Oblíbené položky

Úvodní strana » Zdraví a léky » Léky na předpis » Protiinfekční léky na předpis » Léky na předpis na virovou infekci organismu

APTIVUS 250 MG 120X250MG Tobolky - recenze

Registrovaný léčivý přípravek Více o legislativě
Kód výrobku: 43194

Produkt nelze zakoupit online na českém trhu.

Podobné produkty od stejného výrobce

 
Podrobné informace
Příbalový leták
Recenze
Diskuze

Podrobné informace

Informace o produktu

Výrobce: Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Kód výrobku: 43194
Kód EAN: 8590347001270
Kód SÚKL: 25445
Držitel rozhodnutí: Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Útlumem činnosti enzymu proteázy Aptivus pomáhá kontrolovat infekci virem HIV. Aptivus je předepisován k užívání v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru a dalšími antiretrovirotiky. Protože Aptivus je používán výslovně k léčbě infekce virem HIV, který je rezistentní vůči většině dalších antiretrovirových léků, bude Váš lékař odebírat vzorky krve před začátkem léčby pro testy, zda je HIV ve Vaší krvi rezistentní a zda je léčba přípravkem Aptivus vhodná. Léčba přípravkem APTIVUS byl neměla být použita, pokud jste ještě nikdy nebyl léčen(a) antiretrovirotiky.

Příbalový leták

1

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

2

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Aptivus 250 mg měkké tobolky

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna měkká tobolka obsahuje tipranavirum 250 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: Jedna měkká tobolka obsahuje 100,0 mg ethanolu, 455,0 mg
glyceromakrogol-ricinoleátu a 12,6 mg sorbitolu 

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Měkká tobolka.

Růžové podlouhlé měkké želatinové tobolky potištěné černým označením “TPV 250“.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Aptivus podávaný spolu s ritonavirem v nízké dávce je indikován ke kombinované antiretrovirové léčbě 
infekce virem HIV-1 u již dříve vysoce léčených dospělých a dospívajících ve věku 12 let a více s virem 
rezistentním k četným inhibitorům proteázy. Aptivus musí být podáván pouze jako součást účinné 
kombinace antiretrovirového režimu pacientům, u kterých není jiná terapeutická volba.

Při rozhodování o zahájení léčby s přípravkem Aptivus podávaným spolu s ritonavirem v nízké dávce je 
třeba individuálně pečlivě zvážit anamnézu dosavadní léčby a typy mutací provázející různé látky. 
Genotypové nebo fenotypové testování (je-li dostupné) a anamnéza léčby mají usměrňovat použití 
přípravku Aptivus. Na počátku léčby mají být vzaty do úvahy kombinace mutací, které mohou negativně 
ovlivnit virologickou odpověď na podávání přípravku Aptivus společně s nízkou dávkou ritonaviru (viz 
bod 5.1).

4.2

Dávkování a způsob podání

Aptivus musí být vždy podáván spolu s ritonavirem v nízké dávce pro zlepšení farmakokinetiky a 
v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky. Souhrn údajů o přípravku pro ritonavir musí 
být proto prostudován před zahájením léčby s přípravkem Aptivus (zvláště pokud jde o body týkající se 
kontraindikací, upozornění a nežádoucích účinků)

Aptivus musí být předepisován lékaři se zkušenostmi s léčbou infekce virem HIV-1. 

Dávkování

Dospělí a dospívající (12 – 18 let věku)
Doporučená dávka přípravku Aptivus je 500 mg podávaná spolu s 200 mg ritonaviru (ritonavir v nízké 
dávce) dvakrát denně (viz bod 4.4 bezpečnostní opatření u dospívajících).

Dávky ritonaviru nižší než 200 mg dvakrát denně nesmí být užívány, protože mohou měnit profil 
účinnosti kombinace.

3

Vzhledem k aktuálně omezeným údajům týkajícím se účinnosti a bezpečnosti u dospívajících (viz 
bod 5.1) je zvláště nutné pečlivě sledovat virologickou odpověď a snášenlivost u této skupiny pacientů.

Opomenutá dávka
Pacienti musí být informováni o nutnosti užívat přípravek Aptivus a ritonavir každý den tak, jak je 
předepsáno. Pokud dojde k opomenutí užití dávky po dobu delší než 5 hodin, pacient musí vyčkat, a poté 
užít až následující dávku přípravku Aptivus a ritonaviru v čase jejího pravidelného užívání. Pokud dojde 
k opomenutí užití dávky na dobu kratší než 5 hodin, pacient musí užít opomenutou dávku ihned, a poté 
užít následující dávku přípravku Aptivus a ritonaviru v čase jejího pravidelného užívání.

Starší pacienti
Klinické studie s přípravkem Aptivus nezahrnovaly dostatečné množství pacientů ve věku 65 let a 
starších, aby bylo možno stanovit, zda tito jedinci odpovídají na léčbu jinak než jedinci mladšího věku
(viz bod 5.2). Obecně platí, že při podávání přípravku Aptivus je u starších pacientů nutná opatrnost a při 
monitorování je třeba uvážit častější výskyt snížené jaterní, renální nebo srdeční funkce a průvodních 
onemocnění nebo další terapie (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater
Tipranavir je metabolizován jaterním systémem. Porucha funkce jater by mohla proto mít za následek 
zvýšení expozice tipranaviru a zhoršení jeho bezpečnostního profilu. Aptivus musí být proto podáván 
s opatrností a se zvýšenou frekvencí monitorování pacientům s mírnou poruchou funkce jater
(Child-Pugh třída A). Aptivus je kontraindikován u pacientů se středně závažnou nebo závažnou
poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B nebo C) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
Žádná úprava dávkování není vyžadována u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Aptivus tobolky u dětí ve věku od 2 do 12 let nebyla stanovena. 
V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná
doporučení ohledně dávkování. 

Také nelze odpovídajícím způsobem upravit dávkování u dětí mladších než 12 let při podávání tobolek 
přípravku Aptivus. Pro děti od 2 do 12 let je vhodný perorální roztok přípravku Aptivus (další 
podrobnosti viz příslušné SmPC).

Bezpečnost a účinnost přípravku Aptivus u dětí ve věku do 2 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné 
žádné údaje.

Způsob podání
Perorální podání
Aptivus měkké tobolky podávané spolu s ritonavirem v nízké dávce je nutno užívat s jídlem (viz 
bod 5.2).  

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti se středně těžkou nebo těžkou (Child-Pugh B nebo C) poruchou funkce jater.

Současné podávání rifampicinu s přípravkem Aptivus s ritonavirem v nízké dávce je kontraindikováno 
(viz bod 4.5). 

Rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) z důvodu rizika poklesu 
plazmatických koncentrací a snížení klinických účinků tipranaviru (viz bod 4.5).

4

Současné podávání přípravku Aptivus s ritonavirem v nízké dávce spolu s léčivými látkami, jejichž 
clearance je vysoce závislá na cytochromu CYP3A a jejichž zvýšené plazmatické koncentrace jsou 
spojeny se závažnými a/nebo život ohrožujícími důsledky. Mezi tyto léčivé látky patří antiarytmika (jako 
je amiodaron, bepridil, chinidin), antihistaminika (jako je astemizol, terfenadin), námelové deriváty (jako 
je dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, methylergonovin), přípravky ovlivňující gastrointestinální 
motilitu (jako je cisaprid), antipsychotika (jako je pimozid, sertindol, kvetiapin, lurasidon), 
sedativa/hypnotika (jako je perorálně podávaný midazolam a triazolam) a inhibitory HMG-CoA 
reduktázy (jako je simvastatin a lovastatin) (viz bod 4.5). Také užívání antagonistů alfa-1-
adrenoreceptoru alfuzosinu a sildenafilu, pokud jsou užívány k léčbě plicní arteriální hypertenze. 
Současné podávání přípravku Aptivus s ritonavirem v nízké dávce a léčivých přípravků, jejichž clearance 
je vysoce závislá na cytochromu CYP2D6, jako jsou antiarytmika flekainid, propafenon a metoprolol 
podávaný při srdečním selhání (viz bod 4.5).

Současné podávání kolchicinu s přípravkem Aptivus s ritonavirem u pacientů s poruchou funkce ledvin 
nebo jater (viz bod 4.5).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

K zajištění svého terapeutického účinku musí být Aptivus podáván spolu s ritonavirem v nízké dávce (viz 
bod 4.2). Zanedbání řádného současného podávání tipranaviru s ritonavirem vede k poklesu 
plazmatických hladin tipranaviru, které pak mohou být pro dosažení požadovaného antivirového účinku 
nedostatečné. Pacienty je nutno adekvátním způsobem poučit. 

Léčba s přípravkem Aptivus nevede k vyléčení infekce virem HIV-1 nebo AIDS. Pacienti užívající  
Aptivus nebo jakoukoli jinou antiretrovirovou léčbu mohou i nadále trpět oportunními infekcemi nebo 
dalšími komplikacemi infekce virem HIV-1.

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko 
sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu 
v souladu s národními doporučeními.

Přechod z přípravku Aptivus tobolky na perorální roztok
Aptivus tobolky nejsou vzájemně zaměnitelné s perorálním roztokem. Ve srovnání s tobolkami je 
biologická dostupnost tipranaviru vyšší, když je podáván ve stejné dávce ve formě perorálního roztoku. 
Složení perorálního roztoku je také odlišné od tobolek, zvláště s ohledem na vysoký obsah vitamínu E.
Oba tyto faktory mohou přispívat ke zvýšenému riziku nežádoucích účinků (typ, frekvence a/nebo 
závažnost). Proto nemají být pacienti převáděni z přípravku Aptivus tobolky na Aptivus perorální roztok 
(viz body 5.1 a 5.2).  

Přechod z přípravku Aptivus perorální roztok na tobolky
Aptivus perorální roztok není vzájemně zaměnitelný s tobolkami. Ve srovnání s perorálním roztokem je 
biologická dostupnost tipranaviru nižší, když je podáván ve stejné dávce ve formě tobolek. Nicméně děti, 
které byly dříve léčeny přípravkem Aptivus perorální roztok, mají být ve věku 12 let převedeny na 
tobolky, zejména pro příznivější bezpečnostní profil tobolek. Je třeba upozornit, že přechod z perorálního 
roztoku na tobolky přípravku Aptivus by mohl být spojen se snížením biologické dostupnosti. Z toho 
důvodu se doporučuje, aby pacienti ve věku 12 let při přechodu z přípravku Aptivus perorální roztok na 
tobolky byli pečlivě monitorováni z hlediska virologické odpovědi jejich antiretrovirového režimu (viz 
body 5.1 a 5.2).

Jaterní onemocnění
Aptivus je kontraindikován u pacientů se středně těžkou nebo těžkou (Child-Pugh třída B nebo C) jaterní 
insuficiencí. V současné době jsou k dispozici omezené údaje o použití přípravku Aptivus spolu 
s ritonavirem v nízké dávce u pacientů souběžně infikovaných virem hepatitidy B nebo C. U pacientů 
s chronickou hepatitidou B nebo C léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií existuje zvýšené 
riziko vzniku těžkých a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. Aptivus má být používán 

5

v této populaci pacientů jen, pokud potenciální prospěch převáží potenciální riziko a při zvýšeném 
klinickém a laboratorním monitorování. V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C se u 
těchto přípravků rovněž podívejte do příslušných souhrnů údajů o přípravku.

Pacienti s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A) musí být pečlivě monitorováni.

Pacienti s již dříve existující poruchou funkce jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, trpí v průběhu 
kombinované terapie zvýšeným výskytem abnormalit jaterní funkce a mají být kontrolováni dle 
standardní praxe. Podávání přípravku Aptivus s ritonavirem musí být přerušeno, jakmile se objeví 
známky zhoršení jaterní funkce u pacientů s již existujícím jaterním onemocněním. 

Podávání přípravku Aptivus spolu s ritonavirem v nízké dávce bylo u některých pacientů spojeno 
s hlášeními o klinické hepatitidě a jaterní dekompenzaci, včetně několika úmrtí. K tomu došlo obecně 
u pacientů s pokročilým onemocněním virem HIV, kteří užívali řadu doprovodných léčivých přípravků. 
Opatrnost musí být při podávání přípravku Aptivus pacientům s abnormalitami jaterních enzymů nebo 
hepatitidou v anamnéze. U těchto pacientů musí být zváženo zvýšené monitorování hodnot ALT/AST.

Léčba přípravkem Aptivus nemá být zahájena u pacientů s hladinami AST nebo ALT při předcházející 
terapii 5krát vyššími než horní hranice normy (ULN), dokud se výchozí AST/ALT nestabilizuje na méně 
než 5x ULN, ledaže by potenciální prospěch ospravedlnil potenciální riziko.

Léčba přípravkem Aptivus musí být ukončena u pacientů, u nichž zvýšení hladin AST nebo ALT bylo 
větší než 10x ULN nebo u nichž došlo k rozvoji známek nebo příznaků klinické hepatitidy během léčby. 
Jestliže je identifikována jiná příčina (např. akutní virová hepatitida A, B nebo C, onemocnění žlučníku, 
jiné léčivé přípravky), pak má být zváženo opětovné nasazení přípravku Aptivus, pokud se AST/ALT u 
pacienta vrátí na počáteční úroveň.  

Jaterní monitorování
Monitorování jaterních testů musí být provedeno před zahájením léčby, po dvou, čtyřech a potom každé 
čtyři týdny do 24 týdnů, a potom každých osm až dvanáct týdnů. Zvýšený monitoring (tj. před začátkem 
léčby, každé dva týdny během prvních třech měsíců, potom měsíčně do 48 týdnů, a dále každých osm až 
dvanáct týdnů) je oprávněný, když je Aptivus spolu s ritonavirem v nízké dávce podáván pacientům se 
zvýšenými hladinami AST a ALT, lehkou poruchou funkce jater, chronickou hepatitidou B nebo C nebo 
jiným základním jaterním onemocněním.

Pacienti dosud neléčení
Ve studii u dospělých pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky byl tipranavir 500 mg spolu 
s ritonavirem 200 mg dvakrát denně srovnáván s lopinavirem/ritonavirem. Podávání kombinace 
tipranavir/ritonavir bylo spojeno s vyšší mírou výskytu významných zvýšení aminotransferáz (stupeň 3 a 
4) bez přínosu ve vztahu k účinnosti (sklon k nižší účinnosti). Tato studie byla předčasně ukončena po 
60 týdnech. Proto nesmí být ritonavir užíván u dosud neléčených pacientů (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
Vzhledem k tomu, že renální clearance tipranaviru je zanedbatelná, u pacientů s poruchou funkce ledvin 
nelze očekávat zvýšené koncentrace tipranaviru.

Hemofilie
Objevila se hlášení o zvýšeném krvácení včetně spontánního vzniku kožních hematomů a hemartrózy 
u pacientů s hemofilií typu A a B léčených inhibitory proteázy. U některých pacientů byl podán 
dodatečně faktor VIII. Ve více než polovině hlášených případů léčba inhibitory proteázy pokračovala 
nebo byla znovu zavedena v případě jejího přerušení. Nabízela se příčinná souvislost, i když 
mechanismus účinku nebyl objasněn. Pacienti s hemofilií si proto musí být vědomi možnosti zvýšeného 
krvácení.

6

Krvácení
Pacienti zapojení do studie RESIST užívající Aptivus s ritonavirem měli tendenci ke zvýšenému riziku 
krvácení; po 24 týdnech relativní riziko bylo 1,98 (95% CI=1,03; 3,80). Relativní riziko pokleslo po 
48 týdnech na 1,27 (95% CI=0,76; 2,12). U případů krvácení nebyly zjištěny žádné společné znaky a 
žádný rozdíl v koagulačních parametrech mezi léčenými skupinami. Významnost těchto nálezů je dále 
monitorována.

U pacientů léčených přípravkem Aptivus byl hlášen výskyt fatálních i nefatálních nitrolebních krvácení. 
Mnoho z těchto pacientů mělo jiná přidružená onemocnění nebo užívalo současně další léčivé přípravky, 
které mohly tyto příhody způsobit nebo k nim mohly přispět. V některých případech však vliv přípravku 
Aptivus nelze vyloučit. U pacientů nebyl pozorován žádný typ abnormálních hematologických nebo 
koagulačních parametrů obecně nebo v době před vývojem nitrolebního krvácení. Proto není v současné 
době indikováno rutinní vyšetřování koagulačních parametrů během péče o pacienty, kteří jsou léčeni 
přípravkem Aptivus.

U pacientů s pokročilým onemocněním HIV/AIDS bylo již dříve pozorováno zvýšené riziko nitrolebního 
krvácení, podobně jako u pacientů léčených přípravkem Aptivus v klinických studiích.

V experimentech in vitro byla pozorována inhibice agregace trombocytů tipranavirem při hladinách 
odpovídajících expozici pozorované u pacientů léčených přípravkem Aptivus s ritonavirem.

Současné podání s vitamínem E zvýšilo u potkanů krvácivé projevy tipranaviru (viz bod 5.3).

Aptivus podávaný spolu s ritonavirem v nízké dávce je nutno užívat opatrně u pacientů, u kterých může 
nastat riziko zvýšeného krvácení po poranění, po operaci nebo při dalších onemocněních, nebo 
u pacientů, kteří užívají léčivé přípravky zvyšující riziko krvácení, jako jsou antitrombotické léky a 
antikoagulancia nebo užívají k suplementaci vitamín E. Na základě expozičních limitů dostupných 
z pozorování v klinických studiích se nedoporučuje podávat současně dospělým pacientům více než 
1200 IU vitamínu E denně.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy 
v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů 
existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný 
průkaz spojení s touto léčbou. V klinických studiích bylo pozorováno vyšší zvýšení hladiny lipidů 
u kombinace tipranavir/ritonavir než u jiných inhibitorů proteázy. Při monitorování lipidů a glukózy 
v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické 
potřeby.

Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou 
imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní 
patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové 
reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se 
například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a 
pneumocystovou pneumonii. Jakékoli příznaky zánětu by mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má
být zahájena příslušná léčba. Kromě toho byla pozorována reaktivace herpes simplex a herpes zoster 
v klinických studiích s přípravkem Aptivus podávaným spolu s ritonavirem v nízké dávce.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova nemoc); 
avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po 
zahájení léčby.  

Kožní vyrážka
Mírné až středně závažné vyrážky včetně urtikariální vyrážky, makulopapulózní vyrážky a fotosenzitivity 
byly hlášeny u jedinců užívajících Aptivus spolu s ritonavirem v nízké dávce. Ve studiích fáze III byla 

7

pozorována po 48 týdnech vyrážka různých typů u 15,5% mužů a 20,5% žen užívajících Aptivus
podávaný s nízkými dávkami ritonaviru. Navíc v jedné studii interakcí u zdravých dobrovolníků-žen, 
kterým byla podána jednotlivá dávka ethinylestradiolu následovaná přípravkem Aptivus s ritonavirem 
v nízké dávce, se u 33% žen rozvinula vyrážka. Vyrážka doprovázená bolestí kloubů nebo ztuhnutím, 
stažením hrdla nebo generalizovaným svěděním byla hlášena jak u mužů, tak u žen užívajících Aptivus
spolu s ritonavirem v nízké dávce. V klinické studii provedené u dětských pacientů byla frekvence kožní 
vyrážky (všech stupňů, všech příčin) během 48 týdnů léčby vyšší než u dospělých pacientů.

Osteonekróza
Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci 
alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny 
především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované 
antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud 
zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Interakce
Profil interakcí tipranaviru podávaného spolu s ritonavirem v nízké dávce je složitý. Mechanismy a 
potenciální mechanismy přispívající k profilu interakcí tipranaviru jsou popsány (viz bod 4.5).

Abakavir a zidovudin
Současné užívání přípravku Aptivus, podávaného s ritonavirem v nízké dávce, se zidovudinem nebo 
abakavirem, vede k významnému poklesu plazmatické koncentrace těchto nukleosidových inhibitorů 
reverzní transkriptázy (NRTI). Proto není současné užívání zidovudinu nebo abakaviru s přípravkem 
Aptivus podávaným s ritonavirem v nízké dávce doporučeno, ledaže by jiné dostupné NRTI nebyly pro 
léčení pacienta vhodné (viz bod 4.5).

Inhibitory proteázy
Současné podávání přípravku Aptivus s ritonavirem v nízké dávce spolu s inhibitory proteázy 
amprenavirem, lopinavirem nebo sachinavirem (každý z nich podávaný současně s ritonavirem v nízké 
dávce), v dvojitě zesíleném režimu, má za následek významné snížení plazmatických koncentrací těchto 
inhibitorů proteázy. Významné snížení plazmatické koncentrace atazanaviru a zřetelné zvýšení 
koncentrace tipranaviru a ritonaviru bylo pozorováno při současném podání přípravku Aptivus
s ritonavirem v nízké dávce, pokud byl podán s atazanavirem (viz bod 4.5). V současné době nejsou 
k dispozici žádné údaje o interakcích tipranaviru podávaného spolu s ritonavirem v nízké dávce s jinými 
inhibitory proteázy než uvedenými výše. Proto současné užívání tipranaviru podávaného s ritonavirem 
v nízké dávce s inhibitory proteázy není doporučeno. 

Perorální antikoncepce a estrogeny
Protože hladiny ethinylestradiolu jsou sníženy, nedoporučuje se jejich současné užívání při 
léčbě přípravkem Aptivus s ritonavirem v nízké dávce. V případě, že jsou užívána perorální kontraceptiva 
založená na estrogenech při současné léčbě přípravkem Aptivus s ritonavirem v nízké dávce, doporučují 
se alternativní nebo přídatná antikoncepční opatření (viz bod 4.5). Pacienti užívající estrogeny jako 
hormonální substituční terapii by měli být klinicky monitorováni pro příznaky nedostatku estrogenů. 
U žen užívajících estrogeny se může zvýšit riziko nezávažné kožní vyrážky.

Antikonvulziva
Při podávání karbamazepinu, fenobarbitalu a fenytoinu je nutná opatrnost. Aptivus může mít nižší 
účinnost vzhledem ke snížené plazmatické koncentraci tipranaviru u pacientů současně užívajících tyto 
léky.

Halofantrin, lumefantrin
Není doporučeno podávat současně halofantrin a lumefantrin s přípravkem Aptivus podávaným současně 
s ritonavirem v nízké dávce kvůli jejich metabolickému profilu a skrytému riziku vyvolání torsades de 
pointes.

8

Disulfiram/metronidazol
Měkké tobolky Aptivus obsahují alkohol (7% ethanol, tj. 100 mg v tobolce nebo až 200 mg na dávku), 
který může vyvolat reakce podobné reakci na disulfiram při současném podávání s disulfiramem nebo 
jinými léky, které mohou vést k těmto reakcím (např. metronidazol).

Flutikason
Současné užívání tipranaviru podávaného s ritonavirem v nízké dávce a flutikasonu nebo jiných 
glukokortikoidů, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4, není doporučeno, ledaže by 
potenciální prospěch převážil riziko systémových kortikosteroidních účinků, včetně Cushingova 
syndromu a adrenální suprese (viz bod 4.5).

Atorvastatin
Tipranavir podávaný s ritonavirem v nízké dávce zvyšuje plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz 
bod 4.5). Kombinace není doporučena. Jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy jako pravastatin, fluvastatin 
nebo rosuvastatin mohou být vzaty v úvahu (viz bod 4.5). Nicméně, je-li atorvastatin zvláště vyžadován 
pro léčbu pacienta, musí se začít s nejnižší dávkou a je nezbytné pečlivé monitorování.

Omeprazol a jiné inhibitory protonové pumpy
Podávání kombinace Aptivus/ritonavir s omeprazolem, esomeprazolem nebo jinými inhibitory protonové 
pumpy se nedoporučuje (viz bod 4.5). 

Kolchicin

Při současném podávání se u pacientů s normální funkcí ledvin a jater doporučuje snížení dávky 
kolchicinu nebo přerušení léčby kolchicinem (viz bod 4.5).

Salmeterol
Současné užívání salmeterolu a přípravku Aptivus podávaným současně s ritonavirem v nízké dávce se 
nedoporučuje (viz bod 4.5).

Bosentan
Vzhledem k výrazné hepatotoxicitě bosentanu a možnému zvýšení jaterní toxicity spojené s přípravkem 
Aptivus podávaným současně s ritonavirem v nízké dávce, se tato kombinace nedoporučuje.

Varování vztažené k určitým pomocným látkám
Vzhledem k tomu, že Aptivus obsahuje malé množství sorbitolu, pacienti se vzácně se vzácnými 
dědičnými problémy s intolerancí fruktosy by tento přípravek neměli užívat.

Aptivus obsahuje glyceromakrogol-ricinoleát, který může způsobit podráždění žaludku a průjem.

Tento léčivý přípravek obsahuje 7% ethanol (alkohol), tj. do 400 mg v denní dávce, což odpovídá 8 ml 
piva nebo méně než 4 ml vína.
Škodlivé pro alkoholiky. 
Je nutno vzít v úvahu u těhotných nebo kojících žen, dětí a vysoce rizikových skupin jako jsou pacienti 
s onemocněním jater nebo s epilepsií.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Profil interakcí přípravku Aptivus podávaného s ritonavirem v nízké dávce je složitý a vyžaduje zvláštní 
pozornost zvláště v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami.

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Metabolický profil tipranaviru
Tipranavir je substrát, induktor a inhibitor cytochromu P450 CYP3A. Pokud je podáván spolu 
s ritonavirem v doporučeném dávkování (viz bod 4.2), dochází k čisté inhibici P450 CYP3A. Současné 

9

podávání přípravku Aptivus a ritonaviru v nízké dávce s přípravky primárně metabolizovanými CYP3A 
může vést ke změně plazmatických koncentrací tipranaviru nebo jiných látek, což může měnit jejich 
terapeutické i nežádoucí účinky (viz seznam a podrobnosti k uvažovaným látkám níže). Látky, jejichž 
podávání je kontraindikováno specificky z důvodu předpokládaného rozsahu interakce a potenciálního 
vzniku závažných nežádoucích účinků, jsou podrobně popsány v tomto bodě a vyjmenovány v bodě 4.3.

U 16 zdravých dobrovolníků byla provedena koktejlová studie s podáváním kombinace tipranavir 500 mg 
a ritonavir 200 mg dvakrát denně v tobolkách po dobu 10 dní. Byl hodnocen celkový vliv na aktivitu 
jaterního cytochromu CYP 1A2 (kofein), 2C9 (warfarin), 2D6 (dextromethorfan), střevního a jaterního 
cytochromu CYP 3A4 (midazolam) a glykoproteinu P (P-gp) (digoxin). V rovnovážném stavu došlo 
k významné indukci CYP 1A2 a mírné indukci CYP 2C9. Byla pozorována silná inhibice aktivity CYP 
2D6 a aktivity jaterního i střevního CYP 3A4. Aktivita P-gp je významně inhibována po podání první 
dávky, ale v rovnovážném stavu dochází k její mírné indukci. Praktická doporučení vyvozená z této 
studie jsou uvedena níže.

Ve studiích s lidskými jaterními mikrosomy se tipranavir jevil jako inhibitor of CYP 1A2, CYP 2C9, 
CYP 2C19 a CYP 2D6. Potenciálním celkovým účinkem tipranaviru s ritonavirem na CYP 2D6 je 
inhibice, protože ritonavir je také CYP 2D6 inhibitor. Celkový účinek tipranaviru s ritonavirem na CYP 
1A2, CYP 2C9 a CYP 2C19 in vivo není znám, ukazuje v předběžné studii indukční potenciál kombinace 
tipranavir/ritonavir na CYP1A2, a v menší míře na CYP2C9 a P-gp po několika dnech podávání. Nejsou 
k dispozici údaje ukazující, zda tipranavir inhibuje nebo indukuje glukuronosylové transferázy. 

In vitro studie naznačují, že tipranavir je substrátem a také inhibitorem P-gp.

Je obtížné předpovědět celkový účinek přípravku Aptivus podávaného s ritonavirem v nízké dávce na 
perorální biologickou dostupnost a plazmatické koncentrace látek, které jsou duálními substráty pro 
CYP3A a P-gp. Celkový účinek bude kolísat v závislosti na poměrné afinitě současně podávané látky pro 
CYP3A a P-gp a stupni střevního first-pass metabolismu/efluxu.

Současné podávání přípravku Aptivus a látek, které indukují CYP3A a/nebo P-gp může snižovat 
koncentrace tipranaviru a snižovat jeho terapeutický účinek (viz níže podrobnosti o uvažovaných 
látkách). Současné podávání přípravku Aptivus a přípravků, které inhibují P-gp, může zvyšovat 
plazmatické koncentrace tipranaviru.

Známé a teoretické interakce s vybranými léčivými přípravky ze skupiny antiretrovirotik a 
non-antiretrovirotik jsou uvedeny v tabulce níže.

Tabulka interakcí
Interakce mezi přípravkem Aptivus a současně podávanými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 
níže (nárůst je označen jako “↑”, pokles jako “↓”, žádná změna jako “↔”, jednou denně jako “1xD”, 
dvakrát denně jako “2xD”).
Pokud není uvedeno jinak, studie popisované níže byly provedeny s doporučeným dávkováním přípravku 
Aptivus/r (t. j. 500/200 mg 2xD). Některé farmakokinetické interakční studie však s tímto doporučeným 
dávkováním provedeny nebyly. Výsledky mnoha těchto interakčních studií lze přesto extrapolovat na 
doporučené dávkování, protože použité dávky (například TPV/r 500/100 mg, TPV/r 750/200 mg) 
představovaly extrémy indukce a inhibice jaterních enzymů a rámovaly doporučené dávky přípravku 
Aptivus/r.

10

Léky podle terapeutické 

oblasti

Interakce

Změna geometrického 

průměru (%)

Doporučení týkající se 

společného podávání

Antiinfektiva
Antiretrovirotika
Nukleosidové a nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI)
Vzhledem k tomu, že neexistuje žádný významný vliv nukleosidových a nukleotidových analogů na 
enzymatický systém P450, není třeba žádných úprav dávkování přípravku Aptivus při současném 
podávání s těmito léky.

Abakavir 300 mg 2xD
(TPV/r 750/100 mg 2xD)

Abakavir: C

max

↓ 46%

Abakavir: AUC ↓ 36%

Klinický význam tohoto poklesu 
nebyl určen, ale může snížit účinnost 
abakaviru.

Mechanismus neznámý

Současné podávání přípravku 
Aptivus s ritonavirem v nízké 
dávce spolu s abakavirem se 
nedoporučuje, je možné jen 
pokud nejsou žádná jiná dostupná 
NRTI, vhodná pro léčbu pacienta. 
V takových případech nelze 
doporučit žádnou úpravu 
dávkování abakaviru (viz 
bod 4.4).

Didanosin 200 mg 2xD, 
≥ 60 kg (TPV/r 250/200 mg 
2xD) – 125 mg 2xD, < 60 kg
(TPV/r 750/100 mg 2xD)

Didanosin: C

max

↓ 43%

Didanosin: AUC ↓ 33%

Didanosin: C

max

↓ 24%

Didanosin: AUC ↔ 

Klinický význam tohoto poklesu 
koncentrací didanosinu nebyl určen.

Mechanismus neznámý

Podávání didanosinu 
v enterosolventních tobolkách a 
přípravku Aptivus v měkkých 
tobolkách spolu s ritonavirem 
v nízké dávce musí být odděleno 
nejméně 2 hodinami, aby se 
předešlo inkompatibilitě lékových 
forem.

Emtricitabin
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Potenciální interakce s renálními 
přenašeči nemůže být plně vyloučena.

Úprava dávkování u pacientů 
s normální funkcí ledvin není 
nutná. 
V případě současného podávání
emtricitabinu a přípravku
Aptivus/ritonavir musí být funkce 
ledvin posouzena před zahájením
souběžného podávání.

Lamivudin 150 mg 2xD
(TPV/r 750/100 mg 2xD)

Není pozorována žádná klinicky 
významná interakce.

Úprava dávkování není nutná.

Stavudin
40 mg 2xD > 60 kg
30 mg 2xD < 60 kg
(TPV/r 750/100 mg 2xD)

Není pozorována žádná klinicky 
významná interakce.

Úprava dávkování není nutná.

Zidovudin 300 mg 2xD
(TPV/r 750/100 mg 2xD)

Zidovudin: C

max

↓ 49%

Zidovudin: AUC ↓ 36%

Klinický význam tohoto poklesu 
nebyl určen, ale může snížit účinnost 
zidovudinu.

Současné podávání přípravku 
Aptivus s ritonavirem v nízké 
dávce spolu se zidovudinem se 
nedoporučuje, je možné pokud 
nejsou žádná jiná dostupná NRTI, 
vhodná pro léčbu pacienta. 
V takových případech nelze 
doporučit žádnou úpravu 
dávkování zidovudinu (viz 

11

Mechanismus neznámý

bod 4.4). 

Tenofovir 300 mg 1xD 
(TPV/r 750/200 mg 2xD)

Není pozorována žádná klinicky 
významná interakce.

Úprava dávkování není nutná.

Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI)
Efavirenz 
600 mg 1xD

Není pozorována žádná klinicky 
významná interakce.

Úprava dávkování není nutná.

Etravirin

Etravirin C

max

↓ 71%

Etravirin AUC ↓ 76%
Etravirin C

min

↓ 82%

Současné užívání přípravku
Aptivus/ritonavir způsobilo pokles 
expozice etravirinu, který mohl 
významně narušit virologickou 
odpověď na etravirin.

Současné podávání etravirinu a 
přípravku Aptivus/ritonavir se 
nedoporučuje.

Nevirapin
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Omezené údaje dostupné ze studie 
fáze IIa u HIV-pozitivních pacientů 
naznačují, že se neočekává žádná 
významná interakce mezi 
nevirapinem a TPV/r. Vedle toho 
studie s TPV/r a jiným NNRTI 
(efavirenz) neukázala žádnou klinicky 
významnou interakci (viz výše).

Úprava dávkování není nutná.

Rilpivirin
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Současné užívání rilpivirinu 
s některými ritonavirem zesílenými 
inhibitory proteázy prokázalo zvýšení 
plazmatických koncentrací rilpivirinu.

Doporučuje se pečlivé sledování 
známek toxicity rilpivirinu a 
případně také úprava dávkování 
rilpivirinu při současném 
podávání přípravku
Aptivus/ritonavir.

Inhibitory proteázy (PI)
Podle současných léčebných postupů se duální terapie s inhibitory proteázy obecně nedoporučuje.
Amprenavir/ritonavir 
600/100 mg 2xD

Amprenavir: C

max

↓ 39%

Amprenavir: AUC ↓ 44%
Amprenavir: C

min

↓ 55%

Klinický význam tohoto poklesu 
koncentrací amprenaviru nebyl určen.

Mechanismus neznámý

Současné podávání přípravku 
Aptivus s ritonavirem v nízké 
dávce spolu 
s amprenavirem/ritonavirem se 
nedoporučuje.
Pokud je přesto kombinace 
považována za nezbytnou, 
důrazně se doporučuje sledovat 
plazmatické hladiny amprenaviru
(viz bod 4.4).

Atazanavir/ritonavir
300/100 mg 1xD
(TPV/r 500/100 mg 2xD)

Atazanavir: C

max

↓ 57%

Atazanavir: AUC ↓ 68%
Atazanavir: C

min

↓ 81%

Mechanismus neznámý

Tipranavir: C

max

 8%

Tipranavir: AUC 

 20%

Tipranavir: C

min

 75%

Inhibice CYP 3A4 
atazanavirem/ritonavirem a indukce 

Současné podávání přípravku 
Aptivus s ritonavirem v nízké 
dávce spolu 
s amprenavirem/ritonavirem se 
nedoporučuje.
Pokud je přesto současné 
podávání považováno za 
nezbytné, důrazně se doporučuje 
pečlivě sledovat bezpečnost 
tipranaviru a monitorovat 
plazmatické koncentrace 
atazanaviru (viz bod 4.4).

12

tipranavirem/ritonavirem.

Lopinavir/ritonavir
400/100 mg 2xD

Lopinavir: C

max

↓ 47%

Lopinavir: AUC ↓ 55%
Lopinavir: C

min

↓ 70%

Klinický význam tohoto poklesu 
koncentrací lopinaviru nebyl určen.

Mechanismus neznámý

Současné podávání přípravku 
Aptivus s ritonavirem v nízké 
dávce spolu 
s lopinavirem/ritonavirem se 
nedoporučuje.
Pokud je přesto kombinace 
považována za nezbytnou, 
důrazně se doporučuje sledovat 
plazmatické hladiny lopinaviru
(viz bod 4.4).

Sachinavir/ritonavir
600/100 mg 1xD

Sachinavir: C

max

↓ 70%

Sachinavir: AUC ↓ 76%
Sachinavir: C

min

↓ 82%

Klinický význam tohoto poklesu 
koncentrací sachinaviru nebyl určen.

Mechanismus neznámý

Současné podávání přípravku 
Aptivus s ritonavirem v nízké 
dávce spolu se 
sachinavirem/ritonavirem se 
nedoporučuje.
Pokud je přesto kombinace 
považována za nezbytnou, 
důrazně se doporučuje sledovat 
plazmatické hladiny sachinaviru
(viz bod 4.4).

Inhibitory proteázy jiné, 
než výše uvedené

V současnosti nejsou k dispozici 
žádné údaje o interakcích tipranaviru
podávaného spolu s ritonavirem 
v nízké dávce a jinými inhibitory 
proteázy než výše uvedenými.

Kombinace s přípravkem Aptivus
podávaným spolu s ritonavirem 
v nízké dávce se nedoporučuje 
(viz bod 4.4).

Inhibitory fúze 
Enfuvirtid 
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Ve studiích, ve kterých byl 
tipranavir spolu s ritonavirem 
v nízké dávce podáván spolu 
s enfuvirtidem nebo bez něj bylo 
pozorováno, že minimální 
plazmatické koncentrace 
tipranaviru v rovnovážném stavu 
u pacientů léčených enfuvirtidem 
byly o 45% vyšší v porovnání 
s pacienty, kteří enfuvirtid 
nedostávali. Není k dispozici žádná 
informace, pokud jde o parametry 
AUC a C

max

Farmakokinetická interakce není 
mechanisticky očekávána a 
v kontrolované studii interakce 
nebyla žádná interakce potvrzena.

Klinický dopad pozorovaných 
údajů, zejména pokud jde 
o bezpečnostní profil tipranaviru
s ritonavirem, zůstává neznámý. 
Přesto klinické údaje dostupné ze 
studií RESIST nenaznačily žádnou 
významnou změnu bezpečnostního 
profilu tipranaviru s ritonavirem při 
kombinaci s enfuvirtidem 
v porovnání s pacienty, kteří byli 
léčeni tipranavirem s ritonavirem 
bez enfuvirtidu.

