Příbalový leták - NEXAVAR 200 MG 112X200MG Potahované tablety

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Nexavar 200 mg potahované tablety

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje sorafenibum 200 mg (ve formě sorafenibi tosilas).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Červené, kulaté, bikonvexní potahované tablety, označené na jedné straně logem Bayer (kříž) a na

druhé straně „200“.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Hepatocelulární karcinom

Nexavar je indikován pro léčbu hepatocelulárního karcinomu (viz bod 5.1).

Renální karcinom

Přípravek Nexavar je indikován pro léčbu pacientů s pokročilým zhoubným nádorem ledvin, u nichž

předchozí léčba založená na interferonu-alfa nebo interleukinu-2 nebyla úspěšná nebo je pro ně

nevhodná.

Diferencovaný karcinom štítné žlázy

Nexavar je indikován pro léčbu pacientů s progresivním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím

diferencovaným (papilární/folikulární/z Hürthleho buněk) karcinomem štítné žlázy, který je rezistentní

na léčbu radiojodem.

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Nexavar by měla probíhat pod dohledem lékaře majícího zkušenosti v oblasti

antikancerózní léčby.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Nexavar pro dospělé je 400 mg sorafenibu (dvě tablety po 200 mg)

dvakrát denně (to odpovídá celkové denní dávce 800 mg).

Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický benefit, nebo dokud

nenastane neakceptovatelná toxicita.

Úprava dávkování

V případě výskytu očekávaných nežádoucích účinků přípravku může být nezbytné přechodně léčbu

přerušit nebo dávky sorafenibu snížit.

Pakliže je snížení dávky během léčby hepatocelulárního karcinomu (HCC) a pokročilého renálního

karcinomu (RCC) nezbytné, má být dávka Nexavaru redukována na dvě tablety o obsahu 200 mg

sorafenibu jednou denně (viz bod 4.4).

Pokud je snížení dávky během léčby diferencovaného karcinomu štítné žlázy (DTC) nezbytné, má být

dávka Nexavaru snížena na 600 mg sorafenibu denně v rozdělených dávkách (dvě tablety o obsahu

200 mg a jedna tableta o obsahu 200 mg s odstupem 12 hodin).

Pokud je nezbytné další snížení dávky, může být dávka Nexavaru snížena na 400 mg sorafenibu denně

v rozdělených dávkách (dvě tablety o obsahu 200 mg s odstupem 12 hodin) s následujícím podáním

jedné tablety o obsahu 200 mg jednou denně. Po zlepšení nehematologických nežádoucích účinků

může být dávka Nexavaru zvýšena.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Nexavar u dětí a dospívajících (ve věku < 18let) nebyla dosud

stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Starší pacienti

Není třeba žádná úprava dávkování u starších pacientů (pacienti ve věku nad 65 let).

Zhoršená funkce ledvin

U pacientů s mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin není třeba dávku upravovat.

Nejsou dostupné žádné údaje o podávání u pacientů, jejichž stav vyžaduje dialýzu (viz bod 5.2).

U pacientů s rizikem poruchy funkce ledvin se doporučuje monitorovat bilanci tekutin a elektrolyty.

Zhoršená funkce jater

Dávkování není třeba upravovat pro pacienty s Child Pugh A nebo B (mírně až středně) zhoršenou

funkcí jater. Nejsou dostupné žádné údaje o podávání u pacientů s Child Pugh C (těžkou) poruchou

funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podání

Perorální podání.

Doporučuje se, aby sorafenib byl podáván bez jídla, nebo s nízko, případně mírně tučným jídlem.

Jestliže pacient zamýšlí jíst jídlo bohaté na tuky, tablety sorafenibu by měly být podány nejméně 1

hodinu před jídlem, nebo 2 hodiny po jídle. Tableta má být zapita sklenicí vody.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dermatologická toxicita

Kožní reakce na dlaních a chodidlech (palmoplantární erytrodysestezie) a vyrážka představují

nejčastější nežádoucí účinky při léčbě sorafenibem. Vyrážka a kožní reakce na dlaních a chodidlech

jsou obvykle CTC (Common Toxicity Criteria) třídy 1 a 2 a obvykle se vyskytují v průběhu prvních

šesti týdnů léčby sorafenibem. Léčba dermatologické toxicity může zahrnovat lokální terapii pro

symptomatickou úlevu, přechodné přerušení léčby a/nebo úpravou dávky sorafenibu, případně v

případech těžkých či přetrvávajících příznaků, trvalé přerušení léčby sorafenibem (viz bod 4.8).

Hypertenze

Byla pozorována zvýšená incidence arteriální hypertenze u pacientů léčených sorafenibem.

Hypertenze byla většinou mírného až středně závažného charakteru, k jejímu vzniku docházelo brzy

po započetí léčby a bylo jí možné upravit standardní antihypertenzní terapií. Krevní tlak by měl být

pravidelně sledován a v případě potřeby upravován, v souladu se standardními léčebnými postupy.

V případech těžké či přetrvávající hypertenze, nebo při hypertenzní krizi, kdy selhala antihypertenzní

terapie, by mělo být zváženo trvalé přerušení léčby sorafenibem (viz bod 4.8).

Krvácení

Po podání sorafenibu může dojít k zvýšení rizika krvácení. Pakliže dojde k výskytu krvácení

vyžadujícího léčbu, doporučuje se zvážit trvalé přerušení léčby sorafenibem (viz bod 4.8).

Srdeční ischémie a/nebo infarkt

V rámci randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studie (studie 1, viz bod 5.1) byl

zaznamenán zvýšený výskyt (4,9 %) případů srdeční ischémie/infarktu, vyžadujících okamžitou léčbu

u skupiny pacientů léčených sorafenibem, oproti výskytu takových případů v placebo skupině (0,4 %).

Ve studii 3 (viz bod 5.1) byla incidence případů srdeční ischémie/infarktu, které měly souvislost

s léčbou, u skupiny pacientů léčených sorafenibem 2,7 % ve srovnání s 1,3 % v placebo skupině.

Pacienti s nestabilním onemocněním koronárních tepen nebo nedávným infarktem myokardu byli z

těchto studií vyloučeni. U pacientů, u kterých dojde ke vzniku srdeční ischémie a/nebo infarktu by

mělo být zváženo přechodné nebo trvalé přerušení léčby sorafenibem (viz bod 4.8).

Prodloužení QT intervalu

Ukázalo se, že sorafenib prodlužuje QT/QTc interval (viz bod 5.10), což může vést ke zvýšenému

riziku komorových arytmií. Sorafenib je třeba podávat s opatrností u pacientů, u kterých se rozvinulo

nebo u kterých by se mohlo rozvinout prodloužení intervalu QTc, jako u pacientů se syndromem

vrozeného dlouhého QT, u pacientů léčených vysokými kumulativními dávkami antracyklinové

terapie, u pacientů užívajících určité antiarytmické léčivé přípravky nebo jiné léčivé přípravky vedoucí

k prodloužení QT a u pacientů s poruchou elektrolytů jako hypokalémie, hypokalcémie nebo

hypomagnesémie. Pokud se těmto pacientům sorafenib podává, je nutné zvážit pravidelné

monitorování s kontrolou elektrokardiogramu a hodnot elektrolytů (magnesium, kalium, kalcium)

během léčby.

Gastrointestinální perforace

Gastrointestinální perforace je méně často se vyskytující příhodou a její výskyt byl hlášen u méně než

1% pacientů užívajících sorafenib. V některých případech nebyla spojena se zjevným intra-

abdominálním tumorem. Terapie sorafenibem by měla být přerušena (viz bod 4.8).

Zhoršená funkce jater

Nejsou dostupné žádné údaje o podávání přípravku u pacientů s těžkým (Child Pugh C) poškozením

funkce jater. Protože se sorafenib eliminuje převážně játry, expozice může být zvýšená u pacientů

s těžkým poškozením funkce jater (viz body 4.2 a 5.2).

Společné podávání s warfarinem

Občasné krvácivé příhody nebo zvýšené INR (International Normalized Ratio) bylo zjištěno u

některých pacientů, kteří užívali warfarin a zároveň sorafenib. U pacientů, kteří současně užívají

warfarin nebo fenprokumon, by měly být pravidelně sledovány změny protrombinového času, INR

nebo klinické epizody krvácení (viz body 4.5 a 4.8).

Zhoršení hojení ran

Nebyly vykonány žádné formální studie na zjištění efektu sorafenibu na hojení ran. Přechodné

přerušení léčby přípravkem Sorafenib je doporučováno z preventivních důvodů u pacientů

podstupujících rozsáhlejší chirurgický zákrok. Pro určení doby obnovení léčby po rozsáhlejších

chirurgických zákrocích je klinická zkušenost omezená. Proto musí být rozhodnutí opět začít terapii

sorafenibem po rozsáhlejších chirurgických zákrocích provedeno na základě klinického posouzení

adekvátního zahojení ran.

Starší pacienti

Byly hlášeny případy renálního selhání. Monitorování funkce ledvin by mělo být zváženo.

