA reduktázy) (viz bod 4.5)

-

ticagrelor (antiagregační přípravky) (viz bod 4.5).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko 
sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu 
v souladu s národními doporučeními.

Doporučuje se pravidelné hodnocení virologické odpovědi. V případě nedostečné virologické 
odpovědi nebo její ztráty je nutno provést testování rezistence.

Přípravek PREZISTA má být užíván pouze v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru za účelem 
farmakokinetického zvýšení účinku (viz bod 5.2).

Zvýšení dávky ritonaviru nad doporučenou dávku v bodu 4.2 již významně neovlivnilo koncentrace 
darunaviru a nedoporučuje se.

Darunavir se váže především na 

1

-kyselý glykoprotein. Tato proteinová vazba je závislá na 

koncentraci, která indikuje saturaci vazby. Proto nelze vyloučit vytěsnění léčivých přípravků vysoce 
vázaných na 

1

-kyselý glykoprotein (viz bod 4.5).

Již dříve léčení pacienti – dávkování jednou denně
U již dříve léčených pacientů se kombinace přípravku PREZISTA s kobcistatem nebo nízkou dávkou 
ritonaviru jednou denně nesmí podávat v případě, že pacienti vykazují jednu nebo více než jednu 
mutaci spojenou s rezistencí k darunaviru (DRV-RAM) nebo při HIV-1 RNA v plazmě 
≥ 100 000 kopií/ml nebo počtu CD4+ buněk < 100 buněk x 10

6

/l (viz bod 4.2). Kombinace s jiným 

48

optimalizovaným základním režimem OBR jiným než ≥ 2 NRTI nebyla u této populace hodnocena. 
Omezené údaje jsou dostupné pro pacienty s jinými podtypy HIV-1 než B (viz bod 5.1).

Pediatrická populace
Užívání přípravku PREZISTA se nedoporučuje u pediatrické populace mladší než 3 roky nebo 
s tělesnou hmotností menší než 15 kg (viz body 4.2 a 5.3).

Těhotenství
Přípravek Prezista lze užívat v těhotenství pouze v případě, že přínos léčby převýší možné riziko. 
Opatrnosti je zapotřebí u těhotných žen užívajících současně léčivé přípravky, které mohou 
podporovat snížení expozice darunavirem (viz bod 4.5 a 5.2).

Starší populace
O užívání přípravku PREZISTA pacienty ve věku 65 let a staršími jsou k dispozici pouze omezené 
informace. Starším pacientům, kteří užívají přípravek PREZISTA, má být věnována zvýšená 
pozornost vzhledem k vyšší frekvenci snížené funkce jater a probíhajících onemocnění nebo k jiné 
léčbě (viz body 4.2 a 5.2).

Závažné kožní reakce
Během klinického vývojového programu (n = 3 063) byly u 0,4 % pacientů hlášeny těžké kožní 
reakce, které mohly být provázeny horečkou a/nebo zvýšením transamináz. Vzácně (< 0,1 %) byly
hlášeny DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms = Poléková kožní vyrážka 
s eosinofilií a celkovými příznaky) a Stevens-Johnsonův syndrom a během post-marketingového 
používání byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza a akutní generalizovaná exantematózní 
pustulóza. Vyvinou-li se příznaky těžké kožní reakce, je nutno léčbu kombinací PREZISTA/ritonavir 
okamžitě ukončit. Závažné kožní příznaky mohou zahrnovat těžkou vyrážku nebo vyrážku provázenou 
horečkou, celkovou malátnost, únavu, bolesti svalů nebo kloubů, puchýře, léze v ústech, 
konjunktivitidu, hepatitidu a/nebo eosinofilii, příznaky však nejsou omezeny pouze na vyjmenované.

Vyrážka se vyskytovala častěji u pacientů již dříve léčených kombinací PREZISTA + raltegravir než 
u pacientů léčených pouze přípravkem PREZISTA (bez raltegraviru) nebo pouze raltegravirem (bez 
přípravku PREZISTA) (viz bod 4.8).

Darunavir obsahuje sulfonamidovou složku. Přípravek PREZISTA by měl být používán s opatrností 
u pacientů se známou alergií na sulfonamidy.

Hepatotoxicita
U kombinace PREZISTA/ritonavir byla hlášena přípravkem vyvolaná hepatitida (např. akutní 
hepatitida, cytolytická hepatitida). Během klinického vývojového programu (n = 3 063) byla hepatitida 
hlášena u 0,5 % pacientů dostávajících kombinovanou antiretrovirovou léčbu s přípravkem 
PREZISTA/ritonavirem. U pacientů s existující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy B 
nebo C, je zvýšené riziko abnormalit jaterních funkcí včetně závažných a potenciálně fatálních 
nežádoucích účinků na játrech. V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C se informujte 
v příslušných souhrnech údajů o přípravku těchto léčivých přípravků.

Před zahájením léčby kombinací PREZISTA/ritonavir je nutné provést náležitá laboratorní vyšetření a 
pacienty je během léčby nutno sledovat. U pacientů s chronickou hepatitidou, cirhózou nebo 
u pacientů, kteří měli před léčbou zvýšenou hladinu transamináz, je nutno zvážit častější sledování 
AST/ALT zejména během několika počátečních měsíců léčby kombinací PREZISTA/ritonavir.

Objeví-li se u pacientů užívajících kombinaci PREZISTA/ritonavir zhoršení jaterních funkcí (včetně 
klinicky významného zvýšení jaterních enzymů a/nebo příznaky jako únava, anorexie, nauzea, 
žloutenka, tmavá moč, citlivost jater, hepatomegálie), je nutno okamžitě zvážit přerušení nebo 
ukončení léčby.

49

Pacienti se souběžnými onemocněními

Poškození jater
Bezpečnost a účinnost přípravku PREZISTA nebyly stanoveny u pacientů se závažnými probíhajícími 
jaterními poruchami, a přípravek PREZISTA je proto kontraindikován u pacientů se závažným 
jaterním poškozením. Vzhledem ke zvýšeným hladinám volného darunaviru v plazmě by přípravek 
PREZISTA má používán s opatrností u pacientů s mírným nebo středně závažným jaterním 
poškozením (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Poškození ledvin
U pacientů s ledvinovým onemocněním se nevyžaduje žádné zvláštní opatření nebo úprava dávky. 
Vzhledem k vysoké vazebnosti darunaviru a ritonaviru na plazmatické proteiny je nepravděpodobné, 
že budou významně eliminovány hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou. U těchto pacientů proto 
nejsou nutná žádná zvláštní opatření nebo úpravy dávky (viz body 4.2 a 5.2).

Pacienti s hemofilií
Byly hlášeny případy zvýšeného krvácení, včetně spontánních kožních hematomů a krvácení 
do kloubů u pacientů s hemofilií A a B, kteří byli léčeni PI. Některým pacientům byl navíc podáván 
faktor VIII. Léčba PI pokračovala nebo byla obnovena u více než poloviny hlášených případů, pokud 
došlo k jejímu ukončení. Třebaže mechanismus účinku nebyl objasněn, uvažovalo se o kauzální 
souvislosti. Pacienti s hemofilií mají být upozorněni na možnost zvýšené krvácivosti.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů 
a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. 
U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti 
není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba 
sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Osteonekróza
Ačkoliv je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující užívání kortikosteroidů, konzumaci 
alkoholu, závažnou imunosupresi, vysoký BMI), byly případy osteonekrózy hlášeny zvláště u pacientů 
s pokročilým HIV onemocněním a/nebo u pacientů s dlouhodobou expozicí kombinované 
antiretrovirové terapii (CART). Pacientům má být doporučeno vyhledat lékaře, jestliže pociťují bolest 
kloubů, ztuhlost kloubů nebo obtíže při pohybu.

Imunorestituční zánětlivý syndrom
U HIV infikovaných pacientů se závažnou imunodeficiencí se v době zahájení kombinované 
antiretrovirové léčby (CART) může dostavit zánětlivá reakce k dosud asymptomatickým nebo 
reziduálním oportunním patogenům a může způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků. 
Obvykle byly takovéto reakce pozorovány v prvních týdnech nebo měsících po zahájení CART. 
Relevantními příklady jsou retinitida vyvolaná cytomegalovirem, generalizované a/nebo fokální 
mykobakteriální infekce a pneumonie vyvolaná Pneumocystis jirovecii (dříve známa jako
Pneumocystis carinii). Jakékoli zánětlivé projevy by měly být vyšetřeny a v případě nutnosti má být 
zahájena léčba. V klinických studiích s přípravkem PREZISTA v kombinaci s nízkou dávkou 
ritonaviru byla dále pozorována reaktivace herpes simplex a herpes zoster.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova 
choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho 
měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.8).

Interakce s léčivými přípravky
Některé ze studií interakcí byly provedeny s darunavirem v nižších než doporučených dávkách. 
Účinky současně podávaných léčivých přípravků mohou být proto podhodnoceny a může být 
zapotřebí klinické sledování bezpečnosti. Úplné údaje o interakcích s jinými léčivými přípravky viz 
bod 4.5.

50

Podání efavirenzu v kombinaci s přípravkem PREZISTA/ritonavirem 800/100 mg jednou denně může 
vést k nižším než optimálním C

min

. Je-li nutno podat efavirenz společně s kombinací 

PREZISTA/ritonavir, musí se použít režim PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně. Viz 
Souhrn údajů o přípravku pro tablety 150 mg, 300 mg nebo 600 mg (bod 4.5).

U pacientů léčených kolchicinem a silnými inhibitory CYP3A a P-glykoproteinu (Pgp) byly hlášeny 
život ohrožující a smrtelné lékové interakce (viz body 4.3 a 4.5).

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Darunavir a ritonavir jsou inhibitory CYP3A, CYP2D6 a P-gp. Současné užívání darunaviru 
a ritonaviru s léčivými přípravky metabolizovanými převážně CYP3A a/nebo CYP2D6 nebo 
transportovanými P-gp může mít za následek zvýšení plazmatických koncentrací těchto přípravků, což 
by mohlo zvýšit nebo prodloužit jejich léčebný účinek a nežádoucí účinky.

Přípravek PREZISTA podávaný s nízkou dávkou ritonaviru nesmí být kombinován s léčivy, jejichž 
vylučování je vysoce závislé na CYP3A a u kterých je zvýšení plazmatických koncentrací 
doprovázeno výskytem závažných nežádoucích a život ohrožujících příhod (nízký terapeutický index) 
(viz bod 4.3).

Celkové zvýšení farmakokinetického účinku vyvolané ritonavirem vedlo přibližně ke 14násobnému 
zvýšení systémové expozice darunaviru po jedné perorálně podané dávce 600 mg darunaviru 
v kombinaci s ritonavirem 100 mg dvakrát denně. Z tohoto důvodu musí být přípravek PREZISTA 
užíván pouze v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru jako farmakokinetickým zesilovačem (viz bod 
5.2).

Klinická studie, ve které byla použita směs léčivých přípravků metabolizovaných cytochromy 
CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6, prokázala zvýšení aktivity CYP2C9 a CYP2C19 a inhibici aktivity 
CYP2D6 v přítomnosti přípravku PREZISTA/ritonaviru, což lze přičíst přítomnosti nízkých dávek 
ritonaviru. Společné podávání darunaviru a ritonaviru a léčivých přípravků, které jsou primárně 
metabolizovány CYP2D6 (jako např. flekainid, propafenon, metoprolol), může vést ke zvýšení 
plazmatických koncentrací těchto léčivých přípravků, což může zvýšit nebo prodloužit jejich 
terapeutický účinek a nežádoucí účinky. Společné podávání darunaviru a ritonaviru a léčivých 
přípravků primárně metabolizovaných CYP2C9 (jako např. warfarin) a CYP2C19 (jako např. 
methadon) může vést ke snížení systémové expozice těmto léčivých přípravkům, což může snížit nebo 
zkrátit jejich terapeutický účinek.

Ačkoli účinek na CYP2C8 byl studován pouze in vitro, společné podávání darunaviru a ritonaviru a 
léčivých přípravků primárně metabolizovaných CYP2C8 (jako např. paklitaxel, rosiglitazon, 
repaglinid) může vést ke snížení systémové expozice těmto léčivých přípravkům, což může snížit nebo 
zkrátit jejich terapeutický účinek.

Ritonavir inhibuje nositele P-glykoproteinů, OATP1B1 a OATP1B3 a současné podávání součástí
těchto nositelů může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto složek (např. dabigatran 
etexilátu, digoxinu, statinů a bosentanu; viz níže tabulka interakcí).

Léčivé přípravky, které ovlivňují expozici darunaviru/ritonaviru
Darunavir a ritonavir jsou metabolizovány CYP3A. U léčivých přípravků, které indukují aktivitu 
CYP3A, by bylo možné očekávat zvýšení clearance darunaviru a ritonaviru s výsledným snížením 
plazmatických koncentrací darunaviru a ritonaviru (např. rifampicin, třezalka tečkovaná, lopinavir). 
Současné užívání darunaviru a ritonaviru a jiných léčivých přípravků, které inhibují CYP3A, může 
snižovat clearance darunaviru a ritonaviru a vést ke zvýšení plazmatických koncentrací darunaviru a 
ritonaviru (např. indinavir, systémově podávané azoly jako ketokonazol a klotrimazol). Tyto interakce 
jsou popsány níže v tabulkách interakcí.

51

Tabulka interakcí
Interakce mezi PREZISTOU/ritonavirem a antiretrovirovými i ne-antiretrovirovými léčivými 
přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (nebylo stanoveno „ND“). Směr šipky u každého 
z farmakokinetických parametrů je založen na 90% intervalu spolehlivosti poměru geometrických 
průměrů (GMR) v rozmezí (↔) 80 – 125 %, pod ním (↓) nebo nad ním (↑).

Některé ze studií interakcí (v tabulce níže označené 

#

) byly provedeny s nižšími než doporučenými 

dávkami darunaviru nebo s odlišným dávkovacím režimem (viz bod 4.2 Dávkování). Účinky na 
současně podávané léčivé přípravky mohou být proto podhodnoceny a může být zapotřebí klinické 
sledování bezpečnosti.

INTERAKCE A DOPORUČENÉ DÁVKOVÁNÍ S JINÝMI LÉČIVÝMI PŘÍPRAVKY

Léčivé přípravky podle 
terapeutické oblasti

Interakce
Změna geometrického průměru (%)

Doporučení týkající se 
současného podávání

HIV ANTIRETROVIROTIKA
Inhibitory přenosu řetězce integrázou

Dolutegravir

AUC dolutegraviru ↓ 22 %
C

24h

dolutegraviru ↓ 38%

C

max

dolutegraviru ↓ 11 %

dolutegravir ↔*

* použitím křížového srovnání s předešlými 
farmakokinetickými údaji

Přípravek PREZISTA podávaná 
současně s nízkou dávkou 
ritonaviru a dolutegravirem může 
být užívána bez úpravy dávkování. 

Elvitegravir

AUC  elvitegraviru ↔
C

min 

elvitegraviru ↔

C

max

  elvitegraviru ↔

AUC darunaviru ↔
C

min

darunaviru ↓ 17%

C

max

darunaviru ↔

Pokud je přípravek PREZISTA, 
současně podáván s nízkou dávkou 
ritonaviru (600/100 mg dvakrát 
denně), užíván v kombinaci 
s elvitegravirem, dávka 
elvitegraviru má být 150 mg jednou 
denně.

Farmakokinetika a dávkovací 
doporučení pro jiné dávky 
darunaviru s elvitegravirem nebo 
kobicistatem nebyly stanoveny. 
Proto současné podávání přípravku 
PREZISTA s nízkou dávkou 
ritonaviru v dávkách jiných než 
600/100 mg dvakrát denně a 
elvitegraviru se nedoporučuje. 
Současné podávání přípravku 
PREZISTA s nízkou dávkou 
ritonaviru a elvitegraviru spolu 
s kobicistatem se  nedoporučuje.

Raltegravir

Některá klinická hodnocení naznačují, že 
by raltegravir mohl způsobovat mírný 
pokles plazmatických koncentrací 
darunaviru.

V současnosti se zdá, že účinek 
raltegraviru na plazmatické 
koncentrace darunaviru není 
klinicky relevantní. Kombinaci 
přípravku PREZISTA podávaného 
společně s nízkou dávkou ritonaviru 
a raltegravirem lze použít bez 
úpravy dávkování.

Nukleo(s/t)idové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI)

Didanosin
400 mg jednou denně

AUC didanosinu ↓ 9 %
C

min

didanosinu ND

C

max

didanosinu ↓ 16 %

AUC darunaviru ↔
C

min

darunaviru ↔

C

max

darunaviru ↔

Kombinaci přípravku PREZISTA 
podávaného společně s nízkou 
dávkou ritonaviru a didanosinem 
lze použít bez úpravy dávkování. 
Didanosin je nutno podávat na 
lačno, tedy 1 hodinu před nebo 
2 hodiny po podání kombinace
PREZISTA/ritonavir s potravou.

52

Tenofovir-disoproxil-
fumarát
300 mg jednou denně

AUC tenofoviru ↑ 22 %
C

min

tenofoviru ↑ 37 %

C

max

tenofoviru ↑ 24 %

#

AUC 

darunaviru ↑ 21 %

#

C

min

darunaviru ↑ 24 %

#

C

max

darunaviru ↑ 16 %

(↑ tenofovir vzhledem k účinku na MDR-1 
transport v tubulech ledvin)

Pokud je užíván přípravek 
PREZISTA podávaný s nízkou 
dávkou ritonaviru v kombinaci 
s tenofovirem, může být zapotřebí 
sledování ledvinových funkcí, 
především u pacientů se základním 
systémovým onemocněním, 
onemocněním ledvin nebo 
u pacientů, kteří užívají 
nefrotoxické látky.

