Dle platné legislativy nelze tento produkt koupit v online lékárnách.
Potřebujete poradit s výběrem léků? Obraťte se na naše lékárníky v odborné poradně!
PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Jeden ml perorální suspenze obsahuje darunavirum 100 mg (jako darunaviri ethanolas). Pomocná látka se známým účinkem: sodná sůl methylparabenu (E219) 3,43 mg/ml Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA
Perorální suspenze Bílá až téměř bílá neprůhledná suspenze 4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek PREZISTA podávaný současně s nízkou dávkou ritonaviru je určen v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pacientů s infekcí způsobenou virem lidské imunodeficience (HIV-1) u dospělých a pediatrických pacientů od 3 let a s tělesnou hmotností alespoň 15 kg (viz bod 4.2). Přípravek PREZISTA podávaný současně s kobicistatem je určen v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pacientů s infekcí způsobenou virem lidské imunodeficience (HIV-1) u dospělých pacientů (viz bod 4.2). Při rozhodování o zahájení léčby přípravkem PREZISTA současně s kobicistatem nebo nízkou dávkou ritonaviru má být pečlivě posouzen dosavadní způsob léčby jednotlivých pacientů a schéma mutací souvisejících s různými látkami. K nasazení přípravku PREZISTA mají vést genotypové a fenotypové testy (jsou-li k dostupné) a anamnéza (viz body 4.2, 4.4 a 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba má být zahájena ošetřujícím lékařem, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce. Po zahájení léčby přípravkem PREZISTA je nutno pacienty upozornit, aby neměnili dávkování, lékovou formu nebo neukončovali léčbu bez porady s ošetřujícím lékařem. Profil interakcí darunaviru závisí na tom, zda se ritonavir nebo kobicistat používá ke zlepšení farmakokinetiky. Darunavir proto může mít různé kontraindikace a doporučení pro kombinaci s dalšími léčivými přípravky závisí na tom, zda je účinek látky zvýšen ritonavirem nebo kobicistatem (viz body 4.3, 4.4 a 4.5). Dávkování Přípravek PREZISTA musí být vždy podáván perorálně s kobicistatem nebo nízkou dávkou ritonaviru za účelem zvýšení farmakokinetického účinku a v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky. Z tohoto důvodu musí být vždy před zahájením léčby přípravkem PREZISTA přihlédnuto k údajům uvedeným v Souhrnu údajů o přípravku kobicistatu nebo ritonaviru. Kobicistat není indikován v dávkovacím režimu dvakrát denně ani k užití u pediatrické populace. Dospělí pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky Doporučené dávkování je 800 mg jednou denně se 150 mg kobicistatu jednou denně nebo 100 mg ritonaviru jednou denně spolu s jídlem. Dospělí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky
Doporučené dávkování je 600 mg dvakrát denně současně se 100 mg ritonaviru dvakrát denně spolu s jídlem. Dávkovací režim 800 mg jednou denně současně se 150 mg kobicistatu jednou denně nebo se 100 mg ritonaviru jednou denně, podávaných spolu s jídlem lze použít u pacientů s předchozí expozicí antiretrovirotikům, ale u kterých nejsou přítomny mutace spojené s rezistencí k darunaviru (DRV-RAMs)* a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk ≥ 100 buněk x 106/l.
Doporučené dávkování přípravku PREZISTA a ritonaviru v závislosti na hmotnosti u pediatrických pacientů je uvedeno v tabulce níže. Dávka kobicistatu podávaná spolu s přípravkem PREZISTA u dětí mladších než 18 let věku nebyla stanovena. Doporučené dávky pro dosud neléčené pediatrické pacienty (3 až 17 let) přípravku PREZISTA a ritonavirua
Tělesná hmotnost (kg) Dávka (jednou denně s jídlem)
15 kg až < 30 kg 600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonaviru jednou denně 30 kg až < 40 kg 675 mg (6,8 ml) b PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonaviru jednou denně 40 kg 800 mg (8 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonaviru jednou denně a s perorálním roztokem ritonaviru: 80 mg/ml b zaokrouhleno směrem nahoru pro vhodnější dávkování suspenze Pediatričtí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky (3 až 17 let věku a s tělesnou hmotností alespoň 15 kg)
Je doporučeno užívat přípravek PREZISTA dvakrát denně současně s ritonavirem. Je doporučeno užívat přípravek PREZISTA jednou denně současně s ritonavirem, podávaný spolu s jídlem u pacientů s předchozí expozicí antiretrovirotikům, bez mutace spojené s rezistencí k darunaviru (DRV-RAMs)*, a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk ≥ 100 buněk x 106/l.
Tělesná hmotnost(kg)
Dávka (jednou denně s jídlem) Dávka (dvakrát denně s jídlem)
≥ 15 kg až < 30 kg 600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonaviru jednou denně 380 mg (3,8 ml) PREZISTA/50 mg (0,6 ml) ritonaviru dvakrát denně ≥ 30 kg až < 40 kg 675 mg (6,8 ml)b PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonaviru jednou denně 460 mg (4,6 ml) PREZISTA/60 mg (0,8 ml) ritonaviru dvakrát denně 40 kg 800 mg (8 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonaviru jednou denně 600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonaviru dvakrát denně a s ritonavirem perorálním roztokem: 80 mg/ml b zaokrouhleno směrem nahoru pro vhodnější dávkování suspenze U již dříve léčených pediatrických pacientů je doporučeno testování genotypu HIV. Nicméně pokud není možné testování genotypu, je u dosud neléčených HIV pediatrických pacientů doporučen dávkovací režim přípravku PREZISTA/ritonavir jednou denně a u HIV pacientů již dříve léčených inhibitory proteázy je doporučen dávkovací režim dvakrát denně. Perorální suspenzi PREZISTA mohou užívat pacienti, kteří nejsou schopni polykat tablety PREZISTA. PREZISTA je také dostupná jako 75mg, 150mg, 300mg, 400mg, 600mg a 800mg potahované tablety. Doporučení při vynechání dávky
Následující doporučení je založeno na poločasu darunaviru v přítomnosti kobicistatu nebo ritonaviru a na doporučeném přibližně 12hodinovém intervalu dávkování (při režimu dvakrát denně) nebo přibližně 24hodinovém intervalu (při režimu jednou denně). ● Užívá-li se dávkovací režim dvakrát denně: v případě vynechání dávky přípravku PREZISTA a/nebo ritonaviru do 6 hodin od doby obvyklého užívání má být pacient poučen, aby užil předepsanou dávku přípravku PREZISTA a ritonaviru spolu s jídlem co nejdříve. Pokud si vynechání uvědomí za dobu delší než 6 hodin od obvyklého užívání, nemá již zapomenutou dávku užívat, ale má pokračovat v obvyklém dávkovacím režimu. ● Užívá-li se dávkovací režim jednou denně: v případě vynechání dávky přípravku PREZISTA a/nebo kobicistatu nebo ritonaviru do 12 hodin od doby obvyklého užívání má být pacient poučen, aby užil předepsanou dávku přípravku PREZISTA a kobicistatu nebo ritonaviru spolu s jídlem co nejdříve. Pokud si vynechání uvědomí za dobu delší než 12 hodin od obvyklého užívání, nemá již zapomenutou dávku užívat, ale má pokračovat v obvyklém dávkovacím režimu. Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti
Zkušenosti s podáváním v této populaci jsou omezené, proto má být přípravek PREZISTA v této skupině užíván s opatrností (viz body 4.4 a 5.2). Poškození funkce jater
Darunavir je metabolizován játry. U pacientů s lehkým (Child-Pugh třída A) nebo středně těžkým (Child-Pugh třída B) poškozením jater není doporučena úprava dávkování, přípravek PREZISTA je však u těchto pacientů nutno používat s opatrností. Pro pacienty se těžkým poškozením jater nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Těžké jaterní poškození by mohlo vést ke zvýšení expozice darunaviru a zhoršení bezpečnostního profilu. Přípravek PREZISTA se proto nesmí používat u pacientů s těžkým jaterním poškozením (Child-Pugh třída C) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). Poškození funkce ledvin
U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin není nutná úprava dávkování darunaviru/ritonaviru (viz body 4.4 a 5.2). Kobicistat nebyl studován u pacientů léčených dialýzou, a proto nejsou žádná doporučení pro užívání darunaviru/kobicistatu u těchto pacientů. Kobicistat inhibuje tubulární sekreci kreatininu a může způsobit mírné zvýšení sérového kreatininu a mírný pokles clearance kreatininu. Z tohoto důvodu může být zavádějící použití clearance kreatininu jako odhad renální eliminace. Kobicistat pro zlepšení farmakokinetiky darunaviru by proto neměl být zahájen u pacientů s clearance kreatininu nižší než 70 ml/min jestliže jakákoli souběžná medikace vyžaduje úpravu dávky na základě clearance kreatininu : např. emtricitabin, lamivudin, tenofovir- disoproxyl (jako fumarát, fosfát nebo sukcinát) nebo adefovir dipovoxil. Pro informace o kobicistatu nahlédněte k údajům uvedeným v jeho Souhrnu údajů o přípravku. Pediatrická populace
PREZISTA se nemá používat u pediatrických pacientů
V průběhu těhotenství a po porodu není nutná úprava dávkování darunaviru/ritonaviru. Přípravek PREZISTA/ritonavir lze užívat v těhotenství pouze v případě, že přínos léčby převýší možné riziko (viz body 4.4, 4.6 a 5.2). Léčba darunavirem/kobicistatem v dávce 800/150 mg v těhotenství vede k nízké expozici darunaviru (viz body 4.4 a 5.2). Proto se nemá léčba přípravkem PREZISTA/kobicistatem během těhotenství zahajovat a ženy, které během léčby přípravkem PREZISTA/kobicistatem otěhotní, se mají převést na alternativní režim (viz body 4.4 a 4.6). Jako alternativu lze zvážit přípravek PREZISTA/ritonavir. Způsob podání Pacienty je nutno poučit, že mají přípravek PREZISTA užívat s kobicistatem nebo s nízkou dávkou ritonaviru během 30 minut po dojedení. Druh jídla nemá vliv na expozici darunaviru (viz body 4.4, 4.5 a 5.2). PREZISTA suspenze se podává perorálně. Před každou dávkou je třeba lahvičku důkladně protřepat. Dodávaná dávkovací pipeta se nemá používat pro jakýkoli jiný léčivý přípravek. 4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Pacienti s těžkým (Child-Pugh třída C) jaterním poškozením. Souběžná léčba s některým z následujících léčivých přípravků vzhledem k očekávanému poklesu plazmatických koncentrací darunaviru, ritonaviru a cobicistatu a potenciálu pro ztrátu terapeutického účinku (viz bod 4.4 a 4.5). Týká se darunaviru potencovaného účinkem buď ritonaviru, nebo kobicistatu:
Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními. Doporučuje se pravidelné hodnocení virologické odpovědi. V případě nedostečné virologické odpovědi nebo její ztráty je nutno provést testování rezistence. Přípravek PREZISTA má být vždy užíván perorálně s kobicistatem nebo s nízkou dávkou ritonaviru pro zvýšení farmakokinetického účinku a v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky (viz bod 5.2). Je tudíž vhodné před zahájením léčby přípravkem PREZISTA nahlédnout do Souhrnu údajů o přípravku kobicistatu nebo ritonaviru. Zvýšení dávky ritonaviru nad doporučenou dávku v bodu 4.2 již významně neovlivnilo koncentrace darunaviru. Nedoporučuje se měnit dávkování kobicistatu nebo ritonavitu. Darunavir se váže především na 1-kyselý glykoprotein. Tato proteinová vazba je závislá na koncentraci, která indikuje saturaci vazby. Proto nelze vyloučit vytěsnění léčivých přípravků vysoce vázaných na 1-kyselý glykoprotein (viz bod 4.5). Již dříve léčení pacienti - dávkování jednou denně U již dříve léčených pacientů se přípravek PREZISTA užívaný v kombinaci s kobicistatem nebo nízkou dávkou ritonaviru jednou denně nesmí podávat v případě, že pacienti vykazují jednu nebo více než jednu mutaci spojenou s rezistencí k darunaviru (DRV-RAM) nebo při HIV-1 RNA v plazmě ≥ 100 000 kopií/ml nebo počtu CD4+ buněk < 100 buněk x 106/l (viz bod 4.2). Kombinace s optimalizovaným základním režimem (OBR) jiným než ≥ 2 NRTI nebyla u této populace hodnocena. Omezené údaje jsou dostupné pro pacienty s jinými podtypy HIV-1 než B (viz bod 5.1). Pediatrická populace Užívání přípravku PREZISTA se nedoporučuje u pediatrické populace mladší než 3 roky nebo s tělesnou hmotností menší než 15 kg (viz body 4.2 a 5.3). Těhotenství Přípravek PREZISTA/ritonavir lze užívat v těhotenství pouze v případě, že přínos léčby převýší možné riziko. Opatrnosti je zapotřebí u těhotných žen užívajících současně léčivé přípravky, které mohou podporovat snížení expozice darunavirem (viz bod 4.5 a 5.2). Bylo prokázáno, že léčba darunavirem/kobicistatem v dávce 800/150 mg jednou denně během druhého a třetího trimestru vede k nízké expozici darunaviru se snížením hladin Cmin okolo 90 % (viz bod 5.2). Hladiny kobicistatu klesají a nemusí poskytovat dostatečnou potenciaci. Podstatné snížení expozice darunaviru může vést k virologickému selhání a ke zvýšenému riziku přenosu infekce HIV z matky na dítě. Proto se léčba přípravkem PREZISTA/kobicistatem během tehotenství nemá zahajovat, a ženy, které během léčby přípravkem PREZISTA/kobicistatem otěhotní, se mají převést na alternativní režim (viz body 4.2 a 4.6). Jako alternativu lze zvážit přípravek PREZISTA podávaný s nízkou dávkou ritonaviru. Starší populace O užívání přípravku PREZISTA pacienty ve věku 65 let a staršími jsou k dispozici pouze omezené informace. Starším pacientům, kteří užívají přípravek PREZISTA, má být věnována zvýšená pozornost vzhledem k vyšší frekvenci snížené funkce jater a probíhajících onemocnění nebo k jiné léčbě (viz body 4.2 a 5.2). Závažné kožní reakce Během klinického vývojového programu darunaviru/ritonaviru (n = 3 063) byly u 0,4 % pacientů hlášeny těžké kožní reakce, které mohly být provázeny horečkou a/nebo zvýšením aminotransferáz. Vzácně (< 0,1 %) byly hlášeny DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptom = poléková kožní vyrážka s eosinofilií a celkovými příznaky) a Stevens-Johnsonův syndrom a během post-marketingového používání byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza a akutní generalizovaná exantematózní pustulóza. Vyvinou-li se příznaky těžké kožní reakce, je nutno léčbu přípravkem PREZISTA okamžitě ukončit. Závažné kožní příznaky mohou zahrnovat těžkou vyrážku nebo vyrážku provázenou horečkou, celkovou malátnost, únavu, bolesti svalů nebo kloubů, puchýře, léze v ústech, konjunktivitidu, hepatitidu a/nebo eosinofilii, příznaky však nejsou omezeny pouze na vyjmenované. Vyrážka se vyskytovala častěji u pacientů již dříve léčených kombinací PREZISTA/ritonavir + raltegravir než u pacientů léčených pouze přípravkem PREZISTA/ritonavir bez raltegraviru nebo pouze raltegravirem (bez přípravku PREZISTA) (viz bod 4.8). Darunavir obsahuje sulfonamidovou složku. Přípravek PREZISTA by měl být používán s opatrností u pacientů se známou alergií na sulfonamidy. Hepatotoxicita U kombinace PREZISTA/ritonavir byla hlášena přípravkem vyvolaná hepatitida (např. akutní hepatitida, cytolytická hepatitida). Během klinického vývojového programu darunaviru/ritonaviru (n = 3 063) byla hepatitida hlášena u 0,5 % pacientů dostávajících kombinovanou antiretrovirovou léčbu s přípravkem PREZISTA/ritonavirem. U pacientů s existující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy B nebo C, je zvýšené riziko abnormalit jaterních funkcí včetně závažných a potenciálně fatálních nežádoucích účinků na játrech. V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C se informujte v příslušných souhrnech údajů o přípravku těchto léčivých přípravků. Před zahájením léčby přípravkem PREZISTA užívaným v kombinaci s kobicistatem nebo nízkou dávkou ritonaviru je nutné provést náležitá laboratorní vyšetření a pacienty je během léčby nutno sledovat. U pacientů s chronickou hepatitidou, cirhózou nebo u pacientů, kteří měli před léčbou zvýšenou hladinu aminotransferáz, je nutno zvážit častější sledování AST/ALT zejména během několika počátečních měsíců léčby přípravkem PREZISTA v kombinaci s kobicistatem nebo nízkou dávkou ritonaviru. Objeví-li se u pacientů užívajících kombinaci přípravku PREZISTA s kobicistatem nebo s nízkou dávkou ritonaviru zhoršení jaterních funkcí (včetně klinicky významného zvýšení jaterních enzymů a/nebo příznaky jako únava, anorexie, nauzea, žloutenka, tmavá moč, citlivost jater, hepatomegalie), je nutno okamžitě zvážit přerušení nebo ukončení léčby. Pacienti se souběžnými onemocněními Poškození jater
Bezpečnost a účinnost přípravku PREZISTA nebyly stanoveny u pacientů se závažnými probíhajícími jaterními poruchami, a přípravek PREZISTA je proto kontraindikován u pacientů s těžkým jaterním poškozením. Vzhledem ke zvýšeným hladinám volného darunaviru v plazmě má být přípravek PREZISTA používán s opatrností u pacientů s lehkým nebo středně těžkým jaterním poškozením (viz body 4.2, 4.3 a 5.2). Poškození ledvin
U pacientů s ledvinovým onemocněním se nevyžaduje žádné zvláštní opatření nebo úprava dávky darunaviru/ritonaviru. Vzhledem k vysoké vazebnosti darunaviru a ritonaviru na plazmatické proteiny je nepravděpodobné, že budou významně eliminovány hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou. U těchto pacientů proto nejsou nutná žádná zvláštní opatření nebo úpravy dávky (viz body 4.2 a 5.2). Kobicistat nebyl studován u pacientů léčených dialýzou, proto nejsou žádná doporučení pro užívání darunaviru/kobicistatu u těchto pacientů (viz bod 4.2). Kobicistat snižuje clearanci kreatininu v důsledku inhibice tubulární sekrece kreatininu. To je třeba vzít v úvahu, pokud je podáván darunavir s kobicistatem pacientům, u nichž je clearance kreatininu používána k úpravě dávky souběžně podávaných léčivých přípravků (viz bod 4.2 a Souhrn údajů o přípravku kobicistatu). V současné době neexistují dostatečné údaje k určení, zda společné podávání tenofovir -disoproxylu a kobicistatu je spojeno s vyšším rizikem renálních nežádoucích účinků ve srovnání s režimy, které zahrnují tenofovir -disoproxyl bez kobicistatu. Pacienti s hemofilií
Byly hlášeny případy zvýšeného krvácení, včetně spontánních kožních hematomů a krvácení do kloubů u pacientů s hemofilií A a B, kteří byli léčeni PI. Některým pacientům byl navíc podáván faktor VIII. Léčba PI pokračovala nebo byla obnovena u více než poloviny hlášených případů, pokud došlo k jejímu ukončení. Třebaže mechanismus účinku nebyl objasněn, uvažovalo se o kauzální souvislosti. Pacienti s hemofilií mají být upozorněni na možnost zvýšené krvácivosti. Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby. Osteonekróza Ačkoliv je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující užívání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, závažnou imunosupresi, vysoký BMI), byly případy osteonekrózy hlášeny zvláště u pacientů s pokročilým HIV onemocněním a/nebo u pacientů s dlouhodobou expozicí kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacientům má být doporučeno vyhledat lékaře, jestliže pociťují bolest kloubů, ztuhlost kloubů nebo obtíže při pohybu. Imunorestituční zánětlivý syndrom U HIV infikovaných pacientů se závažnou imunodeficiencí se v době zahájení kombinované antiretrovirové léčby (CART) může dostavit zánětlivá reakce k dosud asymptomatickým nebo reziduálním oportunním patogenům a může způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků. Obvykle byly takovéto reakce pozorovány v prvních týdnech nebo měsících po zahájení CART. Relevantními příklady jsou retinitida vyvolaná cytomegalovirem, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonie vyvolaná Pneumocystis jirovecii ( dříve známa jakoPneumocystis carinii ). Jakékoli zánětlivé projevy by měly být vyšetřeny a v případě nutnosti má být zahájena léčba. V klinických studiích s přípravkem PREZISTA v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru byla dále pozorována reaktivace herpes simplex a herpes zoster. Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.8). Interakce s léčivými přípravky S darunavirem bylo provedeno několik interakčních studií, a to při nižších, než doporučených dávkách. Vliv na současně podávané léčivé přípravky proto může být podhodnocen a může tedy být indikováno klinické hodnocení bezpečnosti. Ohledně úplných informací o interakcích s jinými léčivými přípravky viz bod 4.5. Zvýšení farmakokinetického účinku a současně užívané léky
Darunavir má různé profily interakce v závislosti na tom, zda je účinek léčivé látky zesílen ritonavirem nebo kobicistatem:
Profil interakcí darunaviru se může lišit v závislosti na tom, zda se ritonavir nebo kobicistat používají pro zlepšení farmakokinetiky. Doporučení uvedená při současném užívání darunaviru s dalšími léčivými přípravky se může lišit v závislosti na tom, zda je darunavir zesílen ritonavirem nebo kobicistatem (viz body 4.3 a 4.4) a je také potřeba opatrnosti při zahájení léčby v případě převodu z ritonaviru na kobicistat pro zlepšení farmakokinetiky (viz bod 4.4). Léčivé přípravky, které ovlivňují expozici darunaviru (ritonavir pro zlepšení farmakokinetiky)
Darunavir a ritonavir jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A. U léčivých přípravků, které indukují působení CYP3A lze očekávat zvýšení clearance darunaviru a ritonaviru, což vede ke snížení plazmatických koncentrací těchto látek a v důsledku toho dochází u darunaviru ke ztrátě terapeutického účinku a možného vývoje rezistence (viz body 4.3 a 4.4). Induktory CYP3A, které jsou kontraindikovány jsou např. rifampicin, třezalka tečkovaná a lopinavir. Současné užívání darunaviru a ritonaviru s jinými léčivými přípravky, které inhibují CYP3A může snižovat clearance darunaviru a ritonaviru, což může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací darunaviru a ritonaviru. Současné podávání se silnými inhibitory CYP3A4 se nedoporučuje a je třeba zvýšené opatrnosti.Tyto interakce jsou popsány v tabulce interakcí níže (např. indinavir, azolová antimykotika, jako klotrimazol). Léčivé přípravky ovlivňující expozici darunaviru (kobicistat pro zlepšení farmakokinetiky)
Darunavir a kobicistat jsou metabolizovány CYP3A a současné užívání s induktory CYP3A může vést k poklesu plazmatické expozice darunaviru. Darunavir potencovaný kobicistatem je citlivější na indukci CYP3A než ritonavir potencovaný darunavirem: současné užívání darunaviru/kobicistatu s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory CYP3A (např. třezalka tečkovaná, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital a fenytoin) je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné užívání darunaviru/kobicistatu se slabými až středně silnými induktory CYP3A (např. efavirenz, etravirin, nevirapin, boceprevir, flutikason a bosentan) se nedoporučuje (viz tabulka interakcí níže). Na současné užívání se silnými inhibitory CYPA3A4 se vztahují stejná doporučení nezávisle na tom, zda je darunavir potencovaný ritonovairem nebo kobicistatem (viz odstavec výše). Léčivé přípravky, které mohou být ovlivněny darunavirem potencovaným ritonavirem
Darunavir a ritonavir jsou inhibitory izoenzymu CYP3A, CYP2D6 a P-gp. Současné užívání darunaviru/ ritonaviru s léčivými přípravky metabolizovanými převážně CYP3A a/nebo CYP2D6 nebo transportovanými P-gp může mít za následek zvýšenou systémovou expozici těchto přípravků, což by mohlo zvýšit nebo prodloužit jejich léčebný účinek a nežádoucí účinky. Darunavir současně užívaný s nízkou dávkou ritonaviru nesmí být kombinován s léčivy, jejichž vylučování je vysoce závislé na CYP3A a u kterých je zvýšení plazmatických koncentrací doprovázeno výskytem závažných nežádoucích a život ohrožujících příhod (nízký terapeutický index) (viz bod 4.3). Celkové zvýšení farmakokinetického účinku vyvolané ritonavirem vedlo přibližně ke 14násobnému zvýšení systémové expozice darunaviru po jednorázové perorální dávce 600 mg darunaviru v kombinaci s ritonavirem 100 mg dvakrát denně. Z tohoto důvodu musí být darunavir užíván pouze v kombinaci s přípravkem, který je farmakokinetickým zesilovačem darunaviru (viz bod 4.4 a 5.2). Klinická studie, ve které byla použita směs léčivých přípravků metabolizovaných cytochromy CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6, prokázala zvýšení aktivity CYP2C9 a CYP2C19 a inhibici aktivity CYP2D6 v přítomnosti darunaviru/ritonaviru, což lze přičíst přítomnosti nízkých dávek ritonaviru darunaviru/ritonaviru. Společné podávání darunaviru a ritonaviru s léčivými přípravky, které jsou primárně metabolizovány CYP2D6 (jako např. flekainid, propafenon, metoprolol), může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací těchto léčivých přípravků, což může zvýšit nebo prodloužit jejich terapeutický účinek a nežádoucí účinky. Společné podávání darunaviru a ritonaviru s léčivými přípravky primárně metabolizovanými CYP2C9 (jako např. warfarin) a CYP2C19 (jako např. methadon) může vést ke snížení systémové expozice těmto léčivých přípravkům, což může snížit nebo zkrátit jejich terapeutický účinek. Ačkoli účinek na CYP2C8 byl studován pouze in vitro , společné podávání darunaviru a ritonaviru a léčivých přípravků primárně metabolizovaných CYP2C8 (jako např. paklitaxel, rosiglitazon, repaglinid) může vést ke snížení systémové expozice těmto léčivých přípravkům, což může snížit nebo zkrátit jejich terapeutický účinek. Ritonavir inhibuje transportéry P-glykoproteinu, OATP1B1 a OATP1B3 a současné užívání se substráty těchto transportérů může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací těchto látek (např. dabigartan etexilát, digoxin, statiny a bosentan; viz níže uvedená tabulka interakcí). Léčivé přípravky, které mohou být ovlivněny darunavirem potencovaným kobicistatem
Doporučení pro darunavir potencovaný ritonavirem s ohledem na substráty CYP3A4, CYP2D6, P- glykoprotein, OATP1B1 a OATP1B3 jsou odpovídající také pro darunavir potencovaný kobicistatem (viz kontraindikace a doporučení uvedené v části výše). Kobicistat 150 mg užívaný s 800 mg darunaviru jednou denně zlepšuje farmakokinetické parametry darunaviru srovnatelným způsobem jako ritonavir (viz bod 5.2). Na rozdíl od ritonaviru, kobicistat neindukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani UGT1A1. Pro další informace o kobicistatu nahlédněte do Souhrnu údajů o přípravku kobicistatu. Tabulka interakcí
Studie interakcí byly provedeny jen u dospělých. Některé ze studií interakcí (v tabulce níže označené #) byly provedeny s nižšími než doporučenými dávkami darunaviru nebo s odlišným dávkovacím režimem (viz bod 4.2 Dávkování). Účinky na současně podávané léčivé přípravky mohou být proto podhodnoceny a může být zapotřebí klinické sledování bezpečnosti. Profil interakcí darunaviru záleží na tom, zda je ritonavir nebo kobicistat používán ke zlepšení farmakokinetiky, proto se mohou u darunaviru lišit doporučení o současně užívané medikaci v závislosti na tom, zda je látka zesílena ritonavirem nebo kobicistatem. Stejná doporučení lze aplikovat i přestože nejsou specificky indikovány. Pro další informace o kobicistatu nahlédněte do Souhrnu údajů o přípravku kobicistatu. Interakce mezi darunavirem/ritonavirem a antiretrovirovými i ne-antiretrovirovými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže. Směr šipky u každého z farmakokinetických parametrů je založen na 90% intervalu spolehlivosti poměru geometrických průměrů (GMR) v rozmezí (↔) 80 - 125 %, pod ním (↓) nebo nad ním (↑) (nebylo stanoveno „ND“). V tabulce níže je uveden konkrétní přípravek na zlepšení farmakokinetiky, pokud se doporučení liší. V případě, že jsou doporučení stejná pro přípravek PREZISTA současně užívaný s nízkou dávkou ritonaviru nebo kobicistatu, užívá se označení „potencovaná PREZISTA“. Níže uvedený seznam příkladů lékových interakcí nezahrnuje všechny a proto je nutné se seznámit s informacemi týkajícími se metabolismu, způsobů interakce, potenciálních rizik a spefických působení u každého z přípravků, které mají být podávány současně s přípravkem PREZISTA. INTERAKCE A DOPORUČENÉ DÁVKOVÁNÍ S JINÝMI LÉČIVÝMI PŘÍPRAVKY Léčivé přípravky podle terapeutické oblasti InterakceZměna geometrického průměru (%)
Doporučení týkající se současného podávání
HIV ANTIRETROVIROTIKAInhibitory přenosu řetězce integrázou Dolutegravir AUC dolutegraviru ↓ 22 % C24h dolutegraviru ↓ 38% Cmax dolutegraviru ↓ 11 % dolutegravir ↔*
# Cmin darunaviru ↑ 24 % # Cmax darunaviru ↑ 16 % (↑ tenofovir vzhledem k účinku na MDR-1 transport v tubulech ledvin) Pokud je užíván potencovaný přípravek PREZISTA podávaný v kombinaci s tenofovir- disoproxilem, může být zapotřebí sledování ledvinových funkcí, především u pacientů se základním systémovým onemocněním, onemocněním ledvin nebo u pacientů, kteří užívají nefrotoxické látky. PREZISTA současně užívaná s kobicistatem snižuje clearance kreatininu. Pokud je clearance kreatininu použita na úpravu dávky tenofovir-disoproxilu, viz bod 4.4. Emtricitabin/tenofovir- alafenamid Tenofovir-alafenamid ↔ Tenofovir ↑ Pokud se používají s potencovaným přípravkem PREZISTA, je doporučená dávka emtricitabinu/tenofovir-alafenamidu 200/10 mg jednou denně. Abakavir Emtricitabin Lamivudin Stavudin Zidovudin Nebylo studováno. Na základě různých způsobů vylučování ostatních NRTI, zidovudinu, emtricitabinu, stavudinu, lamivudinu, které jsou primárně vylučovány ledvinami, a abakaviru, který není metabolizován CYP450, se nepředpokládají interakce těchto léčiv a potencovaného přípravku PREZISTA. Potencovaný přípravek PREZISTA lze použít s NRTI bez úpravy dávkování. Přípravek PREZISTA současně užívaný s kobicistatem snižuje clearance kreatininu. Pokud se clearance kreatininu používá na úpravu dávky emtrictabinu nebo lamivudinu viz bod 4.4 Nenukleo(s/t)idové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI) Efavirenz 600 mg jednou denně AUC efavirenzu ↑ 21 % Cmin efavirenzu ↑ 17 % Cmax efavirenzu ↑ 15 %
# Cmin darunaviru ↓ 31 % # Cmax darunaviru ↓ 15 % (↑ efavirenzu na základě inhibice CYP3A) (↓ darunaviru na základě indukce CYP3A) Při současném užívání přípravku PREZISTA podávaného současně s nízkou dávkou ritonaviru, může být v kombinaci s efavirenzem zapotřebí klinické sledování centrálního nervového systému z důvodu toxicity způsobené zvýšenou expozicí efavirenzu. Efavirenz v kombinaci s přípravkem PREZISTA/ritonavirem 800/100 mg jednou denně může vést k nižším než optimálním Cmin. Je-li nutno podat efavirenz společně s kombinací PREZISTA/ritonavir, musí se použít režim PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně (viz bod 4.4). Současné užívání přípravků PREZISTA/kobicistat se nedoporučuje (viz bod 4.4). Etravirin 100 mg dvakrát denně AUC etravirinu ↓ 37% Cmin etravirinu ↓ 49 % Cmax etravirinu ↓ 32 % AUC darunaviru ↑ 15 % Cmin darunaviru ↔ Cmax darunaviru ↔ Kombinaci přípravku PREZISTA podávaného společně s nízkou dávkou ritonaviru a etravirinem 200 mg dvakrát denně lze použít bez úpravy dávkování. Současné užívání přípravků PREZISTA/kobicistat se nedoporučuje (viz bod 4.4). Nevirapin 200 mg dvakrát denně AUC nevirapinu ↑ 27 % Cmin nevirapinu ↑ 47 % Cmax nevirapinu ↑ 18 %
byly konzistentní s historickými údaji (↑ nevirapinu na základě inhibice CYP3A) Kombinaci přípravku PREZISTA podávaného společně s nízkou dávkou ritonaviru a nevirapinem lze použít bez úpravy dávkování. Současné užívání přípravků PREZISTA/kobicistat se nedoporučuje (viz bod 4.4). Rilpivirin 150 mg jednou denně AUC rilpivirinu ↑ 130 % Cmin rilpivirinu ↑ 178 % Cmax rilpivirinu ↑ 79 % AUC darunaviru ↔ Cmin darunaviru ↓ 11 % Cmax darunaviru ↔ Potencovaný přípravek PREZISTA a rilpivirin lze použít bez úpravy dávkování. HIV inhibitory proteázy (PI) - bez souběžného podávání nízké dávky ritonaviru† Atazanavir 300 mg jednou denně AUC atazanaviru ↔ Cmin atazanaviru ↑ 52 % Cmax atazanaviru ↓ 11 % # AUC darunaviru ↔ # Cmin darunaviru ↔ # Cmax darunaviru ↔ Atazanavir: srovnání atazanaviru/ritonaviru 300/100 mg jednou denně proti atazanaviru 300 mg jednou denně v kombinaci s darunavirem/ritonavirem 400/100 mg dvakrát denně Darunavir: srovnání darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denně proti darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denně v kombinaci s atazanavirem 300 mg jednou denně Kombinaci přípravku PREZISTA podávaného společně s nízkou dávkou ritonaviru a atazanavirem lze použít bez úpravy dávkování. PREZISTA podávaná současně s kobicistatem se nemá používat v kombinaci s jinou antiretrovirovou látkou, která vyžaduje zlepšení farmakokinetiky prostřednictvím současného užívání inhibitoru CYP3A4 (viz bod 4.5). Indinavir 800 mg dvakrát denně AUC indinaviru ↑ 23 % Cmin indinaviru ↑ 125 % Cmax indinaviru ↔ # AUC darunaviru ↑ 24 % # Cmin darunaviru ↑ 44 % # Cmax darunaviru ↑ 11 % Indinavir: srovnání indinaviru/ritonaviru 800/100 mg dvakrát denně proti indinaviru/darunaviru/ritonaviru 800/400/100 mg dvakrát denně Darunavir: srovnání darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denně proti darunaviru/ritonaviru 400/100 mg v kombinaci s indinavirem 800 mg dvakrát denně Pokud je indinavir užíván v kombinaci s přípravkem PREZISTA podávaným s nízkou dávkou ritonaviru, může být v případě nesnášenlivosti přípustná úprava dávky indinaviru z 800 mg dvakrát denně na 600 mg dvakrát denně. PREZISTA podávaná současně s kobicistatem se nemá používat v kombinaci s jinou antiretrovirovou látkou, která vyžaduje zlepšení farmakokinetiky prostřednictvím současného užívání inhibitoru CYP3A4 (viz bod 4.5). Sachinavir 1 000 mg dvakrát denně # AUC darunaviru ↓ 26 % # Cmin darunaviru ↓ 42 % # Cmax darunaviru ↓ 17 % AUC sachinaviru ↓ 6 % Cmin sachinaviru ↓ 18 % Cmax sachinaviru ↓ 6 % Sachinavir: srovnání sachinaviru/ritonaviru 1 000/100 mg dvakrát denně proti sachinaviru/darunaviru/ritonaviru 1 000/400/100 mg dvakrát denně Darunavir: srovnání darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denně proti darunaviru/ritonaviru 400/100 mg v kombinaci se sachinavirem 1 000 mg dvakrát denně Kombinace přípravku PREZISTA podávaného s nízkou dávkou ritonaviru se sachinavirem se nedoporučuje. PREZISTA podávaná současně s kobicistatem se nemá používat v kombinaci s jinou antiretrovirovou látkou, která vyžaduje zlepšení farmakokinetiky prostřednictvím současného užívání inhibitoru CYP3A4 (viz bod 4.5). HIV inhibitory proteázy (PI) - se souběžným podáváním nízkých dávek ritonaviru† Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denně Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg dvakrát denně AUC lopinaviru ↑ 9 % Cmin lopinaviru ↑ 23 % Cmax lopinaviru ↓ 2 % AUC darunaviru ↓ 38%‡ Cmin darunaviru ↓ 51 % ‡ Cmax darunaviru ↓ 21 % ‡ AUC lopinaviru ↔ Cmin lopinaviru ↑ 13 % Cmax lopinaviru ↑ 11 % AUC darunaviru ↓ 41 % Cmin darunaviru ↓ 55 % Cmax darunaviru ↓ 21 % ‡ založeno na hodnotách nenormalizovaných dávek Vzhledem ke snížení expozice (AUC) darunaviru o 40 % nebyly odpovídající dávky pro kombinaci stanoveny. Proto je současné podávání potencovaného přípravku PREZISTA s kombinovaným přípravkem obsahujícím lopinavir/ritonavir kontraindikováno (viz bod 4.3). ANTAGONISTÉ CCR5
Maravirok 150 mg dvakrát denně AUC maraviroku ↑ 305 % Cmin maraviroku ND Cmax maraviroku ↑ 129 % Koncentrace darunaviru/ritonaviru byly konzistentní s historickými údaji. Dávka maraviroku při současném podávání s potencovaným přípravkem PREZISTA. ANTAGONISTA α1-ADRENORECEPTORU
Afluzosin Na základě teoretických úvah se očekává, že přípravek PREZISTA zvýší koncentraci afluzosinu v plazmě. (inhibice CYP3A) Současné podávání potencovaného přípravku PREZISTA s afluzosinem je kontraindikováno (viz bod 4.3). ANESTETIKA
Alfentanil Nebylo studováno. Metabolismus alfentanilu je zprostředkován CYP3A a tak může být inhibován potencovaným přípravkem PREZISTA. Současné užívání s potencovaným přípravkem PREZISTA může vyžadovat snížení dávky alfentanilu a sledování rizika prodloužené a zpožděné respirační deprese. ANTIANGINÓZNÍ PŘÍPRAVKY/ANTIARYTMIKA Disopyramid Flekainid Lidokain (systémový) Mexiletin Propafenon Amiodaron Bepridil Dronedaron Ivabradin Chinidin Ranolazin Nebylo studováno. Očekává se, že potencovaný přípravek PREZISTA zvýší plazmatickou koncentraci těchto antiarytmik. (inhibice CYP3A a/nebo CYP2D6) Je třeba opatrnosti a je doporučeno sledování terapeutických koncentrací, jsou-li k dispozici, u těchto antiarytmik, pokud jsou současně podávána s potencovaným přípravkem PREZISTA. Současné užívání potencovaného přípravku PREZISTA a amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, chinidin, nebo ranolazin je kontraindikován (viz bod 4.3). Digoxin 0,4 mg jednotlivá dávka AUC digoxinu ↑ 61 % Cmin digoxinu ND Cmax digoxinu ↑ 29 % (↑ digoxinu pravděpodobně na základě inhibice P-gp) U pacientů, kteří jsou léčeni potencovaným přípravkem PREZISTA se doporučuje, aby v případě užívání digoxinu byly na začátku předepisovány co nejnižší možné dávky digoxinu vzhledem k nízkému terapeutickému indexu digoxinu. Dávka digoxinu by měla být opatrně titrována k dosažení požadovaného klinického účinku při současném hodnocení celkového klinického stavu pacienta. ANTIBIOTIKA
Klarithromycin 500 mg dvakrát denně AUC klarithromycinu ↑ 57 % Cmin klarithromycinu ↑ 174 % Cmax klarithromycinu ↑ 26 % # AUC darunaviru ↓ 13 % # Cmin darunaviru ↑ 1 % # Cmax darunaviru ↓ 17 % Koncentrace metabolitu 14-OH-klarithromycinu nebyly při kombinaci s přípravkem PREZISTA/ritonavirem detekovatelné. (↑ klarithromycinu na základě inhibice CYP3A a možné inhibice P-gp) Při kombinaci klarithromycinu s potencovaným přípravkem PREZISTA je nutná opatrnost. U pacientů s poškozenou funkcí ledvin je třeba nahlédnou do Souhrnu údajů o přípravku klaritromycin pro doporučenou dávku. ANTIKOAGULANCIA/INHIBITORY AGREGACE TROMBOCYTŮ
Apixaban Edoxaban Rivaroxaban Nebylo studováno. Současné užívání potencovaného přípravku PREZISTA s těmito antikoagulancii může zvýšit jejich koncentrace, a to může vést ke zvýšenému riziku krvácení. (inhibice CYP3A a/nebo P-gp) Použití potencovaného přípravku PREZISTA a těchto antikoagulancií se nedoporučuje. Dabigatran Tikagrelor Nebylo studováno. Současné užívání potencovaného přípravku PREZISTA může vést k významnému zvýšení expozice dabigatranu nebo tikagreloru. Současné podání potencovaného přípravku PREZISTA s dabigatranem nebo tikagrelorem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Doporučuje se užití jiných antiagregancií, která nejsou ovlivněna inhibicí nebo indukcí CYP (např. prasugrel). Warfarin Nebylo studováno. Koncentrace warfarinu mohou být ovlivněny při současném užívání s potencovaným přípravkem PREZISTA. Při užívání warfarinu s potencovaným přípravkem PREZISTA by měl být sledován INR (International Normalized Ratio). ANTIKONVULZIVA
Fenobarbital Fenytoin Nebylo studováno. Očekává se, že fenobarbital a fenytoin snižují plazmatické koncentrace darunaviru a přípravku zlepšujícího jeho farmakokinetiku. (indukce enzymů CYP450) PREZISTA podávaná s nízkou dávkou ritonaviru by se v kombinaci s těmito látkami neměla užívat. Kombinace PREZISTA/kobicistat je kontraindikována (viz bod 4.3). Karbamazepin 200 mg dvakrát denně AUC karbamazepinu ↑ 45 % Cmin karbamazepinu ↑ 54 % Cmax karbamazepinu ↑ 43 % AUC darunaviru ↔ Cmin darunaviru ↓ 15 % Cmax darunaviru ↔ Pro přípravek PREZISTA/ritonavir se nedoporučuje úprava dávkování. Je-li nutno kombinovat přípravek PREZISTA/ritonavir a karbamazepin, je pacienty nutno monitorovat na potenciální nežádoucí účinky spojené s karbamazepinem. Je nutno monitorovat koncentrace karbamazepinu a pro adekvátní odpověď titrovat jeho dávku. Z uvedených poznatků vyplývá, že při podávání přípravku PREZISTA/ritonavir může být nutné dávku karbamazepinu snížit o 25 % - 50 %. Použití karbamazepinu s přípravkem PREZISTA a kobicistatem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Klonazepam Nebylo studováno. Současné podávání potencovaného přípravku PREZISTA s klonazepamem může zvýšit koncentrace klonazepamu. (inhibice CYP3A) Pokud se potencovaný přípravek PREZISTA podává současně s klonazepamem, doporučuje se klinické sledování. ANTIDEPRESIVA Paroxetin 20 mg jednou denně Sertralin 50 mg jednou denně Amitriptylin Desipramin Imipramin Nortriptylin Trazodon AUC paroxetinu↓ 39 % Cmin paroxetinu ↓ 37 % Cmax paroxetinu ↓ 36 % AUC # darunaviru ↔ Cmin # darunaviru ↔ Cmax # darunaviru ↔ AUC sertralinu ↓ 49 % Cmin sertralinu ↓ 49 % Cmax sertralinu↓ 44 % AUC # darunaviru ↔ Cmin # darunaviru ↓ 6 % Cmax # darunaviru ↔ V rozporu s těmito údaji PREZISTA/ritonavir, PREZISTA/cobicistat může zvýšit plazmatické koncentrace těchto antidepresiv. (inhibice CYP2D6 a/nebo CYP3A). Současné užívání potencovaného přípravku PREZISTA a těchto antidepresiv může zvýšit koncentrace antidepresiv (inhibice CYP2D6 a/nebo CYP3A) Pokud jsou antidepresiva současně podávána s potencovaným přípravkem PREZISTA, je doporučeno titrovat dávku antidepresiv na základě zhodnocení klinické odpovědi antidepresiv. Navíc pacienti, léčení stabilní dávkou těchto antidepresiv, u nichž byla zahájena léčba potencovaným přípravkem PREZISTA mají být sledováni pro adekvátní terapeutickou odpověď antidepresiv. Je doporučeno klinické sledování, pokud se současně podává potencovaný přípravek PREZISTA s těmito antidepresivy a může být třeba úprava dávkování antidepresiv. ANTIDIABETIKA
Metformin Nebylo studováno. Na základě teoretických úvah se očekává, že přípravek PREZISTA podávaný současně s kobicistatem zvýší plazmatické koncentrace metforminu. (inhibice MATE1) Je doporučeno pečlivé sledování pacienta a úprava dávkování metforminu u pacientů, kteří užívají přípravek PREZISTA s kobicistatem. (neplatí pro přípravek PREZISTA podávaný současně s ritonavirem) ANTIEMETIKA
Domperidon Nebylo studováno Současné podávání domperidonu s potencovaným přípravkem PREZISTA je kontraindikováno. ANTIMYKOTIKA
Vorikonazol Nebylo studováno. Ritonavir může snižovat koncentrace vorikonazolu v plazmě. (indukce enzymů CYP450 ritonavirem) Koncentrace vorikonazolu mohou být zvýšeny nebo sníženy, pokud je přípravek PREZISTA současně podávána s kobicistatem. (inhibice enzymů CYP450) Vorikonazol by neměl být kombinován současně s potencovaným přípravkem PREZISTA, dokud nebude posouzen poměr prospěch/riziko pro užívání vorikonazolu. Flukonazol Isavukonazol Itrakonazol Posakonazol Klotrimazol Nebylo studováno. Potencovaná PREZISTA může zvýšit plazmatické koncentrace antimykotik,a posakonazol, isavukonazol, itrakonazol nebo flukonazol mohou zvýšit koncentrace darunaviru. (inhibice CYP3A a/nebo P-gp) Nebylo studováno. Současné systémové užívání klotrimazolu a potencovaného přípravku PREZISTA může zvýšit plazmatické koncentrace darunaviru a/nebo klotrimazolu. AUC24h darunaviru ↑ 33 % (na základě farmakokinetického populačního modelu) Je zapotřebí opatrnosti a je doporučeno klinické sledování Pokud je nutné současné užívání, neměla by denní dávka intrakonazolu překročit 200 mg. PŘÍPRAVKY NA LÉČBU DNY
Kolchicin Nebylo studováno. Současné užívání kolchicinu a potencovaného přípravku PREZISTA může zvýšit expozici kolchicinu. (inhibice CYP3A a/nebo P-gp) U pacientů s normální funkcí ledvin nebo jater, pokud je nutná léčba potencovaným přípravkem PREZISTA se doporučuje snížit dávku kolchicinu nebo přerušit jeho podávání. U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater je použití potencovaného přípravku PREZISTA s kolchicinem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4). ANTIMALARIKA
Artemether/lumefantrin 80/480 mg, 6 dávek v 0., 8., 24., 36., 48. a
Rifampicin Rifapentin Nebylo studováno. Rifapentin a rifampicin jsou silnými induktory CYP3A a bylo prokázáno, že způsobují hluboké poklesy v koncentracích jiných proteázových inhibitorů, což může vést ke ztrátě virologické odpovědi a rozvoji rezistence (indukce enzymu CYP450). Během pokusů překonat sníženou expozici zvýšením dávky jiných proteázových inhibitorů s nízkou dávkou ritonaviru byla zjištěna vysoká frekvence jaterních reakcí s rifampicinem. Kombinace rifapentinu a potencovaného přípravku PREZISTA se nedoporučuje. Kombinace rifampicinu a potencovaného přípravku PREZISTA je kontraindikováno (viz bod 4.3). Rifabutin 150 mg obden AUCrifabutinu ↑ 55 % Cmin rifabutinu ↑ ND Cmax rifabutinu ↔ AUC darunaviru ↑ 53 % Cmin darunaviru ↑ 68 % Cmax darunaviru ↑ 39 % součet aktivních složek rifabutinu (mateřské léčivo
Dasatinib Nilotinib Vinblastin Vincristin Everolimus Irinotekan Nebylo studováno. Očekává se, že potencovaný přípravek PREZISTA zvyšuje plazmatické koncentrace těchto antineoplastik. (inhibice CYP3A) Koncentrace těchto léčivých přípravků může být zvýšena, pokud jsou podávány současně s potencovaným přípravkem PREZISTA, což vede ke zvýšení nežádoucích účinků obvykle spojovaných s těmito látkami. Opatrnosti je zapotřebí při kombinaci některého z těchto antineoplastik s potencovaným přípravkem PREZISTA. Současné použití everolimu nebo irinotekanu a potencovaného přípravku PREZISTA se nedoporučuje. ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA
Kvetiapin Nebylo studováno. Očekává se, že potencovaný přípravek PREZISTA zvyšuje plazmatické koncentrace těchto antipsychotik. (inhibice CYP3A) Souběžné podávání potencovaného přípravku PREZISTA a kvetiapinu je kontraindikováno, protože by to mohlo zvýšit toxicitu související s kvetiapinem. Zvýšená koncentrace kvetiapinu může vést ke kómatu (viz bod 4.3). Perfenazin Risperidon Thioridazin Lurasidon Pimozid Sertindol Nebylo studováno. Očekává se, že potencovaný přípravek PREZISTA zvýší plazmatické koncentrace těchto antipsychotik. (inhibice CYP3A, CYP2D6 a/nebo P-gp) Může být třeba snížit dávku těchto léčivých přípravků, pokud jsou podávány spolu s potencovaným přípravkem PREZISTA. Souběžné podávání potencovaného přípravku PREZISTA a lurasidonu, pimozidu nebo sertindolu je kontraindikováno (viz bod 4.3). BETABLOKÁTORY
Karvedilol Metoprolol Timolol Nebylo studováno. Očekává se, že potencovaný přípravek PREZISTA zvýší plazmatické koncentrace těchto betablokátorů. (inhibice CYP2D6) Při současném podávání potencovaného přípravku PREZSITA s betablokátory je doporučeno klinické sledování. Je třeba zvážit snížení dávky betablokátoru. BLOKÁTORY KALCIOVÝCH KANÁLŮ
Amlodipin Diltiatzem Felodipin Nikardipin Nifedipin Verapamil Nebylo studováno. Při podávání potencovaného přípravku PREZISTAje možné očekávat zvýšení plazmatických koncentrací antagonistů kalciových kanálů. (inhibice CYP3A a/nebo CYP2D6) Pokud jsou tato léčiva podávána současně s potencovaným přípravkem PREZISTA, doporučuje se klinické sledování léčebných a nežádoucích účinků. KORTIKOSTEROIDY
Kortikosteroidy primárně metabolizované prostřednictvím CYP3A (včetně betametasonu, budesonidu, flutikasonu, mometasonu, prednisonu, triamcinolonu) Flutikason: v klinické studii, kdy byly tobolky ritonaviru 100 mg podávány dvakrát denně současně s 50 µg flutikason-propionátu (4x denně) intranazálně po 7 dní zdravým subjektům, se významně zvýšily plazmatické hladiny flutikason-propionátu, zatímco hladiny endogenního kortizolu poklesly přibližně o 86 % (při 90% intervalu spolehlivosti 82 - 89 %). Vyšší účinky lze očekávat, pokud je flutikason inhalován. Systémové kortikosteroidní účinky včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese byly hlášeny u pacientů, kteří byli léčeni ritonavirem a inhalovali nebo si aplikovali intranazálně flutikason. Účinky vysoké systémové expozice flutikasonu na plazmatické hladiny ritonaviru nejsou dosud známy. Další kortikosteroidy: interakce nebyly studovány. Plazmatické koncentrace těchto léčivých přípravků mohou být zvýšeny v případě současného podávání s potencovaným přípravkem PREZISTA, což vede k redukci sérových koncentrací kortisolu. Současné užívání potencovaného přípravku PREZISTA a kortikosteroidů, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A (např. flutikason-propionát nebo jiné inhalační nebo nazální kortikosteroidy) mohou zvyšovat riziko vzniku účinků systémově podávaných kortikosteroidů, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese. Současné užívání s kortikosteroidy metabolizovanými CYP3A se nedoporučuje, ledaže potenciální prospěch léčby pro pacienta převažuje nad rizikem a v takovém případě musí být pacienti pečlivě sledováni z důvodu systémových účinků kortikosteroidů. Alternativní kortikosteroidy, které jsou méně závislé na metabolismu CYP3A, např. beklometason pro intranazální nebo inhalační podání musí být zváženy, hlavně v případě dlouhodobého používání. Dexamethason (systémový) Nebylo studováno. Dexamethason může snižovat koncentrace darunaviru v plazmě. (indukce CYP3A) Systémově podaný dexamethason by měl být v kombinaci s potencovaným přípravkem PREZISTA užíván s opatrností. ANTAGONISTÉ ENDOTELINOVÉHO RECEPTORU Bosentan Nebylo studováno. Současné podávání bosentanu a potencovaného přípravku PREZISTA může zvyšovat plazmatické koncentrace bosentanu. Očekává se, že bosentan sníží plazmatické koncentrace darunaviru a/nebo jeho přípravků zlepšující farmakokinetiku. (CYP3A indukce) Při současném podávání potencovaného přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru je nutno monitorovat toleranci pacienta k bosentanu. Nedoporučuje se současné podávání přípravku PREZISTA s kobicistatem a bosentanem. PŘÍMO ÚČINKUJÍCÍ ANTIVIROTIKA PROTI VIRU HEPATITIDY C (HCV
