Dle platné legislativy nelze tento produkt koupit v online lékárnách.
Potřebujete poradit s výběrem léků? Obraťte se na naše lékárníky v odborné poradně!
1
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
2
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
GONAL-f 75 IU (5,5 mikrogramů), prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna injekční lahvička obsahuje 5,5 mikrogramů follitropinum alfa*, což odpovídá 75 IU. Jeden ml naředěného roztoku obsahuje 75 IU.
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Popis prášku: bílé lyofilizované pelety. Popis rozpouštědla: čirý, bezbarvý roztok pH naředěného roztoku je 6,5-7,5. 4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Dospělé ženy
Léčba přípravkem GONAL-f by měla být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou poruch fertility.
3
Dávkování Doporučená dávka přípravku GONAL-f odpovídá dávkování používanému u močových FSH. Klinické hodnocení přípravku GONAL-f ukazuje, že by se jeho denní dávky, režim podávání a postupy pro monitorování léčby neměly lišit od jiných v současnosti používaných léčivých přípravků obsahujících močový FSH. Doporučuje se dodržovat zahajovací dávkování uvedené níže. Srovnávací klinické studie ukázaly, že pacientky vyžadují v průměru nižší kumulativní dávku a kratší dobu léčby přípravkem GONAL-f ve srovnání s urinárním FSH. Proto je za vhodnou považována nižší celková dávka přípravku GONAL-f než je obecně používaná dávka urinárního FSH a to nejen pro optimalizaci vývoje folikulů, ale také pro minimalizaci rizika nežádoucí ovariální hyperstimulace. Viz bod 5.1. Ženy s anovulací (včetně syndromu polycystických ovarií)
GONAL-f může být podáván jako cyklus denních injekcí. U menstruujících žen by měla být léčba zahájena během prvních 7 dnů menstruačního cyklu. Běžně používaný režim se zahajuje dávkou 75-150 IU FSH denně a zvyšuje se dle potřeby o 37,5 IU, nebo 75 IU v 7- či nejlépe 14-denních intervalech do dosažení adekvátní, ne však nadměrné odpovědi. Léčba by měla být upravena dle individuální odpovědi pacientky zhodnocené měřením velikosti folikulu ultrazvukem a/nebo měřením sekrece estrogenu. Maximální denní dávka obvykle nepřekračuje 225 IU FSH. Pokud pacientka ani po 4 týdnech na léčbu neodpovídá, měl by být tento cyklus vynechán a pacientka by měla podstoupit další hodnocení, po kterém by měla znovu zahájit léčbu vyššími zahajovacími dávkami, než ve vynechaném cyklu. Po dosažení optimální odpovědi by měla být podána jednorázová injekce 250 mikrogramů rekombinantního lidského choriogonadotropinu alfa (r-hCG) nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG, a to 24-48 hodin po poslední injekci GONALu-f. Pacientce se doporučuje pohlavní styk v ten samý den a den po podání hCG. Alternativně může být provedena nitroděložní inseminace (IUI). V případě dosažení nadměrné odpovědi by měla být léčba zastavena a hCG nepodán (viz bod 4.4). Léčba by měla být znovu zahájena v dalším cyklu v nižší dávce než v cyklu předchozím. Ženy podstupující stimulaci ovarií za účelem tvorby vícečetných folikulů před in vitro fertilizací nebo jinou technikou asistované reprodukce.
Běžně užívaným režimem na superovulaci je podání 150-225 IU přípravku GONAL-f denně, které se zahajuje 2. nebo 3. dnem cyklu. Léčba pokračuje do dosažení adekvátní tvorby folikulů (což se měří monitorováním sekrece estrogenu a/nebo ultrazvukovým vyšetřením), dávka se upravuje dle odpovědi pacientky, obvykle nepřekračuje 450 IU denně. V průměru je adekvátní tvorby folikulů dosaženo
U žen s nedostatečností LH a FSH (hypogonatotropní hypogonadismus) je cílem léčby přípravkem GONAL-f spolu s lutropinem alfa tvorba jednoho zralého Graafova folikulu, ze kterého může být po podání lidského choriového gonadotropinu (hCG) uvolněn oocyt. GONAL-f by měl být podáván jako
4
cyklus jedné injekce denně spolu s lutropinem alfa. Jelikož tyto pacientky mají amenoreu a mají nízkou sekreci endogenního estrogenu, léčba může být zahájena kdykoli. Doporučuje se zahájení dávkou 75 IU lutropinu alfa denně se 75 až 150 IU FSH. Léčba by měla být přizpůsobena individuální odpovědi pacientky hodnocené měřením velikosti folikulu ultrazvukem a dle estrogenní odpovědi. Pokud je potřebné zvýšení dávky FSH, úprava dávky by měla probíhat v 7-14 denních intervalech po 37,5 IU-75 IU. Může být přijatelné prodloužit délku stimulace v jednom cyklu až na 5 týdnů. Po dosažení optimální odpovědi by měla být podána jednorázová injekce 250 mikrogramů r-hCG nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG, a to 24-48 hodin po poslední injekci GONALu-f. Pacientce se doporučuje pohlavní styk v ten samý den a den po podání hCG. Případně může být provedeno IUI. Může být zvážena podpora luteální fáze, neboť nedostatek látek s luteotropní aktivitou (LH/hCG) může vést k předčasnému zániku corpus luteum. V případě dosažení nadměrné odpovědi by měla být léčba zastavena a hCG nepodán. Léčba by měla být znovu zahájena v dalším cyklu v nižších dávkách FSH než v cyklu předchozím. Muži s hypogonadotropním hypogonadismem
GONAL-f by měl být podáván v dávce 150 IU třikrát týdně současně s hCG, minimálně po dobu 4 měsíců. Pokud po této době pacient neodpovídá, může být v kombinované léčbě pokračováno; současné klinické zkušenosti ukazují, že k dosažení spermatogeneze může být nutná léčba nejméně 18 měsíců. Zvláštní populace Starší lidé
Neexistuje žádné relevantní použití přípravku GONAL-f u starší populace. Bezpečnost a účinnost přípravku GONAL-f u starších pacientů nebyly stanoveny. Porucha funkce ledvin nebo jater
Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika přípravku GONAL-f u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin nebo jater nebyly stanoveny. Pediatrická populace Použití přípravku GONAL-f u pediatrické populace není relevantní. Způsob podání Přípravek GONAL-f je určen k subkutánnímu podání. První injekce přípravku GONAL-f by měla být podávána pod přímým lékařským dohledem. Podávání přípravku GONAL-f samotnou pacientkou /samotným pacientem by mělo být prováděno pouze u pacientek/pacientů, kteří jsou dobře motivováni, adekvátně proškoleni a mají přístup k radě odborníka. Místo vpichu by se mělo každý den střídat. Návod k rekonstituci a podávání přípravku GONAL-f prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok je uveden v bodě 6.6 a v příbalové informaci. 4.3 Kontraindikace
5
GONAL-f je vysoce účinnou gonadotropní látkou, která může vyvolat mírné až závažné nežádoucí reakce a která by měla být používána pouze lékaři s velkými zkušenostmi v oblasti neplodnosti a její léčby. Léčba gonadotropinem klade určité časové nároky na lékaře a pomocné zdravotnické pracovníky i na dostupnost vhodných monitorovacích zařízení. U žen vyžaduje bezpečné a účinné použití GONALu-f monitorování ovariální odpovědi ultrazvukem, buď samotným nebo lépe v kombinaci s měřením sérových hladin estradiolu, a to pravidelně. Odpověď jednotlivých pacientů na podání FSH se může lišit, u některých pacientů je odpověď na FSH slabá, u jiných naopak velmi silná. U žen i mužů by měla být používána nejnižší ještě účinná dávka dle cíle léčby. Porfýrie Pacienti s porfýrií nebo s výskytem porfýrie v rodině by měli být během léčby přípravkem GONAL-f pečlivě sledováni. Zhoršení nebo projevení se tohoto stavu může vyžadovat ukončení léčby. Léčba u žen Před zahájením léčby by mělo být určeno, že infertilita páru je vhodná k této léčbě a měly by být zhodnoceny všechny předpokládané kontraindikace otěhotnění. Pacientky by měly být zvláště vyšetřeny na hypothyroidismus, nedostatečnost kůry nadledvin, hyperprolaktinémii a tyto stavy adekvátně léčeny. Pacientky podstupující stimulaci růstu folikulů, buď z důvodu léčby anovulační infertility nebo při ART zákroku, mají zvýšené riziko zvětšení ovarií či rozvoje hyperstimulace. Výskyt takových příhod může být omezen dodržením doporučené dávky přípravku GONAL-f a způsobu podání a pečlivým monitorováním během léčby. K přesné interpretaci známek rozvoje folikulu a jeho zrání je třeba, aby měl lékař zkušenosti s hodnocením příslušných testů. V klinických studiích se prokázalo zvýšení ovariální senzitivity vůči přípravku GONAL-f při současném podávání s lutropinem alfa. Pokud se považuje za vhodné zvýšení dávky FSH, mělo by být prováděno nejlépe v 7-14 denních intervalech po 37,5-75 IU. Nebylo provedeno přímé srovnání přípravku GONAL-f/LH s lidským menopauzálním gonadotropinem (hMG). Srovnání se staršími údaji nasvědčuje, že četnost ovulací dosažená s přípravkem GONAL-f/LH je srovnatelná s hMG. Syndrom ovariální hyperstimulace (OHSS)
Jedním z očekávaných účinků kontrolované stimulace ovarií je určité zvětšení ovarií. Častěji k němu dochází u žen se syndromem polycystických ovarií a obvykle odezní bez léčby. Na rozdíl od zvětšení ovarií bez komplikací je OHSS stav, který se může projevit s různou závažností. Je charakterizován výrazným zvětšením ovarií, vysokou hladinou pohlavních hormonů v séru a
6
zvýšením vaskulární permeability, což může vést ke kumulaci tekutiny v peritoneální, pleurální a vzácně perikardiální dutině. U závažných případů OHSS mohou být pozorovány následující příznaky: bolest břicha, abdominální distenze, závažné zvětšení ovarií, zvýšení hmotnosti, dyspnoe, oligurie a gastrointestinální symptomy jako nauzea, zvracení a průjem. Klinické vyšetření může odhalit hypovolémii, hemokoncentraci, elektrolytovou nerovnováhu, ascites, hemoperitoneum, pleurální výpotek, hydrothorax nebo akutní plicní nedostatečnost. Velmi vzácně může být vážný OHSS zkomplikován torzí ovaria nebo tromboembolickou příhodou, např. plicní embolií, ischemickou cévní mozkovou příhodou nebo infarktem myokardu. K nezávislým rizikovým faktorům, které mohou vést k rozvoji syndromu OHSS, patří polycystický ovariální syndrom s vysokou absolutní nebo rychle se zvyšující hladinou estradiolu v séru (např.
900 pg/ml nebo 3 300 pmol/l při anovulaci, > 3 000 pg/ml nebo > 11 000 pmol/l při ART) a velký počet rozvíjejících se ovariálních folikulů (např. > 3 folikuly o průměru ≥ 14 mm při anovulaci nebo ≥ 20 folikulů o průměru ≥ 12 mm při ART). Dodržování doporučené dávky přípravku GONAL-f a režimů podávání a pečlivé sledování léčby, minimalizuje výskyt ovariální hyperstimulace a vícečetného těhotenství (viz body 4.2 a 4.8). K včasné identifikaci rizikových faktorů se doporučuje sledovat stimulační cykly ultrazvukovým vyšetřením a měřením hladiny estradiolu. Podle některých důkazů lze usuzovat na to, že hCG hraje klíčovou roli jako spouštěč OHSS a že tento syndrom může být v případě, že dojde k otěhotnění, závažnější a dlouhodobější. Proto pokud se objeví příznaky hyperstimulace ovarií, např. zvýšení hladiny estradiolu v séru > 5 500 pg/ml nebo 20 200 pmol/l a/nebo 40 folikulů celkem, doporučuje se hCG nepodávat a pacientce doporučit, aby vynechala pohlavní styk nebo použila bariérové metody antikoncepce po dobu nejméně 4 dnů. Syndrom OHSS se může velmi rychle (během 24 hodin) nebo během několika dní rozvinout v závažnou zdravotní příhodu, Objeví se většinou po přerušení hormonální léčby a svého maxima dosahuje asi sedm až deset dní po další léčbě. Pacientky po podání hCG by měly být sledovány alespoň po dobu dvou týdnů. Při ART může odsátí všech folikulů před ovulací snížit výskyt hyperstimulace. Mírný až středně závažný syndrom OHSS obvykle odezní spontánně. Pokud se vyskytne závažný OHSS, doporučuje se léčbu gonadotropinem ukončit, pokud ještě probíhá. Pacientka by měla být hospitalizována a měla by být zahájena vhodná léčba. Vícečetné těhotenství
U pacientek podstupujících indukci ovulace je výskyt vícečetných těhotenství zvýšený ve srovnání s přirozeným početím. Většinou se jedná o dvojčata. S vícečetným těhotenstvím, zvláště při dvou a více plodech, je spojeno zvýšené riziko pro matku i plod. K minimalizaci rizika vícečetného těhotenství se doporučuje pečlivé monitorování ovariální odpovědi. U pacientek podstupujících ART souvisí riziko vícečetného těhotenství hlavně s počtem umístěných embryí, jejich kvalitou a věkem pacientky. Před zahájením léčby by měly být pacientky upozorněny na riziko vícečetného porodu. Potraty
U pacientek podstupujících stimulaci růstu folikulů pro indukci ovulace nebo ART je riziko potratu ve srovnání s přirozeným početím vyšší.
7
Mimoděložní těhotenství
Ženy s anamnézou onemocnění vejcovodů mají zvýšené riziko mimoděložního těhotenství, ať k němu dojde spontánním početím nebo po léčbě neplodnosti. Bylo zjištěno, že prevalence mimoděložního těhotenství je ve srovnání s normální populací vyšší. Nádorová onemocnění reprodukčního systému
U žen, které podstoupily více léčebných režimů neplodnosti, byla zaznamenána nádorová onemocnění reprodukčního systému, benigní i maligní. Nebylo dosud stanoveno, zda léčba gonadotropiny zvyšuje riziko těchto nádorů u neplodných žen či ne. Kongenitální malformace
Prevalence kongenitálních malformací po ART může být mírně vyšší než po spontánním otěhotnění. Je to považováno za důsledek rozdílů v charakteristice rodičů (např. věk matky, kvalita spermatu) a důsledek vícečetných těhotenství. Tromboembolická příhoda
U žen, které v nedávné době prodělaly nebo ještě trpí nějakým tromboembolickým onemocněním a u žen s všeobecně známými rizikovými faktory tromboembolických příhod, jako je osobní či rodinná anamnéza, může léčba gonadotropiny ještě zvýšit riziko zhoršení, resp. vzniku takových příhod. U těchto žen je třeba zvážit přínos podávání gonadotropinu vůči riziku. Je však třeba poznamenat, že riziko tromboembolických příhod představuje i samotné těhotenství a OHSS. Léčba u mužů Zvýšené hladiny endogenního FSH nasvědčují primárnímu selhání varlat. Takoví pacienti neodpovídají na léčbu přípravkem GONAL-f/hCG. Přípravek GONAL-f se nesmí používat, jestliže nedošlo k účinné odpovědi. Jako součást vyhodnocení odpovědi se doporučuje analýza semene 4 až 6 měsíců po zahájení léčby. Obsah sodíku GONAL-f obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez sodíku“. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Průvodní podávání přípravku GONAL-f s jinými přípravky používanými ke stimulaci ovulace (např. hCG, klomifen citrát) může zvýšit folikulární odpověď, zatímco průvodní podávání GnRH agonisty nebo antagonisty k vyvolání hypofyzární desenzibilizace může zvýšit dávku přípravku GONAL-f nutnou k dosažení adekvátní ovariální odpovědi. Během léčby léčivým přípravkem GONAL-f nebyly zaznamenány žádné další klinicky signifikantní interakce s jiným léčivým přípravkem. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství Neexistuje indikace pro použití přípravku GONAL-f během těhotenství. Údaje získané z malého souboru těhotných žen (méně než 300 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu folitropinu alfa. Ve studiích na zvířatech nebyl pozorován žádný teratogenní účinek (viz bod 5.3). V případě užívání během těhotenství nejsou k dispozici dostatečné klinické údaje k vyloučení případného teratogenního účinku přípravku GONAL-f. Kojení GONAL-f není indikován během kojení.
8
Fertilita GONAL-f je indikován pro použití v případě infertility (viz bod 4.1). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Předpokládá se, že přípravek GONAL-f nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky
Přehled bezpečnostního profilu K nejčastěji uváděným nežádoucím účinkům patří bolest hlavy, cysty na ovariích a reakce v místě vpichu injekční stříkačky (např. bolest, erytém, hematom, otok a/nebo podráždění v místě vpichu). Často je uváděn také mírný nebo středně závažný syndrom hyperstimulace ovarií (OHSS), který by měl být považován za riziko související se stimulací. Závažné případy OHSS jsou méně časté (viz bod 4.4). Velmi vzácně pak může docházet k tromboembolickým příhodám (viz bod 4.4). Seznam nežádoucích účinků Pro frekvence výskytu uváděné dále platí tyto definice: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000). Léčba u žen Poruchy imunitního systému
Velmi vzácné: Mírné až středně závažné alergické reakce včetně anafylaktických reakcí a šokuPoruchy nervového systému Velmi časté: Bolest hlavy Cévní poruchy
Velmi vzácné: Tromboembolismus (jak související tak nesouvisející s OHSS)Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácné: Exacerbace či zhoršení astmatu Gastrointestinální poruchy
Časté: Bolest břicha, distenze břicha, nepříjemné pocity v břiše, nevolnost, zvracení, průjem Poruchy reprodukčního systému a prsu
Velmi časté: Ovariální cysty Časté: Mírný až středně vážný OHSS (včetně související symptomatologie) Méně časté: Vážný OHSS (včetně související symptomatologie) (viz bod 4.4) Vzácné: Komplikace vážného OHSS Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Reakce v místě vpichu injekce (např. bolest, zarudnutí, modřiny, otok a/nebo podráždění v místě vpichu injekce)
9
Léčba u mužů Poruchy imunitního systému
Velmi vzácné: Mírné až středně závažné alergické reakce včetně anafylaktických reakcí a šokuRespirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácné: Exacerbace či zhoršení astmatu Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: AknéPoruchy reprodukčního systému a prsu Časté: Gynekomastie, varikokéla Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Reakce v místě vpichu injekce (např. bolest, zarudnutí, modřiny, otok a/nebo podráždění v místě vpichu injekce) Vyšetření
Časté: Přírůstek hmotnosti Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování
Účinky předávkování přípravkem GONAL-f nejsou známy, existuje však možnost vzniku syndromu OHSS (viz bod 4.4). 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, gonadotropiny, ATC kód: G03GA05. U žen je nejdůležitějším účinkem parenterálního podání FSH tvorba zralých Graafových folikulů. U žen s anovulací je cílem léčby přípravkem GONAL-f vyvinutí jednoho zralého Graafova folikulu, ze kterého se po podání hCG uvolní vajíčko. Klinická účinnost a bezpečnost u žen V klinických studiích byli pacienti se závažnou nedostatečností FSH a LH definováni endogenní hladinou LH v séru < 1,2 IU/l dle měření v referenční laboratoři. Je však třeba vzít v úvahu to, že existují rozdíly v měření LH v různých laboratořích. V klinických studiích srovnávajících r-hFSH (folitropin alfa) a urinární FSH u ART (viz tabulka níže) a u indukce ovulace byl GONAL-f účinnější než urinární FSH ve smyslu nižší celkové dávky a kratší doby léčby, které jsou nutné pro spuštění dozrávání folikulu. U ART vedla léčba přípravkem GONAL-f v nižší celkové dávce a za kratší časové období než u urinárního FSH k vyššímu počtu získaných oocytů ve srovnání s urinárním FSH.
10
Tabulka: Výsledky studie GF 8407 (randomizovaná studie u paralelních skupin srovnávající účinnost a bezpečnost přípravku GONAL-f s urinárním FSH u asistované reprodukce) GONAL-f(n = 130)
Urinární FSH(n = 116)
Počet získaných oocytů 11,0 ± 5,9 8,8 ± 4,8 Počet dnů, kdy je nutná stimulace pomocí FSH 11,7 ± 1,9 14,5 ± 3,3 Celková požadovaná dávka FSH (počet ampulí s FSH 75 IU) 27,6 ± 10,2 40,7 ± 13,6 Potřeba zvýšit dávku (%) 56,2 85,3 Rozdíly mezi 2 skupinami byly statisticky významné (p< 0,05) pro všechna uvedená kritéria. Klinická účinnost a bezpečnost u mužů U mužů s nedostatkem FSH vyvolává GONAL-f podávaný současně s hCG nejméně po dobu 4 měsíců spermatogenezi. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po intravenózním podání je folitropin alfa distribuován do extracelulární tekutiny s úvodním poločasem asi 2 hodiny a eliminován z těla s terminálním poločasem asi jeden den. Distribuční objem v rovnovážném stavu a celková clearance je 10 l a 0,6 l/hod. Jedna osmina dávky folitropinu alfa se vylučuje močí. Po podkožním podání je absolutní biologická dostupnost asi 70 %. Po opakovaném podání se folitropin alfa trojnásobně akumuluje a dosahuje rovnovážného stavu během 3-4 dní. U žen s potlačenou endogenní sekrecí gonadotropinu se ukázalo, že folitropin alfa efektivně stimuluje tvorbu folikulů a steroidogenezi navzdory neměřitelným hladinám LH. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po jednorázovém a opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka kromě toho, které je již uvedené v jiných částech tohoto souhrnu údajů o přípravku. Neporušená fertilita byla zaznamenána u krys vystavených farmakologickým dávkám folitropinu alfa (≥ 40 IU/kg/d) prodlouženou dobu, ačkoli bylo zaznamenáno snížení plodnosti. Je-li podáván ve vysokých dávkách (≥ 5 IU/kg/d), folitropin alfa způsobil snížení počtu životaschopných plodů bez teratogenního účinku a děložní dystokii podobnou té, která je pozorována u urinárního menopauzálního gonadotropinu (hMG). Jelikož je však GONAL-f kontraindikován v těhotenství, tato data mají omezený klinický význam. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Prášek Sacharóza Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Methionin Polysorbát 20 Kyselina fosforečná 85 %
11
Hydroxid sodný Rozpouštědlo Voda na injekci 6.2 Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3 Doba použitelnosti
3 roky Přípravek je určen k okamžitému a jednorázovému použití po prvním otevření a rekonstituci. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5 Druh obalu a obsah balení
GONAL-f je dodáván jako prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Prášek je balen do 3 ml injekčních lahviček (sklo typ I), s gumovou zátkou (bromobutylová guma) a hliníkovým snímatelným víčkem. Rozpouštědlo, 1 ml, je baleno buď do 2 nebo 3 ml injekčních lahviček (sklo typ I) s gumovou zátkou (guma potažená teflonem) nebo do 1 ml předplněné injekční stříkačky (sklo typ I) s gumovou zátkou. Léčivý přípravek je dodáván v balení s 1 injekční lahvičkou a 1 injekční lahvičkou s rozpouštědlem nebo v balení po 1, 5 nebo 10 injekčních lahvičkách s 1, 5 nebo 10 předplněnými injekčními stříkačkami s rozpouštědlem. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Pouze k jednorázovému použití. GONAL-f je nutno před použitím naředit přiloženým rozpouštědlem (viz bod „Jak přípravek GONAL-f prášek a rozpouštědlo připravit a používat“ v příbalové informaci). GONAL-f může být naředěn společně s lutropinem alfa a podán v jedné injekci. V tomto případě musí být lutropin alfa rozpuštěn jako první, a poté se použije k rozpuštění prášku přípravku GONAL-f. Studie prokázaly, že společné podávání s lutropinem alfa nijak významně neovlivňuje aktivitu, stabilitu, farmakokinetické ani farmakodynamické vlastnosti léčivých látek. Naředěný roztok by neměl být aplikován, pokud obsahuje částice nebo není čirý. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
12
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nizozemsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/95/001/005 EU/1/95/001/025 EU/1/95/001/026 EU/1/95/001/027 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 20. října 1995 Datum posledního prodloužení registrace: 20. října 2010 10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
13
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
GONAL-f 1050 IU/1,75 ml (77 mikrogramů/1,75 ml), prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Každá vícedávková injekční lahvička obsahuje 87 mikrogramů follitropinum alfa*, (odpovídá 1 200 IU), aby poskytla 77 mikrogramů (odpovídá 1050 IU) v 1,75 ml. Jeden ml naředěného roztoku obsahuje 600 IU.
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Popis prášku: bílé lyofilizované pelety. Popis rozpouštědla: čirý, bezbarvý roztok pH naředěného roztoku je 6,5-7,5. 4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Dospělé ženy
Léčba přípravkem GONAL-f by měla být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou poruch fertility.
14
Dávkování Doporučená dávka přípravku GONAL-f odpovídá dávkování používanému u močových FSH. Klinické hodnocení přípravku GONAL-f ukazuje, že by se jeho denní dávky, režim podávání a postupy pro monitorování léčby neměly lišit od jiných v současnosti používaných léčivých přípravků obsahujících močový FSH. Doporučuje se dodržovat zahajovací dávkování uvedené níže. Srovnávací klinické studie ukázaly, že pacientky vyžadují v průměru nižší kumulativní dávku a kratší dobu léčby přípravkem GONAL-f ve srovnání s urinárním FSH. Proto je za vhodnou považována nižší celková dávka přípravku GONAL-f než je obecně používaná dávka urinárního FSH a to nejen pro optimalizaci vývoje folikulů, ale také pro minimalizaci rizika nežádoucí ovariální hyperstimulace. Viz bod 5.1. Byla prokázána bioekvivalence mezi ekvivalentními dávkami monodávkové formy a vícedávkové formy přípravku GONAL-f. Následující tabulka uvádí objem k aplikaci předepsané dávky: Dávka (IU) Objem, který je třeba aplikovat (ml)
75 0,13 150 0,25 225 0,38 300 0,50 375 0,63 450 0,75 Další injekce by měla být aplikována ve stejnou dobu následujícího dne. Ženy s anovulací (včetně syndromu polycystických ovarií)
GONAL-f může být podáván jako cyklus denních injekcí. U menstruujících žen by měla být léčba zahájena během prvních 7 dnů menstruačního cyklu. Běžně používaný režim se zahajuje dávkou 75-150 IU FSH denně a zvyšuje se dle potřeby o 37,5 IU, nebo 75 IU v 7- či nejlépe 14-denních intervalech do dosažení adekvátní, ne však nadměrné odpovědi. Léčba by měla být upravena dle individuální odpovědi pacientky zhodnocené měřením velikosti folikulu ultrazvukem a/nebo měřením sekrece estrogenu. Maximální denní dávka obvykle nepřekračuje 225 IU FSH. Pokud pacientka ani po 4 týdnech na léčbu neodpovídá, měl by být tento cyklus vynechán a pacientka by měla podstoupit další hodnocení, po kterém by měla znovu zahájit léčbu vyššími zahajovacími dávkami, než ve vynechaném cyklu. Po dosažení optimální odpovědi by měla být podána jednorázová injekce 250 mikrogramů rekombinantního lidského choriogonadotropinu alfa (r-hCG) nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG, a to 24-48 hodin po poslední injekci GONALu-f. Pacientce se doporučuje pohlavní styk v ten samý den a den po podání hCG. Alternativně může být provedena nitroděložní inseminace (IUI). V případě dosažení nadměrné odpovědi by měla být léčba zastavena a hCG nepodán (viz bod 4.4). Léčba by měla být znovu zahájena v dalším cyklu v nižší dávce než v cyklu předchozím. Ženy podstupující stimulaci ovarií za účelem tvorby vícečetných folikulů před in vitro fertilizací nebo jinou technikou asistované reprodukce.
Běžně užívaným režimem na superovulaci je podání 150-225 IU přípravku GONAL-f denně, které se zahajuje 2. nebo 3. dnem cyklu. Léčba pokračuje do dosažení adekvátní tvorby folikulů (což se měří monitorováním sekrece estrogenu a/nebo ultrazvukovým vyšetřením), dávka se upravuje dle odpovědi pacientky, obvykle nepřekračuje 450 IU denně. V průměru je adekvátní tvorby folikulů dosaženo
15
24-48 hodin po poslední injekci přípravku GONAL-f se podá jednorázová injekce 250 mikrogramů r-hCG nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG k vyvolání finálního dozrání folikulů. Down-regulace agonistou nebo antagonistou gonadotropin-uvolňujícího hormonu (GnRH) se dnes běžně používá k potlačení návalu endogenního LH a ke kontrole tonických hladin LH. V běžně užívaném protokolu se GONAL-f zahajuje přibližně 2 týdny po zahájení léčby agonistou, pokračuje se v podávání obou přípravků až do dosažení adekvátní tvorby folikulů. Např. po 2 týdnech léčby agonistou se podává 150-225 IU přípravku GONAL-f po dobu prvních 7 dnů. Dávka se potom upraví dle ovariální odpovědi. Celkové zkušenosti s IVF ukazují, že procento úspěšnosti léčby zůstává stabilní během prvních 4 pokusů, a potom postupně klesá. Ženy s anovulací z důvodu vážné nedostatečnosti LH a FSH.