Inhibitory integrázy
Raltegravir 
400 mg 2xD

Raltegravir: C

max

↔ 

Raltegravir: AUC 0-12↔ 
Raltegravir: C12: ↓ 45%

Navzdory téměř polovičnímu 
snížení C12, dřívější klinické studie 
s touto kombinací neprokázaly 
žádný důkaz snížení účinku.

Má se za to, že mechanismus 

Nedoporučuje se žádná zvláštní 
úprava dávkování.

13

účinku je indukce 
glukuronosyltransferázy 
tipranavirem/ritonavirem.

Farmakokinetické 
posilovače
Kobicistat a přípravky 
obsahující kobicistat

Při současném podávání tipranaviru
a kobicistatu jsou expozice výrazně
nižší ve srovnání s tipranavirem 
posíleným ritonavirem v nízké
dávce.

Přípravek Aptivus/ritonavir se nemá
podávat současně s kobistatem nebo 
přípravky obsahujícími kobistat.

Anti-HCV látky
Boceprevir
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Ve farmakokinetické studii se 
zdravými dobrovolníky
boceprevir snížil expozici 
ritonaviru a některých

ritonavirem 

zesílených inhibitorů proteázy.

Expozice bocepreviru byla snížena 
při současném podávání 
s ritonavirem zesílenými inhibitory 
proteázy lopinavirem nebo 
ritonavirem zesíleným 
darunavirem. Tyto lékové interakce 
mohou při současném podávání 
snížit účinnost inhibitorů HIV 
proteázy a/nebo bocepreviru.

Současné podávání bocepreviru 
s přípravkem Aptivus/ritonavir se 
nedoporučuje.

Telaprevir
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Telaprevir je metabolizován 
v játrech pomocí CYP3A a je 
substrátem glykoproteinu (P-gp), 
ale i jiné enzymy se mohou účastnit 
metabolismu.
Pokud je Aptivus/ritonavir podáván 
současně s telaprevirem, lze 
očekávat snížení nebo zvýšení 
expozice telapreviru.
Je to heterogenní účinek telapreviru 
na ritonavirem zesílených 
inhibitorech proteázy na 
plazmatické úrovni, závislých na 
inhibitorech proteáz. Proto nelze 
vyloučit změnu expozice přípravku 
Aptivus.

Současné podávání telapreviru 
s přípravkem Aptivus/ritonavir se 
nedoporučuje.

Antimykotika
Flukonazol 
200 mg 1xD 
(1. den), poté 100 mg 1xD

Flukonazol: ↔

Tipranavir: C

max

↑ 32%

Tipranavir: AUC ↑ 50%
Tipranavir: C

min

↑ 69%

Mechanismus neznámý

Nedoporučuje se žádná úprava 
dávkování. Dávky flukonazolu 

 200 mg/den se nedoporučují.

14

Itrakonazol
Ketokonazol
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Na základě teoretických úvah se 
očekává, že tipranavir podávaný 
spolu s ritonavirem v nízké dávce 
zvyšuje koncentrace itrakonazolu 
nebo ketokonazolu.

Na základě teoretických úvah se 
mohou zvýšit koncentrace 
tipranaviru nebo ritonaviru při 
současném podávání spolu 
s itrakonazolem nebo 
ketokonazolem.

Itrakonazol nebo ketokonazol je 
nutno podávat opatrně (dávky 

 200 mg/den se nedoporučují).

Vorikonazol
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Vzhledem k mnohočetnosti systémů 
CYP izoenzymů zapojených do 
metabolizmu vorikonazolu je 
obtížné předvídat interakci 
s tipranavirem, podávaným spolu 
s ritonavirem v nízké dávce.

Na základě známé interakce 
vorikonazolu s ritonavirem v nízké 
dávce (viz SPC vorikonazolu) je 
třeba se současnému podávání  
tipranaviru/ritonaviru a 
vorikonazolu vyhnout, s výjimkou 
případů, kdy zhodnocení 
přínosu/rizika pro pacienta použití 
vorikonazolu ospravedlňuje.

Přípravky proti dně
Kolchicin
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Na základě teoretických úvah se 
mohou zvýšit koncentrace 
kolchicinu při současném podávání 
tipranaviru s ritonavirem v nízké 
dávce vzhledem k inhibici CYP3A
a P-gp tipranavirem/ritonavirem. 
Nicméně pokles koncentrace 
kolchicinu nemůže být vyloučen, 
protože expozice tipranaviru i
ritonaviru vyvolává potenciál vůči 
CYP3A a P-gp. 

Kolchicin je substrátem CYP3A4 a 
P-gp (transportér intestinálního 
efluxu).

Snížení dávky kolchicinu nebo
přerušení léčby kolchicinem se
doporučuje u pacientů s normální 
funkcí ledvin nebo jater, pokud je 
požadována léčba přípravkem
Aptivus/ritonavir (viz bod 4.4). 
U pacientů s poruchou funkce 
ledvin nebo jater a užívajících 
Aptivus/ritonavir je současné 
podávání kolchicinu
kontraindikováno (viz bod 4.3).

Antibiotika
Klarithromycin 
500 mg 
2xD

Klarithromycin: C

max

Klarithromycin: AUC ↑ 19%
Klarithromycin: C

min

↑ 68%

14-OH-klarithromycin: C

max

↓ 97%

14-OH-klarithromycin: AUC ↓ 97%
14-OH-klarithromycin: C

min

↓ 95%

Tipranavir: C

max

↑ 40%

Tipranavir: AUC ↑ 66%
Tipranavir: C

min

↑ 100%

Inhibice CYP 3A4 
tipranavirem/ritonavir a P-gp 
(transportér intestinálního efluxu) 
inhibice klarithromycinem

Zatímco změny v parametrech 
klarithromycinu nejsou považovány 
za klinicky významné, je nutno 
zvažovat pokles AUC metabolitu 
14-OH při léčbě infekcí 
způsobených Haemophilus 
influenzae
, u kterých je metabolit 
14-OH nejaktivnější. Nárůst C

min

tipranaviru může být klinicky 
významný. Pacienti léčení 
klarithromycinem v dávkách 
vyšších než 500 mg 2x denně musí 
být pečlivě sledováni na známky 
toxicity klarithromycinu a 
tipranaviru. U pacientů s poruchou 
funkce ledvin je nutno zvážit 

15

snížení dávkování klarithromycinu 
(viz údaje o přípravcích 
s klarithromycinem a ritonavirem).

Rifabutin 150 mg 1xD

Rifabutin: C

max

↑ 70%

Rifabutin: AUC ↑ 190%
Rifabutin: C

min

↑ 114%

25-O-desacetylrifabutin C

max 

↑ 3,2x

25-O-desacetylrifabutin AUC ↑ 21x
25-O-desacetylrifabutin C

min 

↑ 7,8x

Inhibice CYP 3A4 
tipranavirem/ritonavirem

Nejsou pozorovány žádné klinicky 
významné změny parametrů 
farmakokinetiky tipranaviru.

Doporučuje se snížení dávky 
rifabutinu nejméně o 75% obvyklé 
dávky 300 mg/den (t. j. na 150 mg 
každý druhý den, nebo třikrát 
týdně). Pacienti léčení rifabutinem 
a přípravkem Aptivus spolu 
s ritonavirem v nízké dávce musí 
být pečlivě sledováni na projevy 
nežádoucích účinků spojených 
s léčbou rifabutinem. Může nastat 
nutnost další redukce dávky.

Rifampicin

Současné podávání inhibitorů 
proteázy s rifampicinem podstatně 
snižuje koncentrace inhibitorů 
proteázy. V případě tipranaviru
s ritonavirem v nízké dávce se při 
současném podávání 
s rifampicinem očekává, že dojde 
k suboptimálním hladinám 
tipranaviru, což může vést ke ztrátě 
virologické odpovědi a k možné 
rezistenci vůči tipranaviru.

Současné podávání přípravku 
Aptivus spolu s ritonavirem v nízké 
dávce a rifampicinu je 
kontraindikováno (viz bod 4.3). Je 
nutno zvážit podávání 
alternativních 
antimykobakteriálních přípravků, 
jako je rifabutin.

Antimalarika
Halofantrin
Lumefantrin
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Na základě teoretických úvah se 
očekává zvýšení koncentrací 
halofantrinu a lumefantrinu po 
podání tipranaviru spolu 
s ritonavirem v nízké dávce.

Inhibice CYP 3A4 
tipranavirem/ritonavirem

Vzhledem k jejich metabolickému 
profilu a průvodnímu riziku vzniku 
torsade de pointes se podání 
halofantrinu a lumefantrinu 
s přípravkem Aptivus podávaným 
s ritonavirem v nízké dávce 
nedoporučuje (viz bod 4.4). 

Antikonvulziva
Karbamazepin 
200 mg 2xD Karbamazepin celkem*: C

max

↑ 13%

Karbamazepin celkem*: AUC ↑ 
16%
Karbamazepin celkem*: C

min

↑ 23%

*Karbamazepin celkem = 
dohromady karbamazepin a 
epoxy-karbamazepin (oba jsou 
farmakologicky aktivní látky).

Neočekává se, že zvýšení 
farmakokinetických parametrů 
celkového karbamazepinu bude mít
klinické důsledky.

Tipranavir: C

min

↓ 61% (ve srovnání 

s historickými údaji)

Karbamazepin je nutno podávat 
opatrně v kombinaci s přípravkem 
Aptivus s ritonavirem v nízké 
dávce. Vyšší dávky karbamazepinu 
(> 200 mg) mohou vést k ještě 
výraznějšímu poklesu 
plazmatických koncentrací 
tipranaviru (viz bod 4.4).

16

Pokles koncentrací tipranaviru 
může vést k poklesu jeho účinnosti.

Karbamazepin indukuje CYP 3A4.

Fenobarbital
Fenytoin
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Fenobarbital a fenytoin indukují 
CYP 3A4.

Fenobarbital a fenytoin je nutno 
podávat opatrně v kombinaci 
s přípravkem Aptivus, podávaným 
spolu s ritonavirem v nízké dávce
(viz bod 4.4).

Spasmolytika
Tolterodin
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Na základě teoretických úvah se 
očekává zvýšení koncentrace 
tolterodinu po podání tipranaviru
spolu s ritonavirem v nízké dávce.

Inhibice CYP 3A4 a CYP 2D6 
tipranavirem/ritonavirem

Současné podávání se 
nedoporučuje.

Antagonisté endotelinového receptoru
Bosentan

Na základě teoretických úvah se 
mohou zvýšit koncentrace 
bosentanu při současném podávání 
tipranaviru s ritonavirem v nízké 
dávce.

Inhibice CYP 3A4 
tipranavirem/ritonavirem.

Současné podávání bosentanu a 
přípravku Aptivus s ritonavirem 
v nízké dávce se nedoporučuje (viz 
bod 4.4).

Inhibitory HMG-CoA reduktázy
Atorvastatin 
10 mg 1xD

Atorvastatin: C

max

↑ 8,6x

Atorvastatin: AUC ↑ 9,4x
Atorvastatin: C

min

↑ 5,2x

Tipranavir: ↔

Inhibice CYP 3A4 
tipranavirem/ritonavirem

Současné podávání atorvastatinu 
s přípravkem Aptivus spolu 
s ritonavirem v nízké dávce se 
nedoporučuje. Je nutno zvážit 
podávání jiných inhibitorů 
HMG-CoA reduktázy, jako je 
pravastatin, fluvastatin nebo 
rosuvastatin (viz také bod 4.4 a 
doporučení pro rosuvastatin a 
pravastatin). V případech, kdy je 
současné podávání nutné, nesmí být 
překročena dávka 10 mg 
atorvastatinu denně. Je doporučeno 
začít s nejnižší dávkou a je nutné 
pečlivé klinické sledování (viz 
bod 4.4).

Rosuvastatin 10 mg 1xD

Rosuvastatin: C

max

↑ 123%

Rosuvastatin: AUC ↑ 37%
Rosuvastatin: C

min

↑ 6%

Tipranavir: ↔

Mechanismus neznámý

Současné podávání přípravku 
Aptivus spolu s ritonavirem v nízké 
dávce a rosuvastatinu je nutno 
zahájit nejnižší možnou dávkou
rosuvastatinu (5 mg/den), dávku 
titrovat podle odpovědi na léčbu a 
současně pečlivě klinicky sledovat 
výskyt příznaků spojených 
s užíváním rosuvastatinu, 

17

popsaných v jeho příbalové 
informaci.  

Pravastatin
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Na základě podobnosti eliminace 
pravastatinu a rosuvastatinu by 
tipranavir/ritonavir mohl zvýšit 
plazmatické hladiny pravastatinu. 

Mechanismus neznámý

Současné podávání přípravku 
Aptivus spolu s ritonavirem v nízké 
dávce a pravastatinu je nutno 
zahájit nejnižší možnou dávkou
pravastatinu (10 mg/den), dávku 
titrovat podle odpovědi na léčbu a 
současně pečlivě klinicky sledovat 
výskyt příznaků spojených 
s užíváním pravastatinu, popsaných 
v jeho příbalové informaci.  

Simvastatin
Lovastatin
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Metabolismus inhibitorů 
HMG-CoA reduktázy simvastatinu 
a lovastatinu je vysoce závislý na 
CYP 3A.

Současné podávání přípravku 
Aptivus s ritonavirem v nízké dávce 
spolu se simvastatinem nebo 
lovastatinem je kontraindikováno 
vzhledem ke zvýšenému riziku 
myopatie, včetně rhabdomyolýzy 
(viz bod 4.3).

ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY
Třezalka tečkovaná
(Hypericum perforatum
)
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Plazmatické hladiny tipranaviru se
mohou snížit současným podáváním 
rostlinného přípravku s třezalkou 
tečkovanou (Hypericum 
perforatum
). To je dáno tím, že 
třezalka indukuje enzymy, které lék 
metabolizují.

Rostlinné přípravky 
obsahující třezalku tečkovanou 
nesmí být kombinovány spolu 
s přípravkem Aptivus podávaným 
spolu s ritonavirem v nízké dávce.
Očekává se, že současné podávání 
přípravku Aptivus s ritonavirem
spolu s třezalkou tečkovanou 
podstatně snižuje koncentrace 
tipranaviru a ritonaviru a může vést 
k suboptimálním hladinám 
tipranaviru a následně ke ztrátě 
virologické odpovědi a k možné 
rezistenci vůči tipranaviru.

Inhalační beta-agonisté
Salmeterol

Současné podávání tipranaviru 
s ritonavirem v nízké dávce může 
vést ke zvýšení rizika 
kardiovaskulárních nežádoucích 
příhod spojených se salmeterolem, 
včetně prodloužení QT, palpitací a 
sinusové tachykardie.

Inhibice CYP 3A4 
tipranavirem/ritonavirem.

Současné podávání přípravku 
Aptivus s ritonavirem v nízké dávce 
se nedoporučuje.

Perorální antikoncepce / estrogeny
Ethinylestradiol 
0,035 mg / 
Norethisteron 1,0 mg 1xD
(TPV/r 750/200 mg 2xD)

Ethinylestradiol: C

max

↓ 52%

Ethinylestradiol: AUC ↓ 43%

Mechanismus neznámý

Norethisteron: C

max

↔ 

Norethisteron: AUC ↑ 27%

Současné podávání spolu 
s přípravkem Aptivus s ritonavirem 
v nízké dávce se nedoporučuje. 
Pokud je spolu s přípravkem 
Aptivus s ritonavirem v nízké dávce 
užívána perorální antikoncepce 
založená na estrogenech, mají být 
použity alternativní nebo další 

18

Tipranavir ↔

antikoncepční prostředky. 
U pacientek užívajících estrogeny 
jako hormonální substituční terapii 
musí být klinicky sledovány 
známky svědčící pro deficit 
estrogenů (viz body 4.4 a bod 4.6).

Inhibitory fosfodiesterázy 5 (PDE5) 
Sildenafil
Vardenafil
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Očekává se, že současné podávání 
tipranaviru s ritonavirem v nízké 
dávce a inhibitorů PDE5 podstatně 
zvýší koncentrace PDE5, a může 
vést k nárůstu nežádoucích účinků 
spojených s inhibicí PDE5 včetně 
hypotenze, změn zraku a priapismu.

Inhibice CYP 3A4 
tipranavirem/ritonavirem

Zvláštní opatrnosti je třeba při 
předepisování inhibitorů 
fosfodiesterázy (PDE5) sildenafilu 
nebo vardenafilu u pacientů 
užívajících přípravek Aptivus
s ritonavirem v nízké dávce.
Bezpečná a účinná dávka nebyla 
stanovena, pokud jsou užívány 
s přípravkem Aptivus s ritonavirem 
v nízké dávce. Je zvýšené riziko 
nežádoucích příhod spojených 
s inhibitory PDE5 (zahrnují 
poruchy zraku, hypotenzi, 
prodloužení erekce a synkopu).
Současné podávání přípravku 
Aptivus/ritonavir se sildenafilem 
během léčby pulmonální arteriální
hypertenze je kontraindikováno. 

Tadalafil 10 mg 1xD

Tadalafil, po první dávce: C

max

↓ 

22% 
Tadalafil, po první dávce: AUC ↑ 
133%

Inhibice a indukce CYP 3A4 
tipranavirem/ritonavir

Tadalafil, rovnovážný stav: C

max

↓ 

30%  
Tadalafil, rovnovážný stav: AUC

Nejsou pozorovány žádné klinicky 
významné změny parametrů 
farmakokinetiky tipranaviru.

Doporučuje se předepisovat 
tadalafil nejdříve po 7 dnech 
užívání přípravku Aptivus
s ritonavirem. Bezpečná a účinná 
dávka nebyla stanovena, pokud je 
užíván s přípravkem Aptivus
s ritonavirem v nízké dávce. Je 
zvýšené riziko nežádoucích příhod 
spojených s inhibitory PDE5 
(zahrnují poruchy zraku, hypotenzi, 
prodloužení erekce a synkopu).

Narkotická analgetika
Methadon 
5 mg 1xD

Methadon: C

max

↓ 55%

Methadon: AUC ↓ 53%
Methadon: C

min

↓ 50%

R-methadon: C

max

↓ 46%

R-methadon: AUC ↓ 48%

S-methadon: C

max

↓ 62%

S-methadon: AUC ↓ 63%

Mechanismus neznámý

Pacienty je třeba monitorovat pro 
možný výskyt opiátového 
abstinenčního syndromu. Může 
nastat potřeba zvýšit dávkování 
methadonu. 

19

Pethidin
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Očekává se, že podávání tipranaviru
s ritonavirem v nízké dávce sníží 
koncentrace pethidinu a zvýší 
koncentrace metabolitu 
norpethidinu.

Zvýšené dávkování a dlouhodobé 
podávání pethidinu s přípravkem 
Aptivus s ritonavirem v nízké dávce
se nedoporučuje vzhledem ke 
zvýšeným koncentracím metabolitu 
norpethidinu, který má jak 
analgetickou aktivitu, tak i 
stimulační aktivitu v CNS 
(například křeče).

Buprenorfin/Naloxon

Buprenorfin: ↔
Norbuprenorfin: AUC ↓ 79%
Norbuprenorfin: C

max

↓ 80%

Norbuprenorfin: C

min

↓ 80%

Vzhledem ke snížení hladin 
aktivního metabolitu 
norbuprenotfinu, současné podání 
přípravku Aptivus spolu 
s ritonavirem v nízké dávce a 
buprenorfinu/naloxonu může vést 
ke snížené klinické účinnosti 
buprenorfinu. Proto musí být 
pacienti sledováni z hlediska 
syndromu z vysazení opiátů.   

Imunosupresiva
Cyklosporin
Takrolimus
Sirolimus
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Koncentrace cyklosporinu, 
takrolimu, nebo sirolimu nelze 
předvídat při současném podávání 
s tipranavirem s ritonavirem v nízké 
dávce díky konfliktním účinkům 
tipranaviru s ritonavirem v nízké 
dávce na CYP 3A a P-gp.

Doporučuje se častější sledování 
koncentrace těchto léčivých 
přípravků, dokud nedojde k ustálení 
krevních hladin.

Antitrombotika
Warfarin 
10 mg 1xD

První dávka tipranaviru/r:
S-warfarin: C

max

S-warfarin: AUC ↑ 18%

Rovnovážný stav tipranavir/r:
S-warfarin: C

max

↓ 17%

S-warfarin: AUC ↓ 12%

Inhibice CYP 2C9 první dávkou 
tipranaviru/r, poté indukce 
CYP 2C9 při rovnovážném stavu 
tipranaviru/ritonaviru

Současné podávání přípravku 
Aptivus s ritonavirem v nízké dávce
a warfarinu může být spojeno se 
změnami hodnot INR (International 
Normalised Ratio), může ovlivnit 
antikoagulaci (trombogenní účinky) 
nebo zvýšit riziko krvácení. 
Doporučuje se pečlivé klinické a 
biochemické sledování (měření 
INR) při podávání kombinace 
warfarinu a tipranaviru.

Antacida
Antacida obsahující 
aluminium a magnesium 
1xD

Tipranavir: C

max

↓ 25%

Tipranavir: AUC ↓ 27%

Mechanismus neznámý 

Podávání přípravku Aptivus
s ritonavirem v nízké dávce spolu 
s antacidy je nutno oddělit časovým 
intervalem nejméně 2 hodiny. 

Inhibitory protonové pumpy (IPP)
Omeprazol 
40 mg 1xD

Omeprazol: C

max

↓ 73%

Omeprazol: AUC ↓ 70%

Podobné účinky byly pozorovány 
u S-enantiomeru esomeprazolu.  

Indukce CYP 2C19 
tipranavirem/ritonavirem

Podávání přípravku Aptivus
s ritonavirem v nízké dávce spolu 
s omeprazolem nebo 
s esomeprazolem se nedoporučuje 
(viz bod 4.4). Pokud je to 
nevyhnutelné, je možno zvážit 
zvýšení dávky omeprazolu nebo 
esomeprazolu na základě klinické 

20

Tipranavir ↔

odpovědi na léčbu. Nejsou 
k dispozici žádné údaje svědčící 
o tom, že úprava dávky omeprazolu 
nebo esomeprazolu překoná 
pozorovanou farmakokinetickou 
interakci. Doporučení týkající se 
maximálních dávek omeprazolu 
nebo esomeprazolu lze nalézt 
v příslušných informacích o těchto 
přípravcích. Není nutná žádná 
úprava dávkování 
tipranaviru/ritonaviru.

Lansoprazol
Pantoprazol
Rabeprazol
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Na základě metabolických profilů 
tipranaviru/ritonavir a inhibitorů 
protonové pumpy lze interakci
očekávat. V důsledku inhibice CYP
3A4 a indukce CYP 2C19 
tipranavirem/ritonavir je obtížné 
předvídat plazmatické koncentrace 
lansoprazolu a pantoprazolu. 
Plazmatické koncentrace 
rabeprazolu mohou být sníženy 
v důsledku indukce CYP 2C19 
tipranavirem/ritonavirem.   

Podávání přípravku Aptivus
s ritonavirem v nízké dávce spolu 
s inhibitory protonové pumpy se 
nedoporučuje (viz bod 4.4). Jestliže 
je současné podávání nevyhnutelné, 
musí být pečlivě klinicky 
sledováno.

Antagonisté H2-receptorů
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Nejsou k dispozici žádné údaje 
o antagonistech H2-receptorů 
v kombinaci s tipranavirem a 
ritonavirem v nízké dávce.

Neočekává se, že nárůst 
žaludečního pH, který může nastat 
v důsledku léčby antagonisty 
H2-receptorů, má nějaký dopad na 
plazmatické koncentrace 
tipranaviru.  

Antiarytmika
Amiodaron
Bepridil
Chinidin
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Na základě teoretických úvah se 
očekává po podání tipranaviru
s ritonavirem v nízké dávce zvýšení 
koncentrací amiodaronu, bepridilu a 
chinidinu.

Inhibice CYP 3A4 
tipranavirem/ritonavirem

Podávání přípravku Aptivus
s ritonavirem v nízké dávce spolu 
s amiodaronem, bepridilem nebo 
chinidinem je kontraindikováno 
vzhledem k potenciálně závažným 
a/nebo život ohrožujícím příhodám 
(viz bod 4.3)

Flekainid
Propafenon
Metoprolol 
(podávaný při 
srdečním selhávání)
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Na základě teoretických úvah se 
očekává po podání tipranaviru
s ritonavirem v nízké dávce zvýšení 
koncentrací flekainidu, 
propafenonu a metoprololu.

Inhibice CYP 2D6 
tipranavirem/ritonavirem

Podávání přípravku Aptivus
s ritonavirem v nízké dávce spolu 
s flekainidem, propafenonem a 
metoprololem je kontraindikováno 
(viz bod 4.3).

Antihistaminika
Astemizol
Terfenadin
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Na základě teoretických úvah se 
očekává po podání tipranaviru
s ritonavirem v nízké dávce zvýšení 
koncentrací astemizolu a 
terfenadinu.

Podávání přípravku Aptivus spolu 
s ritonavirem v nízké dávce 
s astemizolem nebo terfenadinem je 
kontraindikováno vzhledem 
k potenciálně závažným a/nebo 
život ohrožujícím příhodám (viz 

21

Inhibice CYP 3A4 
tipranavirem/ritonavirem

bod 4.3).

Deriváty námelových alkaloidů 
Dihydroergotamin
Ergometrin
Ergotamin
Methylergometrin
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Na základě teoretických úvah se 
očekává po podání tipranaviru
s ritonavirem v nízké dávce zvýšení 
koncentrací dihydroergotaminu, 
ergometrinu, ergotaminu a
methylergometrinu.

Inhibice CYP 3A4 
tipranavirem/ritonavirem

Podávání přípravku Aptivus spolu 
s ritonavirem v nízké dávce 
s dihydroergotaminem, 
ergometrinem, ergotaminem a 
methylergometrinem je 
kontraindikováno vzhledem 
k potenciálně závažným a/nebo 
život ohrožujícím příhodám (viz 
bod 4.3).

Látky ovlivňující motilitu gastrointestinálního traktu
Cisaprid
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Na základě teoretických úvah se 
očekává po podání tipranaviru
s ritonavirem v nízké dávce zvýšení 
koncentrací cisapridu.

Inhibice CYP 3A4 
tipranavirem/ritonavirem

Podávání přípravku Aptivus spolu 
s ritonavirem v nízké 
dávce s cisapridem je 
kontraindikováno vzhledem 
k potenciálně závažným a/nebo 
život ohrožujícím příhodám (viz 
bod 4.3).

Antipsychotika
Pimozid
Sertindol
Kvetiapin
Lurasidon
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Na základě teoretických úvah se 
očekává po podání tipranaviru
s ritonavirem v nízké dávce zvýšení 
koncentrací pimozidu, sertindolu,
kvetiapinu a lurasidonu.

Inhibice CYP 3A4 
tipranavirem/ritonavirem

Podávání přípravku Aptivus spolu 
s ritonavirem v nízké dávce 
s pimozidem, sertindolem,
kvetiapinem nebo lurasidonem je 
kontraindikováno vzhledem 
k potenciálně závažným a/nebo 
život ohrožujícím příhodám, včetně 
kómatu (viz bod 4.3).

Sedativa/hypnotika

Midazolam 2 mg 1xD i.v.

Midazolam 5 mg 1xD p.o.

První dávka tipranaviru/ritonaviru:
Midazolam: C

max

↔ 

Midazolam: AUC ↑ 5,1x 

Rovnovážný stav 
tipranavir/ritonavir:
Midazolam: C

max

↓ 13%

Midazolam: AUC ↑ 181% 

První dávka tipranavir/ritonavir:
Midazolam: C

max

↑ 5,0x 

Midazolam: AUC ↑ 27x 

Rovnovážný stav 
tipranavir/ritonavir:
Midazolam: C

max

↑ 3,7x

Midazolam: AUC ↑ 9,8x

Ritonavir je mocným inhibitorem 
CYP 3A4 a proto ovlivňuje léky 
metabolizované tímto enzymem.

Podávání přípravku Aptivus spolu 
s ritonavirem v nízké dávce 
s perorálním midazolamem je 
kontraindikováno (viz bod 4.3). 
Jestliže je Aptivus s ritonavirem 
v nízké dávce podán spolu 
s parenterálním midazolamem, je 
nutno zavést pečlivé klinické 
sledování vzhledem k depresi 
respirace a/nebo přetrvávající 
sedaci a musí být zvážena úprava 
dávkování.

Triazolam
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Na základě teoretických úvah se 
očekává po podání tipranaviru
spolu s ritonavirem v nízké dávce 

Podávání přípravku Aptivus spolu 
s ritonavirem v nízké dávce 
s triazolamem je kontraindikováno 

22

zvýšení koncentrací triazolamu.

Inhibice CYP 3A4
tipranavirem/ritonavirem

vzhledem k potenciálně závažným 
a/nebo život ohrožujícím příhodám 
(viz bod 4.3).

Inhibitory nukleosidových analogů DNA polymerázy
Valaciklovir 
500 mg 
jednotlivá dávka

Současné podávání valacikloviru a 
tipranaviru s ritonavirem v nízké 
dávce nebylo spojeno s klinicky 
významnými farmakokinetickými 
účinky.

Tipranavir: ↔
Valaciklovir: ↔

Valaciklovir a přípravek Aptivus
s ritonavirem v nízké dávce mohou 
být podávány současně bez úpravy 
dávkování.

Antagonisté alfa-1-adrenoreceptoru
Alfuzosin

Na základě teoretických úvah vede 
současné podávání alfuzosinu a 
tipranaviru spolu s ritonavirem 
v nízké dávce ke zvýšení 
koncentrací alfuzosinu a může vést 
k hypotenzi.

Inhibice CYP 3A4 
tipranavirem/ritonavirem

Současné užívání přípravku 
Aptivus spolu s ritonavirem v nízké 
dávce a alfuzosinu je 
kontraindikováno.

Jiné
Theofylin
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Na základě údajů z koktejlové 
studie, ve které poklesla AUC 
kofeinu (substrát CYP 1A2) o 43%, 
se očekává, že tipranavir 
s ritonavirem sníží koncentraci 
theofylinu.  

Indukce CYP 1A2 
tipranavirem/ritonavirem

Je třeba monitorovat plazmatické 
koncentrace theofylinu během 
prvních dvou týdnů společného 
podávání s přípravkem Aptivus
spolu s ritonavirem v nízké dávce, a 
dávku theofylinu je nutno zvýšit 
podle potřeby.

Desipramin
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Očekává se, že podávání tipranaviru
s ritonavirem v nízké dávce zvýší 
koncentrace desipraminu.

Inhibice CYP 2D6 
tipranavirem/ritonavirem

Doporučuje se snížit dávku a 
monitorovat koncentrace 
desipraminu.

Digoxin 0,25 mg 1xD i.v.

Digoxin 0,25 mg 1xD p.o.

První dávka tipranaviru/ritonaviru:
Digoxin: C

max

↔ 

Digoxin: AUC ↔ 

Rovnovážný stav 
tipranavir/ritonavir:
Digoxin: C

max

↓ 20% 

Digoxin: AUC ↔ 

První dávka tipranaviru/ritonaviru:
Digoxin: C

max

↑ 93% 

Digoxin: AUC ↑ 91%

Přechodná inhibice P-gp 
tipranavirem/ritonavir, následovaná 
indukcí P-gp 

Doporučuje se monitorovat sérové 
koncentrace digoxinu až do 
dosažení rovnovážného stavu.

23

tipranavirem/ritonavirem
v rovnovážném stavu.

Rovnovážný stav 
tipranavir/ritonavir:
Digoxin: C

max

↓ 38% 

Digoxin: AUC ↔ 

Trazodon
Studie interakce provedena 
pouze s ritonavirem

Ve farmakokinetické studii 
provedené u zdravých dobrovolníků 
vedlo současné podávání ritonaviru 
v nízké dávce (200 mg dvakrát 
denně) s jednou dávkou trazodonu 
ke zvýšení plazmatické koncentrace 
trazodonu (AUC vzrostla 2,4x). Po 
současném podání trazodonu a 
ritonaviru byly v této studii 
pozorovány nežádoucí účinky -
nauzea, závrať, hypotenze a 
synkopa. Není však známo, zda 
kombinace tipranavir/ritonavir 
může vést k většímu zvýšení 
expozice vůči trazodonu.

Kombinaci je nutno podávat 
opatrně a je třeba zvážit nižší dávku 
trazodonu.

Bupropion 150 mg 2xD

Bupropion: C

max

↓ 51% 

Bupropion: AUC ↓ 56%

Tipranavir ↔

Snížení plazmatických hladin 
bupropionu je pravděpodobné díky 
indukci CYP 2B6 a UGT aktivitě
ritonaviru.

Pokud je současné podávání 
bupropionu považováno za 
nevyhnutelné, je navzdory 
pozorované indukci nutné pečlivé 
klinické sledování účinnosti 
bupropionu, bez překročení 
doporučeného dávkování.

Loperamid 16 mg 1xD

Loperamid: C

max

↓ 61% 

Loperamid: AUC ↓ 51% 

Mechanismus neznámý

Tipranavir: C

max

↔ 

Tipranavir: AUC ↔ 
Tipranavir: C

min

↓ 26% 

Farmakodynamická studie interakce 
u zdravých dobrovolníků ukázala, 
že podávání loperamidu a přípravku 
Aptivus s ritonavirem v nízké dávce 
nevede k žádným klinicky 
významným změnám respirační 
odezvy na oxid uhličitý. Klinický 
význam snížené plazmatické 
koncentrace loperamidu není znám. 

Flutikason-propionát
Studie interakce provedena 
pouze s ritonavirem

V klinické studii, ve které byly 
podávány tobolky ritonaviru 
100 mg dvakrát denně spolu s 50 µg 
flutikason-propionátu intranasálně 
(4x denně) po dobu 7 dní 
u zdravých dobrovolníků, se 
významně zvýšily plazmatické 
hladiny flutikason-propionátu, 
zatímco hladiny vnitřního kortizolu 
poklesly přibližně o 86% (90% 
interval spolehlivosti 82-89%). 
Výraznější účinky lze očekávat, 
když je flutikason-propionát 
inhalován. Systémové účinky 
kortikosteroidů včetně Cushingova 

Současné podávání přípravku 
Aptivus s ritonavirem v nízké dávce 
a těchto glukokortikoidů se 
nedoporučuje, kromě situace, kdy 
potenciální přínos léčby převažuje 
riziko systémových účinků 
kortikosteroidů (viz bod 4.4). Je 
třeba zvážit snížení dávky 
glukokortikoidů a pečlivou 
monitoraci jejich místních a 
systémových účinků nebo přejít na 
glukokortikoid, který není 
substrátem CYP3A4 (například 
beklomethason). Mimoto v případě 
vysazení glukokortikoidů může být 

24

syndromu a suprese nadledvin byly 
hlášeny u pacientů užívajících 
ritonavir a inhalačně nebo 
intranasálně podávaný 
flutikason-propionát; k tomu by 
mohlo dojít také u jiných 
kortikosteroidů metabolizovaných 
cestou P450 3A, například 
u budesonidu.
Není známo, zda kombinace 
tipranavir/ritonavir může způsobit 
větší zvýšení expozice flutikazonu.

nutné postupné snižování jejich 
dávek po delší časové období. 
Účinky vysoké systémové expozice 
flutikasonu na plazmatické hladiny 
ritonaviru jsou doposud neznámé.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen
U tipranaviru dochází k nepříznivé interakci s perorální antikoncepcí. Proto má být během léčby užívána 
nějaká alternativní, účinná a bezpečná metoda antikoncepce (viz bod 4.5).

Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné adekvátní údaje o použití tipranaviru u těhotných žen. Studie u zvířat prokázaly 
jeho reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko u lidí je neznámé. Tipranavir má být užíván 
během těhotenství pouze tehdy, pokud potenciální přínos ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.

Kojení
V souladu s doporučením, že matky infikované virem HIV nesmí k zamezení rizika postnatálního 
přenosu viru HIV své děti za žádných okolností kojit, musí matky, pokud užívají Aptivus, kojení přerušit.

Fertilita
Klinické údaje vztahující se k fertilitě nejsou pro tipranavir k dispozici. Předklinické studie provedené 
s tipranavirem neprokázaly žádné nežádoucí účinky na fertilitu (viz bod 5.3).  

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

U některých pacientů byla hlášena závrať, ospalost a únava. Proto se doporučuje opatrnost při řízení 
automobilu nebo obsluze strojů. Pokud pacienti pociťují únavu, závrať nebo ospalost, mají se vyvarovat 
potenciálně nebezpečných úkonů, jako je řízení nebo obsluha strojů.

25

4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Mezi nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u přípravku Aptivus byly gastrointestinální poruchy jako 
je průjem a nauzea, stejně tak i hyperlipidemie. Nejzávažnější nežádoucí účinky zahrnovaly poruchu 
funkce jater a jaterní toxicitu. Intrakraniální krvácení bylo pozorováno pouze při sledování po uvedení 
přípravku na trh (viz bod 4.4).

Aptivus podávaný společně s ritonavirem v nízké dávce byl spojován se zprávami o významné jaterní 
toxicitě. Ve studiích RESIST fáze III byla frekvence zvýšení aminotransferáz významně zvýšena v 
rameni tipranavir/ritonavir ve srovnání se srovnávacím ramenem. Pečlivé monitorování je proto potřebné 
u pacientů léčených přípravkem Aptivus podávaným s ritonavirem v nízké dávce (viz bod 4.4).