Interakce s jinými léčivými přípravky

Obezřetnost je doporučována při současném podávání sorafenibu společně s látkami, které jsou

metabolizovány/eliminovány převážně cestou UGT1A1 (např. irinotecan) nebo cestou UGT1A9 (viz

bod 4.5).

Při současném podávání sorafenibu a docetaxelu se doporučuje obezřetnost (viz bod 4.5).

Současné podávání neomycinu nebo jiných antibiotik, která způsobují výrazné ekologické poruchy

gastrointestinální mikroflory, může vést ke snížení biologické dostupnosti sorafenibu (viz bod 4.5).

Před zahájením léčby antibiotiky by mělo být zváženo riziko snížení plasmatické koncentrace

sorafenibu.

V případě pacientů s karcinomem plic z dlaždicových buněk, kteří byli léčeni sorafenibem a současně

chemoterapiemi založenými na platině, byla hlášena vyšší mortalita. Ve dvou randomizovaných

studiích s pacienty s nemalobuněčným karcinomem plic byla v podskupině pacientů s karcinomem

z dlaždicových buněk, léčených sorafenibem v kombinaci s paklitaxelem/karboplatinou, zjištěna

hodnota HR pro celkové přežití 1,81 (95% CI 1,19;2,74) a v případě kombinace sorafenibu s

gemcitabinem/cisplatinou 1,22 (95% CI 0,82; 1,80). Nepřevažovala jednotná příčina smrti, nicméně u

pacientů léčených sorafenibem a současně chemoterapiemi založenými na platině, byla pozorována

zvýšená incidence těchto nežádoucích účinků: respirační selhání, krvácení a infekce.

Upozornění specifická pro určitá onemocnění

Diferencovaný karcinom štítné žlázy (DTC)

Před zahájením léčby se doporučuje, aby lékaři pečlivě posoudili prognózu každého pacienta

individuálně, s ohledem na jeho maximální velikost léze (viz bod 5.1), příznaky související s

onemocněním (viz bod 5.1) a míru progrese.

Léčba suspektních nežádoucích účinků může vyžadovat dočasné přerušení nebo snížení dávky

sorafenibu. Ve studii 5 (viz bod 5.1) byla léčba přerušena u 37 % pacientů a snížení dávky bylo

provedeno u 35 % pacientů již v cyklu 1 léčby sorafenibem.

Snížení dávky bylo pouze částečně úspěšné ve zmírnění nežádoucích účinků. Proto je doporučeno

opakované vyhodnocování přínosu a rizika při zvážení protinádorové aktivity a snášenlivosti léčby.

Krvácení u DTC

V důsledku možného rizika krvácení by měla být u pacientů s DTC před podáváním sorafenibu

lokálně léčena tracheální, bronchiální a esofageální infiltrace.

Hypokalcémie u DTC

Při užívání sorafenibu u pacientů s DTC je doporučeno pečlivé monitorování hladiny vápníku v krvi.

V klinických studiích byla hypokalcémie častější a závažnější u pacientů s DTC, zvláště s anamnézou

hypoparatyreózy, ve srovnání s pacienty s renálním nebo hepatocelulárním karcinomem.

Hypokalcémie stupně 3 a 4 se vyskytla u 6,8 % a 3,4 % pacientů s DTC léčených sorafenibem (viz

bod 4.8). Závažná hypokalcémie by měla být upravena, aby nedošlo ke komplikacím, jako je

prodloužení QT intervalu nebo torsade de pointes (viz bod Prodloužení QT intervalu).

Suprese TSH u DTC

Ve studii 5 (viz bod 5.1) bylo u pacientů léčených sorafenibem pozorováno zvýšení hladin TSH nad

0,5 mU/l. Při podávání sorafenibu pacientům s DTC jsou doporučeny časté kontroly hladiny TSH.

Renální karcinom

Vysoce rizikoví pacienti podle prognostické skupiny MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer

Center) nebyli zařazeni do studie fáze III u renálního karcinomu (viz studie 1 v bodě 5.1) a vztah

přínos-riziko u těchto pacientů nebyl hodnocen.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Induktory metabolických enzymů

Podávání rifampicinu po dobu 5 dnů před podáním jednotlivé dávky sorafenibu mělo za následek

snížení AUC sorafenibu v průměru o 37 %. Jiné induktory aktivity CYP3A4 a/nebo glukuronidace

(např. Hypericum perforatum, známé jako třezalka tečkovaná, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a

dexametason) mohou také urychlit metabolizmus sorafenibu, a tak snížit jeho koncentraci.

Inhibitory CYP3A4

Ketokonazol, silný inhibitor CYP3A4, podávaný jednou denně po dobu 7 dnů zdravým

dobrovolníkům mužského pohlaví nezměnil střední hodnotu AUC po podání jednorázové dávky 50mg

sorafenibu. Z těchto dat lze usuzovat, že klinická farmakokinetická interakce sorafenibu s CYP3A4

inhibitory je nepravděpodobná.

Substráty CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C19

Sorafenib inhibuje in vitro CYP2B6, CYP2C8 a CYP2C19 s podobnou silou. V klinických

farmakologických studiích však současné podávání sorafenibu 400 mg dvakrát denně

s cyklofosfamidem, substrátem pro CYP2B6, nebo s paklitaxelem, substrátem pro CYP2C8, nevedlo

ke klinicky významné inhibici. Tyto údaje naznačují, že sorafenib v doporučené dávce 400 mg dvakrát

denně nemusí být in vivo inhibitor CYP2B6 nebo CYP2C8.

Dále, současná léčba sorafenibem spolu s warfarinem, substrátem CYP2C9, nezpůsobila změnu

ve střední hodnotě PT-INR oproti placebu. Proto lze také očekávat, že riziko pro klinicky významnou

in vivo inhibici CYP2C9 sorafenibem je nízké. Přesto by hodnota INR u pacientů užívajících warfarin

nebo fenprokumon měla být pravidelně kontrolována (viz bod 4.4).

Substráty CYP2C9

Sorafenib in vitro inhiboval CYP2C9. Není vyloučeno, že může zvýšit koncentrace současně

podávaných substrátů CYP2C9. Současná léčba přípravkem Nexavar a warfarinem, substrátem

CYP2C9, nezpůsobila změnu ve střední hodnotě PT-INR oproti placebu. Přesto by hodnota INR u

pacientů užívajících warfarin nebo fenprokumon měla být pravidelně kontrolována (viz bod 4.4).

Substráty CYP2B6 a CYP2C8

Sorafenib in vitro inhiboval CYP2B6 a CYP2C8. Klinický význam inhibice CYP2B6 nebyl

zhodnocen. Nelze vyloučit, že při současném podávání může sorafenib zapříčinit vzrůst koncentrací

substrátů CYP2B6 (např. bupropion, cyklofosfamid, efavirenz, ifosfamid, metadon).

V klinické studii mělo současné podání sorafenibu s paklitaxelem za následek zvýšení expozice 6-OH

paklitaxelu, což je aktivní metabolit paklitaxelu, který je tvořen CYP2C8, namísto jejího snížení. Tato

data naznačují, že sorafenib možná není in vivo inhibitorem CYP2C8.

Substráty CYP3A4, CYP2D6 a CYP2C19

Současné podávání sorafenibu a midazolamu, dextrometorfanu nebo omeprazolu, jež jsou substráty

pro cytochromy CYP3A4, CYP2D6 a CYP2C19, neovlivnily expozici těchto látek. To ukazuje, že

sorafenib není ani inhibitorem ani induktorem těchto izoenzymů cytochromu P450. Proto je klinická

farmatokinetická interakce sorafenibu se substráty těchto enzymů nepravděpodobná.

Substráty UGT1A1 a UGT1A9

In vitro sorafenib inhibuje glukuronidaci zprostředkovanou UGT1A1 a UGT1A9. Klinický význam

těchto poznatků není znám (viz níže a bod 4.4).

In vitro studie indukce CYP enzymů

Hodnoty aktivit CYP1A2 a CYP3A4 se po léčbě kultivovaných lidských hepatocytů sorafenibem

nezměnily, což naznačuje, že sorafenib pravděpodobně není induktorem CYP1A2 a CYP3A4.

Substráty P-gp

In vitro sorafenib prokazoval inhibici transportního proteinu p-glykoproteinu (P-gp). Zvýšení

plasmatické koncentrace substrátů P-gp jako je digoxin nelze při současném podávání sorafenibu

vyloučit.

Kombinace s jinými antineoplastickými látkami

V rámci klinických studií byl sorafenib podáván s rozličnými jinými antineoplastickými látkami, jako

jsou kupříkladu gemcitabin, cisplatina, oxaliplatina, paklitaxel, karboplatina, kapecitabin, doxorubicin,

irinotekan, docetaxel a cyklofosfamid, přičemž bylo použito jejich běžné dávkování. Sorafenib

klinicky významně neovlivnil farmakokinetiku gemcitabinu, cisplatiny, karboplatiny, oxaliplatiny ani

cyklofosfamidu.

Paklitaxel/karboplatina

Podání paklitaxelu (225 mg/m

) a karboplatiny (AUC = 6) se sorafenibem (≤ 400 mg dvakrát denně),

s přerušením podávání sorafenibu na 3 dny (dva dny před a v den podání paklitaxelu/karboplatiny),

mělo za následek výrazé ovlivnění farmakokinetiky paklitaxelu.