U žen s nedostatečností LH a FSH (hypogonatotropní hypogonadismus) je cílem léčby přípravkem GONAL-f spolu s lutropinem alfa tvorba jednoho zralého Graafova folikulu, ze kterého může být po podání lidského choriového gonadotropinu (hCG) uvolněn oocyt. GONAL-f by měl být podáván jako cyklus jedné injekce denně spolu s lutropinem alfa. Jelikož tyto pacientky mají amenoreu a mají nízkou sekreci endogenního estrogenu, léčba může být zahájena kdykoli. Doporučuje se zahájení dávkou 75 IU lutropinu alfa denně se 75 až 150 IU FSH. Léčba by měla být přizpůsobena individuální odpovědi pacientky hodnocené měřením velikosti folikulu ultrazvukem a dle estrogenní odpovědi. Pokud je potřebné zvýšení dávky FSH, úprava dávky by měla probíhat v 7-14 denních intervalech po 37,5 IU-75 IU. Může být přijatelné prodloužit délku stimulace v jednom cyklu až na 5 týdnů. Po dosažení optimální odpovědi by měla být podána jednorázová injekce 250 mikrogramů r-hCG nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG, a to 24-48 hodin po poslední injekci GONALu-f. Pacientce se doporučuje pohlavní styk v ten samý den a den po podání hCG. Případně může být provedeno IUI. Může být zvážena podpora luteální fáze, neboť nedostatek látek s luteotropní aktivitou (LH/hCG) může vést k předčasnému zániku corpus luteum. V případě dosažení nadměrné odpovědi by měla být léčba zastavena a hCG nepodán. Léčba by měla být znovu zahájena v dalším cyklu v nižších dávkách FSH než v cyklu předchozím. Muži s hypogonadotropním hypogonadismem
GONAL-f by měl být podáván v dávce 150 IU třikrát týdně současně s hCG, minimálně po dobu 4 měsíců. Pokud po této době pacient neodpovídá, může být v kombinované léčbě pokračováno; současné klinické zkušenosti ukazují, že k dosažení spermatogeneze může být nutná léčba nejméně 18 měsíců. Zvláštní populace Starší lidé
Neexistuje žádné relevantní použití přípravku GONAL-f u starší populace. Bezpečnost a účinnost přípravku GONAL-f u starších pacientů nebyly stanoveny. Porucha funkce ledvin nebo jater
Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika přípravku GONAL-f u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin nebo jater nebyly stanoveny. Pediatrická populace Použití přípravku GONAL-f u pediatrické populace není relevantní.
16
Způsob podání Přípravek GONAL-f je určen k subkutánnímu podání. První injekce přípravku GONAL-f by měla být podávána pod přímým lékařským dohledem. Podávání přípravku GONAL-f samotnou pacientkou /samotným pacientem by mělo být prováděno pouze u pacientek/pacientů, kteří jsou dobře motivováni, adekvátně proškoleni a mají přístup k radě odborníka. Jelikož GONAL-f multidose je určen na několik injekcí, je třeba dát pacientům přesné pokyny, aby se zabránilo chybnému použití vícedávkové formy přípravku. Z důvodu místní reaktivity na benzylalkohol by nemělo být následující den pro injekci použito stejné místo. Jednotlivé naředěné injekční lahvičky by měly být použity pouze pro jediného pacienta. Návod k rekonstituci a podávání přípravku GONAL-f prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok je uveden v bodě 6.6 a v příbalové informaci. 4.3 Kontraindikace
GONAL-f je vysoce účinnou gonadotropní látkou, která může vyvolat mírné až závažné nežádoucí reakce a která by měla být používána pouze lékaři s velkými zkušenostmi v oblasti neplodnosti a její léčby. Léčba gonadotropinem klade určité časové nároky na lékaře a pomocné zdravotnické pracovníky i na dostupnost vhodných monitorovacích zařízení. U žen vyžaduje bezpečné a účinné použití GONALu-f monitorování ovariální odpovědi ultrazvukem, buď samotným nebo lépe v kombinaci s měřením sérových hladin estradiolu, a to pravidelně. Odpověď jednotlivých pacientů na podání FSH se může lišit, u některých pacientů je odpověď na FSH slabá, u jiných naopak velmi silná. U žen i mužů by měla být používána nejnižší ještě účinná dávka dle cíle léčby. Porfýrie Pacienti s porfýrií nebo s výskytem porfýrie v rodině by měli být během léčby přípravkem GONAL-f pečlivě sledováni. Zhoršení nebo projevení se tohoto stavu může vyžadovat ukončení léčby. Léčba u žen Před zahájením léčby by mělo být určeno, že infertilita páru je vhodná k této léčbě a měly by být zhodnoceny všechny předpokládané kontraindikace otěhotnění. Pacientky by měly být zvláště vyšetřeny na hypothyroidismus, nedostatečnost kůry nadledvin, hyperprolaktinémii a tyto stavy adekvátně léčeny.
17
Pacientky podstupující stimulaci růstu folikulů, buď z důvodu léčby anovulační infertility nebo při ART zákroku, mají zvýšené riziko zvětšení ovarií či rozvoje hyperstimulace. Výskyt takových příhod může být omezen dodržením doporučené dávky přípravku GONAL-f a způsobu podání a pečlivým monitorováním během léčby. K přesné interpretaci známek rozvoje folikulu a jeho zrání je třeba, aby měl lékař zkušenosti s hodnocením příslušných testů. V klinických studiích se prokázalo zvýšení ovariální senzitivity vůči přípravku GONAL-f při současném podávání s lutropinem alfa. Pokud se považuje za vhodné zvýšení dávky FSH, mělo by být prováděno nejlépe v 7-14 denních intervalech po 37,5-75 IU. Nebylo provedeno přímé srovnání přípravku GONAL-f/LH s lidským menopauzálním gonadotropinem (hMG). Srovnání se staršími údaji nasvědčuje, že četnost ovulací dosažená s přípravkem GONAL-f/LH je srovnatelná s hMG. Syndrom ovariální hyperstimulace (OHSS)
Jedním z očekávaných účinků kontrolované stimulace ovarií je určité zvětšení ovarií. Častěji k němu dochází u žen se syndromem polycystických ovarií a obvykle odezní bez léčby. Na rozdíl od zvětšení ovarií bez komplikací je OHSS stav, který se může projevit s různou závažností. Je charakterizován výrazným zvětšením ovarií, vysokou hladinou pohlavních hormonů v séru a zvýšením vaskulární permeability, což může vést ke kumulaci tekutiny v peritoneální, pleurální a vzácně perikardiální dutině. U závažných případů OHSS mohou být pozorovány následující příznaky: bolest břicha, abdominální distenze, závažné zvětšení ovarií, zvýšení hmotnosti, dyspnoe, oligurie a gastrointestinální symptomy jako nauzea, zvracení a průjem. Klinické vyšetření může odhalit hypovolémii, hemokoncentraci, elektrolytovou nerovnováhu, ascites, hemoperitoneum, pleurální výpotek, hydrothorax nebo akutní plicní nedostatečnost. Velmi vzácně může být vážný OHSS zkomplikován torzí ovaria nebo tromboembolickou příhodou, např. plicní embolií, ischemickou cévní mozkovou příhodou nebo infarktem myokardu. K nezávislým rizikovým faktorům, které mohou vést k rozvoji syndromu OHSS, patří polycystický ovariální syndrom s vysokou absolutní nebo rychle se zvyšující hladinou estradiolu v séru (např.
900 pg/ml nebo 3 300 pmol/l při anovulaci, > 3 000 pg/ml nebo > 11 000 pmol/l při ART) a velký počet rozvíjejících se ovariálních folikulů (např. > 3 folikuly o průměru ≥ 14 mm při anovulaci nebo ≥ 20 folikulů o průměru ≥ 12 mm při ART). Dodržování doporučené dávky přípravku GONAL-f a režimů podávání a pečlivé sledování léčby, minimalizuje výskyt ovariální hyperstimulace a vícečetného těhotenství (viz body 4.2 a 4.8). K včasné identifikaci rizikových faktorů se doporučuje sledovat stimulační cykly ultrazvukovým vyšetřením a měřením hladiny estradiolu. Podle některých důkazů lze usuzovat na to, že hCG hraje klíčovou roli jako spouštěč OHSS a že tento syndrom může být v případě, že dojde k otěhotnění, závažnější a dlouhodobější. Proto pokud se objeví příznaky hyperstimulace ovarií, např. zvýšení hladiny estradiolu v séru > 5 500 pg/ml nebo 20 200 pmol/l a/nebo 40 folikulů celkem, doporučuje se hCG nepodávat a pacientce doporučit, aby vynechala pohlavní styk nebo použila bariérové metody antikoncepce po dobu nejméně 4 dnů. Syndrom OHSS se může velmi rychle (během 24 hodin) nebo během několika dní rozvinout v závažnou zdravotní příhodu, Objeví se většinou po přerušení hormonální léčby a svého maxima dosahuje asi sedm až deset dní po další léčbě. Pacientky po podání hCG by měly být sledovány alespoň po dobu dvou týdnů. Při ART může odsátí všech folikulů před ovulací snížit výskyt hyperstimulace.
18
Mírný až středně závažný syndrom OHSS obvykle odezní spontánně. Pokud se vyskytne závažný OHSS, doporučuje se léčbu gonadotropinem ukončit, pokud ještě probíhá. Pacientka by měla být hospitalizována a měla by být zahájena vhodná léčba. Vícečetné těhotenství
U pacientek podstupujících indukci ovulace je výskyt vícečetných těhotenství zvýšený ve srovnání s přirozeným početím. Většinou se jedná o dvojčata. S vícečetným těhotenstvím, zvláště při dvou a více plodech, je spojeno zvýšené riziko pro matku i plod. K minimalizaci rizika vícečetného těhotenství se doporučuje pečlivé monitorování ovariální odpovědi. U pacientek podstupujících ART souvisí riziko vícečetného těhotenství hlavně s počtem umístěných embryí, jejich kvalitou a věkem pacientky. Před zahájením léčby by měly být pacientky upozorněny na riziko vícečetného porodu. Potraty
U pacientek podstupujících stimulaci růstu folikulů pro indukci ovulace nebo ART je riziko potratu ve srovnání s přirozeným početím vyšší. Mimoděložní těhotenství
Ženy s anamnézou onemocnění vejcovodů mají zvýšené riziko mimoděložního těhotenství, ať k němu dojde spontánním početím nebo po léčbě neplodnosti. Bylo zjištěno, že prevalence mimoděložního těhotenství je ve srovnání s normální populací vyšší. Nádorová onemocnění reprodukčního systému
U žen, které podstoupily více léčebných režimů neplodnosti, byla zaznamenána nádorová onemocnění reprodukčního systému, benigní i maligní. Nebylo dosud stanoveno, zda léčba gonadotropiny zvyšuje riziko těchto nádorů u neplodných žen či ne. Kongenitální malformace
Prevalence kongenitálních malformací po ART může být mírně vyšší než po spontánním otěhotnění. Je to považováno za důsledek rozdílů v charakteristice rodičů (např. věk matky, kvalita spermatu) a důsledek vícečetných těhotenství. Tromboembolická příhoda
U žen, které v nedávné době prodělaly nebo ještě trpí nějakým tromboembolickým onemocněním a u žen s všeobecně známými rizikovými faktory tromboembolických příhod, jako je osobní či rodinná anamnéza, může léčba gonadotropiny ještě zvýšit riziko zhoršení, resp. vzniku takových příhod. U těchto žen je třeba zvážit přínos podávání gonadotropinu vůči riziku. Je však třeba poznamenat, že riziko tromboembolických příhod představuje i samotné těhotenství a OHSS. Léčba u mužů Zvýšené hladiny endogenního FSH nasvědčují primárnímu selhání varlat. Takoví pacienti neodpovídají na léčbu přípravkem GONAL-f/hCG. Přípravek GONAL-f se nesmí používat, jestliže nedošlo k účinné odpovědi. Jako součást vyhodnocení odpovědi se doporučuje analýza semene 4 až 6 měsíců po zahájení léčby. Obsah sodíku GONAL-f obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez sodíku“.
19
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Průvodní podávání přípravku GONAL-f s jinými přípravky používanými ke stimulaci ovulace (např. hCG, klomifen citrát) může zvýšit folikulární odpověď, zatímco průvodní podávání GnRH agonisty nebo antagonisty k vyvolání hypofyzární desenzibilizace může zvýšit dávku přípravku GONAL-f nutnou k dosažení adekvátní ovariální odpovědi. Během léčby léčivým přípravkem GONAL-f nebyly zaznamenány žádné další klinicky signifikantní interakce s jiným léčivým přípravkem. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství Neexistuje indikace pro použití přípravku GONAL-f během těhotenství. Údaje získané z malého souboru těhotných žen (méně než 300 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu folitropinu alfa. Ve studiích na zvířatech nebyl pozorován žádný teratogenní účinek (viz bod 5.3). V případě užívání během těhotenství nejsou k dispozici dostatečné klinické údaje k vyloučení případného teratogenního účinku přípravku GONAL-f. Kojení GONAL-f není indikován během kojení. Fertilita GONAL-f je indikován pro použití v případě infertility (viz bod 4.1). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Předpokládá se, že přípravek GONAL-f nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky
Přehled bezpečnostního profilu K nejčastěji uváděným nežádoucím účinkům patří bolest hlavy, cysty na ovariích a reakce v místě vpichu injekční stříkačky (např. bolest, erytém, hematom, otok a/nebo podráždění v místě vpichu). Často je uváděn také mírný nebo středně závažný syndrom hyperstimulace ovarií (OHSS), který by měl být považován za riziko související se stimulací. Závažné případy OHSS jsou méně časté (viz bod 4.4). Velmi vzácně pak může docházet k tromboembolickým příhodám (viz bod 4.4). Seznam nežádoucích účinků Pro frekvence výskytu uváděné dále platí tyto definice: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000). Léčba u žen Poruchy imunitního systému
Velmi vzácné: Mírné až středně závažné alergické reakce včetně anafylaktických reakcí a šoku
20
Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavyCévní poruchy Velmi vzácné: Tromboembolismus (jak související tak nesouvisející s OHSS) Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi vzácné: Exacerbace či zhoršení astmatuGastrointestinální poruchy Časté: Bolest břicha, distenze břicha, nepříjemné pocity v břiše, nevolnost, zvracení, průjem Poruchy reprodukčního systému a prsu
Velmi časté: Ovariální cysty Časté: Mírný až středně vážný OHSS (včetně související symptomatologie) Méně časté: Vážný OHSS (včetně související symptomatologie) (viz bod 4.4) Vzácné: Komplikace vážného OHSS Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Reakce v místě vpichu injekce (např. bolest, zarudnutí, modřiny, otok a/nebo podráždění v místě vpichu injekce) Léčba u mužů Poruchy imunitního systému
Velmi vzácné: Mírné až středně závažné alergické reakce včetně anafylaktických reakcí a šokuRespirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácné: Exacerbace či zhoršení astmatu Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: AknéPoruchy reprodukčního systému a prsu Časté: Gynekomastie, varikokéla Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Reakce v místě vpichu injekce (např. bolest, zarudnutí, modřiny, otok a/nebo podráždění v místě vpichu injekce) Vyšetření
Časté: Přírůstek hmotnosti Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování
Účinky předávkování přípravkem GONAL-f nejsou známy, existuje však možnost vzniku syndromu OHSS (viz bod 4.4).
21
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, gonadotropiny, ATC kód: G03GA05. U žen je nejdůležitějším účinkem parenterálního podání FSH tvorba zralých Graafových folikulů. U žen s anovulací je cílem léčby přípravkem GONAL-f vyvinutí jednoho zralého Graafova folikulu, ze kterého se po podání hCG uvolní vajíčko. Klinická účinnost a bezpečnost u žen V klinických studiích byli pacienti se závažnou nedostatečností FSH a LH definováni endogenní hladinou LH v séru < 1,2 IU/l dle měření v referenční laboratoři. Je však třeba vzít v úvahu to, že existují rozdíly v měření LH v různých laboratořích. V klinických studiích srovnávajících r-hFSH (folitropin alfa) a urinární FSH u ART (viz tabulka níže) a u indukce ovulace byl GONAL-f účinnější než urinární FSH ve smyslu nižší celkové dávky a kratší doby léčby, které jsou nutné pro spuštění dozrávání folikulu. U ART vedla léčba přípravkem GONAL-f v nižší celkové dávce a za kratší časové období než u urinárního FSH k vyššímu počtu získaných oocytů ve srovnání s urinárním FSH. Tabulka: Výsledky studie GF 8407 (randomizovaná studie u paralelních skupin srovnávající účinnost a bezpečnost přípravku GONAL-f s urinárním FSH u asistované reprodukce) GONAL-f(n = 130)
Urinární FSH(n = 116)
Počet získaných oocytů 11,0 ± 5,9 8,8 ± 4,8 Počet dnů, kdy je nutná stimulace pomocí FSH 11,7 ± 1,9 14,5 ± 3,3 Celková požadovaná dávka FSH (počet ampulí s FSH 75 IU) 27,6 ± 10,2 40,7 ± 13,6 Potřeba zvýšit dávku (%) 56,2 85,3 Rozdíly mezi 2 skupinami byly statisticky významné (p< 0,05) pro všechna uvedená kritéria. Klinická účinnost a bezpečnost u mužů U mužů s nedostatkem FSH vyvolává GONAL-f podávaný současně s hCG nejméně po dobu 4 měsíců spermatogenezi. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po intravenózním podání je folitropin alfa distribuován do extracelulární tekutiny s úvodním poločasem asi 2 hodiny a eliminován z těla s terminálním poločasem asi jeden den. Distribuční objem v rovnovážném stavu a celková clearance je 10 l a 0,6 l/hod. Jedna osmina dávky folitropinu alfa se vylučuje močí. Po podkožním podání je absolutní biologická dostupnost asi 70 %. Po opakovaném podání se folitropin alfa trojnásobně akumuluje a dosahuje rovnovážného stavu během 3-4 dní. U žen s potlačenou endogenní sekrecí gonadotropinu se ukázalo, že folitropin alfa efektivně stimuluje tvorbu folikulů a steroidogenezi navzdory neměřitelným hladinám LH.
22
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po jednorázovém a opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka kromě toho, které je již uvedené v jiných částech tohoto souhrnu údajů o přípravku. U králíků vyvolaly formy rozpuštěné v 0,9 % benzylalkoholu a 0,9 % benzylalkohol samotný mírné krvácení a subakutní zánět po jednorázové podkožní injekci, respektive mírné zánětlivé a degenerativní změny po jednorázové intramuskulární injekci. Neporušená fertilita byla zaznamenána u krys vystavených farmakologickým dávkám folitropinu alfa (≥ 40 IU/kg/d) prodlouženou dobu, ačkoli bylo zaznamenáno snížení plodnosti. Je-li podáván ve vysokých dávkách (≥ 5 IU/kg/d), folitropin alfa způsobil snížení počtu životaschopných plodů bez teratogenního účinku a děložní dystokii podobnou té, která je pozorována u urinárního menopauzálního gonadotropinu (hMG). Jelikož je však GONAL-f kontraindikován v těhotenství, tato data mají omezený klinický význam. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Prášek Sacharóza Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Kyselina fosforečná 85 % Hydroxid sodný Rozpouštědlo Voda na injekci Benzylalkohol 6.2 Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti
2 roky Naředěný roztok je stabilní po dobu 28 dní při teplotě do 25 °C. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Před naředěním neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Po naředění neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním vnitřním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
23
6.5 Druh obalu a obsah balení
GONAL-f je ve formě prášku a rozpouštědla pro injekční roztok. Prášek je dodáván v 3 ml injekčních lahvičkách (sklo typ I), s gumovou zátkou (bromobutylová guma) a hliníkovým snímatelným víčkem. Roztok na rozpuštění je dodáván ve 2 ml předplněných injekčních stříkačkách (sklo typ I) s gumovou zátkou. Součástí balení jsou i polypropylenové injekční stříkačky s injekční jehlou z nerezové oceli určené k podání přípravku. Léčivý přípravek je dodáván v balení po 1 injekční lahvičce prášku s 1 předplněnou injekční stříkačkou roztoku k rozpuštění a 15 jednorázových injekčních stříkaček určených k aplikaci, odstupňovaných v jednotkách FSH. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
GONAL-f 1050 IU/1,75 ml (77 mikrogramů/1,75 ml) musí být před použitím naředěn 2 ml přiloženého rozpouštědla. Přípravek GONAL-f 1050 IU/1,75 ml (77 mikrogramů/1,75 ml) nesmí být rozpouštěn s jiným přípravkem GONAL-f. Přiložená předplněná injekční stříkačka by měla být použita pouze k rozpuštění, poté by měla být zlikvidována v souladu s místními předpisy. V balení GONAL-f multidose se dodává sada aplikačních injekčních stříkaček stupňovaných v jednotkách FSH. Alternativně může být použita 1 ml injekční stříkačka stupňovaná v ml, s připevněnou injekční jehlou k podkožnímu podání (viz bod „Jak přípravek GONAL-f prášek a rozpouštědlo připravit a používat “ v příbalové informaci). Naředěný roztok by neměl být aplikován, pokud obsahuje částice nebo není čirý. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nizozemsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/95/001/021 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 20. října 1995 Datum posledního prodloužení registrace: 20. října 2010 10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
24
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
GONAL-f 450 IU/0,75 ml (33 mikrogramů/0,75 ml), prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Každá vícedávková injekční lahvička obsahuje 44 mikrogramů follitropinum alfa*, (odpovídá 600 IU), aby poskytla 33 mikrogramů (odpovídá 450 IU) v 0,75 ml. Jeden ml naředěného roztoku obsahuje 600 IU.
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Popis prášku: bílé lyofilizované pelety. Popis rozpouštědla: čirý, bezbarvý roztok pH naředěného roztoku je 6,5-7,5. 4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Dospělé ženy
Léčba přípravkem GONAL-f by měla být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou poruch fertility.
25
Dávkování Doporučená dávka přípravku GONAL-f odpovídá dávkování používanému u močových FSH. Klinické hodnocení přípravku GONAL-f ukazuje, že by se jeho denní dávky, režim podávání a postupy pro monitorování léčby neměly lišit od jiných v současnosti používaných léčivých přípravků obsahujících močový FSH. Doporučuje se dodržovat zahajovací dávkování uvedené níže. Srovnávací klinické studie ukázaly, že pacientky vyžadují v průměru nižší kumulativní dávku a kratší dobu léčby přípravkem GONAL-f ve srovnání s urinárním FSH. Proto je za vhodnou považována nižší celková dávka přípravku GONAL-f než je obecně používaná dávka urinárního FSH a to nejen pro optimalizaci vývoje folikulů, ale také pro minimalizaci rizika nežádoucí ovariální hyperstimulace. Viz bod 5.1. Byla prokázána bioekvivalence mezi ekvivalentními dávkami monodávkové formy a vícedávkové formy přípravku GONAL-f. Následující tabulka uvádí objem k aplikaci předepsané dávky: Dávka (IU) Objem, který je třeba aplikovat (ml)
75 0,13 150 0,25 225 0,38 300 0,50 375 0,63 450 0,75 Další injekce by měla být aplikována ve stejnou dobu následujícího dne. Ženy s anovulací (včetně syndromu polycystických ovarií)
GONAL-f může být podáván jako cyklus denních injekcí. U menstruujících žen by měla být léčba zahájena během prvních 7 dnů menstruačního cyklu. Běžně používaný režim se zahajuje dávkou 75-150 IU FSH denně a zvyšuje se dle potřeby o 37,5 IU, nebo 75 IU v 7- či nejlépe 14-denních intervalech do dosažení adekvátní, ne však nadměrné odpovědi. Léčba by měla být upravena dle individuální odpovědi pacientky zhodnocené měřením velikosti folikulu ultrazvukem a/nebo měřením sekrece estrogenu. Maximální denní dávka obvykle nepřekračuje 225 IU FSH. Pokud pacientka ani po 4 týdnech na léčbu neodpovídá, měl by být tento cyklus vynechán a pacientka by měla podstoupit další hodnocení, po kterém by měla znovu zahájit léčbu vyššími zahajovacími dávkami, než ve vynechaném cyklu. Po dosažení optimální odpovědi by měla být podána jednorázová injekce 250 mikrogramů rekombinantního lidského choriogonadotropinu alfa (r-hCG) nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG, a to 24-48 hodin po poslední injekci GONALu-f. Pacientce se doporučuje pohlavní styk v ten samý den a den po podání hCG. Alternativně může být provedena nitroděložní inseminace (IUI). V případě dosažení nadměrné odpovědi by měla být léčba zastavena a hCG nepodán (viz bod 4.4). Léčba by měla být znovu zahájena v dalším cyklu v nižší dávce než v cyklu předchozím. Ženy podstupující stimulaci ovarií za účelem tvorby vícečetných folikulů před in vitro fertilizací nebo jinou technikou asistované reprodukce.
Běžně užívaným režimem na superovulaci je podání 150-225 IU přípravku GONAL-f denně, které se zahajuje 2. nebo 3. dnem cyklu. Léčba pokračuje do dosažení adekvátní tvorby folikulů (což se měří monitorováním sekrece estrogenu a/nebo ultrazvukovým vyšetřením), dávka se upravuje dle odpovědi pacientky, obvykle nepřekračuje 450 IU denně. V průměru je adekvátní tvorby folikulů dosaženo
26
24-48 hodin po poslední injekci přípravku GONAL-f se podá jednorázová injekce 250 mikrogramů r-hCG nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG k vyvolání finálního dozrání folikulů. Down-regulace agonistou nebo antagonistou gonadotropin-uvolňujícího hormonu (GnRH) se dnes běžně používá k potlačení návalu endogenního LH a ke kontrole tonických hladin LH. V běžně užívaném protokolu se GONAL-f zahajuje přibližně 2 týdny po zahájení léčby agonistou, pokračuje se v podávání obou přípravků až do dosažení adekvátní tvorby folikulů. Např. po 2 týdnech léčby agonistou se podává 150-225 IU přípravku GONAL-f po dobu prvních 7 dnů. Dávka se potom upraví dle ovariální odpovědi. Celkové zkušenosti s IVF ukazují, že procento úspěšnosti léčby zůstává stabilní během prvních 4 pokusů, a potom postupně klesá. Ženy s anovulací z důvodu vážné nedostatečnosti LH a FSH.
U žen s nedostatečností LH a FSH (hypogonatotropní hypogonadismus) je cílem léčby přípravkem GONAL-f spolu s lutropinem alfa tvorba jednoho zralého Graafova folikulu, ze kterého může být po podání lidského choriového gonadotropinu (hCG) uvolněn oocyt. GONAL-f by měl být podáván jako cyklus jedné injekce denně spolu s lutropinem alfa. Jelikož tyto pacientky mají amenoreu a mají nízkou sekreci endogenního estrogenu, léčba může být zahájena kdykoli. Doporučuje se zahájení dávkou 75 IU lutropinu alfa denně se 75 až 150 IU FSH. Léčba by měla být přizpůsobena individuální odpovědi pacientky hodnocené měřením velikosti folikulu ultrazvukem a dle estrogenní odpovědi. Pokud je potřebné zvýšení dávky FSH, úprava dávky by měla probíhat v 7-14 denních intervalech po 37,5 IU-75 IU. Může být přijatelné prodloužit délku stimulace v jednom cyklu až na 5 týdnů. Po dosažení optimální odpovědi by měla být podána jednorázová injekce 250 mikrogramů r-hCG nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG, a to 24-48 hodin po poslední injekci GONALu-f. Pacientce se doporučuje pohlavní styk v ten samý den a den po podání hCG. Případně může být provedeno IUI. Může být zvážena podpora luteální fáze, neboť nedostatek látek s luteotropní aktivitou (LH/hCG) může vést k předčasnému zániku corpus luteum. V případě dosažení nadměrné odpovědi by měla být léčba zastavena a hCG nepodán. Léčba by měla být znovu zahájena v dalším cyklu v nižších dávkách FSH než v cyklu předchozím. Muži s hypogonadotropním hypogonadismem
GONAL-f by měl být podáván v dávce 150 IU třikrát týdně současně s hCG, minimálně po dobu 4 měsíců. Pokud po této době pacient neodpovídá, může být v kombinované léčbě pokračováno; současné klinické zkušenosti ukazují, že k dosažení spermatogeneze může být nutná léčba nejméně 18 měsíců. Zvláštní populace Starší lidé
Neexistuje žádné relevantní použití přípravku GONAL-f u starší populace. Bezpečnost a účinnost přípravku GONAL-f u starších pacientů nebyly stanoveny. Porucha funkce ledvin nebo jater
Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika přípravku GONAL-f u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin nebo jater nebyly stanoveny. Pediatrická populace Použití přípravku GONAL-f u pediatrické populace není relevantní.
27
Způsob podání Přípravek GONAL-f je určen k subkutánnímu podání. První injekce přípravku GONAL-f by měla být podávána pod přímým lékařským dohledem. Podávání přípravku GONAL-f samotnou pacientkou /samotným pacientem by mělo být prováděno pouze u pacientek/pacientů, kteří jsou dobře motivováni, adekvátně proškoleni a mají přístup k radě odborníka. Jelikož GONAL-f multidose je určen na několik injekcí, je třeba dát pacientům přesné pokyny, aby se zabránilo chybnému použití vícedávkové formy přípravku. Z důvodu místní reaktivity na benzylalkohol by nemělo být následující den pro injekci použito stejné místo. Jednotlivé naředěné injekční lahvičky by měly být použity pouze pro jediného pacienta. Návod k rekonstituci a podávání přípravku GONAL-f prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok je uveden v bodě 6.6 a v příbalové informaci. 4.3 Kontraindikace
GONAL-f je vysoce účinnou gonadotropní látkou, která může vyvolat mírné až závažné nežádoucí reakce a která by měla být používána pouze lékaři s velkými zkušenostmi v oblasti neplodnosti a její léčby. Léčba gonadotropinem klade určité časové nároky na lékaře a pomocné zdravotnické pracovníky i na dostupnost vhodných monitorovacích zařízení. U žen vyžaduje bezpečné a účinné použití GONALu-f monitorování ovariální odpovědi ultrazvukem, buď samotným nebo lépe v kombinaci s měřením sérových hladin estradiolu, a to pravidelně. Odpověď jednotlivých pacientů na podání FSH se může lišit, u některých pacientů je odpověď na FSH slabá, u jiných naopak velmi silná. U žen i mužů by měla být používána nejnižší ještě účinná dávka dle cíle léčby. Porfýrie Pacienti s porfýrií nebo s výskytem porfýrie v rodině by měli být během léčby přípravkem GONAL-f pečlivě sledováni. Zhoršení nebo projevení se tohoto stavu může vyžadovat ukončení léčby. Léčba u žen Před zahájením léčby by mělo být určeno, že infertilita páru je vhodná k této léčbě a měly by být zhodnoceny všechny předpokládané kontraindikace otěhotnění. Pacientky by měly být zvláště vyšetřeny na hypothyroidismus, nedostatečnost kůry nadledvin, hyperprolaktinémii a tyto stavy adekvátně léčeny.