Abakavir
Emtricitabin
Lamivudin
Stavudin
Zidovudin

Nebylo studováno. Na základě různých 
způsobů vylučování ostatních NRTI, 
zidovudinu, emtricitabinu, stavudinu, 
lamivudinu, které jsou primárně 
vylučovány ledvinami, a abakaviru, který 
není metabolizován CYP450, se
nepředpokládají interakce těchto léčiv a 
přípravku PREZISTA podávaného 
současně s nízkou dávkou ritonaviru.

Kombinaci přípravku PREZISTA 
podávaného společně s nízkou 
dávkou ritonaviru a těmito NRTI 
lze použít bez úpravy dávkování.

Nenukleo(s/t)idové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI)

Efavirenz
600 mg jednou denně

AUC efavirenzu ↑ 21 %
C

min

efavirenzu ↑ 17 %

C

max

efavirenzu ↑ 15 %

#

AUC darunaviru ↓ 13 %

#

C

min

darunaviru ↓ 31 %

#

C

max

darunaviru ↓ 15 %

(↑ efavirenzu na základě inhibice CYP3A)
(↓ darunaviru na základě indukce CYP3A)

Při současném užívání přípravku 
PREZISTA podávaného současně 
s nízkou dávkou ritonaviru, může 
být v kombinaci s efavirenzem 
zapotřebí klinické sledování 
centrálního nervového systému 
z důvodu toxicity způsobené 
zvýšenou expozicí efavirenzu.

Efavirenz v kombinaci 
s přípravkem 
PREZISTA/ritonavirem 
800/100 mg jednou denně může 
vést k nižším než optimálním C

min

Je-li nutno podat efavirenz společně 
s kombinací PREZISTA/ritonavir, 
musí se použít režim 
PREZISTA/ritonavir 600/100 mg 
dvakrát denně (viz bod 4.4).

Etravirin
100 mg dvakrát denně

AUC etravirinu ↓ 37%
C

min

etravirinu ↓ 49 %

C

max

etravirinu ↓ 32 %

AUC darunaviru ↑ 15 %
C

min

darunaviru ↔

C

max

darunaviru ↔

Kombinaci přípravku PREZISTA 
podávaného společně s nízkou 
dávkou ritonaviru a etravirinem 
200 mg dvakrát denně lze použít 
bez úpravy dávkování.

Nevirapin
200 mg dvakrát denně

AUC nevirapinu ↑ 27 %
C

min

nevirapinu ↑ 47 %

C

max

nevirapinu ↑ 18 %

darunavir: koncentrace

byly konzistentní s historickými údaji
(↑ nevirapinu na základě inhibice CYP3A)

Kombinaci přípravku PREZISTA 
podávaného společně s nízkou 
dávkou ritonaviru a nevirapinem lze 
použít bez úpravy dávkování.

Rilpivirin
150 mg jednou denně

AUC rilpivirinu ↑ 130 %
C

min

rilpivirinu ↑ 178 %

C

max

rilpivirinu ↑ 79 %

AUC darunaviru ↔
C

min

darunaviru ↓ 11 %

C

max

darunaviru ↔

Kombinaci přípravku PREZISTA 
podávaného společně s nízkou 
dávkou ritonaviru a rilpivirinu lze 
použít bez úpravy dávkování.

53

HIV inhibitory proteázy (PI) – bez souběžného podávání nízké dávky ritonaviru

Atazanavir
300 mg jednou denně

AUC atazanaviru ↔
C

min

atazanaviru ↑ 52 %

C

max

atazanaviru ↓ 11 %

#

AUC darunaviru ↔

#

C

min

darunaviru ↔

#

C

max

darunaviru ↔

Atazanavir: srovnání 
atazanaviru/ritonaviru 300/100 mg jednou 
denně proti atazanaviru 300 mg jednou 
denně v kombinaci 
s darunavirem/ritonavirem 400/100 mg 
dvakrát denně
Darunavir: srovnání darunaviru/ritonaviru 
400/100 mg dvakrát denně proti 
darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát 
denně v kombinaci s atazanavirem 300 mg 
jednou denně

Kombinaci přípravku PREZISTA 
podávaného společně s nízkou 
dávkou ritonaviru a atazanavirem
lze použít bez úpravy dávkování.

Indinavir
800 mg dvakrát denně

AUC indinaviru ↑ 23 %
C

min

indinaviru ↑ 125 %

C

max

indinaviru ↔

#

AUC darunaviru ↑ 24 %

#

C

min

darunaviru ↑ 44 %

#

C

max

darunaviru ↑ 11 %

Indinavir: srovnání indinaviru/ritonaviru 
800/100 mg dvakrát denně proti 
indinaviru/darunaviru/ritonaviru 
800/400/100 mg dvakrát denně
Darunavir: srovnání darunaviru/ritonaviru 
400/100 mg dvakrát denně proti 
darunaviru/ritonaviru 400/100 mg 
v kombinaci s indinavirem 800 mg dvakrát 
denně

Pokud je indinavir užíván 
v kombinaci s přípravkem 
PREZISTA podávaným s nízkou 
dávkou ritonaviru, může být 
v případě nesnášenlivosti přípustná 
úprava dávky indinaviru z 800 mg 
dvakrát denně na 600 mg 
dvakrát denně.

Sachinavir
1 000 mg dvakrát denně

#

AUC darunaviru ↓ 26 %

#

C

min

darunaviru ↓ 42 %

#

C

max

darunaviru ↓ 17 %

AUC sachinaviru ↓ 6 %
C

min

sachinaviru ↓ 18 %

C

max

sachinaviru ↓ 6 %

Sachinavir: srovnání 
sachinaviru/ritonaviru 1 000/100 mg 
dvakrát denně proti 
sachinaviru/darunaviru/ritonaviru 
1 000/400/100 mg dvakrát denně
Darunavir: srovnání darunaviru/ritonaviru 
400/100 mg dvakrát denně proti 
darunaviru/ritonaviru 400/100 mg 
v kombinaci se sachinavirem 1 000 mg 
dvakrát denně

Kombinace přípravku PREZISTA 
podávaného s nízkou dávkou 
ritonaviru se sachinavirem se 
nedoporučuje.

54

HIV inhibitory proteázy (PI) – se souběžným podáváním nízkých dávek ritonaviru

Lopinavir/ritonavir
400/100 mg dvakrát 
denně

Lopinavir/ritonavir
533/133,3 mg dvakrát 
denně

AUC lopinaviru ↑ 9 %
C

min

lopinaviru ↑ 23 %

C

max

lopinaviru ↓ 2 %

AUC darunaviru ↓ 38%

C

min

darunaviru ↓ 51 %

C

max

darunaviru ↓ 21 %

AUC lopinaviru ↔
C

min

lopinaviru ↑ 13 %

C

max

lopinaviru ↑ 11 %

AUC darunaviru ↓ 41 %
C

min

darunaviru ↓ 55 %

C

max

darunaviru ↓ 21 %

založeno na hodnotách nenormalizovaných 

dávek

Vzhledem ke snížení expozice 
(AUC) darunaviru o 40 % nebyly 
odpovídající dávky pro kombinaci 
stanoveny. Proto je současné 
podávání přípravku PREZISTA 
s nízkou dávkou ritonaviru a 
s kombinovaným přípravkem 
obsahujícím lopinavir/ritonavir 
kontraindikováno (viz bod 4.3).

ANTAGONISTÉ CCR5 

Maravirok
150 mg dvakrát denně

AUC maraviroku ↑ 305 %
C

min

maraviroku ND

C

max

maraviroku ↑ 129 %

Koncentrace darunaviru/ritonaviru byly 
konzistentní s historickými údaji.

Dávka maraviroku při současném 
podávání s přípravkem PREZISTA 
a nízkou dávkou ritonaviru má být 
150 mg dvakrát denně.

ANTAGONISTA α1-ADRENORECEPTORU

Afluzosin

Na základě teoretických úvah se očekává, 
že přípravek PREZISTA zvýší koncentraci 
afluzosinu v plazmě.
(inhibice CYP3A)

Současné podávání přípravku 
PREZISTA s nízkou dávkou 
ritonaviru s afluzosinem je 
kontraindikováno (viz bod 4.3).

ANESTETIKA

Alfentanil

Nebylo studováno. Metabolismus 
alfentanilu je zprostředkován CYP3A a tak  
může být inhibován potencovaným 
přípravkem PREZISTA.

Současné užívání přípravku 
PREZISTA spolu s nízkou dávkou 
ritonaviru může vyžadovat snížení 
dávky alfentanilu a sledování rizika 
prodloužené a zpožděné respirační 
deprese.

ANTIANGINÓZNÍ PŘÍPRAVKY/ANTIARYTMIKA

Disopyramid
Flekainid
Mexiletin
Propafenon

Amiodaron
Bepridil
Dronedaron
Lidokain (systémový)
Chinidin

   Ranolazin

Nebylo studováno. Očekává se, že 
přípravek PREZISTA zvýší plazmatickou 
koncentraci těchto antiarytmik.
(inhibice CYP3A /nebo CYP2D6)

Je třeba opatrnosti a je doporučeno 
sledování terapeutických 
koncentrací, jsou-li k dispozici, u 
těchto antiarytmik, pokud jsou 
současně podávána s přípravkem 
PREZISTA spolu s nízkou dávkou 
ritonaviru.

Přípravek PREZISTA spolu 
s nízkou ritonaviru podávaný s 
amiodaronem, bepridilem, 
dronedaronem, systémovým
lidokainem, chinidinem, nebo 
ranolazinem je kontraindikován (viz 
bod 4.3).

Digoxin
0,4 mg jednotlivá dávka

AUC digoxinu ↑ 61 %
C

min

digoxinu ND

C

max

digoxinu ↑ 29 %

(↑ digoxinu pravděpodobně na základě 
inhibice Pgp)

U pacientů, kteří jsou léčeni 
darunavirem/ritonavirem, se 
doporučuje, aby v případě užívání 
digoxinu byly na začátku 
předepisovány co nejnižší možné 
dávky digoxinu vzhledem 
k nízkému terapeutickému indexu 
digoxinu. Dávka digoxinu by měla 
být opatrně titrována k dosažení 
požadovaného klinického účinku při 
současném hodnocení celkového 
klinického stavu pacienta.

55

ANTIBIOTIKA

Klarithromycin
500 mg dvakrát denně

AUC klarithromycinu ↑ 57 %
C

min

klarithromycinu ↑ 174 %

C

max

klarithromycinu ↑ 26 %

#

AUC darunaviru ↓ 13 %

#

C

min

darunaviru ↑ 1 %

#

C

max

darunaviru ↓ 17 %

Koncentrace metabolitu 
14-OH-klarithromycinu nebyly při 
kombinaci s přípravkem 
PREZISTA/ritonavirem detekovatelné.
(↑ klarithromycinu na základě inhibice 
CYP3A a možné inhibice Pgp)

Při kombinaci klarithromycinu 
s přípravkem PREZISTA souběžně 
podávaným s nízkou dávkou 
ritonaviru, je nutná opatrnost.

ANTIKOAGULANCIA

Apixaban
Dabigatran etexilát
Rivaroxaban

Nebylo studováno. Současné užívání 
PREZISTA s těmito antikoagulancii může 
zvýšit jejich koncentrace.
(inhibice CYP3A a/nebo P-gp)

Použití přípravku PREZISTA 
podávaného současně s nízkou 
dávkou ritonaviru a těmito 
antikoagulancii se nedoporučuje.

Warfarin

Nebylo studováno. Při současném užívání 
darunaviru a nízkých dávek ritonaviru 
s warfarinem může být ovlivněna 
koncentrace warfarinu.

Při užívání warfarinu s přípravkem 
PREZISTA podávaným s nízkou 
dávkou ritonaviru by měl být 
sledován INR (International 
Normalized Ratio).

ANTIKONVULZIVA

Fenobarbital
Fenytoin

Nebylo studováno. Očekává se, že 
fenobarbital a fenytoin snižují koncentrace 
darunaviru v plazmě.
(indukce enzymů CYP450)

PREZISTA podávaná s nízkou 
dávkou ritonaviru by se 
v kombinaci s těmito látkami 
neměla užívat.

Karbamazepin
200 mg dvakrát denně

AUC karbamazepinu ↑ 45 %
C

min

karbamazepinu ↑ 54 %

C

max

karbamazepinu ↑ 43 %

AUC darunaviru ↔
C

min

darunaviru ↓ 15 %

C

max

darunaviru ↔

Pro přípravek PREZISTA/ritonavir 
se nedoporučuje úprava dávkování. 
Je-li nutno kombinovat přípravek 
PREZISTA/ritonavir a 
karbamazepin, je pacienty nutno 
monitorovat na potenciální 
nežádoucí účinky spojené 
s karbamazepinem. Je nutno 
monitorovat koncentrace 
karbamazepinu a pro adekvátní 
odpověď titrovat jeho dávku. 
Z uvedených poznatků vyplývá, že 
při podávání přípravku 
PREZISTA/ritonavir může být 
nutné dávku karbamazepinu snížit 
o 25 % - 50 %.

56

ANTIDEPRESIVA

Paroxetin
20 mg jednou denně

Sertralin
50 mg jednou denně

Amitriptylin
Desipramin
Imipramin
Nortriptylin

    Trazodon

AUC paroxetinu↓ 39%
C

min

paroxetinu ↓ 37%

C

max

paroxetinu ↓ 36%

AUC

#

darunaviru ↔

C

min

#

darunaviru ↔

C

max

#

darunaviru ↔

AUC sertralinu ↓ 49%
C

min

sertralinu ↓ 49%

C

max

sertralinu↓ 44%

AUC

#

darunaviru ↔

C

min

#

darunaviru ↓ 6%

C

max

#

darunaviru ↔

Současné užívání potencovaného
přípravku PREZISTA a těchto 
antidepresiv může zvýšit koncentrace 
antidepresiv.
(inhibice CYP2D6 a/nebo CYP3A)

Pokud jsou antidepresiva současně 
podávána s přípravkem PREZISTA
a nízkou dávkou ritonaviru, je 
doporučeno titrovat dávku 
antidepresiv na základě zhodnocení 
klinické odpovědi antidepresiv.  
Navíc pacienti, léčení stabilní 
dávkou těchto antidepresiv, u nichž 
byla zahájena léčba přípravkem 
PREZISTA s nízkou dávkou 
ritonaviru mají být sledováni pro 
adekvátní terapeutickou odpověď.

Je doporučeno klinické sledování, 
pokud se současně podává 
potencovaný přípravek PREZISTA 
s těmito antidepresivy a může být 
třeba úprava dávkování 
antidepresiv. 

ANTIMYKOTIKA

Vorikonazol

Nebylo studováno. Ritonavir může 
snižovat koncentrace vorikonazolu 
v plazmě.
(indukce enzymů CYP450 ritonavirem)

Vorikonazol by neměl být užíván 
současně s přípravkem PREZISTA 
podávaným s nízkou dávkou 
ritonaviru, dokud nebude posouzen 
poměr prospěch/riziko pro užívání 
vorikonazolu.

Ketokonazol
200 mg dvakrát denně

AUC ketokonazolu ↑ 212 %
C

min

ketokonazolu ↑ 868 %

C

max

ketokonazolu ↑ 111 %

#

AUC darunaviru ↑ 42 %

#

C

min

darunaviru ↑ 73 %

#

C

max

darunaviru ↑ 21 %

(inhibice CYP3A)

Doporučuje se opatrnost a klinické 
sledování. Pokud je zapotřebí 
současné užívání, neměla by denní 
dávka ketokonazolu překročit 
200 mg.

Posakonazol

Nebylo studováno. Přípravek PREZISTA 
může zvýšit plazmatické koncentrace 
antimykotik (inhibice P-gp) a posakonazol 
může zvýšit koncentrace darunaviru.
(inhibice CYP3A) 

Je zapotřebí opatrnosti a je 
doporučeno klinické sledování.

Itrakonazol

Nebylo studováno. Současné systémové 
užívání itrakonazolu a darunaviru s nízkou 
dávkou ritonaviru může zvýšit plazmatické 
koncentrace darunaviru. Zároveň mohou 
být působením darunaviru podávaného 
současně s nízkou dávkou ritonaviru 
zvýšeny plazmatické koncentrace 
intrakonazolu.
(inhibice CYP3A)

Doporučuje se opatrnost a klinické 
sledování. Pokud je zapotřebí 
současné užívání, neměla by denní 
dávka intrakonazolu překročit 
200 mg.

Klotrimazol

Nebylo studováno. Současné systémové 
užívání klotrimazolu a darunaviru s nízkou 
dávkou ritonaviru může zvýšit plazmatické 
koncentrace darunaviru.
AUC

24h

darunaviru ↑ 33 % (na základě 

farmakokinetického populačního modelu)

Při nutnosti užívat současně 
klotrimazol se doporučuje opatrnost 
a klinické sledování.

57

PŘÍPRAVKY NA LÉČBU DNY

Kolchicin

Nebylo studováno. Současné užívání 
kolchicinu a darunaviru s nízkou dávkou 
ritonaviru může zvýšit expozici 
kolchicinu.

U pacientů s normální funkcí ledvin 
nebo jater, pokud je nutná léčba 
přípravkem PREZISTA s nízkou 
dávkou ritonaviru, se doporučuje 
snížit dávku kolchicinu nebo 
přerušit jeho podávání. Pacientům 
s poruchou funkce ledvin nebo jater 
nemá být při léčbě přípravkem 
PREZISTA s nízkou dávkou 
ritonaviru kolchicin podáván (viz 
bod 4.4).