Současné podávání paklitaxelu (225 mg/m

, jednou za tři týdny) a karboplatiny (AUC = 6) se

sorafenibem (400 mg dvakrát denně, bez přerušení podávání) mělo za následek 47% zvýšení expozice

sorafenibu, 29% zvýšení expozice paklitaxelu a 50% zvýšení expozice 6-OH paklitaxelu.

Farmakokinetika karboplatiny nebyla ovlivněna.

Tato data ukazují, že v případě, když je sorafenib podáván současně s paklitaxelem a karboplatinou

s třídenní přestávkou podávání sorafenibu (dva dny před a v den podání paklitaxelu/karboplatiny),

není potřeba úprava dávkování. Klinický význam zvýšení expozice sorafenibu a paklitaxelu po

současném podávání sorafenibu, bez přestávky v podávání, není znám.

Kapecitabin

Současné podávání kapecitabinu (750-1050 mg/m

dvakrát denně, den 1-14 každých 21 dnů) a

sorafenibu (200 nebo 400 mg dvakrát denně, kontinuální nepřerušené podávání) nemělo za následek

žádné významné změny v expozici sorafenibu, expozice kapecitabinu se však zvýšila o 15-50 % a

expozice 5-FU se zvýšila o 0-52 %. Klinický význam tohoto malého až mírného zvýšení expozice

kapecitabinu a 5-FU při současném podávání se sorafenibem není znám.

Doxorubicin/Irinotekan

Současné podávání sorafenibu vedlo ke zvýšení AUC doxorubicinu 21 %. Když byl podán

s irinotekanem, jehož aktivní metabolit SN-38 je následně metabolizován cestou UGT1A1, došlo u

SN-38 k 67 – 120 % vzestupu hodnoty AUC a hodnota AUC irinotekanu se zvýšila o 26 - 42 %.

Klinický význam těchto poznatků není znám (viz bod 4.4).

Docetaxel

Společné podání docetaxelu (75 nebo 100 mg/m

, podávané jednou za 21 dní) se sorafenibem (200 mg

dvakrát denně nebo 400 mg dvakrát denně, podávaným ode dne 2 do dne 19 v rámci dvacetijedna

denního cyklu, s 3-denní přestávkou podávání okolo dne, kdy byl podán docetaxel) mělo za následek

zvýšení AUC docetaxelu o 36 - 80 % a zvýšení C

max

docetaxelu o 16 - 32 %. Při současném podávání

sorafenibu a doxetacelu se doporučuje postupovat s opatrností (viz bod 4.4).

Kombinace s dalšími látkami

Neomycin

Současné podání neomycinu, nesystémové antimikrobiální látky používané k eradikaci

gastrointestinální flory, interferuje s enterohepatální recyklací sorafenibu (viz bod 5.2 Metabolizmus a

eliminace), což má za následek sníženou expozici sorafenibu. U zdravých dobrovolníků, kteří

podstoupili 5-ti denní léčbu neomycinem, se průměrná expozice sorafenibu snížila o 54 %. Účinky

jiných antibiotik nebyly zkoumány, ale pravděpodobně budou závislé na jejich schopnosti interferovat

s mikroorganismy, které vykazují glukuronidásovou aktivitu.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání sorafenibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly

reprodukční toxicitu včetně malformací (viz bod 5.3). U potkanů bylo demonstrováno, že sorafenib a

jeho metabolity prostupují placentou a sorafenib pravděpodobně měl negativní účinky na plod.

Sorafenib by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné, a lze tak učinit

pouze po pečlivém zvážení poměru prospěšnosti pro matku a rizika pro plod. Ženy ve fertilním věku

musí během léčby používat účinnou antikoncepci.

Kojení

Není známo, jestli se sorafenib vylučuje do lidského mateřského mléka. U zvířat se sorafenib a/nebo

jeho metabolity do mléka vylučovaly. Protože sorafenib může narušit růst a vývoj dětí (viz bod 5.3),

ženy během léčby sorafenibem nesmí kojit (viz bod 4.3).

Fertilita

Výsledky studií na zvířatech dále ukázaly, že sorafenib může narušit fertilitu jak u mužů, tak u žen

(viz bod 5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie týkající se účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje. O tom, že by

sorafenib ovlivňoval schopnost řídit a obsluhovat stroje, není nic známo.

4.8

Nežádoucí účinky

Nejdůležitějšími závažnými nežádoucími účinky, které byly zaznamenány, jsou infarkt

myokardu/ischémie myokardu, gastrointestinální perforace, léky vyvolaná hepatitida, krvácení a

hypertenze/hypertenzní krize.

Nejčastějšími nežádoucími účinky spojenými s podáváním přípravku byly průjem, únava, alopecie,

infekce, kožní reakce dlaní a chodidel (odpovídající syndromu palmoplantární erytrodysestézie

v klasifikaci MedDRA) a vyrážka.

Nežádoucí účinky hlášené v mnohočetných klinických studiích a po uvedení přípravku na trh jsou

uvedeny níže v tabulce 1 podle tříd orgánových systémů (v MedDRA) a frekvence. Frekvence jsou

definované jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100),

vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Všechny nežádoucí účinky hlášené u pacientů v mnohočetných klinických studiích a

po uvedení přípravku na trh

Třída

orgánového

systému

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Není známo

Infekce a

infestace

infekce

folikulitida

Poruchy krve

lymfatického

systému

lymfopenie

leukopenie

neutropenie

anémie

trombocytopenie

Poruchy

imunitního

systému

hypersenzitivní

reakce (včetně

kožních reakcí a

kopřivky)
anafylaktická

reakce

angioedém

Endokrinní

poruchy

hypotyreóza

hypertyreóza

Poruchy

metabolismu

a výživy

anorexie
hypofosfatémie

hypokalcémie

hypokalémie

hyponatrémie

dehydratace

Psychiatrické

poruchy

deprese

Poruchy

nervového

systému

periferní

senzorická

neuropatie
dysgeusie

zadní reverzibilní

leukoencefalopatie*

encefalopatie°

Třída

orgánového

systému

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Není známo

Poruchy ucha

a labyrintu

tinitus

Srdeční

poruchy

městnavé srdeční

selhání*
ischémie

myokardu a

infarkt

myokardu*

Prodlouže

ní QT

intervalu

Cévní

poruchy

hemoragie

(včetně

gastrointestináln

ího krvácení*,

krvácení do

respiračního

traktu* a

krvácení do

mozku*)

hypertenze

návaly

hypertenzní krize*

Respirační,

hrudní a

mediastinální

poruchy

rinorea
dysfonie

příhody podobné

intersticiálnímu

onemocnění plic*

(pneumonitidy,

radiační

pneumonitida,

akutní respirační

tíseň atd)

Gastrointestin

ální poruchy

průjem

nausea

zvracení

zácpa

stomatitida

(zahrnující sucho

v ústech a

glosodynii)

dyspepsie

dysfagie

refluxní

onemocnění

žaludku a jícnu

pankreatitida

gastritida

gastrointestinální

perforace*

Poruchy jater

a žlučových

cest

vzestup bilirubinu a

žloutenka

cholecystitis
cholangitis

léky

indukovan

hepatitida*

Třída

orgánového

systému

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Není známo

Poruchy kůže

a podkožní

tkáně

suchá kůže

vyrážka

alopecie

kožní reakce

dlaní a

chodidel**

erytém

svědění

keratoakantom/

karcinom kůže

z dlaždicových

buněk

exfoliativní

dermatitida

akné

olupování kůže

hyperkeratóza

ekzém

erythema

multiforme

znovu

vyvolaná

radiační

dermatitid

a Stevens-

Johnsonův

syndrom

leukocytok

lastiká

vaskulitida

toxická

epidermáln

nekrolýza*

Poruchy

svalové a

kosterní

soustavy a

pojivové

tkáně

artralgie

myalgie

svalové spasmy

rabdomyol

ýza

Poruchy

ledvin a

močových

cest

renální selhání

proteinurie

nefrotický

syndrom

Poruchy

reprodukčníh

o systému a

prsu

erektilní

dysfunkce

gynekomastie

Celkové

poruchy a

reakce v místě

aplikace

únava

bolest (včetně

úst, břicha,

kostí, bolest

tumoru a bolest

hlavy)

horečka

astenie

onemocnění

připomínající

chřipku

zánět sliznic

Vyšetření

pokles

hmotnosti

zvýšení amyláz

zvýšení lipáz

přechodné

zvýšení

transamináz

přechodné zvýšení

alkalické fosfatázy

v krvi

abnormální INR

abnormální hladina

protrombinu

* Tyto nežádoucí účinky mohou mít život ohrožující nebo fatální následky. Tyto účinky jsou buď

méně časté nebo se vyskytují s frekvencí nižší než méně časté.

** Kožní reakce dlaní a chodidel odpovídá syndromu palmoplantární erytrodysestézie v klasifikaci

MedDRA.

° Případy byly hlášeny po uvedení přípravku na trh.