)Proteázové inhibitory NS3-4A Elbasvir/grazoprevir Potencovaný přípravek PREZISTA může zvýšit expozici ke grazopreviru. (inhibice CYP3A a OATP1B) Současné užívání potencovaného přípravku PREZISTA s elbasvirem/grazoprevirem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Boceprevir 800 mg třikrát denně AUC bocepreviru ↓ 32 % Cmin bocepreviru ↓ 35 % Cmax bocepreviru ↓ 25 % AUC darunaviru ↓ 44 % Cmin darunaviru ↓ 59 % Cmax darunaviru ↓ 36 % Kombinace potencovaného přípravku PREZISTA s boceprevirem se nedoporučuje. Glekaprevir/pibrentasvir Na základě teoretických úvah může potencovaný přípravek PREZISTA zvýšit expozici glekapreviru a pibrentasviru. (inhibice P-gp, BCRP a/nebo OATP1B1/3) Nedoporučuje se současné podávání potencovaného přípravku PREZISTA s glekprevirem/pibrentasvirem. Simeprevir AUC simepreviru ↑ 159 % Cmin simepreviru ↑ 358 % Cmax simepreviru ↑ 79 % AUC darunaviru ↑ 18 % Cmin darunaviru ↑ 31 % Cmax darunaviru Ve studii interakcí byla dávka simepreviru 50 mg při současném podávání darunavir/ritonavir srovnávána s dávkou 150 mg ve skupině léčené samotným simeprevirem. Nedoporučuje se současné podávání potencovaného přípravku PREZISTA se simeprevirem. ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY
Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)
Nebylo studováno. Očekává se, že třezalka tečkovaná snižuje plazmatické koncentrace darunaviru a přípravků zlepšujících jeho farmakokinetiku. (indukce CYP450) Potencovaný přípravek PREZISTA nesmí být užíván společně s přípravky, které obsahují třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum ) (viz bod 4.3). Jestliže pacient již třezalku užívá, ukončete její užívání a v případě možnosti zkontrolujte virové hladiny. Expozice darunaviru (a také expozice ritonaviru) mohou po ukončení podávání třezalky stoupat. Indukční účinek může po ukončení léčby třezalkou přetrvávat po dobu nejméně 2 týdnů. INHIBITORY HMG CO-A REDUKTÁZY Lovastatin Simvastatin Nebylo studováno. Očekává se výrazné zvýšení plazmatických koncentrací lovastatinu a simvastatinu, pokud jsou podávány s potencovaným přípravkem PREZISTA. (inhibice CYP3A) Zvýšené koncentrace lovastatinu nebo simvastinu v plazmě mohou vyvolat myopatii, včetně rhabdomyolýzy. Současné užívání potencovaného přípravku PREZISTA s lovastatinem a simvastatinem je proto kontraindikováno (viz bod 4.3). Atorvastatin 10 mg jednou denně AUC atorvastatinu ↑ 3 - 4krát Cmin atorvastatinu ↑ ≈5,5 - 10krát Cmax atorvastatinu ↑ ≈2krát
AUC atorvastatinu ↑ 290 % Ω Cmax atorvastatinu ↑ 319 % Ω Cmin atorvastatinu ND Ω Ω s darunavirem/kobicistatem 800/150 mg Pokud je žádoucí současné užívání atorvastatinu a potencovaného přípravku PREZISTA, doporučuje se zahájit léčbu atrovastatinem v dávce 10 mg jednou denně. Postupným zvyšováním dávky atorvastatinu může být dosaženo uspokojivé léčebné odpovědi. Pravastatin 40 mg jednotlivá dávka AUC pravastatinu ↑ 81 %¶ Cmin pravastatinu ND Cmax pravastatinu ↑ 63 % ¶ u omezeného počtu subjektů byl pozorován až pětinásobný vzestup Pokud je žádoucí současné užívání pravastatinu a potencovaného přípravku PREZISTA, doporučuje se zahájit léčbu co nejnižší možnou dávkou pravastatinu a dávku postupně zvyšovat až do dosažení požadovaného klinického účinku, za současného sledování bezpečnosti. Rosuvastatin 10 mg jednou denně AUC rosuvastatinu ↑ 48 %║ Cmax rosuvastatinu ↑ 144 % ║ ║ na základě publikovaných údajů o darunaviru/ritonaviru AUC rosuvastatinu ↑ 93 %§ Cmax rosuvastatinu ↑ 277 % § Cmin rosuvastatinu ND § § s darunavirem/kobicistatem 800/150 mg Pokud je žádoucí současné užívání rosuvastatinu a potencovaného přípravku PREZISTA, doporučuje se zahájit léčbu co nejnižší možnou dávkou rosuvastatinu a dávku postupně zvyšovat až do dosažení požadovaného klinického účinku, za současného sledování bezpečnosti. JINÁ LÉČIVA OVLIVŇUJÍCÍ HLADINY LIPIDŮ
Lomitapid Na základě teoretických úvah se očekává, že potencovaný přípravek PREZISTA zvýší expozici lomitapidu, pokud se podává současně. (inhibice CYP3A) Současné podávání je kontraindikováno (viz bod 4.3) ANTAGONISTÉ H2-RECEPTORU
Ranitidin 150 mg dvakrát denně # AUC darunaviru ↔ # Cmin darunaviru ↔ # Cmax darunaviru ↔ Potencovaný přípravek PREZISTA může být užíván současně s antagonisty H2-receptorů bez úpravy dávkování. IMMUNOSUPRESIVA
Cyklosporin Sirolimus Takrolimus Everolimus Nebylo studováno. Expozice těchto imunosupresiv bude zvýšena, pokud budou podávány s potencovaným přípravkem PREZISTA. (inhibice CYP3A) Při této kombinaci musí být prováděno terapeutické sledování imunosupresivní látky. Současné použití everolimu a potencovaného přípravku PREZISTA se nedoporučuje. INHALAČNÍ BETA MIMETIKA Salmeterol Nebylo studováno. Současné podávání salmeterolu a potencovaného darunaviru může zvyšovat plazmatické koncentrace salmeterolu. Současné podávání salmeterolu a potencovaného přípravku PREZISTA se nedoporučuje. Kombinace může vést ke zvýšenému riziku kardiovaskulárních nežádoucích účinků salmeterolu, včetně prodloužení QT intervalu, vzniku palpitací a sinusové tachykardie. OPIOIDY / LÉČBA ZÁVISLOSTI NA OPIOIDECH
Methadon individuální dávka v rozmezí od 55 mg do 150 mg jednou denně AUC R(-) methadonu ↓ 16 % Cmin R(-) methadonu ↓ 15 % Cmax R(-) methadonu ↓ 24 % Oproti tomu kombinace PREZISTA/kobicistat může zvýšit plazmatické koncentrace methadonu (viz SPC kobicistatu). Při zahájení společného podávání s potencovaným přípravkem PREZISTA není nutno upravovat dávkování methadonu. Úprava dávky methadonu však může být nutná při současném podávání po delší období. Proto se doporučuje klinické monitorování, protože u některých pacientů je třeba upravit udržovací léčbu. Buprenorfin/naloxon 8/2 mg - 16/4 mg jednou denně AUC buprenorfinu ↓ 11 % Cmin buprenorfinu ↔ Cmax buprenorfinu ↓ 8 % AUC norbuprenorfinu ↑ 46 % Cmin norbuprenorfinu ↑ 71 % Cmax norbuprenorfinu ↑ 36 % AUC naloxonu ↔ Cmin naloxonu ND Cmax naloxonu ↔ Klinický význam zvýšení farmakokinetických parametrů norbuprenorfinu nebyl stanoven. Úprava dávkování buprenorfinu pravděpodobně není při současném podávání s potencovaným přípravkem PREZISTA nutná, ale doporučuje se důkladné klinické monitorování známek opiátové toxicity. Fentanyl Oxykodon Tramadol Na základě teoretických úvah může potencovaný přípravek PREZISTA zvýšit plazmatické koncentrace těchto analgetik. (inhibice CYP2D6 a/nebo CYP3A) Při současném užívání potencovaného přípravku PREZISTA s těmito analgetiky je doporučeno klinické sledování. ESTROGENOVÁ ANTIKONCEPCE
Drospirenon Ethinylestradiol (3 mg/0,02 mg jednou denně) Ethinylestradiol Norethisteron 35 g/1 mg jednou denně AUC drospirenonu ↑ 58 %€ Cmin drospirenonu ND € Cmax drospirenonu ↑ 15 % € AUC ethinylestradiolu 30 %€ Cmin ethinylestradiolu ND € Cmax ethinylestradiolu 14 % € € s darunavirem/kobicistatem AUC ethinylestradiolu ↓ 44 %β Cmin ethinylestradiolu ↓ 62 % β Cmax ethinylestradiolu ↓ 32 % β AUC norethisteronu ↓ 14 %β Cmin norethisteronu ↓ 30 % β Cmax norethisteronu ↔ β β s darunavirem/ritonavirem Při současném užívání potencovaného přípravku PREZISTA a estrogenních antikoncepčních přípravků se doporučuje využít alternativní nebo doplňující antikoncepční metody. Pacientky, které užívají estrogeny v rámci hormonální substituční léčby, mají být klinicky sledovány pro možnost známek estrogenního deficitu. Pokud se potencovaný přípravek PREZISTA podává s přípravky obsahujícími drospirenon, je vzhledem k možnému vzniku hyperkalémie doporučeno klinické sledování. ANTAGONISTÉ OPIOIDŮ
Naloxegol Nebylo studováno. Současné podávání potencovaného přípravku PREZISTA a naloxegolu je kontraindikováno. INHIBITORY 5-FOSFODIESTERÁZY (PDE-5) Léčba erektilní dysfunkce Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil Ve studiích interakcí# byla systémová expozice sildenafilu srovnatelná po užití jedné dávky 100 mg sildenafilu samostatně a po užití jedné dávky 25 mg sildenafilu současně s přípravkem PREZISTA a nízkou dávkou ritonaviru. Kombinace avanafilu a potencovaného přípravku PREZISTA je kontraindikováno (viz bod 4.3). Při současném užívání jiných PDE-5 inhibitorů k léčbě erektilní dysfunkce spolu s potencovaným přípravkem PREZISTA je nutná zvýšená opatrnost. Pokud je indikováno současné užívání potencovaného přípravku PREZISTA podávaného se sildenafilem, vardenafilem nebo tadalafilem, doporučuje se nepřekročit jednotlivou dávku sildenafilu 25 mg za 48 hodin, jednotlivou dávku vardenafilu 2,5 mg za 72 hodin nebo jednotlivou dávku tadalafilu 10 mg za 72 hodin. Léčba plicní arteriální hypertenze Sildenafil Tadalafil Nebylo studováno. Současné užívání sildenafilu nebo tadalafilu k léčbě plicní arteriální hypertenze a potencovaného přípravku PREZISTA může zvyšovat plazmatické koncentrace sildenafilu nebo tadalafilu. (inhibice CYP3A) Bezpečná a účinná dávka sildenafilu k léčbě plicní arteriální hypertenze podávaného současně s potencovaným přípravkem PREZISTA nebyla stanovena. Existuje zvýšený potenciál pro nežádoucí účinky spojené se sildenafilem (včetně poruch vidění, hypotenze, prodloužené erekce a synkopy). Proto je současné podávání potencovaného přípravku PREZISTA a sildenafilu k léčbě plicní arteriální hypertenze kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné podávání tadalafilu k léčbě plicní arteriální hypertenze a potencovaného přípravku PREZISTA se nedoporučuje. INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY
Omeprazol 20 mg jednou denně # AUC darunaviru ↔ # Cmin darunaviru ↔ # Cmax darunaviru ↔ Potencovaný přípravek PREZISTA může být užíván současně s inhibitory protonové pumpy bez úpravy dávkování PREZISTA SEDATIVA/HYPNOTIKA Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenterální) Zoldipem Midazolam (perorální) Triazolam Nebylo studováno. Sedativa/hypnotika jsou značně metabolizována CYP3A. Současné podávání potencovaného přípravku PREZISTA může způsobit velké zvýšení koncentrací těchto léčivých přípravků. Pokud je současně s potencovaným přípravkem PREZISTA podáván parenterální midazolam může to způsobit velké zvýšení koncentrace tohto benzodiazepinu.Údaje ze současného užívání parenterálního midazolamu s jinými inhibitory proteáz naznačují možné zvýšení plazmatických koncentrací midazolamu 3-4x. Je doporučeno klinické sledování v případě současného podání potencovaného přípravku PREZISTA s těmito sedativy/hypnotiky a mělo by být zváženo snížení dávky sedativ/hypnotik. Parenterální midazolam současně podávaný s potencovaným přípravkem PREZISTA je možné na jednotce intenzivní péče nebo podobných zařízeních, které zajistí přísné klinické sledování a příslušnou lékařskou péči v případě dechové deprese a/nebo prodloužené sedace. Je třeba zvážit úpravu dávkování midazolamu zejména, pokud je podávána více než jedna dávka midazolamu. Potencovaný přípravek PREZISTA s triazolamem a perorálním midazolamem je kontraindikován (viz bod 4.3). LÉČBA PŘEDČASNÉ EJAKULACE
Dapoxetin Nebylo studováno. Současné podávání potencovaného přípravku PREZISTA s dapoxetinem je kontraindikováno. UROLOGIKA
Fesoterodin Solifenacin Nebylo studováno. Je třeba opatrnosti a sledování nežádoucích účinků fesoteridonu nebo solifenacinu. Možná bude nutné snížit dávku fesoteridonu nebo solifenacinu. #
Studie byly provedeny při dávkách darunaviru nižších než doporučených nebo při různých dávkovacích režimech (viz bod 4.2 Dávkování). † Účinnost a bezpečnost podávání přípravku PREZISTA se 100 mg ritonaviru a kterýmkoli dalším HIV PI (např. (fos)amprenavirem, nelfinavirem a tipranavirem) nebyly u pacientů s HIV stanoveny. Podle současných léčebných postupů se podávání více než jednoho inhibitoru proteázy obecně nedoporučuje. ‡ Studie byla provedena s tenofovir-disoproxil-fumarátem v dávce 300 mg jednou denně. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství Obecným pravidlem je, že před rozhodnutím použít antivirotikum k léčbě infekce HIV u těhotných žen a následně ke snížení rizika vertikálního přenosu HIV na novorozence je nutno vzít v úvahu údaje získané u zvířat a klinickou zkušenost u těhotných žen. U těhotných žen nejsou k dispozici odpovídající, dobře kontrolované studie sledující vliv darunaviru na těhotenství. Studie na zvířatech nenaznačují přímé škodlivé účinky s ohledem na těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Přípravek PREZISTA podávaný s nízkou dávkou ritonaviru by měl být užíván během těhotenství pouze, pokud přínos léčby převýší možné riziko. Léčba darunavirem/kobicistatem v dávce 800/150 mg během těhotenství vede k nízké expozici darunaviru (viz bod 5.2), což může být spojeno se zvýšeným rizikem selhání léčby a zvýšeným rizikem přenosu HIV na dítě. Léčba přípravkem PREZISTA/kobicistatem se během těhotenství nemá zahajovat, a ženy, které během léčby přípravkem PREZISTA/kobicistatem otěhotní, se mají převést na alternativní režim (viz body 4.2 a 4.4). Kojení Není známo, zda je darunavir vylučován do mateřského mléka. Ve studiích na laboratorních potkanech bylo prokázáno vylučování darunaviru do mléka a vysoké hladiny (1 000 mg/kg/den) měly za následek toxické účinky. Jak vzhledem k možnosti přenosu HIV, tak i vzhledem k možným nežádoucím účinkům u kojených dětí, by matky měly být poučeny, aby při léčbě přípravkem PREZISTA v žádném případě nekojily. Fertilita Údaje o účinku darunaviru na fertilitu u lidí nejsou k dispozici. U laboratorních potkanů, kterým byl podáván darunavir, nebyl pozorován žádný vliv na páření nebo fertilitu (viz bod 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
PREZISTA v kombinaci s kobicistatem nebo s ritonavirem nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U některých pacientů však byly během léčby přípravkem PREZISTA podávaným s kobicistatem nebo s nízkou dávkou ritonaviru hlášeny závratě. Je to nutné mít na paměti při posuzování schopnosti pacienta řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8). 4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn profilu bezpečnosti Během klinického vývojového programu (n = 2 613 již dříve léčených subjektů, u kterých byla zahájena léčba kombinací PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně), se u 51,3 % subjektů objevil alespoň jeden nežádoucí účinek. Celková střední doba léčby byla 95,3 týdne. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky z klinických studií a spontánních hlášení byly průjem, nauzea, vyrážka, bolest hlavy a zvracení. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky jsou akutní selhání ledvin, infarkt myokardu, imunorestituční zánětlivý syndrom, trombocytopenie, osteonekróza, průjem, hepatitida a pyrexie. Podle 96týdenní analýzy byl bezpečnostní profil kombinace PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou denně u dosud neléčených pacientů podobný profilu zjištěnému u kombinace PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně u již léčených pacientů s výjimkou nauzey, která byla pozorována častěji u pacientů dosud neléčených. Intenzita nauzey byla převážně mírná. Ve 192týdenní analýze u dosud neléčených pacientů, u kterých střední doba léčby kombinací PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou denně byla 162,5 týdne, nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní nálezy. Během klinické studie fáze III GS-US-216-130 s darunavirem/kobicistatem (N = 313 dosud neléčených a již léčených pacientů), zaznamenalo 66,5 % subjektů alespoň jeden nežádoucí účinek. Léčba trvala průměrně 58,4 týdne. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly průjem (28 %), nauzea (23 %) a vyrážka (16 %). Závažné nežádoucí účinky jsou diabetes melitus, přecitlivělost (na přípravek), imunorestituční zánětlivý syndrom, vyrážka a zvracení. Pro informace o kobicistatu nahlédněte do Souhrnu údajů o přípravku kobicistatu. Tabelovaný seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou řazeny dle tříd orgánových systémů a kategorie četnosti. V každé kategorii četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny s klesající závažností. Kategorie četnosti jsou definovány následovně: velmi časté (1/10), časté ( 1/100 až 1/10), méně časté ( 1/1 000 až 1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Nežádoucí účinky s darunavirem/ritonavirem pozorované v klinických studiích a post-marketingu Třídy orgánových systémů dle MedDRA Četnost Nežádoucí účinek Infekce a infestace
méně časté herpes simplexPoruchy krve a lymfatického systému méně časté trombocytopenie, neutropenie, anemie, leukopenie Vzácné zvýšený počet eosinofilů Poruchy imunitního systému
méně časté imunorestituční zánětlivý syndrom, hypersenzitivita (léková) Endokrinní poruchy
méně časté hypotyreóza, zvýšení tyreostimulačního hormonu v krvi Poruchy metabolismu a výživy
časté diabetes mellitus, hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie méně časté dna, anorexie, snížení chuti k jídlu, snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti, hyperglykemie, insulinová rezistence, snížení HDL, zvýšení chuti k jídlu, polydipsie, zvýšení laktát-dehydrogenázy v krvi Psychiatrické poruchy
časté insomnie méně časté deprese, dezorientace, úzkost, porucha spánku, neobvyklé sny, noční můry, snížení libida Vzácné stav zmatenosti, změna nálady, neklid Poruchy nervového systému
časté bolest hlavy, periferní neuropatie, závratě méně časté letargie, parestézie, hypestézie, dysgeuzie, porucha pozornosti, porucha paměti, somnolence vzácné synkopa, konvulze, ageuzie, porucha spánkového rytmu Poruchy oka
méně časté překrvení spojivky, suché oko Vzácné porucha zraku Poruchy ucha a labyrintu
méně časté vertigoSrdeční poruchy méně časté infarkt myokardu, angina pectoris, prodloužený QT na EKG, tachykardie vzácné akutní infarkt myokardu, sinová bradykardie, palpitace Cévní poruchy
méně časté hypertenze, návalyRespirační, hrudní a mediastinální poruchy méně časté dyspnoe, kašel, epistaxe, podráždění hrdla vzácné rinorea Gastrointestinální poruchy
velmi časté průjem časté zvracení, nauzea, bolest břicha, zvýšení krevní amylázy, dyspepsie, distenze břicha, flatulence méně časté pankreatitida, gastritida, gastroezofageální reflux, aftózní stomatitida, regurgitace žaludečního obsahu, sucho v ústech, břišní diskomfort, zácpa, zvýšení lipázy, říhání, orální dysestézie vzácné stomatitida, hematemeza, cheilitida, suché rty, povleklý jazyk Poruchy jater a žlučových cest
časté zvýšení alaninaminotransferázy méně časté hepatitida, cytolytická hepatitida, steatóza jater, hepatomegalie, zvýšení transamináz, zvýšení aspartátaminotrasferázy, zvýšení bilirubinu v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení gamaglutamyltransferázy Poruchy kůže a podkožní tkáně
časté vyrážka (včetně makulózní, makulopapulózní, papulózní, erytematické a svědivé vyrážky), pruritus méně časté angioedém, generalizovaná vyrážka, alergická dermatitida, kopřivka, ekzém, erytém, hyperhidróza, noční pocení, alopecie, akné, suchá kůže, pigmentace nehtů vzácné DRESS, Stevens-Johnsonův syndrom, erythema multiforme, dermatitida, seboroická dermatitida, kožní léze, xeroderma není známo toxická epidermální nekrolýza, akutní generalizovaná exantematózní pustulóza Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
méně časté myalgie, osteonekróza, svalové stahy, svalová slabost, artralgie, bolest končetin, osteoporóza, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi vzácné muskuloskeletální ztuhlost, artritida, ztuhlost kloubů Poruchy ledvin a močových cest
méně časté akutní selhání ledvin, selhání ledvin, nefrolitiáza, zvýšení kreatininu v krvi, proteinurie, bilirubinurie, dysurie, nykturie, polakisurie Vzácné snížení clearance kreatininu ledvinami Poruchy reprodukčního systému a prsu
méně časté erektilní dysfunkce, gynekomastieCelkové poruchy a reakce v místě aplikace časté astenie, únava méně časté pyrexie, bolest na hrudi, periferní otok, malátnost, pocit tepla, podráždění, bolest vzácné zimnice, abnormální pocit, xeróza Nežádoucí účinky pozorované s darunavirem/kobicistatem u dospělých pacientů
Třídy orgánových systémů dle MedDRA Četnost Nežádoucí účinek Poruchy imunitního systému
časté hypersenzitivita (léková) méně časté imunorestituční zánětlivý syndrom Poruchy metabolismu a výživy
časté anorexie, diabetes melitus, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, hyperlipidemie Psychiatrické poruchy
časté nenormální snyPoruchy nervového systému velmi časté bolest hlavy Gastrointestinální poruchy
velmi časté průjem, nauzea časté zvracení, bolesti břicha, zvětšení břicha, dyspepsie, flatulence, zvýšená hladina pankreatických enzymů méně časté akutní pankreatitida, Poruchy jater a žlučových cest
časté zvýšená hladina hepatálních enzymů méně časté hepatitida, cytolytická hepatitida Poruchy kůže a podkožní tkáně
velmi časté Vyrážka (zahrnující makulární, makulopapilární, papulární erytemy, lokalizované či genaralizované vyrážky a alergické dermatitidy) časté angioedém, pruritus, urtikarie vzácné Reakce na léčivou látku s eosinofilií a systémovými příznaky, Stevens-Johnsonův syndrom není známo (z dostupných údajů nelze určit) Toxická epidermální nekrolýza, akutní generalizovaný pustulózní exantém Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
časté myalgie méně časté osteonekróza* Poruchy reprodukčního systému a prsu
méně časté gynekomastie*Celkové poruchy a reakce v místě aplikace časté únava méně časté astenie Vyšetření
časté zvýšená hladina kreatininu v krvi
V klinických studiích byla vyrážka nejčastěji mírná až středně těžká, často se vyskytovala během prvních čtyř týdnů léčby a s dalším podáváním vymizela. Pro případy těžkých kožních reakcí je varování uvedeno v bodu 4.4. Ve studii s jednou skupinou, která hodnotila darunavir 800 mg jednou denně v kombinaci s kobicistatem 150 mg jedenou denně a jinými antiretrovirotiky, 2,2 % pacientů ukončilo léčbu kvůli vyrážce. Během klinického vývojového programu s raltegravirem u již dříve léčených pacientů byla vyrážka, bez ohledu na kauzalitu, častější u režimů obsahujících přípravek PREZISTA/ritonavir + raltegravir ve srovnání s režimy obsahujícími přípravek PREZISTA/ritonavir bez raltegraviru nebo raltegravir bez přípravku PREZISTA/ritonavir. Vyrážka, která byla zkoušejícím považována za související s prodáním léčivého přípravku, měla výskyt podobný. Podíly výskytu vyrážky (všech kauzalit) upravené podle expozice byly 10,9; 4,2 resp. 3,8 na 100 pacientoroků; a u vyrážky spojené s podáním léčivého přípravku 2,4; 1,1 resp. 2,3 na 100 pacientoroků. Vyrážky pozorované v klinických studiích byly většinou mírné až středně těžké a nevedly k ukončení léčby (viz bod 4.4). Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4). Muskuloskeletální abnormality
Při užití proteázových inhibitorů zejména v kombinaci s NRTIs byly hlášeny zvýšení CPK, myalgie, myositida a vzácně rhabdomyolýza. Případy osteonekrózy byly hlášeny zejména u pacientů s všeobecně uznávanými rizikovými faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo dlouhodobou expozicí kombinované antiretrovirové terapii (CART). Frekvence výskytu není známa (viz bod 4.4). Imunorestituční zánětlivý syndrom
U HIV infikovaných pacientů se závažnou imunitní deficiencí se mohou při zahájení kombinované antiretrovirové léčby (CART) objevit zánětlivé reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4). Krvácení u hemofilických pacientů
U hemofilických pacientů léčených antiretrovirovými proteázovými inhibitory byly hlášeny případy zvýšeného spontánního krvácení (viz bod 4.4). Pediatrická populace Posouzení bezpečnosti u pediatrických pacientů je založeno na 48týdenní analýze údajů o bezpečnosti ze tří studií fáze II. Hodnoceny byly následující populace pacientů (viz bod 5.1) ● 80 dětských pacientů ve věku 6 až 17 let a s tělesnou hmotností alespoň 20 kg infikovaných virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky, kteří dostávali tablety PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru dvakrát denně v kombinaci s jinými antiretrovirotiky. ● 21 dětských pacientů infikovaných virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky ve věku 3 až < 6 let a s tělesnou hmotností 10 až < 20 kg (16 účastníků od 15 kg do < 20 kg), kteří dostávali perorální suspenzi PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru dvakrát denně v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky. ● 12 dětských pacientů infikovaných virem HIV-1 dosud neléčených antiretrovirotiky ve věku od 12 do 17 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg, kteří dostávali tablety přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru jednou denně v kombinaci s jinými antiretrovirotiky (viz bod 5.1). Celkově byl bezpečnostní profil u těchto pediatrických pacientů podobný bezpečnostnímu profilu zjištěnému u dospělé populace. Další skupiny pacientů Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C
Mezi 1 968 pacienty léčenými přípravkem PREZISTA podávaným s ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně), kteří již byli dříve léčeni, bylo 236 pacientů infikováno současně hepatitidou B nebo C. U současně infikovaných pacientů byla vyšší pravděpodobnost výchozího a náhlého zvýšení jaterních aminotransferáz než u pacientů bez chronické virové hepatitidy (viz bod 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích učinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování
Zkušenosti s akutním předávkováním přípravkem PREZISTA podávaným s kobicistatem nebo s nízkou dávkou ritonaviru jsou u lidí omezené. Jednorázová dávka perorálního roztoku darunaviru až do 3 200 mg a darunaviru tablet až do dávky 1 600 mg v kombinaci s ritonavirem byly podány zdravým dobrovolníkům bez neobvyklých symptomatických projevů. Proti předávkování přípravkem PREZISTA neexistuje specifické antidotum. Léčba předávkování přípravkem PREZISTA spočívá v celkové podpůrné léčbě, včetně sledování životních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. Vzhledem k vysoké vazebnosti darunaviru na proteiny není pravděpodobné, že by k odstranění léčivé látky významně přispěla dialýza. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémové použití, inhibitory proteázy, ATC kód: J05AE10 Mechanismus účinku Darunavir je inhibitor dimerizace a katalytické aktivity HIV-1 proteázy (KD 4,5x 10 -12 M). Selektivně inhibuje štěpení HIV kódovaných Gag-Pol polyproteinů v buňkách infikovaných virem a tím brání tvorbě zralých infekčních virových částic. Antivirové účinky in vitro Darunavir je účinný proti laboratorním kmenům a klinickým izolátům HIV-1 a laboratorním kmenům HIV-2 v akutně infikovaných T-buněčných liniích, mononukleárních buňkách lidské periferní krve a v lidských monocytech/makrofázích s průměrnými EC50 hodnotami v rozmezí od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml). In vitro má darunavir antivirový účinek proti širokému spektru HIV-1 skupiny M (A, B, C, D, E, F, G) a skupiny O primárních izolátů s EC50 hodnotami v rozmezí od < 0,1 do 4,3 nM. Hodnoty EC50 jsou značně pod 50 % koncentrace buněčné toxicity, která se pohybuje od 87 µM do > 100 µM. Rezistence Selekce in vitro -rezistentního viru darunaviru z divokého (terénního) typu HIV-1 byla zdlouhavá (> 3 roky). Selektované viry nebyly schopny růst v přítomnosti darunaviru v koncentracích vyšších než 400 nM. Viry selektované za těchto podmínek a vykazující sníženou citlivost k darunaviru (rozmezí: 23 - 50násobné) měly zakotvenou substituci 2 až 4 aminokyselin v proteázovém genu. Snížená citlivost těchto virů k darunaviru ve vybraných experimentech nemůže být vysvětlována vznikem těchto proteázových mutací. Údaje z klinických hodnocení u pacientů již dříve léčených antiretrovirotiky (TITAN a souhrnná analýza z hodnocení POWER 1, 2 a 3 a DUET 1 a 2) ukázaly, že virologická odpověď na přípravek PREZISTA podávaný s nízkou dávkou ritonaviru byla snížena, pokud na počátku byly přítomny 3 nebo více darunavirových RAM (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L nebo M, T74P, L76V, I84V a L89V), nebo pokud se tyto mutace vyvinuly během léčby. Nárůst výchozí násobné změny střední účinné koncentrace (EC50) (FC) darunaviru byl spojen se snižováním virologické odpovědi. Byly identifikovány spodní a vrchní klinické hranice 10 a 40. Izoláty s výchozí FC ≤ 10 jsou citlivé; izoláty s FC > 10 až 40 mají sníženou citlivost; izoláty a FC
40 jsou rezistentní (viz Klinické výsledky). Viry izolované od pacientů léčených kombinací PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně, u kterých došlo k virologickému selhání - virologickému relapsu (reboundu), které byly citlivé k tipranaviru na počátku léčby, zůstaly ve většině případů citlivé k tipranaviru i po léčbě. Nejnižší četnosti vzniku rezistentních HIV virů jsou pozorovány u pacientů dosud antiretrovirotiky neléčených, kterým je poprvé podáván darunavir v kombinaci s jinými antivirotiky. Tabulka níže ukazuje vývoj HIV-1 proteázových mutací a ztrátu citlivosti k PI při virologických selháních v době dosažení cílového parametru hodnocení ARTEMIS , ODIN a TITAN . ARTEMIS
- týden ODIN
- týden TITAN
- týden PREZISTA/ ritonavir 800/100 mg jednou denně N = 343 PREZISTA/ ritonavir 800/100 mg jednou denně N = 294 PREZISTA/ ritonavir 600/100 mg dvakrát denně N = 296 PREZISTA/ ritonavir 600/100 mg dvakrát denně N = 298 Celkový počet virologických selhánía, n (%) 55 (16,0 %) 65 (22,1 %) 54 (18,2 %) 31 (10,4 %) Pacienti v reboundu 39 (11,4 %) 11 (3,7 %) 11 (3,7 %) 16 (5,4 %) Subjekty nereagující na léčbu 16 (4,7 %) 54 (18,4 %) 43 (14,5 %) 15 (5,0 %) Počet subjektů s virologickým selháním a párovanými genotypy počátek/konec léčby, u kterých se vyvinuly mutaceb při dosažení cílového parametru hodnocení, n/N Primární (velké) PI mutace 0/43 1/60 0/42 6/28 PI RAM 4/43 7/60 4/42 10/28 Počet subjektů s virologickým selháním a párovanými genotypy počátek/konec léčby, u kterých se objevila ztráta citlivosti k PI při dosažení cílového parametru hodnocení ve srovnání s výchozím stavem, n/N PI darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26 amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22 atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22 indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24 lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23 sachuinavir 0/39 0/56 0/40 0/22 tipranavir 0/39 0/58 0/41 1/25 a TLOVR VF neupravený algoritmus založený na HIV-1 RNA < 50 kopiích/ml, s výjimkou hodnocení TITAN (HIV-1 RNA < 400 kopií/ml) b seznam IAS-USA Nízké míry rozvoje rezistence viru HIV-1 byly pozorované u pacientů dosud neléčených ART, kteří byli prvně léčeni darunavirem/kobicistatem jednou denně v kombinaci s jinou ART a u pacientů již dříve léčených ART bez RAM vůči darunaviru, kteří dostávali darunavir/kobicistat v kombinaci s jinou ART. Níže uvedená tabulka zobrazuje vývoj HIV-1 proteázových mutací a rezistenci vůči PI při virologickém selhání v závěru léčby ve studii GS-US-216-130. GS-US-216-0130
- týden Dosud neléčení pacienti darunavir/kobicistat 800/150 mg jedenou denně N=295 Již dříve léčení pacienti darunavir/kobicistat 800/150 mg jednou denně N=18 Počet pacientů s virologickým selháníma a údaji o genotypu, u kterých se vyvinuly mutace b v závěru léčby, n/N Primární (hlavní) PI mutace 0/8 1/7 PI RAM 2/8 1/7 Počet pacientů s virologickým selháníma a údaji o fenotypu, které ukazují na rezistenci na PI v závěru léčbyc, n/N HIV PI darunavir 0/8 0/7 amprenavir 0/8 0/7 atazanavir 0/8 0/7 indinavir 0/8 0/7 lopinavir 0/8 0/7 sachvinavir 0/8 0/7 tipranavir 0/8 0/7 a Virologické selhání bylo definováno jako: nikdy nepotlačené: potvrzení snížení HIV-1 RNA < 1 log10 proti výchozí hodnotě a ≥ 50 kopií/ml v 8. týdnu; rebound: HIV-1 RNA < 50 kopií/ml s následným potvrzením HIV-1 RNA na ≥ 400 kopií/ml nebo potvrzený nárůst > 1 log10 HIV-1 RNA z nejnižšího bodu; ukončení s HIV-1 RNA ≥ 400 kopií/ml při poslední návštěvě b záznamy IAS-USA c V GS-US216-0130 úvodní fenotyp nebyl dostupný. Zkřížená rezistence FC darunaviru byla menší než 10 pro 90 % z 3 309 klinických izolátů rezistentních k amprenaviru, atazanaviru, indinaviru, lopinaviru, nelfinaviru, ritonaviru, sachinaviru a/nebo tipranaviru, což prokazuje, že viry rezistentní k většině PI zůstávají citlivé k darunaviru. U virologických selhání ve studii ARTEMIS nebyla pozorována žádná zkřížená rezistence s jinými PI. U virologických selhání ve studii GS-US-216-130 nebyla pozorována žádná zkřížená rezistence s jinými HIV PI. Klinické výsledky Vliv kobicistatu na zlepšení farmakokinetiky darunaviru byl hodnocen v klinické studii fáze I u zdravých subjektů, kterým byl podáván darunavir 800 mg buď se 150 mg kobicistatu nebo se 100 mg ritonaviru jednou denně. Farmakokinetické parametry darunaviru byly v ustáleném stavu srovnatelné, pokud byl potencovaný kobicistatem nebo ritonavirem. Pro informace o kobicistatu viz Souhrn údajů o přípravku kobicistatu. Dospělí pacienti Účinnost darunaviru 800 mg jednou denně užívaného se 150mg kobicistatu jednou denně u dosud neléčených pacientů a u již dříve ART léčených pacientů
GS-US-216-0130 byla otevřená klinická studie, fáze III s jednou skupinou, která hodnotila farmakokinetiku, bezpečnost, snášenlivost a účinnost darunaviru s kobicistatem u 313 dospělých pacientů infikovaných HIV-1 (295 dosud neléčených pacientů a 18 již dříve léčených pacientů). Tito pacienti užívali darunavir 800 mg jednou denně v kombinaci s kobicistatem 150 mg jednou denně se základním režimem zvoleným zkoušejícím, který obsahoval 2 aktivní NRTI. U pacientů infikovaných HIV-1, kteří byli vhodní pro tuto studii, skríningové vyšetření rezistence genotypu neprokázalo RAM vůči darunaviru a skríningové vyšetření plazmatické HIV-1 RNA bylo ≥ 1000 kopií/ml. Údaje o účinnosti z analýzy ve 48. týdnu klinické studie GS-US-216-0130 jsou uvedeny v tabulce níže: GS-US-216-0130 Výsledky ve 48. týdnu
Dosud neléčení pacienti darunavir/kobicistat 800/150 mg jednou denně + OBR N=295 Již dříve léčení pacienti darunavir/kobicistat 800/150 mg jednou denně + OBR N=18 Všichni pacienti darunavir/kobicistat 800/150 mg jednou denně + OBR N=313 HIV-1 RNA < 50 kopií/mla 245 (83,1 %) 8 (44,4 %) 253 (80,8 %) Střední změna v HIV-1 RNA log od výchozího stavu (log10 kopií/ml) -3,01 -2,39 -2,97 Střední změna počtu buněk CD4+ od výchozího stavub +174 +102 +170 a Dopočítávání podle algoritmu TLOVR b Poslední pozorování bylo dopočítáno LOCF Účinnost přípravku PREZISTA 800 mg jednou denně podávaného se 100 mg ritonaviru jednou denně u dosud ART neléčených pacientů
Průkaz účinnosti kombinace PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou denně je založen na analýze 192týdenních údajů z randomizované kontrolované otevřené studie fáze III ARTEMIS u dosud ART neléčených pacientů nakažených HIV-1 srovnávající kombinaci PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou denně s lopinavirem/ritonavirem 800/200 mg za den (podáváno buď v režimu dvakrát denně nebo jednou denně). Obě ramena užívala stanovený základní režim skládající se z tenofovir -disoproxyl fumarátu 300 mg jednou denně a emtricitabinu 200 mg jednou denně. Níže uvedená tabulka shrnuje údaje o účinnosti ze 48týdenní a 96týdenní analýzy ze studie ARTEMIS : ARTEMIS Týden 48a Týden 96b Výsledky
PREZISTA/ ritonavir 800/100 mg jednou denně N = 343 Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg denně N = 346 Rozdíl v léčbě (95% CI rozdílu) PREZISTA/ ritonavir 800/100 mg jednou denně N = 343 Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg denně N = 346 Rozdíl v léčbě (95% CI rozdílu) HIV-1 RNA < 50 kopií/mlc Všichni pacienti 83,7 % (287) 78,3 % (271) 5,3 % (-0,5; 11,2)d 79,0 % (271) 70,8 % (245) 8,2 % (1,7; 14,7)d S výchozí HIV-RNA < 100,000 85,8 % (194/226) 84,5 % (191/226) 1,3 % (-5,2; 7,9)d 80,5 % (182/226) 75,2 % (170/226) 5,3 % (-2,3; 13,0)d S výchozí HIV-RNA ≥ 100,000 79,5 % (93/117) 66,7 % (80/120) 12,8 % (1,6; 24,1)d 76,1 % (89/117) 62,5 % (75/120) 13,6 % (1,9; 25,3)d S výchozím počtem CD4+ buněk < 200 79,4 % (112/141) 70,3 % (104/148) 9,2 % (-0,8; 19,2)d 78,7 % (111/141) 64,9 % (96/148) 13,9 % (3,5; 24,2)d S výchozím počtem CD4+ buněk ≥ 200 86,6 % (175/202) 84,3 % (167/198) 2,3 % (-4,6; 9,2)d 79,2 % (160/202) 75,3 % (149/198) 4,0 % (-4,3; 12,2)d Střední změna počtu CD4+ buněk od výchozího stavu (x 106/l)c 137 141 171 188 a Údaje založené na analýze ve 48. týdnu b Údaje založené na analýze v 96. týdnu c Dopočítávání podle algoritmu TLOVR d Založeno na normální aproximaci rozdílu v % odpovědi e Pacienti, kteří nedokončili léčbu, jsou počítáni jako selhání: pacienti, kteří přerušili léčbu předčasně, jsou zařazeni se změnou rovnou 0 Noninferiorita virologické odpovědi na léčbu kombinací PREZISTA/ritonavir definovaná jako procento pacientů s hladinou HIV-1 RNA v plazmě 40 Všichni pacienti 45 % 455/1,014 54 % 359/660 39 % 67/172 12 % 20/171 45 % 455/1,014 55 % 364/659 29 % 59/203 8 % 9/118 Pacienti s no/non-naïve užíváním ENFc 39 % 290/741 50 % 238/477 29 % 35/120 7 % 10/135 39 % 290/741 51 % 244/477 17 % 25/147 5 % 5/94 Pacienti s naïve užíváním ENFd 60 % 165/273 66 % 121/183 62 % 32/52 28 % 10/36 60 % 165/273 66 % 120/182 61 % 34/56 17 % 4/24 a počet mutací ze seznamu mutací spojených se sníženou odpovědí na kombinaci PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L nebo M, T74P, L76V, I84V nebo L89V) b násobek změny v EC50 c „Pacienti s no/non-naïve užíváním ENF“jsou pacienti, kteří neužívali ENF nebo užívali ENF, ale nikoli poprvé d „Pacienti s naïve užíváním ENF“ jsou pacienti, kteří užívali ENF poprvé Pediatrická populace Pediatričtí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky ve věku od 6 do
< 18 let s tělesnou hmotností alespoň 20 kg. DELPHI
je otevřená studie fáze II hodnotící farmakokinetiku, bezpečnost, snášenlivost a účinnost přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru u 80 dětských pacientů ve věku 6 až 17 let a s tělesnou hmotností alespoň 20 kg infikovaných virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky. Tito pacienti dostávali přípravek PREZISTA/ritonavir dvakrát denně v kombinaci s jinými antiretrovirotiky (viz bod 4.2 - doporučené dávkování podle tělesné hmotnosti). Virologická odpověď byla definována jako snížení virového zatížení HIV-1 RNA v plazmě nejméně o 1,0 log10 oproti výchozímu stavu. Pacientům, u kterých ve studii hrozilo riziko ukončení léčby kvůli nesnášenlivosti perorálního roztoku ritonaviru (např. averze k chuti), bylo povoleno přejít na lékovou formu tobolek. Ze 44 pacientů užívajících perorální roztok ritonaviru přešlo 27 pacientů na 100mg tobolky a překročilo dávku ritonaviru založenou na tělesné hmotnosti bez pozorované změny v bezpečnosti. DELPHI Výsledky v týdnu 48
PREZISTA/ritonavir N = 80 HIV-1 RNA < 50 kopií/mla 47,5 % (38) Střední změna počtu CD4+ buněk od výchozí hodnotyb 147 a Dopočítávání podle algoritmu TLOVR. b Pacienti, kteří nedokončili léčbu, jsou počítáni jako selhání: pacienti, kteří přerušili léčbu předčasně, jsou zařazeni se změnou rovnou 0. Podle algoritmu TLOVR, do něhož nebyly zahrnuty případy nevirologického selhání, se virologické selhání vyskytlo u 24 (30,0 %) pacientů; u 17 (21,3 %) došlo k reboundu a 7 (8,8 %) neodpovídalo na léčbu. Pediatričtí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky ve věku 3 až < 6 let
Farmakokinetika, bezpečnost, snášenlivost a účinnost přípravku PREZISTA/ritonaviru dvakrát denně v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky u 21 již dříve léčených pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 3 až < 6 let a tělesnou hmotností 10 kg až < 20 kg byly hodnoceny v otevřené studii fáze II ARIEL . Pacientům podávaný dávkovací režim dvakrát denně se odvíjel od tělesné hmotnosti; pacienti s tělesnou hmotností 10 kg až < 15 kg dostávali darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg dvakrát denně a pacienti s tělesnou hmotností 15 kg až < 20 kg dostávali darunavir/ritonavir 375/50 mg dvakrát denně. V týdnu 48 byla u 16 pediatrických pacientů 15 kg až < 20 kg a 5 pediatrických pacientů 10 kg až < 15 kg dostávajících přípravek PREZISTA/ritonavir v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky vyhodnocena virologická odpověď definovaná jako podíl pacientů s potvrzenou virovou náloží < 50 HIV-1 RNA kopií/ml (dávkování podle tělesné hmotnosti viz bod 4.2). ARIEL Výstupy v týdnu 48
PREZISTA/ritonavir 10 kg až < 15 kg N = 5 15 kg až < 20 kg N = 16 HIV-1 RNA < 50 kopií/mla 80,0 % (4) 81,3 % (13) Procentuální změna CD4+ buněk od výchozího stavub 4 4 Střední změna počtu CD4+ buněk od výchozího stavub 16 241 a Dopočítáno podle algoritmu TLOVR. b NC = F Pro pediatrické pacienty pod 15 kg jsou dostupné pouze omezené údaje o účinnosti, pro dávkování tedy nelze dát žádná doporučení. Pediatričtí pacienti dosud neléčeni antiretrovirotiky ve věku 12 až < 18 let s tělesnou hmotností méně než 40 kg
Studie DIONE je otevřená studie fáze II hodnotící farmakokinetiku, bezpečnost, snášenlivost a účinnost přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru u 12 pediatrických pacientů infikovaných virem HIV-1, kteří nebyli dosud léčeni antiretrovirotiky, ve věku 12 až méně než 18 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg. Tito pacienti dostávali přípravek PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou denně v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky. Virologická odpověď byla definována jako snížení virového zatížení HIV-1 RNA v plazmě nejméně o 1,0 log10 oproti výchozímu stavu. DIONE Výstupy v týdnu 48
PREZISTA/ritonavir N=12 HIV-1 RNA < 50 kopií/mla 83,3% (10) Procentuální změna CD4+ buněk od výchozího stavub 14 Střední změna počtu CD4+ buněk od výchozího stavub ≥ 1,0 log10 snížení virového zatížení v plazmě oproti výchozímu stavu 100% a Dopočítáno podle algoritmu TLOVR. b Pacienti, kteří nedokončili léčbu, jsou počítáni jako selhání: pacienti, kteří přerušili léčbu předčasně, jsou zařazeni se změnou rovnou 0. Těhotenství a období po porodu
Léčba darunavirem/ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně nebo 800/100 mg jednou denně) v kombinaci se základním režimem léčby byla hodnocena v klinické studii u 36 těhotných žen (18 v každém rameni), které byly v druhém a třetím trimestru těhotenství a po porodu. Virologická odpověď byla zachována v průběhu studie v obou ramenech. U žádného z novorozenců narozených 31 matkám, které byly při porodu léčeny antiretrovirotiky, nedošlo k přenosu z matky na dítě. Ve srovnání se známým bezpečnostním profilem darunaviru/ritonaviru u dospělých infikovaných virem HIV-1 nebyly pozorovány žádné nové klinicky relevantní závěry (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické vlastnosti darunaviru podávaného společně s kobicistatem nebo s ritonavirem byly hodnoceny u zdravých dospělých dobrovolníků a pacientů infikovaných HIV-1. Expozice darunaviru u pacientů infikovaných HIV-1 byla ve srovnání se zdravými subjekty zvýšena. Vysvětlením může být vyšší koncentrace α1-kyselého glykoproteinu (AAG) u pacientů infikovaných HIV-1 vedoucí k vyšší vazebnosti darunaviru na AAG plazmatické proteiny a následně vyšším plazmatickým koncentracím. Darunavir je primárně metabolizován CYP3A. Kobicistat a ritonavir inhibují CYP3A, a tím značně zvyšují plazmatické koncentrace darunaviru. Pro informace o farmakokinetických vlastnostech kobicistatu nahlédněte do Souhru údajů o přípravku kobicistatu. Absorpce Po perorálním podání je darunavir rychle absorbován. Nejvyšší plazmatické koncentrace darunaviru je v přítomnosti nízkodávkovaného ritonaviru obvykle dosaženo během 2,5 až 4,0 hodin. Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání jedné dávky darunaviru 600 mg samostatně byla přibližně 37 % a v přítomnosti ritonaviru 100 mg dvakrát denně se zvýšila přibližně na 82 %. Při perorálním podání jedné dávky darunaviru 600 mg v kombinaci s ritonavirem 100 mg dvakrát denně bylo celkové zvýšení farmakokinetiky systémové expozice darunaviru ritonavirem přibližně 14násobné (viz bod 4.4). Při užívání nalačno je relativní biologická dostupnost darunaviru v přítomnosti kobicistatu nebo nízké dávky ritonaviru nižší než při užívání s jídlem. Tablety přípravku PREZISTA by proto měly být užívány spolu s kobicistatem nebo s ritonavirem a s jídlem. Druh potravin expozici darunaviru neovlivňuje. Distribuce v organismu Darunavir je přibližně z 95 % vázán na plazmatické proteiny. Darunavir se primárně váže na plazmatický α1-kyselý glykoprotein. Po intravenózním podání činil distribuční objem darunaviru samotného 88,1 ± 59,0 l (střední ± SD) a byl zvýšen na 131 ± 49,9 l (střední ± SD) za přítomnosti 100 mg ritonaviru 2x denně. Biotransformace V pokusech in vitro s lidskými jaterními mikrozomy (HLMs) bylo zjištěno, že darunavir je primárně metabolizován oxidací. Darunavir je extenzivně metabolizován jaterním CYP systémem, téměř výlučně izoenzymem CYP3A4. Studie se značeným 14C-darunavirem u zdravých dobrovolníků prokázaly, že většina radioaktivity po jedné dávce 400/100 mg kombinace darunaviru s ritonavirem v plazmě náležela základní léčivé látce. U lidí byly identifikovány nejméně 3 oxidační metabolity; účinnost všech byla nejméně 10krát nižší než účinnost darunaviru proti divokému typu HIV. Eliminace z organismu Po dávce 400/100 mg kombinace 14C-darunaviru s ritonavirem bylo přibližně 79,5 % 14C-darunaviru nalezeno ve stolici a 13,9 % v moči. Z podané dávky bylo v nezměněné formě 14C-darunaviru nalezeno 41,2 % ve stolici a 7,7 % v moči. Výsledný eliminační poločas darunaviru v kombinaci s ritonavirem činil přibližně 15 hodin. Clearance po intravenózním podání samotného darunaviru (150 mg) činila 32,8 l/hod a v přítomnosti nízkodávkovaného ritonaviru 5,9 l/hod. Zvláštní skupiny pacientů Pediatrická populace
Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným dvakrát denně u 74 již dříve léčených pacientů ve věku 6 až 17 let a s tělesnou hmotností alespoň 20 kg ukázala, že podání dávek přípravku PREZISTA/ritonaviru založených na tělesné hmotnosti vede k expozici darunaviru srovnatelné s expozicí u dospělých, kteří jsou léčeni kombinací PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně (viz bod 4.2). Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným dvakrát denně u 14 již dříve léčených pediatrických pacientů ve věku 3 až < 6 let a tělesnou hmotností 15 kg až < 20 kg ukázala, že dávkování založené na tělesné hmotnosti vedlo k expozici darunaviru srovnatelné s expozicí u dospělých dostávajících kombinaci PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně (viz bod 4.2). Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným jednou denně u 12 dosud neléčených pediatrických pacientů ve věku od 12 do < 18 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg ukázala, že PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou denně vede ke srovnatelné expozici darunavirem, které bylo dosaženo u dospělých při podávání přípravku PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou denně. Proto lze použít stejnou jednodenní dávku u dospívajících pacientů se zkušeností s léčbou ve věku 12 až < 18 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg bez mutace spojené s rezistencí k darunaviru (DRV-RAMs)*, a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk ≥ 100 buněk x 106/l (viz bod 4.2).
