FUZEON 60X90MG/ML+ST Prášek pro inj. roztok - příbalový leták

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fuzeon 90 mg/ml prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 108 mg enfuvirtidu (enfuvirtidum). Jeden ml rekonstituovaného roztoku obsahuje 90 mg enfuvirtidu. Pomocná látka se známým účinkem: sodík. Obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tj. je v podstatě bez obsahu sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Fuzeon je indikován spolu s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pacientů infikovaných virem HIV-1, u kterých došlo k selhání léčebných režimů obsahujících alespoň po jednom přípravku z následujících skupin antiretrovirových chemoterapeutik: inhibitorů HIV proteázy, nenukleozidových inhibitorů reverzní transkriptázy a nukleozidových inhibitorů reverzní transkriptázy, nebo se u těchto pacientů vyvinula nesnášenlivost k předchozím antiretrovirovým léčebným režimům (viz bod 5.1). Při rozhodování o novém léčebném režimu u pacientů, u kterých došlo k selhání předchozí antiretrovirové léčby, je nutné pečlivě zvážit všechny údaje o dosavadní léčbě jednotlivého pacienta a charakteru mutací, spojených s různými léčivými přípravky. Je-li to možné, je vhodné provést vyšetření rezistence (viz bod 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Fuzeon by měl být předepisován pouze lékařem, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce.

Dávkování

Dospělí a mladiství ≥ 16 let:

Doporučená dávka Fuzeonu je 90 mg, dvakrát denně podávaná formou podkožní injekce do horní části paže, přední plochy stehna nebo břicha.

V případě vynechání dávky přípravku Fuzeon mají být pacienti poučeni, aby si vynechanou dávku podali co nejdříve. Je-li ale zbývající doba do příští dávky kratší než 6 hodin, má být dávka vynechána.

Starší osoby:

Dosud nejsou zkušenosti s podáváním Fuzeonu u osob > 65 let.

Děti ≥ 6 let a mladiství:

Zkušenosti s podáváním dětem jsou omezené (viz bod 5.2). V klinických studiích bylo používáno dávkování uvedené v Tabulce 1: Tabulka 1: Dávkování u dělí

Hmotnost (kg)

Dávka na jednu injekci podávanou 2 x denně

(mg/dávka)

Objem injekce (90 mg enfuvirtidu

v 1 ml)

11,0 až 15,5 27 0,3 ml 15,6 až 20,0 36 0,4 ml 20,1 až 24,5 45 0,5 ml 24,6 až 29,0 54 0,6 ml 29,1 až 33,5 63 0,7 ml 33,6 až 38,0 72 0,8 ml 38,1 až 42,5 81 0,9 ml ≥ 42,6 90 1,0 ml

Vzhledem k nedostatku údajů týkajících se bezpečnosti a účinnosti se Fuzeon nedoporučuje podávat dětem do 6 let (viz bod 5.2).

Poškození ledvin:

Dávkování není třeba upravovat u pacientů s poškozením ledvin včetně pacientů na dialýze (viz body 4.4 a 5.2).

Poškození jater:

Nejsou k dispozici údaje o dávkování u pacientů s poškozením jater (viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podání

Fuzeon je podáván pouze formou podkožní injekce. Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Fuzeon musí být podáván pouze jako součást kombinované léčby. Řiďte se prosím také doporučeními uvedenými v souhrnech údajů o přípravcích, které se týkají antiretrovirových léčivých přípravků používaných v kombinaci. Podobně jako u jiných antiretrovirotik, má být enfuvirtid optimálně kombinován s antiretrovirovými přípravky, na které je virus pacienta citlivý (viz bod 5.1).

Pacienty je třeba upozornit, že podávání Fuzeonu nevede k vyléčení HIV infekce. Přestože bylo prokázáno, že účinná virová suprese antiretrovirové terapie výrazně snižuje riziko přenosu infekce pohlavním stykem, tak případné riziko nelze vyloučit. Opatření k prevenci přenosu infekce mají být v souladu s národními požadavky.