Další informace o některých nežádoucích účincích

Městnavé srdeční selhání

V klinických studiích, které sponzorovala společnost, bylo městnavé srdeční selhání hlášeno jako

nežádoucí příhoda u 1,9 % pacientů léčených sorafenibem (N=2276). Ve studii 11213 (RCC) byly

nežádoucí příhody odpovídající městnavému srdečnímu selhání hlášeny u 1,7 % pacientů léčených

sorafenibem a u 0,7 % pacientů dostávajících placebo. Ve studii 100554 (HCC) byly tyto příhody

hlášeny u 0,99 % léčených sorafenibem a u 1,1 % dostávajících placebo.

Další informace, týkající se zvláštních skupin pacientů

V klinických studiích se vyskytly některé nežádoucí účinky, jako je kožní reakce dlaní a chodidel,

průjem, alopecie, pokles hmotnosti, hypertenze, hypokalcémie a kereatoakantom/karcinom kůže

z dlaždicových buněk podstatně častěji u pacientů s diferencovaným karcinomem štítné žlázy ve

srovnání s pacienty ve studiích s renálním karcinomem nebo hepatocelulárním karcinomem.

Abnormality laboratorních výsledků u pacientů s HCC (studie 3) a RCC (studie 1)

Velmi často bylo zaznamenáno zvýšení lipáz a amyláz. Zvýšení lipáz stupně 3 nebo 4 dle CTCAE

(Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky) nastalo u 11 % a u 9 % pacientů ve skupině

se sorafenibem ve studii 1 (renální karcinom) a ve studii 3 (hepatocelulární karcinom), oproti tomu ve

skupině s placebem bylo toto zvýšení zaznamenáno u 7 % a 9 % pacientů. Vzestup amyláz stupně 3

nebo 4 dle CTCAE byl ve skupině se sorafenibem zjištěn u 1 % pacientů ve studii 1 a u 2 % pacientů

ve studii 3, v placebo skupině byl tento vzestup zjištěn u 3 % pacientů v obou studiích. Klinická

pankreatitida byla hlášena u 2 ze 451 pacientů léčených sorafenibem (CTCAE stupeň 4) ve studii 1 a u

1 pacienta z 297 pacientů léčených sorafenibem ve studii 3 (CTCAE stupeň 2), u 1 ze 451 pacientů

v placebo skupině (CTCAE stupeň 2) ve studii 1.

Hypofosfatémie byla častým nálezem při laboratorních vyšetřeních, ve skupině pacientů se

sorafenibem u 45 % pacientů ve studii 1 a u 35 % pacientů ve studii 3, oproti tomu v placebo skupině

u 12 % pacientů ve studii 1 a u 11 % pacientů ve studii 3. Hypofosfatémie stupně 3 (1 - 2 mg/dl) dle

CTCAE se vyskytla ve studii 1 u 13 % pacientů léčených sorafenibem a u 3 % pacientů v placebo

skupině, ve studii 3 se vyskytla u 11 % pacientů léčených sorafenibem a u 2 % pacientů v placebo

skupině. Nebyly hlášeny žádné případy hypofosfatémie stupně 4 (< 1 mg/dl) dle CTCAE ani ve

skupině pacientů léčených přípravkem Nexavar ani v placebo skupině ve studii 1, byl hlášen 1 případ

v placebo skupině ve studii 3. Etiologie hypofosfatémie spojená s podáváním sorafenibu není známa.

Stupeň 3 nebo 4 dle CTCAE abnormálních klinických nálezů včetně lymfopenie a neutropenie se

vyskytl u ≥ 5 % pacientů léčených sorafenibem.

Ve studii 1 a studii 3, v uvedeném pořadí, byla hypokalcemie hlášena u 12 % a 26,5 % pacientů

léčených sorafenibem, ve srovnání se 7,5 % a 14,8 % pacientů, kteří užívali placebo. Většina hlášené

hypokalcemie byla nízkého stupně (CTCAE stupeň 1 a 2). Ve studii 1 a 3 se, v uvedeném pořadí, se

hypokalcemie stupně 3 podle CTCAE (6,0-7,0 mg/dl) vyskytla u 1,1 % a 1,8 % pacientů léčených

sorafenibem a u 0,2 % a 1,1 % pacientů ve skupině placeba a hypokalcemie stupně 4 se, podle

CTCAE (<6,0 mg/dl), vyskytla u 1,1 % a 0,4 % pacientů léčených sorafenibem a u 0,5 % a 0 %

pacientů ve skupině placeba. Etiologie hypokalcemie související se sorafenibem není známa.

Ve studiích 1 and 3 bylo pozorováno snížení hladiny draslíku u 5,4 % a 9,5 % pacientů léčených

sorafenibem ve srovnání s 0,7 % a 5,9 % pacientů na placebu, v uvedeném pořadí. Většina hlášených

případů hypokalémie byla nízkého stupně (CTCAE stupeň 1). V těchto studiích se stupeň 3 podle

CTCAE vyskytl u 1,1 % a 0,4 % pacientů léčených sorafenibem a u 0,2 % a 0,7 % pacientů ve skupině

placeba. Nebyla zaznamenána žádná hlášení hypokalémie stupně 4 podle CTCAE.

Abnormality laboratorních testů u pacientů s DTC (studie 5)

Hypokalcémie byla hlášena u 35,7 % pacientů léčených sorafenibem ve srovnání s 11,0 % pacientů na

placebu. Většina hlášených případů hypokalcémie byla nízkého stupně. Hypokalcémie stupně 3 dle

CTCAE se vyskytla u 6,8 % pacientů léčených sorafenibem a u 1,9 % pacientů ve skupině placeba a

hypokalcémie stupně 4 dle CTCAE se vyskytla u 3,4 % pacientů léčených sorafenibem a u 1,0 %

pacientů ve skupině placeba.

Jiné klinicky významné laboratorní abnormality pozorované ve studii 5 jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2: Abnormality laboratorních testů hlášené u pacientů s DTC (studie 5) ve dvojitě

zaslepené fázi studie

Laboratorní parametr,

(u % hodnocených vzorků)

Sorafenib N=207

Placebo N=209

Všechny

stupně*

Stupeň

Všechny

stupně*

Stupeň

Poruchy krve a lymfatického systému

Anémie

30,9

0,5

23,4

0,5

Trombocytopenie

18,4

9,6

Neutropenie

19,8

0,5

Lymfopenie

9,7

0,5

25,8

5,3

Poruchy metabolismu a výživy

Hypokalémie

17,9

1,9

2,4

Hypofosfatémie**

19,3

12,6

2,4

1,4

Poruchy jater a žlučových cest
Zvýšení hladiny bilirubinu

8,7

4,8

Zvýšení hladiny ALT

58,9

3,4

1,0

24,4

Zvýšení hladiny AST

53,6

1,0

14,8

Vyšetření
Zvýšení hladiny amylázy

12,6

2,4

1,4

6,2

1,0

Zvýšení hladiny lipázy

11,1

2,4

2,9

0,5

* Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), verze 3.0

** Etiologie hypofosfatémie související se sorafenibem není známa.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích

účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9

Předávkování

Pro předávkování sorafenibem není žádná specifická léčba. Nejvyšší dávka sorafenibu, která byla

v rámci klinických studií zkoumána, byla 800 mg 2x denně. Nežádoucími účinky pozorovanými při

této dávce byli především průjem a dermatologické příhody. V případě podezření na předávkování by

mělo být podávání sorafenibu přerušeno a v případě potřeby by měla být zahájena podpůrná léčba.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory protein kinázy, ATC kód: L01XE05

Sorafenib je multikinázový inhibitor, má jak antiproliferační tak antiangiogenní vlastnosti, což bylo

prokázáno jak in vitro, tak in vivo.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Sorafenib je multikinázový inhibitor, který snižuje proliferaci nádorových buněk in vitro. Sorafenib

inhibuje růst nádorů u širokého spektra štěpů lidské nádorové tkáně u myší bez brzlíku a zároveň

redukuje nádorovou angiogenezi. Sorafenib inhibuje aktivitu cílových receptorů přítomných

v nádorových buňkách (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT, a FLT-3) a v cévním systému tumoru

(CRAF, VEGFR – 2, VEGFR – 3 a PDGFR – β). RAF kinázy jsou serin/treoninkinázy, zatímco c-

KIT, FLT – 3, VEGFR – 2, VEGFR-3 a PDGFR – β jsou receptory tyrozinkináz.

Klinická účinnost

Klinická bezpečnost a účinnost sorafenibu byla sledována u pacientů s hepatocelulárním karcinomem

(HCC), u pacientů s pokročilým renálním karcinomem (RCC) a u pacientů s diferencovaným

karcinomem štítné žlázy (DTC).

