LITAK 5X5ML Injekční roztok - příbalový leták

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

LITAK 2 mg/ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje cladribinum (2-CdA) 2 mg. Jedna injekční lahvička obsahuje v 5 ml roztoku cladribinum 10 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

Čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek LITAK je indikován k léčbě trichocelulární leukemie.

4.2 Dávkování a způsob podání

Terapie přípravkem LITAK musí být zahájená kvalifikovaným lékařem se zkušeností s protinádorovou chemoterapií.

Dávkování Doporučené dávkování k léčbě trichocelulární leukemie je jeden cyklus přípravku LITAK podaný jako subkutánní injekční bolus v denní dávce 0,14 mg/kg tělesné hmotnosti, a to 5 po sobě následujících dnů.

Odchylky od dávkování uvedeného výše se nedoporučují.

Starší pacienti

Zkušenost s pacienty staršími než 65 let je omezená. Starší pacienti mají být léčeni podle individuálního posouzení a pečlivého monitorování krevního obrazu a renálních a jaterních funkcí. Možná rizika je nutno posoudit u každého případu zvlášť (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce ledvin a jater

Nejsou dostupné žádné údaje o použití přípravku LITAK u pacientů s renálním nebo jaterním poškozením. Přípravek LITAK je kontraindikován u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≤ 50 ml/min) nebo se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (klasifikace Child-Pugh > 6) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Přípravek LITAK je u pacientů do 18 let kontraindikován (viz bod 4.3).

Způsob podání Přípravek LITAK je dodáván jako injekční roztok připravený k použití. Doporučená dávka se přímo natáhne stříkačkou a aplikuje se jako subkutánní bolusová injekce bez ředění. Přípravek LITAK musí být před aplikací vizuálně prohlédnut kvůli přítomnosti částic nebo zbarvení. Před aplikací nechejte přípravek LITAK zahřát na pokojovou teplotu. Samostatné podání pacientem

Přípravek LITAK si může aplikovat pacient samostatně. Pacienti musí být poučeni a vhodně vyškoleni. Podrobné pokyny jsou uvedeny v příbalové informaci.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Těhotenství a kojení.

Pacienti do 18 let.

Středně těžká až těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu ≤ 50 ml/min) nebo se středně těžká až těžká porucha funkce jater (Child-Pugh klasifikace > 6) — (viz také bod 4.4).

Souběžné používání jiných myelusupresivních léčiv.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kladribin je cytostatická a imunosupresivní látka, která může vyvolat závažné toxické nežádoucí reakce, jako např. myelosupresi a imunosupresi, dlouhodobou lymfocytopenii a oportunní infekce. Pacienti podstupující terapii kladribinem musí být podrobně monitorováni kvůli příznakům hematologických a nehematologických toxicit.

Doporučuje se zvláštní opatrnost a zhodnocení rizik a prospěchu, pokud je aplikace kladribinu zvažována u pacientů se zvýšeným rizikem infekce, manifestním selháním nebo infiltrací kostní dřeně a s předcházející myelosupresivní léčbou, jakož i u pacientů se suspektní nebo manifestní renální nebo jaterní nedostatečností. U pacientů s aktivní infekcí musí být tato nemoc před aplikací kladribinu vyléčena. Ačkoli se antiinfekční profylaxe obecně nedoporučuje, může být vhodná pro pacienty, jejichž imunita byla před léčbou kladribinem oslabená nebo pro pacienty s již existující agranulocytózou.

Pokud se objeví závažná toxicita, lékař by měl zvážit odložení nebo přerušení terapie tímto léčivým přípravkem, dokud vážné komplikace neodezní. V případě infekcí má být podle potřeby zahájena terapie antibiotiky.

Doporučuje se, aby byly pacientům léčeným kladribinem podány ozářené krevní buněčné komponenty/přípravky, aby se při transfuzi zabránilo vzniku reakce štěpu vůči hostiteli (Ta-GVHD).

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) Při používání kladribinu byly hlášeny případy PML, a to i fatální. PML byla hlášena v rozmezí od 6 měsíců do několika let po léčbě kladribinem. U některých z těchto případů byla konstatována spojitost s dlouhodobou lymfopenií. Lékaři by u pacientů s novými nebo zhoršujícími se neurologickými, kognitivními nebo behaviorálními známkami nebo příznaky měli při diferenciální diagnostice zvažovat i PML.

Navrhované vyšetření pro PML zahrnuje neurologické vyšetření, vyšetření mozku magnetickou rezonancí a analýzu mozkomíšního moku na DNA JC viru (JCV) polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) nebo biopsii mozku s testováním na JCV. PCR s negativním výsledkem na JCV ovšem PML nevylučuje. Pokud nelze stanovit jinou diagnózu, může být vhodné další sledování a vyšetření. Pacienti se suspektní PML nemají být dále kladribinem léčeni.

