Oblíbené položky

Úvodní strana » Zdraví a léky » Léky na předpis » Léky na předpis léčba nádorových onemocnění

TARCEVA 25 MG 30X25MG Potahované tablety - diskuze

Registrovaný léčivý přípravek Více o legislativě
Kód výrobku: 41877

Produkt nelze zakoupit online na českém trhu.

Podobné produkty od stejného výrobce

 
Podrobné informace
Příbalový leták
Recenze
Diskuze

Podrobné informace

Informace o produktu

Výrobce: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG, GRENZACH-WYHLEN
Kód výrobku: 41877
Kód EAN: 8594040193140
Kód SÚKL: 25418
Držitel rozhodnutí: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG, GRENZACH-WYHLEN
Tento přípravek Vám byl předepsán, neboť trpíte pokročilým stádiem nemalobuněčného karcinomu plic a Vaši nemoc se nepodařilo zastavit pomocí chemoterapie.

Příbalový leták

1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PŘÍLOHA I 

 

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 

2

 

1. 

NÁZEV PŘÍPRAVKU 

 

Tarceva 25 mg potahované tablety 

 

 

2. 

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 

 

Jedna potahovaná tableta obsahuje erlotinibum 25 mg (jako erlotinibi hydrochloridum).  

 

Pomocné látky se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 27,43 mg monohydrátu 

laktosy. 

 

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 

 

 

3. 

LÉKOVÁ FORMA 

 

Potahovaná tableta. 

Okrouhlé bikonvexní tablety bílé až nažloutlé barvy s vyraženým nápisem ‘T 25’ na jedné straně. 

 

 

4. 

KLINICKÉ ÚDAJE 

 

4.1  Terapeutické indikace 

 

Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC): 

Přípravek Tarceva je indikován v první linii léčby pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím 

nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s aktivačními mutacemi EGFR. 

 

Přípravek Tarceva je také indikován k převedení na udržovací léčbu pacientů s lokálně pokročilým 

nebo metastazujícím NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR a stabilizací nemoci po standardní 

chemoterapii první linie. 

 

Přípravek Tarceva je indikován rovněž k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím 

NSCLC v případě, že alespoň jednou došlo k selhání předchozí chemoterapeutické léčby. Přípravek 

Tarceva je indikován k léčbě pacientů s nádory bez aktivačních mutací EGFR v případě, že nejsou jiné 

možnosti léčby považovány za vhodné. 

 

Při předepisování přípravku Tarceva by měly být brány v úvahu faktory spojené s prodloužením doby 

přežití. 

 

U pacientů s nádory s IHC (imunohistochemickou) negativitou receptoru pro epidermální růstový 

faktor (epidermal growth factor receptor – EGFR) nebyl prokázán pozitivní efekt léčby na dobu přežití 

ani jiný klinicky významný účinek léčby (viz bod 5.1). 

 

Karcinom pankreatu: 

Přípravek Tarceva v kombinaci s gemcitabinem je indikován u pacientů s metastazujícím karcinomem 

pankreatu. 

 

Při předepisování přípravku Tarceva je nutno vzít v úvahu faktory související s delším přežitím (viz 

body 4.2 a 5.1). 

 

Výhoda delšího přežití nebyla prokázána u nemocných s lokálně pokročilým onemocněním. 

 

3

 

4.2  Dávkování a způsob podání 

 

Léčba přípravkem Tarceva má probíhat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s používáním 

protinádorových terapií.  

 

Pacienti s nemalobuněčným karcinomem plic: 

Před zahájením léčby přípravkem Tarceva u pacientů s pokročilým nebo metastazujícím NSCLC 

dosud neléčených chemoterapií má být provedeno testování mutací EGFR. 

 

Doporučená denní dávka přípravku Tarceva je 150 mg užitá nejméně jednu hodinu před nebo dvě 

hodiny po jídle. 

 

Pacienti s karcinomem pankreatu: 

Doporučená denní dávka přípravku Tarceva je 100 mg užitá nejméně jednu hodinu před nebo dvě 

hodiny po jídle, v kombinaci s gemcitabinem (viz souhrn údajů o přípravku pro gemcitabin v indikaci 

karcinom pankreatu). 

U nemocných, u kterých se během prvních 4 – 8 týdnů léčby neobjeví kožní vyrážka, je nutno znovu 

zvážit další léčbu přípravkem Tarceva (viz bod 5.1). 

 

Pokud je nutné snížit dávkování, dávka by měla být snižována postupně po 50 mg (viz bod 4.4).  

Přípravek Tarceva se dodává v silách 25 mg, 100 mg a 150 mg. 

Při současném užívání substrátů a modulátorů CYP3A4 může být zapotřebí upravit dávkování (viz 

bod 4.5).  

 

Pacienti s poruchou funkce jater: Erlotinib je metabolicky eliminován v játrech a vylučován do žluči. 

Přestože expozice erlotinibu byla u nemocných se středně těžkou poruchou funkce jater (skóre Child-

Pugh 7-9) podobná jako u nemocných s adekvátní funkcí jater, je nutná při podávání Tarcevy 

nemocným s poruchou funkce jater zvýšená opatrnost. V případě výskytu těžkých nežádoucích účinků 

je nutno zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby Tarcevou. Bezpečnost a účinnost erlotinibu nebyla 

u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (AST/SGOT a ALT/SGPT > 5 x horní hranice normy) dosud 

studována. Podávání přípravku Tarceva pacientům s těžkou jaterní dysfunkcí se nedoporučuje (viz 

bod 5.2).  

 

Pacienti s poruchou funkce ledvin: Bezpečnost a účinnost erlotinibu u pacientů s poruchou funkce 

ledvin (koncentrace kreatininu v séru > 1,5násobek horní hranice normálních hodnot) nebyla dosud 

studována. Na základě údajů o farmakokinetice přípravku není u pacientů s lehkou nebo středně 

těžkou poruchou funkce ledvin nutné upravovat dávkování (viz bod 5.2). Užití přípravku Tarceva se 

nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin. 

 

Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost erlotinibu u pacientů mladších 18 let nebyla dosud 

stanovena. Přípravek Tarceva se nedoporučuje podávat pediatrickým pacientům. 

 

Kuřáci: Ukázalo se, že kouření cigaret snižuje expozici erlotinibu o 50-60 %. Maximální tolerovaná 

dávka Tarcevy u nemocných s nemalobuněčným plicním karcinomem (NSCLC), kteří v současné 

době kouří cigarety, byla 300 mg. Účinnost a dlouhodobá bezpečnost dávky vyšší než je doporučená 

úvodní dávka dosud nebyla u nemocných, kteří nadále kouří cigarety, stanovena (viz bod 4.5 a 5.2). 

Stávajícím kuřákům proto má být doporučeno, aby přestali kouřit, protože plasmatické koncentrace 

erlotinibu jsou u kuřáků ve srovnání s nekuřáky redukovány. 

 

4.3  Kontraindikace 

 

Hypersenzitivita na erlotinib nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.  

 

4

 

4.4  Zvláštní upozornění a opatření pro použití 

 

Stanovení stavu mutace EGFR 

Je důležité, aby při hodnocení stavu mutace EGFR u pacienta byla zvolena dobře validovaná a 

robustní metoda a byly tak vyloučeny falešně pozitivní nebo falešně negativní výsledky. 

 

Kuřáci 

Kuřákům je třeba doporučit přerušit kouření, protože u kuřáků jsou plazmatické koncentrace erlotinibu 

nižší než u nekuřáků. Toto snížení je pravděpodobně klinicky významné (viz bod 4.5). 

 

Intersticiální plicní onemocnění 

Případy podobné intersticiálnímu plicnímu onemocnění (interstitial lung disease, ILD), včetně 

fatálních případů, byly méně často popsány u pacientů užívajících přípravek Tarceva k léčbě 

nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC), karcinomu pankreatu nebo u jiných pokročilých 

solidních nádorů. V pivotní studii BR.21 u NSCLC byla incidence intersticiálního plicního 

onemocnění (0,8 %) u skupiny léčené přípravkem Tarceva stejná jako u skupiny, jíž bylo podáváno 

placebo. V metaanalýze  randomizované kontrolované klinické studie nemalobuněčného plicního 

karcinomu (studie po vyloučení studií fáze I a jednoramenné fáze II kvůli nedostatku kontrolních 

skupin) byla incidence případů podobných intersticiálnímu plicnímu onemocnění u pacientů léčených 

přípravkem Tarceva 0,9 % v porovnání s 0,4 % pacientů v kontrolním rameni. Ve studii zhoubných 

nádorů pankreatu, kdy byl podáván gemcitabin, byla u skupiny léčené přípravkem Tarceva a 

gemcitabinem incidence příhod podobných intersticiální plicní nemoci 2,5 %, ve srovnání s 0,4 % u 

skupiny, které bylo podáváno placebo a gemcitabin. U pacientů s podezřením na příhody podobné ILD 

byly hlášeny diagnózy zahrnující pneumonitidu, radiační pneumonitidu, hypersenzitivní pneumonitidu 

intersticiální pneumonii, intersticiální plicní onemocnění, obliterující bronchiolitidu, plicní fibrózu, 

syndrom akutní respirační tísně (ARDS), alveolitidu a infiltraci plic. Příznaky se objevily po několika 

dnech až měsících po zahájení léčby přípravkem Tarceva. Časté byly doprovodné faktory přispívající 

ke zhoršení stavu onemocnění, jako současná nebo v předchozí době probíhající chemoterapie, 

předchozí radioterapie, preexistující parenchymatózní onemocnění plic existující v dřívější době, 

metastazující onemocnění plic nebo plicní infekce. Vyšší výskyt závažné ILD (přibližně 5 % 

s mortalitou 1,5 %) je zaznamenán u pacientů ve studiích provedených v Japonsku. 

 

Pacienti, u nichž došlo k akutnímu výskytu nových a/nebo progresivních nevysvětlených plicních 

symptomů jako např. dyspnoe, kašel a horečka, má být terapie přípravkem Tarceva přerušena až do 

vyhodnocení diagnózy. Pacienti léčeni současně erlotinibem a gemcitabinem mají být pečlivě 

sledováni z důvodu možnosti rozvoje toxicity připomínající intersticiální plicní onemocnění. Pokud je 

diagnostikováno ILD, je třeba podávání přípravku Tarceva přerušit a zahájit potřebnou léčbu (viz 

bod 4.8).  

 

Průjem, dehydratace, elektrolytová nerovnováha a renální selhání 

Přibližně u 50 % pacientů užívajících přípravek Tarceva se vyskytl průjem (včetně velmi vzácných 

případů, které končily úmrtím), který by ve středně těžké až těžké formě měl být léčen např. 

loperamidem. V některých případech může být nutné snížit dávkování. V klinických studiích se dávky 

snižovaly postupně v krocích po 50 mg. Snižování dávek v krocích po 25 mg nebylo zkoumáno. 

V případě těžkého nebo přetrvávajícího průjmu, nauzey, anorexie nebo zvracení spojeného 

s dehydratací, měla by být terapie přípravkem Tarceva přerušena a k léčbě dehydratace je třeba 

provést vhodná opatření (viz bod 4.8). Byly zaznamenány vzácné případy výskytu hypokalémie a 

renálního selhání (včetně fatálního). V některých případech se jednalo o následek těžké dehydratace 

při průjmu, zvracení a/nebo anorexii, jiné souvisely se souběžnou chemoterapií. V těžších nebo 

přetrvávajících případech průjmu, nebo v případech vedoucích k dehydrataci, zejména u pacientů s 

vyšším počtem rizikových faktorů (obzvlášť konkomitantní chemoterapie a další medikace, symptomy 

nebo onemocnění, nebo jiné predispozice včetně pokročilého věku), má být podávání přípravku 

Tarceva přerušeno, a měla by být přijata odpovídající opatření k intenzivní intravenózní rehydrataci 

pacientů. Kromě toho by měly být u nemocných s rizikem dehydratace sledovány funkce ledvin a 

sérové elektrolyty včetně koncentrací draslíku. 

 

5

 

Hepatitida, jaterní selhání 

Vzácně byly během podávání Tarcevy hlášeny případy jaterního selhání (včetně fatálního). 

Přitěžujícími faktory byly preexistující jaterní onemocnění nebo souběžná hepatotoxická léčba. U 

takových nemocných je proto nutné zvažovat pravidelné vyšetření jaterních testů. Při těžkých 

změnách jaterních funkcí je nutno přerušit podávání Tarcevy (viz bod 4.8). Podávání přípravku 

Tarceva pacientům s těžkou jaterní dysfunkcí se nedoporučuje. 

 

Perforace gastrointestinálního traktu 

U pacientů, kterým je podávána Tarceva, je zvýšené riziko vzniku perforace gastrointestinálního 

traktu, která byla pozorována méně často (včetně několika případů, které končily úmrtím). Zvýšené 

riziko je u pacientů, kteří současně dostávají anti-angiogenní léčivé přípravky, kortikosteroidy, 

nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky a/nebo chemoterapii s taxany, nebo kteří mají anamnézu 

peptického vředu nebo divertikulární nemoci. U pacientů, u kterých dojde k perforaci 

gastrointestinálního traktu, má být podávání Tarcevy trvale ukončeno (viz bod 4.8). 

 

Bulózní a exfoliativní poruchy kůže 

Byly hlášeny bulózní, puchýřnaté nebo exfoliativní kožní změny, včetně vzácných případů podezření 

na Stevens-Johnsonův syndrom / toxickou epidermální nekrolýzu, které v některých případech byly 

fatální (viz bod 4.8). U pacientů, u kterých se rozvinou těžké bulózní, puchýřnaté nebo exfoliativní 

změny, má být léčba Tarcevou přerušena nebo ukončena. Pacienti s bulózními a exfoliativními 

poruchami kůže mají podstoupit vyšetření na kožní infekce a následné léčení dle místních doporučení. 

 

Poruchy oka 

Pacienti se známkami a symptomy vzbuzujícími podezření na keratitidu, jako jsou akutní nebo 

zhoršující se: zánět oka, slzení, citlivost na světlo, rozmazané vidění, bolest a/nebo zarudnutí oka, mají 

být neodkladně odesláni k oftalmologovi. Pokud je potvrzena diagnóza ulcerativní keratitidy, má být 

léčba přípravkem Tarceva přerušena nebo ukončena. Pokud je diagnostikována keratitida, má být 

pečlivě zvážen prospěch a rizika pokračující léčby. U pacientů s anamnézou keratitidy, ulcerózní 

keratitidy nebo těžké suchosti očí má být přípravek Tarceva používán s opatrností. Rizikovým 

faktorem keratitidy a ulcerace je rovněž používání kontaktních čoček. Při podávání Tarcevy byly 

hlášeny velmi vzácné případy perforace nebo ulcerace rohovky (viz bod 4.8). 

 

Interakce s jinými léčivými přípravky 

Silné induktory CYP3A4 mohou snižovat účinnost erlotinibu, zatímco silné inhibitory CYP3A4 

mohou navodit jeho zvýšenou toxicitu. Je třeba se vyvarovat současné léčby látkami tohoto typu (viz 

bod 4.5). 

 

Jiné formy interakcí 

Pro erlotinib je charakteristická snížená rozpustnost při pH vyšším než 5. Léčivé přípravky, které 

ovlivňují pH v horní části trávicího traktu, jako jsou inhibitory protonové pumpy, H2 antagonisté a 

antacida, mohou ovlivnit rozpustnost erlotinibu a tím jeho biologickou dostupnost (viz bod 4.5). Není 

pravděpodobné, že by zvýšení dávky Tarcevy při současném podávání takových léků mohlo 

kompenzovat ztrátu expozice. Kombinace erlotinibu s inhibitory protonové pumpy se nemá používat. 

Dopady současného podávání erlotinibu s H2 antagonisty a antacidy nejsou známy, snížení biologické 

dostupnosti je však pravděpodobné. Tyto kombinace by se proto neměly používat (viz bod 4.5). Pokud 

je použití antacid během léčby Tarcevou považováno za nezbytné, antacida by se měla podávat 

nejméně 4 hodiny před nebo 2 hodiny po podání denní dávky Tarcevy. 

 

Tablety obsahují laktózu a neměly by být podávány pacientům se vzácnými dědičnými problémy, jako 

je intolerance galaktózy, vrozená deficience laktázy nebo malabsorpce glukózy a galaktózy.  

6

 

4.5  Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 

 

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. 

 

Erlotinib a jiné substráty CYP 

Erlotinib je silným inhibitorem CYP1A1, středně silným inhibitorem CYP3A4 a CYP2C8 a současně 

silným inhibitorem glukuronidace účinkem UGT1A in vitro.  

Fyziologický dopad silné inhibice CYP1A1 je z důvodu velmi omezené exprese CYP1A1 v lidských 

tkáních nejasný.  

 

Pokud byl erlotinib podáván současně s ciprofloxacinem, středně účinným inhibitorem CYP1A2, 

významně vrostla expozice [AUC] erlotinibem o 39 %, nebyly však zjištěny významné změny C

max. 

