Dle platné legislativy nelze tento produkt koupit v online lékárnách.
Potřebujete poradit s výběrem léků? Obraťte se na naše lékárníky v odborné poradně!
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Norvir 80 mg/ml perorální roztok
Jeden ml perorálního roztoku obsahuje ritonavirum 80 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: Ethanol (43,2 % v/v) Propylenglykol (26,0 % v/v) Ricinomakrogol 1750 Oranžová žluť (E 110)
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Perorální roztok
Téměř čirý oranžový roztok pro perorální podání.
Ritonavir je indikován v kombinaci s dalšími antiretrovirovými přípravky pro léčbu pacientů infikovaných HIV-1 (dospělí a děti ve věku 2 let a starší).
Ritonavir má být podáván pouze lékaři se zkušeností s léčbou HIV infekce.
Norvir roztok se užívá perorálně, nejlépe s potravou.
Dávkování
Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky
Pokud je ritonavir podáván k optimalizaci farmakokinetiky spolu s jinými proteázovými inhibitory, je třeba nahlédnout do souhrnu údajů o přípravku (SmPC) konkrétního současně podávaného proteázového inhibitoru (PI).
U následujících HIV-1 proteázových inhibitorů bylo schváleno jejich současné užití s ritonavirem z důvodu optimalizace farmakokinetiky v níže uvedených dávkách.
Dospělí
Amprenavir 600 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem 100 mg dvakrát denně. Atazanavir 300 mg jednou denně spolu s ritonavirem 100 mg jednou denně. Fosamprenavir 700 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem 100 mg dvakrát denně. Lopinavir v jednom přípravku s ritonavirem (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg nebo 800 mg/200 mg. Sachinavir 1000 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem 100 mg dvakrát denně u pacientů již dříve antiretrovirotiky (ART) léčených. Počáteční dávka sachinaviru je 500 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem v dávce 100 mg dvakrát denně po dobu prvních 7 dní, poté sachinavir v dávce 1000 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem v dávce 100 mg dvakrát denně u pacientů dosud ART neléčených. Tipranavir 500 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem 200 mg dvakrát denně (kombinace tipranaviru s ritonavirem nemá být podána dosud ART neléčeným pacientům). Darunavir 600 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem 100 mg dvakrát denně při antiretrovirové léčbě u pacientů již dříve antiretrovirotiky (ART) léčených. Darunavir v dávce 800 mg jednou denně spolu s ritonavirem v dávce 100 mg jednou denně může být užit u některých již dříve ART léčených pacientů. Pro další informace o režimu dávkování jednou denně u již dříve ART léčených pacientů viz souhrn údajů o přípravku darunaviru. Darunavir 800 mg jednou denně spolu s ritonavirem 100 mg jednou denně u dosud ART neléčených pacientů.
Děti a dospívající
Ritonavir je určen pro děti ve věku 2 let a starší. Další doporučení pro dávkování naleznete v souhrnu údajů o přípravku jednotlivých proteázových inhibitorů, u nichž je schváleno jejich současné podávání s ritonavirem.
Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce ledvin Vzhledem k tomu, že je ritonavir primárně metabolizován játry, může být, v závislosti na specifickém proteázovém inhibitoru, s nímž je společně užíván, vhodný ke zlepšení farmakokinetiky u pacientů s renální insuficiencí, je-li užíván s opatrností. Jelikož je renální clearance ritonaviru zanedbatelná, nelze u pacientů s poruchou funkce ledvin očekávat pokles celkové tělesné clearance. Pro specifické informace ohledně dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin odkazujeme na souhrn údajů o přípravku (SmPC) konkrétního současně užívaného proteázového inhibitoru (PI).
Porucha funkce jater
Ritonavir by neměl být užíván ke zlepšení farmakokinetiky u pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater (viz bod 4.3). V situaci, kdy nejsou k dispozici farmakokinetické studie u pacientů se stabilní těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh stupeň C) bez dekompenzace, je při užití ritonaviru ke zlepšení farmakokinetiky zapotřebí opatrnosti, vzhledem k tomu, že může dojít ke zvýšení plazmatických hladin současné užívaného PI. Specifická doporučení pro užívání ritonaviru k optimalizaci farmakokinetiky u pacientů s poruchou funkce jater závisí na typu proteázového inhibitoru, s nímž je souběžně užíván. Specifické informace ohledně dávkování u těchto pacientů je nutno vyhledat v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) konkrétního současně užívaného PI.
Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo
Dospělí Doporučená dávka přípravku Norvir roztok je 600 mg (7,5 ml) dvakrát denně perorálně.
Postupné zvyšování dávky ritonaviru na počátku léčby může pomoci zlepšit toleranci.
Léčba má být zahájena dávkou 300 mg (3,75 ml) dvakrát denně po dobu tří dnů se zvýšením dávky o 100 mg (1,25 ml) dvakrát denně až do dosažení dávky 600 mg dvakrát denně po dobu nepřekračující 14 dnů. Pacienti nemají užívat dávku 300 mg dvakrát denně déle než 3 dny.
Děti a dospívající (děti ve věku 2 let a starší)
Doporučené dávkování přípravku Norvir roztok u dětí je 350 mg/m2 perorálně dvakrát denně a neměla by být překročena dávka 600 mg dvakrát denně. Léčba přípravkem Norvir má být zahájena dávkou 250 mg/m2 a zvyšována ve dvoudenních až třídenních intervalech o 50 mg/m2 dvakrát denně. Dávka se má podávat pomocí kalibrované dávkovací stříkačky.
Návod na dávkování přípravku Norvir perorální roztok u dětí
Tělesný povrch* (m²) Dávka 250 mg/m2
2x denně Dávka 300 mg/m2 2x denně
Dávka 350 mg/m2 2x denně
0,50 1,6 ml (125 mg) 1,9 ml (150 mg) 2,2 ml (175 mg) 1,00 3,1 ml (250 mg) 3,8 ml (300 mg) 4,4 ml (350 mg) 1,25 3,9 ml (312,5 mg) 4,7 ml (375 mg) 5,5 ml (437,5 mg) 1,50 4,7 ml (375 mg) 5,6 ml (450 mg) 6,6 ml (525 mg)
Dávky pro střední tělesný povrch, které nejsou uvedeny v tabulce, lze vypočítat podle následující rovnice: K výpočtu objemu, který má být podán (v ml) se tělesný povrch násobí faktorem 3,1 pro dávku 250 mg/m2; faktorem 3,8 pro dávku 300 mg/m2 a faktorem 4,4 pro dávku 350 mg/m2.
Perorální roztok ritonaviru obsahuje propylenglykol (26,0 % v/v). Je třeba vzít v úvahu celková množství alkoholu a propylenglykolu, obsažené ve všech léčivých přípravcích, které jsou kojencům podávány, z důvodu zamezení toxických účinků, spojených s těmito pomocnými látkami viz bod 4.4).
Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti Farmakokinetické údaje naznačují, že u starších pacientů není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin
Dosud nebyl získán dostatek informací o této populaci pacientů, a proto nelze doporučit specifické úpravy dávkovacího schématu. Renální clearance ritonaviru je zanedbatelná, nelze tedy očekávat pokles celkové tělesné clearance u pacientů s poruchou funkce ledvin. Vzhledem k vysoké vazbě ritonaviru na bílkoviny nelze očekávat výrazné snížení jeho hladiny pomocí hemodialýzy nebo peritoneální dialýzy.
Porucha funkce jater
Ritonavir je metabolizován a eliminován hlavně játry. Farmakokinetické údaje ukazují, že u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávek (viz bod 5.2). Ritonavir se nesmí podávat pacientům s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3).
Pediatrická populace
Dosud nebyla stanovena bezpečnost a účinnost přípravku Norvir u dětí mladších než 2 roky. Dostupné údaje jsou popsány v bodech 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádné doporučení týkající se dávkování.
Hořkou chuť přípravku Norvir roztok lze zmírnit, pokud jej smícháme s čokoládovým mlékem.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Je-li ritonavir užíván k optimalizaci farmakokinetiky jiných PI, pak je nutno seznámit se s kontraindikacemi v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) konkrétního současně užívaného proteázového inhibitoru.
Ritonavir nemá být podáván pacientům s dekompenzovaným jaterním onemocněním, ať už k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo. In vitro a in vivo studie prokázaly, že ritonavir je silným inhibitorem biotransformací zprostředkovaných CYP3A a CYP2D6. U následujících léčiv je kontraindikováno jejich společné užití s ritonavirem a není-li uvedeno jinak, je užití kontraindikováno na základě schopnosti ritonaviru inhibovat metabolismus souběžně užívaného léčivého přípravku, což se následně projeví zvýšením expozice souběžně užívaného léčivého přípravku a rizika klinicky významných nežádoucích účinků.
Schopnost ritonaviru ovlivňovat enzymy může být závislá na dávce. U některých přípravků mohou být kontraindikace významnější v případě, kdy je ritonavir podáván jako antiretrovirové léčivo, než když je použit k optimalizaci farmakokinetiky (např. rifabutin a vorikonazol).
Třída léčivých přípravků Léčivé přípravky ve třídě Odůvodnění Zvýšení nebo snížení hladin současně užívaných léčivých přípravků
Antagonisté α1- adrenoreceptorů Alfuzosin Zvýšení plazmatických koncentrací alfuzosinu, což může vést k závažné hypotenzi (viz bod 4.5). Analgetika Pethidin, piroxikam, dextropropoxyfen Zvýšení plazmatických koncentrací norpethidinu, piroxikamu a dextropropoxyfenu. Riziko závažného útlumu dýchání nebo hematologických abnormalit nebo jiných závažných nežádoucích účinků u těchto přípravků tudíž vzrůstá. Antianginózní přípravky Ranolazin Zvýšení plazmatických koncentrací ranolazinu, což může zvýšit možné riziko závažných a/nebo život ohrožujících reakcí (viz bod 4.5). Cytostatika Venetoklax Zvýšení plazmatických koncentrací venetoklaxu. Zvýšení rizika syndromu nádorového rozpadu na začátku léčby a během titrační fáze (viz bod 4.5). Antiarytmika Amiodaron, bepridil, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, chinidin Zvýšení plazmatických koncentrací amiodaronu, bepridilu,dronedaronu, enkainidu, flekainidu, propafenonu, chinidinu. Riziko arytmií nebo jiných závažných nežádoucích účinků u těchto přípravků tudíž vzrůstá. Antibiotika Kyselina fusidová Zvýšení plazmatických koncentrací kyseliny fusidové a ritonaviru. Antimykotika Vorikonazol Souběžné podávání ritonaviru (400 mg dvakrát denně a více) a vorikonazolu je kontraindikováno z důvodu snížení plazmatických koncentrací a možné ztráty účinku vorikonazolu (viz bod 4.5). Antiuratika Kolchicin Možné riziko vzniku vážných a/nebo život ohrožujících účinků u pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater (viz body 4.4 a 4.5). Antihistaminika Astemizol, terfenadin Zvýšení plazmatických koncentrací astemizolu a terfenadinu. Riziko závažných arytmií u těchto přípravků tudíž vzrůstá. Antimykobakteriální léčiva Rifabutin Souběžné podávání ritonaviru (500 mg dvakrát denně), který je podáván v antiretrovirových dávkách, a rifabutinu z důvodu zvýšení koncentrací rifabutinu v séru a rizika nežádoucích účinků, včetně uveitidy (viz bod 4.4). Doporučení týkající se podávání ritonaviru v dávkách k optimalizaci farmakokinetiky spolu s rifabutinem jsou uvedena v bodu 4.5. Antipsychotika/neuroleptika Lurasidon Zvýšení plazmatických koncentrací lurasidonu, což může zvýšit možné riziko závažných a/nebo život ohrožujících reakcí (viz bod 4.5). Klozapin, pimozid Zvýšení plazmatických koncentrací klozapinu a pimozidu. Riziko závažných hematologických abnormalit či jiných vážných nežádoucích účinků u těchto přípravků tudíž vzrůstá. Kvetiapin Zvýšené plazmatické koncentrace kvetiapinu, které mohou vést ke kómatu. Současné podávání s kvetiapinem je kontraindikováno (viz bod 4.5). Námelové alkaloidy Dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin Zvýšení plazmatických koncentrací námelových alkaloidů, vedoucí k akutní námelové toxicitě, včetně vasospasmu a ischemie. GI prokinetika Cisaprid Zvýšení plazmatických koncentrací cisapridu. Riziko závažných arytmií u tohoto přípravku tudíž vzrůstá. Inhibitory HMG Co-A reduktázy Lovastatin, simvastatin Zvýšení plazmatických koncentrací lovastatinu a simvastatinu; zvýšení rizika myopatie, včetně rhabdomyolýzy (viz bod 4.5). Inhibitory PDE5 Avanafil
Sildenafil
Vardenafil Zvýšené plazmatické koncentrace avanafilu (viz body 4.4 a 4.5). Je kontraindikován v případě, že je podáván k léčbě plicní arteriální hypertenze (PAH). Zvýšení plasmatických koncentrací sildenafilu. Z tohoto důvodu vzrůstá riziko možných nežádoucích účinků vyvolaných sildenafilem (jež zahrnují hypotenzi a synkopu). Viz body 4.4 a 4.5 pro současné užívání sildenafilu u pacientů s erektilní dysfunkcí. Zvýšení plazmatických koncentrací vardenafilu (viz body 4.4 a 4.5). Sedativa/hypnotika Klorazepát, diazepam, estazolam, flurazepam, perorálně podaný midazolam a triazolam Zvýšení plazmatických koncentrací klorazepátu, diazepamu, flurazepamu, perorálně podaného midazolamu a triazolamu. Riziko extrémní sedace a útlumu dýchání u těchto přípravků tudíž vzrůstá. (Pro upozornění týkající se parenterálního podání midazolamu viz bod 4.5.) Snížení hladiny léčivého přípravku obsahujícího ritonavir
Rostlinné přípravky Třezalka tečkovaná Rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum ) vzhledem k riziku snížení plazmatických koncentrací a snížených klinických účinků ritonaviru (viz bod 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Ritonavir neléčí infekci HIV-1 nebo AIDS. U pacientů, užívajících ritonavir nebo jiná antiretrovirová léčiva, se mohou vyvinout oportunní infekce a jiné komplikace, související s infekcí HIV-1.
Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.
Je-li ritonavir užíván k optimalizaci farmakokinetiky s jinými PI, pak je vhodné vzít v úvahu úplný výčet upozornění a opatření pro užití, vztahujících se ke konkrétnímu PI, proto je třeba seznámit se se souhrnem údajů o přípravku (SmPC) příslušného PI.
Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo nebo k optimalizaci farmakokinetiky
Pacienti s chronickým průjmem nebo malabsorpcí Mimořádné sledování se doporučuje u pacientů, u kterých se objeví průjem. Vzhledem k relativně častému výskytu průjmů během léčby ritonavirem by mohlo dojít ke snížené absorpci a účinnosti (způsobené nižší compliance) ritonaviru nebo jiných současně podávaných léčivých přípravků. Těžké přetrvávající zvracení a/nebo průjem při léčbě ritonavirem může též zhoršit renální funkci. U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje monitorovat renální funkce.
Hemofilie U pacientů s hemofilií A a B léčených inhibitory proteázy byly popsány případy zvýšeného krvácení včetně spontánních kožních hematomů a hemartrosu. Některým pacientům byla podána další dávka faktoru VIII. U více než poloviny hlášených případů se pokračovalo v léčbě inhibitory proteázy, případně se léčba opět zahájila, pokud byla přerušena. Uvádí se kauzální vztah, i když mechanismus účinku není objasněn. Pacienti s hemofilií si proto mají být vědomi možnosti zvýšeného krvácení. Tělesná hmotnost a metabolické parametry V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.
Pankreatitida O pankreatitidě je nutno uvažovat, pokud klinické příznaky (nauzea, zvracení, bolesti břicha) nebo patologické laboratorní nálezy (jako je zvýšení sérové lipázy nebo amylázy) naznačují možnost vzniku tohoto onemocnění. Pacienti s těmito příznaky nebo nálezy musí být vyšetřeni a v případě stanovení diagnózy pankreatitidy musí být léčba přípravkem Norvir ukončena (viz bod 4.8).
Imunorestituční zánětlivý syndrom Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může vést ke klinicky závažným stavům nebo ke zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jiroveci. Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba.
V souvislosti s imunitní reaktivací byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba); doba do jejich výskytu je však více variabilní, tyto poruchy se mohou objevit v průběhu mnoha měsíců od zahájení léčby.
Onemocnění jater Ritonavir nemá být podáván pacientům s dekompenzovaným jaterním onemocněním (viz bod 4.2). Pacienti s chronickou hepatitidou B a C, kteří jsou léčeni kombinovanou antiretrovirovou léčbou, mají zvýšené riziko závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. V případě souběžně probíhající antivirové léčby pro hepatitidu B nebo C odkazujeme na příslušné informace o přípravku týkající se daných léčivých přípravků.
Pacienti s preexistující poruchou funkce jater, jako je chronická aktivní hepatitis, mají při kombinované antiretrovirové terapii zvýšenou frekvenci poruch funkce jater a mají být proto sledováni podle standardní praxe. Pokud se u těchto pacientů objeví průkaz zhoršení onemocnění jater, musí se zvážit přerušení nebo ukončení léčby.
Onemocnění ledvin Jelikož je renální clearance ritonaviru zanedbatelná, nelze u pacientů s postižením ledvin očekávat pokles celkové tělesné clearance (viz také bod 4.2).
Při užití tenofovir-disoproxyl-fumarátu v klinické praxi byly hlášeny případy selhání ledvin, poškození ledvin, zvýšení hladiny kreatininu, hypofosfatemie a proximální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu) (viz bod 4.8).
Ritonavir perorální roztok obsahuje ricinomakrogol 1750, jež může způsobit podráždění žaludku a průjem. Ritonavir perorální roztok obsahuje také azobarvivo oranžová žluť (E 110), které může vyvolat alergické reakce.
Ritonavir perorální roztok obsahuje alkohol (43 % v/v), tedy až 2572,8 mg v maximální dávce 600 mg, což je srovnatelné s 81 ml piva (4%) či 23 ml vína (14%) na dávku. Každá 100 mg dávka obsahuje až 428,8 mg alkoholu a každá 200 mg dávka obsahuje 857,5 mg alkoholu. Norvir by se proto neměl užívat současně s disulfiramem nebo s léky, jež reagují obdobně jako disulfiram (např. metronidazol). Tuto skutečnost je třeba vzít v úvahu také u kojících žen, dětí a vysoce rizikových skupin pacientů, jako jsou například pacienti s onemocněním jater nebo epilepsií.
Zvláštní pozornost je třeba věnovat riziku toxických účinků ve vztahu k obsahu alkoholu a propylenglykolu, obsaženého v perorálním roztoku přípravku Norvir.
Zdravotničtí pracovníci si musí být vědomi toho, že přípravek Norvir perorální roztok je vysoce koncentrovaný a obsahuje pomocné látky alkohol (43,2 % v/v) a propylenglykol (26,0 % v/v). 5 ml přípravku Norvir perorální roztok (užitý jako antiretrovirotikum) obsahuje 1,7 g alkoholu a 1,3 g propylenglykolu. 1 ml přípravku Norvir perorální roztok (užitý k posílení farmakokinetiky jiných přípravků) obsahuje 344,0 mg alkoholu a 265,7 mg propylenglykolu.
Nesprávné užití léčivého přípravku Zvláštní pozornost je třeba věnovat přesnému výpočtu dávky přípravku Norvir, předepsanému pořadí jednotlivých přípravků a informací pro podávání přípravku, aby se minimalizovalo riziko chyb při nesprávném užití léčivého přípravku a předávkování. Toto je obzvláště důležité u kojenců a malých dětí.
Je třeba vzít v úvahu celkové množství alkoholu a propylenglykolu, obsaženého ve všech přípravcích, které mají být kojenci podány a tím zabránit toxickým účinkům těchto pomocných látek. U kojenců by měly být důkladně monitorovány toxické účinky, související s přípravkem Norvir perorální roztok, které zahrnují: hyperosmolaritu (s nebo bez laktátové acidózy), renální toxicitu, depresi centrálního nervového systému (CNS) (včetně stuporu, kómatu a apnoe), záchvaty, hypotonii, srdeční arytmii a změny na EKG a hemolýzu.
V období po uvedení přípravku na trh byly hlášeny život ohrožující případy kardiální toxicity (včetně kompletního atrioventrikulárního (AV) bloku, bradykardie a kardiomyopatie), laktátové acidózy, akutního renálního selhání, deprese CNS a respiračních komplikací, vedoucích až k úmrtí, a to zejména u nedonošených novorozenců, užívajících perorální roztok ritonaviru (viz body 4.3 a 4.9).
Osteonekróza Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.
Prodloužení PR intervalu Ukázalo se, že u některých zdravých dospělých subjektů ritonavir způsobuje mírné, asymptomatické prodloužení PR intervalu. U pacientů s přítomným strukturálním postižením srdce a preexistujícími abnormalitami převodního systému nebo u pacientů užívajících léčivé přípravky, o nichž se ví, že způsobují prodloužení PR intervalu (jako verapamil nebo atazanavir), byly při užívání ritonaviru hlášeny vzácné případy atrioventrikulární blokády 2. nebo 3. stupně. U těchto pacientů musí být přípravek Norvir užíván s opatrností (viz bod 5.1).
Interakce s jinými léčivými přípravky Podávání ritonaviru jako antiretrovirového léčiva
Následující upozornění a opatření pro použití je třeba vzít v úvahu, jestliže je ritonavir užíván jako antiretrovirové léčivo. Je-li ritonavir užíván k optimalizaci farmakokinetiky v dávkách 100 mg a 200 mg, nelze jednoznačně říci, že následující upozornění a opatření pro použití pro něj rovněž platí. Jestliže je ritonavir užíván k optimalizaci farmakokinetiky, pak je třeba vzít v úvahu úplný výčet upozornění a zvláštních opatření pro použití konkrétního PI, je tedy nutné seznámit se s bodem 4.4 v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) daného PI, aby bylo možné říci, zda níže uvedené informace v tomto případě platí.
Inhibitory PDE5
Obzvláštní pozornost má být věnována při preskripci sildenafilu nebo tadalafilu k léčbě erektilní dysfunkce pacientům užívajícím ritonavir. Současné podávání ritonaviru a těchto léčivých přípravků může podstatně zvýšit jejich koncentraci a vést ke vzniku nežádoucích účinků, jako je hypotenze a protrahovaná erekce (viz bod 4.5). Současné užívání avanafilu nebo vardenafilu s ritonavirem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné užívání sildenafilu spolu s ritonavirem je kontraindikováno u pacientů s plicní arteriální hypertenzí (viz bod 4.3).
Inhibitory HMG-CoA reduktázy
Metabolismus inhibitorů HMG-CoA reduktázy simvastatinu a lovastatinu probíhá ve velké míře přes CYP3A, současné užívání ritonaviru se simvastatinem nebo lovastatinem se tudíž nedoporučuje, vzhledem ke zvýšenému riziku myopatie, včetně rhabdomyolýzy. Pokud se ritonavir užívá současně s atorvastatinem, který je v menším rozsahu metabolizován pomocí CYP3A, je rovněž nutná opatrnost a zvážení snížení dávek. Ačkoliv eliminace rosuvastatinu není závislá na CYP3A, bylo při současném užívání rosuvastatinu a ritonaviru hlášeno zvýšení hladin rosuvastatinu. Mechanismus této interakce není jasný, může však být výsledkem inhibice přenašeče. Při současném užívání spolu s ritonavirem, podávaným k optimalizaci farmakokinetiky nebo jako antiretrovirové léčivo, mají být užívány nejnižší možné dávky atorvastatinu nebo rosuvastatinu. Metabolismus pravastatinu a fluvastatinu není závislý na CYP3A a interakce s ritonavirem se nepředpokládají. Pokud je léčba inhibitorem HMG-CoA reduktázy indikována, doporučuje se pravastatin nebo fluvastatin (viz bod 4.5).
Kolchicin
U pacientů léčených kolchicinem a silnými inhibitory CYP3A, jako je ritonavir, byly hlášeny život ohrožující a fatální lékové interakce (viz body 4.3 a 4.5).
Digoxin
Zvláštní opatrnosti je zapotřebí při předepisování ritonaviru u pacientů užívajících digoxin, protože se předpokládá, že společné podávání ritonaviru s digoxinem povede ke zvýšení hladin digoxinu. Zvýšené hladiny digoxinu se mohou časem snižovat (viz bod 4.5).
U pacientů, kteří při zahájení terapie ritonavirem již digoxin užívají, má být dávka digoxinu snížena na polovinu jejich normální dávky. Tyto pacienty je nutné sledovat pečlivěji než obvykle po dobu několika týdnů po zahájení společného podávání ritonaviru a digoxinu. U pacientů, kteří při zahájení terapie digoxinem již užívají ritonavir, se léčba digoxinem zahajuje více pozvolna než obvykle. Hladiny digoxinu je v tomto období nutné monitorovat intenzivněji než obvykle a podle potřeby dávky upravovat, a to na základě klinických a elektrokardiografických nálezů a dle hladin digoxinu.
Ethinylestradiol
Jestliže je ritonavir, ať už v terapeutických či nízkých dávkách, užíván společně s kontraceptivy, jež obsahují ethinylestradiol, pak pravděpodobně snižuje jejich účinek a mění profil děložního krvácení. Je tedy vhodné zvážit užití bariérové nebo jiné nehormonální formy antikoncepce.
Glukokortikoidy
Souběžné podávání ritonaviru a flutikasonu nebo jiných glukokortikoidů, které jsou metabolizovány izoenzymem CYP3A4, se nedoporučuje, pokud možný přínos léčby nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese (viz bod 4.5).
Trazodon
Při předepisování ritonaviru u pacientů léčených trazodonem je nutná zvláštní opatrnost. Trazodon je substrátem CYP3A4 a předpokládá se, že jeho podávání spolu s ritonavirem povede ke zvýšení hladin trazodonu. V interakčních studiích s jednorázovou dávkou u zdravých dobrovolníků byly pozorovány tyto nežádoucí účinky: nauzea, závratě, hypotenze a synkopa (viz bod 4.5).
Rivaroxaban
Podání ritonaviru se u pacientů užívajících rivaroxaban nedoporučuje vzhledem k riziku zvýšeného krvácení (viz bod 4.5).
Riocigvát
Souběžné podávání ritonaviru se nedoporučuje vzhledem k možnému zvýšení expozice riocigvátu (viz bod 4.5).
Vorapaxar
Souběžné podávání ritonaviru se nedoporučuje vzhledem k možnému zvýšení expozice vorapaxaru (viz bod 4.5).
Bedachilin
Silné inhibitory CYP3A4, jako jsou inhibitory proteáz, mohou zvýšit expozici bedachilinu, což může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s bedachilinem. Je proto třeba se kombinaci bedachilinu s ritonavirem vyhnout. Nicméně v případě, že přínos léčby převáží nad rizikem, je nutno dbát při společném podávání bedachilinu s ritonavirem opatrnosti. Je doporučeno častější monitorování elektrokardiogramu a aminotransferáz (viz bod 4.4 a viz souhrn údajů o přípravku pro bedachilin).
Delamanid
Současné užívání delamanidu se silným inhibitorem CYP3A (ritonavir) může zvýšit expozici k metabolitu delamanidu, což bylo spojováno s prodloužením QTc intervalu. Proto v případě, že je společné podávání delamanidu s ritonavirem považováno za nutné, je doporučeno během celého léčebného období velmi časté monitorování EKG (viz bod 4.5 a viz souhrn údajů o přípravku pro delamanid). Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky
Výčty interakcí HIV-proteázových inhibitorů, současně užívaných s ritonavirem v nízkých dávkách, jsou závislé na konkrétním současně užívaném proteázovém inhibitoru.
Pro popis mechanismu a možných mechanismů, týkajících se výčtu interakcí jiných PI viz bod 4.5. Seznamte se, prosím, také se souhrnem údajů o přípravku příslušného posíleného PI.
Sachinavir
Ritonavir nemá být užíván v dávkách vyšších než 100 mg dvakrát denně. Ukázalo se, že vyšší dávky ritonaviru jsou spojeny s nárůstem incidence nežádoucích účinků. Společné užívání sachinaviru a ritonaviru vedlo k závažným nežádoucím účinkům, zejména k diabetické ketoacidóze a poruchám jater, zvláště u pacientů s preexistujícím onemocněním jater.
Sachinavir/ritonavir nemá být užíván společně s rifampicinem, vzhledem k riziku těžké hepatotoxicity (projevující se jako zvýšení jaterních aminotransferáz), jsou-li tyto tři přípravky podávány současně (viz bod 4.5).
Tipranavir
Společné užívání tipranaviru s ritonavirem v dávce 200 mg bylo spojeno s hlášeními klinicky prokázané hepatitidy a dekompenzace jater, včetně fatálních případů. Mimořádné pozornosti je zapotřebí u pacientů se současným chronickým onemocněním hepatitidy B nebo C, neboť u těchto pacientů existuje zvýšené riziko hepatotoxicity.
Ritonavir nemá být užíván v dávkách nižších než 200 mg dvakrát denně, vzhledem k tomu, že může pozměnit spektrum účinků této kombinace.
Fosamprenavir
Společné užívání fosamprenaviru s ritonavirem v dávkách vyšších než 100 mg dvakrát denně nebylo klinicky hodnoceno. Užívání vyšších dávek ritonaviru může pozměnit bezpečnostní profil této kombinace a není tudíž doporučováno.
Atazanavir
Společné užívání atazanaviru s ritonavirem v dávkách vyšších než 100 mg jednou denně nebylo klinicky hodnoceno. Podávání vyšších dávek ritonaviru může pozměnit bezpečnostní profil atazanaviru (kardiální účinky, hyperbilirubinemie) a není tudíž doporučováno. Pouze pokud jsou atazanavir v kombinaci s ritonavirem podávány současně s efavirenzem, lze zvážit zvýšení dávky ritonaviru na 200 mg jednou denně. V tomto případě je nutná pečlivá klinická kontrola. Další informace naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro atazanavir. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky nebo jako antiretrovirové léčivo
Ritonavir má vysokou afinitu k několika izoformám cytochromu P450 (CYP) a může inhibovat oxidaci s následující posloupností: CYP3A4 > CYP2D6. Současné užívání ritonaviru a léčivých přípravků primárně metabolizovaných prostřednictvím CYP3A může vést ke zvýšení plasmatických koncentrací jiných léčivých přípravků, jež mohou zvyšovat nebo prodlužovat jeho terapeutické a nežádoucí účinky. U vybraných léčivých přípravků (jako např. alprazolam) může inhibiční vliv ritonaviru na CYP3A4 časem klesat. Ritonavir má také vysokou afinitu k P-glykoproteinu a může tento transportér inhibovat. Inhibiční vliv ritonaviru (ať už s či bez jiného proteázového inhibitoru) na aktivitu P-gp může časem klesat (viz digoxin a fexofenadin v tabulce níže „Účinky ritonaviru na neantiretrovirové léčivé přípravky“). Ritonavir může indukovat glukuronidaci a oxidaci, kterou zajišťuje CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19, čímž zvyšuje biotransformaci některých léčivých přípravků metabolizovaných těmito cestami a může vést ke snížení systémové expozice těchto léčivých přípravků, což může snížit nebo zkrátit jejich terapeutický účinek.
Důležité informace, týkající se lékových interakcí při podávání ritonaviru k optimalizaci farmakokinetiky, jsou rovněž obsaženy v souhrnu údajů o přípravků daného současně užívaného proteázového inhibitoru.
Léčivé přípravky, které ovlivňují hladiny ritonaviru
Sérové koncentrace ritonaviru mohou být sníženy při současném užívání rostlinných přípravků, obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum ), což je dáno indukcí enzymů lékového metabolismu třezalkou tečkovanou. Rostlinné přípravky s obsahem třezalky tečkované proto nesmějí být užívány v kombinaci s ritonavirem. Pokud již pacient užívá třezalku tečkovanou, její užívání má být ukončeno a pokud je to možné, mají se zkontrolovat hladiny viru. Při ukončení léčby třezalkou tečkovanou může dojít k vzestupu hladin ritonaviru. Dávku ritonaviru je pak nutné upravit. Indukční účinek může přetrvávat po dobu nejméně 2 týdnů po ukončení léčby třezalkou tečkovanou (viz bod 4.3).
Sérové hladiny ritonaviru mohou být ovlivněny vybraným současně užívaným léčivým přípravkem (např. delavirdinem, efavirenzem, fenytoinem a rifampicinem). Tyto interakce jsou uvedeny v lékových interakcích v níže uvedené tabulce.
Léčivé přípravky, které jsou ovlivňovány použitím ritonaviru
Interakce mezi ritonavirem a inhibitory proteázy, antiretrovirovými léčivy jinými než jsou inhibitory proteázy a jinými neantiretrovirovými léčivými přípravky jsou vyjmenovány v tabulkách níže.
Lékové interakce - ritonavir s inhibitory proteázy
Současně podávaný léčivý přípravek
Dávka současně podávaného léčivého přípravku (mg)
Dávka přípravku NORVIR (mg)
Hodnocený léčivý přípravek
AUC
Cmin
Amprenavir 600 à 12 hod. 100 à 12 hod. Amprenavir2 ↑ 64% ↑ 5krát Ritonavir zvyšuje sérové hladiny amprenaviru v důsledku inhibice CYP3A4. Klinické studie potvrdily bezpečnost a účinnost amprenaviru v dávce 600 mg dvakrát denně podávaného současně s ritonavirem v dávce 100 mg dvakrát denně. Přípravek Norvir perorální roztok nemá být podáván dětem současně s perorálním roztokem amprenaviru pro riziko toxicity pomocných látek obsažených ve dvou přípravcích. Další informace mohou lékaři nalézt v souhrnu údajů o přípravku pro amprenavir. Atazanavir 300 à 24 hod. 100 à 24 hod. Atazanavir ↑ 86% ↑ 11krát Atazanavir1 ↑ 2krát ↑ 3-7krát Ritonavir zvyšuje sérové hladiny atazanaviru v důsledku inhibice CYP3A4. Klinické studie potvrdily bezpečnost a účinnost atazanaviru v dávce 300 mg jednou denně podávaného současně s ritonavirem v dávce 100 mg jednou denně v léčbě již dříve léčených pacientů. Další informace mohou lékaři nalézt v souhrnu údajů o přípravku pro atazanavir. Darunavir 600 jednorázově 100 à 12 hod. Darunavir ↑ 14krát Ritonavir zvyšuje sérové hladiny darunaviru v důsledku inhibice CYP3A. Darunavir musí být užíván spolu s ritonavirem k zajištění jeho terapeutického účinku. Užívání ritonaviru v dávkách vyšších než 100 mg dvakrát denně spolu s darunavirem nebylo studováno. Další informace naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro darunavir. Fosamprenavir 700 à 12 hod. 100 à 12 hod. Amprenavir ↑ 2,4krát ↑ 11krát Ritonavir zvyšuje sérové hladiny amprenaviru (pocházejícího z fosamprenaviru) v důsledku inhibice CYP3A4. Fosamprenavir musí být podáván s ritonavirem, aby byl zajištěn jeho léčebný účinek. Klinické studie potvrdily bezpečnost a účinnost fosamprenaviru v dávce 700 mg dvakrát denně podávaného současně s ritonavirem v dávce 100 mg dvakrát denně. Podávání ritonaviru v dávkách vyšších než 100 mg dvakrát denně společně s fosamprenavirem nebylo zkoumáno. Další informace mohou lékaři nalézt v souhrnu údajů o přípravku pro fosamprenavir. Indinavir 800 à 12 hod. 100 à 12 hod. Indinavir3 ↑ 178% ND Ritonavir ↑ 72% ND 400 à 12 hod. 400 à 12 hod. Indinavir3 ↔ ↑ 4krát Ritonavir ↔ ↔ Ritonavir zvyšuje sérové hladiny indinaviru v důsledku inhibice CYP3A4. Vhodné dávkování pro tuto kombinaci s ohledem na účinnost a bezpečnost nebylo stanoveno. Minimálního příznivého účinku na optimalizaci farmakokinetiky zprostředkované ritonavirem je dosaženo při dávkách vyšších než 100 mg dvakrát denně. V případě současného podávání ritonaviru (100 mg dvakrát denně) a indinaviru (800 mg dvakrát denně) dbejte opatrnosti vzhledem ke zvýšenému riziku nefrolitiázy. Nelfinavir 1250 à 12 hod. 100 à 12 hod. Nelfinavir ↑ 20-39% ND 750, jednorázově 500 à 12 hod. Nelfinavir ↑ 152% ND Ritonavir ↔ ↔ Ritonavir zvyšuje sérové hladiny nelfinaviru v důsledku inhibice CYP3A4. Vhodné dávkování pro tuto kombinaci s ohledem na účinnost a bezpečnost nebylo stanoveno. Minimálního příznivého účinku na optimalizaci farmakokinetiky zprostředkované ritonavirem je dosaženo při dávkách vyšších než 100 mg dvakrát denně. Sachinavir 1000 à 12 hod. 100 à 12 hod. Sachinavir4 ↑ 15krát ↑ 5krát Ritonavir ↔ ↔ 400 à 12 hod. 400 à 12 hod. Sachinavir4 ↑ 17krát ND Ritonavir ↔ ↔ Ritonavir zvyšuje sérové hladiny sachinaviru v důsledku inhibice CYP3A4. Sachinavir má být podáván pouze v kombinaci s ritonavirem. Ritonavir v dávce 100 mg dvakrát denně současně se sachinavirem v dávce 1000 mg dvakrát denně zajišťuje systémovou expozici sachinaviru v průběhu 24 hodin, jež je stejná nebo větší než ta, dosažená sachinavirem v dávce 1200 mg třikrát denně bez užití ritonaviru.
V klinické studii zkoumající vzájemné působení rifampicinu v dávce 600 mg jednou denně a sachinaviru v dávce 1000 mg spolu s ritonavirem v dávce 100 mg dvakrát denně byl u zdravých dobrovolníků po 1 až 5 dnech souběžného podávání těchto přípravků zaznamenán výskyt těžké hepatocelulární toxicity se zvýšením hladin jaterních aminotransferáz, které dosáhly až více než 20násobku horní hranice normy. Vzhledem k riziku těžké hepatotoxicity nemá být tedy sachinavir/ritonavir podáván společně s rifampicinem.
Další informace mohou lékaři nalézt v souhrnu údajů o přípravku pro sachinavir. Tipranavir 500 à 12 hod. 200 à 12 hod. Tipranavir ↑ 11krát ↑ 29krát Ritonavir ↓ 40% ND Ritonavir zvyšuje sérové hladiny tipranaviru v důsledku inhibice CYP3A. Tipranavir musí být podáván s malou dávkou ritonaviru, aby byl zajištěn léčebný účinek. Dávky ritonaviru nižší než 200 mg dvakrát denně nemají být podávány současně s tipranavirem, neboť mohou pozměňovat účinnost této kombinace. Další informace mohou lékaři nalézt v souhrnu údajů o přípravku pro tipranavir. ND: nestanoveno.
Současně podávaný léčivý přípravek
Dávka současně podávaného léčivého přípravku (mg)
Dávka přípravku NORVIR (mg)
Hodnocený léčivý přípravek
AUC
Cmin
Didanosin 200 à 12 hod. 600 à 12 hod. o 2 hod. později Didanosin ↓ 13% ↔ Vzhledem k tomu, že ritonavir nemá být podáván s jídlem a didanosin má být užíván nalačno, má být mezi užitím těchto dvou látek zachován odstup 2,5 hod. Úprava dávky by neměla být nutná. Delavirdin 400 à 8 hod. 600 à 12 hod. Delavirdin1 ↔ ↔ Ritonavir ↑ 50% ↑ 75% Farmakokinetika delavirdinu se na základě srovnání dřívějších údajů nezdála být ovlivněna ritonavirem. Při současném užívání s delavirdinem lze zvážit snížení dávky ritonaviru. Efavirenz 600 à 24 hod. 500 à 12 hod. Efavirenz ↑ 21% Ritonavir ↑ 17% Vyšší četnost nežádoucích účinků (např. závratě, nauzea, parestézie) a laboratorní změny (zvýšené jaterní enzymy) byly zaznamenány při současném podávání efavirenzu a ritonaviru podávaném jako antiretrovirové léčivo. Maravirok 100 à 12 hod. 100 à 12 hod. Maravirok ↑ 161% ↑ 28% Ritonavir zvyšuje sérové hladiny maraviroku v důsledku inhibice CYP3A. Maravirok může být užíván spolu s ritonavirem ke zvýšení expozice maraviroku. Bližší informace naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro maravirok. Nevirapin 200 à 12 hod. 600 à 12 hod. Nevirapin ↔ ↔ Ritonavir ↔ ↔ Současné podávání ritonaviru a nevirapinu nevede ke klinicky zjevným změnám ve farmakokinetice, jak nevirapinu, tak ritonaviru. Raltegravir 400, v jedné dávce 100 à 12 hod. Raltegravir ↓16% ↓ 1% Současné podávání ritonaviru a raltegraviru vede k nevelkému snížení hladin raltegraviru. Zidovudin 200 à 8 hod. 300 à 6 hod. Zidovudin ↓ 25% ND Ritonavir může indukovat glukuronidaci zidovudinu, jež vede k mírnému snížení hladin zidovudinu. Úprava dávky není nutná. ND: nestanoveno.