Studie se zvířaty ukázaly, že enfuvirtid může zhoršovat některé imunitní funkce (viz bod 5.3). V klinických hodnoceních byl u pacientů léčených přípravkem Fuzeon pozorován zvýšený výskyt některých bakteriálních infekcí, zejména se jednalo o vyšší výskyt pneumonie; nicméně zvýšené riziko bakteriální pneumonie spojené s užíváním přípravku Fuzeon nebylo potvrzeno následnými epidemiologickými údaji.

V souvislosti s léčbou enfuvirtidem se občas vyskytly případy přecitlivělosti a ve vzácných případech se opakovaly při znovuzahájení léčby. Alergické reakce zahrnovaly vyrážku, horečku, nevolnost a zvracení, zimnici, ztuhlost, pokles krevního tlaku, vzestup jaterních transamináz, a pravděpodobně primární imunokomplexové reakce - poruchy dýchání a glomerulonefritida. U pacientů, u kterých se vyskytly příznaky svědčící pro systémovou alergickou reakci, musí být léčba enfuvirtidem přerušena a pacienti musí ihned vyhledat lékařské ošetření. Při výskytu celkových známek a příznaků svědčících s vysokou pravděpodobností pro alergickou reakci na enfuvirtid, nemá být léčba enfuvirtidem znovu zahajována. Rizikové faktory umožňující předpovědět výskyt a závažnost hypersenzitivity na enfuvirtid nebyly identifikovány.

Jaterní onemocnění: Bezpečnost a účinnost enfuvirtidu nebyla speciálně u pacientů s významnými jaterními chorobami studována. U pacientů s chronickou hepatitidou B a C, kteří užívají antiretrovirovou léčbu, existuje zvýšené riziko výskytu závažných a potenciálně fatálních nežádoucích příhod postihujících játra. Do fáze III klinických studií byl zařazen jen omezený počet pacientů současně infikovaných hepatitidou B/C. U těchto pacientů nevedla léčba Fuzeonem ke zvýšenému výskytu jaterních poruch. V případě souběžné antivirové léčby hepatitidy B nebo C se prosím řiďte doporučeními uvedenými v informacích o přípravku pro příslušné léčivé přípravky.

Podávání Fuzeonu osobám, které nejsou infikovány virem HIV, může navodit tvorbu protilátek proti enfuvirtidu, které zkříženě reagují s HIV gp41. Následkem toho může dojít k falešné pozitivitě ELISA testů na přítomnost protilátek proti HIV.

Nejsou žádné zkušenosti u pacientů s poruchou funkce jater. Omezené zkušenosti jsou u pacientů se středně těžkou až závažnou poruchou renálních funkcí a u pacientů na dialýze. Těmto skupinám pacientů je třeba podávat Fuzeon s opatrností (viz body 4.2 a 5.2).

Syndrom imunitní reaktivace: Při zavedení kombinované antiretrovirové léčby (combination antiretroviral therapy, CART) se u pacientů s infekcí HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců od zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis carinii

. Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Osteonekróza: Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Není pravděpodobné, že by se mohly objevit klinicky významné farmakokinetické interakce mezi enfuvirtidem a jinými současně podávanými léčivými přípravky, které jsou metabolizovány prostřednictvím enzymů cytochromu CYP450.

Vliv enfuvirtidu na metabolizmus současně užívaných léčivých přípravků: V metabolické studii in vivo na lidech neinhiboval enfuvirtid podávaný v doporučené dávce 90 mg dvakrát denně metabolizmus substrátů CYP3A4 (dapson), CYP2D6 (debrisochin), CYP1A2 (kofein), CYP2C19 (mefenytoin) a CYP2E1 (chlorzoxazon).