Sekundární malignity Podobně jako terapie jinými nukleosidovými analogy je léčba kladribinem spojena s myelosupresí a silnou a dlouhodobou imunosupresí. Léčba s těmito agens je spojena s výskytem dalších malignit. Lze očekávat, že se sekundární malignity objeví u pacientů s trichocelulární leukemií. Jejich četnost se velmi liší — v rozsahu od 2 % do 21 %. Nejvyšší riziko je 2 roky po diagnóze s mediánem mezi 40 a 66 měsíci. Kumulativní frekvence sekundární malignity jsou 5 %, 10-12 % a 13-14 % následující 5, 10 a 15 let, po diagnóze trichocelulární leukemie. Po léčbě kladribinem se výskyt sekundárních malignit pohybuje v rozmezí od 0 % do 9,5 % případů s mediánem doby sledování 2,8 až 8,5 let. Četnost výskytu sekundárních malignit po léčbě přípravkem LITAK byla 3,4 % u všech 232 pacientů s trichocelulární leukemií léčených během období deseti let. Nejvyšší výskyt sekundárních malignit s přípravkem LITAK byl 6,5 % s mediánem doby sledování 8,4 let. Proto by tedy měli být pacienti léčení kladribinem pravidelně monitorováni.

Hematologická toxicita Během prvního měsíce po léčbě je nejvýznamnější myelosuprese a může být potřebná transfuze erytrocytů nebo trombocytů. Pacienti s příznaky deprese kostní dřeně mají být léčeni s obezřetností, neboť lze očekávat další útlum funkce kostní dřeně. Terapeutická rizika a prospěch má být pečlivě zhodnoceny u pacientů s aktivními nebo suspektními infekcemi. Riziko vážné myelotoxicity a dlouhodobé imunosuprese je zvýšeno u pacientů s onemocněním související s infiltrací kostní dřeně nebo s předcházející myelosupresivní léčbou. V takových případech je vyžadováno snížení dávky a pravidelné sledování pacienta. Pancytopenie je normálně reverzibilní a intenzita aplazie kostní dřeně je závislá na dávce. Během terapie kladribinem a 6 měsíců následujících je nutno očekávat zvýšenou incidenci oportunních infekcí. Pečlivé a pravidelné sledování periferního krevního obrazu je nezbytné během léčby kladribinem a 2 až 4 následující měsíce, a to kvůli detekci potenciálních nežádoucích reakcí a následných komplikací (anemie, neutropenie, trombocytopenie, infekce, hemolýza nebo krvácení) a kvůli dohledu nad hematologickou regenerací. U pacientů léčených na trichocelulární leukémii se často objeví horečka neznámého původu a projevuje se převážně první 4 týdny terapie. Původ febrilních stavů má být vyšetřen příslušnou laboratoří a radiologickými testy. Méně než třetina febrilních stavů je spojena s průkaznou infekcí. V případě horečky mající souvislost s infekcemi nebo agranulocytózou je indikována antibiotická léčba.

Porucha funkce ledvin a jater Neexistují údaje o použití přípravku LITAK u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater. Klinická zkušenost je velmi omezená a bezpečnost přípravku u těchto pacientů není dobře zhodnocena (viz body 4.3 a 5.2). Obezřetná terapie je vyžadována u pacientů se známým nebo suspektním renálním nebo jaterním poškozením. Pro všechny pacienty léčené přípravkem LITAK je doporučeno pravidelné posouzení renálních a jaterních funkcí, jak je klinicky indikováno.

Starší pacienti Starší pacienti mají být léčeni podle individuálního posouzení a pečlivého monitorování krevního obrazu a renálních a jaterních funkcí. Možná rizika je nutno posoudit u každého případu zvlášť (viz bod 4.2).

Prevence syndromu nádorového rozpadu U pacientů s vysokou zátěží nádorem má být zahájena profylaktická terapie alopurinolem kvůli kontrole sérových hladin kyseliny močové, a to 24 hodin před začátkem chemoterapie spolu s adekvátní nebo zvýšenou hydratací. Denní perorální dávka 100 mg alopurinolu je doporučena po dobu 2 týdnů. V případě kumulace kyseliny močové v séru nad normální rozmezí může být dávka alopurinolu zvýšena na 300 mg/den.

Fertilita Mužům, kteří jsou léčeni kladribinem, musí být doporučeno, aby nepočali dítě do 6 měsíců po léčbě. Měli by se poradit o případném zmrazení spermií před léčbou kvůli možnosti neplodnosti v důsledku terapie kladribinem (viz body 4.6 a 5.3).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kvůli potenciálnímu zvýšení hematologické toxicity a suprese kostní dřeně kladribin nesmí být užíván souběžně s jinými myelosupresivními léčivými přípravky. Vliv kladribinu na účinek jiných cytostatik nebyl in vitro pozorován (např. doxorubicin, vinkristin, cytarabin, cyklofosfamid) ani in vivo . Avšak studie in vitro odhalila zkříženou rezistenci mezi kladribinem a chlormethinem; pro cytarabin popsal jeden autor in vivo zkříženou reakci bez ztráty aktivity.