Populační analýza farmakokinetiky prokázala mírné zvýšení expozice darunaviru (16,8 %) u HIV infikovaných žen ve srovnání s muži. Tento rozdíl není klinicky významný. Zhoršená funkce ledvin
Výsledky bilanční studie kombinace 14C-darunaviru s ritonavirem prokázaly, že přibližně 7,7 % podané dávky darunaviru je vyloučeno močí v nezměněné formě. Třebaže nebyl darunavir u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin studován, populační analýza farmakokinetiky prokázala, že farmakokinetika darunaviru nebyla u pacientů infikovaných HIV se zhoršenou funkcí ledvin významně ovlivněna (CrCl mezi 30 - 60 ml/min, n = 20) (viz body 4.2 a 4.4). Zhoršená funkce jater
Darunavir je převážně metabolizován a eliminován játry. Ve studii s opakovaným podáním přípravku PREZISTA s ritonavirem (600/100 mg) dvakrát denně bylo prokázáno, že celkové plazmatické koncentrace darunaviru u subjektů s mírným (Child-Pugh třída A, n = 8) a středně závažným (Child-Pugh třída B, n = 8) jaterním poškozením byly srovnatelné s koncentracemi u zdravých subjektů. Koncentrace volného darunaviru byly však o přibližně 55 % (Child-Pugh třída A) a 100 % (Child-Pugh třída B) vyšší. Klinický význam tohoto zvýšení není znám, proto by přípravek PREZISTA měl být užíván s opatrností. Účinek závažného jaterního poškození na farmakokinetiku darunaviru nebyl dosud studován (viz body 4.2, 4.3 a 4.4). Těhotenství a období po porodu
Celková expozice darunaviru a ritonaviru po dávce darunaviru/ritonaviru 600/100 mg dvakrát denně a darunaviru/ritonaviru 800/100 mg jednou denně jako součást antiretrovirové léčby byla obecně nižší v průběhu těhotenství než po porodu. Nicméně farmakokinetické parametry nevázaného (tj. aktivního) darunaviru byly redukovány méně v průběhu těhotenství než po porodu kvůli zvýšené frakci nevázaného darunaviru během těhotenství ve srovnání s obdobím po porodu. Farmakokinetická data celkového darunaviru po podání darunaviru/ritonaviru v dávce 600/100 mg dvakrát denně jako součást antiretrovirové léčby během druhého a třetího
trimestru těhotenství a po porodu Farmakokinetika celkového darunaviru (průměr ± SD) Druhý trimestr těhotenství
(n=12)a
Třetí trimestr těhotenství
(n=12)
Období po porodu(6-12 týdnů)
(n=12)
Cmax, ng/ml 4 668 ± 1 097 5 328 ± 1 631 6 659 ± 2 364 AUC12h, ng.h/ml 39 370 ± 9 597 45 880 ± 17 360 56 890 ± 26 340 Cmin, ng/ml 1 922 ± 825 2 661 ± 1 269 2 851 ± 2 216 a n=11 pro AUC12h Farmakokinetická data celkového darunaviru po podání darunaviru/ritonaviru v dávce 800/100 mg jednou denně jako součást antiretrovirové léčby během druhého a třetího trimestru
těhotenství a po porodu Farmakokinetika celkového darunaviru (průměr ± SD) Druhý trimestr těhotenství
(n=17)
Třetí trimestr těhotenství
(n=15)
Období po porodu(6-12 týdnů)
(n=16)
Cmax, ng/ml 4 964 ± 1 505 5 132 ± 1 198 7 310 ± 1 704 AUC24h, ng.h/ml 62 289 ± 16 234 61 112 ± 13 790 92 116 ± 29 241 Cmin, ng/ml 1 248 ± 542 1 075 ± 594 1 473 ± 1 141 U žen, které užívaly darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně během druhého trimestru těhotenství, byly průměrné hodnoty Cmax, AUC12h a Cmin celkového darunaviru v těle o 28 %, 26 % a 26 % nižší než po porodu; během třetího trimestru těhotenství byly hodnoty celkového darunaviru Cmax, AUC12h a Cmin o 18 %, 16 % nižší a 2 % vyšší než po porodu. U žen, které užívaly darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně během druhého trimestru těhotenství, byly průměrné hodnoty Cmax, AUC24h a Cmin celkového darunaviru v těle o 33 %, 31 % a 30 % nižší než po porodu; během třetího trimestru těhotenství byly hodnoty celkového darunaviru Cmax, AUC24h a Cmin o 29 %, 32 % a 50 % nižší než po porodu. Léčba darunavirem/kobicistatem v dávce 800/150 mg jednou denně během těhotenství vede k nízké expozici darunaviru. U žen, které darunavir/kobicistat dostávaly během druhého trimestru těhotenství, byly v porovnání se stavem po porodu průměrné intraindividuální hodnoty Cmax, AUC24h a Cmin celkového darunaviru o 49 %, 56 %, respektive o 92 % nižší; během třetího trimestru těhotenství byly v porovnání se stavem po porodu hodnoty Cmax, AUC24h a Cmin celkového darunaviru nižší o 37 %, 50 %, respektive o 89 %. Nenavázaná frakce byla rovněž podstatně snížena, včetně přibližně 90% snížení hladin Cmin. Hlavní příčina těchto nízkých expozic spočívá ve výrazném snížení expozice kobicistatu v důsledku enzymové indukce související s těhotenstvím (vizdále). Farmakokinetické výsledky celkového darunaviru po podání darunaviru/kobicistatu v dávce 800/150 mg jednou denně v rámci antiretrovirového režimu, během druhého trimestru
těhotenství, třetího trimestru těhotenství a po porodu Farmakokinetika celkového darunaviru (průměrná hodnota ± SD) Druhý trimestr těhotenství
(n=7)
Třetí trimestr těhotenství
(n=6)
Po porodu(6-12 týdnů)
(n=6)
Cmax, ng/ml 4 340 ± 1 616 4 910 ± 970 7 918 ± 2 199 AUC24h, ng.h/ml 47 293 ± 19 058 47 991 ± 9 879 99 613 ± 34 862 Cmin, ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1 538 ± 1 344 Expozice kobicistatu byla v těhotenství nižší, potenciálně vedoucí k suboptimální potenciaci darunaviru. Během druhého trimestru těhotenství byly v porování se stavem po porodu Cmax, AUC24h a Cmin kobicistatu o 50 %, 63 %, respektive o 83 % nižší. Během třetího trimestru těhotenství byly v porování se stavem po porodu Cmax, AUC24h a Cmin kobicistatu nižší o 27 %, 49 %, respektive o 83 %. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Studie toxicity na zvířatech byly provedeny v dávkování až do klinických hladin se samotným darunavirem na myších, laboratorních potkanech a psech a v kombinaci s ritonavirem na laboratorních potkanech a psech. Ve studiích toxicity po opakovaném podání u myší, laboratorních potkanů a psů byly nalezeny pouze omezené důsledky léčby darunavirem. U hlodavců byly identifikovány jako cílové orgány hematopoetický systém, koagulační systém, játra a štítná žláza. Byl pozorován variabilní, ale mírný pokles parametrů červených krvinek společně se zvýšením aktivovaného parciálního tromboplastinového času. Změny byly pozorovány v játrech (hepatocytární hypertrofie, vakuolizace, zvýšení jaterních enzymů) a štítné žláze (folikulární hypertrofie). U laboratorních potkanů vedla kombinace darunaviru s ritonavirem k mírnému zvýšení účinku na parametry červených krvinek, na játra a štítnou žlázu a ke zvýšení incidence ostrůvků fibrózy v pankreatu (pouze u samců laboratorních potkanů) ve srovnání se samotným darunavirem. U psů nebyly zjištěny žádné významnější nálezy toxicity nebo identifikovány cílové orgány až do dávek ekvivalentních klinickým v doporučené dávce. Ve studii provedené u laboratorních potkanů byly sníženy počty corpora lutea a implantací za přítomnosti maternální toxicity. Na druhé straně nebylo zjištěno žádné ovlivnění páření nebo fertility při léčbě darunavirem až do dávky 1 000 mg/kg/den a hladinách expozice nižších (AUC -0,5krát) než u lidí v klinicky doporučené dávce. Až do stejných dávek nebyla zjištěna teratogenita u laboratorních potkanů a králíků při léčbě darunavirem a ani u myší při léčbě darunavirem v kombinaci s ritonavirem. Hladiny expozice byly nižší než expozice v doporučených klinických dávkách pro lidi. Při hodnocení pre- a postnatálního vývoje laboratorních potkanů byl darunavir s ritonavirem nebo bez ritonaviru příčinou přechodného snížení přírůstku tělesné hmotnosti mláďat během laktace a došlo k mírnému opoždění v otevření očí a uší. Darunavir v kombinaci s ritonavirem způsobil snížení přežívání mláďat, které se projevilo nepříznivou odpovědí v 15. dni laktace a snížením počtu přežitých mláďat během laktace. Tyto účinky mohou být přičítány sekundární expozici léčivé látce u mláďat mateřským mlékem a/nebo maternální toxicitě. Po odstavení nebyly žádné funkce samotným darunavirem nebo v kombinaci s ritonavirem ovlivněny. U juvenilních laboratorních potkanů dostávajících darunavir až do dne 23 - 26 byla pozorována zvýšená mortalita, u některých zvířat s křečemi. Expozice v plazmě, játrech a mozku byly po srovnatelných dávkách v mg/kg mezi 5. a 11. dnem věku významně vyšší než u dospělých potkanů. Po 23. dni života byla expozice srovnatelná s koncentrací u dospělých potkanů. Zvýšená expozice byla způsobena pravděpodobně alespoň částečně nezralostí enzymů metabolizujících léčivou látku u nedospělých zvířat. U nedospělých potkanů s dávkou 1 000 mg/kg darunaviru (jednorázová dávka) ve 26. dni věku nebo 500 mg/kg (opakovaná dávka) ve 23. až 50. dni věku nebyla pozorována žádná s léčbou spojená úmrtí a expozice a profil toxicity byly srovnatelné s dospělými potkany. Vzhledem k nejasnostem týkajícím se rychlosti vývoje hematoencefalické bariéry u lidí a vývoje jaterních enzymů by se přípravek PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru neměl používat u pacientů do 3 let věku. Na kancerogenní potenciál byl darunavir hodnocen po dobu až 104 týdnů u myší a potkanů při perorálním podání žaludeční sondou. Myším byly podávány denní dávky 150, 450 a 1 000 mg/kg a potkanům denní dávky 50, 150 a 500 mg/kg. U samců i samic obou druhů byl pozorován na dávce závislý nárůst výskytu hepatocelulárních adenomů a karcinomů. U samců potkanů byly pozorovány adenomy folikulárních buněk štítné žlázy. U myší ani potkanů nezpůsobilo podání darunaviru statisticky významný vzestup výskytu dalších benigních nebo maligních neoplasmat. Pozorované hepatocelulární tumory a nádory štítné žlázy u hlodavců se nepovažují za významné pro člověka. Opakované podávání darunaviru potkanům vyvolalo indukci jaterních mikrozomálních enzymů a zvýšení vylučování hormonu štítné žlázy, což u potkanů, nikoli však u člověka, vede ke vzniku neoplasmat štítné žlázy. U nejvyšších zkoušených dávek byly systémové expozice (založené na AUC) darunaviru mezi 0,4 a 0,7násobkem (myši) a 0,7 a 1násobkem (potkani) expozic pozorovaných po podání doporučených terapeutických dávek člověku. Po 2letém podávání darunaviru při expozicích rovnajících se nebo nižších než expozice u člověka byly pozorovány změny na ledvinách u myší (nefróza) a u potkanů (chronická progresivní nefropatie). V řadě in vitro a in vivo zkoušek včetně testu reverzních mutací u bakterií (Amesův test), chromozomální aberace na lidských lymfocytech a mikronukleového testu in vivo u myší, nebyl darunavir mutagenní nebo genotoxický. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Hyprolosa Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl karmelosy Monohydrát kyseliny citronové Sukralosa Krémové jahodové aroma Ochucovací aroma Sodná sůl methylparabenu (E219) Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) Čištěná voda 6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti
2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C. Chraňte před chladem a mrazem. Vyhněte se vystavování vysokým teplotám. Uchovávejte v původním obalu. 6.5 Druh obalu a obsah balení
Vícedávková skleněná lahvička jantarové barvy na 200 ml suspenze s polypropylenovým uzávěrem s LDPE vložkou zabalená s 6ml perorální dávkovací pipetou s dělením po 0,2 ml. Hrdlo lahvičky je uzavřeno vložkou z polyethylenu o nízké hustotě (LDPE), která umožňuje vložení dávkovací pipety. Balení přípravku PREZISTA perorální suspenze obsahuje jednu lahvičku. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky. Před každou dávkou lahvičku důkladně protřepejte. Dodávaná dávkovací pipeta se nemá používat pro jakékoli jiné léčivé přípravky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/06/380/006 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 12. února 2007 Datum posledního prodloužení registrace: 19. září 2013 10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/.
PREZISTA 75 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 75 mg darunavirum (jako darunaviri ethanolas). PREZISTA 150 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 150 mg darunavirum (jako darunaviri ethanolas). PREZISTA 300 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 300 mg darunavirum (jako darunaviri ethanolas). Pomocná látka se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 1,375 mg oranžové žluti FCF (E110). PREZISTA 600 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 600 mg darunavirum (jako darunaviri ethanolas). Pomocná látka se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 2,750 mg oranžové žluti FCF (E110). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA
PREZISTA 75 mg potahované tablety Potahovaná tableta. Bílá tableta ve tvaru tobolky o velikosti 9,2 mm, s vyraženým „75“ na jedné straně a „TMC“ na druhé straně. PREZISTA 150 mg potahované tablety Potahovaná tableta. Bílá oválná tableta o velikosti 13,7 mm, s vyraženým „150“ na jedné straně a „TMC“ na druhé straně. PREZISTA 300 mg potahované tablety Potahovaná tableta. Oranžová, oválná tableta o velikosti 17,3 mm, s vyraženým „300MG“ na jedné straně a „TMC114“ na druhé straně. PREZISTA 600 mg potahované tablety Potahovaná tableta. Oranžová, oválná tableta o velikosti 21,1 mm, s vyraženým „600MG“ na jedné straně a „TMC“ na druhé straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek PREZISTA podávaný současně s nízkou dávkou ritonaviru je určen v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pacientů s infekcí způsobenou virem lidské imunodeficience (HIV-1) (viz bod 4.2). Tablety PREZISTA 75 mg, 150 mg, 300 mg a 600 mg lze použít k zajištění vhodného dávkování (viz bod 4.2): ● K léčbě HIV-1 infekce dospělých pacientů již dříve léčených antiretrovirotiky (antiretroviral treatment - ART), včetně intenzivně předléčených. ● K léčbě HIV-1 infekce pediatrických pacientů od 3 let věku a s tělesnou hmotností alespoň 15 kg. Při rozhodování o zahájení léčby přípravkem PREZISTA současně s nízkou dávkou ritonaviru má být pečlivě posouzen dosavadní způsob léčby jednotlivých pacientů a schéma mutací souvisejících s různými látkami. K nasazení přípravku PREZISTA mají vést genotypové a fenotypové testy (jsou-li k dostupné) a anamnéza (viz body 4.2, 4.4 a 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba má být zahájena ošetřujícím lékařem, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce. Po zahájení léčby přípravkem PREZISTA je nutno pacienty upozornit, aby neměnili dávkování, lékovou formu nebo neukončovali léčbu bez porady s ošetřujícím lékařem. Dávkování Přípravek PREZISTA musí být vždy podáván perorálně s nízkou dávkou ritonaviru za účelem zvýšení farmakokinetického účinku a v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky. Z tohoto důvodu musí být vždy před zahájením léčby přípravkem PREZISTA přihlédnuto k údajům uvedeným v Souhrnu údajů o přípravku ritonaviru. PREZISTA je také dostupná jako perorální suspenze k použití u pacientů, kteří nemohou polykat tablety přípravku PREZISTA (viz Souhrn údajů o přípravku pro přípravek PREZISTA perorální suspenze). Dospělí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky
Doporučené dávkování přípravku PREZISTA je 600 mg dvakrát denně současně se 100 mg ritonaviru dvakrát denně spolu s jídlem. Tablety PREZISTA 75 mg, 150 mg, 300 mg a 600 mg lze využít pro sestavení 600 mg dávky dvakrát denně. Užití 75mg a 150mg tablet k dosažení doporučené dávky je vhodné, pokud existuje možnost hypersenzitivity na specifické barvivo nebo v případě potíží s polykáním 300 mg nebo 600 mg tablet. Dospělí pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky
Doporučené dávkování pro dosud antiretrovirotiky neléčené pacienty viz Souhrn údajů o přípravku tablet PREZISTA 400 mg a 800 mg. Pediatričtí pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky (3 až 17 let věku a s tělesnou hmotností alespoň 15 kg)
Tabulka níže uvádí dávku přípravku PREZISTA a ritonaviru v závislosti na tělesné hmotnosti pediatrických pacientů Doporučená dávka pro tablety PREZISTA a ritonavira u dosud neléčených pediatrických pacientů (3 až 17 let)
Tělesná hmotnost (kg) Dávka (jednou denně s jídlem)
≥ 15 kg až < 30 kg 600 mg PREZISTA/100 mg ritonavir jednou denně ≥ 30 kg až < 40 kg 675 mg PREZISTA/100 mg ritonavir jednou denně ≥ 40 kg 800 mg PREZISTA/100 mg ritonavir jednou denně a s perorálním roztokem ritonaviru: 80 mg/ml Pediatričtí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky (3 až 17 let věku a s tělesnou hmotností alespoň 15 kg)
Je doporučeno užívat přípravek PREZISTA dvakrát denně současně s ritonavirem. Je doporučeno užívat přípravek PREZISTA jednou denně současně s ritonavirem, podávaný spolu s jídlem u pacientů s předchozí expozicí antiretrovirotikům, bez mutace spojené s rezistencí k darunaviru (DRV-RAMs)*, a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk ≥ 100 buněk x 106/l.
Tělesná hmotnost (kg) Dávka (jednou denně s jídlem)
Dávka (dvakrát denně s jídlem)
≥ 15 kg až < 30 kg 600 mg PREZISTA/100 mg ritonavir jednou denně 375 mg PREZISTA/50 mg ritonavir dvakrát denně ≥ 30 kg až < 40 kg 675 mg PREZISTA/100 mg ritonavir jednou denně 450 mg PREZISTA/60 mg ritonavir dvakrát denně ≥ 40 kg 800 mg PREZISTA/100 mg ritonavir jednou denně 600 mg PREZISTA/100 mg ritonavir dvakrát denně a perorální roztok ritonaviru: 80 mg/ml U již dříve léčených pediatrických pacientů je doporučeno testování genotypu HIV. Nicméně pokud není možné testování genotypu, je u dosud neléčených HIV pediatrických pacientů doporučen dávkovací režim přípravku PREZISTA/ritonavir jednou denně a u HIV pacientů již dříve léčených inhibitory proteázy je doporučen dávkovací režim dvakrát denně. Užití pouze tablet po 75 mg nebo 150 mg nebo perorální suspenze 100 mg/ml k dosažení doporučené dávky přípravku PREZISTA může být vhodné v případě možné hypersenzitivity na specifické barvivo. Doporučení při vynechání dávky
V případě vynechání dávky přípravku PREZISTA a/nebo ritonaviru do 6 hodin od doby obvyklého užívání má být pacient poučen, aby užil dávku přípravku PREZISTA a ritonaviru spolu s jídlem co nejdříve. Pokud si vynechání uvědomí za dobu delší než 6 hodin od obvyklého užívání, nemá již zapomenutou dávku užívat, ale má pokračovat v obvyklém dávkovacím režimu. Toto doporučení je založeno na 15hodinovém poločasu darunaviru v přítomnosti ritonaviru a na doporučeném přibližně 12hodinovém intervalu dávkování. Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti
Zkušenosti s podáváním v této populaci jsou omezené, proto má být přípravek PREZISTA v této skupině užíván s opatrností (viz body 4.4 a 5.2). Poškození funkce jater
Darunavir je metabolizován játry. U pacientů s lehkým (Child-Pugh třída A) nebo středně těžkým (Child-Pugh třída B) poškozením jater není doporučena úprava dávkování, přípravek PREZISTA je však u těchto pacientů nutno používat s opatrností. Pro pacienty s těžkým poškozením jater nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Těžké jaterní poškození by mohlo vést ke zvýšení expozice darunaviru a zhoršení bezpečnostního profilu. Přípravek PREZISTA se proto nesmí používat u pacientů s těžkým jaterním poškozením (Child-Pugh třída C) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). Poškození funkce ledvin
U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin není nutná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).Pediatrická populace Kombinace PREZISTA/ritonavir se nemá užívat u dětí s tělesnou hmotností nižší než 15 kg, protože u této populace nebyla dávka stanovena na základě dostatečného počtu pacientů (viz bod 5.1). se Kombinace PREZISTA/ritonavir se nemá z bezpečnostních důvodů užívat u dětí mladších 3 let (viz body 4.4 a 5.3). Dávkování přípravku PREZISTA a ritonaviru závislé na tělesné hmotnosti je uvedeno v tabulkách výše. Těhotenství a období po porodu
V průběhu těhotenství a po porodu není nutná úprava dávkování darunaviru/ritonaviru. Přípravek PREZISTA/ritonavir lze užívat v těhotenství pouze v případě, že přínos léčby převýší možné riziko (viz body 4.4, 4.6 a 5.2). Způsob podání Pacienty je nutno poučit, že mají přípravek PREZISTA užívat s nízkou dávkou ritonaviru během 30 minut po dojedení. Druh jídla nemá vliv na expozici darunaviru (viz body 4.4, 4.5 a 5.2). 4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Pacienti s těžkým (Child-Pugh třída C) jaterním poškozením. Současné podávání rifampicinu s přípravkem PREZISTA s ritonavirem v nízké dávce (viz bod 4.5). Současné podávání s kombinovanými přípravky s obsahem lopinaviru/ritonaviru (viz bod 4.5). Současné podávání s rostlinnými přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum ) (viz bod 4.5). Současné užívání přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru s léčivými látkami, jejichž metabolismus je vysoce závislý na CYP3A a u kterých je zvýšení plazmatických koncentrací doprovázeno výskytem závažných nežádoucích účinků a/nebo život ohrožujících příhod. K těmto léčivým látkám patří např.:
Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními. Doporučuje se pravidelné hodnocení virologické odpovědi. V případě nedostečné virologické odpovědi nebo její ztráty je nutno provést testování rezistence. Přípravek PREZISTA se vždy musí podávat perorálně s nízkou dávkou ritonaviru za účelem farmakokinetického zvýšení účinku a v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky (viz bod 5.2). Proto se musí před zahájením léčby přípravkem PREZISTA podle potřeby pročíst souhrn údajů o přípravku s obsahem ritonaviru. Zvýšení dávky ritonaviru nad doporučenou dávku v bodu 4.2 již významně neovlivnilo koncentrace darunaviru. Změna dávky ritonaviru se nedoporučuje. Darunavir se váže především na 1-kyselý glykoprotein. Tato proteinová vazba je závislá na koncentraci, která indikuje saturaci vazby. Proto nelze vyloučit vytěsnění léčivých přípravků vysoce vázaných na 1-kyselý glykoprotein (viz bod 4.5). Již dříve léčení pacienti - dávkování jednou denně U již dříve léčených pacientů se kombinace přípravku PREZISTA s kobcistatem nebo nízkou dávkou ritonaviru jednou denně nesmí podávat v případě, že pacienti vykazují jednu nebo více než jednu mutaci spojenou s rezistencí k darunaviru (DRV-RAM) nebo při HIV-1 RNA v plazmě ≥ 100 000 kopií/ml nebo počtu CD4+ buněk < 100 buněk x 106/l (viz bod 4.2). Kombinace s jiným optimalizovaným základním režimem OBR jiným než ≥ 2 NRTI nebyla u této populace hodnocena. Omezené údaje jsou dostupné pro pacienty s jinými podtypy HIV-1 než B (viz bod 5.1). Pediatrická populace Užívání přípravku PREZISTA se nedoporučuje u pediatrické populace mladší než 3 roky nebo s tělesnou hmotností menší než 15 kg (viz body 4.2 a 5.3). Těhotenství
Přípravek PREZISTA/ritonavir lze užívat v těhotenství pouze v případě, že přínos léčby převýší možné riziko. Opatrnosti je zapotřebí u těhotných žen užívajících současně léčivé přípravky, které mohou podporovat snížení expozice darunavirem (viz bod 4.5 a 5.2). Starší populace O užívání přípravku PREZISTA pacienty ve věku 65 let a staršími jsou k dispozici pouze omezené informace. Starším pacientům, kteří užívají přípravek PREZISTA, má být věnována zvýšená pozornost vzhledem k vyšší frekvenci snížené funkce jater a probíhajících onemocnění nebo k jiné léčbě (viz body 4.2 a 5.2). Závažné kožní reakce Během klinického vývojového programu darunaviru/ritonaviru (n = 3 063) byly u 0,4 % pacientů hlášeny těžké kožní reakce, které mohly být provázeny horečkou a/nebo zvýšením aminotransferáz. Vzácně (< 0,1 %) byly hlášeny DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms = Poléková kožní vyrážka s eosinofilií a celkovými příznaky) a Stevens-Johnsonův syndrom a během post-marketingového používání byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza a akutní generalizovaná exantematózní pustulóza. Vyvinou-li se příznaky těžké kožní reakce, je nutno léčbu přípravkem PREZISTA okamžitě ukončit. Závažné kožní příznaky mohou zahrnovat těžkou vyrážku nebo vyrážku provázenou horečkou, celkovou malátnost, únavu, bolesti svalů nebo kloubů, puchýře, léze v ústech, konjunktivitidu, hepatitidu a/nebo eosinofilii, příznaky však nejsou omezeny pouze na vyjmenované. Vyrážka se vyskytovala častěji u pacientů již dříve léčených kombinací PREZISTA/ritonavir + raltegravir než u pacientů léčených pouze kombinací PREZISTA/ritonavir (bez raltegraviru) nebo pouze raltegravirem (bez přípravku PREZISTA) (viz bod 4.8). Darunavir obsahuje sulfonamidovou složku. Přípravek PREZISTA by měl být používán s opatrností u pacientů se známou alergií na sulfonamidy. Hepatotoxicita U kombinace PREZISTA/ritonavir byla hlášena přípravkem vyvolaná hepatitida (např. akutní hepatitida, cytolytická hepatitida). Během klinického vývojového programu darunaviru/ritonaviru (n = 3 063) byla hepatitida hlášena u 0,5 % pacientů dostávajících kombinovanou antiretrovirovou léčbu s přípravkem PREZISTA/ritonavirem. U pacientů s existující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy B nebo C, je zvýšené riziko abnormalit jaterních funkcí včetně závažných a potenciálně fatálních nežádoucích účinků na játrech. V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C se informujte v příslušných souhrnech údajů o přípravku těchto léčivých přípravků. Před zahájením léčby kombinací PREZISTA/ritonavir je nutné provést náležitá laboratorní vyšetření a pacienty je během léčby nutno sledovat. U pacientů s chronickou hepatitidou, cirhózou nebo u pacientů, kteří měli před léčbou zvýšenou hladinu aminotransferáz, je nutno zvážit častější sledování AST/ALT zejména během několika počátečních měsíců léčby kombinací PREZISTA/ritonavir. Objeví-li se u pacientů užívajících kombinaci PREZISTA/ritonavir zhoršení jaterních funkcí (včetně klinicky významného zvýšení jaterních enzymů a/nebo příznaky jako únava, anorexie, nauzea, žloutenka, tmavá moč, citlivost jater, hepatomegálie), je nutno okamžitě zvážit přerušení nebo ukončení léčby. Pacienti se souběžnými onemocněními Poškození jater
Bezpečnost a účinnost přípravku PREZISTA nebyly stanoveny u pacientů se závažnými probíhajícími jaterními poruchami, a přípravek PREZISTA je proto kontraindikován u pacientů s těžkým jaterním poškozením. Vzhledem ke zvýšeným hladinám volného darunaviru v plazmě má být přípravek PREZISTA používán s opatrností u pacientů s lehkým nebo středně těžkým jaterním poškozením (viz body 4.2, 4.3 a 5.2). Poškození ledvin
U pacientů s ledvinovým onemocněním se nevyžaduje žádné zvláštní opatření nebo úprava dávky darunaviru/ritonaviru. Vzhledem k vysoké vazebnosti darunaviru a ritonaviru na plazmatické proteiny je nepravděpodobné, že budou významně eliminovány hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou. U těchto pacientů proto nejsou nutná žádná zvláštní opatření nebo úpravy dávky (viz body 4.2 a 5.2). Pacienti s hemofilií
Byly hlášeny případy zvýšeného krvácení, včetně spontánních kožních hematomů a krvácení do kloubů u pacientů s hemofilií A a B, kteří byli léčeni PI. Některým pacientům byl navíc podáván faktor VIII. Léčba PI pokračovala nebo byla obnovena u více než poloviny hlášených případů, pokud došlo k jejímu ukončení. Třebaže mechanismus účinku nebyl objasněn, uvažovalo se o kauzální souvislosti. Pacienti s hemofilií mají být upozorněni na možnost zvýšené krvácivosti. Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby. Osteonekróza Ačkoliv je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující užívání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, závažnou imunosupresi, vysoký BMI), byly případy osteonekrózy hlášeny zvláště u pacientů s pokročilým HIV onemocněním a/nebo u pacientů s dlouhodobou expozicí kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacientům má být doporučeno vyhledat lékaře, jestliže pociťují bolest kloubů, ztuhlost kloubů nebo obtíže při pohybu. Imunorestituční zánětlivý syndrom U HIV infikovaných pacientů se závažnou imunodeficiencí se v době zahájení kombinované antiretrovirové léčby (CART) může dostavit zánětlivá reakce k dosud asymptomatickým nebo reziduálním oportunním patogenům a může způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků. Obvykle byly takovéto reakce pozorovány v prvních týdnech nebo měsících po zahájení CART. Relevantními příklady jsou retinitida vyvolaná cytomegalovirem, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonie vyvolaná Pneumocystis jirovecii ( dříve známa jakoPneumocystis carinii ). Jakékoli zánětlivé projevy by měly být vyšetřeny a v případě nutnosti má být zahájena léčba. V klinických studiích s přípravkem PREZISTA v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru byla dále pozorována reaktivace herpes simplex a herpes zoster. Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.8). Interakce s léčivými přípravky Některé ze studií interakcí byly provedeny s darunavirem v nižších než doporučených dávkách. Účinky současně podávaných léčivých přípravků mohou být proto podhodnoceny a může být zapotřebí klinické sledování bezpečnosti. Úplné údaje o interakcích s jinými léčivými přípravky viz bod 4.5. Podání efavirenzu v kombinaci s potencovaným přípravkem PREZISTA jednou denně může vést k nižším než optimálním Cmin. Je-li nutno podat efavirenz v kombinaci s přípravkem PREZISTA, musí se použít režim PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně (viz bod 4.5). U pacientů léčených kolchicinem a silnými inhibitory CYP3A a P-glykoproteinu (P-gp) byly hlášeny život ohrožující a smrtelné lékové interakce (viz body 4.3 a 4.5). Přípravek PREZISTA 300 mg tablety a PREZISTA 600 mg tablety obsahuje oranžovou žluť FCF (E110), která může vyvolat alergickou reakci. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Léčivé přípravky, které mohou být ovlivněny darunavirem potencovaným ritonavirem
Darunavir a ritonavir jsou inhibitory CYP3A, CYP2D6 a P-gp. Současné užívání darunaviru/ ritonaviru s léčivými přípravky metabolizovanými převážně CYP3A a/nebo CYP2D6 nebo transportovanými P-gp může mít za následek zvýšení plazmatických koncentrací těchto přípravků, což by mohlo zvýšit nebo prodloužit jejich léčebný účinek a nežádoucí účinky. Přípravek PREZISTA podávaný s nízkou dávkou ritonaviru nesmí být kombinován s léčivy, jejichž vylučování je vysoce závislé na CYP3A a u kterých je zvýšení plazmatických koncentrací doprovázeno výskytem závažných nežádoucích a život ohrožujících příhod (nízký terapeutický index) (viz bod 4.3). Celkové zvýšení farmakokinetického účinku vyvolané ritonavirem vedlo přibližně ke 14násobnému zvýšení systémové expozice darunaviru po jedné perorálně podané dávce 600 mg darunaviru v kombinaci s ritonavirem 100 mg dvakrát denně. Z tohoto důvodu musí být přípravek PREZISTA užíván pouze v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru jako farmakokinetickým zesilovačem (viz bod 4.4 a 5.2). Klinická studie, ve které byla použita směs léčivých přípravků metabolizovaných cytochromy CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6, prokázala zvýšení aktivity CYP2C9 a CYP2C19 a inhibici aktivity CYP2D6 v přítomnosti darunaviru/ritonaviru, což lze přičíst přítomnosti nízkých dávek ritonaviru. Společné podávání darunaviru a ritonaviru s léčivými přípravky, které jsou primárně metabolizovány CYP2D6 (jako např. flekainid, propafenon, metoprolol), může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací těchto léčivých přípravků, což může zvýšit nebo prodloužit jejich terapeutický účinek a nežádoucí účinky. Společné podávání darunaviru a ritonaviru s léčivými přípravky primárně metabolizovanými CYP2C9 (jako např. warfarin) a CYP2C19 (jako např. methadon) může vést ke snížení systémové expozice těmto léčivých přípravkům, což může snížit nebo zkrátit jejich terapeutický účinek. Ačkoli účinek na CYP2C8 byl studován pouze in vitro , společné podávání darunaviru a ritonaviru a léčivých přípravků primárně metabolizovaných CYP2C8 (jako např. paklitaxel, rosiglitazon, repaglinid) může vést ke snížení systémové expozice těmto léčivých přípravkům, což může snížit nebo zkrátit jejich terapeutický účinek. Ritonavir inhibuje nositele P-glykoproteinů, OATP1B1 a OATP1B3 a současné podávání součástí těchto nositelů může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto složek (např. dabigatran etexilátu, digoxinu, statinů a bosentanu; viz níže tabulka interakcí). Léčivé přípravky, které ovlivňují expozici darunaviru/ritonaviru
Darunavir a ritonavir jsou metabolizovány CYP3A. U léčivých přípravků, které indukují aktivitu CYP3A, by bylo možné očekávat zvýšení clearance darunaviru a ritonaviru s výsledným snížením plazmatických koncentrací darunaviru a ritonaviru (např. rifampicin, třezalka tečkovaná, lopinavir). Současné užívání darunaviru a ritonaviru a jiných léčivých přípravků, které inhibují CYP3A, může snižovat clearance darunaviru a ritonaviru a vést ke zvýšení plazmatických koncentrací darunaviru a ritonaviru (např. indinavir, azolová antimykotika, jako klotrimazol). Tyto interakce jsou popsány níže v tabulkách interakcí. Tabulka interakcí
Interakce mezi PREZISTOU/ritonavirem a antiretrovirovými i ne-antiretrovirovými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže. Směr šipky u každého z farmakokinetických parametrů je založen na 90% intervalu spolehlivosti poměru geometrických průměrů (GMR) v rozmezí (↔) 80 - 125 %, pod ním (↓) nebo nad ním (↑) (nebylo stanoveno „ND“). Některé ze studií interakcí (v tabulce níže označené #) byly provedeny s nižšími než doporučenými dávkami darunaviru nebo s odlišným dávkovacím režimem (viz bod 4.2 Dávkování). Účinky na současně podávané léčivé přípravky mohou být proto podhodnoceny a může být zapotřebí klinické sledování bezpečnosti. Níže uvedený seznam příkladů lékových interakcí nezahrnuje všechny a proto je nutné se seznámit s informacemi týkajícími se metabolismu, způsobů interakce, potenciálních rizik a spefických působení u každého z přípravků, které mají být podávány současně s přípravkem PREZISTA. INTERAKCE A DOPORUČENÉ DÁVKOVÁNÍ S JINÝMI LÉČIVÝMI PŘÍPRAVKY Léčivé přípravky podle terapeutické oblasti InterakceZměna geometrického průměru (%)
Doporučení týkající se současného podávání
HIV ANTIRETROVIROTIKAInhibitory přenosu řetězce integrázou Dolutegravir AUC dolutegraviru ↓ 22 % C24h dolutegraviru ↓ 38% Cmax dolutegraviru ↓ 11 % dolutegravir ↔*
# Cmin darunaviru ↑ 24 % # Cmax darunaviru ↑ 16 % (↑ tenofovir vzhledem k účinku na MDR-1 transport v tubulech ledvin) Pokud je užíván přípravek PREZISTA podávaný s nízkou dávkou ritonaviru v kombinaci s tenofovir-disoproxilem, může být zapotřebí sledování ledvinových funkcí, především u pacientů se základním systémovým onemocněním, onemocněním ledvin nebo u pacientů, kteří užívají nefrotoxické látky. Emtricitabin/tenofovir- alafenamid Tenofovir-alafenamid ↔ Tenofovir ↑ Pokud se používají s přípravkem PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru, je doporučená dávka emtricitabinu/tenofovir-alafenamidu 200/10 mg jednou denně. Abakavir Emtricitabin Lamivudin Stavudin Zidovudin Nebylo studováno. Na základě různých způsobů vylučování ostatních NRTI, zidovudinu, emtricitabinu, stavudinu, lamivudinu, které jsou primárně vylučovány ledvinami, a abakaviru, který není metabolizován CYP450, se nepředpokládají interakce těchto léčiv a přípravku PREZISTA podávaného současně s nízkou dávkou ritonaviru. Kombinaci přípravku PREZISTA podávaného společně s nízkou dávkou ritonaviru a těmito NRTI lze použít bez úpravy dávkování. Nenukleo(s/t)idové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI) Efavirenz 600 mg jednou denně AUC efavirenzu ↑ 21 % Cmin efavirenzu ↑ 17 % Cmax efavirenzu ↑ 15 %
# Cmin darunaviru ↓ 31 % # Cmax darunaviru ↓ 15 % (↑ efavirenzu na základě inhibice CYP3A) (↓ darunaviru na základě indukce CYP3A) Při současném užívání přípravku PREZISTA podávaného současně s nízkou dávkou ritonaviru, může být v kombinaci s efavirenzem zapotřebí klinické sledování centrálního nervového systému z důvodu toxicity způsobené zvýšenou expozicí efavirenzu. Efavirenz v kombinaci s přípravkem PREZISTA/ritonavirem 800/100 mg jednou denně může vést k nižším než optimálním Cmin. Je-li nutno podat efavirenz společně s kombinací PREZISTA/ritonavir, musí se použít režim PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně (viz bod 4.4). Etravirin 100 mg dvakrát denně AUC etravirinu ↓ 37% Cmin etravirinu ↓ 49 % Cmax etravirinu ↓ 32 % AUC darunaviru ↑ 15 % Cmin darunaviru ↔ Cmax darunaviru ↔ Kombinaci přípravku PREZISTA podávaného společně s nízkou dávkou ritonaviru a etravirinem 200 mg dvakrát denně lze použít bez úpravy dávkování. Nevirapin 200 mg dvakrát denně AUC nevirapinu ↑ 27 % Cmin nevirapinu ↑ 47 % Cmax nevirapinu ↑ 18 %
byly konzistentní s historickými údaji (↑ nevirapinu na základě inhibice CYP3A) Kombinaci přípravku PREZISTA podávaného společně s nízkou dávkou ritonaviru a nevirapinem lze použít bez úpravy dávkování. Rilpivirin 150 mg jednou denně AUC rilpivirinu ↑ 130 % Cmin rilpivirinu ↑ 178 % Cmax rilpivirinu ↑ 79 % AUC darunaviru ↔ Cmin darunaviru ↓ 11 % Cmax darunaviru ↔ Kombinaci přípravku PREZISTA podávaného společně s nízkou dávkou ritonaviru a rilpivirinu lze použít bez úpravy dávkování. HIV inhibitory proteázy (PI) - bez souběžného podávání nízké dávky ritonaviru† Atazanavir 300 mg jednou denně AUC atazanaviru ↔ Cmin atazanaviru ↑ 52 % Cmax atazanaviru ↓ 11 % # AUC darunaviru ↔ # Cmin darunaviru ↔ # Cmax darunaviru ↔ Atazanavir: srovnání atazanaviru/ritonaviru 300/100 mg jednou denně proti atazanaviru 300 mg jednou denně v kombinaci s darunavirem/ritonavirem 400/100 mg dvakrát denně Darunavir: srovnání darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denně proti darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denně v kombinaci s atazanavirem 300 mg jednou denně Kombinaci přípravku PREZISTA podávaného společně s nízkou dávkou ritonaviru a atazanavirem lze použít bez úpravy dávkování. Indinavir 800 mg dvakrát denně AUC indinaviru ↑ 23 % Cmin indinaviru ↑ 125 % Cmax indinaviru ↔ # AUC darunaviru ↑ 24 % # Cmin darunaviru ↑ 44 % # Cmax darunaviru ↑ 11 % Indinavir: srovnání indinaviru/ritonaviru 800/100 mg dvakrát denně proti indinaviru/darunaviru/ritonaviru 800/400/100 mg dvakrát denně Darunavir: srovnání darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denně proti darunaviru/ritonaviru 400/100 mg v kombinaci s indinavirem 800 mg dvakrát denně Pokud je indinavir užíván v kombinaci s přípravkem PREZISTA podávaným s nízkou dávkou ritonaviru, může být v případě nesnášenlivosti přípustná úprava dávky indinaviru z 800 mg dvakrát denně na 600 mg dvakrát denně. Sachinavir 1 000 mg dvakrát denně # AUC darunaviru ↓ 26 % # Cmin darunaviru ↓ 42 % # Cmax darunaviru ↓ 17 % AUC sachinaviru ↓ 6 % Cmin sachinaviru ↓ 18 % Cmax sachinaviru ↓ 6 % Sachinavir: srovnání sachinaviru/ritonaviru 1 000/100 mg dvakrát denně proti sachinaviru/darunaviru/ritonaviru 1 000/400/100 mg dvakrát denně Darunavir: srovnání darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denně proti darunaviru/ritonaviru 400/100 mg v kombinaci se sachinavirem 1 000 mg dvakrát denně Kombinace přípravku PREZISTA podávaného s nízkou dávkou ritonaviru se sachinavirem se nedoporučuje. HIV inhibitory proteázy (PI) - se souběžným podáváním nízkých dávek ritonaviru† Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denně Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg dvakrát denně AUC lopinaviru ↑ 9 % Cmin lopinaviru ↑ 23 % Cmax lopinaviru ↓ 2 % AUC darunaviru ↓ 38%‡ Cmin darunaviru ↓ 51 % ‡ Cmax darunaviru ↓ 21 % ‡ AUC lopinaviru ↔ Cmin lopinaviru ↑ 13 % Cmax lopinaviru ↑ 11 % AUC darunaviru ↓ 41 % Cmin darunaviru ↓ 55 % Cmax darunaviru ↓ 21 % ‡ založeno na hodnotách nenormalizovaných dávek Vzhledem ke snížení expozice (AUC) darunaviru o 40 % nebyly odpovídající dávky pro kombinaci stanoveny. Proto je současné podávání přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru a s kombinovaným přípravkem obsahujícím lopinavir/ritonavir kontraindikováno (viz bod 4.3). ANTAGONISTÉ CCR5
Maravirok 150 mg dvakrát denně AUC maraviroku ↑ 305 % Cmin maraviroku ND Cmax maraviroku ↑ 129 % Koncentrace darunaviru/ritonaviru byly konzistentní s historickými údaji. Dávka maraviroku při současném podávání s přípravkem PREZISTA a nízkou dávkou ritonaviru má být 150 mg dvakrát denně. ANTAGONISTA α1-ADRENORECEPTORU
Afluzosin Na základě teoretických úvah se očekává, že přípravek PREZISTA zvýší koncentraci afluzosinu v plazmě. (inhibice CYP3A) Současné podávání přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru s afluzosinem je kontraindikováno (viz bod 4.3). ANESTETIKA
Alfentanil Nebylo studováno. Metabolismus alfentanilu je zprostředkován CYP3A a tak může být inhibován potencovaným přípravkem PREZISTA. Současné užívání přípravku PREZISTA spolu s nízkou dávkou ritonaviru může vyžadovat snížení dávky alfentanilu a sledování rizika prodloužené a zpožděné respirační deprese. ANTIANGINÓZNÍ PŘÍPRAVKY/ANTIARYTMIKA Disopyramid Flekainid Lidokain (systémový) Mexiletin Propafenon Amiodaron Bepridil Dronedaron Ivabradin Chinidin Ranolazin Nebylo studováno. Očekává se, že přípravek PREZISTA zvýší plazmatickou koncentraci těchto antiarytmik. (inhibice CYP3A /nebo CYP2D6) Je třeba opatrnosti a je doporučeno sledování terapeutických koncentrací, jsou-li k dispozici, u těchto antiarytmik, pokud jsou současně podávána s přípravkem PREZISTA spolu s nízkou dávkou ritonaviru. Přípravek PREZISTA spolu s nízkou dávkou ritonaviru podávaný s amiodaronem, bepridilem, dronedaronem, ivabradinem, chinidinem, nebo ranolazinem je kontraindikován (viz bod 4.3). Digoxin 0,4 mg jednotlivá dávka AUC digoxinu ↑ 61 % Cmin digoxinu ND Cmax digoxinu ↑ 29 % (↑ digoxinu pravděpodobně na základě inhibice P-gp) U pacientů, kteří jsou léčeni darunavirem/ritonavirem, se doporučuje, aby v případě užívání digoxinu byly na začátku předepisovány co nejnižší možné dávky digoxinu vzhledem k nízkému terapeutickému indexu digoxinu. Dávka digoxinu by měla být opatrně titrována k dosažení požadovaného klinického účinku při současném hodnocení celkového klinického stavu pacienta. ANTIBIOTIKA
Klarithromycin 500 mg dvakrát denně AUC klarithromycinu ↑ 57 % Cmin klarithromycinu ↑ 174 % Cmax klarithromycinu ↑ 26 % # AUC darunaviru ↓ 13 % # Cmin darunaviru ↑ 1 % # Cmax darunaviru ↓ 17 % Koncentrace metabolitu 14-OH-klarithromycinu nebyly při kombinaci s přípravkem PREZISTA/ritonavirem detekovatelné. (↑ klarithromycinu na základě inhibice CYP3A a možné inhibice P-gp) Při kombinaci klarithromycinu s přípravkem PREZISTA souběžně podávaným s nízkou dávkou ritonaviru, je nutná opatrnost. U pacientů s poškozenou funkcí ledvin je třeba nahlédnou do Souhrnu údajů o přípravku klaritromycin pro doporučenou dávku. ANTIKOAGULANCIA/INHIBITORY AGREGACE TROMBOCYTŮ
Apixaban Edoxaban Rivaroxaban Nebylo studováno. Současné užívání PREZISTA s těmito antikoagulancii může zvýšit jejich koncentrace a to může vést ke zvýšenému riziku krvácení, . (inhibice CYP3A a/nebo P-gp) Použití přípravku PREZISTA podávaného současně s nízkou dávkou ritonaviru a těmito antikoagulancii se nedoporučuje. Dabigatran Tikagrelor Nebylo studováno. Současné užívání potencovaného přípravku PREZISTA může vést k významnému zvýšení expozice dabigatranu nebo tikagreloru. Současné podání potencovaného přípravku PREZISTA s dabigatranem nebo tikagrelorem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Doporučuje se užití jiných antiagregancií, která nejsou ovlivněna inhibicí nebo indukcí CYP (např. prasugrel). Warfarin Nebylo studováno. Při současném užívání darunaviru a nízkých dávek ritonaviru s warfarinem může být ovlivněna koncentrace warfarinu. Při užívání warfarinu s přípravkem PREZISTA podávaným s nízkou dávkou ritonaviru by měl být sledován INR (International Normalized Ratio). ANTIKONVULZIVA Fenobarbital Fenytoin Nebylo studováno. Očekává se, že fenobarbital a fenytoin snižují koncentrace darunaviru a jeho farmakokinetického posilovače v plazmě. (indukce enzymů CYP450) PREZISTA podávaná s nízkou dávkou ritonaviru by se v kombinaci s těmito látkami neměla užívat. Karbamazepin 200 mg dvakrát denně AUC karbamazepinu ↑ 45 % Cmin karbamazepinu ↑ 54 % Cmax karbamazepinu ↑ 43 % AUC darunaviru ↔ Cmin darunaviru ↓ 15 % Cmax darunaviru ↔ Pro přípravek PREZISTA/ritonavir se nedoporučuje úprava dávkování. Je-li nutno kombinovat přípravek PREZISTA/ritonavir a karbamazepin, je pacienty nutno monitorovat na potenciální nežádoucí účinky spojené s karbamazepinem. Je nutno monitorovat koncentrace karbamazepinu a pro adekvátní odpověď titrovat jeho dávku. Z uvedených poznatků vyplývá, že při podávání přípravku PREZISTA/ritonavir může být nutné dávku karbamazepinu snížit o 25 % - 50 %. Klonazepam Nebylo studováno. Současné podávání potencovaného přípravku PREZISTA s klonazepamem může zvýšit koncentrace klonazepamu. (inhibice CYP3A) Pokud se současně podává přípravek PREZISTA s ritonavirem v nízkých dávkách a klonazepam, doporučuje se klinické sledování. ANTIDEPRESIVA
Paroxetin 20 mg jednou denně Sertralin 50 mg jednou denně Amitriptylin Desipramin Imipramin Nortriptylin Trazodon AUC paroxetinu↓ 39 % Cmin paroxetinu ↓ 37 % Cmax paroxetinu ↓ 36 % AUC # darunaviru ↔ Cmin # darunaviru ↔ Cmax # darunaviru ↔ AUC sertralinu ↓ 49 % Cmin sertralinu ↓ 49 % Cmax sertralinu↓ 44 % AUC # darunaviru ↔ Cmin # darunaviru ↓ 6 % Cmax # darunaviru ↔ Současné užívání potencovaného přípravku PREZISTA a těchto antidepresiv může zvýšit koncentrace antidepresiv. (inhibice CYP2D6 a/nebo CYP3A) Pokud jsou antidepresiva současně podávána s přípravkem PREZISTA a nízkou dávkou ritonaviru, je doporučeno titrovat dávku antidepresiv na základě zhodnocení klinické odpovědi antidepresiv. Navíc pacienti, léčení stabilní dávkou těchto antidepresiv, u nichž byla zahájena léčba přípravkem PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru mají být sledováni pro adekvátní terapeutickou odpověď. Je doporučeno klinické sledování, pokud se současně podává potencovaný přípravek PREZISTA s těmito antidepresivy a může být třeba úprava dávkování antidepresiv. ANTIEMETIKA
Domperidon Nebylo studováno. Současné podávání domperidonu s potencovaným přípravkem PREZISTA je kontraidikováno. ANTIMYKOTIKA Vorikonazol Nebylo studováno. Ritonavir může snižovat koncentrace vorikonazolu v plazmě. (indukce enzymů CYP450) Vorikonazol by neměl být užíván současně s přípravkem PREZISTA podávaným s nízkou dávkou ritonaviru, dokud nebude posouzen poměr prospěch/riziko pro užívání vorikonazolu. Flukonazol Isavukonazol Itrakonazol Posakonazol Klotrimazol Nebylo studováno. Přípravek PREZISTA může zvýšit plazmatické koncentrace antimykotik a posakonazol, isavukonazol, itrakonazol nebo flukonazol mohou zvýšit koncentrace darunaviru. (inhibice CYP3A a/nebo P-gp) Nebylo studováno. Současné systémové užívání klotrimazolu a darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru může zvýšit plazmatické koncentrace darunaviru a/nebo klotrimazolu. AUC24h darunaviru ↑ 33 % (na základě farmakokinetického populačního modelu) Je zapotřebí opatrnosti a je doporučeno klinické sledování. Pokud je nutné současné užívání, neměla by denní dávka itrakonazolu přesáhnout 200 mg. PŘÍPRAVKY NA LÉČBU DNY
Kolchicin Nebylo studováno. Současné užívání kolchicinu a darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru může zvýšit expozici kolchicinu. (inhibice CYP3A a/nebo P-gp) U pacientů s normální funkcí ledvin nebo jater, pokud je nutná léčba přípravkem PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru, se doporučuje snížit dávku kolchicinu nebo přerušit jeho podávání. U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater je kolchicin s přípravek PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru kontraindikován (viz body 4.3 a 4.4). ANTIMALARIKA
Artemether/lumefantrin 80/480 mg, 6 dávek v 0., 8., 24., 36., 48. a
Rifampicin Rifapentin Nebylo studováno. Rifapentin a rifampicin jsou silné induktory CYP3A a bylo prokázáno, že způsobují hluboké poklesy v koncentracích jiných proteázových inhibitorů, což může vést ke ztrátě virologické odpovědi a rozvoji rezistence (indukce enzymu CYP450). Během pokusů překonat sníženou expozici zvýšením dávky jiných proteázových inhibitorů s nízkou dávkou ritonaviru byla zjištěna vysoká frekvence jaterních reakcí u rifampicinu. Kombinace rifapentinu a přípravku PREZISTA v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru se nedoporučuje. Současné podávání rifampicinu s přípravkem PREZISTA a ritonavirem v nízké dávce je kontraindikováno (viz bod 4.3). Rifabutin 150 mg obden AUCrifabutinu ↑ 55 % Cmin rifabutinu ↑ ND Cmax rifabutinu ↔ AUC darunaviru ↑ 53 % Cmin darunaviru ↑ 68 % Cmax darunaviru ↑ 39 % součet aktivních složek rifabutinu (mateřské léčivo
Dasatinib Nilotinib Vinblastin Vincristin Everolimus Irinotekan Nebylo studováno. Očekává se, že potencovaný přípravek PREZISTA zvyšuje plazmatické koncentrace těchto antineoplastik. (inhibice CYP3A) Koncentrace těchto léčivých přípravků může být zvýšena, pokud jsou podávány současně s přípravkem PREZISTA a nízkou dávkou ritonaviru, což vede ke zvýšení nežádoucích účinků obvykle spojovaných s těmito látkami. Opatrnosti je zapotřebí při kombinaci některého z těchto antineoplastik s přípravkem PREZISTA a nízkou dávkou ritonaviru. Současné použití everolimu nebo irinotekanu a přípravku PREZISTA spolu s nízkou dávkou ritonaviru se nedoporučuje. ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA
Kvetiapin Nebylo studováno. Očekává se, že přípravek PREZISTA zvýší plazmatické koncentrace těchto antipsychotik. (inhibice CYP3A) Souběžné podávání přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru a kvetiapinu je kontraindikováno, protože by to mohlo zvýšit toxicitu související s kvetiapinem. Zvýšená koncentrace kvetiapinu může vést ke kómatu (viz bod 4.3). Perfenazin Risperidon Thioridazin Lurasidon Pimozid Sertindol Nebylo studováno. Očekává se, že přípravek PREZISTA zvýší plazmatické koncentrace těchto antipsychotik. (inhibice CYP3A, CYP2D6 a/nebo P-gp) Může být třeba snížit dávku těchto léčivých přípravků, pokud jsou podávány spolu s přípravkem PREZISTA spolu s nízkou dávkou ritonaviru Souběžné podávání přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru a lurasidonu, pimozidu nebo sertindolu je kontraindikováno (viz bod 4.3). BETABLOKÁTORY
Karvedilol Metoprolol Timolol Nebylo studováno. Očekává se, že přípravek PREZISTA zvýší plazmatické koncentrace těchto betablokátorů. (inhibice CYP2D6) Při současném podávání přípravku PREZISTA s betablokátory je doporučeno klinické sledování. Je třeba zvážit snížení dávky betablokátoru. BLOKÁTORY KALCIOVÝCH KANÁLŮ
Amlodipin Diltiazem Felodipin Nikardipin Nifedipin Verapamil Nebylo studováno. Při podávání přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru je možné očekávat zvýšení plazmatických koncentrací blokátorů kalciových kanálů. (inhibice CYP3A a/nebo CYP2D6) Pokud jsou tato léčiva podávána současně s přípravkem PREZISTA a nízkou dávkou ritonaviru, doporučuje se klinické sledování léčebných a nežádoucích účinků. KORTIKOSTEROIDY
Kortikosteroidy primárně metabolizované prostřednictvím CYP3A (včetně betametasonu, budesonidu, flutikasonu, mometasonu, prednisonu, triamcinolonu) Flutikason: v klinické studii, kdy byly tobolky ritonaviru 100 mg podávány dvakrát denně současně s 50 µg flutikason-propionátu (4x denně) intranazálně po 7 dní zdravým subjektům, se významně zvýšily plazmatické hladiny flutikason-propionátu, zatímco hladiny endogenního kortizolu poklesly přibližně o 86 % (při 90% intervalu spolehlivosti 82 - 89 %). Vyšší účinky lze očekávat, pokud je flutikason inhalován. Systémové kortikosteroidní účinky včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese byly hlášeny u pacientů, kteří byli léčeni ritonavirem a inhalovali nebo si aplikovali intranazálně flutikason. Účinky vysoké systémové expozice flutikasonu na plazmatické hladiny ritonaviru nejsou dosud známy. Další kortikosteroidy: interakce nebyly studovány. Plazmatické koncentrace těchto léčivých přípravků mohou být zvýšeny v případě současného podávání s přípravkem PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru, což vede k redukci sérových koncentrací kortisolu. Současné užívání přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru a kortikosteroidů, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A (např. flutikason-propionát nebo jiné inhalační nebo nazální kortikosteroidy) mohou zvyšovat riziko vzniku účinků systémově podávaných kortikosteroidů, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese. Současné užívání s kortikosteroidy metabolizovanými CYP3A se nedoporučuje, ledaže potenciální prospěch léčby pro pacienta převažuje nad rizikem a v takovém případě musí být pacienti pečlivě sledováni z důvodu systémových účinků kortikosteroidů. Alternativní kortikosteroidy, které jsou méně závislé na metabolismu CYP3A, např. beklometason pro intranazální nebo inhalační podání musí být zváženy, hlavně v případě dlouhodobého používání. Dexamethason (systémový) Nebylo studováno. Dexamethason může snižovat koncentrace darunaviru v plazmě. (indukce CYP3A) Systémově podaný dexamethason by měl být v kombinaci s přípravkem PREZISTA a nízkou dávkou ritonaviru užíván s opatrností. ANTAGONISTÉ ENDOTELINOVÉHO RECEPTORU Bosentan Nebylo studováno. Současné podávání bosentanu a přípravku PREZISTA podávaného s nízkou dávkou ritonaviru může zvyšovat plazmatické koncentrace bosentanu. Očekává se, že bosentan sníží plazmatické koncentrace darunaviru a/nebo jeho přípravků zlepšujících farmakokinetiku. (indukce CYP3A) Při současném podávání s přípravkem PREZISTA a nízkou dávkou ritonaviru je nutno monitorovat toleranci pacienta k bosentanu. PŘÍMO ÚČINKUJÍCÍ ANTIVIROTIKA PROTI VIRU HEPATITIDY C (HCV