28
Pacientky podstupující stimulaci růstu folikulů, buď z důvodu léčby anovulační infertility nebo při ART zákroku, mají zvýšené riziko zvětšení ovarií či rozvoje hyperstimulace. Výskyt takových příhod může být omezen dodržením doporučené dávky přípravku GONAL-f a způsobu podání a pečlivým monitorováním během léčby. K přesné interpretaci známek rozvoje folikulu a jeho zrání je třeba, aby měl lékař zkušenosti s hodnocením příslušných testů. V klinických studiích se prokázalo zvýšení ovariální senzitivity vůči přípravku GONAL-f při současném podávání s lutropinem alfa. Pokud se považuje za vhodné zvýšení dávky FSH, mělo by být prováděno nejlépe v 7-14 denních intervalech po 37,5-75 IU. Nebylo provedeno přímé srovnání přípravku GONAL-f/LH s lidským menopauzálním gonadotropinem (hMG). Srovnání se staršími údaji nasvědčuje, že četnost ovulací dosažená s přípravkem GONAL-f/LH je srovnatelná s hMG. Syndrom ovariální hyperstimulace (OHSS)
Jedním z očekávaných účinků kontrolované stimulace ovarií je určité zvětšení ovarií. Častěji k němu dochází u žen se syndromem polycystických ovarií a obvykle odezní bez léčby. Na rozdíl od zvětšení ovarií bez komplikací je OHSS stav, který se může projevit s různou závažností. Je charakterizován výrazným zvětšením ovarií, vysokou hladinou pohlavních hormonů v séru a zvýšením vaskulární permeability, což může vést ke kumulaci tekutiny v peritoneální, pleurální a vzácně perikardiální dutině. U závažných případů OHSS mohou být pozorovány následující příznaky: bolest břicha, abdominální distenze, závažné zvětšení ovarií, zvýšení hmotnosti, dyspnoe, oligurie a gastrointestinální symptomy jako nauzea, zvracení a průjem. Klinické vyšetření může odhalit hypovolémii, hemokoncentraci, elektrolytovou nerovnováhu, ascites, hemoperitoneum, pleurální výpotek, hydrothorax nebo akutní plicní nedostatečnost. Velmi vzácně může být vážný OHSS zkomplikován torzí ovaria nebo tromboembolickou příhodou, např. plicní embolií, ischemickou cévní mozkovou příhodou nebo infarktem myokardu. K nezávislým rizikovým faktorům, které mohou vést k rozvoji syndromu OHSS, patří polycystický ovariální syndrom s vysokou absolutní nebo rychle se zvyšující hladinou estradiolu v séru (např.
900 pg/ml nebo 3 300 pmol/l při anovulaci, > 3 000 pg/ml nebo > 11 000 pmol/l při ART) a velký počet rozvíjejících se ovariálních folikulů (např. > 3 folikuly o průměru ≥ 14 mm při anovulaci nebo ≥ 20 folikulů o průměru ≥ 12 mm při ART). Dodržování doporučené dávky přípravku GONAL-f a režimů podávání a pečlivé sledování léčby, minimalizuje výskyt ovariální hyperstimulace a vícečetného těhotenství (viz body 4.2 a 4.8). K včasné identifikaci rizikových faktorů se doporučuje sledovat stimulační cykly ultrazvukovým vyšetřením a měřením hladiny estradiolu. Podle některých důkazů lze usuzovat na to, že hCG hraje klíčovou roli jako spouštěč OHSS a že tento syndrom může být v případě, že dojde k otěhotnění, závažnější a dlouhodobější. Proto pokud se objeví příznaky hyperstimulace ovarií, např. zvýšení hladiny estradiolu v séru > 5 500 pg/ml nebo 20 200 pmol/l a/nebo 40 folikulů celkem, doporučuje se hCG nepodávat a pacientce doporučit, aby vynechala pohlavní styk nebo použila bariérové metody antikoncepce po dobu nejméně 4 dnů. Syndrom OHSS se může velmi rychle (během 24 hodin) nebo během několika dní rozvinout v závažnou zdravotní příhodu, Objeví se většinou po přerušení hormonální léčby a svého maxima dosahuje asi sedm až deset dní po další léčbě. Pacientky po podání hCG by měly být sledovány alespoň po dobu dvou týdnů. Při ART může odsátí všech folikulů před ovulací snížit výskyt hyperstimulace.
29
Mírný až středně závažný syndrom OHSS obvykle odezní spontánně. Pokud se vyskytne závažný OHSS, doporučuje se léčbu gonadotropinem ukončit, pokud ještě probíhá. Pacientka by měla být hospitalizována a měla by být zahájena vhodná léčba. Vícečetné těhotenství
U pacientek podstupujících indukci ovulace je výskyt vícečetných těhotenství zvýšený ve srovnání s přirozeným početím. Většinou se jedná o dvojčata. S vícečetným těhotenstvím, zvláště při dvou a více plodech, je spojeno zvýšené riziko pro matku i plod. K minimalizaci rizika vícečetného těhotenství se doporučuje pečlivé monitorování ovariální odpovědi. U pacientek podstupujících ART souvisí riziko vícečetného těhotenství hlavně s počtem umístěných embryí, jejich kvalitou a věkem pacientky. Před zahájením léčby by měly být pacientky upozorněny na riziko vícečetného porodu. Potraty
U pacientek podstupujících stimulaci růstu folikulů pro indukci ovulace nebo ART je riziko potratu ve srovnání s přirozeným početím vyšší. Mimoděložní těhotenství
Ženy s anamnézou onemocnění vejcovodů mají zvýšené riziko mimoděložního těhotenství, ať k němu dojde spontánním početím nebo po léčbě neplodnosti. Bylo zjištěno, že prevalence mimoděložního těhotenství je ve srovnání s normální populací vyšší. Nádorová onemocnění reprodukčního systému
U žen, které podstoupily více léčebných režimů neplodnosti, byla zaznamenána nádorová onemocnění reprodukčního systému, benigní i maligní. Nebylo dosud stanoveno, zda léčba gonadotropiny zvyšuje riziko těchto nádorů u neplodných žen či ne. Kongenitální malformace
Prevalence kongenitálních malformací po ART může být mírně vyšší než po spontánním otěhotnění. Je to považováno za důsledek rozdílů v charakteristice rodičů (např. věk matky, kvalita spermatu) a důsledek vícečetných těhotenství. Tromboembolická příhoda
U žen, které v nedávné době prodělaly nebo ještě trpí nějakým tromboembolickým onemocněním a u žen s všeobecně známými rizikovými faktory tromboembolických příhod, jako je osobní či rodinná anamnéza, může léčba gonadotropiny ještě zvýšit riziko zhoršení, resp. vzniku takových příhod. U těchto žen je třeba zvážit přínos podávání gonadotropinu vůči riziku. Je však třeba poznamenat, že riziko tromboembolických příhod představuje i samotné těhotenství a OHSS. Léčba u mužů Zvýšené hladiny endogenního FSH nasvědčují primárnímu selhání varlat. Takoví pacienti neodpovídají na léčbu přípravkem GONAL-f/hCG. Přípravek GONAL-f se nesmí používat, jestliže nedošlo k účinné odpovědi. Jako součást vyhodnocení odpovědi se doporučuje analýza semene 4 až 6 měsíců po zahájení léčby. Obsah sodíku GONAL-f obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez sodíku“.
30
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Průvodní podávání přípravku GONAL-f s jinými přípravky používanými ke stimulaci ovulace (např. hCG, klomifen citrát) může zvýšit folikulární odpověď, zatímco průvodní podávání GnRH agonisty nebo antagonisty k vyvolání hypofyzární desenzibilizace může zvýšit dávku přípravku GONAL-f nutnou k dosažení adekvátní ovariální odpovědi. Během léčby léčivým přípravkem GONAL-f nebyly zaznamenány žádné další klinicky signifikantní interakce s jiným léčivým přípravkem. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství Neexistuje indikace pro použití přípravku GONAL-f během těhotenství. Údaje získané z malého souboru těhotných žen (méně než 300 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu folitropinu alfa. Ve studiích na zvířatech nebyl pozorován žádný teratogenní účinek (viz bod 5.3). V případě užívání během těhotenství nejsou k dispozici dostatečné klinické údaje k vyloučení případného teratogenního účinku přípravku GONAL-f. Kojení GONAL-f není indikován během kojení. Fertilita GONAL-f je indikován pro použití v případě infertility (viz bod 4.1). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Předpokládá se, že přípravek GONAL-f nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky
Přehled bezpečnostního profilu K nejčastěji uváděným nežádoucím účinkům patří bolest hlavy, cysty na ovariích a reakce v místě vpichu injekční stříkačky (např. bolest, erytém, hematom, otok a/nebo podráždění v místě vpichu). Často je uváděn také mírný nebo středně závažný syndrom hyperstimulace ovarií (OHSS), který by měl být považován za riziko související se stimulací. Závažné případy OHSS jsou méně časté (viz bod 4.4). Velmi vzácně pak může docházet k tromboembolickým příhodám (viz bod 4.4). Seznam nežádoucích účinků Pro frekvence výskytu uváděné dále platí tyto definice: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000). Léčba u žen Poruchy imunitního systému
Velmi vzácné: Mírné až středně závažné alergické reakce včetně anafylaktických reakcí a šoku
31
Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavyCévní poruchy Velmi vzácné: Tromboembolismus (jak související tak nesouvisející s OHSS) Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi vzácné: Exacerbace či zhoršení astmatuGastrointestinální poruchy Časté: Bolest břicha, distenze břicha, nepříjemné pocity v břiše, nevolnost, zvracení, průjem Poruchy reprodukčního systému a prsu
Velmi časté: Ovariální cysty Časté: Mírný až středně vážný OHSS (včetně související symptomatologie) Méně časté: Vážný OHSS (včetně související symptomatologie) (viz bod 4.4) Vzácné: Komplikace vážného OHSS Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Reakce v místě vpichu injekce (např. bolest, zarudnutí, modřiny, otok a/nebo podráždění v místě vpichu injekce) Léčba u mužů Poruchy imunitního systému
Velmi vzácné: Mírné až středně závažné alergické reakce včetně anafylaktických reakcí a šokuRespirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácné: Exacerbace či zhoršení astmatu Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: AknéPoruchy reprodukčního systému a prsu Časté: Gynekomastie, varikokéla Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Reakce v místě vpichu injekce (např. bolest, zarudnutí, modřiny, otok a/nebo podráždění v místě vpichu injekce) Vyšetření
Časté: Přírůstek hmotnosti Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování
Účinky předávkování přípravkem GONAL-f nejsou známy, existuje však možnost vzniku syndromu OHSS (viz bod 4.4).
32
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, gonadotropiny, ATC kód: G03GA05. U žen je nejdůležitějším účinkem parenterálního podání FSH tvorba zralých Graafových folikulů. U žen s anovulací je cílem léčby přípravkem GONAL-f vyvinutí jednoho zralého Graafova folikulu, ze kterého se po podání hCG uvolní vajíčko. Klinická účinnost a bezpečnost u žen V klinických studiích byli pacienti se závažnou nedostatečností FSH a LH definováni endogenní hladinou LH v séru < 1,2 IU/l dle měření v referenční laboratoři. Je však třeba vzít v úvahu to, že existují rozdíly v měření LH v různých laboratořích. V klinických studiích srovnávajících r-hFSH (folitropin alfa) a urinární FSH u ART (viz tabulka níže) a u indukce ovulace byl GONAL-f účinnější než urinární FSH ve smyslu nižší celkové dávky a kratší doby léčby, které jsou nutné pro spuštění dozrávání folikulu. U ART vedla léčba přípravkem GONAL-f v nižší celkové dávce a za kratší časové období než u urinárního FSH k vyššímu počtu získaných oocytů ve srovnání s urinárním FSH. Tabulka: Výsledky studie GF 8407 (randomizovaná studie u paralelních skupin srovnávající účinnost a bezpečnost přípravku GONAL-f s urinárním FSH u asistované reprodukce) GONAL-f(n = 130)
Urinární FSH(n = 116)
Počet získaných oocytů 11,0 ± 5,9 8,8 ± 4,8 Počet dnů, kdy je nutná stimulace pomocí FSH 11,7 ± 1,9 14,5 ± 3,3 Celková požadovaná dávka FSH (počet ampulí s FSH 75 IU) 27,6 ± 10,2 40,7 ± 13,6 Potřeba zvýšit dávku (%) 56,2 85,3 Rozdíly mezi 2 skupinami byly statisticky významné (p< 0,05) pro všechna uvedená kritéria. Klinická účinnost a bezpečnost u mužů U mužů s nedostatkem FSH vyvolává GONAL-f podávaný současně s hCG nejméně po dobu 4 měsíců spermatogenezi. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po intravenózním podání je folitropin alfa distribuován do extracelulární tekutiny s úvodním poločasem asi 2 hodiny a eliminován z těla s terminálním poločasem asi jeden den. Distribuční objem v rovnovážném stavu a celková clearance je 10 l a 0,6 l/hod. Jedna osmina dávky folitropinu alfa se vylučuje močí. Po podkožním podání je absolutní biologická dostupnost asi 70 %. Po opakovaném podání se folitropin alfa trojnásobně akumuluje a dosahuje rovnovážného stavu během 3-4 dní. U žen s potlačenou endogenní sekrecí gonadotropinu se ukázalo, že folitropin alfa efektivně stimuluje tvorbu folikulů a steroidogenezi navzdory neměřitelným hladinám LH.
33
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po jednorázovém a opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka kromě toho, které je již uvedené v jiných částech tohoto souhrnu údajů o přípravku. U králíků vyvolaly formy rozpuštěné v 0,9 % benzylalkoholu a 0,9 % benzylalkohol samotný mírné krvácení a subakutní zánět po jednorázové podkožní injekci, respektive mírné zánětlivé a degenerativní změny po jednorázové intramuskulární injekci. Neporušená fertilita byla zaznamenána u krys vystavených farmakologickým dávkám folitropinu alfa (≥ 40 IU/kg/d) prodlouženou dobu, ačkoli bylo zaznamenáno snížení plodnosti. Je-li podáván ve vysokých dávkách (≥ 5 IU/kg/d), folitropin alfa způsobil snížení počtu životaschopných plodů bez teratogenního účinku a děložní dystokii podobnou té, která je pozorována u urinárního menopauzálního gonadotropinu (hMG). Jelikož je však GONAL-f kontraindikován v těhotenství, tato data mají omezený klinický význam. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Prášek Sacharóza Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Kyselina fosforečná 85 % Hydroxid sodný Rozpouštědlo Voda na injekci Benzylalkohol 6.2 Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti
2 roky Naředěný roztok je stabilní po dobu 28 dní při teplotě do 25 °C. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Před naředěním neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Po naředění neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním vnitřním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
34
6.5 Druh obalu a obsah balení
GONAL-f je ve formě prášku a rozpouštědla pro injekční roztok. Prášek je dodáván v 3 ml injekčních lahvičkách (sklo typ I), s gumovou zátkou (bromobutylová guma) a hliníkovým snímatelným víčkem. Roztok na rozpuštění je dodáván v 1 ml předplněných injekčních stříkačkách (sklo typ I) s gumovou zátkou. Součástí balení jsou i polypropylenové injekční stříkačky s injekční jehlou z nerezové oceli určené k podání přípravku. Léčivý přípravek je dodáván v balení po 1 injekční lahvičce prášku s 1 předplněnou injekční stříkačkou roztoku k rozpuštění a 6 jednorázových injekčních stříkaček určených k aplikaci, odstupňovaných v jednotkách FSH. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
GONAL-f 450 IU/0,75 ml (33 mikrogramů/0,75 ml) musí být před použitím naředěn 1 ml přiloženého rozpouštědla. Přípravek GONAL-f 450 IU/0,75 ml (33 mikrogramů/0,75 ml) nesmí být rozpouštěn s jiným přípravkem GONAL-f. Přiložená předplněná injekční stříkačka by měla být použita pouze k rozpuštění, poté by měla být zlikvidována v souladu s místními předpisy. V balení GONAL-f multidose se dodává sada aplikačních injekčních stříkaček stupňovaných v jednotkách FSH. Alternativně může být použita 1 ml injekční stříkačka stupňovaná v ml, s připevněnou injekční jehlou k podkožnímu podání (viz bod „Jak přípravek GONAL-f prášek a rozpouštědlo připravit a používat “ v příbalové informaci). Naředěný roztok by neměl být aplikován, pokud obsahuje částice nebo není čirý. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nizozemsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/95/001/031 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 20. října 1995 Datum posledního prodloužení registrace: 20. října 2010 10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
35
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
GONAL-f 300 IU/0,50 ml (22 mikrogramů/0,50 ml), prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Každá vícedávková injekční lahvička obsahuje 33 mikrogramů follitropinum alfa*, (odpovídá 450 IU), aby poskytla 22 mikrogramů (odpovídá 300 IU) v 0,50 ml. Jeden ml naředěného roztoku obsahuje 600 IU.
Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Popis prášku: bílé lyofilizované pelety. Popis rozpouštědla: čirý, bezbarvý roztok pH naředěného roztoku je 6,5-7,5. 4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Dospělé ženy
Léčba přípravkem GONAL-f by měla být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou poruch fertility.
36
Dávkování Doporučená dávka přípravku GONAL-f odpovídá dávkování používanému u močových FSH. Klinické hodnocení přípravku GONAL-f ukazuje, že by se jeho denní dávky, režim podávání a postupy pro monitorování léčby neměly lišit od jiných v současnosti používaných léčivých přípravků obsahujících močový FSH. Doporučuje se dodržovat zahajovací dávkování uvedené níže. Srovnávací klinické studie ukázaly, že pacientky vyžadují v průměru nižší kumulativní dávku a kratší dobu léčby přípravkem GONAL-f ve srovnání s urinárním FSH. Proto je za vhodnou považována nižší celková dávka přípravku GONAL-f než je obecně používaná dávka urinárního FSH a to nejen pro optimalizaci vývoje folikulů, ale také pro minimalizaci rizika nežádoucí ovariální hyperstimulace. Viz bod 5.1. Byla prokázána bioekvivalence mezi ekvivalentními dávkami monodávkové formy a vícedávkové formy přípravku GONAL-f. Následující tabulka uvádí objem k aplikaci předepsané dávky: Dávka (IU) Objem, který je třeba aplikovat (ml)
75 0,13 150 0,25 225 0,38 300 0,50 Další injekce by měla být aplikována ve stejnou dobu následujícího dne. Ženy s anovulací (včetně syndromu polycystických ovarií)
GONAL-f může být podáván jako cyklus denních injekcí. U menstruujících žen by měla být léčba zahájena během prvních 7 dnů menstruačního cyklu. Běžně používaný režim se zahajuje dávkou 75-150 IU FSH denně a zvyšuje se dle potřeby o 37,5 IU, nebo 75 IU v 7- či nejlépe 14-denních intervalech do dosažení adekvátní, ne však nadměrné odpovědi. Léčba by měla být upravena dle individuální odpovědi pacientky zhodnocené měřením velikosti folikulu ultrazvukem a/nebo měřením sekrece estrogenu. Maximální denní dávka obvykle nepřekračuje 225 IU FSH. Pokud pacientka ani po 4 týdnech na léčbu neodpovídá, měl by být tento cyklus vynechán a pacientka by měla podstoupit další hodnocení, po kterém by měla znovu zahájit léčbu vyššími zahajovacími dávkami, než ve vynechaném cyklu. Po dosažení optimální odpovědi by měla být podána jednorázová injekce 250 mikrogramů rekombinantního lidského choriogonadotropinu alfa (r-hCG) nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG, a to 24-48 hodin po poslední injekci GONALu-f. Pacientce se doporučuje pohlavní styk v ten samý den a den po podání hCG. Alternativně může být provedena nitroděložní inseminace (IUI). V případě dosažení nadměrné odpovědi by měla být léčba zastavena a hCG nepodán (viz bod 4.4). Léčba by měla být znovu zahájena v dalším cyklu v nižší dávce než v cyklu předchozím. Ženy podstupující stimulaci ovarií za účelem tvorby vícečetných folikulů před in vitro fertilizací nebo jinou technikou asistované reprodukce.
Běžně užívaným režimem na superovulaci je podání 150-225 IU přípravku GONAL-f denně, které se zahajuje 2. nebo 3. dnem cyklu. Léčba pokračuje do dosažení adekvátní tvorby folikulů (což se měří monitorováním sekrece estrogenu a/nebo ultrazvukovým vyšetřením), dávka se upravuje dle odpovědi pacientky, obvykle nepřekračuje 450 IU denně. V průměru je adekvátní tvorby folikulů dosaženo
37
Down-regulace agonistou nebo antagonistou gonadotropin-uvolňujícího hormonu (GnRH) se dnes běžně používá k potlačení návalu endogenního LH a ke kontrole tonických hladin LH. V běžně užívaném protokolu se GONAL-f zahajuje přibližně 2 týdny po zahájení léčby agonistou, pokračuje se v podávání obou přípravků až do dosažení adekvátní tvorby folikulů. Např. po 2 týdnech léčby agonistou se podává 150-225 IU přípravku GONAL-f po dobu prvních 7 dnů. Dávka se potom upraví dle ovariální odpovědi. Celkové zkušenosti s IVF ukazují, že procento úspěšnosti léčby zůstává stabilní během prvních 4 pokusů, a potom postupně klesá. Ženy s anovulací z důvodu vážné nedostatečnosti LH a FSH.
U žen s nedostatečností LH a FSH (hypogonatotropní hypogonadismus) je cílem léčby přípravkem GONAL-f spolu s lutropinem alfa tvorba jednoho zralého Graafova folikulu, ze kterého může být po podání lidského choriového gonadotropinu (hCG) uvolněn oocyt. GONAL-f by měl být podáván jako cyklus jedné injekce denně spolu s lutropinem alfa. Jelikož tyto pacientky mají amenoreu a mají nízkou sekreci endogenního estrogenu, léčba může být zahájena kdykoli. Doporučuje se zahájení dávkou 75 IU lutropinu alfa denně se 75 až 150 IU FSH. Léčba by měla být přizpůsobena individuální odpovědi pacientky hodnocené měřením velikosti folikulu ultrazvukem a dle estrogenní odpovědi. Pokud je potřebné zvýšení dávky FSH, úprava dávky by měla probíhat v 7-14 denních intervalech po 37,5 IU-75 IU. Může být přijatelné prodloužit délku stimulace v jednom cyklu až na 5 týdnů. Po dosažení optimální odpovědi by měla být podána jednorázová injekce 250 mikrogramů r-hCG nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG, a to 24-48 hodin po poslední injekci GONALu-f. Pacientce se doporučuje pohlavní styk v ten samý den a den po podání hCG. Případně může být provedeno IUI. Může být zvážena podpora luteální fáze, neboť nedostatek látek s luteotropní aktivitou (LH/hCG) může vést k předčasnému zániku corpus luteum. V případě dosažení nadměrné odpovědi by měla být léčba zastavena a hCG nepodán. Léčba by měla být znovu zahájena v dalším cyklu v nižších dávkách FSH než v cyklu předchozím. Muži s hypogonadotropním hypogonadismem
GONAL-f by měl být podáván v dávce 150 IU třikrát týdně současně s hCG, minimálně po dobu 4 měsíců. Pokud po této době pacient neodpovídá, může být v kombinované léčbě pokračováno; současné klinické zkušenosti ukazují, že k dosažení spermatogeneze může být nutná léčba nejméně 18 měsíců. Zvláštní populace Starší lidé
Neexistuje žádné relevantní použití přípravku GONAL-f u starší populace. Bezpečnost a účinnost přípravku GONAL-f u starších pacientů nebyly stanoveny. Porucha funkce ledvin nebo jater
Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika přípravku GONAL-f u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin nebo jater nebyly stanoveny. Pediatrická populace Použití přípravku GONAL-f u pediatrické populace není relevantní.
38
Způsob podání Přípravek GONAL-f je určen k subkutánnímu podání. První injekce přípravku GONAL-f by měla být podávána pod přímým lékařským dohledem. Podávání přípravku GONAL-f samotnou pacientkou /samotným pacientem by mělo být prováděno pouze u pacientek/pacientů, kteří jsou dobře motivováni, adekvátně proškoleni a mají přístup k radě odborníka. Jelikož GONAL-f multidose je určen na několik injekcí, je třeba dát pacientům přesné pokyny, aby se zabránilo chybnému použití vícedávkové formy přípravku. Z důvodu místní reaktivity na benzylalkohol by nemělo být následující den pro injekci použito stejné místo. Jednotlivé naředěné injekční lahvičky by měly být použity pouze pro jediného pacienta. Návod k rekonstituci a podávání přípravku GONAL-f prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok je uveden v bodě 6.6 a v příbalové informaci. 4.3 Kontraindikace
GONAL-f je vysoce účinnou gonadotropní látkou, která může vyvolat mírné až závažné nežádoucí reakce a která by měla být používána pouze lékaři s velkými zkušenostmi v oblasti neplodnosti a její léčby. Léčba gonadotropinem klade určité časové nároky na lékaře a pomocné zdravotnické pracovníky i na dostupnost vhodných monitorovacích zařízení. U žen vyžaduje bezpečné a účinné použití GONALu-f monitorování ovariální odpovědi ultrazvukem, buď samotným nebo lépe v kombinaci s měřením sérových hladin estradiolu, a to pravidelně. Odpověď jednotlivých pacientů na podání FSH se může lišit, u některých pacientů je odpověď na FSH slabá, u jiných naopak velmi silná. U žen i mužů by měla být používána nejnižší ještě účinná dávka dle cíle léčby. Porfýrie Pacienti s porfýrií nebo s výskytem porfýrie v rodině by měli být během léčby přípravkem GONAL-f pečlivě sledováni. Zhoršení nebo projevení se tohoto stavu může vyžadovat ukončení léčby. Léčba u žen Před zahájením léčby by mělo být určeno, že infertilita páru je vhodná k této léčbě a měly by být zhodnoceny všechny předpokládané kontraindikace otěhotnění. Pacientky by měly být zvláště vyšetřeny na hypothyroidismus, nedostatečnost kůry nadledvin, hyperprolaktinémii a tyto stavy adekvátně léčeny.
39
Pacientky podstupující stimulaci růstu folikulů, buď z důvodu léčby anovulační infertility nebo při ART zákroku, mají zvýšené riziko zvětšení ovarií či rozvoje hyperstimulace. Výskyt takových příhod může být omezen dodržením doporučené dávky přípravku GONAL-f a způsobu podání a pečlivým monitorováním během léčby. K přesné interpretaci známek rozvoje folikulu a jeho zrání je třeba, aby měl lékař zkušenosti s hodnocením příslušných testů. V klinických studiích se prokázalo zvýšení ovariální senzitivity vůči přípravku GONAL-f při současném podávání s lutropinem alfa. Pokud se považuje za vhodné zvýšení dávky FSH, mělo by být prováděno nejlépe v 7-14 denních intervalech po 37,5-75 IU. Nebylo provedeno přímé srovnání přípravku GONAL-f/LH s lidským menopauzálním gonadotropinem (hMG). Srovnání se staršími údaji nasvědčuje, že četnost ovulací dosažená s přípravkem GONAL-f/LH je srovnatelná s hMG. Syndrom ovariální hyperstimulace (OHSS)
Jedním z očekávaných účinků kontrolované stimulace ovarií je určité zvětšení ovarií. Častěji k němu dochází u žen se syndromem polycystických ovarií a obvykle odezní bez léčby. Na rozdíl od zvětšení ovarií bez komplikací je OHSS stav, který se může projevit s různou závažností. Je charakterizován výrazným zvětšením ovarií, vysokou hladinou pohlavních hormonů v séru a zvýšením vaskulární permeability, což může vést ke kumulaci tekutiny v peritoneální, pleurální a vzácně perikardiální dutině. U závažných případů OHSS mohou být pozorovány následující příznaky: bolest břicha, abdominální distenze, závažné zvětšení ovarií, zvýšení hmotnosti, dyspnoe, oligurie a gastrointestinální symptomy jako nauzea, zvracení a průjem. Klinické vyšetření může odhalit hypovolémii, hemokoncentraci, elektrolytovou nerovnováhu, ascites, hemoperitoneum, pleurální výpotek, hydrothorax nebo akutní plicní nedostatečnost. Velmi vzácně může být vážný OHSS zkomplikován torzí ovaria nebo tromboembolickou příhodou, např. plicní embolií, ischemickou cévní mozkovou příhodou nebo infarktem myokardu. K nezávislým rizikovým faktorům, které mohou vést k rozvoji syndromu OHSS, patří polycystický ovariální syndrom s vysokou absolutní nebo rychle se zvyšující hladinou estradiolu v séru (např.
