Tato stránka využívá cookies pro vaše lepší procházení webové stránky. Tím, že na stránkách setrváte, souhlasíte s jejich používáním. Více zjistíte zde.

Kapr 2016 - plovák

Vybíráme z naší nabídky

ADRIBLASTINA CS 1X10ML/20MG Injekční roztok

ADRIBLASTINA CS  1X10ML/20MG Injekční roztok

Informace pouze pro odborníky ve zdravotnictví. Zásilkový prodej léků na předpis nepovoluje legislativa ČR i EU.
Cena doplatků přípravků se může v jednotlivých lékárnách lišit, proto ji zde neuvádíme.

Příbalová informace výrobku ADRIBLASTINA CS 1X10ML/20MG Injekční roztok

Stránka 1 z 10
Příloha č. 1 ke sdělení sp.zn. sukls42722/2011
Příbalová informace RP
Informace pro použití čtěte pozorně
NÁZEV PŘÍPRAVKU
ADRIBLASTINA CS
Injekční roztok
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Léčivá látka: doxorubicini hydrochloridum 2 mg v 1 ml
Úplný seznam pomocných látek viz bod .Seznam pomocných látek
LÉKOVÁ FORMA
Injekční roztok.
Popis přípravku: čirý červený roztok
KLINICKÉ ÚDAJE
Terapeutické indikace
Doxorubicin je určen k léčbě následujících nádorů:
akutní lymfoblastická leukemie
akutní myeloidní leukemie
chronické leukemie
Hodgkinova nemoc a non-Hodgkinovy lymfomy
mnohočetný myelom
osteosarkom
Ewingův sarkom
sarkom měkkých tkání
neuroblastom
rabdomyosarkom
Wilmsův tumor
karcinom prsu včetně užití jako součásti adjuvantní terapie u žen se známkami postižení
axilárních lymfatických uzlin po resekci primárního tumoru prsu
karcinom endometria
karcinom vaječníků
testikulární neseminomy
karcinom prostaty
karcinom močového měchýře z přechodných buněk
karcinom plic
karcinom žaludku
primární hepatocelulární karcinom
nádory hlavy a krku
karcinom štítné žlázy
Dávkování a způsob podání
Doxorubicin se většinou podává nitrožilní injekcí. V určitých indikacích může být použita též
intravezikální a intraarteriální cesta podání.
Stránka 2 z 10
Intravenózní (i.v.) podání
Celková dávka doxorubicinu v jednom cyklu se může lišit v závislosti na konkrétním léčebném režimu
(např. podávání v monoterapii nebo v kombinaci s dalšími cytotoxickými látkami) a v závislosti na
indikaci.
Doxorubicin by se měl podávat do infuzního setu s volně tekoucí nitrožilní infuzí (0,9% chlorid sodný
nebo 5% glukóza) ne kratší dobu, než jsou 3 minuty, a ne déle než 10 minut, aby se minimalizovalo
riziko trombózy či perivenózní extravazace. Přímé podání není doporučeno vzhledem k riziku
extravazace, ke které může dojít i v přítomnosti dostatečného návratu krve při aspiraci (viz bod
Zvláštní upozornění a opatření pro použití).
Standardní iniciální dávkovací režimy. Doporučovaná standardní iniciální dávka doxorubicinu na
jeden cyklus v monoterapii u dospělých pacientů je 60-90 mg/m2 povrchu těla. Celková počáteční
dávka na jeden cyklus může být podána jako jednotlivá dávka, nebo rozdělena do 3 následujících dnů,
nebo podána v 1. a 8. dni. V případě normálního zotavení z lékové toxicity (především z útlumu kostní
dřeně a stomatitidy) je možno léčebný cyklus opakovat vždy každé 3 až 4 týdny. Bylo prokázáno, že
podávání doxorubicinu v týdenním režimu 10-20 mg/m2 je také účinné. Pokud je doxorubicin
používán v kombinaci s jinými cytotoxickými látkami s potenciálně se překrývajícími toxicitami, je
doporučená dávka podaná během jednoho cyklu v rozmezí 30-60 mg/m2.
Adjuvantní terapie
Ve velké randomizované studii B-15 provedené National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project
(NSABP) sledující pacienty s časnou rakovinou prsu postihující axilární lymfatické uzliny (viz bod
Nežádoucí účinky, Farmakodynamické vlastnosti, Klinické studie) byl v 1. dni každého 21denního
cyklu intravenózně podáván kombinovaný režim AC (doxorubicin 60 mg/m2 a cyklofosfamid 600
mg/m2). Byly podány 4 cykly léčby.
Úpravy dávkování
Jaterní dysfunkce. Redukce dávky se doporučuje u pacientů s následujícími sérovými hodnotami:
bilirubin 20 až 50 mmol/l: polovina doporučené úvodní dávky
bilirubin > 50 mmol/l: čtvrtina doporučené úvodní dávky
Doxorubicin by neměl být podáván pacientům se závažným poškozením jater (viz bod
Kontraindikace).