ANTIMALARIKA

Artemether/lumefantrin
80/480 mg, 6 dávek 
v 0., 8., 24., 36., 48. a 
60. hodině

AUC artemetheru ↓ 16 %
C

min

artemetheru ↔

C

max

artemetheru ↓ 18 %

AUC dihydroartemisininu ↓ 18 %
C

min

dihydroartemisininu ↔

C

max

dihydroartemisininu ↓ 18 %

AUC lumefantrinu ↑ 175 %
C

min

lumefantrinu ↑ 126 %

C

max

lumefantrinu ↑ 65 %

AUC darunaviru ↔
C

min

darunaviru ↓ 13 %

C

max

darunaviru ↔

Kombinaci přípravku PREZISTA a 
artemetheru/lumefantrinu lze použít 
bez úpravy dávkování; vzhledem ke 
zvýšené expozici lumefantrinu je 
však nutno kombinaci používat 
s opatrností.

ANTITUBERKULOTIKA

Rifampicin
Rifapentin

Nebylo studováno. Rifapentin a rifampicin 
jsou silné induktory CYP3A a bylo 
prokázáno, že způsobují hluboké poklesy 
v koncentracích jiných proteázových 
inhibitorů, což může vést ke ztrátě 
virologické odpovědi a rozvoji rezistence 
(indukce enzymu CYP450). Během 
pokusů překonat sníženou expozici 
zvýšením dávky jiných proteázových 
inhibitorů s nízkou dávkou ritonaviru byla 
zjištěna vysoká frekvence jaterních reakcí 
u rifampicinu.

Kombinace rifapentinu a přípravku 
PREZISTA v kombinaci s nízkou 
dávkou ritonaviru se nedoporučuje.

Současné podávání rifampicinu 
s přípravkem PREZISTA 
a ritonavirem v nízké dávce je 
kontraindikováno (viz bod 4.3).

58

Rifabutin
150 mg obden

AUC

**

rifabutinu ↑ 55 %

C

min

**

rifabutinu ↑ ND

C

max

**

rifabutinu ↔

AUC darunaviru ↑ 53 %
C

min

darunaviru ↑ 68 %

C

max

darunaviru ↑ 39 %

**

součet aktivních složek rifabutinu (mateřské léčivo

+ 25-O-desacetyl metabolit)

Studie interakcí ukázala srovnatelnou 
denní systémovou expozici rifabutinu při 
léčbě 300 mg jednou denně a léčbě 
150 mg obden společně s kombinací 
PREZISTA/ritonavir (600/100 mg dvakrát 
denně) s přibližně 10násobným zvýšením 
denní expozice aktivnímu metabolitu 
25-O-desacetylrifabutinu. AUC pro součet 
aktivních složek rifabutinu (mateřské 
léčivo + 25-O-desacetylrifabutin 
metabolit) byla zvýšena 1,6násobně, 
zatímco C

max

zůstávala srovnatelná.

Údaje o srovnání se 150 mg jednou denně 
chybějí.

(Rifabutin je induktorem a substrátem 
CYP3A). Při podání přípravku PREZISTA 
se 100 mg ritonaviru spolu s rifabutinem 
(150 mg obden) bylo pozorováno zvýšení 
systémové expozice darunaviru.

U pacientů léčených kombinací je 
vhodné snížit obvyklou dávku 
rifabutinu 300 mg/den o 75 % (tj. 
rifabutin 150 mg obden) a zvýšit 
sledování nežádoucích účinků 
spojených s rifabutinem. V případě 
problému s bezpečností je nutno 
zvážit další prodloužení intervalu 
mezi dávkami rifabutinu a/nebo 
monitorování hladin rifabutinu.
Pozornost je nutno věnovat 
doporučeným postupům pro léčbu 
tuberkulózy u pacientů 
infikovaných HIV.
Na základě bezpečnostního profilu 
kombinace PREZISTA/ritonavir 
není tento vzestup expozice 
darunaviru v přítomnosti rifabutinu 
důvodem pro úpravu dávky 
kombinace PREZISTA/ritonavir.
Na základě farmakokinetického 
modelu je vhodné snížení dávky 
o 75 % také u pacientů léčených 
jinými dávkami rifabutinu než 
300 mg/den.

ANTINEOPLASTIKA

Dasatinib
Nilotinib
Vinblastin
Vincristin

Everolimus

Nebylo studováno. Očekává se, že 
potencovaný přípravek PREZISTA 
zvyšuje plazmatické koncentrace těchto 
antineoplastik.
(inhibice CYP3A)

Koncentrace těchto léčivých 
přípravků může být zvýšena, pokud 
jsou podávány současně s
přípravkem PREZISTA a nízkou 
dávkou ritonaviru, což vede ke 
zvýšení nežádoucích účinků 
obvykle spojovaných s těmito 
látkami.

Opatrnosti je zapotřebí při 
kombinaci některého z těchto 
antineoplastik s přípravkem 
PREZISTA a nízkou dávkou 
ritonaviru.

Současné použití everolimu a 
přípravku PREZISTA spolu 
s nízkou dávkou ritonaviru se 
nedoporučuje.

ANTIAGREGAČNÍ PŘÍPRAVKY

Tikagrelor

Nebylo studováno. Současné podání s 
potencovaným přípravkem PREZISTA 
s nízkou dávkou ritonaviru může vést 
k významnému zvýšení expozice 
tikagreloru.

Současné podávání přípravku 
PREZISTA s nízkou dávkou 
ritonaviru s tikagrelorem je 
kontraindikováno (viz bod 4.3).

Je doporučeno použití jiných 
antiagregačních přípravků, které 
nejsou ovlivňeny inhibici nebo 
indukci CYP (např. prasugrel).

59

ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA

Kvetiapin

Protože darunavir inhibuje CYP3A, 
očekává se zvýšení koncentrace 
antipsychotik/neuroleptik.

Souběžné podávání přípravku 
PREZISTA s nízkou dávkou
ritonaviru a kvetiapinu je 
kontraindikováno, protože by to 
mohlo zvýšit toxicitu související 
s kvetiapinem. Zvýšená koncentrace 
kvetiapinu může vést ke kómatu
(viz bod 4.3).

Risperidon
Thioridazin

Lurasidon
Pimozid
Sertindol

Nebylo studováno. Očekává se, že 
přípravek PREZISTA zvýší plazmatické 
koncentrace těchto antipsychotik.
(inhibice CYP3A, CYP2D6 a/nebo P-gp)

Může být třeba snížit dávku těchto 
léčivých přípravků, pokud jsou 
podávány spolu s přípravkem 
PREZISTA spolu s nízkou dávkou 
ritonaviru

Souběžné podávání přípravku 
PREZISTA s nízkou dávkou 
ritonaviru a lurasidonu, pimozidu 
nebo sertindolu je kontraindikováno
(viz bod 4.3).

BETABLOKÁTORY

Karvedilol
Metoprolol
Timolol

Nebylo studováno. Očekává se, že 
přípravek PREZISTA zvýší plazmatické 
koncentrace těchto betablokátorů.
(inhibice CYP2D6)

Při současném podávání přípravku 
PREZISTA s betablokátory je 
doporučeno klinické sledování. Je 
třeba zvážit snížení dávky 
betablokátoru.

BLOKÁTORY KALCIOVÝCH KANÁLŮ

Amlodipin
Diltiazem
Felodipin
Nikardipin
Nifedipin
Verapamil

Nebylo studováno. Při podávání přípravku 
PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru je 
možné očekávat zvýšení plazmatických 
koncentrací blokátorů kalciových kanálů.
(inhibice CYP3A a/nebo CYP2D6)

Pokud jsou tato léčiva podávána 
současně s přípravkem PREZISTA 
a nízkou dávkou ritonaviru, 
doporučuje se klinické sledování 
léčebných a nežádoucích účinků.

KORTIKOSTEROIDY

Kortikosteroidy 
primárně 
metabolizované 
prostřednictvím CYP3A 
(včetně betametasonu, 
budesonidu, 
flutikasonu, 
mometasonu, 
prednisonu,
triamcinolonu)

Flutikason: v klinické studii, kdy byly 
tobolky ritonaviru 100 mg podávány 
dvakrát denně současně s 50 µg 
flutikason-propionátu (4x denně) 
intranazálně po 7 dní zdravým subjektům, 
se významně zvýšily plazmatické hladiny 
flutikason-propionátu, zatímco hladiny 
endogenního kortizolu poklesly přibližně 
o 86 % (při 90% intervalu spolehlivosti 
82 - 89 %). Vyšší účinky lze očekávat, 
pokud je flutikason inhalován. Systémové 
kortikosteroidní účinky včetně Cushingova 
syndromu a adrenální suprese byly hlášeny 
u pacientů, kteří byli léčeni ritonavirem a 
inhalovali nebo si aplikovali intranazálně 
flutikason. Účinky vysoké systémové 
expozice flutikasonu na plazmatické 
hladiny ritonaviru nejsou dosud známy.

Další kortikosteroidy: interakce nebyly 
studovány. Plazmatické koncentrace těchto 
léčivých přípravků mohou být zvýšeny v 
případě současného podávání s přípravkem 
PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru, 
což vede k redukci sérových koncentrací 
kortisolu.

Současné užívání přípravku 
PREZISTA s nízkou dávkou 
ritonaviru a kortikosteroidů, které 
jsou metabolizovány 
prostřednictvím CYP3A (např. 
flutikason-propionát nebo jiné 
inhalační nebo nazální 
kortikosteroidy) mohou zvyšovat 
riziko vzniku účinků systémově 
podávaných kortikosteroidů, včetně 
Cushingova syndromu a adrenální 
suprese. 
Současné užívání s kortikosteroidy 
metabolizovanými CYP3A se 
nedoporučuje, ledaže potenciální 
prospěch léčby pro pacienta 
převažuje nad rizikem a v takovém 
případě musí být pacienti pečlivě 
sledováni z důvodu systémových 
účinků kortikosteroidů. 
Alternativní kortikosteroidy, které 
jsou méně závislé na metabolismu 
CYP3A, např. beklometason pro 
intranazální nebo inhalační podání
musí být zváženy, hlavně v případě 
dlouhodobého používání.

60

Dexamethason
(systémový)

Nebylo studováno. Dexamethason může 
snižovat koncentrace darunaviru v plazmě.
(indukce CYP3A)

Systémově podaný dexamethason 
by měl být v kombinaci 
s přípravkem PREZISTA a nízkou 
dávkou ritonaviru užíván 
s opatrností.

ANTAGONISTÉ ENDOTELINOVÉHO RECEPTORU

Bosentan

Nebylo studováno. Současné podávání 
bosentanu a darunaviru s nízkou dávkou 
ritonaviru může zvyšovat plazmatické 
koncentrace bosentanu.

Při současném podávání 
s přípravkem PREZISTA a nízkou 
dávkou ritonaviru je nutno 
monitorovat toleranci pacienta 
k bosentanu.

PŘÍMO ÚČINKUJÍCÍ ANTIVIROTIKA PROTI VIRU HEPATITIDY C (HCV)
Proteázové inhibitory NS3-4A

Elbasvir/grazoprevir

Přípravek PREZISTA s nízkou dávkou 
ritonaviru může zvýšit expozici ke 
grazopreviru.
(inhibice CYP3A a OATP1B) 

Současné použití přípravku 
PREZISTA s nízkou dávkou 
ritonaviru s
elbasvirem/grazoprevirem je 
kontraindikováno (viz bod 4.3).

Telaprevir
750 mg každých 
8 hodin

AUC telapreviru ↓ 35 %
C

min

telapreviru ↓ 32 %

C

max

telapreviru ↓ 36 %

AUC

12

darunaviru ↓ 40 %

C

min

darunaviru ↓ 42 %

C

max

darunaviru↓ 40 %

Kombinace přípravku PREZISTA 
podávaného s nízkou dávkou 
ritonaviru s telaprevirem se 
nedoporučuje.

Boceprevir
800 mg třikrát denně

AUC bocepreviru ↓ 32 %
C

min

bocepreviru ↓ 35 %

C

max

bocepreviru ↓ 25 %

AUC darunaviru ↓ 44 %
C

min

darunaviru ↓ 59 %

C

max

darunaviru ↓ 36 %

Kombinace přípravku PREZISTA 
podávaného s nízkou dávkou 
ritonaviru s boceprevirem se 
nedoporučuje.

Simeprevir

AUC simepreviru ↑ 159%
C

min

simepreviru ↑ 358%

C

max

simepreviru ↑ 79%

AUC darunaviru ↑ 18%
C

min

darunaviru ↑ 31%

C

max

darunaviru  

Ve studii interakcí byla dávka simepreviru 
50 mg při současném podávání 
darunaviru/ritonaviru srovnávána s dávkou 
150 mg ve skupině léčené samotným 
simeprevirem.

Není doporučeno současné 
podávání přípravku PREZISTA 
s nízkou dávkou ritonaviru a 
simepreviru.

ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY

Třezalka tečkovaná
(Hypericum perforatum)

Nebylo studováno. Očekává se, že třezalka 
tečkovaná snižuje koncentrace darunaviru 
a ritonaviru v plazmě.
(indukce CYP450)

Přípravek PREZISTA podávaný 
s nízkou dávkou ritonaviru nesmí 
být užíván společně s přípravky, 
které obsahují třezalku tečkovanou 
(Hypericum perforatum) (viz bod 
4.3). Jestliže pacient již třezalku 
užívá, ukončete její užívání a 
v případě možnosti zkontrolujte 
virové hladiny. Expozice 
darunaviru (a také expozice 
ritonaviru) mohou po ukončení 
podávání třezalky stoupat. Indukční 
účinek může po ukončení léčby 
třezalkou přetrvávat po dobu 
nejméně 2 týdnů.

61

INHIBITORY HMG CO-A REDUKTÁZY

Lovastatin
Simvastatin

Nebylo studováno. U lovastatinu a 
simvastatinu se při současné léčbě 
darunavirem podávaným s nízkou dávkou 
ritonaviru očekává výrazné zvýšení jejich 
plazmatických koncentrací.
(inhibice CYP3A)

Zvýšené koncentrace lovastatinu 
nebo simvastinu v plazmě mohou 
vyvolat myopatii, včetně 
rhabdomyolýzy. Současné užívání 
přípravku PREZISTA podávaného 
s nízkou dávkou ritonaviru 
s lovastatinem a simvastatinem je 
proto kontraindikováno (viz bod 
4.3).

Atorvastatin
10 mg jednou denně

AUC atorvastatinu ↑ 3 – 4krát
C

min

atorvastatinu ↑ 

5,5 - 10krát

C

max

atorvastatinu ↑ ≈2krát

#

darunavir

Pokud je žádoucí současné užívání 
atorvastatinu a přípravku 
PREZISTA podávaného s nízkou 
dávkou ritonaviru, doporučuje se 
zahájit léčbu atrovastatinem v dávce 
10 mg jednou denně. Postupným 
zvyšováním dávky atorvastatinu 
může být dosaženo uspokojivé 
léčebné odpovědi.

Pravastatin
40 mg jednotlivá dávka

AUC pravastatinu ↑ 81 %

C

min

pravastatinu ND

C

max

pravastatinu ↑ 63 %

u omezeného počtu subjektů byl pozorován až 

pětinásobný vzestup

Pokud je žádoucí současné užívání 
pravastatinu a přípravku 
PREZISTA podávaného s nízkou 
dávkou ritonaviru, doporučuje se 
zahájit léčbu co nejnižší možnou 
dávkou pravastatinu a dávku 
postupně zvyšovat až do dosažení 
požadovaného klinického účinku, 
za současného sledování 
bezpečnosti.

Rosuvastatin
10 mg jednou denně

AUC rosuvastatinu ↑ 48 %

C

max

rosuvastatinu ↑ 144 %

na základě publikovaných údajů

Pokud je žádoucí současné užívání 
rosuvastatinu a přípravku 
PREZISTA podávaného s nízkou 
dávkou ritonaviru, doporučuje se 
zahájit léčbu co nejnižší možnou 
dávkou rosuvastatinu a dávku 
postupně zvyšovat až do dosažení 
požadovaného klinického účinku, 
za současného sledování 
bezpečnosti.

ANTAGONISTÉ H

2

-RECEPTORU

Ranitidin
150 mg dvakrát denně

#

AUC darunaviru ↔

#

C

min

darunaviru ↔

#

C

max

darunaviru ↔

Přípravek PREZISTA podávaný 
s nízkou dávkou ritonaviru může 
být užíván současně s antagonisty 
H

2

-receptorů bez úpravy dávkování.

IMMUNOSUPRESIVA

Cyklosporin
Sirolimus
Takrolimus

Everolimus

Nebylo studováno. Expozice těchto 
imunosupresiv  bude při současném 
užívání přípravku PREZISTA podávaného 
s nízkou dávkou ritonaviru zvýšena.
(inhibice CYP3A)

Při této kombinaci musí být 
prováděno terapeutické sledování 
imunosupresivní látky.

Současné použití everolimu a 
přípravku PREZISTA s nízkou 
dávkou ritonaviru se nedoporučuje.

62

INHALAČNÍ BETA MIMETIKA

Salmeterol

Nebylo studováno. Současné podávání 
salmeterolu a darunaviru s nízkou dávkou 
ritonaviru může zvyšovat plazmatické 
koncentrace salmeterolu.