Podobně expozice aktivním metabolitem (AUC) vzrostla asi o 60 % a C

max

 o 48 %. Klinický význam 

tohoto zvýšení nebyl stanoven. Při kombinaci erlotinibu s ciprofloxacinem nebo silným inhibitorem 

CYP1A2 (např. fluvoxamin) je třeba postupovat se zvýšenou opatrností. Pokud se vyskytnou 

nežádoucí účinky erlotinibu, jeho dávka může být snížena. 

 

Předchozí nebo současné podávání Tarcevy nevedlo ke změnám clearance prototypických substrátů 

CYP3A4 midazolamu a erythromycinu, ale vedlo ke snížení perorální biologické dostupnosti 

midazolamu až o 24 %. V další klinické studii bylo prokázáno, že při současném podávání neovlivňuje 

erlotinib farmakokinetiku paklitaxelu, který je substrátem CYP3A4/2C8. Významné interakce 

s clearance jiných substrátů CYP3A4 nejsou proto pravděpodobné.  

 

Inhibice glukuronidace může vyvolat interakce látek, které jsou substráty UGT1A1 a jsou 

odstraňovány výhradně touto cestou. U pacientů s nízkou expresí UGT1A1 nebo s geneticky 

podmíněnými poruchami glukuronidace (např. Gilbertova nemoc) může dojít ke zvýšení koncentrace 

bilirubinu v séru a musí být léčeni se zvýšenou opatrností.  

 

U lidí je erlotinib metabolizován v játrech jaterními cytochromy, zejména CYP3A4 a v menší míře 

CYP1A2. Mimojaterní metabolizmus CYP3A4 ve střevě, CYP1A1 v plicích a CYP1B1 v nádorové 

tkáni rovněž teoreticky přispívá k metabolické clearance erlotinibu. Teoreticky může dojít k 

interakcím s léčivými látkami, které jsou metabolizovány pomocí těchto enzymů, eventuálně které 

jsou jejich inhibitory nebo induktory. 

 

Silné inhibitory aktivity CYP3A4 snižují metabolismus erlotinibu a zvyšují jeho koncentrace v 

plazmě. V klinické studii, kdy byl podáván erlotinib společně s ketokonazolem (200 mg perorálně 

dvakrát denně po dobu 5 dní), který je silným inhibitorem CYP3A4, vedly ke zvýšení expozice 

erlotinibu (86 % AUC a 69 % C

max

). Proto je třeba postupovat se zvýšenou opatrností při kombinování 

erlotinibu a silných CYP3A4 inhibitorů, např. azolových antifungálních látek (např. ketokonazol, 

itrakonazol, vorikonazol), proteázových inhibitorů, erythromycinu nebo klarithromycinu. V případě 

nutnosti je možné dávku erlotinibu snížit, zejména pokud dochází k projevům toxicity.  

 

Silné induktory aktivity CYP3A4 zvyšují metabolismus erlotinibu a signifikantně snižují koncentraci 

erlotinibu v plazmě. V klinické studii, kdy byl podáván erlotinib společně se silným induktorem 

CYP3A4 rifampicinem (600 mg perorálně jedenkrát denně po dobu 7 dnů), bylo zjištěno 69% snížení 

mediánu AUC erlotinibu. Po současném podání rifampicinu a jednorázové dávky 450 mg Tarcevy 

činila průměrná expozice (AUC) vůči erlotinibu 57,5 % hodnoty naměřené po jednorázovém podání 

150 mg Tarcevy bez současného podání rifampicinu. Je proto nutné se vyvarovat současného podání 

Tarcevy a induktorů CYP3A4. U nemocných, u kterých je nutná souběžná léčba Tarcevou a silnými 

induktory CYP3A4, jako je například rifampicin, je nutno zvážit zvýšení dávky Tarcevy na 300 mg při 

současném pečlivém sledování bezpečnosti (včetně sledování ledvinných a jaterních funkcí a 

elektrolytů v séru) V případě dobré tolerance po dobu delší než 2 týdny, může být zváženo zvýšení 

dávky na 450 mg při současném pečlivém sledování bezpečnosti. Ke snížení expozice erlotinibu může 

rovněž dojít s jinými induktory, např. s fenytoinem, karbamazepinem, s barbituráty nebo s přípravky 

obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum). Při kombinování těchto léčivých látek 

s erlotinibem je třeba postupovat se zvýšenou opatrností. Měla by být zvážena alternativní léčba bez 

použití silných induktorů aktivity CYP3A4. 

7

 

 

Erlotinib a kumarinová antikoagulancia 

U pacientů léčených přípravkem Tarceva byly hlášeny interakce s antikoagulancii odvozenými od 

kumarinu, včetně warfarinu, vedoucí ke zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (INR 

international normalized ratio) a krvácivé příhody, které v některých případech vedly k úmrtí. U 

pacientů užívajících od kumarinu odvozená antikoagulancia mají být pravidelně kontrolovány 

protrombinový čas a INR, zda nedošlo k jakýmkoli změnám v jejich hodnotách.   

 

Erlotinib a statiny 

Kombinace přípravku Tarceva se statiny může zvýšit možnost vzniku statinem indukované myopatie, 

včetně rabdomyolýzy, která byla pozorována vzácně. 

 

Erlotinib a kuřáci 

Výsledky farmakokinetické interakční studie naznačují, že po podání Tarcevy dochází u kuřáků ve 

srovnání s nekuřáky k signifikantnímu snížení AUC

inf

, 2,8x, C

max

 1,5x a plazmatické koncentrace 

erlotinibu za 24 hodin 9x (viz bod 5.2). Proto je třeba pacientům, kteří nadále kouří, doporučit přestat 

s kouřením co možná nejdříve před zahájením léčby přípravkem Tarceva, jinak dojde k poklesu 

plazmatické koncentrace. Klinický efekt snížené expozice dosud nebyl formálně zhodnocen, ale je 

pravděpodobné, že je klinicky významný. 

 

Erlotinib a inhibitory P-glykoproteinu 

Erlotinib je substrátem pro P-glykoprotein, transportní protein přenášející léčivé látky. Současné 

podávání inhibitorů P-glykoproteinu, např. cyklosporinu a verapamilu, může vést k pozměněné 

distribuci a/nebo eliminaci erlotinibu. Význam této interakce např. pro toxicitu k CNS nebyl dosud 

stanoven. V těchto situacích je třeba postupovat se zvýšenou opatrností. 

 

Erlotinib a léčivé přípravky ovlivňující pH 

Pro erlotinib je charakteristická snížená rozpustnost při pH vyšším než 5. Léčivé přípravky, které 

ovlivňují pH v horní části trávicího traktu tedy mohou ovlivnit rozpustnost erlotinibu a tím jeho 

biologickou dostupnost. Současné podání erlotinibu s inhibitorem protonové pumpy omeprazolem 

vedlo ke snížení expozice [AUC] erlotinibu o 46 % a maximální koncentrace [C

max

] o 61 %. Nedošlo 

ke změně T

max 

nebo

 

poločasu. Souběžné podávání Tarcevy s 300 mg ranitidinu, antagonisty H2-

receptorů, snížilo exposici erlotinibu [AUC] o 33 % a maximální koncentraci [C

max

] o 54 %. Toto 

snížení expozice při současném podávání s takovými látkami pravděpodobně nelze kompenzovat 

zvýšením dávky Tarcevy. Pokud však byla Tarceva podávána střídavě 2 hodiny před nebo 10 hodin po 

ranitidinu v dávce 150 mg 2x denně, klesly expozice erlotinibu [AUC] jen o 15 % a maximální 

koncentrace [C

max

] jen o 17 %. Účinek antacid na absorpci erlotinibu není znám, může však dojít ke 

zhoršení absorpce a tím ke snížení plazmatických hladin. V souhrnu, neměla by se užívat kombinace 

erlotinibu s inhibitory protonové pumpy. Pokud je použití antacid během léčby Tarcevou považováno 

za nezbytné, antacida by se měla podávat nejméně 4 hodiny před nebo 2 hodiny po podání denní 

dávky Tarcevy. Pokud je uvažováno použití ranitidinu, měl by být podáván střídavě, tedy Tarcevu je 

nutno podat nejméně 2 hodiny před nebo 10 hodin po podání ranitidinu. 

 

Erlotinib a gemcitabin 

Ve studii fáze Ib nebyl pozorován žádný signifikantní vliv gemcitabinu na farmakokinetiku erlotinibu 

ani signifikantní vliv erlotinibu na farmakokinetiku gemcitabinu. 

 

Erlotinib a karboplatina/paklitaxel 

Erlotinib zvyšuje koncentraci platiny. V klinické studii vedlo současné podávání erlotinibu, 

karboplatiny a paklitaxelu ke zvýšení celkové AUC

0-48

 platiny o 10,6 %. Ačkoli je rozdíl statisticky 

významný, jeho velikost není považována za klinicky významnou. V klinické praxi se však mohou 

vyskytovat další faktory, které by mohly vést ke zvýšené expozici karboplatině, jako je například 

poškození ledvin. Nebyly pozorovány významné účinky karboplatiny a paklitaxelu na 

farmakokinetiku erlotinibu. 

 

8

 

Erlotinib a kapecitabin 

Kapecitabin může zvýšit koncentraci erlotinibu. Pokud byl erlotinib podáván současně 

s kapecitabinem, došlo ke statisticky významnému zvýšení AUC erlotinibu a hraničnímu zvýšení C

max 

při porovnání s hodnotami zjištěnými v jiné studii při podávání samotného erlotinibu. Nebyly 

zaznamenány významné účinku erlotinibu na farmakokinetiku kapecitabinu. 

 

Erlotinib a proteazomové inhibitory 

Na základě mechanismu účinku proteazomových inhibitorů, včetně bortezomibu, lze očekávat vliv na 

účinek EGFR inhibitorů, zahrnujících také erlotinib. Tento vliv je doložen na základě omezených 

klinických údajů a preklinických studií, které prokazují EGFR degradaci prostřednictvím proteazomu. 

 

4.6  Fertilita, těhotenství a kojení 

 

Těhotenství 

Nejsou k dispozici žádné adekvátní údaje týkající se použití erlotinibu u těhotných žen. Studie u zvířat 

neprokázaly teratogenitu nebo abnormální porody. Negativní vliv na těhotenství však nelze vyloučit, 

protože studie na potkanech a králících ukázaly zvýšenou letalitu embryí/plodů (viz bod 5.3). 

Pravděpodobná míra rizika u člověka není známa.  

 

Ženy ve fertilním věku 

Ženy ve fertilním věku musí být upozorněny, že při užívání přípravku nesmí dojít k otěhotnění. 

Během terapie a nejméně dva týdny po jejím ukončení je zapotřebí používat vhodné antikoncepční 

metody. V léčbě těhotných žen by mělo být pokračováno jen tehdy, jestliže možný prospěch z léčby 

pro matku převáží riziko pro plod.  

 

Kojení 

Není známo, zda se erlotinib vylučuje do lidského mateřského mléka. Kvůli možnému riziku pro 

kojence by ženám užívajícím přípravek Tarceva mělo být doporučeno během terapie nekojit. 

 

Fertilita 

Studie u zvířat neprokázaly zhoršenou fertilitu. Negativní vliv na fertilitu však nelze vyloučit, protože 

studie na zvířatech ukázaly vliv na reprodukční parametry (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka 

není známo. 

 

4.7  Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 

 

Studie hodnotící vliv přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly dosud provedeny; 

užívání erlotinibu však není spojeno se zhoršením mentálních schopností.  

 

4.8  Nežádoucí účinky 

 

Nemalobuněčný karcinom plic (přípravek Tarceva podáván v monoterapii): 

 

V randomizované dvojitě zaslepené studii (BR.21; přípravek Tarceva podáván jako léčba druhé linie) 

byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vyrážka (75 %) a průjem (54 %). Většina těchto 

nežádoucích účinků byla stupně závažnosti 1/2 bez nutnosti lékařské intervence. Vyrážka a průjem 

stupně 3/4 se vyskytly u 9 % resp. 6 % pacientů léčených přípravkem Tarceva a každý z těchto 

nežádoucích účinků byl příčinou přerušení léčby u 1 % nemocných. Snížení dávky kvůli vyrážce a 

průjmu bylo třeba provést u 6 % resp. 1 % pacientů. Ve studii BR.21 byl zjištěn medián časového 

období do výskytu vyrážky 8 dní a medián časového období do výskytu průjmu 12 dní.  

 

Obecně se kožní změny projevují jako lehká až středně těžká erytematózní nebo papulopustulární 

vyrážka, která se může objevit nebo zhoršit v oblastech vystavených slunci. U pacientů vystavených 

slunci je možno doporučit ochranný oděv nebo použití krémů chránících před sluncem (např. s 

minerálními filtry).  

 

9

 

Nežádoucí účinky, které se u pacientů léčených v pivotní studii BR.21 přípravkem Tarceva vyskytly 

častěji (≥ 3 %) než ve skupině, jíž bylo podáváno placebo a jejichž výskyt byl zaznamenán nejméně u 

10 % pacientů ve skupině léčené tímto přípravkem, jsou podle NCI-CTC ("National Cancer 

Institute-Common Toxicity Criteria") shrnuty v tabulce 1. 

 

Následující termíny vyjadřují frekvenci výskytu nežádoucích účinků: velmi časté (≥1/10); časté 

(≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné 

(<1/10000) včetně ojedinělých hlášených případů. 

 

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. 

 

Tabulka 1:  Velmi časté nežádoucí účinky zaznamenané ve studii BR.21 

 

 

Erlotinib 

n = 485 

Placebo 

n = 242 

Stupeň dle NCI-CTC  

Jakýkoli 

stupeň 

Jakýkoli 

stupeň 

Termín preferovaný podle 

MedDRA  

Celkový počet pacientů s jakýmkoli 

nežádoucím účinkem  

99 

40 

22 

96 

36 

22 

Infekce a infestace 
  Infekce* 

24 

15 

Poruchy metabolismu a výživy 
  Anorexie 

52 

38 

<1 

Poruchy oka 
  Keratokonjunktivitida sicca 
    Konjunktivitida 

 

12 
12 

<1 



 

<1 


Respirační, hrudní a mediastinální 

poruchy 
  Dyspnoe 
  Kašel 

41 
33 

17 

11 

35 
29 

15 

11 

Gastrointestinální poruchy 
  Průjem** 
  Nauzea 
  Zvracení 
  Stomatitida 
  Bolest břicha 

54 
33 
23 
17 
11 



<1 

<1 

<1 

<1 

18 
24 
19 


<1 







<1 

Poruchy kůže a podkožní tkáně 
  Vyrážka*** 
  Svědění 
  Suchost kůže 

75 
13 
12 

<1 

<1 


17 




 



Celkové poruchy a reakce v místě 

aplikace  
  Únava 

52 

14 

45 

16 

* Závažné infekce (s neutropenií nebo bez neutropenie) zahrnovaly pneumonii, sepsi a celulitidu.  

**Může vést k dehydrataci, hypokalemii a selhání ledvin. 

***Vyrážka zahrnovala akneformní dermatitidu. 

 

Ve dvou dalších dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných studií fáze III 

BO18192 (SATURN) a BO25460 (IUNO) byl přípravek Tarceva podáván jako udržovací léčba po 

10

 

chemoterapii první linie. Do těchto studií bylo zařazeno 1532 pacientů s pokročilým rekurentním nebo 

metastazujícím nemalobuněčným plicním karcinomem následně po standardní chemoterapii první 

linie s platinou, přičemž v této studii nebyly zjištěny žádné nové signály týkající se bezpečnosti.  

 

Nejčastějšími nežádoucími účinky pozorovanými u pacientů léčených ve studiích BO18192 a 

BO25460 přípravkem Tarceva byly vyrážka a průjem (viz tabulka 2). Nebyly pozorovány vyrážka a 

průjem stupně 4 ani v jedné ze studií. Ve studii BO181192 vedla vyrážka k ukončení léčby 

přípravkem Tarceva u 1 % pacientů, průjem u <1 %, zatímco ve studii BO25460 vyrážka ani průjem 

nevedly u pacientů k ukončení léčby. Modifikace dávky (přerušení léčby nebo snížení dávky) ve studii 

BO18192 byly nutné u 8,3 % pacientů pro vyrážku a u 3 % pro průjem a ve studii BO25460 byly 

nutné u 5,6 % pacientů pro vyrážku a u 2,8 % pro průjem. 