Ostatní zvláštní skupiny pacientů. U intenzivně předléčených pacientů, dětí, starších pacientů,
obézních pacientů či pacientů s neoplastickou infiltrací kostní dřeně může být nutné zvážit nižší
úvodní dávky či delší intervaly mezi cykly (viz bod Zvláštní upozornění a opatření pro použití).
Intravezikální podání
Intravezikálně podaný doxorubicin může být použit k léčbě superficiálních tumorů močového měchýře
nebo jako profylaxe ke snížení rekurence po transuretrální resekci (TUR). Intravezikální podání není
vhodné pro léčbu invazivních tumorů, které penetrovaly svalovou vrstvu stěny močového měchýře.
Doporučuje se instilace 30-50 mg v 25-50 ml fyziologického roztoku. V případě lokální toxicity
(chemická cystitida) by dávka měla být podána v 50-100 ml fyziologického roztoku. Pacienti mohou
dostávat instilace v týdenních až měsíčních intervalech (viz bod Zvláštní upozornění a opatření pro
použití).
Doxorubicin by měl být instilován za použití katetru a tento ponechán v měchýři po 1 až 2 hodiny.
Během instilace by pacient měl měnit polohu, aby bylo zajištěno, že pánevní sliznice močového
měchýře bude nejvíce vystavena působení roztoku. Aby se předešlo nepřiměřenému naředění močí,
měl by být pacient poučen, aby 12 hodin před instalací nepil žádné tekutiny. Pacient by měl být
instruován, aby se na konci instilace volně vymočil.
Intraarteriální podání
Doxorubicin je také užíván cestou intraarteriálního podání ve snaze dosáhnout vysoké lokální aktivity
při omezené systémové toxicitě u pacientů s hepatocelulárním karcinomem. Protože tato technika je
Stránka 3 z 10
potenciálně riziková a může vést k rozsáhlé nekróze perfundované tkáně, měl by být intraarteriální
způsob podání prováděn jen lékaři dostatečně vyškolenými v této technice. Pacientům může být infúze
v dávce 30 až 150 mg/m2 aplikována do hlavní jaterní arterie v intervalech 3 týdnů až 3 měsíců, užití
vyšších dávek je při tom rezervováno pro podávání při současné extrakorporální eliminaci léku. Nižší
dávky jsou vhodné pro aplikaci doxorubicinu s jodizovaným olejem (viz bod Zvláštní upozornění a
opatření pro použití).
Kontraindikace
Přecitlivělost na doxorubicin nebo na kteroukoli pomocnou látku, jiné antracykliny nebo
antracendiony.
Intravenózní (i.v.) podání:
- přetrvávající myelosuprese
- těžké jaterní postižení
- těžká myokardiální insuficience
- nedávný infarkt myokardu
- závažné arytmie
- předchozí léčba s maximální kumulativní dávkou doxorubicinu, daunorubicinu, epirubicinu,
idarubicinu a/nebo jiných antracyklinů či antracendionů (viz bod Zvláštní upozornění a opatření pro
použití).
Intravezikální podání:
- infekce močového traktu
- záněty močového měchýře
- hematurie
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Obecné. Doxorubicin by měl být podáván jen pod dohledem lékařů se zkušenostmi s cytotoxickou
léčbou.
Pacienti by se měli před zahájením léčby doxorubicinem zotavit z akutní toxicity předchozí
cytotoxické léčby (jako je stomatitida, neutropenie, trombocytopenie a generalizované infekce)
Systémová clearance doxorubicinu je snížena u obézních pacientů (> 130 % ideální tělesné hmotnosti)
(viz bod Dávkování a způsob podání, Ostatní zvláštní skupiny pacientů).
Srdeční funkce. Kardiotoxicita představuje riziko léčby antracykliny, které se může manifestovat
časnými (tedy akutními) nebo pozdními změnami.
Časné (akutní) změny. Časná kardiotoxicita doxorubicinu je představována především sinusovou
tachykardií a/nebo abnormalitami na EKG, jako jsou nespecifické změny ST úseku a T vlny. Byly
popsány také tachyarytmie, včetně předčasných komorových stahů a komorové tachykardie,
bradykardie, stejně tak atrioventrikulární a raménkové blokády. Tyto změny většinou
nepředznamenávají rozvoj pozdní toxicity, zřídka jsou klinicky významné a obecně nepředstavují
důvod k přerušení léčby doxorubicinem.