V současnosti jsou k dispozici omezené údaje o používání přípravku Aptivus podávaného s ritonavirem 
v nízké dávce u pacientů současně infikovaných hepatitidou B nebo C. Aptivus musí být proto používán 
s opatrností u pacientů infikovaných hepatitidou B nebo C. Aptivus by měl být používán u těchto 
pacientů pouze tehdy, když potenciální prospěch převažuje potenciální riziko a se zvýšeným klinickým a 
laboratorním monitorováním.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Zhodnocení nežádoucích účinků z dat HIV-1 klinické studie je založeno na zkušenosti ze všech studií 
fáze II a III u dospělých pacientů léčených dávkou 500 mg tipranaviru spolu s 200 mg ritonaviru dvakrát 
denně (n=1397). Nežádoucí účinky jsou zařazeny níže podle tříd orgánových systémů a frekvence do 
následujících skupin:
velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až 

1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až 1/100), vzácné (≥1/10 000 až 

<1/1 000)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojených s přípravkem Aptivus na základě klinických studií a 
sledování po uvedení přípravku na trh:

Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté

neutropenie, anemie, trombocytopenie

Poruchy imunitního systému
Méně časté

hypersenzitivita

Poruchy metabolismu a výživy
Časté

hypertriacylglycerolemie, hyperlipidemie

Méně časté

anorexie, snížená chuť k jídlu, úbytek tělesné 
hmotnosti, hyperamylazemie, 
hypercholesterolemie, diabetes mellitus, 
hyperglykemie

Vzácné

dehydratace

Psychiatrické poruchy
Méně časté

insomnie, poruchy spánku

Poruchy nervového systému
Časté

bolest hlavy

Méně časté

závratě, periferní neuropatie, somnolence

Vzácné

intrakraniální hemoragie*

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté

dyspnoe

Gastrointestinální poruchy
Velmi časté

průjem, nauzea

26

Časté

zvracení, flatulence, bolest břicha, distenze 
v břiše, dyspepsie

Méně časté

gastroezofageální refluxní choroba, pankreatitida

Vzácné

zvýšená lipáza

Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté

zvýšené jaterní enzymy (ALT, AST), cytolytická 
hepatitida, abnormální testy jaterní funkce (ALT, 
AST), toxická hepatitida

Vzácné

jaterní selhání (včetně fatálního konce), 
hepatitida, steatóza jater, hyperbilirubinemie

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté

vyrážka

Méně časté

pruritus, exantém

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté

myalgie, svalové křeče

Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté

renální selhání

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté

únava

Méně časté

pyrexie, onemocnění podobné chřipce, malátnost

*více informací viz bod Popis vybraných nežádoucích účinků „Krvácení"

Popis vybraných nežádoucích účinků
Následující charakteristiky klinické bezpečnosti (hepatotoxicita, hyperlipidemie, případy krvácení, 
vyrážka) byly pozorovány ve vyšší frekvenci u pacientů léčených tipranavirem s ritonavirem v nízké 
dávce ve srovnání se srovnávacím ramenem pacientů léčených ve studiích RESIST nebo s těmi, které 
byly pozorovány při podávání tipranaviru s ritonavirem v nízké dávce. Klinická významnost těchto 
pozorování nebyla plně prozkoumána.

Hepatotoxicita
Po 48 týdnech pokračování byla frekvence abnormalit ALT a/nebo AST stupně 3 nebo 4 vyšší u pacientů 
léčených tipranavirem s ritonavirem ve srovnání s pacienty srovnávacího ramene (10%, resp. 3,4%). 
Multivariační analýzy ukázaly, že výchozí hodnoty ALT nebo AST nad DAIDS stupně 1 a současné 
infikování hepatitidou B nebo C byly rizikovými faktory pro tato zvýšení. U většiny pacientů bylo možno 
pokračovat v léčbě tipranavirem s ritonavirem.

Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a hladiny lipidů a glukózy v krvi 
(viz bod 4.4).

Hyperlipidemie
Zvýšení triacylglycerolů stupně 3 nebo 4 se objevilo mnohem častěji u ramene tipranavir s ritonavirem ve 
srovnání se srovnávacím ramenem. Po 48 týdnech tyto podíly byly 25,2% u pacientů v rameni tipranavir
s ritonavirem a 15,6% ve srovnávacím rameni.

27

Krvácení
Tento nežádoucí účinek byl zjištěn během postmarketingového sledování a nebyl pozorován 
v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích (n=6300).
Pacienti zapojení do RESIST užívající tipranavir s ritonavirem měli tendenci ke zvýšenému riziku 
krvácení; po 24 týdnech relativní riziko bylo 1,98 (95% CI=1,03; 3,80). Relativní riziko pokleslo po 
48 týdnech na 1,27 (95% CI=0,76; 2,12). Nebyl žádný profil pro případy krvácení a žádný rozdíl 
v koagulačních parametrech mezi léčebnými skupinami. Významnost těchto nálezů je dále monitorována.
U pacientů léčených tipranavirem byl hlášen výskyt fatálního i nefatálního nitrolebního krvácení. Mnoho 
z těchto pacientů mělo jiná přidružená onemocnění nebo užívalo současně další léčivé přípravky, které 
mohly tyto příhody způsobit nebo k nim mohly přispět. V některých případech však vliv tipranaviru nelze 
vyloučit. U pacientů nebyl pozorován žádný typ abnormálních hematologických nebo koagulačních 
parametrů obecně nebo v době před vývojem nitrolebního krvácení. Proto není v současné době 
indikováno rutinní vyšetřování koagulačních parametrů během péče o pacienty, kteří jsou léčeni 
přípravkem Aptivus.
U pacientů s pokročilým onemocněním HIV/AIDS bylo již dříve pozorováno zvýšené riziko nitrolebního 
krvácení, podobně jako u pacientů léčených přípravkem Aptivus v klinických studiích.

Vyrážka
Studie interakcí u žen mezi tipranavirem podávaným s ritonavirem v nízké dávce a 
ethinylestradiolem/norethisteronem ukázala vysokou frekvenci nezávažných vyrážek. Ve studiích 
RESIST bylo riziko vyrážky podobné u ramene tipranavir/ritonavir a srovnávacího ramene (16,3% resp. 
12,5%; viz bod 4.4). Nebyly hlášeny žádné případy Stevens-Johnsonova syndromu nebo toxické 
epidermální nekrolýzy v klinickém vývojovém programu pro tipranavir.

Laboratorní abnormality
Frekvence významných laboratorních abnormalit (stupeň 3 nebo 4) hlášených u nejméně 2% pacientů 
v rameni tipranavir s ritonavirem v klinických studiích fáze III (RESIST-1 a RESIST-2) po 48 týdnech 
byla zvýšená hodnota AST (6,1%), zvýšená hodnota ALT (9,7%), zvýšená amyláza (6,0%), zvýšený 
cholesterol (4,2%), zvýšené triacylglyceroly (24,9%) a snížený počet leukocytů (5,7%).

Při podávání inhibitorů proteázy, zejména v kombinaci s nukleosidovými inhibitory reverzní 
transkriptázy, bylo hlášeno zvýšení CPK, myalgie, myositida a vzácně rhabdomyolýza.

U pacientů infikovaných HIV s těžkým imunodeficitem v době zahájení kombinované antiretrovirové 
terapie (CART) může dojít k zánětlivé reakci vůči dosud asymptomatickým nebo reziduálním 
oportunním patogenům. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova nemoc); 
avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po 
zahájení léčby (viz bod 4.4). Ve studiích RESIST byla pozorována reaktivace infekcí virem herpes 
simplex a herpes zoster. 

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, 
s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii 
(CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Pediatrická populace
V otevřené studii tipranaviru s ritonavirem, při které byla hledána dávka (Studie 1182.14), bylo 28 dětí 
ve věku 12 let nebo starších, které dostávaly přípravek Aptivus v tobolkách. Nežádoucí účinky byly 
obecně podobné těm, které jsou pozorovány u dospělých pacientů, s výjimkou zvracení, kožní vyrážky a 
pyrexie, které byly hlášeny častěji u dětí, než u dospělých. Nejčastěji hlášené středně závažné až závažné 
nežádoucí účinky z analýz po 48 týdnech jsou uvedeny níže.

28

Nejčastěji hlášené středně závažné až závažné nežádoucí účinky u dětských pacientů ve věku 12 až 
18 let, kteří užívali tobolky Aptivus (hlášené u 2 nebo více dětí, Studie 1182.14, analýzy po 
48 týdnech, celkový analyzovaný soubor.

Celkem léčených pacientů (N)

28

Nežádoucí účinky [n (%)]
Zvracení/říhání

3 (10,7)

Nauzea

2 (7,1)

Bolest břicha

1

2 (7,1)

Kožní vyrážka

2

3 (10,7)

Nespavost

2 (7,1)

Zvýšení ALT 

4 (14,3)

1. Zahrnuje bolest břicha (n=1) a dyspepsii (n=1).
2. Kožní vyrážka se skládá z jednoho nebo více upřednostňovaných termínů pro vyrážku, polékový exantém, makulózní exantém, 
papulózní exantém, erytém, makulopapulózní exantém, vyrážku s pruritem a kopřivku (urtikárii)

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v

Dodatku V

.

4.9

Předávkování

Zkušenosti s předávkováním tipranaviru u člověka jsou velmi omezené. Nejsou známy žádné specifické 
známky a příznaky předávkování. Obecně zvýšená frekvence a vyšší závažnost nežádoucích účinků může 
vycházet z předávkování.
  
Neexistuje žádné známé antidotum při předávkování tipranavirem. Léčba předávkování se musí skládat 
z obecných podpůrných opatření včetně monitorace vitálních funkcí a sledování klinického stavu 
pacienta. Pokud je to indikováno, je třeba docílit eliminace dosud nevstřebaného tipranaviru vyvoláním 
zvracení nebo laváží žaludku. K podpoře odstranění nevstřebané látky lze také podat aktivní uhlí. 
Vzhledem k tomu, že tipranavir je ve vysoké míře vázán na proteiny, je nepravděpodobné, že by při 
odstraňování tohoto léku měla významný přínos dialýza.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory proteáz, ATC kód: 
J05AE09

Mechanismus účinku
Virus lidské imunodeficience (HIV-1) kóduje aspartylovou proteázu, která je základním předpokladem 
štěpení a maturace prekurzorů virových proteinů. Tipranavir je nepeptidový inhibitor HIV-1 proteázy, 
který inhibuje replikaci viru díky prevenci maturace virových částic.

Antivirová aktivita in vitro
Tipranavir inhibuje replikaci laboratorních kmenů HIV-1 a klinických izolátů v akutních modelech 
infekce T-buněk, přičemž 50 % a 90% efektivních koncentrací (EC

50 

a EC

90

) se pohybuje od 0,03 do 

0,07 µmol (18 - 42 ng/ml) a od 0,07 do 0,18 µmol (42-108 ng/ml). 
Tipranavir prokazuje in vitro antivirovou aktivitu proti širokému spektru izolátů non B subtypů skupiny 
M viru HIV-1 (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Skupina O a HIV-2 izoláty snížily 
příslušně citlivost k tipranaviru in vitro v hodnotách EC

50

v rozmezí od 0,164-1 µmol a 

29

0,233-0,522 µmol. Studie vazby proteinů ukázaly, že antivirová aktivita tipranaviru klesá průměrně 
3,75krát za přítomnosti lidského séra. 

Rezistence
Vývoj rezistence k tipranaviru in vitro je pomalý a komplexní. V jednom specifickém experimentu 
rezistence in vitro byl po 9 měsících selektován HIV-1 izolát s 87násobnou rezistencí vůči tipranaviru, 
který obsahoval 10 mutací v proteáze: L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, 
I84V, stejně jako mutaci v místě štěpení gag polyproteinu CA/P2. Reverzní genetické experimenty 
ukázaly, že k prokázání >10násobné rezistence vůči tipranaviru byla nutná přítomnost šesti mutací 
v proteáze (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V), zatímco genotyp plně 10násobně mutovaný vedl 
k 69násobné rezistenci vůči tipranaviru. In vitro existuje inverzní korelace mezi stupněm rezistence vůči 
tipranaviru a replikační kapacitou virů. Rekombinantní viry, vykazující ≥ 3násobnou rezistenci vůči 
tipranaviru, rostou tempem nižším než je 1 % tempa zjištěného pro divoký typ viru HIV-1 za stejných 
podmínek. Viry rezistentní vůči tipranaviru, které vznikají z divokého typu viru HIV-1 in vitro, vykazují 
sníženou citlivost na inhibitory proteázy amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir a 
ritonavir, ale zůstávají citlivé vůči sachinaviru.

Během řady mnohočetných postupných regresních analýz výchozích genotypů a genotypů z průběhu 
léčby ve všech klinických studií bylo 16 aminokyselin uvedeno ve spojitost se snížením citlivosti vůči 
tipranaviru a/nebo se sníženou odpovědí virové nálože za 48 týdnů: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 
43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D a 84V. Klinické izoláty, které vykazovaly 
≥ 10násobný pokles citlivosti vůči tipranaviru, obsahovaly 8 nebo více mutací spojených s tipranavirem. 
V klinických studiích fáze II a III ukázaly genotypy z průběhu léčby u 276 pacientů, že převládajícími 
mutacemi, vznikajícími při léčbě tipranavirem, jsou L33F/I/V, V82T/L a I84V. Ke snížení citlivosti je 
obvykle nutná kombinace všech těchto tří mutací. Mutace na pozici 82 se objevují dvěma cestami: jednak 
z preexistující mutace 82A selekcí k 82T, jednak z divokého typu 82V selekcí k 82L.

Zkřížená rezistence
Tipranavir si udržuje významnou antivirovou aktivitu (< 4násobek rezistence) proti většině klinických 
izolátů viru HIV-1, vykazujících po léčbě sníženou citlivost vůči v současnosti schváleným inhibitorům 
proteázy: amprenaviru, atazanaviru, indinaviru, lopinaviru, ritonaviru, nelfinaviru a sachinaviru. U virů 
získaných od pacientů s anamnézou bohaté léčby, kteří užívali více peptidových inhibitorů proteázy, je 
vyšší než 10násobná rezistence vůči tipranaviru neobvyklá (< 2,5% testovaných izolátů).

Vyhodnocení EKG
Účinek tipranaviru s ritonavirem v nízké dávce na QTcF interval byl měřen ve studii s 81 zdravými 
dobrovolníky, kteří dostávali následující léčbu dvakrát denně po dobu 2,5 dne:
tipranavir/ritonavir (500/200 mg), tipranavir/ritonavir ve vyšší dávce než je terapeutická (750/200 mg) a 
placebo/ritonavir (-/200 mg). Po úpravě podle výchozích hodnot a placeba, byla maximální průměrná změna 
QTcF 3,2 ms (jednostranný 95% horní interval spolehlivosti: 5,6 ms) u dávky 500/200 mg a 8,3 ms 
(jednostranný 95% horní interval spolehlivosti: 10,8 ms) u supraterapeutické dávky 750/200 mg. Z toho 
vyplývá, že tipranavir v terapeutické dávce s ritonavirem v nízké dávce neprodloužil QTc interval, ale 
k prodloužení může dojít u supraterapeutické dávky.

Klinické farmakodynamické údaje
Tato indikace je založena na výsledcích dvou studií fáze III, provedených u vysoce předléčených dospělých 
pacientů (medián 12 předchozích antiretrovirových léčiv) s virem rezistentním k inhibitorům proteáz a jedné 
studie fáze II zkoumající farmakokinetiku, bezpečnost a účinnost přípravku Aptivus u již léčených 
dospívajících pacientů ve věku 12 – 18 let.

Následující klinické údaje jsou odvozeny z analýz dat po 48 týdnech u probíhajících studií (RESIST-1 a 
RESIST-2) hodnotících účinek na plazmatické hladiny HIV RNA a na počet CD4 buněk. RESIST-1 a 
RESIST-2 jsou probíhající randomizované otevřené multicentrické studie u HIV pozitivních pacientů 
s terapeutickou zkušeností s léky třech tříd, hodnotící léčbu tipranavirem 500 mg s ritonavirem v nízké dávce 
200 mg (dvakrát denně) plus optimalizovaným základním režimem (OBR), definovaným individuálně pro 
každého pacienta na základě testování genotypické rezistence a pacientovy anamnézy. Srovnávací režim 

30

zahrnoval ritonavirem posílený inhibitor proteázy (PI, také individuálně definovaný) plus OBR. Ritonavirem 
zesílený PI byl vybrán mezi sachinavirem, amprenavirem, indinavirem nebo lopinavirem/ritonavirem. 

Všichni pacienti byli v minulosti léčeni nejméně dvěma antiretrovirovými režimy založenými na 
inhibitorech proteázy a v době vstupu do studie léčebný režim založený na inhibitorech proteázy 
selhával. Ve výchozím stavu musela být přítomna nejméně jedna mutace primárního proteázového genu z 
30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V nebo 90M, a ne více než dvě mutace v kodonech 33, 
82, 84 nebo 90. 

Po 8. týdnu měli pacienti ve srovnávacím rameni, kteří vyhověli kritériím definovaným v protokolu pro 
počáteční selhání virologické odpovědi, možnost ukončení léčby a zařazení do oddělené roll-over studie 
tipranavir/ritonavir.

1483 pacientů zahrnutých do primární předběžné analýzy mělo medián věku 43 let (rozsah 17 – 80), byli 
z 86% muži, ze 75% běloši, ze 13% černoši a z 1% Asiaté. Medián výchozího počtu CD4 buněk byl 
v rameni tipranaviru 158 a 166 buněk/mm

3

, resp. (rozsah 1 – 1893 a 1 - 1184 buněk/mm

3

); medián 

výchozí plazmatické HIV RNA byl 4,79 a 4,80 log

10

kopií/ml (rozsah 2,34 - 6,52 log

10

kopií/ml), 

respektive 4,82 log

10

kopií/ml (rozsah 2,01 - 6,76 log

10

kopií/ml).

Medián předcházející léčby u pacientů byl 6 NRTI, 1 NNRTI a 4 PI. V obou studiích bylo celkově 67% 
virů pacientů rezistentních a 22% bylo pravděpodobně rezistentních k předem vybranému srovnávacímu 
PI. 10% pacientů užívalo dříve enfuvirtid. Pacienti měli výchozí HIV-1 izoláty s mediánem 16 HIV-1 
genových mutací proteázy, včetně mediánu 3 primárních genových mutací proteázy D30N, L33F/I, 
V46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/L, I84V a L90M. Pokud se týče mutací na kodonech 33, 82, 84 a 90 
přibližně 4% neměla žádnou mutaci, 24% mělo mutace na kodonech 82 (méně než 1% pacientů mělo 
mutaci V82L) a 90, 18% mělo mutace na kodonech 84 a 90 and 53% mělo nejméně jednu klíčovou 
mutaci na kodonu 90. Jeden pacient v rameni tipranaviru měl čtyři mutace. K tomu většina účastníků 
měla mutace spojené s rezistencí k NRTI i NNRTI. Výchozí fenotypová citlivost byla hodnocena ve 454 
výchozích vzorcích pacientů. Průměrný pokles byl 2násobný u divokého typu (WT) pro tipranavir, 
12násobný u WT pro amprenavir, 55násobný u WT pro atazanavir, 41násobný u WT pro indinavir, 
87násobný u WT pro lopinavir, 41násobný u WT pro nelfinavir, 195násobný u WT pro ritonavir a 
20násobný u WT pro sachinavir.

Odpověď na kombinovanou 48týdenní léčbu (složený cílový parametr definovaný jako pacienti 
s potvrzeným poklesem RNA o 

1 log z výchozích hodnot a bez průkazu selhání léčby) pro obě studie 

byla 34% v rameni tipranavir/ritonavir a 15% ve srovnávacím rameni. Odpověď na léčbu je prezentována 
pro celkovou populaci (zobrazeno použití enfuvirtidu) a s podrobným rozvrstvením PI pro podskupinu 
pacientů s genotypicky rezistentními kmeny v tabulce níže. 

31

Odpověď na léčbu* ve 48. týdnu (souhrn studií RESIST-1 and RESIST-2 u dříve léčených 
pacientů)

Studie RESIST 

Tipranavir/RTV

CPI/RTV**

p-hodnota

n (%)

N

n (%)

N

Celková populace
FAS
PP

255 (34,2)
171 (37,7)

746
454

114 (15,5)

74 (17,1)

737
432

0,0001
0,0001

- s ENF (FAS)

85 (50,0)

170

28 (20,7)

135

0,0001

- bez ENF (FAS)

170 (29,5)

576

86 (14,3)

602

0,0001

Genotypicky rezistentní
LPV/rtv  
FAS
PP

66 (28,9)
47 (32,2)

228
146

23 (9,5)
13 (9,1)

242
143

0,0001
0,0001

APV/rtv
FAS
PP

50 (33,3)
38 (39,2)

150

97

22 (14,9)
17 (18,3)

148

93

0,0001
  0,0010

SQV/rtv
FAS
PP

22 (30,6)
11 (28,2)

72
39

5 (7,0)
2 (5,7)

71
35

0,0001

0,0650

IDV/rtv
FAS
PP

6 (46,2)
3 (50,0)

13

6

1 (5,3)
1 (7,1)

19
14

0,0026
0,0650

* Složený cílový parametr definovaný jako pacient s potvrzeným poklesem RNA o 1 log od výchozích 
hodnot a bez průkazu selhání léčby 
** Srovnávací PI/RTV: LPV/r 400 mg/100 mg 2x denně (n = 358), IDV/r 800 mg/100 mg 2x denně
(n = 23), SQV/r 1000 mg/100 mg 2x denně nebo 800 mg/200 mg 2x denně (n = 162), APV/r 
600 mg/100 mg 2x denně (n = 194)
ENF enfuvirtid; FAS (Full Analysis Set) celkový analyzovaný soubor; PP na protokol; APV/rtv 
amprenavir/ritonavir; IDV/rtv indinavir/ritonavir; LPV/rtv lopinavir/ritonavir; SQV/rtv 
sachinavir/ritonavir

Kombinovaný 48týdenní medián času selhání léčby pro obě studie byl 115 dní v rameni 
tipranavir/ritonavir a 0 dní ve srovnávacím rameni (v čase 0 nebyla připsána žádná odpověď).

Během 48 týdnů léčby byl v rameni tipranavir/ritonavir ve srovnání k rameni srovnávací PI/ritonavir 
podíl pacientů s HIV-1 RNA < 400  kopií/ml 30%, resp. 14%, a s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml 23%, resp. 
10%. U všech randomizovaných a léčených pacientů byl medián změny z výchozí hodnoty HIV-1 RNA 
při posledním měření do 48. týdne -0,64 log

10

kopií/ml u pacientů užívajících tipranavir/ritonavir oproti 

-0,22 log

10

kopií/ml v rameni srovnávací PI/ritonavir.

U všech randomizovaných a léčených pacientů byl medián změny z výchozí hodnoty počtu buněk CD4+ 
při posledním měření do 48. týdne +23 buněk/mm

3

u pacientů užívajících tipranavir/ritonavir (n=740) 

oproti +4 buňky/mm

3

v rameni srovnávací PI/ritonavir (n=727).

Převaha tipranaviru podávaného současně s ritonavirem v nízké dávce nad ramenem srovnávacího 
inhibitoru proteázy podávaného s ritonavirem byla pozorována ve všech parametrech účinnosti ve 
48. týdnu. Neukázalo se, že tipranavir je nadřazen k těmto zesíleným srovnávacím inhibitorům proteázy
u pacientů s kmeny citlivými k těmto inhibitorům proteázy. RESIST data také dokazují, že tipranavir
podávaný současně s ritonavirem v nízké dávce prokazuje lepší terapeutickou odpověď po 48 týdnech, 
když OBR obsahuje genotypicky vhodnou antiretrovirovou látku (např. enfuvirtid).

V současnosti nejsou k dispozici žádné výsledky z kontrolovaných studií hodnotících účinek tipranaviru
na klinickou progresi HIV.

32

Pediatrická populace
HIV-pozitivní pediatričtí pacienti ve věku 2 až 18 let byli sledováni v randomizované, otevřené, 
multicentrické studii (Studie 1182.14). Pacienti, u kterých byla podmínkou výchozí koncentrace HIV-1 
RNA nejméně 1500 kopií/ml, byli stratifikováni podle věku (2 až < 6 let, 6 až < 12 let a 12 až 18 let) a 
byli randomizováni k užívání jednoho ze dvou dávkovacích režimů kombinace tipranavir/ritonavir: dávka 
375 mg/m

2

/150 mg/m

2

se srovnávala s dávkou 290 mg/m

2

/115 mg/m

2

. Vedle toho u pacientů probíhala 

základní léčba, a to nejméně dvěma antiretrovirovými léčivými přípravky jiného typu než inhibitory 
proteázy, která byla optimalizována pomocí výchozího testování genotypové rezistence. Všichni pacienti 
zpočátku dostávali perorální roztok Aptivus. Pediatričtí pacienti, kteří byli ve věku12 let nebo starší a 
dostávali maximální dávku 500 mg/200 mg dvakrát denně, mohli přejít na tobolky Aptivus 28. den
studie. Studie hodnotila farmakokinetiku, bezpečnost a snášenlivost, stejně jako virologické a 
imunologické odpovědi v průběhu 48 týdnů. 

Údaje o účinnosti a bezpečnosti přípravku Aptivus tobolky u dětí ve věku do 12 let nejsou dostupné. 
Protože Aptivus tobolky a perorální roztok nejsou bioekvivalentní, výsledky získané s perorálním 
roztokem nemohou být extrapolovány na tobolky (viz také bod 5.2). U pacientů s povrchem těla menším 
než 1,33 m

2

nemůže být navíc dosaženo pomocí tobolek vhodné dávkování.

Výchozí charakteristiky a klíčové výsledky účinnosti po 48 týdnech u dětských pacientů užívajících 
tobolky Aptivus jsou uvedeny v následujících tabulkách. Jsou uvedeny údaje 29 pacientů, kteří užívali 
(nebo přešli na užívání) tobolek během prvních 48 týdnů. Z důvodu omezení v uspořádání studie 
(například povolený přechod bez randomizace podle rozhodnutí pacienta/lékaře) nemá jakékoliv 
srovnávání pacientů léčených tobolkami a perorálním roztokem smysl.

Výchozí charakteristiky pacientů ve věku 12 – 18 let, kteří užívali tobolky

Proměnná

Hodnota

Počet pacientů

29

Věk-medián (roky)

15,1

Pohlaví

% Muži

48,3%

Rasa

% Bílá

69,0%

% Černá

31,0%

% Asijská

0,0%

Výchozí HIV-1 RNA 
(log

10 

kopií/ml)

Medián 
(Min - Max)

4,6

(3,0 - 6,8)

% s VH > 100 000 
kopií/ml

27,6%

Výchozí počet CD4+ 
(buněk/mm

3

)

Medián 
(Min - Max)

330

(12 - 593)

% ≤ 200

27,6%

Výchozí % CD4+ 
buněk

Medián 
(Min - Max)

18,5%

(3,1% - 37,4%)

Předchozí ADI*

% kategorie C

29,2%

Anamnéza léčby

% s jakýmkoliv ARV

96,6%

Medián # předchozí 
NRTI

5

Medián # předchozí 
NNRTI

1

Medián # předchozí PI

3

AIDS potvrzené onemocnění

33

Klíčové výsledky účinnosti za 48 týdnů u pacientů ve věku 12 – 18 let, kteří užívali tobolky

Cílový parametr

Výsledek

Počet pacientů 

29

Primární cílový parametr účinnosti: 
% s VH < 400 

31,0%

Medián změny od výchozího stavu

v log

10

HIV-1 RNA (kopií/ml) 

-0,79

Medián změny od výchozího stavu
v počtu buněk CD4+ (buněk/mm

3

39

Medián změny od výchozího stavu
v % CD4+ buněk 

3%

Analýzy rezistence vůči tipranaviru u již léčených pacientů
Frekvence odpovědi na kombinaci tipranavir/ritonavir byly ve studiích RESIST hodnoceny podle výchozí 
genotypické a fenotypické citlivosti na tipranavir. Byly hodnoceny vztahy mezi výchozí fenotypovou 
citlivostí na tipranavir, primárními PI mutacemi, mutacemi proteázy v kodonech 33, 82, 84 a 90, 
mutacemi spojenými s rezistencí na tipranavir a odpovědí na terapii tipranavir/ritonavir.

Je nutno poznamenat, že pacienti ve studiích RESIST měli na počátku specifickou sestavu mutací 
s nejméně jednou primární mutací genu proteázy v kodonech 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 
82T, 84V nebo 90M a současně s ne více než dvěma mutacemi v kodonech 33, 82, 84 nebo 90.

Byla zjištěna následující pozorování:

-

Primární PI mutace

Byly provedeny analýzy ke stanovení virologického výsledku podle počtu primárních PI mutací (jakákoli 
změna v kodonech proteázy 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 a 90) přítomných na počátku. 
Frekvence odpovědí byly vyšší u pacientů léčených kombinací tipranavir/ritonavir oproti srovnávanému 
inhibitoru proteázy (PI) posílenému ritonavirem u pacientů s nově nasazeným enfuvirtidem nebo bez něj. 
Bez nově nasazeného enfuvirtidu se však u některých pacientů začala antivirová aktivita vytrácet mezi 4. 
a 8. týdnem.

-

Mutace v kodonech proteázy 33, 82, 84 a 90

Byla pozorována snížená virologická odpověď u pacientů, jejichž virové kmeny nesly dvě nebo více 
mutací v kodonech HIV proteázy 33, 82, 84 nebo 90 a kteří přitom nedostávali nově enfuvirtid.

-

Mutace sdružené s rezistencí na tipranavir

Virologická odpověď na terapii tipranavir/ritonavir byla hodnocena pomocí skóre mutací spojených 
s rezistencí na tipranavir, které bylo založeno na výchozím genotypu u pacientů ve studii RESIST-1 a 
RESIST-2. Toto skóre (zahrnující 16 aminokyselin, které byly sdruženy se sníženou citlivostí na 
tipranavir a/nebo sníženou odpovědí virové nálože: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 
54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D a 84V) bylo aplikováno na výchozí sekvence virové proteázy. Byl 
zjištěn vztah mezi skóre mutací spojených s rezistencí na tipranavir a odpovědí na terapii kombinací 
tipranavir/ritonavir ve 48. týdnu.

Toto skóre bylo zjištěno u vybrané skupiny pacientů ve studii RESIST se specifickými mutacemi 
splňujícími kritéria pro zařazení, a proto extrapolace na širší populaci vyžaduje opatrnost.

Ve 48. týdnu dosáhl léčebné odezvy větší podíl pacientů léčených kombinací tipranavir/ritonavir 
v porovnání s pacienty léčenými kombinací srovnávaného inhibitoru proteázy/ritonavirem pro téměř 
všechny možné kombinace genotypových mutací spojených s rezistencí (viz tabulka níže).

34

Podíl pacientů, kteří dosáhli léčebné odezvy ve 48. týdnu (potvrzeno poklesem virové nálože 
v porovnání s výchozím stavem o 

 1 log

10

kopií/ml), podle výchozího skóre mutací pro tipranavir a 

podle podávání enfuvirtidu u pacientů ve studii RESIST

Nový ENF

Bez nového 

ENF*

Počet mutací 
v TPV 
skóre**

TPV/r

TPV/r 

0,1

73%

53%

2

61%

33%

3

75%

27%

4

59%

23%

≥ 5

47%

13%

Všichni 
pacienti

61%

29%

* Zahrnuje pacienty, kteří neužívali ENF a také pacienty, kteří byli již dříve léčeni a pokračovali v léčení  
ENF 
** Mutace HIV proteázy na pozici L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, 
I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D nebo I84V
ENF Enfuvirtid; TPV/r Tipranavir/ritonavir

Setrvalé poklesy HIV-1 RNA až do 48. týdne byly pozorovány zejména u pacientů, kteří dostávali 
tipranavir/ritonavir a nově nasazený enfuvirtid. Jestliže pacienti nedostávali tipranavir/ritonavir s nově 
nasazeným enfuvirtidem, byl ve 48. týdnu pozorován pokles léčebné odpovědi ve srovnání s nově 
nasazeným enfuvirtidem (viz tabulka níže).

Průměrný pokles virové nálože z výchozího stavu do 48. týdne podle výchozího skóre mutací pro 
tipranavir a podle podávání enfuvirtidu u pacientů ve studii RESIST

Nový ENF

Bez nového 

ENF*

Počet mutací 
v TPV 
skóre**

TPV/r

TPV/r 

0, 1

-2,3

-1,6

2

-2,1

-1,1

3

-2,4

-0,9

4

-1,7

-0,8

≥5

-1,9

-0,6

Všichni 
pacienti

-2,0

-1,0

* Zahrnuje pacienty, kteří neužívali ENF a také pacienty, kteří byli již dříve léčeni a pokračovali v léčení 
ENF
**Mutace HIV proteázy na pozici L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, 
I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D nebo I84V
ENF Enfuvirtid; TPV/r Tipranavir/ritonavir

-

Fenotypová rezistence na tipranavir

Narůstající násobek změny od výchozího stavu ve fenotypu izolátů při tipranaviru koreluje s poklesem 
virologické odpovědi. Izoláty s násobkem změny od výchozího stavu >0 až 3 jsou považovány za citlivé;
izoláty s >3 až 10násobkem změn mají sníženou citlivost; izoláty s >10násobkem změn jsou rezistentní.

35

Závěry týkající se významu určitých mutací nebo sestav mutací podléhají s přibývajícími údaji změnám a 
k analýze výsledků testů rezistence se vždy doporučuje konzultovat nejnovější systémy jejich 
interpretace.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Společné podávání tipranaviru a ritonaviru v nízké dávce je nezbytné k dosažení efektivních 
plazmatických koncentrací tipranaviru při dávkovacím režimu dvakrát denně (viz bod 4.2). Ritonavir 
způsobuje inhibici jaterního cytochromu P450 CYP3A, intestinální P-glykoproteinové (P-gp) efluxní 
pumpy a zřejmě také intestinálního cytochromu P450 CYP3A. Ritonavir zvyšuje AUC

0-12h

, C

max

a C

min

tipranaviru a snižuje clearanci tipranaviru, což bylo prokázáno hodnocením rozsahu dávek u 113 HIV 
negativních zdravých dobrovolníků mužského a ženského pohlaví. Podávání 500 mg tipranaviru společně 
s ritonavirem v nízké dávce (200 mg; dvakrát denně) bylo spojeno s 29násobným nárůstem 
geometrického průměru ranních minimálních plazmatických koncentrací tipranaviru za ustáleného stavu 
oproti podávání  tipranaviru v dávce 500 mg 2x denně bez ritonaviru.

Absorpce
Absorpce tipranaviru je u lidí omezená, ačkoli není k dispozici žádná absolutní kvantifikace absorpce. 
Tipranavir je substrát P-gp, slabý inhibitor P-gp a zdá se, že je také potenciálním induktorem P-gp. Data 
naznačují, že ačkoli je ritonavir inhibitor P-gp, celkový účinek přípravku Aptivus podávaného 
s ritonavirem v nízké dávce při navrhovaném dávkovacím režimu v rovnovážném stavu je indukce P-gp. 
Vrcholové plazmatické koncentrace jsou dosaženy během 1 až 5 hodin po podání dávky v závislosti na 
použitém dávkování. Při opakovaném podávání jsou plazmatické koncentrace tipranaviru nižší než 
koncentrace předpovídané z údajů po podání jednotlivé dávky, pravděpodobně díky indukci jaterního 
enzymu. Ustáleného stavu je dosaženo u většiny subjektů po 7 dnech dávkování. Tipranavir podávaný 
spolu s ritonavirem v nízké dávce vykazuje v ustáleném stavu lineární farmakokinetiku.

Při dávkování přípravku Aptivus tobolky 500 mg 2x denně současně s 200 mg ritonaviru 2x denně po 
2 až 4 týdny a bez omezení jídla byly průměrné vrcholové plazmatické koncentrace tipranaviru (C

max

94,8 ± 22,8 μmol pro ženy (n=14) a 77,6 ± 16,6 μmol pro muže (n=106) přibližně 3 hodiny po podání. 
Střední rovnovážný stav vyjádřený koncentrací před ranní dávkou byl 41,6 ± 24,3 μmol pro ženy a 
35,6 ± 16,7 μmol pro muže. AUC tipranaviru po 12hodinovém intervalu dávkování činila v průměru 
851 ± 309 µmol•h (CL=1,15 l/h) pro ženy a 710 ± 207 µmol•h (CL=1,27 l/h) pro muže. Střední poločas 
byl 5,5 (ženy) nebo 6,0 hodin (muži). 

Účinek potravy na perorální vstřebávání
Potrava zlepšuje snášenlivost tipranaviru s ritonavirem. Proto by měl být Aptivus podávaný s ritonavirem 
v nízké dávce užíván s jídlem. 

Absorpce tipranaviru podávaného spolu s ritonavirem v nízké dávce se snižuje za přítomnosti antacid (viz
bod 4.5).

Distribuce
Tipranavir je značně vázán na plazmatické proteiny (> 99,9%). V klinických vzorcích od zdravých 
dobrovolníků a HIV-1 pozitivní jedinců, kteří dostali tipranavir bez ritonaviru, byla průměrná frakce 
nevázaného tipranaviru v plazmě podobná u obou populací (zdraví dobrovolníci 0,015% ± 0,006%; 
HIV-pozitivní jedinci 0,019% ± 0,076%). Celkové plazmatické koncentrace tipranaviru v těchto vzorcích 
sahaly od 9 do 82 μmol. Nevázaná frakce tipranaviru se jevila jako nezávislá na celkové koncentraci léku 
v tomto rozsahu koncentrací.  

Nebyly provedeny žádné studie k určení distribuce tipranaviru do lidského cerebrospinálního moku nebo 
spermatu.

Biotransformace
Studie metabolismu in vitro s lidskými jaterními mikrozomy ukázaly, že CYP3A4 je převládající 
izoforma CYP, spojená s metabolismem tipranaviru. 

36

Perorální clearance tipranaviru se po přidání ritonaviru snížila, což může představovat snížení clearance 
látky při prvním průchodu gastrointestinálním traktem stejně jako játry. 

Metabolismus tipranaviru v přítomnosti ritonaviru v nízké dávce je minimální. Ve studii u lidí se 

14

C-tipranavirem (500 mg 

14

C-tipranaviru s 200 mg ritonaviru dvakrát denně) nezměněný tipranavir 

převládal a představoval 98,4% nebo více z celkové plazmatické radioaktivity v oběhu za 3, 8 nebo 
12 hodin po podání dávky. V plazmě bylo nalezeno jen několik málo metabolitů a všechny ve stopovém 
množství (0,2% nebo méně plazmatické radioaktivity). Ve stolici představoval většinu fekální 
radioaktivity nezměněný tipranavir (79,9% fekální radioaktivity). Nejhojnějším metabolitem ve stolici 
byl hydroxylovaný metabolit tipranaviru se 4,9% fekální radioaktivity (3,2% dávky). V moči byl nalezen 
nezměněný tipranavir ve stopovém množství (0,5% močové radioaktivity). Nejhojnějším močovým 
metabolitem byl glukuronidový konjugát tipranaviru s 11,0% radioaktivity moče (0,5% dávky).

Eliminace
Podání 

14

C-tipranaviru jedincům (n = 8), kteří dostávali 500 mg tipranaviru s 200 mg ritonaviru dvakrát 

denně do dosažení rovnovážného stavu ukázalo, že většina radioaktivity (medián 82,3 %) se vylučovala 
stolicí, zatímco v moči byl zjištěn pouze medián 4,4% z podané radioaktivní dávky. 
Navíc byla většina radioaktivity (56%) vyloučena mezi 24 a 96 hodinami po podání dávky. Efektivní 
průměrný poločas eliminace tipranaviru/ritonaviru u zdravých dobrovolníků (n = 67) respektive 
dospělých pacientů infikovaných virem HIV (n = 120) byl přibližně 4,8, respektive 6,0 hodin 
v rovnovážném stavu při dávce 500 mg/200 mg dvakrát denně s lehkým jídlem.