900 pg/ml nebo 3 300 pmol/l při anovulaci, > 3 000 pg/ml nebo > 11 000 pmol/l při ART) a velký počet rozvíjejících se ovariálních folikulů (např. > 3 folikuly o průměru ≥ 14 mm při anovulaci nebo ≥ 20 folikulů o průměru ≥ 12 mm při ART). Dodržování doporučené dávky přípravku GONAL-f a režimů podávání a pečlivé sledování léčby, minimalizuje výskyt ovariální hyperstimulace a vícečetného těhotenství (viz body 4.2 a 4.8). K včasné identifikaci rizikových faktorů se doporučuje sledovat stimulační cykly ultrazvukovým vyšetřením a měřením hladiny estradiolu. Podle některých důkazů lze usuzovat na to, že hCG hraje klíčovou roli jako spouštěč OHSS a že tento syndrom může být v případě, že dojde k otěhotnění, závažnější a dlouhodobější. Proto pokud se objeví příznaky hyperstimulace ovarií, např. zvýšení hladiny estradiolu v séru > 5 500 pg/ml nebo 20 200 pmol/l a/nebo 40 folikulů celkem, doporučuje se hCG nepodávat a pacientce doporučit, aby vynechala pohlavní styk nebo použila bariérové metody antikoncepce po dobu nejméně 4 dnů. Syndrom OHSS se může velmi rychle (během 24 hodin) nebo během několika dní rozvinout v závažnou zdravotní příhodu, Objeví se většinou po přerušení hormonální léčby a svého maxima dosahuje asi sedm až deset dní po další léčbě. Pacientky po podání hCG by měly být sledovány alespoň po dobu dvou týdnů. Při ART může odsátí všech folikulů před ovulací snížit výskyt hyperstimulace.
40
Mírný až středně závažný syndrom OHSS obvykle odezní spontánně. Pokud se vyskytne závažný OHSS, doporučuje se léčbu gonadotropinem ukončit, pokud ještě probíhá. Pacientka by měla být hospitalizována a měla by být zahájena vhodná léčba. Vícečetné těhotenství
U pacientek podstupujících indukci ovulace je výskyt vícečetných těhotenství zvýšený ve srovnání s přirozeným početím. Většinou se jedná o dvojčata. S vícečetným těhotenstvím, zvláště při dvou a více plodech, je spojeno zvýšené riziko pro matku i plod. K minimalizaci rizika vícečetného těhotenství se doporučuje pečlivé monitorování ovariální odpovědi. U pacientek podstupujících ART souvisí riziko vícečetného těhotenství hlavně s počtem umístěných embryí, jejich kvalitou a věkem pacientky. Před zahájením léčby by měly být pacientky upozorněny na riziko vícečetného porodu. Potraty
U pacientek podstupujících stimulaci růstu folikulů pro indukci ovulace nebo ART je riziko potratu ve srovnání s přirozeným početím vyšší. Mimoděložní těhotenství
Ženy s anamnézou onemocnění vejcovodů mají zvýšené riziko mimoděložního těhotenství, ať k němu dojde spontánním početím nebo po léčbě neplodnosti. Bylo zjištěno, že prevalence mimoděložního těhotenství je ve srovnání s normální populací vyšší. Nádorová onemocnění reprodukčního systému
U žen, které podstoupily více léčebných režimů neplodnosti, byla zaznamenána nádorová onemocnění reprodukčního systému, benigní i maligní. Nebylo dosud stanoveno, zda léčba gonadotropiny zvyšuje riziko těchto nádorů u neplodných žen či ne. Kongenitální malformace
Prevalence kongenitálních malformací po ART může být mírně vyšší než po spontánním otěhotnění. Je to považováno za důsledek rozdílů v charakteristice rodičů (např. věk matky, kvalita spermatu) a důsledek vícečetných těhotenství. Tromboembolická příhoda
U žen, které v nedávné době prodělaly nebo ještě trpí nějakým tromboembolickým onemocněním a u žen s všeobecně známými rizikovými faktory tromboembolických příhod, jako je osobní či rodinná anamnéza, může léčba gonadotropiny ještě zvýšit riziko zhoršení, resp. vzniku takových příhod. U těchto žen je třeba zvážit přínos podávání gonadotropinu vůči riziku. Je však třeba poznamenat, že riziko tromboembolických příhod představuje i samotné těhotenství a OHSS. Léčba u mužů Zvýšené hladiny endogenního FSH nasvědčují primárnímu selhání varlat. Takoví pacienti neodpovídají na léčbu přípravkem GONAL-f/hCG. Přípravek GONAL-f se nesmí používat, jestliže nedošlo k účinné odpovědi. Jako součást vyhodnocení odpovědi se doporučuje analýza semene 4 až 6 měsíců po zahájení léčby. Obsah sodíku GONAL-f obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez sodíku“.
41
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Průvodní podávání přípravku GONAL-f s jinými přípravky používanými ke stimulaci ovulace (např. hCG, klomifen citrát) může zvýšit folikulární odpověď, zatímco průvodní podávání GnRH agonisty nebo antagonisty k vyvolání hypofyzární desenzibilizace může zvýšit dávku přípravku GONAL-f nutnou k dosažení adekvátní ovariální odpovědi. Během léčby léčivým přípravkem GONAL-f nebyly zaznamenány žádné další klinicky signifikantní interakce s jiným léčivým přípravkem. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství Neexistuje indikace pro použití přípravku GONAL-f během těhotenství. Údaje získané z malého souboru těhotných žen (méně než 300 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu folitropinu alfa. Ve studiích na zvířatech nebyl pozorován žádný teratogenní účinek (viz bod 5.3). V případě užívání během těhotenství nejsou k dispozici dostatečné klinické údaje k vyloučení případného teratogenního účinku přípravku GONAL-f. Kojení GONAL-f není indikován během kojení. Fertilita GONAL-f je indikován pro použití v případě infertility (viz bod 4.1). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Předpokládá se, že přípravek GONAL-f nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky
Přehled bezpečnostního profilu K nejčastěji uváděným nežádoucím účinkům patří bolest hlavy, cysty na ovariích a reakce v místě vpichu injekční stříkačky (např. bolest, erytém, hematom, otok a/nebo podráždění v místě vpichu). Často je uváděn také mírný nebo středně závažný syndrom hyperstimulace ovarií (OHSS), který by měl být považován za riziko související se stimulací. Závažné případy OHSS jsou méně časté (viz bod 4.4). Velmi vzácně pak může docházet k tromboembolickým příhodám (viz bod 4.4). Seznam nežádoucích účinků Pro frekvence výskytu uváděné dále platí tyto definice: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000). Léčba u žen Poruchy imunitního systému
Velmi vzácné: Mírné až středně závažné alergické reakce včetně anafylaktických reakcí a šoku
42
Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavyCévní poruchy Velmi vzácné: Tromboembolismus (jak související tak nesouvisející s OHSS) Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi vzácné: Exacerbace či zhoršení astmatuGastrointestinální poruchy Časté: Bolest břicha, distenze břicha, nepříjemné pocity v břiše, nevolnost, zvracení, průjem Poruchy reprodukčního systému a prsu
Velmi časté: Ovariální cysty Časté: Mírný až středně vážný OHSS (včetně související symptomatologie) Méně časté: Vážný OHSS (včetně související symptomatologie) (viz bod 4.4) Vzácné: Komplikace vážného OHSS Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Reakce v místě vpichu injekce (např. bolest, zarudnutí, modřiny, otok a/nebo podráždění v místě vpichu injekce) Léčba u mužů Poruchy imunitního systému
Velmi vzácné: Mírné až středně závažné alergické reakce včetně anafylaktických reakcí a šokuRespirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácné: Exacerbace či zhoršení astmatu Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: AknéPoruchy reprodukčního systému a prsu Časté: Gynekomastie, varikokéla Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Reakce v místě vpichu injekce (např. bolest, zarudnutí, modřiny, otok a/nebo podráždění v místě vpichu injekce) Vyšetření
Časté: Přírůstek hmotnosti Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování
Účinky předávkování přípravkem GONAL-f nejsou známy, existuje však možnost vzniku syndromu OHSS (viz bod 4.4).
43
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, gonadotropiny, ATC kód: G03GA05. U žen je nejdůležitějším účinkem parenterálního podání FSH tvorba zralých Graafových folikulů. U žen s anovulací je cílem léčby přípravkem GONAL-f vyvinutí jednoho zralého Graafova folikulu, ze kterého se po podání hCG uvolní vajíčko. Klinická účinnost a bezpečnost u žen V klinických studiích byli pacienti se závažnou nedostatečností FSH a LH definováni endogenní hladinou LH v séru < 1,2 IU/l dle měření v referenční laboratoři. Je však třeba vzít v úvahu to, že existují rozdíly v měření LH v různých laboratořích. V klinických studiích srovnávajících r-hFSH (folitropin alfa) a urinární FSH u ART (viz tabulka níže) a u indukce ovulace byl GONAL-f účinnější než urinární FSH ve smyslu nižší celkové dávky a kratší doby léčby, které jsou nutné pro spuštění dozrávání folikulu. U ART vedla léčba přípravkem GONAL-f v nižší celkové dávce a za kratší časové období než u urinárního FSH k vyššímu počtu získaných oocytů ve srovnání s urinárním FSH. Tabulka: Výsledky studie GF 8407 (randomizovaná studie u paralelních skupin srovnávající účinnost a bezpečnost přípravku GONAL-f s urinárním FSH u asistované reprodukce) GONAL-f(n = 130)
Urinární FSH(n = 116)
Počet získaných oocytů 11,0 ± 5,9 8,8 ± 4,8 Počet dnů, kdy je nutná stimulace pomocí FSH 11,7 ± 1,9 14,5 ± 3,3 Celková požadovaná dávka FSH (počet ampulí s FSH 75 IU) 27,6 ± 10,2 40,7 ± 13,6 Potřeba zvýšit dávku (%) 56,2 85,3 Rozdíly mezi 2 skupinami byly statisticky významné (p< 0,05) pro všechna uvedená kritéria. Klinická účinnost a bezpečnost u mužů U mužů s nedostatkem FSH vyvolává GONAL-f podávaný současně s hCG nejméně po dobu 4 měsíců spermatogenezi. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po intravenózním podání je folitropin alfa distribuován do extracelulární tekutiny s úvodním poločasem asi 2 hodiny a eliminován z těla s terminálním poločasem asi jeden den. Distribuční objem v rovnovážném stavu a celková clearance je 10 l a 0,6 l/hod. Jedna osmina dávky folitropinu alfa se vylučuje močí. Po podkožním podání je absolutní biologická dostupnost asi 70 %. Po opakovaném podání se folitropin alfa trojnásobně akumuluje a dosahuje rovnovážného stavu během 3-4 dní. U žen s potlačenou endogenní sekrecí gonadotropinu se ukázalo, že folitropin alfa efektivně stimuluje tvorbu folikulů a steroidogenezi navzdory neměřitelným hladinám LH.
44
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po jednorázovém a opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka kromě toho, které je již uvedené v jiných částech tohoto souhrnu údajů o přípravku. U králíků vyvolaly formy rozpuštěné v 0,9 % benzylalkoholu a 0,9 % benzylalkohol samotný mírné krvácení a subakutní zánět po jednorázové podkožní injekci, respektive mírné zánětlivé a degenerativní změny po jednorázové intramuskulární injekci. Neporušená fertilita byla zaznamenána u krys vystavených farmakologickým dávkám folitropinu alfa (≥ 40 IU/kg/d) prodlouženou dobu, ačkoli bylo zaznamenáno snížení plodnosti. Je-li podáván ve vysokých dávkách (≥ 5 IU/kg/d), folitropin alfa způsobil snížení počtu životaschopných plodů bez teratogenního účinku a děložní dystokii podobnou té, která je pozorována u urinárního menopauzálního gonadotropinu (hMG). Jelikož je však GONAL-f kontraindikován v těhotenství, tato data mají omezený klinický význam. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Prášek Sacharóza Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Kyselina fosforečná 85 % Hydroxid sodný Rozpouštědlo Voda na injekci Benzylalkohol 6.2 Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti
2 roky Naředěný roztok je stabilní po dobu 28 dní při teplotě do 25 °C. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Před naředěním neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Po naředění neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním vnitřním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
45
6.5 Druh obalu a obsah balení
GONAL-f je ve formě prášku a rozpouštědla pro injekční roztok. Prášek je dodáván v 3 ml injekčních lahvičkách (sklo typ I), s gumovou zátkou (bromobutylová guma) a hliníkovým snímatelným víčkem. Roztok na rozpuštění je dodáván v 1 ml předplněných injekčních stříkačkách (sklo typ I) s gumovou zátkou. Součástí balení jsou i polypropylenové injekční stříkačky s injekční jehlou z nerezové oceli určené k podání přípravku. Léčivý přípravek je dodáván v balení po 1 injekční lahvičce prášku s 1 předplněnou injekční stříkačkou roztoku k rozpuštění a 4 jednorázových injekčních stříkaček určených k aplikaci, odstupňovaných v jednotkách FSH. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
GONAL-f 300 IU/0,50 ml (22 mikrogramů/0,50 ml) musí být před použitím naředěn 0,75 ml přiloženého rozpouštědla. Přípravek GONAL-f 300 IU/0,50 ml (22 mikrogramů/0,50 ml) nesmí být rozpouštěn s jiným přípravkem GONAL-f. Přiložená předplněná injekční stříkačka by měla být použita pouze k rozpuštění, poté by měla být zlikvidována v souladu s místními předpisy. V balení GONAL-f multidose se dodává sada aplikačních injekčních stříkaček stupňovaných v jednotkách FSH. Alternativně může být použita 1 ml injekční stříkačka stupňovaná v ml, s připevněnou injekční jehlou k podkožnímu podání (viz bod „Jak přípravek GONAL-f prášek a rozpouštědlo připravit a používat “ v příbalové informaci). Naředěný roztok by neměl být aplikován, pokud obsahuje částice nebo není čirý. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nizozemsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/95/001/032 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 20. října 1995 Datum posledního prodloužení registrace: 20. října 2010 10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
46
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
GONAL-f 300 IU/0,5 ml (22 mikrogramů/0,5 ml), injekční roztok v předplněném peru 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml roztoku obsahuje 600 IU follitropinum alfa*, (odpovídá 44 mikrogramům). Jedno vícedávkové předplněné pero dodává 300 IU (odpovídá 22 mikrogramům) v 0,5 ml.
Injekční roztok v předplněném peru. Čirý bezbarvý roztok. pH roztoku je 6,7-7,3. 4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Dospělé ženy
Léčba přípravkem GONAL-f by měla být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou poruch fertility. Pacienti musí obdržet pro svůj léčebný režim podávání správný počet per a musí být vyškoleni v používání správných metod podávání injekcí. Dávkování Doporučená dávka přípravku GONAL-f odpovídá dávkování používanému u močových FSH. Klinické hodnocení přípravku GONAL-f ukazuje, že by se jeho denní dávky, režim podávání a
47
postupy pro monitorování léčby neměly lišit od jiných v současnosti používaných léčivých přípravků obsahujících močový FSH. Doporučuje se dodržovat zahajovací dávkování uvedené níže. Srovnávací klinické studie ukázaly, že pacientky vyžadují v průměru nižší kumulativní dávku a kratší dobu léčby přípravkem GONAL-f ve srovnání s urinárním FSH. Proto je za vhodnou považována nižší celková dávka přípravku GONAL-f než je obecně používaná dávka urinárního FSH a to nejen pro optimalizaci vývoje folikulů, ale také pro minimalizaci rizika nežádoucí ovariální hyperstimulace. Viz bod 5.1. Byla prokázána bioekvivalence mezi ekvivalentními dávkami monodávkové formy a vícedávkové formy přípravku GONAL-f. Ženy s anovulací (včetně syndromu polycystických ovarií)
GONAL-f může být podáván jako cyklus denních injekcí. U menstruujících žen by měla být léčba zahájena během prvních 7 dnů menstruačního cyklu. Běžně používaný režim se zahajuje dávkou 75-150 IU FSH denně a zvyšuje se dle potřeby o 37,5 IU, nebo 75 IU v 7- či nejlépe 14-denních intervalech do dosažení adekvátní, ne však nadměrné odpovědi. Léčba by měla být upravena dle individuální odpovědi pacientky zhodnocené měřením velikosti folikulu ultrazvukem a/nebo měřením sekrece estrogenu. Maximální denní dávka obvykle nepřekračuje 225 IU FSH. Pokud pacientka ani po 4 týdnech na léčbu neodpovídá, měl by být tento cyklus vynechán a pacientka by měla podstoupit další hodnocení, po kterém by měla znovu zahájit léčbu vyššími zahajovacími dávkami, než ve vynechaném cyklu. Po dosažení optimální odpovědi by měla být podána jednorázová injekce 250 mikrogramů rekombinantního lidského choriogonadotropinu alfa (r-hCG) nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG, a to 24-48 hodin po poslední injekci GONALu-f. Pacientce se doporučuje pohlavní styk v ten samý den a den po podání hCG. Alternativně může být provedena nitroděložní inseminace (IUI). V případě dosažení nadměrné odpovědi by měla být léčba zastavena a hCG nepodán (viz bod 4.4). Léčba by měla být znovu zahájena v dalším cyklu v nižší dávce než v cyklu předchozím. Ženy podstupující stimulaci ovarií za účelem tvorby vícečetných folikulů před in vitro fertilizací nebo jinou technikou asistované reprodukce.
Běžně užívaným režimem na superovulaci je podání 150-225 IU přípravku GONAL-f denně, které se zahajuje 2. nebo 3. dnem cyklu. Léčba pokračuje do dosažení adekvátní tvorby folikulů (což se měří monitorováním sekrece estrogenu a/nebo ultrazvukovým vyšetřením), dávka se upravuje dle odpovědi pacientky, obvykle nepřekračuje 450 IU denně. V průměru je adekvátní tvorby folikulů dosaženo
U žen s nedostatečností LH a FSH (hypogonatotropní hypogonadismus) je cílem léčby přípravkem GONAL-f spolu s lutropinem alfa tvorba jednoho zralého Graafova folikulu, ze kterého může být po podání lidského choriového gonadotropinu (hCG) uvolněn oocyt. GONAL-f by měl být podáván jako
48
cyklus jedné injekce denně spolu s lutropinem alfa. Jelikož tyto pacientky mají amenoreu a mají nízkou sekreci endogenního estrogenu, léčba může být zahájena kdykoli. Doporučuje se zahájení dávkou 75 IU lutropinu alfa denně se 75 až 150 IU FSH. Léčba by měla být přizpůsobena individuální odpovědi pacientky hodnocené měřením velikosti folikulu ultrazvukem a dle estrogenní odpovědi. Pokud je potřebné zvýšení dávky FSH, úprava dávky by měla probíhat v 7-14 denních intervalech po 37,5 IU-75 IU. Může být přijatelné prodloužit délku stimulace v jednom cyklu až na 5 týdnů. Po dosažení optimální odpovědi by měla být podána jednorázová injekce 250 mikrogramů r-hCG nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG, a to 24-48 hodin po poslední injekci GONALu-f. Pacientce se doporučuje pohlavní styk v ten samý den a den po podání hCG. Případně může být provedeno IUI. Může být zvážena podpora luteální fáze, neboť nedostatek látek s luteotropní aktivitou (LH/hCG) může vést k předčasnému zániku corpus luteum. V případě dosažení nadměrné odpovědi by měla být léčba zastavena a hCG nepodán. Léčba by měla být znovu zahájena v dalším cyklu v nižších dávkách FSH než v cyklu předchozím. Muži s hypogonadotropním hypogonadismem
GONAL-f by měl být podáván v dávce 150 IU třikrát týdně současně s hCG, minimálně po dobu 4 měsíců. Pokud po této době pacient neodpovídá, může být v kombinované léčbě pokračováno; současné klinické zkušenosti ukazují, že k dosažení spermatogeneze může být nutná léčba nejméně 18 měsíců. Zvláštní populace Starší lidé
Neexistuje žádné relevantní použití přípravku GONAL-f u starší populace. Bezpečnost a účinnost přípravku GONAL-f u starších pacientů nebyly stanoveny. Porucha funkce ledvin nebo jater
Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika přípravku GONAL-f u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin nebo jater nebyly stanoveny. Pediatrická populace Použití přípravku GONAL-f u pediatrické populace není relevantní. Způsob podání Přípravek GONAL-f je určen k subkutánnímu podání. První injekce přípravku GONAL-f by měla být podávána pod přímým lékařským dohledem. Podávání přípravku GONAL-f samotnou pacientkou/samotným pacientem by mělo být prováděno pouze u pacientek/pacientů, kteří jsou dobře motivováni, adekvátně proškoleni a mají přístup k radě odborníka. Jelikož předplněné pero s vícedávkovou zásobní vložkou GONAL-f je určeno na několik injekcí, je třeba dát pacientovi přesné pokyny, aby se zabránilo chybnému použití vícedávkové formy přípravku. Návod k podávání pomocí předplněného pera je uveden v bodě 6.6 a v „Návodu k použití“. 4.3 Kontraindikace
49
GONAL-f je vysoce účinnou gonadotropní látkou, která může vyvolat mírné až závažné nežádoucí reakce a která by měla být používána pouze lékaři s velkými zkušenostmi v oblasti neplodnosti a její léčby. Léčba gonadotropinem klade určité časové nároky na lékaře a pomocné zdravotnické pracovníky i na dostupnost vhodných monitorovacích zařízení. U žen vyžaduje bezpečné a účinné použití GONALu-f monitorování ovariální odpovědi ultrazvukem, buď samotným nebo lépe v kombinaci s měřením sérových hladin estradiolu, a to pravidelně. Odpověď jednotlivých pacientů na podání FSH se může lišit, u některých pacientů je odpověď na FSH slabá, u jiných naopak velmi silná. U žen i mužů by měla být používána nejnižší ještě účinná dávka dle cíle léčby. Porfýrie Pacienti s porfýrií nebo s výskytem porfýrie v rodině by měli být během léčby přípravkem GONAL-f pečlivě sledováni. Zhoršení nebo projevení se tohoto stavu může vyžadovat ukončení léčby. Léčba u žen Před zahájením léčby by mělo být určeno, že infertilita páru je vhodná k této léčbě a měly by být zhodnoceny všechny předpokládané kontraindikace otěhotnění. Pacientky by měly být zvláště vyšetřeny na hypothyroidismus, nedostatečnost kůry nadledvin, hyperprolaktinémii a tyto stavy adekvátně léčeny. Pacientky podstupující stimulaci růstu folikulů, buď z důvodu léčby anovulační infertility nebo při ART zákroku, mají zvýšené riziko zvětšení ovarií či rozvoje hyperstimulace. Výskyt takových příhod může být omezen dodržením doporučené dávky přípravku GONAL-f a způsobu podání a pečlivým monitorováním během léčby. K přesné interpretaci známek rozvoje folikulu a jeho zrání je třeba, aby měl lékař zkušenosti s hodnocením příslušných testů. V klinických studiích se prokázalo zvýšení ovariální senzitivity vůči přípravku GONAL-f při současném podávání s lutropinem alfa. Pokud se považuje za vhodné zvýšení dávky FSH, mělo by být prováděno nejlépe v 7-14 denních intervalech po 37,5-75 IU. Nebylo provedeno přímé srovnání přípravku GONAL-f/LH s lidským menopauzálním gonadotropinem (hMG). Srovnání se staršími údaji nasvědčuje, že četnost ovulací dosažená s přípravkem GONAL-f/LH je srovnatelná s hMG. Syndrom ovariální hyperstimulace (OHSS)
Jedním z očekávaných účinků kontrolované stimulace ovarií je určité zvětšení ovarií. Častěji k němu dochází u žen se syndromem polycystických ovarií a obvykle odezní bez léčby. Na rozdíl od zvětšení ovarií bez komplikací je OHSS stav, který se může projevit s různou závažností. Je charakterizován výrazným zvětšením ovarií, vysokou hladinou pohlavních hormonů v séru a
50
zvýšením vaskulární permeability, což může vést ke kumulaci tekutiny v peritoneální, pleurální a vzácně perikardiální dutině. U závažných případů OHSS mohou být pozorovány následující příznaky: bolest břicha, abdominální distenze, závažné zvětšení ovarií, zvýšení hmotnosti, dyspnoe, oligurie a gastrointestinální symptomy jako nauzea, zvracení a průjem. Klinické vyšetření může odhalit hypovolémii, hemokoncentraci, elektrolytovou nerovnováhu, ascites, hemoperitoneum, pleurální výpotek, hydrothorax nebo akutní plicní nedostatečnost. Velmi vzácně může být vážný OHSS zkomplikován torzí ovaria nebo tromboembolickou příhodou, např. plicní embolií, ischemickou cévní mozkovou příhodou nebo infarktem myokardu. K nezávislým rizikovým faktorům, které mohou vést k rozvoji syndromu OHSS, patří polycystický ovariální syndrom s vysokou absolutní nebo rychle se zvyšující hladinou estradiolu v séru (např.
900 pg/ml nebo 3 300 pmol/l při anovulaci, > 3 000 pg/ml nebo > 11 000 pmol/l při ART) a velký počet rozvíjejících se ovariálních folikulů (např. > 3 folikuly o průměru ≥ 14 mm při anovulaci nebo ≥ 20 folikulů o průměru ≥ 12 mm při ART). Dodržování doporučené dávky přípravku GONAL-f a režimů podávání a pečlivé sledování léčby, minimalizuje výskyt ovariální hyperstimulace a vícečetného těhotenství (viz body 4.2 a 4.8). K včasné identifikaci rizikových faktorů se doporučuje sledovat stimulační cykly ultrazvukovým vyšetřením a měřením hladiny estradiolu. Podle některých důkazů lze usuzovat na to, že hCG hraje klíčovou roli jako spouštěč OHSS a že tento syndrom může být v případě, že dojde k otěhotnění, závažnější a dlouhodobější. Proto pokud se objeví příznaky hyperstimulace ovarií, např. zvýšení hladiny estradiolu v séru > 5 500 pg/ml nebo 20 200 pmol/l a/nebo 40 folikulů celkem, doporučuje se hCG nepodávat a pacientce doporučit, aby vynechala pohlavní styk nebo použila bariérové metody antikoncepce po dobu nejméně 4 dnů. Syndrom OHSS se může velmi rychle (během 24 hodin) nebo během několika dní rozvinout v závažnou zdravotní příhodu. Objeví se většinou po přerušení hormonální léčby a svého maxima dosahuje asi sedm až deset dní po další léčbě. Pacientky by měly být po podání hCG sledovány alespoň po dobu dvou týdnů. Při ART může odsátí všech folikulů před ovulací snížit výskyt hyperstimulace. Mírný až středně závažný syndrom OHSS obvykle odezní spontánně. Pokud se vyskytne závažný OHSS, doporučuje se léčbu gonadotropinem ukončit, pokud ještě probíhá. Pacientka by měla být hospitalizována a měla by být zahájena vhodná léčba. Vícečetné těhotenství
U pacientek podstupujících indukci ovulace je výskyt vícečetných těhotenství zvýšený ve srovnání s přirozeným početím. Většinou se jedná o dvojčata. S vícečetným těhotenstvím, zvláště při dvou a více plodech, je spojeno zvýšené riziko pro matku i plod. K minimalizaci rizika vícečetného těhotenství se doporučuje pečlivé monitorování ovariální odpovědi. U pacientek podstupujících ART souvisí riziko vícečetného těhotenství hlavně s počtem umístěných embryí, jejich kvalitou a věkem pacientky. Před zahájením léčby by měly být pacientky upozorněny na riziko vícečetného porodu. Potraty
U pacientek podstupujících stimulaci růstu folikulů pro indukci ovulace nebo ART je riziko potratu ve srovnání s přirozeným početím vyšší.
51
Mimoděložní těhotenství
Ženy s anamnézou onemocnění vejcovodů mají zvýšené riziko mimoděložního těhotenství, ať k němu dojde spontánním početím nebo po léčbě neplodnosti. Bylo zjištěno, že prevalence mimoděložního těhotenství je ve srovnání s normální populací vyšší. Nádorová onemocnění reprodukčního systému
U žen, které podstoupily více léčebných režimů neplodnosti, byla zaznamenána nádorová onemocnění reprodukčního systému, benigní i maligní. Nebylo dosud stanoveno, zda léčba gonadotropiny zvyšuje riziko těchto nádorů u neplodných žen či ne. Kongenitální malformace
Prevalence kongenitálních malformací po ART může být mírně vyšší než po spontánním otěhotnění. Je to považováno za důsledek rozdílů v charakteristice rodičů (např. věk matky, kvalita spermatu) a důsledek vícečetných těhotenství. Tromboembolická příhoda
U žen, které v nedávné době prodělaly nebo ještě trpí nějakým tromboembolickým onemocněním a u žen s všeobecně známými rizikovými faktory tromboembolických příhod, jako je osobní či rodinná anamnéza, může léčba gonadotropiny ještě zvýšit riziko zhoršení, resp. vzniku takových příhod. U těchto žen je třeba zvážit přínos podávání gonadotropinu vůči riziku. Je však třeba poznamenat, že riziko tromboembolických příhod představuje i samotné těhotenství a OHSS. Léčba u mužů Zvýšené hladiny endogenního FSH nasvědčují primárnímu selhání varlat. Takoví pacienti neodpovídají na léčbu přípravkem GONAL-f/hCG. Přípravek GONAL-f se nesmí používat, jestliže nedošlo k účinné odpovědi. Jako součást vyhodnocení odpovědi se doporučuje analýza semene 4 až 6 měsíců po zahájení léčby. Obsah sodíku GONAL-f obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez sodíku“. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Průvodní podávání přípravku GONAL-f s jinými přípravky používanými ke stimulaci ovulace (např. hCG, klomifen citrát) může zvýšit folikulární odpověď, zatímco průvodní podávání GnRH agonisty nebo antagonisty k vyvolání hypofyzární desenzibilizace může zvýšit dávku přípravku GONAL-f nutnou k dosažení adekvátní ovariální odpovědi. Během léčby přípravkem GONAL-f nebyly zaznamenány žádné další klinicky signifikantní interakce s jiným léčivým přípravkem. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství Neexistuje indikace pro použití přípravku GONAL-f během těhotenství. Údaje získané z malého souboru těhotných žen (méně než 300 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu folitropinu alfa. Ve studiích na zvířatech nebyl pozorován žádný teratogenní účinek (viz bod 5.3). V případě užívání během těhotenství nejsou k dispozici dostatečné klinické údaje k vyloučení případného teratogenního účinku přípravku GONAL-f. Kojení GONAL-f není indikován během kojení.