Pozdní (opožděné) změny. Pozdní kardiotoxicita se většinou objevuje pozdě v průběhu léčby
doxorubicinem nebo 2 až 3 měsíce po jejím ukončení, byly však popsány i změny pozdější, několik
měsíců až let po ukončení terapie. Pozdní kardiomyopatie se projevuje snížením ejekční frakce levé
komory (LVEF) a/nebo příznaky kongestivního srdečního selhání, jako jsou dyspnoe, plicní edém,
gravitační otoky, kardiomegalie a hepatomegalie, oligurie, ascites, pleurální výpotek a galop. Byly
popsány i změny subakutní, jako je perikarditida/myokarditida. Život ohrožující městnavé srdeční
selhání je nezávažnější formou antracykliny vyvolané kardiomyopatie a představuje toxicitu limitující
kumulativní dávku léku.
Předtím, než pacienti podstoupí léčbu doxorubicinem, by měly být zhodnoceny jejich srdeční funkce,
které pak musí být sledovány po celou dobu terapie, aby se tak snížilo riziko vzniku závažného
srdečního postižení. Riziko může být sníženo pravidelným monitorováním LVEF v průběhu léčby
Stránka 4 z 10
s jejím okamžitým přerušením v případě prvního příznaku zhoršení funkce. Příslušné kvantitativní
metody pro opakované hodnocení srdečních funkcí (hodnocení LVEF) zahrnují radionuklidovou
ventrikulografii (MUGA) nebo echokardiografii (ECHO). Doporučuje se zhodnocení výchozího stavu
srdeční funkce pomocí EKG a buď MUGA nebo ECHO vyšetření, hlavně u pacientů s rizikovými
faktory pro zvýšenou kardiotoxicitu. Opakované ECHO nebo MUGA zhodnocení LVEF by mělo být
prováděno hlavně u vyšších kumulativních dávek antracyklinů. Technika užitá k hodnocení funkcí by
měla být konzistentní po celou dobu sledování pacienta.
Pravděpodobnost rozvoje městnavého srdečního selhání, odhadovaná kolem 1 % až 2 % při
kumulativní dávce 300 mg/m2, pomalu roste až do celkové kumulativní dávky 450-550 mg/m2, poté se
riziko srdečního selhání prudce zvyšuje nedoporučuje se tedy překračovat maximální kumulativní
dávku 550 mg/m2.
Rizikové faktory pro srdeční toxicitu zahrnují aktivní či latentní kardiovaskulární onemocnění,
předchozí či současnou radioterapii mediastinální/perikardiální oblasti, předchozí terapii antracykliny
nebo antracendiony a současné užívání léku potlačujících srdeční kontraktilitu nebo kardiotoxických
léků (např. trastuzumab). Antracykliny včetně epirubicinu by neměly být podávány v kombinaci
s dalšími kardiotoxickými léky, pokud nejsou pacientovy srdeční funkce pečlivě monitorovány.
Pacienti, kterým jsou podávány antracykliny po ukončení léčby jinými kardiotoxickými agens, zvláště
takovými, které mají dlouhý biologický poločas jako je trastuzumab, mohou být také vystaveni
zvýšenému riziku rozvoje kardiotoxicity. Biologický poločas trastuzumabu je přibližně 28,5 dne a
může přetrvávat v oběhu až po dobu 24 týdnů. Proto by se lékaři měli vyhnout zahájení terapie
antracykliny po dobu 24 týdnů po ukončení terapie trastuzumabem, pokud je to možné. Pokud jsou
antracykliny podány před tímto časovým intervalem, je doporučeno důkladné monitorování srdečních
funkcí.
U pacientů léčených vysokými kumulativními dávkami a u těch s rizikovými faktory musí být srdeční
funkce pečlivě sledovány. Kardiotoxicita doxorubicinu se však může projevit i při nižších
kumulativních dávkách či u pacientů bez rizikových faktorů.
Děti a adolescenti mají zvýšené riziko rozvoje pozdní kardiotoxicity po léčbě doxorubicinem. Ženy
mají vyšší riziko než muži. Ke sledování těchto účinků se doporučuje následné pravidelné sledování
srdečních funkcí.
Je pravděpodobné, že toxicita doxorubicinu a ostatních antracyklinů a antracendionů se sčítá.
Hematologická toxicita. Stejně jako ostatní cytotoxické látky, i doxorubicin může vést
k myelosupresi. Před každým cyklem terapie doxorubicinem a během něj by měl být vyhodnocen
hematologický profil pacienta, včetně diferenciálního počtu bílých krvinek. Hlavním projevem
hematologické toxicity doxorubicinu je přechodná na dávce závislá leukopenie a/nebo
granulocytopenie (neutropenie), které představují nejčastější akutní toxicitu limitující dávkování
tohoto léku. Leukopenie a neutropenie obecně dosahují svého maxima mezi 10. a 14 dnem aplikace.