Účinky ritonaviru na současně podávané neantiretrovirové léčivé přípravky
Současně podávaný léčivý přípravek
Dávka současně podávaného léčivého přípravku (mg)
Dávka přípravku NORVIR (mg)
Účinek na AUC současně podávaného léčivého přípravku
Účinek na Cmax současně podávaného léčivého přípravku
Antagonisté
α1-adrenoreceptorů
Alfuzosin Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací alfuzosinu a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3). Deriváty amfetaminu Amfetamin Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo s velkou pravděpodobností inhibuje CYP2D6 a jako důsledek lze očekávat zvýšení koncentrace amfetaminu a jeho derivátů. Při současném podávání těchto látek a ritonaviru v antiretrovirotických dávkách se doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků (viz bod 4.4). Analgetika
Buprenorfin, norbuprenorfin, glukuronidované metabolity 16 à 24 hod 100 à 12 hod ↑ 57% ↑ 77% ↑ 33% ↑ 108% ↔ ↔ Zvýšení plasmatických hladin buprenorfinu a jeho aktivního metabolitu nevedlo ke klinicky významným změnám farmakodynamiky u populace opioidy tolerujících pacientů. Z tohoto důvodu není nutná úprava dávkování buprenorfinu nebo ritonaviru, jsou-li tyto dva podávány společně. Pokud je ritonavir užíván v kombinaci s dalším inhibitorem proteázy a buprenorfinem, pak je třeba se s údaji o dávkování seznámit v SmPC daného souběžně užívaného inhibitoru proteázy. Pethidin, piroxikam, dextropropoxyfen Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací pethidinu, piroxikamu a dextropropoxyfenu a je proto kontraindikováno
(viz bod 4.3). Fentanyl
Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A4 a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací fentanylu. Proto se při současném podávání fentanylu a ritonaviru doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků (včetně dechového útlumu). Methadon1
v jedné dávce 500 à 12 hod. ↓ 36% ↓ 38%
Zvýšení dávek methadonu může být nutné při současném užívání ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky v důsledku indukce glukuronidace. Na základě klinické odpovědi pacienta na léčbu methadonem má být zvážena úprava dávky.
Morfin Hladiny morfinu mohou být sníženy v důsledku indukce glukuronidace současně užívaným ritonavirem podávaným jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky. Antianginózní přípravky
Ranolazin Předpokládá se nárůst koncentrací ranolazinu z důvodu inhibice CYP3A ritonavirem. Současné podávání s ranolazinem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Antiarytmika
Amiodaron, bepridil, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, chinidin Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací amiodaronu, bepridilu, dronedaronu, enkainidu, flekainidu, propafenonu a chinidinu a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3). Digoxin 0,5; v jedné i.v. dávce 300 à 12 hod., 3 dny ↑ 86% ND 0,4; v jedné perorální dávce 200 à 12 hod., 13 dní ↑ 22% ↔ Tato interakce může být způsobena efluxem digoxinu, jež je zprostředkován modifikací P-glykoproteinu ritonavirem podávaným jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky. Zvýšená hladina digoxinu pozorovaná u pacientů užívajících ritonavir se může časem s rozvojem indukce snížit.
Antiastmatika Theofylin1 3 mg/kg à 8 hod. 500 à 12 hod. ↓ 43% ↓ 32% Zvýšené dávkování theofylinu může být nutné při současném podávání ritonaviru v důsledku indukce CYP1A2.
Cytostatika
Afatinib 20 mg, v jedné dávce 200 à 12h/1h ↑ 48% ↑ 39% před 40 mg, v jedné dávce 200 à 12h ↑ 19% ↑ 4% společné podání 40 mg, v jedné dávce 200 à 12h/6h ↑ 11% ↑ 5% poté Sérové koncentrace mohou být zvýšeny vzhledem k BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) a akutní inhibici P-gp ritonavirem. Rozsah zvýšení AUC a Cmax závisí na načasování podávání ritonaviru. Opatrnosti je zapotřebí při společném podávání afatinibu s Norvirem (viz SmPC pro afatinib). Sledujte nežádoucí účinky vztahující se k afatinibu. Ceritinib Sérové koncentrace mohou být zvýšeny vzhledem k inhibici CYP3A a P-gp ritonavirem. Opatrnosti je zapotřebí při společném podávání ceritinibu s Norvirem. Doporučení pro úpravu dávkování naleznete v SmPC pro ceritinib. Sledujte nežádoucí účinky vztahující se k ceritinibu. Dasatinib, nilotinib, vinkristin, vinblastin Sérové koncentrace mohou být zvýšeny, pokud užívány spolu s ritonavirem, což vede k možnému zvýšení incidence nežádoucích účinků. Venetoklax Sérové koncentrace mohou být zvýšeny vzhledem k inhibici CYP3A ritonavirem, což vede ke zvýšenému riziku syndromu nádorového rozpadu na začátku léčby a během úvodní fáze nastavování dávky (viz bod 4.3 a SmPC pro venetoklax). U pacientů, kteří dokončili úvodní fázi nastavení dávky a jsou na stálé denní dávce venetoklaxu, snižte dávku venetoklaxu nejméně o 75 %, pokud je použit se silnými inhibitory CYP3A (informace o dávkování viz SmPC pro venetoklax). Antikoagulancia
Rivaroxaban 10, v jedné dávce 600 à 12 hod. ↑ 153% ↑ 55% Inhibice CYP3A a P-gp vede k zvýšení plasmatických hladin a farmakodynamického účinku rivaroxabanu, což může vést k zvýšenému riziku krvácení. Z tohoto důvodu se podání ritonaviru nedoporučuje u pacientů užívajících rivaroxaban. Vorapaxar Sérové koncentrace mohou být zvýšeny vzhledem k inhibici CYP3A ritonavirem. Je třeba se vyhnout společnému podávání vorapaxaru a Norviru (viz bod 4.4 a SmPC pro vorapaxar). Warfarin S-warfarin R-warfarin
↓ 33% ↓ 9% ↔ Indukce CYP1A2 a CYP2C9 způsobuje snížení hladin R-warfarinu, zatímco u S-warfarinu podávaného současně s ritonavirem byl zaznamenán malý farmakokinetický účinek. Snížení hladin R-warfarinu může způsobovat pokles antikoagulační účinnosti, a proto se při současném podávání warfarinu a ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky doporučuje sledovat antikoagulační parametry.
Antikonvulziva
Karbamazepin Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky nebo jako antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A4 a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací karbamazepinu. Při současném podávání karbamazepinu a ritonaviru se doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků. Valproát, lamotrigin, fenytoin Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo indukuje oxidaci pomocí CYP2C9 a glukuronidaci, a proto lze očekávat snížení plazmatické koncentrace antikonvulziv. Z tohoto důvodu se při současném podávání těchto léků s ritonavirem doporučuje pečlivé sledování sérových hladin nebo léčebných účinků. Fenytoin může snižovat sérové hladiny ritonaviru. Antidepresiva
Amitriptylin, fluoxetin, imipramin, nortiptylin, paroxetin, sertralin Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo velmi pravděpodobně inhibuje CYP2D6, jako důsledek lze očekávat zvýšení koncentrací imipraminu, amitriptylinu, nortriptylinu, fluoxetinu, paroxetinu či sertralinu. Z tohoto důvodu se při současném podávání těchto léků s ritonavirem doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků (viz bod 4.4). Desipramin 100, v jedné perorální dávce 500 à 12 hod. ↑ 145% ↑ 22% AUC byla snížena o 15% a Cmax 2-hydroxy metabolitu byla snížena o 67%. Snížené dávkování desipraminu se doporučuje při současném užívání ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo.
Trazodon 50, v jedné dávce 200 à 12 hod. ↑ 2,4krát ↑ 34% Zvýšení incidence s trazodonem spojených nežádoucích účinků bylo zaznamenáno při současném podávání ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky. Jestliže je trazodon podáván současně s ritonavirem, pak je třeba užívat tuto kombinaci s opatrností a trazodon zpočátku podávat v nejnižších dávkách a sledovat klinickou odpověď a toleranci.
Léčiva k léčbě dny
Kolchicin Při současném užívání kolchicinu a ritonaviru se očekává vzestup koncentrací kolchicinu. U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater léčených kolchicinem a ritonavirem (inhibice CYP3A4 a P-gp) byly hlášeny život ohrožující a fatální lékové interakce (viz body 4.3 a 4.4). Další informace naleznete v informaci o přípravku pro kolchicin. Antihistaminika
Astemizol, terfenadin Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací astemizolu a terfenadinu a je proto kontraindikováno
(viz bod 4.3). Fexofenadin Ritonavir může modifikovat P-glykoproteinem zprostředkovaný eflux fexofenadinu, je-li ritonavir podáván jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky, což následně vede ke zvýšení koncentrací fexofenadinu. Zvýšené hladiny fexofenadinu se mohou s rozvojem indukce časem snižovat. Loratadin Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací loratadinu. Proto se při současném podávání loratadinu a ritonaviru doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků. Antiinfektiva
Kyselina fusidová Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací jak kyseliny fusidové, tak ritonaviru a je proto kontraindikováno
(viz bod 4.3). Rifabutin1
desacetyl rifabutin 150 denně 500 à 12 hod. ↑ 4krát
↑ 38krát ↑ 2,5krát
↑ 16krát Vzhledem k velkému zvýšení AUC rifabutinu je současné užití rifabutinu a ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo kontraindikováno
(viz bod 4.3). Snížení dávky rifabutinu na 150 mg 3 krát týdně lze indikovat u vybraných PI při současném podávání ritonaviru k optimalizaci farmakokinetiky. Specifické doporučení o současném podávání inhibitoru proteázy můžete nalézt v souhrnu údajů o přípravku. Je potřeba zvážit použití oficiálních postupů vhodných pro léčbu tuberkulózy u HIV infikovaných pacientů.
Rifampicin Ačkoli rifampicin může indukovat metabolismus ritonaviru, omezené údaje naznačují, že při užívání vysokých dávek ritonaviru (600 mg dvakrát denně) spolu s rifampicinem, je dodatečný indukční efekt rifampicinu (vedle vlastního efektu ritonaviru) malý a při vysokodávkové léčbě ritonavirem nemusí mít na hladiny ritonaviru klinicky významný vliv. Vliv ritonaviru na rifampicin není znám. Vorikonazol 200 à 12 hod. 200 à 12 hod. 400 à 12 hod. 100 à 12 hod. ↓ 82% ↓ 39% ↓ 66% ↓ 24% Současné užití ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo a vorikonazolu je kontraindikováno z důvodu snížení koncentrací vorikonazolu (viz bod 4.3). Vorikonazol se nemá užívat současně s ritonavirem podávaným k optimalizaci farmakokinetiky, pokud zhodnocení poměru přínosu/rizika pro pacienta použití vorikonazolu neodůvodní.
Atovachon Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky indukuje glukuronidaci a jako důsledek lze očekávat snížení plazmatické koncentrace atovachonu. Proto se při současném podávání atovachonu a ritonaviru doporučuje pečlivé sledování sérových hladin nebo léčebných účinků. Bedachilin
Nebyla provedena žádná studie zaměřená na lékové interakce pouze pro ritonavir. Ve studii zaměřené na lékové interakce při jednorázové dávce bedachilinu a opakované dávce lopinaviru/ritonaviru byla hodnota AUC bedachilinu zvýšena o 22 %. Tento nárůst je pravděpodobně způsoben ritonavirem a výraznější účinek může být pozorován při dlouhodobém společném podávání. Vzhledem k riziku nežádoucích účinků souvisejících s bedachilinem je třeba se vyhnout kombinaci s ritonavirem. Pokud přínos převáží nad rizikem, je nutno dbát při společném podávání bedachilinu s ritonavirem opatrnosti. Je doporučeno častější monitorování elektrokardiogramu a aminotransferáz (viz bod 4.4 a viz souhrn údajů o přípravku pro bedachilin). Klarithromycin
metabolit 14-OH klarithromycin 500 à 12 hod. 200 à 8 hod. ↑ 77%
↓ 100% ↑ 31%
↓ 99% V důsledku velkého terapeutického okna klarithromycinu by nemuselo být nutné snižovat dávkování u pacientů s normální renální funkcí. Klarithromycin v dávkách vyšších než 1 g denně nemá být podáván současně s ritonavirem podávaným jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky. U pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba zvážit snížení dávky klarithromycinu: u pacientů s clearance kreatininu 30 až 60 ml/min má být dávka snížena o 50 %, u pacientů s clearance kreatininu nižší než 30 ml/min má být dávka snížena o 75 %.
Delamanid Není k dispozici žádná studie zaměřená na lékové interakce pouze pro ritonavir. V klinické studii u zdravých dobrovolníků zkoumající vzájemné působení delamanidu v dávce 100 mg dvakrát denně a lopinaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denně po dobu 14 dnů byla expozice metabolitu delamanidu DM-6705 zvýšena o 30%. Pokud je společné podávání delamanidu s ritonavirem považováno za nezbytné, je vzhledem k riziku prodloužení QTc intervalu spojenému s DM-6705 doporučeno během celého období léčby delamanidem velmi časté monitorování EKG (viz bod 4.4 a viz souhrn údajů o přípravku pro delamanid). Erythromycin, itrakonazol Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A4 a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací erythromycinu a itrakonazolu. Proto se při současném podávání erythromycinu či itrakonazolu a ritonaviru doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků. Ketokonazol 200 denně 500 à 12 hod. ↑ 3,4krát ↑ 55% Ritonavir inhibuje CYP3A zprostředkovaný metabolismus ketokonazolu. Vzhledem ke zvýšené incidenci gastrointestinálních a hepatálních nežádoucích účinků by mělo být zváženo snížení dávky ketokonazolu při jeho současném užívání s ritonavirem podávaným jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky.
Sulfamethoxazol/ trimethoprim2 800/160, v jedné dávce 500 à 12 hod. ↓ 20%/↑ 20% ↔ Úprava dávkování sulfamethoxazolu/trimethoprimu v průběhu současné léčby ritonavirem by neměla být nutná.
Antipsychotika/neuroleptika
Klozapin, pimozid Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací klozapinu či pimozidu a je proto kontraindikováno
(viz bod 4.3). Haloperidol, risperidon, thioridazin Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo s velkou pravděpodobností inhibuje CYP2D6 a jako důsledek lze očekávat zvýšení koncentrací haloperidolu, risperidonu a thioridazinu. Proto se při současném podávání těchto látek a antiretrovirotických dávek ritonaviru doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků. Lurasidon Předpokládá se nárůst koncentrací lurasidonu z důvodu inhibice CYP3A ritonavirem. Současné podávání s lurasonidem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Kvetiapin Kvůli inhibici CYP3A ritonavirem je očekáváno zvýšení koncentrací kvetiapinu. Současné podávání Norviru a kvetiapinu je kontraindikováno, protože může zvýšit toxicitu spojenou s kvetiapinem (viz bod 4.3). β2-antagonisté (dlouhodobě působící)
Salmeterol Ritonavir inhibuje CYP3A4 a následkem toho lze očekávat významný vzestup plasmatických koncentrací salmeterolu. Z tohoto důvodu se současné podávání nedoporučuje. Antagonisté kalciových kanálů
Amlodipin, diltiazem, nifedipin Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A4 a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací antagonistů kalciových kanálů. Při současném podávání těchto látek a ritonaviru se doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků. Antagonisté endotelinových receptorů
Bosentan Při současné užívání bosentanu a ritonaviru může u bosentanu dojít ke zvýšení jeho maximální koncentrace v ustáleném stavu (Cmax) a plochy pod křivkou (AUC). Riocigvát Sérové koncentrace mohou být zvýšeny vzhledem k inhibici CYP3A a P-gp ritonavirem. Společné podávání riocigvátu s Norvirem se nedoporučuje (viz bod 4.4 a viz SmPC pro riocigvát). Námelové alkaloidy
Dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací námelových alkaloidů a je proto kontraindikováno
(viz bod 4.3). GI prokinetika Cisaprid Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací cisapridu a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3). Inhibitory HCV proteázy
Simeprevir 200 à den 100 à 12 hod. ↑ 7,2krát ↑ 4,7krát Ritonavir zvyšuje plazmatickou koncentraci simepreviru jako důsledek inhibice CYP3A4. Současné podání ritonaviru a simepreviru se nedoporučuje. Inhibitory HMG Co-A reduktázy
Atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin Plazmatické koncentrace inhibitorů HMG-CoA reduktázy, jež jsou významně závislé na metabolismu pomocí CYP3A, jako je lovastatin a simvastatin, budou výrazně zvýšeny při současném užívání s ritonavirem podávaným jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky. Protože zvýšené koncentrace lovastatinu a simvastatinu mohou predisponovat ke vzniku myopatie včetně rhabdomyolýzy, je kombinace těchto léčivých látek s ritonavirem kontraindikována (viz bod 4.3). Atorvastatin je méně závislý na metabolismu CYP3A. Zatímco eliminace rosuvastatinu není závislá na CYP3A, bylo při současném užívání rosuvastatinu a ritonaviru hlášeno zvýšení hladin rosuvastatinu. Mechanismus této interakce není jasný, může však být výsledkem inhibice přenašeče. Při použití v kombinaci s ritonavirem podávaným k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirového léčiva má být užívána nejnižší možná dávka atorvastatinu nebo rosuvastatinu. Metabolismus pravastatinu a fluvastatinu není závislý na CYP3A a interakce s ritonavirem nejsou očekávány. Je-li indikována léčba inhibitory HMG-CoA reduktázy, doporučuje se pravastatin nebo fluvastatin. Hormonální kontraceptiva
Ethinylestradiol 50 mikrogramů, v jedné dávce 500 à 12 hod. ↓ 40% ↓ 32% V důsledku snížení koncentrací ethinylestradiolu při současném užívání ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky má být používána bariérová nebo nehormonální forma antikoncepce. Ritonavir pravděpodobně mění profil děložního krvácení a snižuje účinnost kontraceptiv obsahujících estradiol (viz bod 4.4).
Imunosupresiva
Cyklosporin, takrolimus, everolimus Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A4 a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací cyklosporinu, takrolimu nebo everolimu. Proto je při současném podávání těchto látek a ritonaviru doporučováno pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků. Inhibitory fosfodiesterázy (PDE5)
Avanafil 50, v jedné dávce 600 à 12 hod. ↑ 13krát ↑ 2,4krát Současné užití avanafilu s ritonavirem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Sildenafil 100, v jedné dávce 500 à 12 hod. ↑ 11krát ↑ 4krát Při současném podávání sildenafilu k léčbě erektilní dysfunkce a ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky je zapotřebí opatrnosti a dávky sildenafilu nemají v žádném případě přesáhnout 25 mg za 48 hodin (viz také bod 4.4). Současné podávání sildenafilu a ritonaviru je kontraindikováno u pacientů s plicní hypertenzí (viz bod 4.3).
Tadalafil 20, v jedné dávce 200 à 12 hod. ↑ 124% ↔ Je třeba věnovat pozornost současnému užití tadalafilu k léčbě erektilní dysfunkce a ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky při současném snížení dávek na ne více než 10 mg tadalafilu každých 72 hodin spolu se zvýšeným sledováním nežádoucích účinků (viz bod 4.4).
Pokud je tadalafil v kombinaci s ritonavirem užíván u pacientů s plicní arteriální hypertenzí, je nutné seznámit se se souhrnem údajů o přípravku pro tadalafil.
Vardenafil 5, v jedné dávce 600 à 12 hod. ↑ 49krát ↑ 13krát
Současné užití vardenafilu s ritonavirem je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Sedativa/hypnotika
Klorazepát, diazepam, estazolam, flurazepam, perorálně a parenterálně podaný midazolam Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací klorazepátu, diazepamu, estazolamu a flurazepamu a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3). Midazolam je rozsáhle metabolizován pomocí CYP3A4. Společné podání s přípravkem Norvir může způsobit vysoký vzestup koncentrace tohoto benzodiazepinu. Nebyla provedena žádná studie zaměřená na lékové interakce pro společné podávání přípravku Norvir s benzodiazepiny. Na základě údajů u jiných inhibitorů CYP3A4 lze očekávat, že plazmatické koncentrace midazolamu budou výrazně vyšší, je-li midazolam podáván perorálně. Proto nemá být přípravek Norvir t podáván spolu s perorálním midazolamem (viz bod 4.3), zatímco při společném podávání přípravku Norvir s parenterálním midazolamem je nutná opatrnost. Údaje o společném podávání parenterálního midazolamu s jinými inhibitory proteázy naznačují možnost 3 - 4násobného zvýšení hladin midazolamu v plazmě. Společné podání přípravku Norvir s parenterálním midazolamem má být prováděno na jednotce intenzivní péče (JIP) nebo v podobných podmínkách, které zajistí pečlivé klinické sledování a příslušnou léčbu v případě respirační deprese a/nebo prodloužené sedace. Je nutno zvážit úpravu dávky midazolamu, zejména podává-li se více než jedna dávka. Triazolam 0,125, v jedné dávce 200; 4 dávky ↑
20 krát ↑ 87% Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací triazolamu a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).
Pethidin
Metabolit norpethidin 50, v jedné perorální dávce 500 à 12 hod. ↓ 62%
↑ 47% ↓ 59%
↑ 87% Užívání pethidinu s ritonavirem je kontraindikováno v důsledku zvýšených koncentrací metabolitu pethidinu, čili norpethidinu, který má jak analgetické, tak stimulační účinky na CNS. Zvýšené koncentrace norpethidinu mohou zvyšovat riziko jeho působení na CNS (např. záchvaty), viz bod 4.3.
Alprazolam 1, v jedné dávce 200 à 12 hod.; 2 dny ↑2,5 krát ↔ 500 à 12 hod., 10 dní ↓ 12%
↓ 16% Metabolismus alprazolamu byl po zahájení terapie ritonavirem inhibován. Po 10 dnech užívání ritonaviru u něj již nebyly žádné inhibiční účinky pozorovány. Dbejte zvýšené pozornosti v průběhu prvních několika dní současného podávání alprazolamu a ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky, než dojde k rozvoji indukce metabolismu alprazolamu.
Buspiron Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací buspironu. Proto se při současném podávání buspironu a ritonaviru doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků. Hypnotika Zolpidem 5 200; 4 dávky ↑ 28% ↑ 22% Zolpidem a ritonavir mohou být podávány současně při pečlivém sledování případných nadměrných sedativních účinků.
Přípravky k odvykání kouření
Bupropion 150 100 à 12 hod. ↓ 22% ↓ 21% 150 600 à 12 hod. ↓ 66% ↓ 62% Bupropion je primárně metabolizován prostřednictvím CYP2B6. Při současném užívání bupropionu spolu s opakovaným podáváním ritonaviru lze očekávat snížení hladin bupropionu. Tyto účinky pravděpodobně způsobuje indukce metabolismu bupropionu. Nicméně, protože u ritonaviru byla pozorována inhibice CYP2B6 in vitro , doporučené dávky bupropionu nemají být překročeny. Na rozdíl od dlouhodobého podávání ritonaviru, nebyla při krátkodobém užívání nízkých dávek ritonaviru (200 mg dvakrát denně po dobu 2 dní) pozorována žádná významná interakce s bupropionem, předpokládané snížení koncentrací bupropionu může mít nástup několik dní po zahájení současného užívání ritonaviru.
Steroidy
Inhalační, injekční nebo intranasální flutikason-propionát, budesonid, triamcinolon Systémové účinky kortikosteroidů, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese (ve výše uvedené studii bylo zjištěno, že plazmatické hladiny kortizolu byly sníženy o 86 %) byly hlášeny u pacientů léčených ritonavirem a inhalačním nebo intranasálně podaným flutikason- propionátem. Ty se rovněž mohou vyskytovat při léčbě jinými kortikosteroidy metabolizovanými cestou CYP3A, např. budesonidem a triamcinolonem. Následkem toho se souběžné užívání ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky a těchto glukokortikoidů nedoporučuje, pokud možný přínos léčby nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy (viz bod 4.4). Je nutné zvážit snížení dávky glukokortikoidu spolu s pečlivým sledováním místních a celkových účinků nebo použít glukokortikoidy, které nejsou metabolizovány CYP3A4 (např. beklometason). Navíc je možné, že při vysazování glukokortikoidů bude nutné jejich dávku postupně snižovat pomaleji (po delší dobu) než obvykle.
Dexamethason Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací dexamethasonu. Proto se při současném podávání dexamethasonu a ritonaviru doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků. Prednisolon 20 200 à 12 hod. ↑ 28 % ↑ 9 % Při současném podávání prednisolonu a ritonaviru se doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků. Hodnota AUC metabolitu prednisolonu se zvýšila o 37 % po 4 dnech podávání spolu s ritonavirem, resp. o 28 % po 14 dnech podávání. ND: nestanoveno
Kardiologické a neurologické příhody byly popsány při současném podávání ritonaviru s disopyramidem, mexiletinem nebo nefezadonem. Nelze proto vyloučit možné lékové interakce.
Vzhledem k tomu, že mimo výše jmenované interakce je ritonavir navíc silně vázán na bílkoviny, je třeba zvážit možnost zvýšení jeho terapeutických nebo toxických účinků při jeho vytěsnění z vazby na bílkoviny jiným současně podaným léčivým přípravkem.
Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky Důležité informace, týkající se lékových interakcí v situaci, kdy je ritonavir užíván k optimalizaci farmakokinetiky jsou také obsaženy v souhrnu údajů o přípravku současně užívaného proteázového inhibitoru. Inhibitory protonové pumpy a antagonisté H2- receptorů
Inhibitory protonové pumpy a antagonisté H2- receptorů (např. omeprazol nebo ranitidin) mohou snižovat koncentrace současně užívaných proteázových inhibitorů. Specifické informace, týkající se vlivu současného užívání přípravků na překyselení žaludku naleznete v souhrnu údajů o přípravku daného současně užívaného proteázového inhibitoru. Na základě interakčních studií s proteázovými inhibitory a přidaným ritonavirem (lopinavir/ritonavir, atazanavir) lze říci, že i přes mírné změny expozice (přibližně 6 - 18%), současné užívání omeprazolu nebo ranitidinu účinnost ritonaviru, užívaného k optimalizaci farmakokinetiky, významně neovlivňuje. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství V těhotenství bylo působení ritonaviru vystaveno velké množství těhotných žen (6 100 živě narozených dětí). Z nich bylo 2 800 živě narozených dětí vystaveno jeho působení v prvním trimestru. Tyto údaje se z velké většiny vztahují k expozici ritonaviru, kdy byl užíván v kombinované terapii a nikoli v jeho terapeutických dávkách, ale v nižším dávkovacím schématu jakožto prostředek k optimalizaci farmakokinetiky jiných PI. Tyto údaje nenaznačují vzestup v počtu defektů u narozených dětí ve srovnání s počty defektů u dětí v běžné populaci, které eviduje registr vrozených vad. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek Norvir může být používán v průběhu těhotenství, pokud je to klinicky potřebné.
Ritonavir negativně ovlivňuje účinek perorálních kontraceptiv. Během léčby je proto třeba používat jinou, účinnou a bezpečnou antikoncepci.
Kojení Omezené publikované údaje uvádějí, že ritonavir je přítomen v mateřském mléce.
Nejsou k dispozici žádné informace o vlivu ritonaviru na kojené dítě nebo o vlivu léčiva na tvorbu mléka. Z důvodu možnosti (1) přenosu HIV (u HIV negativních dětí), (2) rozvoje virové rezistence (u HIV pozitivních dětí) a (3) závažných nežádoucích účinků u kojených dětí nemají ženy infikované HIV kojit děti za žádných okolností, pokud užívají přípravek Norvir.
Fertilita Nebyl zjištěn žádný účinek ritonaviru na fertilitu. Studie provedené na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky ritonaviru na fertilitu (viz bod 5.3).
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Závratě jsou známým nežádoucím účinkem, který je třeba vzít v úvahu při řízení motorových vozidel a obsluze strojů.
Norvir perorální roztok obsahuje alkohol (43%).
Souhrnný bezpečnostní profil
Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky
Nežádoucí účinky spojené s užíváním ritonaviru k optimalizaci farmakokinetiky závisí na konkrétním současně užívaném PI. S informacemi o nežádoucích účincích se seznamte v souhrnu údajů o přípravku daného současně užívaného PI.
Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo
Nežádoucí účinky u dospělých pacientů hlášené z klinických studií a po uvedení přípravku na trh
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky u pacientů, užívajících ritonavir samostatně nebo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky, byly gastrointestinální nežádoucí účinky (včetně průjmu, nauzey, zvracení, bolestí břicha (epi- a hypogastria)), neurologické poruchy (včetně parestézie a orální parestézie) a únava/astenie.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Byly hlášeny následující nežádoucí účinky střední až silné/výrazné intenzity s možným nebo pravděpodobným vztahem k ritonaviru. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti na: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Nežádoucí účinky, u nichž je uvedena neznámá frekvence výskytu, byly zjištěny ve sledování po uvedení přípravku na trh.
Nežádoucí účinky u dospělých pacientů z klinických studií a po uvedení přípravku na trh
Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek Poruchy krve a lymfatického systému Časté
Méně časté Pokles počtu leukocytů, pokles koncentrace hemoglobinu, pokles počtu neutrofilů, zvýšení počtu eosinofilů, trombocytopenie
Vzestup počtu neutrofilů
Poruchy imunitního systému Časté
Vzácné Hypersenzitivita včetně kopřivky a otoku obličeje
Anafylaxe
Poruchy metabolismu a výživy Časté
Méně časté
Vzácné
Hypercholesterolemie, hypertriacylglycerolemie, dna, edém a periferní edém, dehydratace (obvykle spojená s gastrointestinálními symptomy)
Diabetes mellitus
Hyperglykemie
Poruchy nervového systému Velmi časté
Časté
Dysgeuzie, orální a periferní parestézie, bolest hlavy, závrať, periferní neuropatie
Nespavost, úzkost, zmatenost, poruchy pozornosti, synkopa, záchvaty
Poruchy oka Časté Rozmazané vidění Srdeční poruchy Méně časté Infarkt myokardu Cévní poruchy Časté
Hypertenze, hypotenze včetně ortostatické hypotenze, chladná akra končetin Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté Faryngitida, orofaryngeální bolest, kašel Gastrointestinální poruchy Velmi časté
Časté Bolest břicha (epi- a hypogastria), nauzea, průjem (včetně závažného, s elektrolytovou dysbalancí), zvracení, dyspepsie
Anorexie, flatulence, ulcerace v ústní dutině, gastrointestinální krvácení, gastroesofageální refluxní choroba, pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest Časté Hepatitida (včetně zvýšení AST, ALT, GGT), zvýšení bilirubinu v krvi (včetně žloutenky) Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté
Časté
Vzácné Pruritus, vyrážka (včetně erytematózní a makulopapulární)
Akné
Stevens-Johnsonův syndrom, Toxická epidermální nekrolýza (TEN)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté
Časté Artralgie a bolest zad
Myozitida, rhabdomyolýza, myalgie, myopatie/zvýšení CPK
Poruchy ledvin a močových cest Časté
Méně časté Zvýšené močení, porucha ledvin (např. oligurie, zvýšení kreatininu)
Akutní renální selhání
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté Menoragie Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté
Časté Únava včetně astenie, zrudnutí, pocity horka
Horečka, úbytek tělesné hmotnosti
Vyšetření Časté
Méně časté Zvýšení amylázy, pokles koncentrace volného a celkového thyroxinu
Zvýšení glykemie, zvýšení koncentrace magnesia, zvýšení alkalické fosfatázy
Popis vybraných nežádoucích účinků
U pacientů užívajících ritonavir samotný nebo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky se vyskytlo zvýšení jaterních aminotransferáz na hodnoty vyšší než je pětinásobek horní hranice normálních hodnot, klinická hepatitida a žloutenka.
Metabolické parametry Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4). Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byla hlášena také autoimunitní onemocnění (jako je Gravesova choroba); avšak doba do jejich nástupu je více variabilní, mohou se vyskytnout v průběhu mnoha měsíců od zahájení léčby (viz bod 4.4).
U pacientů léčených ritonavirem byla pozorována pankreatitida, a to i u těch, u nichž došlo k rozvoji hypertriacylglycerolemie. V některých případech mělo toto onemocnění až fatální průběh. Pacienti s pokročilou formou HIV mohou mít riziko zvýšení triacylglycerolů a pankreatitidy (viz bod 4.4).
Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Symptomy Zkušeností s předávkováním člověka ritonavirem je málo. Jeden pacient během klinických zkoušek užíval 1500 mg/den ritonaviru po dva dny. Pociťoval parestezie, které zmizely po snížení dávek. Byl hlášen případ renálního selhání s eosinofilií.
Byly hlášeny případy předávkování jinými roztoky s obsahem ritonaviru (z nichž některé končily fatálně). V souvislosti s neúmyslným předávkováním nedonošených novorozenců byly hlášeny následující nežádoucí účinky: kompletní atrioventrikulární blok, kardiomyopatie, laktátová acidóza a akutní renální selhání.
Známky toxicity pozorované u zvířat (myší a potkanů) zahrnovaly sníženou aktivitu, ataxii, dyspnoe a třes.
Léčba Při předávkování ritonavirem neexistuje specifické antidotum. Léčba předávkování má spočívat v základních podpůrných opatřeních, jako je monitorování základních životních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. Vzhledem k charakteru rozpustnosti a možnosti vylučování střevem je doporučováno provést gastrointestinální laváž a podat živočišné uhlí. Protože ritonavir je metabolizován hlavně játry a je značně vázán na bílkoviny, je málo pravděpodobné, že by dialýzou bylo odstraněno signifikantní množství léku. Dialýzou však lze, v případech předávkování perorálním roztokem ritonaviru, odstranit jak alkohol, tak propylenglykol.
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory proteáz, ATC kód: J05AE03
Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky
Ritonavirem indukované vystupňování farmakokinetiky vychází z působení ritonaviru jakožto silného inhibitoru metabolismu zprostředkovaného CYP3A. Stupeň zvýšení závisí na cestě, kterou je daný současně užívaný proteázový inhibitor metabolizován a na zásahu současně užívaného proteázového inhibitoru do metabolismus ritonaviru. Maximální inhibice metabolismu současně užívaného proteázového inhibitoru je obecně dosaženo při užití ritonaviru v dávkách od 100 mg denně do 200 mg dvakrát denně a závisí na současně užívaném proteázovém inhibitoru. Další informace o účincích ritonaviru na metabolismus současně užívaného proteázového inhibitoru viz bod 4.5 a také se s nimi seznamte v souhrnu údajů o přípravku příslušného současně užívaného PI.
Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo
Ritonavir je perorálně účinný peptidomimetický inhibitor aspartyl proteáz HIV-1 a HIV-2. Inhibice HIV proteázy znemožňuje enzymu zpracovat polyproteinový prekurzor gag-pol, což vede k produkci HIV partikulí nezralé morfologie, které nejsou schopné zahájit další cykly infekce. Ritonavir působí selektivně na HIV proteázy a je jen slabě účinný na lidské aspartyl proteázy.
Ritonavir byl prvním proteázovým inhibitorem (schválen v roce 1996), jehož účinnost byla prokázána ve studii s klinickými výstupy. Nicméně z důvodu schopnosti ritonaviru působit inhibičně na metabolismus, je v klinické praxi užíván převážně k optimalizaci farmakokinetiky jiných proteázových inhibitorů (viz bod 4.2).
Projevy na elektrokardiogramu
QTcF interval byl hodnocen v randomizované, placebem a aktivní látkou (moxifloxacin v dávce 400 mg denně) kontrolované zkřížené studii u 45 zdravých dospělých jedinců; přičemž bylo ve dni 3 provedeno 10 měření v rozmezí 12 hodin. Maximální průměrná odchylka QTcF intervalu (při 95% horní hranici spolehlivosti) byla u pacientů užívajících placebo 5,5 v porovnání se 7,6 u pacientů, jež užívali ritonavir v dávce 400 mg dvakrát denně. Expozice ritonaviru ve dni 3 byla přibližně 1,5 krát vyšší než ta, která byla pozorována v ustáleném stavu při dávkování 600 mg dvakrát denně. U žádného ze subjektů nedošlo ke zvýšení QTcF o ≥ 60 ms oproti výchozímu stavu nebo k překročení QTcF intervalu přes potenciálně klinicky významnou hranici 500 ms.
Mírné prodloužení PR intervalu bylo také pozorováno u subjektů užívajících ritonavir ve stejné studii ve dni 3. Průměrné odchylky PR intervalu od výchozí hodnoty se ve 12hodinovém intervalu po podání pohybovaly v rozmezí 11,0 až 24,0 ms. Maximální PR interval dosahoval 252 ms, současně nebyla pozorována žádná srdeční blokáda druhého nebo třetího stupně (viz bod 4.4).
Rezistence
In vitro
byly od pacientů léčených terapeutickými dávkami ritonaviru vyselektovány a izolovány ritonavir-rezistentní klony HIV-1.
Redukce antiretrovirální aktivity ritonaviru je primárně spojena s mutací proteázy V82 A/F/T/S a I84V. Nahromadění jiných mutací genu proteázy (včetně těch na pozicích 20, 33, 36, 46, 54, 71 a 90) může také přispět k rezistenci na ritonavir. Obecně lze říci, že pokud dojde k nahromadění mutací, jež jsou spojeny s rezistencí na ritonavir, může citlivost k jiným vybraným PI v důsledku zkřížené rezistence klesat. Seznamte se se specifickými údaji týkajícími se mutací proteázy, jež jsou spojeny se sníženou odpovědí na tyto léčivé látky v souhrnu údajů o přípravku či v oficiálních kontinuálně aktualizovaných zprávách, týkajících se ostatních proteázových inhibitorů.
Klinické farmakodynamické údaje
V několika studiích na HIV-1 infikovaných pacientech byly posuzovány účinky ritonaviru (samotného nebo v kombinaci s jiným antiretrovirotikem) na některé biologické ukazatele aktivity onemocnění, jako je počet CD4 lymfocytů a množství virové RNA. Nejvýznamnější z nich jsou uvedeny dále.
Užití u dospělých
Během kontrolované studie, dokončené v roce 1996, s ritonavirem jakožto aditivní terapií HIV-1 infikovaných pacientů intenzivně léčených nukleosidovými analogy s počtem CD4 lymfocytů < 100 buněk/µl došlo ke snížení mortality a příznaků onemocnění AIDS. Výchozí hladina HIV RNA se v průběhu 16 týdnů změnila v průměru o -0,79 log10 (maximální průměrný pokles: 1,29 log10) ve skupině užívající ritonavir. V kontrolní skupině to bylo -0,01 log10. Nejčastěji užívanými nukleosidy byly v této studii zidovudin, stavudin, didanosin a zalcitabin.
Ritonavir sám nebo v kombinaci se zidovudinem snížil virovou nálož v plazmě a zvýšil počet CD4 lymfocytů ve studii, dokončené v roce 1996, u pacientů s méně pokročilou HIV-1 infekcí (200-500 CD4 buněk/µl), kteří předtím nedostávali antiretrovirovou léčbu. Průměrná změna výchozí hladiny HIV RNA za 48 týdnů byla ve skupině léčené jen ritonavirem -0,88 log10 oproti -0,66 log10 ve skupině léčené kombinací ritonaviru se zidovudinem a oproti -0,42 log10 při podávání samotného zidovudinu.
Pokračování v léčbě ritonavirem je však nutno vyhodnotit podle virové nálože, vzhledem k možnosti vzniku náhlé rezistence, jak je popsáno v bodě 4.1 Terapeutické indikace.
Užití v pediatrii
V otevřené studii, dokončené v roce 1998, u klinicky stabilních dětí infikovaných virem HIV byl zjištěn po 48 týdenní léčbě signifikantní rozdíl (p = 0,03) v detekovatelných hladinách RNA při užití léčebného režimu se třemi léky (ritonavir, zidovudin a lamivudin).
Ve studii, dokončené v roce 2003, byl u 50 dětí ve věku od 4 týdnů do 2 let, infikovaných HIV-1, dosud neléčených proteázovými inhibitory a lamivudinem, ritonavir užíván v dávkách 350 nebo 450 mg/m2 každých 12 hodin společně se zidovudinem v dávce 160 mg/m2 každých 8 hodin a lamivudinem v dávce 4 mg/kg každých 12 hodin. V intent-to-treat analýzách dosáhlo 72% pacientů snížení HIV-1 RNA v plazmě na ≤ 400 kopií/ml v 16. týdnu a 36% pacientů tohoto výsledku ve
Ve studii dokončené v roce 2000 byl 76 HIV-1 pozitivním dětem ve věku 6 měsíců až 12 let, které nebyly předtím proteázovými inhibitory či lamivudinem a/nebo stavudinem léčeny, podáván ritonavir v dávce 350 nebo 450 mg/m2 každých 12 hodin současně s lamivudinem a stavudinem. Dle analýz „Intent to treat“ (analýza podle původního léčebného záměru) došlo v týdnu 48 u 50% dětí ve skupině užívající dávku 350 mg/m2 a u 57% dětí ve skupině užívající dávku 450 mg/m2 ke snížení počtu kopií HIV-1 RNA v plasmě na ≤ 400 kopií/ml.