Hepatocelulární karcinom

Studie 3 (studie 100554), mezinárodní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem

kontrolované studie fáze III se zúčastnilo 602 pacientů s hepatocelulárním karcinomem. Demografické

charakteristiky a charakteristiky základního onemocnění byly ve skupině pacientů léčených

sorafenibem a v placebo skupině srovnatelné s ohledem na výkonnostní stav dle ECOG škály

(výkonnostní stav 0: 54 % vs. 54 %; výkonnostní stav 1: 38 % vs. 39 %; výkonnostní stav 2: 8 %

vs. 7 %), TNM klasifikaci (stadium I: < 1 % vs. < 1 %; stadium II: 10,4 % vs. 8,3 %;

stadium III: 37,8 % vs. 43,6 %; stadium IV: 50,8 % vs. 46,9 %) a BCLC skóre (stadium B: 18,1 %

vs. 16,8 %; stadium C: 81,6 % vs. 83,2 %; stadium D: < 1 % vs. 0 %).

Studie byla zastavena poté, kdy hodnota OS (celkové přežití) v plánované interim analýze překročila

předem stanovené hranice účinnosti. Tato analýza OS prokázala statisticky signifikantně lepší

výsledky celkového přežití (OS) při léčbě sorafenibem, v porovnání s placebem (HR: 0,69;

p = 0,00058, viz tabulka 3).

Studie poskytla jen omezené údaje o pacientech s jaterním postižením Child-Pugh B a do studie byl

zařazen pouze jeden pacient s jaterním postižením Child-Pugh C.

Tabulka 3: Přehled výsledků účinnosti ze studie 3 (studie 100554) u pacientů

s hepatocelulárním karcinomem

Parametr účinnosti

Sorafenib

(N=299)

Placebo

(N=303)

p-hodnota

(95% CI)

Celkové přežití

(Overall Survival - OS)

[medián, týdny (95% CI]

46,3

(40,9;57,9)

34,4

(29,4;39,4)

0,00058*

0,69

(0,55;0,87)

Doba do progrese

(Time to Progression - TTP)

[medián, týdny (95% CI] **

24,0

(18,0;30,0)

12,3

(11,7;17,1)

0,000007

0,58

(0,45;0,74)

CI = interval spolehlivosti, HR = Hazard ratio ( Sorafenib oproti placebu)

* statisticky signifikantní, protože p-hodnota leží pod předem stanovenou hranicí statistické

významnosti dle O‘Brien Fleming 0,0077.

** nezávislé radiologické hodnocení

Druhá mezinárodní, multicentrická randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie

fáze III (Studie 4, 11849) hodnotila klinický přínos sorafenibu u 226 pacientů s pokročilým

hepatocelulárním karcinomem. Tato studie, která se prováděla v Číně, Koreji, a na Tchaj-wanu,

potvrdila nálezy získané ve Studii 3 ohledně příznivého poměru prospěšnosti/rizik sorafenibu

(HR(OS): 0,68, p = 0,01414).

Relativní riziko (Hazard ratio - HR) dle předem stanovených stratifikačních faktorů (výkonnostní stav

dle ECOG škály, přítomnost nebo nepřítomnost makroskopické vaskulární invaze a/nebo

extrahepatální šíření tumoru) ve Studii 3 i 4 bylo konzistentně menší při podávání sorafenibu než při

podávání placeba. Explorativní analýzy zkoumaných podskupin naznačily, že pacienti, u kterých byly

na začátku studie přítomny vzdálené metastázy, vykazovali méně výrazný léčebný účinek.

Renální karcinom

Bezpečnost a účinnost sorafenibu při léčbě pokročilého zhoubného nádoru ledvin (RCC, renal cell

carcinoma) byla studována v rámci dvou klinických studií:

Studie I (studie 11213) byla fáze III, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem

kontrolovaná studie s 903 pacienty. Do studie byli zahrnuti pouze pacienti s jasným karcinomem

renálních buněk a nízkým nebo středním rizikem MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center).

Primárním cílovým parametrem bylo celkové přežití a přežití bez progrese (PFS – progression-free

survival).

Přibližně polovina pacientů byla dle klasifikace ECOG klasifikována jako stupeň 0 (ECOG

performance status = 0), polovina byla v prognostické skupině s nízkým rizikem dle klasifikace

MSKCC.

PFS bylo hodnoceno pomocí zaslepeného nezávislého radiologického posudku s použitím RECIST

kritérií. PFS analýza byla provedena u 769 pacientů ve 342 případech. Medián PFS byl 167 dní u

pacientů randomizovaných do skupiny se sorafenibem v porovnání s 84 dny u pacientů v placebo

skupině (HR = 0,44; 95 % interval spolehlivosti: 0,35 - 0,55; p < 0,000001). Věk, MSKCC

prognostická skupina, ECOG PS a předchozí terapie neovlivnila rozsah léčebného účinku.

Předběžná analýza (druhá předběžná analýza) celkového přežití byla provedena u 367 úmrtí z 903

pacientů. Nominální alfa hodnota pro tuto analýzu byla 0,0094. Medián přežití byl 19,3 měsíců u

pacientů randomizovaných do skupiny sorafenibu ve srovnání s 15,9 měsíci u pacientů v placebo

skupině (HR = 0,77; 95 % interval spolehlivosti: 0,63 - 0,95; p = 0,015). V době této analýzy přešlo

okolo 200 pacientů z placebo skupiny do skupiny sorafenibu.

Studie 2 byla fáze II, studie s přerušením léčby s pacienty s metastatickými zhoubnými nádory včetně

RCC. Pacienti se stabilním onemocněním se sorafenibem byli randomizováni do placebo skupiny

nebo pokračovali s terapií přípravkem Nexavar. Přežití bez progrese u pacientů s RCC bylo výrazně

delší ve skupině sorafenibu (163 dní), než ve skupině s placebem (41 dní) (p = 0,0001; HR = 0,29).

Diferencovaný karcinom štítné žlázy (DTC)

Studie 5 (studie 14295) byla mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená,

placebem kontrolovaná studie fáze III u 417 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím DTC

rezistentním na radioaktivní jod. Přežití bez progrese (PFS) hodnocené v zaslepené, nezávislé

radiologické analýze podle RECIST kritérií bylo primárním cílovým ukazatelem studie. Sekundární

cílové ukazatele zahrnovaly celkové přežití (OS), výskyt nádorové odpovědi a délku odpovědi. Po

progresi mohli pacienti dostávat odslepený sorafenib.

Pacienti byli zařazeni do studie, pokud měli progresi během 14 měsíců od zařazení a DTC, který byl

rezistentní na léčbu radioaktivním jodem (RAI). DTC rezistentní na RAI byl definovaný jako léze bez

vychytávání jodu na RAI snímku nebo kumulativní dávka RAI ≥ 22,2 GBq nebo progrese po RAI

léčbě během 16 měsíců od zařazení nebo po dvou léčbách pomocí RAI s odstupem 16 měsíců.

Výchozí demografické údaje a charakteristiky pacienta byly dobře vyvážené u obou léčebných skupin.

Metastázy byly přítomny v plicích u 86 % pacientů, v lymfatických uzlinách u 51 % pacientů a v

kostech u 27 % pacientů. Medián podané kumulativní aktivity radioaktivního jodu před zařazením byl

přibližně 14,8 GBq. Většina pacientů měla papilární karcinom (56,8 %), dále folikulární (25,4 %) a

málo diferencovaný karcinom (9,6 %).

Medián doby PFS byl 10,8 měsíců ve skupině sorafenibu ve srovnání s 5,8 měsíci v placebové

skupině. (HR=0,587; 95% interval spolehlivosti (IS): 0,454, 0,758; jednostranný p<0,0001).

Účinek sorafenibu na PFS byl trvale nezávislý na geografickém regionu, věku nad nebo pod 60 let,

pohlaví, histologickém podtypu a přítomnosti nebo nepřítomnosti kostních metastáz.

V OS analýze provedené 9 měsíců po ukončení sběru dat pro konečnou analýzu PFS se mezi

léčebnými skupinami nevyskytl žádný statisticky významný rozdíl v celkovém přežití (HR 0,884; 95%

IS: 0,633, 1,236, jednostranná p hodnota 0,236). Medián OS nebyl dosažen v ramenu se sorafenibem a

v ramenu s placebem byl 36,5 měsíců. Sto padesát sedm (75 %) pacientů randomizovaných k

podávání placeba a 61 (30 %) pacientů randomizovaných k podávání sorafenibu dostávalo odslepený

sorafenib.

Medián délky léčby ve dvojitě zaslepené fázi byl 46 týdnů (rozmezí 0,3-135) u pacientů léčených

sorafenibem a 28 týdnů (rozmezí 1,7–132) u pacientů na placebu.

Podle RECIST kritérií nebyla pozorována žádná kompletní odpověď (CR). Celkový výskyt odpovědi

(CR + částečná odpověď (PR) podle nezávislého radiologického hodnocení byl vyšší ve skupině

sorafenibu (24 pacientů, 12,2 %) než v placebové skupině (1 pacient, 0,5 %), jednostranný p<0,0001.

Medián doby trvání odpovědi byl 309 dnů (95% IS: 226,505 dne u pacientů léčených přípravkem

Nexavar, u kterých došlo k PR.

Post-hoc analýza podskupin podle maximální velikosti nádoru ukázala léčebný účinek u PFS ve

prospěch sorafenibu oproti placebu u pacientů s maximální velikostí nádoru 1,5 cm nebo větší (HR

0,54 (0,41-0,71)), zatímco numericky nižší účinek byl udáván u pacientů s maximální velikostí nádoru

do 1,5 cm (HR 0,87 (95% IS: 0,40-1,89).