)Proteázové inhibitory NS3-4A Elbasvir/grazoprevir Přípravek PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru může zvýšit expozici ke grazopreviru. (inhibice CYP3A a OATP1B) Současné použití přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru s elbasvirem/grazoprevirem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Boceprevir 800 mg třikrát denně AUC bocepreviru ↓ 32 % Cmin bocepreviru ↓ 35 % Cmax bocepreviru ↓ 25 % AUC darunaviru ↓ 44 % Cmin darunaviru ↓ 59 % Cmax darunaviru ↓ 36 % Kombinace přípravku PREZISTA podávaného s nízkou dávkou ritonaviru s boceprevirem se nedoporučuje. Glekaprevir/pibrentasvir Na základě teoretických úvah může potencovaný přípravek PREZISTA zvýšit expozici glekapreviru a pibrentasviru. (inhibice P-gp, BCRP a/nebo OATP1B1/3) Nedoporučuje se současné podávání potencovaného přípravku PREZISTA s glekaprevirem/pibrentasvirem. Simeprevir AUC simepreviru ↑ 159% Cmin simepreviru ↑ 358% Cmax simepreviru ↑ 79% AUC darunaviru ↑ 18% Cmin darunaviru ↑ 31% Cmax darunaviru Ve studii interakcí byla dávka simepreviru 50 mg při současném podávání darunaviru/ritonaviru srovnávána s dávkou 150 mg ve skupině léčené samotným simeprevirem. Není doporučeno současné podávání přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru a simepreviru. ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY
Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)
Nebylo studováno. Očekává se, že třezalka tečkovaná snižuje koncentrace darunaviru a ritonaviru v plazmě. (indukce CYP450) Přípravek PREZISTA podávaný s nízkou dávkou ritonaviru nesmí být užíván společně s přípravky, které obsahují třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum ) (viz bod 4.3). Jestliže pacient již třezalku užívá, ukončete její užívání a v případě možnosti zkontrolujte virové hladiny. Expozice darunaviru (a také expozice ritonaviru) mohou po ukončení podávání třezalky stoupat. Indukční účinek může po ukončení léčby třezalkou přetrvávat po dobu nejméně 2 týdnů. INHIBITORY HMG CO-A REDUKTÁZY Lovastatin Simvastatin Nebylo studováno. U lovastatinu a simvastatinu se při současné léčbě přípravkem PREZISTA podávaným s nízkou dávkou ritonaviru očekává výrazné zvýšení jejich plazmatických koncentrací. (inhibice CYP3A) Zvýšené koncentrace lovastatinu nebo simvastinu v plazmě mohou vyvolat myopatii, včetně rhabdomyolýzy. Současné užívání přípravku PREZISTA podávaného s nízkou dávkou ritonaviru s lovastatinem a simvastatinem je proto kontraindikováno (viz bod 4.3). Atorvastatin 10 mg jednou denně AUC atorvastatinu ↑ 3 - 4krát Cmin atorvastatinu ↑ ≈5,5 - 10krát Cmax atorvastatinu ↑ ≈2krát
Pokud je žádoucí současné užívání atorvastatinu a přípravku PREZISTA podávaného s nízkou dávkou ritonaviru, doporučuje se zahájit léčbu atrovastatinem v dávce 10 mg jednou denně. Postupným zvyšováním dávky atorvastatinu může být dosaženo uspokojivé léčebné odpovědi. Pravastatin 40 mg jednotlivá dávka AUC pravastatinu ↑ 81 %¶ Cmin pravastatinu ND Cmax pravastatinu ↑ 63 % ¶ u omezeného počtu subjektů byl pozorován až pětinásobný vzestup Pokud je žádoucí současné užívání pravastatinu a přípravku PREZISTA podávaného s nízkou dávkou ritonaviru, doporučuje se zahájit léčbu co nejnižší možnou dávkou pravastatinu a dávku postupně zvyšovat až do dosažení požadovaného klinického účinku, za současného sledování bezpečnosti. Rosuvastatin 10 mg jednou denně AUC rosuvastatinu ↑ 48 %║ Cmax rosuvastatinu ↑ 144 % ║ ║ na základě publikovaných údajů o u darunaviru/ritonaviru Pokud je žádoucí současné užívání rosuvastatinu a přípravku PREZISTA podávaného s nízkou dávkou ritonaviru, doporučuje se zahájit léčbu co nejnižší možnou dávkou rosuvastatinu a dávku postupně zvyšovat až do dosažení požadovaného klinického účinku, za současného sledování bezpečnosti. JINÁ LÉČIVA OVLIVŇUJÍCÍ HLADINY LIPIDŮ
Lomitapid Na základě teoretických úvah se očekává, že potencovaný přípravek PREZISTA zvýší expozici lomitapidu, pokud se podává současně. (inhibice CYP3A) Současné podávání je kontraindikováno (viz bod 4.3) ANTAGONISTÉ H2-RECEPTORU
Ranitidin 150 mg dvakrát denně # AUC darunaviru ↔ # Cmin darunaviru ↔ # Cmax darunaviru ↔ Přípravek PREZISTA podávaný s nízkou dávkou ritonaviru může být užíván současně s antagonisty H2-receptorů bez úpravy dávkování. IMMUNOSUPRESIVA
Cyklosporin Sirolimus Takrolimus Everolimus Nebylo studováno. Expozice těchto imunosupresiv bude při současném užívání přípravku PREZISTA podávaného s nízkou dávkou ritonaviru zvýšena. (inhibice CYP3A) Při této kombinaci musí být prováděno terapeutické sledování imunosupresivní látky. Současné použití everolimu a přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru se nedoporučuje. INHALAČNÍ BETA MIMETIKA Salmeterol Nebylo studováno. Současné podávání salmeterolu a darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru může zvyšovat plazmatické koncentrace salmeterolu. Současné podávání salmeterolu a přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru se nedoporučuje. Kombinace může vést ke zvýšenému riziku kardiovaskulárních nežádoucích účinků salmeterolu, včetně prodloužení QT intervalu, vzniku palpitací a sinusové tachykardie. OPIOIDY / LÉČBA ZÁVISLOSTI NA OPIOIDECH
Methadon individuální dávka v rozmezí od 55 mg do 150 mg jednou denně AUC R(-) methadonu ↓ 16 % Cmin R(-) methadonu ↓ 15 % Cmax R(-) methadonu ↓ 24 % Při zahájení společného podávání s přípravkem PREZISTA/ritonavirem není nutno upravovat dávkování methadonu. Zvýšení dávky methadonu však může být nutné při současném podávání po delší období vzhledem k indukci metabolismu ritonavirem. Proto se doporučuje klinické monitorování, protože u některých pacientů je třeba upravit udržovací léčbu. Buprenorfin/naloxon 8/2 mg - 16/4 mg jednou denně AUC buprenorfinu ↓ 11 % Cmin buprenorfinu ↔ Cmax buprenorfinu ↓ 8 % AUC norbuprenorfinu ↑ 46 % Cmin norbuprenorfinu ↑ 71 % Cmax norbuprenorfinu ↑ 36 % AUC naloxonu ↔ Cmin naloxonu ND Cmax naloxonu ↔ Klinický význam zvýšení farmakokinetických parametrů norbuprenorfinu nebyl stanoven. Úprava dávkování buprenorfinu pravděpodobně není při současném podávání s přípravkem PREZISTA a nízkou dávkou ritonaviru nutná, ale doporučuje se důkladné klinické monitorování známek opiátové toxicity. Fentanyl Oxykodon Tramadol Na základě teoretických úvah může potencovaný přípravek PREZISTA zvýšit plazmatické koncentrace těchto analgetik. (inhibice CYP2D6 a/nebo CYP3A) Při současném užívání přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru s těmito analgetiky je doporučeno klinické sledování. ESTROGENOVÁ ANTIKONCEPCE
Drospirenon Ethinylestradiol (3 mg/0,02 mg jednou denně) Ethinylestradiol Norethisteron 35 g/1 mg jednou denně S darunavirem/ritonavirem nebylo studováno. AUC ethinylestradiolu ↓ 44 %β Cmin ethinylestradiolu ↓ 62 % β Cmax ethinylestradiolu ↓ 32 % β AUC norethisteronu ↓ 14 %β Cmin norethisteronu ↓ 30 % β Cmax norethisteronu ↔ β β s darunavirem/ritonavirem Pokud se s přípravky obsahujícími drospirenon podává přípravek PREZISTA, je vzhledem k možnému vzniku hyperkalémie doporučeno klinické sledování. Při současném užívání přípravku PREZISTA podávaného s nízkou dávkou ritonaviru a estrogenních antikoncepčních přípravků se doporučuje využít alternativní nebo doplňující antikoncepční metody. Pacientky, které užívají estrogeny v rámci hormonální substituční léčby, mají být klinicky sledovány pro možnost známek estrogenní deficience. ANTAGONISTÉ OPIOIDŮ
Naloxegol Nebylo studováno. Současné podávání potencovaného přípravku PREZISTA s naloxegolem je kontraindikováno. INHIBITORY 5-FOSFODIESTERÁZY (PDE-5) Léčba erektilní dysfunkce Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil Ve studiích interakcí# byla systémová expozice sildenafilu srovnatelná po užití jedné dávky 100 mg sildenafilu samostatně a po užití jedné dávky 25 mg sildenafilu současně s přípravkem PREZISTA a nízkou dávkou ritonaviru. Kombinace avanafilu a přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru je kontraindikována (viz bod 4.3). Při současném užívání jiných PDE-5 inhibitorů k léčbě erektilní dysfunkce spolu s přípravkem PREZISTA podávaným s nízkou dávkou ritonaviru je nutná zvýšená opatrnost. Pokud je indikováno současné užívání přípravku PREZISTA podávaného s nízkou dávkou ritonaviru se sildenafilem, vardenafilem nebo tadalafilem, doporučuje se nepřekročit jednotlivou dávku sildenafilu 25 mg za 48 hodin, jednotlivou dávku vardenafilu 2,5 mg za 72 hodin nebo jednotlivou dávku tadalafilu 10 mg za 72 hodin. Léčba plicní arteriální hypertenze Sildenafil Tadalafil Nebylo studováno. Současné užívání sildenafilu nebo tadalafilu k léčbě plicní arteriální hypertenze a darunaviru podávaného s nízkou dávkou ritonaviru může zvyšovat plazmatické koncentrace sildenafilu nebo tadalafilu. (inhibice CYP3A) Bezpečná a účinná dávka sildenafilu k léčbě plicní arteriální hypertenze podávaného současně s přípravkem PREZISTA a nízkou dávkou ritonaviru nebyla stanovena. Existuje zvýšený potenciál pro nežádoucí účinky spojené se sildenafilem (včetně poruch vidění, hypotenze, prodloužené erekce a synkopy). Proto je současné podávání přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru a sildenafilu k léčbě plicní arteriální hypertenze kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné podávání tadalafilu k léčbě plicní arteriální hypertenze a přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru se nedoporučuje. INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY
Omeprazol 20 mg jednou denně # AUC darunaviru ↔ # Cmin darunaviru ↔ # Cmax darunaviru ↔ Přípravek PREZISTA podávaný s nízkou dávkou ritonaviru může být užíván současně s inhibitory protonové pumpy bez úpravy dávkování. SEDATIVA/HYPNOTIKA Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenterální) Zoldipem Midazolam (perorální) Triazolam Nebylo studováno. Sedativa/hypnotika jsou značně metabolizována CYP3A. Současné podávání přípravků PREZISTA/ritovavir může způsobit velké zvýšení koncentrací těchto léčivých přípravků. Společné podání s parenterálním midazolamem a přípravky PREZISTA/ritornavirem může způsobit vysoký vzestup koncentrace tohoto benzodiazepinu. Údaje o společném podávání parenterálního midazolamu s jinými inhibitory proteázy naznačují možnost 3 - 4násobného zvýšení hladin midazolamu v plazmě. Je doporučeno klinické sledování v případě současného podání přípravku PREZISTA s těmito sedativy/hypnotiky a mělo by být zváženo snížení dávky sedativ/hypnotik. Společné podání přípravků PREZISTA/ritonaviru s parenterálním midazolamem by mělo být prováděno na jednotce intenzivní péče (JIP) nebo v podobných podmínkách, které zajistí pečlivé klinické sledování a příslušnou léčbu v případě respirační nedostatečnosti a/nebo prodloužené sedace. Je nutno zvážit úpravu dávky midazolamu, zejména podává-li se více než jedna dávka. Přípravek PREZISTA s ritonavirem v nízké dávce je s triazolamem nebo perorálním midazolamem kontraindikován (viz bod 4.3) LÉČBA PŘEDČASNÉ EJAKULACE
Dapoxetin Nebylo studováno. Současné podávání s potencovaným přípravkem PREZISTA s dapoxetinem je kontraindikováno. UROLOGIKA
Fesoterodin Solifenacin Nebylo studováno. Je třeba opatrnosti a sledování nežádoucích účinků fesoteridonu nebo solifenacinu. Možná bude nutné snížit dávku fesoteridonu nebo solifenacinu. #
Studie byly provedeny při dávkách darunaviru nižších než doporučených nebo při různých dávkovacích režimech (viz bod 4.2 Dávkování) † Účinnost a bezpečnost podávání přípravku PREZISTA se 100 mg ritonaviru a kterýmkoli dalším HIV PI (např. (fos)amprenavirem, nelfinavirem a tipranavirem) nebyly u pacientů s HIV stanoveny. Podle současných léčebných postupů se podávání více než jednoho inhibitoru proteázy obecně nedoporučuje. ‡ Studie byla provedena s tenofovir-disoproxil-fumarátem v dávce 300 mg jednou denně. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství Obecným pravidlem je, že před rozhodnutím použít antivirotikum k léčbě infekce HIV u těhotných žen a následně ke snížení rizika vertikálního přenosu HIV na novorozence je nutno vzít v úvahu údaje získané u zvířat a klinickou zkušenost u těhotných žen. U těhotných žen nejsou k dispozici odpovídající, dobře kontrolované studie sledující vliv darunaviru na těhotenství. Studie na zvířatech nenaznačují přímé škodlivé účinky s ohledem na těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Přípravek PREZISTA podávaný s nízkou dávkou ritonaviru by měl být užíván během těhotenství pouze, pokud přínos léčby převýší možné riziko. Kojení Není známo, zda je darunavir vylučován do mateřského mléka. Ve studiích na laboratorních potkanech bylo prokázáno vylučování darunaviru do mléka a vysoké hladiny (1 000 mg/kg/den) měly za následek toxické účinky. Jak vzhledem k možnosti přenosu HIV, tak i vzhledem k možným nežádoucím účinkům u kojených dětí, by matky měly být poučeny, aby při léčbě přípravkem PREZISTA v žádném případě nekojily. Fertilita Údaje o účinku darunaviru na fertilitu u lidí nejsou k dispozici. U laboratorních potkanů, kterým byl podáván darunavir, nebyl pozorován žádný vliv na páření nebo fertilitu (viz bod 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
PREZISTA v kombinaci s ritonavirem nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U některých pacientů však byly během léčby přípravkem PREZISTA podávaným s nízkou dávkou ritonaviru hlášeny závratě. Je to nutné mít na paměti při posuzování schopnosti pacienta řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8). 4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn profilu bezpečnosti Během klinického vývojového programu (n = 2 613 již dříve léčených subjektů, u kterých byla zahájena léčba kombinací PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně), se u 51,3 % subjektů objevil alespoň jeden nežádoucí účinek. Celková střední doba léčby byla 95,3 týdne. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky z klinických studií a spontánních hlášení byly průjem, nauzea, vyrážka, bolest hlavy a zvracení. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky jsou akutní selhání ledvin, infarkt myokardu, imunorestituční zánětlivý syndrom, trombocytopenie, osteonekróza, průjem, hepatitida a pyrexie. Podle 96týdenní analýzy byl bezpečnostní profil kombinace PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou denně u dosud neléčených pacientů podobný profilu zjištěnému u kombinace PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně u již léčených pacientů s výjimkou nauzey, která byla pozorována častěji u pacientů dosud neléčených. Intenzita nauzey byla převážně mírná. Ve 192týdenní analýze u dosud neléčených pacientů, u kterých střední doba léčby kombinací PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou denně byla 162,5 týdne, nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní nálezy. Tabelovaný seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou řazeny dle tříd orgánových systémů a kategorie četnosti. V každé kategorii četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny s klesající závažností. Kategorie četnosti jsou definovány následovně: velmi časté (1/10), časté ( 1/100 až 1/10), méně časté ( 1/1 000 až 1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Nežádoucí účinky pozorované u darunaviru/ritonaviru v klinických studiích a post-marketingu
Třídy orgánových systémů dle MedDRA Četnost Nežádoucí účinek Infekce a infestace
méně časté herpes simplexPoruchy krve a lymfatického systému méně časté trombocytopenie, neutropenie, anemie, leukopenie vzácné zvýšení počtu eosenofilů Poruchy imunitního systému
méně časté imunorestituční zánětlivý syndrom, hypersenzitivita (léková) Endokrinní poruchy
méně časté hypotyreóza, zvýšení tyreostimulačního hormonu v krvi Poruchy metabolismu a výživy časté diabetes mellitus, hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie méně časté dna, anorexie, snížení chuti k jídlu, snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti, hyperglykemie, insulinová rezistence, snížení HDL, zvýšení chuti k jídlu, polydipsie, zvýšení laktát-dehydrogenázy v krvi Psychiatrické poruchy
časté insomnie méně časté deprese, dezorientace, úzkost, porucha spánku, neobvyklé sny, noční můry, snížení libida vzácné stav zmatenosti, změna nálady, neklid Poruchy nervového systému
časté bolest hlavy, periferní neuropatie, závratě méně časté letargie, parestézie, hypestézie, dysgeuzie, porucha pozornosti, porucha paměti, somnolence vzácné synkopa, konvulze, ageuzie, porucha spánkového rytmu Poruchy oka
méně časté překrvení spojivky, suché oko vzácné porucha zraku Poruchy ucha a labyrintu
méně časté vertigoSrdeční poruchy méně časté infarkt myokardu, angina pectoris, prodloužený QT na EKG, tachykardie vzácné akutní infarkt myokardu, sinová bradykardie, palpitace Cévní poruchy
méně časté hypertenze, návalyRespirační, hrudní a mediastinální poruchy méně časté dyspnoe, kašel, epistaxe, podráždění hrdla vzácné rinorea Gastrointestinální poruchy
velmi časté průjem časté zvracení, nauzea, bolest břicha, zvýšení krevní amylázy, dyspepsie, distenze břicha, flatulence méně časté pankreatitida, gastritida, gastroezofageální reflux, aftózní stomatitida, regurgitace žaludečního obsahu, sucho v ústech, břišní diskomfort, zácpa, zvýšení lipázy, říhání, orální dysestézie vzácné stomatitida, hematemeza, cheilitida, suché rty, povleklý jazyk Poruchy jater a žlučových cest časté zvýšení alaninaminotransferázy méně časté hepatitida, cytolytická hepatitida, steatóza jater, hepatomegalie, zvýšení transamináz, zvýšení aspartátaminotransferázy, zvýšení bilirubinu v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení gamaglutamyltransferázy Poruchy kůže a podkožní tkáně
časté vyrážka (včetně makulózní, makulopapulózní, papulózní, erytematické a svědivé vyrážky), pruritus méně časté angioedém, generalizovaná vyrážka, alergická dermatitida, kopřivka, ekzém, erytém, hyperhidróza, noční pocení, alopecie, akné, suchá kůže, pigmentace nehtů vzácné DRESS, Stevens-Johnsonův syndrom, erythema multiforme, dermatitida, seboroická dermatitida, kožní léze, xeroderma není známo toxická epidermální nekrolýza, akutní generalizovaná exantematózní pustulóza Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
méně časté myalgie, osteonekróza, svalové stahy, svalová slabost, artralgie, bolest končetin, osteoporóza, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi vzácné muskoskeletální ztuhlost, artritida, ztuhlost kloubů Poruchy ledvin a močových cest
méně časté akutní selhání ledvin, selhání ledvin, nefrolitiáza, zvýšení kreatininu v krvi, proteinurie, bilirubinurie, dysurie, nykturie, polakisurie vzácné snížení clearance kreatininu ledvinami Poruchy reprodukčního systému a prsu
méně časté erektilní dysfunkce, gynekomastieCelkové poruchy a reakce v místě aplikace časté astenie, únava méně časté pyrexie, bolest na hrudi, periferní otok, malátnost, pocit tepla, podráždění, bolest vzácné zimnice, abnormální pocit, xeróza Popis vybraných nežádoucích účinků Vyrážka
V klinických studiích byla vyrážka nejčastěji mírná až středně těžká, často se vyskytovala během prvních čtyř týdnů léčby a s dalším podáváním vymizela. Pro případy těžkých kožních reakcí je varování uvedeno v bodu 4.4. Během klinického vývojového programu s raltegravirem u již dříve léčených pacientů byla vyrážka, bez ohledu na kauzalitu, častější u režimů obsahujících přípravek PREZISTA/ritonavir + raltegravir ve srovnání s režimy obsahujícími přípravek PREZISTA/ritonavir bez raltegraviru nebo raltegravir bez přípravku PREZISTA/ritonaviru. Vyrážka, která byla zkoušejícím považována za související s prodáním léčivého přípravku, měla výskyt podobný. Podíly výskytu vyrážky (všech kauzalit) upravené podle expozice byly 10,9; 4,2 resp. 3,8 na 100 pacientoroků; a u vyrážky spojené s podáním léčivého přípravku 2,4; 1,1 resp. 2,3 na 100 pacientoroků. Vyrážky pozorované v klinických studiích byly většinou mírné až středně těžké a nevedly k ukončení léčby (viz bod 4.4). Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4). Muskuloskeletální abnormality
Při užití proteázových inhibitorů zejména v kombinaci s NRTIs byly hlášeny zvýšení CPK, myalgie, myositida a vzácně rhabdomyolýza. Případy osteonekrózy byly hlášeny zejména u pacientů s všeobecně uznávanými rizikovými faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo dlouhodobou expozicí kombinované antiretrovirové terapii (CART). Frekvence výskytu není známa (viz bod 4.4). Imunorestituční zánětlivý syndrom
U HIV infikovaných pacientů se závažnou imunitní deficiencí se mohou při zahájení kombinované antiretrovirové léčby (CART) objevit zánětlivé reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4). Krvácení u hemofilických pacientů
U hemofilických pacientů léčených antiretrovirovými proteázovými inhibitory byly hlášeny případy zvýšeného spontánního krvácení (viz bod 4.4). Pediatrická populace Posouzení bezpečnosti u pediatrických pacientů je založeno na 48týdenní analýze údajů o bezpečnosti ze dvou studií fáze II. Hodnoceny byly následující populace pacientů (viz bod 5.1) ● 80 dětských pacientů ve věku 6 až 17 let a s tělesnou hmotností alespoň 20 kg infikovaných virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky, kteří dostávali tablety PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru v kombinaci s jinými antiretrovirotiky. ● 21 dětských pacientů infikovaných virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky ve věku 3 až < 6 let a s tělesnou hmotností 10 až < 20 kg (16 účastníků od 15 kg do < 20 kg), kteří dostávali perorální suspenzi PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru dvakrát denně v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky ● 12 dětských pacientů infikovaných virem HIV-1 dosud neléčených antiretrovirotiky ve věku od 12 do 17 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg, kteří dostávali tablety přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru jednou denně v kombinaci s jinými antiretrovirotiky (viz bod 5.1). Celkově byl bezpečnostní profil u těchto pediatrických pacientů podobný bezpečnostnímu profilu zjištěnému u dospělé populace. Další skupiny pacientů Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C
Mezi 1 968 pacienty léčenými přípravkem PREZISTA podávaným s ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně), kteří již byli dříve léčeni, bylo 236 pacientů infikováno současně hepatitidou B nebo C. U současně infikovaných pacientů byla vyšší pravděpodobnost výchozího a náhlého zvýšení jaterních aminotransferáz než u pacientů bez chronické virové hepatitidy (viz bod 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích učinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování
Zkušenosti s akutním předávkováním přípravkem PREZISTA podávaným s nízkou dávkou ritonaviru jsou u lidí omezené. Jednorázová dávka perorálního roztoku darunaviru až do 3 200 mg a darunaviru tablet až do dávky 1 600 mg v kombinaci s ritonavirem byly podány zdravým dobrovolníkům bez neobvyklých symptomatických projevů. Proti předávkování přípravkem PREZISTA neexistuje specifické antidotum. Léčba předávkování přípravkem PREZISTA spočívá v celkové podpůrné léčbě, včetně sledování životních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. Vzhledem k vysoké vazebnosti darunaviru na proteiny není pravděpodobné, že by k odstranění léčivé látky významně přispěla dialýza. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémové použití, inhibitory proteázy, ATC kód: J05AE10 Mechanismus účinku Darunavir je inhibitor dimerizace a katalytické aktivity HIV-1 proteázy (KD 4,5x 10 -12 M). Selektivně inhibuje štěpení HIV kódovaných Gag-Pol polyproteinů v buňkách infikovaných virem a tím brání tvorbě zralých infekčních virových částic. Antivirové účinky in vitro Darunavir je účinný proti laboratorním kmenům a klinickým izolátům HIV-1 a laboratorním kmenům HIV-2 v akutně infikovaných T-buněčných liniích, mononukleárních buňkách lidské periferní krve a v lidských monocytech/makrofázích s průměrnými EC50 hodnotami v rozmezí od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml). In vitro má darunavir antivirový účinek proti širokému spektru HIV-1 skupiny M (A, B, C, D, E, F, G) a skupiny O primárních izolátů s EC50 hodnotami v rozmezí od < 0,1 do 4,3 nM. Hodnoty EC50 jsou značně pod 50 % koncentrace buněčné toxicity, která se pohybuje od 87 µM do > 100 µM. Rezistence Selekce in vitro -rezistentního viru darunaviru z divokého (terénního) typu HIV-1 byla zdlouhavá (> 3 roky). Selektované viry nebyly schopny růst v přítomnosti darunaviru v koncentracích vyšších než 400 nM. Viry selektované za těchto podmínek a vykazující sníženou citlivost k darunaviru (rozmezí: 23 - 50násobné) měly zakotvenou substituci 2 až 4 aminokyselin v proteázovém genu. Sníženou citlivost těchto virů k darunaviru ve vybraných experimentech nelze vysvětlovat vznikem těchto proteázových mutací. Údaje z klinických hodnocení u pacientů již dříve léčených antiretrovirotiky (TITAN a souhrnná analýza z hodnocení POWER 1, 2 a 3 a DUET 1 a 2) ukázaly, že virologická odpověď na přípravek PREZISTA podávaný s nízkou dávkou ritonaviru byla snížena, pokud na počátku byly přítomny 3 nebo více darunavirových RAM (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L nebo M, T74P, L76V, I84V a L89V), nebo pokud se tyto mutace vyvinuly během léčby. Nárůst výchozí násobné změny střední účinné koncentrace (EC50) (FC) darunaviru byl spojen se snižováním virologické odpovědi. Byly identifikovány spodní a vrchní klinické hranice 10 a 40. Izoláty s výchozí FC ≤ 10 jsou citlivé; izoláty s FC > 10 až 40 mají sníženou citlivost; izoláty a FC
40 jsou rezistentní (viz Klinické výsledky). Viry izolované od pacientů léčených kombinací PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně, u kterých došlo k virologickému selhání - virologickému relapsu (reboundu), které byly citlivé k tipranaviru na počátku léčby, zůstaly ve většině případů citlivé k tipranaviru i po léčbě. Nejnižší četnosti vzniku rezistentních HIV virů jsou pozorovány u pacientů dosud antiretrovirotiky neléčených, kterým je poprvé podáván darunavir v kombinaci s jinými antivirotiky. Tabulka níže ukazuje vývoj mutací proteázy HIV-1 a ztrátu citlivosti k PI při virologických selháních v době dosažení cílového parametru hodnocení ARTEMIS , ODIN a TITAN . ARTEMIS
- týden ODIN
- týden TITAN
- týden PREZISTA/ ritonavir 800/100 mg jednou denně N = 343 PREZISTA/ ritonavir 800/100 mg jednou denně N = 294 PREZISTA/ ritonavir 600/100 mg dvakrát denně N = 296 PREZISTA/ ritonavir 600/100 mg dvakrát denně N = 298 Celkový počet virologických selhánía, n (%) 55 (16,0 %) 65 (22,1 %) 54 (18,2 %) 31 (10,4 %) Pacienti v reboundu 39 (11,4 %) 11 (3,7 %) 11 (3,7 %) 16 (5,4 %) Subjekty nereagující na léčbu 16 (4,7 %) 54 (18,4 %) 43 (14,5 %) 15 (5,0 %) Počet subjektů s virologickým selháním a párovanými genotypy počátek/konec léčby, u kterých se vyvinuly mutaceb při dosažení cílového parametru hodnocení, n/N Primární (velké) PI mutace 0/43 1/60 0/42 6/28 PI RAM 4/43 7/60 4/42 10/28 Počet subjektů s virologickým selháním a párovanými genotypy počátek/konec léčby, u kterých se objevila ztráta citlivosti k PI při dosažení cílového parametru hodnocení ve srovnání s výchozím stavem, n/N PI darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26 amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22 atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22 indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24 lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23 sachuinavir 0/39 0/56 0/40 0/22 tipranavir 0/39 0/58 0/41 1/25 a TLOVR VF neupravený algoritmus založený na HIV-1 RNA < 50 kopiích/ml, s výjimkou hodnocení TITAN (HIV-1 RNA < 400 kopií/ml) b seznam IAS-USA Zkřížená rezistence FC darunaviru byla menší než 10 pro 90 % z 3 309 klinických izolátů rezistentních k amprenaviru, atazanaviru, indinaviru, lopinaviru, nelfinaviru, ritonaviru, sachinaviru a/nebo tipranaviru, což prokazuje, že viry rezistentní k většině PI zůstávají citlivé k darunaviru. U virologických selhání ve studii ARTEMIS nebyla pozorována žádná zkřížená rezistence s jinými PI. Klinické výsledky Dospělí pacienti Výsledky klinických hodnocení u dosud neléčených pacientů jsou uvedeny v Souhrnu údajů o přípravku pro tablety PREZISTA 400 mg a 800 mg nebo perorální suspenze 100 mg/ml. Účinnost přípravku PREZISTA 600 mg dvakrát denně podávaného se 100 mg ritonaviru dvakrát denně u již ART léčených pacientů
Důkaz účinnosti přípravku PREZISTA podávaného s ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně) pacientům již dříve ART léčeným je založen na 96týdenní analýze fáze III studie TITAN u již dříve ART léčených pacientů, kteří ale dosud nikdy nedostávali lopinavir, na 48týdenní analýze fáze III studie ODIN u pacientů již dříve léčených ART, kteří nevykazovali DRV-RAM, a na analýze 96týdenních údajů z fáze IIb studií POWER 1 a 2 u pacientů již dříve ART léčených a s vysokou úrovní rezistence k PI. TITAN je randomizovaná kontrolovaná otevřená studie fáze III srovnávající přípravek PREZISTA podávaný v kombinaci s ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně) s lopinavirem/ritonavirem (400/100 mg dvakrát denně) u již ART léčených dospělých pacientů infikovaných HIV-1, kteří ale ještě nedostávali lopinavir. Obě ramena používala optimalizovaný základní léčebný režim (OBR = Optimized Background Regimen) složený z nejméně 2 antiretrovirových agens (NRTI buď s nebo bez NNRTI). Níže uvedená tabulka shrnuje údaje o účinnosti z 48týdenní analýzy studie TITAN . TITAN Výsledky PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně + OBR N = 298 Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denně + OBR N = 297 Rozdíl v léčbě (95% interval spolehlivosti pro rozdíl) HIV-1 RNA < 50 kopií/mla 70,8 % (211) 60,3 % (179) 10 5 % (2,9; 18,1)b Střední změna počtu CD4+ buněk od výchozího stavu (x 106/l)c 88 81 a Dopočítávání podle algoritmu TLOVR b Založeno na normální aproximaci rozdílu v % odpovědi c NC = F Noninferiorita virologické odpovědi na léčbu kombinací PREZISTA/ritonavir definovaná jako procento pacientů s hladinou HIV-1 RNA v plazmě < 400 a < 50 kopií/ml byla prokázána ve 48. týdnu (v předem definovaném 12% noninferioritním rozmezí) jak pro ITT populaci tak i pro OP populaci. Tyto výsledky byly potvrzeny analýzou údajů v 96. týdnu léčby studie TITAN ; 60,4 % pacientů ve skupině s kombinací PREZISTA/ritonavir mělo v 96. týdnu HIV-1 RNA < 50 kopií/ml ve srovnání s 55,2 % ve skupině s kombinací lopinavir/ritonavir [rozdíl: 5,2 %, 95% interval spolehlivosti (-2,8; 13,1)]. ODIN je otevřené randomizované hodnocení fáze III srovnávající kombinaci PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou denně s kombinací PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně u již dříve ART léčených HIV-1 infikovaných pacientů, u kterých se při screeningovém vyšetření genotypové rezistence neobjevily žádné mutace spojené s rezistencí (RAM) k darunaviru (tj. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) a u nichž byla prokázána virová nálož HIV-1 RNA 1 000 kopií/ml. Analýza účinnosti je založena na 48 týdnech léčby (viz tabulka níže). Obě ramena užívala optimalizovaný základní režim (OBR) ≥ 2 NRTI. ODIN Výstupy
PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou denně
1 a POWER 2. POWER 1 a POWER 2 sloučené údaje Týden 48 Týden 96 Výstupy
PREZISTA/ ritonavir 600/100 mg dvakrát denně n = 131 Kontrola n = 124 Rozdíl v léčbě PREZISTA/ ritonavir 600/100 mg dvakrát denně n = 131 kontrola n = 124 Rozdíl v léčbě HIV RNA < 50 kopií/mla 45,0 % (59) 11,3 % (14) 33,7 % (23,4 %; 44,1 %)c 38,9 % (51) 8,9 % (11) 30,1 % (20,1 40,0)c Střední změna počtu CD4+ buněk od výchozího stavu (x 106/l)b 103 17 86 (57; 114)c 133 15 118 (83,9; 153,4)c a Dopočítávání podle algoritmu TLOVR b Poslední pozorování bylo dopočítáno c 95% interval spolehlivosti Analýza dat z 96 týdnů léčby ve studiích POWER potvrdila trvalou antiretrovirální účinnost a imunologický přínos. Z 59 pacientů, kteří ve 48. týdnu reagovali kompletní virovou supresí ( 50 kopií/ml), odpovídalo v 96. týdnu 47 pacientů (80 % respondentů z 48. týdne). Základní genotyp nebo fenotyp a virologické výsledky
Výchozí genotyp a FC darunaviru (relativní posun v citlivosti vzhledem k referenčnímu vzorku) se ukázaly jako predikační faktor virologické odpovědi. Podíl (%) pacientů s odpovědí (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml ve 24. týdnu) na přípravek PREZISTA podávaný s ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně) u výchozího genotypua a výchozí FC darunaviru a při použití enfuvirtidu (ENF): dle analýzy studií POWER a DUET. Počet výchozích mutacía Výchozí DRV FCb
Odpověď (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml v týdnu 24) %, n/N Všechna rozmezí
0 - 2 3
4 Všechna rozmezí 10 10 - 40 > 40 Všichni pacienti 45 % 455/1,014 54 % 359/660 39 % 67/172 12 % 20/171 45 % 455/1,014 55 % 364/659 29 % 59/203 8 % 9/118 Pacienti s no/non-naïve užíváním ENFc 39 % 290/741 50 % 238/477 29 % 35/120 7 % 10/135 39 % 290/741 51 % 244/477 17 % 25/147 5 % 5/94 Pacienti s naïve užíváním ENFd 60 % 165/273 66 % 121/183 62 % 32/52 28 % 10/36 60 % 165/273 66 % 120/182 61 % 34/56 17 % 4/24 a počet mutací ze seznamu mutací spojených se sníženou odpovědí na kombinaci PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L nebo M, T74P, L76V, I84V nebo L89V) b násobek změny v EC50 c „Pacienti s no/non-naïve užíváním ENF“jsou pacienti, kteří neužívali ENF nebo užívali ENF, ale nikoli poprvé d „Pacienti s naïve užíváním ENF“ jsou pacienti, kteří užívali ENF poprvé Pediatrická populace Výsledky klinických studii u pediatrických pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky ve věku od 12 do 17 let viz Souhrn údajů o přípravku pro tablety PREZISTA 400 a 800 mg a perorální suspenzi PREZISTA 100 mg/ml. Pediatrická populace již dříve léčeni antiretrovirotiky ve věku od 6 do
< 18 let s tělesnou hmotností alespoň 20 kg DELPHI
je otevřená studie fáze II hodnotící farmakokinetiku, bezpečnost, snášenlivost a účinnost přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru u 80 dětských pacientů ve věku 6 až 17 let a s tělesnou hmotností alespoň 20 kg infikovaných virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky. Tito pacienti dostávali přípravek PREZISTA/ritonavir dvakrát denně v kombinaci s jinými antiretrovirotiky (viz bod 4.2 - doporučené dávkování podle tělesné hmotnosti). Virologická odpověď byla definována jako snížení virového zatížení HIV-1 RNA v plazmě nejméně o 1,0 log10 oproti výchozímu stavu. Pacientům, u kterých ve studii hrozilo riziko ukončení léčby kvůli nesnášenlivosti perorálního roztoku ritonaviru (např. averze k chuti), bylo povoleno přejít na lékovou formu tobolek. Ze 44 pacientů užívajících perorální roztok ritonaviru přešlo 27 pacientů na 100mg tobolky a překročilo dávku ritonaviru založenou na tělesné hmotnosti bez pozorované změny v bezpečnosti. DELPHI Výsledky v týdnu 48
PREZISTA/ritonavir N = 80 HIV-1 RNA < 50 kopií/mla 47,5 % (38) Střední změna počtu CD4+ buněk od výchozí hodnotyb 147 a Dopočítávání podle algoritmu TLOVR. b Pacienti, kteří nedokončili léčbu, jsou počítáni jako selhání: pacienti, kteří přerušili léčbu předčasně, jsou zařazeni se změnou rovnou 0. Podle algoritmu TLOVR, do něhož nebyly zahrnuty případy nevirologického selhání, se virologické selhání vyskytlo u 24 (30,0 %) pacientů; u 17 (21,3 %) došlo k reboundu a 7 (8,8 %) neodpovídalo na léčbu. Pediatričtí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky ve věku 3 až < 6 let
Farmakokinetika, bezpečnost, snášenlivost a účinnost přípravku PREZISTA/ritonaviru dvakrát denně v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky u 21 již dříve léčených pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 3 až < 6 let a tělesnou hmotností 10 kg až < 20 kg byly hodnoceny v otevřené studii fáze II ARIEL. Pacientům podávaný dávkovací režim dvakrát denně se odvíjel od tělesné hmotnosti; pacienti s tělesnou hmotností 10 kg až < 15 kg dostávali darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg dvakrát denně a pacienti s tělesnou hmotností 15 kg až < 20 kg dostávali darunavir/ritonavir 375/50 mg dvakrát denně. V týdnu 48 byla u 16 pediatrických pacientů 15 kg až < 20 kg a 5 pediatrických pacientů 10 kg až < 15 kg dostávajících přípravek PREZISTA/ritonavir v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky vyhodnocena virologická odpověď definovaná jako podíl pacientů s potvrzenou virovou náloží < 50 HIV-1 RNA kopií/ml (dávkování podle tělesné hmotnosti viz bod 4.2). ARIEL Výstupy v týdnu 48
PREZISTA/ritonavir 10 kg až < 15 kg N = 5 15 kg až < 20 kg N = 16 HIV-1 RNA < 50 kopií/mla 80,0 % (4) 81,3 % (13) Procentuální změna CD4+ buněk od výchozího stavub 4 4 Střední změna počtu CD4+ buněk od výchozího stavub 16 241 a Dopočítáno podle algoritmu TLOVR. b NC = F Pro pediatrické pacienty pod 15 kg jsou dostupné pouze omezené údaje o účinnosti, pro dávkování tedy nelze dát žádná doporučení. Těhotenství a období po porodu
Léčba darunavirem/ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně nebo 800/100 mg jednou denně) v kombinaci se základním režimem léčby byla hodnocena v klinické studii u 36 těhotných žen (18 v každém rameni), které byly v druhém a třetím trimestru těhotenství a po porodu. Virologická odpověď byla zachována v průběhu studie v obou ramenech.U žádného z novorozenců narozených 31 matkám, které byly při porodu léčeny antiretrovirotiky, nedošlo k přenosu z matky na dítě. Ve srovnání se známým bezpečnostním profilem darunaviru/ritonaviru u dospělých infikovaných virem HIV-1 nebyly pozorovány žádné nové klinicky relevantní závěry (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické vlastnosti darunaviru podávaného společně s ritonavirem byly hodnoceny u zdravých dospělých dobrovolníků a pacientů infikovaných HIV-1. Expozice darunaviru u pacientů infikovaných HIV-1 byla ve srovnání se zdravými subjekty zvýšena. Vysvětlením může být vyšší koncentrace α1-kyselého glykoproteinu (AAG) u pacientů infikovaných HIV-1 vedoucí k vyšší vazebnosti darunaviru na AAG plazmatické proteiny a následně vyšším plazmatickým koncentracím. Darunavir je primárně metabolizován CYP3A. Ritonavir inhibuje CYP3A, a tím značně zvyšuje plazmatické koncentrace darunaviru. Absorpce Po perorálním podání je darunavir rychle absorbován. Nejvyšší plazmatické koncentrace darunaviru je v přítomnosti nízkodávkovaného ritonaviru obvykle dosaženo během 2,5 až 4,0 hodin. Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání jedné dávky darunaviru 600 mg samostatně byla přibližně 37 % a v přítomnosti ritonaviru 100 mg dvakrát denně se zvýšila přibližně na 82 %. Při perorálním podání jedné dávky darunaviru 600 mg v kombinaci s ritonavirem 100 mg dvakrát denně bylo celkové zvýšení farmakokinetiky systémové expozice darunaviru ritonavirem přibližně 14násobné (viz bod 4.4). Při užívání nalačno je relativní biologická dostupnost darunaviru v přítomnosti nízkodávkovaného ritonaviru o 30 % nižší než při užívání s jídlem. Tablety přípravku PREZISTA by proto měly být užívány spolu s ritonavirem a s jídlem. Druh potravin expozici darunaviru neovlivňuje. Distribuce v organismu Darunavir je přibližně z 95 % vázán na plazmatické proteiny. Darunavir se primárně váže na plazmatický α1-kyselý glykoprotein. Po intravenózním podání činil distribuční objem darunaviru samotného 88,1 ± 59,0 l (střední ± SD) a byl zvýšen na 131 ± 49,9 l (střední ± SD) za přítomnosti 100 mg ritonaviru 2x denně. Biotransformace V pokusech in vitro s lidskými jaterními mikrozomy (HLMs) bylo zjištěno, že darunavir je primárně metabolizován oxidací. Darunavir je extenzivně metabolizován jaterním CYP systémem, téměř výlučně izoenzymem CYP3A4. Studie se značeným 14C-darunavirem u zdravých dobrovolníků prokázaly, že většina radioaktivity po jedné dávce 400/100 mg kombinace darunaviru s ritonavirem v plazmě náležela základní léčivé látce. U lidí byly identifikovány nejméně 3 oxidační metabolity; účinnost všech byla nejméně 10krát nižší než účinnost darunaviru proti divokému typu HIV. Eliminace z organismu Po dávce 400/100 mg kombinace 14C-darunaviru s ritonavirem bylo přibližně 79,5 % 14C-darunaviru nalezeno ve stolici a 13,9 % v moči. Z podané dávky bylo v nezměněné formě 14C-darunaviru nalezeno 41,2 % ve stolici a 7,7 % v moči. Výsledný eliminační poločas darunaviru v kombinaci s ritonavirem činil přibližně 15 hodin. Clearance po intravenózním podání samotného darunaviru (150 mg) činila 32,8 l/hod a v přítomnosti nízkodávkovaného ritonaviru 5,9 l/hod. Zvláštní skupiny pacientů Pediatrická populace
Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným dvakrát denně u 74 již dříve léčených pacientů ve věku 6 až 17 let a s tělesnou hmotností alespoň 20 kg ukázala, že podání dávek přípravku PREZISTA/ritonaviru založených na tělesné hmotnosti vede k expozici darunaviru srovnatelné s expozicí u dospělých, kteří jsou léčeni kombinací PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně (viz bod 4.2). Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným dvakrát denně u 14 již dříve léčených pediatrických pacientů ve věku 3 až < 6 let a tělesnou hmotností 15 kg až < 20 kg ukázala, že dávkování založené na tělesné hmotnosti vedlo k expozici darunaviru srovnatelné s expozicí u dospělých dostávajících kombinaci PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně (viz bod 4.2). Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným jednou denně u 12 dosud neléčených pediatrických pacientů ve věku od 12 do < 18 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg ukázala, že kombinace PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou denně vede ke srovnatelné expozici darunavirem, které bylo dosaženo u dospělých při podávání kombinace PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou denně. Proto lze použít stejnou jednodenní dávku u dospívajících pacientů se zkušeností s léčbou ve věku 12 až < 18 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg bez mutace spojené s rezistencí k darunaviru (DRV-RAMs)*, a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk ≥ 100 buněk x 106/l (viz bod 4.2).
Populační analýza farmakokinetiky HIV infikovaných pacientů prokázala, že ve věkovém rozmezí (18 až 75 let) není významný rozdíl ve farmakokinetice hodnocené u HIV infikovaných pacientů (n = 12, stáří 65) (viz bod 4.4). U pacientů nad 65 let však byly k dispozici pouze omezené údaje. Pohlaví
Populační analýza farmakokinetiky prokázala mírné zvýšení expozice darunaviru (16,8 %) u HIV infikovaných žen ve srovnání s muži. Tento rozdíl není klinicky významný. Zhoršená funkce ledvin
Výsledky bilanční studie kombinace 14C-darunaviru s ritonavirem prokázaly, že přibližně 7,7 % podané dávky darunaviru je vyloučeno močí v nezměněné formě. Třebaže nebyl darunavir u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin studován, populační analýza farmakokinetiky prokázala, že farmakokinetika darunaviru nebyla u pacientů infikovaných HIV se zhoršenou funkcí ledvin významně ovlivněna (CrCl mezi 30 - 60 ml/min, n = 20) (viz body 4.2 a 4.4). Zhoršená funkce jater
Darunavir je převážně metabolizován a eliminován játry. Ve studii s opakovaným podáním přípravku PREZISTA s ritonavirem (600/100 mg) dvakrát denně bylo prokázáno, že celkové plazmatické koncentrace darunaviru u subjektů s mírným (Child-Pugh třída A, n = 8) a středně závažným (Child-Pugh třída B, n = 8) jaterním poškozením byly srovnatelné s koncentracemi u zdravých subjektů. Koncentrace volného darunaviru byly však o přibližně 55 % (Child-Pugh třída A) a 100 % (Child-Pugh třída B) vyšší. Klinický význam tohoto zvýšení není znám, proto by přípravek PREZISTA měl být užíván s opatrností. Účinek závažného jaterního poškození na farmakokinetiku darunaviru nebyl dosud studován (viz body 4.2, 4.3 a 4.4). Těhotenství a období po porodu
Celková expozice darunaviru a ritonaviru po dávce darunaviru/ritonaviru 600/100 mg dvakrát denně a darunaviru/ritonaviru 800/100 mg jednou denně jako součást antiretrovirové léčby byla obecně nižší v průběhu těhotenství než po porodu. Nicméně farmakokinetické parametry nevázaného (tj. aktivního) darunaviru byly redukovány méně v průběhu těhotenství než po porodu kvůli zvýšené frakci nevázaného darunaviru během těhotenství ve srovnání s obdobím po porodu. Farmakokinetická data celkového darunaviru po podání darunaviru/ritonaviru v dávce 600/100 mg dvakrát denně jako součást antiretrovirové léčby během druhého trimestru
těhotenství, třetího trimestru těhotenství a po porodu Farmakokinetika celkového darunaviru (průměr ± SD) Druhý trimestr těhotenství
(n=12)a
Třetí trimestr těhotenství
(n=12)
Období po porodu(6-12 týdnů)
(n=12)
Cmax, ng/ml 4 668 ± 1 097 5 328 ± 1 631 6 659 ± 2 364 AUC12h, ng.h/ml 39 370 ± 9 597 45 880 ± 17 360 56 890 ± 26 340 Cmin, ng/ml 1 922 ± 825 2 661 ± 1 269 2 851 ± 2 216 a n=11 pro AUC12h Farmakokinetická data celkového darunaviru po podání darunaviru/ritonaviru v dávce 800/100 mg jednou denně jako součást antiretrovirové léčby během druhého a třetího trimestru
těhotenství a po porodu Farmakokinetika celkového darunaviru (průměr ± SD) Druhý trimestr těhotenství
(n=17)
Třetí trimestr těhotenství
(n=15)
Období po porodu(6-12 týdnů)
(n=16)
Cmax, ng/ml 4 964 ± 1 505 5 132 ± 1 198 7 310 ± 1 704 AUC24h, ng.h/ml 62 289 ± 16 234 61 112 ± 13 790 92 116 ± 29 241 Cmin, ng/ml 1 248 ± 542 1 075 ± 594 1 473 ± 1 141 U žen, které užívaly darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně během druhého trimestru těhotenství, byly průměrné hodnoty Cmax, AUC12h a Cmin celkového darunaviru v těle o 28 %, 26 % a 26 % nižší než po porodu; během třetího trimestru těhotenství byly hodnoty celkového darunaviru Cmax, AUC12h a Cmin o 18 %, 16 % nižší a 2 % vyšší než po porodu. U žen, které užívaly darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně během druhého trimestru těhotenství, byly průměrné hodnoty Cmax, AUC24h a Cmin celkového darunaviru v těle o 33 %, 31 % a 30 % nižší než po porodu; během třetího trimestru těhotenství byly hodnoty celkového darunaviru Cmax, AUC24h a Cmin o 29 %, 32 % a 50 % nižší než po porodu. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Studie toxicity na zvířatech byly provedeny v dávkování až do klinických hladin se samotným darunavirem na myších, laboratorních potkanech a psech a v kombinaci s ritonavirem na laboratorních potkanech a psech. Ve studiích toxicity po opakovaném podání u myší, laboratorních potkanů a psů byly nalezeny pouze omezené důsledky léčby darunavirem. U hlodavců byly identifikovány jako cílové orgány hematopoetický systém, koagulační systém, játra a štítná žláza. Byl pozorován variabilní, ale mírný pokles parametrů červených krvinek společně se zvýšením aktivovaného parciálního tromboplastinového času. Změny byly pozorovány v játrech (hepatocytární hypertrofie, vakuolizace, zvýšení jaterních enzymů) a štítné žláze (folikulární hypertrofie). U laboratorních potkanů vedla kombinace darunaviru s ritonavirem k mírnému zvýšení účinku na parametry červených krvinek, na játra a štítnou žlázu a ke zvýšení incidence ostrůvků fibrózy v pankreatu (pouze u samců laboratorních potkanů) ve srovnání se samotným darunavirem. U psů nebyly zjištěny žádné významnější nálezy toxicity nebo identifikovány cílové orgány až do dávek ekvivalentních klinickým v doporučené dávce. Ve studii provedené u laboratorních potkanů byly sníženy počty corpora lutea a implantací za přítomnosti maternální toxicity. Na druhé straně nebylo zjištěno žádné ovlivnění páření nebo fertility při léčbě darunavirem až do dávky 1 000 mg/kg/den a hladinách expozice nižších (AUC -0,5krát) než u lidí v klinicky doporučené dávce. Až do stejných dávek nebyla zjištěna teratogenita u laboratorních potkanů a králíků při léčbě darunavirem a ani u myší při léčbě darunavirem v kombinaci s ritonavirem. Hladiny expozice byly nižší než expozice v doporučených klinických dávkách pro lidi. Při hodnocení pre- a postnatálního vývoje laboratorních potkanů byl darunavir s ritonavirem nebo bez ritonaviru příčinou přechodného snížení přírůstku tělesné hmotnosti mláďat během laktace a došlo k mírnému opoždění v otevření očí a uší. Darunavir v kombinaci s ritonavirem způsobil snížení přežívání mláďat, které se projevilo nepříznivou odpovědí v 15. dni laktace a snížením počtu přežitých mláďat během laktace. Tyto účinky mohou být přičítány sekundární expozici léčivé látce u mláďat mateřským mlékem a/nebo maternální toxicitě. Po odstavení nebyly žádné funkce samotným darunavirem nebo v kombinaci s ritonavirem ovlivněny. U juvenilních laboratorních potkanů dostávajících darunavir až do dne 23 - 26 byla pozorována zvýšená mortalita, u některých zvířat s křečemi. Expozice v plazmě, játrech a mozku byly po srovnatelných dávkách v mg/kg mezi 5. a 11. dnem věku významně vyšší než u dospělých potkanů. Po 23. dni života byla expozice srovnatelná s koncentrací u dospělých potkanů. Zvýšená expozice byla způsobena pravděpodobně alespoň částečně nezralostí enzymů metabolizujících léčivou látku u nedospělých zvířat. U nedospělých potkanů s dávkou 1 000 mg/kg darunaviru (jednorázová dávka) ve 26. dni věku nebo 500 mg/kg (opakovaná dávka) ve 23. až 50. dni věku nebyla pozorována žádná s léčbou spojená úmrtí a expozice a profil toxicity byly srovnatelné s dospělými potkany. Vzhledem k nejasnostem týkajícím se rychlosti vývoje hematoencefalické bariéry u lidí a vývoje jaterních enzymů by se přípravek PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru neměl používat u pacientů do 3 let věku. Na kancerogenní potenciál byl darunavir hodnocen po dobu až 104 týdnů u myší a potkanů při perorálním podání žaludeční sondou. Myším byly podávány denní dávky 150, 450 a 1 000 mg/kg a potkanům denní dávky 50, 150 a 500 mg/kg. U samců i samic obou druhů byl pozorován na dávce závislý nárůst výskytu hepatocelulárních adenomů a karcinomů. U samců potkanů byly pozorovány adenomy folikulárních buněk štítné žlázy. U myší ani potkanů nezpůsobilo podání darunaviru statisticky významný vzestup výskytu dalších benigních nebo maligních neoplasmat. Pozorované hepatocelulární tumory a nádory štítné žlázy u hlodavců se nepovažují za významné pro člověka. Opakované podávání darunaviru potkanům vyvolalo indukci jaterních mikrozomálních enzymů a zvýšení vylučování hormonu štítné žlázy, což u potkanů, nikoli však u člověka, vede ke vzniku neoplasmat štítné žlázy. U nejvyšších zkoušených dávek byly systémové expozice (založené na AUC) darunaviru mezi 0,4 a 0,7násobkem (myši) a 0,7 a 1násobkem (potkani) expozic pozorovaných po podání doporučených terapeutických dávek člověku. Po 2letém podávání darunaviru při expozicích rovnajících se nebo nižších než expozice u člověka byly pozorovány změny na ledvinách u myší (nefróza) a u potkanů (chronická progresivní nefropatie). V řadě in vitro a in vivo zkoušek včetně testu reverzních mutací u bakterií (Amesův test), chromozomální aberace na lidských lymfocytech a mikronukleového testu in vivo u myší, nebyl darunavir mutagenní nebo genotoxický. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
PREZISTA 75 mg potahované tablety Jádro tablety Mikrokrystalická celulosa Koloidní bezvodý oxid křemičitý Krospovidon Magnesium-stearát Potahová vrstva tablety Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol Makrogol 3350 Oxid titaničitý (E171) Mastek PREZISTA 150 mg potahované tablety Jádro tablety Mikrokrystalická celulosa Koloidní bezvodý oxid křemičitý Krospovidon Magnesium-stearát Potahová vrstva tablety Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol Makrogol 3350 Oxid titaničitý (E171) Mastek PREZISTA 300 mg potahované tablety Jádro tablety Mikrokrystalická celulosa Koloidní bezvodý oxid křemičitý Krospovidon Magnesium-stearát Potahová vrstva tablety Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol Makrogol 3350 Oxid titaničitý (E171) Mastek Oranžová žluť (E110) PREZISTA 600 mg potahované tablety Jádro tablety Mikrokrystalická celulosa Koloidní bezvodý oxid křemičitý Krospovidon Magnesium-stearát Potahová vrstva tablety Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol Makrogol 3350 Oxid titaničitý (E171) Mastek Oranžová žluť (E110) 6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti
PREZISTA 75 mg, 150 mg a 600 mg potahované tablety 3 roky PREZISTA 300 mg potahované tablety 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a obsah balení
PREZISTA 75 mg potahované tablety Neprůhledná bílá 160ml lahvička z polyethylenu vysoké hustoty (HDPE) s obsahem 480 tablet opatřená polypropylenovým (PP) bezpečnostním uzávěrem. Velikost balení je jedna lahvička. PREZISTA 150 mg potahované tablety Neprůhledná bílá 160ml lahvička z polyethylenu vysoké hustoty (HDPE) s obsahem 240 tablet opatřená polypropylenovým (PP) bezpečnostním uzávěrem. Velikost balení je jedna lahvička. PREZISTA 300 mg potahované tablety Neprůhledná bílá 160ml lahvička z polyethylenu vysoké hustoty (HDPE) s obsahem 120 tablet opatřená polypropylenovým (PP) bezpečnostním uzávěrem. Velikost balení je jedna lahvička. PREZISTA 600 mg potahované tablety Neprůhledná bílá 160ml lahvička z polyethylenu vysoké hustoty (HDPE) s obsahem 60 tablet opatřená polypropylenovým (PP) bezpečnostním uzávěrem. Velikost balení je jedna lahvička. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
PREZISTA 75 mg potahované tablety EU/1/06/380/005 PREZISTA 150 mg potahované tablety EU/1/06/380/004 PREZISTA 300 mg potahované tablety EU/1/06/380/001 PREZISTA 600 mg potahované tablety EU/1/06/380/002 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 12. února 2007 Datum posledního prodloužení registrace: 19. září 2013 10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/.