52
Fertilita GONAL-f je indikován pro použití v případě infertility (viz bod 4.1). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Předpokládá se, že přípravek GONAL-f nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky
Přehled bezpečnostního profilu K nejčastěji uváděným nežádoucím účinkům patří bolest hlavy, cysty na ovariích a reakce v místě vpichu injekční stříkačky (např. bolest, erytém, hematom, otok a/nebo podráždění v místě vpichu). Často je uváděn také mírný nebo středně závažný syndrom hyperstimulace ovarií (OHSS), který by měl být považován za riziko související se stimulací. Závažné případy OHSS jsou méně časté (viz bod 4.4). Velmi vzácně pak může docházet k tromboembolickým příhodám (viz bod 4.4). Seznam nežádoucích účinků Pro frekvence výskytu uváděné dále platí tyto definice: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000). Léčba u žen Poruchy imunitního systému
Velmi vzácné: Mírné až středně závažné alergické reakce včetně anafylaktických reakcí a šokuPoruchy nervového systému Velmi časté: Bolest hlavy Cévní poruchy
Velmi vzácné: Tromboembolismus (jak související tak nesouvisející s OHSS)Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácné: Exacerbace či zhoršení astmatu Gastrointestinální poruchy
Časté: Bolest břicha, distenze břicha, nepříjemné pocity v břiše, nevolnost, zvracení, průjem Poruchy reprodukčního systému a prsu
Velmi časté: Ovariální cysty Časté: Mírný až středně vážný OHSS (včetně související symptomatologie) Méně časté: Vážný OHSS (včetně související symptomatologie) (viz bod 4.4) Vzácné: Komplikace vážného OHSS Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Reakce v místě vpichu injekce (např. bolest, zarudnutí, modřiny, otok a/nebo podráždění v místě vpichu injekce)
53
Léčba u mužů Poruchy imunitního systému
Velmi vzácné: Mírné až středně závažné alergické reakce včetně anafylaktických reakcí a šokuRespirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácné: Exacerbace či zhoršení astmatu Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: AknéPoruchy reprodukčního systému a prsu Časté: Gynekomastie, varikokéla Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Reakce v místě vpichu injekce (např. bolest, zarudnutí, modřiny, otok a/nebo podráždění v místě vpichu injekce) Vyšetření
Časté: Přírůstek hmotnosti Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování
Účinky předávkování přípravkem GONAL-f nejsou známy, existuje však možnost vzniku syndromu OHSS (viz bod 4.4). 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, gonadotropiny, ATC kód: G03GA05. U žen je nejdůležitějším účinkem parenterálního podání FSH tvorba zralých Graafových folikulů. U žen s anovulací je cílem léčby přípravkem GONAL-f vyvinutí jednoho zralého Graafova folikulu, ze kterého se po podání hCG uvolní vajíčko. Klinická účinnost a bezpečnost u žen V klinických studiích byli pacienti se závažnou nedostatečností FSH a LH definováni endogenní hladinou LH v séru < 1,2 IU/l dle měření v referenční laboratoři. Je však třeba vzít v úvahu to, že existují rozdíly v měření LH v různých laboratořích. V klinických studiích srovnávajících r-hFSH (folitropin alfa) a urinární FSH u ART (viz tabulka níže) a u indukce ovulace byl GONAL-f účinnější než urinární FSH ve smyslu nižší celkové dávky a kratší doby léčby, které jsou nutné pro spuštění dozrávání folikulu. U ART vedla léčba přípravkem GONAL-f v nižší celkové dávce a za kratší časové období než u urinárního FSH k vyššímu počtu získaných oocytů ve srovnání s urinárním FSH.
54
Tabulka: Výsledky studie GF 8407 (randomizovaná studie u paralelních skupin srovnávající účinnost a bezpečnost přípravku GONAL-f s urinárním FSH u asistované reprodukce) GONAL-f(n = 130)
Urinární FSH(n = 116)
Počet získaných oocytů 11,0 ± 5,9 8,8 ± 4,8 Počet dnů, kdy je nutná stimulace pomocí FSH 11,7 ± 1,9 14,5 ± 3,3 Celková požadovaná dávka FSH (počet ampulí s FSH 75 IU) 27,6 ± 10,2 40,7 ± 13,6 Potřeba zvýšit dávku (%) 56,2 85,3 Rozdíly mezi 2 skupinami byly statisticky významné (p< 0,05) pro všechna uvedená kritéria. Klinická účinnost a bezpečnost u mužů U mužů s nedostatkem FSH vyvolává GONAL-f podávaný současně s hCG nejméně po dobu 4 měsíců spermatogenezi. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po intravenózním podání je folitropin alfa distribuován do extracelulární tekutiny s úvodním poločasem asi 2 hodiny a eliminován z těla s terminálním poločasem asi jeden den. Distribuční objem v rovnovážném stavu a celková clearance je 10 l a 0,6 l/hod. Jedna osmina dávky folitropinu alfa se vylučuje močí. Po podkožním podání je absolutní biologická dostupnost asi 70 %. Po opakovaném podání se folitropin alfa trojnásobně akumuluje a dosahuje rovnovážného stavu během 3-4 dní. U žen s potlačenou endogenní sekrecí gonadotropinu se ukázalo, že folitropin alfa efektivně stimuluje tvorbu folikulů a steroidogenezi navzdory neměřitelným hladinám LH. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po jednorázovém a opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka kromě toho, které je již uvedené v jiných částech tohoto souhrnu údajů o přípravku. Neporušená fertilita byla zaznamenána u krys vystavených farmakologickým dávkám folitropinu alfa (≥ 40 IU/kg/d) prodlouženou dobu, ačkoli bylo zaznamenáno snížení plodnosti. Je-li podáván ve vysokých dávkách (≥ 5 IU/kg/d), folitropin alfa způsobil snížení počtu životaschopných plodů bez teratogenního účinku a děložní dystokii podobnou té, která je pozorována u urinárního menopauzálního gonadotropinu (hMG). Jelikož je však GONAL-f kontraindikován v těhotenství, tato data mají omezený klinický význam. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Poloxamer 188 Sacharóza Methionin Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného metakresol Kyselina fosforečná 85 % Hydroxid sodný
55
Voda na injekci 6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti
2 roky Po otevření může být léčivý přípravek uchováván po dobu maximálně 28 dnů při teplotě do 25 °C. Pacient si musí zapsat datum prvního užití na předplněné pero GONAL-f. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce (2 °C-8 °C). Chraňte před mrazem. Před otevřením a během doby použitelnosti může být léčivý přípravek vyjmut z chladničky a uchováván při teplotě do 25 °C po dobu až 3 měsíců bez opětovného chlazení. Pokud není po 3 měsících spotřebován, musí být zlikvidován. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Pro podmínky uchovávání po otevření, viz bod 6.3. 6.5 Druh obalu a obsah balení
0,5 ml injekčního roztoku v 3ml zásobní vložce (typ I sklo) s plunžrovou zátkou (halobutylová guma) a aluminiovým lemujícím víčkem s černou gumovou vložkou. Balení 1 předplněné pero a 8 jehel pro použití s předplněným perem. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Viz bod „Návod k použití“. Roztok by neměl být aplikován, pokud obsahuje částečky nebo není čirý. Nepoužitý roztok musí být zneškodněn nejpozději 28 dní po prvním otevření. GONAL-f 300 IU/0,5 ml (22 mikrogramů/0,5 ml) není určen k výměně zásobní vložky. Zneškodněte použité jehly okamžitě po aplikaci injekce. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nizozemsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/95/001/033
56
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 20. října 1995 Datum posledního prodloužení registrace: 20. října 2010 10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
57
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
GONAL-f 450 IU/0,75 ml (33 mikrogramů/0,75 ml), injekční roztok v předplněném peru 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml roztoku obsahuje 600 IU follitropinum alfa*, (odpovídá 44 mikrogramům). Jedno vícedávkové předplněné pero dodává 450 IU (odpovídá 33 mikrogramům) v 0,75 ml.
Injekční roztok v předplněném peru. Čirý bezbarvý roztok. pH roztoku je 6,7-7,3. 4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Dospělé ženy
Léčba přípravkem GONAL-f by měla být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou poruch fertility. Pacienti musí obdržet pro svůj léčebný režim podávání správný počet per a musí být vyškoleni v používání správných metod podávání injekcí. Dávkování Doporučená dávka přípravku GONAL-f odpovídá dávkování používanému u močových FSH. Klinické hodnocení přípravku GONAL-f ukazuje, že by se jeho denní dávky, režim podávání a
58
postupy pro monitorování léčby neměly lišit od jiných v současnosti používaných léčivých přípravků obsahujících močový FSH. Doporučuje se dodržovat zahajovací dávkování uvedené níže. Srovnávací klinické studie ukázaly, že pacientky vyžadují v průměru nižší kumulativní dávku a kratší dobu léčby přípravkem GONAL-f ve srovnání s urinárním FSH. Proto je za vhodnou považována nižší celková dávka přípravku GONAL-f než je obecně používaná dávka urinárního FSH a to nejen pro optimalizaci vývoje folikulů, ale také pro minimalizaci rizika nežádoucí ovariální hyperstimulace. Viz bod 5.1. Byla prokázána bioekvivalence mezi ekvivalentními dávkami monodávkové formy a vícedávkové formy přípravku GONAL-f. Ženy s anovulací (včetně syndromu polycystických ovarií)
GONAL-f může být podáván jako cyklus denních injekcí. U menstruujících žen by měla být léčba zahájena během prvních 7 dnů menstruačního cyklu. Běžně používaný režim se zahajuje dávkou 75-150 IU FSH denně a zvyšuje se dle potřeby o 37,5 IU, nebo 75 IU v 7- či nejlépe 14-denních intervalech do dosažení adekvátní, ne však nadměrné odpovědi. Léčba by měla být upravena dle individuální odpovědi pacientky zhodnocené měřením velikosti folikulu ultrazvukem a/nebo měřením sekrece estrogenu. Maximální denní dávka obvykle nepřekračuje 225 IU FSH. Pokud pacientka ani po 4 týdnech na léčbu neodpovídá, měl by být tento cyklus vynechán a pacientka by měla podstoupit další hodnocení, po kterém by měla znovu zahájit léčbu vyššími zahajovacími dávkami, než ve vynechaném cyklu. Po dosažení optimální odpovědi by měla být podána jednorázová injekce 250 mikrogramů rekombinantního lidského choriogonadotropinu alfa (r-hCG) nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG, a to 24-48 hodin po poslední injekci GONALu-f. Pacientce se doporučuje pohlavní styk v ten samý den a den po podání hCG. Alternativně může být provedena nitroděložní inseminace (IUI). V případě dosažení nadměrné odpovědi by měla být léčba zastavena a hCG nepodán (viz bod 4.4). Léčba by měla být znovu zahájena v dalším cyklu v nižší dávce než v cyklu předchozím. Ženy podstupující stimulaci ovarií za účelem tvorby vícečetných folikulů před in vitro fertilizací nebo jinou technikou asistované reprodukce.
Běžně užívaným režimem na superovulaci je podání 150-225 IU přípravku GONAL-f denně, které se zahajuje 2. nebo 3. dnem cyklu. Léčba pokračuje do dosažení adekvátní tvorby folikulů (což se měří monitorováním sekrece estrogenu a/nebo ultrazvukovým vyšetřením), dávka se upravuje dle odpovědi pacientky, obvykle nepřekračuje 450 IU denně. V průměru je adekvátní tvorby folikulů dosaženo
U žen s nedostatečností LH a FSH (hypogonatotropní hypogonadismus) je cílem léčby přípravkem GONAL-f spolu s lutropinem alfa tvorba jednoho zralého Graafova folikulu, ze kterého může být po podání lidského choriového gonadotropinu (hCG) uvolněn oocyt. GONAL-f by měl být podáván jako
59
cyklus jedné injekce denně spolu s lutropinem alfa. Jelikož tyto pacientky mají amenoreu a mají nízkou sekreci endogenního estrogenu, léčba může být zahájena kdykoli. Doporučuje se zahájení dávkou 75 IU lutropinu alfa denně se 75 až 150 IU FSH. Léčba by měla být přizpůsobena individuální odpovědi pacientky hodnocené měřením velikosti folikulu ultrazvukem a dle estrogenní odpovědi. Pokud je potřebné zvýšení dávky FSH, úprava dávky by měla probíhat v 7-14 denních intervalech po 37,5 IU-75 IU. Může být přijatelné prodloužit délku stimulace v jednom cyklu až na 5 týdnů. Po dosažení optimální odpovědi by měla být podána jednorázová injekce 250 mikrogramů r-hCG nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG, a to 24-48 hodin po poslední injekci GONALu-f. Pacientce se doporučuje pohlavní styk v ten samý den a den po podání hCG. Případně může být provedeno IUI. Může být zvážena podpora luteální fáze, neboť nedostatek látek s luteotropní aktivitou (LH/hCG) může vést k předčasnému zániku corpus luteum. V případě dosažení nadměrné odpovědi by měla být léčba zastavena a hCG nepodán. Léčba by měla být znovu zahájena v dalším cyklu v nižších dávkách FSH než v cyklu předchozím. Muži s hypogonadotropním hypogonadismem
GONAL-f by měl být podáván v dávce 150 IU třikrát týdně současně s hCG, minimálně po dobu 4 měsíců. Pokud po této době pacient neodpovídá, může být v kombinované léčbě pokračováno; současné klinické zkušenosti ukazují, že k dosažení spermatogeneze může být nutná léčba nejméně 18 měsíců. Zvláštní populace Starší lidé
Neexistuje žádné relevantní použití přípravku GONAL-f u starší populace. Bezpečnost a účinnost přípravku GONAL-f u starších pacientů nebyly stanoveny. Porucha funkce ledvin nebo jater
Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika přípravku GONAL-f u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin nebo jater nebyly stanoveny. Pediatrická populace Použití přípravku GONAL-f u pediatrické populace není relevantní. Způsob podání Přípravek GONAL-f je určen k subkutánnímu podání. První injekce přípravku GONAL-f by měla být podávána pod přímým lékařským dohledem. Podávání přípravku GONAL-f samotnou pacientkou/samotným pacientem by mělo být prováděno pouze u pacientek/pacientů, kteří jsou dobře motivováni, adekvátně proškoleni a mají přístup k radě odborníka. Jelikož předplněné pero s vícedávkovou zásobní vložkou GONAL-f je určeno na několik injekcí, je třeba dát pacientovi přesné pokyny, aby se zabránilo chybnému použití vícedávkové formy přípravku. Návod k podávání pomocí předplněného pera je uveden v bodě 6.6 a v „Návodu k použití“. 4.3 Kontraindikace
60
GONAL-f je vysoce účinnou gonadotropní látkou, která může vyvolat mírné až závažné nežádoucí reakce a která by měla být používána pouze lékaři s velkými zkušenostmi v oblasti neplodnosti a její léčby. Léčba gonadotropinem klade určité časové nároky na lékaře a pomocné zdravotnické pracovníky i na dostupnost vhodných monitorovacích zařízení. U žen vyžaduje bezpečné a účinné použití GONALu-f monitorování ovariální odpovědi ultrazvukem, buď samotným nebo lépe v kombinaci s měřením sérových hladin estradiolu, a to pravidelně. Odpověď jednotlivých pacientů na podání FSH se může lišit, u některých pacientů je odpověď na FSH slabá, u jiných naopak velmi silná. U žen i mužů by měla být používána nejnižší ještě účinná dávka dle cíle léčby. Porfýrie Pacienti s porfýrií nebo s výskytem porfýrie v rodině by měli být během léčby přípravkem GONAL-f pečlivě sledováni. Zhoršení nebo projevení se tohoto stavu může vyžadovat ukončení léčby. Léčba u žen Před zahájením léčby by mělo být určeno, že infertilita páru je vhodná k této léčbě a měly by být zhodnoceny všechny předpokládané kontraindikace otěhotnění. Pacientky by měly být zvláště vyšetřeny na hypothyroidismus, nedostatečnost kůry nadledvin, hyperprolaktinémii a tyto stavy adekvátně léčeny. Pacientky podstupující stimulaci růstu folikulů, buď z důvodu léčby anovulační infertility nebo při ART zákroku, mají zvýšené riziko zvětšení ovarií či rozvoje hyperstimulace. Výskyt takových příhod může být omezen dodržením doporučené dávky přípravku GONAL-f a způsobu podání a pečlivým monitorováním během léčby. K přesné interpretaci známek rozvoje folikulu a jeho zrání je třeba, aby měl lékař zkušenosti s hodnocením příslušných testů. V klinických studiích se prokázalo zvýšení ovariální senzitivity vůči přípravku GONAL-f při současném podávání s lutropinem alfa. Pokud se považuje za vhodné zvýšení dávky FSH, mělo by být prováděno nejlépe v 7-14 denních intervalech po 37,5-75 IU. Nebylo provedeno přímé srovnání přípravku GONAL-f/LH s lidským menopauzálním gonadotropinem (hMG). Srovnání se staršími údaji nasvědčuje, že četnost ovulací dosažená s přípravkem GONAL-f/LH je srovnatelná s hMG. Syndrom ovariální hyperstimulace (OHSS)
Jedním z očekávaných účinků kontrolované stimulace ovarií je určité zvětšení ovarií. Častěji k němu dochází u žen se syndromem polycystických ovarií a obvykle odezní bez léčby. Na rozdíl od zvětšení ovarií bez komplikací je OHSS stav, který se může projevit s různou závažností. Je charakterizován výrazným zvětšením ovarií, vysokou hladinou pohlavních hormonů v séru a
61
zvýšením vaskulární permeability, což může vést ke kumulaci tekutiny v peritoneální, pleurální a vzácně perikardiální dutině. U závažných případů OHSS mohou být pozorovány následující příznaky: bolest břicha, abdominální distenze, závažné zvětšení ovarií, zvýšení hmotnosti, dyspnoe, oligurie a gastrointestinální symptomy jako nauzea, zvracení a průjem. Klinické vyšetření může odhalit hypovolémii, hemokoncentraci, elektrolytovou nerovnováhu, ascites, hemoperitoneum, pleurální výpotek, hydrothorax nebo akutní plicní nedostatečnost. Velmi vzácně může být vážný OHSS zkomplikován torzí ovaria nebo tromboembolickou příhodou, např. plicní embolií, ischemickou cévní mozkovou příhodou nebo infarktem myokardu. K nezávislým rizikovým faktorům, které mohou vést k rozvoji syndromu OHSS, patří polycystický ovariální syndrom s vysokou absolutní nebo rychle se zvyšující hladinou estradiolu v séru (např.
900 pg/ml nebo 3 300 pmol/l při anovulaci, > 3 000 pg/ml nebo > 11 000 pmol/l při ART) a velký počet rozvíjejících se ovariálních folikulů (např. > 3 folikuly o průměru ≥ 14 mm při anovulaci nebo ≥ 20 folikulů o průměru ≥ 12 mm při ART). Dodržování doporučené dávky přípravku GONAL-f a režimů podávání a pečlivé sledování léčby, minimalizuje výskyt ovariální hyperstimulace a vícečetného těhotenství (viz body 4.2 a 4.8). K včasné identifikaci rizikových faktorů se doporučuje sledovat stimulační cykly ultrazvukovým vyšetřením a měřením hladiny estradiolu. Podle některých důkazů lze usuzovat na to, že hCG hraje klíčovou roli jako spouštěč OHSS a že tento syndrom může být v případě, že dojde k otěhotnění, závažnější a dlouhodobější. Proto pokud se objeví příznaky hyperstimulace ovarií, např. zvýšení hladiny estradiolu v séru > 5 500 pg/ml nebo 20 200 pmol/l a/nebo 40 folikulů celkem, doporučuje se hCG nepodávat a pacientce doporučit, aby vynechala pohlavní styk nebo použila bariérové metody antikoncepce po dobu nejméně 4 dnů. Syndrom OHSS se může velmi rychle (během 24 hodin) nebo během několika dní rozvinout v závažnou zdravotní příhodu. Objeví se většinou po přerušení hormonální léčby a svého maxima dosahuje asi sedm až deset dní po další léčbě. Pacientky by měly být po podání hCG sledovány alespoň po dobu dvou týdnů. Při ART může odsátí všech folikulů před ovulací snížit výskyt hyperstimulace. Mírný až středně závažný syndrom OHSS obvykle odezní spontánně. Pokud se vyskytne závažný OHSS, doporučuje se léčbu gonadotropinem ukončit, pokud ještě probíhá. Pacientka by měla být hospitalizována a měla by být zahájena vhodná léčba. Vícečetné těhotenství
U pacientek podstupujících indukci ovulace je výskyt vícečetných těhotenství zvýšený ve srovnání s přirozeným početím. Většinou se jedná o dvojčata. S vícečetným těhotenstvím, zvláště při dvou a více plodech, je spojeno zvýšené riziko pro matku i plod. K minimalizaci rizika vícečetného těhotenství se doporučuje pečlivé monitorování ovariální odpovědi. U pacientek podstupujících ART souvisí riziko vícečetného těhotenství hlavně s počtem umístěných embryí, jejich kvalitou a věkem pacientky. Před zahájením léčby by měly být pacientky upozorněny na riziko vícečetného porodu. Potraty
U pacientek podstupujících stimulaci růstu folikulů pro indukci ovulace nebo ART je riziko potratu ve srovnání s přirozeným početím vyšší.
62
Mimoděložní těhotenství
Ženy s anamnézou onemocnění vejcovodů mají zvýšené riziko mimoděložního těhotenství, ať k němu dojde spontánním početím nebo po léčbě neplodnosti. Bylo zjištěno, že prevalence mimoděložního těhotenství je ve srovnání s normální populací vyšší. Nádorová onemocnění reprodukčního systému
U žen, které podstoupily více léčebných režimů neplodnosti, byla zaznamenána nádorová onemocnění reprodukčního systému, benigní i maligní. Nebylo dosud stanoveno, zda léčba gonadotropiny zvyšuje riziko těchto nádorů u neplodných žen či ne. Kongenitální malformace
Prevalence kongenitálních malformací po ART může být mírně vyšší než po spontánním otěhotnění. Je to považováno za důsledek rozdílů v charakteristice rodičů (např. věk matky, kvalita spermatu) a důsledek vícečetných těhotenství. Tromboembolická příhoda
U žen, které v nedávné době prodělaly nebo ještě trpí nějakým tromboembolickým onemocněním a u žen s všeobecně známými rizikovými faktory tromboembolických příhod, jako je osobní či rodinná anamnéza, může léčba gonadotropiny ještě zvýšit riziko zhoršení, resp. vzniku takových příhod. U těchto žen je třeba zvážit přínos podávání gonadotropinu vůči riziku. Je však třeba poznamenat, že riziko tromboembolických příhod představuje i samotné těhotenství a OHSS. Léčba u mužů Zvýšené hladiny endogenního FSH nasvědčují primárnímu selhání varlat. Takoví pacienti neodpovídají na léčbu přípravkem GONAL-f/hCG. Přípravek GONAL-f se nesmí používat, jestliže nedošlo k účinné odpovědi. Jako součást vyhodnocení odpovědi se doporučuje analýza semene 4 až 6 měsíců po zahájení léčby. Obsah sodíku GONAL-f obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez sodíku“. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Průvodní podávání přípravku GONAL-f s jinými přípravky používanými ke stimulaci ovulace (např. hCG, klomifen citrát) může zvýšit folikulární odpověď, zatímco průvodní podávání GnRH agonisty nebo antagonisty k vyvolání hypofyzární desenzibilizace může zvýšit dávku přípravku GONAL-f nutnou k dosažení adekvátní ovariální odpovědi. Během léčby přípravkem GONAL-f nebyly zaznamenány žádné další klinicky signifikantní interakce s jiným léčivým přípravkem. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství Neexistuje indikace pro použití přípravku GONAL-f během těhotenství. Údaje získané z malého souboru těhotných žen (méně než 300 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu folitropinu alfa. Ve studiích na zvířatech nebyl pozorován žádný teratogenní účinek (viz bod 5.3). V případě užívání během těhotenství nejsou k dispozici dostatečné klinické údaje k vyloučení případného teratogenního účinku přípravku GONAL-f. Kojení GONAL-f není indikován během kojení.
63
Fertilita GONAL-f je indikován pro použití v případě infertility (viz bod 4.1). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Předpokládá se, že přípravek GONAL-f nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky
Přehled bezpečnostního profilu K nejčastěji uváděným nežádoucím účinkům patří bolest hlavy, cysty na ovariích a reakce v místě vpichu injekční stříkačky (např. bolest, erytém, hematom, otok a/nebo podráždění v místě vpichu). Často je uváděn také mírný nebo středně závažný syndrom hyperstimulace ovarií (OHSS), který by měl být považován za riziko související se stimulací. Závažné případy OHSS jsou méně časté (viz bod 4.4). Velmi vzácně pak může docházet k tromboembolickým příhodám (viz bod 4.4). Seznam nežádoucích účinků Pro frekvence výskytu uváděné dále platí tyto definice: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000). Léčba u žen Poruchy imunitního systému
Velmi vzácné: Mírné až středně závažné alergické reakce včetně anafylaktických reakcí a šokuPoruchy nervového systému Velmi časté: Bolest hlavy Cévní poruchy
Velmi vzácné: Tromboembolismus (jak související tak nesouvisející s OHSS)Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácné: Exacerbace či zhoršení astmatu Gastrointestinální poruchy
Časté: Bolest břicha, distenze břicha, nepříjemné pocity v břiše, nevolnost, zvracení, průjem Poruchy reprodukčního systému a prsu
Velmi časté: Ovariální cysty Časté: Mírný až středně vážný OHSS (včetně související symptomatologie) Méně časté: Vážný OHSS (včetně související symptomatologie) (viz bod 4.4) Vzácné: Komplikace vážného OHSS Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Reakce v místě vpichu injekce (např. bolest, zarudnutí, modřiny, otok a/nebo podráždění v místě vpichu injekce)
64
Léčba u mužů Poruchy imunitního systému
Velmi vzácné: Mírné až středně závažné alergické reakce včetně anafylaktických reakcí a šokuRespirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácné: Exacerbace či zhoršení astmatu Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: AknéPoruchy reprodukčního systému a prsu Časté: Gynekomastie, varikokéla Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Reakce v místě vpichu injekce (např. bolest, zarudnutí, modřiny, otok a/nebo podráždění v místě vpichu injekce) Vyšetření
Časté: Přírůstek hmotnosti Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování
Účinky předávkování přípravkem GONAL-f nejsou známy, existuje však možnost vzniku syndromu OHSS (viz bod 4.4). 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, gonadotropiny, ATC kód: G03GA05. U žen je nejdůležitějším účinkem parenterálního podání FSH tvorba zralých Graafových folikulů. U žen s anovulací je cílem léčby přípravkem GONAL-f vyvinutí jednoho zralého Graafova folikulu, ze kterého se po podání hCG uvolní vajíčko. Klinická účinnost a bezpečnost u žen V klinických studiích byli pacienti se závažnou nedostatečností FSH a LH definováni endogenní hladinou LH v séru < 1,2 IU/l dle měření v referenční laboratoři. Je však třeba vzít v úvahu to, že existují rozdíly v měření LH v různých laboratořích. V klinických studiích srovnávajících r-hFSH (folitropin alfa) a urinární FSH u ART (viz tabulka níže) a u indukce ovulace byl GONAL-f účinnější než urinární FSH ve smyslu nižší celkové dávky a kratší doby léčby, které jsou nutné pro spuštění dozrávání folikulu. U ART vedla léčba přípravkem GONAL-f v nižší celkové dávce a za kratší časové období než u urinárního FSH k vyššímu počtu získaných oocytů ve srovnání s urinárním FSH.