Vliv současně užívaných léčivých přípravků na metabolizmus enfuvirtidu: Samostatné farmakokinetické studie neprokázaly, že by současné podávání ritonaviru (účinný inhibitor CYP3A4) nebo saquinaviru v kombinaci s indukčními dávkami ritonaviru či rifampicinu (účinný induktor CYP3A4) mělo klinicky významný vliv na farmakokinetiku enfuvirtidu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství:

Dosud nebyly provedeny odpovídající kontrolované klinické studie u těhotných žen. Studie na zvířatech neprokázaly škodlivý vliv na vývoj plodu. V těhotenství by měl být enfuvirtid použit jen tehdy, jestliže možný prospěch z léčby převáží případné riziko pro plod.

Kojení:

Není známo, zda je enfuvirtid vylučován do mateřského mléka. Matky by měly být poučeny, že nemají kojit, užívají-li enfuvirtid, protože hrozí nebezpečí přenosu HIV a rozvoje možných nežádoucích účinků u kojených dětí.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie sledující vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Nejsou žádné důkazy o tom, že by enfuvirtid mohl jakkoliv ovlivnit schopnost pacienta řídit či ovládat stroje, nicméně je třeba vzít v úvahu možné nežádoucí účinky enfuvirtidu (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

a. Shrnutí bezpečnostního profilu

Údaje o bezpečnosti přípravku se vztahují zejména k souhrnným hodnotám získaným v průběhu 48. týdne klinických studiích TORO 1 a TORO 2 (viz bod 5.1). Výsledky jsou vyjádřeny jako počet pacientů, u nichž se projevily nežádoucí účinky (mimo reakcí v místě vpichu), na 100 paciento-roků v průběhu podávání léku.

Nejčastěji hlášené příhody byly reakce v místě vpichu injekce, průjem a nauzea. Přidání Fuzeonu k ostatním antiretrovirovým přípravkům obecně nezvýšilo výskyt či závažnost většiny nežádoucích účinků.

b. Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

Tabulka 2 uvádí nežádoucí účinky, které se vyskytovaly častěji u pacientů léčených Fuzeonem v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky než u pacientů léčených ostatními antiretrovirotiky bez Fuzeonu. Uvedeny jsou takové nežádoucí účinky, jejichž výskyt se zvýšil v souvislosti s léčbou nejméně u 2 pacientů na 100 paciento-roků. Jako statisticky signifikantní se ukázalo zvýšení výskytu pneumonie a lymfadenopatie. Většina nežádoucích účinků dosahovala mírného nebo středního stupně závažnosti. Nežádoucí účinky jsou uvedené podle MedDRA tříd orgánových systémů a kategorií četností. Kategorie četností jsou definovány za použití následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2: Nežádoucí účinky vztahující se k léčbě přípravkem Fuzeon ve studii TORO 1 a

kombinované studii TORO 2

Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek Infekce and infestace

Časté

Sinusitida, kožní papilom, chřipka, pneumonie, ušní infekce Poruchy krve a lymfatického systému

Časté

Lymfadenopatie Poruchy metabolismu a výživy

Časté

Snížení chuti k jídlu, anorexie, hypertriglyceridemie, zvýšení krevních triglyceridů, diabetes mellitus Psychiatrické poruchy

Třídy orgánových systémů Četnost

Nežádoucí účinek Časté

Úzkost, noční můry, podrážděnost Poruchy nervového systému

Velmi časté Časté

Periferní neuropatie Hypestesie, poruchy pozornosti, třes Poruchy oka

Časté

Konjunktivitida Poruchy ucha a labyrintu

Časté

Vertigo Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté

Překrvení nosní sliznice Gastrointestinální poruchy

Časté

Pankreatitida, nemoc gastroesofageálního refluxu Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté

Suchá kůže, seboroický ekzém, erytém, akné

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté

Myalgie Poruchy ledvin a močových cest

Časté

Nefrolitiáza, hematurie Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté Časté