Zvláštní populace
Ačkoli údaje dostupné v tomto stádiu jsou omezené k tomu, aby umožnily konečnou analýzu, nasvědčují 
tomu, že farmakokinetický profil je nezměněn u starších pacientů a je srovnatelný mezi rasami. Naproti 
tomu hodnocení průměrných minimálních plazmatických koncentrací v ustáleném stavu na konci 
dávkovacího intervalu (trough concentration) po 10 až 14 hodinách po dávce ze studií RESIST-1 a 
RESIST-2 ukazují, že obecně ženy měly vyšší koncentrace tipranaviru než muži. Po čtyřech týdnech 
užívání přípravku Aptivus 500 mg s 200 mg ritonaviru (dvakrát denně) medián průměrných minimálních 
plazmatických koncentrací v ustáleném stavu na konci dávkovacího intervalu (trough concentration) 
tipranaviru byl 43,9 µmol pro ženy a 31,1 µmol pro muže. Tento rozdíl v koncentracích není 
opodstatněním pro úpravu dávek.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika tipranaviru nebyla u pacientů s poruchou funkce ledvin studována. Avšak vzhledem 
k tomu, že renální clearance tipranaviru je zanedbatelná, nelze u pacientů s poruchou funkce ledvin
očekávat pokles celkové tělesné clearance.

Porucha funkce jater
Ve studii srovnávající 9 pacientů s mírnou jaterní poruchou (Child-Pugh A) oproti 9 kontrolám byla 
farmakokinetická dispozice tipranaviru a ritonaviru po jednotlivé dávce i po opakovaných dávkách 
zvýšena u pacientů s poruchou funkce jater, ale ještě v rozsahu pozorovaném v klinických studiích. U 
pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování, ale pacienti musí být 
pečlivě sledováni (viz body 4.2 a 4.4).

Vliv středně závažné (Child-Pugh B) nebo závažné (Child-Pugh C) poruchy funkce jater na 
farmakokinetiku tipranaviru nebo ritonaviru při opakovaných dávkách nebyl dosud hodnocen. Tipranavir
je kontraindikován u středně závažné nebo závažné poruchy funkce jater (viz body 4.2 a 4.3). 

Pediatrická populace
Bylo zjištěno, že perorální roztok má vyšší biologickou dostupnost než léková forma forma měkké
tobolky.

37

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologické studie na zvířatech byly provedeny u myší, potkanů a psů se samotným tipranavirem a při 
podávání tipranaviru spolu s ritonavirem (poměr hmotnosti 3,75 : 1) u potkanů a psů. Ve studiích 
s podáváním tipranaviru a ritonaviru nebyly odhaleny žádné přídatné toxikologické účinky v porovnání 
s účinky, které byly pozorovány v toxikologických studiích se samotným tipranavirem.

Převládajícími účinky při opakovaném podávání tipranaviru u všech toxikologicky testovaných druhů 
zvířat byly účinky na gastrointestinální trakt (zvracení, měkká stolice, průjem) a játra (hypertrofie). 
Účinky byly reverzibilní po ukončení podávání. Další změny zahrnovaly krvácení u potkanů při vysokých 
dávkách (specifické pro hlodavce). Krvácení pozorované u potkanů bylo spojeno s prodlouženým 
protrombinovým časem (PT), aktivovaným parciálním tromboplastinovým časem (APTT) a snížením 
některých faktorů závislých na vitamínu K. Současné podání tipranaviru s vitamínem E ve formě TPGS 
(tokofersolanu 1000) od 2322 IU/m

2

a výše vedlo u potkanů k významnému zvýšení účinků na 

koagulační parametry, výskytu krvácivých příhod a smrti. V předklinických studiích tipranaviru u psů
nebyl pozorován účinek na koagulační parametry. Současné podání tipranaviru a vitamínu E nebylo 
studováno u psů. 

Většina těchto účinků ve studiích toxicity při opakovaných dávkách se vyskytovala při hladinách 
systémové expozice, které jsou ekvivalentní nebo dokonce nižší než hladiny lidské expozice při 
doporučené klinické dávce. 

in vitro studiích za použití in vitro buněčného modelu s lidskými trombocyty bylo zjištěno, že 
tipranavir inhibuje vazbu tromboxanu A2 a agregaci trombocytů (viz bod 4.4.), a to při hladinách 
odpovídajících expozici, která je pozorována u pacientů léčených kombinací Aptivus s ritonavirem. 
Klinický dopad těchto zjištění není znám.

Ve studii prováděné u potkanů s tipranavirem při hladinách systémové expozice (AUC) ekvivalentních 
lidské expozici při doporučené klinické dávce nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na páření nebo 
fertilitu. U matek při dávkách vedoucích k hladinám systémové expozice podobným nebo nižším než po 
doporučené klinické dávce tipranavir neměl teratogenní účinky. U potkanů při expozicích tipranaviru při 
0,8násobku lidské expozice při klinické dávce byla pozorována fetální toxicita (snížená osifikace hrudní 
kosti a tělesná hmotnost). Ve studiích pre- a postnatálního vývoje s tipranavirem u potkanů byla 
pozorována inhibice růstu mláďat při mateřských toxických dávkách blížících se 0,8násobku lidské 
expozice. 

Studie kancerogenity tipranaviru na myších a potkanech odhalily tumorogenní potenciál specifický pro 
tyto druhy, který není považován za klinicky významný. Tipranavir však nevedl k žádnému projevu 
genetické toxicity v řadě in vitro in vivo testů.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Obsah tobolky 
Glyceromakrogol-ricinoleát 
Bezvodý ethanol 
Střední nasycené monodiacylglyceroly 
Propylenglykol 
Čištěná voda
Trometamol
Propyl-gallát

Obal tobolky 
Želatina

38

Červený oxid železitý (E172)
Propylenglykol 
Čištěná voda
Dehydratovaný sorbitol a glycerol (sorbitol, 1,4-sorbitan, mannitol, glycerol)
Oxid titaničitý (E171)

Černý inkoust potisku
Propylenglykol
Černý oxid železitý (E172)
Polyvinyl-acetát-ftalát
Makrogol
Koncentrovaný roztok amoniaku

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky.

Uchovávání během užívání: 60 dní (při teplotě do 25 °C) po prvním otevření lahvičky. Je vhodné, aby si 
pacient zapsal datum otevření lahvičky na její štítek a/nebo krabičku.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). 

6.5

Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) s dvoudílným dětským bezpečnostním uzávěrem
(vnější a vnitřní díl z polypropylenu, opatřený vložkou z hliníku a dřevité lepenky). Jedna lahvička 
obsahuje 120 měkkých tobolek.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Německo

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/05/315/001

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. října 2005
Datum posledního prodloužení registrace: 19. června 2015

39

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky

http://www.ema.europa.eu/

.

40

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Aptivus 100 mg/ml perorální roztok

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml perorálního roztoku obsahuje tipranavirum 100 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Perorální roztok.

Čirá žlutá viskózní kapalina.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Aptivus podávaný spolu s ritonavirem v nízké dávce je indikován ke kombinované antiretrovirové léčbě 
infekce virem HIV-1 u již dříve vysoce léčených dětí ve věku 2 až 12 let, u nichž je virus odolný proti 
četným inhibitorům proteázy. Aptivus musí být podáván pouze jako součást účinné kombinace 
antiretrovirového režimu pacientům, u kterých není jiná terapeutická volba (viz body 4.4 a 5.1).

Při rozhodování o zahájení léčby s přípravkem Aptivus podávaným spolu s ritonavirem v nízké dávce je 
třeba individuálně pečlivě zvážit anamnézu dosavadní léčby a typy mutací provázející různé látky. 
Genotypové nebo fenotypové testování (je-li dostupné) a anamnéza léčby mají usměrňovat použití 
přípravku Aptivus. Na počátku léčby mají být vzaty do úvahy kombinace mutací, které mohou negativně 
ovlivnit virologickou odpověď na podávání přípravku Aptivus společně s nízkou dávkou ritonaviru (viz 
bod 5.1).

4.2

Dávkování a způsob podání

Aptivus musí být vždy podáván spolu s ritonavirem v nízké dávce pro zlepšení farmakokinetiky a 
v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky. Souhrn údajů o přípravku pro ritonavir musí 
být proto prostudován před zahájením léčby s přípravkem Aptivus (zvláště pokud jde o body týkající se 
kontraindikací, upozornění a nežádoucích účinků)

Aptivus musí být předepisován lékaři se zkušenostmi s léčbou infekce virem HIV-1. 

Aptivus s ritonavirem nesmí být užíván u dosud neléčených pacientů. 

Dávkování
Doporučená dávka pro děti (ve věku 2 až 12 let) je 375 mg/m

2

přípravku Aptivus podávaného dvakrát 

denně spolu s dávkou 150 mg/m

2

ritonaviru. Dávkování v pediatrii nesmí přesáhnout dávku 

500 mg/200 mg.

41

Aptivus/ritonavir dávka (375 mg/m

2

Aptivus + 150 mg/m

2

ritonavir)

Tělesný 

povrch

rozmezí (m

2

)

Dávka

Aptivus

(mg)

Objem 

Aptivus

(ml)

Dávka 

ritonaviru 

(mg)

Objem

ritonaviru 

(ml)

0,37 - 0,42

140

1,4

56

0,7

0,43 - 0,47

160

1,6

63

0,8

0,48 - 0,52

180

1,8

71

0,9

0,53 - 0,58

200

2

79

1

0,59 - 0,63

220

2,2

87

1,1

0,64 - 0,68

240

2,4

95

1,2

0,69 - 0,74

260

2,6

103

1,3

0,75 - 0,79

280

2,8

111

1,4

0,80 - 0,84

300

3

119

1,5

0,85 - 0,90

320

3,2

127

1,6

0,91 - 0,95

340

3,4

135

1,7

0,96 - 1,00

360

3,6

143

1,8

1,01 - 1,06

380

3,8

151

1,9

1,07 - 1,11

400

4

159

2

1,12 - 1,16

420

4,2

167

2,1

1,17 - 1,22

440

4,4

174

2,2

1,23 - 1,27

460

4,6

182

2,3

1,28 - 1,32

480

4,8

190

2,4

> 1,33

500

5

200

2,5

Dávky ritonaviru nižší než 200 mg dvakrát denně pro dospělé a nižší než 150 mg/m

2

dvakrát denně pro 

děti nesmí být užívány, protože mohou měnit profil účinnosti kombinace.

Aptivus je také k dispozici jako měkké tobolky pro dospělé a dospívající ve věku od 12 let (další 
podrobnosti naleznete v příslušném SPC). Pacienti léčení přípravkem Aptivus, kteří dosáhli věku 12 let, 
by měli být převedeni na formu tobolek (viz body 4.4 a 5.1). 

Opomenutá dávka
Pacienti musí být informováni o nutnosti užívat přípravek Aptivus a ritonavir každý den tak, jak je 
předepsáno. Pokud dojde k opomenutí užití dávky po dobu delší než 5 hodin, pacient musí vyčkat, a poté 
užít až následující dávku přípravku Aptivus a ritonaviru v čase jejího pravidelného užívání. Pokud dojde 
k opomenutí užití dávky na dobu kratší než 5 hodin, pacient musí užít opomenutou dávku ihned, a poté 
užít následující dávku přípravku Aptivus a ritonaviru v čase jejího pravidelného užívání.

Porucha funkce jater
Tipranavir je metabolizován jaterním systémem. Porucha funkce jater by mohla proto mít za následek 
zvýšení expozice tipranaviru a zhoršení jeho bezpečnostního profilu. Aptivus musí být proto podáván 
s opatrností a se zvýšenou frekvencí monitorování pacientům s mírnou poruchou funkce jater 
(Child-Pugh třída A). Aptivus je kontraindikován u pacientů se středně závažnou nebo závažnou
poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B nebo C) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
Žádná úprava dávkování není vyžadována u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Aptivus u dětí ve věku do 2 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné
žádné údaje. 

Způsob podání
Perorální podání

42

Aptivus perorální roztok podávaný spolu s perorálním roztokem ritonaviru v nízké dávce je nutno užívat 
s jídlem (viz bod 5.2).

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti se středně těžkou nebo těžkou (Child-Pugh B nebo C) poruchou funkce jater.

Současné podávání rifampicinu s přípravkem Aptivus a ritonavirem v nízké dávce je kontraindikováno 
(viz bod 4.5). 

Rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) z důvodu rizika poklesu 
plazmatických koncentrací a snížení klinických účinků tipranaviru (viz bod 4.5).

Současné podávání přípravku Aptivus s ritonavirem v nízké dávce spolu s léčivými látkami, jejichž 
clearance je vysoce závislá na cytochromu CYP3A a jejichž zvýšené plazmatické koncentrace jsou 
spojeny se závažnými a/nebo život ohrožujícími důsledky. Mezi tyto léčivé látky patří antiarytmika (jako 
je amiodaron, bepridil, chinidin), antihistaminika (jako je astemizol, terfenadin), námelové deriváty (jako 
je dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, methylergonovin), přípravky ovlivňující gastrointestinální 
motilitu (jako je cisaprid), antipsychotika (jako je pimozid, sertindol, kvetiapin, lurasidon), 
sedativa/hypnotika (jako je perorálně podávaný midazolam a triazolam) a inhibitory HMG-CoA 
reduktázy (jako je simvastatin a lovastatin) (viz bod 4.5). Také užívání antagonistů alfa-1-
adrenoreceptoru alfuzosinu a sildenafilu, pokud jsou užívány k léčbě plicní arteriální hypertenze. 
Současné podávání přípravku Aptivus s ritonavirem v nízké dávce a léčivých přípravků, jejichž clearance 
je vysoce závislá na cytochromu CYP2D6, jako jsou antiarytmika flekainid, propafenon a metoprolol 
podávaný při srdečním selhání (viz bod 4.5).

Současné podávání kolchicinu s přípravkem Aptivus s ritonavirem u pacientů s poruchou funkce ledvin 
nebo jater je.(viz bod 4.5).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

K zajištění svého terapeutického účinku musí být Aptivus podáván spolu s ritonavirem v nízké dávce (viz 
bod 4.2). Zanedbání řádného současného podávání tipranaviru s ritonavirem vede k poklesu 
plazmatických hladin tipranaviru, které pak mohou být pro dosažení požadovaného antivirového účinku 
nedostatečné. Pacienty je nutno adekvátním způsobem poučit. 

Léčba s přípravkem Aptivus nevede k vyléčení infekce virem HIV-1 nebo AIDS. Pacienti užívající  
Aptivus nebo jakoukoli jinou antiretrovirovou léčbu mohou i nadále trpět oportunními infekcemi nebo 
dalšími komplikacemi infekce virem HIV-1.

Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko 
sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu 
v souladu s národními doporučeními.

Přechod z přípravku Aptivus tobolky na perorální roztok
Aptivus tobolky nejsou vzájemně zaměnitelné s perorálním roztokem. Ve srovnání s tobolkami je 
biologická dostupnost tipranaviru vyšší, když je podáván ve stejné dávce ve formě perorálního roztoku. 
Složení perorálního roztoku je také odlišné od tobolek, zvláště s ohledem na vysoký obsah vitamínu E. O
ba tyto faktory mohou přispívat ke zvýšenému riziku nežádoucích účinků (typ, frekvence a/nebo 
závažnost). Proto nemají být pacienti převáděni z přípravku Aptivus tobolky na Aptivus perorální roztok 
(viz body 5.1 a 5.2).  

43

Přechod z přípravku Aptivus perorální roztok na tobolky
Aptivus perorální roztok není vzájemně zaměnitelný s tobolkami. Ve srovnání s perorálním roztokem je 
biologická dostupnost tipranaviru nižší, když je podáván ve stejné dávce ve formě tobolek. Nicméně děti, 
které byly dříve léčeny přípravkem Aptivus perorální roztok, mají být ve věku 12 let převedeny na 
tobolky, zejména pro příznivější bezpečnostní profil tobolek. Je třeba upozornit, že přechod z perorálního 
roztoku na tobolky přípravku Aptivus by mohl být spojen se snížením biologické dostupnosti. Z toho 
důvodu se doporučuje, aby pacienti ve věku 12 let při přechodu z přípravku Aptivus perorální roztok na 
tobolky byli pečlivě monitorováni z hlediska virologické odpovědi jejich antiretrovirového režimu (viz 
body 5.1 a 5.2). 

Jaterní onemocnění
Aptivus je kontraindikován u pacientů se středně těžkou nebo těžkou (Child-Pugh třída B nebo C) jaterní 
insuficiencí. V současné době jsou k dispozici omezené údaje o použití přípravku Aptivus  spolu 
s ritonavirem v nízké dávce u pacientů souběžně infikovaných virem hepatitidy B nebo C. U pacientů 
s chronickou hepatitidou B nebo C léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií existuje zvýšené 
riziko vzniku těžkých a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. Aptivus má být používán 
v této populaci pacientů jen, pokud potenciální prospěch převáží potenciální riziko a při zvýšeném 
klinickém a laboratorním monitorování. V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C se u 
těchto přípravků rovněž podívejte do příslušných souhrnů údajů o přípravku.

Pacienti s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A) musí být pečlivě monitorováni.

Pacienti s již dříve existující poruchou funkce jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, trpí v průběhu 
kombinované terapie zvýšeným výskytem abnormalit jaterní funkce a mají být kontrolováni dle 
standardní praxe. Podávání přípravku Aptivus s ritonavirem musí být přerušeno, jakmile se objeví 
známky zhoršení jaterní funkce u pacientů s již existujícím jaterním onemocněním. 

Podávání přípravku Aptivus spolu s ritonavirem v nízké dávce bylo u některých pacientů spojeno 
s hlášeními o klinické hepatitidě a jaterní dekompenzaci, včetně několika úmrtí. K tomu došlo obecně 
u pacientů s pokročilým onemocněním virem HIV, kteří užívali řadu doprovodných léčivých přípravků. 
Opatrnost musí být při podávání přípravku Aptivus pacientům s abnormalitami jaterních enzymů nebo 
s hepatitidou v anamnéze. U těchto pacientů musí být zváženo zvýšené monitorování hodnot ALT/AST.

Léčba přípravkem Aptivus nemá být zahájena u pacientů s hladinami AST nebo ALT při předcházející 
terapii 5krát vyššími než horní hranice normy (ULN), dokud se výchozí AST/ALT nestabilizuje na méně 
než 5x ULN, ledaže by potenciální prospěch ospravedlnil potenciální riziko.

Léčba přípravkem Aptivus musí být ukončena u pacientů, u nichž zvýšení hladin AST nebo ALT bylo 
větší než 10x ULN nebo u nichž došlo k rozvoji známek nebo příznaků klinické hepatitidy během léčby. 
Jestliže je identifikována jiná příčina (např. akutní virová hepatitida A, B nebo C, onemocnění žlučníku, 
jiné léčivé přípravky), pak má být zváženo opětovné nasazení přípravku Aptivus, pokud se AST/ALT u 
pacienta vrátí na počáteční úroveň.  

Jaterní monitorování
Monitorování jaterních testů musí být provedeno před zahájením léčby, po dvou, čtyřech a potom každé 
čtyři týdny do 24 týdnů, a potom každých osm až dvanáct týdnů. Zvýšený monitoring (tj. před začátkem 
léčby, každé dva týdny během prvních třech měsíců, potom měsíčně do 48 týdnů, a dále každých osm až 
dvanáct týdnů) je oprávněný, když je Aptivus spolu s ritonavirem v nízké dávce podáván pacientům se 
zvýšenými hladinami AST a ALT, lehkou poruchou funkce jater, chronickou hepatitidou B nebo C nebo 
jiným základním jaterním onemocněním.

Pacienti dosud neléčení
Ve studii u dospělých pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky byl tipranavir 500 mg spolu 
s ritonavirem 200 mg dvakrát denně srovnáván s lopinavirem/ritonavirem. Podávání kombinace 
tipranavir/ritonavir bylo spojeno s vyšší mírou výskytu významných zvýšení aminotransferáz (stupeň 3 a 

44

4) bez přínosu ve vztahu k účinnosti (sklon k nižší účinnosti). Tato studie byla předčasně ukončena po 
60 týdnech. Proto nesmí být ritonavir užíván u dosud neléčených pacientů (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
Vzhledem k tomu, že renální clearance tipranaviru je zanedbatelná, u pacientů s poruchou funkce ledvin 
nelze očekávat zvýšené koncentrace tipranaviru.

Hemofilie
Objevila se hlášení o zvýšeném krvácení včetně spontánního vzniku kožních hematomů a hemartrózy 
u pacientů s hemofilií typu A a B léčených inhibitory proteázy. U některých pacientů byl podán 
dodatečně faktor VIII. Ve více než polovině hlášených případů léčba inhibitory proteázy pokračovala 
nebo byla znovu zavedena v případě jejího přerušení. Nabízela se příčinná souvislost, i když 
mechanismus účinku nebyl objasněn. Pacienti s hemofilií si proto musí být vědomi možnosti zvýšeného 
krvácení.

Krvácení
Pacienti zapojení do studie RESIST užívající Aptivus s ritonavirem měli tendenci ke zvýšenému riziku 
krvácení; po 24 týdnech relativní riziko bylo 1,98 (95% CI=1,03; 3,80). Relativní riziko pokleslo po 
48 týdnech na 1,27 (95% CI=0,76; 2,12). U případů krvácení nebyly zjištěny žádné společné znaky a 
žádný rozdíl v koagulačních parametrech mezi léčenými skupinami. Významnost těchto nálezů je dále 
monitorována.

U pacientů léčených přípravkem Aptivus byl hlášen výskyt fatálních i nefatálních nitrolebních krvácení. 
Mnoho z těchto pacientů mělo jiná přidružená onemocnění nebo užívalo současně další léčivé přípravky, 
které mohly tyto příhody způsobit nebo k nim mohly přispět. V některých případech však vliv přípravku 
Aptivus nelze vyloučit. U pacientů nebyl pozorován žádný typ abnormálních hematologických nebo 
koagulačních parametrů obecně nebo v době před vývojem nitrolebního krvácení. Proto není v současné 
době indikováno rutinní vyšetřování koagulačních parametrů během péče o pacienty, kteří jsou léčeni 
přípravkem Aptivus.

U pacientů s pokročilým onemocněním HIV/AIDS bylo již dříve pozorováno zvýšené riziko nitrolebního 
krvácení, podobně jako u pacientů léčených přípravkem Aptivus v klinických studiích.

V experimentech in vitro byla pozorována inhibice agregace trombocytů tipranavirem při hladinách 
odpovídajících expozici pozorované u pacientů léčených přípravkem Aptivus s ritonavirem.

Současné podání s vitamínem E zvýšilo u potkanů krvácivé projevy tipranaviru (viz bod 5.3).

Aptivus podávaný spolu s ritonavirem v nízké dávce je nutno užívat opatrně u pacientů, u kterých může 
nastat riziko zvýšeného krvácení po poranění, po operaci nebo při dalších onemocněních, nebo 
u pacientů, kteří užívají léčivé přípravky zvyšující riziko krvácení, jako jsou antitrombotické léky a 
antikoagulancia nebo užívají k suplementaci vitamín E. Pacienti léčení přípravkem Aptivus perorální 
roztok musí být poučeni, aby neužívali žádný vitamín E k suplementaci. 

Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy 
v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů 
existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný 
průkaz spojení s touto léčbou. V klinických studiích bylo pozorováno vyšší zvýšení hladiny lipidů 
u kombinace tipranavir/ritonavir než u jiných inhibitorů proteázy. Při monitorování lipidů a glukózy 
v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické 
potřeby.

Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou 
imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní 

45

patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové 
reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se 
například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a 
pneumocystovou pneumonii. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být 
zahájena příslušná léčba. Kromě toho byla pozorována reaktivace herpes simplex a herpes zoster 
v klinických studiích s přípravkem Aptivus podávaným spolu s ritonavirem v nízké dávce.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova nemoc); 
avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po 
zahájení léčby.  

Kožní vyrážka
Mírné až středně závažné vyrážky včetně urtikariální vyrážky, makulopapulózní vyrážky a fotosenzitivity 
byly hlášeny u jedinců užívajících Aptivus spolu s ritonavirem v nízké dávce. Ve studiích fáze III byla 
pozorována po 48 týdnech vyrážka různých typů u 15,5 % mužů a 20,5 % žen užívajících Aptivus
podávaný s nízkými dávkami ritonaviru. Navíc v jedné studii interakcí u zdravých dobrovolníků-žen, 
kterým byla podána jednotlivá dávka ethinylestradiolu následovaná přípravkem Aptivus s ritonavirem 
v nízké dávce, se u 33 % žen rozvinula vyrážka. Vyrážka doprovázená bolestí kloubů nebo ztuhnutím, 
stažením hrdla nebo generalizovaným svěděním byla hlášena jak u mužů, tak u žen užívajících Aptivus
spolu s ritonavirem v nízké dávce. V klinické studii provedené u dětských pacientů byla frekvence kožní 
vyrážky (všech stupňů, všech příčin) během 48 týdnů léčby vyšší než u dospělých pacientů.

Osteonekróza
Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci 
alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny 
především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované 
antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud 
zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Interakce
Profil interakcí tipranaviru podávaného spolu s ritonavirem v nízké dávce je složitý. Mechanismy a 
potenciální mechanismy přispívající k profilu interakcí tipranaviru jsou popsány (viz bod 4.5).

Abakavir a zidovudin
Současné užívání přípravku Aptivus, podávaného s ritonavirem v nízké dávce, se zidovudinem nebo 
abakavirem, vede k významnému poklesu plazmatické koncentrace těchto nukleosidových inhibitorů 
reverzní transkriptázy (NRTI). Proto není současné užívání zidovudinu nebo abakaviru s přípravkem 
Aptivus podávaným s ritonavirem v nízké dávce doporučeno, ledaže by jiné dostupné NRTI nebyly pro 
léčení pacienta vhodné (viz bod 4.5).

Inhibitory proteázy
Současné podávání přípravku Aptivus s ritonavirem v nízké dávce spolu s inhibitory proteázy 
amprenavirem, lopinavirem nebo sachinavirem (každý z nich podávaný současně s ritonavirem v nízké 
dávce), v dvojitě zesíleném režimu, má za následek významné snížení plazmatických koncentrací těchto 
inhibitorů proteázy. Významné snížení plazmatické koncentrace atazanaviru a zřetelné zvýšení 
koncentrace tipranaviru a ritonaviru bylo pozorováno při současném podání přípravku Aptivus
s ritonavirem v nízké dávce, pokud byl podán s atazanavirem (viz bod 4.5). V současné době nejsou 
k dispozici žádné údaje o interakcích tipranaviru podávaného spolu s ritonavirem v nízké dávce s jinými 
inhibitory proteázy než uvedenými výše. Proto současné užívání tipranaviru podávaného s ritonavirem 
v nízké dávce s inhibitory proteázy není doporučeno. 

Perorální antikoncepce a estrogeny
Protože hladiny ethinylestradiolu jsou sníženy, nedoporučuje se jejich současné užívání při 
léčbě přípravkem Aptivus s ritonavirem v nízké dávce. V případě, že jsou užívána perorální kontraceptiva 
založená na estrogenech při současné léčbě přípravkem Aptivus s ritonavirem v nízké dávce, doporučují 
se alternativní nebo přídatná antikoncepční opatření (viz bod 4.5). Pacienti užívající estrogeny jako 

46

hormonální substituční terapii by měli být klinicky monitorováni pro příznaky nedostatku estrogenů. U 
žen užívajících estrogeny se může zvýšit riziko nezávažné kožní vyrážky.

Antikonvulziva
Při podávání karbamazepinu, fenobarbitalu a fenytoinu je nutná opatrnost. Aptivus může mít nižší 
účinnost vzhledem ke snížené plazmatické koncentraci tipranaviru u pacientů současně užívajících tyto 
léky.

Halofantrin, lumefantrin
Není doporučeno podávat současně halofantrin a lumefantrin s přípravkem Aptivus podávaným současně 
s ritonavirem v nízké dávce kvůli jejich metabolickému profilu a skrytému riziku vyvolání torsades de 
pointes.

Flutikason
Současné užívání tipranaviru podávaného s ritonavirem v nízké dávce a flutikasonu nebo jiných 
glukokortikoidů, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4, není doporučeno, ledaže by 
potenciální prospěch převážil riziko systémových kortikosteroidních účinků, včetně Cushingova 
syndromu a adrenální suprese (viz bod 4.5).

Atorvastatin
Tipranavir podávaný s ritonavirem v nízké dávce zvyšuje plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz 
bod 4.5). Kombinace není doporučena. Jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy jako pravastatin, fluvastatin 
nebo rosuvastatin mohou být vzaty v úvahu (viz bod 4.5). Nicméně, je-li atorvastatin zvláště vyžadován 
pro léčbu pacienta, musí se začít s nejnižší dávkou a je nezbytné pečlivé monitorování.

Omeprazol a jiné inhibitory protonové pumpy
Podávání kombinace Aptivus/ritonavir s omeprazolem, esomeprazolem nebo jinými inhibitory protonové 
pumpy se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Kolchicin

Při současném podávání se u pacientů s normální funkcí ledvin a jater doporučuje snížení dávky 
kolchicinu nebo přerušení léčby kolchicinem (viz bod 4.5).

Salmeterol
Současné užívání salmeterolu a přípravku Aptivus podávaným současně s ritonavirem v nízké dávce se 
nedoporučuje (viz bod 4.5).

Bosentan
Vzhledem k výrazné hepatotoxicitě bosentanu a možnému zvýšení jaterní toxicity spojené s přípravkem 
Aptivus podávaným současně s ritonavirem v nízké dávce, se tato kombinace nedoporučuje.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Profil interakcí přípravku Aptivus podávaného s ritonavirem v nízké dávce je složitý a vyžaduje zvláštní 
pozornost zvláště v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami.

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Metabolický profil tipranaviru
Tipranavir je substrát, induktor a inhibitor cytochromu P450 CYP3A. Pokud je podáván spolu 
s ritonavirem v doporučeném dávkování (viz bod 4.2), dochází k čisté inhibici P450 CYP3A. Současné 
podávání přípravku Aptivus a ritonaviru v nízké dávce s přípravky primárně metabolizovanými CYP3A 
může vést ke změně plazmatických koncentrací tipranaviru nebo jiných látek, což může měnit jejich 
terapeutické i nežádoucí účinky (viz seznam a podrobnosti k uvažovaným látkám níže). Látky, jejichž 

47

podávání je kontraindikováno specificky z důvodu předpokládaného rozsahu interakce a potenciálního 
vzniku závažných nežádoucích účinků, jsou podrobně popsány v tomto bodě a vyjmenovány v bodě 4.3.

U 16 zdravých dobrovolníků byla provedena koktejlová studie s podáváním kombinace tipranavir 500 mg 
a ritonavir 200 mg dvakrát denně v tobolkách po dobu 10 dní. Byl hodnocen celkový vliv na aktivitu 
jaterního cytochromu CYP 1A2 (kofein), 2C9 (warfarin), 2D6 (dextromethorfan), střevního a jaterního 
cytochromu CYP 3A4 (midazolam) a glykoproteinu P (P-gp) (digoxin). V rovnovážném stavu došlo 
k významné indukci CYP 1A2 a mírné indukci CYP 2C9. Byla pozorována silná inhibice aktivity CYP 
2D6 a aktivity jaterního i střevního CYP 3A4. Aktivita P-gp je významně inhibována po podání první 
dávky, ale v rovnovážném stavu dochází k její mírné indukci. Praktická doporučení vyvozená z této 
studie jsou uvedena níže. Tato studie byla provedena s kombinací přípravku Aptivus perorální roztok
500 mg s ritonavirem 200 mg a ukázala stejné interakce CYP P450 a P-gp jako kombinace přípravku 
Aptivus tobolky 500 mg s ritonavirem 200 mg. Na základě výsledků této studie je možné očekávat, že 
Aptivus perorální roztok má podobný profil interakcí jako tobolky. 

Ve studiích s lidskými jaterními mikrosomy se tipranavir jevil jako inhibitor of CYP 1A2, CYP 2C9, 
CYP 2C19 a CYP 2D6. Potenciálním celkovým účinkem tipranaviru s ritonavirem na CYP 2D6 je 
inhibice, protože ritonavir je také CYP 2D6 inhibitor. Celkový účinek tipranaviru s ritonavirem na CYP 
1A2, CYP 2C9 a CYP 2C19 in vivo není znám, ukazuje v předběžné studii indukční potenciál kombinace 
tipranavir/ritonavir na CYP1A2, a v menší míře na CYP2C9 a P-gp po několika dnech podávání. Nejsou 
k dispozici údaje ukazující, zda tipranavir inhibuje nebo indukuje glukuronosylové transferázy. 

In vitro studie naznačují, že tipranavir je substrátem a také inhibitorem P-gp. 

Je obtížné předpovědět celkový účinek přípravku Aptivus podávaného s ritonavirem v nízké dávce na 
perorální biologickou dostupnost a plazmatické koncentrace látek, které jsou duálními substráty pro 
CYP3A a P-gp. Celkový účinek bude kolísat v závislosti na poměrné afinitě současně podávané látky pro 
CYP3A a P-gp a stupni střevního first-pass metabolismu/efluxu.

Současné podávání přípravku Aptivus a látek, které indukují CYP3A a/nebo P-gp může snižovat 
koncentrace tipranaviru a snižovat jeho terapeutický účinek (viz níže podrobnosti o uvažovaných 
látkách). Současné podávání přípravku Aptivus a přípravků, které inhibují P-gp, může zvyšovat 
plazmatické koncentrace tipranaviru.

Známé a teoretické interakce s vybranými léčivými přípravky ze skupiny antiretrovirotik a 
non-antiretrovirotik jsou uvedeny v tabulce níže.

Tabulka interakcí
Interakce mezi přípravkem Aptivus a současně podávanými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 
níže (nárůst je označen jako “↑”, pokles jako “↓”, žádná změna jako “↔”, jednou denně jako “1xD”, 
dvakrát denně jako “2xD”).
Pokud není uvedeno jinak, studie popisované níže byly provedeny s doporučeným dávkováním přípravku 
Aptivus/r (t. j. 500/200 mg 2xD). Některé farmakokinetické interakční studie však s tímto doporučeným 
dávkováním provedeny nebyly. Výsledky mnoha těchto interakčních studií lze přesto extrapolovat na 
doporučené dávkování, protože použité dávky (například TPV/r 500/100 mg, TPV/r 750/200 mg) 
představovaly extrémy indukce a inhibice jaterních enzymů a rámovaly doporučené dávky přípravku 
Aptivus/r.

48

Léky podle terapeutické 

oblasti

Interakce

Změna geometrického 

průměru (%)

Doporučení týkající se 

společného podávání

Antiinfektiva
Antiretrovirotika
Nukleosidové a nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI)
Vzhledem k tomu, že neexistuje žádný významný vliv nukleosidových a nukleotidových analogů na 
enzymatický systém P450, není třeba žádných úprav dávkování přípravku Aptivus při současném 
podávání s těmito léky.

Abakavir 300 mg 2xD
(TPV/r 750/100 mg 2xD)

Abakavir: C

max

↓ 46% 

Abakavir: AUC ↓ 36% 

Klinický význam tohoto poklesu 
nebyl určen, ale může snížit účinnost 
abakaviru.

Mechanismus neznámý

Současné podávání přípravku 
Aptivus s ritonavirem v nízké 
dávce spolu s abakavirem se 
nedoporučuje, je možné jen 
pokud nejsou žádná jiná dostupná 
NRTI, vhodná pro léčbu pacienta. 
V takových případech nelze 
doporučit žádnou úpravu 
dávkování abakaviru (viz 
bod 4.4).

Didanosin 200 mg 2xD, 
≥ 60 kg (TPV/r 250/200 mg 
2xD) – 125 mg 2xD, < 60 kg
(TPV/r 750/100 mg 2xD)

Didanosin: C

max

↓ 43%

Didanosin: AUC ↓ 33%

Didanosin: C

max

↓ 24% 

Didanosin: AUC ↔ 

Klinický význam tohoto poklesu 
koncentrací didanosinu nebyl určen.

Mechanismus neznámý

Podávání didanosinu 
v enterosolventních tobolkách a 
přípravku Aptivus v měkkých 
tobolkách spolu s ritonavirem 
v nízké dávce musí být odděleno 
nejméně 2 hodinami, aby se 
předešlo inkompatibilitě lékových 
forem.

Emtricitabin
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Potenciální interakce s renálními 
přenašeči nemůže být plně vyloučena.

Úprava dávkování u pacientů 
s normální funkcí ledvin není 
nutná. 
V případě současného podávání
emtricitabinu a přípravku 
Aptivus/ritonavir musí být funkce 
ledvin posouzena před zahájením
souběžného podávání.

Lamivudin 150 mg 2xD
(TPV/r 750/100 mg 2xD)

Není pozorována žádná klinicky 
významná interakce.

Úprava dávkování není nutná.

Stavudin
40 mg 2xD > 60 kg
30 mg 2xD < 60 kg
(TPV/r 750/100 mg 2xD)

Není pozorována žádná klinicky 
významná interakce.

Úprava dávkování není nutná.

Zidovudin 300 mg 2xD
(TPV/r 750/100 mg 2xD)

Zidovudin: C

max

↓ 49% 

Zidovudin: AUC ↓ 36% 

Klinický význam tohoto poklesu 
nebyl určen, ale může snížit účinnost 
zidovudinu.

Současné podávání přípravku 
Aptivus s ritonavirem v nízké 
dávce spolu se zidovudinem se 
nedoporučuje, je možné pokud 
nejsou žádná jiná dostupná NRTI, 
vhodná pro léčbu pacienta. 
V takových případech nelze 
doporučit žádnou úpravu 
dávkování zidovudinu (viz 

49

Mechanismus neznámý

bod 4.4). 

Tenofovir 300 mg 1xD 
(TPV/r 750/200 mg 2xD)

Není pozorována žádná klinicky 
významná interakce.

Úprava dávkování není nutná.

Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI)
Efavirenz 
600 mg 1xD

Není pozorována žádná klinicky 
významná interakce.

Úprava dávkování není nutná.

Etravirin

Etravirin C

max

↓ 71%

Etravirin AUC ↓ 76%
Etravirin C

min

↓ 82%

Současné užívání přípravku 
Aptivus/ritonavir způsobilo pokles 
expozice etravirinu, který mohl 
významně narušit virologickou 
odpověď na etravirin.

Současné podávání etravirinu a 
přípravku Aptivus/ritonavir se 
nedoporučuje.