65
Tabulka: Výsledky studie GF 8407 (randomizovaná studie u paralelních skupin srovnávající účinnost a bezpečnost přípravku GONAL-f s urinárním FSH u asistované reprodukce) GONAL-f(n = 130)
Urinární FSH(n = 116)
Počet získaných oocytů 11,0 ± 5,9 8,8 ± 4,8 Počet dnů, kdy je nutná stimulace pomocí FSH 11,7 ± 1,9 14,5 ± 3,3 Celková požadovaná dávka FSH (počet ampulí s FSH 75 IU) 27,6 ± 10,2 40,7 ± 13,6 Potřeba zvýšit dávku (%) 56,2 85,3 Rozdíly mezi 2 skupinami byly statisticky významné (p< 0,05) pro všechna uvedená kritéria. Klinická účinnost a bezpečnost u mužů U mužů s nedostatkem FSH vyvolává GONAL-f podávaný současně s hCG nejméně po dobu 4 měsíců spermatogenezi. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po intravenózním podání je folitropin alfa distribuován do extracelulární tekutiny s úvodním poločasem asi 2 hodiny a eliminován z těla s terminálním poločasem asi jeden den. Distribuční objem v rovnovážném stavu a celková clearance je 10 l a 0,6 l/hod. Jedna osmina dávky folitropinu alfa se vylučuje močí. Po podkožním podání je absolutní biologická dostupnost asi 70 %. Po opakovaném podání se folitropin alfa trojnásobně akumuluje a dosahuje rovnovážného stavu během 3-4 dní. U žen s potlačenou endogenní sekrecí gonadotropinu se ukázalo, že folitropin alfa efektivně stimuluje tvorbu folikulů a steroidogenezi navzdory neměřitelným hladinám LH. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po jednorázovém a opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka kromě toho, které je již uvedené v jiných částech tohoto souhrnu údajů o přípravku. Neporušená fertilita byla zaznamenána u krys vystavených farmakologickým dávkám folitropinu alfa (≥ 40 IU/kg/d) prodlouženou dobu, ačkoli bylo zaznamenáno snížení plodnosti. Je-li podáván ve vysokých dávkách (≥ 5 IU/kg/d), folitropin alfa způsobil snížení počtu životaschopných plodů bez teratogenního účinku a děložní dystokii podobnou té, která je pozorována u urinárního menopauzálního gonadotropinu (hMG). Jelikož je však GONAL-f kontraindikován v těhotenství, tato data mají omezený klinický význam. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Poloxamer 188 Sacharóza Methionin Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného metakresol Kyselina fosforečná 85 % Hydroxid sodný
66
Voda na injekci 6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti
2 roky Po otevření může být léčivý přípravek uchováván po dobu maximálně 28 dnů při teplotě do 25 °C. Pacient si musí zapsat datum prvního užití na předplněné pero GONAL-f. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce (2 °C-8 °C). Chraňte před mrazem. Před otevřením a během doby použitelnosti může být léčivý přípravek vyjmut z chladničky a uchováván při teplotě do 25 °C po dobu až 3 měsíců bez opětovného chlazení. Pokud není po 3 měsících spotřebován, musí být zlikvidován. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Pro podmínky uchovávání po otevření, viz bod 6.3. 6.5 Druh obalu a obsah balení
0,75 ml injekčního roztoku v 3ml zásobní vložce (typ I sklo), s plunžrovou zátkou (halobutylová guma) a aluminiovým lemujícím víčkem s černou gumovou vložkou. Balení 1 předplněné pero a 12 jehel pro použití s předplněným perem. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Viz bod „Návod k použití“. Roztok by neměl být aplikován, pokud obsahuje částečky nebo není čirý. Nepoužitý roztok musí být zneškodněn nejpozději 28 dní po prvním otevření. GONAL-f 450 IU/0,75 ml (33 mikrogramů/0,75 ml) není určen k výměně zásobní vložky. Zneškodněte použité jehly okamžitě po aplikaci injekce. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nizozemsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/95/001/034
67
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 20. října 1995 Datum posledního prodloužení registrace: 20. října 2010 10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
68
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
GONAL-f 900 IU/1,5 ml (66 mikrogramů/1,5 ml), injekční roztok v předplněném peru 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml roztoku obsahuje 600 IU follitropinum alfa*, (odpovídá 44 mikrogramům). Jedno vícedávkové předplněné pero dodává 900 IU (odpovídá 66 mikrogramům) v 1,5 ml.
Injekční roztok v předplněném peru. Čirý bezbarvý roztok. pH roztoku je 6,7-7,3. 4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Dospělé ženy
Léčba přípravkem GONAL-f by měla být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou poruch fertility. Pacienti musí obdržet pro svůj léčebný režim podávání správný počet per a musí být vyškoleni v používání správných metod podávání injekcí. Dávkování Doporučená dávka přípravku GONAL-f odpovídá dávkování používanému u močových FSH. Klinické hodnocení přípravku GONAL-f ukazuje, že by se jeho denní dávky, režim podávání a
69
postupy pro monitorování léčby neměly lišit od jiných v současnosti používaných léčivých přípravků obsahujících močový FSH. Doporučuje se dodržovat zahajovací dávkování uvedené níže. Srovnávací klinické studie ukázaly, že pacientky vyžadují v průměru nižší kumulativní dávku a kratší dobu léčby přípravkem GONAL-f ve srovnání s urinárním FSH. Proto je za vhodnou považována nižší celková dávka přípravku GONAL-f než je obecně používaná dávka urinárního FSH a to nejen pro optimalizaci vývoje folikulů, ale také pro minimalizaci rizika nežádoucí ovariální hyperstimulace. Viz bod 5.1. Byla prokázána bioekvivalence mezi ekvivalentními dávkami monodávkové formy a vícedávkové formy přípravku GONAL-f. Ženy s anovulací (včetně syndromu polycystických ovarií)
GONAL-f může být podáván jako cyklus denních injekcí. U menstruujících žen by měla být léčba zahájena během prvních 7 dnů menstruačního cyklu. Běžně používaný režim se zahajuje dávkou 75-150 IU FSH denně a zvyšuje se dle potřeby o 37,5 IU, nebo 75 IU v 7- či nejlépe 14-denních intervalech do dosažení adekvátní, ne však nadměrné odpovědi. Léčba by měla být upravena dle individuální odpovědi pacientky zhodnocené měřením velikosti folikulu ultrazvukem a/nebo měřením sekrece estrogenu. Maximální denní dávka obvykle nepřekračuje 225 IU FSH. Pokud pacientka ani po 4 týdnech na léčbu neodpovídá, měl by být tento cyklus vynechán a pacientka by měla podstoupit další hodnocení, po kterém by měla znovu zahájit léčbu vyššími zahajovacími dávkami, než ve vynechaném cyklu. Po dosažení optimální odpovědi by měla být podána jednorázová injekce 250 mikrogramů rekombinantního lidského choriogonadotropinu alfa (r-hCG) nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG, a to 24-48 hodin po poslední injekci GONALu-f. Pacientce se doporučuje pohlavní styk v ten samý den a den po podání hCG. Alternativně může být provedena nitroděložní inseminace (IUI). V případě dosažení nadměrné odpovědi by měla být léčba zastavena a hCG nepodán (viz bod 4.4). Léčba by měla být znovu zahájena v dalším cyklu v nižší dávce než v cyklu předchozím. Ženy podstupující stimulaci ovarií za účelem tvorby vícečetných folikulů před in vitro fertilizací nebo jinou technikou asistované reprodukce.
Běžně užívaným režimem na superovulaci je podání 150-225 IU přípravku GONAL-f denně, které se zahajuje 2. nebo 3. dnem cyklu. Léčba pokračuje do dosažení adekvátní tvorby folikulů (což se měří monitorováním sekrece estrogenu a/nebo ultrazvukovým vyšetřením), dávka se upravuje dle odpovědi pacientky, obvykle nepřekračuje 450 IU denně. V průměru je adekvátní tvorby folikulů dosaženo
U žen s nedostatečností LH a FSH (hypogonatotropní hypogonadismus) je cílem léčby přípravkem GONAL-f spolu s lutropinem alfa tvorba jednoho zralého Graafova folikulu, ze kterého může být po podání lidského choriového gonadotropinu (hCG) uvolněn oocyt. GONAL-f by měl být podáván jako
70
cyklus jedné injekce denně spolu s lutropinem alfa. Jelikož tyto pacientky mají amenoreu a mají nízkou sekreci endogenního estrogenu, léčba může být zahájena kdykoli. Doporučuje se zahájení dávkou 75 IU lutropinu alfa denně se 75 až 150 IU FSH. Léčba by měla být přizpůsobena individuální odpovědi pacientky hodnocené měřením velikosti folikulu ultrazvukem a dle estrogenní odpovědi. Pokud je potřebné zvýšení dávky FSH, úprava dávky by měla probíhat v 7-14 denních intervalech po 37,5 IU-75 IU. Může být přijatelné prodloužit délku stimulace v jednom cyklu až na 5 týdnů. Po dosažení optimální odpovědi by měla být podána jednorázová injekce 250 mikrogramů r-hCG nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG, a to 24-48 hodin po poslední injekci GONALu-f. Pacientce se doporučuje pohlavní styk v ten samý den a den po podání hCG. Případně může být provedeno IUI. Může být zvážena podpora luteální fáze, neboť nedostatek látek s luteotropní aktivitou (LH/hCG) může vést k předčasnému zániku corpus luteum. V případě dosažení nadměrné odpovědi by měla být léčba zastavena a hCG nepodán. Léčba by měla být znovu zahájena v dalším cyklu v nižších dávkách FSH než v cyklu předchozím. Muži s hypogonadotropním hypogonadismem
GONAL-f by měl být podáván v dávce 150 IU třikrát týdně současně s hCG, minimálně po dobu 4 měsíců. Pokud po této době pacient neodpovídá, může být v kombinované léčbě pokračováno; současné klinické zkušenosti ukazují, že k dosažení spermatogeneze může být nutná léčba nejméně 18 měsíců. Zvláštní populace Starší lidé
Neexistuje žádné relevantní použití přípravku GONAL-f u starší populace. Bezpečnost a účinnost přípravku GONAL-f u starších pacientů nebyly stanoveny. Porucha funkce ledvin nebo jater
Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika přípravku GONAL-f u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin nebo jater nebyly stanoveny. Pediatrická populace Použití přípravku GONAL-f u pediatrické populace není relevantní. Způsob podání Přípravek GONAL-f je určen k subkutánnímu podání. První injekce přípravku GONAL-f by měla být podávána pod přímým lékařským dohledem. Podávání přípravku GONAL-f samotnou pacientkou/samotným pacientem by mělo být prováděno pouze u pacientek/pacientů, kteří jsou dobře motivováni, adekvátně proškoleni a mají přístup k radě odborníka. Jelikož předplněné pero s vícedávkovou zásobní vložkou GONAL-f je určeno na několik injekcí, je třeba dát pacientovi přesné pokyny, aby se zabránilo chybnému použití vícedávkové formy přípravku. Návod k podávání pomocí předplněného pera je uveden v bodě 6.6 a v „Návodu k použití“. 4.3 Kontraindikace
71
GONAL-f je vysoce účinnou gonadotropní látkou, která může vyvolat mírné až závažné nežádoucí reakce a která by měla být používána pouze lékaři s velkými zkušenostmi v oblasti neplodnosti a její léčby. Léčba gonadotropinem klade určité časové nároky na lékaře a pomocné zdravotnické pracovníky i na dostupnost vhodných monitorovacích zařízení. U žen vyžaduje bezpečné a účinné použití GONALu-f monitorování ovariální odpovědi ultrazvukem, buď samotným nebo lépe v kombinaci s měřením sérových hladin estradiolu, a to pravidelně. Odpověď jednotlivých pacientů na podání FSH se může lišit, u některých pacientů je odpověď na FSH slabá, u jiných naopak velmi silná. U žen i mužů by měla být používána nejnižší ještě účinná dávka dle cíle léčby. Porfýrie Pacienti s porfýrií nebo s výskytem porfýrie v rodině by měli být během léčby přípravkem GONAL-f pečlivě sledováni. Zhoršení nebo projevení se tohoto stavu může vyžadovat ukončení léčby. Léčba u žen Před zahájením léčby by mělo být určeno, že infertilita páru je vhodná k této léčbě a měly by být zhodnoceny všechny předpokládané kontraindikace otěhotnění. Pacientky by měly být zvláště vyšetřeny na hypothyroidismus, nedostatečnost kůry nadledvin, hyperprolaktinémii a tyto stavy adekvátně léčeny. Pacientky podstupující stimulaci růstu folikulů, buď z důvodu léčby anovulační infertility nebo při ART zákroku, mají zvýšené riziko zvětšení ovarií či rozvoje hyperstimulace. Výskyt takových příhod může být omezen dodržením doporučené dávky přípravku GONAL-f a způsobu podání a pečlivým monitorováním během léčby. K přesné interpretaci známek rozvoje folikulu a jeho zrání je třeba, aby měl lékař zkušenosti s hodnocením příslušných testů. V klinických studiích se prokázalo zvýšení ovariální senzitivity vůči přípravku GONAL-f při současném podávání s lutropinem alfa. Pokud se považuje za vhodné zvýšení dávky FSH, mělo by být prováděno nejlépe v 7-14 denních intervalech po 37,5-75 IU. Nebylo provedeno přímé srovnání přípravku GONAL-f/LH s lidským menopauzálním gonadotropinem (hMG). Srovnání se staršími údaji nasvědčuje, že četnost ovulací dosažená s přípravkem GONAL-f/LH je srovnatelná s hMG. Syndrom ovariální hyperstimulace (OHSS)
Jedním z očekávaných účinků kontrolované stimulace ovarií je určité zvětšení ovarií. Častěji k němu dochází u žen se syndromem polycystických ovarií a obvykle odezní bez léčby. Na rozdíl od zvětšení ovarií bez komplikací je OHSS stav, který se může projevit s různou závažností. Je charakterizován výrazným zvětšením ovarií, vysokou hladinou pohlavních hormonů v séru a
72
zvýšením vaskulární permeability, což může vést ke kumulaci tekutiny v peritoneální, pleurální a vzácně perikardiální dutině. U závažných případů OHSS mohou být pozorovány následující příznaky: bolest břicha, abdominální distenze, závažné zvětšení ovarií, zvýšení hmotnosti, dyspnoe, oligurie a gastrointestinální symptomy jako nauzea, zvracení a průjem. Klinické vyšetření může odhalit hypovolémii, hemokoncentraci, elektrolytovou nerovnováhu, ascites, hemoperitoneum, pleurální výpotek, hydrothorax nebo akutní plicní nedostatečnost. Velmi vzácně může být vážný OHSS zkomplikován torzí ovaria nebo tromboembolickou příhodou, např. plicní embolií, ischemickou cévní mozkovou příhodou nebo infarktem myokardu. K nezávislým rizikovým faktorům, které mohou vést k rozvoji syndromu OHSS, patří polycystický ovariální syndrom s vysokou absolutní nebo rychle se zvyšující hladinou estradiolu v séru (např.
900 pg/ml nebo 3 300 pmol/l při anovulaci, > 3 000 pg/ml nebo > 11 000 pmol/l při ART) a velký počet rozvíjejících se ovariálních folikulů (např. > 3 folikuly o průměru ≥ 14 mm při anovulaci nebo ≥ 20 folikulů o průměru ≥ 12 mm při ART). Dodržování doporučené dávky přípravku GONAL-f a režimů podávání a pečlivé sledování léčby, minimalizuje výskyt ovariální hyperstimulace a vícečetného těhotenství (viz body 4.2 a 4.8). K včasné identifikaci rizikových faktorů se doporučuje sledovat stimulační cykly ultrazvukovým vyšetřením a měřením hladiny estradiolu. Podle některých důkazů lze usuzovat na to, že hCG hraje klíčovou roli jako spouštěč OHSS a že tento syndrom může být v případě, že dojde k otěhotnění, závažnější a dlouhodobější. Proto pokud se objeví příznaky hyperstimulace ovarií, např. zvýšení hladiny estradiolu v séru > 5 500 pg/ml nebo 20 200 pmol/l a/nebo 40 folikulů celkem, doporučuje se hCG nepodávat a pacientce doporučit, aby vynechala pohlavní styk nebo použila bariérové metody antikoncepce po dobu nejméně 4 dnů. Syndrom OHSS se může velmi rychle (během 24 hodin) nebo během několika dní rozvinout v závažnou zdravotní příhodu. Objeví se většinou po přerušení hormonální léčby a svého maxima dosahuje asi sedm až deset dní po další léčbě. Pacientky by měly být po podání hCG sledovány alespoň po dobu dvou týdnů. Při ART může odsátí všech folikulů před ovulací snížit výskyt hyperstimulace. Mírný až středně závažný syndrom OHSS obvykle odezní spontánně. Pokud se vyskytne závažný OHSS, doporučuje se léčbu gonadotropinem ukončit, pokud ještě probíhá. Pacientka by měla být hospitalizována a měla by být zahájena vhodná léčba. Vícečetné těhotenství
U pacientek podstupujících indukci ovulace je výskyt vícečetných těhotenství zvýšený ve srovnání s přirozeným početím. Většinou se jedná o dvojčata. S vícečetným těhotenstvím, zvláště při dvou a více plodech, je spojeno zvýšené riziko pro matku i plod. K minimalizaci rizika vícečetného těhotenství se doporučuje pečlivé monitorování ovariální odpovědi. U pacientek podstupujících ART souvisí riziko vícečetného těhotenství hlavně s počtem umístěných embryí, jejich kvalitou a věkem pacientky. Před zahájením léčby by měly být pacientky upozorněny na riziko vícečetného porodu. Potraty
U pacientek podstupujících stimulaci růstu folikulů pro indukci ovulace nebo ART je riziko potratu ve srovnání s přirozeným početím vyšší.
73
Mimoděložní těhotenství
Ženy s anamnézou onemocnění vejcovodů mají zvýšené riziko mimoděložního těhotenství, ať k němu dojde spontánním početím nebo po léčbě neplodnosti. Bylo zjištěno, že prevalence mimoděložního těhotenství je ve srovnání s normální populací vyšší. Nádorová onemocnění reprodukčního systému
U žen, které podstoupily více léčebných režimů neplodnosti, byla zaznamenána nádorová onemocnění reprodukčního systému, benigní i maligní. Nebylo dosud stanoveno, zda léčba gonadotropiny zvyšuje riziko těchto nádorů u neplodných žen či ne. Kongenitální malformace
Prevalence kongenitálních malformací po ART může být mírně vyšší než po spontánním otěhotnění. Je to považováno za důsledek rozdílů v charakteristice rodičů (např. věk matky, kvalita spermatu) a důsledek vícečetných těhotenství. Tromboembolická příhoda
U žen, které v nedávné době prodělaly nebo ještě trpí nějakým tromboembolickým onemocněním a u žen s všeobecně známými rizikovými faktory tromboembolických příhod, jako je osobní či rodinná anamnéza, může léčba gonadotropiny ještě zvýšit riziko zhoršení, resp. vzniku takových příhod. U těchto žen je třeba zvážit přínos podávání gonadotropinu vůči riziku. Je však třeba poznamenat, že riziko tromboembolických příhod představuje i samotné těhotenství a OHSS. Léčba u mužů Zvýšené hladiny endogenního FSH nasvědčují primárnímu selhání varlat. Takoví pacienti neodpovídají na léčbu přípravkem GONAL-f/hCG. Přípravek GONAL-f se nesmí používat, jestliže nedošlo k účinné odpovědi. Jako součást vyhodnocení odpovědi se doporučuje analýza semene 4 až 6 měsíců po zahájení léčby. Obsah sodíku GONAL-f obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez sodíku“. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Průvodní podávání přípravku GONAL-f s jinými přípravky používanými ke stimulaci ovulace (např. hCG, klomifen citrát) může zvýšit folikulární odpověď, zatímco průvodní podávání GnRH agonisty nebo antagonisty k vyvolání hypofyzární desenzibilizace může zvýšit dávku přípravku GONAL-f nutnou k dosažení adekvátní ovariální odpovědi. Během léčby přípravkem GONAL-f nebyly zaznamenány žádné další klinicky signifikantní interakce s jiným léčivým přípravkem. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství Neexistuje indikace pro použití přípravku GONAL-f během těhotenství. Údaje získané z malého souboru těhotných žen (méně než 300 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu folitropinu alfa. Ve studiích na zvířatech nebyl pozorován žádný teratogenní účinek (viz bod 5.3). V případě užívání během těhotenství nejsou k dispozici dostatečné klinické údaje k vyloučení případného teratogenního účinku přípravku GONAL-f. Kojení GONAL-f není indikován během kojení.
74
Fertilita GONAL-f je indikován pro použití v případě infertility (viz bod 4.1). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Předpokládá se, že přípravek GONAL-f nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky
Přehled bezpečnostního profilu K nejčastěji uváděným nežádoucím účinkům patří bolest hlavy, cysty na ovariích a reakce v místě vpichu injekční stříkačky (např. bolest, erytém, hematom, otok a/nebo podráždění v místě vpichu). Často je uváděn také mírný nebo středně závažný syndrom hyperstimulace ovarií (OHSS), který by měl být považován za riziko související se stimulací. Závažné případy OHSS jsou méně časté (viz bod 4.4). Velmi vzácně pak může docházet k tromboembolickým příhodám (viz bod 4.4). Seznam nežádoucích účinků Pro frekvence výskytu uváděné dále platí tyto definice: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000). Léčba u žen Poruchy imunitního systému
Velmi vzácné: Mírné až středně závažné alergické reakce včetně anafylaktických reakcí a šokuPoruchy nervového systému Velmi časté: Bolest hlavy Cévní poruchy
Velmi vzácné: Tromboembolismus (jak související tak nesouvisející s OHSS)Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácné: Exacerbace či zhoršení astmatu Gastrointestinální poruchy
Časté: Bolest břicha, distenze břicha, nepříjemné pocity v břiše, nevolnost, zvracení, průjem Poruchy reprodukčního systému a prsu
Velmi časté: Ovariální cysty Časté: Mírný až středně vážný OHSS (včetně související symptomatologie) Méně časté: Vážný OHSS (včetně související symptomatologie) (viz bod 4.4) Vzácné: Komplikace vážného OHSS Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Reakce v místě vpichu injekce (např. bolest, zarudnutí, modřiny, otok a/nebo podráždění v místě vpichu injekce)
75
Léčba u mužů Poruchy imunitního systému
Velmi vzácné: Mírné až středně závažné alergické reakce včetně anafylaktických reakcí a šokuRespirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácné: Exacerbace či zhoršení astmatu Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: AknéPoruchy reprodukčního systému a prsu Časté: Gynekomastie, varikokéla Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Reakce v místě vpichu injekce (např. bolest, zarudnutí, modřiny, otok a/nebo podráždění v místě vpichu injekce) Vyšetření
Časté: Přírůstek hmotnosti Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování
Účinky předávkování přípravkem GONAL-f nejsou známy, existuje však možnost vzniku syndromu OHSS (viz bod 4.4). 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, gonadotropiny, ATC kód: G03GA05. U žen je nejdůležitějším účinkem parenterálního podání FSH tvorba zralých Graafových folikulů. U žen s anovulací je cílem léčby přípravkem GONAL-f vyvinutí jednoho zralého Graafova folikulu, ze kterého se po podání hCG uvolní vajíčko. Klinická účinnost a bezpečnost u žen V klinických studiích byli pacienti se závažnou nedostatečností FSH a LH definováni endogenní hladinou LH v séru < 1,2 IU/l dle měření v referenční laboratoři. Je však třeba vzít v úvahu to, že existují rozdíly v měření LH v různých laboratořích. V klinických studiích srovnávajících r-hFSH (folitropin alfa) a urinární FSH u ART (viz tabulka níže) a u indukce ovulace byl GONAL-f účinnější než urinární FSH ve smyslu nižší celkové dávky a kratší doby léčby, které jsou nutné pro spuštění dozrávání folikulu. U ART vedla léčba přípravkem GONAL-f v nižší celkové dávce a za kratší časové období než u urinárního FSH k vyššímu počtu získaných oocytů ve srovnání s urinárním FSH.