Pokles hmotnosti Příznaky připomínající chřipkovité onemocnění, slabost

c. Popis vybraných nežádoucích účinků Reakce v místě vpichu injekce

Reakce v místě vpichu injekce (ISRs - Injection site reactions) patřily mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky a vyskytovaly se u 98 % pacientů (Tabulka 3). Převážná většina ISRs se objevila během prvního týdne podání přípravku Fuzeon a byla spojena s mírnou až středně závažnou bolestí nebo nepříjemnými pocity v místě vpichu injekce, které ovšem nijak neomezovaly běžné denní činnosti. Stupeň závažnosti bolesti a nepříjemných pocitů se v průběhu léčby nezvyšoval. Známky a příznaky obecně trvaly 7 či méně dní. Infekce v místě vpichu injekce (včetně abscesu a celulitidy) se objevila u 1,5 % pacientů.

Tabulka 3: Shrnutí jednotlivých známek/příznaků charakterizující reakce v místě vpichu injekce ve studii TORO 1 a v kombinované studii TORO 2 (% pacientů)

n=663

Procento ukončení kvůli ISRs 4% Kategorie příhody Fuzeon

+optimalizované prostředía

% příhody zahrnující reakce

stupně 3

% příhody zahrnující reakce

stupně 4

Bolest / nepříjemné pocity 96,1 % 11,0 %b 0 %b Erytém 90,8 % 23,8 %c 10,5 %c Indurace 90,2 % 43,5 %d 19,4 %d Noduly a cysty 80,4 % 29,1 %e 0,2 %e Pruritus 65,2 % 3,9 %f NA Ekchymóza 51,9 % 8,7 %g 4,7 %g a Jakýkoli stupeň závažnosti. b Stupeň 3 = závažná bolest vyžadující analgetika (nebo narkotická analgetika pro ≤ 72 h) a/nebo omezující bežné aktivity; Stupeň 4 = závažná bolest vyžadující hospitalizaci nebo prodloužení hospitalizace, vedoucí k úmrtí, nebo trvalému či významnému postižení/nezpůsobilosti, nebo život ohrožující či lékařsky významné. c Stupeň 3 = střední průměr ≥ 50 mm, ale < 85 mm; Stupeň 4 =střední průměr ≥ 85 mm. d Stupeň 3 = střední průměr ≥ 25 mm, ale < 50 mm; Stupeň 4 = střední průměr ≥ 50 mm. e Stupeň 3 = ≥ 3 cm; Stupeň 4 = v případě vyčerpání. f Stupeň 3 = refrakterní na topickou léčbu nebo vyžadující perorální či parenterální léčbu; Stupeň 4 = nedefinováno. g Stupeň 3 = > 3 cm, ale ≤ 5 cm; Stupeň 4 = > 5 cm.

Navíc se vyskytl malý počet případů hypersenzitivních reakcí na enfuvirtid, které se někdy opakovaly při pokusech o opětovné zahájení léčby (viz bod 4.4).

Další nežádoucí účinky

Při zahájení kombinované protivirové léčby (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida); avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Protože enfuvirtid je peptid, může způsobit kožní amyloidózu v místě vpichu injekce.

Laboratorní abnormality

V průběhu studií se u většiny pacientů neobjevily změny stupně toxicity u žádného z laboratorních parametrů, s výjimkou případů uvedených v Tabulce 4. V průběhu 48. týdne studie se častěji vyskytla eozinofilie [hodnoty vyšší nežli horní referenční mez, > 0,7 x 109/l] u skupiny pacientů léčených Fuzeonem (12,4 pacienta s eozinofilií na 100 paciento-roků) ve srovnání s pacienty léčenými pouze ostatními antiretrovirotiky (5,6 pacienta na 100 paciento-roků). Při použití vyššího kritéria pro eozinofilii (> 1,4 x 109/l) je počet pacientů s eozinofilií v obou skupinách srovnatelný (1,8 pacienta s eozinofilií na 100 paciento-roků).