Nevirapin
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Omezené údaje dostupné ze studie 
fáze IIa u HIV-pozitivních pacientů 
naznačují, že se neočekává žádná 
významná interakce mezi 
nevirapinem a TPV/r. Vedle toho 
studie s TPV/r a jiným NNRTI 
(efavirenz) neukázala žádnou klinicky 
významnou interakci (viz výše).

Úprava dávkování není nutná.

Rilpivirin
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Současné užívání rilpivirinu 
s některými ritonavirem zesílenými 
inhibitory proteázy prokázalo zvýšení 
plazmatických koncentrací rilpivirinu.

Doporučuje se pečlivé sledování 
známek toxicity rilpivirinu a 
případně také úprava dávkování 
rilpivirinu při současném 
podávání přípravku 
Aptivus/ritonavir.

Inhibitory proteázy (PI)
Podle současných léčebných postupů se duální terapie s inhibitory proteázy obecně nedoporučuje.
Amprenavir/ritonavir 
600/100 mg 2xD

Amprenavir: C

max

↓ 39% 

Amprenavir: AUC ↓ 44% 
Amprenavir: C

min

↓ 55%

Klinický význam tohoto poklesu 
koncentrací amprenaviru nebyl určen.

Mechanismus neznámý

Současné podávání přípravku 
Aptivus s ritonavirem v nízké 
dávce spolu 
s amprenavirem/ritonavirem se 
nedoporučuje.
Pokud je přesto kombinace 
považována za nezbytnou, 
důrazně se doporučuje sledovat 
plazmatické hladiny amprenaviru
(viz bod 4.4).

Atazanavir/ritonavir
300/100 mg 1xD
(TPV/r 500/100 mg 2xD)

Atazanavir: C

max

↓ 57% 

Atazanavir: AUC ↓ 68% 
Atazanavir: C

min

↓ 81% 

Mechanismus neznámý

Tipranavir: C

max

 8% 

Tipranavir: AUC 

 20% 

Tipranavir: C

min

 75%

Inhibice CYP 3A4 
atazanavirem/ritonavirem a indukce 

Současné podávání přípravku 
Aptivus s ritonavirem v nízké 
dávce spolu 
s amprenavirem/ritonavirem se 
nedoporučuje.
Pokud je přesto současné 
podávání považováno za 
nezbytné, důrazně se doporučuje 
pečlivě sledovat bezpečnost 
tipranaviru a monitorovat 
plazmatické koncentrace 
atazanaviru (viz bod 4.4).

50

tipranavirem/ritonavirem.

Lopinavir/ritonavir
400/100 mg 2xD

Lopinavir: C

max

↓ 47%

Lopinavir: AUC ↓ 55% 
Lopinavir: C

min

↓ 70%

Klinický význam tohoto poklesu 
koncentrací lopinaviru nebyl určen.

Mechanismus neznámý

Současné podávání přípravku 
Aptivus s ritonavirem v nízké 
dávce spolu 
s lopinavirem/ritonavirem se 
nedoporučuje.
Pokud je přesto kombinace 
považována za nezbytnou, 
důrazně se doporučuje sledovat 
plazmatické hladiny lopinaviru 
(viz bod 4.4). 

Sachinavir/ritonavir
600/100 mg 1xD

Sachinavir: C

max

↓ 70% 

Sachinavir: AUC ↓ 76% 
Sachinavir: C

min

↓ 82% 

Klinický význam tohoto poklesu 
koncentrací sachinaviru nebyl určen.

Mechanismus neznámý

Současné podávání přípravku 
Aptivus s ritonavirem v nízké 
dávce spolu se 
sachinavirem/ritonavirem se 
nedoporučuje.
Pokud je přesto kombinace 
považována za nezbytnou, 
důrazně se doporučuje sledovat 
plazmatické hladiny sachinaviru 
(viz bod 4.4). 

Inhibitory proteázy jiné, 
než výše uvedené

V současnosti nejsou k dispozici 
žádné údaje o interakcích tipranaviru 
podávaného spolu s ritonavirem 
v nízké dávce a jinými inhibitory 
proteázy než výše uvedenými.

Kombinace s přípravkem Aptivus 
podávaným spolu s ritonavirem 
v nízké dávce se nedoporučuje 
(viz bod 4.4).

Inhibitory fúze 
Enfuvirtid 
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Ve studiích, ve kterých byl 
tipranavir spolu s ritonavirem 
v nízké dávce podáván spolu 
s enfuvirtidem nebo bez něj bylo 
pozorováno, že minimální 
plazmatické koncentrace 
tipranaviru v rovnovážném stavu 
u pacientů léčených enfuvirtidem 
byly o 45% vyšší v porovnání 
s pacienty, kteří enfuvirtid 
nedostávali. Není k dispozici žádná 
informace, pokud jde o parametry 
AUC a C

max

Farmakokinetická interakce není 
mechanisticky očekávána a 
v kontrolované studii interakce 
nebyla žádná interakce potvrzena.

Klinický dopad pozorovaných 
údajů, zejména pokud jde 
o bezpečnostní profil tipranaviru 
s ritonavirem, zůstává neznámý. 
Přesto klinické údaje dostupné ze 
studií RESIST nenaznačily žádnou 
významnou změnu bezpečnostního 
profilu tipranaviru s ritonavirem při 
kombinaci s enfuvirtidem 
v porovnání s pacienty, kteří byli 
léčeni tipranavirem s ritonavirem 
bez enfuvirtidu.

Inhibitory integrázy
Raltegravir 
400 mg 2xD

Raltegravir: C

max

↔ 

Raltegravir: AUC 0-12↔ 
Raltegravir: C12: ↓ 45%

Navzdory téměř polovičnímu 
snížení C12, dřívější klinické studie 
s touto kombinací neprokázaly 
žádný důkaz snížení účinku. 

Má se za to, že mechanismus 

Nedoporučuje se žádná zvláštní 
úprava dávkování.

51

účinku je indukce 
glukuronosyltransferázy 
tipranavirem/ritonavirem.

Farmakokinetické 
posilovače
Kobicistat a přípravky 
obsahující kobicistat

Při současném podávání tipranaviru
a kobicistatu jsou expozice výrazně
nižší ve srovnání s tipranavirem 
posíleným ritonavirem v nízké
dávce.

Přípravek Aptivus/ritonavir se nemá
podávat současně s kobistatem nebo 
přípravky obsahujícími kobistat.

Anti-HCV látky
Boceprevir
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Ve farmakokinetické studii se 
zdravými dobrovolníky
boceprevir snížil expozici 
ritonaviru a některých 

ritonavirem 

zesílených inhibitorů proteázy.

Expozice bocepreviru byla snížena 
při současném podávání 
s ritonavirem zesílenými inhibitory 
proteázy lopinavirem nebo 
ritonavirem zesíleným 
darunavirem. Tyto lékové interakce 
mohou při současném podávání 
snížit účinnost inhibitorů HIV 
proteázy a/nebo bocepreviru.

Současné podávání bocepreviru 
s přípravkem Aptivus/ritonavir se 
nedoporučuje.

Telaprevir
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Telaprevir je metabolizován 
v játrech pomocí CYP3A a je 
substrátem glykoproteinu (P-gp), 
ale i jiné enzymy se mohou účastnit 
metabolismu.
Pokud je Aptivus/ritonavir podáván 
současně s telaprevirem, lze 
očekávat snížení nebo zvýšení 
expozice telapreviru.
Je to heterogenní účinek telapreviru 
na ritonavirem zesílených 
inhibitorech proteázy na 
plazmatické úrovni, závislých na 
inhibitorech proteáz. Proto nelze 
vyloučit změnu expozice přípravku 
Aptivus.

Současné podávání telapreviru 
s přípravkem Aptivus/ritonavir se 
nedoporučuje.

Antimykotika
Flukonazol 
200 mg 1xD 
(1. den), poté 100 mg 1xD

Flukonazol: ↔

Tipranavir: C

max

↑ 32% 

Tipranavir: AUC ↑ 50% 
Tipranavir: C

min

↑ 69% 

Mechanismus neznámý

Nedoporučuje se žádná úprava 
dávkování. Dávky flukonazolu 

 200 mg/den se nedoporučují.

52

Itrakonazol
Ketokonazol
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Na základě teoretických úvah se 
očekává, že tipranavir podávaný 
spolu s ritonavirem v nízké dávce 
zvyšuje koncentrace itrakonazolu 
nebo ketokonazolu.

Na základě teoretických úvah se 
mohou zvýšit koncentrace 
tipranaviru nebo ritonaviru při 
současném podávání spolu 
s itrakonazolem nebo 
ketokonazolem.

Itrakonazol nebo ketokonazol je 
nutno podávat opatrně (dávky 

 200 mg/den se nedoporučují).

Vorikonazol
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Vzhledem k mnohočetnosti systémů 
CYP izoenzymů zapojených do 
metabolizmu vorikonazolu je 
obtížné předvídat interakci 
s tipranavirem, podávaným spolu 
s ritonavirem v nízké dávce.

Na základě známé interakce 
vorikonazolu s ritonavirem v nízké 
dávce (viz SPC vorikonazolu) je 
třeba se současnému podávání  
tipranaviru/ritonaviru a 
vorikonazolu vyhnout, s výjimkou 
případů, kdy zhodnocení 
přínosu/rizika pro pacienta použití 
vorikonazolu ospravedlňuje.

Přípravky proti dně
Kolchicin
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Na základě teoretických úvah se 
mohou zvýšit koncentrace 
kolchicinu při současném podávání 
tipranaviru s ritonavirem v nízké 
dávce vzhledem k inhibici CYP3A 
a P-gp tipranavirem/ritonavirem. 
Nicméně pokles koncentrace 
kolchicinu nemůže být vyloučen, 
protože expozice tipranaviru i 
ritonaviru vyvolává potenciál vůči 
CYP3A a P-gp. 

Kolchicin je substrátem CYP3A4 a 
P-gp (transportér intestinálního 
efluxu).

Snížení dávky kolchicinu nebo
přerušení léčby kolchicinem se
doporučuje u pacientů s normální 
funkcí ledvin nebo jater, pokud je 
požadována léčba přípravkem
Aptivus/ritonavir (viz bod 4.4). 
U pacientů s poruchou funkce 
ledvin nebo jater a užívajících 
Aptivus/ritonavir je současné 
podávání kolchicinu
kontraindikováno (viz bod 4.3).

Antibiotika
Klarithromycin 
500 mg 
2xD

Klarithromycin: C

max

Klarithromycin: AUC ↑ 19% 
Klarithromycin: C

min

↑ 68% 

14-OH-klarithromycin: C

max

↓ 97%

14-OH-klarithromycin: AUC ↓ 97% 
14-OH-klarithromycin: C

min

↓ 95% 

Tipranavir: C

max

↑ 40%

Tipranavir: AUC ↑ 66% 
Tipranavir: C

min

↑ 100%

Inhibice CYP 3A4 
tipranavirem/ritonavir a P-gp 
(transportér intestinálního efluxu) 
inhibice klarithromycinem

Zatímco změny v parametrech 
klarithromycinu nejsou považovány 
za klinicky významné, je nutno 
zvažovat pokles AUC metabolitu 
14-OH při léčbě infekcí 
způsobených Haemophilus 
influenzae
, u kterých je metabolit 
14-OH nejaktivnější. Nárůst C

min

tipranaviru může být klinicky 
významný. Pacienti léčení 
klarithromycinem v dávkách 
vyšších než 500 mg 2x denně musí 
být pečlivě sledováni na známky 
toxicity klarithromycinu a 
tipranaviru. U pacientů s poruchou 
funkce ledvin je nutno zvážit 

53

snížení dávkování klarithromycinu 
(viz údaje o přípravcích 
s klarithromycinem a ritonavirem). 

Rifabutin 150 mg 1xD

Rifabutin: C

max

↑ 70% 

Rifabutin: AUC ↑ 190% 
Rifabutin: C

min

↑ 114%

25-O-desacetylrifabutin C

max 

↑ 3,2x

25-O-desacetylrifabutin AUC ↑ 21x
25-O-desacetylrifabutin C

min 

↑ 7,8x

Inhibice CYP 3A4 
tipranavirem/ritonavirem

Nejsou pozorovány žádné klinicky 
významné změny parametrů 
farmakokinetiky tipranaviru.

Doporučuje se snížení dávky 
rifabutinu nejméně o 75% obvyklé 
dávky 300 mg/den (t. j. na 150 mg 
každý druhý den, nebo třikrát 
týdně). Pacienti léčení rifabutinem 
a přípravkem Aptivus spolu 
s ritonavirem v nízké dávce musí 
být pečlivě sledováni na projevy 
nežádoucích účinků spojených 
s léčbou rifabutinem. Může nastat 
nutnost další redukce dávky.

Rifampicin

Současné podávání inhibitorů 
proteázy s rifampicinem podstatně 
snižuje koncentrace inhibitorů 
proteázy. V případě tipranaviru 
s ritonavirem v nízké dávce se při 
současném podávání 
s rifampicinem očekává, že dojde 
k suboptimálním hladinám 
tipranaviru, což může vést ke ztrátě 
virologické odpovědi a k možné 
rezistenci vůči tipranaviru.

Současné podávání přípravku 
Aptivus spolu s ritonavirem v nízké 
dávce a rifampicinu je 
kontraindikováno (viz bod 4.3). Je 
nutno zvážit podávání 
alternativních 
antimykobakteriálních přípravků, 
jako je rifabutin.

Antimalarika
Halofantrin
Lumefantrin
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Na základě teoretických úvah se 
očekává zvýšení koncentrací 
halofantrinu a lumefantrinu po 
podání tipranaviru spolu 
s ritonavirem v nízké dávce.

Inhibice CYP 3A4 
tipranavirem/ritonavirem

Vzhledem k jejich metabolickému 
profilu a průvodnímu riziku vzniku 
torsade de pointes se podání 
halofantrinu a lumefantrinu 
s přípravkem Aptivus podávaným 
s ritonavirem v nízké dávce 
nedoporučuje (viz bod 4.4).

Antikonvulziva
Karbamazepin 
200 mg 2xD Karbamazepin celkem*: C

max

↑ 13%

Karbamazepin celkem*: AUC ↑ 
16% 
Karbamazepin celkem*: C

min

↑ 23%

*Karbamazepin celkem = 
dohromady karbamazepin a 
epoxy-karbamazepin (oba jsou 
farmakologicky aktivní látky).

Neočekává se, že zvýšení 
farmakokinetických parametrů 
celkového karbamazepinu bude mít 
klinické důsledky.

Tipranavir: C

min

↓ 61% (ve srovnání 

s historickými údaji)

Karbamazepin je nutno podávat 
opatrně v kombinaci s přípravkem 
Aptivus s ritonavirem v nízké 
dávce. Vyšší dávky karbamazepinu 
(> 200 mg) mohou vést k ještě 
výraznějšímu poklesu 
plazmatických koncentrací 
tipranaviru (viz bod 4.4). 

54

Pokles koncentrací tipranaviru 
může vést k poklesu jeho účinnosti.

Karbamazepin indukuje CYP 3A4.

Fenobarbital
Fenytoin
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Fenobarbital a fenytoin indukují 
CYP 3A4.

Fenobarbital a fenytoin je nutno 
podávat opatrně v kombinaci 
s přípravkem Aptivus, podávaným 
spolu s ritonavirem v nízké dávce 
(viz bod 4.4).

Spasmolytika
Tolterodin
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Na základě teoretických úvah se 
očekává zvýšení koncentrace 
tolterodinu po podání tipranaviru 
spolu s ritonavirem v nízké dávce.

Inhibice CYP 3A4 a CYP 2D6 
tipranavirem/ritonavirem

Současné podávání se 
nedoporučuje.

Antagonisté endotelinového receptoru
Bosentan

Na základě teoretických úvah se 
mohou zvýšit koncentrace 
bosentanu při současném podávání 
tipranaviru s ritonavirem v nízké 
dávce.

Inhibice CYP 3A4 
tipranavirem/ritonavirem.

Současné podávání bosentanu a 
přípravku Aptivus s ritonavirem 
v nízké dávce se nedoporučuje (viz 
bod 4.4).

Inhibitory HMG-CoA reduktázy
Atorvastatin 
10 mg 1xD

Atorvastatin: C

max

↑ 8,6x 

Atorvastatin: AUC ↑ 9,4x 
Atorvastatin: C

min

↑ 5,2x 

Tipranavir: ↔

Inhibice CYP 3A4 
tipranavirem/ritonavirem

Současné podávání atorvastatinu 
s přípravkem Aptivus spolu 
s ritonavirem v nízké dávce se 
nedoporučuje. Je nutno zvážit 
podávání jiných inhibitorů 
HMG-CoA reduktázy, jako je 
pravastatin, fluvastatin nebo 
rosuvastatin (viz také bod 4.4 a 
doporučení pro rosuvastatin a 
pravastatin). V případech, kdy je 
současné podávání nutné, nesmí být 
překročena dávka 10 mg 
atorvastatinu denně. Je doporučeno 
začít s nejnižší dávkou a je nutné 
pečlivé klinické sledování (viz 
bod 4.4).

Rosuvastatin 10 mg 1xD

Rosuvastatin: C

max

↑ 123%

Rosuvastatin: AUC ↑ 37% 
Rosuvastatin: C

min

↑ 6% 

Tipranavir: ↔

Mechanismus neznámý

Současné podávání přípravku 
Aptivus spolu s ritonavirem v nízké 
dávce a rosuvastatinu je nutno 
zahájit nejnižší možnou dávkou
rosuvastatinu (5 mg/den), dávku 
titrovat podle odpovědi na léčbu a 
současně pečlivě klinicky sledovat 
výskyt příznaků spojených 
s užíváním rosuvastatinu, 

55

popsaných v jeho příbalové 
informaci.  

Pravastatin
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Na základě podobnosti eliminace 
pravastatinu a rosuvastatinu by 
tipranavir/ritonavir mohl zvýšit 
plazmatické hladiny pravastatinu. 

Mechanismus neznámý

Současné podávání přípravku 
Aptivus spolu s ritonavirem v nízké 
dávce a pravastatinu je nutno 
zahájit nejnižší možnou dávkou
pravastatinu (10 mg/den), dávku 
titrovat podle odpovědi na léčbu a 
současně pečlivě klinicky sledovat 
výskyt příznaků spojených 
s užíváním pravastatinu, popsaných 
v jeho příbalové informaci.  

Simvastatin
Lovastatin
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Metabolismus inhibitorů 
HMG-CoA reduktázy simvastatinu 
a lovastatinu je vysoce závislý na 
CYP 3A.

Současné podávání přípravku 
Aptivus s ritonavirem v nízké dávce 
spolu se simvastatinem nebo 
lovastatinem je kontraindikováno 
vzhledem ke zvýšenému riziku 
myopatie, včetně rhabdomyolýzy 
(viz bod 4.3).

ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY
Třezalka tečkovaná
(Hypericum perforatum
)
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Plazmatické hladiny tipranaviru se 
mohou snížit současným podáváním 
rostlinného přípravku s třezalkou 
tečkovanou (Hypericum 
perforatum
). To je dáno tím, že 
třezalka indukuje enzymy, které lék 
metabolizují.

Rostlinné přípravky 
obsahující třezalku tečkovanou 
nesmí být kombinovány spolu 
s přípravkem Aptivus podávaným 
spolu s ritonavirem v nízké dávce.
Očekává se, že současné podávání 
přípravku Aptivus s ritonavirem 
spolu s třezalkou tečkovanou 
podstatně snižuje koncentrace 
tipranaviru a ritonaviru a může vést 
k suboptimálním hladinám 
tipranaviru a následně ke ztrátě 
virologické odpovědi a k možné 
rezistenci vůči tipranaviru.

Inhalační beta-agonisté
Salmeterol

Současné podávání tipranaviru 
s ritonavirem v nízké dávce může 
vést ke zvýšení rizika 
kardiovaskulárních nežádoucích 
příhod spojených se salmeterolem, 
včetně prodloužení QT, palpitací a 
sinusové tachykardie.

Inhibice CYP 3A4 
tipranavirem/ritonavirem.

Současné podávání přípravku 
Aptivus s ritonavirem v nízké dávce 
se nedoporučuje.

Perorální antikoncepce / estrogeny
Ethinylestradiol 
0,035 mg / 
Norethisteron 1,0 mg 1xD
(TPV/r 750/200 mg 2xD)

Ethinylestradiol: C

max

↓ 52% 

Ethinylestradiol: AUC ↓ 43% 

Mechanismus neznámý

Norethisteron: C

max

↔ 

Norethisteron: AUC ↑ 27%

Současné podávání spolu 
s přípravkem Aptivus s ritonavirem 
v nízké dávce se nedoporučuje. 
Pokud je spolu s přípravkem 
Aptivus s ritonavirem v nízké dávce 
užívána perorální antikoncepce 
založená na estrogenech, mají být 
použity alternativní nebo další 

56

Tipranavir ↔

antikoncepční prostředky. 
U pacientek užívajících estrogeny 
jako hormonální substituční terapii 
musí být klinicky sledovány 
známky svědčící pro deficit 
estrogenů (viz body 4.4 a bod 4.6).

Inhibitory fosfodiesterázy 5 (PDE5) 
Sildenafil
Vardenafil
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Očekává se, že současné podávání 
tipranaviru s ritonavirem v nízké 
dávce a inhibitorů PDE5 podstatně 
zvýší koncentrace PDE5, a může 
vést k nárůstu nežádoucích účinků 
spojených s inhibicí PDE5 včetně 
hypotenze, změn zraku a priapismu.

Inhibice CYP 3A4 
tipranavirem/ritonavirem

Zvláštní opatrnosti je třeba při 
předepisování inhibitorů 
fosfodiesterázy (PDE5) sildenafilu 
nebo vardenafilu u pacientů 
užívajících přípravek Aptivus 
s ritonavirem v nízké dávce.
Bezpečná a účinná dávka nebyla 
stanovena, pokud jsou užívány 
s přípravkem Aptivus s ritonavirem 
v nízké dávce. Je zvýšené riziko 
nežádoucích příhod spojených 
s inhibitory PDE5 (zahrnují 
poruchy zraku, hypotenzi, 
prodloužení erekce a synkopu).
Současné podávání přípravku 
Aptivus/ritonavir se sildenafilem 
během léčby pulmonální arteriální 
hypertenze je kontraindikováno. 

Tadalafil 10 mg 1xD

Tadalafil, po první dávce: C

max

↓ 

22%  
Tadalafil, po první dávce: AUC ↑ 
133% 

Inhibice a indukce CYP 3A4 
tipranavirem/ritonavir

Tadalafil, rovnovážný stav: C

max

↓ 

30%  
Tadalafil, rovnovážný stav: AUC 

Nejsou pozorovány žádné klinicky 
významné změny parametrů 
farmakokinetiky tipranaviru.

Doporučuje se předepisovat 
tadalafil nejdříve po 7 dnech 
užívání přípravku Aptivus 
s ritonavirem. Bezpečná a účinná 
dávka nebyla stanovena, pokud je 
užíván s přípravkem Aptivus 
s ritonavirem v nízké dávce. Je 
zvýšené riziko nežádoucích příhod 
spojených s inhibitory PDE5 
(zahrnují poruchy zraku, hypotenzi, 
prodloužení erekce a synkopu).

Narkotická analgetika
Methadon 
5 mg 1xD

Methadon: C

max

↓ 55% 

Methadon: AUC ↓ 53% 
Methadon: C

min

↓ 50% 

R-methadon: C

max

↓ 46% 

R-methadon: AUC ↓ 48%

S-methadon: C

max

↓ 62% 

S-methadon: AUC ↓ 63% 

Mechanismus neznámý

Pacienty je třeba monitorovat pro 
možný výskyt opiátového 
abstinenčního syndromu. Může 
nastat potřeba zvýšit dávkování 
methadonu. 

Pethidin

Očekává se, že podávání tipranaviru Zvýšené dávkování a dlouhodobé 

57

Nebyla provedena žádná 
studie interakce

s ritonavirem v nízké dávce sníží 
koncentrace pethidinu a zvýší 
koncentrace metabolitu 
norpethidinu.

podávání pethidinu s přípravkem 
Aptivus s ritonavirem v nízké dávce
se nedoporučuje vzhledem ke 
zvýšeným koncentracím metabolitu 
norpethidinu, který má jak 
analgetickou aktivitu, tak i 
stimulační aktivitu v CNS 
(například křeče).

Buprenorfin/Naloxon

Buprenorfin: ↔
Norbuprenorfin: AUC ↓ 79%
Norbuprenorfin: C

max

↓ 80%

Norbuprenorfin: C

min

↓ 80%

Vzhledem ke snížení hladin 
aktivního metabolitu 
norbuprenotfinu, současné podání 
přípravku Aptivus spolu 
s ritonavirem v nízké dávce a 
buprenorfinu/naloxonu může vést 
ke snížené klinické účinnosti 
buprenorfinu. Proto musí být 
pacienti sledováni z hlediska 
syndromu z vysazení opiátů.   

Imunosupresiva
Cyklosporin
Takrolimus
Sirolimus
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Koncentrace cyklosporinu, 
takrolimu, nebo sirolimu nelze 
předvídat při současném podávání 
s tipranavirem s ritonavirem v nízké 
dávce díky konfliktním účinkům 
tipranaviru s ritonavirem v nízké 
dávce na CYP 3A a P-gp.

Doporučuje se častější sledování 
koncentrace těchto léčivých 
přípravků, dokud nedojde k ustálení 
krevních hladin.

Antitrombotika
Warfarin 
10 mg 1xD

První dávka tipranaviru/r:
S-warfarin: C

max

S-warfarin: AUC ↑ 18% 

Rovnovážný stav tipranavir/r:
S-warfarin: C

max

↓ 17% 

S-warfarin: AUC ↓ 12% 

Inhibice CYP 2C9 první dávkou 
tipranaviru/r, poté indukce 
CYP 2C9 při rovnovážném stavu 
tipranaviru/ritonaviru

Současné podávání přípravku
Aptivus s ritonavirem v nízké dávce
a warfarinu může být spojeno se 
změnami hodnot INR (International 
Normalised Ratio), může ovlivnit 
antikoagulaci (trombogenní účinky) 
nebo zvýšit riziko krvácení. 
Doporučuje se pečlivé klinické a 
biochemické sledování (měření 
INR) při podávání kombinace 
warfarinu a tipranaviru.

Antacida
Antacida obsahující 
aluminium a magnesium 
1xD

Tipranavir: C

max

↓ 25%

Tipranavir: AUC ↓ 27%

Mechanismus neznámý 

Podávání přípravku Aptivus 
s ritonavirem v nízké dávce spolu 
s antacidy je nutno oddělit časovým 
intervalem nejméně 2 hodiny. 

Inhibitory protonové pumpy (IPP)
Omeprazol 
40 mg 1xD

Omeprazol: C

max

↓ 73% 

Omeprazol: AUC ↓ 70%

Podobné účinky byly pozorovány 
u S-enantiomeru esomeprazolu.  

Indukce CYP 2C19 
tipranavirem/ritonavirem

Podávání přípravku Aptivus 
s ritonavirem v nízké dávce spolu 
s omeprazolem nebo 
s esomeprazolem se nedoporučuje 
(viz bod 4.4). Pokud je to 
nevyhnutelné, je možno zvážit 
zvýšení dávky omeprazolu nebo 
esomeprazolu na základě klinické 
odpovědi na léčbu. Nejsou 

58

Tipranavir ↔

k dispozici žádné údaje svědčící 
o tom, že úprava dávky omeprazolu 
nebo esomeprazolu překoná 
pozorovanou farmakokinetickou 
interakci. Doporučení týkající se 
maximálních dávek omeprazolu 
nebo esomeprazolu lze nalézt 
v příslušných informacích o těchto 
přípravcích. Není nutná žádná 
úprava dávkování 
tipranaviru/ritonaviru.

Lansoprazol
Pantoprazol
Rabeprazol
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Na základě metabolických profilů 
tipranaviru/ritonavir a inhibitorů 
protonové pumpy lze interakci 
očekávat. V důsledku inhibice CYP 
3A4 a indukce CYP 2C19 
tipranavirem/ritonavir je obtížné 
předvídat plazmatické koncentrace 
lansoprazolu a pantoprazolu. 
Plazmatické koncentrace 
rabeprazolu mohou být sníženy 
v důsledku indukce CYP 2C19 
tipranavirem/ritonavirem.   

Podávání přípravku Aptivus 
s ritonavirem v nízké dávce spolu 
s inhibitory protonové pumpy se 
nedoporučuje (viz bod 4.4). Jestliže 
je současné podávání nevyhnutelné, 
musí být pečlivě klinicky 
sledováno.

Antagonisté H2-receptorů
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Nejsou k dispozici žádné údaje 
o antagonistech H2-receptorů 
v kombinaci s tipranavirem a 
ritonavirem v nízké dávce.

Neočekává se, že nárůst 
žaludečního pH, který může nastat 
v důsledku léčby antagonisty 
H2-receptorů, má nějaký dopad na 
plazmatické koncentrace 
tipranaviru.  

Antiarytmika
Amiodaron
Bepridil
Chinidin
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Na základě teoretických úvah se 
očekává po podání tipranaviru 
s ritonavirem v nízké dávce zvýšení 
koncentrací amiodaronu, bepridilu a 
chinidinu.

Inhibice CYP 3A4 
tipranavirem/ritonavirem

Podávání přípravku Aptivus 
s ritonavirem v nízké dávce spolu 
s amiodaronem, bepridilem nebo 
chinidinem je kontraindikováno 
vzhledem k potenciálně závažným 
a/nebo život ohrožujícím příhodám 
(viz bod 4.3)

Flekainid
Propafenon
Metoprolol 
(podávaný při 
srdečním selhávání)
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Na základě teoretických úvah se 
očekává po podání tipranaviru 
s ritonavirem v nízké dávce zvýšení 
koncentrací flekainidu, 
propafenonu a metoprololu.

Inhibice CYP 2D6 
tipranavirem/ritonavirem

Podávání přípravku Aptivus 
s ritonavirem v nízké dávce spolu 
s flekainidem, propafenonem a 
metoprololem je kontraindikováno 
(viz bod 4.3).

Antihistaminika
Astemizol
Terfenadin
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Na základě teoretických úvah se 
očekává po podání tipranaviru 
s ritonavirem v nízké dávce zvýšení 
koncentrací astemizolu a 
terfenadinu.

Inhibice CYP 3A4 

Podávání přípravku Aptivus spolu 
s ritonavirem v nízké dávce 
s astemizolem nebo terfenadinem je 
kontraindikováno vzhledem 
k potenciálně závažným a/nebo 
život ohrožujícím příhodám (viz 
bod 4.3).

59

tipranavirem/ritonavirem

Deriváty námelových alkaloidů 
Dihydroergotamin
Ergometrin
Ergotamin
Methylergometrin
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Na základě teoretických úvah se 
očekává po podání tipranaviru 
s ritonavirem v nízké dávce zvýšení 
koncentrací dihydroergotaminu, 
ergometrinu, ergotaminu a
methylergometrinu.

Inhibice CYP 3A4 
tipranavirem/ritonavirem

Podávání přípravku Aptivus spolu 
s ritonavirem v nízké dávce 
s dihydroergotaminem, 
ergometrinem, ergotaminem a 
methylergometrinem je 
kontraindikováno vzhledem 
k potenciálně závažným a/nebo 
život ohrožujícím příhodám (viz 
bod 4.3).

Látky ovlivňující motilitu gastrointestinálního traktu
Cisaprid
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Na základě teoretických úvah se 
očekává po podání tipranaviru 
s ritonavirem v nízké dávce zvýšení 
koncentrací cisapridu.

Inhibice CYP 3A4 
tipranavirem/ritonavirem

Podávání přípravku Aptivus spolu 
s ritonavirem v nízké 
dávce s cisapridem je 
kontraindikováno vzhledem 
k potenciálně závažným a/nebo 
život ohrožujícím příhodám (viz 
bod 4.3).

Antipsychotika
Pimozid
Sertindol
Kvetiapin
Lurasidon
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Na základě teoretických úvah se 
očekává po podání tipranaviru 
s ritonavirem v nízké dávce zvýšení 
koncentrací pimozidu, sertindolu,
kvetiapinu a lurasidonu.

Inhibice CYP 3A4 
tipranavirem/ritonavirem

Podávání přípravku Aptivus spolu 
s ritonavirem v nízké dávce 
s pimozidem, sertindolem,
kvetiapinem nebo lurasidonem je 
kontraindikováno vzhledem 
k potenciálně závažným a/nebo 
život ohrožujícím příhodám, včetně 
kómatu (viz bod 4.3).

Sedativa/hypnotika

Midazolam 2 mg 1xD i.v.

Midazolam 5 mg 1xD p.o.

První dávka tipranaviru/ritonaviru:
Midazolam: C

max

↔ 

Midazolam: AUC ↑ 5,1x 

Rovnovážný stav 
tipranavir/ritonavir:
Midazolam: C

max

↓ 13%

Midazolam: AUC ↑ 181% 

První dávka tipranavir/ritonavir:
Midazolam: C

max

↑ 5,0x 

Midazolam: AUC ↑ 27x 

Rovnovážný stav 
tipranavir/ritonavir:
Midazolam: C

max

↑ 3,7x

Midazolam: AUC ↑ 9,8x

Ritonavir je mocným inhibitorem 
CYP 3A4 a proto ovlivňuje léky 
metabolizované tímto enzymem.

Podávání přípravku Aptivus spolu 
s ritonavirem v nízké dávce 
s perorálním midazolamem je 
kontraindikováno (viz bod 4.3). 
Jestliže je Aptivus s ritonavirem 
v nízké dávce podán spolu 
s parenterálním midazolamem, je 
nutno zavést pečlivé klinické 
sledování vzhledem k depresi 
respirace a/nebo přetrvávající 
sedaci a musí být zvážena úprava 
dávkování.

Triazolam
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Na základě teoretických úvah se 
očekává po podání tipranaviru 
spolu s ritonavirem v nízké dávce 

Podávání přípravku Aptivus spolu 
s ritonavirem v nízké dávce 
s triazolamem je kontraindikováno 

60

zvýšení koncentrací triazolamu.

Inhibice CYP 3A4 
tipranavirem/ritonavirem

vzhledem k potenciálně závažným 
a/nebo život ohrožujícím příhodám 
(viz bod 4.3).

Inhibitory nukleosidových analogů DNA polymerázy
Valaciklovir 
500 mg 
jednotlivá dávka

Současné podávání valacikloviru a 
tipranaviru s ritonavirem v nízké 
dávce nebylo spojeno s klinicky 
významnými farmakokinetickými 
účinky.

Tipranavir: ↔
Valaciklovir: ↔

Valaciklovir a přípravek Aptivus 
s ritonavirem v nízké dávce mohou 
být podávány současně bez úpravy 
dávkování.

Antagonisté alfa-1-adrenoreceptoru
Alfuzosin

Na základě teoretických úvah vede 
současné podávání alfuzosinu a 
tipranaviru spolu s ritonavirem 
v nízké dávce ke zvýšení 
koncentrací alfuzosinu a může vést 
k hypotenzi.

Inhibice CYP 3A4 
tipranavirem/ritonavirem

Současné užívání přípravku 
Aptivus spolu s ritonavirem v nízké 
dávce a alfuzosinu je 
kontraindikováno.

Jiné
Theofylin
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Na základě údajů z koktejlové 
studie, ve které poklesla AUC 
kofeinu (substrát CYP 1A2) o 43%, 
se očekává, že tipranavir 
s ritonavirem sníží koncentraci 
theofylinu.  

Indukce CYP 1A2 
tipranavirem/ritonavirem

Je třeba monitorovat plazmatické 
koncentrace theofylinu během 
prvních dvou týdnů společného 
podávání s přípravkem Aptivus 
spolu s ritonavirem v nízké dávce, a
dávku theofylinu je nutno zvýšit 
podle potřeby.

Desipramin
Nebyla provedena žádná 
studie interakce

Očekává se, že podávání tipranaviru 
s ritonavirem v nízké dávce zvýší 
koncentrace desipraminu.

Inhibice CYP 2D6 
tipranavirem/ritonavirem

Doporučuje se snížit dávku a 
monitorovat koncentrace 
desipraminu.

Digoxin 0,25 mg 1xD i.v.

Digoxin 0,25 mg 1xD p.o.

První dávka tipranaviru/ritonaviru:
Digoxin: C

max

↔ 

Digoxin: AUC ↔ 

Rovnovážný stav 
tipranavir/ritonavir:
Digoxin: C

max

↓ 20% 

Digoxin: AUC ↔ 

První dávka tipranaviru/ritonaviru:
Digoxin: C

max

↑ 93% 

Digoxin: AUC ↑ 91%

Přechodná inhibice P-gp 
tipranavirem/ritonavir, následovaná 
indukcí P-gp 

Doporučuje se monitorovat sérové 
koncentrace digoxinu až do 
dosažení rovnovážného stavu.

61

tipranavirem/ritonavirem 
v rovnovážném stavu.

Rovnovážný stav 
tipranavir/ritonavir:
Digoxin: C

max

↓ 38% 

Digoxin: AUC ↔ 

Trazodon
Studie interakce provedena 
pouze s ritonavirem

Ve farmakokinetické studii 
provedené u zdravých dobrovolníků 
vedlo současné podávání ritonaviru 
v nízké dávce (200 mg dvakrát 
denně) s jednou dávkou trazodonu 
ke zvýšení plazmatické koncentrace 
trazodonu (AUC vzrostla 2,4x). Po 
současném podání trazodonu a 
ritonaviru byly v této studii 
pozorovány nežádoucí účinky -
nauzea, závrať, hypotenze a 
synkopa. Není však známo, zda 
kombinace tipranavir/ritonavir 
může vést k většímu zvýšení 
expozice vůči trazodonu.

Kombinaci je nutno podávat 
opatrně a je třeba zvážit nižší dávku 
trazodonu.

Bupropion 150 mg 2xD

Bupropion: C

max

↓ 51% 

Bupropion: AUC ↓ 56%

Tipranavir ↔

Snížení plazmatických hladin 
bupropionu je pravděpodobné díky 
indukci CYP 2B6 a UGT aktivitě 
ritonaviru.

Pokud je současné podávání 
bupropionu považováno za 
nevyhnutelné, je navzdory 
pozorované indukci nutné pečlivé 
klinické sledování účinnosti 
bupropionu, bez překročení 
doporučeného dávkování.