 

Tabulka 2: Nejčastější nežádoucí účinky ze studií BO18192 (SATURN) a BO25460 (IUNO) 

 

 

BO18192 (SATURN)* 

BO25460 (IUNO)* 

 

Tarceva 

n=433 

Placebo 

n=445 

Tarceva  

n=322 

Placebo 

n=319 

 

Vyrážka, všechny 

stupně 

49,2 

5,8 

39,4 

10,0 

    Stupeň 3  

6,0 

5,0 

1,6 

Průjem, všechny 

stupně 

20,3 

4,5 

24,2 

4,4 

    Stupeň 3  

1,8 

2,5 

0,3 

*Populační analýza bezpečnosti 

 

V otevřené randomizované studii fáze III ML 20650 provedené u 154 pacientů byla bezpečnost 

přípravku Tarceva v první linii léčby pacientů s NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR hodnocena u 

75 pacientů; u těchto pacientů nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní signály. 

 

Nejčastější nežádoucí účinky pozorované u pacientů léčených přípravkem Tarceva ve studii ML 

20650 byly vyrážka (všechny stupně 80 %) a průjem (všechny stupně 57 %), většinou stupně 

závažnosti 1/2 a zvládnutelné bez intervence. Vyrážka stupně 3 se projevila u 9 % pacientů, průjem 

stupně 3 u 4 %. Nebyly pozorovány vyrážka a průjem stupně 4. Jak vyrážka, tak průjem vedly k 

ukončení léčby přípravkem Tarceva u 1 % pacientů. Modifikace dávkování (přerušení léčby nebo 

redukce) byla nutná pro vyrážku u 11 % a pro průjem u 7 % pacientů. 

 

Karcinom pankreatu (přípravek Tarceva podáván současně s gemcitabinem): 

 

Nejčastější nežádoucí účinky zjištěné v pivotní studii PA.3 u pacientů se zhoubným nádorovým 

onemocněním pankreatu léčených přípravkem Tarceva 100 mg a gemcitabinem byly únava, vyrážka a 

průjem. V léčebné skupině, jíž byl podáván přípravek Tarceva a gemcitabin byly jak vyrážka, tak 

průjem stupně 3/4 hlášena u 5 % pacientů. Medián časového období do výskytu vyrážky a průjmu byl 

10 resp. 15 dní. Výskyt vyrážky nebo průjmu vedl ke snížení dávky přípravku u 2 % pacientů a k 

přerušení léčby až u 1 % pacientů dostávajících přípravek Tarceva a gemcitabin. 

 

Nežádoucí účinky, které se v rámci pivotní studie PA.3 vyskytly u pacientů léčených 100 mg 

přípravku Tarceva a gemcitabinem častěji (≥ 3 %) než ve skupině, jíž bylo podáváno placebo a 

gemcitabin, a jejichž výskyt byl zaznamenán nejméně u 10 % pacientů ve skupině léčené 100 mg 

přípravku Tarceva a gemcitabinem, jsou s využitím kritérií NCI-CTC ("National Cancer 

Institute-Common Toxicity Criteria") shrnuty v tabulce 3. 

 

Následující termíny vyjadřují frekvenci výskytu nežádoucích účinků: velmi časté (≥1/10); časté 

(≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné 

(<1/10000) včetně ojedinělých hlášených případů. 

 

11

 

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. 

 

Tabulka 3:  Velmi časté nežádoucí účinky zaznamenané ve studii PA.3 (kohorta pacientů léčených 

dávkou 100 mg) 

 

 

Erlotinib 

n = 259 

Placebo 

n = 256 

Stupeň dle NCI-CTC 

Jakýkoli 

stupeň 

Jakýkoli 

stupeň 

Termín preferovaný podle MedDRA 

Celkový počet pacientů s jakýmkoli 

nežádoucím účinkem 

99 

48 

22 

97 

48 

16 

Infekce a infestace 
  Infekce* 

 

31 

 

 

<1 

 

24 

 

 

<1 

Poruchy metabolismu a výživy 
  Úbytek tělesné hmotnosti 

 

39 

 

 

 

29 

 

<1 

 

Psychiatrické poruchy 
  Deprese 

 

19 

 

 

 

14 

 

<1 

 

Poruchy nervového systému 
  Neuropatie 
    Bolest hlavy 

 

13 
15 

 

<1 

 

 

<1 

 

10 
10 

 

<1 

 


Respirační, hrudní a mediastinální 

poruchy 
  Kašel 

 

 

16 

 

 

 

 

 

 

11 

 

 

 

 

Gastrointestinální poruchy 
  Průjem** 
  Stomatitida 
  Dyspepsie 
  Flatulence 

 

48 
22 
17 
13 

 

<1 
<1 

 

<1 



 

36 
12 
13 

 


<1 
<1 

 




Poruchy kůže a podkožní tkáně 
  Vyrážka*** 
  Alopecie 

 

69 
14 

 


 


 

30 
11 

 


 


Celkové poruchy a reakce v místě 

aplikace  
   
  Únava 
    Pyrexie 
  Ztuhlost 

 

 
 

73 
36 
12 

 

 
 

14 


 

 
 



 

 
 

70 
30 

 

 
 

13 


 

 
 



* Závažné infekce (s neutropenií nebo bez neutropenie) zahrnovaly pneumonii, sepsi a celulitidu.  

**Může vést k dehydrataci, hypokalémii a selhání ledvin. 

***Vyrážka zahrnovala akneformní dermatitidu. 

 

Další pozorování:  

 

Vyhodnocení bezpečnosti přípravku Tarceva je založeno na datech od více než 1500 pacientů 

léčených nejméně jednou dávkou 150 mg přípravku Tarceva v monoterapii a více než 300 pacientů 

léčených přípravkem Tarceva v dávce 100 mg nebo 150 mg v kombinaci s gemcitabinem.  

 

12

 

Následující nežádoucí účinky byly popsány jak u pacientů léčených přípravkem Tarceva podávaným 

samostatně, tak u pacientů, kterým byl podáván přípravek Tarceva současně s chemoterapií. 

Velmi časté nežádoucí účinky ze studií BR 21 a PA 3 jsou shrnuty v tabulkách 1 a 3, další nežádoucí 

účinky léčiva včetně nežádoucích účinků pozorovaných v jiných studiích jsou shrnuty v tabulce 4. 

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. 

 

Tabulka 4:  Souhrn nežádoucích účinků dle kategorií frekvencí: 

 

Třídy 

orgánových 

systémů 

Velmi časté 

(≥1/10) 

Časté (≥1/100 až 

<1/10) 

Méně časté 

(≥1/1000 až 

<1/100) 

Vzácné 

(≥1/10000  

až 

<1/1000) 

Velmi vzácné 

(<1/10000) 

Poruchy oka 

 

-Keratitida 

-Konjunktivitida

1

 

-Změny řas

2

 

 

- Perforace 

rohovky 

- Ulcerace 

rohovky  

- Uveitida 

Respirační, 

hrudní a 

mediastinální 

poruchy 

 

-Epistaxe 

 

Intersticiální 

plicní nemoc 

(ILD)

3

 

 

 

Gastrointesti-

nální poruchy 

-Průjem

7

 

-Gastrointesti-

nální krvácení

4, 7

 

-Perforace 

gastrointesti-

nálního traktu

7

 

 

 

Poruchy jater a 

žlučových cest 

- Abnormality 

funkčních 

jaterních testů

5

 

 

 

- Jaterní 

selhání

6

 

 

Poruchy kůže a 

podkožní tkáně 

 

-Alopecie 

-Suchá kůže

1

 

-Paronychie 

-Folikulitida 

-Akné/ 

Akneiformní 

dermatitida 

- Kožní fisury 

-Hirsutismus 

-Změny obočí  

-Lámavost a 

ztráta nehtů 

-Lehké kožní 

reakce jako 

hyperpig-

mentace 

Syndrom 

palmo-

plantární 

erytrodys-

estezie 

-Stevens-

Johnsonův 

syndrom/Toxická 

epidermální 

nekrolýza

7

 

Poruchy ledvin 

a močových 

cest 

 

- Renální 

insuficience

- Nefritida

- Proteinurie 

 

 

1

 V klinické studii PA.3. 

2

 Včetně vrůstání řas, nadměrného růstu a zesílení řas. 

3

 Včetně úmrtí pacientů léčených přípravkem Tarceva pro nemalobuněčný plicní karcinom nebo jiné pokročilé 

solidní nádory (viz bod 4.4). Vyšší výskyt byl pozorován u pacientů v Japonsku (viz bod 4.4). 

4

 V klinických studiích některé případy souvisely se souběžným podáním warfarinu a některé se souběžným 

podáním nesteroidních antiflogistik (viz bod 4.5). 

5

 Včetně zvýšené alaninaminotransferázy [ALT], aspartátaminotransferázy [AST] a bilirubinu. Tyto změny byly 

velmi časté v klinické studii PA.3 a časté v klinické studii BR.21. Většinou byly lehkého až středně těžkého 

stupně, přechodného charakteru nebo souvisely s jaterními metastázami.  

6

 Včetně úmrtí. Přitěžujícími faktory byly preexistující jaterní onemocnění nebo souběžná hepatotoxická léčba 

(viz bod 4.4). 

7

 Včetně úmrtí (viz bod 4.4). 

 

Hlášení podezření na nežádoucí účinky 

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 

účinků uvedeného 

Dodatku V

. 

 

13

 

4.9  Předávkování 

 

Příznaky 

Přípravek Tarceva je snášen při podávání v jednotlivých dávkách perorálně až do 1000 mg erlotinibu u 

zdravých jedinců a až do 1600 mg u pacientů s nádorovým onemocněním. Opakované podávání 

jednotlivých dávek 200 mg přípravku dvakrát denně bylo u zdravých jedinců po několika dnech 

tolerováno hůře. Podle údajů z těchto klinických studií se při dávkování vyšším než je doporučená 

dávka mohou vyskytnout vážné nežádoucí účinky, např. průjem, vyrážka a pravděpodobně též může 

dojít ke zvýšení aktivity jaterních aminotransferáz.  

 

Léčba 

V případě podezření na předávkování je třeba přestat s podáváním přípravku Tarceva a zahájit 

symptomatickou léčbu.  

 

 

5. 

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 

 

5.1  Farmakodynamické vlastnosti 

 

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitor proteinkinázy, ATC kód: L01XE03 

 

Mechanismus účinku 

Erlotinib je inhibitor tyrozinkinázy receptoru pro epidermální růstový faktor / receptoru pro lidský 

epidermální růstový faktor typu 1 (EGFR, rovněž známý jako HER1). Erlotinib silně inhibuje 

intracelulární fosforylaci EGFR, který je exprimován na povrchu normálních i nádorových buněk. V 

neklinických modelech navozuje inhibice fosfotyrozinu EGFR zastavení vývoje buněk a/nebo jejich 

smrt.  

 

Mutace genu EGFR může vést ke konstituční aktivaci antiapoptotických a proliferačních signálních 

cest. Vysoká účinnost erlotinibu při blokádě EGFR signalizace u těchto nádorů s pozitivitou mutace 

EGFR je dána pevnou vazbou erlotinibu na vazebné místo ATP mutované kinázové domény EGFR. 

Vzhledem k blokádě sestupné signalizační dráhy je zastavena proliferace a je indukována smrt buněk 

prostřednictvím vlastní signální dráhy. Na modelu u myši s nádorem s vysokou expresí těchto 

aktivačních mutací EGFR je pozorována regrese nádoru. 

 

Klinická účinnost 

 

- Léčba první linie nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) u pacientů s aktivačními mutacemi 

EGFR (přípravek Tarceva podáván v monoterapii): 

 

Účinnost přípravku Tarceva v první linii léčby pacientů s NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR byla 

prokázána v randomizované otevřené studii fáze III (ML20650, EURTAC). Tato studie byla 

provedena u pacientů bílé rasy s metastazujícím nebo lokálně pokročilým NSCLC (stadium IIIB a IV), 

kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií nebo jakoukoli systémovou protinádorovou léčbou pro 

pokročilé onemocnění a u kterých byla přítomna mutace tyrosinkinázové domény genu EGFR (delece 

v exonu 19 nebo mutace v exonu 21). Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě přípravkem 

Tarceva 150 mg denně nebo k léčbě 4 cykly s chemoterapeutickým dubletem s platinou.  

 

Primární cílový parametr účinnosti byla řešiteli stanovená doba přežití bez progrese. Výsledky 

účinnosti jsou shrnuty v tabulce 5. 

 

14

 

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka doby přežití bez progrese stanovená řešiteli v klinické studii 

ML20650 (EURTAC) (ukončení sběru údajů duben 2012) 

 

 

15

 

Tabulka 5: Výsledky účinnosti přípravku Tarceva versus chemoterapie v klinické studii ML20650 

(EURTAC) 

 

 

 

Tarceva 

Chemo-

terapie 

Poměr rizik 

(95% CI) 

p-hodnota 

Předem 

plánovaná 

průběžná 

analýza 

(35 % dat 

nutných pro 

analýzu 

celkového 

přežití) 

(n=153) 

 

Ukončení sběru 

údajů: srpen 

2010

 

 

n=77 

n=76 

 

 

Primární cílový parametr: 

Doba přežití bez progrese 

(medián v měsících)* 

Hodnoceno řešiteli ** 

 

Nezávislé hodnocení ** 

 

 

 

 

9,4 

 

10,4 

 

 

 

 

5,2 

 

5,4 

 

 

 

 

0,42 

[0,27; 0,64] 

0,47 

[0,27; 0,78] 

 

 

 

p<0,0001 

 

p=0,003 

 

Četnost objektivní 

odpovědi (CR/PR) 

54,5% 

10,5% 

 

p<0,0001 

Celkové přežití (měsíce) 

22,9 

18,8 

0,80 

[0,47; 1,37] 

p=0,4170 

Exploratorní 

analýza  

(40 % dat 

nutných pro 

analýzu 

celkového 

přežití) 

(n=173) 

 

Ukončení sběru 

údajů: leden 

2011

 

 

n=86 

n=87 

 

 

Doba přežití bez progrese 

(medián v měsících), 

Hodnoceno řešiteli 

9,7 

5,2 

0,37 

[0,27; 0,54] 

p<0,0001 

Četnost objektivní 

odpovědi (CR/PR) 

58,1% 

14,9% 

 

p<0,0001 

Celkové přežití (měsíce) 

19,3 

19,5 

1,04 

[0,65; 1,68] 

p=0,8702 

Aktualizo-

vaná 

analýza  

(62 % dat 

nutných pro 

analýzu 

celkového 

přežití) 

(n=173) 

 

Ukončení sběru 

údajů: duben 

2012 

 

 

n=86 

n=87 

 

 

Doba přežití bez progrese 

(medián v měsících) 

10,4 

5,1 

0,34 

[0,23; 0,49] 

p<0,0001 

Celkové přežití *** 

(měsíce) 

22,9 

20,8 

0,93 

[0,64; 1,36] 

p=0,7149 

CR=úplná odpověď; PR=částečná odpověď 
*     Bylo pozorováno 58% snížení rizika progrese nemoci nebo úmrtí 
**   Celková shoda mezi hodnocením doby přežití bez progrese řešiteli a při nezávislém hodnocení byla 70% 
*** V rameni s chemoterapií byla zaznamenána vysoká četnost překřížení, když 82 % pacientů mělo následnou léčbu 
inhibitorem tyrosinkinázy EGFR, přičemž všichni kromě dvou pacientů měli následnou léčbu přípravkem Tarceva. 
 

- Udržovací léčba NSCLC po chemoterapii první linie (přípravek Tarceva podáván v monoterapii): 

 

Účinnost a bezpečnost přípravku Tarceva v udržovací léčbě po chemoterapii první linie u pacientů s 

nemalobuněčným plicním karcinomem byly prověřovány v randomizované, dvojitě zaslepené, 

placebem kontrolované studii (BO18192, SATURN). Do této studie bylo zařazeno 889 pacientů s 

lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným plicním karcinomem, který neprogredoval 

po 4 cyklech chemoterapie s platinovým dubletem. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě 

přípravkem Tarceva 150 mg nebo k podávání placeba perorálně jednou denně až do progrese nemoci. 

Primární cílový parametr studie zahrnoval přežití bez progrese (PFS) u všech pacientů. Vstupní 

demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění byly mezi oběma léčebnými rameny dobře 

vyváženy. Do studie nebyli zařazeni pacienti se stavem výkonnosti (PS) >1 dle ECOG nebo s 

významnou jaterní či ledvinnou komorbiditou. 

16

 

 

V této studii byl u celkové populace ukázán prospěch primárního cílového parametru účinnosti přežití 

bez progrese (poměr rizik = 0,71, p<0,0001) a sekundárního cílového parametru účinnosti celkového 

přežití (poměr rizik = 0,81, p=0,0088). Největší prospěch však byl v předem definované exploratorní 

analýze pozorován u pacientů s aktivačním typem EGFR mutací (n=49), u kterých byl prokázán 

významný přínos v cílovém parametru účinnosti přežití bez progrese (poměr rizik=0,10;  95% interval 

spolehlivosti 0,04-0,25; p˂0,0001) a v parametru celkového přežití poměr rizik=0,83 (95% interval 

spolehlivosti; 0,34–2,02). 67 % pacientů v rameni s placebem, v podskupině s aktivační mutací EGFR, 

bylo ve druhé linii léčeno inhibitory TKI.   