PREZISTA 400 mg potahované tablety PREZISTA 800 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
PREZISTA 400 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 400 mg darunavirum (jako darunaviri ethanolas). Pomocná látka se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 0,834 mg oranžové žluti FCF (E110). PREZISTA 800 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 800 mg darunavirum (jako darunaviri ethanolas). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA
PREZISTA 400 mg potahované tablety Potahovaná tableta. Světle oranžová, oválná tableta o velikosti 19,1 mm, s vyraženým „400MG“ na jedné straně a „TMC“ na druhé straně. PREZISTA 800 mg potahované tablety Potahovaná tableta. Tmavě červená, oválná tableta o velikosti 20,0 mm, s vyraženým „800“ na jedné straně a „T“ na druhé straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek PREZISTA podávaný současně s nízkou dávkou ritonaviru je určen v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pacientů s infekcí způsobenou virem lidské imunodeficience (HIV-1). Přípravek PREZISTA podávaný současně s kobicistatem je určen v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pacientů s infekcí způsobenou virem lidské imunodeficience (HIV-1) u dospělých pacientů (viz bod 4.2). Tablety PREZISTA 400 mg a 800 mg lze použít k zajištění vhodného dávkování k léčbě HIV-1 infekce u dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 3 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg, kteří
Léčba má být zahájena ošetřujícím lékařem, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce. Po zahájení léčby přípravkem PREZISTA je nutno pacienty upozornit, aby neměnili dávkování, lékovou formu nebo neukončovali léčbu bez porady s ošetřujícím lékařem. Profil interakcí darunaviru závisí na tom, zda se ritonavir nebo kobicistat používá ke zlepšení farmakokinetiky. Darunavir proto může mít různé kontraindikace a doporučení pro kombinaci s dalšími léčivými přípravky závisí na tom, zda je účinek látky zvýšen ritonavirem nebo kobicistatem (viz body 4.3, 4.4 a 4.5). Dávkování Přípravek PREZISTA musí být vždy podáván perorálně s kobicistatem nebo s nízkou dávkou ritonaviru za účelem zvýšení farmakokinetického účinku a v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky. Z tohoto důvodu musí být vždy před zahájením léčby přípravkem PREZISTA přihlédnuto k údajům uvedeným v Souhrnu údajů o přípravku kobicistatu nebo ritonaviru. Kobicistat není indikován v dávkovacím režimu dvakrát denně ani u pediatrické populace. PREZISTA je také dostupná jako perorální suspenze k použití u pacientů, kteří nemohou polykat tablety přípravku PREZISTA (viz Souhrn údajů o přípravku pro přípravek PREZISTA perorální suspenze). Dospělí pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky
Doporučený dávkovací režim je 800 mg jednou denně se 150 mg kobicistatu nebo se 100 mg ritonaviru jednou denně spolu s jídlem. Tablety PREZISTA 400 mg a 800 mg lze použít k zajištění dávkovacího režimu 800 mg jednou denně. Dospělí pacienti již léčení antiretrovirotiky
Doporučené dávkování je následující:. ● U již dříve antiretrovirotiky léčených pacientů, kde neexistují mutace spojené s rezistencí k darunaviru (DRV-RAMs)*, a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk ≥ 100 buněk x 106/l (viz bod 4.1) lze užít režim dávkování 800 mg jednou denně se 150 mg kobicistatu nebo se 100 mg ritonaviru jednou denně spolu s jídlem. Tablety PREZISTA 400 mg a 800 mg lze použít k zajištění dávkovacího režimu 800 mg jednou denně. ● U všech ostatních již dříve antiretrovirotiky léčených pacientů, nebo pokud není k dispozici test genotypu HIV-1, je doporučené dávkování 600 mg dvakrát denně se 100 mg ritonaviru dvakrát denně spolu s jídlem. Uvedeno v Souhrnech údajů o přípravku pro tablety PREZISTA 100 mg/ml perorální suspenze, 75 mg, 150 mg, 300 mg nebo 600 mg.
Doporučený dávkovací režim je 800 mg jednou denně se 100 mg ritonaviru jednou denně, podávané spolu s jídlem. Dávka kobicistatu podávaná spolu s přípravkem PREZISTA u dětí mladších než 18 let věku nebyla stanovena. Pediatričtí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky (od 3 do 17 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kilogramů.)
Dávka kobicistatu podávaná spolu s přípravkem PREZISTA u dětí mladších než 18 let věku nebyla stanovena. Doporučený dávkovací režim je následující: ● u již dříve antiretrovirotiky léčených pacientů, kde neexistují mutace spojené s rezistencí k darunaviru (DRV-RAMs)*, a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk ≥ 100 buněk x 106/l (viz bod 4.1) lze užít režim dávkování 800 mg jednou denně se 100 mg ritonaviru jednou denně, podávaných spolu s jídlem. Tablety PREZISTA 400 mg a 800 mg lze použít k zajištění dávkovacího režimu 800 mg jednou denně. ● u všech ostatních již dříve antiretrovirotiky léčených pacientů, nebo pokud není k dispozici test genotypu HIV-1, je doporučené dávkování uvedeno v Souhrnech údajů o přípravku pro perorální suspenzi PREZISTA 100 mg/ml a tablety PREZISTA 75 mg, 150 mg, 300 mg a 600 mg.
Zkušenosti s podáváním v této populaci jsou omezené, proto má být přípravek PREZISTA v této skupině užíván s opatrností (viz body 4.4 a 5.2). Poškození funkce jater
Darunavir je metabolizován játry. U pacientů s lehkým (Child-Pugh třída A) nebo středně těžkým (Child-Pugh třída B) poškozením jater není doporučena úprava dávkování, přípravek PREZISTA je však u těchto pacientů nutno používat s opatrností. Pro pacienty s těžkým poškozením jater nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Těžké jaterní poškození by mohlo vést ke zvýšení expozice darunaviru a zhoršení bezpečnostního profilu. Přípravek PREZISTA se proto nesmí používat u pacientů s těžkým jaterním poškozením (Child-Pugh třída C) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). Poškození funkce ledvin
U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin není nutná úprava dávkování darunaviru/ritonaviru (viz body 4.4 a 5.2). Kobicistat nebyl studován u pacientů léčených dialýzou, a proto nejsou žádná doporučení pro užívání darunaviru/kobicistatu u těchto pacientů. Kobicistat inhibuje tubulární sekreci kreatininu a může způsobit mírné zvýšení sérového kreatininu a mírný pokles clearance kreatininu. Z tohoto důvodu může být zavádějící použití clearance kreatininu jako odhad renální eliminace. Kobicistat pro zlepšení farmakokinetiky darunaviru by proto neměl být zahájen u pacientů s clearance kreatininu nižší než 70 ml/min jestliže jakákoli souběžná medikace vyžaduje úpravu dávky na základě clearance kreatininu : např. emtricitabin, lamivudin, tenofovir - disoproxyl (jako-fumarát, fosfát nebo sukcinát) nebo adefovir dipovoxil. Pro informace o kobicistatu nahlédněte k údajům uvedeným v Souhrnu údajů o přípravku. Pediatrická populace
PREZISTA se nemá používat u pediatrických pacientů mladších 3 let nebo s tělesnou hmotností nižší než 15 kg (viz bod 4.4. a 5.3). Pediatričtí pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky (3 až 17 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg )
Doporučený dávkovací režim je 800 mg jednou denně s ritonavirem 100 mg jednou denně spolu s jídlem. Pediatričtí pacienti již léčení antiretrovirotiky (3 až 17 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg)
U pacientů, kteří mají zkušenost s léčbou antiretrovirotiky bez DRV-RAMs*, a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk ≥ 100 buněk x 106/l, lze použít režim 800 mg jednou denně s ritonavirem 100 mg jednou denně užívaný s jídlem.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. U pacientů s těžkým (Child-Pugh třída C) jaterním poškozením. Souběžná léčba s některou z následujících léčivých přípravků vzhledem k očekávanému poklesu plazmatických koncentrací darunaviru, ritonaviru a cobicistatu a potenciálu pro ztrátu terapeutického účinku (viz bod 4.4 a 4.5). Týká se darunaviru potencovaného účinkem buď ritonaviru, nebo kobicistatu:
Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními. Doporučuje se pravidelné hodnocení virologické odpovědi. V případě nedostečné virologické odpovědi nebo její ztráty je nutno provést testování rezistence. Přípravek PREZISTA 400 mg nebo 800 mg má být vždy užíván perorálně s kobicistatem nebo s nízkou dávkou ritonaviru pro zvýšení farmakokinetického účinku a v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky (viz bod 5.2). Je tudíž vhodné před zahájením léčby přípravkem PREZISTA nahlédnout do Souhrnu údajů o přípravku kobicistatu nebo ritonaviru. Zvýšení dávky ritonaviru nad doporučenou dávku v bodu 4.2 již významně neovlivnilo koncentrace darunaviru. Nedoporučuje se se měnit dávkování kobicistatu nebo ritonaviru. Darunavir se váže především na 1-kyselý glykoprotein. Tato proteinová vazba je závislá na koncentraci, která indikuje saturaci vazby. Proto nelze vyloučit vytěsnění léčivých přípravků vysoce vázaných na 1-kyselý glykoprotein (viz bod 4.5). Již dříve léčení pacienti - dávkování jednou denně U již dříve léčených pacientů se kombinace PREZISTA s kobicistatem nebo ritonavirem jednou denně nesmí podávat v případě, že pacienti vykazují jednu nebo více než jednu mutaci spojenou s rezistencí k darunaviru (DRV-RAM) nebo při HIV-1 RNA v plazmě ≥ 100 000 kopií/ml nebo počtu CD4+ buněk < 100 buněk x 106/l (viz bod 4.2). Kombinace s optimalizovaným základním režimem OBR jiným než ≥ 2 NRTI nebyla u této populace hodnocena. Omezené údaje jsou dostupné pro pacienty s jinými podtypy HIV-1 než B (viz bod 5.1). Pediatrická populace Užívání přípravku PREZISTA se nedoporučuje u pediatrické populace mladší než 3 roky nebo s tělesnou hmotností menší než 15 kg (viz body 4.2 a 5.3). Těhotenství Přípravek PREZISTA/ritonavir lze užívat v těhotenství pouze v případě, že přínos léčby převýší možné riziko. Opatrnosti je zapotřebí u těhotných žen užívajících současně léčivé přípravky, které mohou podporovat snížení expozice darunavirem (viz bod 4.5 a 5.2). Bylo prokázáno, že léčba darunavirem/kobicistatem v dávce 800/150 mg jednou denně během druhého a třetího trimestru vede k nízké expozici darunaviru se snížením hladin Cmin okolo 90 % (viz bod 5.2). Hladiny kobicistatu klesají a nemusí poskytovat dostatečnou potenciaci. Podstatné snížení expozice darunaviru může vést k virologickému selhání a ke zvýšenému riziku přenosu infekce HIV z matky na dítě. Proto se léčba přípravkem PREZISTA/kobicistatem během tehotenství nemá zahajovat, a ženy, které během léčby přípravkem PREZISTA/kobicistatem otěhotní, se majípřevést na alternativní režim (viz body 4.2 a 4.6). Jako alternativu lze zvážit přípravek PREZISTA podávaný s nízkou dávkou ritonaviru. Starší populace O užívání přípravku PREZISTA pacienty ve věku 65 let a staršími jsou k dispozici pouze omezené informace. Starším pacientům, kteří užívají přípravek PREZISTA, má být věnována zvýšená pozornost vzhledem k vyšší frekvenci snížené funkce jater a probíhajících onemocnění nebo k jiné léčbě (viz body 4.2 a 5.2). Závažné kožní reakce Během klinického vývojového programu darunaviru/ritonaviru (n = 3 063) byly u 0,4 % pacientů hlášeny těžké kožní reakce, které mohly být provázeny horečkou a/nebo zvýšením aminotransferáz. Vzácně (< 0,1 %) byly hlášeny DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms = poléková kožní vyrážka s eosenofílií a celkovými příznaky) a Stevens-Johnsonův syndrom a během post-marketingového používání byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza a akutní generalizovaná exantematózní pustulóza. Vyvinou-li se příznaky těžké kožní reakce, je nutno léčbu kombinací PREZISTA/ritonavir okamžitě ukončit. Závažné kožní příznaky mohou zahrnovat těžkou vyrážku nebo vyrážku provázenou horečkou, celkovou malátnost, únavu, bolesti svalů nebo kloubů, puchýře, léze v ústech, konjunktivitidu, hepatitidu a/nebo eosinofilii, příznaky však nejsou omezeny pouze na vyjmenované. Vyrážka se vyskytovala častěji u pacientů již dříve léčených kombinací PREZISTA/ritonavir + raltegravir než u pacientů léčených pouze přípravkem PREZISTA/ritonavir bez raltegraviru nebo pouze raltegravirem (bez přípravku PREZISTA) (viz bod 4.8). Darunavir obsahuje sulfonamidovou složku. Přípravek PREZISTA by měl být používán s opatrností u pacientů se známou alergií na sulfonamidy. Hepatotoxicita U přípravku PREZISTA byla hlášena přípravkem vyvolaná hepatitida (např. akutní hepatitida, cytolytická hepatitida). Během klinického vývojového programu darunaviru/ritonaviru (n = 3 063) byla hepatitida hlášena u 0,5 % pacientů dostávajících kombinovanou antiretrovirovou léčbu s přípravkem PREZISTA/ritonavirem. U pacientů s existující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy B nebo C, je zvýšené riziko abnormalit jaterních funkcí včetně závažných a potenciálně fatálních nežádoucích účinků na játrech. V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C se informujte v příslušných souhrnech údajů o přípravku těchto léčivých přípravků. Před zahájením léčby kombinací PREZISTA s kobicistatem nebo nízkou dávkou ritonaviru je nutné provést náležitá laboratorní vyšetření a pacienty je během léčby nutno sledovat. U pacientů s chronickou hepatitidou, cirhózou nebo u pacientů, kteří měli před léčbou zvýšenou hladinu aminotransferáz, je nutno zvážit častější sledování AST/ALT zejména během několika počátečních měsíců léčby kombinací PREZISTA s kobicistatem nebo nízkou dávkou ritonaviru. Objeví-li se u pacientů užívajících kombinaci PREZISTA/ritonavir zhoršení jaterních funkcí (včetně klinicky významného zvýšení jaterních enzymů a/nebo příznaky jako únava, anorexie, nauzea, žloutenka, tmavá moč, citlivost jater, hepatomegálie), je nutno okamžitě zvážit přerušení nebo ukončení léčby. Pacienti se souběžnými onemocněními Poškození jater
Bezpečnost a účinnost přípravku PREZISTA nebyly stanoveny u pacientů se závažnými probíhajícími jaterními poruchami, a přípravek PREZISTA je proto kontraindikován u pacientů s těžkým jaterním poškozením. Vzhledem ke zvýšeným hladinám volného darunaviru v plazmě by přípravek PREZISTA má používán s opatrností u pacientů s lehkým nebo středně těžkým jaterním poškozením (viz body 4.2, 4.3 a 5.2). Poškození ledvin
U pacientů s ledvinovým onemocněním se nevyžaduje žádné zvláštní opatření nebo úprava dávky pro kombinaci darunavir/ritonavir. Vzhledem k vysoké vazebnosti darunaviru a ritonaviru na plazmatické proteiny je nepravděpodobné, že budou významně eliminovány hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou. U těchto pacientů proto nejsou nutná žádná zvláštní opatření nebo úpravy dávky (viz body 4.2 a 5.2). Kobicistat nebyl studován u pacientů léčených dialýzou, proto nejsou žádná doporučení pro užívání darunaviru/kobicistatu u těchto pacientů (viz bod 4.2). Kobicistat snižuje clearanci kreatininu v důsledku inhibice tubulární sekrece kreatininu. To je třeba vzít v úvahu, pokud je podáván darunavir s kobicistatem pacientům, u nichž je clearance kreatininu používána k úpravě dávky souběžně podávaných léčivých přípravků (viz bod 4.2 a Souhrn údajů o přípravku kobicistatu). V současné době neexistují dostatečné údaje k určení, zda společné podávání tenofovir -disoproxylu a kobicistatu je spojeno s vyšším rizikem renálních nežádoucích účinků ve srovnání s režimy, které zahrnují tenofovir-disoproxyl bez kobicistatu. Pacienti s hemofilií
Byly hlášeny případy zvýšeného krvácení, včetně spontánních kožních hematomů a krvácení do kloubů u pacientů s hemofilií A a B, kteří byli léčeni PI. Některým pacientům byl navíc podáván faktor VIII. Léčba PI pokračovala nebo byla obnovena u více než poloviny hlášených případů, pokud došlo k jejímu ukončení. Třebaže mechanismus účinku nebyl objasněn, uvažovalo se o kauzální souvislosti. Pacienti s hemofilií mají být upozorněni na možnost zvýšené krvácivosti. Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby. Osteonekróza Ačkoliv je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující užívání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, závažnou imunosupresi, vysoký BMI), byly případy osteonekrózy hlášeny zvláště u pacientů s pokročilým HIV onemocněním a/nebo u pacientů s dlouhodobou expozicí kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacientům má být doporučeno vyhledat lékaře, jestliže pociťují bolest kloubů, ztuhlost kloubů nebo obtíže při pohybu. Imunorestituční zánětlivý syndrom U HIV infikovaných pacientů se závažnou imunodeficiencí se v době zahájení kombinované antiretrovirové léčby (CART) může dostavit zánětlivá reakce k dosud asymptomatickým nebo reziduálním oportunním patogenům a může způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků. Obvykle byly takovéto reakce pozorovány v prvních týdnech nebo měsících po zahájení CART. Relevantními příklady jsou retinitida vyvolaná cytomegalovirem, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonie vyvolaná Pneumocystis jirovecii ( dříve známa jakoPneumocystis carinii ). Jakékoli zánětlivé projevy by měly být vyšetřeny a v případě nutnosti má být zahájena léčba. V klinických studiích s přípravkem PREZISTA v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru byla dále pozorována reaktivace herpes simplex a herpes zoster. Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.8). Interakce s léčivými přípravky S darunavirem bylo provedeno několik interakčních studií, a to při nižších, než doporučených dávkách. Vliv na současně podávané léčivé přípravky proto může být podhodnocen a může tedy být indikováno klinické hodnocení bezpečnosti. Ohledně úplných informací o interakcích s jinými léčivými přípravky viz bod 4.5. Zvýšení farmakokinetického účinku a současně užívané léky
Darunavir má různé profily interakce v závislosti na tom, zda je účinek léčivé látky zesílen ritonavirem nebo kobicistatem:
Profil interakcí darunaviru se může lišit v závislosti na tom, zda se ritonavir nebo kobicistat používají pro zlepšení farmakokinetiky. Doporučení uvedená při současném užívání darunaviru s dalšími léčivými přípravky se může lišit v závislosti na tom, zda je darunavir zesílen ritonavirem nebo kobicistatem (viz body 4.3 a 4.4) a je také potřeba opatrnosti při zahájení léčby v případě převodu z ritonaviru na kobicistat pro zlepšení farmakokinetiky (viz bod 4.4). Léčivé přípravky, které ovlivňují expozici darunaviru (ritonavir pro zlepšení farmakokinetiky)
Darunavir a ritonavir jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A. U léčivých přípravků, které indukují působení CYP3A lze očekávat zvýšení clearance darunaviru a ritonaviru, což vede ke snížení plazmatických koncentrací těchto látek a v důsledku toho dochází u darunaviru ke ztrátě terapeutického účinku a možného vývoje rezistence (viz body 4.3 a 4.4). Induktory CYP3A, které jsou kontraindikovány jsou např. rifampicin, třezalka tečkovaná a lopinavir. Současné užívání darunaviru a ritonaviru s jinými léčivými přípravky, které inhibují CYP3A může snižovat clearance darunaviru a ritonaviru, což může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací darunaviru a ritonaviru. Současné podávání se silnými inhibitory CYP3A4 se nedoporučuje a je třeba zvýšené opatrnosti.Tyto interakce jsou popsány v tabulce interakcí níže (např. indinavir, azolová antimykotika, jako klotrimazol). Léčivé přípravky ovlivňující expozici darunaviru (kobicistat pro zlepšení farmakokinetiky)
Darunavir a kobicistat jsou metabolizovány CYP3A a současné užívání s induktory CYP3A může vést k poklesu plazmatické expozice darunaviru. Darunavir potencovaný kobicistatem je citlivější na indukci CYP3A než ritonavir potencovaný darunavirem: současné užívání darunaviru/kobicistatu s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory CYP3A (např. třezalka tečkovaná, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital a fenytoin) je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné užívání darunaviru/kobicistatu se slabými až středně silnými induktory CYP3A (např. efavirenz, etravirin, nevirapin, boceprevir, flutikason a bosentan) se nedoporučuje (viz tabulka interakcí níže). Na současné užívání se silnými inhibitory CYPA3A4 se vztahují stejná doporučení nezávisle na to, zda je darunavir potencovaný ritonovairem nebo kobicistatem (viz odstavec výše). Přípravky, které mohou být ovlivněny darunavirem potencovaným ritonavirem
Darunavir a ritonavir jsou inhibitory CYP3A, CP2D6 a P-gp. Současné užívání darunaviru/ ritonaviru s léčivými přípravky metabolizovanými převážně CYP3A a/nebo CYP2D6 nebo transportovanými P- gp může mít za následek zvýšení plazmatických koncentrací těchto přípravků, což by mohlo zvýšit nebo prodloužit jejich léčebný účinek a nežádoucí účinky. Darunavir podávaný s nízkou dávkou ritonaviru nesmí být kombinován s léčivy, jejichž vylučování je vysoce závislé na CYP3A a u kterých je zvýšení plazmatických koncentrací doprovázeno výskytem závažných nežádoucích a život ohrožujících příhod (nízký terapeutický index) (viz bod 4.3). Celkové zvýšení farmakokinetického účinku vyvolané ritonavirem vedlo přibližně ke 14násobnému zvýšení systémové expozice darunaviru po jedné perorálně podané dávce 600 mg darunaviru v kombinaci s ritonavirem 100 mg dvakrát denně. Z tohoto důvodu musí být darunavir užíván pouze v kombinaci s přípravkem, který je farmakokinetickým zesilovačem (viz bod 4.4 a 5.2). Klinická studie, ve které byla použita směs léčivých přípravků metabolizovaných cytochromy CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6, prokázala zvýšení aktivity CYP2C9 a CYP2C19 a inhibici aktivity CYP2D6 v přítomnosti přípravku darunavir/ritonaviru, což lze přičíst přítomnosti nízkých dávek ritonaviru. Společné podávání darunaviru a ritonaviru s léčivými přípravky, které jsou primárně metabolizovány CYP2D6 (jako např. flekainid, propafenon, metoprolol), může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací těchto léčivých přípravků, což může zvýšit nebo prodloužit jejich terapeutický účinek a nežádoucí účinky. Společné podávání darunaviru a ritonaviru a léčivých přípravků primárně metabolizovaných CYP2C9 (jako např. warfarin) a CYP2C19 (jako např. methadon) může vést ke snížení systémové expozice těmto léčivých přípravkům, což může snížit nebo zkrátit jejich terapeutický účinek. Ačkoli účinek na CYP2C8 byl studován pouze in vitro , společné podávání darunaviru a ritonaviru a léčivých přípravků primárně metabolizovaných CYP2C8 (jako např. paklitaxel, rosiglitazon, repaglinid) může vést ke snížení systémové expozice těmto léčivých přípravkům, což může snížit nebo zkrátit jejich terapeutický účinek. Ritonavir inhibuje transportéry p-glykoproteinu OATP1B1 a OATP1B3 a současné užívání se substráty těchto transportérů může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací těchto látek (např. dabigartan etexilát, digoxin, statiny a bosentan; viz níže uvedená tabulka interakcí). Přípravky, které mohou být ovlivněny darunavirem potencovaným kobicistatem
Doporučení pro darunavir potencovaný ritonavirem s ohledem na substráty CYP3A4, CYP2D6, p- glykoprotein, OATP1B1 a OATP1B3 jsou odpovídající také pro darunavir potencovaný kobicistatem (viz kontraindikace a doporučení uvedené v části výše). Kobicistat 150 mg užívaný s 800 mg darunaviru jednou denně zlepšuje farmakokinetické parametry darunaviru srovnatelným způsobem jako ritonavir (viz bod 5.2). Na rozdíl od ritonaviru, kobicistat neindukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani UGT1A1. Pro další informace o kobicistatu nahlédněte do Souhrnu údajů o přípravku kobicistatu. Tabulka interakcí
Studie interakcí byly provedeny jen u dospělých. Některé ze studií interakcí (v tabulce níže označené #) byly provedeny s nižšími než doporučenými dávkami darunaviru nebo s odlišným dávkovacím režimem (viz bod 4.2 Dávkování). Účinky na současně podávané léčivé přípravky mohou být proto podhodnoceny a může být zapotřebí klinické sledování bezpečnosti. Profil interakcí darunaviru záleží na tom, zda je ritonavir nebo kobicistat používán ke zlepšení farmakokinetiky proto se mohou u darunaviru lišit doporučení o současně užívané medikaci v závislosti na tom, zda je látka zesílena ritonavirem nebo kobicistatem. Studie interakcí uvedené níže nebyly provedeny s darunavirem potencovaným kobicistatem. Stejná doporučení lze aplikovat i přestože nejsou specificky indikovány. Pro další informace o kobicistatu nahlédněte do Souhrnu údajů o přípravku kobicistatu. Interakce mezi darunavirem/ritonavirem a antiretrovirovými i ne-antiretrovirovými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže. Směr šipky u každého z farmakokinetických parametrů je založen na 90% intervalu spolehlivosti poměru geometrických průměrů (GMR) v rozmezí (↔) 80 - 125 %, pod ním (↓) nebo nad ním (↑) (nebylo stanoveno „ND“). Interakční profil darunaviru závisí na tom, zda se pro zlepšení farmakokinetiky použije ritonavir nebo kobicistat. Darunavir může mít různá doporučení pro současně užívané přípravky v závislosti na tom, zda je účinek látky potencovaný ritonavirem nebo kobicistatem. V tabulce níže je uveden konkrétní přípravek na zlepšení farmakokinetiky, pokud se doporučení liší. V případě, že jsou doporučení stejná pro přípravek PREZISTA současně užívaný s nízkou dávkou ritonaviru nebo kobicistatu, užívá se označení „potencovaná PREZISTA“. Níže uvedený seznam příkladů lékových interakcí nezahrnuje všechny a proto je nutné se seznámit s informacemi týkajícími se metabolismu, způsobů interakce, potenciálních rizik a spefických působení u každého z přípravků, které mají být podávány současně s přípravkem PREZISTA. INTERAKCE A DOPORUČENÉ DÁVKOVÁNÍ S JINÝMI LÉČIVÝMI PŘÍPRAVKY Léčivé přípravky podle terapeutické oblasti InterakceZměna geometrického průměru (%)
Doporučení týkající se současného podávání
HIV ANTIRETROVIROTIKAInhibitory přenosu řetězce integrázou Dolutegravir AUC dolutegraviru ↓ 22 % C24h dolutegraviru ↓ 38% Cmax dolutegraviru ↓ 11 % dolutegravir ↔*
# Cmin darunaviru ↑ 24 % # Cmax darunaviru ↑ 16 % (↑ tenofovir vzhledem k účinku na MDR-1 transport v tubulech ledvin) Pokud je užíván potencovaný přípravek PREZISTA podávaný s ritonavirem v kombinaci s tenofovir-disoproxilem, může být zapotřebí sledování ledvinových funkcí, především u pacientů se základním systémovým onemocněním, onemocněním ledvin nebo u pacientů, kteří užívají nefrotoxické látky. PREZISTA současně užívaná s kobicistatem snižuje clearance kreatininu. Pokud je clearance kreatininu použita na úpravu dávky tenofovir-disoproxilu, viz bod 4.4. Emtricitabin/tenofovir- alafenamid Tenofovir-alafenamid ↔ Tenofovir ↑ Pokud se používají s potencovaným přípravkem PREZISTA, je doporučená dávka emtricitabinu/tenofovir-alafenamidu 200/10 mg jednou denně. Abakavir Emtricitabin Lamivudin Stavudin Zidovudin Nebylo studováno. Na základě různých způsobů vylučování ostatních NRTI, zidovudinu, emtricitabinu, stavudinu, lamivudinu, které jsou primárně vylučovány ledvinami, a abakaviru, který není metabolizován CYP450, se nepředpokládají interakce těchto léčiv a potencovaného přípravku PREZISTA. Potencovaný přípravek PREZISTA podávaný s těmito NRTI lze použít bez úpravy dávkování. Přípravek PREZISTA současně užívaný s kobicistatem snižuje clearance kreatininu. Pokud se clearance kreatininu používá na úpravu dávky emtrictabinu nebo lamivudinu viz bod 4.4 Nenukleo(s/t)idové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI) Efavirenz 600 mg jednou denně AUC efavirenzu ↑ 21 % Cmin efavirenzu ↑ 17 % Cmax efavirenzu ↑ 15 %
# Cmin darunaviru ↓ 31 % # Cmax darunaviru ↓ 15 % (↑ efavirenzu na základě inhibice CYP3A) (↓ darunaviru na základě indukce CYP3A) Při současném užívání přípravku PREZISTA podávaného současně s nízkou dávkou ritonaviru, může být v kombinaci s efavirenzem zapotřebí klinické sledování centrálního nervového systému z důvodu toxicity způsobené zvýšenou expozicí efavirenzu. Efavirenz v kombinaci s přípravkem PREZISTA/ritonavirem 800/100 mg jednou denně může vést k nižším než optimálním Cmin. Je-li nutno podat efavirenz společně s kombinací PREZISTA/ritonavir, musí se použít režim PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně (viz bod 4.4). Současné užívání přípravku PREZISTA/kobicistat se nedoporučuje (viz bod 4.4). Etravirin 100 mg dvakrát denně AUC etravirinu ↓ 37% Cmin etravirinu ↓ 49 % Cmax etravirinu ↓ 32 % AUC darunaviru ↑ 15 % Cmin darunaviru ↔ Cmax darunaviru ↔ Kombinaci přípravku PREZISTA podávaného společně s nízkou dávkou ritonaviru a etravirinem 200 mg dvakrát denně
lze použít bez úpravy dávkování. Současné užívání přípravku PREZISTA/kobicistat se nedoporučuje (viz bod 4.4). Nevirapin 200 mg dvakrát denně AUC nevirapinu ↑ 27 % Cmin nevirapinu ↑ 47 % Cmax nevirapinu ↑ 18 %
darunavir: koncentrace byly konzistentní s historickými údaji (↑ nevirapinu na základě inhibice CYP3A) Kombinaci přípravku PREZISTA podávaného společně s nízkou dávkou ritonaviru a nevirapinem lze použít bez úpravy dávkování. Současné užívání přípravku PREZISTA/kobicistat se nedoporučuje (viz bod 4.4). Rilpivirin 150 mg jednou denně AUC rilpivirinu ↑ 130 % Cmin rilpivirinu ↑ 178 % Cmax rilpivirinu ↑ 79 % AUC darunaviru ↔ Cmin darunaviru ↓ 11 % Cmax darunaviru ↔ Potencovaný přípravek PREZISTA a rilpivirinu lze použít bez úpravy dávkování. HIV inhibitory proteázy (PI) - bez souběžného podávání nízké dávky ritonaviru† Atazanavir 300 mg jednou denně AUC atazanaviru ↔ Cmin atazanaviru ↑ 52 % Cmax atazanaviru ↓ 11 % # AUC darunaviru ↔ # Cmin darunaviru ↔ # Cmax darunaviru ↔ Atazanavir: srovnání atazanaviru/ritonaviru 300/100 mg jednou denně proti atazanaviru 300 mg jednou denně v kombinaci s darunavirem/ritonavirem 400/100 mg dvakrát denně Darunavir: srovnání darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denně proti darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denně v kombinaci s atazanavirem 300 mg jednou denně Kombinaci přípravku PREZISTA podávaného společně s nízkou dávkou ritonaviru a atazanavirem lze použít bez úpravy dávkování. PREZISTA podávaná současně s kobicistatem se nemá používat v kombinaci s jinou antiretrovirovou látkou, která vyžaduje zlepšení farmakokinetiky prostřednictvím současného užívání inhibitoru CYP3A4 (viz bod 4.5). Indinavir 800 mg dvakrát denně AUC indinaviru ↑ 23 % Cmin indinaviru ↑ 125 % Cmax indinaviru ↔ # AUC darunaviru ↑ 24 % # Cmin darunaviru ↑ 44 % # Cmax darunaviru ↑ 11 % Indinavir: srovnání indinaviru/ritonaviru 800/100 mg dvakrát denně proti indinaviru/darunaviru/ritonaviru 800/400/100 mg dvakrát denně Darunavir: srovnání darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denně proti darunaviru/ritonaviru 400/100 mg v kombinaci s indinavirem 800 mg dvakrát denně Pokud je indinavir užíván v kombinaci s přípravkem PREZISTA podávaným s nízkou dávkou ritonaviru, může být v případě nesnášenlivosti přípustná úprava dávky indinaviru z 800 mg dvakrát denně na 600 mg dvakrát denně. PREZISTA podávaná současně s kobicistatem se nemá používat v kombinaci s jinou antiretrovirovou látkou, která vyžaduje zlepšení farmakokinetiky prostřednictvím současného užívání inhibitoru CYP3A4 (viz bod 4.5). Sachinavir 1 000 mg dvakrát denně # AUC darunaviru ↓ 26 % # Cmin darunaviru ↓ 42 % # Cmax darunaviru ↓ 17 % AUC sachinaviru ↓ 6 % Cmin sachinaviru ↓ 18 % Cmax sachinaviru ↓ 6 % Sachinavir: srovnání sachinaviru/ritonaviru 1 000/100 mg dvakrát denně proti sachinaviru/darunaviru/ritonaviru 1 000/400/100 mg dvakrát denně Darunavir: srovnání darunaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denně proti darunaviru/ritonaviru 400/100 mg v kombinaci se sachinavirem 1 000 mg dvakrát denně Kombinace přípravku PREZISTA podávaného s nízkou dávkou ritonaviru se sachinavirem se nedoporučuje. PREZISTA podávaná současně s kobicistatem se nemá používat v kombinaci s jinou antiretrovirovou látkou, která vyžaduje zlepšení farmakokinetiky prostřednictvím současného užívání inhibitoru CYP3A4 (viz bod 4.5). HIV inhibitory proteázy (PI) - se souběžným podáváním nízkých dávek ritonaviru† Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denně Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg dvakrát denně AUC lopinaviru ↑ 9 % Cmin lopinaviru ↑ 23 % Cmax lopinaviru ↓ 2 % AUC darunaviru ↓ 38%‡ Cmin darunaviru ↓ 51 % ‡ Cmax darunaviru ↓ 21 % ‡ AUC lopinaviru ↔ Cmin lopinaviru ↑ 13 % Cmax lopinaviru ↑ 11 % AUC darunaviru ↓ 41 % Cmin darunaviru ↓ 55 % Cmax darunaviru ↓ 21 % ‡ založeno na hodnotách nenormalizovaných dávek Vzhledem ke snížení expozice (AUC) darunaviru o 40 % nebyly odpovídající dávky pro kombinaci stanoveny. Proto je současné podávání potencovaného přípravku PREZISTA s kombinovaným přípravkem obsahujícím lopinavir/ritonavir kontraindikováno (viz bod 4.3). ANTAGONISTÉ CCR5
Maravirok 150 mg dvakrát denně AUC maraviroku ↑ 305 % Cmin maraviroku ND Cmax maraviroku ↑ 129 % Koncentrace darunaviru/ritonaviru byly konzistentní s historickými údaji. Dávka maraviroku při současném podávání se potencovaným přípravkem PREZISTA má být 150 mg dvakrát denně. ANTAGONISTA α1-ADRENORECEPTORU
Afluzosin Na základě teoretických úvah se očekává, že přípravek PREZISTA zvýší koncentraci afluzosinu v plazmě. (inhibice CYP3A) Současné podávání potencovaného přípravku PREZISTA s afluzosinem je kontraindikováno (viz bod 4.3). ANESTETIKA
Alfentanil Nebylo studováno. Metabolismus alfentanilu je zprostředkován CYP3A a tak může být inhibován potencovaným přípravkem PREZISTA. Současné užívání s potencovaným přípravkem PREZISTA může vyžadovat snížení dávky alfentanilu a sledování rizika prodloužené a zpožděné respirační deprese. ANTIANGIÓZNÍ PŘÍPRAVKY/ANTIARYTMIKA
Disopyramid Flekainid Lidokain (systémový) Mexiletin Propafenon Amiodaron Bepridil Dronedaron Ivabradin Chinidin Ranolazin Nebylo studováno. Očekává se, že přípravek PREZISTA zvýší plazmatickou koncentraci těchto antiarytmik. (inhibice CYP3A and/or CYP2D6) Je třeba opatrnosti a je doporučeno sledování terapeutických koncentrací, jsou-li k dispozici, u těchto antiarytmik, pokud jsou současně podávána s potencovaným přípravkem PREZISTA. Potencovaný přípravek PREZISTA a amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, chinidin, nebo ranolazin je kontraindikován (viz bod 4.3). Digoxin 0,4 mg jednotlivá dávka AUC digoxinu ↑ 61 % Cmin digoxinu ND Cmax digoxinu ↑ 29 % (↑ digoxinu pravděpodobně na základě inhibice P-gp) U pacientů, kteří jsou léčeni potencovaným přípravkem PREZISTA se doporučuje, aby v případě užívání digoxinu byly na začátku předepisovány co nejnižší možné dávky digoxinu vzhledem k nízkému terapeutickému indexu digoxinu. Dávka digoxinu by měla být opatrně titrována k dosažení požadovaného klinického účinku při současném hodnocení celkového klinického stavu pacienta. ANTIBIOTIKA Klarithromycin 500 mg dvakrát denně AUC klarithromycinu ↑ 57 % Cmin klarithromycinu ↑ 174 % Cmax klarithromycinu ↑ 26 % # AUC darunaviru ↓ 13 % # Cmin darunaviru ↑ 1 % # Cmax darunaviru ↓ 17 % Koncentrace metabolitu 14-OH-klarithromycinu nebyly při kombinaci s přípravkem PREZISTA/ritonavirem detekovatelné. (↑ klarithromycinu na základě inhibice CYP3A a možné inhibice P-gp) Při kombinaci klarithromycinu s potencovaným přípravkem PREZISTA, je nutná opatrnost. U pacientů s poškozenou funkcí ledvin je třeba nahlédnou do Souhrnu údajů o přípravku klarithtomycin pro doporučenou dávku. ANTIKOAGULANCIA/INHIBITORY AGREGACE TROMBOCYTŮ
Apixaban Edoxaban Rivaroxaban Nebylo studováno. Současné užívání přípravku PREZISTA s těmito antikoagulancii může zvýšit jejich koncentrace, a to může vést ke zvýšenému riziku krvácení. (inhibice CYP3A a/nebo P-gp) Použití potencovaného přípravku PREZISTA a těchto antikoagulancií se nedoporučuje. Dabigatran Tikagrelor Nebylo studováno. Současné užívání potencovaného přípravku PREZISTA může vést k významnému zvýšení expozice dabigatranu nebo tikagreloru. Současné podání potencovaného přípravku PREZISTA s dabigatranem nebo tikagrelorem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Doporučuje se užití jiných antiagregancií, která nejsou ovlivněna inhibicí nebo indukcí CYP (např. prasugrel). Warfarin Nebylo studováno. Při současném užívání potencovaného přípravku PREZISTA s warfarinem může být ovlivněna koncentrace warfarinu. Při užívání warfarinu s potencovaným přípravkem PREZISTA by měl být sledován INR (International Normalized Ratio). ANTIKONVULZIVA
Fenobarbital Fenytoin Nebylo studováno. Očekává se, že fenobarbital a fenytoin snižují koncentrace darunaviru v plazmě a přípravku zlepšujícího jeho farmakokinetiku. (indukce enzymů CYP450) PREZISTA podávaná s nízkou dávkou ritonaviru by se v kombinaci s těmito látkami neměla užívat. Podávání těchto léčivých přípravků v kombinaci PREZISTA/kobicistat je kontraindikováno (viz bod 4.3). Karbamazepin 200 mg dvakrát denně AUC karbamazepinu ↑ 45 % Cmin karbamazepinu ↑ 54 % Cmax karbamazepinu ↑ 43 % AUC darunaviru ↔ Cmin darunaviru ↓ 15 % Cmax darunaviru ↔ Pro přípravek PREZISTA/ritonavir se nedoporučuje úprava dávkování. Je-li nutno kombinovat přípravek PREZISTA/ritonavir a karbamazepin, je pacienty nutno monitorovat na potenciální nežádoucí účinky spojené s karbamazepinem. Je nutno monitorovat koncentrace karbamazepinu a pro adekvátní odpověď titrovat jeho dávku. Z uvedených poznatků vyplývá, že při podávání přípravku PREZISTA/ritonavir může být nutné dávku karbamazepinu snížit o 25 % - 50 %. Použití karbamazepinu s přípravkem PREZISTA a kobicistatem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Klonazepam Nebylo studováno. Podávání potencovaného přípravku PREZISTA s klonazepamem může zvýšit koncentrace klonazepamu. (inhibice CYP3A) Pokud se podává potencovaný přípravek PREZISTA a klonazepam, doporučuje se klinické sledování. ANTIDEPRESIVA
Paroxetin 20 mg jednou denně Sertralin 50 mg jednou denně Amitriptylin Desipramin Imipramin Nortriptylin Trazodon AUC paroxetinu↓ 39% Cmin paroxetinu ↓ 37% Cmax paroxetinu ↓ 36% AUC # darunaviru ↔ Cmin # darunaviru ↔ Cmax # darunaviru ↔ AUC sertralinu ↓ 49% Cmin sertralinu ↓ 49% Cmax sertralinu↓ 44% AUC # darunaviru ↔ Cmin # darunaviru ↓ 6% Cmax # darunaviru ↔ Současné užívání potencovaného přípravku PREZISTA a těchto antidepresiv může zvýšit koncentrace antidepresiv. (inhibice CYP2D6 a/nebo CYP3A) Pokud jsou antidepresiva současně podávána s potencovaným přípravkem PREZISTA, je doporučeno titrovat dávku antidepresiv na základě zhodnocení klinické odpovědi antidepresiv. Navíc pacienti, léčení stabilní dávkou těchto antidepresiv, u nichž byla zahájena léčba potencovaným přípravkem PREZISTA mají být sledováni pro adekvátní terapeutickou odpověď. Je doporučeno klinické sledování, pokud se současně podává potencovaný přípravek PREZISTA s těmito antidepresivy a může být třeba úprava dávkování antidepresiv. ANTIDIABETIKA
Metformin Nebylo studováno. Na základě teoretických úvah se očekává, že přípravek PREZISTA podávaný současně s kobicistatem zvýší plazmatické koncentrace metforminu (inhibice MATE1). Je doporučeno pečlivé sledování pacienta a úprava dávkování metforminu u pacientů, kteří užívají přípravek PREZISTA s kobicistatem. (neplatí pro přípravek PREZISTA podávaný současně s ritonavirem) ANTIDIEMETIKA
Domperidon Nebylo studováno. Současné podávání domperidonu s potencovaným přípravkem PREZISTA je kontraindikováno. ANTIMYKOTIKA
Vorikonazol Nebylo studováno. Ritonavir může snižovat koncentrace vorikonazolu v plazmě. (indukce enzymů CYP450 ritonavirem) Koncentrace vorikonazolu mohou být zvýšeny nebo sníženy, pokud je přípravek PREZISTA současně podáván s kobicistatem. (inhibice enzymů CYP450) Vorikonazol by neměl být užíván současně s potencovaným přípravkem PREZISTA, dokud nebude posouzen poměr prospěch/riziko pro užívání vorikonazolu. Flukonazol Isavukonazol Itrakonazol Posakonazol Klotrimazol Nebylo studováno. Potencovaná PREZISTA může zvýšit plazmatické koncentrace antimykotika posakonazol, isavukonazol, itrakonazol nebo flukonazol mohou zvýšit koncentrace darunaviru. (inhibice CYP3A a/nebo P-gp) Nebylo studováno. Současné systémové užívání klotrimazolu a potencovaného přípravku PREZISTA může zvýšit plazmatické koncentrace darunaviru a/nebo klotrimazolu. AUC24h darunaviru ↑ 33 % (na základě farmakokinetického populačního modelu) Je zapotřebí opatrnosti a je doporučeno klinické sledování. Pokud je zapotřebí současné užívání, neměla by denní dávka intrakonazolu překročit 200 mg. PŘÍPRAVKY NA LÉČBU DNY
Kolchicin Nebylo studováno. Současné užívání kolchicinu a potencovaného přípravku PREZISTA může zvýšit expozici kolchicinu. (inhibice CYP3A a/nebo P-gp) U pacientů s normální funkcí ledvin nebo jater, pokud je nutná léčba potencovaným přípravkem PREZISTA, se doporučuje snížit dávku kolchicinu nebo přerušit jeho podávání. U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater je použití potencovaného přípravku PREZISTA s kolchicinem kontraindikováno (viz bod 4.3). ANTIMALARIKA
Artemether/lumefantrin 80/480 mg, 6 dávek v 0., 8., 24., 36., 48. a
Rifampicin Rifapentin Nebylo studováno. Rifapentin a rifampicin jsou silné induktory CYP3A a bylo prokázáno, že způsobují hluboké poklesy v koncentracích jiných proteázových inhibitorů, což může vést ke ztrátě virologické odpovědi a rozvoji rezistence (indukce enzymu CYP450). Během pokusů překonat sníženou expozici zvýšením dávky jiných proteázových inhibitorů s nízkou dávkou ritonaviru byla zjištěna vysoká frekvence jaterních reakcí u rifampicinu. Kombinace rifapentinu a potencovaného přípravku PREZISTA se nedoporučuje. Kombinace rifampicinu a potencovaného přípravku PREZISTA je kontraindikována (viz bod 4.3). Rifabutin 150 mg obden AUCrifabutinu ↑ 55 % Cmin rifabutinu ↑ ND Cmax rifabutinu ↔ AUC darunaviru ↑ 53 % Cmin darunaviru ↑ 68 % Cmax darunaviru ↑ 39 % součet aktivních složek rifabutinu (mateřské léčivo
Dasatinib Nilotinib Vinblastin Vincristin Everolimus Irinotekan Nebylo studováno. Očekává se, že potencovaný přípravek PREZISTA zvyšuje plazmatické koncentrace těchto antineoplastik. (inhibice CYP3A) Koncentrace těchto léčivých přípravků může být zvýšena, pokud jsou podávány současně s potencovaným přípravkem PREZISTA, což vede ke zvýšení nežádoucích účinků obvykle spojovaných s těmito látkami. Opatrnosti je zapotřebí při kombinaci některého z těchto antineoplastik s potencovaným přípravkem PREZISTA a nízkou dávkou ritonaviru. Současné použití everolimu nebo irinotekanu a potencovaného přípravku PREZISTA se nedoporučuje. ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA
Kvetiapin Nebylo studováno. Očekává se, že potencovaný přípravek PREZISTA zvyšuje plazmatické koncentrace těchto antipsychotik. (inhibice CYP3A) Souběžné podávání kombinace potencovaného přípravku PREZISTA a kvetiapinu je kontraindikováno, protože by to mohlo zvýšit toxicitu související s kvetiapinem. Zvýšená koncentrace kvetiapinu může vést ke komatu (viz bod 4.3). Perfenazin Risperidon Thioridazin Lurasidon Pimozid Sertindol Nebylo studováno. Očekává se, že potencovaný přípravek PREZISTA zvýší plazmatické koncentrace těchto antipsychotik. (inhibice CYP3A, CYP2D6 a/nebo P-gp) Může být třeba snížit dávku těchto léčivých přípravků, pokud jsou podávány spolu s potencovaným přípravkem PREZISTA. Souběžné podávání potencovaného přípravku PREZISTA a lurasidonu, pimozidu nebo sertindolu je kontraindikováno (viz bod 4.3). BETABLOKÁTORY
Karvedilol Metoprolol Timolol Nebylo studováno. Očekává se, že potencovaný přípravek PREZISTA zvýší plazmatické koncentrace těchto betablokátorů. (inhibice CYP2D6) Při současném podávání potencovaného přípravku PREZSITA s betablokátory je doporučeno klinické sledování. Je třeba zvážit snížení dávky betablokátoru. BLOKÁTORY KALCIOVÝCH KANÁLŮ
Amlodipin Diltiazem Felodipin Nikardipin Nifedipin Verapamil Nebylo studováno. Při podávání potencovaného přípravku PREZISTA je možné očekávat zvýšení plazmatických koncentrací blokátorů kalciových kanálů. (inhibice CYP3A a/nebo CYP2D) Pokud jsou tato léčiva podávána současně s potencovaným přípravkem PREZISTA, doporučuje se klinické sledování léčebných a nežádoucích účinků. KORTIKOSTEROIDY
Kortikosteroidy primárně metabolizované prostřednictvím CYP3A (včetně betametasonu, budesonidu, flutikasonu, mometasonu, prednisonu, triamcinolonu) Flutikason: v klinické studii, kdy byly tobolky ritonaviru 100 mg podávány dvakrát denně současně s 50 µg flutikason-propionátu (4x denně) intranazálně po 7 dní zdravým subjektům, se významně zvýšily plazmatické hladiny flutikason-propionátu, zatímco hladiny endogenního kortizolu poklesly přibližně o 86 % (při 90% intervalu spolehlivosti 82 - 89 %). Vyšší účinky lze očekávat, pokud je flutikason inhalován. Systémové kortikosteroidní účinky včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese byly hlášeny u pacientů, kteří byli léčeni ritonavirem a inhalovali nebo si aplikovali intranazálně flutikason Účinky vysoké systémové expozice flutikasonu na plazmatické hladiny ritonaviru nejsou dosud známy. Další kortikosteroidy: interakce nebyly studovány. Plazmatické koncentrace těchto léčivých přípravků mohou být zvýšeny v případě současného podávání s potencovaným přípravkem PREZISTA, což vede k redukci sérových koncentrací kortisolu. Současné užívání potencovaného přípravku PREZISTA a kortikosteroidů, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A (např. flutikason-propionát nebo jiné inhalační nebo nazální kortikosteroidy) mohou zvyšovat riziko vzniku účinků systémově podávaných kortikosteroidů, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese. Současné užívání s kortikosteroidy metabolizovanými CYP3A se nedoporučuje, ledaže potenciální prospěch léčby pro pacienta převažuje nad rizikem a v takovém případě musí být pacienti pečlivě sledováni z důvodu systémových účinků kortikosteroidů. Alternativní kortikosteroidy, které jsou méně závislé na metabolismu CYP3A, např. beklometason pro intranazální nebo inhalační podání musí být zváženy, hlavně v případě dlouhodobého používání. Dexamethason (systémový) Nebylo studováno. Dexamethason může snižovat koncentrace darunaviru v plazmě. (indukce CYP3A) Systémově podaný dexamethason by měl být v kombinaci s potencovaným přípravkem PREZISTA užíván s opatrností. ANTAGONISTÉ ENDOTELINOVÉHO RECEPTORU Bosentan Nebylo studováno. Současné podávání bosentanu a potencovaného přípravku PREZISTA může zvyšovat plazmatické koncentrace bosentanu. Očekává se, že bosentan sníží plazmatické koncentrace darunaviru a/nebo a jeho přípravků zlepšující farmakokinetiku. Při současném podávání s přípravkem PREZISTA a nízkou dávkou ritonaviru je nutno monitorovat toleranci pacienta k bosentanu. Není doporučeno současné podávání přípravku PREZISTA s kobicistatem a bosentanem. PŘÍMO ÚČINKUJÍCÍ ANTIVIROTIKA PROTI VIRU HEPATITIDY C (HCV