Loperamid 16 mg 1xD

Loperamid: C

max

↓ 61% 

Loperamid: AUC ↓ 51% 

Mechanismus neznámý

Tipranavir: C

max

↔ 

Tipranavir: AUC ↔ 
Tipranavir: C

min

↓ 26% 

Farmakodynamická studie interakce 
u zdravých dobrovolníků ukázala, 
že podávání loperamidu a přípravku 
Aptivus s ritonavirem v nízké dávce 
nevede k žádným klinicky 
významným změnám respirační 
odezvy na oxid uhličitý. Klinický 
význam snížené plazmatické 
koncentrace loperamidu není znám. 

Flutikason-propionát
Studie interakce provedena 
pouze s ritonavirem

V klinické studii, ve které byly 
podávány tobolky ritonaviru 
100 mg dvakrát denně spolu s 50 µg 
flutikason-propionátu intranasálně 
(4x denně) po dobu 7 dní 
u zdravých dobrovolníků, se 
významně zvýšily plazmatické 
hladiny flutikason-propionátu, 
zatímco hladiny vnitřního kortizolu 
poklesly přibližně o 86% (90% 
interval spolehlivosti 82-89%). 
Výraznější účinky lze očekávat, 
když je flutikason-propionát 
inhalován. Systémové účinky 
kortikosteroidů včetně Cushingova 

Současné podávání přípravku 
Aptivus s ritonavirem v nízké dávce 
a těchto glukokortikoidů se 
nedoporučuje, kromě situace, kdy 
potenciální přínos léčby převažuje 
riziko systémových účinků 
kortikosteroidů (viz bod 4.4). Je 
třeba zvážit snížení dávky 
glukokortikoidů a pečlivou 
monitoraci jejich místních a 
systémových účinků nebo přejít na 
glukokortikoid, který není 
substrátem CYP3A4 (například 
beklomethason). Mimoto v případě 
vysazení glukokortikoidů může být 

62

syndromu a suprese nadledvin byly 
hlášeny u pacientů užívajících 
ritonavir a inhalačně nebo 
intranasálně podávaný 
flutikason-propionát; k tomu by 
mohlo dojít také u jiných 
kortikosteroidů metabolizovaných 
cestou P450 3A, například 
u budesonidu.
Není známo, zda kombinace 
tipranavir/ritonavir může způsobit 
větší zvýšení expozice flutikazonu.

nutné postupné snižování jejich 
dávek po delší časové období. 
Účinky vysoké systémové expozice 
flutikasonu na plazmatické hladiny 
ritonaviru jsou doposud neznámé.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen
U tipranaviru dochází k nepříznivé interakci s perorální antikoncepcí. Proto má být během léčby užívána 
nějaká alternativní, účinná a bezpečná metoda antikoncepce (viz bod 4.5).

Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné adekvátní údaje o použití tipranaviru u těhotných žen. Studie u zvířat prokázaly 
jeho reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko u lidí je neznámé. Tipranavir má být užíván 
během těhotenství pouze tehdy, pokud potenciální přínos ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.

Kojení
V souladu s doporučením, že matky infikované virem HIV nesmí k zamezení rizika postnatálního 
přenosu viru HIV své děti za žádných okolností kojit, musí matky, pokud užívají Aptivus, kojení přerušit.

Fertilita
Klinické údaje vztahující se k fertilitě nejsou pro tipranavir k dispozici. Předklinické studie provedené 
s tipranavirem neprokázaly žádné nežádoucí účinky na fertilitu (viz bod 5.3).  

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

U některých pacientů byla hlášena závrať, ospalost a únava. Proto se doporučuje opatrnost při řízení 
automobilu nebo obsluze strojů. Pokud pacienti pociťují únavu, závrať nebo ospalost, mají se vyvarovat 
potenciálně nebezpečných úkonů, jako je řízení nebo obsluha strojů.

63

4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Mezi nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u přípravku Aptivus byly gastrointestinální poruchy jako 
je průjem a nauzea, stejně tak i hyperlipidemie. Nejzávažnější nežádoucí účinky zahrnovaly poruchu 
funkce jater a jaterní toxicitu. Intrakraniální krvácení bylo pozorováno pouze při sledování po uvedení 
přípravku na trh (viz bod 4.4).

Aptivus podávaný společně s ritonavirem v nízké dávce byl spojován se zprávami o významné jaterní 
toxicitě. Ve studiích RESIST fáze III byla frekvence zvýšení aminotransferáz významně zvýšena v 
rameni tipranavir/ritonavir ve srovnání se srovnávacím ramenem. Pečlivé monitorování je proto potřebné 
u pacientů léčených přípravkem Aptivus podávaným s ritonavirem v nízké dávce (viz bod 4.4).

V současnosti jsou k dispozici omezené údaje o používání přípravku Aptivus podávaného s ritonavirem v 
nízké dávce u pacientů současně infikovaných hepatitidou B nebo C. Aptivus musí být proto používán 
s opatrností u pacientů infikovaných hepatitidou B nebo C. Aptivus by měl být používán u těchto 
pacientů pouze tehdy, když potenciální prospěch převažuje potenciální riziko a se zvýšeným klinickým a 
laboratorním monitorováním.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Zhodnocení nežádoucích účinků z dat HIV-1 klinické studie je založeno na zkušenosti ze všech studií 
fáze II a III u dospělých pacientů léčených dávkou 500 mg tipranaviru spolu s 200 mg ritonaviru dvakrát 
denně (n=1397). Nežádoucí účinky jsou zařazeny níže podle tříd orgánových systémů a frekvence do 
následujících skupin:
velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až 

1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až 1/100), vzácné (≥1/10 000 až 

<1/1 000)

Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojených s přípravkem Aptivus na základě klinických studií a 
sledování po uvedení přípravku na trh:

Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté

neutropenie, anemie, trombocytopenie

Poruchy imunitního systému
Méně časté

hypersenzitivita

Poruchy metabolismu a výživy
Časté

hypertriacylglycerolemie, hyperlipidemie

Méně časté

anorexie, snížená chuť k jídlu, úbytek tělesné 
hmotnosti, hyperamylazemie, 
hypercholesterolemie, diabetes mellitus, 
hyperglykemie

Vzácné

dehydratace

Psychiatrické poruchy
Méně časté

insomnie, poruchy spánku

Poruchy nervového systému
Časté

bolest hlavy

Méně časté

závratě, periferní neuropatie, somnolence

Vzácné

intrakraniální hemoragie*

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté

dyspnoe

Gastrointestinální poruchy
Velmi časté

průjem, nauzea

64

Časté

zvracení, flatulence, bolest břicha, distenze 
v břiše, dyspepsie

Méně časté

gastroezofageální refluxní choroba, pankreatitida

Vzácné

zvýšená lipáza

Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté

zvýšené jaterní enzymy (ALT, AST), cytolytická 
hepatitida, abnormální testy jaterní funkce (ALT, 
AST), toxická hepatitida

Vzácné

jaterní selhání (včetně fatálního konce), 
hepatitida, steatóza jater, hyperbilirubinemie

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté

vyrážka

Méně časté

pruritus, exantém

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté

myalgie, svalové křeče

Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté

renální selhání

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté

únava

Méně časté

pyrexie, onemocnění podobné chřipce, malátnost

*více informací viz bod Popis vybraných nežádoucích účinků „Krvácení“.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Následující charakteristiky klinické bezpečnosti (hepatotoxicita, hyperlipidemie, případy krvácení, 
vyrážka) byly pozorovány ve vyšší frekvenci u pacientů léčených tipranavirem s ritonavirem v nízké 
dávce ve srovnání se srovnávacím ramenem pacientů léčených ve studiích RESIST nebo s těmi, které 
byly pozorovány při podávání tipranaviru s ritonavirem v nízké dávce. Klinická významnost těchto 
pozorování nebyla plně prozkoumána.

Hepatotoxicita
Po 48 týdnech pokračování byla frekvence abnormalit ALT a/nebo AST stupně 3 nebo 4 vyšší u pacientů 
léčených tipranavirem s ritonavirem ve srovnání s pacienty srovnávacího ramene (10%, resp. 3,4%). 
Multivariační analýzy ukázaly, že výchozí hodnoty ALT nebo AST nad DAIDS stupně 1 a současné 
infikování hepatitidou B nebo C byly rizikovými faktory pro tato zvýšení. U většiny pacientů bylo možno 
pokračovat v léčbě tipranavirem s ritonavirem.

Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a hladiny lipidů a glukózy v krvi 
(viz bod 4.4).

Hyperlipidemie
Zvýšení triacylglycerolů stupně 3 nebo 4 se objevilo mnohem častěji u ramene tipranavir/ritonavir ve 
srovnání se srovnávacím ramenem. Po 48 týdnech tyto podíly byly 25,2% u pacientů v rameni 
tipranavir/ritonavir a 15,6% ve srovnávacím rameni.

65

Krvácení
Tento nežádoucí účinek byl zjištěn během postmarketingového sledování a nebyl pozorován 
v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích. (n=6300).
Pacienti zapojení do RESIST užívající tipranavir/ritonavir měli tendenci ke zvýšenému riziku krvácení; 
po 24 týdnech relativní riziko bylo 1,98 (95% CI=1,03; 3,80). Relativní riziko pokleslo po 48 týdnech na 
1,27 (95% CI=0,76; 2,12). Nebyl žádný profil pro případy krvácení a žádný rozdíl v koagulačních 
parametrech mezi léčebnými skupinami. Významnost těchto nálezů je dále monitorována.
U pacientů léčených tipranavirem byl hlášen výskyt fatálního i nefatálního nitrolebního krvácení. Mnoho 
z těchto pacientů mělo jiná přidružená onemocnění nebo užívalo současně další léčivé přípravky, které 
mohly tyto příhody způsobit nebo k nim mohly přispět. V některých případech však vliv tipranaviru nelze 
vyloučit. U pacientů nebyl pozorován žádný typ abnormálních hematologických nebo koagulačních 
parametrů obecně nebo v době před vývojem nitrolebního krvácení. Proto není v současné době 
indikováno rutinní vyšetřování koagulačních parametrů během péče o pacienty, kteří jsou léčeni 
přípravkem Aptivus.
U pacientů s pokročilým onemocněním HIV/AIDS bylo již dříve pozorováno zvýšené riziko nitrolebního 
krvácení, podobně jako u pacientů léčených přípravkem Aptivus v klinických studiích.

Vyrážka
Studie interakcí u žen mezi tipranavirem podávaným s ritonavirem v nízké dávce a 
ethinylestradiolem/norethisteronem ukázala vysokou frekvenci nezávažných vyrážek. Ve studiích 
RESIST bylo riziko vyrážky podobné u ramene tipranavir/ritonavir a srovnávacího ramene (16,3% resp. 
12,5%; viz bod 4.4). Nebyly hlášeny žádné případy Stevens-Johnsonova syndromu nebo toxické 
epidermální nekrolýzy v klinickém vývojovém programu pro tipranavir.

Laboratorní abnormality
Frekvence významných laboratorních abnormalit (stupeň 3 nebo 4) hlášených u nejméně 2% pacientů 
v rameni tipranavir/ritonavir v klinických studiích fáze III (RESIST-1 a RESIST-2) po 48 týdnech byla 
zvýšená hodnota AST (6,1%), zvýšená hodnota ALT (9,7%), zvýšená amyláza (6,0%), zvýšený 
cholesterol (4,2%), zvýšené triacylglyceroly (24,9%) a snížený počet leukocytů (5,7%).

Při podávání inhibitorů proteázy, zejména v kombinaci s nukleosidovými inhibitory reverzní 
transkriptázy, bylo hlášeno zvýšení CPK, myalgie, myositida a vzácně rhabdomyolýza.

U pacientů infikovaných HIV s těžkým imunodeficitem v době zahájení kombinované antiretrovirové 
terapie (CART) může dojít k zánětlivé reakci vůči dosud asymptomatickým nebo reziduálním 
oportunním patogenům. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova nemoc); 
avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po 
zahájení léčby (viz bod 4.4). Ve studiích RESIST byla pozorována reaktivace infekcí virem herpes 
simplex a herpes zoster. 

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, 
s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii 
(CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Pediatrická populace
V otevřené studii tipranaviru s ritonavirem, při které byla hledána dávka (Studie 1182.14), bylo 62 dětí 
ve věku 2 - 12 let, které dostávaly přípravek Aptivus ve formě perorálního roztoku. Nežádoucí účinky 
byly obecně podobné těm, které jsou pozorovány u dospělých pacientů, s výjimkou zvracení, kožní 
vyrážky a pyrexie, které byly hlášeny častěji u dětí, než u dospělých. Nejčastěji hlášené středně závažné 
až závažné nežádoucí účinky z analýz po 48 týdnech jsou uvedeny níže.

66

Nejčastěji hlášené středně závažné až závažné nežádoucí účinky u dětských pacientů ve věku 2 až 
12 let (hlášené u 2 nebo více dětí, Studie 1182.14, analýzy po 48 týdnech, celkový analyzovaný 
soubor).

Celkem léčených pacientů (N)

62

Nežádoucí účinky [n (%)]
Průjem

4 (6,5)

Zvracení

3 (4,8)

Nauzea

3 (4,8)

Bolesti břicha

1

3 (4,8)

Horečnatý stav

4 (6,5)

Kožní vyrážka

2

4 (6,5)

Zvýšení GMT

4 (6,5)

Zvýšení ALT

2 (3,2)

Anemie

2 (3,2)

Zahrnuje bolest břicha (n=1), dysfagii (n=1) a dyskomfort v epigastriu (n=1).

Kožní vyrážka se skládá z jednoho nebo více upřednostňovaných termínů pro vyrážku, polékový exantém, makulózní exantém, 

papulózní exantém, erytém, makulopapulózní exantém, vyrážku s pruritem, a kopřivku (urtikárii)

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v

Dodatku V

.

4.9

Předávkování

Zkušenosti s předávkováním tipranaviru u člověka jsou velmi omezené. Nejsou známy žádné specifické 
známky a příznaky předávkování. Obecně zvýšená frekvence a vyšší závažnost nežádoucích účinků může 
vycházet z předávkování.

Neexistuje žádné známé antidotum při předávkování tipranavirem. Léčba předávkování se musí skládat 
z obecných podpůrných opatření včetně monitorace vitálních funkcí a sledování klinického stavu 
pacienta. Pokud je to indikováno, je třeba docílit eliminace dosud nevstřebaného tipranaviru vyvoláním 
zvracení nebo laváží žaludku. K podpoře odstranění nevstřebané látky lze také podat aktivní uhlí. 
Vzhledem k tomu, že tipranavir je ve vysoké míře vázán na proteiny, je nepravděpodobné, že by při 
odstraňování tohoto léku měla významný přínos dialýza.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory proteáz, ATC kód: 
J05AE09

Mechanismus účinku
Virus lidské imunodeficience (HIV-1) kóduje aspartylovou proteázu, která je základním předpokladem 
štěpení a maturace prekurzorů virových proteinů. Tipranavir je nepeptidový inhibitor HIV-1 proteázy, 
který inhibuje replikaci viru díky prevenci maturace virových částic.

Antivirová aktivita in vitro
Tipranavir inhibuje replikaci laboratorních kmenů HIV-1 a klinických izolátů v akutních modelech 
infekce T-buněk, přičemž 50% a 90% efektivních koncentrací (EC

50 

a EC

90

) se pohybuje od 0,03 do 

0,07 µmol (18 - 42 ng/ml) a od 0,07 do 0,18 µmol (42-108 ng/ml). 

67

Tipranavir prokazuje in vitro antivirovou aktivitu proti širokému spektru izolátů non B subtypů skupiny 
M viru HIV-1 (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Skupina O a HIV-2 izoláty snížily 
příslušně citlivost k tipranaviru in vitro v hodnotách EC

50

v rozmezí od 0,164-1 µmol a 

0,233-0,522 µmol. Studie vazby proteinů ukázaly, že antivirová aktivita tipranaviru klesá průměrně 
3,75krát za přítomnosti lidského séra. 

Rezistence
Vývoj rezistence k tipranaviru in vitro je pomalý a komplexní. V jednom specifickém experimentu 
rezistence in vitro byl po 9 měsících selektován HIV-1 izolát s 87násobnou rezistencí vůči tipranaviru, 
který obsahoval 10 mutací v proteáze: L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, 
I84V, stejně jako mutaci v místě štěpení gag polyproteinu CA/P2. Reverzní genetické experimenty 
ukázaly, že k prokázání >10násobné rezistence vůči tipranaviru byla nutná přítomnost šesti mutací 
v proteáze (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V), zatímco genotyp plně 10násobně mutovaný vedl 
k 69násobné rezistenci vůči tipranaviru. In vitro existuje inverzní korelace mezi stupněm rezistence vůči 
tipranaviru a replikační kapacitou virů. Rekombinantní viry, vykazující ≥ 3násobnou rezistenci vůči 
tipranaviru, rostou tempem nižším než je 1 % tempa zjištěného pro divoký typ viru HIV-1 za stejných 
podmínek. Viry rezistentní vůči tipranaviru, které vznikají z divokého typu viru HIV-1 in vitro, vykazují 
sníženou citlivost na inhibitory proteázy amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir a 
ritonavir, ale zůstávají citlivé vůči sachinaviru.

Během řady mnohočetných postupných regresních analýz výchozích genotypů a genotypů z průběhu 
léčby ve všech klinických studií bylo 16 aminokyselin uvedeno ve spojitost se snížením citlivosti vůči 
tipranaviru a/nebo se sníženou odpovědí virové nálože za 48 týdnů: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 
43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D a 84V. Klinické izoláty, které vykazovaly 
≥ 10násobný pokles citlivosti vůči tipranaviru, obsahovaly 8 nebo více mutací spojených s tipranavirem. 
V klinických studiích fáze II a III ukázaly genotypy z průběhu léčby u 276 pacientů, že převládajícími 
mutacemi, vznikajícími při léčbě tipranavirem, jsou L33F/I/V, V82T/L a I84V. Ke snížení citlivosti je 
obvykle nutná kombinace všech těchto tří mutací. Mutace na pozici 82 se objevují dvěma cestami: jednak 
z preexistující mutace 82A selekcí k 82T, jednak z divokého typu 82V selekcí k 82L.

Zkřížená rezistence
Tipranavir si udržuje významnou antivirovou aktivitu (< 4násobek rezistence) proti většině klinických 
izolátů viru HIV-1, vykazujících po léčbě sníženou citlivost vůči v současnosti schváleným inhibitorům 
proteázy: amprenaviru, atazanaviru, indinaviru, lopinaviru, ritonaviru, nelfinaviru a sachinaviru. U virů 
získaných od pacientů s anamnézou bohaté léčby, kteří užívali více peptidových inhibitorů proteázy, je 
vyšší než 10násobná rezistence vůči tipranaviru neobvyklá (< 2,5% testovaných izolátů).

Vyhodnocení EKG
Účinek tipranaviru s ritonavirem v nízké dávce na QTcF interval byl měřen ve studii s 81 zdravými 
dobrovolníky, kteří dostávali následující léčbu dvakrát denně po dobu 2,5 dne:
tipranavir/ritonavir (500/200 mg), tipranavir/ritonavir ve vyšší dávce než je terapeutická (750/200 mg) a 
placebo/ritonavir (-/200 mg). Po úpravě podle výchozích hodnot a placeba, byla maximální průměrná změna 
QTcF 3,2 ms (jednostranný 95% horní interval spolehlivosti: 5,6 ms) u dávky 500/200 mg a 8,3 ms 
(jednostranný 95% horní interval spolehlivosti: 10,8 ms) u supraterapeutické dávky 750/200 mg. Z toho 
vyplývá, že tipranavir v terapeutické dávce s ritonavirem v nízké dávce neprodloužil QTc interval, ale 
k prodloužení může dojít u supraterapeutické dávky.

Klinické farmakodynamické údaje
Tato indikace je založena na výsledcích jedné studie fáze II zkoumající farmakokinetiku, bezpečnost a 
účinnost přípravku Aptivus perorální roztok u již léčených dětských pacientů ve věku 2 – 12 let.

Následující klinické údaje jsou odvozeny z analýz dat po 48 týdnech u probíhajících studií (RESIST-1 a 
RESIST-2) hodnotících účinek na plazmatické hladiny HIV RNA a na počet CD4 buněk. RESIST-1 a 
RESIST-2 jsou probíhající randomizované otevřené multicentrické studie u HIV pozitivních pacientů 
s terapeutickou zkušeností s léky třech tříd, hodnotící léčbu tipranavirem 500 mg s ritonavirem v nízké dávce 
200 mg (2x denně) plus optimalizovaným základním režimem (OBR), definovaným individuálně pro 

68

každého pacienta na základě testování genotypické rezistence a pacientovy anamnézy. Srovnávací režim 
zahrnoval ritonavirem posílený inhibitor proteázy (PI, také individuálně definovaný) plus OBR. Ritonavirem 
zesílený PI byl vybrán mezi sachinavirem, amprenavirem, indinavirem nebo lopinavirem/ritonavirem. 

Všichni pacienti byli v minulosti léčeni nejméně dvěma antiretrovirovými režimy založenými na 
inhibitorech proteázy a v době vstupu do studie léčebný režim založený na inhibitorech proteázy 
selhával. Ve výchozím stavu musela být přítomna nejméně jedna mutace primárního proteázového genu z 
30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V nebo 90M, a ne více než dvě mutace v kodonech 33, 
82, 84 nebo 90. 

Po 8. týdnu měli pacienti ve srovnávacím rameni, kteří vyhověli kritériím definovaným v protokolu pro 
počáteční selhání virologické odpovědi, možnost ukončení léčby a zařazení do oddělené roll-over studie 
tipranavir/ritonavir.

1483 pacientů zahrnutých do primární předběžné analýzy mělo medián věku 43 let (rozsah 17 – 80), byli 
z 86% muži, ze 75% běloši, ze 13% černoši a z 1% Asiaté. Medián výchozího počtu CD4 buněk byl 
v rameni tipranaviru 158 a 166 buněk/mm

3

, resp.(rozsah 1 – 1893 a 1 - 1184 buněk/mm

3

); medián 

výchozí plazmatické HIV RNA byl 4,79 a 4,80 log

10

kopií/ml (rozsah 2,34 - 6,52 log

10

kopií/ml), 

respektive 4,82 log

10

kopií/ml (rozsah 2,01 - 6,76 log

10

kopií/ml).

Medián předcházející léčby u pacientů byl 6 NRTI, 1 NNRTI a 4 PI. V obou studiích bylo celkově 67% 
virů pacientů rezistentních a 22% bylo pravděpodobně rezistentních k předem vybranému srovnávacímu 
PI. 10% pacientů užívalo dříve enfuvirtid. Pacienti měli výchozí HIV-1 izoláty s mediánem 16 HIV-1 
genových mutací proteázy, včetně mediánu 3 primárních genových mutací proteázy D30N, L33F/I, 
V46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/L, I84V a L90M. Pokud se týče mutací na kodonech 33, 82, 84 a 90 
přibližně 4% neměla žádnou mutaci, 24% mělo mutace na kodonech 82 (méně než 1% pacientů mělo 
mutaci V82L) a 90, 18% mělo mutace na kodonech 84 a 90 and 53% mělo nejméně jednu klíčovou 
mutaci na kodonu 90. Jeden pacient v rameni tipranaviru měl čtyři mutace. K tomu většina účastníků 
měla mutace spojené s rezistencí k NRTI i NNRTI. Výchozí fenotypová citlivost byla hodnocena ve 454 
výchozích vzorcích pacientů. Průměrný pokles byl 2násobný u divokého typu (WT) pro tipranavir, 
12násobný u WT pro amprenavir, 55násobný u WT pro atazanavir, 41násobný u WT pro indinavir, 
87násobný u WT pro lopinavir, 41násobný u WT pro nelfinavir, 195násobný u WT pro ritonavir a 
20násobný u WT pro sachinavir.

Odpověď na kombinovanou 48týdenní léčbu (složený cílový parametr definovaný jako pacienti 
s potvrzeným poklesem RNA o 

1 log z výchozích hodnot a bez průkazu selhání léčby) pro obě studie 

byla 34% v rameni tipranavir/ritonavir a 15% ve srovnávacím rameni. Odpověď na léčbu je prezentována 
pro celkovou populaci (zobrazeno použití enfuvirtidu) a s podrobným rozvrstvením PI pro podskupinu
pacientů s genotypicky rezistentními kmeny v tabulce níže. 

69

Odpověď na léčbu* ve 48. týdnu (souhrn studií RESIST-1 and RESIST-2 u dříve léčených 
pacientů)

Studie RESIST 

Tipranavir/RTV

CPI/RTV**

p-hodnota

n (%)

N

n (%)

N

Celková populace
FAS
PP

255 (34,2)
171 (37,7)

746
454

114 (15,5)

74 (17,1)

737
432

0,0001
0,0001

- s ENF (FAS)

85 (50,0)

170

28 (20,7)

135

0,0001

- bez ENF (FAS)

170 (29,5)

576

86 (14,3)

602

0,0001

Genotypicky rezistentní
LPV/rtv  
FAS
PP

66 (28,9)
47 (32,2)

228
146

23 (9,5)
13 (9,1)

242
143

0,0001
0,0001

APV/rtv
FAS
PP

50 (33,3)
38 (39,2)

150

97

22 (14,9)
17 (18,3)

148

93

0,0001
  0,0010

SQV/rtv
FAS
PP

22 (30,6)
11 (28,2)

72
39

5 (7,0)
2 (5,7)

71
35

0,0001

0,0650

IDV/rtv
FAS
PP

6 (46,2)
3 (50,0)

13

6

1 (5,3)
1 (7,1)

19
14

0,0026
0,0650

* Složený cílový parametr definovaný jako pacient s potvrzeným poklesem RNA o 1 log od výchozích 
hodnot a bez průkazu selhání léčby 
** Srovnávací PI/RTV: LPV/r 400 mg/100 mg 2x denně (n = 358), IDV/r 800 mg/100 mg 2x denně 
(n = 23), SQV/r 1000 mg/100 mg 2x denně nebo 800 mg/200 mg 2x denně (n = 162), APV/r 
600 mg/100 mg 2x denně (n = 194)
ENF enfuvirtid; FAS (Full Analysis Set) celkový analyzovaný soubor; PP na protokol; APV/rtv 
amprenavir/ritonavir; IDV/rtv indinavir/ritonavir; LPV/rtv lopinavir/ritonavir; SQV/rtv 
sachinavir/ritonavir

Kombinovaný 48týdenní medián času selhání léčby pro obě studie byl 115 dní v rameni 
tipranavir/ritonavir a 0 dní ve srovnávacím rameni (v čase 0 nebyla připsána žádná odpověď).

Během 48 týdnů léčby byl v rameni tipranavir/ritonavir ve srovnání k rameni srovnávací PI/ritonavir 
podíl pacientů s HIV-1 RNA < 400  kopií/ml 30%, resp. 14%, a s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml 23%, resp. 
10%. U všech randomizovaných a léčených pacientů byl medián změny z výchozí hodnoty HIV-1 RNA 
při posledním měření do 48. týdne -0,64 log

10

kopií/ml u pacientů užívajících tipranavir/ritonavir oproti 

-0,22 log

10

kopií/ml v rameni srovnávací PI/ritonavir.

U všech randomizovaných a léčených pacientů byl medián změny z výchozí hodnoty počtu buněk CD4+ 
při posledním měření do 48. týdne +23 buněk/mm

3

u pacientů užívajících tipranavir/ritonavir (N=740) 

oproti +4 buňky/mm

3

v rameni srovnávací PI/ritonavir (N=727).

Převaha tipranaviru podávaného současně s ritonavirem v nízké dávce nad ramenem srovnávacího 
inhibitoru proteázy podávaného s ritonavirem byla pozorována ve všech parametrech účinnosti ve 
48. týdnu. Neukázalo se, že tipranavir je nadřazen k těmto zesíleným srovnávacím inhibitorům proteázy 
u pacientů s kmeny citlivými k těmto inhibitorům proteázy. RESIST data také dokazují, že tipranavir
podávaný současně s ritonavirem v nízké dávce prokazuje lepší terapeutickou odpověď po 48 týdnech, 
když OBR obsahuje genotypicky vhodnou antiretrovirovou látku (např. enfuvirtid).

V současnosti nejsou k dispozici žádné výsledky z kontrolovaných studií hodnotících účinek tipranaviru
na klinickou progresi HIV.

70

Pediatrická populace
HIV-pozitivní pediatričtí pacienti ve věku 2 až 18 let byli sledováni v randomizované, otevřené, 
multicentrické studii (Studie 1182.14). Pacienti, u kterých byla podmínkou výchozí koncentrace HIV-1 
RNA nejméně 1500 kopií/ml, byli stratifikováni podle věku (2 až < 6 let, 6 až < 12 let a 12 až 18 let) a 
byli randomizováni k užívání jednoho ze dvou dávkovacích režimů kombinace tipranavir/ritonavir: dávka 
375 mg/m

2

/150 mg/m

2

se srovnávala s dávkou 290 mg/m

2

/115 mg/m

2

. Vedle toho u pacientů probíhala 

základní léčba, a to nejméně dvěma antiretrovirovými léčivými přípravky jiného typu než inhibitory 
proteázy, která byla optimalizována pomocí výchozího testování genotypové rezistence. Všichni pacienti 
zpočátku dostávali perorální roztok přípravku Aptivus. Pediatričtí pacienti, kteří byli ve věku 12 let nebo 
starší a dostávali maximální dávku 500 mg/200 mg dvakrát denně, mohli přejít na tobolky přípravku 
Aptivus 28. den studie. Studie hodnotila farmakokinetiku, bezpečnost a snášenlivost, stejně jako 
virologické a imunologické odpovědi v průběhu 48 týdnů. 

Dostupné klinické údaje nepodporují užívání přípravku Aptivus perorální roztok u dospívajících a 
dospělých pacientů. Ve srovnání s tobolkami, biologická dostupnost tipranaviru je vyšší, pokud je 
podáván ve stejné dávce ve formě perorálního roztoku (viz bod 5.2) Vzhledem k tomu a k vysokému 
obsahu vitamínu E v perorálním roztoku může být riziko nežádoucích účinků (typ, frekvence a/nebo 
závažnost) vyšší než u přípravku ve formě tobolek. U pacientů mladších 12 let je perorální roztok jedinou 
dostupnou možností léčby tipranavirem, protože pro děti mladší 12 let nejsou dostupné žádné údaje 
o účinnosti a bezpečnosti přípravku Aptivus tobolky. Protože Aptivus tobolky a perorální roztok nejsou 
bioekvivalentní, výsledky získané s perorálním roztokem nemohou být extrapolovány na tobolky (viz 
také bod 5.2). U pacientů s povrchem těla menším než 1,33 m

2

nemůže být navíc dosaženo pomocí 

tobolek vhodné dávkování. Tyto faktory vedou k závěru, že výhody přípravku Aptivus perorální roztok 
převáží rizika jen u dětí vě věku 2 až 12 let, u kterých není jiná terapeutická volba (viz bod 4.1).

Výchozí charakteristiky a klíčové výsledky účinnosti po 48 týdnech u dětských pacientů užívajících 
Aptivus perorální roztok jsou uvedeny v následujících tabulkách. 

Výchozí charakteristiky pacientů ve věku 2 – 12 let, kteří užívali Aptivus perorální roztok

Proměnná

Hodnota

Počet pacientů

62

Věk-medián (roky)

8,1

Pohlaví

% Muži

59,7%

Rasa

% Bílá

71,0%

% Černá

25,8%

% Asijská

3,2%

Výchozí HIV-1 RNA 
(log

10 

kopií/ml)

Medián 
(Min - Max)

4,8

(3,3 - 6,0)

% s VH > 100 000 
kopií/ml

37,1%

Výchozí počet CD4+ 
(buněk/mm

3

)

Medián 
(Min - Max)

600

(24 - 2578)

% ≤ 200

15,5%

Výchozí % CD4+ 
buněk

Medián 
(Min - Max)

21,9%

(1,5% - 44,0%)

Předchozí ADI*

% kategorie C

48,4%

Anamnéza léčby

% s jakýmkoliv ARV

96,8%

Medián # předchozí 
NRTI

4

Medián # předchozí 
NNRTI

1

Medián # předchozí PI

1

AIDS potvrzené onemocnění

71

Klíčové výsledky účinnosti za 48 týdnů u pacientů ve věku 2 – 12 let, kteří užívali Aptivus perorální 
roztok

Cílový parametr

Výsledek

Počet pacientů 

62

Primární cílový parametr účinnosti: 
% s VH < 400 

50,0%

Medián změny od výchozího stavu

v log

10

HIV-1 RNA (kopií/ml) 

-2,06

Medián změny od výchozího stavu
v počtu buněk CD4+ (buněk/mm

3

167

Medián změny od výchozího stavu
v % CD4+ buněk 

5%

Analýzy rezistence vůči tipranaviru u již léčených pacientů
Frekvence odpovědi na kombinaci tipranavir/ritonavir byly ve studiích RESIST hodnoceny podle výchozí 
genotypické a fenotypické citlivosti na tipranavir. Byly hodnoceny vztahy mezi výchozí fenotypovou 
citlivostí na tipranavir, primárními PI mutacemi, mutacemi proteázy v kodonech 33, 82, 84 a 90, 
mutacemi spojenými s rezistencí na tipranavir a odpovědí na terapii tipranavir/ritonavir.

Je nutno poznamenat, že pacienti ve studiích RESIST měli na počátku specifickou sestavu mutací 
s nejméně jednou primární mutací genu proteázy v kodonech 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 
82T, 84V nebo 90M a současně s ne více než dvěma mutacemi v kodonech 33, 82, 84 nebo 90.

Byla zjištěna následující pozorování:

-

Primární PI mutace

Byly provedeny analýzy ke stanovení virologického výsledku podle počtu primárních PI mutací (jakákoli 
změna v kodonech proteázy 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 a 90) přítomných na počátku. 
Frekvence odpovědí byly vyšší u pacientů léčených kombinací tipranavir/ritonavir oproti srovnávanému 
inhibitoru proteázy (PI) posílenému ritonavirem u pacientů s nově nasazeným enfuvirtidem nebo bez něj. 
Bez nově nasazeného enfuvirtidu se však u některých pacientů začala antivirová aktivita vytrácet mezi 4. 
a 8. týdnem.

-

Mutace v kodonech proteázy 33, 82, 84 a 90

Byla pozorována snížená virologická odpověď u pacientů, jejichž virové kmeny nesly dvě nebo více 
mutací v kodonech HIV proteázy 33, 82, 84 nebo 90 a kteří přitom nedostávali nově enfuvirtid.

-

Mutace sdružené s rezistencí na tipranavir

Virologická odpověď na terapii tipranavir/ritonavir byla hodnocena pomocí skóre mutací spojených 
s rezistencí na tipranavir, které bylo založeno na výchozím genotypu u pacientů ve studii RESIST-1 a 
RESIST-2. Toto skóre (zahrnující 16 aminokyselin, které byly sdruženy se sníženou citlivostí na 
tipranavir a/nebo sníženou odpovědí virové nálože: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 
54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D a 84V) bylo aplikováno na výchozí sekvence virové proteázy. Byl 
zjištěn vztah mezi skóre mutací spojených s rezistencí na tipranavir a odpovědí na terapii kombinací 
tipranavir/ritonavir ve 48. týdnu.

Toto skóre bylo zjištěno u vybrané skupiny pacientů ve studii RESIST se specifickými mutacemi 
splňujícími kritéria pro zařazení, a proto extrapolace na širší populaci vyžaduje opatrnost.

Ve 48. týdnu dosáhl léčebné odezvy větší podíl pacientů léčených kombinací tipranavir/ritonavir 
v porovnání s pacienty léčenými kombinací srovnávaného inhibitoru proteázy/ritonavirem pro téměř 
všechny možné kombinace genotypových mutací spojených s rezistencí (viz tabulka níže).

72

Podíl pacientů, kteří dosáhli léčebné odezvy ve 48. týdnu (potvrzeno poklesem virové nálože 
v porovnání s výchozím stavem o 

 1 log

10

kopií/ml), podle výchozího skóre mutací pro tipranavir a

podle podávání enfuvirtidu u pacientů ve studii RESIST

Nový ENF

Bez nového 

ENF*

Počet mutací 
v TPV 
skóre**

TPV/r

TPV/r 

0,1

73%

53%

2

61%

33%

3

75%

27%

4

59%

23%

≥ 5

47%

13%

Všichni 
pacienti

61%

29%

* Zahrnuje pacienty, kteří neužívali ENF a také pacienty, kteří byli již dříve léčeni a pokračovali v léčení  
ENF 
** Mutace HIV proteázy na pozici L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, 
I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D nebo I84V
ENF Enfuvirtid; TPV/r Tipranavir/ritonavir

Setrvalé poklesy HIV-1 RNA až do 48. týdne byly pozorovány zejména u pacientů, kteří dostávali 
tipranavir/ritonavir a nově nasazený enfuvirtid. Jestliže pacienti nedostávali tipranavir/ritonavir s nově 
nasazeným enfuvirtidem, byl ve 48. týdnu pozorován pokles léčebné odpovědi ve srovnání s nově 
nasazeným enfuvirtidem (viz tabulka níže).

Průměrný pokles virové nálože z výchozího stavu do 48. týdne podle výchozího skóre mutací pro 
tipranavir a podle podávání enfuvirtidu u pacientů ve studii RESIST

Nový ENF

Bez nového 

ENF*

Počet mutací 
v TPV 
skóre**

TPV/r

TPV/r 

0, 1

-2,3

-1,6

2

-2,1

-1,1

3

-2,4

-0,9

4

-1,7

-0,8

≥5

-1,9

-0,6

Všichni 
pacienti

-2,0

-1,0

* Zahrnuje pacienty, kteří neužívali ENF a také pacienty, kteří byli již dříve léčeni a pokračovali v léčení 
ENF
**Mutace HIV proteázy na pozici L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, 
I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D nebo I84V
ENF Enfuvirtid; TPV/r Tipranavir/ritonavir

-

Fenotypová rezistence na tipranavir

Narůstající násobek změny od výchozího stavu ve fenotypu izolátů při tipranaviru koreluje s poklesem 
virologické odpovědi. Izoláty s násobkem změny od výchozího stavu >0 až 3 jsou považovány za citlivé;
izoláty s >3 až 10násobkem změn mají sníženou citlivost; izoláty s >10násobkem změn jsou rezistentní.