Současné podávání salmeterolu a 
přípravku PREZISTA s nízkou 
dávkou ritonaviru se nedoporučuje. 
Kombinace může vést ke 
zvýšenému riziku 
kardiovaskulárních nežádoucích 
účinků salmeterolu, včetně 
prodloužení QT intervalu, vzniku 
palpitací a sinusové tachykardie.

OPIOIDY / LÉČBA ZÁVISLOSTI NA OPIOIDECH

Methadon
individuální dávka 
v rozmezí od 55 mg do 
150 mg jednou denně

AUC R(-) methadonu ↓ 16 %
C

min

R(-) methadonu ↓ 15 %

C

max

R(-) methadonu ↓ 24 %

Při zahájení společného podávání 
s přípravkem 
PREZISTA/ritonavirem není nutno 
upravovat dávkování methadonu. 
Zvýšení dávky methadonu však 
může být nutné při současném 
podávání po delší období vzhledem 
k indukci metabolismu ritonavirem. 
Proto se doporučuje klinické 
monitorování, protože u některých 
pacientů je třeba upravit udržovací 
léčbu.

Buprenorfin/naloxon
8/2 mg – 16/4 mg
jednou denně

AUC buprenorfinu ↓ 11 %
C

min

buprenorfinu ↔

C

max

buprenorfinu ↓ 8 %

AUC norbuprenorfinu ↑ 46 %
C

min

norbuprenorfinu ↑ 71 %

C

max

norbuprenorfinu ↑ 36 %

AUC naloxonu ↔
C

min

naloxonu ND

C

max

naloxonu ↔

Klinický význam zvýšení 
farmakokinetických parametrů 
norbuprenorfinu nebyl stanoven. 
Úprava dávkování buprenorfinu 
pravděpodobně není při současném 
podávání s přípravkem PREZISTA 
a nízkou dávkou ritonaviru nutná, 
ale doporučuje se důkladné klinické 
monitorování známek opiátové 
toxicity.

ESTROGENOVÁ ANTIKONCEPCE

Ethinylestradiol
Norethisteron
35

g/1 mg jednou 

denně

AUC ethinylestradiolu ↓ 44 %
C

min

ethinylestradiolu ↓ 62 %

C

max

ethinylestradiolu ↓ 32 %

AUC norethisteronu ↓ 14 %
C

min

norethisteronu ↓ 30 %

C

max

norethisteronu ↔

Při současném užívání přípravku 
PREZISTA podávaného s nízkou 
dávkou ritonaviru a estrogenních 
antikoncepčních přípravků se 
doporučuje využít alternativní nebo 
doplňující antikoncepční metody. 
Pacientky, které užívají estrogeny 
v rámci hormonální substituční 
léčby, mají být klinicky sledovány 
pro možnost známek estrogenní 
deficience.

63

INHIBITORY 5-FOSFODIESTERÁZY (PDE-5)
Léčba erektilní dysfunkce

Avanafil
Sildenafil
Tadalafil
Vardenafil

Ve studiích interakcí

#

byla systémová 

expozice sildenafilu srovnatelná po užití 
jedné dávky 100 mg sildenafilu samostatně 
a po užití jedné dávky 25 mg sildenafilu 
současně s přípravkem PREZISTA a 
nízkou dávkou ritonaviru.

Kombinace avanafilu a přípravku 
PREZISTA s nízkou dávkou 
ritonaviru je kontraindikována (viz 
bod 4.3). Při současném užívání 
jiných PDE-5 inhibitorů k léčbě 
erektilní dysfunkce spolu 
s přípravkem PREZISTA 
podávaným s nízkou dávkou 
ritonaviru je nutná zvýšená 
opatrnost. Pokud je indikováno 
současné užívání přípravku 
PREZISTA podávaného s nízkou 
dávkou ritonaviru se sildenafilem, 
vardenafilem nebo tadalafilem, 
doporučuje se nepřekročit 
jednotlivou dávku sildenafilu 25 mg 
za 48 hodin, jednotlivou dávku 
vardenafilu 2,5 mg za 72 hodin 
nebo jednotlivou dávku tadalafilu 
10 mg za 72 hodin.

Léčba plicní arteriální 
hypertenze

Sildenafil
Tadalafil

Nebylo studováno. Současné užívání 
sildenafilu nebo tadalafilu k léčbě plicní 
arteriální hypertenze a darunaviru 
podávaného s nízkou dávkou ritonaviru 
může zvyšovat plazmatické koncentrace 
sildenafilu nebo tadalafilu.

Bezpečná a účinná dávka 
sildenafilu k léčbě plicní arteriální 
hypertenze podávaného současně 
s přípravkem PREZISTA a nízkou 
dávkou ritonaviru nebyla stanovena. 
Existuje zvýšený potenciál pro 
nežádoucí účinky spojené se 
sildenafilem (včetně poruch vidění, 
hypotenze, prodloužené erekce a
synkopy). Proto je současné 
podávání přípravku PREZISTA 
s nízkou dávkou ritonaviru a 
sildenafilu k léčbě plicní arteriální 
hypertenze kontraindikováno (viz 
bod 4.3).
Současné podávání tadalafilu 
k léčbě plicní arteriální hypertenze a 
přípravku PREZISTA s nízkou 
dávkou ritonaviru se nedoporučuje.

INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY

Omeprazol
20 mg jednou denně

#

AUC darunaviru ↔

#

C

min

darunaviru ↔

#

C

max

darunaviru ↔

Přípravek PREZISTA podávaný 
s nízkou dávkou ritonaviru může 
být užíván současně s inhibitory 
protonové pumpy bez úpravy 
dávkování PREZISTA

64

SEDATIVA/HYPNOTIKA

Buspiron
Klorazepat
Diazepam
Estazolam
Flurazepam
Triazolam

   Zoldipem

Midazolam

Nebylo studováno. Sedativa/hypnotika 
jsou značně metabolizována CYP3A. 
Současné podávání přípravků
PREZISTA/ritovavir může způsobit velké 
zvýšení koncentrací těchto léčivých 
přípravků.

Na základě údajů u jiných inhibitorů 
CYP3A lze očekávat, že plazmatické 
koncentrace midazolamu budou výrazně 
vyšší, je-li midazolam podáván perorálně 
s přípravkem PREZISTA a nízkou dávkou 
ritonaviru.

Společné podání s parenterálním 
midazolamem a přípravky
PREZISTA/ritornavirem může způsobit 
vysoký vzestup koncentrace tohoto 
benzodiazepinu. Údaje o společném 
podávání parenterálního midazolamu 
s jinými inhibitory proteázy naznačují 
možnost 3 – 4násobného zvýšení hladin 
midazolamu v plazmě.

Je doporučeno klinické sledování 
v případě současného podání 
přípravku PREZISTA s těmito 
sedativy/hypnotiky a mělo by být 
zváženo snížení dávky 
sedativ/hypnotik. Podávání 
přípravku PREZISTA s nízkou 
dávkou ritonaviru a triazolamu je 
kontraindikováno.

Přípravek PREZISTA podávaný 
s nízkou dávkou ritonaviru a 
perorálním midazolamem je 
kontraindikován (viz bod 4.3), 
zatímco opatrnosti je třeba 
v případě současného podání 
přípravku PREZISTA s nízkou 
dávkou ritonaviru a parenterálním 
midazolamem.

Společné podání přípravků
PREZISTA/ritonaviru 
s parenterálním midazolamem by 
mělo být prováděno na jednotce 
intenzivní péče (JIP) nebo 
v podobných podmínkách, které 
zajistí pečlivé klinické sledování a 
příslušnou léčbu v případě 
respirační nedostatečnosti a/nebo 
prodloužené sedace. Je nutno zvážit 
úpravu dávky midazolamu, zejména 
podává-li se více než jedna dávka.

Účinnost a bezpečnost podávání přípravku PREZISTA se 100 mg ritonaviru a kterýmkoli dalším PI (např. 
(fos)amprenavirem, nelfinavirem a tipranavirem) nebyly u pacientů s HIV stanoveny. Podle současných léčebných 
postupů se podávání více než jednoho inhibitoru proteázy obecně nedoporučuje.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Obecným pravidlem je, že před rozhodnutím použít antivirotikum k léčbě infekce HIV u těhotných 
žen a následně ke snížení rizika vertikálního přenosu HIV na novorozence je nutno vzít v úvahu údaje 
získané u zvířat a klinickou zkušenost u těhotných žen.

U těhotných žen nejsou k dispozici odpovídající, dobře kontrolované studie sledující vliv darunaviru 
na těhotenství. Studie na zvířatech nenaznačují přímé škodlivé účinky s ohledem na těhotenství, 
embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Přípravek PREZISTA podávaný s nízkou dávkou ritonaviru by měl být užíván během těhotenství 
pouze, pokud přínos léčby převýší možné riziko.

Kojení
Není známo, zda je darunavir vylučován do mateřského mléka. Ve studiích na laboratorních 
potkanech bylo prokázáno vylučování darunaviru do mléka a vysoké hladiny (1 000 mg/kg/den) měly 
za následek toxické účinky. Jak vzhledem k možnosti přenosu HIV, tak i vzhledem k možným 
nežádoucím účinkům u kojených dětí, by matky měly být poučeny, aby při léčbě přípravkem 
PREZISTA v žádném případě nekojily.

65

Fertilita
Údaje o účinku darunaviru na fertilitu u lidí nejsou k dispozici. U laboratorních potkanů, kterým byl 
podáván darunavir, nebyl pozorován žádný vliv na páření nebo fertilitu (viz bod 5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

PREZISTA v kombinaci s ritonavirem nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo 
obsluhovat stroje. U některých pacientů však byly během léčby přípravkem PREZISTA podávaným 
s nízkou dávkou ritonaviru hlášeny závratě. Je to nutné mít na paměti při posuzování schopnosti 
pacienta řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn profilu bezpečnosti
Během klinického vývojového programu (n = 2 613 již dříve léčených subjektů, u kterých byla 
zahájena léčba kombinací PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně), se u 51,3 % subjektů 
objevil alespoň jeden nežádoucí účinek. Celková střední doba léčby byla 95,3 týdne. Nejčastěji 
hlášenými nežádoucími účinky z klinických studií a spontánních hlášení byly průjem, nauzea, 
vyrážka, bolest hlavy a zvracení. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky jsou akutní selhání 
ledvin, infarkt myokardu, imunorestituční zánětlivý syndrom, trombocytopenie, osteonekróza, průjem, 
hepatitida a pyrexie.

Podle 96týdenní analýzy byl bezpečnostní profil kombinace PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou 
denně u dosud neléčených pacientů podobný profilu zjištěnému u kombinace PREZISTA/ritonavir 
600/100 mg dvakrát denně u již léčených pacientů s výjimkou nauzey, která byla pozorována častěji 
u pacientů dosud neléčených. Intenzita nauzey byla převážně mírná. Ve 192týdenní analýze u dosud 
neléčených pacientů, u kterých střední doba léčby kombinací PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou 
denně byla 162,5 týdne, nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní nálezy.

Tabelovaný seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou řazeny dle tříd orgánových systémů a kategorie četnosti. V každé kategorii 
četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny s klesající závažností. Kategorie četnosti jsou definovány 
následovně: velmi časté (

1/10), časté ( 1/100 až  1/10), méně časté ( 1/1 000 až  1/100), vzácné 

(

 1/10 000 až < 1/1 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nežádoucí účinky z klinických studií a post-marketingu

Třídy orgánových systémů dle MedDRA
Četnost

Nežádoucí účinek

Infekce a infestace
méně časté

herpes simplex

Poruchy krve a lymfatického systému
méně časté

trombocytopenie, neutropenie, anemie, 
leukopenie

vzácné

zvýšení počtu eosenofilů

Poruchy imunitního systému
méně časté

imunorestituční zánětlivý syndrom,
hypersenzitivita (léková) 

Endokrinní poruchy
méně časté

hypotyreóza, zvýšení tyreostimulačního hormonu 
v krvi

66

Poruchy metabolismu a výživy
časté

diabetes mellitus, hypertriglyceridemie, 
hypercholesterolemie, hyperlipidemie

méně časté

dna, anorexie, snížení chuti k jídlu, snížení 
tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti, 
hyperglykemie, insulinová rezistence, snížení 
HDL, zvýšení chuti k jídlu, polydipsie, zvýšení 
laktát-dehydrogenázy v krvi

Psychiatrické poruchy
časté

insomnie

méně časté

deprese, dezorientace, úzkost, porucha spánku, 
neobvyklé sny, noční můry, snížení libida

vzácné

stav zmatenosti, změna nálady, neklid

Poruchy nervového systému
časté

bolest hlavy, periferní neuropatie, závratě

méně časté

letargie, parestézie, hypestézie, dysgeuzie, 
porucha pozornosti, porucha paměti, somnolence

vzácné

synkopa, konvulze, ageuzie, porucha spánkového 
rytmu

Poruchy oka
méně časté

překrvení spojivky, suché oko

vzácné

porucha zraku

Poruchy ucha a labyrintu
méně časté

vertigo

Srdeční poruchy
méně časté

infarkt myokardu, angina pectoris, prodloužený 
QT na EKG, tachykardie

vzácné

akutní infarkt myokardu, sinová bradykardie, 
palpitace

Cévní poruchy
méně časté

hypertenze, návaly

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
méně časté

dyspnoe, kašel, epistaxe, podráždění hrdla

vzácné

rinorea

Gastrointestinální poruchy
velmi časté

průjem

časté

zvracení, nauzea, bolest břicha, zvýšení krevní 
amylázy, dyspepsie, distenze břicha, flatulence

méně časté

pankreatitida, gastritida, gastroezofageální reflux, 
aftózní stomatitida, regurgitace žaludečního 
obsahu, sucho v ústech, břišní diskomfort, zácpa, 
zvýšení lipázy, říhání, orální dysestézie

vzácné

stomatitida, hematemeza, cheilitida, suché rty, 
povleklý jazyk

67

Poruchy jater a žlučových cest
časté

zvýšení alaninaminotransferázy

méně časté

hepatitida, cytolytická hepatitida, steatóza jater, 
hepatomegalie, zvýšení transamináz, , zvýšení 
aspartátaminotransferázy, zvýšení bilirubinu 
v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení 
gamaglutamyltransferázy

Poruchy kůže a podkožní tkáně
časté

vyrážka (včetně makulózní, makulopapulózní, 
papulózní, erytematické a svědivé vyrážky), 
pruritus

méně časté

angioedém, generalizovaná vyrážka, alergická 
dermatitida, kopřivka, ekzém, erytém, 
hyperhidróza, noční pocení, alopecie, akné, suchá 
kůže, pigmentace nehtů

vzácné

DRESS, Stevens-Johnsonův syndrom, erythema 
multiforme, dermatitida, seboroická dermatitida, 
kožní léze, xeroderma

není známo

toxická epidermální nekrolýza, akutní 
generalizovaná exantematózní pustulóza

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
méně časté

myalgie, osteonekróza, svalové stahy, svalová 
slabost, artralgie, bolest končetin, osteoporóza, 
zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi

vzácné

muskoskeletální ztuhlost, artritida, ztuhlost 
kloubů

Poruchy ledvin a močových cest
méně časté

akutní selhání ledvin, selhání ledvin, nefrolitiáza, 
zvýšení kreatininu v krvi, proteinurie, 
bilirubinurie, dysurie, nykturie, polakisurie

vzácné

snížení clearance kreatininu ledvinami

Poruchy reprodukčního systému a prsu
méně časté

erektilní dysfunkce, gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
časté

astenie, únava

méně časté

pyrexie, bolest na hrudi, periferní otok, 
malátnost, pocit tepla, podráždění, bolest

vzácné

zimnice, abnormální pocit, xeróza

Popis vybraných nežádoucích účinků

Vyrážka
V klinických studiích byla vyrážka nejčastěji mírná až středně těžká, často se vyskytovala během 
prvních čtyř týdnů léčby a s dalším podáváním vymizela. Pro případy těžkých kožních reakcí je 
varování uvedeno v bodu 4.4.

Během klinického vývojového programu s raltegravirem u již dříve léčených pacientů byla vyrážka, 
bez ohledu na kauzalitu, častější u režimů obsahujících přípravek PREZISTA + raltegravir ve srovnání 
s režimy obsahujícími přípravek PREZISTA bez raltegraviru nebo raltegravir bez přípravku 
PREZISTA. Vyrážka, která byla zkoušejícím považována za související s prodáním léčivého 
přípravku, měla výskyt podobný. Podíly výskytu vyrážky (všech kauzalit) upravené podle expozice 
byly 10,9; 4,2 resp. 3,8 na 100 pacientoroků; a u vyrážky spojené s podáním léčivého přípravku 2,4; 

68

1,1 resp. 2,3 na 100 pacientoroků. Vyrážky pozorované v klinických studiích byly většinou mírné až 
středně těžké a nevedly k ukončení léčby (viz bod 4.4).

Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz 
bod 4.4).

Muskuloskeletální abnormality
Při užití proteázových inhibitorů zejména v kombinaci s NRTIs byly hlášeny zvýšení CPK, myalgie, 
myositida a vzácně rhabdomyolýza.

Případy osteonekrózy byly hlášeny zejména u pacientů s všeobecně uznávanými rizikovými faktory, 
pokročilým onemocněním HIV nebo dlouhodobou expozicí kombinované antiretrovirové terapii 
(CART). Frekvence výskytu není známa (viz bod 4.4).

Imunorestituční zánětlivý syndrom
U HIV infikovaných pacientů se závažnou imunitní deficiencí se mohou při zahájení kombinované 
antiretrovirové léčby (CART) objevit zánětlivé reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní 
infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak 
hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po 
zahájení léčby (viz bod 4.4).