)Proteázové inhibitory NS3-4A Elbasvir/grazoprevir Potencovaný přípravek PREZISTA může zvýšit expozici ke grazopreviru. (inhibice CYP3A a OATP1B) Současné užívání potencovaného přípravku PREZISTA s elbasvirem/grazoprevirem je kontraindikováno (viz bod 4.3.). Boceprevir 800 mg třikrát denně AUC bocepreviru ↓ 32 % Cmin bocepreviru ↓ 35 % Cmax bocepreviru ↓ 25 % AUC darunaviru ↓ 44 % Cmin darunaviru ↓ 59 % Cmax darunaviru ↓ 36 % Kombinace potencovaného přípravku PREZISTA s boceprevirem se nedoporučuje. Glekaprevir/pibrentasvir Na základě teoretických úvah může potencovaný přípravek PREZISTA zvýšit expozici glekapreviru a pibrentasviru. (inhibice P-gp, BCRP a/nebo OATP1B1/3) Nedoporučuje se současné podávání potencovaného přípravku PREZISTA s glekaprevirem/pibrentasvirem. Simeprevir AUC simepreviru ↑ 159% Cmin simepreviru ↑ 358% Cmax simepreviru ↑ 79% AUC darunaviru ↑ 18% Cmin darunaviru ↑ 31% Cmax darunaviru Ve studii interakcí byla dávka simepreviru 50 mg při současném podávání darunaviru/ritonaviru srovnávána s dávkou 150 mg ve skupině léčené samotným simeprevirem. Není doporučeno současné podávání potencovaného přípravku PREZISTA se simeprevirem. ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY
Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)
Nebylo studováno. Očekává se, že třezalka tečkovaná snižuje plazmatické koncentrace darunaviru a a přípravků zlepšujících jeho farmakokinetiku. (indukce CYP450) Potencovaný přípravek PREZISTA nesmí být užíván společně s přípravky, které obsahují třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum ) (viz bod 4.3). Jestliže pacient již třezalku užívá, ukončete její užívání a v případě možnosti zkontrolujte virové hladiny. Expozice darunaviru (a také expozice ritonaviru) mohou po ukončení podávání třezalky stoupat. Indukční účinek může po ukončení léčby třezalkou přetrvávat po dobu nejméně 2 týdnů. INHIBITORY HMG CO-A REDUKTÁZY Lovastatin Simvastatin Nebylo studováno. U lovastatinu a simvastatinu se při současné léčbě potencovaným přípravkem PREZISTA očekává výrazné zvýšení jejich plazmatických koncentrací. (inhibice CYP3A) Zvýšené koncentrace lovastatinu nebo simvastinu v plazmě mohou vyvolat myopatii, včetně rhabdomyolýzy. Současné užívání potencovaného přípravku PREZISTA podávaného s nízkou dávkou ritonaviru s lovastatinem a simvastatinem je proto kontraindikováno (viz bod 4.3). Atorvastatin 10 mg jednou denně AUC atorvastatinu ↑ 3 - 4krát Cmin atorvastatinu ↑ ≈5,5 - 10krát Cmax atorvastatinu ↑ ≈2krát
AUC atorvastatinu ↑ 290 % Ω Cmax atorvastatinu ↑ 319 % Ω Cmin atorvastatinu ND Ω Ω s darunavirem/kobicistatem 800/150 mg Pokud je žádoucí současné užívání atorvastatinu a potencovaného přípravku PREZISTA, doporučuje se zahájit léčbu atrovastatinem v dávce 10 mg jednou denně. Postupným zvyšováním dávky atorvastatinu může být dosaženo uspokojivé léčebné odpovědi. Pravastatin 40 mg jednotlivá dávka AUC pravastatinu ↑ 81 %¶ Cmin pravastatinu ND Cmax pravastatinu ↑ 63 % ¶ u omezeného počtu subjektů byl pozorován až pětinásobný vzestup Pokud je žádoucí současné užívání pravastatinu a potencovaného přípravku PREZISTA, doporučuje se zahájit léčbu co nejnižší možnou dávkou pravastatinu a dávku postupně zvyšovat až do dosažení požadovaného klinického účinku, za současného sledování bezpečnosti. Rosuvastatin 10 mg jednou denně AUC rosuvastatinu ↑ 48 %║ Cmax rosuvastatinu ↑ 144 % ║ ║ na základě údajů publikovanýchu darunaviru/ritonaviru AUC rosuvastatinu ↑ 93 %§ Cmax rosuvastatinu ↑ 277 % § Cmin rosuvastatinu ND § § s darunavirem/kobicistatem 800/150 mg Pokud je žádoucí současné užívání rosuvastatinu a potencovaného přípravku PREZISTA, doporučuje se zahájit léčbu co nejnižší možnou dávkou rosuvastatinu a dávku postupně zvyšovat až do dosažení požadovaného klinického účinku, za současného sledování bezpečnosti. JINÁ LÉČIVA OVLIVŇUJÍCÍ HLADINY LIPIDŮ
Lomitapid Na základě teoretických úvah se očekává, že potencovaný přípravek PREZISTA zvýší expozici lomitapidu, pokud se podává současně. (inhibice CYP3A) Současné podávání je kontraindikováno (viz bod 4.3) ANTAGONISTÉ H2-RECEPTORU
Ranitidin 150 mg dvakrát denně # AUC darunaviru ↔ # Cmin darunaviru ↔ # Cmax darunaviru ↔ Potencovaný přípravek PREZISTA podávaný s nízkou dávkou ritonaviru může být užíván současně s antagonisty H2-receptorů bez úpravy dávkování. IMMUNOSUPRESIVA
Cyklosporin Sirolimus Takrolimus Everolimus Nebylo studováno. Expozice těchto imunosupresiv bude zvýšena, pokud budou podávány s potencovaným přípravkem PREZISTA. (inhibice CYP3A) Při této kombinaci musí být prováděno terapeutické sledování imunosupresivní látky. Současné použití everolimu a potencovaného přípravku PREZISTA se nedoporučuje. INHALAČNÍ BETA MIMETIKA Salmeterol Nebylo studováno. Současné podávání salmeterolu a potencovaného darunaviru může zvyšovat plazmatické koncentrace salmeterolu. Současné podávání salmeterolu a potencovaného přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru se nedoporučuje. Kombinace může vést ke zvýšenému riziku kardiovaskulárních nežádoucích účinků salmeterolu, včetně prodloužení QT intervalu, vzniku palpitací a sinusové tachykardie. OPIOIDY / LÉČBA ZÁVISLOSTI NA OPIOIDECH
Methadon individuální dávka v rozmezí od 55 mg do 150 mg jednou denně AUC R(-) methadonu ↓ 16 % Cmin R(-) methadonu ↓ 15 % Cmax R(-) methadonu ↓ 24 % Oproti tomu kombinace PREZISTA/kobicistat může zvýšit plazmatické koncentrace methadonu (viz SPC kobicistatu). Při zahájení společného podávání s potencovaným přípravkem PREZISTA není nutno upravovat dávkování methadonu. Úprava dávky methadonu však může být nutné při současném podávání po delší období. Proto se doporučuje klinické monitorování, protože u některých pacientů je třeba upravit udržovací léčbu. Buprenorfin/naloxon 8/2 mg - 16/4 mg jednou denně AUC buprenorfinu ↓ 11 % Cmin buprenorfinu ↔ Cmax buprenorfinu ↓ 8 % AUC norbuprenorfinu ↑ 46 % Cmin norbuprenorfinu ↑ 71 % Cmax norbuprenorfinu ↑ 36 % AUC naloxonu ↔ Cmin naloxonu ND Cmax naloxonu ↔ Klinický význam zvýšení farmakokinetických parametrů norbuprenorfinu nebyl stanoven. Úprava dávkování buprenorfinu pravděpodobně není při současném podávání s potencovaným přípravkem PREZISTA nutná, ale doporučuje se důkladné klinické monitorování známek opiátové toxicity. Fentanyl Oxykodon Tramadol Na základě teoretických úvah může potencovaný přípravek PREZISTA zvýšit plazmatické koncentrace těchto analgetik. (inhibice CYP2D6 a/nebo CYP3A) Pokud se s těmito analgetiky podává potencovaný přípravek PREZISTA, doporučuje se klinické sledování. ESTROGENOVÁ ANTIKONCEPCE
Drospirenon Ethinylestradiol (3 mg/0,02 mg jednou denně) Ethinylestradiol Norethisteron 35 g/1 mg jednou denně AUC drospirenonu ↑ 58 %€ Cmin drospirenonu ND € Cmax drospirenonu ↑ 15 % € AUC ethinylestradiolu 30 %€ Cmin ethinylestradiolu ND € Cmax ethinylestradiolu 14 % € € s darunavirem/kobicistatem AUC ethinylestradiolu ↓ 44 %β Cmin ethinylestradiolu ↓ 62 % β Cmax ethinylestradiolu ↓ 32 % β AUC norethisteronu ↓ 14 %β Cmin norethisteronu ↓ 30 % β Cmax norethisteronu ↔ β β s darunavirem/ritonavirem Pokud se s přípravky obsahujícími drospirenon podává přípravek PREZISTA, doporučuje se kvůli potenciálu k hyperkalémii klinické sledování. Při současném užívání potencovaného přípravku PREZISTA a estrogenních antikoncepčních přípravků se doporučuje využít alternativní nebo doplňující antikoncepční metody. Pacientky, které užívají estrogeny v rámci hormonální substituční léčby, mají být klinicky sledovány pro možnost známek estrogenní deficience. ANTAGONISTÉ OPIOIDŮ
Naloxegol Nebylo studováno. Současné podávání potencovaného přípravku PREZISTA s naloxegolem je kontraindikováno. INHIBITORY 5-FOSFODIESTERÁZY (PDE-5) Léčba erektilní dysfunkce Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil Ve studiích interakcí# byla systémová expozice sildenafilu srovnatelná po užití jedné dávky 100 mg sildenafilu samostatně a po užití jedné dávky 25 mg sildenafilu současně s přípravkem PREZISTA a nízkou dávkou ritonaviru. Kombinace avanafilu a potencovaného přípravku PREZISTA je kontraindikována (viz bod 4.3). Při současném užívání jiných PDE-5 inhibitorů k léčbě erektilní dysfunkce spolu s potencovaným přípravkem PREZISTA je nutná zvýšená opatrnost. Pokud je indikováno současné užívání potencovaného přípravku PREZISTA se sildenafilem, vardenafilem nebo tadalafilem, doporučuje se nepřekročit jednotlivou dávku sildenafilu 25 mg za 48 hodin, jednotlivou dávku vardenafilu 2,5 mg za 72 hodin nebo jednotlivou dávku tadalafilu 10 mg za 72 hodin. Léčba plicní arteriální hypertenze Sildenafil Tadalafil Nebylo studováno. Současné užívání sildenafilu nebo tadalafilu k léčbě plicní arteriální hypertenze a potencovaného přípravku PREZISTA může zvyšovat plazmatické koncentrace sildenafilu nebo tadalafilu. (inhibice CYP3A) Bezpečná a účinná dávka sildenafilu k léčbě plicní arteriální hypertenze podávaného současně s potencovaným přípravkem PREZISTA nebyla stanovena. Existuje zvýšený potenciál pro nežádoucí účinky spojené se sildenafilem (včetně poruch vidění, hypotenze, prodloužené erekce a synkopy). Proto je současné podávání potencovaného přípravku PREZISTA a sildenafilu k léčbě plicní arteriální hypertenze kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné podávání tadalafilu k léčbě plicní arteriální hypertenze a potencovaného přípravku PREZISTA se nedoporučuje. INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY
Omeprazol 20 mg jednou denně # AUC darunaviru ↔ # Cmin darunaviru ↔ # Cmax darunaviru ↔ Potencovaný přípravek PREZISTA může být užíván současně s inhibitory protonové pumpy bez úpravy dávkování PREZISTA SEDATIVA/HYPNOTIKA Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenterální) Triazolam Zoldipem Midazolam (perorální) Zoldipem Nebylo studováno. Sedativa/hypnotika jsou značně metabolizována CYP3A. Současné podávání potencovaného přípravků PREZISTA může způsobit velké zvýšení koncentrací těchto léčivých přípravků. Pokud je současně s potencovaným přípravkem PREZISTA podáván parenterální midazolam může to způsobit velké zvýšení koncentrace tohto benzodiazepinu.Údaje ze současného užívání parenterálního midazolamu s jinými inhibitory proteáz předpokládají možné zvýšení plazmatických koncentrací midazolamu 3-4x. Je doporučeno klinické sledování v případě současného podání potencovaného přípravku PREZISTA s těmito sedativy/hypnotiky. Podávání přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru a triazolamu je kontraindikováno. Společné podání přípravků PREZISTA/ritonaviru s parenterálním midazolamem by mělo být prováděno na jednotce intenzivní péče (JIP) nebo v podobných podmínkách, které zajistí pečlivé klinické sledování a příslušnou léčbu v případě respirační nedostatečnosti a/nebo prodloužené sedace. Je třeba zvážit úpravu dávkování midazolamu zejména, pokud je podávána více než jedna dávka midazolamu. Potencovaný přípravek PREZISTA s triazolamem a perorálním midazolamem je kontraindikován (viz bod 4.3). LÉČBA PŘEDČASNÉ EJAKULACE
Dapoxetin Nebylo studováno. Současné podávání potencovaného přípravku PREZISTA s dapoxetinem je kontraindikováno. UROLOGIKA
Fesoterodin Solifenacin Nebylo studováno. Je třeba opatrnosti a sledování nežádoucích účinků fesoteridonu nebo solifenacinu. Možná bude nutné snížit dávku fesoteridonu nebo solifenacinu. #
Studie byly provedeny při dávkách darunaviru nižších než doporučených nebo při různých dávkovacích režimech (viz bod 4.2 Dávkování) † Účinnost a bezpečnost podávání přípravku PREZISTA se 100 mg ritonaviru a kterýmkoli dalším HIV PI (např. (fos)amprenavirem, nelfinavirem a tipranavirem) nebyly u pacientů s HIV stanoveny. Podle současných léčebných postupů se podávání více než jednoho inhibitoru proteázy obecně nedoporučuje. ‡ Studie byla provedena s tenofovir-disoproxil-fumarátem v dávce 300 mg jednou denně. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství Obecným pravidlem je, že před rozhodnutím použít antivirotikum k léčbě infekce HIV u těhotných žen a následně ke snížení rizika vertikálního přenosu HIV na novorozence je nutno vzít v úvahu údaje získané u zvířat a klinickou zkušenost u těhotných žen. U těhotných žen nejsou k dispozici odpovídající, dobře kontrolované studie sledující vliv darunaviru na těhotenství. Studie na zvířatech nenaznačují přímé škodlivé účinky s ohledem na těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Přípravek PREZISTA podávaný s nízkou dávkou ritonaviru by měl být užíván během těhotenství pouze, pokud přínos léčby převýší možné riziko. Léčba darunavirem/kobicistatem v dávce 800/150 mg těhotenství může vést k nízké expozici darunaviru (viz bod 5.2), což může být spojeno se zvýšeným rizikem selhání léčby a zvýšeným rizikem přenosu HIV na dítě. Léčba přípravkem PREZISTA/kobicistatem se v těhotenství nemá zahajovat, a ženy, které během léčby přípravkem PREZISTA/kobicistatem otěhotní, mají být převedeny na alternativní režim (viz body 4.2 a 4.4). Kojení Není známo, zda je darunavir vylučován do mateřského mléka. Ve studiích na laboratorních potkanech bylo prokázáno vylučování darunaviru do mléka a vysoké hladiny (1 000 mg/kg/den) měly za následek toxické účinky. Jak vzhledem k možnosti přenosu HIV, tak i vzhledem k možným nežádoucím účinkům u kojených dětí, by matky měly být poučeny, aby při léčbě přípravkem PREZISTA v žádném případě nekojily. Fertilita Údaje o účinku darunaviru na fertilitu u lidí nejsou k dispozici. U laboratorních potkanů, kterým byl podáván darunavir, nebyl pozorován žádný vliv na páření nebo fertilitu (viz bod 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
PREZISTA v kombinaci s kobicistatem nebo ritonavirem nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U některých pacientů však byly během léčby přípravkem PREZISTA podávaným s kobicistatem nebo nízkou dávkou ritonaviru hlášeny závratě. Je to nutné mít na paměti při posuzování schopnosti pacienta řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8). 4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn profilu bezpečnosti Během klinického vývojového programu (n = 2 613 již dříve léčených subjektů, u kterých byla zahájena léčba kombinací PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně), se u 51,3 % subjektů objevil alespoň jeden nežádoucí účinek. Celková střední doba léčby byla 95,3 týdne. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky z klinických studií a spontánních hlášení byly průjem, nauzea, vyrážka, bolest hlavy a zvracení. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky jsou akutní selhání ledvin, infarkt myokardu, imunorestituční zánětlivý syndrom, trombocytopenie, osteonekróza, průjem, hepatitida a pyrexie. Podle 96týdenní analýzy byl bezpečnostní profil kombinace PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou denně u dosud neléčených pacientů podobný profilu zjištěnému u kombinace PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně u již léčených pacientů s výjimkou nauzey, která byla pozorována častěji u pacientů dosud neléčených. Intenzita nauzey byla převážně mírná. Ve 192týdenní analýze u dosud neléčených pacientů, u kterých střední doba léčby kombinací PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou denně byla 162,5 týdne, nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní nálezy. Během klinické studie fáze III GS-US-216-130 s darunavirem/kobicistatem (N = 313 dosud neléčených a již léčených pacientů), zaznamenalo 66,5 % osob alespoň jeden nežádoucí účinek. Léčba trvala průměrně 58,4 týdne. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly průjem (28 %), nauzea (23 %) a vyrážka (16 %). Závažné nežádoucí účinky jsou diabetes melitus, hypersenzitivita (na přípravek), imunorestituční zánětlivý syndrom, vyrážka a zvracení. Pro informace o kobicistatu nahlédněte do Souhrnu údajů o přípravku kobicistatu. Tabelovaný seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou řazeny dle tříd orgánových systémů a kategorie četnosti. V každé kategorii četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny s klesající závažností. Kategorie četnosti jsou definovány následovně: velmi časté (1/10), časté ( 1/100 až 1/10), méně časté ( 1/1 000 až 1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Nežádoucí účinky s darunavirem/ritonavirem pozorované v klinických studiích a post-marketingu Třídy orgánových systémů dle MedDRA Četnost Nežádoucí účinek Infekce a infestace
méně časté herpes simplexPoruchy krve a lymfatického systému méně časté trombocytopenie, neutropenie, anemie, leukopenie vzácné zvýšení počtu eosinofilů Poruchy imunitního systému
méně časté imunorestituční zánětlivý syndrom, hypersenzitivita (léková) Endokrinní poruchy
méně časté hypotyreóza, zvýšení tyreostimulačního hormonu v krvi Poruchy metabolismu a výživy
časté diabetes mellitus, hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hyperlipidemie méně časté dna, anorexie, snížení chuti k jídlu, snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti, hyperglykemie, insulinová rezistence, snížení HDL, zvýšení chuti k jídlu, polydipsie, zvýšení laktát-dehydrogenázy v krvi Psychiatrické poruchy
časté insomnie méně časté deprese, dezorientace, úzkost, porucha spánku, neobvyklé sny, noční můry, snížení libida vzácné stav zmatenosti, změna nálady, neklid Poruchy nervového systému
časté bolest hlavy, periferní neuropatie, závratě méně časté letargie, parestézie, hypestézie, dysgeuzie, porucha pozornosti, porucha paměti, somnolence vzácné synkopa, konvulze, ageuzie, porucha spánkového rytmu Poruchy oka
méně časté překrvení spojivky, suché oko vzácné porucha zraku Poruchy ucha a labyrintu
méně časté vertigoSrdeční poruchy méně časté infarkt myokardu, angina pectoris, prodloužený QT na EKG, tachykardie vzácné akutní infarkt myokardu, sinová bradykardie, palpitace Cévní poruchy
méně časté hypertenze, návalyRespirační, hrudní a mediastinální poruchy méně časté dyspnoe, kašel, epistaxe, podráždění hrdla vzácné rinorea Gastrointestinální poruchy
velmi časté průjem časté zvracení, nauzea, bolest břicha, zvýšení krevní amylázy, dyspepsie, distenze břicha, flatulence méně časté pankreatitida, gastritida, gastroezofageální reflux, aftózní stomatitida, regurgitace žaludečního obsahu, sucho v ústech, břišní diskomfort, zácpa, zvýšení lipázy, říhání, orální dysestézie vzácné stomatitida, hematemeza, cheilitida, suché rty, povleklý jazyk Poruchy jater a žlučových cest
časté zvýšení alaninaminotransferázy méně časté hepatitida, cytolytická hepatitida, steatóza jater, hepatomegalie, zvýšení transamináz, zvýšení aspartátaminotransferázy, zvýšení bilirubinu v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení gamaglutamyltransferázy Poruchy kůže a podkožní tkáně
časté vyrážka (včetně makulózní, makulopapulózní, papulózní, erytematické a svědivé vyrážky), pruritus méně časté angioedém, generalizovaná vyrážka, alergická dermatitida, kopřivka, ekzém, erytém, hyperhidróza, noční pocení, alopecie, akné, suchá kůže, pigmentace nehtů vzácné DRESS, Stevens-Johnsonův syndrom, erythema multiforme, dermatitida, seboroická dermatitida, kožní léze, xeroderma není známo toxická epidermální nekrolýza, akutní generalizovaná exantematózní pustulóza Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
méně časté myalgie, osteonekróza, svalové stahy, svalová slabost, artralgie, bolest končetin, osteoporóza, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi vzácné muskoskeletální ztuhlost, artritida, ztuhlost kloubů Poruchy ledvin a močových cest
méně časté akutní selhání ledvin, selhání ledvin, nefrolitiáza, zvýšení kreatininu v krvi, proteinurie, bilirubinurie, dysurie, nykturie, polakisurie vzácné snížení clearance kreatininu ledvinami Poruchy reprodukčního systému a prsu
méně časté erektilní dysfunkce, gynekomastieCelkové poruchy a reakce v místě aplikace časté astenie, únava méně časté pyrexie, bolest na hrudi, periferní otok, malátnost, pocit tepla, podráždění, bolest vzácné zimnice, neobvyklý pocit, xeróza Nežádoucí účinky pozorované u darunavirem/kobicistatem u dospělých pacientů
Třídy orgánových systémů dle MedDRA Četnost Nežádoucí účinek Poruchy imunitního systému
časté hypersenzitivita (léková) méně časté imunorestituční zánětlivý syndrom Poruchy metabolismu a výživy
časté anorexie, diabetes melitus, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, hyperlipidemie Psychiatrické poruchy
časté nenormální snyPoruchy nervového systému velmi časté bolest hlavy Gastrointestinální poruchy
velmi časté průjem, nauzea časté zvracení, bolesti břicha, zvětšení břicha, dyspepsie, flatulence, zvýšená hladina pankreatických enzymů méně časté akutní pankreatitida, Poruchy jater a žlučových cest
časté zvýšená hladina hepatálních enzymů méně časté hepatitida, cytolytická hepatitida Poruchy kůže a podkožní tkáně
velmi časté Vyrážka (zahrnující makulární, makulopapilární, papulární erytemy, lokalizované či genaralizované vyrážky a alergické dermatitidy) časté angioedém, pruritus, urtikarie vzácné Reakce na léčivou látku s eosinofilií a systémovými příznaky, Stevens-Johnsonův syndrom Není známo (z dostupných údajů nelze určit) Toxická epidermální nekrolýza, akutní generalizovaný pustulózní exantém Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
časté myalgie méně časté osteonekróza* Poruchy reprodukčního systému a prsu
méně časté gynekomastie*Celkové poruchy a reakce v místě aplikace časté únava méně časté astenie Vyšetření
časté zvýšená hladina kreatininu v krvi
V klinických studiích byla vyrážka nejčastěji mírná až středně těžká, často se vyskytovala během prvních čtyř týdnů léčby a s dalším podáváním vymizela. Pro případy těžkých kožních reakcí je varování uvedeno v bodu 4.4. Ve studii s jednou skupinou, která hodnotila darunavir 800 mg jednou denně v kombinaci s kobicistatem 150 mg jedenou denně a jinými antiretrovirotiky, 2,2 % pacientů ukončilo léčbu kvůli vyrážce. Během klinického vývojového programu s raltegravirem u již dříve léčených pacientů byla vyrážka, bez ohledu na kauzalitu, častější u režimů obsahujících přípravek PREZISTA + raltegravir ve srovnání s režimy obsahujícími přípravek PREZISTA bez raltegraviru nebo raltegravir bez přípravku PREZISTA. Vyrážka, která byla zkoušejícím považována za související s prodáním léčivého přípravku, měla výskyt podobný. Podíly výskytu vyrážky (všech kauzalit) upravené podle expozice byly 10,9; 4,2 resp. 3,8 na 100 pacientoroků; a u vyrážky spojené s podáním léčivého přípravku 2,4; 1,1 resp. 2,3 na 100 pacientoroků. Vyrážky pozorované v klinických studiích byly většinou mírné až středně těžké a nevedly k ukončení léčby (viz bod 4.4). Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4). Muskuloskeletální abnormality
Při užití proteázových inhibitorů zejména v kombinaci s NRTIs byly hlášeny zvýšení CPK, myalgie, myositida a vzácně rhabdomyolýza. Případy osteonekrózy byly hlášeny zejména u pacientů s všeobecně uznávanými rizikovými faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo dlouhodobou expozicí kombinované antiretrovirové terapii (CART). Frekvence výskytu není známa (viz bod 4.4). Imunorestituční zánětlivý syndrom
U HIV infikovaných pacientů se závažnou imunitní deficiencí se mohou při zahájení kombinované antiretrovirové léčby (CART) objevit zánětlivé reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4). Krvácení u hemofilických pacientů
U hemofilických pacientů léčených antiretrovirovými proteázovými inhibitory byly hlášeny případy zvýšeného spontánního krvácení (viz bod 4.4). Pediatrická populace Posouzení bezpečnosti u pediatrických pacientů je založeno na 48týdenní analýze údajů o bezpečnosti ze dvou studií fáze II. Hodnoceny byly následující populace pacientů (viz bod 5.1) ● 80 dětských pacientů ve věku 6 až 17 let a s tělesnou hmotností alespoň 20 kg infikovaných virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky, kteří dostávali tablety PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru v kombinaci s jinými antiretrovirotiky. ● 21 dětských pacientů infikovaných virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky ve věku 3 až < 6 let a s tělesnou hmotností 10 až < 20 kg (16 účastníků od 15 kg do < 20 kg), kteří dostávali perorální suspenzi PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky ● 12 dětských pacientů infikovaných virem HIV-1 dosud neléčených antiretrovirotiky ve věku od 12 do 17 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg, kteří dostávali tablety přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru jednou denně v kombinaci s jinými antiretrovirotiky (viz bod 5.1). Celkově byl bezpečnostní profil u těchto pediatrických pacientů podobný bezpečnostnímu profilu zjištěnému u dospělé populace. Další skupiny pacientů Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C
Mezi 1 968 pacienty léčenými přípravkem PREZISTA podávaným s ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně), kteří již byli dříve léčeni, bylo 236 pacientů infikováno současně hepatitidou B nebo C. U současně infikovaných pacientů byla vyšší pravděpodobnost výchozího a náhlého zvýšení jaterních aminotransferáz než u pacientů bez chronické virové hepatitidy (viz bod 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích učinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování
Zkušenosti s akutním předávkováním přípravkem PREZISTA podávaným s kobicistatem nebo nízkou dávkou ritonaviru jsou u lidí omezené. Jednorázová dávka perorálního roztoku darunaviru až do 3 200 mg a darunaviru tablet až do dávky 1 600 mg v kombinaci s ritonavirem byly podány zdravým dobrovolníkům bez neobvyklých symptomatických projevů. Proti předávkování přípravkem PREZISTA neexistuje specifické antidotum. Léčba předávkování přípravkem PREZISTA spočívá v celkové podpůrné léčbě, včetně sledování životních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. Vzhledem k vysoké vazebnosti darunaviru na proteiny není pravděpodobné, že by k odstranění léčivé látky významně přispěla dialýza. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémové použití, inhibitory proteázy, ATC kód: J05AE10 Mechanismus účinku Darunavir je inhibitor dimerizace a katalytické aktivity HIV-1 proteázy (KD 4,5x 10 -12 M). Selektivně inhibuje štěpení HIV kódovaných Gag-Pol polyproteinů v buňkách infikovaných virem a tím brání tvorbě zralých infekčních virových částic. Antivirové účinky in vitro Darunavir je účinný proti laboratorním kmenům a klinickým izolátům HIV-1 a laboratorním kmenům HIV-2 v akutně infikovaných T-buněčných liniích, mononukleárních buňkách lidské periferní krve a v lidských monocytech/makrofázích s průměrnými EC50 hodnotami v rozmezí od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml). In vitro má darunavir antivirový účinek proti širokému spektru HIV-1 skupiny M (A, B, C, D, E, F, G) a skupiny O primárních izolátů s EC50 hodnotami v rozmezí od < 0,1 do 4,3 nM. Hodnoty EC50 jsou značně pod 50 % koncentrace buněčné toxicity, která se pohybuje od 87 µM do > 100 µM. Rezistence Selekce in vitro -rezistentního viru darunaviru z divokého (terénního) typu HIV-1 byla zdlouhavá (> 3 roky). Selektované viry nebyly schopny růst v přítomnosti darunaviru v koncentracích vyšších než 400 nM. Viry selektované za těchto podmínek a vykazující sníženou citlivost k darunaviru (rozmezí: 23 - 50násobné) měly zakotvenou substituci 2 až 4 aminokyselin v proteázovém genu. Snížená citlivost těchto virů k darunaviru ve vybraných experimentech nemůže být vysvětlována vznikem těchto proteázových mutací. Údaje z klinických hodnocení u pacientů již dříve léčených antiretrovirotiky (TITAN a souhrnná analýza z hodnocení POWER 1, 2 a 3 a DUET 1 a 2) ukázaly, že virologická odpověď na přípravek PREZISTA podávaný s nízkou dávkou ritonaviru byla snížena, pokud na počátku byly přítomny 3 nebo více darunavirových RAM (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L nebo M, T74P, L76V, I84V a L89V), nebo pokud se tyto mutace vyvinuly během léčby. Nárůst výchozí násobné změny střední účinné koncentrace (EC50) (FC) darunaviru byl spojen se snižováním virologické odpovědi. Byly identifikovány spodní a vrchní klinické hranice 10 a 40. Izoláty s výchozí FC ≤ 10 jsou citlivé; izoláty s FC > 10 až 40 mají sníženou citlivost; izoláty a FC
40 jsou rezistentní (viz Klinické výsledky). Viry izolované od pacientů léčených kombinací PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně, u kterých došlo k virologickému selhání - virologickému relapsu (reboundu), které byly citlivé k tipranaviru na počátku léčby, zůstaly ve většině případů citlivé k tipranaviru i po léčbě. Nejnižší četnosti vzniku rezistentních HIV virů jsou pozorovány u pacientů dosud antiretrovirotiky neléčených, kterým je poprvé podáván darunavir v kombinaci s jinými antivirotiky. Tabulka níže ukazuje vývoj mutací a ztrátu citlivosti k PI při virologických selháních v době dosažení cílového parametru hodnocení ARTEMIS , ODIN a TITAN . ARTEMIS Týden 192 ODIN Týden 48 TITAN Týden 48 PREZISTA/ ritonavir 800/100 mg jednou denně N = 343 PREZISTA/ ritonavir 800/100 mg jednou denně N = 294 PREZISTA/ ritonavir 600/100 mg dvakrát denně N = 296 PREZISTA/ ritonavir 600/100 mg dvakrát denně N = 298 Celkový počet virologických selhánía, n (%) 55 (16,0 %) 65 (22,1 %) 54 (18,2 %) 31 (10,4 %) Pacienti v reboundu 39 (11,4 %) 11 (3,7 %) 11 (3,7 %) 16 (5,4 %) Subjekty nereagující na léčbu 16 (4,7 %) 54 (18,4 %) 43 (14,5 %) 15 (5,0 %) Počet subjektů s virologickým selháním a párovanými genotypy počátek/konec léčby, u kterých se vyvinuly mutaceb při dosažení cílového parametru hodnocení, n/N Primární (velké) PI mutace 0/43 1/60 0/42 6/28 PI RAM 4/43 7/60 4/42 10/28 Počet subjektů s virologickým selháním a párovanými genotypy počátek/konec léčby, u kterých se objevila ztráta citlivosti k PI při dosažení cílového parametru hodnocení ve srovnání s výchozím stavem, n/N PI darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26 amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22 atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22 indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24 lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23 sachuinavir 0/39 0/56 0/40 0/22 tipranavir 0/39 0/58 0/41 1/25 a TLOVR VF neupravený algoritmus založený na HIV-1 RNA < 50 kopiích/ml, s výjimkou hodnocení TITAN (HIV-1 RNA < 400 kopií/ml) b seznam IAS-USA Nízké míry rozvoje rezistence viru HIV-1 byly pozorované u pacientů dosud neléčených ART, kteří byli prvně léčeni darunavirem/kobicistatem jednou denně v kombinaci s jinou ART a u pacientů již dříve léčených ART bez RAM vůči darunaviru, kteří dostávali darunavir/kobicistat v kombinaci s jinou ART. Níže uvedená tabulka zobrazuje vývoj HIV-1 proteázových mutací a rezistenci vůči PI při virologickém selhání v závěru léčby ve studii GS-US-216-130. GS-US-216-0130
- týden Dosud neléčení pacienti darunavir/kobicistat 800/150 mg jedenou denně N=295 Již dříve léčení pacienti darunavir/kobicistat 800/150 mg jednou denně N=18 Počet pacientů s virologickým selháníma a údaji o genotypu, u kterých se vyvinuly mutace b v závěru léčby, n/N Primární (hlavní) PI mutace 0/8 1/7 PI RAM 2/8 1/7 Počet pacientů s virologickým selháníma a údaji o fenotypu, které ukazují na rezistenci na PI v závěru léčbyc, n/N HIV PI darunavir 0/8 0/7 amprenavir 0/8 0/7 atazanavir 0/8 0/7 indinavir 0/8 0/7 lopinavir 0/8 0/7 sachvinavir 0/8 0/7 tipranavir 0/8 0/7 a Virologické selhání bylo definováno jako: nikdy nepotlačené: potvrzení snížení HIV-1 RNA < 1 log10 proti výchozí hodnotě a ≥ 50 kopií/ml v 8. týdnu; rebound: HIV-1 RNA < 50 kopií/ml s následným potvrzením HIV-1 RNA na ≥ 400 kopií/ml nebo potvrzený nárůst > 1 log10 HIV-1 RNA z nejnižšího bodu; ukončení s HIV-1 RNA ≥ 400 kopií/ml při poslední návštěvě b záznamy IAS-USA c V GS-US216-0130 úvodní fenotyp nebyl dostupný. Zkřížená rezistence FC darunaviru byla menší než 10 pro 90 % z 3 309 klinických izolátů rezistentních k amprenaviru, atazanaviru, indinaviru, lopinaviru, nelfinaviru, ritonaviru, sachinaviru a/nebo tipranaviru, což prokazuje, že viry rezistentní k většině PI zůstávají citlivé k darunaviru. U virologických selhání ve studii ARTEMIS nebyla pozorována žádná zkřížená rezistence s jinými PI. U virologických selhání ve studii GS-US-216-130 nebyla pozorována žádná zkřížená rezistence s jinými HIV PI. Klinické výsledky Vliv kobicistatu na zlepšení farmakokinetiky darunaviru byl hodnocen v klinické studii fáze I u zdravých subjektů, kterým byl podáván darunavir 800 mg buď se 150 mg kobicistatu nebo se 100 mg ritonaviru jednou denně. Farmakokinetické parametry darunaviru byly v ustáleném stavu srovnatelné, pokud byl potencovaný kobicistatem nebo ritonavirem. Pro informace o kobicistatu viz Souhrn údajů o přípravku kobicistatu. Dospělí pacienti Účinnost darunaviru 800 mg jednou denně užívaného se 150 mg kobicistatu jednou denně u dosud neléčených pacientů a u již dříve ART léčených pacientů
GS-US-216-0130 byla otevřená klinická studie, fáze III s jednou skupinou, která hodnotila farmakokinetiku, bezpečnost, snášenlivost a účinnost darunaviru s kobicistatem u 313 dospělých pacientů infikovaných HIV-1 (295 dosud neléčených pacientů a 18 již dříve léčených pacientů). Tito pacienti užívali darunavir 800 mg jednou denně v kombinaci s kobicistatem 150 mg jednou denně se základním režimem zvoleným zkoušejícím, který obsahoval 2 aktivní NRTI. U pacientů infikovaných HIV-1, kteří byli vhodní pro tuto studii, skríningové vyšetření rezistence genotypu neprokázalo RAM vůči darunaviru a skríningové vyšetření plazmatické HIV-1 RNA bylo ≥ 1000 kopií/ml. Údaje o účinnosti z analýzy ve 48. týdnu klinické studie GS-US-216-0130 jsou uvedeny v tabulce níže: GS-US-216-0130 Výsledky ve 48. týdnu
Dosud neléčení pacienti darunavir/kobicistat 800/150 mg jednou denně + OBR N=295 Již dříve léčení pacienti darunavir/kobicistat 800/150 mg jednou denně + OBR N=18 Všichni pacienti darunavir/kobicistat 800/150 mg jednou denně + OBR N=313 HIV-1 RNA < 50 kopií/mla 245 (83,1 %) 8 (44,4 %) 253 (80,8 %) Střední změna v HIV-1 RNA log od výchozího stavu (log10 kopií/ml) -3,01 -2,39 -2,97 Střední změna počtu buněk CD4+ od výchozího stavub +174 +102 +170 a Dopočítávání podle algoritmu TLOVR b Poslední pozorování bylo dopočítáno LOCF Účinnost přípravku PREZISTA 800 mg jednou denně podávaného se 100 mg ritonaviru jednou denně u dosud ART neléčených pacientů
Průkaz účinnosti kombinace PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou denně je založen na analýze 192týdenních údajů z randomizované kontrolované otevřené studie fáze III ARTEMIS u pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky nakažených HIV-1 srovnávající kombinaci PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou denně s lopinavirem/ritonavirem 800/200 mg/den (podáváno buď dvakrát denně nebo jednou denně). Obě ramena užívala fixní doplňkovou léčbu sestávající z tenofovir-disoproxyl-fumarátu 300 mg jednou denně a emtricitabinu 200 mg jednou denně. Tabulka níže ukazuje údaje o účinnosti z analýzy ve 48. týdnu a 96. týdnu studie ARTEMIS : ARTEMIS Týden 48a Týden 96b Výsledky PREZISTA/ ritonavir 800/100 mg jednou denně N = 343 Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg za den N = 346 Rozdíl v léčbě (95% interval spolehlivosti pro rozdíl) PREZISTA/ ritonavir 800/100 mg jednou denně N = 343 Lopinavir/ ritonavir 800/200 mg za den N = 346 Rozdíl v léčbě (95% interval spolehlivosti pro rozdíl) HIV-1 RNA < 50 kopií/mlc Všichni pacienti 83,7 % (287) 78,3 % (271) 5,3 % (-0,5; 11,2)d 79,0 % (271) 70,8 % (245) 8,2 % (1,7; 14,7)d Počáteční stav HIV-RNA < 100 000 85,8 % (194/226) 84,5 % (191/226) 1,3 % (-5,2; 7,9)d 80,5 % (182/226) 75,2 % (170/226) 5,3 % (-2,3; 13,0)d Počáteční stav HIV-RNA ≥ 100 000 79,5 % (93/117) 66,7 % (80/120) 12,8 % (1,6; 24,1)d 76,1 % (89/117) 62,5 % (75/120) 13,6 % (1,9; 25,3)d Počáteční počet buněk CD4+ < 200 79,4 % (112/141) 70,3 % (104/148) 9,2 % (-0,8; 19,2)d 78,7 % (111/141) 64,9 % (96/148) 13,9 % (3,5; 24,2)d Počáteční počet buněk CD4+ ≥ 200 86,6 % (175/202) 84,3 % (167/198) 2,3 % (-4,6; 9,2)d 79,2 % (160/202) 75,3 % (149/198) 4,0 % (-4,3; 12,2)d Střední změna počtu CD4+ buněk od výchozího stavu (x 106/l)c 137 141 171 188 a Údaje založené na analýze ve 48. týdnu b Údaje založené na analýze ve 96. týdnu c Dopočítávání podle algoritmu TLOVR d Založeno na normální aproximaci rozdílu v % odpovědi e Nedokončivší (Non-completer) jsou započítáni jako selhání: pacienti, kteří předčasně přerušili léčbu, jsou započítáni se změnou rovnou 0 Noninferiorita virologické odpovědi na léčbu kombinací PREZISTA/ritonavir definovaná jako procento pacientů s hladinou HIV-1 RNA v plazmě < 50 kopií/ml byla v analýze ve 48. týdnu prokázána (v předem definovaném 12% rozmezí noninferiority) jak u populace Intent-To-Treat (ITT), tak u populace On Protocol (OP). Tyto výsledky byly potvrzeny analýzou údajů v 96. týdnu léčby studie ARTEMIS . V hodnocení ARTEMIS se tyto výsledky udržovaly až po 192 týdnů. Účinnost přípravku PREZISTA 800 mg jednou denně podávaného se 100 mg ritonaviru jednou denně u již ART léčených pacientů ODIN
je otevřené randomizované hodnocení fáze III srovnávající kombinaci PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou denně s kombinací PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně u již dříve ART léčených HIV-1 infikovaných pacientů, u kterých se při screeningovém vyšetření genotypové rezistence neobjevily žádné mutace spojené s rezistencí (RAM) k darunaviru (tj. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) a u nichž byla prokázána virová nálož HIV-1 RNA 1 000 kopií/ml. Analýza účinnosti je založena na 48 týdnech léčby (viz tabulka níže). Obě ramena užívala optimalizovaný základní režim (OBR) ≥ 2 NRTI. ODIN Výstupy
PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou denně
Studie DIONE je otevřená studie fáze II hodnotící farmakokinetiku, bezpečnost, snášenlivost a účinnost přípravku PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru u 12 pediatrických pacientů infikovaných virem HIV-1, kteří nebyli dosud léčeni antiretrovirotiky, ve věku 12 až méně než 18 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg. Tito pacienti dostávali kombinaci PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou denně v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky. Virologická odpověď byla definována jako snížení virového zatížení HIV-1 RNA v plazmě nejméně o 1,0 log10 oproti výchozímu stavu. DIONE Výstupy v týdnu 48
PREZISTA/ritonavir N=12 HIV-1 RNA < 50 kopií/mla 83,3% (10) Procentuální změna CD4+ buněk od výchozího stavub 14 Střední změna počtu CD4+ buněk od výchozího stavub ≥ 1,0 log10 snížení virového zatížení v plazmě oproti výchozímu stavu 100% a Dopočítáno podle algoritmu TLOVR. b Pacienti, kteří nedokončili léčbu, jsou počítáni jako selhání: pacienti, kteří přerušili léčbu předčasně, jsou zařazeni se změnou rovnou 0. Výsledky dalších klinických hodnocení u již ART léčených dospělých a pediatrických pacientů jsou uvedeny v Souhrnech údajů o přípravku pro tablety PREZISTA 75 mg, 150 mg, 300 mg nebo 600 mg a perorální suspenzi PREZISTA 100 mg/ml. Těhotenství a období po porodu
Léčba darunavirem/ritonavirem (600/100 mg dvakrát denně nebo 800/100 mg jednou denně) v kombinaci se základním režimem léčby byla hodnocena v klinické studii u 36 těhotných žen (18 v každém rameni), které byly v druhém a třetím trimestru těhotenství a po porodu. Virologická odpověď byla zachována v průběhu studie v obou ramenech. U žádného z novorozenců narozených 31 matkám, které byly při porodu léčeny antiretrovirotiky, nedošlo k přenosu z matky na dítě. Ve srovnání se známým bezpečnostním profilem darunaviru/ritonaviru u dospělých infikovaných virem HIV-1 nebyly pozorovány žádné nové klinicky relevantní závěry (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické vlastnosti darunaviru podávaného společně s ritonavirem byly hodnoceny u zdravých dospělých dobrovolníků a pacientů infikovaných HIV-1. Expozice darunaviru u pacientů infikovaných HIV-1 byla ve srovnání se zdravými subjekty zvýšena. Vysvětlením může být vyšší koncentrace α1-kyselého glykoproteinu (AAG) u pacientů infikovaných HIV-1 vedoucí k vyšší vazebnosti darunaviru na AAG plazmatické proteiny a následně vyšším plazmatickým koncentracím. Darunavir je primárně metabolizován CYP3A. Kobicistat a ritonavir inhibuje CYP3A, a tím značně zvyšuje plazmatické koncentrace darunaviru. Pro informace o farmakokinetických vlastnostech kobicistatu nahlédněte do Souhru údajů o přípravku kobicistatu. Absorpce Po perorálním podání je darunavir rychle absorbován. Nejvyšší plazmatické koncentrace darunaviru je v přítomnosti nízkodávkovaného ritonaviru obvykle dosaženo během 2,5 až 4,0 hodin. Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání jedné dávky darunaviru 600 mg samostatně byla přibližně 37 % a v přítomnosti ritonaviru 100 mg dvakrát denně se zvýšila přibližně na 82 %. Při perorálním podání jedné dávky darunaviru 600 mg v kombinaci s ritonavirem 100 mg dvakrát denně bylo celkové zvýšení farmakokinetiky systémové expozice darunaviru ritonavirem přibližně 14násobné (viz bod 4.4). Při užívání nalačno je relativní biologická dostupnost darunaviru v přítomnosti kobicistatu nebo nízkodávkovaného ritonaviru o nižší než při užívání s jídlem. Tablety přípravku PREZISTA by proto měly být užívány spolu s kobicistatem nebo ritonavirem a s jídlem. Druh potravin expozici darunaviru neovlivňuje. Distribuce v organismu Darunavir je přibližně z 95 % vázán na plazmatické proteiny. Darunavir se primárně váže na plazmatický α1-kyselý glykoprotein. Po intravenózním podání činil distribuční objem darunaviru samotného 88,1 ± 59,0 l (střední ± SD) a byl zvýšen na 131 ± 49,9 l (střední ± SD) za přítomnosti 100 mg ritonaviru 2x denně. Biotransformace V pokusech in vitro s lidskými jaterními mikrozomy (HLMs) bylo zjištěno, že darunavir je primárně metabolizován oxidací. Darunavir je extenzivně metabolizován jaterním CYP systémem, téměř výlučně izoenzymem CYP3A4. Studie se značeným 14C-darunavirem u zdravých dobrovolníků prokázaly, že většina radioaktivity po jedné dávce 400/100 mg kombinace darunaviru s ritonavirem v plazmě náležela základní léčivé látce. U lidí byly identifikovány nejméně 3 oxidační metabolity; účinnost všech byla nejméně 10krát nižší než účinnost darunaviru proti divokému typu HIV. Eliminace z organismu Po dávce 400/100 mg kombinace 14C-darunaviru s ritonavirem bylo přibližně 79,5 % 14C-darunaviru nalezeno ve stolici a 13,9 % v moči. Z podané dávky bylo v nezměněné formě 14C-darunaviru nalezeno 41,2 % ve stolici a 7,7 % v moči. Výsledný eliminační poločas darunaviru v kombinaci s ritonavirem činil přibližně 15 hodin. Clearance po intravenózním podání samotného darunaviru (150 mg) činila 32,8 l/hod a v přítomnosti nízkodávkovaného ritonaviru 5,9 l/hod. Zvláštní skupiny pacientů Pediatrická populace
Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem u 74 již dříve léčených pacientů ve věku 6 až 17 let a s tělesnou hmotností alespoň 20 kg ukázala, že podání dávek přípravku PREZISTA/ritonaviru založených na tělesné hmotnosti vede k expozici darunaviru srovnatelné s expozicí u dospělých, kteří jsou léčeni kombinací PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně (viz bod 4.2). Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem u 14 již dříve léčených pediatrických pacientů ve věku 3 až < 6 let a tělesnou hmotností 15 kg až < 20 kg ukázala, že dávkování založené na tělesné hmotnosti vedlo k expozici darunaviru srovnatelné s expozicí u dospělých dostávajících kombinaci PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně (viz bod 4.2). Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným jednou denně u 12 dosud neléčených pediatrických pacientů ve věku od 12 do < 18 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg ukázala, že kombinace PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou denně vede ke srovnatelné expozici darunavirem, které bylo dosaženo u dospělých při podávání kombinace PREZISTA/ritonavir 800/100 mg jednou denně. Proto lze použít stejnou jednodenní dávku u dospívajících pacientů se zkušeností s léčbou ve věku 12 až < 18 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg bez mutace spojené s rezistencí k darunaviru (DRV-RAMs)*, a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk ≥ 100 buněk x 106/l (viz bod 4.2).