Absorpce Dosud nebylo možné stanovit rozsah absorpce a absolutní biologickou dostupnost, neboť neexistuje parenterální forma ritonaviru. Farmakokinetika opakovaných dávek ritonaviru byla sledována u HIV pozitivních nehladovějících dospělých dobrovolníků. Akumulace ritonaviru je po opakovaných dávkách o něco nižší, než by se očekávalo podle parametrů jedné dávky. Je to způsobeno nárůstem zdánlivé clearance (Cl/F) v závislosti na dávce a na čase. Hladina ritonaviru po čase klesla nejspíše indukcí enzymů, ale do konce 2. týdne se stabilizovala. Čas, potřebný k dosažení maximální koncentrace (Tmax), zůstával konstantní i se stoupající dávkou přibližně na 4 hodinách. Renální clearance byla v průměru nižší než 0,1 l/hod a byla poměrně stabilní v celém dávkovacím rozmezí.
Farmakokinetické parametry, které byly pozorovány v různých dávkovacích režimech samostatně podaného ritonaviru, jsou uvedeny v tabulce níže.
Rozpis dávkovacích režimů ritonaviru
100 mg jednou denně 100 mg dvakrát denně1 200 mg jednou denně 200 mg dvakrát denně 600 mg dvakrát denně Cmax (µg/ml) 0,84 ± 0,39 0,89 3,4 ± 1,3 4,5 ± 1,3 11,2 ± 3,6 Ctmin (µg/ml) 0,08 ± 0,04 0,22 0,16 ± 0,10 0,6 ± 0,2 3,7 ± 2,6 AUC12 nebo 24 hod (µg.hod/ml) 6,6 ± 2,4 6,2 20,0 ± 5,6 21,92 ± 6,48 77,5 ± 31,5 t1/2 (hod) ∼5 ∼5 ∼4 ∼8 ∼3 až 5 Cl/F (l/hod) 17,2 ± 6,6 16,1 10,8 ± 3,1 10,0 ± 3,2 8,8 ± 3,2 1Hodnoty jsou uvedeny ve formě aritmetických průměrů. Poznámka: ritonavir byl ve všech uvedených dávkovacích režimech podáván po jídle.
Vliv potravy na perorální absorpci Užívání ritonaviru spolu s jídlem vede k nižší expozici ritonaviru, než pokud je užíván nalačno.
Distribuce Po jedné dávce 600 mg činí zdánlivý distribuční objem (VB/F) ritonaviru přibližně 20-40 l. Vazba ritonaviru na bílkoviny lidské plazmy byla zhruba 98-99% a je konstantní v rozmezí koncentrací 1,0-100 µg/ml. Ritonavir se váže se srovnatelnou afinitou ke kyselému α1-glykoproteinu (AAG) a lidskému sérovému albuminu (HSA).
Studie tkáňové distribuce u potkanů pomocí 14C značeného ritonaviru prokázaly nejvyšší koncentrace v játrech, nadledvinkách, pankreatu, ledvinách a štítné žláze. Hodnoty poměru distribuce v tkáních a plazmě okolo 1, které byly naměřené v lymfatických uzlinách potkanů, potvrzují distribuci ritonaviru do lymfatického systému. Do mozku ritonavir proniká minimálně.
Metabolismus Bylo zjištěno, že ritonavir je silně metabolizován hepatálním systémem cytochromu P450, primárně skupinou isozymů CYP3A a v menší míře izoformou CYP2D6. Studie na zvířatech, jakož i pokusy s lidskými jaterními mikrozomy in vitro naznačují, že ritonavir se primárně metabolizuje oxidativní cestou. U lidí byly zjištěny 4 metabolity ritonaviru. Hlavním z nich je izopropylthiazolový oxidační metabolit (M-2), který má srovnatelnou antivirovou aktivitu jako výchozí sloučenina. Hodnota AUC tohoto metabolitu však činila přibližně 3% AUC ritonaviru.
Podání nízkých dávek ritonaviru vedlo k silnému ovlivnění farmakokinetiky jiných inhibitorů proteázy (a dalších přípravků metabolizovaných systémem CYP3A4), přičemž ostatní inhibitory proteázy mohou ovlivňovat farmakokinetiku ritonaviru (viz bod 4.5).
Eliminace Studie u lidí s radioizotopicky značeným ritonavirem dokázaly, že je primárně vylučován hepatobiliárním systémem; přibližně 86% radioizotopu bylo zachyceno ve stolici. Část vyloučeného radioizotopu je považována za neabsorbovaný ritonavir. V těchto studiích nebylo zjištěno, že by ledviny byly hlavní cestou vylučování ritonaviru. Tyto nálezy jsou ve shodě s pokusy na zvířatech.
Zvláštní skupiny pacientů Mezi muži a ženami nebyly zaznamenány klinicky významné rozdíly v AUC nebo Cmax. Farmakokinetické parametry ritonaviru nebyly statisticky významně svázané s tělesnou hmotností nebo aktivní tělesnou hmotou. Je-li ritonavir podáván v dávkách 100 mg v kombinaci s lopinavirem nebo je podáván ve vyšších dávkách samostatně bez jiného proteázového inhibitoru, jsou plazmatické expozice ritonaviru u pacientů ve věku 50 - 70 let srovnatelné s těmi, které byly pozorovány u mladších pacientů.
Pacienti s poruchou funkce jater
Po opakovaném podávání ritonaviru zdravým dobrovolníkům (500 mg dvakrát denně) a osobám s lehkou až středně těžkou poruchou jater (Child Pugh třída A a B, 400 mg dvakrát denně) se mezi těmito dvěma skupinami nelišila významně expozice ritonaviru po normalizaci dávky.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Farmakokinetika ritonaviru nebyla u pacientů s poruchou funkce ledvin studována. Jelikož je renální clearance ritonaviru zanedbatelná, nelze u pacientů s postižením ledvin očekávat změny v celkové tělesné clearance.
Pediatričtí pacienti
Farmakokinetické parametry ritonaviru v ustáleném stavu byly zjišťovány u dětí starších dvou let infikovaných HIV virem, které dostávaly dávky od 250 mg/m2 dvakrát denně do 400 mg/m2 dvakrát denně. Zjištěné koncentrace po podávání 350-400 mg/m2 ritonaviru dvakrát denně byly u dětských pacientů srovnatelné s koncentracemi, které byly zjištěny u dospělých osob, které dostávaly 600 mg ritonaviru (přibližně 330 mg/m2) dvakrát denně. Perorální clearance ritonaviru (Cl/F/m2) byla u pediatrických pacientů starších 2 let ve všech dávkovacích režimech přibližně 1,5 až 1,7 krát vyšší, než u dospělých subjektů.
Farmakokinetické parametry ritonaviru v ustáleném stavu byly hodnoceny u HIV infikovaných dětí ve věku do 2 let, jimž byly podávány dávky od 350 mg/m2 dvakrát denně do 450 mg/m2 dvakrát denně. Koncentrace ritonaviru, získané v této studii, byly velmi proměnlivé a poněkud nižší než ty, jež byly získány při podávání 600 mg (přibližně 330 mg/m2) ritonaviru dvakrát denně dospělým osobám. Perorální clearance ritonaviru (Cl/F/m2) klesala s věkem, průměrné hodnoty se u dětí do 3 měsíců věku pohybovaly okolo 9,0 l/hod/m2, u dětí mezi 3 - 6 měsíci věku byla 7,8 l/hod/m2 a u dětí ve věku od 6 do 24 měsíců byla 4,4 l/hod/m2.
Toxikologické studie při opakovaném podání ritonaviru u zvířat vymezily hlavní cílové orgány - játra, sítnice, štítná žláza a ledviny. Jaterní změny postihly hepatocelulární, biliární a fagocytární elementy, což je doprovázeno zvýšením jaterních enzymů. Ve všech studiích na hlodavcích byla zaznamenána hyperplazie pigmentového epitelu sítnice (RPE) a degenerace sítnice, tento nález však nebyl pozorován u psů. Ultrastrukturální vyšetření naznačuje, že uvedené změny sítnice mohou být způsobené fosfolipidózou. Nicméně v klinických studiích u lidí se toto postižení oka neobjevilo. Všechny změny na štítné žláze byly po vysazení léku reverzibilní. Klinické studie u lidí neprokázaly žádné klinicky významné změny funkčních testů štítné žlázy. U potkanů byly zaznamenány změny na ledvinách, spočívající v degeneraci ledvinných tubulů, chronickém zánětu a proteinurii, což se ale zdá být druhově specifické spontánní onemocnění. Ve studiích u lidí se klinicky významné abnormality ledvin neobjevily.
Vývojová toxicita u potkanů (embryonální letalita, snížená hmotnost plodu, opožděná osifikace a odchylky vývoje viscerálních orgánů včetně opožděného sestupu varlat) se objevila hlavně při dávce toxické pro matku. Vývojová toxicita u králíků (embryonální letalita, nízká početnost vrhu, snížená hmotnost plodů) se objevila při dávce toxické pro matku.
Ritonavir nebyl shledán mutagenním a klastogenním v celé sérii testů in vitro i in vivo včetně Amesova testu reverzní mutace bakterií S. typhimurium a E. coli, testu na myším lymfomu, myšího mikronukleárního testu a testu chromozomální aberace lidských lymfocytů.
V dlouhodobých studiích kancerogenity ritonaviru na myších a potkanech se prokázal tumorigenní specifický potenciál, který však není považován za významný u lidí.
6.1 Seznam pomocných látek
ethanol, čištěná voda, ricinomakrogol 1750, propylenglykol, kyselina citronová, dihydrát sodné soli sacharinu, silice máty peprné, krémové karamelové aroma, oranžová žluť (E 110). 6.2 Inkompatibility
Norvir se nesmí ředit vodou.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C a spotřebujte do doby použitelnosti uvedené na lahvičce. Chraňte před chladem nebo mrazem. Nevystavujte lék nadměrnému teplu. Uchovávejte lahvičku pevně uzavřenou.
Norvir perorální roztok se dodává ve vícedávkových jantarově zbarvených lahvičkách z polyethylentereftalátu (PET) o objemu 90 ml. K dispozici jsou 2 velikosti balení přípravku Norvir perorální roztok:
Jedna 7,5 ml dávkovací stříkačka má rozsah od 0,8 ml do 7,5 ml.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Před každým použitím protřepejte. Pokud jsou po protřepání v roztoku viditelné částice či precipitát, měl by pacient užít další dávku a vyhledat svého lékaře s žádostí o nové balení.
Po použití umyjte ihned perorální stříkačku horkou vodou a mycím prostředkem na nádobí. Pokud se umyjí ihned po použití, odstraní se zbytky léku. Před použitím musí být odměrné zařízení suché.
AbbVie Ltd Maidenhead SL6 4UB Velká Británie
EU/1/96/016/001 EU/1/96/016/008
Datum první registrace: 26. srpna 1996 Datum posledního prodloužení: 26. srpna 2006
10. DATUM REVIZE TEXTU
{MM/RRRR}
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Norvir 100 mg prášek pro perorální suspenzi
Jeden sáček prášku pro perorální suspenzi obsahuje ritonavirum 100 mg.
Pomocné látky:
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Prášek pro perorální suspenzi.
Béžový/světle žlutý až žlutý prášek.
Ritonavir je indikován v kombinaci s dalšími antiretrovirovými přípravky pro léčbu pacientů infikovaných HIV-1 (dospělí a děti ve věku 2 let a starší).
Ritonavir má být podáván pouze lékaři se zkušeností s léčbou HIV infekce.
Dávkování Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky
Pokud je ritonavir podáván k optimalizaci farmakokinetiky spolu s jinými proteázovými inhibitory, je třeba nahlédnout do souhrnu údajů o přípravku (SmPC) konkrétního současně podávaného proteázového inhibitoru.
U následujících HIV-1 proteázových inhibitorů bylo schváleno jejich současné užití s ritonavirem z důvodu optimalizace farmakokinetiky v níže uvedených dávkách.
Dospělí
Amprenavir 600 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem 100 mg dvakrát denně. Atazanavir 300 mg jednou denně spolu s ritonavirem 100 mg jednou denně. Fosamprenavir 700 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem 100 mg dvakrát denně. Lopinavir v jednom přípravku s ritonavirem (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg nebo 800 mg/200 mg. Sachinavir 1000 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem 100 mg dvakrát denně u pacientů již dříve antiretrovirotiky (ART) léčených. Počáteční dávka sachinaviru je 500 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem v dávce 100 mg dvakrát denně po dobu prvních 7 dní, poté sachinavir v dávce 1000 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem v dávce 100 mg dvakrát denně u pacientů dosud ART neléčených. Tipranavir 500 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem 200 mg dvakrát denně (kombinace tipranaviru s ritonavirem nemá být podána dosud ART neléčeným pacientům). Darunavir 600 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem 100 mg dvakrát denně při antiretrovirové léčbě u pacientů již dříve antiretrovirotiky (ART) léčených. Darunavir v dávce 800 mg jednou denně spolu s ritonavirem v dávce 100 mg jednou denně může být užit u některých již dříve ART léčených pacientů. Pro další informace o režimu dávkování jednou denně u již dříve ART léčených pacientů viz souhrn údajů o přípravku darunaviru. Darunavir 800 mg jednou denně spolu s ritonavirem 100 mg jednou denně u dosud ART neléčených pacientů.
Děti a dospívající
Ritonavir je určen pro děti ve věku 2 let a starší. Další doporučení pro dávkování naleznete v souhrnu údajů o přípravku jednotlivých proteázových inhibitorů, u nichž je schváleno jejich současné podávání s ritonavirem.
Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce ledvin
Vzhledem k tomu, že je ritonavir primárně metabolizován játry, může být, v závislosti na specifickém proteázovém inhibitoru, s nímž je společně užíván, vhodný ke zlepšení farmakokinetiky u pacientů s renální insuficiencí, je-li užíván s opatrností. Jelikož je renální clearance ritonaviru zanedbatelná, nelze u pacientů s poruchou funkce ledvin očekávat pokles celkové tělesné clearance. Pro specifické informace ohledně dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin odkazujeme na souhrn údajů o přípravku (SmPC) konkrétního současně užívaného proteázového inhibitoru.
Porucha funkce jater
Ritonavir by neměl být užíván k optimalizaci farmakokinetiky u pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater (viz bod 4.3). V situaci, kdy nejsou k dispozici farmakokinetické studie u pacientů se stabilním těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh stupeň C) bez dekompenzace, je při užití ritonaviru ke zlepšení farmakokinetiky zapotřebí opatrnosti, vzhledem k tomu, že může dojít ke zvýšení plazmatických hladin současné užívaného PI. Specifická doporučení pro užívání ritonaviru ke zlepšení farmakokinetiky u pacientů s postižením jater závisí na typu proteázového inhibitoru, s nímž je souběžně užíván. Specifické informace ohledně dávkování u těchto pacientů je nutno vyhledat v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) konkrétního současně užívaného PI.
Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo
Dospělí Doporučená dávka přípravku Norvir prášek pro perorální suspenzi je 600 mg (6 sáčků) dvakrát denně perorálně a mají být podány s jídlem. Postupné zvyšování dávky ritonaviru na počátku léčby může pomoci zlepšit toleranci. Léčba má být zahájena dávkou 300 mg (3 sáčky) dvakrát denně po dobu tří dnů se zvýšením dávky o 100 mg (1 sáček) dvakrát denně až do dosažení dávky 600 mg dvakrát denně po dobu nepřekračující 14 dnů. Pacienti nemají užívat dávku 300 mg dvakrát denně déle než 3 dny.
Viz bod Způsob podávání níže a bod 6.6 pro bližší údaje týkající se přípravy dávek.
Děti a dospívající (děti ve věku 2 let a starší)
Doporučené dávkování přípravku Norvir prášek pro perorální suspenzi u dětí je 350 mg/m2 perorálně dvakrát denně a nemá být překročena dávka 600 mg dvakrát denně. Léčba přípravkem Norvir má být zahájena dávkou 250 mg/m2 a zvyšována ve dvoudenních až třídenních intervalech o 50 mg/m2 dvakrát denně.
Návod pro dávkování přípravku Norvir prášek pro perorální suspenzi u dětí (připravený jako suspenze 100 mg/10 ml)* †
Tělesný povrch (m²) Dávka 250 mg/m2
2x denně Dávka 300 mg/m2
2x denně Dávka 350 mg/m2
2x denně
0,25 6,4 ml (62,5 mg) 7,6 ml (76 mg) 8,8 ml (88 mg) 0,50 12,6 ml (126 mg) 15,0 ml (150 mg) 17,6 ml (176 mg) 0,75 18,8 ml (188 mg) 22,6 ml (226 mg) 26,4 ml (262,5 mg) 1,00 25,0 ml (250 mg) 30,0 ml (300 mg) 35,0 ml (350 mg) 1,25 31,4 ml (312,5 mg) 37,6 ml (376 mg) 43,8 ml (438 mg) 1,50 37,6 ml (376 mg) 45,0 ml (450 mg) 52,6 ml (526 mg) *Při smísení s 9,4 ml kapaliny je koncentrace suspenze 10 mg/ml. † V některých případech byl objem a/nebo dávky upraveny, aby byla zajištěna doporučená konečná dávka a dávkovací objem.
Tělesný povrch lze vypočítat podle rovnice: tělesný povrch (m2) = √ (výška (cm) x tělesná hmotnost (kg) / 3600).
K výpočtu objemu, který má být podán (v ml) pro střední tělesný povrch, který není uveden v tabulce výše, se tělesný povrch násobí faktorem: 25 pro dávku 250 mg/m2; faktorem 30 pro dávku 300 mg/m2 a faktorem 35 pro dávku 350 mg/m2.
Viz bod Způsob podávání níže a bod 6.6 pro bližší údaje týkající se přípravy dávek.
Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti Farmakokinetické údaje naznačují, že u starších pacientů není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin
Dosud nebyl získán dostatek informací o této populaci pacientů, a proto nelze doporučit specifické úpravy dávkovacího schématu. Renální clearance ritonaviru je zanedbatelná, nelze tedy očekávat pokles celkové tělesné clearance u pacientů s postižením ledvin. Vzhledem k vysoké vazbě ritonaviru na bílkoviny nelze očekávat výrazné snížení jeho hladiny pomocí hemodialýzy nebo peritoneální dialýzy.
Porucha funkce jater
Ritonavir je metabolizován a eliminován hlavně játry. Farmakokinetické údaje ukazují, že u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávek (viz bod 5.2). Ritonavir se nesmí podávat pacientům s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3).
Pediatrická populace
Dosud nebyla stanovena bezpečnost a účinnost přípravku Norvir u dětí mladších než 2 roky. Dostupné údaje jsou popsány v bodech 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádné doporučení týkající se dávkování.
Způsob podávání Norvir prášek pro perorální suspenzi se podává perorálně, nalitý do měkkého jídla (jablečné pyré nebo vanilkový pudink) nebo smíchaný s tekutinou (voda, čokoládové mléko nebo dětská strava). Pro bližší informace týkající se přípravy a podávání přípravku Norvir prášek pro perorální suspenzi viz bod 6.6. Mísení jinak, než je doporučeno, je zodpovědností zdravotnického pracovníka nebo uživatele.
Norvir prášek pro perorální suspenzi má být užíván s jídlem. Hořkou chuť po požití přípravku Norvir prášek pro perorální suspenzi lze zmírnit podáním arašídového másla, pomazánky z lískových ořechů nebo sirupu z černého rybízu ihned po požití přípravku.
Předepsanou dávku přípravku Norvir prášek pro perorální suspenzi lze podat gastrickou sondou po smísení s vodou, jak je uvedeno v bodu 6.6. Viz pokyny k podání léčiva gastrickou sondou.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Je-li ritonavir užíván k optimalizaci farmakokinetiky jiných PI, pak je nutno seznámit se s kontraindikacemi v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) konkrétního současně užívaného proteázového inhibitoru.
Ritonavir nemá být podáván pacientům s dekompenzovaným jaterním onemocněním, ať už k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo.
In vitro
a in vivo studie prokázaly, že ritonavir je silným inhibitorem biotransformací zprostředkovaných CYP3A a CYP2D6. U následujících léčiv je kontraindikováno jejich společné užití s ritonavirem a není-li uvedeno jinak, je užití kontraindikováno na základě schopnosti ritonaviru inhibovat metabolismus souběžně užívaného léčivého přípravku, což se následně projeví zvýšením expozice souběžně užívaného léčivého přípravku a rizika klinicky významných nežádoucích účinků.
Schopnost ritonaviru ovlivňovat enzymy může být závislá na dávce. U některých přípravků mohou být kontraindikace významnější v případě, kdy je ritonavir podáván jako antiretrovirové léčivo, než když je použit k optimalizaci farmakokinetiky (např. rifabutin a vorikonazol).
Třída léčivých přípravků Léčivé přípravky ve třídě Odůvodnění Zvýšení nebo snížení hladin současně užívaných léčivých přípravků
Antagonisté α1- adrenoreceptorů Alfuzosin Zvýšení plazmatických koncentrací alfuzosinu, což může vést k závažné hypotenzi (viz bod 4.5). Analgetika Pethidin, piroxikam, dextropropoxyfen Zvýšení plazmatických koncentrací norpethidinu, piroxikamu a dextropropoxyfenu. Riziko závažného útlumu dýchání nebo hematologických abnormalit nebo jiných závažných nežádoucích účinků u těchto přípravků tudíž vzrůstá. Antianginózní přípravky Ranolazin Zvýšení plazmatických koncentrací ranolazinu, což může zvýšit možné riziko závažných a/nebo život ohrožujících reakcí (viz bod 4.5). Cytostatika Venetoklax Zvýšení plazmatických koncentrací venetoklaxu. Zvýšení rizika syndromu nádorového rozpadu na začátku léčby a během titrační fáze (viz bod 4.5). Antiarytmika Amiodaron, bepridil, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, chinidin Zvýšení plazmatických koncentrací amiodaronu, bepridilu, dronedaronu, enkainidu, flekainidu, propafenonu, chinidinu. Riziko arytmií nebo jiných závažných nežádoucích účinků u těchto přípravků tudíž vzrůstá. Antibiotika Kyselina fusidová Zvýšení plazmatických koncentrací kyseliny fusidové a ritonaviru. Antimykotika Vorikonazol Souběžné podávání ritonaviru (400 mg dvakrát denně a více) a vorikonazolu je kontraindikováno z důvodu snížení plazmatických koncentrací a možné ztráty účinku vorikonazolu (viz bod 4.5). Antiuratika Kolchicin Možné riziko vzniku vážných a/nebo život ohrožujících účinků u pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater (viz body 4.4 a 4.5). Antihistaminika Astemizol, terfenadin Zvýšení plazmatických koncentrací astemizolu a terfenadinu. Riziko závažných arytmií u těchto přípravků tudíž vzrůstá. Antimykobakteriální léčiva Rifabutin Souběžné podávání ritonaviru (500 mg dvakrát denně), který je podáván v antiretrovirových dávkách a rifabutinu z důvodu zvýšení koncentrací rifabutinu v séru a rizika nežádoucích účinků, včetně uveitidy (viz bod 4.4). Doporučení týkající se podávání ritonaviru v dávkách k optimalizaci farmakokinetiky spolu s rifabutinem jsou uvedena v bodu 4.5. Antipsychotika/neuroleptika Lurasidon Zvýšení plazmatických koncentrací lurasidonu, což může zvýšit možné riziko závažných a/nebo život ohrožujících reakcí (viz bod 4.5). Klozapin, pimozid Zvýšení plazmatických koncentrací klozapinu a pimozidu. Riziko závažných hematologických abnormalit či jiných vážných nežádoucích účinků u těchto přípravků tudíž vzrůstá. Kvetiapin Zvýšené plazmatické koncentrace kvetiapinu, které mohou vést ke kómatu. Současné podávání s kvetiapinem je kontraindikováno (viz bod 4.5). Námelové alkaloidy Dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin Zvýšení plazmatických koncentrací námelových alkaloidů, vedoucí k akutní námelové toxicitě, včetně vasospasmu a ischemie. GI prokinetika Cisaprid Zvýšení plazmatických koncentrací cisapridu. Riziko závažných arytmií u tohoto přípravku tudíž vzrůstá. Inhibitory HMG Co-A reduktázy Lovastatin, simvastatin Zvýšení plazmatických koncentrací lovastatinu a simvastatinu; zvýšení rizika myopatie, včetně rhabdomyolýzy (viz bod 4.5). Inhibitory PDE5 Avanafil
Sildenafil
Zvýšené plazmatické koncentrace avanafilu (viz body 4.4 a 4.5). Je kontraindikován v případě, že je podáván k léčbě plicní arteriální hypertenze (PAH). Zvýšení plasmatických koncentrací sildenafilu. Z tohoto důvodu vzrůstá riziko možných nežádoucích účinků vyvolaných sildenafilem (jež zahrnují hypotenzi a synkopu). Viz body 4.4 a 4.5 pro současné užívání sildenafilu u pacientů s erektilní dysfunkcí. Vardenafil Zvýšení plazmatických koncentrací vardenafilu (viz body 4.4 a 4.5). Sedativa/hypnotika Klorazepát, diazepam, estazolam, flurazepam, perorálně podaný midazolam a triazolam Zvýšení plazmatických koncentrací klorazepátu, diazepamu, estazolamu, flurazepamu, perorálně podaného midazolamu a triazolamu. Riziko extrémní sedace a útlumu dýchání u těchto přípravků tudíž vzrůstá. (Pro upozornění týkající se parenterálního podání midazolamu viz bod 4.5.) Snížení hladiny léčivého přípravku obsahujícího ritonavir
Rostlinné přípravky Třezalka tečkovaná Rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum ) vzhledem k riziku snížení plazmatických koncentrací a snížených klinických účinků ritonaviru (viz bod 4.5).
Ritonavir neléčí infekci HIV-1 nebo AIDS. U pacientů, užívajících ritonavir nebo jiná antiretrovirová léčiva, se mohou vyvinout oportunní infekce a jiné komplikace, související s infekcí HIV-1.
Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.
Je-li ritonavir užíván k optimalizaci farmakokinetiky s jinými PI, pak je vhodné vzít v úvahu úplný výčet upozornění a opatření pro užití vztahujících se ke konkrétnímu PI, proto je třeba seznámit se se souhrnem údajů o přípravku (SmPC) příslušného PI.
Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo nebo k optimalizaci farmakokinetiky
Pacienti s chronickým průjmem nebo malabsorpcí Mimořádné sledování se doporučuje u pacientů, u kterých se objeví průjem. Vzhledem k relativně častému výskytu průjmů během léčby ritonavirem by mohlo dojít ke snížené absorpci a účinnosti (způsobené nižší compliance) ritonaviru nebo jiných současně podávaných léčivých přípravků. Těžké přetrvávající zvracení a/nebo průjem při léčbě ritonavirem může též zhoršit renální funkci. U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje monitorovat renální funkce.
Hemofilie U pacientů s hemofilií A a B léčených inhibitory proteázy byly popsány případy zvýšeného krvácení včetně spontánních kožních hematomů a hemartrosu. Některým pacientům byla podána další dávka faktoru VIII. U více než poloviny hlášených případů se pokračovalo v léčbě inhibitory proteázy, případně se léčba opět zahájila, pokud byla přerušena. Uvádí se kauzální vztah, i když mechanismus účinku není objasněn. Pacienti s hemofilií si proto mají být vědomi možnosti zvýšeného krvácení.
Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.
Pankreatitida O pankreatitidě je nutno uvažovat, pokud klinické příznaky (nauzea, zvracení, bolesti břicha) nebo patologické laboratorní nálezy (jako je zvýšení sérové lipázy nebo amylázy) naznačují možnost vzniku tohoto onemocnění. Pacienti s těmito příznaky nebo nálezy musí být vyšetřeni a v případě stanovení diagnózy pankreatitidy musí být léčba přípravkem Norvir ukončena (viz bod 4.8).
Imunorestituční zánětlivý syndrom Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může vést ke klinicky závažným stavům nebo ke zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jiroveci. Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba.
V souvislosti s imunitní reaktivací byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba); doba do jejich výskytu je však více variabilní, tyto poruchy se mohou objevit v průběhu mnoha měsíců od zahájení léčby.
Onemocnění jater Ritonavir nemá být podáván pacientům s dekompenzovaným jaterním onemocněním (viz bod 4.2). Pacienti s chronickou hepatitidou B a C, kteří jsou léčeni kombinovanou antiretrovirovou léčbou, mají zvýšené riziko závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. V případě souběžně probíhající antivirové léčby pro hepatitidu B nebo C odkazujeme na příslušné informace o přípravku týkající se daných léčivých přípravků.
Pacienti s preexistující poruchou funkce jater, jako je chronická aktivní hepatitida, mají při kombinované antiretrovirové terapii zvýšenou frekvenci poruch funkce jater a mají být proto sledováni podle standardní praxe. Pokud se u těchto pacientů objeví průkaz zhoršení onemocnění jater, musí se zvážit přerušení nebo ukončení léčby.
Onemocnění ledvin Jelikož je renální clearance ritonaviru zanedbatelná, nelze u pacientů s postižením ledvin očekávat pokles celkové tělesné clearance (viz také bod 4.2).
Při užití tenofovir-disoproxyl-fumarátu v klinické praxi byly hlášeny případy selhání ledvin, poškození ledvin, zvýšení hladiny kreatininu, hypofosfatemie a proximální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu) (viz bod 4.8).
Nesprávné užití léčivého přípravku Zvláštní pozornost je třeba věnovat přesnému výpočtu dávky přípravku Norvir, předepsanému pořadí jednotlivých přípravků a informacím pro podávání přípravku, aby se minimalizovalo riziko chyb při nesprávném užití léčivého přípravku a poddávkování. Toto je obzvláště důležité u kojenců a malých dětí.
Osteonekróza Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.
Prodloužení PR intervalu Ukázalo se, že u některých zdravých dospělých subjektů ritonavir způsobuje mírné, asymptomatické prodloužení PR intervalu. U pacientů s přítomným strukturálním postižením srdce a preexistujícími abnormalitami převodního systému nebo u pacientů užívajících léčivé přípravky, o nichž se ví, že způsobují prodloužení PR intervalu (jako verapamil nebo atazanavir), byly při užívání ritonaviru hlášeny vzácné případy atrioventrikulární blokády 2. nebo 3. stupně. U těchto pacientů musí být přípravek Norvir užíván s opatrností (viz bod 5.1).
Interakce s jinými léčivými přípravky Podávání ritonaviru jako antiretrovirového léčiva
Následující upozornění a opatření pro použití je třeba vzít v úvahu, jestliže je ritonavir užíván jako antiretrovirové léčivo. Je-li ritonavir užíván k optimalizaci farmakokinetiky v dávkách 100 mg a 200 mg, nelze jednoznačně říci, že následující upozornění a opatření pro použití pro něj rovněž platí. Jestliže je ritonavir užíván k optimalizaci farmakokinetiky, pak je třeba vzít v úvahu úplný výčet upozornění a zvláštních opatření pro použití konkrétního PI, je tedy nutné seznámit se s bodem 4.4 v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) daného PI, aby bylo možné říci, zda níže uvedené informace v tomto případě platí.
Inhibitory PDE5
Obzvláštní pozornost má být věnována při preskripci sildenafilu nebo tadalafilu k léčbě erektilní dysfunkce pacientům užívajícím ritonavir. Současné podávání ritonaviru a těchto léčivých přípravků může podstatně zvýšit jejich koncentraci a vést ke vzniku nežádoucích účinků, jako je hypotenze a protrahovaná erekce (viz bod 4.5). Současné užívání avanafilu nebo vardenafilu s ritonavirem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné užívání sildenafilu spolu s ritonavirem je kontraindikováno u pacientů s plicní arteriální hypertenzí (viz bod 4.3).
Inhibitory HMG-CoA reduktázy
Metabolismus inhibitorů HMG-CoA reduktázy simvastatinu a lovastatinu probíhá ve velké míře přes CYP3A, současné užívání ritonaviru se simvastatinem nebo lovastatinem se tudíž nedoporučuje, vzhledem ke zvýšenému riziku myopatie, včetně rhabdomyolýzy. Pokud se ritonavir užívá současně s atorvastatinem, který je v menším rozsahu metabolizován pomocí CYP3A, je rovněž nutná opatrnost a zvážení snížení dávek. Zatímco podávaným k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirového léčiva. Ačkoliv eliminace rosuvastatinu není závislá na CYP3A, bylo při současném užívání rosuvastatinu a ritonaviru hlášeno zvýšení hladin rosuvastatinu. Mechanismus této interakce není jasný, může však být výsledkem inhibice přenašeče. Při současném užívání spolu s ritonavirem, podávaným k optimalizaci farmakokinetiky nebo jako antiretrovirové léčivo, mají být užívány nejnižší možné dávky atorvastatinu nebo rosuvastatinu. Metabolismus pravastatinu a fluvastatinu není závislý na CYP3A a interakce s ritonavirem se nepředpokládají. Pokud je léčba inhibitorem HMG-CoA reduktázy indikována, doporučuje se pravastatin nebo fluvastatin (viz bod 4.5).
Kolchicin
U pacientů léčených kolchicinem a silnými inhibitory CYP3A, jako je ritonavir, byly hlášeny život ohrožující a fatální lékové interakce (viz body 4.3 a 4.5). Digoxin
Zvláštní opatrnosti je zapotřebí při předepisování ritonaviru u pacientů užívajících digoxin, protože se předpokládá, že společné podávání ritonaviru s digoxinem povede ke zvýšení hladin digoxinu. Zvýšené hladiny digoxinu se mohou časem snižovat (viz bod 4.5).
U pacientů, kteří při zahájení terapie ritonavirem již digoxin užívají, má být dávka digoxinu snížena na polovinu jejich normální dávky. Tyto pacienty je nutné sledovat pečlivěji než obvykle po dobu několika týdnů po zahájení společného podávání ritonaviru a digoxinu. U pacientů, kteří při zahájení terapie digoxinem již užívají ritonavir, se léčba digoxinem zahajuje více pozvolna než obvykle. Hladiny digoxinu je v tomto období nutné monitorovat intenzivněji než obvykle a podle potřeby dávky upravovat, a to na základě klinických a elektrokardiografických nálezů a dle hladin digoxinu.
Ethinylestradiol
Jestliže je ritonavir, ať už v terapeutických či nízkých dávkách, užíván společně s kontraceptivy, jež obsahují ethinylestradiol, pak pravděpodobně snižuje jejich účinek a mění profil děložního krvácení. Je tedy vhodné zvážit užití bariérové nebo jiné nehormonální formy antikoncepce. Glukokortikoidy
Souběžné podávání ritonaviru a flutikasonu nebo jiných glukokortikoidů, které jsou metabolizovány izoenzymem CYP3A4, se nedoporučuje, pokud možný přínos léčby nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese (viz bod 4.5).
Trazodon
Při předepisování ritonaviru u pacientů léčených trazodonem je nutná zvláštní opatrnost. Trazodon je substrátem CYP3A4 a předpokládá se, že jeho podávání spolu s ritonavirem povede ke zvýšení hladin trazodonu. V interakčních studiích s jednorázovou dávkou u zdravých dobrovolníků byly pozorovány tyto nežádoucí účinky: nauzea, závratě, hypotenze a synkopa (viz bod 4.5).
Rivaroxaban
Podání ritonaviru se u pacientů užívajících rivaroxaban nedoporučuje vzhledem k riziku zvýšeného krvácení (viz bod 4.5).
Riocigvát
Souběžné podávání ritonaviru se nedoporučuje vzhledem k možnému zvýšení expozice riocigvátu (viz bod 4.5).
Vorapaxar
Souběžné podávání ritonaviru se nedoporučuje vzhledem k možnému zvýšení expozice vorapaxaru (viz bod 4.5).
Bedachilin
Silné inhibitory CYP3A4, jako jsou inhibitory proteáz, mohou zvýšit expozici bedachilinu, což může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s bedachilinem. Je proto třeba se kombinaci bedachilinu s ritonavirem vyhnout. Nicméně v případě, že přínos léčby převáží nad rizikem, je nutno dbát při společném podávání bedachilinu s ritonavirem opatrnosti. Je doporučeno častější monitorování elektrokardiogramu a aminotransferáz (viz bod 4.4 a viz souhrn údajů o přípravku pro bedachilin). Delamanid Současné užívání delamanidu se silným inhibitorem CYP3A (ritonavir) může zvýšit expozici k metabolitu delamanidu, což bylo spojováno s prodloužením QTc intervalu. Proto v případě, že je společné podávání delamanidu s ritonavirem považováno za nutné, je doporučeno během celého léčebného období velmi časté monitorování EKG (viz bod 4.5 a viz souhrn údajů o přípravku pro delamanid).
Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky
Výčty interakcí HIV-proteázových inhibitorů, současně užívaných s ritonavirem v nízkých dávkách, jsou závislé na konkrétním současně užívaném proteázovém inhibitoru.
Pro popis mechanismu a možných mechanismů, týkajících se výčtu interakcí jiných PI viz bod 4.5. Seznamte se, prosím, také se souhrnem údajů o přípravku příslušného posíleného PI.
Sachinavir
Ritonavir nemá být užíván v dávkách vyšších než 100 mg dvakrát denně. Ukázalo se, že vyšší dávky ritonaviru jsou spojeny s nárůstem incidence nežádoucích účinků. Společné užívání sachinaviru a ritonaviru vedlo k závažným nežádoucím účinkům, zejména k diabetické ketoacidóze a poruchám jater, zvláště u pacientů s preexistujícím onemocněním jater.
Sachinavir/ritonavir nemá být užíván společně s rifampicinem, vzhledem k riziku těžké hepatotoxicity (projevující se jako zvýšení jaterních aminotransferáz), jsou-li tyto tři přípravky podávány současně (viz bod 4.5).
Tipranavir
Společné užívání tipranaviru s ritonavirem v dávce 200 mg bylo spojeno s hlášeními klinicky prokázané hepatitidy a dekompenzace jater, včetně fatálních případů. Mimořádné pozornosti je zapotřebí u pacientů se současným chronickým onemocněním hepatitidy B nebo C, neboť u těchto pacientů existuje zvýšené riziko hepatotoxicity.
Ritonavir nemá být užíván v dávkách nižších než 200 mg dvakrát denně, vzhledem k tomu, že může pozměnit spektrum účinků této kombinace.
Fosamprenavir
Společné užívání fosamprenaviru s ritonavirem v dávkách vyšších než 100 mg dvakrát denně nebylo klinicky hodnoceno. Užívání vyšších dávek ritonaviru může pozměnit bezpečnostní profil této kombinace a není tudíž doporučováno. Atazanavir
Společné užívání atazanaviru s ritonavirem v dávkách vyšších než 100 mg jednou denně nebylo klinicky hodnoceno. Podávání vyšších dávek ritonaviru může pozměnit bezpečnostní profil atazanaviru (kardiální účinky, hyperbilirubinemie) a není tudíž doporučováno. Pouze pokud jsou atazanavir v kombinaci s ritonavirem podávány současně s efavirenzem, lze zvážit zvýšení dávky ritonaviru na 200 mg jednou denně. V tomto případě je nutná pečlivá klinická kontrola. Další informace naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro atazanavir. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky nebo jako antiretrovirové léčivo
Ritonavir má vysokou afinitu k několika izoformám cytochromu P450 (CYP) a může inhibovat oxidaci s následující posloupností: CYP3A4 > CYP2D6. Současné užívání ritonaviru a léčivých přípravků primárně metabolizovaných prostřednictvím CYP3A může vést ke zvýšení plasmatických koncentrací jiných léčivých přípravků, jež mohou zvyšovat nebo prodlužovat jeho terapeutické a nežádoucí účinky. U vybraných léčivých přípravků (jako např. alprazolam) může inhibiční vliv ritonaviru na CYP3A4 časem klesat. Ritonavir má také vysokou afinitu k P-glykoproteinu a může tento transportér inhibovat. Inhibiční vliv ritonaviru (ať už s či bez jiného proteázového inhibitoru) na aktivitu P-gp může časem klesat (viz digoxin a fexofenadin v tabulce níže „Účinky ritonaviru na neantiretrovirové léčivé přípravky“). Ritonavir může indukovat glukuronidaci a oxidaci, kterou zajišťuje CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19, čímž zvyšuje biotransformaci některých léčivých přípravků metabolizovaných těmito cestami a může vést ke snížení systémové expozice těchto léčivých přípravků, což může snížit nebo zkrátit jejich terapeutický účinek.
Důležité informace, týkající se lékových interakcí při podávání ritonaviru k optimalizaci farmakokinetiky, jsou rovněž obsaženy v souhrnu údajů o přípravků daného současně užívaného proteázového inhibitoru.
Léčivé přípravky, které ovlivňují hladiny ritonaviru
Sérové koncentrace ritonaviru mohou být sníženy při současném užívání rostlinných přípravků, obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum ), což je dáno indukcí enzymů lékového metabolismu třezalkou tečkovanou. Rostlinné přípravky s obsahem třezalky tečkované proto nesmějí být užívány v kombinaci s ritonavirem. Pokud již pacient užívá třezalku tečkovanou, její užívání má být ukončeno a pokud je to možné, mají se zkontrolovat hladiny viru. Při ukončení léčby třezalkou tečkovanou může dojít k vzestupu hladin ritonaviru. Dávku ritonaviru je pak nutné upravit. Indukční účinek může přetrvávat po dobu nejméně 2 týdnů po ukončení léčby třezalkou tečkovanou (viz bod 4.3).