 

Studie BO25460 (IUNO) byla provedena u 643 pacientů s pokročilým NSCLC, u kterých nebyly 

prokázány EGFR-aktivační mutace (delece exonu 19 nebo mutace exonu 21 L858R) a u kterých 

nedošlo k progresi onemocnění po 4 cyklech chemoterapie (platinový dublet). 

 

Cílem studie bylo porovnání celkového přežití po udržovací léčbě erlotinibem navazující na léčbu 

v 1. linii ve srovnání s erlotinibem podaným až při progresi onemocnění. Primární cílový parametr 

účinnosti studie nebyl potvrzen. Celkové přežití u pacientů léčených Tarcevou v udržovací léčbě 

nepotvrdilo superioritu ve srovnání s Tarcevou podanou ve 2. linii léčby u pacientů bez EGFR 

aktivačníích mutací (poměr rizik= 1,02; 95% interval spolehlivosti, 0,85-1,22; p=0,82). Sekundárním 

cílovým parametrem účinnosti studie bylo přežití bez progrese a ani v tomto případě nebyl prokázán 

rozdíl mezi léčbou Tarcevou a placebem v udržovací léčbě (poměr rizik=0,94; 95% interval 

spolehlivosti 0,80-1,11; p=0,48). 

 

Na základě výsledků studie BO25460 (IUNO) není doporučeno Tarcevu používat u pacientů bez 

EGFR-aktivačníích mutací v udržovací léčbě navazující na léčbu v 1. linii. 

 

- Léčba NSCLC po selhání nejméně jednoho předchozího režimu chemoterapie (přípravek Tarceva 

podáván samostatně):  

 

Účinnost a bezpečnost přípravku Tarceva jako léčby druhé/třetí linie byla stanovena v randomizované, 

dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii (BR.21) u 731 pacientů s lokálně pokročilým 

nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání alespoň jednoho režimu 

chemoterapie. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 do skupiny, jíž byl perorálně podáván 

přípravek Tarceva v dávce 150 mg jednou denně a do skupiny, jíž bylo podáváno placebo. Cílové 

parametry studie zahrnovaly: celkovou dobu přežití, dobu bez známek progrese onemocnění (PFS), 

celkovou četnost odpovědí, délku trvání odpovědi, čas do zhoršení příznaků spojených s nádorem plic 

(kašel, dyspnoe a bolest) a bezpečnost. Primárním cílovým parametrem studie byla doba přežití.  

 

Demografické charakteristiky mezi oběma léčebnými skupinami byly dobře vyvážené. Přibližně dvě 

třetiny pacientů byli muži, přibližně jedna třetina pacientů měla výchozí status stupně 2 dle ECOG a 

9 % mělo výchozí status stupně 3. Ve skupinách léčených přípravkem Tarceva a placebem bylo 93 % 

resp. 92 % všech pacientů v předchozí době léčeno platinou a 36 % resp. 37 % všech pacientů 

prodělalo předchozí terapii taxanem. 

 

Dosažený poměr rizik (HR) úmrtí ve skupině léčené přípravkem Tarceva ve vztahu ke skupině, jíž 

bylo podáváno placebo, byl 0,73 (95% interval spolehlivosti: 0,60 až 0,87) (p=0,001). Procentuální 

zastoupení pacientů s dobou přežití 12 měsíců bylo 31,2 % ve skupině léčené přípravkem Tarceva 

resp. 21,5 % ve skupině, jíž bylo podáváno placebo. Medián celkové doby přežití ve skupině léčené 

přípravkem Tarceva byl 6,7 měsíce (95% interval spolehlivosti: 5,5 až 7,8 měsíce) při srovnání se 4,7 

měsíce (95% interval spolehlivosti: 4,1 až 6,3 měsíce) ve skupině, jíž bylo podáváno placebo.  

 

U různých podskupin pacientů byl zkoumán účinek přípravku na celkové přežití. Účinek přípravku 

Tarceva na celkové přežití byl obdobný u pacientů, kteří měli výchozí status stupně 2-3 (dle ECOG) 

(HR = 0,77, 95%  interval spolehlivosti: 0,6-1,0) nebo 0-1 (HR = 0,73, 95% interval spolehlivosti: 

0,6-0,9), u mužů (HR = 0,76, 95% interval spolehlivosti: 0,6-0,9) i žen (HR = 0,80, 95% interval 

spolehlivosti: 0,6-1,1), u pacientů mladších 65 let (HR = 0,75, 95% interval spolehlivosti: 0,6-0,9) 

nebo starších pacientů (HR = 0,79, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0), u pacientů s jedním 

17

 

předchozím léčebným režimem (HR = 0,76, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0) nebo více než jedním 

předchozím léčebným režimem (HR = 0,75, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0), u populace 

kavkazského typu (HR = 0,79, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0) nebo asijského typu (HR = 0,61, 

95% interval spolehlivosti: 0,4-1,0), u pacientů s adenokarcinomem (HR = 0,71, 95% interval 

spolehlivosti: 0,6-0,9) nebo spinocelulárním karcinomem (HR = 0,67, 95% interval 

spolehlivosti: 0,5-0,9), ne však u pacientů s jinými histologickými nálezy (HR 1,04, 95% interval 

spolehlivosti: 0,7-1,5), pacientů ve stadiu choroby IV při stanovení diagnózy (HR = 0,92, 95% interval 

spolehlivosti: 0,7-1,2) nebo ve stádiu nižším než stadium IV (HR = 0,65, 95% interval spolehlivosti: 

0,5-0,8). U pacientů, kteří nikdy nekouřili, byla léčba erlotinibem mnohem přínosnější (přežití 

HR = 0,42, 95% interval spolehlivosti: 0,28-0,64) v porovnání s kuřáky nebo s pacienty, kteří již 

kouřit přestali (HR = 0,87, 95% interval spolehlivosti: 0,71-1,05).  

 

Ze 45 % pacientů se známou expresí EGFR byly hodnoty poměru rizik 0,68 (95% interval 

spolehlivosti: 0,49-0,94) u pacientů s nádory s EGFR-pozitivitou a 0,93 (95% interval spolehlivosti: 

0,63-1,36) u pacientů s nádory s EGFR-negativitou (určeno imunohistochemicky použitím soupravy 

pharmDx ke stanovení EGFR, přičemž vzorek byl považován za EGFR negativní při označení méně 

než 10 % nádorových buněk). U zbývajících 55 % pacientů, u kterých nebyla exprese EGFR známa, 

byla hodnota poměru rizik 0,77 (95% interval spolehlivosti: 0,61-0,98).  

 

Medián doby bez známek progrese onemocnění (PFS) ve skupině léčené přípravkem Tarceva byl 9,7 

týdne (95% interval spolehlivosti: 9,4 až 12,4 týdne) ve srovnání s 8 týdny ve skupině, jíž bylo 

podáváno placebo (95% interval spolehlivosti: 7,9 až 8,1 týdne). 

 

Objektivní odpověď na léčbu podle kritérií RECIST byla ve skupině léčené přípravkem Tarceva 8,9 % 

(95% interval spolehlivosti: 6,4 až 12,0).  

Prvních 330 pacientů bylo hodnoceno centrálně (léčebná odpověď 6,2 %), 401 pacientů bylo 

hodnoceno zkoušejícími (léčebná odpověď 11,2 %).  

Medián doby trvání odpovědi byl 34,3 týdne, v rozmezí hodnot od 9,7 týdne do 57,6 týdne a vyšších. 

Podíl pacientů, u nichž byla nastolena kompletní léčebná odpověď, částečná léčebná odpověď nebo 

stabilizace choroby, byl ve skupině léčené přípravkem Tarceva 44,0 % resp. 27,5 % ve skupině s 

placebem (p=0,004).  

 

Prospěšný vliv léčby přípravkem Tarceva na dobu přežití byl rovněž pozorován u pacientů, u nichž 

nebylo dosaženo objektivní odpovědi nádoru (dle kritérií RECIST). Tuto skutečnost dokládá poměr 

rizik úmrtí 0,82 (95% interval spolehlivosti: 0,68 až 0,99) dosažený u pacientů, kde nejlepší odpovědí 

byla stabilní fáze choroby nebo progrese onemocnění. 

 

Podávání přípravku Tarceva vedlo ke zlepšení příznaků ve smyslu signifikantně prodloužené doby do 

zhoršení kašle, dyspnoe a bolesti oproti placebu.  

 

- Karcinom pankreatu (ve studii PA.3 byl přípravek Tarceva podáván současně s gemcitabinem): 

 

Účinnost a bezpečnost přípravku Tarceva v kombinaci s gemcitabinem jako léčby první linie byla 

stanovena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů 

s lokálně pokročilým, neresekovatelným nebo metastazujícím nádorem pankreatu. Pacienti byli 

randomizováni k podávání přípravku Tarceva nebo placeba v kontinuálním režimu se souběžným 

intravenózním podáváním gemcitabinu (1000 mg/m

2

, cyklus 1 – v den 1, 8, 15, 22, 29, 36 a 43 

osmitýdenního cyklu; cyklus 2 a následující cykly – ve dnech 1, 8 a 15 čtyřtýdenního cyklu [schválené 

dávkování a harmonogram pro karcinom pankreatu viz SmPC pro gemcitabin]). Přípravek Tarceva 

nebo placebo byly podávány perorálně jednou denně, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo 

k nepřijatelným projevům toxicity. Primárním cílovým parametrem studie byla doba přežití.  

 

18

 

Pacienti dvou srovnávaných skupin, dostávající 100 mg přípravku Tarceva a gemcitabin nebo placebo 

a gemcitabin, vykazovali obdobné výchozí demografické vlastnosti a charakteristiku onemocnění, 

s výjimkou mírně vyššího zastoupení žen ve skupině léčené přípravkem Tarceva a gemcitabinem 

oproti skupině, jíž bylo podáváno placebo a gemcitabin: 

 

Vstupní charakteristiky  

Tarceva 

Placebo 

Ženy 

51 % 

44 % 

Stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) = 0 

31 % 

32 % 

Stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) = 1 

51 % 

51 % 

Stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) = 2 

17 % 

17 % 

Metastazující onemocnění 

77 % 

76 % 

 

Přežití bylo hodnoceno u všech registrovaných nemocných („intent-to-treat“ analýza) na základě údajů 

získaných během následného sledování. Výsledky jsou uvedeny v tabulce (výsledky skupiny s 

metastazujícím onemocněním a s lokálně pokročilým onemocněním jsou odvozeny z analýzy 

podskupin). 

 

Proměnná 

Tarceva 

(měsíce) 

Placebo 

(měsíce) 

Rozdíl 

(měsíce) 

Interval 

spolehlivosti 

rozdílu 

HR 

Interval 

spolehlivosti 

HR 

Celková populace 

Střední doba celkového 

přežití 

6,4 

6,0 

0,41 

-0,54-1,64 

0,82 

0,69-0,98 

0,028 

Průměrná doba 

celkového přežití 

8,8 

7,6 

1,16 

-0,05-2,34 

Nemocní s metastazujícím onemocněním 

Střední doba celkového 

přežití 

5,9 

5,1 

0,87 

-0,26-1,56 

0,80 

0,66-0,98 

0,029 

Průměrná doba 

celkového přežití 

8,1 

6,7 

1,43 

0,17-2,66 

Nemocní s lokálně pokročilým onemocněním 

Střední doba celkového 

přežití 

8,5 

8,2 

0,36 

-2,43-2,96 

0,93 

0,65-1,35 

0,713 

Průměrná doba 

celkového přežití 

10,7 

10,5 

0,19 

-2,43-2,69 

 

 

19

 

 

 

 

Retrospektivní analýza ukazuje, že nemocným s příznivým klinickým stavem při vstupu do studie 

(nízká intenzita bolesti, dobrá kvalita života a dobrá tělesná kondice) může být léčba přípravkem 

Tarceva více prospěšná. Pro prospěšnost léčby je většinou určujícím faktorem nízké skóre intenzity 

bolesti. 

 

Retrospektivní analýza ukazuje, že pacienti, kterým je podávána Tarceva a u kterých se objevila 

vyrážka, měli delší dobu celkového přežití než nemocní bez projevů kožní vyrážky (střední doba 

celkového přežití 7,2 měsíce versus 5 měsíců, poměr rizik úmrtí 0,61). U 90 % pacientů došlo 

k výskytu vyrážky během prvých 44 dnů léčby přípravkem Tarceva, střední doba do výskytu vyrážky 

byla 10 dní. 

 

Pediatrická populace 

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií 

s přípravkem Tarceva u všech podskupin pediatrické populace v indikaci nemalobuněčný karcinom 

plic a karcinom pankreatu (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 

 

5.2  Farmakokinetické vlastnosti 

 

Absorpce: Po perorálním podání jsou maximální hladiny erlotinibu v plazmě dosahovány přibližně po 

4 hodinách od užití. Ve studii prováděné u zdravých dobrovolníků byl získán odhad absolutní 

biologické dostupnosti 59 %. Po perorálním podání dávky může být expozice zvýšena požitím jídla.  

 

Distribuce: Erlotinib má zdánlivý průměrný distribuční objem 232 l a je distribuován do lidských 

nádorových tkání. Ve studii u 4 pacientů (3 pacienti s diagnózou nemalobuněčného karcinomu plic 

[NSCLC] a jeden pacient s nádorem hrtanu), kterým bylo perorálně podáváno 150 mg přípravku 

Tarceva jednou denně, byla ve vzorcích nádorové tkáně chirurgicky vyjmuté 9. den léčby nalezena 

koncentrace erlotinibu v průměru 1185 ng/g tkáně. Tento údaj odpovídá celkovému průměru 63 % 

(rozmezí 5-161 %) maximální koncentrace v plazmě pozorované v ustáleném stavu. Primární aktivní 

metabolity se v nádoru vyskytovaly v průměrných koncentracích 160 ng/g tkáně, což odpovídá 

celkovému průměru 113 % (rozmezí 88-130 %) maximální koncentrace v plazmě pozorované v 

ustáleném stavu. Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 95 %. Erlotinib se váže na sérový 

albumin a alfa-1 kyselý glykoprotein (AAG).  

 

20

 

Biotransformace: Erlotinib je u člověka metabolizován v játrech pomocí jaterních cytochromů, 

zejména CYP3A4 a v menší míře také CYP1A2. Mimojaterní metabolismus CYP3A4 ve střevu, 

CYP1A1 v plicích a 1B1 v nádorové tkáni se potenciálně podílí na metabolické clearance erlotinibu.  

 

Byly identifikovány tři hlavní metabolické dráhy: 1) O-demetylace postranního řetězce nebo obou 

řetězců následovaná oxidací na karboxylové kyseliny; 2) oxidace acetylenové části molekuly 

následovaná hydrolýzou na aryl karboxylové kyseliny a 3) aromatická hydroxylace na fenylu a 

acetylenové části molekuly. V neklinických stanoveních in vitro a na modelech nádorů in vivo bylo 

prokázáno, že primární metabolity erlotinibu OSI-420 a OSI-413 vznikající O-demetylací na 

postranních řetězcích mají potenci srovnatelnou s erlotinibem. Jsou přítomné v plazmě v koncentraci 

odpovídající <10 % erlotinibu a mají podobnou farmakokinetiku jako erlotinib. 

 

Eliminace: Erlotinib je vylučován ve formě metabolitů ve stolici (>90 %), přičemž v ledvinách se z 

perorálně podané dávky eliminuje pouze malé množství (přibližně 9 %). Méně než 2 % perorálně 

podané dávky je vyloučeno ve formě původní látky. Farmakokinetické populační analýzy, které byly 

prováděny u 591 pacientů léčených přípravkem Tarceva, ukázaly průměrnou zdánlivou clearance 

4,47 l/hod a medián poločasu eliminace 36,2 hodiny. Proto je možno očekávat dosažení stabilní 

plazmatické koncentrace přibližně po 7 až 8 dnech.  

 

Farmakokinetika ve vybraných populacích: 

 

Na základě populačních farmakokinetických analýz nebyl zaznamenán žádný klinický statisticky 

významný vztah mezi předpokládanou zdánlivou clearance a věkem, tělesnou hmotností, pohlavím a 

etnickou příslušností pacienta. Faktory, které korelovaly s farmakokinetikou erlotinibu, byly: celková 

koncentrace bilirubinu v séru pacienta, AAG a kouření v současné době. Zvýšené koncentrace 

celkového bilirubinu v séru a koncentrace AAG byly spojeny s nižší rychlostí clearance erlotinibu. 