Populační analýza farmakokinetiky HIV infikovaných pacientů prokázala, že ve věkovém rozmezí (18 až 75 let) není významný rozdíl ve farmakokinetice hodnocené u HIV infikovaných pacientů (n = 12, stáří ≥ 65) (viz bod 4.4). U pacientů nad 65 let však byly k dispozici pouze omezené údaje. Pohlaví
Populační analýza farmakokinetiky prokázala mírné zvýšení expozice darunaviru (16,8 %) u HIV infikovaných žen ve srovnání s muži. Tento rozdíl není klinicky významný. Zhoršená funkce ledvin
Výsledky bilanční studie kombinace 14C-darunaviru s ritonavirem prokázaly, že přibližně 7,7 % podané dávky darunaviru je vyloučeno močí v nezměněné formě. Třebaže nebyl darunavir u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin studován, populační analýza farmakokinetiky prokázala, že farmakokinetika darunaviru nebyla u pacientů infikovaných HIV se zhoršenou funkcí ledvin významně ovlivněna (CrCl mezi 30 - 60 ml/min, n = 20) (viz body 4.2 a 4.4). Zhoršená funkce jater
Darunavir je převážně metabolizován a eliminován játry. Ve studii s opakovaným podáním přípravku PREZISTA s ritonavirem (600/100 mg) dvakrát denně bylo prokázáno, že celkové plazmatické koncentrace darunaviru u subjektů s mírným (Child-Pugh třída A, n = 8) a středně závažným (Child-Pugh třída B, n = 8) jaterním poškozením byly srovnatelné s koncentracemi u zdravých subjektů. Koncentrace volného darunaviru byly však o přibližně 55 % (Child-Pugh třída A) a 100 % (Child-Pugh třída B) vyšší. Klinický význam tohoto zvýšení není znám, proto by přípravek PREZISTA měl být užíván s opatrností. Účinek závažného jaterního poškození na farmakokinetiku darunaviru nebyl dosud studován (viz body 4.2, 4.3 a 4.4). Těhotenství a období po porodu
Celková expozice darunaviru a ritonaviru po dávce darunaviru/ritonaviru 600/100 mg dvakrát denně a darunaviru/ritonaviru 800/100 mg jednou denně jako součást antiretrovirové léčby byla obecně nižší v průběhu těhotenství než po porodu. Nicméně farmakokinetické parametry nevázaného (tj. aktivního) darunaviru byly redukovány méně v průběhu těhotenství než po porodu kvůli zvýšené frakci nevázaného darunaviru během těhotenství ve srovnání s obdobím po porodu. Farmakokinetická data celkového darunaviru po podání darunaviru/ritonaviru v dávce 600/100 mg dvakrát denně jako součást antiretrovirové léčby během druhého a třetího
trimestru těhotenství a po porodu Farmakokinetika celkového darunaviru (průměr ± SD) Druhý trimestr těhotenství
(n=12)a
Třetí trimestr těhotenství
(n=12)
Období po porodu(6-12 týdnů)
(n=12)
Cmax, ng/ml 4 668 ± 1 097 5 328 ± 1 631 6 659 ± 2 364 AUC12h, ng.h/ml 39 370 ± 9 597 45 880 ± 17 360 56 890 ± 26 340 Cmin, ng/ml 1 922 ± 825 2 661 ± 1 269 2 851 ± 2 216 a n=11 pro AUC12h Farmakokinetická data celkového darunaviru po podání darunaviru/ritonaviru v dávce 800/100 mg jednou denně jako součást antiretrovirové léčby během druhého a třetího trimestru
těhotenství a po porodu Farmakokinetika celkového darunaviru (průměr ± SD) Druhý trimestr těhotenství
(n=17)
Třetí trimestr těhotenství
(n=15)
Období po porodu(6-12 týdnů)
(n=16)
Cmax, ng/ml 4 964 ± 1 505 5 132 ± 1 198 7 310 ± 1 704 AUC24h, ng.h/ml 62 289 ± 16 234 61 112 ± 13 790 92 116 ± 29 241 Cmin, ng/ml 1 248 ± 542 1 075 ± 594 1 473 ± 1 141 U žen, které užívaly darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denně během druhého trimestru těhotenství, byly průměrné hodnoty Cmax, AUC12h a Cmin celkového darunaviru v těle o 28 %, 26 % a 26 % nižší než po porodu; během třetího trimestru těhotenství byly hodnoty celkového darunaviru Cmax, AUC12h a Cmin o 18 %, 16 % nižší a 2 % vyšší než po porodu. U žen, které užívaly darunavir/ritonavir 800/100 mg jednou denně během druhého trimestru těhotenství, byly průměrné hodnoty Cmax, AUC24h a Cmin celkového darunaviru v těle o 33 %, 31 % a 30 % nižší než po porodu; během třetího trimestru těhotenství byly hodnoty celkového darunaviru Cmax, AUC24h a Cmin o 29 %, 32 % a 50 % nižší než po porodu. Léčba darunavirem/kobicistatem v dávce 800/150 mg jednou denně během těhotenství vede k nízké expozici darunaviru. U žen, které darunavir/kobicistat dostávaly během druhého trimestru těhotenství, byly v porovnání se stavem po porodu průměrné intraindividuální hodnoty Cmax, AUC24h a Cmin celkového darunaviru o 49 %, 56 %, respektive o 92 % nižší; během třetího trimestru těhotenství byly v porovnání se stavem po porodu hodnoty Cmax, AUC24h a Cmin celkového darunaviru nižší o 37 %, 50 %, respektive o 89 %. Nenavázaná frakce byla rovněž podstatně snížena, včetně přibližně 90 % snížení hladin Cmin. Hlavní příčina těchto nízkých expozic spočívá ve výrazném snížení expozice kobicistatu v důsledku enzymové indukce související s těhotenstvím (viz dále). Farmakokinetické výsledky celkového darunaviru po podání darunaviru/kobicistatu v dávce 800/150 mg jednou denně v rámci antiretrovirového režimu, během druhého trimestru
těhotenství, třetího trimestru těhotenství a po porodu Farmakokinetika celkového darunaviru (průměrná hodnota ± SD) Druhý trimestr těhotenství
(n=7)
Třetí trimestr těhotenství
(n=6)
Po porodu(6-12 týdnů)
(n=6)
Cmax, ng/ml 4 340 ± 1 616 4 910 ± 970 7 918 ± 2 199 AUC24h, ng.h/ml 47 293 ± 19 058 47 991 ± 9 879 99 613 ± 34 862 Cmin, ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1 538 ± 1 344 Expozice kobicistatu byla v těhotenství nižší, potenciálně vedoucí k suboptimální potenciaci darunaviru. Během druhého trimestru těhotenství byly v porování se stavem po porodu Cmax, AUC24h a Cmin kobicistatu o 50 %, 63 %, respektive o 83 % nižší. Během třetího trimestru těhotenství byly v porování se stavem po porodu Cmax, AUC24h a Cmin kobicistatu nižší o 27 %, 49 %, respektive o 83 %. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Studie toxicity na zvířatech byly provedeny v dávkování až do klinických hladin se samotným darunavirem na myších, laboratorních potkanech a psech a v kombinaci s ritonavirem na laboratorních potkanech a psech. Ve studiích toxicity po opakovaném podání u myší, laboratorních potkanů a psů byly nalezeny pouze omezené důsledky léčby darunavirem. U hlodavců byly identifikovány jako cílové orgány hematopoetický systém, koagulační systém, játra a štítná žláza. Byl pozorován variabilní, ale mírný pokles parametrů červených krvinek společně se zvýšením aktivovaného parciálního tromboplastinového času. Změny byly pozorovány v játrech (hepatocytární hypertrofie, vakuolizace, zvýšení jaterních enzymů) a štítné žláze (folikulární hypertrofie). U laboratorních potkanů vedla kombinace darunaviru s ritonavirem k mírnému zvýšení účinku na parametry červených krvinek, na játra a štítnou žlázu a ke zvýšení incidence ostrůvků fibrózy v pankreatu (pouze u samců laboratorních potkanů) ve srovnání se samotným darunavirem. U psů nebyly zjištěny žádné významnější nálezy toxicity nebo identifikovány cílové orgány až do dávek ekvivalentních klinickým v doporučené dávce. Ve studii provedené u laboratorních potkanů byly sníženy počty corpora lutea a implantací za přítomnosti maternální toxicity. Na druhé straně nebylo zjištěno žádné ovlivnění páření nebo fertility při léčbě darunavirem až do dávky 1 000 mg/kg/den a hladinách expozice nižších (AUC -0,5krát) než u lidí v klinicky doporučené dávce. Až do stejných dávek nebyla zjištěna teratogenita u laboratorních potkanů a králíků při léčbě darunavirem a ani u myší při léčbě darunavirem v kombinaci s ritonavirem. Hladiny expozice byly nižší než expozice v doporučených klinických dávkách pro lidi. Při hodnocení pre- a postnatálního vývoje laboratorních potkanů byl darunavir s ritonavirem nebo bez ritonaviru příčinou přechodného snížení přírůstku tělesné hmotnosti mláďat během laktace a došlo k mírnému opoždění v otevření očí a uší. Darunavir v kombinaci s ritonavirem způsobil snížení přežívání mláďat, které se projevilo nepříznivou odpovědí v 15. dni laktace a snížením počtu přežitých mláďat během laktace. Tyto účinky mohou být přičítány sekundární expozici léčivé látce u mláďat mateřským mlékem a/nebo maternální toxicitě. Po odstavení nebyly žádné funkce samotným darunavirem nebo v kombinaci s ritonavirem ovlivněny. U juvenilních laboratorních potkanů dostávajících darunavir až do dne 23 - 26 byla pozorována zvýšená mortalita, u některých zvířat s křečemi. Expozice v plazmě, játrech a mozku byly po srovnatelných dávkách v mg/kg mezi 5. a 11. dnem věku významně vyšší než u dospělých potkanů. Po 23. dni života byla expozice srovnatelná s koncentrací u dospělých potkanů. Zvýšená expozice byla způsobena pravděpodobně alespoň částečně nezralostí enzymů metabolizujících léčivou látku u nedospělých zvířat. U nedospělých potkanů s dávkou 1 000 mg/kg darunaviru (jednorázová dávka) ve 26. dni věku nebo 500 mg/kg (opakovaná dávka) ve 23. až 50. dni věku nebyla pozorována žádná s léčbou spojená úmrtí a expozice a profil toxicity byly srovnatelné s dospělými potkany. Vzhledem k nejasnostem týkajícím se rychlosti vývoje hematoencefalické bariéry u lidí a vývoje jaterních enzymů by se přípravek PREZISTA s nízkou dávkou ritonaviru neměl používat u pacientů do 3 let věku. Na kancerogenní potenciál byl darunavir hodnocen po dobu až 104 týdnů u myší a potkanů při perorálním podání žaludeční sondou. Myším byly podávány denní dávky 150, 450 a 1 000 mg/kg a potkanům denní dávky 50, 150 a 500 mg/kg. U samců i samic obou druhů byl pozorován na dávce závislý nárůst výskytu hepatocelulárních adenomů a karcinomů. U samců potkanů byly pozorovány adenomy folikulárních buněk štítné žlázy. U myší ani potkanů nezpůsobilo podání darunaviru statisticky významný vzestup výskytu dalších benigních nebo maligních neoplasmat. Pozorované hepatocelulární tumory a nádory štítné žlázy u hlodavců se nepovažují za významné pro člověka. Opakované podávání darunaviru potkanům vyvolalo indukci jaterních mikrozomálních enzymů a zvýšení vylučování hormonu štítné žlázy, což u potkanů, nikoli však u člověka, vede ke vzniku neoplasmat štítné žlázy. U nejvyšších zkoušených dávek byly systémové expozice (založené na AUC) darunaviru mezi 0,4 a 0,7násobkem (myši) a 0,7 a 1násobkem (potkani) expozic pozorovaných po podání doporučených terapeutických dávek člověku. Po 2letém podávání darunaviru při expozicích rovnajících se nebo nižších než expozice u člověka byly pozorovány změny na ledvinách u myší (nefróza) a u potkanů (chronická progresivní nefropatie). V řadě in vitro a in vivo zkoušek včetně testu reverzních mutací u bakterií (Amesův test), chromozomální aberace na lidských lymfocytech a mikronukleového testu in vivo u myší, nebyl darunavir mutagenní nebo genotoxický. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
PREZISTA 400 mg potahované tablety Jádro tablety Mikrokrystalická celulosa Koloidní bezvodý oxid křemičitý Krospovidon Magnesium-stearát Potahová vrstva tablety Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol Makrogol 3350 Oxid titaničitý (E171) Mastek Oranžová žluť (E110) PREZISTA 800 mg potahované tablety Jádro tablety Mikrokrystalická celulosa Koloidní bezvodý oxid křemičitý Krospovidon Magnesium-stearát Hypromelosa Potahová vrstva tablety Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol Makrogol 3350 Oxid titaničitý (E171) Mastek Červený oxid železitý (E172) 6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti
PREZISTA 400 mg potahované tablety 3 roky PREZISTA 800 mg potahované tablety 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a obsah balení
PREZISTA 400 mg potahované tablety Neprůhledná bílá 160ml lahvička z polyethylenu vysoké hustoty (HDPE) s obsahem 60 tablet opatřená polypropylenovým (PP) bezpečnostním uzávěrem. Velikost balení je jedna lahvička. PREZISTA 800 mg potahované tablety Neprůhledná bílá 75ml lahvička z polyethylenu vysoké hustoty (HDPE) s obsahem 30 tablet opatřená polypropylenovým (PP) bezpečnostním uzávěrem. Velikost balení je jedna nebo 3 lahvičky v jedné papírové krabičce. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
PREZISTA 400 mg potahované tablety EU/1/06/380/003 PREZISTA 800 mg potahované tablety EU/1/06/380/007 - 30 potahovaných tablet EU/1/06/380/008 - 90 potahovaných tablet (3 x 30) 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 12. února 2007 Datum posledního prodloužení registrace: 19. září 2013 10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/.
PŘÍLOHA II A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží PREZISTA perorální suspenze Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie PREZISTA tablety Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen Borgo San Michele 04100 Latina Itálie V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže. B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2). C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
● Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c ost. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky. D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
● Plán řízení rizik (RMP) Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP. Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
A. OZNAČENÍ NA OBALU ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU KRABIČKA PRO PERORÁLNÍ SUSPENZI
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
PREZISTA 100 mg/ml perorální suspenze darunavirum 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jeden ml suspenze obsahuje darunavirum 100 mg (jako darunaviri ethanolas). 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje sodnou sůl methylparabenu (E219). Další údaje viz příbalová informace. 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Perorální suspenze 200ml lahvička Balení obsahuje 6ml dávkovací pipetu s dělením po 0,2 ml. 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Před užitím lahvičku důkladně protřepejte. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C. Chraňte před chladem a mrazem. Vyhněte se vystavování vysokým teplotám. Uchovávejte v původním obalu. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/06/380/006 13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
prezista 100 mg/ml 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: SN: NN: ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU ŠTÍTEK NA LAHVIČKU PRO PERORÁLNÍ SUSPENZI
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
PREZISTA 100 mg/ml perorální suspenze darunavirum 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jeden ml suspenze obsahuje darunavirum 100 mg (jako darunaviri ethanolas). 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje sodnou sůl methylparabenu (E219). Další údaje viz příbalová informace. 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Perorální suspenze 200 ml 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Před užitím lahvičku důkladně protřepejte. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C. Chraňte před chladem a mrazem. Vyhněte se vystavování vysokým teplotám. Uchovávejte v původním obalu.
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/06/380/006 13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU KRABIČKA/ ŠTÍTEK NA LAHVIČKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
PREZISTA 75 mg potahované tablety darunavirum 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje darunavirum 75 mg (jako darunaviri ethanolas). 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
480 potahovaných tablet 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
EU/1/06/380/005 13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
prezista 75 mg (platí pouze pro vnější obal) 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: SN: NN: ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU KRABIČKA/ ŠTÍTEK NA LAHVIČKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
PREZISTA 150 mg potahované tablety darunavirum 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje darunavirum 150 mg (jako darunaviri ethanolas). 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
240 potahovaných tablet 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
EU/1/06/380/004 13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
prezista 150 mg (platí pouze pro vnější obal) 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: SN: NN: ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU KRABIČKA/ ŠTÍTEK NA LAHVIČKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
PREZISTA 300 mg potahované tablety darunavirum 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje darunavirum 300 mg (jako darunaviri ethanolas). 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Přípravek obsahuje oranžovou žluť (E110) 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
120 potahovaných tablet 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/06/380/001 13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
prezista 300 mg (platí pouze pro vnější obal) 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: SN: NN: ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU KRABIČKA/ ŠTÍTEK NA LAHVIČKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
PREZISTA 400 mg potahované tablety darunavirum 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje darunavirum 400 mg (jako darunaviri ethanolas). 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Přípravek obsahuje také oranžovou žluť (E110) 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
60 potahovaných tablet 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/06/380/003 13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
prezista 400 mg (platí pouze pro vnější obal) 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: SN: NN: ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU KRABIČKA/ ŠTÍTEK NA LAHVIČKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
PREZISTA 600 mg potahované tablety darunavirum 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje darunavirum 600 mg (jako darunaviri ethanolas). 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Přípravek obsahuje také oranžovou žluť (E110) 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
60 potahovaných tablet 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/06/380/002 13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
prezista 600 mg (platí pouze pro vnější obal) 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: SN: NN: ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU KRABIČKA/ ŠTÍTEK NA LAHVIČKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
PREZISTA 800 mg potahované tablety darunavirum 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje darunavirum 800 mg (jako darunaviri ethanolas). 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
30 potahovaných tablet 90 potahovaných tablet (3 lahvičky po 30 tabletách každá) Lahvičky nelze distribuovat samostatně. 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/06/380/007 - 30 potahovaných tablet EU/1/06/380/008 - 90 potahovaných tablet (3 x 30) 13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
prezista 800 mg (platí pouze pro vnější obal) 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: SN: NN: B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE Příbalová informace: informace pro uživatele PREZISTA 100 mg/ml perorální suspenze
darunavirum Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Co je přípravek PREZISTA?
PREZISTA obsahuje léčivou látku darunavir. PREZISTA je antiretrovirový lék užívaný k léčbě infekce způsobené virem lidské imunodeficience (HIV). Patří do skupiny léků zvaných proteázové inhibitory. PREZISTA působí snížení infekce HIV ve Vašem těle. Zlepší se tak Váš imunitní systém a sníží se riziko rozvoje onemocnění provázejících infekci HIV. K čemu se přípravek používá?
PREZISTA se používá k léčbě dospělých nakažených HIV a dětí od 3 let věku a s tělesnou hmotností alespoň 15 kilogramů nakažených HIV(viz bod Jak se přípravek PREZISTA užívá ) PREZISTA se musí užívat v kombinaci s nízkou dávkou kobicistatu nebo ritonaviru a dalšími léky proti HIV. Váš lékař Vám vysvětlí, která kombinace léků je pro Vás nejvhodnější. 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek PREZISTA užívat
Neužívejte přípravek PREZISTA
Jestliže užíváte některé z dále uvedených léčiv, poraďte se s lékařem, aby Vás převedl na jiný léčivý přípravek. Léčivo Účel podávání léčiva
Avanafil
k léčbě erektilní dysfunkceAstemizol nebo terfenadin k léčbě projevů alergieTriazolam a perorální (ústy podaný) midazolam k podpoře spánku a/nebo úlevě od úzkostiCisaprid k léčbě žaludečních obtíží Kolchicin (jestliže máte problémy s ledvinami a/nebo játry) k léčbě dny nebo familiární středomořské horečky Lurasidon, pimozid, kvetiapin
nebo sertindol k léčbě psychiatrických onemocněníNámelové alkaloidy jako ergotamin , dihydroergotamin , ergometrin a methylergometrin k léčbě migrenózních bolestí hlavy Amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, chinidin, ranolazin
k léčbě některých srdečních onemocnění, např. nepravidelného tepu srdce Lovastatin, simvastatin a lomitapid
ke snížení hladin cholesteroluRifampicin k léčbě některých infekcí, např. tuberkulózy Kombinovaný přípravek lopinavir/ritonavir tento lék proti HIV patří do stejné skupiny jako PREZISTA Elbasvir/grazoprevir
k léčbě infekce virem hepatitidy CAlfuzosin k léčbě zvětšené prostaty Sildenafil
k léčbě vysokého tlaku krve v plicním oběhuDabigatran, tikagrelor pomáhá zastavit shlukování krevních destiček při léčbě pacientů po srdečním infarktu Naloxegol
k léčbě zácpy vyvolané opioidyDapoxetin k léčbě předčasné ejakulace Domperidon
k léčbě pocitu na zvracení a zvracení Nekombinujte přípravek Prezista s přípravky, které obsahují třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) . Upozornění a opatření
Před užitím přípravku PREZISTA se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. Přípravek PREZISTA nevyléčí HIV infekci. I když užíváte tento léčivý přípravek, stále můžete šířit HIV, ačkoli riziko je účinnou antiretrovirovou léčbou sníženo. Poraďte se s lékařem o opatřeních potřebných k zabránění přenosu infekce na další osoby. U lidí užívajících přípravek PREZISTA mohou přesto propuknout infekce nebo jiná onemocnění provázející HIV infekci. Musíte proto udržovat pravidelný kontakt s Vaším lékařem. U osob užívajících přípravek PREZISTA se může objevit kožní vyrážka. Někdy může být vyrážka závažná nebo potenciálně život ohrožující. Kdykoli se u Vás objeví vyrážka, prosím, kontaktujte lékaře. U pacientů užívajících přípravek PREZISTA a raltegravir (kvůli HIV infekci) se vyrážky (většinou mírného nebo středního charakteru) mohou vyskytnout častěji než u pacientů užívajících jeden z léčivých přípravků samostatně. Informujte svého lékaře o Vašem zdravotním stavu PŘED léčbou a BĚHEM léčby
Ujistěte se, že jste zkontroloval(a) následující body a sdělil(a) svému lékaři, zda se Vás některý z těchto bodů týká.
Přípravek PREZISTA byl užíván pouze omezeným počtem pacientů ve věku 65 let a starších. Pokud patříte do této věkové skupiny, poraďte se prosím s lékařem, zda můžete přípravek PREZISTA užívat. Děti
Přípravek PREZISTA není určena pro děti mladší 3 let nebo s tělesnou hmotností nižší než 15 kilogramů. Další léčivé přípravky a přípravek PREZISTA
Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době. Některé léky nesmíte kombinovat s přípravkem PREZISTA. Tyto léky jsou uvedeny výše v bodu pod názvem: „Přípravek PREZISTA neužívejte společně s žádným z těchto léčiv“. Přípravek PREZISTA se může ve většině případů kombinovat s léky proti HIV, které patří do jiné skupiny [např. NRTIs (nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy), NNRTIs (ne-nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy), antagonisté CCR5 a FI (inhibitory fúze)]. Přípravek PREZISTA s kobicistatem nebo ritonavirem nebyl testován se všemi PI (proteázovými inhibitory) a s jinými HIV PI se nesmí užívat. V některých případech je nutné změnit dávkování jiných léků. Sdělte proto vždy svému lékaři, zda užíváte jiné léky proti HIV a dodržujte pečlivě lékařova doporučení, které léky se mohou kombinovat. Účinky přípravku PREZISTA mohou být sníženy, pokud užíváte současně následující léky. Informujte lékaře, jestliže užíváte:
Pokud jste těhotná, plánujete otěhotnět nebo kojíte, informujte neprodleně svého lékaře. Těhotné ženy nebo kojící matky nemajíužívat přípravek PREZISTA s ritonavirem, pokud jim to lékař výhradně nedoporučil. Ženy těhotné nebo kojící nemají užívat přípravek PREZISTA s kobicistatem. Ženy s infekcí HIV nesmějí kojit, protože jednak se kojenec může nakazit HIV prostřednictvím mateřského mléka a mléko může u Vašeho dítěte vyvolat neznámé účinky. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Neřiďte ani neobsluhujte stroje, pokud máte po užití přípravku PREZISTA závratě.Přípravek PREZISTA perorální suspenze obsahuje sodnou sůl methylparabenu. Tato přísada může způsobit alergické reakce (někdy pozdní). 3. Jak se přípravek PREZISTA užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů uvedených v této příbalové informaci nebo podle pokynů svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. I v případě, že se cítíte lépe, neukončujte užívání přípravku PREZISTA a kobicistatu nebo ritonaviru bez porady s lékařem. Po zahájení léčby nesmí být dávka nebo léková forma měněny a léčba nesmí být ukončena bez porady s lékařem. Dávka pro děti od 3 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kilogramů, které nebyly dosud léčenyantiretrovirotiky (rozhodne o tom Váš dětský lékař)
Lékař určí správnou denní dávku na základě tělesné hmotnosti dítěte (viz tabulka níže). Tato dávka nesmí překročit doporučenou dávku pro dospělé 800 mg přípravku PREZISTA se 100 mg ritonaviru jednou denně. Lékař Vám sdělí kolik přípravku PREZISTA v perorální suspenzi a kolik ritonaviru (v tobolkách, tabletách nebo roztoku) musí Vaše dítě užívat. Tělesná hmotnost Jedna dávka přípravku PREZISTA je
Jedna dávka ritonavirua je
mezi 15 a 30 kilogramy 600 miligramů (6 mililitrů) 100 miligramů (1,2 mililitrů) mezi 30 a 40 kilogramy 675 miligramů (6,8 mililitrů) 100 miligramů (1,2 mililitrů) více než 40 kilogramů 800 miligramů (8 mililitrů) 100 miligramů (1,2 mililitrů) a ritonavir perorální roztok: 80 miligramů na mililitr Dítě musí užívat přípravek REZISTA každý den a vždy v kombinaci se 100 miligramy ritonaviru a spolu s jídlem. Přípravek PREZISTA nemůže bez ritonaviru a jídla správně účinkovat. Dítě musí sníst hlavní jídlo nebo svačinu 30 minut před podáním přípravku PREZISTA a ritonaviru. Na druhu jídla nezáleží. Dávka pro děti od 3 let věku a s tělesnou hmotností alespoň 15 kilogramů, které již užívalyantiretrovirotika (rozhodne o tom Váš dětský lékař)
Lékař určí vhodnou dávku na základě tělesné hmotnosti dítěte (viz tabulka níže). Lékař určí, zda je pro dítě vhodné dávkování jednou denně nebo dvakrát denně. Tato dávka nesmí přesáhnout dávku doporučenou pro dospělé, což je 600 miligramů přípravku PREZISTA spolu se 100 miligramy ritonaviru dvakrát denně nebo 800 miligramy přípravku PREZISTA spolu se 100 miligramy ritonaviru jednou denně. Lékař Vám vysvětlí, kolik perorální suspenze PREZISTA a kolik ritonaviru (tobolek, tablet nebo roztoku) musí dítě užívat. Dávkování dvakrát denně Tělesná hmotnost Jedna dávka přípravku
PREZISTA jeJedna dávka ritonavirua je
mezi 15 a 30 kilogramy 380 miligramů (3,8 mililitru) 50 miligramů (0,6 mililitru) mezi 30 a 40 kilogramy 460 miligramů (4,6 mililitru) 60 miligramů (0,8 mililitru) Více než 40 kilogramů 600 miligramů (6 mililitrů) 100 miligramů (1,2 mililitru) a ritonavir perorální roztok: 80 miligramů na mililitr Dávkování jednou denně Tělesná hmotnost Jedna dávka přípravku
PREZISTA jeJedna dávka ritonavirua je
mezi 15 a 30 kilogramy 600 miligramů (6 mililitru) 100 miligramů (1,2 mililitru) mezi 30 a 40 kilogramy 675 miligramů (6,8 mililitru) 100 miligramů (1,2 mililitru) Více než 40 kilogramů 800 miligramů (8 mililitrů) 100 miligramů (1,2 mililitru) a ritonavir perorální roztok: 80 miligramů na mililitr Pokyny pro děti - Dítě musí přípravek PREZISTA užívat vždy s ritonavirem. Přípravek PREZISTA nemůže bez ritonaviru správně účinkovat.
Obvyklá dávka přípravku PREZISTA je 800 mg jednou denně. Přípravek PREZISTA musíte užívat každý den v kombinaci se 150 miligramy kobicistatu nebo 100 miligramy ritonaviru a s jídlem. Bez kobicistatu nebo ritonaviru a potravy nemůže přípravek PREZISTA správně účinkovat. Během 30 minut před užitím přípravku PREZISTA a kobicistatu nebo ritonaviru se musíte najíst nebo si dát nějaké občerstvení. Druh potravy není důležitý. I když se cítíte lépe, nepřestávejte užívat přípravek PREZISTA a kobicistat nebo ritonavir bez porady s lékařem. Dávka pro dospělé, kteří dříve užívali antiretrovirovou léčbu (rozhodne o tom lékař)
Dávka je buď:
Okamžitě kontaktujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru.Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek PREZISTA Pokud užíváte přípravek PREZISTA dvakrát denně a zjistíte opomenutí v průběhu 6 hodin , musíte užít perorální suspenzi okamžitě. Užívejte vždy s ritonavirem a s jídlem. Pokud si vzpomenete až po 6 hodinách , zapomenutou dávku vynechejte a další dávku užijte jako obvykle. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Pokud užíváte přípravek PREZISTA jednou denně a zjistíte opomenutí v průběhu 12 hodin , musíte užít perorální suspenzi okamžitě. Užívejte vždy s kobicistatem nebo ritonavirem a s jídlem. Pokud si vzpomenete až po 12 hodinách , zapomenutou dávku vynechejte a další dávku užijte jako obvykle. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Přípravek PREZISTA nepřestávejte užívat, aniž byste se nejdříve poradil(a) se svým lékařem.
Přípravky k léčbě HIV infekcemohou vést k tomu, že se budete cítit lépe. I když se cítíte lépe, nepřestávejte přípravek PREZISTA užívat. Nejdříve se poraďte s lékařem. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. 4. Možné nežádoucí účinky
Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů (tuků) a glukózy v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů v krvi někdy se samotnou léčbou HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil. Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Oznamte svému lékaři, pokud se u Vás objeví kterýkoli z následujících nežádoucích účinků. Byly hlášeny problémy s játry, které mohou být občas závažné. Váš lékař Vám udělá krevní testy před zahájením léčby přípravkem PREZISTA. Jestliže trpíte chronickou hepatitidou (zánětem jater) typu B nebo C, bude Vám Váš lékař kontrolovat krevní testy častěji, protože máte zvýšené riziko rozvoje problémů s játry. Řekněte svému lékaři o projevech a příznacích jaterních problémů. Ty mohou zahrnovat zežloutnutí Vaší kůže, nebo bělma Vašich očí, tmavou moč (barva čaje), světle zbarvenou stolici, nevolnost, zvracení, ztrátu chuti, nebo bolest, bolestivost nebo bolesta nepříjemné pocity na pravé straně pod Vašimi žebry. Kožní vyrážka (častější při užívání kombinace s raltegravirem), svědění. Vyrážka je obvykle mírného nebo středního charakteru. Kožní vyrážka může být také projevem vzácného, ale závažného stavu. Je důležité, abyste se při výskytu vyrážky poradil(a) se svým lékařem. Váš lékař Vám poradí, jak máte vyrážku léčit nebo zda musí být léčba přípravkem PREZISTA ukončena. Ostatní závažné nežádoucí účinky byly cukrovka (časté) a zánět slinivky břišní (méně časté). Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku. 5. Jak přípravek PREZISTA uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na lahvičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C. Chraňte před chladem a mrazem. Vyhněte se vystavování vysokým teplotám. Uchovávejte v původním obalu. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6. Obsah balení a další informace
Co přípravek PREZISTA obsahuje
Bílá až téměř bílá neprůhledná perorální suspenze. Dodává se ve 200ml skleněné lahvičce jantarové barvy s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem a 6ml perorální dávkovací pipetou z polyethylenu o nízké hustotě (LDPE) s dělením po 0,2 ml. Hrdlo lahvičky je uzavřeno vložkou z polyethylenu o nízké hustotě (LDPE), která umožňuje vložit dávkovací pipetu. Nepoužívejte dávkovací pipetu pro žádné jiné léčivé přípravky. PREZISTA je také dostupná jako 75 miligramů, 150 miligramů, 300 miligramů, 400 miligramů, 600 miligramů a 800 miligramů potahované tablety. Držitel rozhodnutí o registraci:
Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, BelgieVýrobce: Janssen Pharmaceutica NV, Turnhoutsewg 30, 2340 Beerse, Belgie Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV Tel/Tél: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 lt@its.jnj.com България
„Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 jjsafety@its.jnj.com Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV Tél/Tel: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227 Magyarország
Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 Danmark
Janssen-Cilag A/S Tlf: +45 4594 8282 jacdk@its.jnj.com Malta
AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000 Deutschland
Janssen-Cilag GmbH Tel: +49 2137 955 955 jancil@its.jnj.com Nederland
Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 janssen@jacnl.jnj.com Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 ee@its.jnj.com Norge
Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 jacno@its.jnj.com Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000 Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300 España
Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 infojaces@its.jnj.com Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 237 60 00 France
Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 medisource@its.jnj.com Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600 Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 jjsafety@JNJCR.JNJ.com România
Johnson & Johnson Româ nia SRL Tel: +40 21 207 1800 Ireland
Janssen Sciences Ireland UC Tel: +353 1 800 709 122 Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00 Janssen_safety_slo@its.jnj.com Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Sími: +354 535 7000 janssen@vistor.is Slovenská republika
Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400 Italia
Janssen-Cilag SpA Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 janssenita@its.jnj.com Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 jacfi@its.jnj.com Κύπρος
Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700 Sverige
Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 jacse@its.jnj.com Latvija
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 lv@its.jnj.com United Kingdom
Janssen-Cilag Ltd. Tel: +44 1 494 567 444 Tato příbalová informace byla naposledy revidována
{MM/RRRR}. Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/. Příbalová informace: informace pro uživatele PREZISTA 75 mg potahované tablety
darunavirum Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Co je přípravek PREZISTA?
PREZISTA obsahuje léčivou látku darunavir. PREZISTA je antiretrovirový lék užívaný k léčbě infekce způsobené virem lidské imunodeficience (HIV). Patří do skupiny léků zvaných proteázové inhibitory. PREZISTA působí snížení infekce HIV ve Vašem těle. Zlepší se tak Váš imunitní systém a sníží se riziko rozvoje onemocnění provázejících infekci HIV. K čemu se přípravek používá?
Přípravek PREZISTA se používá k léčbě dospělých a dětí od 3 let věku a s tělesnou hmotností alespoň 15 kilogramů infikovaných HIV, kteří již dříve užívali jiné antiretrovirové léky. Přípravek PREZISTA se musí užívat v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru a dalšími léky proti HIV. Váš lékař Vám vysvětlí, která kombinace léků je pro Vás nejvhodnější. 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek PREZISTA užívat
Neužívejte přípravek PREZISTA
Jestliže užíváte některé z dále uvedených léčiv, poraďte se s lékařem, aby Vás převedl na jiný léčivý přípravek. Léčivo Účel podávání léčiva
Avanafil
k léčbě erektilní dysfunkceAstemizol nebo terfenadin k léčbě projevů alergieTriazolam a perorální (ústy podaný) midazolam k podpoře spánku a/nebo úlevě od úzkostiCisaprid k léčbě žaludečních obtíží Kolchicin (jestliže máte problémy s ledvinami a/nebo játry) k léčbě dny nebo familiární středomořské horečky Lurasidon, pimozid, kvetiapin
nebo sertindol k léčbě psychiatrických onemocněníNámelové alkaloidy jako ergotamin , dihydroergotamin , ergometrin a methylergometrin k léčbě migrenózních bolestí hlavy Amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, chinidin, ranolazin
k léčbě některých srdečních onemocnění, např. nepravidelného tepu srdce Lovastatin, simvastatin a lomitapid
ke snížení hladin cholesteroluRifampicin k léčbě některých infekcí, např. tuberkulózy Kombinovaný přípravek lopinavir/ritonavir Tento lék proti HIV patří do stejné skupiny jako PREZISTA Elbasvir/grazoprevir
k léčbě infekce virem hepatitidy CAlfuzosin k léčbě zvětšené prostaty Sildenafil
k léčbě vysokého tlaku krve v plicním oběhuDabigatran, tikagrelor pomáhá zastavit shlukování krevních destiček při léčbě pacientů po srdečním infarktu Naloxegol
k léčbě zácpy vyvolané opioidyDapoxetin k léčbě předčasné ejakulace Domperidon
k léčbě pocitu na zvracení a zvracení Nekombinujte přípravek Prezista s přípravky, které obsahují třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) . Upozornění a opatření
Před užitím přípravku PREZISTA se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. Přípravek PREZISTA nevyléčí HIV infekci. I když užíváte tento léčivý přípravek, stále můžete šířit HIV, ačkoli riziko je účinnou antiretrovirovou léčbou sníženo. Poraďte se s lékařem o opatřeních potřebných k zabránění přenosu infekce na další osoby. U lidí užívajících přípravek PREZISTA mohou přesto propuknout infekce nebo jiná onemocnění provázející HIV infekci. Musíte proto udržovat pravidelný kontakt s Vaším lékařem. U osob užívajících přípravek PREZISTA se může objevit kožní vyrážka. Někdy může být vyrážka závažná nebo potenciálně život ohrožující. Kdykoli se u Vás objeví vyrážka, prosím, kontaktujte lékaře. U pacientů užívajících přípravek PREZISTA a raltegravir (kvůli HIV infekci) se vyrážky (většinou mírného nebo středního charakteru) mohou vyskytnout častěji než u pacientů užívajících jeden z léčivých přípravků samostatně. Informujte svého lékaře o Vašem zdravotním stavu PŘED léčbou a BĚHEM léčby
Ujistěte se, že jste zkontroloval(a) následující body a sdělil(a) svému lékaři, zda se Vás některý z těchto bodů týká.
Přípravek PREZISTA byl užíván pouze omezeným počtem pacientů ve věku 65 let a starších. Pokud patříte do této věkové skupiny, poraďte se prosím s lékařem, zda můžete přípravek PREZISTA užívat. Děti
Přípravek PREZISTA není určena pro děti mladší 3 let nebo s tělesnou hmotností nižšínež 15 kilogramů. Další léčivé přípravky a přípravek PREZISTA
Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době. Některé léky nesmíte kombinovat s přípravkem PREZISTA. Tyto léky jsou uvedeny výše v bodu pod názvem: „Přípravek PREZISTA neužívejte společně s žádným z těchto léčiv“. Přípravek PREZISTA se může ve většině případů kombinovat s léky proti HIV, které patří do jiné skupiny [např. NRTIs (nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy), NNRTIs (ne-nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy), antagonisté CCR5 a FI (inhibitory fúze)]. Přípravek PREZISTA s ritonavirem nebyl testován se všemi PI (proteázovými inhibitory) a s jinými HIV PI se nesmí užívat. V některých případech je nutné změnit dávkování jiných léků. Sdělte proto vždy svému lékaři, zda užíváte jiné léky proti HIV a dodržujte pečlivě lékařova doporučení, které léky se mohou kombinovat. Účinky přípravku PREZISTA mohou být sníženy, pokud užíváte současně následující léky. Informujte lékaře, jestliže užíváte:
Viz bod 3 „Jak se přípravek PREZISTA užívá“.Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná, plánujete otěhotnět nebo kojíte, informujte neprodleně svého lékaře. Těhotné ženy nebo kojící matky nemají užívat přípravek PREZISTA s ritonavirem, pokud jim to lékař výhradně nedoporučil. Ženy těhotné nebo kojícínemají užívat přípravek PREZOSTA s kobicistatem. Ženy s infekcí HIV nesmějí kojit, protože jednak se kojenec může nakazit HIV prostřednictvím mateřského mléka a mléko může u Vašeho dítěte vyvolat neznámé účinky. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Neřiďte ani neobsluhujte stroje, pokud máte po užití přípravku PREZISTA závratě.3. Jak se přípravek PREZISTA užívá Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů uvedených v této příbalové informaci nebo podle pokynů svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. I v případě, že se cítíte lépe, neukončujte užívání přípravku PREZISTA a ritonaviru bez porady s lékařem. Po zahájení léčby nesmí být dávka nebo léková forma měněny a léčba nesmí být ukončena bez porady s lékařem. Dávka pro děti od 3 let s tělesnou hmotností alespoň 15 kilogramů, které nebyly dosud léčenyantiretrovirotiky (rozhodne o tom Váš dětský lékař)
Lékař určí správnou denní dávku na základě tělesné hmotnosti dítěte (viz tabulka níže). Tato dávka nesmí překročit doporučenou dávku pro dospělé 800 mg přípravku PREZISTA se 100 mg ritonaviru jednou denně. Lékař Vám sdělí kolik přípravku PREZISTA v tabletách a kolik ritonaviru (v tobolkách, tabletách nebo roztoku) musí Vaše dítě užívat. Tělesná hmotnost Jedna dávka přípravku PREZISTA je
Jedna dávka ritonavirua je
mezi 15 a 30 kilogramy 600 miligramů 100 miligramů mezi 30 a 40 kilogramy 675 miligramů 100 miligramů více než 40 kilogramů 800 miligramů 100 miligramů a ritonavir perorální roztok: 80 miligramů na mililitr Dávka pro děti od 3 let věku a s tělesnou hmotností alespoň 15 kilogramů, které již užívalyantiretrovirotika (rozhodne o tom Váš dětský lékař)
Lékař určí vhodnou dávku na základě tělesné hmotnosti dítěte (viz tabulka níže). Lékař určí, zda je pro dítě vhodné dávkování jednou denně nebo dvakrát denně. Tato dávka nesmí přesáhnout dávku doporučenou pro dospělé, což je 600 miligramů přípravku PREZISTA spolu se 100 miligramy ritonaviru dvakrát denně nebo 800 miligramy přípravku PREZISTA spolu se 100 miligramy ritonaviru jednou denně. Lékař Vám vysvětlí, kolik tablet přípravku PREZISTA a kolik ritonaviru (tobolek, tablet nebo roztoku) musí dítě užívat. Jsou dostupné tablety o jiných silách a lékař Vám může předepsat určitou kombinaci tablet tak, aby zajistil správné dávkování. Dostupná je také PREZISTA perorální suspenze. Lékař rozhodne, zda jsou pro Vaše dítě správné PREZISTA tablety nebo perorální suspenze. Dávkování dvakrát denně Tělesná hmotnost Jedna dávka je
mezi 15 a 30 kilogramy 375 miligramů přípravku PREZISTA + 50 miligramů ritonaviru dvakrát denně mezi 30 a 40 kilogramy 450 miligramů přípravku PREZISTA + 60 miligramů ritonaviru dvakrát denně více než 40 kilogramů 600 miligramů přípravku PREZISTA + 100 miligramů ritonaviru dvakrát denně
PREZISTA jeJedna dávka ritonavirua je
mezi 15 a 30 kilogramy 600 miligramů 100 miligramů mezi 30 a 40 kilogramy 675 miligramů 100 miligramů Více než 40 kilogramů 800 miligramů 100 miligramů a ritonavir perorální roztok: 80 miligramů na mililitr Pokyny pro děti - Dítě musí přípravek PREZISTA užívat vždy s ritonavirem. Přípravek PREZISTA nemůže bez ritonaviru správně účinkovat.
Budete potřebovat odlišnou dávku přípravku PREZISTA, které nelze docílit pomocí těchto 75mg tablet. Dostupné jsou další síly přípravku PREZISTA. Dávka pro dospělé, kteří dříve užívali antiretrovirovou léčbu (rozhodne o tom lékař)
Dávka je buď:
Plastiková lahvička je opatřena dětským bezpečnostním uzávěrem. Uzávěr se otvírá tímto způsobem:
Pokud to zjistíte v průběhu 6 hodin , musíte užít tablety okamžitě. Užívejte vždy s ritonavirem a s jídlem. Pokud si vzpomenete až po 6 hodinách , zapomenutou dávku vynechejte a další dávku užijte jako obvykle. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Přípravek PREZISTA nepřestávejte užívat, aniž byste se nejdříve poradil(a) se svým lékařem.
Přípravky k léčbě HIV infekce mohou vést k tomu, že se budete cítit lépe. I když se cítíte lépe, nepřestávejte přípravek PREZISTA užívat. Nejdříve se poraďte s lékařem. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. 4. Možné nežádoucí účinky
Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů (tuků) a glukózy v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů v krvi někdy se samotnou léčbou HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil. Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Oznamte svému lékaři, pokud se u Vás objeví kterýkoli z následujících nežádoucích účinků.
Byly hlášeny problémy s játry, které mohou být občas závažné. Váš lékař Vám udělá krevní testy před zahájením léčby přípravkem PREZISTA. Jestliže trpíte chronickou hepatitidou (zánětem jater) typu B nebo C, bude Vám Váš lékař kontrolovat krevní testy častěji, protože máte zvýšené riziko rozvoje problémů s játry. Řekněte svému lékaři o projevech a příznacích jaterních problémů. Ty mohou zahrnovat zežloutnutí Vaší kůže, nebo bělma Vašich očí, tmavou moč (barva čaje), světle zbarvenou stolici, nevolnost, zvracení, ztrátu chuti, nebo bolest, bolestivost nebo bolest a nepříjemné pocity na pravé straně pod Vašimi žebry. Kožní vyrážka (častější při užívání kombinace s raltegravirem), svědění. Vyrážka je obvykle mírného nebo středního charakteru. Kožní vyrážka může být také projevem vzácného, ale závažného stavu. Je proto důležité, abyste se při výskytu vyrážky poradil (a) se svým lékařem. Váš lékař Vám poradí, jak máte vyrážku léčit nebo zda musí být léčba přípravkem PREZISTA ukončena. Ostatní závažné nežádoucí účinky byly cukrovka (časté) a zánět slinivky břišní (méně časté). Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku. 5. Jak přípravek PREZISTA uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na lahvičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Přípravek PREZISTA nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Potahovaná, bílá tableta ve tvaru tobolky, na jedné straně je uvedeno TMC a na druhé straně 75. V lahvičce z umělé hmoty je 480 tablet. PREZISTA je také dostupná jako 150 miligramů, 300 miligramů 400 miligramů, 600 miligramů a 800 miligramů potahované tablety a perorální suspenze 100 miligramů na mililitr. Držitel rozhodnutí o registraci:
Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, BelgieVýrobce: Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, Borgo San Michele, 04100 Latina, Itálie Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV Tel/Tél: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 lt@its.jnj.com България
„Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 jjsafety@its.jnj.com Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV Tél/Tel: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227 Magyarország
Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 Danmark
Janssen-Cilag A/S Tlf: +45 4594 8282 jacdk@its.jnj.com Malta
AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000 Deutschland
Janssen-Cilag GmbH Tel: +49 2137 955 955 jancil@its.jnj.com Nederland
Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 janssen@jacnl.jnj.com Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 ee@its.jnj.com Norge
Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 jacno@its.jnj.com Ελλάδα Österreich
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000 Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300 España
Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 infojaces@its.jnj.com Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 237 60 00 France
Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 medisource@its.jnj.com Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600 Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 jjsafety@JNJCR.JNJ.com România
Johnson & Johnson Româ nia SRL Tel: +40 21 207 1800 Ireland
Janssen Sciences Ireland UC Tel: +353 1 800 709 122 Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00 Janssen_safety_slo@its.jnj.com Ísland
Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Sími: +354 535 7000 janssen@vistor.is Slovenská republika
Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400 Italia
Janssen-Cilag SpA Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 janssenita@its.jnj.com Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 jacfi@its.jnj.com Κύπρος
Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700 Sverige
Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 jacse@its.jnj.com Latvija
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 lv@its.jnj.com United Kingdom
Janssen-Cilag Ltd. Tel: +44 1 494 567 444 Tato příbalová informace byla naposledy revidována
{MM/RRRR}. Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/. Příbalová informace: informace pro uživatele PREZISTA 150 mg potahované tablety
darunavirum Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Co je přípravek PREZISTA?
PREZISTA obsahuje léčivou látku darunavir. PREZISTA je antiretrovirový lék užívaný k léčbě infekce způsobené virem lidské imunodeficience (HIV). Patří do skupiny léků zvaných proteázové inhibitory. PREZISTA působí snížení infekce HIV ve Vašem těle. Zlepší se tak Váš imunitní systém a sníží se riziko rozvoje onemocnění provázejících infekci HIV. K čemu se přípravek používá?
Přípravek PREZISTA se používá k léčbě dospělých a dětí od 3 let věku a s tělesnou hmotností alespoň 15 kilogramů infikovaných HIV, kteří již dříve užívali jiné antiretrovirové léky. Přípravek PREZISTA se musí užívat v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru a dalšími léky proti HIV. Váš lékař Vám vysvětlí, která kombinace léků je pro Vás nejvhodnější. 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek PREZISTA užívat
Neužívejte přípravek PREZISTA
Jestliže užíváte některé z dále uvedených léčiv, poraďte se s lékařem, aby Vás převedl na jiný léčivý přípravek. Léčivo Účel podávání léčiva
Avanafil
k léčbě erektilní dysfunkceAstemizol nebo terfenadin k léčbě projevů alergieTriazolam a perorální (ústy podaný) midazolam k podpoře spánku a/nebo úlevě od úzkostiCisaprid k léčbě žaludečních obtíží Kolchicin (jestliže máte problémy s ledvinami a/nebo játry)
k léčbě dny nebo familární středomořské horečky Lurasidon, pimozid, kvetiapin
nebo sertindol k léčbě psychiatrických onemocněníNámelové alkaloidy jako ergotamin , dihydroergotamin , ergometrin a methylergometrin k léčbě migrenózních bolestí hlavy Amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, chinidin, ranolazin
k léčbě některých srdečních onemocnění, např. nepravidelného tepu srdce Lovastatin, simvastatin a lomitapid
ke snížení hladin cholesteroluRifampicin k léčbě některých infekcí, např. tuberkulózy Kombinovaný přípravek lopinavir/ritonavir tento lék proti HIV patří do stejné skupiny jako PREZISTA Elbasvir/grazoprevir
k léčbě infekce virem hepatitidy CAlfuzosin k léčbě zvětšené prostaty Sildenafil
k léčbě vysokého tlaku krve v plicním oběhuDabigatran, tikagrelor pomáhá zastavit shlukování krevních destiček při léčbě pacientů po srdečním infarktu Naloxegol
k léčbě zácpy vyvolané opioidyDapoxetin k léčbě předčasné ejakulace Domperidon
k léčbě pocitu na zvracení a zvracení Nekombinujte přípravek Prezista s přípravky, které obsahují třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) . Upozornění a opatření
Před užitím přípravku PREZISTA se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. PREZISTA nevyléčí HIV infekci. I když užíváte tento léčivý přípravek, stále můžete šířit HIV, ačkoli riziko je účinnou antiretrovirovou léčbou sníženo. Poraďte se s lékařem o opatřeních potřebných k zabránění přenosu infekce na další osoby. U lidí užívajících přípravek PREZISTA mohou přesto propuknout infekce nebo jiná onemocnění provázející HIV infekci. Musíte proto udržovat pravidelný kontakt s Vaším lékařem. U osob užívajících přípravek PREZISTA se může objevit kožní vyrážka. Někdy může být vyrážka závažná nebo potenciálně život ohrožující. Kdykoli se u Vás objeví vyrážka, prosím, kontaktujte lékaře. U pacientů užívajících přípravek PREZISTA a raltegravir (kvůli HIV infekci) se vyrážky (většinou mírného nebo středního charakteru) mohou vyskytnout častěji než u pacientů užívajících jeden z léčivých přípravků samostatně. Informujte svého lékaře o Vašem zdravotním stavu PŘED léčbou a BĚHEM léčby
Ujistěte se, že jste zkontroloval(a) následující body a sdělil(a) svému lékaři, zda se Vás některý z těchto bodů týká.
Přípravek PREZISTA byl užíván pouze omezeným počtem nemocných ve věku 65 let a starších. Pokud patříte do této věkové skupiny, poraďte se prosím s lékařem, zda můžete přípravek PREZISTA užívat. Děti
Přípravek PREZISTA není určena pro děti mladší 3 let nebo s tělesnou hmotností nižší než 15 kilogramů. Další léčivé přípravky a přípravek PREZISTA
Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době. Některé léky nesmíte kombinovat s přípravkem PREZISTA. Tyto léky jsou uvedeny výše v bodu pod názvem: „Přípravek PREZISTA neužívejte společně s žádným z těchto léčiv“. PREZISTA se může ve většině případů kombinovat s léky proti HIV, které patří do jiné skupiny [např. NRTIs (nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy), NNRTIs (ne-nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy), antagonisté CCR5 a FI (inhibitory fúze)]. Přípravek PREZISTA s ritonavirem nebyl testován se všemi PI (proteázovými inhibitory) a s jinými HIV PI se nesmí užívat. V některých případech je nutné změnit dávkování jiných léků. Sdělte proto vždy svému lékaři, zda užíváte jiné léky proti HIV a dodržujte pečlivě lékařova doporučení, které léky se mohou kombinovat. Účinky přípravku PREZISTA mohou být sníženy, pokud užíváte současně následující léky. Informujte lékaře, jestliže užíváte:
Viz bod 3 „Jak se přípravek PREZISTA užívá“.Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná, plánujete otěhotnět nebo kojíte, informujte neprodleně svého lékaře. Těhotné ženy nebo kojící matky nemají užívat přípravek PREZISTA s ritonavirem, pokud jim to lékař výhradně nedoporučil. Ženy těhotné nebo kojící nemají užívat přípravek PREZISTA s kobicistatem. Ženy s infekcí HIV nesmějí kojit, protože jednak se kojenec může nakazit HIV prostřednictvím mateřského mléka a mléko může u Vašeho dítěte vyvolat neznámé účinky. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Neřiďte ani neobsluhujte stroje, pokud máte po užití přípravku PREZISTA závratě.3. Jak se přípravek PREZISTA užívá Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů uvedených v této příbalové informaci nebo podle pokynů svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. I v případě, že se cítíte lépe, neukončujte užívání přípravku PREZISTA a ritonavir bez porady s lékařem. Po zahájení léčby nesmí být dávka nebo léková forma měněny a léčba nesmí být ukončena bez porady s lékařem. Dávka pro děti od 3 let s tělesnou hmotností alespoň 15 kilogramů, které nebyly dosud léčenyantiretrovirotiky (rozhodne o tom Váš dětský lékař)
Lékař určí správnou denní dávku na základě tělesné hmotnosti dítěte (viz tabulka níže). Tato dávka nesmí překročit doporučenou dávku pro dospělé 800 mg přípravku PREZISTA se 100 mg ritonaviru jednou denně. Lékař Vám sdělí kolik přípravku PREZISTA v tabletách a kolik ritonaviru (v tobolkách, tabletách nebo roztoku) musí Vaše dítě užívat. Tělesná hmotnost Jedna dávka přípravku PREZISTA je
Jedna dávka ritonavirua je
mezi 15 a 30 kilogramy 600 miligramů 100 miligramů mezi 30 a 40 kilogramy 675 miligramů 100 miligramů více než 40 kilogramů 800 miligramů 100 miligramů a ritonavir perorální roztok: 80 miligramů na mililitr Dávka pro děti od 3 let věku a s tělesnou hmotností alespoň 15 kilogramů, které již užívalyantiretrovirotika (rozhodne o tom Váš dětský lékař)
Lékař určí vhodnou dávku na základě tělesné hmotnosti dítěte (viz tabulka níže). Lékař určí, zda je pro dítě vhodné dávkování jednou denně nebo dvakrát denně. Tato dávka nesmí přesáhnout dávku doporučenou pro dospělé, což je 600 miligramů přípravku PREZISTA spolu se 100 miligramy ritonaviru dvakrát denně nebo 800 miligramy přípravku PREZISTA spolu se 100 miligramy ritonaviru jednou denně. Lékař Vám vysvětlí, kolik tablet přípravku PREZISTA a kolik ritonaviru (tobolek, tablet nebo roztoku) musí dítě užívat. Jsou dostupné tablety o jiných silách a lékař Vám může předepsat určitou kombinaci tablet tak, aby zajistil správné dávkování. Dostupná je také PREZISTA perorální suspenze. Lékař rozhodne, zda jsou pro Vaše dítě správné PREZISTA tablety nebo perorální suspenze. Dávkování dvakrát denně Tělesná hmotnost Jedna dávka je
mezi 15 a 30 kilogramy 375 miligramů přípravku PREZISTA + 50 miligramů ritonaviru dvakrát denně mezi 30 a 40 kilogramy 450 miligramů přípravku PREZISTA + 60 miligramů ritonaviru dvakrát denně více než 40 kilogramů 600 miligramů přípravku PREZISTA + 100 miligramů ritonaviru dvakrát denně
PREZISTA jeJedna dávka ritonavirua je
mezi 15 a 30 kilogramy 600 miligramů 100 miligramů mezi 30 a 40 kilogramy 675 miligramů 100 miligramů Více než 40 kilogramů 800 miligramů 100 miligramů a ritonavir perorální roztok: 80 miligramů na mililitr Pokyny pro děti - Dítě musí přípravek PREZISTA užívat vždy s ritonavirem. Přípravek PREZISTA nemůže bez ritonaviru správně účinkovat.
Budete potřebovat odlišnou dávku přípravku PREZISTA, které nelze docílit pomocí těchto 150mg tablet. Dostupné jsou další síly přípravku PREZISTA. Dávka pro dospělé, kteří dříve užívali antiretrovirovou léčbu (rozhodne o tom lékař)
Dávka je buď:
Okamžitě kontaktujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru.Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek PREZISTA Pokud to zjistíte v průběhu 6 hodin , musíte užít tablety okamžitě. Užívejte vždy s ritonavirem a s jídlem. Pokud si vzpomenete až po 6 hodinách , zapomenutou dávku vynechejte a další dávku užijte jako obvykle. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Přípravek PREZISTA nepřestávejte užívat, aniž byste se nejdříve poradil(a) se svým lékařem.
Přípravky k léčbě HIV infekce mohou vést k tomu, že se budete cítit lépe. I když se cítíte lépe, nepřestávejte přípravek PREZISTA užívat. Nejdříve se poraďte s lékařem. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. 4. Možné nežádoucí účinky
Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů (tuků) a glukózy v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů v krvi někdy se samotnou léčbou HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil. Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Oznamte svému lékaři, pokud se u Vás objeví kterýkoli z následujících nežádoucích účinků.
Byly hlášeny problémy s játry, které mohou být občas závažné. Váš lékař Vám udělá krevní testy před zahájením léčby přípravkem PREZISTA. Jestliže trpíte chronickou hepatitidou (zánětem jater) typu B nebo C, bude Vám Váš lékař kontrolovat krevní testy častěji, protože máte zvýšené riziko rozvoje problémů s játry. Řekněte svému lékaři o projevech a příznacích jaterních problémů. Ty mohou zahrnovat zežloutnutí Vaší kůže, nebo bělma Vašich očí, tmavou moč (barva čaje), světle zbarvenou stolici, nevolnost, zvracení, ztrátu chuti, nebo bolest, bolestivost nebo bolest a nepříjemné pocity na pravé straně pod Vašimi žebry. Kožní vyrážka (častější při užívání kombinace s raltegravirem), svědění. Vyrážka je obvykle mírného nebo středního charakteru. Kožní vyrážka může být také projevem vzácného, ale závažného stavu. Je proto důležité, abyste se při výskytu vyrážky poradil(a) se svým lékařem. Váš lékař Vám poradí, jak máte vyrážku léčit nebo zda musí být léčba přípravkem PREZISTA ukončena. Ostatní závažné nežádoucí účinky byly cukrovka (časté) a zánět slinivky břišní (méně časté). Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku. 5. Jak přípravek PREZISTA uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na lahvičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Přípravek PREZISTA nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6. Obsah balení a další informace
Co přípravek PREZISTA obsahuje
Potahovaná, bílá tableta oválného tvaru, na jedné straně je uvedeno TMC a na druhé straně 150. V lahvičce z umělé hmoty je 240 tablet. PREZISTA je také dostupná jako 75 miligramů, 300 miligramů, 400 miligramů, 600 miligramů a 800 miligramů potahované tablety a perorální suspenze 100 miligramů na mililitr. Držitel rozhodnutí o registraci:
Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, BelgieVýrobce: Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, Borgo San Michele, 04100 Latina, Itálie Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV Tel/Tél: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 lt@its.jnj.com България
„Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 jjsafety@its.jnj.com Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV Tél/Tel: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227 Magyarország
Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 Danmark
Janssen-Cilag A/S Tlf: +45 4594 8282 jacdk@its.jnj.com Malta
AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000 Deutschland Janssen-Cilag GmbH Tel: +49 2137 955 955 jancil@its.jnj.com Nederland
Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 janssen@jacnl.jnj.com Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 ee@its.jnj.com Norge
Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 jacno@its.jnj.com Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000 Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300 España
Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 infojaces@its.jnj.com Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 237 60 00 France
Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 medisource@its.jnj.com Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600 Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 jjsafety@JNJCR.JNJ.com România
Johnson & Johnson Româ nia SRL Tel: +40 21 207 1800 Ireland
Janssen Sciences Ireland UC Tel: +353 1 800 709 122 Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00 Janssen_safety_slo@its.jnj.com Ísland
Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Sími: +354 535 7000 janssen@vistor.is Slovenská republika
Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400 Italia
Janssen-Cilag SpA Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 janssenita@its.jnj.com Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 jacfi@its.jnj.com Κύπρος
Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700 Sverige
Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 jacse@its.jnj.com Latvija
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 lv@its.jnj.com United Kingdom
Janssen-Cilag Ltd. Tel: +44 1 494 567 444 Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/. Příbalová informace: informace pro uživatele PREZISTA 300 mg potahované tablety
darunavirum Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Co je přípravek PREZISTA?