Post-hoc analýza podskupin podle symptomů karcinomu štítné žlázy na počátku léčby ukázala léčebný

účinek u PFS ve prospěch sorafenibu oproti placebu u symptomatických i asymptomatických pacientů.

HR PFS byl 0,39 (95% IS: 0,21 – 0,72) u patientů se symptomy na počátku léčby a 0,60 (95% IS: 0,45

– 0,81) u pacientů bez symptomů na počátku léčby.

Prodloužení intervalu QT

V klinické farmakologické studii bylo u 31 pacienta zaznamenáváno měření QT/QTc před léčbou

(výchozí hodnota) a po léčbě. Po jednom 28 denním léčebném cyklu, v době nejvyšší koncentrace

sorafenibu, byla hodnota QTcB prodloužena o 4 ± 19 msec a QTcF o 9 ± 18 msec ve srovnání s

výchozí hodnotou (placebo). U žádného ze subjektů nebyly nalezeny během EKG monitorování po

léčbě hodnoty QTcB a QTcF >500 msec (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií u

všech podskupin pediatrické populace pro karcinom ledvin a karcinom ledvinné pánvičky (kromě

nefroblastomu, nefroblastomatózy, sarkomu ze světlých buněk, mesoblastického nefromu,

medulárního karcinomu ledvin a rhabdoidního nádoru ledvin), karcinom jater, karcinom

intrahepatálních žlučových cest (kromě hepatoblastomu) a diferencovaný karcinom štítné žlázy (viz

bod 4.2, informace o podávání dětem).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce

Po podání tablet sorafenibu je střední relativní biologická dostupnost 38 - 49 % v porovnání

s perorálním roztokem. Absolutní biologická dostupnost není známa. Po perorálním podání sorafenibu

je maximální plasmatické koncentrace dosaženo přibližně za 3 hodiny. Když byl sorafenib podán

společně s velmi tučným jídlem, jeho absorpce se snížila o 30 % ve srovnání s absorpcí při podání

nalačno.

Po překročení dávky 400 mg dvakrát denně, střední C

max

a AUC narůstají pomaleji než přímou

úměrou. In vitro se sorafenib váže na lidské proteiny z 99,5 %.

Opakované dávkování sorafenibu po dobu 7 dní vedlo k 2,5-7násobné akumulaci ve srovnání s

podáním jedné dávky. Ustáleného stavu dosahuje plasmatická hladina sorafenibu do 7 dní s tím, že

maximální střední koncentrace nedosahuje dvojnásobku údolní střední koncentrace.

Ustálené koncentrace sorafenibu podávaného v dávce 400 mg dvakrát denně byly hodnoceny u

pacientů s DTC, RCC a HCC. Nejvyšší průměrná koncentrace byla pozorována u pacientů s DTC

(přibližně dvakrát vyšší než u pacientů s RCC a HCC), ačkoli variabilita byla vysoká pro všechny typy

nádorů. Důvod zvýšené koncentrace u pacientů s DTC není znám.

Biotransformace a eliminace

Poločas eliminace sorafenibu je přibližně 25 - 48 hodin. Sorafenib je metabolizován primárně

v játrech, kde podléhá oxidační přeměně, pomocí CYP3A4, stejně jako glukuronidaci prostřednictvím

UGT1A9. Konjugáty sorafenibu mohou být štěpeny v gastrointestinálním traktu glukuronidásovou

aktivitou bakterií, dovolující reabsorpci nekonjugované léčivé látky. Ukázalo se, že současné podávání

neomycinu s tímto procesem interferuje a že dochází ke snížení střední biologické dostupnosti

sorafenibu o 54 %.

Sorafenib tvoří přibližně 70 – 85 % z analytů cirkulujících v krevní plazmě v ustáleném stavu.

Bylo identifikováno 8 metabolitů sorafenibu, přitom pět z nich bylo detekováno v plazmě. Hlavní

metabolit sorafenibu přítomný v plazmě, pyridin-N-oxid, vykazuje in vitro podobné vlastnosti jako

sorafenib. Tento metabolit tvoří přibližně 9 - 16 % analytů v oběhu v ustáleném stavu.

Po perorálním podání dávky 100 mg ve formě roztoku sorafenibu bylo 96 % dávky vyloučeno během

14 dní, přitom se 77 % dávky vyloučilo stolicí a 19 % močí ve formě glukuronidovaných metabolitů.

Nezměněný sorafenib, v množství 51 % z dávky, byl nalezen ve stolici, ale ne v moči, což naznačuje,

že biliární exkrece nezměněné léčivé látky může přispět k eliminaci sorafenibu.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Analýza demografických dat ukazuje, že není žádný vztah mezi farmakokinetikou a věkem (až do

65 let), pohlavím nebo tělesnou váhou.

Pediatrická populace

Nebyly provedeny žádné studie zkoumající farmakokinetiku sorafenibu u pediatrických pacientů.

Rasy

Mezi subjekty-bělochy a asijskými subjekty nejsou klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice.

Porucha funkce ledvin

Ve čtyřech klinických studií fáze I byla expozice sorafenibu v ustáleném stavu u pacientů s mírnou

nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin podobná expozicím u pacientů s normální funkcí ledvin.

Ve studii klinické farmakologie (jednotlivá dávka 400 mg sorafenibu) nebyla pozorována souvislost

mezi expozicí sorafenibem a renální funkcí u subjektů s normální renální funkcí a u subjektů

s mírným, středně těžkým nebo těžkým renálním postižením. Nejsou dostupné žádné údaje u

dialyzovaných pacientů.

Porucha funkce jater

U pacientů s hepatocelulárním karcinomem (HCC) s Child-Pugh A nebo B (mírnou až středně těžkou)

poruchou funkce jater byly hodnoty expozice srovnatelné a v rozmezí hodnot pozorovaných u

pacientů bez poruchy funkce jater. Farmakokinetika sorafenibu u pacientů s Child-Pugh A a B bez

hepatocelulárního karcinomu byla podobná farmakokinetice u zdravých dobrovolníků. Nejsou k

dispozici žádné údaje týkající se pacientů s Child Pugh C (těžkou) poruchou funkce jater. Sorafenib je

převážně eliminován játry a expozice může být u těchto pacientů zvýšena.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický bezpečnostní profil sorafenibu byl hodnocen u myší, psů a králíků.

Studie zaměřená na vznik toxicity po opakovaném podávání odhalila změny (degenerační a

regenerační) na mnoha orgánech při expozici nižší, než je očekávaná klinická expozice (založeno na

porovnání AUC).

Po opakovaném dávkování byly u mladých a rostoucích psů pozorovány změny na kostech a zubech

při expozicích nižších než je klinická expozice. Změny spočívaly v nepravidelném ztluštění

femorálních růstových plotének, v hypocelularitě kostní dřeně přiléhající ke změněným růstovým

ploténkám a ve změnách složení dentinu. Podobné účinky u dospělých psů indukovány nebyly.

Byla provedena standardní série genotoxických studií, byly získány pozitivní výsledky jako nárůst

počtu aberací ve struktuře chromozómů, který byl pozorován při in vitro assay savčích buněk

(vaječník Čínského křečka) na klastogenicitu za použití metabolické aktivace. Při Amesově testu ani

při in vivo rozboru myšího mikronukleu nebyla pozorována genotoxicita sorafenibu. Pro jeden

z intermediátů, který vzniká v rámci výrobního procesu a ve finální léčivé látce je také přítomen

(< 0,15 %), byly získány pozitivní výsledky pro mutagenitu v rámci in vitro assay bakteriálních buněk

(Amesův test). Mimoto, šarže sorafenibu testovaná v standardních genotoxických sériích obsahovala

0,34 % PAPE.

Studie kancerogenity nebyly pro sorafenib provedeny.

Nebyly prováděny žádné specifické studie na zvířatech pro zjištění vlivu sorafenibu na fertilitu.

Nicméně se může očekávat nežádoucí účinek na mužskou a ženskou plodnost, neboť při studiích

opakovaného dávkování na zvířatech byly objeveny změny na samčích a samičích orgánech při

expozicích nižších než jsou očekávané klinické expozice (založeno na AUC). Typické změny se

projevovaly známkami degenerace a retardace ve varlatech, nadvarlatech, prostatě a semenných

váčcích u potkanů. Samičky potkanů vykazovaly centrální nekrózu corpora lutea a přerušení vývoje

folikulů v ováriích. Psi vykazovali tubulární degeneraci varlat a oligospermii.

Při podávání potkanům a králíkům v dávkování nižším než při klinické expozici měl sorafenib

embryotoxické a teratogenní účinky. Pozorované účinky zahrnovaly pokles tělesné hmotnosti jak

matky, tak plodu, zvýšený počet resorpcí zárodků a zvýšení množství jak externích, tak viscerálních

malformací.

Studie hodnotící riziko pro životní prostředí prokázaly, že sorafenib-tosylát může přetrvávat

v životním prostředí, může docházet k jeho biologické akumulaci a může být toxický pro životní

prostředí. Informace o posouzení rizika pro životní prostředí jsou k dispozici v EPAR zprávě o tomto

léčivém přípravku (viz bod 6.6).