Tabulka 4: Abnormality laboratorních nálezů 3. a 4. stupně souvisejících s léčbou u skupiny pacientů léčených Fuzeonem v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky a u skupiny pacientů léčených dalšími antiretrovirotiky bez podávání Fuzeonu, které se vyskytovaly u více než 2 pacientů na 100 paciento-roků

Stupně laboratorních parametrů

Fuzeon + další antiretrovirotika na 100 paciento-roků

Antiretrovirotika jiná než Fuzeon na 100 paciento-roků

Počet (Celkový počet léčených pacientů za rok)

663 (557,0)

334 (162,1)

ALAT St. 3 (> 5-10 x ULN) 4,8 4,3 St. 4 (> 10 x ULN) 1,4 1,2 Hemoglobin St. 3 (6,5-7,9 g/dl) 2,0 1,9 St. 4 (< 6,5 g/dl) 0,7 1,2 Kreatinin fosfokináza St. 3 (> 5-10 x ULN) 8,3 8,0 St. 4 (> 10 x ULN) 3,1 8,6 Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování

Dosud nebyl hlášen žádný případ předávkování. Nejvyšší jednorázová dávka podaná 12 pacientům v rámci klinické studie bylo 180 mg podkožně. U žádného z těchto pacientů se neobjevily nežádoucí účinky, které by se nevyskytovaly také u osob léčených doporučenými dávkami. Ve studii „Early Access Program” bylo 1 pacientovi podáno 180 mg Fuzeonu v jednorázové dávce. U pacienta se nevyskytly žádné nežádoucí účinky, které byly důsledkem podání léku.

Není k dispozici žádné specifické antidotum, které by bylo možno podat v případě předávkování enfuvirtidem. Při léčbě případného předávkování lze použít jen všeobecná podpůrná opatření.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antivirotika, ACT kód: J05AX07

Mechanizmus účinku: Enfuvirtid patří do skupiny léků zvaných inhibitory fúze. Inhibuje strukturální přestavbu glykoproteinu gp-41 viru HIV a jeho účinek je založen na specifické vazbě na virový protein, čímž extracelulárně blokuje fúzi mezi membránou viru a membránou cílových buněk a zabrání vstupu virové RNA do těchto buněk.

Antivirová aktivita in vitro : U citlivosti na enfuvirtid testované u 612 rekombinantních kmenů HIV obsahujících env geny ze vzorků HIV RNA odebraných od pacientů na začátku III. fáze klinických studií byl geometrický průměr EC50 = 0,259 μg/ml (geometrický průměr + 2SD = 1,96 μg/ml) při stanovení průniku viru s rekombinantním fenotypem do buňky. Enfuvirtid rovněž inhiboval buněčnou fúzi zprostředkovanou proteinovým obalem HIV-1. Klinické studie sledující účinek enfuvirtidu v kombinaci s ostatními antiretrovirotiky prokázaly jeho zřejmý aditivní až synergický efekt, přičemž antagonizmus mezi podávanými látkami nebyl prokázán. Vztah mezi citlivostí HIV-1 k enfuvirtidu in vitro a inhibicí replikace HIV-1 v lidském organizmu dosud nebyl stanoven.

Rezistence na antiretrovirotika: Neúplná suprese virové replikace může mít za následek vznik lékové rezistence na jednu nebo více složek terapeutického režimu.

Rezistence na enfuvirtid in vitro : Ve studiích in vitro byly vyselektovány izoláty HIV-1 se sníženou citlivostí na enfuvirtid, které se vyznačovaly substitucí aminokyselin na pozicích 36 - 38 vnější domény glykoproteinu gp-41. Tyto substituce korelovaly s různými stupni snížené citlivosti místně cílených HIV mutant na enfuvirtid.