Počet bílých krvinek/neutrofilů se ve většině případů navrací k normálním hodnotám do 21. dne. Může
se též objevit trombocytopenie a anémie. Klinické důsledky závažné myelosuprese zahrnují horečku,
infekce, sepsi/septikémii, septický šok, krvácení, hypoxii tkání či smrt.
Sekundární leukemie. Sekundární leukemie, s preleukemickou fází či bez ní, byla popsána u pacientů
léčených antracykliny (včetně doxorubicinu). Sekundární leukemie je častější, pokud jsou tyto léky
podávány spolu s antineoplastickými látkami poškozujícími DNA, v kombinaci s radioterapií či pokud
byli pacienti předléčeni cytotoxickými látkami, případně pokud byly dávky antracyklinů postupně
zvyšovány. Tyto leukemie mohou mít 1-3letou latenci.
Gastrointestinální. Doxorubicin je emetogenní. Mukozitida/stomatitida se obecně objevují časně po
podání léku a pokud jsou závažné, mohou během několika dnů progredovat do slizničních ulcerací.
Většina pacientů se z těchto nežádoucích účinků zotaví do třetího týdne terapie.
Jaterní funkce. Hlavní cestou eliminace doxorubicinu je hepatobiliární systém. Před léčbou
doxorubicinem a během ní by měla být sledována sérová hladina celkového bilirubinu. Pacienti se
zvýšenou hladinou bilirubinu mohou mít nižší clearance léku, která může vést k vyšší celkové toxicitě.
U takovýchto pacientů jsou doporučovány nižší dávky (viz bod Dávkování a způsob podání, Jaterní
Stránka 5 z 10
dysfunkce). Pacienti se závažným jaterním postižením by neměli být doxorubicinem léčeni (viz bod
Kontraindikace).
Účinky v místě aplikace. Aplikace do malé žíly či opakovaná aplikace do téže žíly mohou vést ke
vzniku flebosklerózy. Riziko vzniku flebitidy/tromboflebitidy v místě injekce lze snížit dodržováním
doporučené metody aplikace (viz bod Dávkování a způsob podání).
Extravazace. Extravazace doxorubicinu během intravenózního podání může vést k lokální
bolestivosti, závažnému poškození tkání (tvorba puchýřů, závažná celulitida) a nekróze. Pokud se
během intravenózního podávání doxorubicinu objeví příznaky či známky extravazace, měla by infuze
léku být okamžitě ukončena.
Syndrom lýzy tumoru. Doxorubicin může způsobovat hyperurikemii jako důsledek rozsáhlého
katabolismu purinů, který doprovází lékem způsobenou rychlou lýzu neoplastických buněk (syndrom
nádorového rozpadu). Po zahájení léčby by měly být vyhodnoceny krevní hladiny kyseliny močové,
draslíku, vápníku, fosfátu a kreatininu. Hydratace, alkalizace moči a profylaxe alopurinolem
k prevenci hyperurikemie mohou snížit riziko možných komplikací syndromu nádorového rozpadu.
Imunosupresivní účinky/zvýšená vnímavost vůči infekcím podání živých či atenuovaných vakcín
pacientům imunokompromitovaným podáním chemoterapeutických agens včetně epirubicinu může
mít za následek vážné či fatální infekce. Pacienti užívající epirubicin by se měli vyvarovat vakcinací
živou vakcínou. Usmrcené či inaktivované vakcíny mohou být použity, nicméně odpověď na tyto
vakcíny může být zmenšená.
Ostatní. Doxorubicin může potencovat toxicitu ostatní protinádorové léčby. Byla popsána exacerbace
cyklofosfamidové hemoragické cystitis a zvýraznění hepatotoxicity 6-merkaptopurinu. Též byla
popsána postradiační toxicita (myokard, sliznice, kůže a játra).
Stejně jako u ostatních cytotoxických látek byly během léčby doxorubicinem hlášeny případy
tromboflebitida a trombembolické příhody, včetně plicní embolie (v některých případech fatální).
Další varování a upozornění pro ostatní způsoby aplikace
Intravezikální podání. Podání doxorubicinu intravezikálně může vést k příznakům chemické cystitida
(jako je dysurie, polyurie, nykturie, strangurie, hematurie, bolestivost močového měchýře, nekróza
stěny měchýře) a konstrikci měchýře. Obtíže při katetrizaci vyžadují zvláštní pozornost (například
uretrální obstrukce rozsáhlým intravezikálním tumorem).
Intraarteriální podání. Intraarteriální podání doxorubicinu (transkatetrová arteriální embolizace)
může být použito k lokalizované nebo regionální léčbě primárního hepatocelulárního karcinomu nebo
jaterních metastáz. Intraarteriální podání může vést (kromě systémové toxicity kvalitativně srovnatelné
s toxicitou pozorovanou po intravenózním podání doxorubicinu) ke vzniku gastroduodenálních vředů
(pravděpodobně refluxem léku do arteria gastrica) a ke zúžení žlučovodu sklerotizující cholangitidou
vyvolanou lékem. Tento způsob podání může vést k rozsáhlé nekróze perfundované tkáně.