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

sodná sůl kroskarmelosy

mikrokrystalická celulosa

hydroxypropylmethylcelulosa

natrium-lauryl-sulfát

magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:

hydroxypropylmethylcelulosa

makrogol (3350)

oxid titaničitý (E171)

červený oxid železitý (E172)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

6.5

Druh obalu a obsah balení

112 potahovaných tablet (4x28) v průhledných (PP/Al) blistrech

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí. Všechen nepoužitý přípravek

nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer Pharma AG

13342 Berlin

Německo

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/06/342/001

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19 červenec 2006

Datum posledního prodloužení registrace: 21 červenec 2011

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky

http://www.ema.europa.eu/

PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA

BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO

PŘÍPRAVKU

VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Bayer Pharma AG

51368 Leverkusen

Německo

Bayer HealthCare Manufacturing Srl.

Via delle Groane, 126

20024 Garbagnate Milanese

Itálie

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za

propouštění dané šarže.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o

přípravku, bod 4.2).

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

•

Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Držitel rozhodnutí o registraci předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro

tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie

(seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na

evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A

ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•

Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance

podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých

schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•

na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

•

při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které

mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení

význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného

RMP, je možné je předložit současně.

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Nexavar 200 mg potahované tablety

sorafenibum

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY

Jedna tableta obsahuje sorafenibum 200 mg (ve formě sorafenibi tosilas).

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

112 potahovaných tablet

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Perorální podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

POUŽITELNOST

EXP

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer Pharma AG

13342 Berlin

Německo

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/06/342/001

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nexavar 200 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Nexavar 200 mg tablety

Sorafenib

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer (Logo)

POUŽITELNOST

EXP

ČÍSLO ŠARŽE

Lot

JINÉ

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Nexavar 200 mg potahované tablety

sorafenibum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo

lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

Co je přípravek Nexavar a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Nexavar užívat

Jak se přípravek Nexavar užívá

Možné nežádoucí účinky

Jak přípravek Nexavar uchovávat

Obsah balení a další informace

Co je přípravek Nexavar a k čemu se používá

Přípravek Nexavar je určen pro léčbu rakoviny jater (hepatocelulárního karcinomu).

Přípravek Nexavar se používá také k léčbě rakoviny ledvin v pokročilém stádiu poté, co se standardní

terapií nepodařilo Vaši nemoc zastavit nebo tato léčba není vhodná.

Nexavar se používá pro léčbu karcinomu štítné žlázy (diferencovaný karcinom štítné žlázy).

Nexavar se také nazývá multikinázový inhibitor. Jeho účinek spočívá ve snižování rychlosti růstu

rakovinných buněk a v přerušení cévního zásobení, které umožňuje jejich růst.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Nexavar užívat

Neužívejte přípravek Nexavar:

Jestliže jste alergický(á) na sorafenib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku

(uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření

Než začnete přípravek Nexavar užívat, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Nexavar je zapotřebí

Jestliže se u Vás objeví kožní problémy. Přípravek Nexavar může zapříčinit vznik vyrážky a

kožních reakcí, obzvláště na dlaních a chodidlech. To může obvykle být léčeno Vaším lékařem.

Jestliže ne, Váš lékař může léčbu přerušit nebo úplně ukončit.

Jestliže máte vysoký krevní tlak. Přípravek Nexavar může zvyšovat krevní tlak. Váš lékař

bude obvykle Váš krevní tlak měřit a může Vám předepsat léčivé přípravky k jeho snížení.

Jestliže se u Vás vyskytne krvácení, nebo užíváte warfarin nebo fenprokumon. Léčba

přípravkem Nexavar může zvýšit riziko krvácení. Jestliže užíváte warfarin nebo fenprokumon,

léčivé přípravky, které ředí krev, aby se předešlo tvorbě krevních sraženin, riziko krvácení se

může zvyšovat.

Jestliže máte onemocnění srdce, jako například abnormální elektrické signály, zvané

„prodloužení intervalu QT“.

Jestliže se chystáte podstoupit operaci, nebo jste ji nedávno podstoupili. Přípravek Nexavar

může ovlivnit rychlost hojení Vašich ran. V případě, že se chystáte podstoupit operaci, bude

Vám obvykle léčba přípravkem Nexavar přerušena. Váš lékař rozhodne o tom, kdy bude léčba

přípravkem Nexavar opět zahájena.

Jestliže užíváte irinotekan nebo je Vám podáván docetaxel, které se také používají k léčbě

zhoubných nádorů. Přípravek Nexavar může zvýšit účinek a obzvláště nežádoucí účinky těchto

léčivých přípravků.

Jestliže užíváte neomycin nebo jiná antibiotika. Účinek Nexavaru může být snížen.

Jestliže máte těžké poškození jater. Můžete zaznamenat vážnější nežádoucí účinky, když

budete užívat tento léčivý přípravek.

Pokud máte poruchu funkce ledvin. Váš lékař bude sledovat rovnováhu tekutin a elektrolytů.

Plodnost. Přípravek Nexavar může snížit plodnost jak u mužů, tak i u žen. Pokud se Vás to

týká, zeptejte se lékaře.

Proděravění stěny střeva (gastrointestinální perforace) se může vyskytnout během léčby (viz

bod 4: Možné nežádoucí účinky). V tomto případě Váš lékař léčbu přeruší.

Pokud máte karcinom štítné žlázy, bude Váš lékař sledovat hladiny vápníku a hormonů štítné

žlázy v krvi.

V kterémkoli z těchto případů informujte svého lékaře. Můžete potřebovat další léčbu, nebo Váš

lékař může rozhodnout o změně dávkování přípravku Nexavar, případně léčbu zcela ukončit (viz také

bod 4: Možné nežádoucí účinky).

Děti a dospívající

U dětí a dospívajících nebyl přípravek Nexavar doposud hodnocen.

Další léčivé přípravky a přípravek Nexavar

Některé léky mohou mít vliv na přípravek Nexavar, nebo jím mohou být ovlivňovány. Informujte

svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo

které možná budete užívat z tohoto seznamu nebo o jakýchkoli jiných lécích, včetně léků, které jsou

k dispozici bez lékařského předpisu:

Rifampicin, neomycin nebo jiné léky pro léčbu infekcí (antibiotika)

Třezalka tečkovaná, bylina, užívá se pro léčbu depresí

Fenytoin, karbamazepin nebo fenobarbital, užívané pro léčbu epilepsie a v jiných případech

Dexametazon, kortikosteroid užívaný pro různé účely

Warfarin nebo fenprokumon, antikoagulans (ředí krev), užívaný jako prevence tvorby

krevních sraženin

Doxorubicin, kapecitabin, docetaxel, paklitaxel a irinotekan užívané pro léčbu zhoubných

nádorů

Digoxin, užívaný k léčbě mírně nebo středně závažného srdečního selhání

Těhotenství a kojení

Vyvarujte se otěhotnění, jste-li léčena přípravkem Nexavar. Pokud můžete otěhotnět, chraňte se

účinnou antikoncepcí. Jestliže v průběhu léčby otěhotníte, okamžitě o tom informujte svého lékaře,

který rozhodne, jestli se s léčbou bude pokračovat.

V průběhu léčby přípravkem Nexavar nesmíte kojit, protože tento léčivý přípravek může narušit

vývoj a růst Vašeho dítěte.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Není známo, že by přípravek Nexavar měl vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Jak se přípravek Nexavar užívá

Doporučená dávka přípravku Nexavar je u dospělých 2 tablety po 200 mg, 2 x denně.

To odpovídá celkové denní dávce 800 mg nebo 4 tabletám denně.

Tablety se polykají a zapíjejí sklenicí vody, buď nalačno nebo s netučným případně mírně tučným

jídlem.

Neužívejte tyto tablety společně s tučným jídlem, protože by to mohlo snížit účinnost přípravku

Nexavar. Pokud chcete jíst velmi tučné jídlo, vezměte si tablety nejméně jednu hodinu před nebo dvě

hodiny po jídle.

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se

svým lékařem nebo lékárníkem.

Je důležité užívat tento přípravek každý den ve stejném čase, protože tak se ustálí jeho hladina

v krevním oběhu.

Budete nejspíš užívat tento přípravek tak dlouho, dokud nebude patrné zlepšení Vašeho klinického

stavu, aniž by se u Vás projevily nepřijatelné nežádoucí účinky.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Nexavar, než jste měl(a)

Informujte okamžitě vašeho lékaře, pokud jste (nebo někdo jiný) užil(a) více tablet, než Vám bylo

předepsáno. Pokud užijete příliš mnoho přípravku Nexavar, může to zvýšit pravděpodobnost výskytu

nežádoucích účinků nebo budou vážnější, zejména průjem a kožní reakce. Váš lékař Vám může

nařídit, abyste tento přípravek přestal(a) užívat.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Nexavar

Jestliže jste si zapomněl(a) vzít dávku, vezměte si ji, jakmile si vzpomenete. Jestliže se však blíží čas

pro další dávku, opomenutou dávku vynechte a pokračujte v normálním dávkování. Nezdvojnásobujte

následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého. Tento léčivý přípravek také může ovlivnit výsledky některých krevních testů.