Sérové hladiny ritonaviru mohou být ovlivněny vybraným současně užívaným léčivým přípravkem (např. delavirdinem, efavirenzem, fenytoinem a rifampicinem). Tyto interakce jsou uvedeny v lékových interakcích v níže uvedené tabulce.
Léčivé přípravky, které jsou ovlivňovány použitím ritonaviru
Interakce mezi ritonavirem a inhibitory proteázy, antiretrovirovými léčivy jinými než jsou inhibitory proteázy a jinými neantiretrovirovými léčivými přípravky jsou vyjmenovány v tabulkách níže.
Lékové interakce - ritonavir s inhibitory proteázy
Současně podávaný léčivý přípravek
Dávka současně podávaného léčivého přípravku (mg)
Dávka přípravku NORVIR (mg)
Hodnocený léčivý přípravek
AUC
Cmin
Amprenavir 600 à 12 hod. 100 à 12 hod. Amprenavir1 ↑ 64% ↑ 5krát Ritonavir zvyšuje sérové hladiny amprenaviru v důsledku inhibice CYP3A4. Klinické studie potvrdily bezpečnost a účinnost amprenaviru v dávce 600 mg dvakrát denně podávaného současně s ritonavirem v dávce 100 mg dvakrát denně. Přípravek Norvir perorální roztok nemá být podáván dětem současně s perorálním roztokem amprenaviru pro riziko toxicity pomocných látek obsažených ve dvou přípravcích. Další informace mohou lékaři nalézt v souhrnu údajů o přípravku amprenaviru. Atazanavir 300 à 24 hod. 100 à 24 hod. Atazanavir ↑ 86% ↑ 11krát Atazanavir2 ↑ 2krát ↑ 3-7krát Ritonavir zvyšuje sérové hladiny atazanaviru v důsledku inhibice CYP3A4. Klinické studie potvrdily bezpečnost a účinnost atazanaviru v dávce 300 mg jednou denně podávaného současně s ritonavirem v dávce 100 mg jednou denně v léčbě již dříve léčených pacientů. Další informace mohou lékaři nalézt v souhrnu údajů o přípravku atazanaviru. Darunavir 600 jednorázově 100 à 12 hod. Darunavir ↑ 14krát Ritonavir zvyšuje sérové hladiny darunaviru v důsledku inhibice CYP3A. Darunavir musí být užíván spolu s ritonavirem k zajištění jeho terapeutického účinku. Užívání ritonaviru v dávkách vyšších než 100 mg dvakrát denně spolu s darunavirem nebylo studováno. Další informace naleznete v souhrnu údajů o přípravku darunaviru. Fosamprenavir 700 à 12 hod. 100 à 12 hod. Amprenavir ↑ 2,4krát ↑ 11krát Ritonavir zvyšuje sérové hladiny amprenaviru (pocházejícího z fosamprenaviru) v důsledku inhibice CYP3A4. Fosamprenavir musí být podáván s ritonavirem, aby byl zajištěn jeho léčebný účinek. Klinické studie potvrdily bezpečnost a účinnost fosamprenaviru v dávce 700 mg dvakrát denně podávaného současně s ritonavirem v dávce 100 mg dvakrát denně. Podávání ritonaviru v dávkách vyšších než 100 mg dvakrát denně společně s fosamprenavirem nebylo zkoumáno. Další informace mohou lékaři nalézt v souhrnu údajů o přípravku fosamprenaviru. Indinavir 800 à 12 hod. 100 à 12 hod. Indinavir3 ↑ 178% ND Ritonavir ↑ 72% ND 400 à 12 hod. 400 à 12 hod. Indinavir3 ↔ ↑ 4krát Ritonavir ↔ ↔ Ritonavir zvyšuje sérové hladiny indinaviru v důsledku inhibice CYP3A4. Vhodné dávkování pro tuto kombinaci s ohledem na účinnost a bezpečnost nebylo stanoveno. Minimálního příznivého účinku na optimalizaci farmakokinetiky zprostředkované ritonavirem je dosaženo při dávkách vyšších než 100 mg dvakrát denně. V případě současného podávání ritonaviru (100 mg dvakrát denně) a indinaviru (800 mg dvakrát denně) dbejte opatrnosti vzhledem ke zvýšenému riziku nefrolitiázy. Nelfinavir 1250 à 12 hod. 100 à 12 hod. Nelfinavir ↑ 20-39% ND 750, jednorázově 500 à 12 hod. Nelfinavir ↑ 152% ND Ritonavir ↔ ↔ Ritonavir zvyšuje sérové hladiny nelfinaviru v důsledku inhibice CYP3A4. Vhodné dávkování pro tuto kombinaci s ohledem na účinnost a bezpečnost nebylo stanoveno. Minimálního příznivého účinku na optimalizaci farmakokinetiky zprostředkované ritonavirem je dosaženo při dávkách vyšších než 100 mg dvakrát denně. Sachinavir 1000 à 12 hod. 100 à 12 hod. Sachinavir4 ↑ 15krát ↑ 5krát Ritonavir ↔ ↔ 400 à 12 hod. 400 à 12 hod. Sachinavir4 ↑ 17krát ND Ritonavir ↔ ↔ Ritonavir zvyšuje sérové hladiny sachinaviru v důsledku inhibice CYP3A4. Sachinavir má být podáván pouze v kombinaci s ritonavirem. Ritonavir v dávce 100 mg dvakrát denně současně se sachinavirem v dávce 1000 mg dvakrát denně zajišťuje systémovou expozici sachinaviru v průběhu 24 hodin, jež je stejná nebo větší než ta, dosažená sachinavirem v dávce 1200 mg třikrát denně bez užití ritonaviru.
V klinické studii zkoumající vzájemné působení rifampicinu v dávce 600 mg jednou denně a sachinaviru v dávce 1000 mg spolu s ritonavirem v dávce 100 mg dvakrát denně byl u zdravých dobrovolníků po 1 až 5 dnech souběžného podávání těchto přípravků zaznamenán výskyt těžké hepatocelulární toxicity se zvýšením hladin jaterních aminotransferáz, které dosáhly až více než -20násobku horní hranice normy. Vzhledem k riziku těžké hepatotoxicity nemá být tedy sachinavir/ritonavir podáván společně s rifampicinem.
Další informace mohou lékaři nalézt v souhrnu údajů o přípravku pro sachinavir. Tipranavir 500 à 12 hod. 200 à 12 hod. Tipranavir ↑ 11krát ↑ 29krát Ritonavir ↓ 40% ND Ritonavir zvyšuje sérové hladiny tipranaviru v důsledku inhibice CYP3A. Tipranavir musí být podáván s malou dávkou ritonaviru, aby byl zajištěn léčebný účinek. Dávky ritonaviru nižší než 200 mg dvakrát denně nemají být podávány současně s tipranavirem, neboť mohou pozměňovat účinnost této kombinace. Další informace mohou lékaři nalézt v souhrnu údajů o přípravku tipranaviru. ND: nestanoveno.
Lékové interakce - ritonavir a antiretrovirová léčiva jiná než inhibitory proteázy
Současně podávaný léčivý přípravek
Dávka současně podávaného léčivého přípravku (mg)
Dávka přípravku NORVIR (mg)
Hodnocený léčivý přípravek
AUC
Cmin
Didanosin 200 à 12 hod. 600 à 12 hod. o 2 hod. později Didanosin ↓ 13% ↔ Vzhledem k tomu, že ritonavir nemá být podáván s jídlem a didanosin má být užíván nalačno, má být mezi užitím těchto dvou látek zachován odstup 2,5 hod. Úprava dávky by neměla být nutná. Delavirdin 400 à 8 hod. 600 à 12 hod. Delavirdin1 ↔ ↔ Ritonavir ↑ 50% ↑ 75% Farmakokinetika delavirdinu se na základě srovnání dřívějších údajů nezdála být ovlivněna ritonavirem. Při současném užívání s delavirdinem lze zvážit snížení dávky ritonaviru. Efavirenz 600 à 24 hod. 500 à 12 hod. Efavirenz ↑ 21% Ritonavir ↑ 17% Vyšší četnost nežádoucích účinků (např. závratě, nauzea, parestézie) a laboratorní změny (zvýšené jaterní enzymy) byly zaznamenány při současném podávání efavirenzu a ritonaviru podávaném jako antiretrovirové léčivo. Maravirok 100 à 12 hod. 100 à 12 hod. Maravirok ↑ 161% ↑ 28% Ritonavir zvyšuje sérové hladiny maraviroku v důsledku inhibice CYP3A. Maravirok může být užíván spolu s ritonavirem ke zvýšení expozice maraviroku. Bližší informace naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro maravirok. Nevirapin 200 à 12 hod. 600 à 12 hod. Nevirapin ↔ ↔ Ritonavir ↔ ↔ Současné podávání ritonaviru a nevirapinu nevede ke klinicky zjevným změnám ve farmakokinetice, jak nevirapinu, tak ritonaviru. Raltegravir 400, v jedné dávce 100 à 12 hod. Raltegravir ↓16% ↓ 1% Současné podávání ritonaviru a raltegraviru vede k nevelkému snížení hladin raltegraviru. Zidovudin 200 à 8 hod. 300 à 6 hod. Zidovudin ↓ 25% ND Ritonavir může indukovat glukuronidaci zidovudinu, jež vede k mírnému snížení hladin zidovudinu. Úprava dávky není nutná. ND: nestanoveno.
Účinky ritonaviru na současně podávané neantiretrovirové léčivé přípravky
Současně podávaný léčivý přípravek
Dávka současně podávaného léčivého přípravku (mg)
Dávka přípravku NORVIR (mg)
Účinek na AUC současně podávaného léčivého přípravku
Účinek na Cmax současně podávanéh o léčivého přípravku
Antagonisté
α1-adrenoreceptorů
Alfuzosin Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací alfuzosinu a je proto kontraindikováno
(viz bod 4.3). Deriváty amfetaminu Amfetamin Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo s velkou pravděpodobností inhibuje CYP2D6 a jako důsledek lze očekávat zvýšení koncentrace amfetaminu a jeho derivátů. Při současném podávání těchto látek a ritonaviru v antiretrovirotických dávkách se doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků (viz bod 4.4). Analgetika
Buprenorfin, norbuprenorfin, glukuronidované metabolity 16 à 24 hod 100 à 12 hod ↑ 57% ↑ 77% ↑ 33% ↑ 108% ↔ ↔ Zvýšení plasmatických hladin buprenorfinu a jeho aktivního metabolitu nevedlo ke klinicky významným změnám farmakodynamiky u populace opioidy tolerujících pacientů. Z tohoto důvodu není nutná úprava dávkování buprenorfinu nebo ritonaviru, jsou-li tyto dva podávány společně. Pokud je ritonavir užíván v kombinaci s dalším inhibitorem proteázy a buprenorfinem, pak je třeba se s údaji o dávkování seznámit v SmPC daného souběžně užívaného inhibitoru proteázy. Pethidin, piroxikam, dextropropoxyfen Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací pethidinu, piroxikamu a dextropropoxyfenu a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3). Fentanyl
Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A4 a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací fentanylu. Proto se při současném podávání fentanylu a ritonaviru doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků (včetně dechového útlumu). Methadon1
Zvýšení dávek methadonu může být nutné při současném užívání ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky v důsledku indukce glukuronidace. Na základě klinické odpovědi pacienta na léčbu methadonem má být zvážena úprava dávky.
Morfin Hladiny morfinu mohou být sníženy v důsledku indukce glukuronidace současně užívaným ritonavirem podávaným jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky. Antianginózní přípravky
Ranolazin Předpokládá se nárůst koncentrací ranolazinu z důvodu inhibice CYP3A ritonavirem. Současné podávání s ranolazinem je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Antiarytmika
Amiodaron, bepridil, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, chinidin Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací amiodaronu, bepridilu, dronedaronu, enkainidu, flekainidu, propafenonu a chinidinu a je proto kontraindikováno
(viz bod 4.3). Digoxin 0,5; v jedné i.v. dávce 300 à 12 hod., 3 dny ↑ 86% ND 0,4; v jedné perorální dávce 200 à 12 hod., 13 dní ↑ 22% ↔ Tato interakce může být způsobena efluxem digoxinu, jež je zprostředkován modifikací P-glykoproteinu ritonavirem podávaným jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky. Zvýšená hladina digoxinu pozorovaná u pacientů užívajících ritonavir se může časem s rozvojem indukce snížit.
Antiastmatika
Theofylin1 3 mg/kg à 8 hod. 500 à 12 hod. ↓ 43% ↓ 32% Zvýšené dávkování theofylinu může být nutné při současném podávání ritonaviru v důsledku indukce CYP1A2.
Cytostatika
Afatinib 20 mg, v jedné dávce 200 à 12h/1h ↑ 48% ↑ 39% před 40 mg, v jedné dávce 200 à 12h ↑ 19% ↑ 4% společné podání 40 mg, v jedné dávce 200 à 12h/6h ↑ 11% ↑ 5% poté Sérové koncentrace mohou být zvýšeny vzhledem k BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) a akutní inhibici P-gp ritonavirem. Rozsah zvýšení AUC a Cmax závisí na načasování podávání ritonaviru. Opatrnosti je zapotřebí při společném podávání afatinibu s Norvirem (viz SmPC pro afatinib). Sledujte nežádoucí účinky vztahující se k afatinibu. Ceritinib Sérové koncentrace mohou být zvýšeny vzhledem k inhibici CYP3A a P-gp ritonavirem. Opatrnosti je zapotřebí při společném podávání ceritinibu s Norvirem. Doporučení pro úpravu dávkování naleznete v SmPC pro ceritinib. Sledujte nežádoucí účinky vztahující se k ceritinibu. Dasatinib, nilotinib, vinkristin, vinblastin Sérové koncentrace mohou být zvýšeny, pokud užívány spolu s ritonavirem, což vede k možnému zvýšení incidence nežádoucích účinků. Venetoklax Sérové koncentrace mohou být zvýšeny vzhledem k inhibici CYP3A ritonavirem, což vede ke zvýšenému riziku syndromu nádorového rozpadu na začátku léčby a během úvodní fáze nastavování dávky (viz bod 4.3 a SmPC pro venetoklax). U pacientů, kteří dokončili úvodní fázi nastavení dávky a jsou na stálé denní dávce venetoklaxu, snižte dávku venetoklaxu nejméně o 75 %, pokud je použit se silnými inhibitory CYP3A (informace o dávkování viz SmPC pro venetoklax). Antikoagulancia
Rivaroxaban 10, v jedné dávce 600 à 12 hod. ↑ 153% ↑ 55% Inhibice CYP3A a P-gp vede k zvýšení plasmatických hladin a farmakodynamického účinku rivaroxabanu, což může vést k zvýšenému riziku krvácení. Z tohoto důvodu se podání ritonaviru nedoporučuje u pacientů užívajících rivaroxaban. Vorapaxar Sérové koncentrace mohou být zvýšeny vzhledem k inhibici CYP3A ritonavirem. Je třeba se vyhnout společnému podávání vorapaxaru a Norviru (viz bod 4.4 a SmPC pro vorapaxar). Warfarin S-warfarin R-warfarin
↓ 33% ↓ 9% ↔ Indukce CYP1A2 a CYP2C9 způsobuje snížení hladin R-warfarinu, zatímco u S-warfarinu podávaného současně s ritonavirem byl zaznamenán malý farmakokinetický účinek. Snížení hladin R- warfarinu může způsobovat pokles antikoagulační účinnosti, a proto se při současném podávání warfarinu a ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky doporučuje sledovat antikoagulační parametry.
Antikonvulziva
Karbamazepin Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky nebo jako antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A4 a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací karbamazepinu. Při současném podávání karbamazepinu a ritonaviru se doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků. Valproát, lamotrigin, fenytoin Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo indukuje oxidaci pomocí CYP2C9 a glukuronidaci, a proto lze očekávat snížení plazmatické koncentrace antikonvulziv. Z tohoto důvodu se při současném podávání těchto léků s ritonavirem doporučuje pečlivé sledování sérových hladin nebo léčebných účinků. Fenytoin může snižovat sérové hladiny ritonaviru. Antidepresiva
Amitriptylin, fluoxetin, imipramin, nortiptylin, paroxetin, sertralin Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo velmi pravděpodobně inhibuje CYP2D6, jako důsledek lze očekávat zvýšení koncentrací imipraminu, amitriptylinu, nortriptylinu, fluoxetinu, paroxetinu či sertralinu. Z tohoto důvodu se při současném podávání těchto léků s ritonavirem doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků (viz bod 4.4). Desipramin 100, v jedné perorální dávce 500 à 12 hod. ↑ 145% ↑ 22% AUC byla snížena o 15 % a Cmax 2-hydroxy- metabolitu byla snížena o 67 %. Snížené dávkování desipraminu se doporučuje při současném užívání ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo.
Trazodon 50, v jedné dávce 200 à 12 hod ↑ 2,4krát ↑ 34% Zvýšení incidence s trazodonem spojených nežádoucích účinků bylo zaznamenáno při současném podávání ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky. Jestliže je trazodon podáván současně s ritonavirem, pak je třeba užívat tuto kombinaci s opatrností a trazodon zpočátku podávat v nejnižších dávkách a sledovat klinickou odpověď a toleranci.
Léčiva k léčbě dny
Kolchicin Při současném užívání kolchicinu a ritonaviru se očekává vzestup koncentrací kolchicinu. U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater léčených kolchicinem a ritonavirem (inhibice CYP3A4 a P-gp) byly hlášeny život ohrožující a fatální lékové interakce (viz body 4.3 a 4.4). Další informace naleznete v informaci o přípravku pro kolchicin. Antihistaminika
Astemizol, terfenadin Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací astemizolu a terfenadinu a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3). Fexofenadin Ritonavir může modifikovat P-glykoproteinem zprostředkovaný eflux fexofenadinu, je-li ritonavir podáván jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky, což následně vede ke zvýšení koncentrací fexofenadinu. Zvýšené hladiny fexofenadinu se mohou s rozvojem indukce časem snižovat. Loratadin Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací loratadinu. Proto se při současném podávání loratadinu a ritonaviru doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků. Antiinfektiva
Kyselina fusidová Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací jak kyseliny fusidové, tak ritonaviru a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3). Rifabutin1
Metabolit 25-O -desacetyl rifabutin 150 denně 500 à 12 hod. ↑ 4krát
↑ 38krát ↑ 2,5krát
↑ 16krát Vzhledem k velkému zvýšení AUC rifabutinu je současné užití rifabutinu a ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo kontraindikováno
(viz bod 4.3). Snížení dávky rifabutinu na 150 mg 3 krát týdně lze indikovat u vybraných PI při současném podávání ritonaviru k optimalizaci farmakokinetiky. Specifické doporučení o současném podávání inhibitoru proteázy můžete nalézt v souhrnu údajů o přípravku. Je potřeba zvážit použití oficiálních postupů vhodných pro léčbu tuberkulózy u HIV infikovaných pacientů.
Rifampicin Ačkoli rifampicin může indukovat metabolismus ritonaviru, omezené údaje naznačují, že při užívání vysokých dávek ritonaviru (600 mg dvakrát denně) spolu s rifampicinem, je dodatečný indukční efekt rifampicinu (vedle vlastního efektu ritonaviru) malý a při vysokodávkové léčbě ritonavirem nemusí mít na hladiny ritonaviru klinicky významný vliv. Vliv ritonaviru na rifampicin není znám. Vorikonazol 200 à 12 hod. 200 à 12 hod. 400 à 12 hod. 100 à 12 hod. ↓ 82% ↓ 39% ↓ 66% ↓ 24% Současné užití ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo a vorikonazolu je kontraindikováno z důvodu snížení koncentrací vorikonazolu (viz bod 4.3). Vorikonazol se nemá užívat současně s ritonavirem podávaným k optimalizaci farmakokinetiky, pokud zhodnocení poměru přínosu/rizika pro pacienta použití vorikonazolu neodůvodní.
Atovachon Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky indukuje glukuronidaci a jako důsledek lze očekávat snížení plazmatické koncentrace atovachonu. Proto se při současném podávání atovachonu a ritonaviru doporučuje pečlivé sledování sérových hladin nebo léčebných účinků. Bedachilin
Nebyla provedena žádná studie zaměřená na lékové interakce pouze pro ritonavir. Ve studii zaměřené na lékové interakce při jednorázové dávce bedachilinu a opakované dávce lopinaviru/ritonaviru byla hodnota AUC bedachilinu zvýšena o 22 %. Tento nárůst je pravděpodobně způsoben ritonavirem a výraznější účinek může být pozorován při dlouhodobém společném podávání. Vzhledem k riziku nežádoucích účinků souvisejících s bedachilinem je třeba se vyhnout kombinaci s ritonavirem. Pokud přínos převáží nad rizikem, je nutno dbát při společném podávání bedachilinu s ritonavirem opatrnosti. Je doporučeno častější monitorování elektrokardiogramu a aminotransferáz (viz bod 4.4 a viz souhrn údajů o přípravku pro bedachilin). Klarithromycin
metabolit 14-OH- klarithromycin 500 à 12 hod. 200 à 8 hod. ↑ 77%
↓ 100% ↑ 31%
↓ 99% V důsledku velkého terapeutického okna klarithromycinu by nemuselo být nutné snižovat dávkování u pacientů s normální renální funkcí. Klarithromycin v dávkách vyšších než 1 g denně nemá být podáván současně s ritonavirem podávaným jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky. U pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba zvážit snížení dávky klarithromycinu: u pacientů s clearance kreatininu 30 až 60 ml/min má být dávka snížena o 50 %, u pacientů s clearance kreatininu nižší než 30 ml/min má být dávka snížena o 75 %.
Delamanid Není k dispozici žádná studie zaměřená na lékové interakce pouze pro ritonavir. V klinické studii u zdravých dobrovolníků zkoumající vzájemné působení delamanidu v dávce 100 mg dvakrát denně a lopinaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denně po dobu 14 dnů byla expozice metabolitu delamanidu DM-6705 zvýšena o 30%. Pokud je společné podávání delamanidu s ritonavirem považováno za nezbytné, je vzhledem k riziku prodloužení QTc intervalu spojenému s DM-6705 doporučeno během celého období léčby delamanidem velmi časté monitorování EKG (viz bod 4.4 a viz souhrn údajů o přípravku pro delamanid). Erythromycin, itrakonazol Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A4 a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací erythromycinu a itrakonazolu. Proto se při současném podávání erythromycinu či itrakonazolu a ritonaviru doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků. Ketokonazol 200 denně 500 à 12 hod. ↑ 3,4krát ↑ 55% Ritonavir inhibuje CYP3A zprostředkovaný metabolismus ketokonazolu. Vzhledem ke zvýšené incidenci gastrointestinálních a hepatálních nežádoucích účinků by mělo být zváženo snížení dávky ketokonazolu při jeho současném užívání s ritonavirem podávaným jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky.
Sulfamethoxazol/ trimethoprim2 800/160, v jedné dávce 500 à 12 hod. ↓ 20%/↑ 20% ↔ Úprava dávkování sulfamethoxazolu/trimethoprimu v průběhu současné léčby ritonavirem by neměla být nutná.
Antipsychotika/neuroleptika
Klozapin, pimozid Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací klozapinu či pimozidu a je proto kontraindikováno
(viz bod 4.3). Haloperidol, risperidon, thioridazin Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo s velkou pravděpodobností inhibuje CYP2D6 a jako důsledek lze očekávat zvýšení koncentrací haloperidolu, risperidonu a thioridazinu. Proto se při současném podávání těchto látek a antiretrovirotických dávek ritonaviru doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků. Lurasidon Předpokládá se nárůst koncentrací lurasidonu z důvodu inhibice CYP3A ritonavirem. Současné podávání s lurasonidem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Kvetiapin Kvůli inhibici CYP3A ritonavirem je očekáváno zvýšení koncentrací kvetiapinu. Současné podávání Norviru a kvetiapinu je kontraindikováno, protože může zvýšit toxicitu spojenou s kvetiapinem (viz bod 4.3). β2-antagonisté (dlouhodobě působící)
Salmeterol Ritonavir inhibuje CYP3A4 a následkem toho lze očekávat významný vzestup plasmatických koncentrací salmeterolu. Z tohoto důvodu se současné podávání nedoporučuje. Antagonisté kalciových kanálů
Amlodipin, diltiazem, nifedipin Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A4 a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací antagonistů kalciových kanálů. Při současném podávání těchto látek a ritonaviru se doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků. Antagonisté endotelinových receptorů
Bosentan Při současné užívání bosentanu a ritonaviru může u bosentanu dojít ke zvýšení jeho maximální koncentrace v ustáleném stavu (Cmax) a plochy pod křivkou (AUC). Riocigvát Sérové koncentrace mohou být zvýšeny vzhledem k inhibici CYP3A a P-gp ritonavirem. Společné podávání riocigvátu s Norvirem se nedoporučuje (viz bod 4.4 a viz SmPC pro riocigvát). Námelové alkaloidy
Dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací námelových alkaloidů a je proto kontraindikováno
(viz bod 4.3). GI prokinetika Cisaprid Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací cisapridu a je proto kontraindikováno
(viz bod 4.3). Inhibitory HCV proteázy
Simeprevir 200 à den 100 à 12 hod. ↑ 7,2krát ↑ 4,7krát Ritonavir zvyšuje plazmatickou koncentraci simepreviru jako důsledek inhibice CYP3A4. Současné podání ritonaviru a simepreviru se nedoporučuje. Inhibitory HMG Co-A reduktázy
Atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin Plazmatické koncentrace inhibitorů HMG-CoA reduktázy, jež jsou významně závislé na metabolismu pomocí CYP3A, jako je lovastatin a simvastatin, budou výrazně zvýšeny při současném užívání s ritonavirem podávaným jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky. Protože zvýšené koncentrace lovastatinu a simvastatinu mohou predisponovat ke vzniku myopatie včetně rhabdomyolýzy, je kombinace těchto léčivých látek s ritonavirem kontraindikována
(viz bod 4.3). Atorvastatin je méně závislý na metabolismu CYP3A. Zatímco eliminace rosuvastatinu není závislá na CYP3A, bylo při současném užívání rosuvastatinu a ritonaviru hlášeno zvýšení hladin rosuvastatinu. Mechanismus této interakce není jasný, může však být výsledkem inhibice přenašeče. Při použití v kombinaci s ritonavirem podávaným k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirového léčiva má být užívána nejnižší možná dávka atorvastatinu nebo rosuvastatinu. Metabolismus pravastatinu a fluvastatinu není závislý na CYP3A a interakce s ritonavirem nejsou očekávány. Je-li indikována léčba inhibitory HMG-CoA reduktázy, doporučuje se pravastatin nebo fluvastatin. Hormonální kontraceptiva
Ethinylestradiol 50 mikrogramů, v jedné dávce 500 à 12 hod. ↓ 40% ↓ 32% V důsledku snížení koncentrací ethinylestradiolu při současném užívání ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky má být používána bariérová nebo nehormonální forma antikoncepce. Ritonavir pravděpodobně mění profil děložního krvácení a snižuje účinnost kontraceptiv obsahujících estradiol (viz bod 4.4).
Imunosupresiva
Cyklosporin, takrolimus, everolimus Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A4 a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací cyklosporinu, takrolimu nebo everolimu. Proto je při současném podávání těchto látek a ritonaviru doporučováno pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků. Inhibitory fosfodiesterázy (PDE5)
Avanafil 50, v jedné dávce 600 à 12 hod. ↑ 13krát ↑ 2,4krát Současné užití avanafilu s ritonavirem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Sildenafil 100, v jedné dávce 500 à 12 hod. ↑ 11krát ↑ 4krát Při současném podávání sildenafilu k léčbě erektilní dysfunkce a ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky je zapotřebí opatrnosti a dávky sildenafilu nemají v žádném případě přesáhnout 25 mg za 48 hodin (viz také bod 4.4). Současné podávání sildenafilu a ritonaviru je kontraindikováno
u pacientů s plicní hypertenzí (viz bod 4.3).
Tadalafil 20, v jedné dávce 200 à 12 hod. ↑ 124% ↔ Je třeba věnovat pozornost současnému užití tadalafilu k léčbě erektilní dysfunkce a ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky při současném snížení dávek na ne více než 10 mg tadalafilu každých 72 hodin spolu se zvýšeným sledováním nežádoucích účinků (viz bod 4.4).
Pokud je tadalafil v kombinaci s ritonavirem užíván u pacientů s plicní arteriální hypertenzí je nutné seznámit se se souhrnem údajů o přípravku pro tadalafil.
Vardenafil 5, v jedné dávce 600 à 12 hod. ↑ 49krát ↑ 13krát Současné užití vardenafilu s ritonavirem je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Sedativa/hypnotika
Klorazepát, diazepam, estazolam, flurazepam, perorálně a parenterálně podaný midazolam Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací klorazepátu, diazepamu, estazolamu a flurazepamu a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3). Midazolam je rozsáhle metabolizován pomocí CYP3A4. Společné podání s přípravkem Norvir může způsobit vysoký vzestup koncentrace tohoto benzodiazepinu. Nebyla provedena žádná studie zaměřená na lékové interakce pro společné podávání přípravku Norvir s benzodiazepiny. Na základě údajů u jiných inhibitorů CYP3A4 lze očekávat, že plazmatické koncentrace midazolamu budou výrazně vyšší, je-li midazolam podáván perorálně. Proto nemá být přípravek Norvir podáván spolu s perorálním midazolamem (viz bod 4.3), zatímco při společném podávání přípravku Norvir s parenterálním midazolamem je nutná opatrnost. Údaje o společném podávání parenterálního midazolamu s jinými inhibitory proteázy naznačují možnost 3 - 4násobného zvýšení hladin midazolamu v plazmě. Společné podání přípravku Norvir s parenterálním midazolamem má být prováděno na jednotce intenzivní péče (JIP) nebo v podobných podmínkách, které zajistí pečlivé klinické sledování a příslušnou léčbu v případě respirační deprese a/nebo prodloužené sedace. Je nutno zvážit úpravu dávky midazolamu, zejména podává-li se více než jedna dávka. Triazolam 0,125, v jedné dávce 200; 4 dávky ↑ >20 krát ↑ 87% Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací triazolamu a je proto kontraindikováno
(viz bod 4.3).
Pethidin
Metabolit norpethidin 50, v jedné
perorální dávce 500 à 12 hod. ↓ 62%
↑ 47% ↓ 59%
↑ 87% Užívání pethidinu s ritonavirem je kontraindikováno v důsledku zvýšených koncentrací metabolitu pethidinu, čili norpethidinu, který má jak analgetické, tak stimulační účinky na CNS. Zvýšené koncentrace norpethidinu mohou zvyšovat riziko jeho působení na CNS (např. záchvaty), viz bod 4.3.
Alprazolam 1, v jedné dávce 200 à 12 hod.; 2 dny ↑2,5 krát ↔ 500 à 12 hod., 10 dní ↓ 12% ↓ 16% Metabolismus alprazolamu byl po zahájení terapie ritonavirem inhibován. Po 10 dnech užívání ritonaviru u něj již nebyly žádné inhibiční účinky pozorovány. Dbejte zvýšené pozornosti v průběhu prvních několika dní současného podávání alprazolamu a ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky, než dojde k rozvoji indukce metabolismu alprazolamu.
Buspiron Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací buspironu. Proto se při současném podávání buspironu a ritonaviru doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků. Hypnotika
Zolpidem 5 200; 4 dávky ↑ 28% ↑ 22% Zolpidem a ritonavir mohou být podávány současně při pečlivém sledování případných nadměrných sedativních účinků.
Přípravky k odvykání kouření
Bupropion 150 100 à 12 hod. ↓ 22% ↓ 21% 150 600 à 12 hod. ↓ 66% ↓ 62% Bupropion je primárně metabolizován prostřednictvím CYP2B6. Při současném užívání bupropionu spolu s opakovaným podáváním ritonaviru lze očekávat snížení hladin bupropionu. Tyto účinky pravděpodobně způsobuje indukce metabolismu bupropionu. Nicméně, protože u ritonaviru byla pozorována inhibice CYP2B6 in vitro , doporučené dávky bupropionu nemají být překročeny. Na rozdíl od dlouhodobého podávání ritonaviru, nebyla při krátkodobém užívání nízkých dávek ritonaviru (200 mg dvakrát denně po dobu 2 dní) pozorována žádná významná interakce s bupropionem, předpokládané snížení koncentrací bupropionu může mít nástup několik dní po zahájení současného užívání ritonaviru.
Steroidy
Inhalační, injekční nebo intranasální flutikason- propionát, budesonid, triamcinolon
Systémové účinky kortikosteroidů, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese (ve výše uvedené studii bylo zjištěno, že plazmatické hladiny kortizolu byly sníženy o 86 %) byly hlášeny u pacientů léčených ritonavirem a inhalačním nebo intranasálně podaným flutikason-propionátem. Ty se rovněž mohou vyskytovat při léčbě jinými kortikosteroidy metabolizovanými cestou CYP3A, např. budesonidem a triamcinolonem. Následkem toho se souběžné užívání ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky a těchto glukokortikoidů nedoporučuje, pokud možný přínos léčby nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy (viz bod 4.4). Je nutné zvážit snížení dávky glukokortikoidu spolu s pečlivým sledováním místních a celkových účinků nebo použít glukokortikoidy, které nejsou metabolizovány CYP3A4 (např. beklomethason). Navíc je možné, že při vysazování glukokortikoidů bude nutné jejich dávku postupně snižovat pomaleji (po delší dobu) než obvykle.
Dexamethason Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací dexamethasonu. Proto se při současném podávání dexamethasonu a ritonaviru doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků. Prednisolon 20 200 à 12 hod. ↑ 28 % ↑ 9 % Při současném podávání prednisolonu a ritonaviru se doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků. Hodnota AUC metabolitu prednisolonu se zvýšila o 37 % po 4 dnech podávání spolu s ritonavirem, resp. o 28 % po 14 dnech podávání. ND: nestanoveno
Kardiologické a neurologické příhody byly popsány při současném podávání ritonaviru s disopyramidem, mexiletinem nebo nefezadonem. Nelze proto vyloučit možné lékové interakce.
Vzhledem k tomu, že mimo výše jmenované interakce je ritonavir navíc silně vázán na bílkoviny, je třeba zvážit možnost zvýšení jeho terapeutických nebo toxických účinků při jeho vytěsnění z vazby na bílkoviny jiným současně podaným léčivým přípravkem. Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky Důležité informace, týkající se lékových interakcí v situaci, kdy je ritonavir užíván k optimalizaci farmakokinetiky jsou také obsaženy v souhrnu údajů o přípravku současně užívaného proteázového inhibitoru. Inhibitory protonové pumpy a antagonisté H2- receptorů Inhibitory protonové pumpy a antagonisté H2- receptorů (např. omeprazol nebo ranitidin) mohou snižovat koncentrace současně užívaných proteázových inhibitorů. Specifické informace, týkající se vlivu současného užívání přípravků na překyselení žaludku naleznete v souhrnu údajů o přípravku daného současně užívaného proteázového inhibitoru. Na základě interakčních studií s proteázovými inhibitory a přidaným ritonavirem (lopinavir/ritonavir, atazanavir) lze říci, že i přes mírné změny expozice (přibližně 6 - 18%), současné užívání omeprazolu nebo ranitidinu účinnost ritonaviru, užívaného k optimalizaci farmakokinetiky, významně neovlivňuje. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství V těhotenství bylo působení ritonaviru vystaveno velké množství těhotných žen (6 100 živě narozených dětí). Z nich bylo 2 800 živě narozených dětí vystaveno jeho působení v prvním trimestru. Tyto údaje se z velké většiny vztahují k expozici ritonaviru, kdy byl užíván v kombinované terapii a nikoli v jeho terapeutických dávkách, ale v nižším dávkovacím schématu jakožto prostředek k optimalizaci farmakokinetiky jiných PI. Tyto údaje nenaznačují vzestup v počtu defektů u narozených dětí ve srovnání s počty defektů u dětí v běžné populaci, které eviduje registr vrozených vad. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek Norvir může být používán v průběhu těhotenství, pokud je to klinicky potřebné.
Ritonavir negativně ovlivňuje účinek perorálních kontraceptiv. Během léčby je proto třeba používat jinou, účinnou a bezpečnou antikoncepci.
Kojení Omezené publikované údaje uvádějí, že ritonavir je přítomen v mateřském mléce.
Nejsou k dispozici žádné informace o vlivu ritonaviru na kojené dítě nebo o vlivu léčiva na tvorbu mléka. Z důvodu možnosti (1) přenosu HIV (u HIV negativních dětí), (2) rozvoje virové rezistence (u HIV pozitivních dětí) a (3) závažných nežádoucích účinků u kojených dětí nemají ženy infikované HIV kojit děti za žádných okolností, pokud užívají přípravek Norvir.
Fertilita Nebyl zjištěn žádný účinek ritonaviru na fertilitu. Studie provedené na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky ritonaviru na fertilitu (viz bod 5.3).
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Závratě jsou známým nežádoucím účinkem, který je třeba vzít v úvahu při řízení motorových vozidel a obsluze strojů.
Souhrnný bezpečnostní profil
Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky
Nežádoucí účinky spojené s užíváním ritonaviru k optimalizaci farmakokinetiky závisí na konkrétním současně užívaném PI. S informacemi o nežádoucích účincích se seznamte v souhrnu údajů o přípravku daného současně užívaného PI.
Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo
Nežádoucí účinky u dospělých pacientů hlášené z klinických studií a po uvedení přípravku na trh
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky u pacientů, užívajících ritonavir samostatně nebo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky, byly gastrointestinální nežádoucí účinky (včetně průjmu, nauzey, zvracení, bolestí břicha (epi- a hypogastria)), neurologické poruchy (včetně parestézie a orální parestézie) a únava/astenie.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Byly hlášeny následující nežádoucí účinky střední až závažné intenzity s možným nebo pravděpodobným vztahem k ritonaviru. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti na: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Nežádoucí účinky, u nichž je uvedena neznámá frekvence výskytu, byly zjištěny ve sledování po uvedení přípravku na trh.
Nežádoucí účinky u dospělých pacientů z klinických studií a po uvedení přípravku na trh
Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek Poruchy krve a lymfatického systému Časté
Méně časté
Pokles počtu leukocytů, pokles koncentrace hemoglobinu, pokles počtu neutrofilů, zvýšení počtu eosinofilů, trombocytopenie
Vzestup počtu neutrofilů
Poruchy imunitního systému Časté
Vzácné Hypersenzitivita včetně kopřivky a otoku obličeje
Anafylaxe
Poruchy metabolismu a výživy Časté
Méně časté
Vzácné Hypercholesterolemie, hypertriacylglycerolemie, dna, edém a periferní edém, dehydratace (obvykle spojená s gastrointestinálními symptomy)
Diabetes mellitus
Hyperglykemie Poruchy nervového systému Velmi časté
Časté
Dysgeuzie, orální a periferní parestézie, bolest hlavy, závrať, periferní neuropatie
Nespavost, úzkost, zmatenost, poruchy pozornosti, synkopa, záchvaty
Poruchy oka Časté Rozmazané vidění Srdeční poruchy Méně časté Infarkt myokardu Cévní poruchy Časté
Hypertenze, hypotenze včetně ortostatické hypotenze, chladná akra končetin
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté Faryngitida, orofaryngeální bolest, kašel Gastrointestinální poruchy Velmi časté
Časté Bolest břicha (epi- a hypogastria), nauzea, průjem (včetně závažného, s elektrolytovou dysbalancí), zvracení, dyspepsie
Anorexie, flatulence, ulcerace v ústní dutině, gastrointestinální krvácení, gastroesofageální refluxní choroba, pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest Časté Hepatitida (včetně zvýšení AST, ALT, GGT), zvýšení bilirubinu v krvi (včetně žloutenky)
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté
Časté
Vzácné Pruritus, vyrážka (včetně erytematózní a makulopapulární)
Akné
Stevens-Johnsonův syndrom, Toxická epidermální nekrolýza (TEN)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté
Časté Artralgie a bolest zad
Myozitida, rhabdomyolýza, myalgie, myopatie/zvýšení CPK
Poruchy ledvin a močových cest Časté Zvýšené močení, porucha ledvin
Méně časté (např. oligurie, zvýšení kreatininu)
Akutní renální selhání
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté Menoragie Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté
Časté Únava včetně astenie, zrudnutí, pocity horka
Horečka, úbytek tělesné hmotnosti
Vyšetření Časté
Méně časté Zvýšení amylázy, pokles koncentrace volného a celkového thyroxinu
Zvýšení glykemie, zvýšení koncentrace magnesia, zvýšení alkalické fosfatázy
Popis vybraných nežádoucích účinků
U pacientů užívajících ritonavir samotný nebo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky se vyskytlo zvýšení jaterních aminotransferáz na hodnoty vyšší než je pětinásobek horní hranice normálních hodnot, klinická hepatitida a žloutenka.
Metabolické parametry Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4). Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byla hlášena také autoimunitní onemocnění (jako je Gravesova choroba); avšak doba do jejich nástupu je více variabilní, mohou se vyskytnout v průběhu mnoha měsíců od zahájení léčby (viz bod 4.4).