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Doxorubicin je užíván především v kombinacích s jinými cytotoxickými látkami. Může dojít k aditivní
toxicitě postihující především kostní dřeň, krev a zažívací trakt (viz bod Zvláštní upozornění a
opatření pro použití). Použití doxorubicinu v kombinované chemoterapii s jinými potenciálně
kardiotoxickými látkami, podobně jako souběžná léčba léky ovlivňujícími srdce (např. blokátory
vápníkového kanálu) vyžaduje sledování srdečních funkcí v celém průběhu terapie. Změny jaterních
funkcí vyvolané současnou terapií jinými léky mohou ovlivnit metabolismus doxorubicinu, jeho
farmakokinetiku a terapeutickou účinnost a/nebo toxicitu.
Paklitaxel, pokud je podán dříve než doxorubicin, může způsobit zvýšení plazmatických koncentrací
doxorubicinu a/nebo jeho metabolitů. Určité údaje ukazují, že tento účinek se sníží, je-li antracyklin
podán dříve než paklitaxel.
Stránka 6 z 10
Při současné léčbě sorafenibem 400 mg dvakrát denně byly pozorovány jak zvětšení plochy pod
koncentrační křivkou AUC (21% - 47%) doxorubicinu, tak hodnota AUC beze změny. Klinický
význam těchto nálezů není znám.
Těhotenství a kojení
(viz bod Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti)
Poškození fertility
U žen může během podávání doxorubicinu způsobit neplodnost. Doxorubicin může způsobit
amenoreu. Ovulace a menstruace se po ukončení terapie může upravit, ale může dojít i k předčasné
menopauze.
U mužů je doxorubicin mutagenní a může způsobit poškození chromozomů v lidských spermiích.
Oligospermie nebo azoospermie mohou být trvalé, i když v některých případech byl popsán návrat
počtu spermií do normálních hodnot. K tomu může dojít i několik let po ukončení léčby. Muži léčení
doxorubicinem by měli používat účinné antikoncepční metody.
Těhotenství
Embryotoxický účinek doxorubicinu byl potvrzen in vitro i in vivo. Pokud byl podáván samicím
potkanů před a během páření, těhotenství a laktace, byl doxorubicin toxický jak pro matky, tak pro
plody.
Existují náznaky, že doxorubicin způsobuje poškození plodu, pokud je podáván těhotným ženám.
Pokud žena užívá doxorubicin během těhotenství nebo během léčby otěhotní, měla by být
informována o možných rizicích pro plod.
Kojící matky
Doxorubicin je vylučován do mateřského mléka (viz bod Farmakokinetické vlastnosti). Ženy léčené
doxorubicinem by neměly kojit.
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Účinky doxorubicinu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly systematicky hodnoceny.
Nežádoucí účinky
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny v souvislosti s léčbou doxorubicinem:
Infekce a infestace: infekce, sepse/septikemie
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy): akutní lymfatická leukemie,
akutní myeloidní leukemie
Poruchy krve a lymfatického systému: leukopenie, neutropenie, anemie, trombocytopenie
Poruchy imunitního systému: anafylaxe
Poruchy metabolismu a výživy: anorexie, dehydratace, hyperurikemie
Poruchy oka: konjunktivitida/keratitida, slzení
Srdeční poruchy: sinusová tachykardie, tachyarytmie, atrioventrikulární a raménkové blokády,
městnavé srdeční selhání
Cévní poruchy: hemoragie, návaly horka, flebitida, tromboflebitida, trombembolie, šok
Gastrointestinální poruchy: nevolnost/zvracení, mucositis/stomatitis, hyperpigmentace ústní sliznice,
esofagitis, bolesti břicha, žaludeční eroze, krvácení do gastrointestinálního traktu, průjem, kolitis
Stránka 7 z 10
Poruchy kůže a podkožní tkáně: alopecie, místní toxicita, vyrážka/svědění, změny kůže,
hyperpigmentace kůže a nehtů, fotosenzitivita, hypersenzitivita ozářené kůže (radiation recall
reaction), urtikarie, akrální erytém, palmární a plantární erytrodysestezie
Poruchy ledvin a močových cest: červené zbarvení moči 1 až 2 dny po podání
Poruchy reprodukčního systému a prsou: amenorea, oligospermie, azoospermie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: únava/astenie, horečka, třesavka
Vyšetření: abnormality EKG, asymptomatické snížení ejekční frakce levé komory, změny hladin
transamináz, nárůst tělesné hmotnosti
Nežádoucí reakce u pacientek s časným karcinomem prsu léčených adjuvantní terapií obsahující
doxorubicin: Data o bezpečnosti byla shromážděna od přibližně 2 300 žen, které se účastnily
randomizované otevřené studie (NSABP B-15) hodnotící použití AC versus CMF v léčbě časné
rakoviny prsu postihující axilární lymfatické uzliny. Nejvýznamnější nežádoucí účinky hlášené v této
studii odpovídaly profilu nežádoucích účinků doxorubicinu. Další nežádoucí účinky zahrnovaly:
Předávkování
Akutní předávkování doxorubicinem vede k závažné myelosupresi (především leukopenie a
trombocytopenie), ke gastrointestinálním toxickým účinkům (především mucositis) a akutním
změnám srdečních funkcí.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakodynamické vlastnosti
Doxorubicin je cytotoxické antracyklinové antibiotikum izolované z kultur Streptomyces peuceutius,
var. caesius.