Rezistence na enfuvirtid in vivo : HIV rekombinanty obsahující env geny ze vzorků HIV RNA od 187 pacientů odebraných do 24. týdne III. fáze klinického hodnocení ukázaly více než čtyřikrát nižší citlivost na enfuvirtid ve srovnání se vzorky odebranými před zahájením léčby. U 185 (98,9 %) z nich byla zjištěna substituce aminokyselin v env genech v oblasti 36 - 45 glykoproteinu gp-41. Pozorované substituce se vyskytovaly s klesající četností na těchto pozicích: 38, 43, 36, 40, 42 a 45. Specifické jednotlivé substituce v těchto oblastech glykoproteinu gp-41 měly za následek snížení citlivosti rekombinantních kmenů vůči enfuvirtidu v porovnání s výchozími hodnotami před zahájením léčby. Geometrický průměr změn citlivosti se pohyboval od 15,2 násobně nižší citlivosti u substituce V38M až do 41,6 násobně nižší citlivosti u substituce V38A. Dosud nebylo k dispozici dostatečné množství klinických izolátů s mnohočetnými substitucemi, které by umožnily konzistentně stanovit význam těchto substitucí a jejich vliv na citlivost viru k enfuvirtidu. Vzájemný vztah těchto substitucí a účinnosti enfuvirtidu in vivo nebyl doposud definován. Pokles citlivosti viru koreloval se stupněm rezistence k ostatním antiretrovirotikům před zahájením léčby enfuvirtidem (viz Tabulka 6).

Zkřížená rezistence: Díky zcela novému místu účinku je enfuvirtid in vitro stejně účinný jak u divokých i klinických izolátů HIV, tak i kmenů s rezistencí proti jedné, dvěma nebo dokonce všem třem skupinám ostatních antiretrovirotik (nukleozidové inhibitory reverzní transkriptázy, nenukleozidové inhibitory reverzní transkriptázy a inhibitory proteázy). Naopak, neočekává se, že mutanty se substitucí aminokyselin na pozicích 36 - 45 glykoproteinu gp-41, které jsou rezistentní na enfuvirtid, budou vykazovat zkříženou rezistenci k ostatním skupinám antiretrovirotik.

Klinické farmakodynamické údaje

Studie u pacientů již léčených antiretrovirotiky: Klinický účinek Fuzeonu (v kombinaci s ostatními antiretrovirovými přípravky) na plazmatické hladiny HIV RNA a počet CD4 lymfocytů byl studován ve dvou randomizovaných, multicentrických, kontrolovaných studiích, které trvaly 48 týdnů (TORO 1 a TORO 2). Populace "Intent-to-Treat" zahrnovala 995 pacientů. U této demografické skupiny byl medián výchozí hodnoty HIV-1 RNA 5,2 log10 kopií/ml a medián výchozí hodnoty počtu CD4+ buněk 88 buněk/mm3 u skupiny léčené Fuzeonem v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky resp. 5,1 log10 kopií/ml a 97 buněk/mm3 ve skupině léčené ostatními antiretrovirotiky mimo Fuzeonu. U pacientů před léčbou bylo průměrně aplikováno 12 antiretrovirových přípravků v průběhu průměrně 7 let. Všichni pacienti byli léčeni obvykle 3 - 5 antiretrovirovými přípravky, které byly zvoleny na základě předchozí léčby a podle stanovení genotypové a fenotypové rezistence vůči viru.

Mezi pacienty s počtem virových kopií < 400 kopií/ml v průběhu 48. týdne bylo 30,4 % pacientů léčených Fuzeonem v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky, v porovnání s 12 % pacientů léčených pouze ostatními antiretrovirotiky (ARV) bez Fuzeonu. Průměrný nárůst počtu CD4 buněk byl větší u pacientů léčených Fuzeonem v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky ve srovnání s pacienty léčenými pouze ostatními antiretrovirotiky (viz Tabulka 5).

Tabulka 5: Výsledné hodnoty randomizované léčby získané ve 48. týdnu (souhrn ze studií TORO 1 a TORO 2, ITT)

Výsledky Fuzeon

• ostatní ARV 90 mg 2x denně (N=661) Ostatní ARV (N=334) Rozdíly mezi skupinami 95 % konfidenční interval Hodnota p HIV-1 RNA Logaritmus změny v porovnání s výchozí hodnotou (log10 kopií/ml)* -1,48 -0,63 LSM -0,85 -1,073, - 0,628