Klinický význam těchto rozdílů je nejasný. U kuřáků však byla vyšší clearance erlotinibu Tato 

skutečnost byla potvrzena ve farmakokinetické studii srovnávající zdravé nekuřáky a zdravé kuřáky 

cigaret, kterým byla perorálně podána jednorázová dávka 150 mg erlotinibu. Hodnota geometrického 

průměru C

max

 byla 1056 ng/ml u nekuřáků a 689 ng/ml u kuřáků, což je u kuřáků průměrně 65,2 % 

hodnoty nalezené u nekuřáků (95% interval spolehlivosti: 44,3 až 95,9, p = 0,031). Geometrický 

průměr AUC

0-inf

 byl 18726 ng•h/ml u nekuřáků a 6718 ng•h/ml u kuřáků, tedy průměrně 35,9 % 

hodnoty u nekuřáků (95% interval spolehlivosti: 23,7 až 54,3, p < 0,0001). Geometrický průměr C

24h

 

byl 288 ng/ml u nekuřáků a 34,8 ng/ml u kuřáků, což je 12,1 %, hodnoty u nekuřáků (95% interval 

spolehlivosti: 4,82 až 30,2, p = 0,0001). 

 

V pivotní studii fáze III byla minimální plazmatická koncentrace erlotinibu v ustáleném stavu, které 

bylo dosaženo u stávajících kuřáků, 0,65 μg/ml (n=16), což bylo přibližně 2x méně než u bývalých 

kuřáků či nemocných, kteří nikdy nekouřili (1,28 μg/ml, n=108). Tento účinek byl doprovázen 24% 

zvýšením zjevné plazmatické clearance erlotinibu. Ve studii fáze I s eskalací dávky u nemocných s 

nemalobuněčným plicním karcinomem (NSCLC), kteří byli stávajícími kuřáky, ukazovaly 

farmakokinetické analýzy v ustáleném stavu proporcionální vzestup expozice erlotinibu, pokud byla 

dávka Tarcevy zvýšena ze 150 mg na maximální tolerovanou dávku 300 mg. Minimální plazmatická 

koncentrace v ustáleném stavu dosáhla u kuřáků při dávce 300 mg hodnoty 1,22 μg/ml (n=17). 

 

Na základě výsledků těchto farmakokinetických studií je třeba doporučit kuřákům přestat s kouřením 

v době léčby přípravkem Tarceva, jinak může dojít ke snížení plazmatických hladin přípravku. 

 

Na základě populačních farmakokinetických analýz se zdá, že v přítomnosti opioidů se expozice 

erlotinibu zvyšuje přibližně o 11 %.  

 

Druhá studie populační farmakokinetiky byla provedena s využitím údajů o léčbě erlotinibem u 204 

pacientů s karcinomem pankreatu, kterým byl podáván erlotinib a gemcitabin. Tato analýza ukázala, 

že proměnné ovlivňující clearance erlotinibu ve studii u pacientů s karcinomem pankreatu byly velmi 

podobné proměnným v předchozí farmakokinetické analýze jednotlivého léčiva. Nebyly 

identifikovány žádné nové účinky těchto proměnných. Současné podávání gemcitabinu nemělo na 

plazmatickou clearance erlotinibu žádný vliv. 

21

 

 

Pediatrická populace: U pediatrických pacientů nebyly dosud provedeny žádné specifické studie. 

 

Starší pacienti: U starších pacientů nebyly dosud provedeny žádné specifické studie. 

 

Porucha funkce jater: Erlotinib je primárně zpracováván v játrech. U nemocných se solidními nádory a 

středně těžkou poruchou funkce jater (skóre Child-Pugh 7-9) dosáhly geometrický průměr AUC

0-t

 

erlotinibu 27 000 ng*h/ml a C

max

 805 ng/ml  ve srovnání s 29 300  ng*h/ml a 1 090 ng/ml u 

nemocných s přiměřenou funkcí jater, včetně nemocných s primárním jaterním nádorem nebo 

jaterními metastázami. Ačkoli hodnota C

max

 byla u nemocných se středně těžkou poruchou funkce 

jater statisticky významně nižší, není tento rozdíl považován za klinicky významný. Nejsou k 

dispozici údaje týkající se vlivu těžké jaterní dysfunkce na farmakokinetiku erlotinibu. 

Farmakokinetické populační analýzy prokázaly spojitost mezi zvýšenou koncentrací celkového 

bilirubinu v séru a nižší rychlostí clearance erlotinibu.  

 

Porucha funkce ledvin: Erlotinib a jeho metabolity nejsou signifikantně vylučovány ledvinami, do 

moči se vyloučí méně než 9 % jednotlivé dávky. Ve farmakokinetických populačních analýzách nebyl 

pozorován žádný statisticky významný vztah mezi clearance erlotinibu a clearance kreatininu, ale 

nejsou dostupné údaje pro pacienty s clearance kreatininu menší než 15 ml/min.  

 

5.3  Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 

 

Účinky chronického podávání pozorované u nejméně jednoho živočišného druhu nebo alespoň v jedné 

studii zahrnovaly: postižení rohovky (atrofie, ulcerace), kůže (degenerace a zánět folikulů, zčervenání 

a alopecie), vaječníků (atrofie), jater (jaterní nekróza), ledvin (papilární nekróza a tubulární dilatace) a 

gastrointestinálního traktu (prodloužená doba vyprázdnění žaludku a průjem). Parametry erytrocytů 

byly sníženy a počet leukocytů, především neutrofilů, se zvýšil. V souvislosti s léčbou se projevilo 

zvýšení ALT, AST a bilirubinu. Tyto nálezy byly zaznamenány při nižších než klinicky významných 

expozicích. 

 

Vzhledem k mechanismu účinku má erlotinib teratogenní potenciál. Údaje získané v reprodukčních 

toxikologických testech prováděných u potkanů a králíků při podávání dávek blížících se maximu 

tolerovaných dávek a/nebo dávce toxické pro matku potvrdily jeho reprodukční (embryotoxicita u 

potkanů, resorpce embrya a toxicita pro plod u králíků) a vývojovou (omezení růstu potomstva a 

přežívání u potkanů) toxicitu, avšak bez teratogenních účinků a bez ovlivnění fertility. Tyto nálezy 

byly zaznamenány při klinicky relevantních expozicích.  

 

Erlotinib byl konvenčními testy ve studiích genotoxicity vyhodnocen jako negativní. Dvouleté studie 

kancerogenity provedené s erlotinibem na potkanech a myších byly negativní až do expozicí vyšších, 

než je léčebná expozice u člověka (expozice až 2-krát, respektive 10-krát vyšší dle C

max 

a/nebo AUC). 

 

U potkanů byla po UV iradiaci pozorována mírná fototoxická kožní reakce. 

 

 

6. 

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 

 

6.1  Seznam pomocných látek 

 

Jádro tablety: 

Monohydrát laktosy 

Mikrokrystalická celulosa (E 460) 

Sodná sůl karboxymetylškrobu (typ A) 

Natrium-lauryl-sulfát 

Magnesium-stearát (E 470 b) 

 

22

 

Potahová vrstva tablety: 

Hyprolosa (E 463) 

Oxid titaničitý (E 171) 

Makrogol 

Hypromelosa (E 464) 

 

6.2  Inkompatibility 

 

Neuplatňuje se. 

 

6.3  Doba použitelnosti 

 

4 roky. 

 

6.4  Zvláštní opatření pro uchovávání 

 

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 

 

6.5  Druh obalu a obsah balení 

 

Blistr z PVC potažený hliníkovou fólií, který obsahuje 30 tablet. 

 

6.6  Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku  

 

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci. 

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 

požadavky. 

 

 

7. 

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 

Roche Registration Limited 

6 Falcon Way 

Shire Park 

Welwyn Garden City 

AL7 1TW 

Velká Británie 

 

 

8. 

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 

 

EU/1/05/311/001 

 

 

9. 

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 

 

Datum první registrace: 19. září 2005 

Datum posledního prodloužení registrace: 2. července 2010 

 

 

10.  DATUM REVIZE TEXTU 

 

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 

agentury pro léčivé přípravky 

http://www.ema.europa.eu

 

 

23

 

1. 

NÁZEV PŘÍPRAVKU 

 

Tarceva 100 mg potahované tablety 

 

 

2. 

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 

 

Jedna potahovaná tableta obsahuje erlotinibum 100 mg (jako erlotinibi hydrochloridum).  

 

Pomocné látky se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 69,21 mg monohydrátu 

laktosy. 

 

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 

 

 

3. 

LÉKOVÁ FORMA 

 

Potahovaná tableta. 

Okrouhlé bikonvexní tablety bílé až nažloutlé barvy s vyraženým nápisem ‘T 100’ na jedné straně.  

 

 

4. 

KLINICKÉ ÚDAJE 

 

4.1  Terapeutické indikace 

 

Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC): 

Přípravek Tarceva je indikován v první linii léčby pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím 

nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s aktivačními mutacemi EGFR. 

 

Přípravek Tarceva je také indikován k převedení na udržovací léčbu pacientů s lokálně pokročilým 

nebo metastazujícím NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR a stabilizací nemoci po standardní 

chemoterapii první linie. 

 

Přípravek Tarceva je indikován rovněž k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím 

NSCLC v případě, že alespoň jednou došlo k selhání předchozí chemoterapeutické léčby. Přípravek 

Tarceva je indikován k léčbě pacientů s nádory bez aktivačních mutací EGFR v případě, že nejsou jiné 

možnosti léčby považovány za vhodné. 

 

Při předepisování přípravku Tarceva by měly být brány v úvahu faktory spojené s prodloužením doby 

přežití.  

 

U pacientů s nádory s IHC (imunohistochemickou) negativitou receptoru pro epidermální růstový 

faktor (Epidermal Growth Factor Receptor – EGFR) nebyl prokázán pozitivní efekt léčby na dobu 

přežití ani jiný klinicky významný účinek léčby (viz bod 5.1). 

 

Karcinom pankreatu: 

Přípravek Tarceva v kombinaci s gemcitabinem je indikován u pacientů s metastazujícím nádorem 

pankreatu. 

 

Při předepisování přípravku Tarceva je nutno vzít v úvahu faktory související s delším přežitím (viz 

body 4.2 a 5.1). 

 

Výhoda delšího přežití nebyla prokázána u nemocných s lokálně pokročilým onemocněním. 

 

24

 

4.2  Dávkování a způsob podání 

 

Léčba přípravkem Tarceva má probíhat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s používáním 

protinádorových terapií.  

 

Pacienti s nemalobuněčným karcinomem plic:  

Před zahájením léčby přípravkem Tarceva u pacientů s pokročilým nebo metastazujícím NSCLC 

dosud neléčených chemoterapií má být provedeno testování mutací EGFR. 

 

Doporučená denní dávka přípravku Tarceva je 150 mg užitá nejméně jednu hodinu před nebo dvě 

hodiny po jídle. 

 

Pacienti s karcinomem pankreatu: 

Doporučená denní dávka přípravku Tarceva je 100 mg užitá nejméně jednu hodinu před nebo dvě 

hodiny po jídle, v kombinaci s gemcitabinem (viz souhrn údajů o přípravku pro gemcitabin v indikaci 

karcinom pankreatu). 

U nemocných, u kterých se během prvních 4 – 8 týdnů léčby neobjeví kožní vyrážka, je nutno znovu 

zvážit další léčbu přípravkem Tarceva (viz bod 5.1). 

 

Pokud je nutné snížit dávkování, dávka by měla být snižována postupně po 50 mg (viz bod 4.4).  

Přípravek Tarceva se dodává v silách 25 mg, 100 mg a 150 mg. 

Při současném užívání substrátů a modulátorů CYP3A4 může být zapotřebí upravit dávkování (viz 

bod 4.5).  

 

Pacienti s poruchou funkce jater: Erlotinib je metabolicky eliminován v játrech a vylučován do žluči. 

Přestože expozice erlotinibu byla u nemocných se středně těžkou poruchou funkce jater (skóre Child-

Pugh 7-9) podobná jako u nemocných s adekvátní funkcí jater, je nutná při podávání Tarcevy 

nemocným s poruchou funkce jater zvýšená opatrnost. V případě výskytu těžkých nežádoucích účinků 

je nutno zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby Tarcevou. Bezpečnost a účinnost erlotinibu nebyla 

u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (AST/SGOT a ALT/SGPT > 5 x horní hranice normy) dosud 

studována. Podávání přípravku Tarceva pacientům s těžkou jaterní dysfunkcí se nedoporučuje (viz 

bod 5.2).  

 

Pacienti s poruchou funkce ledvin: Bezpečnost a účinnost erlotinibu u pacientů s poruchou funkce 

ledvin (koncentrace kreatininu v séru >1,5-násobek horní hranice normálních hodnot) nebyla dosud 

studována. Na základě údajů o farmakokinetice přípravku není u pacientů s lehkou nebo středně 

těžkou poruchou funkce ledvin nutné upravovat dávkování (viz bod 5.2). Užití přípravku Tarceva se 

nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin. 

 

Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost erlotinibu u pacientů mladších 18 let nebyla dosud 

stanovena. Přípravek Tarceva se nedoporučuje podávat pediatrickým pacientům.  

 

Kuřáci: Ukázalo se, že kouření cigaret snižuje expozici erlotinibu o 50-60 %. Maximální tolerovaná 

dávka Tarcevy u nemocných s nemalobuněčným plicním karcinomem (NSCLC), kteří v současné 

době kouří cigarety, byla 300 mg. Účinnost a dlouhodobá bezpečnost dávky vyšší než je doporučená 

úvodní dávka dosud nebyla u nemocných, kteří nadále kouří cigarety, stanovena (viz bod 4.5 a 5.2). 

Stávajícím kuřákům proto má být doporučeno, aby přestali kouřit, protože plasmatické koncentrace 

erlotinibu jsou u kuřáků ve srovnání s nekuřáky redukovány. 

 

4.3  Kontraindikace 

 

Hypersenzitivita na erlotinib nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.  

 

25

 

4.4  Zvláštní upozornění a opatření pro použití 

 

Stanovení stavu mutace EGFR 

Je důležité, aby při hodnocení stavu mutace EGFR u pacienta byla zvolena dobře validovaná a 

robustní metoda a byly tak vyloučeny falešně pozitivní nebo falešně negativní výsledky. 

 

Kuřáci 

Kuřákům je třeba doporučit přerušit kouření, protože u kuřáků jsou plazmatické koncentrace erlotinibu 

nižší než u nekuřáků. Toto snížení je pravděpodobně klinicky významné (viz bod 4.5). 

 

Intersticiální plicní onemocnění 

Případypodobné intersticiálnímu plicnímu onemocnění (interstitial lung disease, ILD), včetně fatálních 

případů, byly méně často popsány u pacientů užívajících přípravek Tarceva k léčbě nemalobuněčného 

karcinomu plic(NSCLC), karcinomu pankreatu nebo u jiných pokročilých solidních nádorů. V prvotní 

studii BR.21 u NSCLC byla incidence intersticiálního plicního onemocnění (0,8 %) u skupiny léčené 

přípravkem Tarceva stejná jako u skupiny, jíž bylo podáváno placebo. V meta-analýze  

randomizované kontrolované klinické studie nemalobuněčného plicního karcinomu (studie po 

vyloučení  studií fáze I a jednoramenné fáze II kvůli nedostatku kontrolních skupin) byla incidence 

případů podobných intersticiálnímu plicnímu onemocnění u pacientů léčených přípravkem Tarceva 

0,9 % v porovnání s 0,4 % pacientů v kontrolním rameni. Ve studii zhoubných nádorů pankreatu, kdy 

byl podáván gemcitabin,byla u skupiny léčené přípravkem Tarceva a gemcitabinem incidence příhod 

podobných intersticiální plicní nemoci 2,5 %, ve srovnání s 0,4 % u skupiny, které bylo podáváno 

placebo a gemcitabin. U pacientů s podezřením na příhody podobné ILD byly hlášeny diagnózy 

zahrnující pneumonitidu, radiační pneumonitidu, hypersenzitivní pneumonitidu intersticiální 

pneumonii, intersticiální plicní onemocnění, obliterující bronchiolitidu, plicní fibrózu, syndrom akutní 

respirační tísně (ARDS), alveolitidu a infiltraci plic. Příznaky se objevily po několika dnech až 

měsících po zahájení léčby přípravkem Tarceva. Časté byly doprovodné faktory přispívající ke 

zhoršení stavu onemocnění, jako současná nebo v předchozí době probíhající chemoterapie, předchozí 

radioterapie, preexistující parenchymatózní onemocnění plic existující v dřívější době, metastazující 

onemocnění plic nebo plicní infekce. Vyšší výskyt závažné ILD (přibližně 5 % s mortalitou 1,5 %) je 

zaznamenánu u pacientů ve studiích provedených v Japonsku. 

 

Pacienti, u nichž došlo k akutnímu výskytu nových a/nebo progresivních nevysvětlených plicních 

symptomů jako např. dyspnoe, kašel a horečka, má být terapie přípravkem Tarceva přerušena až do 

vyhodnocení diagnózy. Pacienti léčeni současně erlotinibem a gemcitabinem mají být pečlivě 

sledováni z důvodu možnosti rozvoje toxicity připomínající intersticiální plicní onemocnění. Pokud je 

diagnostikováno ILD, je třeba podávání přípravku Tarceva přerušit a zahájit potřebnou léčbu (viz 

bod 4.8).  