Předpokládá se, že cytotoxický účinek doxorubicinu na maligní buňky a jeho toxické účinky na různé
orgány spočívají v interkalaci doxorubicinu mezi nukleotidové páry a jeho vazbě na lipidy buněčné
membrány. Interkalace inhibuje replikaci nukleotidů a působení DNA a RNA polymeráz. Interakce
doxorubicinu s topoizomerázou II za tvorby DNA-štěpitelných komplexů se jeví být důležitým
mechanismem cytocidní aktivity doxorubicinu.
Klinické studie
Účinnost léčebných režimů obsahujících doxorubicin v adjuvantní terapii časné rakoviny prsu byla
primárně stanovena na základě dat shromážděných meta-analýzou publikovanou v roce 1998 skupinou
EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group). EBCTCG získává primární data ze
všech relevantních studií, jak publikovaných, tak nepublikovaných, studujících časnou rakovinu prsu.
Tato data jsou pravidelně aktualizována. Hlavní sledované parametry studií adjuvantní terapie byly čas
bez známek onemocnění (DFS, disease-free survival) a celkové přežití (OS, overall survival). Meta-
analýza umožnila srovnání cyklofosfamidu, methotrexatu a 5-fluorouracilu (CMF) oproti žádné
chemoterapii (19 studií zahrnujících 7 523 pacientů) a srovnání režimů obsahujících doxorubicin
oproti CMF jako aktivní kontrole (6 studií zahrnujících 3 510 pacientů). Shromážděné odhady DFS a
OS z těchto studií byly použity k výpočtu účinku CMF ve srovnání s žádnou léčbou. Poměr rizika pro
DFS u CMF ve srovnání s žádnou chemoterapií byl 0,76 (95% CI 0,71-0,82) a pro OS byl 0,86 (95%
CI 0,80-0,93). Na základě konzervativních odhadů vlivu CMF (dolní dvoustranný 95% interval
spolehlivosti poměru rizika) a 75% udržení účinku CMF na DFS bylo stanoveno, že režimy obsahující
doxorubicin lze považovat za alespoň rovnocenné k CMF, pokud je horní dvoustranný 95% interval
spolehlivosti poměru rizik nižší než 1,06, tedy ne víc než o 6 % horší než CMF. Podobný výpočet pro
OS vyžaduje hranici non-inferiority 1,02.
Stránka 8 z 10
Šest randomizovaných studií v meta-analýze EBCTCG srovnávalo režimy obsahující doxorubicin
s CMF. Bylo sledováno celkem 3 510 žen s časnou rakovinou prsu postihující axilární lymfatické
uzliny, přibližně 70 % bylo premenopauzálních a 30 % postmenopauzálních. V čase meta-analýzy
došlo k 1 745 prvním rekurencím a k 1 348 úmrtím. Analýzy ukázaly, že režimy s doxorubicinem
udržely alespoň 75 % původního adjuvantního účinku CMF na DFS a jsou účinné. Poměr rizika pro
DFS (dox:CMF) byl 0,91 (95% CI 0,82-1,01), pro OS byl 0,91 (95% CI 0,81-1,03).
Největší z 6 studií v EBCTCG meta-analýze, randomizovaná otevřená multicentrická studie (NSABP
B-15) zahrnovala přibližně 2 300 žen (80 % premenopauzálních, 20 % postmenopauzálních) s časnou
rakovinou prsu postihující axilární lymfatické uzliny. V této studii bylo srovnáváno 6 cyklů konvenční
CMF se 4 cykly doxorubicinu a cyklofosfamidu (AC) a 4 cykly AC následovanými 3 cykly CMF.
Nebyly pozorovány žádné statisticky významné rozdíly v DFS nebo OS.
Farmakokinetické vlastnosti
Distribuce. Úvodní poločas distribuce, který je přibližně 5 minut, ukazuje na rychlý uptake
doxorubicinu do tkání, zatímco v jeho terminálním poločasu 20 až 48 hodin se odráží jeho pomalá
eliminace z tkání. Distribuční objem v rovnovážném stavu, který se pohybuje od 809 do 1 214 l/m2,
též ukazuje na intenzivní ukládání v tkáních. Vazba doxorubicinu a jeho hlavního metabolitu
doxorubicinolu na plazmatické proteiny je přibližně 74 až 76 % a je až do hodnot 1,1 g/ml nezávislá
na plazmatické koncentraci doxorubicinu.