U pacientů léčených ritonavirem byla pozorována pankreatitida, a to i u těch, u nichž došlo k rozvoji hypertriacylglycererolemie. V některých případech mělo toto onemocnění až fatální průběh. Pacienti s pokročilou formou HIV mohou mít riziko zvýšení triacylglycerolů a pankreatitidy (viz bod 4.4).
Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Bezpečnostní profil přípravku Norvir u dětí ve věku 2 let a starších je podobný jako u dospělých.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku== V.
Symptomy Zkušeností s předávkováním člověka ritonavirem je málo. Jeden pacient během klinických zkoušek užíval 1500 mg/den ritonaviru po dva dny. Pociťoval parestezie, které zmizely po snížení dávek. Byl hlášen případ renálního selhání s eosinofilií.
Známky toxicity pozorované u zvířat (myší a potkanů) zahrnovaly sníženou aktivitu, ataxii, dyspnoe a třes.
Léčba Při předávkování ritonavirem neexistuje specifické antidotum. Léčba předávkování má spočívat v základních podpůrných opatřeních, jako je monitorování základních životních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. Vzhledem k charakteru rozpustnosti a možnosti vylučování střevem je doporučováno provést gastrointestinální laváž a podat živočišné uhlí. Protože ritonavir je metabolizován hlavně játry a je značně vázán na bílkoviny, je málo pravděpodobné, že by dialýzou bylo odstraněno signifikantní množství léku.
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory proteáz, ATC kód: J05AE03
Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky
Ritonavirem indukované vystupňování farmakokinetiky vychází z působení ritonaviru jakožto silného inhibitoru metabolismu zprostředkovaného CYP3A. Stupeň zvýšení závisí na cestě, kterou je daný současně užívaný proteázový inhibitor metabolizován a na zásahu současně užívaného proteázového inhibitoru do metabolismus ritonaviru. Maximální inhibice metabolismu současně užívaného proteázového inhibitoru je obecně dosaženo při užití ritonaviru v dávkách od 100 mg denně do 200 mg dvakrát denně a závisí na současně užívaném proteázovém inhibitoru. Další informace o účincích ritonaviru na metabolismus současně užívaného proteázového inhibitoru viz bod 4.5 a také se s nimi seznamte v souhrnu údajů o přípravku příslušného současně užívaného PI.
Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo
Ritonavir je perorálně účinný peptidomimetický inhibitor aspartyl proteáz HIV-1 a HIV-2. Inhibice HIV proteázy znemožňuje enzymu zpracovat polyproteinový prekurzor gag-pol, což vede k produkci HIV partikulí nezralé morfologie, které nejsou schopné zahájit další cykly infekce. Ritonavir působí selektivně na HIV proteázy a je jen slabě účinný na lidské aspartyl proteázy.
Ritonavir byl prvním proteázovým inhibitorem (schválen v roce 1996), jehož účinnost byla prokázána ve studii s klinickými výstupy. Nicméně z důvodu schopnosti ritonaviru působit inhibičně na metabolismus, je v klinické praxi užíván převážně k optimalizaci farmakokinetiky jiných proteázových inhibitorů (viz bod 4.2).
Projevy na elektrokardiogramu
QTcF interval byl hodnocen v randomizované, placebem a aktivní látkou (moxifloxacin v dávce 400 mg denně) kontrolované zkřížené studii u 45 zdravých dospělých jedinců; přičemž bylo ve dni 3 provedeno 10 měření v rozmezí 12 hodin. Maximální průměrná odchylka QTcF intervalu (při 95% horní hranici spolehlivosti) byla u pacientů užívajících placebo 5,5 v porovnání se 7,6 u pacientů, jež užívali ritonavir v dávce 400 mg dvakrát denně. Expozice ritonaviru ve dni 3 byla přibližně 1,5 krát vyšší než ta, která byla pozorována v ustáleném stavu při dávkování 600 mg dvakrát denně. U žádného ze subjektů nedošlo ke zvýšení QTcF o ≥ 60 ms oproti výchozímu stavu nebo k překročení QTcF intervalu přes potenciálně klinicky významnou hranici 500 ms.
Mírné prodloužení PR intervalu bylo také pozorováno u subjektů užívajících ritonavir ve stejné studii ve dni 3. Průměrné odchylky PR intervalu od výchozí hodnoty se ve 12hodinovém intervalu po podání pohybovaly v rozmezí 11,0 až 24,0 ms. Maximální PR interval dosahoval 252 ms, současně nebyla pozorována žádná srdeční blokáda druhého nebo třetího stupně (viz bod 4.4).
Rezistence
In vitro
byly od pacientů léčených terapeutickými dávkami ritonaviru vyselektovány a izolovány ritonavir-rezistentní klony HIV-1.
Redukce antiretrovirální aktivity ritonaviru je primárně spojena s mutací proteázy V82 A/F/T/S a I84V. Nahromadění jiných mutací genu proteázy (včetně těch na pozicích 20, 33, 36, 46, 54, 71 a 90) může také přispět k rezistenci na ritonavir. Obecně lze říci, že pokud dojde k nahromadění mutací, jež jsou spojeny s rezistencí na ritonavir, může citlivost k jiným vybraným PI v důsledku zkřížené rezistence klesat. Seznamte se se specifickými údaji týkajícími se mutací proteázy, jež jsou spojeny se sníženou odpovědí na tyto léčivé látky v souhrnu údajů o přípravku či v oficiálních kontinuálně aktualizovaných zprávách, týkajících se ostatních proteázových inhibitorů.
Klinické farmakodynamické údaje
V několika studiích na HIV-1 infikovaných pacientech byly posuzovány účinky ritonaviru (samotného nebo v kombinaci s jiným antiretrovirotikem) na některé biologické ukazatele aktivity onemocnění, jako je počet CD4 lymfocytů a množství virové RNA. Nejvýznamnější z nich jsou uvedeny dále.
Užití u dospělých
Během kontrolované studie, dokončené v roce 1996, s ritonavirem jakožto aditivní terapií HIV-1 infikovaných pacientů intenzivně léčených nukleosidovými analogy s počtem CD4 lymfocytů < 100 buněk/µl došlo ke snížení mortality a příznaků onemocnění AIDS. Výchozí hladina HIV RNA se v průběhu 16 týdnů změnila v průměru o -0,79 log10 (maximální průměrný pokles: 1,29 log10) ve skupině užívající ritonavir. V kontrolní skupině to bylo -0,01 log10. Nejčastěji užívanými nukleosidy byly v této studii zidovudin, stavudin, didanosin a zalcitabin.
Ritonavir sám nebo v kombinaci se zidovudinem snížil virovou nálož v plazmě a zvýšil počet CD4 lymfocytů ve studii, dokončené v roce 1996, u pacientů s méně pokročilou HIV-1 infekcí (200-500 CD4 buněk/µl), kteří předtím nedostávali antiretrovirovou léčbu. Průměrná změna výchozí hladiny HIV RNA za 48 týdnů byla ve skupině léčené jen ritonavirem -0,88 log10 oproti -0,66 log10 ve skupině léčené kombinací ritonaviru se zidovudinem a oproti -0,42 log10 při podávání samotného zidovudinu.
Pokračování v léčbě ritonavirem je však nutno vyhodnotit podle virové nálože, vzhledem k možnosti vzniku náhlé rezistence, jak je popsáno v bodě 4.1 Terapeutické indikace.
Užití v pediatrii
V otevřené studii, dokončené v roce 1998, u klinicky stabilních dětí infikovaných virem HIV byl zjištěn po 48 týdenní léčbě signifikantní rozdíl (p = 0,03) v detekovatelných hladinách RNA při užití léčebného režimu se třemi léky (ritonavir, zidovudin a lamivudin).
Ve studii, dokončené v roce 2003, byl u 50 dětí ve věku od 4 týdnů do 2 let, infikovaných HIV-1, dosud neléčených proteázovými inhibitory a lamivudinem, ritonavir užíván v dávkách 350 nebo 450 mg/m2 každých 12 hodin společně se zidovudinem v dávce 160 mg/m2 každých 8 hodin a lamivudinem v dávce 4 mg/kg každých 12 hodin. V intent-to-treat analýzách dosáhlo 72% pacientů snížení HIV-1 RNA v plazmě na ≤ 400 kopií/ml v 16. týdnu a 36% pacientů tohoto výsledku ve
Ve studii dokončené v roce 2000 byl 76 HIV-1 pozitivním dětem ve věku 6 měsíců až 12 let, které nebyly předtím proteázovými inhibitory či lamivudinem a/nebo stavudinem léčeny, podáván ritonavir v dávce 350 nebo 450 mg/m2 každých 12 hodin současně s lamivudinem a stavudinem. Dle analýz „Intent to treat“ (analýza podle původního léčebného záměru) došlo v týdnu 48 u 50% dětí ve skupině užívající dávku 350 mg/m2 a u 57% dětí ve skupině užívající dávku 450 mg/m2 ke snížení počtu kopií HIV-1 RNA v plasmě na ≤ 400 kopií/ml.
Absorpce Dosud nebylo možné stanovit rozsah absorpce a absolutní biologickou dostupnost, neboť neexistuje parenterální forma ritonaviru. Farmakokinetika opakovaných dávek ritonaviru byla sledována u HIV pozitivních nehladovějících dospělých dobrovolníků. Akumulace ritonaviru je po opakovaných dávkách o něco nižší, než by se očekávalo podle parametrů jedné dávky. Je to způsobeno nárůstem zdánlivé clearance (Cl/F) v závislosti na dávce a na čase. Hladina ritonaviru po čase klesla nejspíše indukcí enzymů, ale do konce 2. týdne se stabilizovala. Čas, potřebný k dosažení maximální koncentrace (Tmax), zůstával konstantní i se stoupající dávkou přibližně na 4 hodinách. Renální clearance byla v průměru nižší než 0,1 l/hod a byla poměrně stabilní v celém dávkovacím rozmezí.
Farmakokinetické parametry, které byly pozorovány v různých dávkovacích režimech samostatně podaného ritonaviru, jsou uvedeny v tabulce níže.
Rozpis dávkovacích režimů ritonaviru
100 mg jednou denně 100 mg dvakrát denně1 200 mg jednou denně 200 mg dvakrát denně 600 mg dvakrát denně Cmax (µg/ml) 0,84 ± 0,39 0,89 3,4 ± 1,3 4,5 ± 1,3 11,2 ± 3,6 Ctmin (µg/ml) 0,08 ± 0,04 0,22 0,16 ± 0,10 0,6 ± 0,2 3,7 ± 2,6 AUC12 nebo 24 hod (µg.hod/ml) 6,6 ± 2,4 6,2 20,0 ± 5,6 21,92 ± 6,48 77,5 ± 31,5 t1/2 (hod) ∼5 ∼5 ∼4 ∼8 ∼3 až 5 Cl/F (l/hod) 17,2 ± 6,6 16,1 10,8 ± 3,1 10,0 ± 3,2 8,8 ± 3,2 1Hodnoty jsou uvedeny ve formě aritmetických průměrů. Poznámka: ritonavir byl ve všech uvedených dávkovacích režimech podáván po jídle.
AUC a Cmax ritonaviru po podání jednorázové dávky 100 mg prášku pro perorální suspenzi jsou bioekvivalentní podání 100 mg perorálního roztoku při podání po jídle.
Vliv potravy na perorální absorpci Podání jednorázové dávky 100 mg ritonaviru prášku pro perorální suspenzi se středně tučným jídlem (617 kcal, 29 % kalorií z tuku) bylo spojeno s průměrným snížením AUCinf a Cmax ritonaviru o 23, resp. 39 %, vzhledem k podání nalačno. Podání s vysoce tučným jídlem (917 kcal, 60 % kalorií z tuku) bylo spojeno s průměrným snížením AUCinf a Cmax ritonaviru o 32, resp. 49 %, vzhledem k podání nalačno.
Distribuce Po jedné dávce 600 mg činí zdánlivý distribuční objem (VB/F) ritonaviru přibližně 20-40 l. Vazba ritonaviru na bílkoviny lidské plazmy byla zhruba 98-99 % a je konstantní v rozmezí koncentrací 1,0-100 µg/ml. Ritonavir se váže se srovnatelnou afinitou ke kyselému α1-glykoproteinu (AAG) a lidskému sérovému albuminu (HSA).
Studie tkáňové distribuce u potkanů pomocí 14C značeného ritonaviru prokázaly nejvyšší koncentrace v játrech, nadledvinkách, pankreatu, ledvinách a štítné žláze. Hodnoty poměru distribuce v tkáních a plazmě okolo 1, které byly naměřené v lymfatických uzlinách potkanů, potvrzují distribuci ritonaviru do lymfatického systému. Do mozku ritonavir proniká minimálně.
Metabolismus Bylo zjištěno, že ritonavir je silně metabolizován hepatálním systémem cytochromu P450, primárně skupinou isozymů CYP3A a v menší míře izoformou CYP2D6. Studie na zvířatech, jakož i pokusy s lidskými jaterními mikrozomy in vitro naznačují, že ritonavir se primárně metabolizuje oxidativní cestou. U lidí byly zjištěny 4 metabolity ritonaviru. Hlavním z nich je izopropylthiazolový oxidační metabolit (M-2), který má srovnatelnou antivirovou aktivitu jako výchozí sloučenina. Hodnota AUC tohoto metabolitu však činila přibližně 3% AUC ritonaviru.
Podání nízkých dávek ritonaviru vedlo k silnému ovlivnění farmakokinetiky jiných inhibitorů proteázy (a dalších přípravků metabolizovaných systémem CYP3A4), přičemž ostatní inhibitory proteázy mohou ovlivňovat farmakokinetiku ritonaviru (viz bod 4.5).
Eliminace Studie u lidí s radioizotopicky značeným ritonavirem dokázaly, že je primárně vylučován hepatobiliárním systémem; přibližně 86% radioizotopu bylo zachyceno ve stolici. Část vyloučeného radioizotopu je považována za neabsorbovaný ritonavir. V těchto studiích nebylo zjištěno, že by ledviny byly hlavní cestou vylučování ritonaviru. Tyto nálezy jsou ve shodě s pokusy na zvířatech.
Zvláštní skupiny pacientů
Mezi muži a ženami nebyly zaznamenány klinicky významné rozdíly v AUC nebo Cmax. Farmakokinetické parametry ritonaviru nebyly statisticky významně svázané s tělesnou hmotností nebo aktivní tělesnou hmotou. Je-li ritonavir podáván v dávkách 100 mg v kombinaci s lopinavirem nebo je podáván ve vyšších dávkách samostatně bez jiného proteázového inhibitoru, jsou plazmatické expozice ritonaviru u pacientů ve věku 50 - 70 let srovnatelné s těmi, které byly pozorovány u mladších pacientů.
Pacienti s poruchou funkce jater
Po opakovaném podávání ritonaviru zdravým dobrovolníkům (500 mg dvakrát denně) a osobám s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh třída A a B, 400 mg dvakrát denně) se mezi těmito dvěma skupinami nelišila významně expozice ritonaviru po normalizaci dávky.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Farmakokinetika ritonaviru nebyla u pacientů s poruchou funkce ledvin studována. Jelikož je renální clearance ritonaviru zanedbatelná, nelze u pacientů s postižením ledvin očekávat změny v celkové tělesné clearance.
Pediatričtí pacienti
Farmakokinetické parametry ritonaviru v ustáleném stavu byly zjišťovány u dětí starších dvou let infikovaných HIV virem, které dostávaly dávky od 250 mg/m2 dvakrát denně do 400 mg/m2 dvakrát denně. Zjištěné koncentrace po podávání 350-400 mg/m2 ritonaviru dvakrát denně byly u dětských pacientů srovnatelné s koncentracemi, které byly zjištěny u dospělých osob, které dostávaly 600 mg ritonaviru (přibližně 330 mg/m2) dvakrát denně. Perorální clearance ritonaviru (Cl/F/m2) byla u pediatrických pacientů starších 2 let ve všech dávkovacích režimech přibližně 1,5 až 1,7 krát vyšší, než u dospělých subjektů.
Farmakokinetické parametry ritonaviru v ustáleném stavu byly hodnoceny u HIV infikovaných dětí ve věku do 2 let, jimž byly podávány dávky od 350 mg/m2 dvakrát denně do 450 mg/m2 dvakrát denně. Koncentrace ritonaviru, získané v této studii, byly velmi proměnlivé a poněkud nižší než ty, jež byly získány při podávání 600 mg (přibližně 330 mg/m2) ritonaviru dvakrát denně dospělým osobám. Perorální clearance ritonaviru (Cl/F/m2) klesala s věkem, průměrné hodnoty se u dětí do 3 měsíců věku pohybovaly okolo 9,0 l/hod/m2, u dětí mezi 3 - 6 měsíci věku byla 7,8 l/hod/m2 a u dětí ve věku od 6 do 24 měsíců byla 4,4 l/hod/m2.
Toxikologické studie při opakovaném podání ritonaviru u zvířat vymezily hlavní cílové orgány - játra, sítnice, štítná žláza a ledviny. Jaterní změny postihly hepatocelulární, biliární a fagocytární elementy, což je doprovázeno zvýšením jaterních enzymů. Ve všech studiích na hlodavcích byla zaznamenána hyperplazie pigmentového epitelu sítnice (RPE) a degenerace sítnice, tento nález však nebyl pozorován u psů. Ultrastrukturální vyšetření naznačuje, že uvedené změny sítnice mohou být způsobené fosfolipidózou. Nicméně v klinických studiích u lidí se toto postižení oka neobjevilo. Všechny změny na štítné žláze byly po vysazení léku reverzibilní. Klinické studie u lidí neprokázaly žádné klinicky významné změny funkčních testů štítné žlázy. U potkanů byly zaznamenány změny na ledvinách, spočívající v degeneraci ledvinných tubulů, chronickém zánětu a proteinurii, což se ale zdá být druhově specifické spontánní onemocnění. Ve studiích u lidí se klinicky významné abnormality ledvin neobjevily.
Vývojová toxicita u potkanů (embryonální letalita, snížená hmotnost plodu, opožděná osifikace a odchylky vývoje viscerálních orgánů včetně opožděného sestupu varlat) se objevila hlavně při dávce toxické pro matku. Vývojová toxicita u králíků (embryonální letalita, nízká početnost vrhu, snížená hmotnost plodů) se objevila při dávce toxické pro matku.
Ritonavir nebyl shledán mutagenním a klastogenním v celé sérii testů in vitro i in vivo včetně Amesova testu reverzní mutace bakterií S. typhimurium a E. coli, testu na myším lymfomu, myšího mikronukleárního testu a testu chromozomální aberace lidských lymfocytů.
V dlouhodobých studiích kancerogenity ritonaviru na myších a potkanech se prokázal tumorigenní specifický potenciál, který však není považován za významný u lidí.
6.1 Seznam pomocných látek
Kopovidon Sorbitan-laurát Koloidní bezvodý oxid křemičitý 6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
36 měsíců. Po smísení s jídlem nebo tekutinou, jak je popsáno v bodě 4.2: spotřebujte během 2 hodin.
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Sáčky s fólií z polyethylen/hliník/polyethylentereftalátu. 30 sáčků v krabičce. Baleno s mísicí nádobkou a dvěma 10 ml kalibrovanými stříkačkami pro perorální podání.
Pro bližší informace týkající se přípravy a podání přípravku Norvir prášek pro perorální suspenzi pro pacienta nebo poskytovatele zdravotní péče viz příbalová informace, bod 3.
Podání s jídlem
Podání s tekutinou Celý obsah každého sáčku má být rozpuštěn v 9,4 ml tekutiny (voda, čokoládové mléko nebo dětská strava), čímž vznikne koncentrace 10 mg/ml. Pacienta/poskytovatele zdravotní péče je třeba poučit, aby se řídili níže uvedenými instrukcemi:
AbbVie Ltd Maidenhead SL6 4UB Velká Británie
EU/1/96/016/009
Datum první registrace: 26. srpna 1996 Datum posledního prodloužení: 26. srpna 2006
10. DATUM REVIZE TEXTU
{MM/RRRR}
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Norvir 100 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje ritonavirum 100 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Potahovaná tableta Tableta je oválná, bílé barvy s vyraženými údaji [Abbott logo] a „NK“.
Ritonavir je indikován v kombinaci s dalšími antiretrovirovými přípravky pro léčbu pacientů infikovaných HIV-1 (dospělí a děti ve věku 2 let a starší).
Ritonavir má být podáván pouze lékaři se zkušeností s léčbou HIV infekce.
Norvir potahované tablety se užívá perorálně, spolu s jídlem (viz bod 5.2).
Potahované tablety Norvir by měly být polykány vcelku, bez kousání, půlení nebo drcení.
Dávkování Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky
Pokud je ritonavir podáván k optimalizaci farmakokinetiky spolu s jinými proteázovými inhibitory, je třeba nahlédnout do souhrnu údajů o přípravku (SmPC) konkrétního současně podávaného proteázového inhibitoru (PI).
U následujících HIV-1 proteázových inhibitorů bylo schváleno jejich současné užití s ritonavirem z důvodu optimalizace farmakokinetiky v níže uvedených dávkách.
Dospělí
Amprenavir 600 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem 100 mg dvakrát denně. Atazanavir 300 mg jednou denně spolu s ritonavirem 100 mg jednou denně. Fosamprenavir 700 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem 100 mg dvakrát denně. Lopinavir v jednom přípravku s ritonavirem (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg nebo 800 mg/200 mg. Sachinavir 1000 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem 100 mg dvakrát denně u pacientů již dříve antiretrovirotiky (ART) léčených. Počáteční dávka sachinaviru je 500 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem v dávce 100 mg dvakrát denně po dobu prvních 7 dní, poté sachinavir v dávce 1000 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem v dávce 100 mg dvakrát denně u pacientů dosud ART neléčených. Tipranavir 500 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem 200 mg dvakrát denně (kombinace tipranaviru s ritonavirem nemá být podána dosud ART neléčeným pacientům). Darunavir 600 mg dvakrát denně spolu s ritonavirem 100 mg dvakrát denně při antiretrovirové léčbě u pacientů již dříve antiretrovirotiky (ART) léčených. Darunavir v dávce 800 mg jednou denně spolu s ritonavirem v dávce 100 mg jednou denně může být užit u některých již dříve ART léčených pacientů. Pro další informace o režimu dávkování jednou denně u již dříve ART léčených pacientů viz souhrn údajů o přípravku darunaviru. Darunavir 800 mg jednou denně spolu s ritonavirem 100 mg jednou denně u dosud ART neléčených pacientů.
Děti a dospívající
Ritonavir je určen pro děti ve věku 2 let a starší. Další doporučení pro dávkování naleznete v souhrnu údajů o přípravku jednotlivých proteázových inhibitorů, u nichž je schváleno jejich současné podávání s ritonavirem. Zvláštní skupiny pacientů
Postižení ledvin
Vzhledem k tomu, že je ritonavir primárně metabolizován játry, může být, v závislosti na specifickém proteázovém inhibitoru, s nímž je společně užíván, vhodný ke zlepšení farmakokinetiky u pacientů s renální insuficiencí, je-li užíván s opatrností. Jelikož je renální clearance ritonaviru zanedbatelná, nelze u pacientů s postižením ledvin očekávat pokles celkové tělesné clearance. Pro specifické informace ohledně dávkování u pacientů s postižením ledvin odkazujeme na souhrn údajů o přípravku (SmPC) konkrétního současně užívaného proteázového inhibitoru (PI).
Postižení jater
Ritonavir by neměl být užíván k optimalizaci farmakokinetiky u pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater (viz bod 4.3). V situaci, kdy nejsou k dispozici farmakokinetické studie u pacientů se stabilním těžkým postižením jater (Child Pugh stupeň C) bez dekompenzace, je při užití ritonaviru ke zlepšení farmakokinetiky zapotřebí opatrnosti, vzhledem k tomu, že může dojít ke zvýšení plazmatických hladin současné užívaného PI. Specifická doporučení pro užívání ritonaviru ke zlepšení farmakokinetiky u pacientů s postižením jater závisí na typu proteázového inhibitoru, s nímž je souběžně užíván. Specifické informace ohledně dávkování u těchto pacientů je nutno vyhledat v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) konkrétního současně užívaného PI.
Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo
Dospělí Doporučená dávka přípravku Norvir potahované tablety je 600 mg (6 tablet) dvakrát denně (celková dávka 1200 mg denně) perorálně.
Postupné zvyšování dávky ritonaviru na počátku léčby může pomoci zlepšit toleranci.
Léčba by měla být zahájena dávkou 300 mg (3 tablety) dvakrát denně po dobu tří dnů se zvýšením dávky o 100 mg (1 tableta) dvakrát denně až do dosažení dávky 600 mg dvakrát denně po dobu nepřekračující 14 dnů. Pacienti by neměli užívat dávku 300 mg dvakrát denně déle než 3 dny.
Děti a dospívající (ve věku 2 let a starší)
Doporučené dávkování přípravku Norvir u dětí je 350 mg/m2 perorálně dvakrát denně a neměla by být překročena dávka 600 mg dvakrát denně. Léčba přípravkem Norvir by měla být zahájena dávkou 250 mg/m2 a zvyšována ve dvoudenních až třídenních intervalech o 50 mg/m2 dvakrát denně (další informace naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro Norvir 80 mg/ml perorální roztok).
U starších dětí je vhodné převést léčbu při udržovacích dávkách z perorálního roztoku na tablety.
Dávkovací schéma pro převedení dětí z perorálního roztoku na tablety
Dávka perorálního roztoku Dávka tablet
175 mg (2,2 ml) 2x denně 200 mg ráno a 200 mg večer 350 mg (4,4 ml) 2x denně 400 mg ráno a 300 mg večer 437,5 mg (5,5 ml) 2x denně 500 mg ráno a 400 mg večer 525 mg (6,6 ml) 2x denně 500 mg ráno a 500 mg večer
Vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti se nedoporučuje podávat přípravek Norvir dětem mladším 2 let. Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti Farmakokinetické údaje naznačují, že u starších pacientů není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2). Postižení ledvin
Dosud nebyl získán dostatek informací o této populaci pacientů, a proto nelze doporučit specifické úpravy dávkovacího schématu. Renální clearance ritonaviru je zanedbatelná, nelze tedy očekávat pokles celkové tělesné clearance u pacientů s postižením ledvin. Vzhledem k vysoké vazbě ritonaviru na bílkoviny nelze očekávat výrazné snížení jeho hladiny pomocí hemodialýzy nebo peritoneální dialýzy.
Postižení jater
Ritonavir je metabolizován a eliminován hlavně játry. Farmakokinetické údaje ukazují, že u pacientů s lehkým až středně těžkým postižením jater není nutná úprava dávek (viz bod 5.2). Ritonavir se nesmí podávat pacientům s těžkým jaterním postižením (viz bod 4.3).
Pediatrická populace
Dosud nebyla stanovena bezpečnost a účinnost přípravku Norvir u dětí mladších než 2 roky. Dostupné údaje jsou popsány v bodech 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádné doporučení týkající se dávkování.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Je-li ritonavir užíván k optimalizaci farmakokinetiky jiných PI, pak je nutno seznámit se s kontraindikacemi v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) konkrétního současně užívaného proteázového inhibitoru.
Ritonavir nemá být podáván pacientům s dekompenzovaným jaterním onemocněním, ať už k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo.
In vitro
a in vivo studie prokázaly, že ritonavir je silným inhibitorem biotransformací zprostředkovaných CYP3A a CYP2D6. U následujících léčiv je kontraindikováno jejich společné užití s ritonavirem a není-li uvedeno jinak, je užití kontraindikováno na základě schopnosti ritonaviru inhibovat metabolismus souběžně užívaného léčivého přípravku, což se následně projeví zvýšením expozice souběžně užívaného léčivého přípravku a rizika klinicky významných nežádoucích účinků.
Schopnost ritonaviru ovlivňovat enzymy může být závislá na dávce. U některých přípravků mohou být kontraindikace významnější v případě, kdy je ritonavir podáván jako antiretrovirové léčivo, než když je použit k optimalizaci farmakokinetiky (např. rifabutin a vorikonazol).
Třídy léčivých přípravků Léčivé přípravky ve třídě Odůvodnění Zvýšení nebo snížení hladin současně podávaných léčivých přípravků Antagonisté α1- adrenoreceptorů Alfuzosin Zvýšení plazmatických koncentrací alfuzosinu, což může vést k závažné hypotenzi (viz bod 4.5). Analgetika Pethidin, piroxikam, dextropropoxyfen Zvýšení plazmatických koncentrací norpethidinu, piroxikamu a dextropropoxyfenu. Riziko závažného útlumu dýchání nebo hematologických abnormalit nebo jiných závažných nežádoucích účinků u těchto přípravků tudíž vzrůstá. Antianginózní přípravky Ranolazin Zvýšení plazmatických koncentrací ranolazinu, což může zvýšit možné riziko závažných a/nebo život ohrožujících reakcí (viz bod 4.5). Cytostatika Venetoklax Zvýšení plazmatických koncentrací venetoklaxu. Zvýšení rizika syndromu nádorového rozpadu na začátku léčby a během titrační fáze (viz bod 4.5). Antiarytmika Amiodaron, bepridil, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, chinidin Zvýšení plazmatických koncentrací amiodaronu, bepridilu, dronedaronu, enkainidu, flekainidu, propafenonu, chinidinu. Riziko arytmií nebo jiných závažných nežádoucích účinků u těchto přípravků tudíž vzrůstá. Antibiotika Kyselina fusidová Zvýšení plazmatických koncentrací kyseliny fusidové a ritonaviru. Antimykotika Vorikonazol Souběžné podávání ritonaviru (400 mg dvakrát denně a více) a vorikonazolu je kontraindikováno z důvodu snížení plazmatických koncentrací a možné ztráty účinku vorikonazolu (viz bod 4.5). Antiuratika Kolchicin Možné riziko vzniku vážných a/nebo život ohrožujících účinků u pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater (viz body 4.4 a 4.5). Antihistaminika Astemizol, terfenadin Zvýšení plazmatických koncentrací astemizolu a terfenadinu. Riziko závažných arytmií u těchto přípravků tudíž vzrůstá. Antimykobakteriální léčiva Rifabutin Souběžné podávání ritonaviru (500 mg dvakrát denně), který je podáván v antiretrovirových dávkách a rifabutinu z důvodu zvýšení koncentrací rifabutinu v séru a rizika nežádoucích účinků, včetně uveitidy (viz bod 4.4). Doporučení týkající se podávání ritonaviru v dávkách k optimalizaci farmakokinetiky spolu s rifabutinem jsou uvedena v bodu 4.5. Antipsychotika/neuroleptika Lurasidon Zvýšení plazmatických koncentrací lurasidonu, což může zvýšit možné riziko závažných a/nebo život ohrožujících reakcí (viz bod 4.5). Klozapin, pimozid Zvýšení plazmatických koncentrací klozapinu a pimozidu. Riziko závažných hematologických abnormalit či jiných vážných nežádoucích účinků u těchto přípravků tudíž vzrůstá. Kvetiapin Zvýšené plazmatické koncentrace kvetiapinu, které mohou vést ke kómatu. Současné užití s kvetiapinem je kontraindikováno (viz bod 4.5). Námelové alkaloidy Dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin Zvýšení plazmatických koncentrací námelových alkaloidů, vedoucí k akutní námelové toxicitě, včetně vasospasmu a ischemie. GI prokinetika Cisaprid Zvýšení plazmatických koncentrací cisapridu. Riziko závažných arytmií u tohoto přípravku tudíž vzrůstá. Inhibitory HMG Co-A reduktázy Lovastatin, simvastatin Zvýšení plazmatických koncentrací lovastatinu a simvastatinu; zvýšení rizika myopatie, včetně rhabdomyolýzy (viz bod 4.5). Inhibitory PDE5 Avanafil
Sildenafil
Vardenafil Zvýšené plazmatické koncentrace avanafilu (viz body 4.4 a 4.5). Je kontraindikován v případě, že je podáván k léčbě plicní arteriální hypertenze (PAH). Zvýšení plasmatických koncentrací sildenafilu. Z tohoto důvodu vzrůstá riziko možných nežádoucích účinků vyvolaných sildenafilem (jež zahrnují hypotenzi a synkopu). Viz body 4.4 a 4.5 pro současné užívání sildenafilu u pacientů s erektilní dysfunkcí. Zvýšení plazmatických koncentrací vardenafilu (viz body 4.4 a 4.5). Sedativa/hypnotika Klorazepát, diazepam, estazolam, flurazepam, perorálně podaný midazolam a triazolam Zvýšení plazmatických koncentrací klorazepátu, diazepamu, flurazepamu, perorálně podaného midazolamu a triazolamu. Riziko extrémní sedace a útlumu dýchání u těchto přípravků tudíž vzrůstá. (Pro upozornění týkající se parenterálního podání midazolamu viz bod 4.5.) Snížení hladiny léčivého přípravku obsahujícího ritonavir
Rostlinné přípravky Třezalka tečkovaná Rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum ) vzhledem k riziku snížení plazmatických koncentrací a snížených klinických účinků ritonaviru (viz bod 4.5).
Ritonavir neléčí infekci HIV-1 nebo AIDS. U pacientů, užívajících ritonavir nebo jiná antiretrovirová léčiva, se mohou vyvinout oportunní infekce a jiné komplikace, související s infekcí HIV-1.
Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.
Je-li ritonavir užíván k optimalizaci farmakokinetiky s jinými PI, pak je vhodné vzít v úvahu úplný výčet upozornění a opatření pro užití, vztahujících se ke konkrétnímu PI, proto je třeba seznámit se se souhrnem údajů o přípravku (SmPC) příslušného PI.
Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo nebo k optimalizaci farmakokinetiky
Pacienti s chronickým průjmem nebo malabsorpcí Mimořádné sledování se doporučuje u pacientů, u kterých se objeví průjem. Vzhledem k relativně častému výskytu průjmů během léčby ritonavirem by mohlo dojít ke snížené absorpci a účinnosti (způsobené nižší compliance) ritonaviru nebo jiných současně podávaných léčivých přípravků. Těžké přetrvávající zvracení a/nebo průjem při léčbě ritonavirem může též zhoršit renální funkci. U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje monitorovat renální funkce.
Hemofilie U pacientů s hemofilií A a B léčených inhibitory proteázy byly popsány případy zvýšeného krvácení včetně spontánních kožních hematomů a hemartrosu. Některým pacientům byla podána další dávka faktoru VIII. U více než poloviny hlášených případů se pokračovalo v léčbě inhibitory proteázy, případně se léčba opět zahájila, pokud byla přerušena. Uvádí se kauzální vztah, i když mechanismus účinku není objasněn. Pacienti s hemofilií si proto mají být vědomi možnosti zvýšeného krvácení.
Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.
Pankreatitida O pankreatitidě je nutno uvažovat, pokud klinické příznaky (nauzea, zvracení, bolesti břicha) nebo patologické laboratorní nálezy (jako je zvýšení sérové lipázy nebo amylázy) naznačují možnost vzniku tohoto onemocnění. Pacienti s těmito příznaky nebo nálezy musí být vyšetřeni a v případě stanovení diagnózy pankreatitidy musí být léčba přípravkem Norvir ukončena (viz bod 4.8).
Imunorestituční zánětlivý syndrom Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může vést ke klinicky závažným stavům nebo ke zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jiroveci. Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba.
V souvislosti s imunitní reaktivací byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba); doba do jejich výskytu je však více variabilní, tyto poruchy se mohou objevit v průběhu mnoha měsíců od zahájení léčby.
Onemocnění jater Ritonavir nemá být podáván pacientům s dekompenzovaným jaterním onemocněním (viz bod 4.2). Pacienti s chronickou hepatitidou B a C, kteří jsou léčeni kombinovanou antiretrovirovou léčbou, mají zvýšené riziko závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. V případě souběžně probíhající antivirové léčby pro hepatitidu B nebo C odkazujeme na příslušné informace o přípravku týkající se daných léčivých přípravků.
Pacienti s preexistující poruchou funkce jater, jako je chronická aktivní hepatitis, mají při kombinované antiretrovirové terapii zvýšenou frekvenci poruch funkce jater a mají být proto sledováni podle standardní praxe. Pokud se u těchto pacientů objeví průkaz zhoršení onemocnění jater, musí se zvážit přerušení nebo ukončení léčby.
Onemocnění ledvin Jelikož je renální clearance ritonaviru zanedbatelná, nelze u pacientů s postižením ledvin očekávat pokles celkové tělesné clearance (viz také bod 4.2).
Při užití tenofovir-disoproxyl-fumarátu v klinické praxi byly hlášeny případy selhání ledvin, poškození ledvin, zvýšení hladiny kreatininu, hypofosfatemie a proximální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu) (viz bod 4.8).
Osteonekróza Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.
Prodloužení PR intervalu Ukázalo se, že u některých zdravých dospělých subjektů ritonavir způsobuje mírné, asymptomatické prodloužení PR intervalu. U pacientů s přítomným strukturálním postižením srdce a preexistujícími abnormalitami převodního systému nebo u pacientů užívajících léčivé přípravky, o nichž se ví, že způsobují prodloužení PR intervalu (jako verapamil nebo atazanavir), byly při užívání ritonaviru hlášeny vzácné případy atrioventrikulární blokády 2. nebo 3. stupně. U těchto pacientů musí být přípravek Norvir užíván s opatrností (viz bod 5.1).
Interakce s jinými léčivými přípravky Podávání ritonaviru jako antiretrovirového léčiva
Následující upozornění a opatření pro použití je třeba vzít v úvahu, jestliže je ritonavir užíván jako antiretrovirové léčivo. Je-li ritonavir užíván k optimalizaci farmakokinetiky v dávkách 100 mg a 200 mg, nelze jednoznačně říci, že následující upozornění a opatření pro použití pro něj rovněž platí. Jestliže je ritonavir užíván k optimalizaci farmakokinetiky, pak je třeba vzít v úvahu úplný výčet upozornění a zvláštních opatření pro použití konkrétního PI, je tedy nutné seznámit se s bodem 4.4 v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) daného PI, aby bylo možné říci, zda níže uvedené informace v tomto případě platí.
Inhibitory PDE5
Obzvláštní pozornost má být věnována při preskripci sildenafilu nebo tadalafilu k léčbě erektilní dysfunkce pacientům užívajícím ritonavir. Současné podávání ritonaviru a těchto léčivých přípravků může podstatně zvýšit jejich koncentraci a vést ke vzniku nežádoucích účinků, jako je hypotenze a protrahovaná erekce (viz bod 4.5). Současné užívání avanafilu nebo vardenafilu s ritonavirem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné užívání sildenafilu spolu s ritonavirem je kontraindikováno u pacientů s plicní arteriální hypertenzí (viz bod 4.3).
Inhibitory HMG-CoA reduktázy
Metabolismus inhibitorů HMG-CoA reduktázy simvastatinu a lovastatinu probíhá ve velké míře přes CYP3A, současné užívání ritonaviru se simvastatinem nebo lovastatinem se tudíž nedoporučuje, vzhledem ke zvýšenému riziku myopatie, včetně rhabdomyolýzy. Pokud se ritonavir užívá současně s atorvastatinem, který je v menším rozsahu metabolizován pomocí CYP3A, je rovněž nutná opatrnost a zvážení snížení dávek. Ačkoliv eliminace rosuvastatinu není závislá na CYP3A, bylo při současném užívání rosuvastatinu a ritonaviru hlášeno zvýšení hladin rosuvastatinu. Mechanismus této interakce není jasný, může však být výsledkem inhibice přenašeče. Při současném užívání spolu s ritonavirem, podávaným k optimalizaci farmakokinetiky nebo jako antiretrovirové léčivo, mají být užívány nejnižší možné dávky atorvastatinu nebo rosuvastatinu. Metabolismus pravastatinu a fluvastatinu není závislý na CYP3A a interakce s ritonavirem se nepředpokládají. Pokud je léčba inhibitorem HMG-CoA reduktázy indikována, doporučuje se pravastatin nebo fluvastatin (viz bod 4.5).
Kolchicin U pacientů léčených kolchicinem a silnými inhibitory CYP3A, jako je ritonavir, byly hlášeny život ohrožující a fatální lékové interakce (viz body 4.3 a 4.5). Digoxin
Zvláštní opatrnosti je zapotřebí při předepisování ritonaviru u pacientů užívajících digoxin, protože se předpokládá, že společné podávání ritonaviru s digoxinem povede ke zvýšení hladin digoxinu. Zvýšené hladiny digoxinu se mohou časem snižovat (viz bod 4.5).
U pacientů, kteří při zahájení terapie ritonavirem již digoxin užívají, má být dávka digoxinu snížena na polovinu jejich normální dávky. Tyto pacienty je nutné sledovat pečlivěji než obvykle po dobu několika týdnů po zahájení společného podávání ritonaviru a digoxinu. U pacientů, kteří při zahájení terapie digoxinem již užívají ritonavir, se léčba digoxinem zahajuje více pozvolna než obvykle. Hladiny digoxinu je v tomto období nutné monitorovat intenzivněji než obvykle a podle potřeby dávky upravovat, a to na základě klinických a elektrokardiografických nálezů a dle hladin digoxinu.
Ethinylestradiol
Jestliže je ritonavir, ať už v terapeutických či nízkých dávkách, užíván společně s kontraceptivy, jež obsahují ethinylestradiol, pak pravděpodobně snižuje jejich účinek a mění profil děložního krvácení. Je tedy vhodné zvážit užití bariérové nebo jiné nehormonální formy antikoncepce.