Krvácení u hemofilických pacientů
U hemofilických pacientů léčených antiretrovirovými proteázovými inhibitory byly hlášeny případy 
zvýšeného spontánního krvácení (viz bod 4.4).

Pediatrická populace
Posouzení bezpečnosti u pediatrických pacientů je založeno na 48týdenní analýze údajů o bezpečnosti 
ze dvou studií fáze II. Hodnoceny byly následující populace pacientů (viz bod 5.1)

80 dětských pacientů ve věku 6 až 17 let a s tělesnou hmotností alespoň 20 kg infikovaných 
virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky, kteří dostávali tablety PREZISTA s nízkou 
dávkou ritonaviru v kombinaci s jinými antiretrovirotiky.

21 dětských pacientů infikovaných virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky ve věku 3 
až < 6 let a s tělesnou hmotností 10 až < 20 kg (16 účastníků od 15 kg do < 20 kg), kteří
dostávali perorální suspenzi PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru dvakrát denně v kombinaci 
s dalšími antiretrovirotiky

12 dětských pacientů infikovaných virem HIV-1 dosud neléčených antiretrovirotiky ve věku od 
12 do 17 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg, kteří dostávali tablety přípravku PREZISTA 
s nízkou dávkou ritonaviru jednou denně v kombinaci s jinými antiretrovirotiky (viz bod 5.1).

Celkově byl bezpečnostní profil u těchto pediatrických pacientů podobný bezpečnostnímu profilu 
zjištěnému u dospělé populace.

Další skupiny pacientů
Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C
Mezi 1 968 pacienty léčenými přípravkem PREZISTA podávaným s ritonavirem (600/100 mg 
dvakrát denně), kteří již byli dříve léčeni, bylo 236 pacientů infikováno současně hepatitidou B nebo 
C. U současně infikovaných pacientů byla vyšší pravděpodobnost výchozího a náhlého zvýšení 
jaterních transamináz než u pacientů bez chronické virové hepatitidy (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
učinků uvedeného v

Dodatku V

.

69

4.9

Předávkování

Zkušenosti s akutním předávkováním přípravkem PREZISTA podávaným s nízkou dávkou ritonaviru 
jsou u lidí omezené. Jednorázová dávka perorálního roztoku darunaviru až do 3 200 mg a darunaviru 
tablet až do dávky 1 600 mg v kombinaci s ritonavirem byly podány zdravým dobrovolníkům 
bez neobvyklých symptomatických projevů.

Proti předávkování přípravkem PREZISTA neexistuje specifické antidotum. Léčba předávkování 
přípravkem PREZISTA spočívá v celkové podpůrné léčbě, včetně sledování životních funkcí 
a sledování klinického stavu pacienta. Pokud je indikováno, je možné k odstranění neabsorbované 
léčivé látky vyvolat zvracení.

K odstranění neabsorbované léčivé látky je také možné podat aktivní uhlí. Vzhledem k vysoké 
vazebnosti darunaviru na proteiny není pravděpodobné, že by k odstranění léčivé látky významně 
přispěla dialýza.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémové použití, inhibitory proteázy, ATC kód: 
J05AE10

Mechanismus účinku
Darunavir je inhibitor dimerizace a katalytické aktivity HIV-1 proteázy (K

D

4,5x 10

-12

M). Selektivně 

inhibuje štěpení HIV kódovaných Gag-Pol polyproteinů v buňkách infikovaných virem a tím brání 
tvorbě zralých infekčních virových částic.

Antivirové účinky in vitro
Darunavir je účinný proti laboratorním kmenům a klinickým izolátům HIV-1 a laboratorním kmenům 
HIV-2 v akutně infikovaných T-buněčných liniích, mononukleárních buňkách lidské periferní krve 
a v lidských monocytech/makrofázích s průměrnými EC

50

hodnotami v rozmezí od 1,2 do 8,5 nM 

(0,7 do 5,0 ng/ml). In vitro má darunavir antivirový účinek proti širokému spektru HIV-1 skupiny M 
(A, B, C, D, E, F, G) a skupiny O primárních izolátů s EC

50 

hodnotami v rozmezí od < 0,1 do 4,3 nM.

Hodnoty EC

50 

jsou značně pod 50 % koncentrace buněčné toxicity, která se pohybuje od 87 µM 

do > 100 µM.

Rezistence
Selekce in vitro-rezistentního viru darunaviru z divokého (terénního) typu HIV-1 byla zdlouhavá 
(> 3 roky). Selektované viry nebyly schopny růst v přítomnosti darunaviru v koncentracích vyšších 
než 400 nM. Viry selektované za těchto podmínek a vykazující sníženou citlivost k darunaviru 
(rozmezí: 23 - 50násobné) měly zakotvenou substituci 2 až 4 aminokyselin v proteázovém genu. 
Sníženou citlivost těchto virů k darunaviru ve vybraných experimentech nelze vysvětlovat vznikem 
těchto proteázových mutací.

Údaje z klinických hodnocení u pacientů již dříve léčených antiretrovirotiky (TITAN a souhrnná 
analýza z hodnocení POWER 1, 2 a 3 a DUET 1 a 2) ukázaly, že virologická odpověď na přípravek 
PREZISTA podávaný s nízkou dávkou ritonaviru byla snížena, pokud na počátku byly přítomny 3 
nebo více darunavirových RAM (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L nebo M, T74P, L76V, I84V a 
L89V), nebo pokud se tyto mutace vyvinuly během léčby.

Nárůst výchozí násobné změny střední účinné koncentrace (EC

50

) (FC) darunaviru byl spojen se 

snižováním virologické odpovědi. Byly identifikovány spodní a vrchní klinické hranice 10 a 40. 
Izoláty s výchozí FC ≤ 10 jsou citlivé; izoláty s FC > 10 až 40 mají sníženou citlivost; izoláty a FC 
> 40 jsou rezistentní (viz Klinické výsledky).

70

Viry izolované od pacientů léčených kombinací PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně,
u kterých došlo k virologickému selhání – virologickému relapsu (reboundu), které byly citlivé 
k tipranaviru na počátku léčby, zůstaly ve většině případů citlivé k tipranaviru i po léčbě.

Nejnižší četnosti vzniku rezistentních HIV virů jsou pozorovány u pacientů dosud antiretrovirotiky 
neléčených, kterým je poprvé podáván darunavir v kombinaci s jinými antivirotiky.

Tabulka níže ukazuje vývoj mutací a ztrátu citlivosti k PI při virologických selháních v době dosažení 
cílového parametru hodnocení ARTEMISODIN TITAN.

ARTEMIS

ODIN

TITAN

PREZISTA/

ritonavir

800/100 mg

jednou denně

N = 343

PREZISTA/

ritonavir

800/100 mg

jednou denně

N = 294

PREZISTA/

ritonavir

600/100 mg

dvakrát denně

N = 296

PREZISTA/

ritonavir

600/100 mg

dvakrát denně

N = 298

Celkový počet 
virologických selhání

a

, n 

(%)

55 (16,0 %)

65 (22,1 %)

54 (18,2 %)

31 (10,4 %)

Pacienti v reboundu

39 (11,4 %)

11 (3,7 %)

11 (3,7 %)

16 (5,4 %)

Subjekty nereagující 
na léčbu

16 (4,7 %)

54 (18,4 %)

43 (14,5 %)

15 (5,0 %)

Počet subjektů s virologickým selháním a párovanými genotypy počátek/konec léčby, u kterých se vyvinuly 
mutace

b

při dosažení cílového parametru hodnocení, n/N

Primární (velké) PI 
mutace

0/43

1/60

0/42

6/28

PI RAM

4/43

7/60

4/42

10/28

Počet subjektů s virologickým selháním a párovanými genotypy počátek/konec léčby, u kterých se objevila 
ztráta citlivosti k PI při dosažení cílového parametru hodnocení ve srovnání s výchozím stavem, n/N
PI

darunavir

0/39

1/58

0/41

3/26

amprenavir

0/39

1/58

0/40

0/22

atazanavir

0/39

2/56

0/40

0/22

indinavir

0/39

2/57

0/40

1/24

lopinavir

0/39

1/58

0/40

0/23

sachuinavir

0/39

0/56

0/40

0/22

tipranavir

0/39

0/58

0/41

1/25

a

TLOVR VF neupravený algoritmus založený na HIV-1 RNA < 50 kopiích/ml, s výjimkou hodnocení TITAN (HIV-1 
RNA < 400 kopií/ml)

b

seznam IAS-USA

Zkřížená rezistence
FC darunaviru byla menší než 10 pro 90 % z 3 309 klinických izolátů rezistentních k amprenaviru, 
atazanaviru, indinaviru, lopinaviru, nelfinaviru, ritonaviru, sachinaviru a/nebo tipranaviru, což 
prokazuje, že viry rezistentní k většině PI zůstávají citlivé k darunaviru.

U virologických selhání ve studii ARTEMIS nebyla pozorována žádná zkřížená rezistence s jinými PI.

Klinické výsledky

Dospělí pacienti
Výsledky klinických hodnocení u dosud neléčených pacientů jsou uvedeny v Souhrnu údajů 
o přípravku pro tablety PREZISTA 400 mg a 800 mg nebo perorální suspenze 100 mg/ml.

Účinnost přípravku PREZISTA 600 mg dvakrát denně podávaného se 100 mg ritonaviru dvakrát 
denně u již ART léčených pacientů
Důkaz účinnosti přípravku PREZISTA podávaného s ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně) 
pacientům již dříve ART léčeným je založen na 96týdenní analýze fáze III studie TITAN u již dříve

71

ART léčených pacientů, kteří ale dosud nikdy nedostávali lopinavir, na 48týdenní analýze fáze III 
studie ODIN u pacientů již dříve léčených ART, kteří nevykazovali DRV-RAM, a na analýze 
96týdenních údajů z fáze IIb studií POWER 1 a 2 u pacientů již dříve ART léčených a s vysokou 
úrovní rezistence k PI.

TITAN je randomizovaná kontrolovaná otevřená studie fáze III srovnávající přípravek PREZISTA 
podávaný v kombinaci s ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně) s lopinavirem/ritonavirem 
(400/100 mg dvakrát denně) u již ART léčených dospělých pacientů infikovaných HIV-1, kteří ale 
ještě nedostávali lopinavir. Obě ramena používala optimalizovaný základní léčebný režim 
(OBR = Optimized Background Regimen) složený z nejméně 2 antiretrovirových agens (NRTI buď 
s nebo bez NNRTI).

Níže uvedená tabulka shrnuje údaje o účinnosti z 48týdenní analýzy studie TITAN.

TITAN

Výsledky

PREZISTA/ritonavir

600/100 mg dvakrát 

denně + OBR

N = 298

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg dvakrát 

denně + OBR

N = 297

Rozdíl v léčbě

(95% interval

spolehlivosti pro 

rozdíl)

HIV-1 RNA < 50 kopií/ml

a

70,8 % (211)

60,3 % (179)

10 5 %

(2,9; 18,1)

b

Střední změna počtu 
CD4+ buněk od výchozího 
stavu (x 10

6

/l)

c

88

81

a

Dopočítávání podle algoritmu TLOVR

b

Založeno na normální aproximaci rozdílu v % odpovědi

c

NC = F

Noninferiorita virologické odpovědi na léčbu kombinací PREZISTA/ritonavir definovaná jako 
procento pacientů s hladinou HIV-1 RNA v plazmě < 400 a < 50 kopií/ml byla prokázána ve 48. týdnu 
(v předem definovaném 12% noninferioritním rozmezí) jak pro ITT populaci tak i pro OP populaci. 
Tyto výsledky byly potvrzeny analýzou údajů v 96. týdnu léčby studie TITAN; 60,4 % pacientů ve 
skupině s kombinací PREZISTA/ritonavir mělo v 96. týdnu HIV-1 RNA < 50 kopií/ml ve srovnání 
s 55,2 % ve skupině s kombinací lopinavir/ritonavir [rozdíl: 5,2 %, 95% interval spolehlivosti (-2,8; 
13,1)].

ODIN je otevřené randomizované hodnocení fáze III srovnávající kombinaci PREZISTA/ritonavir 
800/100 mg jednou denně s kombinací PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně u již dříve 
ART léčených HIV-1 infikovaných pacientů, u kterých se při screeningovém vyšetření genotypové 
rezistence neobjevily žádné mutace spojené s rezistencí (RAM) k darunaviru (tj. V11I, V32I, L33F, 
I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) a u nichž byla prokázána virová nálož HIV-1 
RNA 

 1 000 kopií/ml. Analýza účinnosti je založena na 48 týdnech léčby (viz tabulka níže). Obě 

ramena užívala optimalizovaný základní režim (OBR) ≥ 2 NRTI.

ODIN

Výstupy

PREZISTA/ritonavir 

800/100 mg jednou denně

+ OBR

N = 294

PREZISTA/ ritonavir

600/100 mg dvakrát 

denně + OBR

N = 296

Rozdíly v léčbě

(95% CI pro rozdíl)

HIV-1 RNA 
< 50 kopií/ml

a

72,1 % (212)

70,9 % (210)

1,2 % (-6,1; 8,5)

b

S počáteční HIV-1 
RNA (kopií/ml)

< 100 000

≥ 100 000

77,6 % (198/255)

35,9 % (14/39)

73,2 % (194/265)

51,6 % (16/31)

4,4 % (-3,0; 11,9)

-15,7 % (-39,2; 7,7)

S výchozím počtem 
CD4+ buněk (x 10

6

/l)

≥ 100

75,1 % (184/245)

72,5 % (187/258)

2,6 % (-5,1; 10,3)

72

< 100

57,1 % (28/49)

60,5 % (23/38)

-3,4 % (-24,5; 17,8)

S podtypem HIV-1
Typ B
Typ AE
Typ C
Jiný

c

70,4 % (126/179)

90,5 % (38/42)
72,7 % (32/44)
55,2 % (16/29)

64,3 % (128/199)

91,2 % (31/34)
78,8 % (26/33)
83,3 % (25/30)

6,1% (-3,4; 15,6)

-0,7 % (-14,0; 12,6)

-6,1 % (-2,6; 13,7)

-28,2 % (-51,0; -5,3)

Střední změna počtu 
CD4+ buněk od 
výchozího stavu
(x 10

6

/l)

e

108

112

-5

(-25; 16)

a

Dopočítávání podle algoritmu TLOVR

b

Založeno na normální aproximaci rozdílu v % odpovědi

c

Podtypy A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF a CRF06_CPX

d

Rozdíly ve středních hodnotách

e

Poslední pozorování bylo dopočítáno

Ve 48. týdnu se virologická odpověď definovaná jako procento pacientů s hladinou HIV-1 RNA 
< 50 kopií/ml u léčby kombinací PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou denně ukázala jako 
non-inferioritní (v rozmezí 12 %, předem definovaném jako non-inferioritní) ve srovnání s kombinací 
PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně jak u ITT populace, tak i u OP populace.

Kombinace PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou denně podávaná u pacientů již dříve 
antiretrovirotiky léčených nesmí být použita u pacientů s jednou nebo více než jednou mutací 
spojenou s rezistencí k darunaviru (DRV-RAM) nebo u HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopií/ml nebo počtu 
CD4+ buněk < 100 buněk x 10

6

/l (viz body 4.2 a 4.4). Pro pacienty s jiným podtypem HIV-1 než B 

jsou dostupné pouze omezené údaje.
POWER 1 POWER 2 jsou randomizované kontrolované klinické studie srovnávající přípravek 
PREZISTA podávaný s ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně) s kontrolní skupinou dostávající 
zkoušejícím vybranou léčbu založenou na PI u HIV-1 infikovaných pacientů, u kterých před tím došlo 
k selhání více než 1 režimu obsahujícího PI. OBR sestávající se nejméně ze 2 NRTIs s enfuvirtidem 
nebo bez enfuvirtidu (ENF) byl použit v obou studiích.

V tabulce níže jsou uvedena data 48týdenní a 96týdenní analýzy účinnosti ze sloučených studií 
POWER 1 a POWER 2.

POWER 1 a POWER 2 sloučené údaje

Týden 48

Týden 96

Výstupy

PREZISTA/

ritonavir

600/100 mg 

dvakrát 

denně 

n = 131

Kontrola 

n = 124

Rozdíl 

v léčbě

PREZISTA/

ritonavir

600/100 mg 

dvakrát 

denně 

n = 131

kontrola 

n = 124

Rozdíl 

v léčbě

HIV RNA 
< 50 kopií/ml

a

45,0 % (59)

11,3 % (14)

33,7 %

(23,4 %; 
44,1 %)

c

38,9 % (51)

8,9 % (11)

30,1 %

(20,1 40,0)

c

Střední změna 
počtu CD4+ buněk 
od výchozího stavu 
(x 10

6

/l)

b

103

17

86

(57; 114)

c

133

15

118

(83,9; 

153,4)

c

a

Dopočítávání podle algoritmu TLOVR

b

Poslední pozorování bylo dopočítáno

c

95% interval spolehlivosti

Analýza dat z 96 týdnů léčby ve studiích POWER potvrdila trvalou antiretrovirální účinnost a 
imunologický přínos.

Z 59 pacientů, kteří ve 48. týdnu reagovali kompletní virovou supresí (

 50 kopií/ml), odpovídalo 

v 96. týdnu 47 pacientů (80 % respondentů z 48. týdne).