 

Průjem, dehydratace, elektrolytová nerovnováha a renální selhání 

Přibližně u 50 % pacientů užívajících přípravek Tarceva se vyskytl průjem (včetně velmi vzácných 

případů, které končily úmrtím), který by ve středně těžké až těžké formě měl být léčen např. 

loperamidem. V některých případech může být nutné snížit dávkování. V klinických studiích se dávky 

snižovaly postupně v krocích po 50 mg. Snižování dávek v krocích po 25 mg nebylo zkoumáno. 

V případě těžkého nebo přetrvávajícího průjmu, nauzey, anorexie nebo zvracení spojeného 

s dehydratací, měla by být terapie přípravkem Tarceva přerušena a k léčbě dehydratace je třeba 

provést vhodná opatření (viz bod 4.8). Byly zaznamenány vzácné případy výskytu hypokalémie a 

renálního selhání (včetně fatálního). V některých případech se jednalo o následek těžké dehydratace 

při průjmu, zvracení a/nebo anorexii, jiné souvisely se souběžnou chemoterapií. V těžších nebo 

přetrvávajících případech průjmu, nebo v případech vedoucích k dehydrataci, zejména u pacientů s 

vyšším počtem rizikových faktorů (obzvlášť konkomitantní chemoterapie a další medikace, symptomy 

nebo onemocnění, nebo jiné predispozice včetně pokročilého věku), má být podávání přípravku 

Tarceva přerušeno, a měla by být přijata odpovídající opatření k intenzivní intravenózní rehydrataci 

pacientů. Kromě toho by měly být u nemocných s rizikem dehydratace sledovány funkce ledvin a 

sérové elektrolyty včetně koncentrací draslíku. 

 

26

 

Hepatitida, jaterní selhání 

Vzácně byly během podávání Tarcevy hlášeny případy jaterního selhání (včetně fatálního). 

Přitěžujícími faktory byly preexistující jaterní onemocnění nebo souběžná hepatotoxická léčba. U 

takových nemocných je proto nutné zvažovat pravidelné vyšetření jaterních testů. Při těžkých 

změnách jaterních funkcí je nutno přerušit podávání Tarcevy (viz bod 4.8). Podávání přípravku 

Tarceva pacientům s těžkou jaterní dysfunkcí se nedoporučuje. 

 

Perforace gastrointestinálního traktu 

U pacientů, kterým je podávána Tarceva, je zvýšené riziko vzniku perforace gastrointestinálního 

traktu, která byla pozorována méně často (včetně několika případů, které končily úmrtím). Zvýšené 

riziko je u pacientů, kteří současně dostávají anti-angiogenní léčivé přípravky, kortikosteroidy, 

nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky a/nebo chemoterapii s taxany, nebo kteří mají anamnézu 

peptického vředu nebo divertikulární nemoci. U pacientů, u kterých dojde k perforaci 

gastrointestinálního traktu, má být podávání Tarcevy trvale ukončeno (viz bod 4.8). 

 

Bulózní a exfoliativní poruchy kůže 

Byly hlášeny bulózní, puchýřnaté nebo exfoliativní kožní změny, včetně vzácných případů podezření 

na Stevens-Johnsonův syndrom / toxickou epidermální nekrolýzu, které v některých případech byly 

fatální (viz bod 4.8). U pacientů, u kterých se rozvinou těžké bulózní, puchýřnaté nebo exfoliativní 

změny, má být léčba Tarcevou přerušena nebo ukončena. Pacienti s bulózními a exfoliativními 

poruchami kůže mají podstoupit vyšetření na kožní infekce a následné léčení dle místních doporučení. 

 

Poruchy oka 

Pacienti se známkamia symptomy vzbuzujícími podezření na keratitidu, jako jsou akutní nebo 

zhoršující se: zánět oka, slzení, citlivost na světlo, rozmazané vidění, bolest a/nebo zarudnutí oka, mají 

být neodkladně odesláni k oftalmologovi. Pokud je potvrzena diagnóza ulcerativní keratitidy, má být 

léčba přípravkem Tarceva přerušena nebo ukončena. Pokud je diagnostikována keratitida, má být 

pečlivě zvážen prospěch a rizika pokračující léčby. U pacientů s anamnézou keratitidy, ulcerózní 

keratitidy nebo těžké suchosti očí má být přípravek Tarceva používán s opatrností. Rizikovým 

faktorem keratitidy a ulcerace je rovněž používání kontaktních čoček. Při podávání Tarcevy byly 

hlášeny velmi vzácné případy perforace nebo ulcerace rohovky (viz bod 4.8). 

 

Interakce s jinými léčivými přípravky 

Silné induktory CYP3A4 mohou snižovat účinnost erlotinibu, zatímco silné inhibitory CYP3A4 

mohou navodit jeho zvýšenou toxicitu. Je třeba se vyvarovat současné léčby látkami tohoto typu (viz 

bod 4.5). 

 

Jiné formy interakcí 

Pro erlotinib je charakteristická snížená rozpustnost při pH vyšším než 5. Léčivé přípravky, které 

ovlivňují pH v horní části trávicího traktu, jako jsou inhibitory protonové pumpy, H2 antagonisté a 

antacida, mohou ovlivnit rozpustnost erlotinibu a tím jeho biologickou dostupnost (viz oddíl 4.5). Není 

pravděpodobné, že by zvýšení dávky tarcevy při současném podávání takových léků mohlo 

kompenzovat ztrátu expozice. Kombinace erlotinibu s inhibitory protonové pumpy se nemá používat. 

Dopady současného podávání erlotinibu s H2 antagonisty a antacidy nejsou známy, snížení biologické 

dostupnosti je však pravděpodobné. Tyto kombinace by se proto neměly používat (viz bod 4.5). Pokud 

je použití antacid během léčby Tarcevou považováno za nezbytné, antacida by se měla podávat 

nejméně 4 hodiny před nebo 2 hodiny po podání denní dávky Tarcevy. 

 

Tablety obsahují laktózu a neměly by být podávány pacientům se vzácnými dědičnými problémy jako 

je intolerance galaktózy, vrozená deficience laktázy nebo malabsorpce glukózy a galaktózy.  

 

27

 

4.5  Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 

 

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. 

 

Erlotinib a jiné substráty CYP 

Erlotinib je silným inhibitorem CYP1A1, středně silným inhibitorem CYP3A4 a CYP2C8 a současně 

silným inhibitorem glukuronidace účinkem UGT1A in vitro.  

Fyziologický dopad silné inhibice CYP1A1 je z důvodu velmi omezené exprese CYP1A1 v lidských 

tkáních nejasný.  

 

Pokud byl erlotinib podáván současně s ciprofloxacinem, středně účinným inhibitorem 

CYP1A2inhibitorem, významně vrostla expozice [AUC] erlotinibem o 39 %, nebyly však zjištěny 

významné změny C

max. 

Podobně expozice aktivním metabolitem vzrostla asi o 60 % a C

max

 o 48 %. 

Klinický význam tohoto zvýšení nebyla stanovena. Při kombinaci erlotinibu s ciprofloxacinem nebo 

silným inhibitorem CYP1A2 (např. fluvoxamin) je třeba postupovat se zvýšenou opatrností. Pokud se 

vyskytnou nežádoucí účinky erlotinibu, jeho dávka může být snížena. 

 

Předchozí nebo současné podávání Tarcevy nevedlo ke změnám clearance prototypických substrátů 

CYP3A4 midazolamu a erythromycinu, ale vedlo ke snížení perorální biologické dostupnosti 

midazolamu až o 24 %. V další klinické studii bylo prokázáno, že při současném podávání neovlivňuje 

erlotinib farmakokinetiku paklitaxelu, který je substrátem CYP3A4/2C8. Významné interakce 

s clearancí jiných substrátů CYP3A4 nejsou proto pravděpodobné.  

 

Inhibice glukuronidace může vyvolat interakce látek, které jsou substráty UGT1A1 a jsou 

odstraňovány výhradně touto cestou. U pacientů s nízkou expresí UGT1A1 nebo s geneticky 

podmíněnými poruchami glukuronidace (např. Gilbertova nemoc) může dojít ke zvýšení koncentrace 

bilirubinu v séru a musí být léčeni se zvýšenou opatrností.  

 

U lidí je erlotinib metabolizován v játrech jaterními cytochromy, zejména CYP3A4 a v menší míře 

CYP1A2. Mimojaterní metabolizmus CYP3A4 ve střevě, CYP1A1 v plicích a CYP1B1 v nádorové 

tkáni rovněž teoreticky přispívá k metabolické clearance erlotinibu. Teoreticky může dojít k 

interakcím s léčivými látkami, které jsou metabolizovány pomocí těchto enzymů, eventuálně které 

jsou jejich inhibitory nebo induktory. 

 

Silné inhibitory aktivity CYP3A4 snižují metabolismus erlotinibu a zvyšují jeho koncentrace v 

plazmě. V klinické studii, kdy byl podáván erlotinib společně s ketokonazolem (200 mg perorálně 

dvakrát denně po dobu 5 dní), který je silným inhibitorem CYP3A4, vedly ke zvýšení expozice 

erlotinibu (86 % AUC a 69 % C

max

). Proto je třeba postupovat se zvýšenou opatrností při kombinování 

erlotinibu a silných CYP3A4 inhibitorů, např. azolových antifungálních látek (např. ketokonazol, 

itrakonazol, vorikonazol), proteázových inhibitorů, erythromycinu nebo klarithromycinu. V případě 

nutnosti je možné dávku erlotinibu snížit, zejména pokud dochází k projevům toxicity.  

 

Silné induktory aktivity CYP3A4 zvyšují metabolismus erlotinibu a signifikantně snižují koncentraci 

erlotinibu v plazmě. V klinické studii, kdy byl podáván erlotinib společně se silným induktorem 

CYP3A4 rifampicinem (600 mg perorálně jedenkrát denně po dobu 7 dnů), bylo zjištěno 69% snížení 

mediánu AUC erlotinibu. Po současném podání rifampicinu a jednorázové dávky 450 mg Tarcevy 

činila průměrná expozice (AUC) vůči erlotinibu 57,5 % hodnoty naměřené po jednorázovém podání 

150 mg Tarcevy bez současného podání rifampicinu. Je proto nutné se vyvarovat současného podání 

Tarcevy a induktorů CYP3A4. U nemocných, u kterých je nutná souběžná léčba Tarcevou a silnými 

induktory CYP3A4, jako je například rifampicin, je nutno zvážit zvýšení dávky Tarcevy na 300 mg při 

současném pečlivém sledování bezpečnosti (včetně sledování ledvinných a jaterních funkcí a 

elektrolytů v séru). V případě dobré tolerance po dobu delší než 2 týdny, může být zváženo zvýšení 

dávky na 450 mg při současném pečlivém sledování bezpečnosti. Ke snížení expozice erlotinibu může 

rovněž dojít s jinými induktory, např. s fenytoinem, karbamazepinem, s barbituráty nebo s přípravky 

obsahujícími třezalku tečkovanou (hypericum perforatum). Při kombinování těchto léčivých látek 

s erlotinibem je třeba postupovat se zvýšenou opatrností. Měla by být zvážena alternativní léčba bez 

použití silných induktorů aktivity CYP3A4. 

28

 

 

Erlotinib a kumarinová antikoagulancia 

U pacientů léčených přípravkem Tarceva byly hlášeny interakce s antikoagulancii odvozenými od 

kumarinu, včetně warfarinu, vedoucí ke zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (INR 

international normalized ratio) a krvácivé příhody, které v některých případech vedly k úmrtí. U 

pacientů užívajících od kumarinu odvozená antikoagulancia mají být pravidelně kontrolovány 

protrombinový čas a INR, zda nedošlo k jakýmkoli změnám v jejich hodnotách.  

 

Erlotinib a statiny 

Kombinace přípravku Tarceva se statiny může zvýšit možnost vzniku statinem indukované myopatie, 

včetně rabdomyolýzy, která byla pozorována vzácně. 

 

Erlotinib a kuřáci 

Výsledky farmakokinetické interakční studie naznačují, že po podání Tarcevy dochází u kuřáků ve 

srovnání s nekuřáky k signifikantnímu snížení AUC

inf

, 2,8x, C

max

 1,5x a plazmatické koncentrace 

erlotinibu za 24 hodin 9x (viz bod 5.2). Proto je třeba pacientům, kteří nadále kouří, doporučit přestat 

s kouřením co možná nejdříve před zahájením léčby přípravkem Tarceva, jinak dojde k poklesu 

plazmatické koncentrace. Klinický efekt snížené expozice dosud nebyl formálně zhodnocen, ale je 

pravděpodobné, že je klinicky významný. 

 

Erlotinib a inhibitory P-glykoproteinu 

Erlotinib je substrátem pro P-glykoprotein, transportní protein přenášející léčivé látky. Současné 

podávání inhibitorů P-glykoproteinu, např. cyklosporinu a verapamilu, může vést k pozměněné 

distribuci a/nebo eliminaci erlotinibu. Význam této interakce např. pro toxicitu k CNS nebyl dosud 

stanoven. V těchto situacích je třeba postupovat se zvýšenou opatrností. 

 

Erlotinib a léčivé přípravky ovlivňující pH 

Pro erlotinib je charakteristická snížená rozpustnost při pH vyšším než 5. Léčivé přípravky, které 

ovlivňují pH v horní části trávicího traktu, tedy mohou ovlivnit rozpustnost erlotinibu a tím jeho 

biologickou dostupnost. Současné podání erlotinibu s inhibitorem protonové pumpy omeprazolem 

vedlo ke snížení expozice [AUC] erlotinibu o 46 % a maximální koncentrace [C

max

] o 61 %. Nedošlo 

ke změně T

max 

nebo

 

poločasu. Souběžné podávání Tarcevy s 300 mg ranitidinu, antagonisty H2-

receptorů, snížilo exposici erlotinibu [AUC] o 33 % a maximální koncentraci [C

max

] o 54 %. Toto 

snížení expozice při současném podávání s takovými látkami pravděpodobně nelze kompenzovat 

zvýšením dávky Tarcevy. Pokud však byla Tarceva podávána střídavě 2 hodiny před nebo 10 hodin po 

ranitidinu v dávce 150 mg 2x denně, klesly expozice erlotinibu [AUC] jen o 15 % a maximální 

koncentrace [C

max

] jen o 17 %. Účinek antacid na absorpci erlotinibu není znám, může však dojít ke 

zhoršení absorpce a tím ke snížení plazmatických hladin. V souhrnu, neměla by se užívat kombinace 

erlotinibu s inhibitory protonové pumpy. Pokud je použití antacid během léčby Tarcevou považováno 

za nezbytné, antacida by se měla podávat nejméně 4 hodiny před nebo 2 hodiny po podání denní 

dávky Tarcevy. Pokud je uvažováno použití ranitidinu, měl by být podáván střídavě, tedy Tarcevu je 

nutno podat nejméně 2 hodiny před nebo 10 hodin po podání ranitidinu. 

 

Erlotinib a gemcitabin 

Ve studii fáze Ib nebyl pozorován žádný signifikantní vliv gemcitabinu na farmakokinetiku erlotinibu 

ani signifikantní vliv erlotinibu na farmakokinetiku gemcitabinu. 

 

Erlotinib a karboplatina/paklitaxel 

Erlotinib zvyšuje koncentraci platiny. V klinické studii vedlo současné podávání erlotinibu, 

karboplatiny a paklitaxelu ke zvýšení celkové AUC

0-48

 platiny o 10,6 %. Ačkoli je rozdíl statisticky 

významný, jeho velikost není považována za klinicky významnou. V klinické praxi se však mohou 

vyskytovat další faktory, které by mohly vést ke zvýšené expozici karboplatině, jako je například 

poškození ledvin. Nebyly pozorovány významné účinky karboplatiny a paklitaxelu na 

farmakokinetiku erlotinibu. 

 

29

 

Erlotinib a kapecitabin 

Kapecitabin může zvýšit koncentraci erlotinibu. Pokud byl erlotinib podáván současně 

s kapecitabinem, došlo ke statisticky významnému zvýšení AUC erlotinibu a hraničnímu zvýšení C

max 

při porovnání s hodnotami zjištěnými v jiné studii při podávání samotného erlotinibu. Nebyly 

zaznamenány významné účinku erlotinibu na farmakokinetiku kapecitabinu. 

 

Erlotinib a proteazomové inhibitory 

Na základě mechamismu účinku proteazomových inhibitorů, včetně bortezomibu, lze očekávat vliv na 

účinek EGFR inhibitorů, zahrnujících také erlotinib. Tento vliv je doložen na základě omezených 

klinických údajů a preklinických studií, které prokazují EGFR degradaci prostřednictvím proteazomu. 