Glukokortikoidy
Souběžné podávání ritonaviru a flutikasonu nebo jiných glukokortikoidů, které jsou metabolizovány izoenzymem CYP3A4, se nedoporučuje, pokud možný přínos léčby nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese (viz bod 4.5).
Trazodon
Při předepisování ritonaviru u pacientů léčených trazodonem je nutná zvláštní opatrnost. Trazodon je substrátem CYP3A4 a předpokládá se, že jeho podávání spolu s ritonavirem povede ke zvýšení hladin trazodonu. V interakčních studiích s jednorázovou dávkou u zdravých dobrovolníků byly pozorovány tyto nežádoucí účinky: nauzea, závratě, hypotenze a synkopa (viz bod 4.5).
Rivaroxaban
Podání ritonaviru se u pacientů užívajících rivaroxaban nedoporučuje vzhledem k riziku zvýšeného krvácení (viz bod 4.5). Riocigvát Souběžné podávání ritonaviru se nedoporučuje vzhledem k možnému zvýšení expozice riocigvátu (viz bod 4.5).
Vorapaxar
Souběžné podávání ritonaviru se nedoporučuje vzhledem k možnému zvýšení expozice vorapaxaru (viz bod 4.5).
Bedachilin
Silné inhibitory CYP3A4, jako jsou inhibitory proteáz, mohou zvýšit expozici bedachilinu, což může zvýšit riziko nežádoucích účinků spojených s bedachilinem. Je proto třeba se kombinaci bedachilinu s ritonavirem vyhnout. Nicméně v případě, že přínos léčby převáží nad rizikem, je nutno dbát při společném podávání bedachilinu s ritonavirem opatrnosti. Je doporučeno častější monitorování elektrokardiogramu a aminotransferáz (viz bod 4.4 a viz souhrn údajů o přípravku pro bedachilin). Delamanid Současné užívání delamanidu se silným inhibitorem CYP3A (ritonavir) může zvýšit expozici k metabolitu delamanidu, což bylo spojováno s prodloužením QTc intervalu. Proto v případě, že je společné podávání delamanidu s ritonavirem považováno za nutné, je doporučeno během celého léčebného období velmi časté monitorování EKG (viz bod 4.5 a viz souhrn údajů o přípravku pro delamanid).
Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky
Výčty interakcí HIV-proteázových inhibitorů, současně užívaných s ritonavirem v nízkých dávkách, jsou závislé na konkrétním současně užívaném proteázovém inhibitoru.
Pro popis mechanismu a možných mechanismů, týkajících se výčtu interakcí jiných PI viz bod 4.5. Seznamte se, prosím, také se souhrnem údajů o přípravku příslušného posíleného PI.
Sachinavir
Ritonavir nemá být užíván v dávkách vyšších než 100 mg dvakrát denně. Ukázalo se, že vyšší dávky ritonaviru jsou spojeny s nárůstem incidence nežádoucích účinků. Společné užívání sachinaviru a ritonaviru vedlo k závažným nežádoucím účinkům, zejména k diabetické ketoacidóze a poruchám jater, zvláště u pacientů s preexistujícím onemocněním jater.
Sachinavir/ritonavir nemá být užíván společně s rifampicinem, vzhledem k riziku těžké hepatotoxicity (projevující se jako zvýšení jaterních aminotrasferáz), jsou-li tyto tři přípravky podávány současně (viz bod 4.5).
Tipranavir
Společné užívání tipranaviru s ritonavirem v dávce 200 mg bylo spojeno s hlášeními klinicky prokázané hepatitidy a dekompenzace jater, včetně fatálních případů. Mimořádné pozornosti je zapotřebí u pacientů se současným chronickým onemocněním hepatitidy B nebo C, neboť u těchto pacientů existuje zvýšené riziko hepatotoxicity.
Ritonavir nemá být užíván v dávkách nižších než 200 mg dvakrát denně, vzhledem k tomu, že může pozměnit spektrum účinků této kombinace.
Fosamprenavir
Společné užívání fosamprenaviru s ritonavirem v dávkách vyšších než 100 mg dvakrát denně nebylo klinicky hodnoceno. Užívání vyšších dávek ritonaviru může pozměnit bezpečnostní profil této kombinace a není tudíž doporučováno.
Atazanavir
Společné užívání atazanaviru s ritonavirem v dávkách vyšších než 100 mg jednou denně nebylo klinicky hodnoceno. Podávání vyšších dávek ritonaviru může pozměnit bezpečnostní profil atazanaviru (kardiální účinky, hyperbilirubinemie) a není tudíž doporučováno. Pouze pokud jsou atazanavir v kombinaci s ritonavirem podávány současně s efavirenzem, lze zvážit zvýšení dávky ritonaviru na 200 mg jednou denně. V tomto případě je nutná pečlivá klinická kontrola. Další informace naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro atazanavir.
Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky nebo jako antiretrovirové léčivo Ritonavir má vysokou afinitu k několika izoformám cytochromu P450 (CYP) a může inhibovat oxidaci s následující posloupností: CYP3A4 > CYP2D6. Současné užívání ritonaviru a léčivých přípravků primárně metabolizovaných prostřednictvím CYP3A může vést ke zvýšení plasmatických koncentrací jiných léčivých přípravků, jež mohou zvyšovat nebo prodlužovat jeho terapeutické a nežádoucí účinky. U vybraných léčivých přípravků (jako např. alprazolam) může inhibiční vliv ritonaviru na CYP3A4 časem klesat. Ritonavir má také vysokou afinitu k P-glykoproteinu a může tento transportér inhibovat. Inhibiční vliv ritonaviru (ať už s či bez jiného proteázového inhibitoru) na aktivitu P-gp může časem klesat (viz digoxin a fexofenadin v tabulce níže „Účinky ritonaviru na neantiretrovirové léčivé přípravky“). Ritonavir může indukovat glukuronidaci a oxidaci, kterou zajišťuje CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19, čímž zvyšuje biotransformaci některých léčivých přípravků metabolizovaných těmito cestami a může vést ke snížení systémové expozice těchto léčivých přípravků, což může snížit nebo zkrátit jejich terapeutický účinek.
Důležité informace, týkající se lékových interakcí při podávání ritonaviru k optimalizaci farmakokinetiky, jsou rovněž obsaženy v souhrnu údajů o přípravku daného současně užívaného proteázového inhibitoru.
Léčivé přípravky, které ovlivňují hladiny ritonaviru
Sérové koncentrace ritonaviru mohou být sníženy při současném užívání rostlinných přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum ), což je dáno indukcí enzymů lékového metabolismu třezalkou tečkovanou. Rostlinné přípravky s obsahem třezalky tečkované proto nesmějí být užívány v kombinaci s ritonavirem. Pokud již pacient užívá třezalku tečkovanou, její užívání má být ukončeno a pokud je to možné, mají se zkontrolovat hladiny viru. Při ukončení léčby třezalkou tečkovanou může dojít k vzestupu hladin ritonaviru. Dávku ritonaviru je pak nutné upravit. Indukční účinek může přetrvávat po dobu nejméně 2 týdnů po ukončení léčby třezalkou tečkovanou (viz bod 4.3).
Sérové hladiny ritonaviru mohou být ovlivněny vybraným současně užívaným léčivým přípravkem (např. delavirdinem, efavirenzem, fenytoinem a rifampicinem). Tyto interakce jsou uvedeny v lékových interakcích v níže uvedené tabulce.
Léčivé přípraky, které jsou ovlivňovány použitím ritonaviru
Interakce mezi ritonavirem a inhibitory proteázy, antiretrovirovými léčivy jinými než jsou inhibitory proteázy a jinými neantiretrovirovými léčivými přípravky jsou vyjmenovány v tabulkách níže.
Interakce s léčivými přípravky - ritonavir s inhibitory proteázy
Současně podávaný léčivý přípravek
Dávka současně podávaného léčivého přípravku (mg)
Dávka přípravku NORVIR (mg)
Hodnocený léčivý přípravek
AUC
Cmin
Amprenavir 600 à 12 hod. 100 à 12 hod. Amprenavir2 ↑ 64% ↑ 5krát Ritonavir zvyšuje sérové hladiny amprenaviru v důsledku inhibice CYP3A4. Klinické studie potvrdily bezpečnost a účinnost amprenaviru v dávce 600 mg dvakrát denně podávaného současně s ritonavirem v dávce 100 mg dvakrát denně. Přípravek Norvir perorální roztok nemá být podáván dětem současně s perorálním roztokem amprenaviru pro riziko toxicity pomocných látek obsažených ve dvou přípravcích. Další informace mohou lékaři nalézt v souhrnu údajů o přípravku pro amprenavir. Atazanavir 300 à 24 hod. 100 à 24 hod. Atazanavir ↑ 86% ↑ 11krát Atazanavir1 ↑ 2krát ↑ 3-7krát Ritonavir zvyšuje sérové hladiny atazanaviru v důsledku inhibice CYP3A4. Klinické studie potvrdily bezpečnost a účinnost atazanaviru v dávce 300 mg jednou denně podávaného současně s ritonavirem v dávce 100 mg jednou denně v léčbě již dříve léčených pacientů. Další informace mohou lékaři nalézt v souhrnu údajů o přípravku pro atazanavir. Darunavir 600 mg, jednorázově 100 à 12 hod. Darunavir ↑ 14krát Ritonavir zvyšuje sérové hladiny darunaviru v důsledku inhibice CYP3A.Darunavir musí být užíván spolu s ritonavirem k zajištění jeho terapeutického účinku. Užívání ritonaviru v dávkách vyšších než 100 mg dvakrát denně spolu s darunavirem nebylo studováno. Další informace naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro darunavir. Fosamprenavir 700 à 12 hod. 100 à 12 hod. Amprenavir ↑2,4krát ↑ 11krát Ritonavir zvyšuje sérové hladiny amprenaviru (pocházejícího z fosamprenaviru) v důsledku inhibice CYP3A4. Fosamprenavir musí být podáván s ritonavirem, aby byl zajištěn jeho léčebný účinek. Klinické studie potvrdily bezpečnost a účinnost fosamprenaviru v dávce 700 mg dvakrát denně podávaného současně s ritonavirem v dávce 100 mg dvakrát denně. Podávání ritonaviru v dávkách vyšších než 100 mg dvakrát denně společně s fosamprenavirem nebylo zkoumáno. Další informace mohou lékaři nalézt v souhrnu údajů o přípravku pro fosamprenavir. Indinavir 800 à 12 hod. 100 à 12 hod. Indinavir3 ↑ 178% ND Ritonavir ↑ 72% ND 400 à 12 hod. 400 à 12 hod. Indinavir3 ↔ ↑ 4krát Ritonavir ↔ ↔ Ritonavir zvyšuje sérové hladiny indinaviru v důsledku inhibice CYP3A4. Vhodné dávkování pro tuto kombinaci s ohledem na účinnost a bezpečnost nebylo stanoveno. Minimálního příznivého účinku na optimalizaci farmakokinetiky zprostředkované ritonavirem je dosaženo při dávkách vyšších než 100 mg dvakrát denně. V případě současného podávání ritonaviru (100 mg dvakrát denně) a indinaviru (800 mg dvakrát denně) dbejte opatrnosti vzhledem ke zvýšenému riziku nefrolitiázy. Nelfinavir 1250 à 12 hod. 100 à 12 hod. Nelfinavir ↑20-39% ND 750, jednorázově 500 à 12 hod. Nelfinavir ↑ 152% ND Ritonavir ↔ ↔ Ritonavir zvyšuje sérové hladiny nelfinaviru v důsledku inhibice CYP3A4. Vhodné dávkování pro tuto kombinaci s ohledem na účinnost a bezpečnost nebylo stanoveno. Minimálního příznivého účinku na optimalizaci farmakokinetiky zprostředkované ritonavirem je dosaženo při dávkách vyšších než 100 mg dvakrát denně. Sachinavir 1000 à 12 hod. 100 à 12 hod. Sachinavir4 ↑ 15krát ↑ 5krát Ritonavir ↔ ↔ 400 à 12 hod. 400 à 12 hod. Sachinavir4 ↑ 17krát ND Ritonavir ↔ ↔ Ritonavir zvyšuje sérové hladiny sachinaviru v důsledku inhibice CYP3A4. Sachinavir má být podáván pouze v kombinaci s ritonavirem. Ritonavir v dávce 100 mg dvakrát denně současně se sachinavirem v dávce 1000 mg dvakrát denně zajišťuje systémovou expozici sachinaviru v průběhu 24 hodin, jež je stejná nebo větší než ta, dosažená sachinavirem v dávce 1200 mg třikrát denně bez užití ritonaviru.
V klinické studii zkoumající vzájemné působení rifampicinu v dávce 600 mg jednou denně a sachinaviru v dávce 1000 mg spolu s ritonavirem v dávce 100 mg dvakrát denně byl u zdravých dobrovolníků po 1 až 5 dnech souběžného podávání těchto přípravků zaznamenán výskyt těžké hepatocelulární toxicity se zvýšením hladin jaterních aminotransferáz, které dosáhly až více než 20násobku horní hranice normy. Vzhledem k riziku těžké hepatotoxicity nemá být tedy sachinavir/ritonavir podáván společně s rifampicinem.
Další informace mohou lékaři nalézt v souhrnu údajů o přípravku pro sachinavir. Tipranavir 500 à 12 hod. 200 à 12 hod. Tipranavir ↑ 11krát ↑ 29krát Ritonavir ↓ 40% ND Ritonavir zvyšuje sérové hladiny tipranaviru v důsledku inhibice CYP3A. Tipranavir musí být podáván s malou dávkou ritonaviru, aby byl zajištěn léčebný účinek. Dávky ritonaviru nižší než 200 mg dvakrát denně nemají být podávány současně s tipranavirem, neboť mohou pozměňovat účinnost této kombinace. Další informace mohou lékaři nalézt v souhrnu údajů o přípravku pro tipranavir. ND: nestanoveno.
Interakce s léčivými přípravky - ritonavir a antiretrovirová léčiva jiná než inhibitory
proteázy
Současně podávaný léčivý přípravek
Dávka současně podávaného léčivého přípravku (mg)
Dávka přípravku NORVIR (mg)
Hodnocený léčivý přípravek
AUC
Cmin
Didanosin 200 à 12 hod. 600 à 12 hod. o 2 hod. později Didanosin ↓ 13% ↔ Vzhledem k tomu, že ritonavir nemá být podáván s jídlem a didanosin má být užíván nalačno, má být mezi užitím těchto dvou látek zachován odstup 2,5 hod. Úprava dávky by neměla být nutná. Delavirdin 400 à 8 hod. 600 à 12 hod. Delavirdin1 ↔ ↔ Ritonavir ↑ 50% ↑ 75% Farmakokinetika delavirdinu se na základě srovnání dřívějších údajů nezdála být ovlivněna ritonavirem. Při současném užívání s delavirdinem lze zvážit snížení dávky ritonaviru. Efavirenz 600 à 24 hod. 500 à 12 hod. Efavirenz ↑ 21% Ritonavir ↑ 17% Vyšší četnost nežádoucích účinků (např. závratě, nauzea, parestézie) a laboratorní změny (zvýšené jaterní enzymy) byly zaznamenány při současném podávání efavirenzu a ritonaviru podávaném jako antiretrovirové léčivo. Maravirok 100 à 12 hod. 100 à 12 hod. Maravirok ↑ 161% ↑ 28% Ritonavir zvyšuje sérové hladiny maraviroku v důsledku inhibice CYP3A. Maravirok může být užíván spolu s ritonavirem ke zvýšení expozice maraviroku. Bližší informace naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro maravirok. Nevirapin 200 à 12 hod. 600 à 12 hod. Nevirapin ↔ ↔ Ritonavir ↔ ↔ Současné podávání ritonaviru a nevirapinu nevede ke klinicky zjevným změnám ve farmakokinetice, jak nevirapinu, tak ritonaviru. Raltegravir 400, v jedné dávce 100 à 12 hod. Raltegravir ↓16% ↓11% Současné podávání ritonaviru a raltegraviru vede k nevelkému snížení hladin raltegraviru. Zidovudin 200 à 8 hod. 300 à 6 hod. Zidovudin ↓ 25% ND Ritonavir může indukovat glukuronidaci zidovudinu, jež vede k mírnému snížení hladin zidovudinu. Úprava dávky není nutná. ND: nestanoveno.
Účinky ritonaviru na současně podávané neantiretrovirové léčivé přípravky
Současně podávaný léčivý přípravek
Dávka současně podávaného léčivého přípravku (mg)
Dávka přípravku NORVIR (mg)
Účinek na AUC současně podávaného léčivého přípravku
Účinek na Cmax současně podávaného léčivého přípravku
Antagonisté
α1-adrenoreceptorů
Alfuzosin Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací alfuzosinu a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3). Deriváty amfetaminu
Amfetamin Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo s velkou pravděpodobností inhibuje CYP2D6 a jako důsledek lze očekávat zvýšení koncentrace amfetaminu a jeho derivátů. Při současném podávání těchto látek a ritonaviru v antiretrovirotických dávkách se doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků (viz bod 4.4). Analgetika
Buprenorfin, norbuprenorfin, glukuronidované metabolity 16 à 24 hod. 100 à 12 hod ↑ 57% ↑ 77% ↑ 33% ↑ 108% ↔ ↔ Zvýšení plasmatických hladin buprenorfinu a jeho aktivního metabolitu nevedlo ke klinicky významným změnám farmakodynamiky u populace opioidy tolerujících pacientů. Z tohoto důvodu není nutná úprava dávkování buprenorfinu nebo ritonaviru, jsou-li tyto dva podávány společně. Pokud je ritonavir užíván v kombinaci s dalším inhibitorem proteázy a buprenorfinem, pak je třeba se s údaji o dávkování seznámit v SmPC daného souběžně užívaného inhibitoru proteázy. Pethidin, piroxikam, dextropropoxyfen Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací pethidinu, piroxikamu a dextropropoxyfenu a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3). Fentanyl
Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A4 a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací fentanylu. Proto se při současném podávání fentanylu a ritonaviru doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků (včetně dechového útlumu). Methadon1
Zvýšení dávek methadonu může být nutné při současném užívání ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky v důsledku indukce glukuronidace. Na základě klinické odpovědi pacienta na léčbu methadonem má být zvážena úprava dávky.
Morfin Hladiny morfinu mohou být sníženy v důsledku indukce glukuronidace současně užívaným ritonavirem podávaným jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky. Antianginózní přípravky
Ranolazin Předpokládá se nárůst koncentrací ranolazinu z důvodu inhibice CYP3A ritonavirem. Současné podávání s ranolazinem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Antiarytmika
Amiodaron, bepridil, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, chinidin Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací amiodaronu, bepridilu, dronedaronu, enkainidu, flekainidu, propafenonu a chinidinu a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3). Digoxin 0,5; v jedné i.v. dávce 300 à 12 hod., 3 dny ↑ 86% ND 0,4; v jedné perorální dávce 200 à 12 hod., 13 dní ↑ 22% ↔ Tato interakce může být způsobena efluxem digoxinu, jež je zprostředkován modifikací P-glykoproteinu ritonavirem podávaným jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky. Zvýšená hladina digoxinu pozorovaná u pacientů užívajících ritonavir se může časem s rozvojem indukce snížit.
Antiastmatika Theofylin1 3 mg/kg à 8 hod. 500 à 12 hod. ↓ 43% ↓ 32% Zvýšené dávkování theofylinu může být nutné při současném podávání ritonaviru v důsledku indukce CYP1A2.
Cytostatika
Afatinib 20 mg, v jedné dávce 200 à 12h/1h před ↑ 48% ↑ 39% 40 mg, v jedné dávce 200 à 12h společné podání ↑ 19% ↑ 4% 40 mg, v jedné dávce 200 à 12h/6h poté ↑ 11% ↑ 5% Sérové koncentrace mohou být zvýšeny vzhledem k BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) a akutní inhibici P-gp ritonavirem. Rozsah zvýšení AUC a Cmax závisí na načasování podávání ritonaviru. Opatrnosti je zapotřebí při společném podávání afatinibu s Norvirem (viz SmPC pro afatinib). Sledujte nežádoucí účinky vztahující se k afatinibu. Ceritinib Sérové koncentrace mohou být zvýšeny vzhledem k inhibici CYP3A a P-gp ritonavirem. Opatrnosti je zapotřebí při společném podávání ceritinibu s Norvirem. Doporučení pro úpravu dávkování naleznete v SmPC pro ceritinib. Sledujte nežádoucí účinky vztahující se k ceritinibu. Dasatinib, nilotinib, vinkristin, vinblastin Sérové koncentrace mohou být zvýšeny, pokud užívány spolu s ritonavirem, což vede k možnému zvýšení incidence nežádoucích účinků. Venetoklax Sérové koncentrace mohou být zvýšeny vzhledem k inhibici CYP3A ritonavirem, což vede ke zvýšenému riziku syndromu nádorového rozpadu na začátku léčby a během úvodní fáze nastavování dávky (viz bod 4.3 a SmPC pro venetoklax). U pacientů, kteří dokončili úvodní fázi nastavení dávky a jsou na stálé denní dávce venetoklaxu, snižte dávku venetoklaxu nejméně o 75 %, pokud je použit se silnými inhibitory CYP3A (informace o dávkování viz SmPC pro venetoklax). Antikoagulancia
Rivaroxaban 10, v jedné dávce 600 à 12 hod. ↑ 153% ↑ 55% Inhibice CYP3A a P-gp vede k zvýšení plasmatických hladin a farmakodynamického účinku rivaroxabanu, což může vést k zvýšenému riziku krvácení. Z tohoto důvodu se podání ritonaviru nedoporučuje u pacientů užívajících rivaroxaban.
Vorapaxar Sérové koncentrace mohou být zvýšeny vzhledem k inhibici CYP3A ritonavirem. Je třeba se vyhnout společnému podávání vorapaxaru a Norviru (viz bod 4.4 a SmPC pro vorapaxar). Warfarin S-warfarin R-warfarin
↓ 33% ↓ 9% ↔ Indukce CYP1A2 a CYP2C9 způsobuje snížení hladin R-warfarinu, zatímco u S-warfarinu podávaného současně s ritonavirem byl zaznamenán malý farmakokinetický účinek. Snížení hladin R-warfarinu může způsobovat pokles antikoagulační účinnosti, a proto se při současném podávání warfarinu a ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky doporučuje sledovat antikoagulační parametry.
Antikonvulziva
Karbamazepin Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky nebo jako antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A4 a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací karbamazepinu. Při současném podávání karbamazepinu a ritonaviru se doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků. Valproát, lamotrigin, fenytoin Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo indukuje oxidaci pomocí CYP2C9 a glukuronidaci, a proto lze očekávat snížení plazmatické koncentrace antikonvulziv. Z tohoto důvodu se při současném podávání těchto léků s ritonavirem doporučuje pečlivé sledování sérových hladin nebo léčebných účinků. Fenytoin může snižovat sérové hladiny ritonaviru. Antidepresiva
Amitriptylin, fluoxetin, imipramin, nortiptylin, paroxetin, sertralin Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo velmi pravděpodobně inhibuje CYP2D6, jako důsledek lze očekávat zvýšení koncentrací imipraminu, amitriptylinu, nortriptylinu, fluoxetinu, paroxetinu či sertralinu. Z tohoto důvodu se při současném podávání těchto léků s ritonavirem doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků (viz bod 4.4). Desipramin 100, v jedné perorální dávce 500 à 12 hod. ↑ 145% ↑ 22% AUC byla snížena o 15% a Cmax 2-hydroxy metabolitu byla snížena o 67%. Snížené dávkování desipraminu se doporučuje při současném užívání ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo.
Trazodon 50, v jedné dávce 200 à 12 hod. ↑ 2,4krát ↑ 34% Zvýšení incidence s trazodonem spojených nežádoucích účinků bylo zaznamenáno při současném podávání ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky. Jestliže je trazodon podáván současně s ritonavirem, pak je třeba užívat tuto kombinaci s opatrností a trazodon zpočátku podávat v nejnižších dávkách a sledovat klinickou odpověď a toleranci.
Léčiva k léčbě dny
Kolchicin Při současném užívání kolchicinu a ritonaviru se očekává vzestup koncentrací kolchicinu. U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater léčených kolchicinem a ritonavirem (inhibice CYP3A4 a P-gp) byly hlášeny život ohrožující a fatální lékové interakce (viz body 4.3 a 4.4). Další informace naleznete v informaci o přípravku pro kolchicin. Antihistaminika
Astemizol, terfenadin Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací astemizolu a terfenadinu a je proto kontraindikováno
(viz bod 4.3).
Fexofenadin Ritonavir může modifikovat P-glykoproteinem zprostředkovaný eflux fexofenadinu, je-li ritonavir podáván jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky, což následně vede ke zvýšení koncentrací fexofenadinu. Zvýšené hladiny fexofenadinu se mohou s rozvojem indukce časem snižovat. Loratadin Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací loratadinu. Proto se při současném podávání loratadinu a ritonaviru doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků. Antiinfektiva
Kyselina fusidová Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací jak kyseliny fusidové, tak ritonaviru a je proto kontraindikováno
(viz bod 4.3). Rifabutin1
desacetyl rifabutin 150 denně 500 à 12 hod. ↑ 4krát
↑ 38krát ↑ 2,5krát
↑ 16krát Vzhledem k velkému zvýšení AUC rifabutinu je současné užití rifabutinu a ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo kontraindikováno
(viz bod 4.3). Snížení dávky rifabutinu na 150 mg 3 krát týdně lze indikovat u vybraných PI při současném podávání ritonaviru k optimalizaci farmakokinetiky. Specifické doporučení o současném podávání inhibitoru proteázy můžete nalézt v souhrnu údajů o přípravku. Je potřeba zvážit použití oficiálních postupů vhodných pro léčbu tuberkulózy u HIV infikovaných pacientů.
Rifampicin Ačkoli rifampicin může indukovat metabolismus ritonaviru, omezené údaje naznačují, že při užívání vysokých dávek ritonaviru (600 mg dvakrát denně) spolu s rifampicinem, je dodatečný indukční efekt rifampicinu (vedle vlastního efektu ritonaviru) malý a při vysokodávkové léčbě ritonavirem nemusí mít na hladiny ritonaviru klinicky významný vliv. Vliv ritonaviru na rifampicin není znám. Vorikonazol 200 à 12 hod. 200 à 12 hod. 400 à 12 hod. 100 à 12 hod. ↓ 82% ↓ 39% ↓ 66% ↓ 24% Současné užití ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo a vorikonazolu je kontraindikováno z důvodu snížení koncentrací vorikonazolu (viz bod 4.3). Vorikonazol se nemá užívat současně s ritonavirem podávaným k optimalizaci farmakokinetiky, pokud zhodnocení poměru přínosu/rizika pro pacienta použití vorikonazolu neodůvodní.
Atovachon Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky indukuje glukuronidaci a jako důsledek lze očekávat snížení plazmatické koncentrace atovachonu. Proto se při současném podávání atovachonu a ritonaviru doporučuje pečlivé sledování sérových hladin nebo léčebných účinků. Bedachilin
Nebyla provedena žádná studie zaměřená na lékové interakce pouze pro ritonavir. Ve studii zaměřené na lékové interakce při jednorázové dávce bedachilinu a opakované dávce lopinaviru/ritonaviru byla hodnota AUC bedachilinu zvýšena o 22 %. Tento nárůst je pravděpodobně způsoben ritonavirem a výraznější účinek může být pozorován při dlouhodobém společném podávání. Vzhledem k riziku nežádoucích účinků souvisejících s bedachilinem je třeba se vyhnout kombinaci s ritonavirem. Pokud přínos převáží nad rizikem, je nutno dbát při společném podávání bedachilinu s ritonavirem opatrnosti. Je doporučeno častější monitorování elektrokardiogramu a aminotransferáz (viz bod 4.4 a viz souhrn údajů o přípravku pro bedachilin). Klarithromycin
metabolit 14-OH klarithromycin 500 à 12 hod. 200 à 8 hod. ↑ 77%
↓ 100% ↑ 31%
↓ 99% V důsledku velkého terapeutického okna klarithromycinu by nemuselo být nutné snižovat dávkování u pacientů s normální renální funkcí. Klarithromycin v dávkách vyšších než 1 g denně nemá být podáván současně s ritonavirem podávaným jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky. U pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba zvážit snížení dávky klarithromycinu: u pacientů s clearance kreatininu 30 až 60 ml/min má být dávka snížena o 50 %, u pacientů s clearance kreatininu nižší než 30 ml/min má být dávka snížena o 75 %.
Delamanid Není k dispozici žádná studie zaměřená na lékové interakce pouze pro ritonavir. V klinické studii u zdravých dobrovolníků zkoumající vzájemné působení delamanidu v dávce 100 mg dvakrát denně a lopinaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denně po dobu 14 dnů byla expozice metabolitu delamanidu DM-6705 zvýšena o 30%. Pokud je společné podávání delamanidu s ritonavirem považováno za nezbytné, je vzhledem k riziku prodloužení QTc intervalu spojenému s DM-6705 doporučeno během celého období léčby delamanidem velmi časté monitorování EKG (viz bod 4.4 a viz souhrn údajů o přípravku pro delamanid). Erythromycin, itrakonazol Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A4 a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací erythromycinu a itrakonazolu. Proto se při současném podávání erythromycinu či itrakonazolu a ritonaviru doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků. Ketokonazol 200 denně 500 à 12 hod. ↑ 3,4krát ↑ 55% Ritonavir inhibuje CYP3A zprostředkovaný metabolismus ketokonazolu. Vzhledem ke zvýšené incidenci gastrointestinálních a hepatálních nežádoucích účinků by mělo být zváženo snížení dávky ketokonazolu při jeho současném užívání s ritonavirem podávaným jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky.
Sulfamethoxazol/ trimethoprim2 800/160, v jedné dávce 500 à 12 hod. ↓ 20% /↑ 20% ↔ Úprava dávkování sulfamethoxazolu/trimethoprimu v průběhu současné léčby ritonavirem by neměla být nutná.
Antipsychotika/neuroleptika
Klozapin, pimozid Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací klozapinu či pimozidu a je proto kontraindikováno
(viz bod 4.3). Haloperidol, risperidon, thioridazin Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo s velkou pravděpodobností inhibuje CYP2D6 a jako důsledek lze očekávat zvýšení koncentrací haloperidolu, risperidonu a thioridazinu. Proto se při současném podávání těchto látek a antiretrovirotických dávek ritonaviru doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků. Lurasidon Předpokládá se nárůst koncentrací lurasidonu z důvodu inhibice CYP3A ritonavirem. Současné podávání s lurasonidem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Kvetiapin Kvůli inhibici CYP3A ritonavirem je očekáváno zvýšení koncentrací kvetiapinu. Současné podávání Norviru a kvetiapinu je kontraindikováno, protože může zvýšit toxicitu spojenou s kvetiapinem (viz bod 4.3). β2-antagonisté (dlouhodobě působící)
Salmeterol Ritonavir inhibuje CYP3A4 a následkem toho lze očekávat významný vzestup plasmatických koncentrací salmeterolu. Z tohoto důvodu se současné podávání nedoporučuje. Antagonisté kalciových kanálů
Amlodipin, diltiazem, nifedipin Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A4 a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací antagonistů kalciových kanálů. Při současném podávání těchto látek a ritonaviru se doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků. Antagonisté endotelinových receptorů
Bosentan Při současné užívání bosentanu a ritonaviru může u bosentanu dojít ke zvýšení jeho maximální koncentrace v ustáleném stavu (Cmax) a plochy pod křivkou (AUC). Riocigvát Sérové koncentrace mohou být zvýšeny vzhledem k inhibici CYP3A a P-gp ritonavirem. Společné podávání riocigvátu s Norvirem se nedoporučuje (viz bod 4.4 a viz SmPC pro riocigvát). Námelové alkaloidy
Dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací námelových alkaloidů a je proto kontraindikováno
(viz bod 4.3). GI prokinetika Cisaprid Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací cisapridu a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3). Inhibitory HCV proteázy
Simeprevir 200 à den 100 à 12 hod. ↑ 7,2krát ↑ 4,7krát Ritonavir zvyšuje plazmatickou koncentraci simepreviru jako důsledek inhibice CYP3A4. Současné podání ritonaviru a simepreviru se nedoporučuje. Inhibitory HMG Co-A reduktázy
Atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin Plazmatické koncentrace inhibitorů HMG-CoA reduktázy, jež jsou významně závislé na metabolismu pomocí CYP3A, jako je lovastatin a simvastatin, budou výrazně zvýšeny při současném užívání s ritonavirem podávaným jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky. Protože zvýšené koncentrace lovastatinu a simvastatinu mohou predisponovat ke vzniku myopatie včetně rhabdomyolýzy, je kombinace těchto léčivých látek s ritonavirem kontraindikována (viz bod 4.3). Atorvastatin je méně závislý na metabolismu CYP3A. Zatímco eliminace rosuvastatinu není závislá na CYP3A, bylo při současném užívání rosuvastatinu a ritonaviru hlášeno zvýšení hladin rosuvastatinu. Mechanismus této interakce není jasný, může však být výsledkem inhibice přenašeče. Při použití v kombinaci s ritonavirem podávaným k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirového léčiva má být užívána nejnižší možná dávka atorvastatinu nebo rosuvastatinu. Metabolismus pravastatinu a fluvastatinu není závislý na CYP3A a interakce s ritonavirem nejsou očekávány. Je-li indikována léčba inhibitory HMG-CoA reduktázy, doporučuje se pravastatin nebo fluvastatin. Hormonální kontraceptiva
Ethinylestradiol 50 mikrogramů, v jedné dávce 500 à 12 hod. ↓ 40% ↓ 32% V důsledku snížení koncentrací ethinylestradiolu při současném užívání ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky má být používána bariérová nebo nehormonální forma antikoncepce. Ritonavir pravděpodobně mění profil děložního krvácení a snižuje účinnost kontraceptiv obsahujících estradiol (viz bod 4.4).
Imunosupresiva
Cyklosporin, takrolimus, everolimus Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A4 a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací cyklosporinu, takrolimu nebo everolimu. Proto je při současném podávání těchto látek a ritonaviru doporučováno pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků. Inhibitory fosfodiesterázy (PDE5) Avanafil
Sildenafil 50, v jedné dávce 600 à 12 hod. ↑ 13krát ↑ 2,4krát Současné užití avanafilu s ritonavirem je kontraindikováno (viz bod 4.3). 100, v jedné dávce 500 à 12 hod. ↑ 11krát ↑ 4krát Při současném podávání sildenafilu k léčbě erektilní dysfunkce a ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky je zapotřebí opatrnosti a dávky sildenafilu nemají v žádném případě přesáhnout 25 mg za 48 hodin (viz také bod 4.4). Současné podávání sildenafilu a ritonaviru je kontraindikováno
u pacientů s plicní hypertenzí (viz bod 4.3).
Tadalafil 20, v jedné dávce 200 à 12 hod. ↑ 124% ↔ Je třeba věnovat pozornost současnému užití tadalafilu k léčbě erektilní dysfunkce a ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky při současném snížení dávek na ne více než 10 mg tadalafilu každých 72 hodin spolu se zvýšeným sledováním nežádoucích účinků (viz bod 4.4).
Pokud je tadalafil v kombinaci s ritonavirem užíván u pacientů s plicní arteriální hypertenzí, je nutné seznámit se se souhrnem údajů o přípravku pro tadalafil.
Vardenafil 5, v jedné dávce 600 à 12 hod. ↑ 49krát ↑ 13krát Současné užití vardenafilu s ritonavirem je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Sedativa/hypnotika
Klorazepát, diazepam, estazolam, flurazepam, perorálně a parenterálně podaný midazolam Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací klorazepátu, diazepamu, estazolamu a flurazepamu a je proto kontraindikováno (viz bod 4.3). Midazolam je rozsáhle metabolizován pomocí CYP3A4. Společné podání s přípravkem Norvir může způsobit vysoký vzestup koncentrace tohoto benzodiazepinu. Nebyla provedena žádná studie zaměřená na lékové interakce pro společné podávání přípravku Norvir s benzodiazepiny. Na základě údajů u jiných inhibitorů CYP3A4 lze očekávat, že plazmatické koncentrace midazolamu budou výrazně vyšší, je-li midazolam podáván perorálně. Proto nemá být přípravek Norvir podáván spolu s perorálním midazolamem (viz bod 4.3), zatímco při společném podávání přípravku Norvir s parenterálním midazolamem je nutná opatrnost. Údaje o společném podávání parenterálního midazolamu s jinými inhibitory proteázy naznačují možnost 3 - 4násobného zvýšení hladin midazolamu v plazmě. Společné podání přípravku Norvir s parenterálním midazolamem má být prováděno na jednotce intenzivní péče (JIP) nebo v podobných podmínkách, které zajistí pečlivé klinické sledování a příslušnou léčbu v případě respirační deprese a/nebo prodloužené sedace. Je nutno zvážit úpravu dávky midazolamu, zejména podává-li se více než jedna dávka. Triazolam 0,125, v jedné dávce 200; 4 dávky ↑ >20 krát ↑ 87% Společné užívání s ritonavirem vede s velkou pravděpodobností ke zvýšení plazmatických koncentrací triazolamu a je proto kontraindikováno
(viz bod 4.3).
Pethidin
Metabolit norpethidin 50, v jedné perorální dávce 500 à 12 hod. ↓ 62%
↑ 47% ↓ 59%
↑ 87% Užívání pethidinu s ritonavirem je kontraindikováno v důsledku zvýšených koncentrací metabolitu pethidinu, čili norpethidinu, který má jak analgetické, tak stimulační účinky na CNS. Zvýšené koncentrace norpethidinu mohou zvyšovat riziko jeho působení na CNS (např. záchvaty), viz bod 4.3.
Alprazolam 1, v jedné dávce 200 à 12 hod.; 2 dny ↑2,5 krát ↔ 500 à 12 hod., 10 dní ↓ 12% ↓ 16% Metabolismus alprazolamu byl po zahájení terapie ritonavirem inhibován. Po 10 dnech užívání ritonaviru u něj již nebyly žádné inhibiční účinky pozorovány. Dbejte zvýšené pozornosti v průběhu prvních několika dní současného podávání alprazolamu a ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky, než dojde k rozvoji indukce metabolismu alprazolamu.
Buspiron Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací buspironu. Proto se při současném podávání buspironu a ritonaviru doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků. Hypnotika
Zolpidem 5 200; 4 dávky ↑ 28% ↑ 22% Zolpidem a ritonavir mohou být podávány současně při pečlivém sledování případných nadměrných sedativních účinků.
Přípravky k odvykání kouření
Bupropion 150 100 à 12 hod. ↓ 22% ↓ 21% 150 600 à 12 hod. ↓ 66% ↓ 62% Bupropion je primárně metabolizován prostřednictvím CYP2B6. Při současném užívání bupropionu spolu s opakovaným podáváním ritonaviru lze očekávat snížení hladin bupropionu. Tyto účinky pravděpodobně způsobuje indukce metabolismu bupropionu. Nicméně, protože u ritonaviru byla pozorována inhibice CYP2B6 in vitro
, doporučené dávky bupropionu nemají být překročeny. Na rozdíl od dlouhodobého podávání ritonaviru, nebyla při krátkodobém užívání nízkých dávek ritonaviru (200 mg dvakrát denně po dobu 2 dní) pozorována žádná významná interakce s bupropionem, předpokládané snížení koncentrací bupropionu může mít nástup několik dní po zahájení současného užívání ritonaviru.
Steroidy Inhalační, injekční nebo intranasální flutikason-propionát, budesonid, triamcinolon Systémové účinky kortikosteroidů, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese (ve výše uvedené studii bylo zjištěno, že plazmatické hladiny kortizolu byly sníženy o 86 %) byly hlášeny u pacientů léčených ritonavirem a inhalačním nebo intranasálně podaným flutikason- propionátem. Ty se rovněž mohou vyskytovat při léčbě jinými kortikosteroidy metabolizovanými cestou CYP3A, např. budesonidem a triamcinolonem. Následkem toho se souběžné užívání ritonaviru podávaného jako antiretrovirové léčivo či k optimalizaci farmakokinetiky a těchto glukokortikoidů nedoporučuje, pokud možný přínos léčby nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy (viz bod 4.4). Je nutné zvážit snížení dávky glukokortikoidu spolu s pečlivým sledováním místních a celkových účinků nebo použít glukokortikoidy, které nejsou metabolizovány CYP3A4 (např. beklometason). Navíc je možné, že při vysazování glukokortikoidů bude nutné jejich dávku postupně snižovat pomaleji (po delší dobu) než obvykle.
Dexamethason Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky či jako antiretrovirové léčivo inhibuje CYP3A a jako důsledek lze očekávat zvýšení plazmatických koncentrací dexamethasonu. Proto se při současném podávání dexamethasonu a ritonaviru doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků. Prednisolon 20 200 à 12 hod. ↑ 28 % ↑ 9 % Při současném podávání prednisolonu a ritonaviru se doporučuje pečlivé sledování léčebných a nežádoucích účinků. Hodnota AUC metabolitu prednisolonu se zvýšila o 37 % po 4 dnech podávání spolu s ritonavirem, resp. o 28 % po 14 dnech podávání. ND: nestanoveno
Kardiologické a neurologické příhody byly popsány při současném podávání ritonaviru s disopyramidem, mexiletinem nebo nefezadonem. Nelze proto vyloučit možné lékové interakce.