76
Tabulka: Výsledky studie GF 8407 (randomizovaná studie u paralelních skupin srovnávající účinnost a bezpečnost přípravku GONAL-f s urinárním FSH u asistované reprodukce) GONAL-f(n = 130)
Urinární FSH(n = 116)
Počet získaných oocytů 11,0 ± 5,9 8,8 ± 4,8 Počet dnů, kdy je nutná stimulace pomocí FSH 11,7 ± 1,9 14,5 ± 3,3 Celková požadovaná dávka FSH (počet ampulí s FSH 75 IU) 27,6 ± 10,2 40,7 ± 13,6 Potřeba zvýšit dávku (%) 56,2 85,3 Rozdíly mezi 2 skupinami byly statisticky významné (p< 0,05) pro všechna uvedená kritéria. Klinická účinnost a bezpečnost u mužů U mužů s nedostatkem FSH vyvolává GONAL-f podávaný současně s hCG nejméně po dobu 4 měsíců spermatogenezi. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po intravenózním podání je folitropin alfa distribuován do extracelulární tekutiny s úvodním poločasem asi 2 hodiny a eliminován z těla s terminálním poločasem asi jeden den. Distribuční objem v rovnovážném stavu a celková clearance je 10 l a 0,6 l/hod. Jedna osmina dávky folitropinu alfa se vylučuje močí. Po podkožním podání je absolutní biologická dostupnost asi 70 %. Po opakovaném podání se folitropin alfa trojnásobně akumuluje a dosahuje rovnovážného stavu během 3-4 dní. U žen s potlačenou endogenní sekrecí gonadotropinu se ukázalo, že folitropin alfa efektivně stimuluje tvorbu folikulů a steroidogenezi navzdory neměřitelným hladinám LH. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po jednorázovém a opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka kromě toho, které je již uvedené v jiných částech tohoto souhrnu údajů o přípravku. Neporušená fertilita byla zaznamenána u krys vystavených farmakologickým dávkám folitropinu alfa (≥ 40 IU/kg/d) prodlouženou dobu, ačkoli bylo zaznamenáno snížení plodnosti. Je-li podáván ve vysokých dávkách (≥ 5 IU/kg/d), folitropin alfa způsobil snížení počtu životaschopných plodů bez teratogenního účinku a děložní dystokii podobnou té, která je pozorována u urinárního menopauzálního gonadotropinu (hMG). Jelikož je však GONAL-f kontraindikován v těhotenství, tato data mají omezený klinický význam. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Poloxamer 188 Sacharóza Methionin Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného metakresol Kyselina fosforečná 85 % Hydroxid sodný
77
Voda na injekci 6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti
2 roky Po otevření může být léčivý přípravek uchováván po dobu maximálně 28 dnů při teplotě do 25 °C. Pacient si musí zapsat datum prvního užití na předplněné pero GONAL-f. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce (2 °C-8 °C). Chraňte před mrazem. Před otevřením a během doby použitelnosti může být léčivý přípravek vyjmut z chladničky a uchováván při teplotě do 25 °C po dobu až 3 měsíců bez opětovného chlazení. Pokud není po 3 měsících spotřebován, musí být zlikvidován. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Pro podmínky uchovávání po otevření, viz bod 6.3. 6.5 Druh obalu a obsah balení
1,5 ml injekčního roztoku v 3ml zásobní vložce (typ I sklo), s plunžrovou zátkou (halobutylová guma) a aluminiovým lemujícím víčkem s černou gumovou vložkou. Balení 1 předplněné pero a 20 jehel pro použití s předplněným perem. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Viz bod „Návod k použití“. Roztok by neměl být aplikován, pokud obsahuje částečky nebo není čirý. Nepoužitý roztok musí být zneškodněn nejpozději 28 dní po prvním otevření. GONAL-f 900 IU/1,5 ml (66 mikrogramů/1,5 ml) není určen k výměně zásobní vložky. Zneškodněte použité jehly okamžitě po aplikaci injekce. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nizozemsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/95/001/035
78
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 20. října 1995 Datum posledního prodloužení registrace: 20. října 2010 10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
79
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
80
A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce biologické léčivé látky Merck Serono S.A. Zone Industrielle de l’Ouriettaz 1170 Aubonne Švýcarsko nebo Merck S.L. C/Batanes 1 E - 28770 Tres Cantos (Madrid) Španělsko Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží Merck Serono S.p.A Via delle Magnolie 15, I-70026 Modugno (Bari), Itálie B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2.) C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
81
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
82
A. OZNAČENÍ NA OBALU
83
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA S 1 INJEKČNÍ LAHVIČKOU A 1 INJEKČNÍ LAHVIČKOU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
GONAL-f 75 IU (5,5 mikrogramů), prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Follitropinum alfa 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje 5,5 mikrogramů folitropinu alfa, což odpovídá 75 IU. Jeden ml naředěného roztoku obsahuje 75 IU. 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: sacharóza, monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného, methionin, polysorbát 20, kyselina fosforečná 85 %, hydroxid sodný. Rozpouštědlo pro injekční roztok Obsahuje: 1 ml vody na injekce 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
1 injekční lahvička prášku pro injekční roztok. 1 injekční lahvička s 1 ml rozpouštědla. 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní podání. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
84
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Nepoužitý roztok znehodnoťte. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nizozemsko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/95/001/005 1 injekční lahvička prášku pro injekční roztok. 1 injekční lahvička rozpouštědla. 13. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.: č.š. rozpouštědla: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
gonal-f 75 iu 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: {číslo} SN: {číslo} NN: {číslo}
85
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA S 1, 5, 10 INJEKČNÍMI LAHVIČKAMI A 1, 5, 10 PŘEDPLNĚNÝMI INJEKČNÍMI STŘÍKAČKAMI
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
GONAL-f 75 IU (5,5 mikrogramů), prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Follitropinum alfa 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje 5,5 mikrogramů folitropinu alfa, což odpovídá 75 IU. Jeden ml naředěného roztoku obsahuje 75 IU. 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: sacharóza, monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného, methionin, polysorbát 20, kyselina fosforečná 85 %, hydroxid sodný. Rozpouštědlo pro roztok na injekci Obsahuje: 1 ml vody na injekce 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
1 injekční lahvička prášku pro injekční roztok. 1 předplněná injekční stříkačka s 1 ml rozpouštědla. 5 injekčních lahviček prášku pro injekční roztok. 5 předplněných injekčních stříkaček s 1 ml rozpouštědla. 10 injekčních lahviček prášku pro injekční roztok. 10 předplněných injekčních stříkaček s 1 ml rozpouštědla. 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní podání. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
86
8. POUŽITELNOST
EXP 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Nepoužitý roztok znehodnoťte. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nizozemsko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/95/001/025 1 injekční lahvička prášku pro injekční roztok. 1 předplněná injekční stříkačka s rozpouštědlem. EU/1/95/001/026 5 injekčních lahviček prášku pro injekční roztok. 5 předplněných injekčních stříkaček s rozpouštědlem. EU/1/95/001/027 10 injekčních lahviček prášku pro injekční roztok. 10 předplněných injekčních stříkaček s rozpouštědlem. 13. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.: č.š. rozpouštědla: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
gonal -f 75 iu
87
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: {číslo} SN: {číslo} NN: {číslo}
88
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
GONAL-f 75 IU (5,5 MIKROGRAMŮ) OZNAČENÍ INJEKČNÍ LAHVIČKY
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
GONAL-f 75 IU (5,5 μg), prášek pro injekční roztok Follitropinum alfa s.c. 2. ZPŮSOB PODÁNÍ
3. POUŽITELNOST
EXP 4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
75 IU (5,5 μg) 6. JINÉ
89
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
OZNAČENÍ INJEKČNÍ LAHVIČKY S ROZPOUŠTĚDLEM
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Rozpouštědlo pro prášek pro injekční roztok přípravku GONAL-f Voda na injekci 2. ZPŮSOB PODÁNÍ
3. POUŽITELNOST
EXP 4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
1 ml v injekční lahvičce 6. JINÉ
90
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
PŘEDPLNĚNÁ INJEKČNÍ STŘÍKAČKA S ROZPOUŠTĚDLEM
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Rozpouštědlo pro prášek pro injekční roztok přípravku GONAL-f Voda na injekci 2. ZPŮSOB PODÁNÍ
3. POUŽITELNOST
EXP 4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
1 ml v předplněné injekční stříkačce 6. JINÉ
91
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA S 1 INJEKČNÍ LAHVIČKOU A 1 PŘEDPLNĚNOU INJEKČNÍ STŘÍKAČKOU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
GONAL-f 1050 IU/1,75 ml (77 mikrogramů/1,75 ml), prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Follitropinum alfa 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Každá vícedávková injekční lahvička obsahuje 87 mikrogramů folitropinu alfa, což odpovídá 1 200 IU. Jeden ml naředěného roztoku obsahuje 600 IU. 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: sacharóza, monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného, kyselina fosforečná 85 %, hydroxid sodný. Obsah: Jedna předplněná injekční stříkačka s rozpouštědlem obsahuje: 2 ml vody na injekce, 0,9 % benzylalkohol. 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
1 injekční lahvička prášku pro injekční roztok. 1 předplněná injekční stříkačka s 2 ml rozpouštědla. 15 jednorázových injekčních stříkaček k aplikaci, stupňovaných v jednotkách FSH. 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Určeno pouze na několik injekcí. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní podání. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Roztok v předplněné injekční stříkačce má být použit pouze k rozpuštění. Rozpuštěný obsah injekční lahvičky má být použit pouze pro jednoho pacienta. 8. POUŽITELNOST
EXP
92
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Před rozpuštěním neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Po rozpuštění neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním vnitřním obalu. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Po 28 dnech nespotřebovaný roztok znehodnoťte. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nizozemsko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/95/001/021 1 injekční lahvička prášku pro injekční roztok. 1 předplněná injekční stříkačka s rozpouštědlem. 15 jednorázových injekčních stříkaček k aplikaci, stupňovaných v jednotkách FSH. 13. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.: č.š. rozpouštědla: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
gonal-f 1050 iu 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
93
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: {číslo} SN: {číslo} NN: {číslo}
94
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
GONAL-f 1050 IU/1,75 ML (77 MIKROGRAMŮ/1,75 ML), OZNAČENÍ INJEKČNÍ LAHVIČKY
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
GONAL-f 1050 IU/1,75 ml, prášek pro injekční roztok Follitropinum alfa s.c. 2. ZPŮSOB PODÁNÍ
3. POUŽITELNOST
EXP 4. DATUM REKONSTITUCE
Datum: 5. ČÍSLO ŠARŽE
Lot 6. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
1 200 IU (87 μg)/injekční lahvička 7. JINÉ
95
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
OZNAČENÍ PŘEDPLNĚNÉ INJEKČNÍ STŘÍKAČKY S ROZPOUŠTĚDLEM
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Rozpouštědlo pro použití s přípravkem GONAL-f 1 050 IU/1,75 ml Voda na injekci, 0,9 % benzylalkohol 2. ZPŮSOB PODÁNÍ
3. POUŽITELNOST
EXP 4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
2 ml v předplněné injekční stříkačce 6. JINÉ
96
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA S 1 INJEKČNÍ LAHVIČKOU A 1 PŘEDPLNĚNOU INJEKČNÍ STŘÍKAČKOU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
GONAL-f 450 IU/0,75 ml (33 mikrogramů/0,75 ml), prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Follitropinum alfa 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Každá vícedávková injekční lahvička obsahuje 44 mikrogramů folitropinu alfa*, což odpovídá 600 IU. Jeden ml naředěného roztoku obsahuje 600 IU. 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: sacharóza, monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného, kyselina fosforečná 85 %, hydroxid sodný. Obsah: Jedna předplněná injekční stříkačka s rozpouštědlem obsahuje: 1 ml vody na injekce, 0,9 % benzylalkohol. 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
1 injekční lahvička prášku pro injekční roztok. 1 předplněná injekční stříkačka s 1 ml rozpouštědla. 6 jednorázových injekčních stříkaček k aplikaci stupňovaných v jednotkách FSH. 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Určeno pouze na několik injekcí. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní podání. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Roztok v předplněné injekční stříkačce má být použit pouze k rozpuštění. Rozpuštěný obsah injekční lahvičky má být použit pouze pro jednoho pacienta. 8. POUŽITELNOST
EXP
97
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Před rozpuštěním neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Po rozpuštění neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním vnitřním obalu. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Po 28 dnech nespotřebovaný roztok znehodnoťte. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nizozemsko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/95/001/031 1 injekční lahvička prášku pro injekční roztok. 1 předplněná injekční stříkačka s rozpouštědlem. 6 jednorázových injekčních stříkaček k aplikaci stupňovaných v jednotkách FSH. 13. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.: č.š. rozpouštědla: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
gonal-f 450 iu 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
98
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: {číslo} SN: {číslo} NN: {číslo}
99
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
GONAL-f 450 IU/0,75 ML (33 MIKROGRAMŮ/0,75 ML), OZNAČENÍ INJEKČNÍ LAHVIČKY
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
GONAL-f 450 IU/0,75 ml, prášek pro injekční roztok Follitropinum alfa s.c. 2. ZPŮSOB PODÁNÍ
3. POUŽITELNOST
EXP 4. DATUM REKONSTITUCE
Datum: 5. ČÍSLO ŠARŽE
Lot 6. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
600 IU (44 μg)/injekční lahvička 7. JINÉ
100
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
OZNAČENÍ PŘEDPLNĚNÉ INJEKČNÍ STŘÍKAČKY S ROZPOUŠTĚDLEM
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Rozpouštědlo pro použití s přípravkem GONAL-f 450 IU/0,75 ml Voda na injekci, 0,9 % benzylalkohol 2. ZPŮSOB PODÁNÍ
3. POUŽITELNOST
EXP 4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
1 ml v předplněné injekční stříkačce 6. JINÉ
101
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA S 1 INJEKČNÍ LAHVIČKOU A 1 PŘEDPLNĚNOU INJEKČNÍ STŘÍKAČKOU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
GONAL-f 300 IU/0,50 ml (22 mikrogramů/0,50 ml), prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Follitropinum alfa 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Každá vícedávková injekční lahvička obsahuje 33 mikrogramů folitropinu alfa, což odpovídá 450 IU. Jeden ml naředěného roztoku obsahuje 600 IU. 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: sacharóza, monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného, kyselina fosforečná 85 %, hydroxid sodný. Obsah: Jedna předplněná injekční stříkačka s rozpouštědlem obsahuje: 0.75 ml vody na injekce, 0,9 % benzylalkohol. 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
1 injekční lahvička prášku pro injekční roztok. 1 předplněná injekční stříkačka s 0,75 ml rozpouštědla. 4 jednorázové injekční stříkačky k aplikaci stupňované v jednotkách FSH. 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Určeno pouze na několik injekcí. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní podání. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Roztok v předplněné injekční stříkačce má být použit pouze k rozpuštění. Rozpuštěný obsah injekční lahvičky má být použit pouze pro jednoho pacienta. 8. POUŽITELNOST
EXP
102
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Před rozpuštěním neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Po rozpuštění neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním vnitřním obalu. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Po 28 dnech nespotřebovaný roztok znehodnoťte. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nizozemsko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/95/001/032 1 injekční lahvička prášku pro injekční roztok. 1 předplněná injekční stříkačka s rozpouštědlem. 4 jednorázové injekční stříkačky k aplikaci stupňované v jednotkách FSH. 13. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.: č.š. rozpouštědla: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
gonal-f 300 iu 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
103
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: {číslo} SN: {číslo} NN: {číslo}
104
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
GONAL-F 300 IU/0,50 ML (22 MIKROGRAMŮ/0,50 ML), OZNAČENÍ INJEKČNÍ LAHVIČKY
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
GONAL-f 300 IU/0,50 ml, prášek pro injekční roztok Follitropinum alfa s.c. 2. ZPŮSOB PODÁNÍ
3. POUŽITELNOST
EXP 4. DATUM REKONSTITUCE
Datum: 5. ČÍSLO ŠARŽE
Lot 6. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
450 IU (33 μg)/injekční lahvička 7. JINÉ
105
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
OZNAČENÍ PŘEDPLNĚNÉ INJEKČNÍ STŘÍKAČKY S ROZPOUŠTĚDLEM
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Rozpouštědlo pro použití s přípravkem GONAL-f 300 IU/0,50 ml Voda na injekci, 0,9 % benzylalkohol 2. ZPŮSOB PODÁNÍ
3. POUŽITELNOST
EXP 4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
0,75 ml v předplněné injekční stříkačce 6. JINÉ
106
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA S 1 PŘEDPLNĚNÝM PEREM
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
GONAL-f 300 IU/0,5 ml (22 mikrogramů/0,5 ml), injekční roztok v předplněném peru Follitropinum alfa 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedno předplněné vícedávkové pero obsahuje 300 IU folitropinu alfa, odpovídá 22 mikrogramům na 0,5 ml. Folitropin alfa, 600 IU/ml (odpovídá 44 mikrogramům/ml) 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: poloxamer 188, sacharóza, methionin, monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného, metakresol, kyselina fosforečná 85 %, hydroxid sodný, voda na injekci. 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Injekční roztok v předplněném peru. 1 vícedávkové předplněné pero 8 injekčních jehel 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní podání. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
107
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Během doby použitelnosti může být léčivý přípravek uchováván při teplotě do 25 °C po dobu až 3 měsíců bez chlazení a poté musí být zlikvidován. Po otevření může být léčivý přípravek uchováván po dobu maximálně 28 dnů při teplotě do 25 °C. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nizozemsko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/95/001/033 Injekční roztok v předplněném peru. 8 jehel. 13. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
gonal-f 300 iu/0,5 ml 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
108
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: {číslo} SN: {číslo} NN: {číslo}
109
ÚDAJE NA PŘEDPLNĚNÉM PERU
GONAL-f 300 IU/0,5 ml Bude přidána nálepka, aby si pacient mohl zaznamenat den prvního použití.
110
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
GONAL-f 300 IU/0,5 ML (22 MIKROGRAMŮ/0,5 ML) PŘEDPLNĚNÉ PERO, OZNAČENÍ PERA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
GONAL-f 300 IU/0,5 ml (22 mikrogramů/0,5 ml), injekční roztok v předplněném peru Follitropinum alfa. s.c. 2. ZPŮSOB PODÁNÍ
3. POUŽITELNOST
EXP Doba použitelnosti po prvním podání: 28 dní 4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
300 IU/0,5 ml 6. JINÉ
111
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA S 1 PŘEDPLNĚNÝM PEREM
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
GONAL-f 450 IU/0,75 ml (33 mikrogramů/0,75 ml), injekční roztok v předplněném peru Follitropinum alfa 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedno předplněné vícedávkové pero obsahuje 450 IU folitropinu alfa, odpovídá 33 mikrogramům na 0,75 ml. Folitropin alfa, 600 IU/ml (odpovídá 44 mikrogramům/ml) 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: poloxamer 188, sacharóza, methionin, monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného, metakresol, kyselina fosforečná 85 %, hydroxid sodný, voda na injekci. 4. LÉKOVÁ FORMA A oBsah BALENÍ
Injekční roztok v předplněném peru. 1 vícedávkové předplněné pero 12 injekčních jehel 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím se přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní podání. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
112
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Během doby použitelnosti může být léčivý přípravek uchováván při teplotě do 25 °C po dobu až 3 měsíců bez chlazení a poté musí být zlikvidován. Po otevření může být léčivý přípravek uchováván po dobu maximálně 28 dnů při teplotě do 25 °C. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nizozemsko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/95/001/034 injekční roztok v předplněném peru. 12 jehel. 13. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
gonal-f 450 iu/0,75 ml 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
113
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: {číslo} SN: {číslo} NN: {číslo}
114
ÚDAJE NA PŘEDPLNĚNÉM PERU
GONAL-f 450 IU/0,75 ml Bude přidána nálepka, aby si pacient mohl zaznamenat den prvního použití.
115
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
GONAL-f 450 IU/0,75 ML (33 MIKROGRAMŮ/0,75 ML) PŘEDPLNĚNÉ PERO, OZNAČENÍ PERA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU a CESTA/CESTY PODÁNÍ
GONAL-f 450 IU/0,75 ml (33 mikrogramů/0,75 ml), injekční roztok v předplněném peru Folitropinum alfa. s.c. 2. ZPŮSOB PODÁNÍ
3. POUŽITELNOST
EXP Doba použitelnosti po prvním podání: 28 dní 4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK
450 IU/0,75 ml 6. JINÉ
116
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA S 1 PŘEDPLNĚNÝM PEREM
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
GONAL-f 900 IU/1,5 ml (66 mikrogramů/1,5 ml), injekční roztok v předplněném peru Follitropinum alfa 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedno předplněné vícedávkové pero obsahuje 900 IU folitropinu alfa, odpovídá 66 mikrogramům na 1,5 ml. Folitropin alfa, 600 IU/ml (odpovídá 44 mikrogramům/ml) 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: poloxamer 188, sacharóza, methionin, monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného, metakresol, kyselina fosforečná 85 %, hydroxid sodný, voda na injekci. 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Injekční roztok v předplněném peru. 1 vícedávkové předplněné pero 20 injekčních jehel 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím se přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní podání. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
117
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Během doby použitelnosti může být léčivý přípravek uchováván při teplotě do 25 °C po dobu až 3 měsíců bez chlazení a poté musí být zlikvidován. Po otevření může být přípravek uchováván po dobu maximálně 28 dnů při teplotě do 25 °C. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nizozemsko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/95/001/035 injekční roztok v předplněném peru. 20 jehel. 13. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
gonal-f 900 iu/1,5 ml 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
118
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: {číslo} SN: {číslo} NN: {číslo}
119
ÚDAJE NA PŘEDPLNĚNÉM PERU
GONAL-f 900 IU/1,5 ml Bude přidána nálepka, aby si pacient mohl zaznamenat den prvního použití.
120
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
GONAL-f 900 IU/1,5 ML (66 MIKROGRAMŮ/1,5 ML) PŘEDPLNĚNÉ PERO,OZNAČENÍ PERA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU a CESTA/CESTY PODÁNÍ
GONAL-f 900 IU/1,5 ml (66 mikrogramů/1,5 ml), injekční roztok v předplněném peru Follitropinum alfa. s.c. 2. ZPŮSOB PODÁNÍ
3. POUŽITELNOST
EXP Doba použitelnosti po prvním podání: 28 dní 4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
900 IU/1,5 ml 6. JINÉ
121
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
122
Příbalová informace: informace pro uživatele
GONAL-f 75 IU (5,5 mikrogramů), prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok
Follitropinum alfa Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Co je přípravek GONAL-f?
GONAL-f obsahuje lék s názvem folitropin alfa. Folitropin alfa je jedním z typů tzv. hormonů stimulujících folikuly (FSH), které patří do skupiny hormonů nazývaných gonadotropiny. Gonadotropiny se podílejí na rozmnožování a plodnosti. K čemu se přípravek GONAL-f používá
U dospělých žen
se GONAL-f používá:
se GONAL-f používá:
Před zahájením léčby by měla být vyšetřena neplodnost Vaše a Vašeho partnera lékařem se zkušenostmi s léčbou neplodnosti.
123
Neužívejte přípravek GONAL-f
Porfýrie Pokud trpíte porfýrií (neschopnost rozkládat porfyriny, onemocnění, které se může přenášet z rodičů na děti) nebo se porfýrie vyskytuje ve Vaší rodině, měl/a byste o tom informovat lékaře, než s léčbou začnete. Lékaře informujte ihned, jestliže:
124
Potrat Při podstupování asistované reprodukce nebo stimulace vaječníků, aby produkovaly vajíčka, je pravděpodobnost ztráty těhotenství (potratu) vyšší než u průměrných žen. Problémy se srážlivostí krve (tromboembolické příhody) Jestliže jste někdy v minulosti nebo nedávno trpěla krevními sraženinami v nohou nebo plicích nebo jste prodělala srdeční infarkt či mozkovou cévní příhodu, případně těmito onemocněními trpěl někdo z Vaší rodiny, může být riziko, že se u Vás takové problémy během léčby přípravkem GONAL-f projeví nebo zhorší, vyšší. Muži se zvýšenou hladinou FSH v krvi U mužů může být zvýšená hladina FSH v krvi známkou poškození varlat. V takových případech obvykle není GONAL-f účinný. Rozhodne-li se u Vás lékař léčbu přípravkem GONAL-f vyzkoušet, může Vás v rámci sledování léčby požádat o poskytnutí semene na testy 4 až 6 měsíců po zahájení léčby. Děti GONAL-f není indikován pro použití u dětí. Další léčivé přípravky a přípravek GONAL-f
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.
Pokud jste těhotná nebo kojíte, přípravek GONAL-f neužívejte. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Neočekává se, že by tento léčivý přípravek měl nějaký vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Přípravek GONAL-f obsahuje sodík
Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. je v podstatě „bez sodíku“. 3. Jak se přípravek GONAL-f používá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Užívání tohoto léčivého přípravku
125
O tom, kolik léčivých přípravků a jak často budete používat, rozhodne Váš lékař. Níže popisované dávky jsou uváděny v mezinárodních jednotkách (IU) a v mililitrech (ml). Ženy
Jestliže neovulujete a máte nepravidelnou menstruaci, případně nemenstruujete vůbec
126
Bude-li odpověď Vašeho organismu naopak příliš silná, bude léčba ukončena a injekci hCG nedostanete (viz bod 2, syndrom OHSS). V dalším cyklu Vám bude lékař podávat nižší dávku přípravku GONAL-f než předtím. Je-li třeba, aby Vaše tělo vytvořilo několik vajíček k odběru před zákrokem asistované reprodukce
Účinek předávkování přípravkem GONAL-f není znám, lze však očekávat syndrom hyperstimulace ovarií (Ovarian Hyper-Stimulation Syndrome , OHSS), který je popsán v bodě 4. K syndromu OHSS však může dojít jen po současném podání hCG (viz bod 2, syndrom OHSS). Jestliže jste zapomněl(a) použít přípravek GONAL-f
Jestliže si přípravek GONAL-f zapomenete vzít, nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Jakmile to zjistíte, poraďte se se svým lékařem. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Závažné nežádoucí účinky u žen
127
léčbu příliš a vytvořily se velké vaječníkové cysty (viz též bod 2 „Syndrom ovariální hyperstimulace“). Takový nežádoucí účinek je častý (může se vyskytnout až u 1 z 10 osob).
Další nežádoucí účinky u žen
Velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 osob):
Velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 osob):
128
Velmi vzácné (mohou se vyskytnout až u 1 z 10 000 osob):
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku. 5. Jak přípravek GONAL-f uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na injekční lahvičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Nepoužívejte GONAL-f, pokud si všimnete viditelných známek snížení jakosti, obsahuje-li roztok nějaké částečky nebo není-li čirý. Přípravek musí být po přípravě použit okamžitě. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. GONAL-f nesmí být podáván v jedné injekci s jinými léčivy kromě lutropinu alfa. Studie prokázaly, že tato dvě léčiva mohou být smísena a podána současně aniž by byl kterýkoli z těchto přípravků nepříznivě ovlivněn. 6. Obsah balení a další informace
Co přípravek GONAL-f obsahuje
129
Merck Europe B.V., Gustav Mahlerplein 102, 1082 MA Amsterdam, Nizozemsko Výrobce
Merck Serono S.p.A., Via delle Magnolie 15, I-70026 Modugno (Bari), Itálie. Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien
MERCK NV/SA Tél/Tel: +32-2-686 07 11 Lietuva
Merck Serono UAB Tel: +370 37320603 България
„Мерк България“ ЕАД Teл.: +359 24461 111 Luxembourg/Luxemburg
MERCK NV/SA, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32-2-686 07 11 Česká republika
Merck spol.s.r.o Tel. +420 272084211 Magyarország
Merck Kft. Tel: +36-1-463-8100 Danmark
Merck A/S Tlf: +45 35253550 Malta
Vivian Corporation Ltd Tel: +356-22-588600 Deutschland
Merck Serono GmbH Tel: +49-6151-6285-0 Nederland
Merck BV Tel: +31-20-6582800 Eesti
Merck Serono OÜ Tel: +372 682 5882 Norge
Merck Serono Norge Tlf: +47 67 90 35 90 Ελλάδα
Merck A.E. T: +30-210-61 65 100 Österreich
Merck GesmbH. Tel: +43 1 57600-0 España
Merck S.L. Línea de Información: 900 102 964 Tel: +34-91-745 44 00 Polska
Merck Sp. z o.o. Tel.: +48 22 53 59 700 France
Merck Serono s.a.s. Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert : 0 800 888 024 Portugal
Merck, s.a. Tel: +351-21-361 35 00 Hrvatska
Merck d.o.o, Tel: +385 1 4864 111 România
Merck România SRL Tel: +40 21 319 88 50
130
Íreland
Merck Serono Ltd, United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200 Slovenija
MERCK d.o.o. Tel: +386 1 560 3 800 Ísland
Icepharma hf Tel: + 354 540 8000 Slovenská republika
Merck spol. s r.o. Tel: + 421 2 49 267 111 Italia
Merck Serono S.p.A. Tel: +39-06-70 38 41 Suomi/Finland
Merck Oy Puh/Tel: +358-9-8678 700 Κύπρος
Χρ. Γ. Παπαλοϊζου Λτδ Τηλ.: +357 22490305 Sverige
Merck AB Tel: +46-8-562 445 00 Latvija
Merck Serono SIA Tel: +371 67152500 United Kingdom
Merck Serono Ltd Tel: +44-20 8818 7200 Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM.RRRR}.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
131
JAK PŘÍPRAVEK GONAL-f PRÁŠEK A ROZPOUŠTĚDLO PŘIPRAVIT A POUŽÍVAT
132
4. Příprava injekční stříkačky k podání injekce
Vyhoďte všechny použité pomůcky: Jakmile dokončíte injekci, okamžitě vyhoďte všechny jehly a prázdné injekční lahvičky na bezpečné místo, nejlépe do zásobníku na ostré předměty. Případný nespotřebovaný roztok musí být zlikvidován.
133
Příbalová informace: informace pro uživatele
GONAL-f 75 IU (5,5 mikrogramů), prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok
Follitropinum alfa Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Co je přípravek GONAL-f?
GONAL-f obsahuje lék s názvem folitropin alfa. Folitropin alfa je jedním z typů tzv. hormonů stimulujících folikuly (FSH), které patří do skupiny hormonů nazývaných gonadotropiny. Gonadotropiny se podílejí na rozmnožování a plodnosti. K čemu se přípravek GONAL-f používá
U dospělých žen
se GONAL-f používá:
se GONAL-f používá:
Před zahájením léčby by měla být vyšetřena neplodnost Vaše a Vašeho partnera lékařem se zkušenostmi s léčbou neplodnosti.
134
Neužívejte přípravek GONAL-f
Porfýrie Pokud trpíte porfýrií (neschopnost rozkládat porfyriny, onemocnění, které se může přenášet z rodičů na děti) nebo se porfýrie vyskytuje ve Vaší rodině, měl/a byste o tom informovat lékaře, než s léčbou začnete. Lékaře informujte ihned, jestliže:
135
Potrat Při podstupování asistované reprodukce nebo stimulace vaječníků, aby produkovaly vajíčka, je pravděpodobnost ztráty těhotenství (potratu) vyšší než u průměrných žen. Problémy se srážlivostí krve (tromboembolické příhody) Jestliže jste někdy v minulosti nebo nedávno trpěla krevními sraženinami v nohou nebo plicích nebo jste prodělala srdeční infarkt či mozkovou cévní příhodu, případně těmito onemocněními trpěl někdo z Vaší rodiny, může být riziko, že se u Vás takové problémy během léčby přípravkem GONAL-f projeví nebo zhorší, vyšší. Muži se zvýšenou hladinou FSH v krvi U mužů může být zvýšená hladina FSH v krvi známkou poškození varlat. V takových případech obvykle není GONAL-f účinný. Rozhodne-li se u Vás lékař léčbu přípravkem GONAL-f vyzkoušet, může Vás v rámci sledování léčby požádat o poskytnutí semene na testy 4 až 6 měsíců po zahájení léčby. Děti GONAL-f není indikován pro použití u dětí. Další léčivé přípravky a přípravek GONAL-f
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.
Pokud jste těhotná nebo kojíte, přípravek GONAL-f neužívejte. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Neočekává se, že by tento léčivý přípravek měl nějaký vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Přípravek GONAL-f obsahuje sodík
Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. je v podstatě „bez sodíku“. 3. Jak se přípravek GONAL-f používá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Užívání tohoto léčivého přípravku
136
O tom, kolik léčivých přípravků a jak často budete používat, rozhodne Váš lékař. Níže popisované dávky jsou uváděny v mezinárodních jednotkách (IU) a v mililitrech (ml). Ženy
Jestliže neovulujete a máte nepravidelnou menstruaci, případně nemenstruujete vůbec
137
Bude-li odpověď Vašeho organismu naopak příliš silná, bude léčba ukončena a injekci hCG nedostanete (viz bod 2, syndrom OHSS). V dalším cyklu Vám bude lékař podávat nižší dávku přípravku GONAL-f než předtím. Je-li třeba, aby Vaše tělo vytvořilo několik vajíček k odběru před zákrokem asistované reprodukce
Účinek předávkování přípravkem GONAL-f není znám, lze však očekávat syndrom hyperstimulace ovarií (Ovarian Hyper-Stimulation Syndrome , OHSS), který je popsán v bodě 4. K syndromu OHSS však může dojít jen po současném podání hCG (viz bod 2, syndrom OHSS). Jestliže jste zapomněl(a) použít přípravek GONAL-f
Jestliže si přípravek GONAL-f zapomenete vzít, nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Jakmile to zjistíte, poraďte se se svým lékařem. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Závažné nežádoucí účinky u žen
138
léčbu příliš a vytvořily se velké vaječníkové cysty (viz též bod 2 „Syndrom ovariální hyperstimulace“). Takový nežádoucí účinek je častý (může se vyskytnout až u 1 z 10 osob).
Další nežádoucí účinky u žen
Velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 osob):
Velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 osob):
139
Velmi vzácné (mohou se vyskytnout až u 1 z 10 000 osob):
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku. 5. Jak přípravek GONAL-f uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na injekční lahvičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Nepoužívejte GONAL-f, pokud si všimnete viditelných známek snížení jakosti, obsahuje-li roztok nějaké částečky nebo není-li čirý. Přípravek musí být po přípravě použit okamžitě. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. GONAL-f nesmí být podáván v jedné injekci s jinými léčivy kromě lutropinu alfa. Studie prokázaly, že tato dvě léčiva mohou být smísena a podána současně aniž by byl kterýkoli z těchto přípravků nepříznivě ovlivněn. 6. Obsah balení a další informace
Co přípravek GONAL-f obsahuje
140
Merck Europe B.V., Gustav Mahlerplein 102, 1082 MA Amsterdam, Nizozemsko Výrobce
Merck Serono S.p.A., Via delle Magnolie 15, I-70026 Modugno (Bari), Itálie. Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien
MERCK NV/SA Tél/Tel: +32-2-686 07 11 Lietuva
Merck Serono UAB Tel: +370 37320603 България
„Мерк България“ ЕАД Teл.: +359 24461 111 Luxembourg/Luxemburg
MERCK NV/SA, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32-2-686 07 11 Česká republika
Merck spol.s.r.o Tel. +420 272084211 Magyarország
Merck Kft. Tel: +36-1-463-8100 Danmark
Merck A/S Tlf: +45 35253550 Malta
Vivian Corporation Ltd Tel: +356-22-588600 Deutschland
Merck Serono GmbH Tel: +49-6151-6285-0 Nederland
Merck BV Tel: +31-20-6582800 Eesti
Merck Serono OÜ Tel: +372 682 5882 Norge
Merck Serono Norge Tlf: +47 67 90 35 90 Ελλάδα
Merck A.E. T: +30-210-61 65 100 Österreich
Merck GesmbH. Tel: +43 1 57600-0 España
Merck S.L. Línea de Información: 900 102 964 Tel: +34-91-745 44 00 Polska
Merck Sp. z o.o. Tel.: +48 22 53 59 700 France
Merck Serono s.a.s. Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert : 0 800 888 024 Portugal
Merck, s.a. Tel: +351-21-361 35 00 Hrvatska
Merck d.o.o, Tel: +385 1 4864 111 România
Merck România SRL Tel: +40 21 319 88 50
141
Íreland
Merck Serono Ltd, United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200 Slovenija
MERCK d.o.o. Tel: +386 1 560 3 800 Ísland
Icepharma hf Tel: + 354 540 8000 Slovenská republika
Merck spol. s r.o. Tel: + 421 2 49 267 111 Italia
Merck Serono S.p.A. Tel: +39-06-70 38 41 Suomi/Finland
Merck Oy Puh/Tel: +358-9-8678 700 Κύπρος
Χρ. Γ. Παπαλοϊζου Λτδ Τηλ.: +357 22490305 Sverige
Merck AB Tel: +46-8-562 445 00 Latvija
Merck Serono SIA Tel: +371 67152500 United Kingdom
Merck Serono Ltd Tel: +44-20 8818 7200 Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM.RRRR}.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
142
JAK PŘÍPRAVEK GONAL-f PRÁŠEK A ROZPOUŠTĚDLO PŘIPRAVIT A POUŽÍVAT
:
143
4. Příprava injekční stříkačky k podání injekce
Vyhoďte všechny použité pomůcky: Jakmile dokončíte injekci, okamžitě vyhoďte všechny jehly a prázdné injekční lahvičky na bezpečné místo, nejlépe do zásobníku na ostré předměty. Případný nespotřebovaný roztok musí být zlikvidován.