 

4.6  Fertilita, těhotenství a kojení 

 

Těhotenství 

Nejsou k dispozici žádné adekvátní údaje týkající se použití erlotinibu u těhotných žen. Studie u zvířat 

neprokázaly teratogenitu nebo abnormální porody. Negativní vliv na těhotenství však nelze vyloučit, 

protože studie na potkanech a králících ukázaly zvýšenou letalitu embryí/plodů (viz bod 5.3). 

Pravděpodobná míra rizika u člověka není známa.  

 

Ženy ve fertilním věku 

Ženy ve fertilním věku musí být upozorněny, že při užívání přípravku nesmí dojít k otěhotnění. 

Během terapie a nejméně dva týdny po jejím ukončení je zapotřebí používat vhodné antikoncepční 

metody. V léčbě těhotných žen by mělo být pokračováno jen tehdy, jestliže možný prospěch z léčby 

pro matku převáží riziko pro plod.  

 

Kojení 

Není známo, zda se erlotinib vylučuje do lidského mateřského mléka. Kvůli možnému riziku pro 

kojence by ženám užívajícím přípravek Tarceva mělo být doporučeno během terapie nekojit. 

 

Fertilita 

Studie u zvířat neprokázaly zhoršenou fertilitu. Negativní vliv na fertilitu však nelze vyloučit, protože 

studie na zvířatech ukázaly vliv na reprodukční parametry (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka 

není známo. 

 

4.7  Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 

 

Studie hodnotící vliv přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly dosud provedeny; 

užívání erlotinibu však není spojeno se zhoršením mentálních schopností.  

 

4.8  Nežádoucí účinky 

 

Nemalobuněčný karcinom plic (přípravek Tarceva podáván v monoterapii): 

 

V randomizované dvojitě zaslepené studii (BR.21; přípravek Tarceva podáván jako léčba druhé linie) 

byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (ADR) vyrážka (75 %) a průjem (54 %). Většina těchto 

nežádoucích účinků byla stupně závažnosti 1/2 bez nutnosti lékařské intervence. Vyrážka a průjem 

stupně 3/4 se vyskytly u 9 % resp. 6 % pacientů léčených přípravkem Tarceva a každý z těchto 

nežádoucích účinků byl příčinou přerušení léčby u 1 % nemocných. Snížení dávky kvůli vyrážce a 

průjmu bylo třeba provést u 6 % resp. 1 % pacientů. Ve studii BR.21 byl zjištěn medián časového 

období do výskytu vyrážky 8 dní a medián časového období do výskytu průjmu 12 dní.  

 

Obecně se kožní změny projevují jako lehká až středně těžká erytematózní nebo papulopustulární 

vyrážka, která se může objevit nebo zhoršit v oblastech vystavených slunci. U pacientů vystavených 

slunci je možno doporučit ochranný oděv nebo použití krémů chránících před sluncem (např. 

s minerálními filtry).  

 

30

 

Nežádoucí účinky, které se u pacientů léčených v pivotní studii BR.21 přípravkem Tarceva vyskytly 

častěji (≥ 3 %) než ve skupině, jíž bylo podáváno placebo a jejichž výskyt byl zaznamenán nejméně u 

10 % pacientů ve skupině léčené tímto přípravkem, jsou podle NCI-CTC ("National Cancer 

Institute-Common Toxicity Criteria") shrnuty v tabulce 1. 

 

Následující termíny vyjadřují frekvenci výskytu nežádoucích účinků: velmi časté (≥1/10); časté 

(≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné 

(<1/10000) včetně ojedinělých hlášených případů. 

 

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. 

 

Tabulka 1:  Velmi časté nežádoucí účinky zaznamenané ve studii BR.21 

 

 

Erlotinib 

n = 485 

Placebo 

n = 242 

Stupeň dle NCI-CTC  

Jakýkoli 

stupeň 

Jakýkoli 

stupeň 

Termín preferovaný podle 

MedDRA  

Celkový počet pacientů s jakýmkoli 

nežádoucím účinkem  

99 

40 

22 

96 

36 

22 

Infekce a infestace 
  Infekce* 

24 

15 

Poruchy metabolismu a výživy 
  Anorexie 

52 

38 

<1 

Poruchy oka 
  Keratokonjunktivitida sicca 
    Konjunktivitida 

12 
12 

<1 



<1 


Respirační, hrudní a mediastinální 

poruchy 
  Dyspnoe 
  Kašel 

41 
33 

17 

11 

35 
29 

15 

11 

Gastrointestinální poruchy 
  Průjem** 
  Nauzea 
  Zvracení 
  Stomatitida 
  Bolest břicha 

54 
33 
23 
17 
11 



<1 

<1 

<1 

<1 

18 
24 
19 


<1 







<1 

Poruchy kůže a podkožní tkáně 
  Vyrážka*** 
  Svědění 
  Suchost kůže 

75 
13 
12 

<1 

<1 


17 




 



Celkové poruchy a reakce v místě 

aplikace  
  Únava 

52 

14 

45 

16 

* Závažné infekce (s neutropenií nebo bez neutropenie) zahrnovaly pneumonii, sepsi a celulitidu  

**Může vést k dehydrataci, hypokalémii a selhání ledvin. 

***Vyrážka zahrnovala akneformní dermatitidu 

 

Ve dvou dalších dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných studií fáze III 

BO18192 (SATURN) a BO25460 (IUNO) byl přípravek Tarceva podáván jako udržovací léčba po 

31

 

chemoterapii první linie. Do těchto studií bylo zařazeno 1532 pacientů s pokročilým rekurentním nebo 

metastazujícím nemalobuněčným plicním karcinomem následně po standardní chemoterapii první 

linie s platinou, přičemž v této studii nebyly zjištěny žádné nové signály týkající se bezpečnosti.  

 

Nejčastějšími nežádoucími účinky pozorovanými u pacientů léčených ve studiích BO18192 a 

BO25460 přípravkem Tarceva byly vyrážka a průjem (viz tabulka 2). Nebyly pozorovány vyrážka a 

průjem stupně 4 ani v jedné ze studií. Ve studii BO181192 vedla vyrážka k ukončení léčby 

přípravkem Tarceva u 1 % pacientů, průjem u <1 %, zatímco ve studii BO25460 vyrážka ani průjem 

nevedly u pacientů k ukončení léčby. Modifikace dávky (přerušení léčby nebo snížení dávky) ve studii 

BO18192 byly nutné u 8,3 % pacientů pro vyrážku a u 3 % pro průjem a ve studii BO25460 byly 

nutné u 5,6 % pacientů pro vyrážku a u 2,8 % pro průjem. 

 

Tabulka 2: Nejčastější nežádoucí účinky ze studií BO18192 (SATURN) a BO25460 (IUNO) 

 

 

BO18192 (SATURN)* 

BO25460 (IUNO)* 

 

Tarceva 

n=433 

Placebo 

n=445 

Tarceva  

n=322 

Placebo 

n=319 

 

Vyrážka, všechny 

stupně 

49,2 

5,8 

39,4 

10,0 

    Stupeň 3  

6,0 

5,0 

1,6 

Průjem, všechny 

stupně 

20,3 

4,5 

24,2 

4,4 

    Stupeň 3  

1,8 

2,5 

0,3 

*Populační analýza bezpečnosti 

 

V otevřené randomizované studii fáze III ML 20650 provedené u 154 pacientů byla bezpečnost 

přípravku Tarceva v první linii léčby pacientů s NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR hodnocena u 

75 pacientů; u těchto pacientů nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní signály. 

 

Nejčastější nežádoucí účinky pozorované u pacientů léčených přípravkem Tarceva ve studii ML 

20650 byly vyrážka (všechny stupně 80 %) a průjem (všechny stupně 57 %), většinou stupně 

závažnosti 1/2 a zvládnutelné bez intervence. Vyrážka stupně 3 se projevila u 9 % pacientů, průjem 

stupně 3 u 4 %. Nebyly pozorovány vyrážka a průjem stupně 4. Jak vyrážka, tak průjem vedly k 

ukončení léčby přípravkem Tarceva u 1 % pacientů. Modifikace dávkování (přerušení léčby nebo 

redukce) byla nutná pro vyrážku u 11 % a pro průjem u 7 % pacientů. 

 

Karcinom pankreatu (přípravek Tarceva podáván současně s gemcitabinem): 

 

Nejčastější nežádoucí účinky zjištěné v pivotní studii PA.3 u pacientů se zhoubným nádorovým 

onemocněním pankreatu léčených přípravkem Tarceva 100 mg a gemcitabinem byly únava, vyrážka a 

průjem. V léčebné skupině, jíž byl podáván přípravek Tarceva a gemcitabin byly jak vyrážka, tak 

průjem stupně 3/4 hlášena u 5 % pacientů. Medián časového období do výskytu vyrážky a průjmu byl 

10 resp. 15 dní. Výskyt vyrážky nebo průjmu vedl ke snížení dávky přípravku u 2 % pacientů a k 

přerušení léčby až u 1 % pacientů dostávajících přípravek Tarceva a gemcitabin. 

 

Nežádoucí účinky, které se v rámci pivotní studie PA.3 vyskytly u pacientů léčených 100 mg 

přípravku Tarceva a gemcitabinem častěji (≥ 3 %) než ve skupině, jíž bylo podáváno placebo a 

gemcitabin, a jejichž výskyt byl zaznamenán nejméně u 10 % pacientů ve skupině léčené 100 mg 

přípravku Tarceva a gemcitabinem, jsou s využitím kritérií NCI-CTC ("National Cancer 

Institute-Common Toxicity Criteria") shrnuty v tabulce 3. 

 

Následující termíny vyjadřují frekvenci výskytu nežádoucích účinků: velmi časté (≥1/10); časté 

(≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné 

(<1/10000) včetně ojedinělých hlášených případů. 

 

32

 

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. 

 

Tabulka 3:  Velmi časté nežádoucí účinky zaznamenané ve studii PA.3 (kohorta pacientů léčených 

dávkou 100 mg) 

 

 

Erlotinib 

n = 259 

Placebo 

n = 256 

Stupeň dle NCI-CTC 

Jakýkoli 

stupeň 

Jakýkoli 

stupeň 

Termín preferovaný podle MedDRA 

Celkový počet pacientů udávajících 

jakoukoli nežádoucí příhodu 

99 

48 

22 

97 

48 

16 

Infekce a infestace 
  Infekce

*  

 

31 

 

 

<1 

 

24 

 

 

<1 

Poruchy metabolismu a výživy 
  Úbytek tělesné hmotnosti 

 

39 

 

 

 

29 

 

<1 

 

Psychiatrické poruchy 
  Deprese 

 

19 

 

 

 

14 

 

<1 

 

Poruchy nervového systému 
  Neuropatie 
    Bolest hlavy 

 

13 
15 

 

<1 

 

<1 

 

10 
10 

 

<1 

 


Respirační, hrudní a mediastinální 

poruchy 
  Kašel 

 

 

16 

 

 

 

 

 

 

11 

 

 

 

 

Gastrointestinální poruchy 
  Průjem** 
  Stomatitida 
  Dyspepsie 
  Flatulence 

 

48 
22 
17 
13 

 

<1 
<1 

 

<1 



 

36 
12 
13 

 


<1 
<1 

 




Poruchy kůže a podkožní tkáně 
  Vyrážka*** 
  Alopecie 

 

69 
14 

 


 


 

30 
11 

 


 


Celkové poruchy a reakce v místě 

aplikace  
   
  Únava 
    Pyrexie 
  Ztuhlost 

 
 
 
 

73 
36 
12 

 

 
 
 

14 


 

 
 
 



 

 
 
 

70 
30 

 

 
 
 

13 


 

 
 
 



* Závažné infekce (s neutropenií nebo bez neutropenie) zahrnovaly pneumonii, sepsi a celulitidu.  

**Může vést k dehydrataci, hypokalémii a selhání ledvin. 

***Vyrážka zahrnovala akneformní dermatitidu. 

 

Další pozorování: 

 

Vyhodnocení bezpečnosti přípravku Tarceva je založeno na datech od více než 1500 pacientů 

léčených nejméně jednou dávkou 150 mg přípravku Tarceva v monoterapii a více než 300 pacientů 

léčených přípravkem Tarceva v dávce 100 mg nebo 150 mg v kombinaci s gemcitabinem.  

 

33

 

Následující nežádoucí účinky byly popsány jak u pacientů léčených přípravkem Tarceva podávaným 

samostatně, tak u pacientů, kterým byl podáván přípravek Tarceva současně s chemoterapií. 

Velmi časté nežádoucí účinky ze studií BR 21 a PA 3 jsou shrnuty v tabulkách 1 a 3, další nežádoucí 

účinky léčiva včetně nežádoucích účinků pozorovaných v jiných studiích jsou shrnuty v tabulce 4. 

 

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. 

 

Tabulka 4:  Souhrn nežádoucích účinků dle kategorií frekvencí: 

 

Třída 

orgánových 

systémů 

Velmi časté 

(≥1/10) 

Časté (≥1/100 až 

<1/10) 

Méně časté 

(≥1/1000 až 

<1/100) 

Vzácné 

(≥1/1000

0  

až 

<1/1000) 

Velmi vzácné 

(<1/10000) 

Poruchy oka 

 

-Keratitida 

-Konjunktivitida

 

-Změny řas

2

 

 

- Perforace 

rohovky 

- Ulcerace 

rohovky  

- Uveitida 

Respirační, 

hrudní a 

mediastinální 

poruchy 

 

-Epistaxe 

 

Intersticiální 

plicní 

nemoc(ILD)

3

 

 

 

Gastrointesti-

nální poruchy 

-Průjem

7

 

-Gastrointesti-

nální krvácení

4,7

 

-Perforace 

gastrointesti-

nálního traktu

7

 

 

 

Poruchy jater a 

žlučových cest 

Abnormalit

y funkčních 

jaterních 

testů

5

 

 

 

- Jaterní 

selhání

6

 

 

Poruchy kůže a 

podkožní tkáně 

 

-Alopecie 

-Suchá kůže

1

 

-Paronychie 

-Folikulitida 

-Akné/ 

Akneiformní 

dermatitida  

-Kožní fisury 

-Hirsutismus 

-Změny obočí  

-Lámavost a 

ztráta nehtů 

-Lehké kožní 

reakce jako 

hyperpig-

mentace 

Syndrom 

palmo-

plantární 

erytrodys-

estezie 

-Stevens-

Johnsonův 

syndrom/Toxická 

epidermální 

nekrolýza

7

 

Poruchy ledvin a 

močových cest 

 

- Renální 

insufience

1

 

- Nefritida

- Proteinurie 

 

 

1

 V klinické studii PA.3. 

2

 Včetně vrůstání řas, nadměrného růstu a zesílení řas. 

3

 Včetně úmrtí pacientů léčených přípravkem Tarceva pro nemalobuněčný plicní karcinom nebo jiné pokročilé 

solidní nádory (viz bod 4.4). Vyšší výskyt byl pozorován u pacientů v Japonsku (viz bod 4.4). 

4

 V klinických studiích některé případy souvisely se souběžným podáním warfarinu a některé se souběžným 

podáním nesteroidních antiflogistik (viz bod 4.5). 

5

 Včetně zvýšené alaninaminotransferázy [ALT], aspartátaminotransferázy [AST] a bilirubinu. Tyto změny byly 

velmi časté v klinické studii PA.3 a časté v klinické studii BR.21. Většinou byly lehkého až středně těžkého 

stupně, přechodného charakteru nebo souvisely s jaterními metastázami.  

6

 Včetně úmrtí. Přitěžujícími faktory byly preexistující jaterní onemocnění nebo souběžná hepatotoxická léčba 

(viz bod 4.4). 

7

 Včetně úmrtí (viz bod 4.4). 

 

Hlášení podezření na nežádoucí účinky 

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 

34

 

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 

účinků uvedeného 

Dodatku V

. 

 

4.9  Předávkování 

 

Příznaky 

Přípravek Tarceva je snášen při podávání v jednotlivých dávkách perorálně až do 1000 mg erlotinibu u 

zdravých jedinců a až do 1600 mg u pacientů s nádorovým onemocněním. Opakované podávání 

jednotlivých dávek 200 mg přípravku dvakrát denně bylo u zdravých jedinců po několika dnech 

tolerováno hůře. Podle údajů z těchto klinických studií se při dávkování vyšším než je doporučená 

dávka mohou vyskytnout vážné nežádoucí účinky, např. průjem, vyrážka a pravděpodobně též může 

dojít ke zvýšení aktivity jaterních aminotransferáz.  

 

Léčba 

V případě podezření na předávkování je třeba přestat s podáváním přípravku Tarceva a zahájit 

symptomatickou léčbu.  

 

 

5. 