73

Závěry týkající se významu určitých mutací nebo sestav mutací podléhají s přibývajícími údaji změnám a 
k analýze výsledků testů rezistence se vždy doporučuje konzultovat nejnovější systémy jejich 
interpretace.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Společné podávání tipranaviru a ritonaviru v nízké dávce je nezbytné k dosažení efektivních 
plazmatických koncentrací tipranaviru při dávkovacím režimu dvakrát denně (viz bod 4.2). Ritonavir 
způsobuje inhibici jaterního cytochromu P450 CYP3A, intestinální P-glykoproteinové (P-gp) efluxní 
pumpy a zřejmě také intestinálního cytochromu P450 CYP3A. Ritonavir zvyšuje AUC

0-12h

, C

max

a C

min

tipranaviru a snižuje clearanci tipranaviru, což bylo prokázáno hodnocením rozsahu dávek u 113 HIV 
negativních zdravých dobrovolníků mužského a ženského pohlaví. Podávání 500 mg tipranaviru společně 
s ritonavirem v nízké dávce (200 mg; dvakrát denně) bylo spojeno s 29násobným nárůstem 
geometrického průměru ranních minimálních plazmatických koncentrací tipranaviru za ustáleného stavu 
oproti podávání  tipranaviru v dávce 500 mg 2x denně bez ritonaviru.

Absorpce
Absorpce tipranaviru je u lidí omezená, ačkoli není k dispozici žádná absolutní kvantifikace absorpce. 
Tipranavir je substrát P-gp, slabý inhibitor P-gp a zdá se, že je také potenciálním induktorem P-gp. Data 
naznačují, že ačkoli je ritonavir inhibitor P-gp, celkový účinek přípravku Aptivus podávaného 
s ritonavirem v nízké dávce při navrhovaném dávkovacím režimu v rovnovážném stavu je indukce P-gp. 
Vrcholové plazmatické koncentrace jsou dosaženy během 1 až 5 hodin po podání dávky v závislosti na 
použitém dávkování. Při opakovaném podávání jsou plazmatické koncentrace tipranaviru nižší než 
koncentrace předpovídané z údajů po podání jednotlivé dávky, pravděpodobně díky indukci jaterního 
enzymu. Ustáleného stavu je dosaženo u většiny subjektů po 7 dnech dávkování. Tipranavir podávaný 
spolu s ritonavirem v nízké dávce vykazuje v ustáleném stavu lineární farmakokinetiku.

Při dávkování přípravku Aptivus tobolky 500 mg 2x denně současně s 200 mg ritonaviru 2x denně po 
2 až 4 týdny a bez omezení jídla byly průměrné vrcholové plazmatické koncentrace tipranaviru (C

max

94,8 ± 22,8 μmol pro ženy (n=14) a 77,6 ± 16,6 μmol pro muže (n=106) přibližně 3 hodiny po podání. 
Střední rovnovážný stav vyjádřený koncentrací před ranní dávkou byl 41,6 ± 24,3 μmol pro ženy a 
35,6 ± 16,7 μmol pro muže. AUC tipranaviru po 12hodinovém intervalu dávkování činila v průměru 
851 ± 309 µmol•h (CL=1,15 l/h) pro ženy a 710 ± 207 µmol•h (CL=1,27 l/h) pro muže. Střední poločas 
byl 5,5 (ženy) nebo 6,0 hodin (muži). 

Účinek potravy na perorální vstřebávání
Potrava zlepšuje snášenlivost tipranaviru s ritonavirem. Proto by měl být Aptivus podávaný s ritonavirem 
v nízké dávce užíván s jídlem. 

Absorpce tipranaviru podávaného spolu s ritonavirem v nízké dávce se snižuje za přítomnosti antacid (viz
bod 4.5).

Distribuce
Tipranavir je značně vázán na plazmatické proteiny (> 99,9%). V klinických vzorcích od zdravých 
dobrovolníků a HIV-1 pozitivní jedinců, kteří dostali tipranavir bez ritonaviru, byla průměrná frakce 
nevázaného tipranaviru v plazmě podobná u obou populací (zdraví dobrovolníci 0,015% ± 0,006%; 
HIV-pozitivní jedinci 0,019% ± 0,076%). Celkové plazmatické koncentrace tipranaviru v těchto vzorcích 
sahaly od 9 do 82 μmol. Nevázaná frakce tipranaviru se jevila jako nezávislá na celkové koncentraci 
v tomto rozsahu koncentrací.  

Nebyly provedeny žádné studie k určení distribuce tipranaviru do lidského cerebrospinálního moku nebo 
spermatu.

Biotransformace
Studie metabolismu in vitro s lidskými jaterními mikrozomy ukázaly, že CYP3A4 je převládající 
izoforma CYP, spojená s metabolismem tipranaviru. 

74

Perorální clearance tipranaviru se po přidání ritonaviru snížila, což může představovat snížení clearance 
látky při prvním průchodu gastrointestinálním traktem stejně jako játry. 

Metabolismus tipranaviru v přítomnosti ritonaviru v nízké dávce je minimální. Ve studii u lidí se 

14

C-tipranavirem (500 mg 

14

C-tipranaviru s 200 mg ritonaviru dvakrát denně) nezměněný tipranavir 

převládal a představoval 98,4 % nebo více z celkové plazmatické radioaktivity v oběhu za 3, 8 nebo 
12 hodin po podání dávky. V plazmě bylo nalezeno jen několik málo metabolitů a všechny ve stopovém 
množství (0,2 % nebo méně plazmatické radioaktivity). Ve stolici představoval většinu fekální 
radioaktivity nezměněný tipranavir (79,9 % fekální radioaktivity). Nejhojnějším metabolitem ve stolici 
byl hydroxylovaný metabolit tipranaviru se 4,9 % fekální radioaktivity (3,2 % dávky). V moči byl 
nalezen nezměněný tipranavir ve stopovém množství (0,5 % močové radioaktivity). Nejhojnějším 
močovým metabolitem byl glukuronidový konjugát tipranaviru s 11,0 % radioaktivity moče (0,5 % 
dávky).

Eliminace
Podání

14

C-tipranaviru jedincům (n = 8), kteří dostávali 500 mg tipranaviru s 200 mg ritonaviru dvakrát 

denně do dosažení rovnovážného stavu ukázalo, že většina radioaktivity (medián 82,3 %) se vylučovala 
stolicí, zatímco v moči byl zjištěn pouze medián 4,4 % z podané radioaktivní dávky. 
Navíc byla většina radioaktivity (56 %) vyloučena mezi 24 a 96 hodinami po podání dávky. Efektivní 
průměrný poločas eliminace tipranaviru s ritonavirem u zdravých dobrovolníků (n = 67) respektive 
dospělých pacientů infikovaných virem HIV (n = 120) byl přibližně 4,8, respektive 6,0 hodin 
v rovnovážném stavu při dávce 500 mg/200 mg dvakrát denně s lehkým jídlem.

Zvláštní populace
Ačkoli údaje dostupné v tomto stádiu jsou omezené k tomu, aby umožnily konečnou analýzu, nasvědčují 
tomu, že farmakokinetický profil je nezměněn ustarších pacientů a je srovnatelný mezi rasami. Naproti 
tomu hodnocení průměrných minimálních plazmatických koncentrací v ustáleném stavu na konci 
dávkovacího intervalu (trough concentration) po 10 až 14 hodinách po dávce ze studií RESIST-1 a 
RESIST-2 ukazují, že obecně ženy měly vyšší koncentrace tipranaviru než muži. Po čtyřech týdnech 
užívání přípravku Aptivus 500 mg s 200 mg ritonaviru (dvakrát denně) medián průměrných minimálních 
plazmatických koncentrací v ustáleném stavu na konci dávkovacího intervalu (trough concentration)  
tipranaviru byl 43,9 µmol pro ženy a 31,1 µmol pro muže. Tento rozdíl v koncentracích není 
opodstatněním pro úpravu dávek.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika tipranaviru nebyla u pacientů s poruchou funkce ledvin studována. Avšak vzhledem 
k tomu, že renální clearance tipranaviru je zanedbatelná, nelze u pacientů s poruchou funkce ledvin
očekávat pokles celkové tělesné clearance.

Porucha funkce jater
Ve studii srovnávající 9 pacientů s mírnou jaterní poruchou (Child-Pugh A) oproti 9 kontrolám byla 
farmakokinetická dispozice tipranaviru a ritonaviru po jednotlivé dávce i po opakovaných dávkách 
zvýšena u pacientů s poruchou funkce jater, ale ještě v rozsahu pozorovaném v klinických studiích. 
U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování, ale pacienti musí být 
pečlivě sledováni (viz body 4.2 a 4.4).

Vliv středně závažné (Child-Pugh B) nebo závažné (Child-Pugh C) poruchy funkce jater na 
farmakokinetiku tipranaviru nebo ritonaviru při opakovaných dávkách nebyl dosud hodnocen. Tipranavir
je kontraindikován u středně závažné nebo závažné poruchy funkce jater (viz body 4.2 a 4.3). 

Pediatrická populace
Bylo zjištěno, že perorální roztok má vyšší biologickou dostupnost než léková forma měkké tobolky.

75

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologické studie na zvířatech byly provedeny u myší, potkanů a psů se samotným tipranavirem a při 
podávání tipranaviru spolu s ritonavirem (poměr hmotnosti 3,75 : 1) u potkanů a psů. Ve studiích 
s podáváním tipranaviru a ritonaviru nebyly odhaleny žádné přídatné toxikologické účinky v porovnání 
s účinky, které byly pozorovány v toxikologických studiích se samotným tipranavirem.

Převládajícími účinky při opakovaném podávání tipranaviru u všech toxikologicky testovaných druhů 
zvířat byly účinky na gastrointestinální trakt (zvracení, měkká stolice, průjem) a játra (hypertrofie). 
Účinky byly reverzibilní po ukončení podávání. Další změny zahrnovaly krvácení u potkanů při vysokých 
dávkách (specifické pro hlodavce). Krvácení pozorované u potkanů bylo spojeno s prodlouženým 
protrombinovým časem (PT), aktivovaným parciálním tromboplastinovým časem (APTT) a snížením 
některých faktorů závislých na vitamínu K. Současné podání tipranaviru s vitamínem E ve formě TPGS 
(tokofersolanu 1000) od 2322 IU/m

2

a výše vedlo u potkanů k významnému zvýšení účinků na 

koagulační parametry, výskytu krvácivých příhod a smrti. V předklinických studiích tipranaviru u psů 
nebyl pozorován účinek na koagulační parametry. Současné podání tipranaviru a vitamínu E nebylo 
studováno u psů. 

Většina těchto účinků ve studiích toxicity při opakovaných dávkách se vyskytovala při hladinách 
systémové expozice, které jsou ekvivalentní nebo dokonce nižší než hladiny lidské expozice při 
doporučené klinické dávce. 

in vitro studiích za použití in vitro buněčného modelu s lidskými trombocyty bylo zjištěno, že 
tipranavir inhibuje vazbu tromboxanu A2 a agregaci trombocytů (viz bod 4.4.), a to při hladinách 
odpovídajících expozici, která je pozorována u pacientů léčených kombinací Aptivus s ritonavirem. 
Klinický dopad těchto zjištění není znám.

Ve studii prováděné u potkanů s tipranavirem při hladinách systémové expozice (AUC) ekvivalentních 
lidské expozici při doporučené klinické dávce nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na páření nebo 
fertilitu. U matek při dávkách vedoucích k hladinám systémové expozice podobným nebo nižším než po 
doporučené klinické dávce tipranavir neměl teratogenní účinky. U potkanů při expozicích tipranaviru při 
0,8násobku lidské expozice při klinické dávce byla pozorována fetální toxicita (snížená osifikace hrudní 
kosti a tělesná hmotnost). Ve studiích pre- a postnatálního vývoje s tipranavirem u potkanů byla 
pozorována inhibice růstu mláďat při mateřských toxických dávkách blížících se 0,8násobku lidské 
expozice. 

Studie kancerogenity tipranaviru na myších a potkanech odhalily tumorogenní potenciál specifický pro 
tyto druhy, který není považován za klinicky významný. Tipranavir však nevedl k žádnému projevu 
genetické toxicity v řadě in vitro in vivo testů.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Makrogol
Tokofersolan
Čištěná voda
Propylenglykol
Střední nasycené monodiacylglyceroly
Sukralosa
Aroma máslovo-mátové (příchuť)
Aroma máslového bonbónu (příchuť)
Kyselina askorbová

76

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

30 měsíců.

Uchovávání během užívání: 60 dní po prvním otevření lahvičky. Je vhodné, aby si pacient zapsal datum 
otevření lahvičky na její štítek a/nebo krabičku.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nižší než 15 °C. Chraňte před chladem nebo mrazem. 

6.5

Druh obalu a obsah balení

Lahvička ze skla jantarové barvy s dvoudílným plastovým dětským bezpečnostním uzávěrem (vnější část 
je z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE), vnitřní část z polypropylenové pryskyřice s vložkou 
potaženou polyethylenem.
Jedno balení obsahuje 1 lahvičku s 95 ml perorálního roztoku, dále je přiložena průhledná 
polypropylenová 5 ml perorální stříkačka s krytem z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) a 
průhledným adaptérem z polyetylenu o nízké hustotě (LDPE).

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Před užitím přípravku Aptivus je třeba zkontrolovat, zda je perorální roztok čirý, a zda jsou na dně 
lahvičky přítomny krystaly nebo jiné částečky. V lahvičce lze pozorovat malé množství krystalů. Jejich 
přítomnost neovlivňuje sílu nebo bezpečnost přípravku. Pokud jsou krystaly viditelné, obvykle vytváří 
tenkou vrstvu u dna, pokud je lahvička uchovávaná ve vertikální poloze. Dávkování pomocí odměrné 
stříkačky zůstává přesné i v případě viditelné přítomnosti krystalů. Pokud množství krystalů tvoří více 
než tenkou vrstvu u dna lahvičky, nebo v případě nejistoty o množství pozorovaných krystalů, je nutno 
lahvičku co nejdříve vrátit k výměně. Dokud lahvička není vyměněna, musí pacient i nadále pokračovat 
v užívání obvyklých dávek perorálního roztoku. Pacienti musí být poučeni o pečlivém sledování výskytu 
krystalů. 

Přesnou dávku je třeba odměřit za pomoci přiložené odměrné stříkačky a adaptéru následujícím 
způsobem:

1.

Otevřete lahvičku stlačením uzávěru směrem dolů a jeho pootočením proti směru hodinových 
ručiček. 

2.

Sejměte kryt chránící vrchol perorální stříkačky (kryt nebude připevněn, pokud je perorální 
stříkačka použita poprvé), a zasuňte perorální stříkačku do adaptéru v hrdle lahvičky. Ujistěte se, 
že stříkačka je zasunuta pevně.

3.

Obraťte lahvičku dnem vzhůru a jemně do stříkačky natáhněte požadované množství perorálního 
roztoku Aptivus.

4.

Perorální roztok Aptivus použijte ihned. Maximální objem, který lze najednou natáhnout, je 5 ml 
(ekvivalent k 500 mg tipranaviru), což je maximální jednotlivá dávka pro dítě s tělesným povrchem
> 1,33 m

2

.  

5.

Po použití perorální stříkačky opět nasaďte kryt chránící vrchol stříkačky. 

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci. 

77

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Německo

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/05/315/002

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. října 2005
Datum posledního prodloužení registrace: 19. června 2015

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky

http://www.ema.europa.eu/

.

78

PŘÍLOHA II

A.

VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ 

A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

79

A.

VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim am Rhein, 
Německo

B.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů 
o přípravku, bod 4.2).

C.

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek 
jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 
2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé 
přípravky.

D.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ 
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance 
podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených 
následných aktualizacích RMP. 

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou 
vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku 
(v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik). 

80

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

81

A. OZNAČENÍ NA OBALU

82

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA/VNĚJŠÍ OBAL

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Aptivus 250 mg měkké tobolky
tipranavirum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna měkká tobolka obsahuje tipranavirum 250 mg

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje glyceromakrogol-ricinoleát, sorbitol a ethanol (pro další informace viz příbalová informace)

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

120 měkkých tobolek 

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
Perorální podání

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Uchovávání během užívání: 60 dní (při teplotě do 25 °C) po prvním otevření lahvičky.
Datum prvního otevření lahvičky:

83

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Německo

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/05/315/001

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Aptivus 250 mg

17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC: {%íslo} [kód p%ípravku]
SN: {%íslo} [sériové %íslo]
NN: {%íslo} [vnitrostátní úhradové %íslo nebo jiné vnitrostátní %íslo identifikující lé%ivý p%ípravek]

84

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

LAHVIČKA/VNITŘNÍ OBAL

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Aptivus 250 mg měkké tobolky
tipranavirum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna měkká tobolka obsahuje tipranavirum 250 mg

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje glyceromakrogol-ricinoleát, sorbitol a ethanol (pro další informace viz příbalová informace)

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

120 měkkých tobolek

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
Perorální podání

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce. 
Uchovávání během užívání: 60 dní (při teplotě do 25 °C) po prvním otevření lahvičky.
Datum prvního otevření lahvičky:

85

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Německo

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/05/315/001

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

86

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA/VNĚJŠÍ OBAL

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Aptivus 100 mg/ml perorální roztok
tipranavirum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden ml obsahuje tipranavirum 100 mg

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

95 ml perorálního roztoku (1 lahvička)
Perorální stříkačka

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
Stříkačka pro perorální podání

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nižší než 15 °C. Chraňte před chladem nebo mrazem.
Po prvním otevření lahvičky může být přípravek používán po dobu 60 dní.
Datum prvního otevření lahvičky: 

87

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Německo

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/05/315/002

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Aptivus 100 mg/ml

17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC: {%íslo} [kód p%ípravku]
SN: {%íslo} [sériové %íslo]
NN: {%íslo} [vnitrostátní úhradové %íslo nebo jiné vnitrostátní %íslo identifikující lé%ivý p%ípravek]

88

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

LAHVIČKA/VNITŘNÍ OBAL

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Aptivus 100 mg/ml perorální roztok
tipranavirum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden ml obsahuje tipranavirum 100 mg

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

95 ml

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
Perorální podání

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nižší než 15 °C. Chraňte před chladem nebo mrazem.
Po prvním otevření lahvičky může být přípravek používán po dobu 60 dní.
Datum prvního otevření: 

89

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/05/315/002

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

90

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

91

Příbalová informace: informace pro uživatele

Aptivus 250 mg měkké tobolky

tipranavirum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože 
obsahuje pro Vás důležité údaje.
-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, 
a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové 
informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci 
1.

Co je Aptivus a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Aptivus užívat 

3.

Jak se Aptivus užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak Aptivus uchovávat

6.

Obsah balení a další informace

Jestliže byl Aptivus předepsán Vašemu dítěti, všechny informace v této příbalové informaci jsou 
určeny pro Vaše dítě (v tomto případě čtěte „Vaše dítě“ místo „Vy“).

1.

Co je Aptivus a k čemu se používá

Přípravek Aptivus obsahuje léčivou látku tipranavir. Patří do skupiny léků nazývaných inhibitory 
proteázy a používá se k léčbě infekce virem HIV (virus lidské imunodeficience). Inhibuje enzym zvaný
proteáza, který ovlivňuje množení viru HIV. Pokud je enzym inhibován, virus se nemůže normálně 
množit a infekce se zpomaluje. Musíte Aptivus užívat spolu s:

ritonavirem v nízké dávce (to pomáhá přípravku Aptivus k dosažení dostatečně vysokých hladin 
v krvi)

jinými léky proti infekci HIV. Váš lékař, spolu s Vámi, rozhodne, které další léky musíte užívat. To 
bude záviset například na tom:

-

které další léky jste již k léčbě HIV infekce užívali

-

ke kterým lékům je HIV virus ve Vašem případě odolný (rezistentní). Pokud je HIV virus 
vůči některým lékům odolný (rezistentní), znamená to, že dané léky proti takovému viru 
nebudou dobře účinkovat nebo nebudou působit vůbec.

Přípravek Aptivus se užívá výslovně k léčbě onemocnění virem HIV, který je rezistentní na většinu 
jiných inhibitorů proteázy. Před zahájením léčby Vám lékař odebere krevní vzorky za účelem testování 
rezistence viru HIV ve Vašem případě. Tyto testy potvrdí, že je virus HIV ve Vašem případě odolný 
(rezistentní) vůči většině jiných inhibitorů proteázy. Léčba přípravkem Aptivus je proto pro Vás vhodná. 
Nesmíte užívat přípravek Aptivus, pokud jste nikdy nebyli léčeni antiretrovirovou terapií nebo jsou ve 
Vašem případě k dispozici jiné možnosti antiretrovirové léčby.

Měkké tobolky Aptivus jsou určeny pro:

dospívající ve věku 12 let nebo starší

dospělé

92

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Aptivus užívat

Aptivus musíte užívat v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru a dalšími antiretrovirovými 
látkami. Proto je důležité, abyste věděli také o těchto lécích. Musíte si proto pečlivě přečíst 
příbalové informace k ritonaviru a k dalším Vašim antiretrovirovým lékům. Máte-li jakékoli další 
otázky k ritonaviru nebo k dalším Vám předepsaným lékům, zeptejte se svého lékaře nebo 
lékárníka.

Neužívejte Aptivus
-

jestliže jste alergický(á) na tipranavir nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou 
v bodě 6).

-

jestliže trpíte středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater. Lékař Vám odebere krev ke 
zjištění, jak dobře pracují vaše játra (k ověření funkce jater). V závislosti na funkci jater je možné, 
že budete muset léčbu přípravkem Aptivus odložit nebo ukončit

-

jestliže v současné době užíváte přípravky obsahující:

-

rifampicin (užívá se při léčbě tuberkulózy)

-

cisaprid (užívaný k léčbě žaludečních potíží)

-

pimozid nebo sertindol (užívané k léčbě schizofrenie)

-

kvetiapin (používaný k léčbě schizofrenie, bipolární poruchy a těžší depresivní poruchy)

-

lurasidon (používaný k léčbě schizofrenie)

-

triazolam nebo perorální (podávaný ústy) midazolam. Tato léčiva se užívají k léčbě 
úzkosti nebo poruch spánku

-

námelové deriváty (užívané k léčbě bolestí hlavy)

-

astemizol nebo terfenadin (užívané k léčbě alergií nebo senné rýmy)

-

simvastatin nebo lovastatin (užívané ke snížení hladin cholesterolu v krvi)

-

amiodaron, bepridil, flekainid, propafenon nebo chinidin (užívané k léčbě srdečních 
poruch)

-

metoprolol (užívaný k léčbě srdečního selhání)

-

alfuzosin a sildenafil (pokud jsou užívány k léčbě vzácného onemocnění cév 
charakterizovaného zvýšeným tlakem v plicní tepně)

-

kolchicin (užívaný při záchvatech dny u pacientů s onemocněním ledvin nebo jater)

Neužívejte přípravky obsahující třezalku tečkovanou (rostlinný lék na deprese). Ty mohou zabránit 
správnému účinku přípravku Aptivus. 

Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Aptivus se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

Sdělte svému lékaři, pokud trpíte:
-

hemofilií typu A nebo B 

-

cukrovkou (diabetes mellitus)

-

poruchou jater.

Pokud máte:
-

zvýšené výsledky v testech jaterní funkce

-

infekci virem hepatitidy B nebo C (zánět jater, žloutenka)

máte zvýšené riziko závažné a potenciálně fatální poruchy funkce jater (poškození jater vedoucí k úmrtí) 
při užívání přípravku Aptivus. Lékař bude kontrolovat funkci jater pomocí krevních testů před léčbou a 
během léčby přípravkem Aptivus. Jestliže trpíte onemocněním jater nebo hepatitidou, lékař rozhodne o 
tom, zda jsou nutné dodatečné testy. Musíte informovat svého lékaře co nejdříve, jestliže zaznamenáte 
projevy nebo příznaky zánětu jater:
-

horečka

-

malátnost (necítíte se zdravě)

-

poci na zvracení (podrážděný žaludek)

93

-

zvracení

-

bolest břicha

-

únava

-

žloutenka (zežloutnutí kůže a očního bělma)

Aptivus nevede k vyléčení infekce virem HIV:
Musíte si být vědom(a) toho, že se u Vás mohou projevit infekce a další onemocnění spojená 
s onemocněním virem HIV. Musíte proto zůstat v pravidelném kontaktu se svým lékařem. I když užíváte 
tento léčivý přípravek, stále můžete šířit virus HIV, ačkoli riziko je účinnou antiretrovirovou léčbou 
sníženo. Poraďte se s lékařem o opatřeních potřebných k zabránění přenosu infekce na další osoby.

Kožní vyrážka:
Mírná až středně závažná kožní vyrážka, včetně:
-

kopřivky

-

kožní vyrážky s plošnými či vyvýšenými malými červenými skvrnami

-

citlivosti ke slunečnímu záření

byla hlášena přibližně u 1 z 10 pacientů léčených přípravkem Aptivus. U některých pacientů, u kterých 
došlo ke vzniku kožní vyrážky, také nastaly:
-

bolesti kloubů nebo jejich ztuhlost

-

pocity sevření hrdla

-

svědění celého těla

Brzy po zahájení léčby zaměřené proti viru HIV se mohou u některých pacientů s pokročilou infekcí 
virem HIV (AIDS), kteří dříve prodělali oportunní infekci (infekce, která vzniká po snížení imunity), 
objevit známky a příznaky zánětu z dřívějších infekcí. Má se zato, že tyto příznaky jsou důsledkem 
zlepšení imunitní odpovědi organismu umožňující tělu zdolávat infekce, které mohou být bez zjevných 
příznaků v těle přítomné. Jestliže zaznamenáte jakýkoli příznak infekce (např. horečka, zvětšené 
lymfatické uzliny), informujte ihned svého lékaře.

Jakmile začnete užívat léčivé přípravky k léčbě HIV infekce, mohou se u Vás kromě oportunních infekcí 
vyskytnout autoimunitní onemocnění (stavy, které se vyskytují, když imunitní systém napadá zdravé 
tkáně). Autoimunitní onemocnění se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby. Pokud 
zaznamenáte příznaky infekce nebo jiné příznaky jako je svalová slabost, slabost začínající v rukách a 
chodidlech a postupující směrem k tělesnému trupu, bušení srdce, třes nebo hyperaktivita, prosím, 
informujte ihned svého lékaře a požádejte o nezbytnou léčbu.  

Oznamte svému lékaři, pokud je Vám na omdlení nebo pociťujete abnormální srdeční rytmus. Přípravek
Aptivus v kombinaci s ritonavirem v nízké dávce může způsobovat změny srdečního rytmu a elektrické 
činnosti srdce. Tyto změny mohou být pozorovány na EKG (elektrokardiogram).

Kostní poruchy: U některých pacientů se může při užívání kombinované antiretrovirové terapie vyvinout 
kostní onemocnění zvané osteonekróza (odumírání kostní tkáně způsobené nedostatečným zásobením 
kosti krví). Délka kombinované antiretrovirové terapie, používání kortikosteroidů, konzumace alkoholu, 
závažné snížení imunity a vyšší index tělesné hmotnosti mohou být některými z mnoha rizikových 
faktorů vzniku tohoto onemocnění. Známky osteonekrózy jsou ztuhlost kloubů, bolesti kloubů (zvláště 
v oblasti kyčlí, kolen a ramen) a pohybové potíže. Pokud zpozorujete některé z těchto příznaků,
informujte o tom prosím svého lékaře.

Děti
Aptivus měkké tobolky nesmí užívat děti do 12 let.

Starší pacienti
Pokud je Vám 65 a více let, Váš lékař bude velmi opatrný při předepisování přípravku Aptivus měkké 
tobolky a bude Vaši léčbu velmi pozorně sledovat. Tipranavir byl podán omezenému počtu pacientů 
starších 65 let.

94

Další léčivé přípravky a Aptivus
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a)
nebo které možná budete užívat, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Toto je velmi důležité. Pokud užíváte současně s přípravkem Aptivus a ritonavirem jiné léky, může to 
vést k zesílení nebo oslabení účinku léků. Tento efekt se nazývá léková interakce, může mít za následek 
vznik závažných nežádoucích účinků nebo může bránit řádné léčbě jiných onemocnění, kterými případně 
trpíte.

Interakce s jinými HIV léky:
-

e

travirin patří do skupiny HIV léků nazývaných nenukleozidové inhibitory reverzní transkriptázy

(NNRTI). Užívání přípravku APTIVUS s etravirinem se nedoporučuje.

-

abakavir a zidovudin. Tyto látky patří do skupiny HIV léků, která se nazývá nukleosidové 
inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI). Lékař Vám předepíše abakavir a zidovudin pouze 
v případě, že nemůžete užívat jiné léky skupiny NRTI.

-

didanosin: pokud užíváte potahované tablety didanosinu, musíte je brát nejméně dvě hodiny před     

          užitím přípravku Aptivus nebo dvě hodiny po něm.

-

emtricitabin: pokud užíváte emtricitabin, před zahájením léčby přípravkem Aptivus musí být   

-

vyšetřeny Vaše ledviny

-
-

rilpivirin: pokud užíváte rilpivirin, lékař Vás bude pozorně sledovat.

-

inhibitory proteázy (PI): Užívání přípravku Aptivus může vést ke značnému poklesu krevních 
hladin jiných inhibitorů proteázy. Například klesnou hladiny inhibitoru proteázy amprenaviru, 
atazanaviru, lopinaviru a sachinaviru. 
Užívání přípravku Aptivus s atazanavirem může vést ke značnému zvýšení krevní hladiny 
přípravku Aptivus a ritonaviru. 
Lékař pečlivě zváží, zda je u Vás vhodná léčba kombinací přípravku Aptivus s těmito inhibitory 
proteázy.

Mezi další léky, při jejichž podávání spolu s přípravkem Aptivus může docházet ke vzniku interakcí, 
patří:
-

perorální antikoncepce/hormonální substituční terapie (HST): Pokud užíváte tablety hormonální 
antikoncepce k zábraně těhotenství, musíte užívat i další nebo jiný typ antikoncepce (například 
bariérovou antikoncepci, jako jsou kondomy). Obecně se nedoporučuje užívat přípravek Aptivus
s ritonavirem spolu s perorální hormonální antikoncepcí nebo hormonální substituční terapií 
(HST). Musíte se poradit s lékařem, pokud si přejete pokračovat v užívání perorální hormonální 
antikoncepce nebo HST. Pokud perorální hormonální antikoncepci nebo HST užíváte, existuje 
u Vás zvýšené riziko vzniku kožní vyrážky při užívání přípravku Aptivus. Pokud k vývoji kožní 
vyrážky dojde, je obvykle mírná až středně závažná. Musíte se poradit s lékařem, protože bude 
možná nutné dočasně přerušit užívání přípravku Aptivus nebo perorální hormonální antikoncepce 
či HST.

-

karbamazepin, fenobarbital a fenytoin (léky užívané při léčbě epilepsie). Tyto léky mohou snížit 
účinnost přípravku Aptivus.

-

sildenafil, vardenafil, tadalafil (léky užívané k navození a udržení erekce). Účinky sildenafilu a 
vardenafilu se pravděpodobně zesílí, pokud je užijete spolu s přípravkem Aptivus. Nesmíte užívat 
tadalafil, pokud neužíváte přípravek Aptivus 7 dní či déle.

-

omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol (inhibitory protonové pumpy 
užívané ke snížení tvorby žaludeční kyseliny)

-

metronidazol (užívaný k léčbě infekcí) 

-

disulfiram (užívaný k léčbě závislosti na alkoholu)

-

buprenorfin/naloxon (léky užívané k léčbě silné bolesti)

95

-

cyklosporin, takrolimus, sirolimus (užívané k prevenci odmítnutí orgánu (potlačení imunitního 
systému))

-

warfarin (užívaný k léčbě a prevenci trombózy)

-

digoxin (užívaný k léčbě srdečních arytmií a srdečního selhání)

-

léky proti plísním včetně flukonazolu, itrakonazolu, ketokonazolu nebo vorikonazolu

Následující léky se nedoporučují:
-

flutikason (užívaný k léčbě astmatu)

-

atorvastatin (užívaný ke snížení hladiny cholesterolu v krvi)

-

salmeterol (užívaný k dosažení dlouhodobé úpravy astmatu, prevenci bronchospasmu u CHOPN –
chronická obstrukční plicní nemoc)

-

bosentan (užívaný k léčbě vysokého tlaku v plicní tepně)

-

halofantrin nebo lumefantrin (používané k léčbě malárie)

-

tolterodin (používaný k léčbě hyperaktivního močového měchýře (u symptomů s častým močením, 
naléhavým močením nebo inkontinencí))

-

boceprevir a telaprevir (používaný k léčbě hepatitidy C) 

-

kobicistat a přípravky obsahující kobicistat (používané ke zvýšení účinnosti HIV léků).

Aptivus může vést ke ztrátě účinnosti některých léků, včetně:
-

methadonu, meperidinu (pethidinu), které se používají jako náhražky morfinu

Lékař možná bude muset zvýšit nebo snížit dávky jiných léků, které užíváte spolu s přípravkem Aptivus. 
Mezi ně například patří:
-

rifabutin a klarithromycin (antibiotika)

-

theofylin (užívaný k léčbě astmatu) 

-

desipramin, a trazodon a bupropion (užívané k léčbě deprese; bupropion se také používá 
k odvykání kouření)

-

midazolam (při injekčním podávání); midazolam je sedativum používané při léčbě úzkostných 
stavů nebo jako lék na spaní.

-

rosuvastatin nebo pravastastin (užívané ke snížení cholesterolu v krvi)

-

kolchicin (

užívaný při záchvatech dny u pacientů s

normální funkcí ledvin a jater).

Pokud užíváte antacida obsahující hliník a hořčík (léky užívané k léčbě dyspepsie/

gastroezofageálního 

refluxu), doba mezi užitím přípravku Aptivus a antacidy musí být minimálně dvě hodiny.

Informujte svého lékaře, pokud užíváte léky na ředění krve, nebo zda užíváte vitamín E. Váš lékař se 
může za těchto okolností rozhodnout uplatnit určitá bezpečnostní opatření.

Těhotenství, kojení a plodnost
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se 
se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Není známo, zda-li je užívání 
přípravku Aptivus během těhotenství bezpečné. Nesmíte své dítě kojit, protože je možné, že by dítě 
mohlo být infikováno HIV mateřským mlékem. Viz také bod 2 „perorální antikoncepce/hormonální 
substituční terapie (HST)“.
Aptivus obsahuje velmi malé množství alkoholu (viz Přípravek Aptivus tobolky obsahuje ethanol). 

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Některé nežádoucí účinky přípravku Aptivus mohou ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje (např. 
závratě a ospalost). Jestliže došlo k ovlivnění, nesmíte řídit a obsluhovat stroje. 

Přípravek Aptivus tobolky obsahuje ethanol, glyceromakrogol-ricinoleát a sorbitol (E420)
Aptivus obsahuje 7% ethanolu (alkoholu), tj. až 400 mg na denní dávku, což odpovídá 8 ml piva nebo 
méně než 4 ml vína. Je škodlivý pro alkoholiky. Obsah alkoholu je třeba vzít v úvahu u těhotných nebo 
kojících žen, dětí a vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti s onemocněním jater nebo epilepsií.

Aptivus také obsahuje glyceromakrogol-ricinoleát, který může vyvolat podráždění žaludku a průjem.

96

Tento lék obsahuje sorbitol. Jestliže Vám někdy lékař řekl, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, 
poraďte se s lékařem před užíváním tohoto léku.

3.

Jak se Aptivus užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se 
svým lékařem nebo lékárníkem. Přípravek Aptivus musíte užívat spolu s ritonavirem. 

Doporučená dávka pro dospělé nebo dospívající ve věku 12 let a starší je:
-

500 mg (dvě tobolky po 250 mg) přípravku Aptivus spolu s

-

200 mg (dvě tobolky po 100 mg) ritonaviru dvakrát denně během jídla. 

Perorální podání.
Tobolky Aptivus se musí užívat s jídlem.

Vždy musíte užívat tento přípravek v kombinaci s jinými antiretrovirovými léky. Musíte dodržovat 
instrukce uvedené v příslušných příbalových informacích k těmto přípravkům.

Musíte pokračovat v užívání přípravku Aptivus tak dlouho, jak určí Váš lékař.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Aptivus, než jste měl(a)
Pokud jste užil(a) větší množství přípravku Aptivus než předepsanou dávku, informujte co nejdříve svého 
lékaře.

Jestliže jste zapomněl(a) užít Aptivus
Pokud opomenete užít dávku přípravku Aptivus nebo ritonaviru po dobu delší než 5 hodin, vyčkejte, a 
poté užijte až následující dávku přípravku Aptivus a ritonaviru v čase jejího pravidelného užívání. Pokud 
opomenete užít dávku po dobu kratší než 5 hodin, musíte užít opomenutou dávku ihned. Poté užijte 
následující dávku přípravku Aptivus a ritonaviru v čase jejího pravidelného užívání.

Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat Aptivus
Bylo prokázáno, že užívání všech dávek ve správnou dobu:
-

významně zvyšuje účinnost Vaší kombinace antiretrovirových léků

-

snižuje možnost vývoje antiretrovirové rezistence. 

Z tohoto důvodu je důležité dodržovat správné užívání přípravku Aptivus tak, jak je popsáno výše. 
NEPŘERUŠUJTE léčbu přípravkem Aptivus, dokud Vám lékař neurčí jinak.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky

Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů (tuků) a glukózy 
v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů v krvi 
někdy se samotnou léčbou HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout 
u každého. Může být obtížné rozeznat rozdíl mezi:
-

nežádoucími účinky způsobenými přípravkem Aptivus

-

nežádoucími účinky způsobenými jinými léky, které také užíváte

-

komplikacemi infekce virem HIV. 

97

Z tohoto důvodu je důležité, abyste svému lékaři oznámil(a) jakékoliv změny svého zdravotního stavu.

Závažné nežádoucí účinky spojené s užíváním přípravku Aptivus:

-

Abnormální funkce jater

-

Zánět jater a tuková přeměna jater 

-

Selhání jater. To může vést k úmrtí.

-

Zvýšení krevní hladiny bilirubinu (jde o produkt rozpadu hemoglobinu)

Musíte oznámit lékaři, pokud zjistíte:
-

Ztrátu chuti k jídlu

-

Pocit na zvracení (podrážděný žaludek)

-

Zvracení a/nebo žloutenku

což mohou být příznaky poruchy funkce jater

-

Krvácení

-

*Krvácení do mozku, které může vést k trvalé invaliditě nebo k úmrtí, se objevilo 
u některých pacientů léčených přípravkem Aptivus v klinických studiích. U většiny 
těchto pacientů mohlo mít krvácení jiné příčiny. Například tito pacienti trpěli dalšími 
onemocněními, nebo dostávali jiné léky, které mohly být příčinou krvácení.