Doxorubicin byl u jedné kojící pacientky vylučován do mateřského mléka s maximální koncentrací
v mléku za 24 hodin po podání léku, která byla přibližně 4,4 vyšší než odpovídající plazmatická
koncentrace. Doxorubicin byl v mléce detekovatelný až 72 hodin po léčbě 70 mg/m2 doxorubicinu
podaného 15minutovou nitrožilní infuzí a 100 mg/m2 cisplatiny podané jako 26hodinová nitrožilní
infúze. Maximální koncentrace doxorubicinolu v mléce za 24 hodin byla 0,11 g/ml a AUC do 24
hodin byla 9 g.h/ml, zatímco AUC doxorubicinu byla 5,4 g.h/ml.
Doxorubicin nepřestupuje přes hematoencefalickou bariéru.
Metabolismus. Enzymatická redukce na pozici 7 a odštípnutí daunosaminového cukru dává aglykony
doprovázené tvorbou volných radikálů, jejichž lokální tvorba může přispívat ke kardiotoxicitě
doxorubicinu. Obsah doxorubicinolu (DOX-OL) v těle pacienta je limitován mírou tvorby, jeho
terminální poločas je podobný poločasu doxorubicinu. Relativní expozice DOX-OL, tedy poměr mezi
AUC DOX-OL a AUC doxorubicinu, se ve srovnání s doxorubicinem pohybuje mezi 0,4 a 0,6.
Exkrece. Plazmatická clearance je mezi 324 a 809 ml/min/m2 a je představována především
metabolizací a biliární exkrecí. Přibližně 40 % dávky se zdá být vyloučeno žlučí během 5 dní, zatímco
jen 5 až 12 % léku a jeho metabolitů se objeví v té samé době v moči. Během 7 dnů bylo v moči
detekováno < 3% podané dávky ve formě DOX-OL.
Systémová clearance doxorubicinu je významně snížena u obézních žen s tělesnou hmotností větší než
130 % ideální váhy. Ve srovnání s normálními pacienty s méně než 115 % ideální tělesné hmotnosti
bylo u obézních pacientů pozorováno významné snížení clearance bez změny distribučního objemu.
(viz bod Dávkování a způsob podání, Ostatní zvláštní skupiny pacientů).
Farmakokinetika u zvláštních populací
Pediatričtí pacienti. Po podání dávky doxorubicinu 10 až 75 mg/m2 60 dětem a adolescentům ve
věkovém rozmezí 2 měsíce až 20 let byla průměrná clearance doxorubicinu 1 443 114 ml/min/m2.
Další analýza ukázala, že clearance u 52 dětí starších 2 let (1 540 ml/min/m2) byla ve srovnání
s dospělými vyšší. Nicméně clearance u dětí mladších 2 let (813 ml/min/m2) byla nižší ve srovnání se
staršími dětmi a blížila se clearance stanovené u dospělých (viz body Dávkování a způsob podání a
Zvláštní upozornění a opatření pro použití).
Stránka 9 z 10
Geriatričtí pacienti. Farmakokinetika u starších pacientů ( 65 let věku) byla studována, žádná úprava
dávky v závislosti na věku však není zapotřebí.
Pohlaví. Publikovaná klinická studie zahrnující 6 mužů a 21 žen bez předchozí antracyklinové léčby
popisuje signifikantně vyšší medián clearance doxorubicinu u mužů ve srovnání se ženami (1 088
ml/min/m2 oproti 433 ml/min/m2). Nicméně terminální poločas doxorubicinu byl u mužů delší než u
žen (54 oproti 35 hodinám).
Rasa. Vliv rasy na farmakokinetiku doxorubicinu nebyl studován.
Jaterní poškození. Clearance doxorubicinu a doxorubicinolu byla u pacientů se zhoršenou funkcí jater
snížena (viz Dávkování a způsob podání, Jaterní dysfunkce).
Ledvinové poškození. Vliv renálních funkcí na farmakokinetiku doxorubicinu nebyl sledován.
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Karcinogenita & mutagenita
Doxorubicin byl genotoxický v sérii in vivo a in vitro testů. U potkanů byl pozorován nárůst incidence
tumorů prsu, u samic psů bylo pozorováno zpomalení nebo zástava dozrávání folikulů.
Snížení plodnosti
Doxorubicin byl ve studiích na zvířatech toxický pro samčí reprodukční orgány, vedl k testikulární
atrofii, difuzní degeneraci semenovodných tubulů a hypospermii.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
Seznam pomocných látek
Chlorid sodný, roztok kyseliny chlorovodíkové 0,5mol/l k úpravě pH, voda na injekci.