144
Příbalová informace: informace pro uživatele
GONAL-f 1050 IU/1,75 ml (77 mikrogramů/1,75 ml), prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok
Follitropinum alfa Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Co je přípravek GONAL-f?
GONAL-f obsahuje lék s názvem folitropin alfa. Folitropin alfa je jedním z typů tzv. hormonů stimulujících folikuly (FSH), které patří do skupiny hormonů nazývaných gonadotropiny. Gonadotropiny se podílejí na rozmnožování a plodnosti. K čemu se přípravek GONAL-f používá
U dospělých žen
se GONAL-f používá:
se GONAL-f používá:
Před zahájením léčby by měla být vyšetřena neplodnost Vaše a Vašeho partnera lékařem se zkušenostmi s léčbou neplodnosti.
145
Neužívejte přípravek GONAL-f
Porfýrie Pokud trpíte porfýrií (neschopnost rozkládat porfyriny, onemocnění, které se může přenášet z rodičů na děti) nebo se porfýrie vyskytuje ve Vaší rodině, měl/a byste o tom informovat lékaře, než s léčbou začnete. Lékaře informujte ihned, jestliže:
146
Potrat Při podstupování asistované reprodukce nebo stimulace vaječníků, aby produkovaly vajíčka, je pravděpodobnost ztráty těhotenství (potratu) vyšší než u průměrných žen. Problémy se srážlivostí krve (tromboembolické příhody) Jestliže jste někdy v minulosti nebo nedávno trpěla krevními sraženinami v nohou nebo plicích nebo jste prodělala srdeční infarkt či mozkovou cévní příhodu, případně těmito onemocněními trpěl někdo z Vaší rodiny, může být riziko, že se u Vás takové problémy během léčby přípravkem GONAL-f projeví nebo zhorší, vyšší. Muži se zvýšenou hladinou FSH v krvi U mužů může být zvýšená hladina FSH v krvi známkou poškození varlat. V takových případech obvykle není GONAL-f účinný. Rozhodne-li se u Vás lékař léčbu přípravkem GONAL-f vyzkoušet, může Vás v rámci sledování léčby požádat o poskytnutí semene na testy 4 až 6 měsíců po zahájení léčby. Děti GONAL-f není indikován pro použití u dětí. Další léčivé přípravky a přípravek GONAL-f
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.
Pokud jste těhotná nebo kojíte, přípravek GONAL-f neužívejte. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Neočekává se, že by tento léčivý přípravek měl nějaký vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Přípravek GONAL-f obsahuje sodík
Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. je v podstatě „bez sodíku“. 3. Jak se přípravek GONAL-f používá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Užívání tohoto léčivého přípravku
147
O tom, kolik léčivých přípravků a jak často budete používat, rozhodne Váš lékař. Níže popisované dávky jsou uváděny v mezinárodních jednotkách (IU) a v mililitrech (ml). Ženy
Jestliže neovulujete a máte nepravidelnou menstruaci, případně nemenstruujete vůbec
148
Bude-li odpověď Vašeho organismu naopak příliš silná, bude léčba ukončena a injekci hCG nedostanete (viz bod 2, syndrom OHSS). V dalším cyklu Vám bude lékař podávat nižší dávku přípravku GONAL-f než předtím. Je-li třeba, aby Vaše tělo vytvořilo několik vajíček k odběru před zákrokem asistované reprodukce
Účinek předávkování přípravkem GONAL-f není znám, lze však očekávat syndrom hyperstimulace ovarií (Ovarian Hyper-Stimulation Syndrome , OHSS), který je popsán v bodě 4. K syndromu OHSS však může dojít jen po současném podání hCG (viz bod 2, syndrom OHSS). Jestliže jste zapomněl(a) použít přípravek GONAL-f
Jestliže si přípravek GONAL-f zapomenete vzít, nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Jakmile to zjistíte, poraďte se se svým lékařem. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Závažné nežádoucí účinky u žen
149
léčbu příliš a vytvořily se velké vaječníkové cysty (viz též bod 2 „Syndrom ovariální hyperstimulace“). Takový nežádoucí účinek je častý (může se vyskytnout až u 1 z 10 osob).
Další nežádoucí účinky u žen
Velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 osob):
Velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 osob):
150
Velmi vzácné (mohou se vyskytnout až u 1 z 10 000 osob):
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku. 5. Jak přípravek GONAL-f uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na injekční lahvičce nebo krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Před rozpuštěním neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Nepoužívejte GONAL-f, pokud si všimnete viditelných známek snížení jakosti, obsahuje-li roztok nějaké částečky nebo není-li čirý. Jakmile je roztok připraven, můžete ho uchovávat po dobu maximálně 28 dnů.
Co přípravek GONAL-f obsahuje
151
Jak přípravek GONAL-f vypadá a co obsahuje toto balení
Merck Europe B.V., Gustav Mahlerplein 102, 1082 MA Amsterdam, Nizozemsko Výrobce
Merck Serono S.p.A., Via delle Magnolie 15, I-70026 Modugno (Bari), Itálie. Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien
MERCK NV/SA Tél/Tel: +32-2-686 07 11 Lietuva
Merck Serono UAB Tel: +370 37320603 България
„Мерк България“ ЕАД Teл.: +359 24461 111 Luxembourg/Luxemburg
MERCK NV/SA, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32-2-686 07 11 Česká republika
Merck spol.s.r.o Tel. +420 272084211 Magyarország
Merck Kft. Tel: +36-1-463-8100 Danmark
Merck A/S Tlf: +45 35253550 Malta
Vivian Corporation Ltd Tel: +356-22-588600 Deutschland
Merck Serono GmbH Tel: +49-6151-6285-0 Nederland
Merck BV Tel: +31-20-6582800 Eesti
Merck Serono OÜ Tel: +372 682 5882 Norge
Merck Serono Norge Tlf: +47 67 90 35 90 Ελλάδα
Merck A.E. T: +30-210-61 65 100 Österreich
Merck GesmbH. Tel: +43 1 57600-0 España
Merck S.L. Línea de Información: 900 102 964 Tel: +34-91-745 44 00 Polska
Merck Sp. z o.o. Tel.: +48 22 53 59 700
152
France
Merck Serono s.a.s. Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert : 0 800 888 024 Portugal
Merck, s.a. Tel: +351-21-361 35 00 Hrvatska
Merck d.o.o, Tel: +385 1 4864 111 România
Merck România SRL Tel: +40 21 319 88 50 Íreland
Merck Serono Ltd, United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200 Slovenija
MERCK d.o.o. Tel: +386 1 560 3 800 Ísland
Icepharma hf Tel: + 354 540 8000 Slovenská republika
Merck spol. s r.o. Tel: + 421 2 49 267 111 Italia
Merck Serono S.p.A. Tel: +39-06-70 38 41 Suomi/Finland
Merck Oy Puh/Tel: +358-9-8678 700 Κύπρος
Χρ. Γ. Παπαλοϊζου Λτδ Τηλ.: +357 22490305 Sverige
Merck AB Tel: +46-8-562 445 00 Latvija
Merck Serono SIA Tel: +371 67152500 United Kingdom
Merck Serono Ltd Tel: +44-20 8818 7200 Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM.RRRR}.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
153
JAK PŘÍPRAVEK GONAL-f PRÁŠEK A ROZPOUŠTĚDLO PŘIPRAVIT A POUŽÍVAT
.
:
154
155
Příbalová informace: informace pro uživatele
GONAL-f 450 IU/0,75 ml (33 mikrogramů/0,75 ml), prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok
Follitropinum alfa Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Co je přípravek GONAL-f?
GONAL-f obsahuje lék s názvem folitropin alfa. Folitropin alfa je jedním z typů tzv. hormonů stimulujících folikuly (FSH), které patří do skupiny hormonů nazývaných gonadotropiny. Gonadotropiny se podílejí na rozmnožování a plodnosti. K čemu se přípravek GONAL-f používá
U dospělých žen
se GONAL-f používá:
se GONAL-f používá:
Před zahájením léčby by měla být vyšetřena neplodnost Vaše a Vašeho partnera lékařem se zkušenostmi s léčbou neplodnosti.
156
Neužívejte přípravek GONAL-f
Porfýrie Pokud trpíte porfýrií (neschopnost rozkládat porfyriny, onemocnění, které se může přenášet z rodičů na děti) nebo se porfýrie vyskytuje ve Vaší rodině, měl/a byste o tom informovat lékaře, než s léčbou začnete. Lékaře informujte ihned, jestliže:
157
Potrat Při podstupování asistované reprodukce nebo stimulace vaječníků, aby produkovaly vajíčka, je pravděpodobnost ztráty těhotenství (potratu) vyšší než u průměrných žen. Problémy se srážlivostí krve (tromboembolické příhody) Jestliže jste někdy v minulosti nebo nedávno trpěla krevními sraženinami v nohou nebo plicích nebo jste prodělala srdeční infarkt či mozkovou cévní příhodu, případně těmito onemocněními trpěl někdo z Vaší rodiny, může být riziko, že se u Vás takové problémy během léčby přípravkem GONAL-f projeví nebo zhorší, vyšší. Muži se zvýšenou hladinou FSH v krvi U mužů může být zvýšená hladina FSH v krvi známkou poškození varlat. V takových případech obvykle není GONAL-f účinný. Rozhodne-li se u Vás lékař léčbu přípravkem GONAL-f vyzkoušet, může Vás v rámci sledování léčby požádat o poskytnutí semene na testy 4 až 6 měsíců po zahájení léčby. Děti GONAL-f není indikován pro použití u dětí. Další léčivé přípravky a přípravek GONAL-f
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.
Pokud jste těhotná nebo kojíte, přípravek GONAL-f neužívejte. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Neočekává se, že by tento léčivý přípravek měl nějaký vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Přípravek GONAL-f obsahuje sodík
Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. je v podstatě „bez sodíku“. 3. Jak se přípravek GONAL-f používá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Užívání tohoto léčivého přípravku
158
O tom, kolik léčivých přípravků a jak často budete používat, rozhodne Váš lékař. Níže popisované dávky jsou uváděny v mezinárodních jednotkách (IU) a v mililitrech (ml). Ženy
Jestliže neovulujete a máte nepravidelnou menstruaci, případně nemenstruujete vůbec
159
Bude-li odpověď Vašeho organismu naopak příliš silná, bude léčba ukončena a injekci hCG nedostanete (viz bod 2, syndrom OHSS). V dalším cyklu Vám bude lékař podávat nižší dávku přípravku GONAL-f než předtím. Je-li třeba, aby Vaše tělo vytvořilo několik vajíček k odběru před zákrokem asistované reprodukce
Účinek předávkování přípravkem GONAL-f není znám, lze však očekávat syndrom hyperstimulace ovarií (Ovarian Hyper-Stimulation Syndrome , OHSS), který je popsán v bodě 4. K syndromu OHSS však může dojít jen po současném podání hCG (viz bod 2, syndrom OHSS). Jestliže jste zapomněl(a) použít přípravek GONAL-f
Jestliže si přípravek GONAL-f zapomenete vzít, nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Jakmile to zjistíte, poraďte se se svým lékařem. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Závažné nežádoucí účinky u žen
160
léčbu příliš a vytvořily se velké vaječníkové cysty (viz též bod 2 „Syndrom ovariální hyperstimulace“). Takový nežádoucí účinek je častý (může se vyskytnout až u 1 z 10 osob).
Další nežádoucí účinky u žen
Velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 osob):
Velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 osob):
161
Velmi vzácné (mohou se vyskytnout až u 1 z 10 000 osob):
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku. 5. Jak přípravek GONAL-f uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na injekční lahvičce nebo krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Před rozpuštěním neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Nepoužívejte GONAL-f, pokud si všimnete viditelných známek snížení jakosti, obsahuje-li roztok nějaké částečky nebo není-li čirý. Jakmile je roztok připraven, můžete ho uchovávat po dobu maximálně 28 dnů.
Co přípravek GONAL-f obsahuje
162
Jak přípravek GONAL-f vypadá a co obsahuje toto balení
Merck Europe B.V., Gustav Mahlerplein 102, 1082 MA Amsterdam, Nizozemsko Výrobce
Merck Serono S.p.A., Via delle Magnolie 15, I-70026 Modugno (Bari), Itálie. Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien
MERCK NV/SA Tél/Tel: +32-2-686 07 11 Lietuva
Merck Serono UAB Tel: +370 37320603 България
„Мерк България“ ЕАД Teл.: +359 24461 111 Luxembourg/Luxemburg
MERCK NV/SA, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32-2-686 07 11 Česká republika
Merck spol.s.r.o Tel. +420 272084211 Magyarország
Merck Kft. Tel: +36-1-463-8100 Danmark
Merck A/S Tlf: +45 35253550 Malta
Vivian Corporation Ltd Tel: +356-22-588600 Deutschland
Merck Serono GmbH Tel: +49-6151-6285-0 Nederland
Merck BV Tel: +31-20-6582800 Eesti
Merck Serono OÜ Tel: +372 682 5882 Norge
Merck Serono Norge Tlf: +47 67 90 35 90 Ελλάδα
Merck A.E. T: +30-210-61 65 100 Österreich
Merck GesmbH. Tel: +43 1 57600-0 España
Merck S.L. Línea de Información: 900 102 964 Tel: +34-91-745 44 00 Polska
Merck Sp. z o.o. Tel.: +48 22 53 59 700
163
France
Merck Serono s.a.s. Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert : 0 800 888 024 Portugal
Merck, s.a. Tel: +351-21-361 35 00 Hrvatska
Merck d.o.o, Tel: +385 1 4864 111 România
Merck România SRL Tel: +40 21 319 88 50 Íreland
Merck Serono Ltd, United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200 Slovenija
MERCK d.o.o. Tel: +386 1 560 3 800 Ísland
Icepharma hf Tel: + 354 540 8000 Slovenská republika
Merck spol. s r.o. Tel: + 421 2 49 267 111 Italia
Merck Serono S.p.A. Tel: +39-06-70 38 41 Suomi/Finland
Merck Oy Puh/Tel: +358-9-8678 700 Κύπρος
Χρ. Γ. Παπαλοϊζου Λτδ Τηλ.: +357 22490305 Sverige
Merck AB Tel: +46-8-562 445 00 Latvija
Merck Serono SIA Tel: +371 67152500 United Kingdom
Merck Serono Ltd Tel: +44-20 8818 7200 Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM.RRRR}.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
164
JAK PŘÍPRAVEK GONAL-f PRÁŠEK A ROZPOUŠTĚDLO PŘIPRAVIT A POUŽÍVAT
.
:
165
166
Příbalová informace: informace pro uživatele
GONAL-f 300 IU/0,50 ml (22 mikrogramů/0,50 ml), prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok
Follitropinum alfa Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Co je přípravek GONAL-f?
GONAL-f obsahuje lék s názvem folitropin alfa. Folitropin alfa je jedním z typů tzv. hormonů stimulujících folikuly (FSH), které patří do skupiny hormonů nazývaných gonadotropiny. Gonadotropiny se podílejí na rozmnožování a plodnosti. K čemu se přípravek GONAL-f používá
U dospělých žen
se GONAL-f používá:
se GONAL-f používá:
Před zahájením léčby by měla být vyšetřena neplodnost Vaše a Vašeho partnera lékařem se zkušenostmi s léčbou neplodnosti.
167
Neužívejte přípravek GONAL-f
Porfýrie Pokud trpíte porfýrií (neschopnost rozkládat porfyriny, onemocnění, které se může přenášet z rodičů na děti) nebo se porfýrie vyskytuje ve Vaší rodině, měl/a byste o tom informovat lékaře, než s léčbou začnete. Lékaře informujte ihned, jestliže:
168
Potrat Při podstupování asistované reprodukce nebo stimulace vaječníků, aby produkovaly vajíčka, je pravděpodobnost ztráty těhotenství (potratu) vyšší než u průměrných žen. Problémy se srážlivostí krve (tromboembolické příhody) Jestliže jste někdy v minulosti nebo nedávno trpěla krevními sraženinami v nohou nebo plicích nebo jste prodělala srdeční infarkt či mozkovou cévní příhodu, případně těmito onemocněními trpěl někdo z Vaší rodiny, může být riziko, že se u Vás takové problémy během léčby přípravkem GONAL-f projeví nebo zhorší, vyšší. Muži se zvýšenou hladinou FSH v krvi U mužů může být zvýšená hladina FSH v krvi známkou poškození varlat. V takových případech obvykle není GONAL-f účinný. Rozhodne-li se u Vás lékař léčbu přípravkem GONAL-f vyzkoušet, může Vás v rámci sledování léčby požádat o poskytnutí semene na testy 4 až 6 měsíců po zahájení léčby. Děti GONAL-f není indikován pro použití u dětí. Další léčivé přípravky a přípravek GONAL-f
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.
Pokud jste těhotná nebo kojíte, přípravek GONAL-f neužívejte. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Neočekává se, že by tento léčivý přípravek měl nějaký vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Přípravek GONAL-f obsahuje sodík
Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. je v podstatě „bez sodíku“. 3. Jak se přípravek GONAL-f používá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Užívání tohoto léčivého přípravku
169
O tom, kolik léčivých přípravků a jak často budete používat, rozhodne Váš lékař. Níže popisované dávky jsou uváděny v mezinárodních jednotkách (IU) a v mililitrech (ml). Ženy
Jestliže neovulujete a máte nepravidelnou menstruaci, případně nemenstruujete vůbec
170
Bude-li odpověď Vašeho organismu naopak příliš silná, bude léčba ukončena a injekci hCG nedostanete (viz bod 2, syndrom OHSS). V dalším cyklu Vám bude lékař podávat nižší dávku přípravku GONAL-f než předtím. Je-li třeba, aby Vaše tělo vytvořilo několik vajíček k odběru před zákrokem asistované reprodukce
Účinek předávkování přípravkem GONAL-f není znám, lze však očekávat syndrom hyperstimulace ovarií (Ovarian Hyper-Stimulation Syndrome , OHSS), který je popsán v bodě 4. K syndromu OHSS však může dojít jen po současném podání hCG (viz bod 2, syndrom OHSS). Jestliže jste zapomněl(a) použít přípravek GONAL-f
Jestliže si přípravek GONAL-f zapomenete vzít, nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Jakmile to zjistíte, poraďte se se svým lékařem. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Závažné nežádoucí účinky u žen
171
léčbu příliš a vytvořily se velké vaječníkové cysty (viz též bod 2 „Syndrom ovariální hyperstimulace“). Takový nežádoucí účinek je častý (může se vyskytnout až u 1 z 10 osob).
Další nežádoucí účinky u žen
Velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 osob):
Velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 osob):
172
Velmi vzácné (mohou se vyskytnout až u 1 z 10 000 osob):
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku. 5. Jak přípravek GONAL-f uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na injekční lahvičce nebo krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Před rozpuštěním neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Nepoužívejte GONAL-f, pokud si všimnete viditelných známek snížení jakosti, obsahuje-li roztok nějaké částečky nebo není-li čirý. Jakmile je roztok připraven, můžete ho uchovávat po dobu maximálně 28 dnů.
Co přípravek GONAL-f obsahuje
173
Jak přípravek GONAL-f vypadá a co obsahuje toto balení
Merck Europe B.V., Gustav Mahlerplein 102, 1082 MA Amsterdam, Nizozemsko Výrobce
Merck Serono S.p.A., Via delle Magnolie 15, I-70026 Modugno (Bari), Itálie. Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien
MERCK NV/SA Tél/Tel: +32-2-686 07 11 Lietuva
Merck Serono UAB Tel: +370 37320603 България
„Мерк България“ ЕАД Teл.: +359 24461 111 Luxembourg/Luxemburg
MERCK NV/SA, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32-2-686 07 11 Česká republika
Merck spol.s.r.o Tel. +420 272084211 Magyarország
Merck Kft. Tel: +36-1-463-8100 Danmark
Merck A/S Tlf: +45 35253550 Malta
Vivian Corporation Ltd Tel: +356-22-588600 Deutschland
Merck Serono GmbH Tel: +49-6151-6285-0 Nederland
Merck BV Tel: +31-20-6582800 Eesti
Merck Serono OÜ Tel: +372 682 5882 Norge
Merck Serono Norge Tlf: +47 67 90 35 90 Ελλάδα
Merck A.E. T: +30-210-61 65 100 Österreich
Merck GesmbH. Tel: +43 1 57600-0 España
Merck S.L. Línea de Información: 900 102 964 Tel: +34-91-745 44 00 Polska
Merck Sp. z o.o. Tel.: +48 22 53 59 700
174
France
Merck Serono s.a.s. Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert : 0 800 888 024 Portugal
Merck, s.a. Tel: +351-21-361 35 00 Hrvatska
Merck d.o.o, Tel: +385 1 4864 111 România
Merck România SRL Tel: +40 21 319 88 50 Íreland
Merck Serono Ltd, United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200 Slovenija
MERCK d.o.o. Tel: +386 1 560 3 800 Ísland
Icepharma hf Tel: + 354 540 8000 Slovenská republika
Merck spol. s r.o. Tel: + 421 2 49 267 111 Italia
Merck Serono S.p.A. Tel: +39-06-70 38 41 Suomi/Finland
Merck Oy Puh/Tel: +358-9-8678 700 Κύπρος
Χρ. Γ. Παπαλοϊζου Λτδ Τηλ.: +357 22490305 Sverige
Merck AB Tel: +46-8-562 445 00 Latvija
Merck Serono SIA Tel: +371 67152500 United Kingdom
Merck Serono Ltd Tel: +44-20 8818 7200 Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM.RRRR}.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
175
JAK PŘÍPRAVEK GONAL-f PRÁŠEK A ROZPOUŠTĚDLO PŘIPRAVIT A POUŽÍVAT
.
:
176
177
Příbalová informace: informace pro uživatele
GONAL-f 300 IU/0,5 ml (22 mikrogramů/0,5 ml) injekční roztok v předplněném peru
Follitropinum alfa Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používatprotože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Co je přípravek GONAL-f?
GONAL-f obsahuje lék s názvem folitropin alfa. Folitropin alfa je jedním z typů tzv. hormonů stimulujících folikuly (FSH), které patří do skupiny hormonů nazývaných gonadotropiny. Gonadotropiny se podílejí na rozmnožování a plodnosti. K čemu se přípravek GONAL-f používá
U dospělých žen
se GONAL-f používá:
se GONAL-f používá:
Před zahájením léčby by měla být vyšetřena neplodnost Vaše a Vašeho partnera lékařem se zkušenostmi s léčbou neplodnosti.
178
Neužívejte přípravek GONAL-f
Porfýrie Pokud trpíte porfýrií (neschopnost rozkládat porfyriny, onemocnění, které se může přenášet z rodičů na děti) nebo se porfýrie vyskytuje ve Vaší rodině, měl/a byste o tom informovat lékaře, než s léčbou začnete. Lékaře informujte ihned, jestliže:
179
Potrat Při podstupování asistované reprodukce nebo stimulace vaječníků, aby produkovaly vajíčka, je pravděpodobnost ztráty těhotenství (potratu) vyšší než u průměrných žen. Problémy se srážlivostí krve (tromboembolické příhody) Jestliže jste někdy v minulosti nebo nedávno trpěla krevními sraženinami v nohou nebo plicích nebo jste prodělala srdeční infarkt či mozkovou cévní příhodu, případně těmito onemocněními trpěl někdo z Vaší rodiny, může být riziko, že se u Vás takové problémy během léčby přípravkem GONAL-f projeví nebo zhorší, vyšší. Muži se zvýšenou hladinou FSH v krvi U mužů může být zvýšená hladina FSH v krvi známkou poškození varlat. V takových případech obvykle není GONAL-f účinný. Rozhodne-li se u Vás lékař léčbu přípravkem GONAL-f vyzkoušet, může Vás v rámci sledování léčby požádat o poskytnutí semene na testy 4 až 6 měsíců po zahájení léčby. Děti GONAL-f není indikován pro použití u dětí. Další léčivé přípravky a přípravek GONAL-f
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.
Pokud jste těhotná nebo kojíte, přípravek GONAL-f neužívejte. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Neočekává se, že by tento léčivý přípravek měl nějaký vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Přípravek GONAL-f obsahuje sodík
Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. je v podstatě „bez sodíku“. 3. Jak se přípravek GONAL-f používá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Užívání tohoto léčivého přípravku
180
O tom, kolik léčivých přípravků a jak často budete používat, rozhodne Váš lékař. Níže popisované dávky jsou uváděny v mezinárodních jednotkách (IU) a v mililitrech (ml). Ženy
Jestliže neovulujete a máte nepravidelnou menstruaci, případně nemenstruujete vůbec
181
Je-li třeba, aby Vaše tělo vytvořilo několik vajíček k odběru před zákrokem asistované reprodukce
Účinek předávkování přípravkem GONAL-f není znám, lze však očekávat syndrom hyperstimulace ovarií (Ovarian Hyper-Stimulation Syndrome , OHSS), který je popsán v bodě 4. K syndromu OHSS však může dojít jen po současném podání hCG (viz bod 2, syndrom OHSS). Jestliže jste zapomněl(a) použít přípravek GONAL-f
Jestliže si přípravek GONAL-f zapomenete vzít, nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Jakmile to zjistíte, poraďte se se svým lékařem. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Závažné nežádoucí účinky u žen
182
Další nežádoucí účinky u žen
Velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 osob):
Velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 osob):
183
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku. 5. Jak přípravek GONAL-f uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na štítku zásobní vložky nebo na krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Uchovávejte v chladničce (2 °C-8 °C). Chraňte před mrazem. Během doby použitelnosti může být tento přípravek uchováván při teplotě do 25 °C po dobu až 3 měsíců bez opětovného uchovávání v chladničce. Pokud není po 3 měsících spotřebován, musí být zlikvidován. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Nepoužívejte GONAL-f, pokud si všimnete viditelných známek snížení jakosti, obsahuje-li roztok nějaké částečky nebo není-li čirý. Na předplněné pero GONAL-f si poznamenejte datum prvního použití předplněného pera.
Co přípravek GONAL-f obsahuje
Merck Europe B.V., Gustav Mahlerplein 102, 1082 MA Amsterdam, Nizozemsko
184
Výrobce
Merck Serono S.p.A., Via delle Magnolie 15, I-70026 Modugno (Bari), Itálie. Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien
MERCK NV/SA Tél/Tel: +32-2-686 07 11 Lietuva
Merck Serono UAB Tel: +370 37320603 България
„Мерк България“ ЕАД Teл.: +359 24461 111 Luxembourg/Luxemburg
MERCK NV/SA, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32-2-686 07 11 Česká republika
Merck spol.s.r.o Tel. +420 272084211 Magyarország
Merck Kft. Tel: +36-1-463-8100 Danmark
Merck A/S Tlf: +45 35253550 Malta
Vivian Corporation Ltd Tel: +356-22-588600 Deutschland
Merck Serono GmbH Tel: +49-6151-6285-0 Nederland
Merck BV Tel: +31-20-6582800 Eesti
Merck Serono OÜ Tel: +372 682 5882 Norge
Merck Serono Norge Tlf: +47 67 90 35 90 Ελλάδα
Merck A.E. T: +30-210-61 65 100 Österreich
Merck GesmbH. Tel: +43 1 57600-0 España
Merck S.L. Línea de Información: 900 102 964 Tel: +34-91-745 44 00 Polska
Merck Sp. z o.o. Tel.: +48 22 53 59 700 France
Merck Serono s.a.s. Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert : 0 800 888 024 Portugal
Merck, s.a. Tel: +351-21-361 35 00 Hrvatska
Merck d.o.o, Tel: +385 1 4864 111 România
Merck România SRL Tel: +40 21 319 88 50 Íreland
Merck Serono Ltd, United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200 Slovenija
MERCK d.o.o. Tel: +386 1 560 3 800 Ísland
Icepharma hf Tel: + 354 540 8000 Slovenská republika
Merck spol. s r.o. Tel: + 421 2 49 267 111
185
Italia
Merck Serono S.p.A. Tel: +39-06-70 38 41 Suomi/Finland
Merck Oy Puh/Tel: +358-9-8678 700 Κύπρος
Χρ. Γ. Παπαλοϊζου Λτδ Τηλ.: +357 22490305 Sverige
Merck AB Tel: +46-8-562 445 00 Latvija
Merck Serono SIA Tel: +371 67152500 United Kingdom
Merck Serono Ltd Tel: +44-20 8818 7200 Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM.RRRR}.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
186
GONAL-f předplněné pero 300 IU/0,5 ml
Návod k použití Obsah
Přečtěte si prosím tento návod k použití před použitím svého předplněného pera Gonal-f. Dodržujte přesně postup, protože se může lišit od Vaší předchozí zkušenosti. 1. Jak používat předplněné pero GONAL f
Léčebný deník je uveden na poslední stránce. Používejte léčebný deník pro záznam množství aplikovanch mezinárodních jednotek při každém použití.
Příklad léčebného deníku: 1
Číslo léčebného dne
2
Datum
3
Čas
4
Objem pera
300 IU/ 0,5 ml 5
Předepsaná
dávka
6 7 8
Okénko pro informaci o dávce
Množství nastavené pro injekci Množství zobrazené po injekci
#1 10/06
07:00 300 IU 125 125 pokud je „0“, injekce je úplná
Pro přidání položky do oblíbených musíte být přihlášeni.
Nejdříve se musíte přihlásit.