Velmi časté:

mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů

- průjem

- nevolnost (nauzea)

- pocit slabosti nebo únava

- bolest (zahrnující bolesti úst, břicha, hlavy, kostí, nádoru)

- ztráta vlasů (alopecie)

- zarudlé nebo bolestivé dlaně a chodidla (kožní reakce dlaní a chodidel)

- svědění nebo vyrážka

- zvracení

- krvácení (včetně krvácení do mozku, ve střevní stěně a dýchacích cestách)

- vysoký krevní tlak nebo jeho zvýšení (hypertenze)

- infekce

- ztráta chuti k jídlu (anorexie)

- zácpa

- bolest kloubů (artralgie)

- horečka

- úbytek hmotnosti

- suchá kůže

Časté:

mohou postihnout až 1 z 10 pacientů

- onemocnění připomínající chřipku

- zažívací potíže (dyspepsie)

- obtížné polykání (dysfagie)

- zánět nebo sucho v ústech, bolest jazyka (stomatitida a zánět sliznic)

- nízké hladiny vápníku v krvi (hypokalcémie)

- nízké hladiny draslíku v krvi (hypokalémie)

- bolest svalů (myalgie)

- porucha citlivosti prstů ruky a nohou, zahrnující brnění nebo znecitlivění (periferní senzorická

neuropatie)

- deprese

- problémy s erekcí (impotence)

- změna hlasu (dysfonie)

- akné

- zanícená, suchá nebo šupinatá odlupující se kůže (dermatitida, olupování kůže)

- srdeční selhání

- srdeční infarkt (infarkt myokardu) nebo bolest na prsou

- hučení v uších (zvonivý zvuk v uších)

- selhání funkce ledvin

- abnormálně vysoké hladiny bílkoviny v moči (proteinurie)

- celková slabost nebo ztráta síly (astenie)

- snížení počtu bílých krvinek (leukopenie a neutropenie)

- snížení počtu červených krvinek (anémie)

- nízký počet krevních destiček v krvi (trombocytopenie)

- zánět vlasových váčků (folikulitida)

- snížená činnost štítné žlázy (hypotyreóza)

- nízké hladiny sodíku v krvi (hyponatrémie)

- porucha vnímání chuti (dysgeusie)

- zarudlý obličej a často další plochy kůže (návaly)

- výtok z nosu (rinorea)

- pálení žáhy (refluxní onemocnění žaludku a jícnu)

- rakovina kůže (keratoakantom/karcinom kůže z dlaždicových buněk)

- ztluštění vnější vrstvy kůže (hyperkeratóza)

- náhlá, mimovolní kontrakce svalu (svalový spasmus)

Méně časté:

mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů

- zánět žaludeční sliznice (gastritida)

- bolest v břiše způsobená zánětem slinivky břišní, zánětem žlučníku a/nebo žlučovodů

- zežloutnutí kůže nebo očí (žloutenka), způsobené vysokou hladinou žlučových barviv

(hyperbilirubinémie)

- reakce podobné alergii (zahrnující kožní reakce a kopřivku)

- dehydratace

- zvětšení prsou (gynekomastie)

- dýchací obtíže (plicní onemocnění)

- ekzém

- zvýšená činnost štítné žlázy (hypertyreóza)

- mnohočetné praskliny kůže (erythema multiforme)

- nezvykle vysoký krevní tlak

- proděravění střevní stěny (gastrointestinální perforace)

- reverzibilní otok zadní části mozku, který může být spojený s bolestí hlavy, změnou vědomí,

záchvaty a zrakovými příznaky, včetně ztráty zraku (zadní reverzibilní leukoencefalopatie)

- náhlá, závažná alergická reakce (anafylaktická reakce)

Vzácné:

mohou postihnout až 1 z 1000 pacientů

- alergické reakce s otokem kůže (např. obličeje, jazyka), které mohou zapříčinit obtíže s dýcháním

nebo polykáním (angioedém)

- abnormální srdeční rytmus (prodloužení QT intervalu)

- zánět jater, který může mít za následek nevolnost, zvracení, bolest břicha a žloutenku (léky

vyvolaná hepatitida)

- může se vyskytnout vyrážka připomínající spálení od slunce na kůži, která byla předtím vystavena

radioterapii (znovu vyvolaná radiační dermatitida), a tato vyrážka může být závažná

- závažné reakce kůže a/nebo sliznic, které mohou zahrnovat bolestivé puchýře a horečku, včetně

rozsáhlého odloučení kůže (Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza)

- abnormální rozpad svalů, který může vést k problémům s ledvinami (rabdomyolýza)

- poškození ledvin, které vede ke ztrátě velkého množství bílkovin (nefrotický syndrom)

- zánět vlásečnic v kůži, který může mít za následek vyrážku (leukocytoklastická vaskulitida)

Není známo:

frekvenci z dostupných údajů nelze určit

- porucha funkce mozku, která může být spojena např. s ospalostí, změnami chování nebo

zmateností (encefalopatie)

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové

informaci.

Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení

nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět

k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

Jak přípravek Nexavar uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a každém blistru

po zkratce EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte tento přípravek při teplotě do 25°C.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní

prostředí.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Nexavar obsahuje

−

Léčivou látkou je sorafenib. Jedna potahovaná tableta obsahuje 200 mg sorafenibu (ve formě

tosylátu).

−

Dalšími složkami jsou:

Jádro tablety: sodná sůl kroskarmelosy, mikrokrystalická celulosa,

hydroxypropylmethylcelulosa, natrium lauryl-sulfát, magnesium-stearát

Obal tablety: hydroxypropylmethylcelulosa, makrogol, oxid titaničitý (E171), červený oxid

železitý (E172)

Jak přípravek Nexavar vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Nexavar 200 mg jsou červené a kulaté, potahované tablety, označené na jedné straně logem

Bayer (kříž) a na druhé „200“. Kalendářní balení obsahuje 112 tablet: 4 transparentní blistrová balení

po 28 tabletách.

Držitel rozhodnutí o registraci

Bayer Pharma AG

13342 Berlin

Německo

Výrobce

Bayer Pharma AG

51368 Leverkusen

Německo

Bayer HealthCare Manufacturing Srl.

Via delle Groane, 126

20024 Garbagnate Milanese

Itálie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien

Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Lietuva

UAB Bayer

Tel. +37 05 23 36 868

България

Байер България ЕООД

Тел.: +359 02 81 401 01

Luxembourg/Luxemburg

Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Česká republika

Bayer s.r.o.

Tel: +420 266 101 111

Magyarország

Bayer Hungária KFT

Tel:+36 14 87-41 00

Danmark

Bayer A/S

Tlf: +45 45 23 50 00

Malta

Alfred Gera and Sons Ltd.

Tel: +35 621 44 62 05

Deutschland

Bayer Vital GmbH

Tel: +49 (0)214-30 513 48

Nederland

Bayer B.V.

Tel: +31-(0)297-28 06 66

Eesti

Bayer OÜ

Tel: +372 655 8565

Norge

Bayer AS

Tlf: +47 24 11 18 00

Ελλάδα

Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ

Τηλ: +30 210 61 87 500

Österreich

Bayer Austria Ges.m.b.H.

Tel: +43-(0)1-711 46-0

España

Bayer Hispania S.L.

Tel: +34-93-495 65 00

Polska

Bayer Sp. z o.o.

Tel: +48 22 572 35 00

France

Bayer HealthCare

Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54

Portugal

Bayer Portugal, Lda.

Tel: +351 21 416 42 00

Hrvatska

Bayer d.o.o.

Tel: +385-(0)1-6599 900

România

SC Bayer SRL

Tel: +40 21 529 59 00

Ireland

Bayer Limited

Tel: +353 1 2999313

Slovenija

Bayer d. o. o.

Tel: +386 (0)1 58 14 400

Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Bayer spol. s r.o.

Tel. +421 2 59 21 31 11

Italia

Bayer S.p.A.

Tel: +39 02 397 81

Suomi/Finland

Bayer Oy

Puh/Tel: +358 20 785 21

Κύπρος

NOVAGEM Limited

Τηλ: +357 22 48 38 58

Sverige

Bayer AB

Tel: +46 (0) 8 580 223 00

Latvija

SIA Bayer

Tel: +371 67 84 55 63

United Kingdom

Bayer plc

Tel: +44 (0)1635 563000

Tato příbalová informace byla naposledy revidována (měsíc RRRR)

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky

http://www.ema.europa.eu/

NEXAVAR 200 MG 112X200MG Potahované tablety - příbalový leták

Ostatní zákazníci nakupují

Mohlo by vás zajímat

Nastavení cookies: Aby web zůstal tak, jak ho znáte

Cookie - Nastavení

Technické – aby naše stránky mohly fungovat

Statistické – abychom věděli, co zlepšit

Marketingové – aby se vám nezobrazovaly nezajímavé reklamy

Výhodné nabídky už nemusíte hledat

Zdravé čtení

Poradíme vám s výběrem léků