Inkompatibility
Doxorubicin by neměl být míchán s jinými léky. Je vhodné předejít kontaktu s alkalickými roztoky,
protože může vést k hydrolýze doxorubicinu. Vzhledem k chemické inkompatibilitě, která může vést
k precipitaci, by doxorubicin neměl být míchán s heparinem.
Doba použitelnosti
2 roky.
Po naředění ihned spotřebujte.
Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce 2 8o C, chraňte před světlem.
Uchovávání injekčního roztoku v chladničce může vést k vytvoření gelovité hmoty. Tato gelovitá
hmota se navrátí do mírně viskózní podoby roztoku po dvou, maximálně čtyřech hodinách
vyrovnávání teploty při kontrolované pokojové teplotě (15-25°C).
Druh obalu a velikost balení
Zapertlovaná lahvička typu cytosafe z polypropylenu, pryžová zátka s teflonovým povrchem, Al
kryt, odtrhávací PE chránič, krabička.
Velikost balení: 1 x10 mg/5 ml, 1 x 20 mg/10 ml, 1 x 50 mg/25 ml, 1 x 200 mg/100 ml
Zvláštní opatření pro užívání a uchovávání
ADRIBLASTINA se obvykle podává intravenózní cestou. Před aplikací je třeba se ujistit, zda je jehla
správně umístěna v žíle. Roztok by měl být aplikován do kanyly s volně protékající infuzí
fyziologického roztoku. Aplikace by měla trvat 3-5 minut. Tento postup snižuje riziko vzniku
trombózy a perivenózní extravazace léčiva, jež může vést k závažné celulitidě a nekróze tkáně a
zároveň zajišťuje opláchnutí žíly po podání přípravku. Podání do malých žil a opakovaná aplikace do
Stránka 10 z 10
téže žíly mohou vést ke vzniku venózní sklerózy. Pokyny týkající se intravezikální instilace jsou
uvedeny v bodě Dávkování a způsob podání.
Kvůli toxické povaze této látky platí následující ochranná doporučení:
Pro manipulaci s ADRIBLASTINou CS platí obecná pravidla pro manipulaci s cytostatiky.
Kontaminovaný odpad je nutno ukládat izolovaně a likvidovat jako toxický odpad.
Bezpečnostní opatření. Následující bezpečnostní doporučení jsou dána toxickou povahou léčivé látky
a jsou platná pro všechny antineoplastické látky:
- Personál musí být vyškolen ve správných technikách rekonstituce a zacházení s přípravkem.
- Těhotné ženy nesmí pracovat s tímto léčivým přípravkem.
- Personál manipulující s doxorubicinem musí nosit ochranné prostředky: ochranné brýle, plášť,
rukavice na jedno použití a respirátor.
- Pro rekonstituci musí být určen/vyhrazen zvláštní/oddělený prostor (pokud možno s laminárním
prouděním vzduchu). Pracovní plochy musí být chráněny absorpčním papírem na jedno použití
s vrstvou plastu na spodní straně.
- Veškerý materiál použitý pro rekonstituci, aplikaci přípravku nebo čištění, včetně rukavic, musí být
umístěn do odpadních nádob pro vysoce nebezpečný odpad, určený ke spalování za vysokých teplot.
- Povrch pokapaný nebo politý přípravkem nebo jeho roztokem je třeba očistit 1 % roztokem
chlornanu sodného a omýt vodou.
- Veškeré předměty použité při čištění je nutné zlikvidovat výše uvedeným způsobem.
- Náhodný kontakt roztoku s kůží nebo s očima je nutné okamžitě ošetřit opakovaným výplachem
vodou, mýdlem a vodou nebo roztokem hydrogenuhličitanu sodného a je nutné vyhledat lékařskou
pomoc.
- Nepoužitý roztok je nutné zlikvidovat.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer spol. s r.o., Praha, Česká republika
VÝROBCE
Pfizer Service Company BVBA, Zaventem, Belgie
REGISTRAČNÍ ČÍSLO
44/369/00-C
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
21.6.2000/ 18.2.2009
DATUM REVIZE TEXTU
16.3.2011
Vánoce 2016
Vybíráme z naší nabídky

Potřebujete odbornou radu?
Zeptejte se lékárníka

PharmDr. Pavel Škvor, MBA
466 444 233

Po - Pá 8 - 17 h
lekarnik@lekarna.cz

Potřebujete poradit
s objednávkou?

infolinka
466 444 233
Po - Pá 7 - 17 h
obchod@lekarna.cz

Asociace pro elektronickou komerci
Česká kvalita
Heureka.cz - ověřené hodnocení obchodu Lékárna.cz
Ověření legálního provozu E-shopu