Možné nežádoucí účinky:

Velmi časté: mohou se vyskytovat u více než 1 člověka z 10
-

Průjem

-

Pocit na zvracení (podrážděný žaludek)

Časté: mohou se vyskytovat až u 1 člověka z 10
-

Zvracení

-

Bolest břicha

-

Plynatost (častější odchod střevních plynů)

-

Únava

-

Bolest hlavy

-

Mírná kožní vyrážka, například kopřivka nebo plošné či vyvýšené malé červené skvrny

-

Zvýšení hladiny krevních tuků

-

Dyspepsie (trávicí obtíže)

Méně časté: mohou se vyskytovat až u 1 člověka ze 100
-

Pokles počtu červených a bílých krvinek

-

Pokles počtu krevních destiček

-

Alergické reakce (reakce přecitlivělosti) 

-

Snížená chuť k jídlu

-

Cukrovka (diabetes mellitus)

-

Zvýšení hladiny krevního cukru

-

Zvýšení hladiny cholesterolu v krvi 

-

Nespavost a jiné poruchy spánku

-

Ospalost

-

Závratě

-

Necitlivost a/nebo mravenčení a/nebo bolesti nohou či rukou

-

Potíže s dechem

-

Pálení žáhy

-

Zánět slinivky břišní

-

Zánět kůže

-

Svědění

-

Svalové křeče

-

Svalové bolesti

-

Onemocnění ledvin

98

-

Příznaky podobné chřipce (pocit nemoci)

-

Horečka

-

Ztráta tělesné hmotnosti

-

Zvýšení krevní hladiny enzymu slinivky břišní amylázy

-

Zvýšení aktivity jaterních enzymů

-

Zánět jater vyvolaný toxinem, který vede k poškození jaterní buňky.

Vzácné: mohou se vyskytovat až u 1 člověka z 1000
-

Selhání jater (včetně fatálního konce)

-

Zánět jater

-

Nahromadění tuku v jaterních buňkách

-

Zvýšení krevní hladiny bilirubinu (rozkladný produkt hemoglobinu)

-

Dehydratace (stav, kdy tělo nemá dostatek vody)

-

Hubnutí v obličeji

-

Krvácení do mozku* (viz informace výše)

-

Zvýšení krevní hladiny enzymu slinivky břišní lipázy.

Další informace o možných nežádoucích účincích ve vztahu ke kombinované antiretrovirové léčbě:
-

Krvácení

-

Zvýšené krvácení. Pokud trpíte hemofilií typu A nebo B, můžete zaznamenat zvýšené 
krvácení. Může se objevit krvácení do kůže nebo do kloubů. Pokud zjistíte zvýšené 
krvácení, musíte se ihned poradit s lékařem.

Poruchy svalstva 
Existují zprávy o bolestech svalů, jejich citlivosti nebo slabosti. Ty se objevují zejména tehdy, je-li 
přípravek Aptivus nebo jiný inhibitor proteázy podáván spolu s analogy nukleosidů. Vzácně byly tyto 
poruchy svalů závažného stupně a zahrnovaly rozpad svalové tkáně (tzv. rhabdomyolýzu).

Další nežádoucí účinky u dětí a dospívajících
Nejčastější nežádoucí účinky byly obecně podobné nežádoucím účinkům popsaným u dospělých 
pacientů. Zvracení, kožní vyrážka a horečka byly častěji pozorovány u dětí než u dospělých.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně 
postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.
Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v

Dodatku V

. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací 

o bezpečnosti tohoto přípravku.

5.

Jak Aptivus uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce za „Použitelné do:“.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Jakmile je lahvička otevřená, je třeba obsah spotřebovat do 
60 dní (uchovávejte při teplotě do 25 °C). Zaznamenejte datum otevření lahvičky na její štítek a/nebo 
krabičku.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého 
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

99

6.

Obsah balení a další informace

Co Aptivus obsahuje
-

Léčivou látkou je tipranavirum. Jedna tobolka obsahuje tipranavirum 250 mg.

-

Pomocnými látkami jsou glyceromakrogol-ricinoleát, bezvodý ethanol (alkohol), střední nasycené 
monodiacylglyceroly, propylenglykol, čištěná voda, trometamol a propyl-gallát. Obal tobolky 
obsahuje želatinu, červený oxid železitý, propylenglykol, čištěnou vodu, dehydratovaný sorbitol a 
glycerol (sorbitol, 1,4-sorbitan, mannitol, glycerol) a oxid titaničitý. Černý inkoust potisku 
obsahuje propylenglykol, černý oxid železitý, polyvinyl-acetát-ftalát, makrogol a koncentrovaný 
roztok amoniaku.

Jak Aptivus vypadá a co obsahuje toto balení
Aptivus měkké tobolky jsou podlouhlé měkké želatinové tobolky růžové barvy s černým potiskem TPV 
250. Jedna tobolka Aptivus obsahuje 250 mg léčivé látky tipranaviru. Aptivus je dodáván v lahvičkách 
obsahujících 120 tobolek.

Držitel rozhodnutí o registraci

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Německo

Výrobce

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Německo

100

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG 
Lietuvos filialas
Tel.: +370 37 473922

България
Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко КГ -
клон България
Тел: +359 2 958 79 98

Luxembourg/Luxemburg
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Česká republika
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Tel: +420 234 655 111

Magyarország
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG 
Magyarországi Fióktelepe
Tel.: +36 1 299 89 00

Danmark
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Tlf: +45 39 15 88 88

Malta
Boehringer Ingelheim Ltd.
Tel: +44 1344 424 600

Deutschland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Eesti
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Eesti filiaal
Tel: +372 612 8000

Norge
Boehringer Ingelheim Norway KS
Tlf: +47 66 76 13 00

Ελλάδα
Boehringer Ingelheim Ellas A.E.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Österreich
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +43 1 80 105-0

España
Boehringer Ingelheim España, S.A.
Tel: +34 93 404 51 00

Polska
Boehringer Ingelheim Sp.zo.o.
Tel.: +48 22 699 0 699

France
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Tél: +33 3 26 50 45 33

Portugal
Boehringer Ingelheim, Unipessoal, Lda.
Tel: +351 21 313 53 00

Hrvatska
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Tel: +385 1 2444 600

România
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG 
Viena - Sucursala Bucuresti
Tel: +40 21 302 2800

Ireland
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620

Slovenija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG, 
Podružnica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00

Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000

Slovenská republika
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG,
organizačná zložka
Tel: +421 2 5810 1211

101

Italia
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Tel: +39 02 5355 1

Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Puh/Tel: +358 10 3102 800

Κύπρος
Boehringer Ingelheim Ellas A.E.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Sverige
Boehringer Ingelheim AB 
Tel: +46 8 721 21 00

Latvija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Latvijas filiāle
Tel: +371 67 240 011

United Kingdom
Boehringer Ingelheim Ltd.
Tel: +44 1344 424 600

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky

http://www.ema.europa.eu

.

102

Příbalová informace: informace pro uživatele

Aptivus 100 mg/ml perorální roztok

tipranavirum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začne Vaše dítě tento přípravek užívat, 
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého dětského lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vašemu dítěti. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by 
jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vaše dítě.

-

Pokud se u Vašeho dítěte vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému dětskému 
lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou 
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1.

Co je Aptivus a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začne Vaše dítě Aptivus užívat 

3.

Jak se Aptivus užívá 

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak Aptivus uchovávat

6.

Obsah balení a další informace

1.

Co je Aptivus a k čemu se používá

Přípravek Aptivus obsahuje léčivou látku tipranavir. Patří do skupiny léků nazývaných inhibitory 
proteázy a používá se k léčbě infekce virem HIV (virus lidské imunodeficience). Inhibuje enzym zvaný 
proteáza, který ovlivňuje množení viru HIV. Pokud je enzym inhibován, virus se nemůže normálně 
množit a infekce zpomaluje. Dítě musí Aptivus užívat spolu s:

ritonavirem v nízké dávce (to pomáhá přípravku Aptivus k dosažení dostatečně vysokých hladin 
v krvi dítěte)

jinými léky proti infekci HIV. Dětský lékař, spolu s Vámi, rozhodne, které další léky musí dítě 
užívat. To bude záviset například na tom:

-

které další léky dítě již k léčbě HIV infekce užívalo

-

ke kterým lékům je HIV virus u Vašeho dítěte odolný (rezistentní). Pokud je HIV virus 
u Vašeho dítěte vůči některým lékům odolný (rezistentní), znamená to, že dané léky proti 
takovému viru nebudou dobře účinkovat nebo nebudou působit vůbec.

Přípravek Aptivus se užívá výslovně k léčbě onemocnění virem HIV, který je rezistentní na většinu 
jiných inhibitorů proteázy. Před zahájením léčby dětský lékař odebere krevní vzorky za účelem testování 
rezistence viru HIV. Tyto testy potvrdí, že je virus HIV v krvi dítěte odolný (rezistentní) vůči většině 
jiných inhibitorů proteázy. Proto je léčba přípravkem Aptivus pro dítě vhodná. Dítě nesmí užívat 
přípravek Aptivus, pokud nikdy nebylo léčeno antiretrovirovou terapií nebo jsou k dispozici jiné 
možnosti antiretrovirové léčby.

Perorální roztok Aptivus je určen pro:
-

děti ve věku 2 – 12 let

103

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začne Vaše dítě Aptivus užívat

Aptivus musí Vaše dítě užívat v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru a dalšími antiretrovirovými 
látkami. Proto je důležité, abyste věděli také o těchto lécích. Musíte si proto pečlivě přečíst 
příbalové informace k ritonaviru a k dalším antiretrovirovým lékům Vašeho dítěte. Máte-li 
jakékoli další otázky k ritonaviru nebo k dalším lékům předepsaným Vašemu dítěti, zeptejte se 
dětského lékaře nebo lékárníka.

Nepodávejte Aptivus
-

jestliže je dítě alergické na tipranavir nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou 
v bodě 6)

-

jestliže Vaše dítě trpí středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater. Dětský lékař odebere 
dítěti krev ke zjištění, jak dobře pracují játra dítěte (k ověření funkce jater). V závislosti na funkci 
jater je možné, že Vaše dítě bude muset léčbu přípravkem Aptivus odložit nebo ukončit

-

jestliže v současné době dítě užívá přípravky obsahující:

-

rifampicin (užívá se při léčbě tuberkulózy)

-

cisaprid (užívaný k léčbě žaludečních potíží) 

-

pimozid nebo sertindol (užívané k léčbě schizofrenie)

-

kvetiapin (používaný k léčbě schizofrenie, bipolární poruchy a těžší depresivní 

poruchy)

-

lurasidon (používaný k léčbě schizofrenie)

-

triazolam nebo perorální (podávaný ústy) midazolam. Tato léčiva se užívají k léčbě 
úzkosti nebo poruch spánku

-

námelové deriváty (užívané k léčbě bolestí hlavy) 

-

astemizol nebo terfenadin (užívané k léčbě alergií nebo senné rýmy) 

-

simvastatin nebo lovastatin (užívané ke snížení hladin cholesterolu v krvi)

-

amiodaron, bepridil, flekainid, propafenon nebo chinidin (užívané k léčbě srdečních 
poruch)

-

metoprolol (užívaný k léčbě srdečního selhání)

-

alfuzosin a sildenafil (pokud jsou užívány k léčbě vzácného onemocnění cév 

charakterizovaného zvýšeným tlakem v plicní tepně)

-

kolchicin (užívaný při záchvatech dny u pacientů s onemocněním ledvin nebo jater)

Dítě nesmí užívat přípravky obsahující třezalku tečkovanou (rostlinný lék na deprese). Ty mohou 
zabránit správnému účinku přípravku Aptivus. 

Upozornění a opatření
Poraďte se svým dětským lékařem nebo lékárníkem dříve, než podáte přípravek Aptivus svému dítěti.

Sdělte svému dětskému lékaři, pokud Vaše dítě trpí:
-

hemofilií typu A nebo B 

-

cukrovkou (diabetes mellitus)

-

poruchou jater.

Pokud má Vaše dítě:
-

zvýšené výsledky v testech jaterní funkce

-

infekci virem hepatitidy B nebo C (zánět jater, žloutenka)

má Vaše dítě zvýšené riziko závažné a potenciálně fatální poruchy funkce jater (poškození jater vedoucí 
k úmrtí) při užívání přípravku Aptivus. Lékař bude kontrolovat funkci jater Vašeho dítěte pomocí 
krevních testů před léčbou a během léčby přípravkem Aptivus. Jestliže Vaše dítě trpí onemocněním jater 
nebo hepatitidou, dětský lékař rozhodne o tom, zda jsou nutné dodatečné testy. Musíte informovat svého 
dětského lékaře co nejdříve, jestliže zaznamenáte projevy nebo příznaky zánětu jater u Vašeho dítěte:
-

horečka

-

malátnost (necítí se zdravě)

-

pocit na zvracení (podrážděný žaludek)

104

-

zvracení

-

bolest břicha

-

únava

-

žloutenka (zežloutnutí kůže a očního bělma)

Aptivus nevede k vyléčení infekce virem HIV:
Musíte si být vědom(a) toho, že se u Vašeho dítěte mohou projevit infekce a další onemocnění spojená 
s onemocněním virem HIV. Musíte proto zůstat v pravidelném kontaktu se svým dětským lékařem. I když 
Vaše dítě užívá tento léčivý přípravek, stále může šířit virus HIV, ačkoli riziko je účinnou 
antiretrovirovou léčbou sníženo. Poraďte se s dětským lékařem o opatřeních potřebných k zabránění 
přenosu infekce na další osoby.

Kožní vyrážka:
Mírná až středně závažná kožní vyrážka, včetně:
-

kopřivky

-

kožní vyrážky s plošnými či vyvýšenými malými červenými skvrnami

-

citlivosti ke slunečnímu záření

byla hlášena přibližně u 1 z 10 pacientů léčených přípravkem Aptivus. U některých pacientů, u kterých 
došlo ke vzniku kožní vyrážky, také nastaly:
-

bolesti kloubů nebo jejich ztuhlost

-

pocity sevření hrdla

-

svědění celého těla

Brzy po zahájení léčby zaměřené proti viru HIV se mohou u některých pacientů s pokročilou infekcí 
virem HIV (AIDS), kteří dříve prodělali oportunní infekci (infekce, která vzniká po snížení imunity), 
objevit známky a příznaky zánětu z dřívějších infekcí. Má se zato, že tyto příznaky jsou důsledkem 
zlepšení imunitní odpovědi organismu umožňující tělu zdolávat infekce, které mohou být bez zjevných 
příznaků v těle přítomné. Jestliže zaznamenáte jakýkoli příznak infekce (např. horečka, zvětšené 
lymfatické uzliny), informujte ihned svého dětského lékaře.

Jakmile začne Vaše dítě užívat léčivé přípravky k léčbě HIV infekce, mohou se u něj kromě oportunních 
infekcí vyskytnout autoimunitní onemocnění (stavy, které se vyskytují, když imunitní systém napadá 
zdravé tkáně). Autoimunitní onemocnění se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby. Pokud 
zaznamenáte příznaky infekce nebo jiné příznaky jako je svalová slabost, slabost začínající v rukách a 
chodidlech a postupující směrem k tělesnému trupu, bušení srdce, třes nebo hyperaktivita, prosím, 
informujte ihned dětského lékaře a požádejte o nezbytnou léčbu.  

Oznamte svému lékaři, pokud je Vám na omdlení nebo pociťujete abnormální srdeční rytmus. Přípravek 
Aptivus v kombinaci s ritonavirem v nízké dávce může způsobovat změny srdečního rytmu a elektrické 
činnosti srdce. Tyto změny mohou být pozorovány na EKG (elektrokardiogram).

Kostní poruchy: U některých pacientů se může při užívání kombinované antiretrovirové terapie vyvinout 
kostní onemocnění zvané osteonekróza (odumírání kostní tkáně způsobené nedostatečným zásobením 
kosti krví). Délka kombinované antiretrovirové terapie, používání kortikosteroidů, konzumace alkoholu, 
závažné snížení imunity a vyšší index tělesné hmotnosti mohou být některými z mnoha rizikových 
faktorů vzniku tohoto onemocnění. Známky osteonekrózy jsou ztuhlost kloubů, bolesti kloubů (zvláště 
v oblasti kyčlí, kolen a ramen) a pohybové potíže. Pokud zpozorujete některé z těchto příznaků, 
informujte o tom prosím svého dětského lékaře.

Děti a dospívající
Aptivus by neměly užívat ani děti mladší než 2 roky, ani dospívající ve věku 12 let a starší.

Perorální roztok Aptivus obsahuje vitamín E. Vaše dítě nesmí užívat žádné další přípravky na doplnění 
vitamínu E.

105

Další léčivé přípravky a Aptivus
Informujte svého dětského lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které Vaše dítě užívá, které v nedávné 
době užívalo nebo které možná bude užívat, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Toto je velmi důležité. Pokud Vaše dítě užívá současně s přípravkem Aptivus a ritonavirem jiné léky, 
může to vést k zesílení nebo oslabení účinku léků. Tento efekt se nazývá léková interakce, může mít za 
následek vznik závažných nežádoucích účinků nebo může bránit řádné léčbě jiných onemocnění, kterými 
případně dítě trpí.

Interakce s jinými HIV léky:
-

e

travirin patří do skupiny HIV léků nazývaných nenukleozidové inhibitory reverzní transkriptázy

(NNRTI). Užívání přípravku APTIVUS s etravirinem se nedoporučuje.

-

abakavir a zidovudin. Tyto látky patří do skupiny HIV léků, která se nazývá nukleosidové 
inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI). Lékař Vám předepíše abakavir a zidovudin pouze 
v případě, že nemůžete užívat jiné léky skupiny NRTI.

-

didanosin: pokud Vaše dítě užívá potahované tablety didanosinu, musíte mu je dát nejméně dvě   

-

hodiny před podáním přípravku Aptivus nebo dvě hodiny po něm.

-

emtricitabin: pokud Vaše dítě užívá emtricitabin, před zahájením léčby přípravkem Aptivus musí 

-

být vyšetřeny jeho ledviny.

-
-

rilpivirin: pokud Vaše dítě užívá rilpivirin, lékař ho bude pozorně sledovat.

-

inhibitory proteázy (PI): Užívání přípravku Aptivus může vést ke značnému poklesu krevních 
hladin jiných inhibitorů proteázy. Například klesnou hladiny inhibitoru proteázy amprenaviru, 
atazanaviru, lopinaviru a sachinaviru. 
Užívání přípravku Aptivus s atazanavirem může vést ke značnému zvýšení krevní hladiny 
přípravku Aptivus a ritonaviru. 
Dětský lékař pečlivě zváží, zda je u Vašeho dítěte vhodná léčba kombinací přípravku Aptivus
s těmito inhibitory proteázy.

Mezi další léky, při jejichž podávání spolu s přípravkem Aptivus může docházet ke vzniku interakcí, 
patří:
-

perorální antikoncepce/hormonální substituční terapie (HST): Pokud Vaše dítě užívá tablety 
hormonální antikoncepce k zábraně těhotenství, musí užívat i další nebo jiný typ antikoncepce 
(například bariérovou antikoncepci, jako jsou kondomy). Obecně se nedoporučuje užívat přípravek 
Aptivus s ritonavirem spolu s perorální hormonální antikoncepcí nebo hormonální substituční 
terapií (HST). Musíte se poradit s dětským lékařem, pokud si přejete pokračovat v užívání 
perorální hormonální antikoncepce nebo HST. Pokud perorální hormonální antikoncepci nebo HST 
Vaše dítě užívá existuje zvýšené riziko vzniku kožní vyrážky při užívání přípravku Aptivus. Pokud 
k vývoji kožní vyrážky dojde, je obvykle mírná až středně závažná. Musíte se poradit s dětským 
lékařem, protože bude možná nutné dočasně přerušit užívání přípravku Aptivus nebo perorální 
hormonální antikoncepce či HST.

-

karbamazepin, fenobarbital a fenytoin (léky užívané při léčbě epilepsie). Tyto léky mohou snížit 
účinnost přípravku Aptivus.

-

sildenafil, vardenafil, tadalafil (léky užívané k navození a udržení erekce). Účinky sildenafilu a 
vardenafilu se pravděpodobně zesílí, pokud je Vaše dítě užívá spolu s přípravkem Aptivus. Nesmí 
užívat tadalafil, pokud neužívá přípravek Aptivus 7 dní či déle.

-

omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol (inhibitory protonové pumpy 
užívané ke snížení tvorby žaludeční kyseliny)

-

metronidazol (užívaný k léčbě infekcí) 

-

disulfiram (užívaný k léčbě závislosti na alkoholu)

-

buprenorfin/naloxon (léky užívané k léčbě silné bolesti)

106

-

cyklosporin, takrolimus, sirolimus (užívané k prevenci odmítnutí orgánu (potlačení imunitního 
systému))

-

warfarin (užívaný k léčbě a prevenci trombózy)

-

digoxin (užívaný k léčbě srdečních arytmií a srdečního selhání)

-

léky proti plísním včetně flukonazolu, itrakonazolu, ketokonazolu nebo vorikonazolu

Následující léky se nedoporučují:
-

flutikason (užívaný k léčbě astmatu)

-

atorvastatin (užívaný ke snížení hladiny cholesterolu v krvi).

-

salmeterol (užívaný k dosažení dlouhodobé úpravy astmatu, prevenci bronchospasmu u CHOPN –
chronická obstrukční plicní nemoc)

-

kolchicin (užívaný k léčbě záchvatů dny)

-

bosentan (užívaný k léčbě vysokého tlaku v plicní tepně)

-

halofantrin nebo lumefantrin (používané k léčbě malárie)

-

tolterodin (používaný k léčbě hyperaktivního močového měchýře (u symptomů s častým močením, 
naléhavým močením nebo inkontinencí))

-

boceprevir a telaprevir (používaný k léčbě hepatitidy C) 

-

kobicistat a přípravky obsahující kobicistat (používané ke zvýšení účinnosti HIV léků).

Aptivus může vést ke ztrátě účinnosti některých léků, včetně:
-

methadonu, meperidinu (pethidinu), které se používají jako náhražky morfinu

Lékař dítěti možná bude muset zvýšit nebo snížit dávky jiných léků, které užívá spolu s přípravkem 
Aptivus. Mezi ně například patří:
-

rifabutin a klarithromycin (antibiotika)

-

theofylin (užívaný k léčbě astmatu) 

-

desipramin, trazodon a bupropion (užívané k léčbě deprese; bupropion se také používá k odvykání 
kouření)

-

midazolam (při injekčním podávání); midazolam je sedativum používané při léčbě úzkostných 
stavů nebo jako lék na spaní

-

rosuvastatin nebo pravastastin (užívané ke snížení cholesterolu v krvi)

-

kolchicin (

užívaný při záchvatech dny u pacientů s

normální funkcí ledvin a jater).

Pokud Vaše dítě užívá antacida obsahující hliník a hořčík (léky užívané k léčbě
dyspepsie/gastroezofageálního refluxu), doba mezi užitím přípravku Aptivus a antacidy musí být
minimálně dvě hodiny.

Informujte svého dětského lékaře, pokud se Vaše dítě léčí léky na ředění krve, nebo zda užívá vitamín E. 
Váš dětský lékař se může za těchto okolností rozhodnout uplatnit určitá bezpečnostní opatření.

Těhotenství, kojení a plodnost
Pokud je Vaše dítě těhotné nebo kojí, domníváte se, že Vaše dítě může být těhotné, nebo těhotenství 
plánuje, poradte se s dětským lékařem nebo lékárníkem dříve, než začne Aptivus užívat. Není známo, 
zda-li je užívání přípravku Aptivus během těhotenství bezpečné. Vaše dítě nesmí kojit, protože je možné, 
že by dítě mohlo být infikováno HIV mateřským mlékem. Viz také bod 2 „perorální 
antikoncepce/hormonální substituční terapie (HST)“.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Některé nežádoucí účinky přípravku Aptivus mohou ovlivnit schopnost dítěte řídit a obsluhovat stroje 
(např. závratě a ospalost). Jestliže došlo k ovlivnění, nesmí dítě řídit a obsluhovat stroje.

107

3.

Jak se Aptivus užívá

Vždy podejte Vašemu dítěti tento přípravek přesně podle pokynů jeho (jejího) lékaře. Pokud si nejste 
jistý(á), poraďte se se svým dětským lékařem nebo lékárníkem. Přípravek Aptivus musí dítě užívat spolu 
s ritonavirem.

Aptivus perorální roztok musí být užíván s jídlem.

Obvyklá dávka pro děti ve věku od 2 do 12 let bude vypočítána lékařem. Výpočet je založen na ploše 
povrchu těla dítěte v metrech čtverečních. Dávka pro děti nesmí přesáhnout 5 ml (500 mg) dvakrát 
denně, užívaných spolu s jídlem. Ujistěte se, že Vás dětský lékař jasně informoval o tom, jaká je správná 
dávka pro Vaše dítě. Musíte přesnou dávku odměřit pomocí dodávané odměrné stříkačky a adaptéru 
následujícím způsobem:

1.

Ověřte, že je perorální roztok čirý (viz níže).

2.

Otevřete lahvičku stlačením uzávěru směrem dolů a jeho pootočením proti směru hodinových 
ručiček.

3.

Sejměte kryt chránící vrchol perorální stříkačky (kryt nebude připevněn pokud je stříkačka použita 
poprvé).

4.

Zasuňte perorální stříkačku do adaptéru v hrdle lahvičky. Ujistěte se, že je perorální stříkačka 
zasunuta pevně. Maximální objem, který lze do stříkačky najednou natáhnout, je 5 ml (ekvivalent 
k 500 mg tipranaviru), což je maximální jednotlivá dávka pro dítě s tělesným povrchem > 1,33 m

2

.

5.

Obraťte lahvičku dnem vzhůru a jemně do stříkačky natáhněte požadované množství perorálního 
roztoku Aptivus.

6.

Jemně vyprázdněte perorální roztok Aptivus ze stříkačky do úst dítěte.

7.

Po použití na perorální stříkačku opět nasaďte kryt chránící její vrchol.

Před podáním přípravku Aptivus musíte zkontrolovat, zda je perorální roztok čirý. Krystaly lze pozorovat 
jako tenkou vrstvu u dna, pokud je lahvička uchovávaná ve vertikální poloze. Na dně lahvičky mohou být 
přítomny další částečky. Malé množství krystalů neovlivňuje sílu nebo bezpečnost léku pro Vaše dítě.  

Co nejdříve musíte vrátit lahvičku dětskému lékaři nebo lékárníkovi k výměně za jinou, jestliže:
-

je na dně lahvičky více než jen tenká vrstva krystalů nebo

-

si nejste jistí množstvím krystalů, které vidíte nebo

-

jsou viditelné jiné částečky.

Dokud si lahvičku nevyměníte, pokračujte, prosím, v podávání obvyklých dávek perorálního roztoku 
Aptivus dítěti.

Dítě musí užívat Aptivus vždy v kombinaci s jinými antiretrovirovými léky. Musí dodržovat instrukce 
uvedené v příslušných příbalových informacích k těmto přípravkům.

Dítě musí pokračovat v užívání přípravku Aptivus tak dlouho, jak určí dětský lékař. Ve věku 12 let musí 
být dítě léčené přípravkem Aptivus převedeno z formy perorálního roztoku na tobolky.

Jestliže dítě užilo více přípravku Aptivus, než mělo
Pokud dítě užilo větší množství přípravku Aptivus než předepsanou dávku, informujte co nejdříve svého 
dětského lékaře. 

Jestliže dítě zapomnělo užít Aptivus
Pokud dítě zapomnělo užít dávku přípravku Aptivus nebo ritonaviru po dobu delší než 5 hodin, počká, a 
poté užije až následující dávku přípravku Aptivus a ritonaviru v čase jejího pravidelného užívání. Pokud 
dítě zapomene užít dávku po dobu kratší než 5 hodin, musí užít opomenutou dávku ihned. Poté užije 
následující dávku přípravku Aptivus a ritonaviru v čase jejího pravidelného užívání.

Nezdvojnásobujte dítěti následující dávku, aby nahradilo vynechanou dávku.

108

Jestliže dítě přestalo užívat Aptivus
Bylo prokázáno, že užívání všech dávek ve správnou dobu:
-

významně zvyšuje účinnost kombinace antiretrovirových léků pro dítě

-

snižuje možnost vývoje antiretrovirové rezistence u dítěte. 

Z tohoto důvodu je důležité dodržovat správné užívání přípravku Aptivus tak, jak je popsáno výše. Vaše 
dítě nesmí PŘERUŠOVAT léčbu přípravkem Aptivus, dokud mu dětský lékař neurčí jinak.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého dětského lékaře nebo 
lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky

Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů (tuků) a glukózy 
v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů v krvi 
někdy se samotnou léčbou HIV. Lékař Vašeho dítěte bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout 
u každého. Může být obtížné rozeznat rozdíl mezi:
-

nežádoucími účinky způsobenými přípravkem Aptivus

-

nežádoucími účinky způsobenými jinými léky, které také Vaše dítě užívá 

-

komplikacemi infekce virem HIV. 

Z tohoto důvodu je důležité, abyste svému dětskému lékaři oznámil(a) jakékoliv změny zdravotního stavu 
dítěte.

Závažné nežádoucí účinky spojené s užíváním přípravku Aptivus:

-

Abnormální funkce jater

-

Zánět jater a tuková přeměna jater 

-

Selhání jater. To může vést k úmrtí.

-

Zvýšení krevní hladiny bilirubinu (jde o produkt rozpadu hemoglobinu)

Musíte oznámit lékaři, pokud zjistíte:
-

Ztrátu chuti k jídlu

-

Pocit na zvracení (podrážděný žaludek)

-

Zvracení a/nebo žloutenku

což mohou být příznaky poruchy funkce jater

-

Krvácení

-

*Krvácení do mozku, které může vést k trvalé invaliditě nebo k úmrtí, se objevilo 
u některých pacientů léčených přípravkem Aptivus v klinických studiích. U většiny 
těchto pacientů mohlo mít krvácení jiné příčiny. Například tito pacienti trpěli dalšími 
onemocněními, nebo dostávali jiné léky, které mohly být příčinou krvácení.

Možné nežádoucí účinky:

Velmi časté: mohou se vyskytovat u více než 1 člověka z 10
-

Průjem

-

Pocit na zvracení (podrážděný žaludek)

Časté: mohou se vyskytovat až u 1 člověka z 10
-

Zvracení

-

Bolest břicha

-

Plynatost (častější odchod střevních plynů)

-

Únava

109

-

Bolest hlavy

-

Mírná kožní vyrážka, například kopřivka nebo plošné či vyvýšené malé červené skvrny

-

Zvýšení hladiny krevních tuků

-

Dyspepsie (trávicí obtíže)

Méně časté: mohou se vyskytovat až u 1 člověka ze 100
-

Pokles počtu červených a bílých krvinek

-

Pokles počtu krevních destiček

-

Alergické reakce (reakce přecitlivělosti) 

-

Snížená chuť k jídlu

-

Cukrovka (diabetes mellitus)

-

Zvýšení hladiny krevního cukru

-

Zvýšení hladiny cholesterolu v krvi 

-

Nespavost a jiné poruchy spánku

-

Ospalost

-

Závratě

-

Necitlivost a/nebo mravenčení a/nebo bolesti nohou či rukou

-

Potíže s dechem

-

Pálení žáhy

-

Zánět slinivky břišní

-

Zánět kůže

-

Svědění

-

Svalové křeče

-

Svalové bolesti

-

Onemocnění ledvin

-

Příznaky podobné chřipce (pocit nemoci)

-

Horečka

-

Ztráta tělesné hmotnosti

-

Zvýšení krevní hladiny enzymu slinivky břišní amylázy

-

Zvýšení aktivity jaterních enzymů

-

Zánět jater vyvolaný toxinem, který vede k poškození jaterní buňky.

Vzácné: mohou se vyskytovat až 1 člověka z 1000
-

Selhání jater (včetně fatálního konce)

-

Zánět jater

-

Nahromadění tuku v jaterních buňkách

-

Zvýšení krevní hladiny bilirubinu (rozkladný produkt hemoglobinu)

-

Dehydratace (stav, kdy tělo nemá dostatek vody)

-

Hubnutí v obličeji

-

Krvácení do mozku* (viz informace výše)

-

Zvýšení krevní hladiny enzymu slinivky břišní lipázy.

Další informace o možných nežádoucích účincích ve vztahu ke kombinované antiretrovirové léčbě:
-

Krvácení

-

Zvýšené krvácení. Pokud Vaše dítě trpí hemofilií typu A nebo B, může zaznamenat 
zvýšené krvácení. Může se objevit krvácení do kůže nebo do kloubů. Pokud dítě trpí 
zvýšeným krvácením, musíte se ihned poradit s dětským lékařem.

Poruchy svalstva 
Existují zprávy o bolestech svalů, jejich citlivosti nebo slabosti. Ty se objevují zejména tehdy, je-li 
přípravek Aptivus nebo jiný inhibitor proteázy podáván spolu s analogy nukleosidů. Vzácně byly tyto 
poruchy svalů závažného stupně a zahrnovaly rozpad svalové tkáně (tzv. rhabdomyolýzu).

Další nežádoucí účinky u dětí a dospívajících
Nejčastější nežádoucí účinky byly obecně podobné nežádoucím účinkům popsaným u dospělých 
pacientů. Zvracení, kožní vyrážka a horečka byly častěji pozorovány u dětí než u dospělých.

110

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vašeho dítěte vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému dětskému lékaři nebo 
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této 
příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému 
hlášení nežádoucích účinků uvedeného v

Dodatku V

. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět 

k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5.

Jak Aptivus uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce za „Použitelné do:“. 
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Neuchovávejte při teplotě nižší než 15 °C. Jakmile je lahvička otevřená, Vaše dítě musí lék užívat 60 dní. 
Zaznamenejte datum otevření lahvičky na její štítek a/nebo krabičku. Uchovávejte lahvičku v krabičce.
Pokud zjistíte, že na dně lahvičky je více než jen tenká vrstva krystalů, měli byste:
-

podat další dávku

-

co nejdříve vrátit lahvičku lékárníkovi nebo lékaři a požádat o jiné balení.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého 
lékárníka, naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co Aptivus obsahuje
-

Léčivou látkou je tipranavirum. Jeden ml obsahuje tipranavirum 100 mg.

-

Pomocnými látkami jsou makrogol, tokofersolan, propylenglykol, čištěná voda, střední nasycené 
monodiacylglyceroly, sukralosa, kyselina askorbová, máslovo-mátová příchuť a příchuť máslového 
bonbónu.

Jak Aptivus vypadá a co obsahuje toto balení
Perorální roztok Aptivus je čirá kapalina žluté barvy.

Aptivus je dodáván ve skleněných lahvičkách jantarové barvy o objemu 95 ml perorálního roztoku. Pro 
dávkování léku je přiložena 5 ml stříkačka a adaptér.

Držitel rozhodnutí o registraci

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Německo

Výrobce

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Německo

111

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG 
Lietuvos filialas
Tel.: +370 37 473922

България
Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко КГ -
клон България
Тел: +359 2 958 79 98

Luxembourg/Luxemburg
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Česká republika
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Tel: +420 234 655 111

Magyarország
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG 
Magyarországi Fióktelepe
Tel.: +36 1 299 89 00

Danmark
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Tlf: +45 39 15 88 88

Malta
Boehringer Ingelheim Ltd.
Tel: +44 1344 424 600

Deutschland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Eesti
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Eesti filiaal
Tel: +372 612 8000

Norge
Boehringer Ingelheim Norway KS
Tlf: +47 66 76 13 00

Ελλάδα
Boehringer Ingelheim Ellas A.E.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Österreich
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +43 1 80 105-0

España
Boehringer Ingelheim España, S.A.
Tel: +34 93 404 51 00

Polska
Boehringer Ingelheim Sp.zo.o.
Tel.: +48 22 699 0 699

France
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Tél: +33 3 26 50 45 33

Portugal
Boehringer Ingelheim, Unipessoal, Lda.
Tel: +351 21 313 53 00

Hrvatska
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Tel: +385 1 2444 600

România
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG 
Viena - Sucursala Bucuresti
Tel: +40 21 302 2800

Ireland
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620

Slovenija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG, 
Podružnica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00

Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000

Slovenská republika
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG,
organizačná zložka
Tel: +421 2 5810 1211

112

Italia
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Tel: +39 02 5355 1

Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Puh/Tel: +358 10 3102 800

Κύπρος
Boehringer Ingelheim Ellas A.E.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Sverige
Boehringer Ingelheim AB 
Tel: +46 8 721 21 00

Latvija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Latvijas filiāle
Tel: +371 67 240 011

United Kingdom
Boehringer Ingelheim Ltd.
Tel: +44 1344 424 600

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky 

http://www.ema.europa.eu

.

113

Příloha IV

Vědecké závěry a zdůvodnění změny v registraci

114

Vědecké závěry

S ohledem na hodnotící zprávu výboru PRAC týkající se pravidelně aktualizované zprávy / 
aktualizovaných zpráv o bezpečnosti (PSUR) tipranaviru dospěl výbor CHMP k těmto vědeckým 
závěrům:

Tipranavir musí být systematicky podáván s nízkou dávkou ritonaviru.

Ritonavir je silným inhibitorem CYP3A4 a lurasidon je substrátem CYP3A4. Při současném podávání 
těchto látek dochází ke zvýšené expozici lurasidonu, což může vést k jeho předávkování.

Z bezpečnostních důvodů a z důvodu předcházení výskytu závažných nežádoucích účinků v souvislosti 
s předávkováním lurasidonem  má být kontraindikace současného podávání s lurasidonem rovněž 
přidána do informací o přípravku pro Aptivus. Znění textu, který má být přidán do bodů 4.3 a 4.5 
souhrnu údajů o přípravku Aptivus, je shodné se zněním upozornění, které je již obsaženo v souhrnu 
údajů o přípravku pro lurasidon.

Výbor CHMP souhlasí s vědeckými závěry výboru PRAC.

Zdůvodnění změny v registraci

Na základě vědeckých závěrů týkajících se tipranaviru výbor CHMP zastává stanovisko, že poměr 
přínosů a rizik léčivého přípravku obsahujícího / léčivých přípravků obsahujících tipranavir zůstává 
nezměněný, a to pod podmínkou, že v informacích o přípravku budou provedeny navrhované změny.

Výbor CHMP doporučuje změnu v registraci.

Recenze

Recenze produktu APTIVUS 250 MG 120X250MG Tobolky

Diskuze

Diskuze k produktu APTIVUS 250 MG 120X250MG Tobolky

Přidat nový příspěvek do diskuze

 

Mohlo by vás zajímat


Načítám

Nejprodávanější značky

Výhodné nabídky už nemusíte hledat

pošleme vám je e-mailem :)

Zkuste to, odhlásit se koneckonců můžete kdykoli.
Nahoru
OK
Tato stránka využívá cookies pro vaše lepší procházení webové stránky. Tím, že na stránkách setrváte, souhlasíte s jejich používáním. Zjistit více
Zpracovávám