Vzhledem k tomu, že mimo výše jmenované interakce je ritonavir navíc silně vázán na bílkoviny, je třeba zvážit možnost zvýšení jeho terapeutických nebo toxických účinků při jeho vytěsnění z vazby na bílkoviny jiným současně podaným léčivým přípravkem. Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky Důležité informace, týkající se lékových interakcí v situaci, kdy je ritonavir užíván k optimalizaci farmakokinetiky jsou také obsaženy v souhrnu údajů o přípravku současně užívaného proteázového inhibitoru.
Inhibitory protonové pumpy a antagonisté H2- receptorů
Inhibitory protonové pumpy a antagonisté H2- receptorů (např. omeprazol nebo ranitidin) mohou snižovat koncentrace současně užívaných proteázových inhibitorů. Specifické informace, týkající se vlivu současného užívání přípravků na překyselení žaludku naleznete v souhrnu údajů o přípravku daného současně užívaného proteázového inhibitoru. Na základě interakčních studií s proteázovými inhibitory a přidaným ritonavirem (lopinavir/ritonavir, atazanavir) lze říci, že i přes mírné změny expozice (přibližně 6 - 18%), současné užívání omeprazolu nebo ranitidinu účinnost ritonaviru, užívaného k optimalizaci farmakokinetiky, významně neovlivňuje.
Těhotenství V těhotenství bylo působení ritonaviru vystaveno velké množství těhotných žen (6 100 živě narozených dětí). Z nich bylo 2 800 živě narozených dětí vystaveno jeho působení v prvním trimestru. Tyto údaje se z velké většiny vztahují k expozici ritonaviru, kdy byl užíván v kombinované terapii a nikoli v jeho terapeutických dávkách, ale v nižším dávkovacím schématu jakožto prostředek k optimalizaci farmakokinetiky jiných PI. Tyto údaje nenaznačují vzestup v počtu defektů u narozených dětí ve srovnání s počty defektů u dětí v běžné populaci, které eviduje registr vrozených vad. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek Norvir může být používán v průběhu těhotenství, pokud je to klinicky potřebné.
Ritonavir negativně ovlivňuje účinek perorálních kontraceptiv. Během léčby je proto třeba používat jinou, účinnou a bezpečnou antikoncepci.
Kojení Omezené publikované údaje uvádějí, že ritonavir je přítomen v mateřském mléce.
Nejsou k dispozici žádné informace o vlivu ritonaviru na kojené dítě nebo o vlivu léčiva na tvorbu mléka. Z důvodu možnosti (1) přenosu HIV (u HIV negativních dětí), (2) rozvoje virové rezistence (u HIV pozitivních dětí) a (3) závažných nežádoucích účinků u kojených dětí nemají ženy infikované HIV kojit děti za žádných okolností, pokud užívají přípravek Norvir.
Fertilita Nebyl zjištěn žádný účinek ritonaviru na fertilitu. Studie provedené na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky ritonaviru na fertilitu (viz bod 5.3).
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Závratě jsou známým nežádoucím účinkem, který je třeba vzít v úvahu při řízení motorových vozidel a obsluze strojů.
Souhrnný bezpečnostní profil Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky
Nežádoucí účinky spojené s užíváním ritonaviru k optimalizaci farmakokinetiky závisí na konkrétním současně užívaném PI. S informacemi o nežádoucích účincích se seznamte v souhrnu údajů o přípravku daného současně užívaného PI.
Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo
Nežádoucí účinky u dospělých pacientů, hlášené z klinických studií a po uvedení přípravku na trh
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky u pacientů, užívajících ritonavir samostatně nebo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky, byly gastrointestinální nežádoucí účinky (včetně průjmu, nauzey, zvracení, bolestí břicha (epi- a hypogastria), neurologické poruchy (včetně parestézie a orální parestézie) a únava/astenie.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Byly hlášeny následující nežádoucí účinky střední až silné/výrazné intenzity s možným nebo pravděpodobným vztahem k ritonaviru. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti na: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 do < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Nežádoucí účinky, u nichž je uvedena neznámá frekvence výskytu, byly zjištěny ve sledování po uvedení přípravku na trh.
Nežádoucí účinky u dospělých pacientů z klinických studií a po uvedení přípravku na trh
Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek Poruchy krve a lymfatického systému Časté
Méně časté
Pokles počtu leukocytů, pokles koncentrace hemoglobinu, pokles počtu neutrofilů, zvýšení počtu eosinofilů, trombocytopenie
Vzestup počtu neutrofilů
Poruchy imunitního systému Časté
Vzácné Hypersenzitivita včetně kopřivky a otoku obličeje
Anafylaxe
Poruchy metabolismu a výživy Časté
Méně časté
Vzácné
Hypercholesterolemie, hypertriacylglycerolemie, dna, edém a periferní edém, dehydratace (obvykle spojená s gastrointestinálními symptomy)
Diabetes mellitus
Hyperglykemie
Poruchy nervového systému Velmi časté
Časté
Dysgeuzie, orální a periferní parestézie, bolest hlavy, závrať, periferní neuropatie
Nespavost, úzkost, zmatenost, poruchy pozornosti, synkopa, záchvaty
Poruchy oka Časté Rozmazané vidění Srdeční poruchy Méně časté Infarkt myokardu Cévní poruchy Časté
Hypertenze, hypotenze včetně ortostatické hypotenze, chladná akra končetin Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté Faryngitida, orofaryngeální bolest, kašel Gastrointestinální poruchy Velmi časté
Časté Bolest břicha (epi- a hypogastria), nauzea, průjem (včetně závažného, s elektrolytovou dysbalancí), zvracení, dyspepsie
Anorexie, flatulence, ulcerace v ústní dutině, gastrointestinální krvácení, gastroesofageální refluxní choroba, pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest Časté Hepatitis (včetně zvýšení AST, ALT, GGT), zvýšení bilirubinu v krvi (včetně žloutenky)
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté
Časté
Vzácné Pruritus, vyrážka (včetně erytematózní a makulopapulární)
Akné
Stevens-Johnsonův syndrom, Toxická epidermální nekrolýza (TEN)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté
Časté Artralgie a bolest zad
Myozitida, rhabdomyolýza, myalgie, myopatie/zvýšení CPK
Poruchy ledvin a močových cest Časté
Méně časté Zvýšené močení, porucha ledvin (např. oligurie, zvýšení kreatininu)
Akutní renální selhání
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté Menoragie Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté
Časté Únava včetně astenie, zrudnutí, pocity horka
Horečka, úbytek tělesné hmotnosti
Vyšetření Časté
Méně časté Zvýšení amylázy, pokles koncentrace volného a celkového thyroxinu
Zvýšení glykemie, zvýšení koncentrace magnesia, zvýšení alkalické fosfatázy
Popis vybraných nežádoucích účinků
U pacientů užívajících ritonavir samotný nebo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky se vyskytlo zvýšení jaterních aminotransferáz na hodnoty vyšší než je pětinásobek horní hranice normálních hodnot, klinická hepatitida a žloutenka.
Metabolické parametry Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4). Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byla hlášena také autoimunitní onemocnění (jako je Gravesova choroba); avšak doba do jejich nástupu je více variabilní, mohou se vyskytnout v průběhu mnoha měsíců od zahájení léčby (viz bod 4.4).
U pacientů léčených ritonavirem byla pozorována pankreatitida, a to i u těch, u nichž došlo k rozvoji hypertriacylglycererolemie. V některých případech mělo toto onemocnění až fatální průběh. Pacienti s pokročilou formou HIV mohou mít riziko zvýšení triacylglycerolů a pankreatitidy.
Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Bezpečnostní profil přípravku Norvir u dětí ve věku 2 let a starších je podobný jako u dospělých.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Symptomy Zkušeností s předávkováním člověka ritonavirem je málo. Jeden pacient během klinických zkoušek užíval 1500 mg/den ritonaviru po dva dny. Pociťoval parestezie, které zmizely po snížení dávek. Byl hlášen případ renálního selhání s eosinofilií.
Známky toxicity pozorované u zvířat (myší a potkanů) zahrnovaly sníženou aktivitu, ataxii, dyspnoe a třes.
Léčba Při předávkování ritonavirem neexistuje specifické antidotum. Léčba předávkování má spočívat v základních podpůrných opatřeních, jako je monitorování základních životních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. Vzhledem k charakteru rozpustnosti a možnosti vylučování střevem je doporučováno provést gastrointestinální laváž a podat živočišné uhlí. Protože ritonavir je metabolizován hlavně játry a je značně vázán na bílkoviny, je málo pravděpodobné, že by dialýzou bylo odstraněno signifikantní množství léku.
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory proteáz, ATC kód: J05AE03
Ritonavir podávaný k optimalizaci farmakokinetiky
Ritonavirem indukované vystupňování farmakokinetiky vychází z působení ritonaviru jakožto silného inhibitoru metabolismu zprostředkovaného CYP3A. Stupeň zvýšení závisí na cestě, kterou je daný současně užívaný proteázový inhibitor metabolizován a na zásahu současně užívaného proteázového inhibitoru do metabolismus ritonaviru. Maximální inhibice metabolismu současně užívaného proteázového inhibitoru je obecně dosaženo při užití ritonaviru v dávkách od 100 mg denně do 200 mg dvakrát denně a závisí na současně užívaném proteázovém inhibitoru. Další informace o účincích ritonaviru na metabolismus současně užívaného proteázového inhibitoru viz bod 4.5 a také se s nimi seznamte v souhrnu údajů o přípravku příslušného současně užívaného PI.
Ritonavir podávaný jako antiretrovirové léčivo
Ritonavir je perorálně účinný peptidomimetický inhibitor aspartyl proteáz HIV-1 a HIV-2. Inhibice HIV proteázy znemožňuje enzymu zpracovat polyproteinový prekurzor gag-pol, což vede k produkci HIV partikulí nezralé morfologie, které nejsou schopné zahájit další cykly infekce. Ritonavir působí selektivně na HIV proteázy a je jen slabě účinný na lidské aspartyl proteázy.
Ritonavir byl prvním proteázovým inhibitorem (schválen v roce 1996), jehož účinnost byla prokázána ve studii s klinickými výstupy. Nicméně z důvodu schopnosti ritonaviru působit inhibičně na metabolismus, je v klinické praxi užíván převážně k optimalizaci farmakokinetiky jiných proteázových inhibitorů (viz bod 4.2). Projevy na elektrokardiogramu
QTcF interval byl hodnocen v randomizované, placebem a aktivní látkou (moxifloxacin v dávce 400 mg denně) kontrolované zkřížené studii u 45 zdravých dospělých jedinců; přičemž bylo ve dni 3 provedeno 10 měření v rozmezí 12 hodin. Maximální průměrná odchylka QTcF intervalu (při 95% horní hranici spolehlivosti) byla u pacientů užívajících placebo 5,5 v porovnání se 7,6 u pacientů, jež užívali ritonavir v dávce 400 mg dvakrát denně. Expozice ritonaviru ve dni 3 byla přibližně 1,5 krát vyšší než ta, která byla pozorována v ustáleném stavu při dávkování 600 mg dvakrát denně. U žádného ze subjektů nedošlo ke zvýšení QTcF o ≥ 60 ms oproti výchozímu stavu nebo k překročení QTcF intervalu přes potenciálně klinicky významnou hranici 500 ms.
Mírné prodloužení PR intervalu bylo také pozorováno u subjektů užívajících ritonavir ve stejné studii ve dni 3. Průměrné odchylky PR intervalu od výchozí hodnoty se ve 12hodinovém intervalu po podání pohybovaly v rozmezí 11,0 až 24,0 ms. Maximální PR interval dosahoval 252 ms, současně nebyla pozorována žádná srdeční blokáda druhého nebo třetího stupně (viz bod 4.4).
Rezistence
In vitro
byly od pacientů léčených terapeutickými dávkami ritonaviru vyselektovány a izolovány ritonavir-rezistentní klony HIV-1. Redukce antiretrovirální aktivity ritonaviru je primárně spojena s mutací proteázy V82 A/F/T/S a I84V. Nahromadění jiných mutací genu proteázy (včetně těch na pozicích 20, 33, 36, 46, 54, 71 a 90) může také přispět k rezistenci na ritonavir. Obecně lze říci, že pokud dojde k nahromadění mutací, jež jsou spojeny s rezistencí na ritonavir, může citlivost k jiným vybraným PI v důsledku zkřížené rezistence klesat. Seznamte se se specifickými údaji týkajícími se mutací proteázy, jež jsou spojeny se sníženou odpovědí na tyto léčivé látky v souhrnu údajů o přípravku či v oficiálních kontinuálně aktualizovaných zprávách, týkajících se ostatních proteázových inhibitorů.
Klinické farmakodynamické údaje
V několika studiích na HIV-1 infikovaných pacientech byly posuzovány účinky ritonaviru (samotného nebo v kombinaci s jiným antiretrovirotikem) na některé biologické ukazatele aktivity onemocnění, jako je počet CD4 lymfocytů a množství virové RNA. Nejvýznamnější z nich jsou uvedeny dále.
Užití u dospělých
Během kontrolované studie, dokončené v roce 1996, s ritonavirem jakožto aditivní terapií HIV-1 infikovaných pacientů intenzivně léčených nukleosidovými analogy s počtem CD4 lymfocytů < 100 buněk/µl došlo ke snížení mortality a příznaků onemocnění AIDS. Výchozí hladina HIV RNA se v průběhu 16 týdnů změnila v průměru o -0,79 log10 (maximální průměrný pokles: 1,29 log10) ve skupině užívající ritonavir. V kontrolní skupině to bylo -0,01 log10. Nejčastěji užívanými nukleosidy byly v této studii zidovudin, stavudin, didanosin a zalcitabin.
Ritonavir sám nebo v kombinaci se zidovudinem snížil virovou nálož v plazmě a zvýšil počet CD4 lymfocytů ve studii, dokončené v roce 1996, u pacientů s méně pokročilou HIV-1 infekcí (200-500 CD4 buněk/µl), kteří předtím nedostávali antiretrovirovou léčbu. Průměrná změna výchozí hladiny HIV RNA za 48 týdnů byla ve skupině léčené jen ritonavirem -0,88 log10 oproti -0,66 log10 ve skupině léčené kombinací ritonaviru se zidovudinem a oproti -0,42 log10 při podávání samotného zidovudinu.
Pokračování v léčbě ritonavirem je však nutno vyhodnotit podle virové nálože, vzhledem k možnosti vzniku náhlé rezistence, jak je popsáno v bodě 4.1 Terapeutické indikace.
Užití v pediatrii
V otevřené studii, dokončené v roce 1998, u klinicky stabilních dětí infikovaných virem HIV byl zjištěn po 48 týdenní léčbě signifikantní rozdíl (p = 0,03) v detekovatelných hladinách RNA při užití léčebného režimu se třemi léky (ritonavir, zidovudin a lamivudin).
Ve studii, dokončené v roce 2003, byl u 50 dětí ve věku od 4 týdnů do 2 let, infikovaných HIV-1, dosud neléčených proteázovými inhibitory a lamivudinem, ritonavir užíván v dávkách 350 nebo 450 mg/m2 každých 12 hodin společně se zidovudinem v dávce 160 mg/m2 každých 8 hodin a lamivudinem v dávce 4 mg/kg každých 12 hodin. V intent-to-treat analýzách dosáhlo 72% pacientů snížení HIV-1 RNA v plazmě na ≤ 400 kopií/ml v 16. týdnu a 36% pacientů tohoto výsledku ve
Ve studii dokončené v roce 2000 byl 76 HIV-1 pozitivním dětem ve věku 6 měsíců až 12 let, které nebyly předtím proteázovými inhibitory či lamivudinem a/nebo stavudinem léčeny, podáván ritonavir v dávce 350 nebo 450 mg/m2 každých 12 hodin současně s lamivudinem a stavudinem. Dle analýz „Intent to treat“ (analýza podle původního léčebného záměru) došlo v týdnu 48 u 50% dětí ve skupině užívající dávku 350 mg/m2 a u 57% dětí ve skupině užívající dávku 450 mg/m2 ke snížení počtu kopií HIV-1 RNA v plasmě na ≤ 400 kopií/ml.
Absorpce Dosud nebylo možné stanovit rozsah absorpce a absolutní biologickou dostupnost, neboť neexistuje parenterální forma ritonaviru. Farmakokinetika opakovaných dávek ritonaviru byla sledována u HIV pozitivních nehladovějících dospělých dobrovolníků. Akumulace ritonaviru je po opakovaných dávkách o něco nižší, než by se očekávalo podle parametrů jedné dávky. Je to způsobeno nárůstem zdánlivé clearance (Cl/F) v závislosti na dávce a na čase. Hladina ritonaviru po čase klesla nejspíše indukcí enzymů, ale do konce 2. týdne se stabilizovala. Čas, potřebný k dosažení maximální koncentrace (Tmax), zůstával konstantní i se stoupající dávkou přibližně na 4 hodinách. Renální clearance byla v průměru nižší než 0,1 l/hod a byla poměrně stabilní v celém dávkovacím rozmezí.
Farmakokinetické parametry, které byly pozorovány v různých dávkovacích režimech samostatně podaného ritonaviru, jsou uvedeny v tabulce níže. Plasmatické koncentrace ritonaviru jsou po podání jednorázové dávky100 mg po jídle stejné, jako koncentrace po podání měkkých tobolek v dávce 100 mg po jídle.
Rozpis dávkovacích režimů ritonaviru
100 mg jednou denně 100 mg dvakrát denně1 200 mg jednou denně 200 mg dvakrát denně 600 mg dvakrát denně Cmax (µg/ml) 0,84 ± 0,39 0,89 3,4 ± 1,3 4,5 ± 1,3 11,2 ± 3,6 Ctmin (µg/ml) 0,08 ± 0,04 0,22 0,16 ± 0,10 0,6 ± 0,2 3,7 ± 2,6 AUC12 nebo 24 hod (µg.hod/ml) 6,6 ± 2,4 6,2 20,0 ± 5,6 21,92 ± 6,48 77,5 ± 31,5 t1/2 (hod) ∼5 ∼5 ∼4 ∼8 ∼3 až 5 Cl/F (l/hod) 17,2 ± 6,6 16,1 10,8 ± 3,1 10,0 ± 3,2 8,8 ± 3,2 1Hodnoty jsou uvedeny ve formě aritmetických průměrů. Poznámka: ritonavir byl ve všech uvedených dávkovacích režimech podáván po jídle.
Vliv potravy na perorální absorpci Jídlo lehce snižuje biologickou dostupnost tabletové formy přípravku Norvir. Podání jednorázové dávky 100 mg přípravku Norvir tablety spolu se středně tučným jídlem (875 kcal, 31% kalorií z tuku) nebo vysoce tučným jídlem (907 kcal, 52% kalorií z tuku) bylo spojeno s mírným poklesem o 20-23% AUC a Cmax ritonaviru.
Distribuce Po jedné dávce 600 mg činí zdánlivý distribuční objem (VB/F) ritonaviru přibližně 20-40 l. Vazba ritonaviru na bílkoviny lidské plazmy byla zhruba 98-99% a je konstantní v rozmezí koncentrací 1,0-100 µg/ml. Ritonavir se váže se srovnatelnou afinitou ke kyselému α1-glykoproteinu (AAG) a lidskému sérovému albuminu (HSA).
Studie tkáňové distribuce u potkanů pomocí 14C značeného ritonaviru prokázaly nejvyšší koncentrace v játrech, nadledvinkách, pankreatu, ledvinách a štítné žláze. Hodnoty poměru distribuce v tkáních a plazmě okolo 1, které byly naměřené v lymfatických uzlinách potkanů, potvrzují distribuci ritonaviru do lymfatického systému. Do mozku ritonavir proniká minimálně.
Metabolismus Bylo zjištěno, že ritonavir je silně metabolizován hepatálním systémem cytochromu P450, primárně skupinou isozymů CYP3A a v menší míře izoformou CYP2D6. Studie na zvířatech, jakož i pokusy s lidskými jaterními mikrozomy in vitro naznačují, že ritonavir se primárně metabolizuje oxidativní cestou. U lidí byly zjištěny 4 metabolity ritonaviru. Hlavním z nich je izopropylthiazolový oxidační metabolit (M-2), který má srovnatelnou antivirovou aktivitu jako výchozí léčivý přípravek. Hodnota AUC tohoto metabolitu však činila přibližně 3% AUC výchozího léčivého přípravku.
Podání nízkých dávek ritonaviru vedlo k silnému ovlivnění farmakokinetiky jiných inhibitorů proteázy (a dalších přípravků metabolizovaných systémem CYP3A4), přičemž ostatní inhibitory proteázy mohou ovlivňovat farmakokinetiku ritonaviru (viz bod 4.5).
Eliminace Studie u lidí s radioizotopicky značeným ritonavirem dokázaly, že je primárně vylučován hepatobiliárním systémem; přibližně 86% radioizotopu bylo zachyceno ve stolici. Část vyloučeného radioizotopu je považována za neabsorbovaný ritonavir. V těchto studiích nebylo zjištěno, že by ledviny byly hlavní cestou vylučování ritonaviru. Tyto nálezy jsou ve shodě s pokusy na zvířatech.
Zvláštní skupiny pacientů
Mezi muži a ženami nebyly zaznamenány klinicky významné rozdíly v AUC nebo Cmax. Farmakokinetické parametry ritonaviru nebyly statisticky významně svázané s tělesnou hmotností nebo aktivní tělesnou hmotou. Je-li ritonavir podáván v dávkách 100 mg v kombinaci s lopinavirem nebo je podáván ve vyšších dávkách samostatně bez jiného proteázového inhibitoru, jsou plazmatické expozice ritonaviru u pacientů ve věku 50 - 70 let srovnatelné s těmi, které byly pozorovány u mladších pacientů.
Pacienti s poruchou funkce jater
Po opakovaném podávání ritonaviru zdravým dobrovolníkům (500 mg dvakrát denně) a osobám s lehkou až středně těžkou poruchou jater (Child Pugh třída A a B, 400 mg dvakrát denně) se mezi těmito dvěma skupinami nelišila významně expozice ritonaviru po normalizaci dávky.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Farmakokinetika ritonaviru nebyla u pacientů s poruchou funkce ledvin studována. Jelikož je renální clearance ritonaviru zanedbatelná, nelze u pacientů s postižením ledvin očekávat změny v celkové tělesné clearance.
Pediatričtí pacienti
Farmakokinetické parametry ritonaviru v ustáleném stavu byly zjišťovány u dětí starších dvou let infikovaných HIV virem, které dostávaly dávky od 250 mg/m2 dvakrát denně do 400 mg/m2 dvakrát denně. Zjištěné koncentrace po podávání 350-400 mg/m2 ritonaviru dvakrát denně byly u dětských pacientů srovnatelné s koncentracemi, které byly zjištěny u dospělých osob, které dostávaly 600 mg ritonaviru (přibližně 330 mg/m2) dvakrát denně. Perorální clearance ritonaviru (Cl/F/m2) byla u pediatrických pacientů starších 2 let ve všech dávkovacích režimech přibližně 1,5 až 1,7 krát vyšší, než u dospělých subjektů.
Farmakokinetické parametry ritonaviru v ustáleném stavu byly hodnoceny u HIV infikovaných dětí ve věku do 2 let, jimž byly podávány dávky od 350 mg/m2 dvakrát denně do 450 mg/m2 dvakrát denně. Koncentrace ritonaviru, získané v této studii, byly velmi proměnlivé a poněkud nižší než ty, jež byly získány při podávání 600 mg (přibližně 330 mg/m2) ritonaviru dvakrát denně dospělým osobám. Perorální clearance ritonaviru (Cl/F/m2) klesala s věkem, průměrné hodnoty se u dětí do 3 měsíců věku pohybovaly okolo 9,0 l/hod/m2, u dětí mezi 3 - 6 měsíci věku byla 7,8 l/hod/m2 a u dětí ve věku od 6 do 24 měsíců byla 4,4 l/hod/m2.
Toxikologické studie při opakovaném podání ritonaviru u zvířat vymezily hlavní cílové orgány - játra, sítnice, štítná žláza a ledviny. Jaterní změny postihly hepatocelulární, biliární a fagocytární elementy, což je doprovázeno zvýšením jaterních enzymů. Ve všech studiích na hlodavcích byla zaznamenána hyperplazie pigmentového epitelu sítnice (RPE) a degenerace sítnice, tento nález však nebyl pozorován u psů. Ultrastrukturální vyšetření naznačuje, že uvedené změny sítnice mohou být způsobené fosfolipidózou. Nicméně v klinických studiích u lidí se toto postižení oka neobjevilo. Všechny změny na štítné žláze byly po vysazení léku reverzibilní. Klinické studie u lidí neprokázaly žádné klinicky významné změny funkčních testů štítné žlázy. U potkanů byly zaznamenány změny na ledvinách, spočívající v degeneraci ledvinných tubulů, chronickém zánětu a proteinurii, což se ale zdá být druhově specifické spontánní onemocnění. Ve studiích u lidí se klinicky významné abnormality ledvin neobjevily.
Vývojová toxicita u potkanů (embryonální letalita, snížená hmotnost plodu, opožděná osifikace a odchylky vývoje viscerálních orgánů včetně opožděného sestupu varlat) se objevila hlavně při dávce toxické pro matku. Vývojová toxicita u králíků (embryonální letalita, nízká početnost vrhu, snížená hmotnost plodů) se objevila při dávce toxické pro matku.
Ritonavir nebyl shledán mutagenním a klastogenním v celé sérii testů in vitro i in vivo včetně Amesova testu reverzní mutace bakterií S. typhimurium a E. coli, testu na myším lymfomu, myšího mikronukleárního testu a testu chromozomální aberace lidských lymfocytů.
V dlouhodobých studiích kancerogenity ritonaviru na myších a potkanech se prokázal tumorigenní specifický potenciál, který však není považován za významný u lidí.
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety: kopovidon sorbitan-laurát hydrogenfosforečnan vápenatý koloidní bezvodý oxid křemičitý natrium-stearyl-fumarát
Potahová vrstva tablety: hypromelosa oxid titaničitý (E171) makrogol hyprolosa mastek koloidní bezvodý oxid křemičitý polysorbát 80 6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Přípravek Norvir tablety se dodává v bílých lahvičkách z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE), uzavřených uzávěrem z polypropylenu.
Přípravek Norvir tablety je k dispozici ve třech velikostech balení:
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Žádné zvláštní požadavky.
AbbVie Ltd Maidenhead SL6 4UB Velká Británie
EU/1/96/016/005-007
Datum první registrace: 26. srpna 1996 Datum posledního prodloužení: 26. srpna 2006
10. DATUM REVIZE TEXTU
{MM/RRRR}
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
Potahované tablety a prášek pro perorální suspenzi
AbbVie Deutschland GmbH& Co. KG, Knollstrasse, 67061, Ludwigshafen, Německo
Pouze prášek pro perorální suspenzi
AbbVie Logistics B.V., Zuiderzeelaan 53, 8017 JV Zwolle, Nizozemsko
Perorální roztok
Aesica Queenborough Limited, Queenborough, Kent, ME11 5EL, Velká Británie
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.
B. PODMÍNKY REGISTRACE
PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
Držitel rozhodnutí o registraci předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v článku 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP,je možné je předložit současně.
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
NORVIR PERORÁLNÍ ROZTOK Krabička vícenásobného balení obsahující 450 mg (5 lahviček po 90 ml) perorálního roztoku - včetně blue boxu
Norvir 80 mg/ml perorální roztok ritonavirum
Jeden ml perorálního roztoku obsahuje ritonavirum 80 mg.
Také obsahuje: ethanol (43% obj.), ricinomakrogol 1750, propylenglykol, dihydrát sodné soli sacharinu, oranžovou žluť (E 110).
Vícenásobné balení: 450 ml (5 lahviček po 90 ml) perorálního roztoku
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
Dětský bezpečnostní uzávěr.
EXP
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před chladem nebo mrazem.
Spotřebujte během doby použitelnosti. Před každým použitím dobře protřepejte. Pokud jsou po protřepání v roztoku viditelné částice nebo sraženina, vezměte si další dávku a požádejte lékaře o nové balení.
Nevystavujte lék nadměrnému teplu. Uchovávejte lahvičku dobře uzavřenou.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AbbVie Ltd Maidenhead SL6 4UB Velká Británie
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/96/016/001
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č. šarže
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
Norvir 80 mg/ml
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
PC: SN: NN:
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
NORVIR PERORÁLNÍ ROZTOK Krabička obsahující - 1 lahvičku po 90 ml perorálního roztoku s blue boxem
Norvir 80 mg/ml perorální roztok ritonavirum
Jeden ml perorálního roztoku obsahuje ritonavirum 80 mg.
Také obsahuje: ethanol (43% obj.), ricinomakrogol 1750, propylenglykol, dihydrát sodné soli sacharinu, oranžovou žluť (E 110).
90 ml perorálního roztoku
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
Dětský bezpečnostní uzávěr
EXP
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před chladem nebo mrazem.
Spotřebujte během doby použitelnosti. Před každým použitím dobře protřepejte. Pokud jsou po protřepání v roztoku viditelné částice nebo sraženina, vezměte si další dávku a požádejte lékaře o nové balení.
Nevystavujte lék nadměrnému teplu. Uchovávejte lahvičku dobře uzavřenou.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AbbVie Ltd Maidenhead SL6 4UB Velká Británie
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/96/016/008
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č. šarže
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
Norvir 80 mg/ml
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
PC: SN: NN:
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
NORVIR PERORÁLNÍ ROZTOK Text na etiketě lahvičky
Norvir 80 mg/ml perorální roztok ritonavirum
Jeden ml perorálního roztoku obsahuje ritonavirum 80 mg.
Také obsahuje: ethanol (43% obj.), ricinomakrogol 1750, propylenglykol, dihydrát sodné soli sacharinu, oranžovou žluť (E 110).
90 ml perorálního roztoku
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
Dětský bezpečnostní uzávěr
EXP
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před chladem nebo mrazem.
Spotřebujte během doby použitelnosti. Před každým použitím dobře protřepejte. Pokud jsou po protřepání v roztoku viditelné částice nebo sraženina, vezměte si další dávku a požádejte lékaře o nové balení.
Nevystavujte lék nadměrnému teplu. Uchovávejte lahvičku dobře uzavřenou.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AbbVie Ltd Maidenhead SL6 4UB Velká Británie
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/96/016/001 EU/1/96/016/008
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č. šarže
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
Neuplatňuje se
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
Neuplatňuje se ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
NORVIR PRÁŠEK PRO PERORÁLNÍ SUSPENZI - Krabička obsahující 30 sáčků, jeden sáček obsahuje 100 mg ritonaviru
Norvir 100 mg prášek pro perorální suspenzi ritonavirum
Jeden sáček obsahuje ritonavirum 100 mg.
30 sáčků prášku pro perorální suspenzi Krabička obsahuje také 1 mísicí nádobku a 2 dávkovací stříkačky pro perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
EXP
Uchovávejte při teplotě do 30 °C
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AbbVie Ltd Maidenhead SL6 4UB Velká Británie
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/96/016/009
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č. šarže
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
Norvir 100 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: SN: NN:
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
NORVIR PRÁŠEK PRO PERORÁLNÍ SUSPENZI - Text na sáčku
Norvir 100 mg prášek pro perorální suspenzi ritonavirum Perorální podání
EXP
Č. šarže
100 mg
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
NORVIR POTAHOVANÉ TABLETY Krabička s blue boxem
Norvir 100 mg potahované tablety ritonavirum
Jedna tableta obsahuje ritonavirum 100 mg.
30 potahovaných tablet 60 potahovaných tablet
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Přípravek Norvir potahované tablety se užívá s jídlem. Tablety se polykají celé. Nekousejte je, nepulte ani nedrťte.
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
Dětský bezpečnostní uzávěr
EXP
Uchovávejte v původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AbbVie Ltd Maidenhead SL6 4UB Velká Británie
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/96/016/005 EU/1/96/016/006
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č. šarže
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
Norvir 100 mg tablety
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: SN: NN: ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
NORVIR POTAHOVANÉ TABLETY Text na etiketě lahvičky
Norvir 100 mg potahované tablety ritonavirum
Jedna tableta obsahuje ritonavirum 100 mg.
30 potahovaných tablet 60 potahovaných tablet
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
EXP
Uchovávejte v původní lahvičce
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
AbbVie Ltd Maidenhead SL6 4UB Velká Británie
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/96/016/005 EU/1/96/016/006
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č. šarže
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
Neuplatňuje se
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
Neuplatňuje se
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
NORVIR POTAHOVANÉ TABLETY Vícenásobné balení obsahující 90 (3 lahvičky po 30) potahovaných tablet s blue boxem
Norvir 100 mg potahované tablety ritonavirum
Jedna tableta obsahuje ritonavirum 100 mg.
Vícenásobné balení: 90 (3 lahvičky po 30) potahovaných tablet
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Přípravek Norvir potahované tablety se užívá s jídlem. Tablety se polykají celé. Nekousejte je, nepulte ani nedrťte.
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
Dětský bezpečnostní uzávěr
EXP
Uchovávejte v původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
AbbVie Ltd Maidenhead SL6 4UB Velká Británie
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/96/016/007
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č. šarže
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
Norvir 100 mg tablety
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: SN: NN: ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
NORVIR POTAHOVANÉ TABLETY TEXT NA ETIKETĚ LAHVIČKY - 3 LAHVIČKY
Norvir 100 mg potahované tablety ritonavirum
Jedna tableta obsahuje ritonavirum 100 mg.
30 potahovaných tablet
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
EXP
Uchovávejte v původní lahvičce
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
AbbVie Ltd Maidenhead SL6 4UB Velká Británie
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/96/016/007
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č. šarže
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
Neuplatňuje se
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
Neuplatňuje se
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: Informace pro uživatele
Norvir 80 mg/ml perorální roztok
ritonavirum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás nebo Vaše dítě důležité údaje.
Co naleznete v této příbalové informaci
:
Přípravek Norvir obsahuje léčivou látku ritonavir. Přípravek Norvir je inhibitor enzymu proteázy, který se užívá ke kontrole infekce HIV. Norvir se používá v kombinaci s jinými anti-HIV léčivy (antiretrovirotiky), aby bylo možné ovlivnit Vaši infekci HIV. Váš lékař s Vámi probere, jaká kombinace léků je pro Vás nejlepší.
Norvir užívají děti ve věku 2 let a starší, dospívající a dospělí, kteří jsou nakaženi HIV, který způsobuje AIDS.
Neužívejte přípravek Norvir
);
Pokud v současné době užíváte některý z těchto léků, požádejte svého lékaře, aby Vás převedl na jiný lék po dobu, kdy budete užívat Norvir.
Přečtěte si také seznam léčiv v bodu „Další léčivé přípravky a Norvir“, týkající se užití s určitými dalšími léčivými přípravky, jejichž užívání vyžaduje zvláštní opatrnosti.
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Norvir se poraďte se svým lékařem.
Důležité informace
Oznamte svému lékaři, pokud se u Vás vyskytuje/vyskytoval(y):
Oznamte svému lékaři, pokud zaznamenáte:
Děti a dospívající
Přípravek Norvir není určen pro děti do 2 let věku.
Další léčivé přípravky a Norvir
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Existují léčiva, která nesmíte v žádném případě užívat zároveň s přípravkem Norvir. Tato léčiva jsou zmíněna výše, v bodě 2 - „Neužívejte přípravek Norvir“. Jsou také jiná léčiva, která mohou být užívána za zvláštních podmínek, jak je uvedeno níže. Následující varování se týkají situací, kdy je Norvir užíván v plné dávce. Tato varování se však také mohou týkat situací, kdy je Norvir užíván k posílení účinku jiných léčiv.
Oznamte svému lékaři, pokud užíváte některé z níže uvedených léčiv, protože v tomto případě je zapotřebí zvýšené opatrnosti.
(užívané k léčbě tuberkulózy a také HIV), protože při jejich současném užívání s přípravkem Norvir může dojít k závažnému poškození jater.
Existují také další léčiva, jež se nemají s přípravkem Norvir kombinovat, neboť jejich účinky se mohou snížit či naopak zvýšit, jsou-li užívány společně. V některých případech bude Váš lékař muset provést specifická vyšetření, upravit dávkování nebo Vás pravidelně sledovat. Proto svého lékaře informujte, pokud užíváte jakýkoliv lék, včetně léčiv, které jsou dostupné bez lékařského předpisu nebo rostlinných přípravků, ale obzvláště důležité je zmínit následující léčiva:
Přípravek Norvir by neměl být užíván současně s disulfiramem (léčivo užívané při léčbě alkoholismu) a metronidazolem (léčivo užívané k léčbě některých bakteriálních infekcí), protože tato léčiva mohou interagovat s alkoholem, který je obsažen v perorálním roztoku.
Existují léčiva, která nesmíte v žádném případě užívat zároveň s přípravkem Norvir. Tato léčiva jsou zmíněna výše, v bodě 2 - „Neužívejte přípravek Norvir“.
Užívání přípravku Norvir s jídlem a pitím
Norvir by se měl přednostně užívat s jídlem. Hořká chuť přípravku Norvir perorální roztok se může zmírnit, pokud je smíchán s čokoládovým mlékem. Nemíchejte s vodou. Nepříjemnou pachuť v ústech může pomoci odstranit požívání solených jídel nebo vypití nápoje před užitím nebo po užití přípravku Norvir perorální roztok.
Těhotenství a kojení
Pokud si myslíte, že byste mohla být těhotná nebo plánujete otěhotnění, je velmi důležité, abyste si o tom promluvila s Vaším lékařem.
Existuje velké množství informací o užívání ritonaviru (léčivé látky přípravku Norvir) během těhotenství. Těhotné ženy obvykle užívaly ritonavir v nižší dávce (posilující dávka) současně s jinými proteázovými inhibitory po uplynutí prvních tří měsíců těhotenství. Ukázalo se, že přípravek Norvir nezvyšuje pravděpodobnost vzniku defektů u narozených dětí ve srovnání s běžnou populací.
Přípravek Norvir může přestupovat do mateřského mléka. HIV pozitivní matky nesmí své děti kojit, aby se zabránilo přenosu infekce.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Norvir způsobuje závratě. Pokud cítíte, že na Vás takto působí, neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje.
Důležité informace o některých složkách přípravku Norvir
Přípravek Norvir obsahuje 43 % v/v alkoholu a 26,0% propylenglykolu . Každý 1 ml přípravku Norvir perorální roztok obsahuje 344,0 mg alkoholu a 265,7 mg propylenglykolu. Alkohol a propylenglykol mohou potenciálně uškodit osobám trpícím onemocněním jater, se sklonem k alkoholismu, epileptikům, lidem s poraněním nebo postižením mozku, stejně jako těhotným ženám a dětem. Obě složky mohou pozměnit nebo zvýšit účinek jiných léčivých přípravků.
Norvir obsahuje ricinomakrogol 1750
, jež může způsobit podráždění žaludku a průjem.
Norvir obsahuje azobarvivo oranžovou žluť (E 110),
které může způsobovat alergické reakce.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Užívejte tento přípravek jednou nebo dvakrát denně s jídlem.
Před každým použitím lahvičku dobře protřepejte. Pokud lze i po protřepání v roztoku pozorovat pevné částečky, užijte následující dávku a dojděte si ke svému lékaři nebo lékárníkovi pro nové balení.
Doporučené dávky přípravku Norvir jsou následující:
Váš lékař s Vámi probere, jaké dávkování je pro Vás vhodné. Přípravek Norvir se má užívat každý den ke kontrole Vaší HIV infekce, bez ohledu na to, jak dobře se cítíte. Pokud Vám nežádoucí účinky brání v užívání přípravku Norvir, oznamte to ihned svému lékaři. V případě výskytů průjmu nebo zvracení Vás bude Váš lékař častěji sledovat.
Vždy mějte po ruce dostatek přípravku Norvir, abyste nezůstal(a) bez léčby. Pokud cestujete nebo potřebujete zůstat v nemocnici, ujistěte se, že máte takové množství léku, které Vám stačí po dobu, než dostanete novou dávku léku.
Po užití přípravku Norvir perorální roztok přetrvává v ústech pachuť. Lék můžete užívat samostatně nebo ho pro lepší chuť smíchat s čokoládovým mlékem. Vždy smíchejte pouze jednu dávku a tu pak určitě neprodleně celou užijte. Nemíchejte přípravek Norvir s ničím jiným, aniž byste to sdělil(a) svému lékaři nebo lékárníkovi. Nemíchejte lék s vodou. Nepříjemnou pachuť v ústech může pomoci odstranit konzumace solených jídel nebo vypití nápoje před užitím nebo po užití přípravku Norvir perorální roztok.
Jak si změřím správnou dávku roztoku?
Víčko opatřené ochranným mechanismem proti otevření dětmi otevřete tak, že ho stlačíte dlaní a otočíte ho proti směru hodinových ručiček nebo podle směru šipky. Pokud máte obtíže s otevřením lahvičky, sdělte to svému lékárníkovi.