Kvůli podobnému intracelulárnímu metabolismu se může objevit zkřížená rezistence s jinými analogy nukleosidů, jako je např. fludarabin nebo 2'-deoxykoformycin. Proto se nedoporučuje simultánní aplikace analogů nukleosidů s kladribinem.

Ukázalo se, že kortikosteroidy, pokud jsou užívány s kladribinem, zvyšují riziko vážných infekcí a neměly by být podávány s kladribinem souběžně.

Vzhledem k tomu, že lze očekávat interakce s léčivými přípravky prodělávajícími intracelulární fosforylaci, jako jsou např. antivirová agens nebo s inhibitory příjmu adenozinu, jejich souběžné podávání s kladribinem se nedoporučuje.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Kladribin způsobuje závažné vrozené vady, když je aplikován během těhotenství. Studie na zvířatech a in vitro studie lidských buněčných linií ukázaly teratogenitu a mutagenitu kladribinu. Kladribin je v těhotenství kontraindikován.

Ženy ve fertilním věku musí během léčby a ještě 6 měsíců po ukončení léčby kladribinem používat účinnou antikoncepci. V případě otěhotnění během terapie kladribinem má být žena informována o potenciálním riziku pro plod.

Kojení Není známo, zda se kladribin vylučuje do lidského mateřského mléka. Kvůli možnosti vážných nežádoucích reakcí u kojenců je kojení v průběhu léčby kladribinem a ještě 6 měsíců po poslední dávce kladribinu kontraindikováno.

Fertilita Účinky kladribinu na fertilitu nebyly u zvířat studovány. Avšak studie toxicity provedená na opicích cynomolgus ukázala, že kladribin potlačuje zrání rychle se tvořících buněk, včetně buněk varlat. Vliv na fertilitu u člověka není znám. U cytostatik, jako je např. kladribin, která interferují s DNA, RNA a syntézou proteinů, lze očekávat, že budou mít nežádoucí účinky na gametogenezi u člověka (viz bod 5.3).

Mužům, kteří jsou léčeni kladribinem, musí být doporučeno, aby nepočali dítě do 6 měsíců po léčbě. Měli by se poradit o případném zmrazení spermií před léčbou kvůli možnosti neplodnosti v důsledku terapie kladribinem (viz bod 4.4).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek LITAK má výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. V případě výskytu některých nežádoucích účinků s možným dopadem na výkon (např. závratě, velmi časté nebo ospalost, která se může objevit z důvodu anemie, která je velmi častá), musí být pacienti upozornění, že nemají řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Velmi časté nežádoucí účinky pozorované během tří nejpodstatnějších klinických studií s kladribinem u 279 pacientů léčených kvůli různým indikacím a u 62 pacientů s trichocelulární leukémií (HCL) byly myelosuprese, obzvláště těžká neutropenie (41 % (113/279), HCL 98 % (61/62)), těžká trombocytopenie (21 % (58/279), HCL 50 % (31/62)) a těžká anémie (14 % (21/150), HCL 55 % (34/62)), jakož i těžká imunosuprese/lymfopenie (63 % (176/279), HCL 95 % (59/62)}, infekce (39 % (110/279), HCL 58 % (36/62)) a horečka (až 64 %).

Kultivačně negativní horečka po léčbě kladribinem se objevila u 10-40 % pacientů s trichocelulární leukémií a je zřídka pozorována u pacientů s jinými neoplastickými chorobami. Kožní vyrážky (2-31 %) jsou popsány hlavně u pacientů s jinými souběžně podávanými léčivými přípravky známými jako příčina vyrážky (antibiotika a/nebo alopurinol). Gastrointestinální nežádoucí účinky jako nauzea (5-28 %), zvracení (1-13 %) a průjem (3-12 %), jakož i únava (2-48 %), bolest hlavy (1-23 %) a snížená chuť k jídlu (1-22 %) byly hlášeny během léčby kladribinem. Není pravděpodobné, že by kladribin způsoboval alopecii; mírná a přechodná alopecie trvající několik dnů byla pozorována u 4/523 pacientů během terapie, ale nemohla být jednoznačně dána do souvislosti s kladribinem.

Seznam nežádoucích účinků uvedený v tabulce Nežádoucí účinky, které byly hlášeny, jsou uvedeny v tabulce níže podle kategorií četnosti a tříd orgánových systémů. Četnosti jsou definovány následovně: Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až