73

Základní genotyp nebo fenotyp a virologické výsledky
Výchozí genotyp a FC darunaviru (relativní posun v citlivosti vzhledem k referenčnímu vzorku) se 
ukázaly jako predikační faktor virologické odpovědi.

Podíl (%) pacientů s odpovědí (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml ve 24. týdnu) na přípravek PREZISTA 
podávaný s ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně) u výchozího genotypu

a

a výchozí FC darunaviru 

a při použití enfuvirtidu (ENF): dle analýzy studií POWER a DUET.

Počet výchozích mutací

a

Výchozí DRV FC

b

Odpověď (HIV-1 
RNA < 50 kopií/ml 
v týdnu 24)
%, n/N

Všechna 

rozmezí

0 - 2

3

 4

Všechna 

rozmezí

 10

10 - 40

> 40

Všichni pacienti

45 %

455/1,014

54 %

359/660

39 %

67/172

12 %

20/171

45 %

455/1,014

55 %

364/659

29 %

59/203

8 %

9/118

Pacienti 
s no/non-naïve 
užíváním ENF

c

39 %

290/741

50 %

238/477

29 %

35/120

7 %

10/135

39 %

290/741

51 %

244/477

17 %

25/147

5 %

5/94

Pacienti s naïve 
užíváním ENF

d

60 %

165/273

66 %

121/183

62 %

32/52

28 %

10/36

60 %

165/273

66 %

120/182

61 %

34/56

17 %

4/24

a

počet mutací ze seznamu mutací spojených se sníženou odpovědí na kombinaci PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, 
I47V, I50V, I54L nebo M, T74P, L76V, I84V nebo L89V)

b

násobek změny v EC

50

c

„Pacienti s no/non-naïve užíváním ENF“jsou pacienti, kteří neužívali ENF nebo užívali ENF, ale nikoli poprvé

d

„Pacienti s naïve užíváním ENF“ jsou pacienti, kteří užívali ENF poprvé

Pediatrická populace
Výsledky klinických studii u pediatrických pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky ve věku od 12 
do 17 let viz Souhrn údajů o přípravku pro tablety PREZISTA 400 a 800 mg a perorální suspenzi 
PREZISTA 100 mg/ml.

Pediatrická populace již dříve léčeni antiretrovirotiky ve věku od 6 do < 18 let s tělesnou hmotností 
alespoň 20 kg
DELPHI 
je otevřená studie fáze II hodnotící farmakokinetiku, bezpečnost, snášenlivost a účinnost 
přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru u 80 dětských pacientů ve věku 6 až 17 let a 
s tělesnou hmotností alespoň 20 kg infikovaných virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky. 
Tito pacienti dostávali přípravek PREZISTA/ritonavir dvakrát denně v kombinaci s jinými 
antiretrovirotiky (viz bod 4.2 – doporučené dávkování podle tělesné hmotnosti). Virologická odpověď 
byla definována jako snížení virového zatížení HIV-1 RNA v plazmě nejméně o 1,0 log

10

oproti 

výchozímu stavu.

Pacientům, u kterých ve studii hrozilo riziko ukončení léčby kvůli nesnášenlivosti perorálního roztoku 
ritonaviru (např. averze k chuti), bylo povoleno přejít na lékovou formu tobolek. Ze 44 pacientů 
užívajících perorální roztok ritonaviru přešlo 27 pacientů na 100mg tobolky a překročilo dávku 
ritonaviru založenou na tělesné hmotnosti bez pozorované změny v bezpečnosti.

DELPHI

Výsledky v týdnu 48

PREZISTA/ritonavir

N = 80

HIV-1 RNA < 50 kopií/ml

a

47,5 % (38)

Střední změna počtu CD4+ buněk od výchozí hodnoty

b

147

a

Dopočítávání podle algoritmu TLOVR.

b

Pacienti, kteří nedokončili léčbu, jsou počítáni jako selhání: pacienti, kteří přerušili léčbu předčasně, jsou zařazeni 
se změnou rovnou 0.

74

Podle algoritmu TLOVR, do něhož nebyly zahrnuty případy nevirologického selhání, se virologické 
selhání vyskytlo u 24 (30,0 %) pacientů; u 17 (21,3 %) došlo k reboundu a 7 (8,8 %) neodpovídalo na 
léčbu.

Pediatričtí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky ve věku 3 až < 6 let
Farmakokinetika, bezpečnost, snášenlivost a účinnost přípravku PREZISTA/ritonaviru dvakrát denně 
v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky u 21 již dříve léčených pediatrických pacientů infikovaných 
HIV-1 ve věku 3 až < 6 let a tělesnou hmotností 10 kg až < 20 kg byly hodnoceny v otevřené studii 
fáze II ARIEL. Pacientům podávaný dávkovací režim dvakrát denně se odvíjel od tělesné hmotnosti; 
pacienti s tělesnou hmotností 10 kg až < 15 kg dostávali darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg dvakrát denně 
a pacienti s tělesnou hmotností 15 kg až < 20 kg dostávali darunavir/ritonavir 375/50 mg dvakrát 
denně. V týdnu 48 byla u 16 pediatrických pacientů 15 kg až < 20 kg a 5 pediatrických pacientů 10 kg 
až < 15 kg dostávajících přípravek PREZISTA/ritonavir v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky 
vyhodnocena virologická odpověď definovaná jako podíl pacientů s potvrzenou virovou náloží 
< 50 HIV-1 RNA kopií/ml (dávkování podle tělesné hmotnosti viz bod 4.2).

ARIEL

Výstupy v týdnu 48

PREZISTA/ritonavir

10 kg až < 15 kg

N = 5

15 kg až < 20 kg

N = 16

HIV-1 RNA < 50 kopií/ml

a

80,0 % (4)

81,3 % (13)

Procentuální změna CD4+ buněk 
od výchozího stavu

b

4

4

Střední změna počtu CD4+ buněk 
od výchozího stavu

b

16

241

a

Dopočítáno podle algoritmu TLOVR.

b

NC = F

Pro pediatrické pacienty pod 15 kg jsou dostupné pouze omezené údaje o účinnosti, pro dávkování 
tedy nelze dát žádná doporučení.

Těhotenství a období po porodu
Léčba darunavirem/ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně nebo 800/100 mg jednou denně) 
v kombinaci se základním režimem léčby byla hodnocena v klinické studii u 34 těhotných žen (17 
v každém rameni), které byly v druhém a třetím trimestru těhotenství a po porodu. Virologická 
odpověď byla zachována v průběhu studie v obou ramenech.U žádného z novorozenců narozených 29 
matkám, které byly při porodu léčeny antiretrovirotiky, nedošlo k přenosu z matky na dítě. Ve 
srovnání se známým bezpečnostním profilem darunaviru/ritonaviru u dospělých infikovaných virem 
HIV-1 nebyly pozorovány žádné nové klinicky relevantní závěry (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). 

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti darunaviru podávaného společně s ritonavirem byly hodnoceny 
u zdravých dospělých dobrovolníků a pacientů infikovaných HIV-1. Expozice darunaviru u pacientů 
infikovaných HIV-1 byla ve srovnání se zdravými subjekty zvýšena. Vysvětlením může být vyšší 
koncentrace α

1

-kyselého glykoproteinu (AAG) u pacientů infikovaných HIV-1 vedoucí k vyšší 

vazebnosti darunaviru na AAG plazmatické proteiny a následně vyšším plazmatickým koncentracím.
Darunavir je primárně metabolizován CYP3A. Ritonavir inhibuje CYP3A, a tím značně zvyšuje 
plazmatické koncentrace darunaviru.

Absorpce
Po perorálním podání je darunavir rychle absorbován. Nejvyšší plazmatické koncentrace darunaviru 
je v přítomnosti nízkodávkovaného ritonaviru obvykle dosaženo během 2,5 až 4,0 hodin.
Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání jedné dávky darunaviru 600 mg samostatně 
byla přibližně 37 % a v přítomnosti ritonaviru 100 mg dvakrát denně se zvýšila přibližně na 82 %. 
Při perorálním podání jedné dávky darunaviru 600 mg v kombinaci s ritonavirem 100 mg dvakrát 

75

denně bylo celkové zvýšení farmakokinetiky systémové expozice darunaviru ritonavirem přibližně 
14násobné (viz bod 4.4).
Při užívání nalačno je relativní biologická dostupnost darunaviru v přítomnosti nízkodávkovaného 
ritonaviru o 30 % nižší než při užívání s jídlem. Tablety přípravku PREZISTA by proto měly být 
užívány spolu s ritonavirem a s jídlem. Druh potravin expozici darunaviru neovlivňuje.

Distribuce v organismu
Darunavir je přibližně z 95 % vázán na plazmatické proteiny. Darunavir se primárně váže 
na plazmatický α

1

-kyselý glykoprotein.

Po intravenózním podání činil distribuční objem darunaviru samotného 88,1 ± 59,0 l (střední ± SD) 
a byl zvýšen na 131 ± 49,9 l (střední ± SD) za přítomnosti 100 mg ritonaviru 2x denně.

Biotransformace
V pokusech in vitro s lidskými jaterními mikrozomy (HLMs) bylo zjištěno, že darunavir je primárně 
metabolizován oxidací. Darunavir je extenzivně metabolizován jaterním CYP systémem, téměř 
výlučně izoenzymem CYP3A4. Studie se značeným 

14

C-darunavirem u zdravých dobrovolníků 

prokázaly, že většina radioaktivity po jedné dávce 400/100 mg kombinace darunaviru s ritonavirem 
v plazmě náležela základní léčivé látce. U lidí byly identifikovány nejméně 3 oxidační metabolity; 
účinnost všech byla nejméně 10krát nižší než účinnost darunaviru proti divokému typu HIV.

Eliminace z organismu
Po dávce 400/100 mg kombinace

14

C-darunaviru s ritonavirem bylo přibližně 79,5 % 

14

C-darunaviru 

nalezeno ve stolici a 13,9 % v moči. Z podané dávky bylo v nezměněné formě 

14

C-darunaviru 

nalezeno 41,2 % ve stolici a 7,7 % v moči. Výsledný eliminační poločas darunaviru v kombinaci 
s ritonavirem činil přibližně 15 hodin.
Clearance po intravenózním podání samotného darunaviru (150 mg) činila 32,8 l/hod a v přítomnosti 
nízkodávkovaného ritonaviru 5,9 l/hod.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace
Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným dvakrát denně u 74 již dříve 
léčených pacientů ve věku 6 až 17 let a s tělesnou hmotností alespoň 20 kg ukázala, že podání dávek 
přípravku PREZISTA/ritonaviru založených na tělesné hmotnosti vede k expozici darunaviru 
srovnatelné s expozicí u dospělých, kteří jsou léčeni kombinací PREZISTA/ritonavir 600/100 mg 
dvakrát denně (viz bod 4.2).

Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným dvakrát denně u 14 již dříve 
léčených pediatrických pacientů ve věku 3 až < 6 let a tělesnou hmotností 15 kg až < 20 kg ukázala, že 
dávkování založené na tělesné hmotnosti vedlo k expozici darunaviru srovnatelné s expozicí 
u dospělých dostávajících kombinaci PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně (viz bod 4.2).

Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným jednou denně u 12 dosud 
neléčených pediatrických pacientů ve věku od 12 do < 18 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg 
ukázala, že kombinace PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou denně vede ke srovnatelné expozici 
darunavirem, které bylo dosaženo u dospělých při podávání kombinace PREZISTA/ritonavir 800/100 
mg jednou denně. Proto lze použít stejnou jednodenní dávku u dospívajících pacientů se zkušeností s 
léčbou ve věku 12 až < 18 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg bez mutace spojené s rezistencí 
k darunaviru (DRV-RAMs)*, a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 kopií/ml a počet CD4+ 
buněk ≥ 100 buněk x 10

6

/l (viz bod 4.2).

*

DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným jednou denně u 10 již dříve 
léčených pediatrických pacientů ve věku od 3 do < 6 let s tělesnou hmotností alespoň14 kg až < 20 kg 
ukázala, že dávkování na základě tělesné  hmotnosti vedlo k expozici darunavirem, které bylo 
dosaženo u dospělých při podávání přípravku PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou denně (viz bod 
4.2). Navíc farmakokinetické modely a simulace expozic darunavirem potvrdily u pediatrických 

76

pacientů napříč věkovým rozmezím 3 až < 18 let takové expozice darunavirem, jaké byly pozorovány 
v klinických hodnoceních a které umožnily identifikovat dávkovací schéma kombinace 
PREZISTA/ritonavir jednou denně, která je založena na tělesné hmotnosti u pediatrických pacientů 
s tělesnou hmotností minimálně 15 kg, kteří jsou buď doposud neléčeni nebo již dříve léčeni bez 
mutace spojené s rezistencí k darunaviru (DRV-RAMs)* a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě 
< 100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk ≥ 100 buněk x 10

6

/l (viz bod 4.2).

*

DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Starší pacienti
Populační analýza farmakokinetiky HIV infikovaných pacientů prokázala, že ve věkovém rozmezí 
(18 až 75 let) není významný rozdíl ve farmakokinetice hodnocené u HIV infikovaných pacientů 
(n = 12, stáří

 65) (viz bod 4.4). U pacientů nad 65 let však byly k dispozici pouze omezené údaje.

Pohlaví
Populační analýza farmakokinetiky prokázala mírné zvýšení expozice darunaviru (16,8 %) u HIV 
infikovaných žen ve srovnání s muži. Tento rozdíl není klinicky významný.

Zhoršená funkce ledvin
Výsledky bilanční studie kombinace 

14

C-darunaviru s ritonavirem prokázaly, že přibližně 7,7 % 

podané dávky darunaviru je vyloučeno močí v nezměněné formě.

Třebaže nebyl darunavir u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin studován, populační analýza 
farmakokinetiky prokázala, že farmakokinetika darunaviru nebyla u pacientů infikovaných HIV 
se zhoršenou funkcí ledvin významně ovlivněna (CrCl mezi 30 - 60 ml/min, n = 20) (viz body 4.2 a 
4.4).

Zhoršená funkce jater
Darunavir je převážně metabolizován a eliminován játry. Ve studii s opakovaným podáním přípravku 
PREZISTA s ritonavirem (600/100 mg) dvakrát denně bylo prokázáno, že celkové plazmatické 
koncentrace darunaviru u subjektů s mírným (Child-Pugh třída A, n = 8) a středně závažným 
(Child-Pugh třída B, n = 8) jaterním poškozením byly srovnatelné s koncentracemi u zdravých 
subjektů. Koncentrace volného darunaviru byly však o přibližně 55 % (Child-Pugh třída A) a 100 % 
(Child-Pugh třída B) vyšší. Klinický význam tohoto zvýšení není znám, proto by přípravek 
PREZISTA měl být užíván s opatrností. Účinek závažného jaterního poškození na farmakokinetiku 
darunaviru nebyl dosud studován (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).

Těhotenství a období po porodu
Celková expozice darunaviru a ritonaviru po dávce darunaviru/ritonaviru 600/100 mg dvakrát denně a 
darunaviru/ritonaviru 800/100 mg jednou denně jako součást antiretrovirové léčby byla obecně nižší 
v průběhu těhotenství než po porodu. Nicméně farmakokinetické parametry nevázaného (tj. aktivního) 
darunaviru byly redukovány méně v průběhu těhotenství než po porodu kvůli zvýšené frakci 
nevázaného darunaviru během těhotenství ve srovnání s obdobím po porodu. 

Farmakokinetická data celkového darunaviru po podání darunaviru/ritonaviru 600/100 mg 

dvakrát denně jako součást antiretrovirové léčby během druhého a třetího trimestru 

těhotenství a po porodu 

Farmakokinetika 
celkového darunaviru
(průměr ± SD)

Druhý trimestr 

těhotenství

(n=11)

a

Třetí trimestr 

těhotenství

(n=11)

Období po porodu

(6-12 týdnů)

(n=11)

C

max

, ng/ml

4 601 ± 1 125

5 111 ± 1 517

6 499 ± 2 411

AUC

12h

, ng.h/ml

38 950 ± 10 010

43 700 ± 16 400

55 300 ± 27 020

C

min

, ng/ml

b

1 980 ± 839,9

2 498 ± 1 193

2 711 ± 2 268

a

n=10 pro AUC

12h

b

vyjma hodnoty C

min

pod LLOQ, referenční n=10 

77

Farmakokinetická data celkového darunaviru po podání darunaviru/ritonaviru 800/100 mg 

jednou denně jako součást antiretrovirové léčby během druhého a třetího trimestru těhotenství 

a po porodu

Farmakokinetika 
celkového darunaviru
(průměr ± SD)

Druhý trimestr 

těhotenství

(n=16)

Třetí trimestr 

těhotenství

(n=14)

Období po porodu

(6-12 týdnů)

(n=15)

C

max

, ng/ml

4 988 ± 1 551

5 138 ± 1 243

7 445 ± 1 674

AUC

24h

, ng.h/ml

61 303 ± 16232

60 439 ± 14 052

94 529 ± 28 572

C

min

, ng/ml

a

1 193 ± 509

1 098 ± 609

1 572 ± 1 108

a

n=12 pro fázi po porodu, n=15 u druhého trimestru a n=14 u třetího trimestru

U žen, které užívaly darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně během druhého trimestru 
těhotenství, byly průměrné hodnoty C

max

, AUC

12h

a C

min

celkového darunaviru v těle o 28%, 24% a 

17% nižší než po porodu; během třetího trimestru těhotenství byly hodnoty celkového darunaviru 
C

max

, AUC

12h

a C

min 

o 19%, 17% nižší a 2% vyšší než po porodu.