V krabičce obsahující 1 lahvičku přípravku Norvir perorální roztok je přibalena 1 dávkovací stříkačka a 5 dávkovacích stříkaček je přibaleno v balení s 5 lahvičkami přípravku Norvir perorální roztok.
Požádejte svého lékárníka o poučení, jak správně používat dávkovací stříkačku.
Po každé dávce přípravku Norvir vyjměte píst ze stříkačky. Co nejdříve omyjte píst a stříkačku v horké vodě s mycím prostředkem na nádobí; můžete je také máčet 15 minut v mýdlové vodě. Stříkačku a píst opláchněte čistou vodou. Složte stříkačku dohromady a několikrát stříkačku propláchněte nasátím a vytlačením vody. Před dalším použitím nechte stříkačku dokonale uschnout.
Jestliže jste užil(a) více přípravku Norvir, než jste měl(a)
Pokud užijete příliš velké množství přípravku Norvir, můžete pociťovat ztuhlost, brnění nebo píchání a bodání. Jestliže zjistíte, že jste si vzal(a) více přípravku Norvir, než jste měl(a), kontaktujte ihned svého lékaře nebo oddělení lékařské pohotovostní služby v nejbližší nemocnici. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Norvir
Jestliže jste si zapomněl(a) vzít dávku léku, vezměte si ji co nejdříve. Pokud již téměř nastal čas k užití následující dávky, vezměte si jen tuto jednu. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.
Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Norvir
I když se cítíte lépe, nepřestávejte užívat přípravek Norvir, aniž byste to sdělil(a) svému lékaři. Tím, že budete přípravek Norvir užívat podle doporučení lékaře, s větší pravděpodobností oddálíte rozvoj rezistence na přípravek.
Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů (tuků) a glukózy v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů v krvi někdy se samotnou léčbou HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.
Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Norvir nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Pokud je užíván v kombinaci s jinými antiretrovirovými léčivy, závisí nežádoucí účinky přípravku Norvir také na těchto lécích. Je proto velmi důležité, abyste si důkladně přečetl(a) příbalové informace připojené k těmto léčivům.
Velmi časté:
mohou postihnout více než 1 z 10 osob
Časté:
mohou postihnout až 1 z 10 osob
mohou postihnout až 1 z 1000 osob
Oznamte svému lékaři, pokud se u Vás vyskytne pocit na zvracení, zvracíte nebo máte bolesti břicha, protože toto mohou být příznaky zánětu slinivky břišní. Také oznamte svému lékaři, pokud zaznamenáte tuhnutí kloubů, pobolívání a bolesti (obzvláště kyčlí, kolen a ramen) a pohybové obtíže, protože toto mohou být příznaky osteonekrózy. Viz také bod 2 - Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Vy nebo Vaše dítě přípravek Norvir užívat .
U pacientů s hemofilií typu A a B bylo popsáno zvýšené krvácení při užívání tohoto léku nebo jiného proteázového inhibitoru. Pokud by k tomu došlo u Vás, vyhledejte ihned pomoc Vašeho lékaře.
U pacientů užívajících přípravek Norvir byly hlášeny abnormální hodnoty funkčních jaterních testů, hepatitida (zánět jater) a vzácně žloutenka. Někteří nemocní měli ještě i jiné choroby nebo užívali i jiné léky. U lidí s onemocněním jater nebo žloutenkou může dojít ke zhoršení těchto jaterních chorob.
Byly popsány případy bolesti svalů, citlivosti nebo slabosti, obzvláště u pacientů, kteří užívali léky na snížení cholesterolu spolu s antiretrovirovými přípravky, včetně proteázových inhibitorů a nukleosidových analogů. Ve vzácných případech byly tyto svalové poruchy závažné (rhabdomyolýza). V případě nevysvětlitelné nebo přetrvávající bolesti svalů, citlivosti, slabosti nebo křečí přestaňte léky užívat, kontaktujte ihned svého lékaře nebo oddělení lékařské pohotovostní služby v nejbližší nemocnici.
Informujte co nejdříve svého lékaře, pokud po užití přípravku Norvir zaznamenáte příznaky, svědčící pro alergickou reakci, jako je například vyrážka, kopřivka nebo potíže s dýcháním.
Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, kontaktujte svého lékaře, lékárníka, oddělení lékařské pohotovostní služby v nejbližší nemocnici nebo v případě závažných obtíží vyhledejte ihned lékařskou pomoc.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte i v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Přípravek Norvir nepoužívejte po uplynutí doby použítelnosti, uvedené na lahvičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Lahvičky s přípravkem Norvir perorální roztok se mají uchovávat při teplotě do 25 °C. Neuchovávejte Norvir perorální roztok v chladničce nebo v nadměrném horku či chladu (např. v autě za horkého nebo velmi chladného počasí nebo v mrazničce).
Je důležité uchovávat Norvir v lahvičce, ve které jste ho obdržel(a). Nepřelévejte lék do jiné nádoby.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Norvir obsahuje
Jak přípravek Norvir vypadá a co obsahuje balení
Norvir perorální roztok se dodává v lahvičce jantarové barvy, obsahující 90 ml tekutiny.
K dispozici jsou 2 velikosti balení přípravku Norvir perorální roztok:
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Norvir se dodává rovněž jako potahované tablety obsahující ritonavirum 100 mg a jako prášek pro perorální suspenzi obsahující ritonavirum 100 mg.
Držitel rozhodnutí o registraci
AbbVie Ltd Maidenhead SL6 4UB Velká Británie
Výrobce
Aesica Queenborough Limited Queenborough Kent ME11 5EL Velká Británie
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.
België/Belgique/Belgien
AbbVie SA Tél/Tel: +32 10 477811 Lietuva
AbbVie UAB Tel: +370 5 205 3023
България
АбВи ЕООД Тел.: +359 2 90 30 430 Luxembourg/Luxemburg
AbbVie SA Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 10 477811
Česká republika
AbbVie s.r.o. Tel: +420 233 098 111
Magyarország
AbbVie Kft. Tel.: +36 1 455 8600
Danmark
AbbVie A/S Tlf: +45 72 30-20-28 Malta
V.J.Salomone Pharma Limited Tel: +356 22983201 Deutschland
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei) Tel: +49 (0) 611 / 1720-0
Nederland
AbbVie B.V. Tel: +31 (0)88 322 2843
Eesti
AbbVie Biopharmaceuticals GmbH Eesti filiaal Tel: +372 623 1011
Norge
AbbVie AS Tlf: +47 67 81 80 00
Ελλάδα
AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε. Τηλ: +30 214 4165 555
Österreich
AbbVie GmbH Tel: +43 1 20589-0
España
AbbVie Spain, S.L.U. Tel: +34 9 1 384 0910 Polska
AbbVie Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 372 78 00
France
AbbVie Tél: +33 (0)1 45 60 13 00
Portugal
AbbVie, Lda. Tel: +351 (0)21 1908400
Hrvatska
AbbVie d.o.o. Tel: +385 (0)1 5625 501 România
AbbVie S.R.L. Tel: +40 21 529 30 35
Ireland
AbbVie Limited Tel: +353 (0)1 4287900 Slovenija
AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 (1)32 08 060
Ísland
Vistor hf. Tel: +354 535 7000
Slovenská republika
AbbVie s.r.o. Tel: +421 2 5050 0777
Italia
AbbVie S.r.l. Tel: +39 06 928921 Suomi/Finland
AbbVie Oy Puh/Tel: +358 (0)10 2411 200
Κύπρος
Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: +357 22 34 74 40 Sverige
AbbVie AB Tel: +46 (0)8 684 44 600
Latvija
Abbott Laboratories BalticsAbbVie SIA Tel: +371 67605000
United Kingdom
AbbVie Ltd Tel: +44 (0)1628 561090
Tato příbalová informace byla naposledy revidována v {MM/RRRR}.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Příbalová informace: Informace pro uživatele
Norvir 100 mg prášek pro perorální suspenzi
ritonavirum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás nebo Vaše dítě důležité údaje.
Co naleznete v této příbalové informaci
:
Přípravek Norvir obsahuje léčivou látku ritonavir. Přípravek Norvir je inhibitor enzymu proteázy, který se užívá ke kontrole infekce HIV. Norvir se používá v kombinaci s jinými anti-HIV léčivy (antiretrovirotiky), aby bylo možné ovlivnit Vaši infekci HIV. Váš lékař s Vámi probere, jaká kombinace léků je pro Vás nejlepší.
Norvir užívají děti ve věku 2 let a starší, dospívající a dospělí, kteří jsou nakaženi virem HIV, který způsobuje AIDS.
Neužívejte přípravek Norvir
);
Pokud v současné době užíváte některý z těchto léků, požádejte svého lékaře, aby Vás převedl na jiný lék po dobu, kdy budete užívat Norvir.
Přečtěte si také seznam léčiv v bodu „Další léčivé přípravky a Norvir“, týkající se užití s určitými dalšími léčivými přípravky, jejichž užívání vyžaduje zvláštní opatrnosti.
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Norvir se poraďte se svým lékařem.
Důležité informace
Oznamte svému lékaři, pokud se u Vás vyskytuje/vyskytoval(y):
Oznamte svému lékaři, pokud zaznamenáte:
Děti a dospívající
Přípravek Norvir není určen pro děti do 2 let věku.
Další léčivé přípravky a Norvir
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Existují léčiva, která nesmíte v žádném případě užívat zároveň s přípravkem Norvir. Tato léčiva jsou zmíněna výše, v bodě 2 - „Neužívejte přípravek Norvir“. Jsou také jiná léčiva, která mohou být užívána za zvláštních podmínek, jak je uvedeno níže.
Následující varování se týkají situací, kdy je Norvir užíván v plné dávce. Tato varování se však také mohou týkat situací, kdy je Norvir užíván k posílení účinků jiných léčiv.
Oznamte svému lékaři, pokud užíváte některé z níže uvedených léčiv, protože v tomto případě je zapotřebí zvýšené opatrnosti.
(užívané k léčbě tuberkulózy a také HIV), protože při jejich současném užívání s přípravkem Norvir může dojít k závažnému poškození jater.
Existují také další léčiva, jež se nemají s přípravkem Norvir kombinovat, neboť jejich účinky se mohou snížit či naopak zvýšit, jsou-li užívány společně. V některých případech bude Váš lékař muset provést specifická vyšetření, upravit dávkování nebo Vás pravidelně sledovat. Proto svého lékaře informujte, pokud užíváte jakýkoliv lék, včetně léčiv, které jsou dostupné bez lékařského předpisu nebo rostlinných přípravků, ale obzvláště důležité je zmínit následující léčiva:
Existují léčiva, která nesmíte v žádném případě užívat zároveň s přípravkem Norvir. Tato léčiva jsou zmíněna výše, v bodě 2 - „Neužívejte přípravek Norvir“.
Užívání přípravku Norvir s jídlem a pitím
Viz bod 3.
Těhotenství a kojení
Pokud si myslíte, že byste mohla být těhotná nebo plánujete otěhotnění, je velmi důležité, abyste si o tom promluvila s Vaším lékařem.
Existuje velké množství informací o užívání ritonaviru (léčivé látky přípravku Norvir) během těhotenství. Těhotné ženy obvykle užívaly ritonavir v nižší dávce (posilující dávka) současně s jinými proteázovými inhibitory po uplynutí prvních tří měsíců těhotenství. Ukázalo se, že přípravek Norvir nezvyšuje pravděpodobnost vzniku defektů u narozených dětí ve srovnání s běžnou populací.
Přípravek Norvir může přestupovat do mateřského mléka. HIV pozitivní matky nesmí své děti kojit, aby se zabránilo přenosu infekce.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Norvir způsobuje závratě. Pokud cítíte, že na Vás takto působí, neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Užívejte tento přípravek jednou nebo dvakrát denně s jídlem.
Pro dávku přesně 100 mg (100, 200, 300, 400, 500 nebo 600 mg) nasypte celý obsah sáčku do měkkého jídla (jablečné pyré nebo vanilkový pudink) nebo smíchejte s malým množstvím tekutiny (voda, čokoládové mléko nebo kojenecká výživa) a zkonzumujte celou porci.
Pro dávky nižší než 100 mg nebo dávky mezi 100 mg smíchejte obsah celého sáčku s tekutinou a poté odměřte dávkovací stříkačkou pro perorální podání (podání ústy) příslušný objem v ml, jaký Vám předepsal Váš lékař.
Pro podání žaludeční sondou postupujte dle pokynů, viz bod „Jak mám užít správnou dávku přípravku Norvir prášek pro perorální suspenzi smíchaného s tekutinou?“ K namíchání tohoto léčivého přípravku použijte vodu a postupujte podle pokynů pro podání léčivého přípravku žaludeční sondou.
Doporučené dávky přípravku Norvir jsou následující:
Váš lékař s Vámi probere, jaké dávkování je pro Vás vhodné. Přípravek Norvir se má užívat každý den ke kontrole Vaší HIV infekce, bez ohledu na to, jak dobře se cítíte. Pokud Vám nežádoucí účinky brání v užívání přípravku Norvir, oznamte to ihned svému lékaři. V případě výskytů průjmu nebo zvracení Vás bude Váš lékař častěji sledovat.
Vždy mějte po ruce dostatek přípravku Norvir, abyste nezůstal(a) bez léčby. Pokud cestujete nebo potřebujete zůstat v nemocnici, ujistěte se, že máte takové množství léku, které Vám stačí po dobu, než dostanete novou dávku léku.
Po užití přípravku Norvir prášek pro perorální suspenzi přetrvává v ústech hořká pachuť. Tuto pachuť lze zmírnit požitím arašídového másla, pomazánky z lískových oříšků nebo sirupu z černého rybízu ihned po podání léčiva.
Připravte si pouze jednu dávku najednou s použitím správného množství sáčků. Jakmile smícháte prášek s jídlem nebo tekutinou, užijte celou dávku během 2 hodin. Nemíchejte přípravek Norvir s ničím jiným bez předchozí konzultace s Vaším lékařem nebo lékárníkem.
Jak mám užít správnou dávku přípravku Norvir prášek pro perorální suspenzi smíchaného s jídlem (celý sáček)?
Postupujte podle níže uvedených pokynů:
Krok 3. Vložte do mísicí nádobky malou porci měkkého jídla (např. jablečné pyré nebo vanilkový pudink) (viz obr. 2). Obrázek 2
Obrázek 1
Krok 1. Před namícháním dávky přípravku Norvir prášek pro perorální suspenzi si připravte následující pomůcky (viz obr. 1). Krok 2. Zkontrolujte si počet sáčků na lékařském předpisu nebo zavolejte Vašemu lékaři nebo lékárníkovi. Krok 4. Trhnutím otevřete sáček (viz obr. 3). Obrázek 3
Krok 5. Vysypte CELÝ obsah sáčku do jídla (viz obr. 4).
Obrázek 4
Krok 6. Důkladně promíchejte (viz obr. 5).
Obrázek 5
Krok 7. Podejte suspenzi pacientovi.
Krok 8. CELÁ připravená dávka musí být zkonzumována (viz obr. 6). Pokud v misce zůstane zbytek prášku , přidejte více lžiček jídla a podejte pacientovi. Spotřebujte během 2 hodin od přípravy. Obrázek 6
Krok 9. Zlikvidujte prázdný sáček v souladu s místními předpisy. Umyjte a vysušte plochu, kde jste lék připravovali. Ihned po použití umyjte lžičku a mísicí nádobku teplou vodou a mycím prostředkem (viz obr. 7). Opláchněte a nechte uschnout. Obrázek 7
Jak mám užít správnou dávku přípravku Norvir prášek pro perorální suspenzi smíchaného s tekutinou?
Postupujte podle níže uvedených pokynů:
Obrázek 1
Co potřebujete
Před smícháním dávky přípravku Norvir si připravte pomůcky na obrázku 1.
Možná budete potřebovat více než 1 sáček prášku pro každou dávku. Zkontrolujte si dávkování podle předpisu nebo zavolejte Vašemu lékaři nebo lékárníkovi, pokud si nejste jistí. Jestliže potřebujete více než 1 sáček přípravku Norvir, opakujte tento postup s každým sáčkem.
Používání dávkovací stříkačky
Čtení stupnice
a. Velký dílek stupnice odpovídá 1 ml. b. Malý dílek odpovídá 0,2 ml.
Před každým použitím si zkontrolujte dávkovací stříkačku.
Použijte novou dávkovací stříkačku, pokud:
Krok 1. Naplňte stříkačku
a. Zatlačte píst až na doraz do dávkovací stříkačky. b. Umístěte hrot stříkačky do tekutiny. c. Pomalu táhněte píst zpět k sobě až na odměrnou značku 10 ml (viz obr. 2).
Obrázek 3
Krok 2. Přesuňte bubliny ke hrotu stříkačky
a. Držte stříkačku ve svislé poloze hrotem nahoru. b. Volnou rukou poklepejte na stříkačku, aby se bubliny uvnitř stříkačky přesunuly nahoru ke hrotu stříkačky. c. Opatrně táhněte píst dolů. Pozor, aby píst nebyl vytažen ven ze stříkačky. d. Poklepejte znovu na stříkačku, pomůžete tím uvolnit bubliny. Ujistěte se, že všechny bubliny jsou u hrotu stříkačky (viz obr. 3).
Obrázek 4
Krok 3. Odměřte roztok
a. Držte stříkačku ve svislé poloze. b. Pomalu stlačte píst k odměrné značce 9,4 ml. Tímto odstraníte zbylé bubliny z hrotu stříkačky (viz obr. 4).
Obrázek 5
Krok 4. Vyprázdněte stříkačku
a. Pomalu zatlačte píst, aby došlo k vyprázdnění tekutiny ze stříkačky do mísicí nádobky (viz obr. 5).
Obrázek 6
Krok 5. Nasypte prášek do mísicí nádobky
a. Trhnutím otevřete sáček. b. Vysypte celý obsah sáčku do mísicí nádobky. c. Ujistěte se, že sáček je prázdný.
Dávejte pozor, abyste prášek nenasypali mimo mísicí nádobku
(viz obr. 6).
Obrázek 7
Krok 6. Smíchejte prášek s tekutinou
a. Pevně našroubujte víčko a pořádně protřepejte po dobu nejméně 90 sekund, dokud se všechny hrudky nerozpustí. b. Zkontrolujte, zda směs nemá hrudky. Pokud ano, znovu protřepejte, dokud se všechny nerozpustí. c. Tekutina může být zakalená - to je v pořádku. d. Nechte tekutinu 10 minut odstát, dokud nezmizí většina bublin. e. Tekutina může mít v horní části bubliny - to je taktéž v pořádku (viz obr. 7).
Obrázek 8
Krok 7. Naplňte stříkačku
a. Zatlačte celý píst do dávkovací stříkačky. b. Umístěte hrot stříkačky na dno mísicí nádobky. c. Pomalu táhněte píst zpět na značku 10 ml - pokuste se do stříkačky nenatáhnout žádné bubliny (viz obr. 8).
Obrázek 9
Krok 8. Odstraňte bubliny
a. Držte stříkačku ve svislé poloze. b. Volnou rukou poklepejte na stříkačku, aby se bubliny uvnitř stříkačky přesunuly nahoru ke hrotu stříkačky. c. Opatrně táhněte píst dolů. Pozor, aby píst nebyl vytažen ven ze stříkačky. d. Poklepejte znovu na stříkačku, abyste uvolnili bubliny a aby všechny byly u hrotu stříkačky (viz obr. 9). e. Pomalu stlačujte píst, dokud neuvidíte malé množství tekutiny na špičce dávkovací stříkačky. f. Pokud stále máte v dávkovací stříkačce nějaké větší vzduchové bubliny, vyprázdněte tekutinu zpět do mísicí nádobky a začněte znovu od kroku 7.
Obrázek 10
Krok 9. Odměřte dávku
a. Zkontrolujte si předepsaný objem dávky v ml podle údajů uvedených na štítku krabičky. Pokud si nejste jistí, kontaktujte Vašeho lékaře nebo lékárníka. b. Nasměrujte stříkačku do mísicí nádobky a pomalu stlačujte píst na správný objem dávky v ml (viz obr. 10). c. Pokud jste vytlačili příliš mnoho tekutiny, začněte znovu od kroku 7. Dávejte pozor, abyste nevylil(a) tekutinu mimo mísicí nádobku.
Obrázek 11
Krok 10. Podejte lék pacientovi
a. Umístěte hrot dávkovací stříkačky do úst pacienta na vnitřní stranu tváře. b. Pomalu vytlačte celý obsah dávky z dávkovací stříkačky (viz obr. 11). c. Podejte pacientovi celou dávku během 2 hodin od otevření sáčku.
Krok 11. (V případě potřeby)
Pokud potřebujete použít více než jeden sáček, opakujte postup od začátku.
Krok 12. Po ukončení podání
a. Prázdný sáček a případný nespotřebovaný obsah léku z mísicí nádobky zlikvidujte v souladu s místními předpisy. b. Vyjměte píst z dávkovací stříkačky. c. Dávkovací stříkačku, píst a mísicí nádobku s víčkem umyjte ručně teplou vodou a mycím prostředkem. Opláchněte vodou a nechte uschnout. Nemyjte v myčce na nádobí. d. Umyjte a vysušte plochu, kde jste lék připravovali.
Jestliže jste užil(a) více přípravku Norvir, než jste měl(a)
Pokud užijete příliš velké množství přípravku Norvir, můžete pociťovat ztuhlost, brnění nebo píchání a bodání. Jestliže zjistíte, že jste si vzal(a) více přípravku Norvir, než jste měl(a), kontaktujte ihned svého lékaře nebo oddělení lékařské pohotovostní služby v nejbližší nemocnici.
Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Norvir
Jestliže jste si zapomněl(a) vzít dávku léku, vezměte si ji co nejdříve. Pokud již téměř nastal čas k užití následující dávky, vezměte si jen tuto jednu. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.
Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Norvir
I když se cítíte lépe, nepřestávejte užívat přípravek Norvir, aniž byste to sdělil(a) svému lékaři. Tím, že budete přípravek Norvir užívat podle doporučení lékaře, s větší pravděpodobností oddálíte rozvoj rezistence na přípravek.
Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů (tuků) a glukózy v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů v krvi někdy se samotnou léčbou HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.
Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Norvir nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Pokud je užíván v kombinaci s jinými antiretrovirovými léčivy, závisí nežádoucí účinky přípravku Norvir také na těchto lécích. Je proto velmi důležité, abyste si důkladně přečetl(a) příbalové informace připojené k těmto léčivům.
Velmi časté:
mohou postihnout více než 1 z 10 osob
Časté:
mohou postihnout až 1 z 10 osob
Méně časté:
mohou postihnout až 1 ze 100 osob
mohou postihnout až 1 z 1000 osob
Oznamte svému lékaři, pokud se u Vás vyskytne pocit na zvracení, zvracíte nebo máte bolesti břicha, protože toto mohou být příznaky zánětu slinivky břišní. Také oznamte svému lékaři, pokud zaznamenáte tuhnutí kloubů, pobolívání a bolesti (obzvláště kyčlí, kolen a ramen) a pohybové obtíže, protože toto mohou být příznaky osteonekrózy. Viz také bod 2 - Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Vy nebo Vaše dítě přípravek Norvir užívat .
U pacientů s hemofilií typu A a B bylo popsáno zvýšené krvácení při užívání tohoto léku nebo jiného proteázového inhibitoru. Pokud by k tomu došlo u Vás, vyhledejte ihned pomoc Vašeho lékaře.
U pacientů užívajících přípravek Norvir byly hlášeny abnormální hodnoty funkčních jaterních testů, hepatitida (zánět jater) a vzácně žloutenka. Někteří nemocní měli ještě i jiné choroby nebo užívali i jiné léky. U lidí s onemocněním jater nebo žloutenkou může dojít ke zhoršení těchto jaterních chorob.
Byly popsány případy bolesti svalů, citlivosti nebo slabosti, obzvláště u pacientů, kteří užívali léky na snížení cholesterolu spolu s antiretrovirovými přípravky, včetně proteázových inhibitorů a nukleosidových analogů. Ve vzácných případech byly tyto svalové poruchy závažné (rhabdomyolýza). V případě nevysvětlitelné nebo přetrvávající bolesti svalů, citlivosti, slabosti nebo křečí přestaňte léky užívat, kontaktujte ihned svého lékaře nebo oddělení lékařské pohotovostní služby v nejbližší nemocnici.
Informujte co nejdříve svého lékaře, pokud po užití přípravku Norvir zaznamenáte příznaky, svědčící pro alergickou reakci, jako je například vyrážka, kopřivka nebo potíže s dýcháním.
Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, kontaktujte svého lékaře, lékárníka, oddělení lékařské pohotovostní služby v nejbližší nemocnici nebo v případě závažných obtíží vyhledejte ihned lékařskou pomoc.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte i v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.
Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Přípravek Norvir prášek pro perorální suspenzi nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte přípravek Norvir prášek pro perorální suspenzi při teplotě do 30 °C.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Norvir obsahuje
Jak přípravek Norvir vypadá a co obsahuje balení
Norvir prášek pro perorální suspenzi se dodává v samostatných sáčcích obsahující ritonavirum 100 mg. Krabička obsahuje 30 sáčků společně s 1 mísicí nádobkou a 2 dávkovacími stříkačkami pro perorální podání.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Norvir se dodává rovněž jako perorální roztok obsahující ritonavirum 80 mg/ml a jako potahované tablety obsahující ritonavirum 100 mg.
Držitel rozhodnutí o registraci
AbbVie Ltd Maidenhead SL6 4UB Velká Británie
Výrobce
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Německo
AbbVie Logistics B.V. Zuiderzeelaan 53 8017 JV Zwolle Nizozemsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.
België/Belgique/Belgien
AbbVie SA Tél/Tel: +32 10 477811 Lietuva
AbbVie UAB Tel: +370 5 205 3023
България АбВи ЕООД Тел.: +359 2 90 30 430 Luxembourg/Luxemburg
AbbVie SA Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 10 477811 Česká republika
AbbVie s.r.o. Tel: +420 233 098 111
Magyarország
AbbVie Kft. Tel.: +36 1 455 8600
Danmark
AbbVie A/S Tlf: +45 72 30-20-28 Malta
V.J.Salomone Pharma Limited Tel: +356 22983201 Deutschland
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei) Tel: +49 (0) 611 / 1720-0
Nederland
AbbVie B.V. Tel: +31 (0)88 322 2843
Eesti
AbbVie Biopharmaceuticals GmbH Eesti filiaal Tel: +372 623 1011
Norge
AbbVie AS Tlf: +47 67 81 80 00
Ελλάδα
AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε. Τηλ: +30 214 4165 555
Österreich
AbbVie GmbH Tel: +43 1 20589-0
España
AbbVie Spain, S.L.U. Tel: +34 9 1 384 0910 Polska
AbbVie Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 372 78 00
France
AbbVie Tél: +33 (0)1 45 60 13 00
Portugal
AbbVie, Lda. Tel: +351 (0)21 1908400
Hrvatska
AbbVie d.o.o. Tel: +385 (0)1 5625 501 România
AbbVie S.R.L. Tel: +40 21 529 30 35
Ireland
AbbVie Limited Tel: +353 (0)1 4287900 Slovenija
AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 (1)32 08 060
Ísland
Vistor hf. Tel: +354 535 7000
Slovenská republika
AbbVie s.r.o. Tel: +421 2 5050 0777
Italia
AbbVie S.r.l. Tel: +39 06 928921 Suomi/Finland
AbbVie Oy Puh/Tel: +358 (0)10 2411 200
Κύπρος
Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: +357 22 34 74 40 Sverige
AbbVie AB Tel: +46 (0)8 684 44 600
Latvija
Abbott Laboratories BalticsAbbVie SIA Tel: +371 67605000
United Kingdom
AbbVie Ltd Tel: +44 (0)1628 561090 Tato příbalová informace byla naposledy revidována v {MM/RRRR}.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. Příbalová informace: Informace pro uživatele
Norvir 100 mg potahované tablety
ritonavirum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás nebo Vaše dítě důležité údaje.
Co naleznete v této příbalové informaci
:
Přípravek Norvir obsahuje léčivou látku ritonavir. Přípravek Norvir je inhibitor enzymu proteázy, který se užívá ke kontrole infekce HIV. Norvir se používá v kombinaci s jinými anti-HIV léčivy (antiretrovirotiky), aby bylo možné ovlivnit Vaši infekci HIV. Váš lékař s Vámi probere, jaká kombinace léků je pro Vás nejlepší.
Norvir užívají děti ve věku 2 let a starší, dospívající a dospělí, kteří jsou nakaženi HIV, který způsobuje AIDS.
Neužívejte přípravek Norvir
);
Pokud v současné době užíváte některý z těchto léků, požádejte svého lékaře, aby Vás převedl na jiný lék po dobu, kdy budete užívat Norvir.
Přečtěte si také seznam léčiv v bodu „Další léčivé přípravky a Norvir“, týkající se užití s určitými dalšími léčivými přípravky, jejichž užívání vyžaduje zvláštní opatrnosti.
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Norvir se poraďte se svým lékařem.
Důležité informace
Oznamte svému lékaři, pokud se u Vás vyskytuje/vyskytoval(y):
Oznamte svému lékaři, pokud zaznamenáte:
Děti a dospívající
Přípravek Norvir není určen pro děti do 2 let věku.
Další léčivé přípravky a Norvir
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Existují léčiva, která nesmíte v žádném případě užívat zároveň s přípravkem Norvir. Tato léčiva jsou zmíněna výše, v bodě 2 - „Neužívejte přípravek Norvir“. Jsou také jiná léčiva, která mohou být užívána za zvláštních podmínek, jak je uvedeno níže. Následující varování se týkají situací, kdy je Norvir užíván v plné dávce. Tato varování se však také mohou týkat situací, kdy je Norvir užíván k posílení účinku jiných léčiv.
Oznamte svému lékaři, pokud užíváte některé z níže uvedených léčiv, protože v tomto případě je zapotřebí zvýšené opatrnosti.
(užívané k léčbě tuberkulózy a také HIV), protože při jejich současném užívání s přípravkem Norvir může dojít k závažnému poškození jater.
Existují také další léčiva, jež se nemají s přípravkem Norvir kombinovat, neboť jejich účinky se mohou snížit či naopak zvýšit, jsou-li užívány společně. V některých případech bude Váš lékař muset provést specifická vyšetření, upravit dávkování nebo Vás pravidelně sledovat. Proto svého lékaře informujte, pokud užíváte jakýkoliv lék, včetně léčiv, které jsou dostupné bez lékařského předpisu nebo rostlinných přípravků, ale obzvláště důležité je zmínit následující léčiva:
Existují léčiva, která nesmíte v žádném případě užívat zároveň s přípravkem Norvir. Tato léčiva jsou zmíněna výše, v bodě 2 - „Neužívejte přípravek Norvir“.
Užívání přípravku Norvir s jídlem a pitím
Přípravek Norvir tablety se užívá s jídlem.
Těhotenství a kojení
Pokud si myslíte, že byste mohla být těhotná nebo plánujete otěhotnění, je velmi důležité, abyste si o tom promluvila s Vaším lékařem.
Existuje velké množství informací o užívání ritonaviru (léčivé látky přípravku Norvir) během těhotenství. Těhotné ženy obvykle užívaly ritonavir v nižší dávce (posilující dávka) současně s jinými proteázovými inhibitory po uplynutí prvních tří měsíců těhotenství. Ukázalo se, že přípravek Norvir nezvyšuje pravděpodobnost vzniku defektů u narozených dětí ve srovnání s běžnou populací.
Přípravek Norvir může přestupovat do mateřského mléka. HIV pozitivní matky nesmí své děti kojit, aby se zabránilo přenosu infekce.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Norvir způsobuje závratě. Pokud cítíte, že na Vás takto působí, neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Užívejte tento přípravek jednou nebo dvakrát denně s jídlem.
Je důležité, abyste tablety přípravku Norvir polykal(a) celé, bez kousání, půlení nebo drcení. Doporučené dávky přípravku Norvir jsou následující:
Váš lékař s Vámi probere, jaké dávkování je pro Vás vhodné.
Přípravek Norvir se má užívat každý den ke kontrole Vaší HIV infekce, bez ohledu na to, jak dobře se cítíte. Pokud Vám nežádoucí účinky brání v užívání přípravku Norvir, oznamte to ihned svému lékaři. V případě výskytů průjmu nebo zvracení Vás bude Váš lékař častěji sledovat.
Vždy mějte po ruce dostatek přípravku Norvir, abyste nezůstal(a) bez léčby. Pokud cestujete nebo potřebujete zůstat v nemocnici, ujistěte se, že máte takové množství léku, které Vám stačí po dobu, než dostanete novou dávku léku.
Jestliže jste užil(a) více přípravku Norvir, než jste měl(a)
Pokud užijete příliš velké množství přípravku Norvir, můžete pociťovat ztuhlost, brnění nebo píchání a bodání. Jestliže zjistíte, že jste si vzal(a) více přípravku Norvir, než jste měl(a), kontaktujte ihned svého lékaře nebo oddělení lékařské pohotovostní služby v nejbližší nemocnici. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Norvir
Jestliže jste si zapomněl(a) vzít dávku léku, vezměte si ji co nejdříve. Pokud již téměř nastal čas k užití následující dávky, vezměte si jen tuto jednu. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.
Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Norvir
I když se cítíte lépe, nepřestávejte užívat přípravek Norvir, aniž byste to sdělil(a) svému lékaři. Tím, že budete přípravek Norvir užívat podle doporučení lékaře, s větší pravděpodobností oddálíte rozvoj rezistence na přípravek.
Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů (tuků) a glukózy v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů v krvi někdy se samotnou léčbou HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.
Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Norvir nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Pokud je užíván v kombinaci s jinými antiretrovirovými léčivy, závisí nežádoucí účinky přípravku Norvir také na těchto lécích. Je proto velmi důležité, abyste si důkladně přečetl(a) příbalové informace připojené k těmto léčivům.
Velmi časté:
mohou postihnout více než 1 z 10 osob
Časté: mohou postihnout až 1 z 10 osob
mohou postihnout až 1 z 1000 osob
Oznamte svému lékaři, pokud se u Vás vyskytne pocit na zvracení, zvracíte nebo máte bolesti břicha, protože toto mohou být příznaky zánětu slinivky břišní. Také oznamte svému lékaři, pokud zaznamenáte tuhnutí kloubů, pobolívání a bolesti (obzvláště kyčlí, kolen a ramen) a pohybové obtíže, protože toto mohou být příznaky osteonekrózy. Viz také bod 2 - Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Vy nebo Vaše dítě přípravek Norvir užívat .
U pacientů s hemofilií typu A a B bylo popsáno zvýšené krvácení při užívání tohoto léku nebo jiného proteázového inhibitoru. Pokud by k tomu došlo u Vás, vyhledejte ihned pomoc Vašeho lékaře.
U pacientů užívajících přípravek Norvir byly hlášeny abnormální hodnoty funkčních jaterních testů, hepatitida (zánět jater) a vzácně žloutenka. Někteří nemocní měli ještě i jiné choroby nebo užívali i jiné léky. U lidí s onemocněním jater nebo žloutenkou může dojít ke zhoršení těchto jaterních chorob.
Byly popsány případy bolesti svalů, citlivosti nebo slabosti, obzvláště u pacientů, kteří užívali léky na snížení cholesterolu spolu s antiretrovirovými přípravky, včetně proteázových inhibitorů a nukleosidových analogů. Ve vzácných případech byly tyto svalové poruchy závažné (rhabdomyolýza). V případě nevysvětlitelné nebo přetrvávající bolesti svalů, citlivosti, slabosti nebo křečí přestaňte léky užívat, kontaktujte ihned svého lékaře nebo oddělení lékařské pohotovostní služby v nejbližší nemocnici.
Informujte co nejdříve svého lékaře, pokud po užití přípravku Norvir zaznamenáte příznaky, svědčící pro alergickou reakci, jako je například vyrážka, kopřivka nebo potíže s dýcháním.
Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, kontaktujte svého lékaře, lékárníka, oddělení lékařské pohotovostní služby v nejbližší nemocnici nebo v případě závažných obtíží vyhledejte ihned lékařskou pomoc.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte i v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.
Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Přípravek Norvir nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na štítku lahvičky. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co přípravek Norvir obsahuje
Jak přípravek Norvir vypadá a co obsahuje balení
Přípravek Norvir potahované tablety jsou bílé tablety s vyraženými údaji [Abbott logo] a kódem „NK“.
Přípravek Norvir tablety je k dispozici ve třech velikostech balení:
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Norvir se dodává rovněž jako perorální roztok obsahující ritonavirum 80 mg/ml a jako prášek pro perorální suspenzi obsahující ritonavirum 100 mg.
Držitel rozhodnutí o registraci
AbbVie Ltd Maidenhead SL6 4UB Velká Británie
Výrobce
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Německo
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.
België/Belgique/Belgien
AbbVie SA Tél/Tel: +32 10 477811 Lietuva
AbbVie UAB Tel: +370 5 205 3023
България
АбВи ЕООД Тел.: +359 2 90 30 430 Luxembourg/Luxemburg
AbbVie SA Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 10 477811
Česká republika
AbbVie s.r.o. Tel: +420 233 098 111
Magyarország
AbbVie Kft. Tel.: +36 1 455 8600
Danmark
AbbVie A/S Tlf: +45 72 30-20-28 Malta
V.J.Salomone Pharma Limited Tel: +356 22983201 Deutschland
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei) Tel: +49 (0) 611 / 1720-0
Nederland
AbbVie B.V. Tel: +31 (0)88 322 2843
Eesti
AbbVie Biopharmaceuticals GmbH Eesti filiaal Tel: +372 623 1011
Norge
AbbVie AS Tlf: +47 67 81 80 00
Ελλάδα
AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε. Τηλ: +30 214 4165 555
Österreich
AbbVie GmbH Tel: +43 1 20589-0
España
AbbVie Spain, S.L.U. Tel: +34 9 1 384 0910 Polska
AbbVie Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 372 78 00
France
AbbVie Tél: +33 (0)1 45 60 13 00
Portugal
AbbVie, Lda. Tel: +351 (0)21 1908400
Hrvatska
AbbVie d.o.o. Tel: +385 (0)1 5625 501 România
AbbVie S.R.L. Tel: +40 21 529 30 35
Ireland
AbbVie Limited Tel: +353 (0)1 4287900 Slovenija
AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 (1)32 08 060
Ísland
Vistor hf. Tel: +354 535 7000
Slovenská republika
AbbVie s.r.o. Tel: +421 2 5050 0777
Italia
AbbVie S.r.l. Tel: +39 06 928921 Suomi/Finland
AbbVie Oy Puh/Tel: +358 (0)10 2411 200
Κύπρος
Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: +357 22 34 74 40 Sverige
AbbVie AB Tel: +46 (0)8 684 44 600
Latvija
Abbott Laboratories BalticsAbbVie SIA Tel: +371 67605000
United Kingdom
AbbVie Ltd Tel: +44 (0)1628 561090
Tato příbalová informace byla naposledy revidována v {MM/RRRR}.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Abyste na našich stránkách rychle našli to, co hledáte, ušetřili spoustu klikání a nezobrazovaly se vám reklamy na věci, které vás nezajímají, potřebujeme od Vás souhlas se zpracováním souborů cookies, tj. malých souborů, které se ukládají ve vašem prohlížeči.
Podle cookies vás na našich stránkách poznáme a zobrazíme vám je tak, aby fungovaly správně a dle vašich preferencí.
Pokud nesouhlasíte, můžete
povolit pouze nezbytné
soubory cookies. Projděte si podrobný
přehled cookies a podmínky jejich užívání.
Zde máte možnost přizpůsobit soubory cookie podle kategorií, v souladu s vlastními preferencemi.
Tyto cookies jsou nezbytné kvůli správnému fungování, bezpečnosti, řádnému zobrazování na počítači nebo na mobilu, uchovávání produktů v košíku, fungujícímu vyplňování i odesílání formulářů a podobně. Technické cookies není možné vypnout, bez nich by naše stránky nefungovaly správně.
Zobrazit více Zobrazit méněČím víc lidí má statistické cookies zapnuté, tím lépe můžeme naše stránky vyladit. Třeba tak, že hojně navštěvované části stránek přesuneme hned na hlavní stránku a ušetříme tak hledání našim návštěvníkům. Díky nim jsme schopni zjistit odkud k nám lidé přicházejí, na co klikají, jak dlouho u nás zůstávají apod. Všechny informace, které soubory cookie shromažďují, jsou souhrnné a anonymní. Zpracování statistických cookies je našim oprávněným zájmem. Proti tomuto zpracování zde můžete uplatnit námitku a zastavit jejich zpracování.
Zobrazit více Zobrazit méněDíky marketingovým cookies třetích stran vám můžeme připomenout nabídky, které jste si prohlíželi na našich stránkách, i jinde na internetu: na Facebooku, na Googlu nebo třeba na Seznamu. Když tyto cookies zakážete, reklam bude pořád stejně. Ovšem na věci, které vás nezajímají. Pro dosažení tohoto účelu může docházet k profilování. Tyto cookies zpracováváme na základě vašeho souhlasu.
Zobrazit více Zobrazit méněPro přidání položky do oblíbených musíte být přihlášeni.
Nejdříve se musíte přihlásit.
DOPRAVA ZDARMA
k nákupu nad 599 Kč
Přihlaste se k odběru novinek
a slevový kód vám pošleme e-mailem.