PREZISTA obsahuje léčivou látku darunavir. PREZISTA je antiretrovirový lék užívaný k léčbě infekce způsobené virem lidské imunodeficience (HIV). Patří do skupiny léků zvaných proteázové inhibitory. PREZISTA působí snížení infekce HIV ve Vašem těle. Zlepší se tak Váš imunitní systém a sníží se riziko rozvoje onemocnění provázejících infekci HIV. K čemu se přípravek používá?
PREZISTA se používá k léčbě dospělých a dětí od 3 let věku a s tělesnou hmotností alespoň 15 kilogramů infikovaných HIV, kteří již dříve užívali jiné antiretrovirové léky. PREZISTA se musí užívat v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru a dalšími léky proti HIV. Váš lékař Vám vysvětlí, která kombinace léků je pro Vás nejvhodnější. 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek PREZISTA užívat
Neužívejte přípravek PREZISTA
Jestliže užíváte některé z dále uvedených léčiv, poraďte se s lékařem, aby Vás převedl na jiný léčivý přípravek. Léčivo Účel podávání léčiva
Avanafil
k léčbě erektilní dysfunkceAstemizol nebo terfenadin k léčbě projevů alergieTriazolam a perorální (ústy podaný) midazolam k podpoře spánku a/nebo úlevě od úzkostiCisaprid k léčbě žaludečních obtíží Kolchicin (jestliže máte problémy s ledvinami a/nebo játry) k léčbě dny nebo familiární středomořské horečky Lurasidon, pimozid, kvetiapin
nebo sertindol k léčbě psychiatrických onemocněníNámelové alkaloidy jako ergotamin , dihydroergotamin , ergometrin a methylergometrin k léčbě migrenózních bolestí hlavy Amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin,chinidin, ranolazin
k léčbě některých srdečních onemocnění, např. nepravidelného tepu srdce Lovastatin, simvastatin a lomitapid
ke snížení hladin cholesteroluRifampicin k léčbě některých infekcí, např. tuberkulózy Kombinovaný přípravek lopinavir/ritonavir tento lék proti HIV patří do stejné skupiny jako PREZISTA Elbasvir/grazoprevir
k léčbě infekce virem hepatitidy CAlfuzosin k léčbě zvětšené prostaty Sildenafil
k léčbě vysokého tlaku krve v plicním oběhuDabogatran, tikagrelor pomáhá zastavit shlukování krevních destiček při léčbě pacientů po srdečním infarktu Naloxegol
k léčbě zácpy vyvolané opioidyDapoxetin k léčbě předčasné ejakulace Domperidon
k léčbě pocitu na zvracení a zvracení Nekombinujte přípravek Prezista s přípravky, které obsahují třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) . Upozornění a opatření
Před užitím přípravku PREZISTA se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. PREZISTA nevyléčí HIV infekci. I když užíváte tento léčivý přípravek, stále můžete šířit HIV, ačkoli riziko je účinnou antiretrovirovou léčbou sníženo. Poraďte se s lékařem o opatřeních potřebných k zabránění přenosu infekce na další osoby. U lidí užívajících přípravek PREZISTA mohou přesto propuknout infekce nebo jiná onemocnění provázející HIV infekci. Musíte proto udržovat pravidelný kontakt s Vaším lékařem. U osob užívajících přípravek PREZISTA se může objevit kožní vyrážka. Někdy může být vyrážka závažná nebo potenciálně život ohrožující. Kdykoli se u Vás objeví vyrážka, prosím, kontaktujte lékaře. U pacientů užívajících přípravek PREZISTA a raltegravir (kvůli HIV infekci) se vyrážky (většinou mírného nebo středního charakteru) mohou vyskytnout častěji než u pacientů užívajících jeden z léčivých přípravků samostatně. Informujte svého lékaře o Vašem zdravotním stavu PŘED léčbou a BĚHEM léčby
Ujistěte se, že jste zkontroloval(a) následující body a sdělil(a) svému lékaři, zda se Vás některý z těchto bodů týká.
Přípravek PREZISTA byl užíván pouze omezeným počtem nemocných ve věku 65 let a starších. Pokud patříte do této věkové skupiny, poraďte se prosím s lékařem, zda můžete přípravek PREZISTA užívat. Děti
PREZISTA není určena pro děti mladší 3 let nebo s tělesnou hmotností nižší než 15 kilogramů.Další léčivé přípravky a PREZISTA Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době. Některé léky nesmíte kombinovat s přípravkem PREZISTA. Tyto léky jsou uvedeny výše v bodu pod názvem: „Přípravek PREZISTA neužívejte společně s žádným z těchto léčiv“. PREZISTA se může ve většině případů kombinovat s léky proti HIV, které patří do jiné skupiny [např. NRTIs (nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy), NNRTIs (ne-nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy), antagonisté CCR5 a FI (inhibitory fúze)]. Přípravek PREZISTA s ritonavirem nebyl testován se všemi PI (proteázovými inhibitory) a s jinými HIV PI se nesmí užívat. V některých případech je nutné změnit dávkování jiných léků. Sdělte proto vždy svému lékaři, zda užíváte jiné léky proti HIV a dodržujte pečlivě lékařova doporučení, které léky se mohou kombinovat. Účinky přípravku PREZISTA mohou být sníženy, pokud užíváte současně následující léky. Informujte lékaře, jestliže užíváte: - Fenobarbital, fenytoin
(proti křečím)- Dexamethason (kortikosteroid) - Efavirenz
(proti HIV infekci)- Boceprevir (proti infekci virem hepatitidy C) - Rifapentin, rifabutin
(přípravky k léčbě některých infekčních onemocnění, jako je tuberkulóza)- Sachinavir (proti HIV infekci). Přípravek PREZISTA může ovlivnit účinky jiných léků. Informujte svého lékaře, pokud užíváte: - Amlodipin, diltiazem, disopyramid, karvedio,felodipin,lidokain, flekainid, metoprolol, mexiletin,
nifedipin, nikardipin, propafenon, timolol, verapamil
(na srdeční onemocnění), protože léčebný účinek nebo nežádoucí účinky těchto léků mohou být zvýšeny.
Přípravek PREZISTA by mohl zvyšovat riziko, tím že drospirenon zvýší hladiny draslíku. - Atovastatin, pravastatin, rosuvastatin
(na snížení hladiny cholesterolu). Může být zvýšeno riziko poškození svalů. Váš lékař posoudí, který způsob snižování cholesterolu je ve Vašem případě nejlepší. - Klarithromycin
(antibiotikum)- Cyklosporin, everolimus,takrolimus, sirolimus ( tlumící Váš imunitní systém), protože léčebný účinek nebo nežádoucí účinky těchto léčivých přípravků by mohly být zvýšeny. Lékař může požadovat některá další vyšetření.
(přípravky k léčbě závislosti na opioidech)- Salmeterol (přípravek na léčbu astmatu) - Artemether/lumefantrin
(kombinovaný přípravek k léčbě malárie)- Dasatinib, everolimus, irinotekan, nilotinib, vinblastin, vinkristin (k léčbě rakoviny) - Sildenafil, tadalafil, vardenafil
(na erektilní dysfunkci nebo k léčbě onemocnění srdce a plic nazývané pulmonární arteriální hypertenze)
(injekční, silný, krátkodobě působící lék proti bolesti používaný při operacích)- Digoxin (užívaný při srdečních obtížích) - Klarithromycin
(antibiotikum)- Itrakonazol, isavukonazol, flukonazol, posakonazol, klotrimazol (k léčbě plísňových infekcí). Vorikonazol je možné užívat pouze po zhodnocení lékařem. - Rifabutin
(proti bakteriálním infekcím)- Sildenafil, vardenafil, tadalafil (užívané při erektilní dysfunkci nebo vysokém tlaku krve v plicním oběhu) - Amitriptylin, desipramin, imipramin, nortriptylin,paroxetin, sertralin, trazdon
(na léčbu deprese a úzkosti) - Maravirok
(na léčbu HIV infekce)- Methadon (k léčbě závislosti na opiátech) - Karbamazepin, klonazepam
[určený k prevenci záchvatů (např. epilepsie) nebo k léčbě některých typů nervové bolesti] - Kolchicin
(k léčbě dny nebo familiární středomořské horečky)- Bosentan (přípravek na léčbu vysokého tlaku krve v plicním oběhu) - Buspiron, klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam, pokud se podává injekčně,
zolpidem (uklidňující látky) - Perfenazin, risperidon, thioridazin
(k léčbě psychotických stavů). Toto není celý seznam léčivých přípravků. Řekněte svému lékaři o všech léčivých přípravcích, které užíváte. Přípravek PREZISTA s jídlem a pitím Viz bod 3 „Jak se přípravek PREZISTA užívá“. Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná, plánujete otěhotnět nebo kojíte, informujte neprodleně svého lékaře. Těhotné ženy nebo kojící matky nemají užívat přípravek PREZISTA s ritonavirem, pokud jim to lékař výhradně nedoporučil. Ženy těhotné nebo kojící nemají užívat přípravek PREZISTA s kobicistatem. Ženy s infekcí HIV nesmějí kojit, protože jednak se kojenec může nakazit HIV prostřednictvím mateřského mléka a mléko může u Vašeho dítěte vyvolat neznámé účinky. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Neřiďte ani neobsluhujte stroje, pokud máte po užití přípravku PREZISTA závratě.Tablety PREZISTA obsahují oranžovou žluť (E110) , která může vyvolat alergické reakce. 3. Jak se přípravek PREZISTA užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů uvedených v této příbalové informaci nebo podle pokynů svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. I v případě, že se cítíte lépe, neukončujte užívání přípravku PREZISTA a ritonaviru bez porady s lékařem. Po zahájení léčby nesmí být dávka nebo léková forma měněny a léčba nesmí být ukončena bez porady s lékařem. Dávka pro dospělé, kteří dříve neužívali antiretrovirovou léčbu (rozhodne o tom lékař)
Budete potřebovat odlišnou dávku přípravku PREZISTA, které nelze docílit pomocí těchto 300mg tablet. Dostupné jsou další síly přípravku PREZISTA. Dávka pro dospělé, kteří dříve užívali antiretrovirovou léčbu (rozhodne o tom lékař)
Dávka je buď:
Jedna dávka ritonavirua je
mezi 15 a 30 kilogramy 600 miligramů 100 miligramů mezi 30 a 40 kilogramy 675 miligramů 100 miligramů více než 40 kilogramů 800 miligramů 100 miligramů a ritonavir perorální roztok: 80 miligramů na mililitr Dávka pro děti od 3 let věku a s tělesnou hmotností alespoň 15 kilogramů, které již užívalyantiretrovirotika (rozhodne o tom Váš dětský lékař)
Lékař určí vhodnou dávku na základě tělesné hmotnosti dítěte (viz tabulka níže). Lékař určí, zda je pro dítě vhodné dávkování jednou denně nebo dvakrát denně. Tato dávka nesmí přesáhnout dávku doporučenou pro dospělé, což je 600 miligramů přípravku PREZISTA spolu se 100 miligramy ritonaviru dvakrát denně nebo 800 miligramy přípravku PREZISTA spolu se 100 miligramy ritonaviru jednou denně. Lékař Vám vysvětlí, kolik tablet přípravku PREZISTA a kolik ritonaviru (tobolek nebo roztoku) musí dítě užívat. Jsou dostupné tablety o nižší síle a lékař Vám může předepsat určitou kombinaci tablet tak, aby zajistil pro dítě správné dávkování. Dostupná je také PREZISTA perorální suspenze. Lékař rozhodne, zda jsou pro Vaše dítě správné PREZISTA tablety nebo perorální suspenze. Dávkování dvakrát denně Tělesná hmotnost Jedna dávka je
mezi 15 a 30 kilogramy 375 miligramů přípravku PREZISTA + 50 miligramů ritonaviru dvakrát denně mezi 30 a 40 kilogramy 450 miligramů přípravku PREZISTA + 60 miligramů ritonaviru dvakrát denně více než 40 kilogramů 600 miligramů přípravku PREZISTA + 100 miligramů ritonaviru dvakrát denně
PREZISTA jeJedna dávka ritonavirua je
mezi 15 a 30 kilogramy 600 miligramů 100 miligramů mezi 30 a 40 kilogramy 675 miligramů 100 miligramů Více než 40 kilogramů 800 miligramů 100 miligramů a ritonavir perorální roztok: 80 miligramů na mililitr Pokyny pro děti - Dítě musí přípravek PREZISTA užívat vždy s ritonavirem. Přípravek PREZISTA nemůže bez ritonaviru správně účinkovat.
Okamžitě kontaktujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru.Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek PREZISTA Pokud to zjistíte v průběhu 6 hodin , musíte užít tablety okamžitě. Užívejte vždy s ritonavirem a s jídlem. Pokud si vzpomenete až po 6 hodinách , zapomenutou dávku vynechejte a další dávku užijte jako obvykle. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Přípravek PREZISTA nepřestávejte užívat, aniž byste se nejdříve poradil(a) se svým lékařem.
Přípravky k léčbě HIV infekce mohou vést k tomu, že se budete cítit lépe. I když se cítíte lépe, nepřestávejte přípravek PREZISTA užívat. Nejdříve se poraďte s lékařem. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. 4. Možné nežádoucí účinky
Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů (tuků) a glukózy v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů v krvi někdy se samotnou léčbou HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil. Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Oznamte svému lékaři, pokud se u Vás objeví kterýkoli z následujících nežádoucích účinků.
Byly hlášeny problémy s játry, které mohou být občas závažné. Váš lékař Vám udělá krevní testy před zahájením léčby přípravkem PREZISTA. Jestliže trpíte chronickou hepatitidou (zánětem jater) typu B nebo C, bude Vám Váš lékař kontrolovat krevní testy častěji, protože máte zvýšené riziko rozvoje problémů s játry. Řekněte svému lékaři o projevech a příznacích jaterních problémů. Ty mohou zahrnovat zežloutnutí Vaší kůže, nebo bělma Vašich očí, tmavou moč (barva čaje), světle zbarvenou stolici, nevolnost, zvracení, ztrátu chuti, nebo bolest, bolestivost nebo bolest a nepříjemné pocity na pravé straně pod Vašimi žebry. Kožní vyrážka (častější při užívání kombinace s raltegravirem), svědění. Vyrážka je obvykle mírného nebo středního charakteru. Kožní vyrážka může být také projevem vzácného, ale závažného stavu. Je proto důležité, abyste se při výskytu vyrážky poradil(a) se svým lékařem. Váš lékař Vám poradí, jak máte vyrážku léčit nebo zda musí být léčba přípravkem PREZISTA ukončena. Ostatní závažné nežádoucí účinky byly cukrovka (časté) a zánět slinivky břišní (méně časté). Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku. 5. Jak přípravek PREZISTA uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na lahvičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Přípravek PREZISTA nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6. Obsah balení a další informace
Co přípravek PREZISTA obsahuje
Potahovaná, oranžová tableta oválného tvaru, na jedné straně je uvedeno TMC114 a na druhé straně 300MG. V lahvičce z umělé hmoty je 120 tablet. PREZISTA je také dostupná jako 75 miligramů, 150 miligramů, 400 miligramů, 600 miligramů a 800 miligramů potahované tablety a perorální suspenze 100 miligramů na mililitr. Držitel rozhodnutí o registraci:
Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, BelgieVýrobce: Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, Borgo San Michele, 04100 Latina, Itálie Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV Tel/Tél: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 lt@its.jnj.com България
„Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 jjsafety@its.jnj.com Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV Tél/Tel: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227 Magyarország
Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 Danmark
Janssen-Cilag A/S Tlf: +45 4594 8282 jacdk@its.jnj.com Malta
AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000 Deutschland
Janssen-Cilag GmbH Tel: +49 2137 955 955 jancil@its.jnj.com Nederland
Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 janssen@jacnl.jnj.com Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 ee@its.jnj.com Norge
Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 jacno@its.jnj.com Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000 Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300 España
Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 infojaces@its.jnj.com Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 237 60 00 France
Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 medisource@its.jnj.com Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600 Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 jjsafety@JNJCR.JNJ.com România
Johnson & Johnson Româ nia SRL Tel: +40 21 207 1800 Ireland
Janssen Sciences Ireland UC Tel: +353 1 800 709 122 Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00 Janssen_safety_slo@its.jnj.com Ísland
Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Sími: +354 535 7000 janssen@vistor.is Slovenská republika
Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400 Italia
Janssen-Cilag SpA Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 janssenita@its.jnj.com Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 jacfi@its.jnj.com Κύπρος
Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700 Sverige
Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 jacse@its.jnj.com Latvija
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 lv@its.jnj.com United Kingdom
Janssen-Cilag Ltd. Tel: +44 1 494 567 444 Tato příbalová informace byla naposledy revidována
{MM/RRRR}. Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/. Příbalová informace: informace pro uživatele PREZISTA 400 mg potahované tablety
darunavirum Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Co je přípravek PREZISTA?
PREZISTA obsahuje léčivou látku darunavir. PREZISTA je antiretrovirový lék užívaný k léčbě infekce způsobené virem lidské imunodeficience (HIV). Patří do skupiny léků zvaných proteázové inhibitory. PREZISTA působí snížení infekce HIV ve Vašem těle. Zlepší se tak Váš imunitní systém a sníží se riziko rozvoje onemocnění provázejících infekci HIV. K čemu se přípravek používá?
Tableta PREZISTA 400 miligramů se používá k léčbě dospělých a dětí (od 3 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kilogramů) infikovaných HIV a
Neužívejte přípravek PREZISTA
Jestliže užíváte některé z dále uvedených léčiv, poraďte se s lékařem, aby Vás převedl na jiný léčivý přípravek. Léčivo Účel podávání léčiva
Avanafil
k léčbě erektilní dysfunkceAstemizol nebo terfenadin k léčbě projevů alergieTriazolam a perorální (ústy podaný) midazolam k podpoře spánku a/nebo úlevě od úzkostiCisaprid k léčbě žaludečních obtíží Kolchicin (jestliže máte problémy s ledvinami a/nebo játry)
k léčbě dny nebo familiární středomořské horečky Lurasidon, pimozid, kvetiapin
nebo sertindol k léčbě psychiatrických onemocněníNámelové alkaloidy jako ergotamin , dihydroergotamin , ergometrin a methylergometrin k léčbě migrenózních bolestí hlavy Amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin,chinidin, ranolazin
k léčbě některých srdečních onemocnění, např. nepravidelného tepu srdce Lovastatin, simvastatin a lomitapid
ke snížení hladin cholesteroluRifampicin k léčbě některých infekcí, např. tuberkulózy Kombinovaný přípravek lopinavir/ritonavir tento lék proti HIV patří do stejné skupiny jako PREZISTA Elbasvir/grazoprevir
k léčbě infekce virem hepatitidy CAlfuzosin k léčbě zvětšené prostaty Sildenafil
k léčbě vysokého tlaku krve v plicním oběhuDabogatran, tikagrelor pomáhá zastavit shlukování krevních destiček při léčbě pacientů po srdečním infarktu Naloxegol
k léčbě zácpy vyvolané opioidyDapoxetin k léčbě předčasné ejakulace Domperidon
k léčbě pocitu na zvracení a zvracení Nekombinujte přípravek Prezista s přípravky, které obsahují třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) . Upozornění a opatření
Před užitím přípravku PREZISTA se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. Přípravek PREZISTA nevyléčí HIV infekci. I když užíváte tento léčivý přípravek, stále můžete šířit HIV, ačkoli riziko je účinnou antiretrovirovou léčbou sníženo. Poraďte se s lékařem o opatřeních potřebných k zabránění přenosu infekce na další osoby. U lidí užívajících přípravek PREZISTA mohou přesto propuknout infekce nebo jiná onemocnění provázející HIV infekci. Musíte proto udržovat pravidelný kontakt s Vaším lékařem. U osob užívajících přípravek PREZISTA se může objevit kožní vyrážka. Někdy může být vyrážka závažná nebo potenciálně život ohrožující. Kdykoli se u Vás objeví vyrážka, prosím, kontaktujte lékaře. U pacientů užívajících přípravek PREZISTA a raltegravir (kvůli HIV infekci) se vyrážky (většinou mírného nebo středního charakteru) mohou vyskytnout častěji než u pacientů užívajících jeden z léčivých přípravků samostatně. Informujte svého lékaře o Vašem zdravotním stavu PŘED léčbou a BĚHEM léčby
Ujistěte se, že jste zkontroloval(a) následující body a sdělil(a) svému lékaři, zda se Vás některý z těchto bodů týká.
Přípravek PREZISTA byl užíván pouze omezeným počtem nemocných ve věku 65 let a starších. Pokud patříte do této věkové skupiny, poraďte se prosím s lékařem, zda můžete přípravek PREZISTA užívat. Děti a dospívající
Tableta PREZISTA 400 miligramů není určena k užívání dětmi mladšími 3 let nebo s tělesnou hmotností nižší než 40 kilogramů. Další léčivé přípravky a přípravek PREZISTA
Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době. Některé léky nesmíte kombinovat s přípravkem PREZISTA. Tyto léky jsou uvedeny výše v bodu pod názvem: „Přípravek PREZISTA neužívejte společně s žádným z těchto léčiv“. PREZISTA se může ve většině případů kombinovat s léky proti HIV, které patří do jiné skupiny [např. NRTIs (nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy), NNRTIs (ne-nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy), antagonisté CCR5 a FI (inhibitory fúze)]. Přípravek PREZISTA s kobicistatem nebo ritonavirem nebyl testován se všemi PI (proteázovými inhibitory) a s jinými HIV PI se nesmí užívat. V některých případech je nutné změnit dávkování jiných léků. Sdělte proto vždy svému lékaři, zda užíváte jiné léky proti HIV a dodržujte pečlivě lékařova doporučení, které léky se mohou kombinovat. Účinky přípravku PREZISTA mohou být sníženy, pokud užíváte současně následující léky. Informujte lékaře, jestliže užíváte:
Viz bod 3 „Jak se přípravek PREZISTA užívá“.Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná, plánujete otěhotnět nebo kojíte, informujte neprodleně svého lékaře. Těhotné ženy nebo kojící matky nemají užívat přípravek PREZISTA s ritonavirem, pokud jim to lékař výhradně nedoporučil. Ženy těhotné nebo kojící nemají užívat přípravek PREZISTA s kobicistatem. Ženy s infekcí HIV nesmějí kojit, protože jednak se kojenec může nakazit HIV prostřednictvím mateřského mléka a mléko může u Vašeho dítěte vyvolat neznámé účinky. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Neřiďte ani neobsluhujte stroje, pokud máte po užití přípravku PREZISTA závratě.Tablety PREZISTA obsahují oranžovou žluť (E110) , která může vyvolat alergické reakce. 3. Jak se přípravek PREZISTA užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů uvedených v této příbalové informaci nebo podle pokynů svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. I v případě, že se cítíte lépe, neukončujte užívání přípravku PREZISTA a kobicistatu nebo ritonaviru bez porady s lékařem. Po zahájení léčby nesmí být dávka nebo léková forma měněny a léčba nesmí být ukončena bez porady s lékařem. Tablety PREZISTA 400 miligramů se používají pouze pro dosažení dávkování 800 mg denně. Dávka pro dospělé, kteří dosud neužívali antiretrovirovou léčbu (rozhodne o tom lékař)
Obvyklá dávka přípravku PREZISTA je 800 miligramů (2 tablety obsahující 400 miligramů léčivé látky přípravku PREZISTA nebo 1 tableta obsahující 800 mg přípravku PREZISTA) jednou denně. Přípravek PREZISTA musíte užívat každý den a vždy v kombinaci se 150 miligramy kobicistatu nebo 100 miligramy ritonaviru a s jídlem. Bez kobicistatu nebo ritonaviru a jídla nemůže PREZISTA správně účinkovat. Jídlo nebo malou svačinu musíte sníst nejdéle 30 minut před užitím přípravku PREZISTA a kobicistatu nebo ritonaviru. Druh potravin není rozhodující. I když se cítíte lépe, nepřestávejte přípravek PREZISTA a kobicistat nebo ritonavir užívat bez porady s lékařem. Pokyny pro dospělé
Dávka je následující:
Plastiková lahvička je opatřena dětským bezpečnostním uzávěrem. Uzávěr se otvírá tímto způsobem:
Okamžitě kontaktujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru.Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek PREZISTA Pokud to zjistíte v průběhu 12 hodin , musíte užít tablety okamžitě. Užívejte vždy s kobicistatem nebo ritonavirem a s jídlem. Pokud si vzpomenete až po 12 hodinách , zapomenutou dávku vynechejte a další dávku užijte jako obvykle. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Přípravek PREZISTA nepřestávejte užívat, aniž byste se nejdříve poradil(a) se svým lékařem.
Přípravky k léčbě HIV infekce mohou vést k tomu, že se budete cítit lépe. I když se cítíte lépe, nepřestávejte přípravek PREZISTA užívat. Nejdříve se poraďte s lékařem. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. 4. Možné nežádoucí účinky
Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů (tuků) a glukózy v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů v krvi někdy se samotnou léčbou HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil. Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Oznamte svému lékaři, pokud se u Vás objeví kterýkoli z následujících nežádoucích účinků.
Byly hlášeny problémy s játry, které mohou být občas závažné. Váš lékař Vám udělá krevní testy před zahájením léčby přípravkem PREZISTA. Jestliže trpíte chronickou hepatitidou (zánětem jater) typu B nebo C, bude Vám Váš lékař kontrolovat krevní testy častěji, protože máte zvýšené riziko rozvoje problémů s játry. Řekněte svému lékaři o projevech a příznacích jaterních problémů. Ty mohou zahrnovat zežloutnutí Vaší kůže, nebo bělma Vašich očí, tmavou moč (barva čaje), světle zbarvenou stolici, nevolnost, zvracení, ztrátu chuti, nebo bolest, bolestivost nebo bolest a nepříjemné pocity na pravé straně pod Vašimi žebry. Kožní vyrážka (častější při užívání kombinace s raltegravirem), svědění. Vyrážka je obvykle mírného nebo středního charakteru. Kožní vyrážka může být také projevem vzácného, ale závažného stavu. Je proto důležité, abyste se při výskytu vyrážky poradil (a) se svým lékařem. Váš lékař Vám poradí, jak máte vyrážku léčit nebo zda musí být léčba přípravkem PREZISTA ukončena. Ostatní závažné nežádoucí účinky byly cukrovka (časté) a zánět slinivky břišní (méně časté). Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku. 5. Jak přípravek PREZISTA uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na lahvičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Přípravek PREZISTA nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6. Obsah balení a další informace
Co přípravek PREZISTA obsahuje
Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, BelgieVýrobce: Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, Borgo San Michele, 04100 Latina, Itálie Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV Tel/Tél: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 lt@its.jnj.com България
„Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 jjsafety@its.jnj.com Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV Tél/Tel: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227 Magyarország
Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 Danmark
Janssen-Cilag A/S Tlf: +45 4594 8282 jacdk@its.jnj.com Malta
AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000 Deutschland
Janssen-Cilag GmbH Tel: +49 2137 955 955 jancil@its.jnj.com Nederland
Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 janssen@jacnl.jnj.com Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 ee@its.jnj.com Norge
Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 jacno@its.jnj.com Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000 Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300 España
Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 infojaces@its.jnj.com Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 237 60 00 France
Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 medisource@its.jnj.com Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600 Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 jjsafety@JNJCR.JNJ.com România
Johnson & Johnson Româ nia SRL Tel: +40 21 207 1800 Ireland
Janssen Sciences Ireland UC Tel: +353 1 800 709 122 Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00 Janssen_safety_slo@its.jnj.com Ísland
Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Sími: +354 535 7000 janssen@vistor.is Slovenská republika
Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400 Italia
Janssen-Cilag SpA Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 janssenita@its.jnj.com Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 jacfi@its.jnj.com Κύπρος
Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700 Sverige
Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 jacse@its.jnj.com Latvija
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 lv@its.jnj.com United Kingdom
Janssen-Cilag Ltd. Tel: +44 1 494 567 444 Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/. Příbalová informace: informace pro uživatele PREZISTA 600 mg potahované tablety
darunavirum Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Co je přípravek PREZISTA?
PREZISTA obsahuje léčivou látku darunavir. PREZISTA je antiretrovirový lék užívaný k léčbě infekce způsobené virem lidské imunodeficience (HIV). Patří do skupiny léků zvaných proteázové inhibitory. PREZISTA působí snížení infekce HIV ve Vašem těle. Zlepší se tak Váš imunitní systém a sníží se riziko rozvoje onemocnění provázejících infekci HIV. K čemu se přípravek používá?
Přípravek PREZISTA se používá k léčbě dospělých a dětí od 3 let věku a s tělesnou hmotností alespoň 15 kilogramů infikovaných HIV, kteří již dříve užívali jiné antiretrovirové léky. Přípravek PREZISTA se musí užívat v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru a dalšími léky proti HIV. Váš lékař Vám vysvětlí, která kombinace léků je pro Vás nejvhodnější. 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek PREZISTA užívat
Neužívejte přípravek PREZISTA
Jestliže užíváte některé z dále uvedených léčiv, poraďte se s lékařem, aby Vás převedl na jiný léčivý přípravek. Léčivo Účel podávání léčiva
Avanafil
k léčbě erektilní dysfunkceAstemizol nebo terfenadin k léčbě projevů alergieTriazolam a perorální (ústy podaný) midazolam k podpoře spánku a/nebo úlevě od úzkostiCisaprid k léčbě žaludečních obtíží Kolchicin (jestliže máte problémy s ledvinami a/nebo játry)
k léčbě dny nebo familiární středomořské horečky Lurasidon, pimozid, kvetiapin
nebo sertindol k léčbě psychiatrických onemocněníNámelové alkaloidy jako ergotamin , dihydroergotamin , ergometrin a methylergometrin k léčbě migrenózních bolestí hlavy Amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, chinidin, ranolazin
k léčbě některých srdečních onemocnění, např. nepravidelného tepu srdce Lovastatin, simvastatin a lomitapid
ke snížení hladin cholesteroluRifampicin k léčbě některých infekcí, např. tuberkulózy Kombinovaný přípravek lopinavir/ritonavir tento lék proti HIV patří do stejné skupiny jako PREZISTA Elbasvir/grazoprevir
k léčbě infekce virem hepatitidy CAlfuzosin k léčbě zvětšené prostaty Sildenafil
k léčbě vysokého tlaku krve v plicním oběhuDabigatran,tikagrelor pomáhá zastavit shlukování krevních destiček při léčbě pacientů po srdečním infarktu Naloxegol
k léčbě zácpy vyvolané opioidyDapoxetin k léčbě předčasné ejakulace Domperidon
k léčbě pocitu na zvracení a zvracení Nekombinujte přípravek Prezista s přípravky, které obsahují třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) . Upozornění a opatření
Před užitím přípravku PREZISTA se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. Přípravek PREZISTA nevyléčí HIV infekci. I když užíváte tento léčivý přípravek, stále můžete šířit HIV, ačkoli riziko je účinnou antiretrovirovou léčbou sníženo. Poraďte se s lékařem o opatřeních potřebných k zabránění přenosu infekce na další osoby. U lidí užívajících přípravek PREZISTA mohou přesto propuknout infekce nebo jiná onemocnění provázející HIV infekci. Musíte proto udržovat pravidelný kontakt s Vaším lékařem. U osob užívajících přípravek PREZISTA se může objevit kožní vyrážka. Někdy může být vyrážka závažná nebo potenciálně život ohrožující. Kdykoli se u Vás objeví vyrážka, prosím, kontaktujte lékaře. U pacientů užívajících přípravek PREZISTA a raltegravir (kvůli HIV infekci) se vyrážky (většinou mírného nebo středního charakteru) mohou vyskytnout častěji než u pacientů užívajících jeden z léčivých přípravků samostatně. Informujte svého lékaře o Vašem zdravotním stavu PŘED léčbou a BĚHEM léčby
Ujistěte se, že jste zkontroloval(a) následující body a sdělil(a) svému lékaři, zda se Vás některý z těchto bodů týká.
Přípravek PREZISTA byl užíván pouze omezeným počtem nemocných ve věku 65 let a starších. Pokud patříte do této věkové skupiny, poraďte se prosím s lékařem, zda můžete přípravek PREZISTA užívat. Děti
PREZISTA není určena pro děti mladší 3 let nebo s tělesnou hmotností nižší než 15 kilogramů.Další léčivé přípravky a PREZISTA Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době. Některé léky nesmíte kombinovat s přípravkem PREZISTA. Tyto léky jsou uvedeny výše v bodu pod názvem: „Přípravek PREZISTA neužívejte společně s žádným z těchto léčiv“. PREZISTA se může ve většině případů kombinovat s léky proti HIV, které patří do jiné skupiny [např. NRTIs (nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy), NNRTIs (ne-nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy), antagonisté CCR5 a FI (inhibitory fúze)]. Přípravek PREZISTA s ritonavirem nebyl testován se všemi PI (proteázovými inhibitory) a s jinými HIV PI se nesmí užívat. V některých případech je nutné změnit dávkování jiných léků. Sdělte proto vždy svému lékaři, zda užíváte jiné léky proti HIV a dodržujte pečlivě lékařova doporučení, které léky se mohou kombinovat. Účinky přípravku PREZISTA mohou být sníženy, pokud užíváte současně následující léky. Informujte lékaře, jestliže užíváte:
Pokud jste těhotná, plánujete otěhotnět nebo kojíte, informujte neprodleně svého lékaře. Těhotné ženy nebo kojící matky nemají užívat přípravek PREZISTA s ritonavirem, pokud jim to lékař výhradně nedoporučil. Ženy těhotné nebo kojící nemají užívat přípravek PREZISTA s kobicistatem. Ženy s infekcí HIV nesmějí kojit, protože jednak se kojenec může nakazit HIV prostřednictvím mateřského mléka a mléko může u Vašeho dítěte vyvolat neznámé účinky. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Neřiďte ani neobsluhujte stroje, pokud máte po užití přípravku PREZISTA závratě.Tablety PREZISTA obsahují oranžovou žluť (E110) , která může vyvolat alergické reakce. 3. Jak se přípravek PREZISTA užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů uvedených v této příbalové informaci nebo podle pokynů svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. I v případě, že se cítíte lépe, neukončujte užívání přípravku PREZISTA a ritonaviru bez porady s lékařem. Po zahájení léčby nesmí být dávka nebo léková forma měněny a léčba nesmí být ukončena bez porady s lékařem. Dávka pro dospělé, kteří dříve neužívali antiretrovirovou léčbu (rozhodne o tom lékař)
Budete potřebovat odlišnou dávku přípravku PREZISTA, které nelze docílit pomocí těchto 600 mg tablet. Dostupné jsou další síly přípravku PREZISTA. Dávka pro dospělé, kteří dříve užívali antiretrovirovou léčbu (rozhodne o tom lékař)
Dávka je buď:
Jedna dávka ritonavirua je
mezi 15 a 30 kilogramy 600 miligramů 100 miligramů mezi 30 a 40 kilogramy 675 miligramů 100 miligramů více než 40 kilogramů 800 miligramů 100 miligramů a ritonavir perorální roztok: 80 miligramů na mililitr Dávka pro děti od 3 let věku a s tělesnou hmotností alespoň 15 kilogramů, které již dříve byly léčeny antiretrovirotiky (rozhodne o tom Váš dětský lékař)
Lékař určí vhodnou dávku na základě tělesné hmotnosti dítěte (viz tabulka níže). Lékař určí, zda je pro dítě vhodné dávkování jednou denně nebo dvakrát denně. Tato dávka nesmí přesáhnout dávku doporučenou pro dospělé, což je 600 miligramů přípravku PREZISTA spolu se 100 miligramy ritonaviru dvakrát denně nebo 800 miligramy přípravku PREZISTA spolu se 100 miligramy ritonaviru jednou denně. Pro zajištění vhodného dávkování jsou dostupné tablety o nižší síle. Je dostupná také PREZISTA perorální suspenze. Váš lékař určí, zda jsou pro dítě vhodné tablety nebo perorální suspenze. Dávkování dvakrát denně Tělesná hmotnost Jedna dávka je
mezi 15 a 30 kilogramy 375 miligramů přípravku PREZISTA + 50 miligramů ritonaviru dvakrát denně mezi 30 a 40 kilogramy 450 miligramů přípravku PREZISTA + 60 miligramů ritonaviru dvakrát denně více než 40 kilogramů 600 miligramů přípravku PREZISTA + 100 miligramů ritonaviru dvakrát denně
PREZISTA jeJedna dávka ritonavirua je
mezi 15 a 30 kilogramy 600 miligramů 100 miligramů mezi 30 a 40 kilogramy 675 miligramů 100 miligramů Více než 40 kilogramů 800 miligramů 100 miligramů a ritonavir perorální roztok: 80 miligramů na mililitr Pokyny pro děti Dítě musí přípravek PREZISTA užívat vždy s ritonavirem. Přípravek PREZISTA nemůže bez ritonaviru správně účinkovat.
Plastiková lahvička je opatřena dětským bezpečnostním uzávěrem. Uzávěr se otvírá tímto způsobem:
Okamžitě kontaktujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru.Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek PREZISTA Pokud to zjistíte v průběhu 6 hodin , musíte užít tablety okamžitě. Užívejte vždy s ritonavirem a s jídlem. Pokud si vzpomenete až po 6 hodinách , zapomenutou dávku vynechejte a další dávku užijte jako obvykle. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Přípravek PREZISTA nepřestávejte užívat, aniž byste se nejdříve poradil(a) se svým lékařem.
Přípravky k léčbě HIV infekce mohou vést k tomu, že se budete cítit lépe. I když se cítíte lépe, nepřestávejte přípravek PREZISTA užívat. Nejdříve se poraďte s lékařem. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. 4. Možné nežádoucí účinky
Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů (tuků) a glukózy v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů v krvi někdy se samotnou léčbou HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil. Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Oznamte svému lékaři, pokud se u Vás objeví kterýkoli z následujících nežádoucích účinků.
Byly hlášeny problémy s játry, které mohou být občas závažné. Váš lékař Vám udělá krevní testy před zahájením léčby přípravkem PREZISTA. Jestliže trpíte chronickou hepatitidou (zánětem jater) typu B nebo C, bude Vám Váš lékař kontrolovat krevní testy častěji, protože máte zvýšené riziko rozvoje problémů s játry. Řekněte svému lékaři o projevech a příznacích jaterních problémů. Ty mohou zahrnovat zežloutnutí Vaší kůže, nebo bělma Vašich očí, tmavou moč (barva čaje), světle zbarvenou stolici, nevolnost, zvracení, ztrátu chuti, nebo bolest, bolestivost nebo bolest a nepříjemné pocity na pravé straně pod Vašimi žebry. Kožní vyrážka (častější při užívání kombinace s raltegravirem), svědění. Vyrážka je obvykle mírného nebo středního charakteru. Kožní vyrážka může být také projevem vzácného, ale závažného stavu. Je proto důležité, abyste se při výskytu vyrážky poradil(a) se svým lékařem. Váš lékař Vám poradí, jak máte vyrážku léčit nebo zda musí být léčba přípravkem PREZISTA ukončena. Ostatní závažné nežádoucí účinky byly cukrovka (časté) a zánět slinivky břišní (méně časté). Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Co přípravek PREZISTA obsahuje
Potahovaná, oranžová tableta oválného tvaru, na jedné straně je uvedeno TMC a na druhé straně 600MG. V lahvičce z umělé hmoty je 60 tablet. PREZISTA je také dostupná jako 75 miligramů, 150 miligramů, 300 miligramů, 400 miligramů a 800 miligramů potahované tablety a perorální suspenze 100 miligramů na mililitr. Držitel rozhodnutí o registraci:
Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, BelgieVýrobce: Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, Borgo San Michele, 04100 Latina, Itálie Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV Tel/Tél: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 lt@its.jnj.com България
„Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 jjsafety@its.jnj.com Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV Tél/Tel: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227 Magyarország
Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 Danmark Janssen-Cilag A/S Tlf: +45 4594 8282 jacdk@its.jnj.com Malta
AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000 Deutschland
Janssen-Cilag GmbH Tel: +49 2137 955 955 jancil@its.jnj.com Nederland
Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 janssen@jacnl.jnj.com Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 ee@its.jnj.com Norge
Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 jacno@its.jnj.com Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000 Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300 España
Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 infojaces@its.jnj.com Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 237 60 00 France
Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 medisource@its.jnj.com Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600 Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 jjsafety@JNJCR.JNJ.com România
Johnson & Johnson Româ nia SRL Tel: +40 21 207 1800 Ireland
Janssen Sciences Ireland UC Tel: +353 1 800 709 122 Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00 Janssen_safety_slo@its.jnj.com Ísland
Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Sími: +354 535 7000 janssen@vistor.is Slovenská republika
Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400 Italia
Janssen-Cilag SpA Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 janssenita@its.jnj.com Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 jacfi@its.jnj.com Κύπρος
Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700 Sverige
Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 jacse@its.jnj.com Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 lv@its.jnj.com United Kingdom
Janssen-Cilag Ltd. Tel: +44 1 494 567 444 Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/. Příbalová informace: informace pro uživatele PREZISTA 800 mg potahované tablety
darunavirum Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Co je přípravek PREZISTA?
PREZISTA obsahuje léčivou látku darunavir. PREZISTA je antiretrovirový lék užívaný k léčbě infekce způsobené virem lidské imunodeficience (HIV). Patří do skupiny léků zvaných proteázové inhibitory. PREZISTA působí snížení infekce HIV ve Vašem těle. Zlepší se tak Váš imunitní systém a sníží se riziko rozvoje onemocnění provázejících infekci HIV. K čemu se přípravek používá?
Tableta PREZISTA 800 mg se používá k léčbě dospělých a dětí (od 3 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kilogramů) infikovaných HIV a
Neužívejte přípravek PREZISTA
Jestliže užíváte některé z dále uvedených léčiv, poraďte se s lékařem, aby Vás převedl na jiný léčivý přípravek. Léčivo Účel podávání léčiva
Avanafil
k léčbě erektilní dysfunkceAstemizol nebo terfenadin k léčbě projevů alergieTriazolam a perorální (ústy podaný) midazolam k podpoře spánku a/nebo úlevě od úzkostiCisaprid k léčbě žaludečních obtíží Kolchicin (jestliže máte problémy s ledvinami a/nebo játry)
k léčbě dny nebo familární středomořské horečky Lurasidon, pimozid, kvetiapin
nebo sertindol k léčbě psychiatrických onemocněníNámelové alkaloidy jako ergotamin , dihydroergotamin , ergometrin a methylergometrin k léčbě migrenózních bolestí hlavy Amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, chinidin, ranolazin
k léčbě některých srdečních onemocnění, např. nepravidelného tepu srdce Lovastatin, simvastatin a lomitapid
ke snížení hladin cholesteroluRifampicin k léčbě některých infekcí, např. tuberkulózy Kombinovaný přípravek lopinavir/ritonavir tento lék proti HIV patří do stejné skupiny jako PREZISTA Elbasvir/grazoprevir
k léčbě infekce virem hepatitidy CAlfuzosin k léčbě zvětšené prostaty Sildenafil
k léčbě vysokého tlaku krve v plicním oběhuDabigatran,tikagrelor pomáhá zastavit shlukování krevních destiček při léčbě pacientů po srdečním infarktu Naloxegol
k léčbě zácpy vyvolané opioidyDapoxetin k léčbě předčasné ejakulace Domperidon
k léčbě pocitu na zvracení a zvracení Nekombinujte přípravek Prezista s přípravky, které obsahují třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) . Upozornění a opatření
Před užitím přípravku PREZISTA se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. PREZISTA nevyléčí HIV infekci. I když užíváte tento léčivý přípravek, stále můžete šířit HIV, ačkoli riziko je účinnou antiretrovirovou léčbou sníženo. Poraďte se s lékařem o opatřeních potřebných k zabránění přenosu infekce na další osoby. U lidí užívajících přípravek PREZISTA mohou přesto propuknout infekce nebo jiná onemocnění provázející HIV infekci. Musíte proto udržovat pravidelný kontakt s Vaším lékařem. U osob užívajících přípravek PREZISTA se může objevit kožní vyrážka. Někdy může být vyrážka závažná nebo potenciálně život ohrožující. Kdykoli se u Vás objeví vyrážka, prosím, kontaktujte lékaře. U pacientů užívajících přípravek PREZISTA a raltegravir (kvůli HIV infekci) se vyrážky (většinou mírného nebo středního charakteru) mohou vyskytnout častěji než u pacientů užívajících jeden z léčivých přípravků samostatně. Informujte svého lékaře o Vašem zdravotním stavu PŘED léčbou a BĚHEM léčby
Ujistěte se, že jste zkontroloval(a) následující body a sdělil(a) svému lékaři, zda se Vás některý z těchto bodů týká.
Přípravek PREZISTA byl užíván pouze omezeným počtem nemocných ve věku 65 let a starších. Pokud patříte do této věkové skupiny, poraďte se prosím s lékařem, zda můžete přípravek PREZISTA užívat. Děti a dospívající
Tableta PREZISTA 800 miligramů není určena k užívání dětmi mladšími 3 let nebo s tělesnou hmotností nižší než 40 kilogramů. Další léčivé přípravky a PREZISTA
Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době. Některé léky nesmíte kombinovat s přípravkem PREZISTA. Tyto léky jsou uvedeny výše v bodu pod názvem: „Přípravek PREZISTA neužívejte společně s žádným z těchto léčiv“. PREZISTA se může ve většině případů kombinovat s léky proti HIV, které patří do jiné skupiny [např. NRTIs (nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy), NNRTIs (ne-nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy), antagonisté CCR5 a FI (inhibitory fúze)]. Přípravek PREZISTA s kobicistatem nebo ritonavirem nebyl testován se všemi PI (proteázovými inhibitory) a s jinými HIV PI se nesmí užívat. V některých případech je nutné změnit dávkování jiných léků. Sdělte proto vždy svému lékaři, zda užíváte jiné léky proti HIV a dodržujte pečlivě lékařova doporučení, které léky se mohou kombinovat. Účinky přípravku PREZISTA mohou být sníženy, pokud užíváte současně následující léky. Informujte lékaře, jestliže užíváte:
(na erektilní dysfunkci nebo k léčbě onemocnění srdce a plic nazývané pulmonární arteriální hypertenze).
Viz bod 3 „Jak se přípravek PREZISTA užívá“.Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná, plánujete otěhotnět nebo kojíte, informujte neprodleně svého lékaře. Těhotné ženy nebo kojící matky nemají užívat přípravek PREZISTA s ritonavirem, pokud jim to lékař výhradně nedoporučil. Ženy těhotné nebo kojící nemají užívat přípravek PREZISTA s kobicistatem. Ženy s infekcí HIV nesmějí kojit, protože jednak se kojenec může nakazit HIV prostřednictvím mateřského mléka a mléko může u Vašeho dítěte vyvolat neznámé účinky. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Neřiďte ani neobsluhujte stroje, pokud máte po užití přípravku PREZISTA závratě.3. Jak se přípravek PREZISTA užívá Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů uvedených v této příbalové informaci nebo podle pokynů svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. I v případě, že se cítíte lépe, neukončujte užívání přípravku PREZISTA a kobicistatu nebo ritonaviru bez porady s lékařem. Po zahájení léčby nesmí být dávka nebo léková forma měněny a léčba nesmí být ukončena bez porady s lékařem. Tablety PREZISTA 800 miligramů jsou určeny pro dávkování jednou denně. Dávka pro dospělé, kteří dosud neužívali antiretrovirovou léčbu (rozhodne o tom lékař)
Obvyklá dávka přípravku PREZISTA je 800 miligramů (2 tablety obsahující 400 miligramů léčivé látky přípravku PREZISTA nebo 1 tableta obsahující 800 mg přípravku PREZISTA) jednou denně. Přípravek PREZISTA musíte užívat každý den a vždy v kombinaci se 150 miligramy kobicistatu nebo 100 miligramy ritonaviru a s jídlem. Bez kobicistatu nebo ritonaviru a jídla nemůže PREZISTA správně účinkovat. Jídlo nebo malou svačinu musíte sníst nejdéle 30 minut před užitím přípravku PREZISTA a kobicistatu nebo ritonaviru. Druh potravin není rozhodující. I když se cítíte lépe, nepřestávejte přípravek PREZISTA a kobicistat nebo ritonavir užívat bez porady s lékařem. Pokyny pro dospělé
Dávka je následující:
Plastiková lahvička je opatřena dětským bezpečnostním uzávěrem. Uzávěr se otvírá tímto způsobem:
Okamžitě kontaktujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru.Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek PREZISTA Pokud to zjistíte v průběhu 12 hodin , musíte užít tablety okamžitě. Užívejte vždy s kobicistatem nebo ritonavirem a s jídlem. Pokud si vzpomenete až po 12 hodinách , zapomenutou dávku vynechejte a další dávku užijte jako obvykle. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Přípravek PREZISTA nepřestávejte užívat, aniž byste se nejdříve poradil(a) se svým lékařem. Přípravky k léčbě HIV infekce mohou vést k tomu, že se budete cítit lépe. I když se cítíte lépe, nepřestávejte přípravek PREZISTA užívat. Nejdříve se poraďte s lékařem. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. 4. Možné nežádoucí účinky
Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů (tuků) a glukózy v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů v krvi někdy se samotnou léčbou HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil. Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Oznamte svému lékaři, pokud se u Vás objeví kterýkoli z následujících nežádoucích účinků.
Byly hlášeny problémy s játry, které mohou být občas závažné. Váš lékař Vám udělá krevní testy před zahájením léčby přípravkem PREZISTA. Jestliže trpíte chronickou hepatitidou (zánětem jater) typu B nebo C, bude Vám Váš lékař kontrolovat krevní testy častěji, protože máte zvýšené riziko rozvoje problémů s játry. Řekněte svému lékaři o projevech a příznacích jaterních problémů. Ty mohou zahrnovat zežloutnutí Vaší kůže, nebo bělma Vašich očí, tmavou moč (barva čaje), světle zbarvenou stolici, nevolnost, zvracení, ztrátu chuti, nebo bolest, bolestivost nebo bolest a nepříjemné pocity na pravé straně pod Vašimi žebry. Kožní vyrážka (častější při užívání kombinace s raltegravirem), svědění. Vyrážka je obvykle mírného nebo středního charakteru. Kožní vyrážka může být také projevem vzácného, ale závažného stavu. Je proto důležité, abyste se při výskytu vyrážky poradil(a) se svým lékařem. Váš lékař Vám poradí, jak máte vyrážku léčit nebo zda musí být léčba přípravkem PREZISTA ukončena. Ostatní závažné nežádoucí účinky byly cukrovka (časté) a zánět slinivky břišní (méně časté). Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku. 5. Jak přípravek PREZISTA uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na lahvičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Přípravek PREZISTA nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6. Obsah balení a další informace
Co přípravek PREZISTA obsahuje
Potahovaná, tmavě červená tableta oválného tvaru, na jedné straně je uvedeno T a na druhé straně 800. V lahvičce z umělé hmoty je 30 tablet. Tablety PREZISTA 800 miligramů jsou dostupné v baleních obsahujících jednu lahvičku nebo tři lahvičky v krabičce. Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. PREZISTA je také dostupná jako 75 miligramů, 150 miligramů, 300 miligramů, 400 miligramů a 600 miligramů potahované tablety a perorální suspenze 100 miligramů na mililitr. Držitel rozhodnutí o registraci:
Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, BelgieVýrobce: Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, Borgo San Michele, 04100 Latina, Itálie Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV Tel/Tél: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 lt@its.jnj.com България
„Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 jjsafety@its.jnj.com Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV Tél/Tel: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227 Magyarország
Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 Danmark
Janssen-Cilag A/S Tlf: +45 4594 8282 jacdk@its.jnj.com Malta
AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000 Deutschland
Janssen-Cilag GmbH Tel: +49 2137 955 955 jancil@its.jnj.com Nederland
Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 janssen@jacnl.jnj.com Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 ee@its.jnj.com Norge
Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 jacno@its.jnj.com Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000 Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300 España Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 infojaces@its.jnj.com Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 237 60 00 France
Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 medisource@its.jnj.com Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600 Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 jjsafety@JNJCR.JNJ.com România
Johnson & Johnson Româ nia SRL Tel: +40 21 207 1800 Ireland
Janssen Sciences Ireland UC Tel: +353 1 800 709 122 Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00 Janssen_safety_slo@its.jnj.com Ísland
Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Sími: +354 535 7000 janssen@vistor.is Slovenská republika
Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400 Italia
Janssen-Cilag SpA Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 janssenita@its.jnj.com Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 jacfi@its.jnj.com Κύπρος
Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700 Sverige
Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 jacse@its.jnj.com Latvija
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 lv@its.jnj.com United Kingdom
Janssen-Cilag Ltd. Tel: +44 1 494 567 444 Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/.
Abyste na našich stránkách rychle našli to, co hledáte, ušetřili spoustu klikání a nezobrazovaly se vám reklamy na věci, které vás nezajímají, potřebujeme od Vás souhlas se zpracováním souborů cookies, tj. malých souborů, které se ukládají ve vašem prohlížeči.
Podle cookies vás na našich stránkách poznáme a zobrazíme vám je tak, aby fungovaly správně a dle vašich preferencí.
Pokud nesouhlasíte, můžete
povolit pouze nezbytné
soubory cookies. Projděte si podrobný
přehled cookies a podmínky jejich užívání.
Zde máte možnost přizpůsobit soubory cookie podle kategorií, v souladu s vlastními preferencemi.
Tyto cookies jsou nezbytné kvůli správnému fungování, bezpečnosti, řádnému zobrazování na počítači nebo na mobilu, uchovávání produktů v košíku, fungujícímu vyplňování i odesílání formulářů a podobně. Technické cookies není možné vypnout, bez nich by naše stránky nefungovaly správně.
Zobrazit více Zobrazit méněČím víc lidí má statistické cookies zapnuté, tím lépe můžeme naše stránky vyladit. Třeba tak, že hojně navštěvované části stránek přesuneme hned na hlavní stránku a ušetříme tak hledání našim návštěvníkům. Díky nim jsme schopni zjistit odkud k nám lidé přicházejí, na co klikají, jak dlouho u nás zůstávají apod. Všechny informace, které soubory cookie shromažďují, jsou souhrnné a anonymní. Zpracování statistických cookies je našim oprávněným zájmem. Proti tomuto zpracování zde můžete uplatnit námitku a zastavit jejich zpracování.
Zobrazit více Zobrazit méněDíky marketingovým cookies třetích stran vám můžeme připomenout nabídky, které jste si prohlíželi na našich stránkách, i jinde na internetu: na Facebooku, na Googlu nebo třeba na Seznamu. Když tyto cookies zakážete, reklam bude pořád stejně. Ovšem na věci, které vás nezajímají. Pro dosažení tohoto účelu může docházet k profilování. Tyto cookies zpracováváme na základě vašeho souhlasu.
Zobrazit více Zobrazit méněPro přidání položky do oblíbených musíte být přihlášeni.
Nejdříve se musíte přihlásit.
DOPRAVA ZDARMA
k nákupu nad 599 Kč
Přihlaste se k odběru novinek
a slevový kód vám pošleme e-mailem.