U žen, které užívaly darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně během druhého trimestru 
těhotenství, byly průměrné hodnoty C

max

, AUC

24h

a C

min

celkového darunaviru v těle o 34%, 34% a 

32% nižší než po porodu; během třetího trimestru těhotenství byly hodnoty celkového darunaviru 
C

max

, AUC

24h

a C

min

o 31%, 35% a 50% nižší než po porodu.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity na zvířatech byly provedeny v dávkování až do klinických hladin se samotným 
darunavirem na myších, laboratorních potkanech a psech a v kombinaci s ritonavirem na laboratorních 
potkanech a psech.

Ve studiích toxicity po opakovaném podání u myší, laboratorních potkanů a psů byly nalezeny pouze 
omezené důsledky léčby darunavirem. U hlodavců byly identifikovány jako cílové orgány 
hematopoetický systém, koagulační systém, játra a štítná žláza. Byl pozorován variabilní, ale mírný 
pokles parametrů červených krvinek společně se zvýšením aktivovaného parciálního 
tromboplastinového času.

Změny byly pozorovány v játrech (hepatocytární hypertrofie, vakuolizace, zvýšení jaterních enzymů) 
a štítné žláze (folikulární hypertrofie). U laboratorních potkanů vedla kombinace darunaviru 
s ritonavirem k mírnému zvýšení účinku na parametry červených krvinek, na játra a štítnou žlázu 
a ke zvýšení incidence ostrůvků fibrózy v pankreatu (pouze u samců laboratorních potkanů) 
ve srovnání se samotným darunavirem. U psů nebyly zjištěny žádné významnější nálezy toxicity nebo 
identifikovány cílové orgány až do dávek ekvivalentních klinickým v doporučené dávce.

Ve studii provedené u laboratorních potkanů byly sníženy počty corpora lutea a implantací 
za přítomnosti maternální toxicity. Na druhé straně nebylo zjištěno žádné ovlivnění páření nebo 
fertility při léčbě darunavirem až do dávky 1 000 mg/kg/den a hladinách expozice nižších 
(AUC -0,5krát) než u lidí v klinicky doporučené dávce. Až do stejných dávek nebyla zjištěna 
teratogenita u laboratorních potkanů a králíků při léčbě darunavirem a ani u myší při léčbě 
darunavirem v kombinaci s ritonavirem. Hladiny expozice byly nižší než expozice v doporučených 
klinických dávkách pro lidi. Při hodnocení pre- a postnatálního vývoje laboratorních potkanů 
byl darunavir s ritonavirem nebo bez ritonaviru příčinou přechodného snížení přírůstku tělesné 
hmotnosti mláďat během laktace a došlo k mírnému opoždění v otevření očí a uší. Darunavir 
v kombinaci s ritonavirem způsobil snížení přežívání mláďat, které se projevilo nepříznivou odpovědí 
v 15. dni laktace a snížením počtu přežitých mláďat během laktace. Tyto účinky mohou být přičítány 
sekundární expozici léčivé látce u mláďat mateřským mlékem a/nebo maternální toxicitě. Po odstavení 
nebyly žádné funkce samotným darunavirem nebo v kombinaci s ritonavirem ovlivněny. U juvenilních 
laboratorních potkanů dostávajících darunavir až do dne 23 - 26 byla pozorována zvýšená mortalita, 
u některých zvířat s křečemi. Expozice v plazmě, játrech a mozku byly po srovnatelných dávkách 
v mg/kg mezi 5. a 11. dnem věku významně vyšší než u dospělých potkanů. Po 23. dni života byla 
expozice srovnatelná s koncentrací u dospělých potkanů. Zvýšená expozice byla způsobena 

78

pravděpodobně alespoň částečně nezralostí enzymů metabolizujících léčivou látku u nedospělých 
zvířat. U nedospělých potkanů s dávkou 1 000 mg/kg darunaviru (jednorázová dávka) ve 26. dni věku 
nebo 500 mg/kg (opakovaná dávka) ve 23. až 50. dni věku nebyla pozorována žádná s léčbou spojená 
úmrtí a expozice a profil toxicity byly srovnatelné s dospělými potkany.
Vzhledem k nejasnostem týkajícím se rychlosti vývoje hematoencefalické bariéry u lidí a vývoje 
jaterních enzymů by se přípravek PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru neměl používat u pacientů 
do 3 let věku.

Na kancerogenní potenciál byl darunavir hodnocen po dobu až 104 týdnů u myší a potkanů při 
perorálním podání žaludeční sondou. Myším byly podávány denní dávky 150, 450 a 1 000 mg/kg a 
potkanům denní dávky 50, 150 a 500 mg/kg. U samců i samic obou druhů byl pozorován na dávce 
závislý nárůst výskytu hepatocelulárních adenomů a karcinomů. U samců potkanů byly pozorovány 
adenomy folikulárních buněk štítné žlázy. U myší ani potkanů nezpůsobilo podání darunaviru 
statisticky významný vzestup výskytu dalších benigních nebo maligních neoplasmat. Pozorované 
hepatocelulární tumory a nádory štítné žlázy u hlodavců se nepovažují za významné pro člověka. 
Opakované podávání darunaviru potkanům vyvolalo indukci jaterních mikrozomálních enzymů a 
zvýšení vylučování hormonu štítné žlázy, což u potkanů, nikoli však u člověka, vede ke vzniku 
neoplasmat štítné žlázy. U nejvyšších zkoušených dávek byly systémové expozice (založené na AUC) 
darunaviru mezi 0,4 a 0,7násobkem (myši) a 0,7 a 1násobkem (potkani) expozic pozorovaných po 
podání doporučených terapeutických dávek člověku.

Po 2letém podávání darunaviru při expozicích rovnajících se nebo nižších než expozice u člověka byly 
pozorovány změny na ledvinách u myší (nefróza) a u potkanů (chronická progresivní nefropatie).

V řadě in vitro in vivo zkoušek včetně testu reverzních mutací u bakterií (Amesův test), 
chromozomální aberace na lidských lymfocytech a mikronukleového testu in vivo u myší, nebyl 
darunavir mutagenní nebo genotoxický.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Mikrokrystalická celulosa
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Krospovidon
Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety
Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol  
Makrogol 3350
Oxid titaničitý (E171)
Mastek

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

79

6.5

Druh obalu a obsah balení

Neprůhledná bílá 160ml lahvička z polyethylenu vysoké hustoty (HDPE) s obsahem 480 tablet 
opatřená polypropylenovým (PP) bezpečnostním uzávěrem.
Velikost balení je jedna lahvička.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/06/380/005

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12. února 2007
Datum posledního prodloužení registrace: 19. září 2013

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky na adrese 

http://www.ema.europa.eu/

.

80

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

PREZISTA 150 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 150 mg darunavirum (jako darunaviri ethanolas).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
Bílá oválná tableta o velikosti 13,7 mm, s vyraženým „150“ na jedné straně a „TMC“ na druhé straně.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek PREZISTA podávaný současně s nízkou dávkou ritonaviru je určen v kombinaci s dalšími 
antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pacientů s infekcí způsobenou virem lidské 
imunodeficience (HIV-1).

Tablety PREZISTA 150 mg lze užít k zajištění vhodného dávkování (viz bod 4.2):

K léčbě HIV-1 infekce dospělých pacientů již dříve léčených antiretrovirotiky (antiretroviral 
treatment – ART), včetně intenzivně předléčených.

K léčbě HIV-1 infekce pediatrických pacientů od 3 let věku a s tělesnou hmotností alespoň 
15 kg.

Při rozhodování o zahájení léčby přípravkem PREZISTA současně s nízkou dávkou ritonaviru má být 
pečlivě posouzen dosavadní způsob léčby jednotlivých pacientů a schéma mutací souvisejících 
s různými látkami. K nasazení přípravku PREZISTA mají vést genotypové a fenotypové testy (jsou-li 
k dostupné) a anamnéza.

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena ošetřujícím lékařem, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce. Po zahájení 
léčby přípravkem PREZISTA je nutno pacienty upozornit, aby neměnili dávkování, lékovou formu
nebo neukončovali léčbu bez porady s ošetřujícím lékařem.

Dávkování
Přípravek PREZISTA musí být vždy podáván perorálně s nízkou dávkou ritonaviru za účelem zvýšení 
farmakokinetického účinku a v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky. 
Z tohoto důvodu musí být vždy před zahájením léčby přípravkem PREZISTA přihlédnuto k údajům 
uvedeným v Souhrnu údajů o přípravku ritonaviru.

PREZISTA je také dostupná jako perorální suspenze k použití u pacientů, kteří nemohou polykat 
tablety přípravku PREZISTA (viz Souhrn údajů o přípravku pro přípravek PREZISTA perorální 
suspenze).

Dospělí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky
Doporučené dávkování přípravku PREZISTA je 600 mg dvakrát denně současně se 100 mg ritonaviru 
dvakrát denně spolu s jídlem. Tablety PREZISTA 150 mg lze využít pro sestavení 600 mg dávky 
dvakrát denně.

81

Užití 150mg tablet k dosažení doporučené dávky je vhodné, pokud existuje možnost hypersenzitivity
na specifické barvivo nebo v případě potíží s polykáním 300mg nebo 600mg tablet.
Dávkovací režim 800 mg jednou denně současně se 150 mg kobicistatu jednou denně nebo se 100 mg 
ritonaviru jednou denně, podávaných spolu s jídlem, lze použít u pacientů s předchozí expozicí 
antiretrovirotikům, ale u kterých nejsou přítomny mutace spojené s rezistencí k darunaviru 
(DRV-RAMs)* a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk 
≥ 100 buněk x 10

6

/l. (viz Souhrn údajů o přípravku pro tablety PREZISTA 400 mg a 800 mg).

*

DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Dospělí pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky
Doporučené dávkování pro dosud antiretrovirotiky neléčené pacienty viz Souhrn údajů o přípravku 
tablet PREZISTA 400 mg a 800 mg.

Pediatričtí pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky (3 až 17 let věku a s tělesnou hmotností alespoň 
15 kg)
Tabulka níže uvádí dávku přípravku PREZISTA a ritonaviru v závislosti na tělesné hmotnosti 
pediatrických pacientů.

Doporučená dávka pro tablety PREZISTA a ritonavir

a

u dosud neléčených pediatrických 

pacientů (3 až 17 let věku)

Tělesná hmotnost (kg)

Dávka  (jednou denně s jídlem)

≥ 15 kg až < 30 kg

600 mg PREZISTA/100 mg ritonavir  jednou denně

≥ 30 kg až < 40 kg

675 mg PREZISTA/100 mg ritonavir jednou denně 

≥ 40 kg

800 mg PREZISTA/100 mg ritonavir jednou denně

a

s perorálním roztokem ritonaviru: 80 mg/ml

Pediatričtí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky (3 až 17 let věku a s tělesnou hmotností alespoň 
15 kg)
Je doporučeno užívat přípravek PREZISTA dvakrát denně současně s ritonavirem.

Je doporučeno užívat přípravek PREZISTA jednou denně současně s ritonavirem, podávaný spolu 
s jídlem u pacientů s předchozí expozicí antiretrovirotikům, bez mutace spojené s rezistencí 
k darunaviru (DRV-RAMs)*, a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 kopií/ml a počet CD4+ 
buněk ≥ 100 buněk x 10

6

/l.

*

DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Dávkování přípravku PREZISTA a ritonaviru závislé na tělesné hmotnosti u pediatrických pacientů je 
uvedeno v tabulce níže. Doporučená dávka přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru nesmí 
přesáhnout doporučenou dávku pro dospělé (600/100 mg dvakrát denně nebo 800/100 mg jednou 
denně).

Doporučená dávka pro tablety PREZISTA a ritonavir

a

pro již dříve léčené pediatrické pacienty 

(3 až 17 let věku)

Tělesná hmotnost (kg)

Dávka (jednou denně s 

jídlem)

Dávka (dvakrát denně s jídlem)

≥ 15 kg až < 30 kg

600 mg PREZISTA/100 mg 
ritonavir jednou denně

375 mg PREZISTA/50 mg 
ritonavir dvakrát denně

≥ 30 kg až < 40 kg

675 mg PREZISTA/100 mg 
ritonavir jednou denně

450 mg PREZISTA/60 mg 
ritonavir dvakrát denně

≥ 40 kg

800 mg PREZISTA/100 mg 
ritonavir jednou denně

600 mg PREZISTA/100 mg 
ritonavir dvakrát denně

a

s perorálním roztokem ritonaviru: 80 mg/ml

U již dříve léčených pediatrických pacientů je doporučeno testování genotypu HIV. Nicméně pokud 
není možné testování genotypu, je u dosud neléčených HIV pediatrických pacientů doporučen 
dávkovací režim přípravku PREZISTA/ritonavir jednou denně a u HIV pacientů již dříve léčených 
inhibitory proteázy je doporučen dávkovací režim dvakrát denně.

82

Užití pouze tablet po 75 mg nebo 150 mg nebo perorální suspenze 100 mg/ml k dosažení doporučené 
dávky přípravku PREZISTA může být vhodné v případě možné hypersenzitivity na specifické 
barvivo.

Doporučení při vynechání dávky
V případě vynechání dávky přípravku PREZISTA a/nebo ritonaviru do 6 hodin od doby obvyklého 
užívání má být pacient poučen, aby užil dávku přípravku PREZISTA a ritonaviru spolu s jídlem co 
nejdříve. Pokud si vynechání uvědomí za dobu delší než 6 hodin od obvyklého užívání, nemá již 
zapomenutou dávku užívat, ale má pokračovat v obvyklém dávkovacím režimu.

Toto doporučení je založeno na 15hodinovém poločasu darunaviru v přítomnosti ritonaviru a na 
doporučeném přibližně 12hodinovém intervalu dávkování.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Zkušenosti s podáváním v této populaci jsou omezené, proto má být přípravek PREZISTA v této 
skupině užíván s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Poškození funkce jater
Darunavir je metabolizován játry. U pacientů s mírným (Child-Pugh třída A) nebo středně závažným 
(Child-Pugh třída B) poškozením jater není doporučena úprava dávkování, přípravek PREZISTA je 
však u těchto pacientů nutno používat s opatrností. Pro pacienty se závažným poškozením jater nejsou 
k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Závažné jaterní poškození by mohlo vést ke zvýšení 
expozice darunaviru a zhoršení bezpečnostního profilu. Přípravek PREZISTA se proto nesmí používat 
u pacientů se závažným jaterním poškozením (Child-Pugh třída C) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Poškození funkce ledvin
U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin není nutná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace
U dětí s tělesnou hmotností nižší než 15 kg se kombinace PREZISTA/ritonavir nemá užívat, protože u 
této populace nebyla dávka stanovena na základě dostatečného počtu pacientů (viz bod 5.1). 
Kombinace PREZISTA/ritonavir se nemá z bezpečnostních důvodů užívat u dětí mladších 3 let (viz 
body 4.4 a 5.3).

Podávání přípravku PREZISTA 800 mg jednou denně v léčbě dospívajících pacientů od 12 do 17 let 
dříve neléčených antiretrovirotiky s tělesnou hmotností minimálně 40 kg vede k expozici darunavirem 
v terapeutickém rozmezí, které bylo stanoveno u dospělých léčených stejným dávkovacím režimem. 
Protože je PREZISTA 800 mg registrována pro použití u pacientů, kteří mají zkušenost s léčbou bez
mutací spojeným s rezistencí k darunaviru (DRV-RAMs)*, a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě 
< 100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk ≥ 100 buněk x 10

6

/l, stejná indikace přípravku PREZISTA 

800 mg jednou denně může být aplikována pediatrickým pacientům od 3 do 17 let se zkušeností 
s léčbou s tělesnou hmotností alespoň 15 kg.
*

DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V

Těhotenství a období po porodu
V průběhu těhotenství a po porodu není nutná úprava dávkování darunaviru/ritonaviru. Přípravek 
Prezista lze užívat v těhotenství pouze v případě, že přínos léčby převýší možné riziko (viz body 4.4, 
4.6 a 5.2).

Způsob podání
Pacienty je nutno poučit, že mají přípravek PREZISTA užívat s nízkou dávkou ritonaviru během 
30 minut po dojedení. Druh jídla nemá vliv na expozici darunaviru (viz body 4.4, 4.5 a 5.2).

83

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti se závažným (Child-Pugh třída C) jaterním poškozením.

Současné podávání rifampicinu s přípravkem PREZISTA s ritonavirem v nízké dávce (viz bod 4.5).

Současné podávání s kombinovanými přípravky s obsahem lopinaviru/ritonaviru (viz bod 4.5).

Současné podávání s rostlinnými přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum)
(viz bod 4.5).

Současné užívání přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru s léčivými látkami, jejichž 
metabolismus je vysoce závislý na CYP3A a u kterých je zvýšení plazmatických koncentrací 
doprovázeno výskytem závažných nežádoucích účinků a/nebo život ohrožujících příhod. K těmto 
léčivým látkám patří např.:
-

alfuzosin (antagonista alfa 1-adrenoreceptoru)

-

amiodaron, bepridil, dronedarone, chinidin, ranolazin, systémový lidokain) 
(antiarytmika/antianginozní přípravky)

-

astemizol, terfenadin (antihistaminika)

-

kolchicin, pokud je užíván u pacientů s poškozenou funkcí ledvin a/nebo jater (přípravky na 
léčbu dny) (viz bod 4.5)

-

námelové alkaloidy (např. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin)

-

elbasvir/grazoprevir (přímo účinkující antivirotikum proti viru hepatitidy C)

-

cisaprid (látky působící na střevní motilitu)

-

lurasidon, pimozid, kvetiapin, sertindol (antipsychotika/neuroleptika) (viz bod 4.5)

-

kvetriazolam, midazolam podávaný perorálně (sedativa/hypnotika) (upozornění na midazolam 
podávaný parenterálně, viz bod 4.5)

-

sildenafil - je-li užit k léčbě plicní arteriální hypertenze, avanafil (inhibitory PDE-5)

-

simvastatin a lovastatin (inhibitory HMG-CoA reduktázy) (viz bod 4.5)

-

tikagrelor (antiagregační přípravky) (viz bod 4.5).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko 
sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu 
v souladu s národními doporučeními.

Doporučuje se pravidelné hodnocení virologické odpovědi. V případě nedostečné virologické 
odpovědi nebo její ztráty je nutno provést testování rezistence.

Přípravek PREZISTA má být užíván pouze v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru za účelem 
farmakokinetického zvýšení účinku (viz bod 5.2).

Zvýšení dávky ritonaviru nad doporučenou dávku v bodu 4.2 již významně neovlivnilo koncentrace 
darunaviru a nedoporučuje se.

Darunavir se váže především na 

1

-kyselý glykoprotein. Tato proteinová vazba je závislá na 

koncentraci, která indikuje saturaci vazby. Proto nelze vyloučit vytěsnění léčivých přípravků vysoce 
vázaných na 

1

-kyselý glykoprotein (viz bod 4.5).

Již dříve léčení pacienti – dávkování jednou denně
U již dříve léčených pacientů se kombinace PREZISTA s kobicistatem nebo nízkou dávkou ritonaviru 
jednou denně nesmí podávat v případě, že pacienti vykazují jednu nebo více než jednu mutaci 
spojenou s rezistencí k darunaviru (DRV-RAM) nebo při HIV-1 RNA v plazmě ≥ 100 000 kopií/ml 
nebo počtu CD4+ buněk < 100 buněk x 10

6

/l (viz bod 4.2). Kombinace s jiným optimalizovaným 

84

základním režimem OBR než ≥ 2 NRTI nebyla u této populace hodnocena. Omezené údaje jsou 
dostupné pro pacienty s jinými podtypy HIV-1 než B (viz bod 5.1).

Pediatrická populace
Užívání přípravku PREZISTA se nedoporučuje u pediatrické populace mladší než 3 roky nebo 
s tělesnou hmotností menší než 15 kg (viz body 4.2 a 5.3).

Těhotenství
Přípravek Prezista lze užívat v těhotenství pouze v případě, že přínos léčby převýší možné riziko. 
Opatrnosti je zapotřebí u těhotných žen užívajících současně léčivé přípravky, které mohou 
podporovat snížení expozice darunavirem (viz bod 4.5 a 5.2).

Starší populace
O užívání přípravku PREZISTA pacienty ve věku 65 let a staršími jsou k dispozici pouze omezené 
informace. Starším pacientům, kteří užívají přípravek PREZISTA, má být věnována zvýšená 
pozornost vzhledem k vyšší frekvenci snížené funkce jater a probíhajících onemocnění nebo k jiné 
léčbě (viz body 4.2 a 5.2).

Závažné kožní reakce
Během klinického vývojového programu (n = 3 063) byly u 0,4 % pacientů hlášeny těžké kožní 
reakce, které mohly být provázeny horečkou a/nebo zvýšením transamináz. Vzácně (< 0,1 %) byly
hlášeny DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms = poléková kožní vyrážka 
s eosenofílií a celsovými příznaky) a Stevens-Johnsonův syndrom a během post-marketingového 
používání byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza a akutní generalizovaná exantematózní 
pustulóza. Vyvinou-li se příznaky těžké kožní reakce, je nutno léčbu kombinací PREZISTA/ritonavir 
okamžitě ukončit. Závažné kožní příznaky mohou zahrnovat těžkou vyrážku nebo vyrážku provázenou 
horečkou, celkovou malátnost, únavu, bolesti svalů nebo kloubů, puchýře, léze v ústech, 
konjunktivitidu, hepatitidu a/nebo eosinofilii, příznaky však nejsou omezeny pouze na vyjmenované.

Vyrážka se vyskytovala častěji u pacientů již dříve léčených kombinací PREZISTA + raltegravir než 
u pacientů léčených pouze přípravkem PREZISTA (bez raltegraviru) nebo pouze raltegravirem (bez 
přípravku PREZISTA) (viz bod 4.8).

Darunavir obsahuje sulfonamidovou složku. Přípravek PREZISTA by měl být používán s opatrností 
u pacientů se známou alergií na sulfonamidy.

Hepatotoxicita
U kombinace PREZISTA/ritonavir byla hlášena přípravkem vyvolaná hepatitida (např. akutní 
hepatitida, cytolytická hepatitida). Během klinického vývojového programu (n = 3 063) byla hepatitida 
hlášena u 0,5 % pacientů dostávajících kombinovanou antiretrovirovou léčbu s přípravkem 
PREZISTA/ritonavirem. U pacientů s existující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy B 
nebo C, je zvýšené riziko abnormalit jaterních funkcí včetně závažných a potenciálně fatálních 
nežádoucích účinků na játrech. V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C se informujte 
v příslušných souhrnech údajů o přípravku těchto léčivých přípravků.

Před zahájením léčby kombinací PREZISTA/ritonavir je nutné provést náležitá laboratorní vyšetření a 
pacienty je během léčby nutno sledovat. U pacientů s chronickou hepatitidou, cirhózou nebo 
u pacientů, kteří měli před léčbou zvýšenou hladinu transamináz, je nutno zvážit častější sledování 
AST/ALT zejména během několika počátečních měsíců léčby kombinací PREZISTA/ritonavir.

Objeví-li se u pacientů užívajících kombinaci PREZISTA/ritonavir zhoršení jaterních funkcí (včetně 
klinicky významného zvýšení jaterních enzymů a/nebo příznaky jako únava, anorexie, nauzea, 
žloutenka, tmavá moč, citlivost jater, hepatomegálie), je nutno okamžitě zvážit přerušení nebo 
ukončení léčby.

85

Pacienti se souběžnými onemocněními

Poškození jater
Bezpečnost a účinnost přípravku PREZISTA nebyly stanoveny u pacientů se závažnými probíhajícími 
jaterními poruchami, a přípravek PREZISTA je proto kontraindikován u pacientů se závažným 
jaterním poškozením. Vzhledem ke zvýšeným hladinám volného darunaviru v plazmě by přípravek 
PREZISTA má používán s opatrností u pacientů s mírným nebo středně závažným jaterním 
poškozením (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Poškození ledvin
U pacientů s ledvinovým onemocněním se nevyžaduje žádné zvláštní opatření nebo úprava dávky. 
Vzhledem k vysoké vazebnosti darunaviru a ritonaviru na plazmatické proteiny je nepravděpodobné, 
že budou významně eliminovány hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou. U těchto pacientů proto 
nejsou nutná žádná zvláštní opatření nebo úpravy dávky (viz body 4.2 a 5.2).

Pacienti s hemofilií
Byly hlášeny případy zvýšeného krvácení, včetně spontánních kožních hematomů a krvácení 
do kloubů u pacientů s hemofilií A a B, kteří byli léčeni PI. Některým pacientům byl navíc podáván 
faktor VIII. Léčba PI pokračovala nebo byla obnovena u více než poloviny hlášených případů, pokud 
došlo k jejímu ukončení. Třebaže mechanismus účinku nebyl objasněn, uvažovalo se o kauzální 
souvislosti. Pacienti s hemofilií mají být upozorněni na možnost zvýšené krvácivosti.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů 
a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. 
U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti 
není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba 
sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Osteonekróza
Ačkoliv je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující užívání kortikosteroidů, konzumaci 
alkoholu, závažnou imunosupresi, vysoký BMI), byly případy osteonekrózy hlášeny zvláště u pacientů 
s pokročilým HIV onemocněním a/nebo u pacientů s dlouhodobou expozicí kombinované 
antiretrovirové terapii (CART). Pacientům má být doporučeno vyhledat lékaře, jestliže pociťují bolest 
kloubů, ztuhlost kloubů nebo obtíže při pohybu.

Imunorestituční zánětlivý syndrom
U HIV infikovaných pacientů se závažnou imunodeficiencí se v době zahájení kombinované 
antiretrovirové léčby (CART) může dostavit zánětlivá reakce k dosud asymptomatickým nebo 
reziduálním oportunním patogenům a může způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků. 
Obvykle byly takovéto reakce pozorovány v prvních týdnech nebo měsících po zahájení CART. 
Relevantními příklady jsou retinitida vyvolaná cytomegalovirem, generalizované a/nebo fokální 
mykobakteriální infekce a pneumonie vyvolaná Pneumocystis jirovecii (dříve známa jako
Pneumocystis carinii). Jakékoli zánětlivé projevy by měly být vyšetřeny a v případě nutnosti má být 
zahájena léčba. V klinických studiích s přípravkem PREZISTA v kombinaci s nízkou dávkou 
ritonaviru byla dále pozorována reaktivace herpes simplex a herpes zoster.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova 
choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho 
měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.8).

Interakce s léčivými přípravky
Některé ze studií interakcí byly provedeny s darunavirem v nižších než doporučených dávkách. . 
Účinky současně podávaných léčivých přípravků mohou být proto podhodnoceny a může být 
zapotřebí klinické sledování bezpečnosti. Úplné údaje o interakcích s jinými léčivými přípravky viz 
bod 4.5.

86

Podání efavirenzu v kombinaci s přípravkem PREZISTA/ritonavirem 800/100 mg jednou denně může 
vést k nižším než optimálním C

min

. Je-li nutno podat efavirenz společně s kombinací 

PREZISTA/ritonavir, musí se použít režim PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně. Viz 
Souhrn údajů o přípravku pro tablety 75 mg, 300 mg nebo 600 mg (bod 4.5).

U pacientů léčených kolchicinem a silnými inhibitory CYP3A a P-glykoproteinu (Pgp) byly hlášeny 
život ohrožující a smrtelné lékové interakce (viz bod 4.3 a 4.5).

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Darunavir a ritonavir jsou inhibitory izoenzymu CYP3A, CYP2D6 a P-gp. Současné užívání 
darunaviru a ritonaviru s léčivými přípravky metabolizovanými převážně CYP3A a/nebo CYP2D6 
nebo transportovanými P-gp může mít za následek zvýšení plazmatických koncentrací těchto 
přípravků, což by mohlo zvýšit nebo prodloužit jejich léčebný účinek a nežádoucí účinky.

Přípravek PREZISTA podávaný s nízkou dávkou ritonaviru nesmí být kombinován s léčivy, jejichž 
vylučování je vysoce závislé na CYP3A a u kterých je zvýšení plazmatických koncentrací 
doprovázeno výskytem závažných nežádoucích a život ohrožujících příhod (nízký terapeutický index) 
(viz bod 4.3).

Celkové zvýšení farmakokinetického účinku vyvolané ritonavirem vedlo přibližně ke 14násobnému 
zvýšení systémové expozice darunaviru po jedné perorálně podané dávce 600 mg darunaviru 
v kombinaci s ritonavirem 100 mg dvakrát denně. Z tohoto důvodu musí být přípravek PREZISTA 
užíván pouze v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru jako farmakokinetickým zesilovačem (viz bod 
5.2).

Klinická studie, ve které byla použita směs léčivých přípravků metabolizovaných cytochromy 
CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6, prokázala zvýšení aktivity CYP2C9 a CYP2C19 a inhibici aktivity 
CYP2D6 v přítomnosti přípravku PREZISTA/ritonaviru, což lze přičíst přítomnosti nízkých dávek 
ritonaviru. Společné podávání darunaviru a ritonaviru a léčivých přípravků, které jsou primárně 
metabolizovány CYP2D6 (jako např. flekainid, propafenon, metoprolol), může vést ke zvýšení 
plazmatických koncentrací těchto léčivých přípravků, což může zvýšit nebo prodloužit jejich 
terapeutický účinek a nežádoucí účinky. Společné podávání darunaviru a ritonaviru a léčivých 
přípravků primárně metabolizovaných CYP2C9 (jako např. warfarin) a CYP2C19 (jako např. 
methadon) může vést ke snížení systémové expozice těmto léčivých přípravkům, což může snížit nebo 
zkrátit jejich terapeutický účinek.

Ačkoli účinek na CYP2C8 byl studován pouze in vitro, společné podávání darunaviru a ritonaviru a 
léčivých přípravků primárně metabolizovaných CYP2C8 (jako např. paklitaxel, rosiglitazon, 
repaglinid) může vést ke snížení systémové expozice těmto léčivých přípravkům, což může snížit nebo 
zkrátit jejich terapeutický účinek.

Ritonavir inhibuje nositele P-glykoproteinů, OATP1B1 a OATP1B3 a současné podávání součástí 
těchto nositelů může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto složek (např. dabigatran 
etexilátu, digoxinu, statinů a bosentanu; viz níže tabulka interakcí).

Léčivé přípravky, které ovlivňují expozici darunaviru/ritonaviru
Darunavir a ritonavir jsou metabolizovány CYP3A. U léčivých přípravků, které indukují aktivitu 
CYP3A, by bylo možné očekávat zvýšení clearance darunaviru a ritonaviru s výsledným snížením 
plazmatických koncentrací darunaviru a ritonaviru (např. rifampicin, třezalka tečkovaná, lopinavir). 
Současné užívání darunaviru a ritonaviru a jiných léčivých přípravků, které inhibují CYP3A, může 
snižovat clearance darunaviru a ritonaviru a vést ke zvýšení plazmatických koncentrací darunaviru a 
ritonaviru (např. indinavir, systémově podávané azoly jako ketokonazol a klotrimazol). Tyto interakce 
jsou popsány níže v tabulkách interakcí.

87

Tabulka interakcí
Interakce mezi PREZISTOU/ritonavirem a antiretrovirovými i ne-antiretrovirovými léčivými 
přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (nebylo stanoveno „ND“). Směr šipky u každého 
z farmakokinetických parametrů je založen na 90% intervalu spolehlivosti poměru geometrických 
průměrů (GMR) v rozmezí (↔) 80 – 125 %, pod ním (↓) nebo nad ním (↑).

Některé ze studií interakcí (v tabulce níže označené 

#

) byly provedeny s nižšími než doporučenými 

dávkami darunaviru nebo s odlišným dávkovacím režimem (viz bod 4.2 Dávkování). Účinky na 
současně podávané léčivé přípravky mohou být proto podhodnoceny a může být zapotřebí klinické 
sledování bezpečnosti.

INTERAKCE A DOPORUČENÉ DÁVKOVÁNÍ S JINÝMI LÉČIVÝMI PŘÍPRAVKY

Léčivé přípravky podle 
terapeutické oblasti

Interakce
Změna geometrického průměru (%)

Doporučení týkající se 
současného podávání

HIV ANTIRETROVIROTIKA
Inhibitory přenosu řetězce integrázou

Dolutegravir

AUC dolutegraviru ↓ 22 %
C

24h

dolutegraviru ↓ 38%

C

max

dolutegraviru ↓ 11 %

dolutegravir ↔*

* použitím křížového srovnání s předešlými 
farmakokinetickými údaji

Přípravek PREZISTA podávaná 
současně s nízkou dávkou 
ritonaviru a dolutegravirem může 
být užívána bez úpravy dávkování. 

Elvitegravir

AUC  elvitegraviru ↔
C

min 

elvitegraviru ↔

C

max

  elvitegraviru ↔

AUC darunaviru ↔
C

min

darunaviru ↓ 17%

C

max

darunaviru ↔

Pokud je přípravek PREZISTA, 
současně podáván s nízkou dávkou 
ritonaviru (600/100 mg dvakrát 
denně), užíván v kombinaci 
s elvitegravirem, dávka 
elvitegraviru má být 150 mg jednou 
denně.

Farmakokinetika a dávkovací 
doporučení pro jiné dávky 
darunaviru s elvitegravirem nebo 
kobicistatem nebyly stanoveny. 
Proto současné podávání přípravku 
PREZISTA s nízkou dávkou 
ritonaviru v dávkách jiných než 
600/100 mg dvakrát denně a 
elvitegraviru se nedoporučuje. 
Současné podávání přípravku 
PREZISTA s nízkou dávkou 
ritonaviru a elvitegraviru spolu 
s kobicistatem se  nedoporučuje.

Raltegravir

Některá klinická hodnocení naznačují, že 
by raltegravir mohl způsobovat mírný 
pokles plazmatických koncentrací 
darunaviru.

V současnosti se zdá, že účinek 
raltegraviru na plazmatické 
koncentrace darunaviru není 
klinicky relevantní. Kombinaci 
přípravku PREZISTA podávaného 
společně s nízkou dávkou ritonaviru 
a raltegravirem lze použít bez 
úpravy dávkování.

Nukleo(s/t)idové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI)

Didanosin
400 mg jednou denně

AUC didanosinu ↓ 9 %
C

min

didanosinu ND

C

max

didanosinu ↓ 16 %

AUC darunaviru ↔
C

min

darunaviru ↔

C

max

darunaviru ↔

Kombinaci přípravku PREZISTA 
podávaného společně s nízkou 
dávkou ritonaviru a didanosinem 
lze použít bez úpravy dávkování. 
Didanosin je nutno podávat na 
lačno, tedy 1 hodinu před nebo 
2 hodiny po podání kombinace
PREZISTA/ritonavir s potravou.

88

Tenofovir-disoproxil-
fumarát
300 mg jednou denně