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 

 

5.1  Farmakodynamické vlastnosti 

 

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitor proteinkinázy, ATC kód: L01XE03 

 

Mechanismus účinku 

Erlotinib je inhibitor tyrozinkinázy receptoru pro epidermální růstový faktor / receptoru pro lidský 

epidermální růstový faktor typu 1 (EGFR, rovněž známý jako HER1. Erlotinib silně inhibuje 

intracelulární fosforylaci EGFR, který je exprimován na povrchu normálních i nádorových buněk. V 

neklinických modelech navozuje inhibice fosfotyrozinu EGFR zastavení vývoje buněk a/nebo jejich 

smrt.  

 

Mutace genu EGFR může vést ke konstituční aktivaci anti-apoptotických a proliferačních signálních 

cest. Vysoká účinnost erlotinibu při blokádě EGFR signalizace u těchto nádorů s pozitivitou mutace 

EGFR je dána pevnou vazbou erlotinibu na vazebné místo ATP mutované kinázové domény EGFR. 

Vzhledem k blokádě sestupné signalizační dráhy je zastavena proliferace a je indukována smrt buněk 

prostřednictvím vlastní signální dráhy. Na modelu u myši s nádorem s vysokou expresí těchto 

aktivačníích mutací EGFR je pozorována regrese nádoru. 

 

Klinická účinnost 

 

- Léčba první linie nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) u pacientů s aktivačními mutacemi 

EGFR (přípravek Tarceva podáván v monoterapii): 

 

Účinnost přípravku Tarceva v první linii léčby pacientů s NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR byla 

prokázána v randomizované otevřené studii fáze III (ML20650, EURTAC). Tato studie byla 

provedena u pacientů bílé rasy s metastazujícím nebo lokálně pokročilým NSCLC (stádium IIIB a IV), 

kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií nebo jakoukoli systémovou protinádorovou léčbou pro 

pokročilé onemocnění a u kterých byla přítomna mutace tyrosinkinázové domény genu EGFR (delece 

v exonu 19 nebo mutace v exonu 21). Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě přípravkem 

Tarceva 150 mg denně nebo k léčbě 4 cykly s chemoterapeutickým dubletem s platinou.  

 

Primární cílový parametr účinnosti byla řešiteli stanovená doba přežití bez progrese. Výsledky 

účinnosti jsou shrnuty v tabulce 5. 

 

35

 

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka doby přežití bez progrese stanovená řešiteli v klinické studii 

ML20650 (EURTAC) (ukončení sběru údajů duben 2012) 

 

 

 

36

 

Tabulka 5: Výsledky účinnosti přípravku Tarceva versus chemoterapie v klinické studii ML20650 

(EURTAC) 

 

 

 

Tarceva 

Chemo-

terapie 

Poměr rizik 

(95% CI) 

p-hodnota 

Předem 

plánovaná 

průběžná 

analýza 

(35 % dat 

nutných pro 

analýzu 

celkového 

přežití) 

(n=153) 

 

Ukončení sběru 

údajů: srpen 

2010

 

 

n=77 

n=76 

 

 

Primární cílový parametr: 

Doba přežití bez progrese 

(medián v měsících)* 

Hodnoceno řešiteli ** 

 

Nezávislé hodnocení ** 

 

 

 

 

9,4 

 

10,4 

 

 

 

 

5,2 

 

5,4 

 

 

 

 

0,42 

[0,27; 0,64] 

0,47 

[0,27; 0,78] 

 

 

 

p<0,0001 

 

p=0,003 

 

Četnost objektivní 

odpovědi (CR/PR) 

54,5% 

10,5% 

 

p<0,0001 

Celkové přežití (měsíce) 

22,9 

18,8 

0,80 

[0,47; 1,37] 

p=0,4170 

Exploratorní 

analýza  

(40 % dat 

nutných pro 

analýzu 

celkového 

přežití) 

(n=173) 

 

Ukončení sběru 

údajů: leden 

2011

 

 

n=86 

n=87 

 

 

Doba přežití bez progrese 

(medián v měsících), 

Hodnoceno řešiteli 

9,7 

5,2 

0,37 

[0,27; 0,54] 

p<0,0001 

Četnost objektivní 

odpovědi (CR/PR) 

58,1% 

14,9% 

 

p<0,0001 

Celkové přežití (měsíce) 

19,3 

19,5 

1,04 

[0,65; 1,68] 

p=0,8702 

Aktualizo-

vaná 

analýza  

(62 % dat 

nutných pro 

analýzu 

celkového 

přežití) 

(n=173) 

 

Ukončení sběru 

údajů: duben 

2012 

 

 

n=86 

n=87 

 

 

Doba přežití bez progrese 

(medián v měsících) 

10,4 

5,1 

0,34 

[0,23; 0,49] 

p<0,0001 

Celkové přežití *** 

(měsíce) 

22,9 

20,8 

0,93 

[0,64; 1,36] 

p=0,7149 

CR=úplná odpověď; PR=částečná odpověď 
*     Bylo pozorováno 58% snížení rizika progrese nemoci nebo úmrtí 
**   Celková shoda mezi hodnocením doby přežití bez progrese řešiteli a při nezávislém hodnocení byla 70% 
*** V rameni s chemoterapií byla zaznamenána vysoká četnost překřížení, když 82 % pacientů mělo následnou 
léčbu inhibitorem tyrosinkinázy EGFR, přičemž všichni kromě dvou pacientů měli následnou léčbu přípravkem 
Tarceva. 

 

- Udržovací léčba NSCLC po chemoterapii první linie (přípravek Tarceva podáván v monoterapii): 

 

Účinnost a bezpečnost přípravku Tarceva v udržovací léčbě po chemoterapii první linie u pacientů s 

nemalobuněčným plicním karcinomem byly prověřovány v randomizované, dvojitě zaslepené, 

placebem kontrolované studii (BO18192, SATURN). Do této studie bylo zařazeno 889 pacientů s 

lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným plicním karcinomem, který neprogredoval 

po 4 cyklech chemoterapie s platinovým dubletem. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě 

přípravkem Tarceva 150 mg nebo k podávání placeba perorálně jednou denně až do progrese nemoci. 

Primární cílový parametr studie zahrnoval přežití bez progrese (PFS) u všech pacientů. Vstupní 

demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění byly mezi oběma léčebnými rameny dobře 

37

 

vyváženy. Do studie nebyli zařazeni pacienti se stavem výkonnosti (PS) >1 dle ECOG nebo s 

významnou jaterní či ledvinnou komorbiditou. 

 

V této studii byl u celkové populace ukázán prospěch primárního cílového parametru účinnosti přežití 

bez progrese (poměr rizik = 0,71, p<0,0001) a sekundárního cílového parametru účinnosti celkového 

přežití (poměr rizik = 0,81, p=0,0088). Největší prospěch však byl v předem definované exploratorní 

analýze pozorován u pacientů s aktivačním typem EGFR mutací (n=49), u kterých byl prokázán 

významný přínos v cílovém parametru účinnosti přežití bez progrese (poměr rizik=0,10;  95% interval 

spolehlivosti 0,04-0,25; p˂0,0001) a v parametru celkového přežití poměr rizik=0,83 (95% interval 

spolehlivosti; 0,34–2,02). 67 % pacientů v rameni s placebem, v podskupině s aktivační mutací EGFR, 

bylo ve druhé linii léčeno inhibitory TKI.   

 

Studie BO25460 (IUNO) byla provedena u 643 pacientů s pokročilým NSCLC, u kterých nebyly 

prokázány EGFR-aktivační mutace (delece exonu 19 nebo mutace exonu 21 L858R) a u kterých 

nedošlo k progresi onemocnění po 4 cyklech chemoterapie (platinový dublet). 

 

Cílem studie bylo porovnání celkového přežití po udržovací léčbě erlotinibem navazující na léčbu 

v 1. linii ve srovnání s erlotinibem podaným až při progresi onemocnění. Primární cílový parametr 

účinnosti studie nebyl potvrzen. Celkové přežití u pacientů léčených Tarcevou v udržovací léčbě 

nepotvrdilo superioritu ve srovnání s Tarcevou podanou ve 2. linii léčby u pacientů bez EGFR 

aktivačních mutací (poměr rizik= 1,02; 95% interval spolehlivosti, 0,85-1,22; p=0,82). Sekundárním 

cílovým parametrem účinnosti studie bylo přežití bez progrese a ani v tomto případě nebyl prokázán 

rozdíl mezi léčbou Tarcevou a placebem v udržovací léčbě (poměr rizik=0,94; 95% interval 

spolehlivosti 0,80-1,11; p=0,48). 

 

Na základě výsledků studie BO25460 (IUNO) není doporučeno Tarcevu používat u pacientů bez 

EGFR-aktivačních mutací v udržovací léčbě navazující na léčbu v 1. linii. 

 

- Léčba NSCLC po selhání nejméně jednoho předchozího režimu chemoterapie (přípravek Tarceva 

podáván samostatně):  

 

Účinnost a bezpečnost přípravku Tarceva jako léčby druhé/třetí linie byla stanovena v randomizované, 

dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii (BR.21) u 731 pacientů s lokálně pokročilým 

nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání alespoň jednoho režimu 

chemoterapie. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 do skupiny, jíž byl perorálně podáván 

přípravek Tarceva v dávce 150 mg jednou denně a do skupiny, jíž bylo podáváno placebo. Cílové 

parametry studie zahrnovaly: celkovou dobu přežití, dobu přežití bez známek progrese choroby (PFS), 

celkovou četnost odpovědí, délku trvání odpovědi, čas do zhoršení příznaků spojených s nádorem plic 

(kašel, dyspnoe a bolest) a bezpečnost. Primárním cílovým parametrem studie byla doba přežití.  

 

Demografické charakteristiky mezi oběma léčebnými skupinami byly dobře vyvážené. Přibližně dvě 

třetiny pacientů byli muži, přibližně jedna třetina pacientů měla výchozí status stupně 2 dle ECOG a 

9 % mělo výchozí status stupně 3. Ve skupinách léčených přípravkem Tarceva a placebem bylo 93 % 

resp. 92 % všech pacientů v předchozí době léčeno platinou a 36 % resp. 37 % všech pacientů 

prodělalo předchozí terapii taxanem. 

 

Dosažený poměr rizik (HR) úmrtí ve skupině léčené přípravkem Tarceva ve vztahu ke skupině, jíž 

bylo podáváno placebo, byl 0,73 (95% interval spolehlivosti: 0,60 až 0,87) (p=0,001). Procentuální 

zastoupení pacientů s dobou přežití 12 měsíců bylo 31,2 % ve skupině léčené přípravkem Tarceva 

resp. 21,5 % ve skupině, jíž bylo podáváno placebo. Medián celkové doby přežití ve skupině léčené 

přípravkem Tarceva byl 6,7 měsíce (95% interval spolehlivosti: 5,5 až 7,8 měsíce) při srovnání se 4,7 

měsíce (95% interval spolehlivosti: 4,1 až 6,3 měsíce) ve skupině, jíž bylo podáváno placebo.  

 

U různých podskupin pacientů byl zkoumán účinek přípravku na celkové přežití. Účinek přípravku 

Tarceva na celkové přežití byl obdobný u pacientů, kteří měli výchozí status stupně 2-3 (dle 

ECOG)(HR = 0,77, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0) nebo 0-1 (HR = 0,73, 95% interval 

spolehlivosti: 0,6-0,9), u mužů (HR = 0,76, 95% interval spolehlivosti: 0,6-0,9) i žen (HR = 0,80, 95% 

38

 

interval spolehlivosti: 0,6-1,1), u pacientů mladších 65 let (HR = 0,75, 95% interval 

spolehlivosti: 0,6-0,9) nebo starších pacientů (HR = 0,79, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0), u 

pacientů s jedním předchozím léčebným režimem (HR = 0,76, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0) 

nebo více než jedním předchozím léčebným režimem (HR = 0,75, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0), 

u populace kavkazského typu (HR = 0,79, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0) nebo asijského typu 

(HR = 0,61, 95% interval spolehlivosti: 0,4-1,0), u pacientů s adenokarcinomem (HR = 0,71, 95% 

interval spolehlivosti: 0,6-0,9) nebo spinocelulárním karcinomem (HR = 0,67, 95% interval 

spolehlivosti: 0,5-0,9), ne však u pacientů s jinými histologickými nálezy (HR 1,04, 95% interval 

spolehlivosti: 0,7-1,5), pacientů ve stadiu choroby IV při stanovení diagnózy (HR = 0,92, 95% interval 

spolehlivosti: 0,7-1,2) nebo ve stádiu nižším než stadium IV (HR = 0,65, 95% interval spolehlivosti: 

0,5-0,8). U pacientů, kteří nikdy nekouřili, byla léčba erlotinibem mnohem přínosnější (přežití 

HR = 0,42, 95% interval spolehlivosti: 0,28-0,64) v porovnání s kuřáky nebo s pacienty, kteří již 

kouřit přestali (HR = 0,87, 95% interval spolehlivosti: 0,71-1,05).  

 

Ze 45 % pacientů se známou expresí EGFR byly hodnoty poměru rizik 0,68 (95% interval 

spolehlivosti: 0,49-0,94) u pacientů s nádory s EGFR-pozitivitou a 0,93 (95% interval spolehlivosti: 

0,63-1,36) u pacientů s nádory s EGFR-negativitou (určeno imunohistochemicky použitím soupravy 

pharmDx ke stanovení EGFR, přičemž vzorek byl považován za EGFR negativní při označení méně 

než 10 % nádorových buněk). U zbývajících 55 % pacientů, u kterých nebyla exprese EGFR známa, 

byla hodnota poměru rizik 0,77 (95% interval spolehlivosti: 0,61-0,98).  

 

Medián doby bez známek progrese onemocnění (PFS) ve skupině léčené přípravkem Tarceva byl 9,7 

týdne (95% interval spolehlivosti: 9,4 až 12,4 týdne) ve srovnání s 8 týdny ve skupině, jíž bylo 

podáváno placebo (95% interval spolehlivosti: 7,9 až 8,1 týdne). 

 

Objektivní odpověď na léčbu podle kritérií RECIST byla ve skupině léčené přípravkem Tarceva 8,9 % 

(95% interval spolehlivosti: 6,4 až 12,0).  

Prvních 330 pacientů bylo hodnoceno centrálně (léčebná odpověď 6,2 %), 401 pacientů bylo 

hodnoceno zkoušejícími (léčebná odpověď 11,2 %).  

Medián doby trvání odpovědi byl 34,3 týdne, v rozmezí hodnot od 9,7 týdne do 57,6 týdne a vyšších. 

Podíl pacientů, u nichž byla nastolena kompletní léčebná odpověď, částečná léčebná odpověď nebo 

stabilizace choroby, byl ve skupině léčené přípravkem Tarceva 44,0 % resp. 27,5 % ve skupině s 

placebem (p=0,004).  

 

Prospěšný vliv léčby přípravkem Tarceva na dobu přežití byl rovněž pozorován u pacientů, u nichž 

nebylo dosaženo objektivní odpovědi na nádor (dle kritérií RECIST). Tuto skutečnost dokládá poměr 

rizik úmrtí 0,82 (95% interval spolehlivosti: 0,68 až 0,99) dosažený u pacientů, kde nejlepší odpovědí 

byla stabilní fáze choroby nebo progrese onemocnění. 

 

Podávání přípravku Tarceva vedlo ke zlepšení příznaků ve smyslu signifikantně prodloužené doby do 

zhoršení kašle, dyspnoe a bolesti oproti placebu. 

 

- Karcinom pankreatu (ve studii PA.3 byl přípravek Tarceva podáván současně s gemcitabinem): 

 

Účinnost a bezpečnost přípravku Tarceva v kombinaci s gemcitabinem jako léčby první linie byla 

stanovena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů 

s lokálně pokročilým, neresekovatelným nebo metastazujícím nádorem pankreatu. Pacienti byli 

randomizováni k podávání přípravku Tarceva nebo placeba v kontinuálním režimu se souběžným 

intravenózním podáváním gemcitabinu (1000 mg/m

2

, cyklus 1 – v den 1, 8, 15, 22, 29, 36 a 43 

osmitýdenního cyklu; cyklus 2 a následující cykly – ve dnech 1, 8 a 15 čtyřtýdenního cyklu [schválené 

dávkování a harmonogram pro karcinom pankreatu viz SmPC pro gemcitabin]). Přípravek Tarceva 

nebo placebo byly podávány perorálně jednou denně, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo 

k nepřijatelným projevům toxicity. Primárním cílovým parametrem studie byla doba přežití.  

 

39

 

Pacienti dvou srovnávaných skupin, dostávající 100 mg přípravku Tarceva a gemcitabin nebo placebo 

a gemcitabin, vykazovali obdobné výchozí demografické vlastnosti a charakteristiku onemocnění, 

s výjimkou mírně vyššího zastoupení žen ve skupině léčené přípravkem Tarceva a gemcitabinem 

oproti skupině, jíž bylo podáváno placebo a gemcitabin: 

 

Vstupní charakteristiky  

Tarceva 

Placebo 

Ženy 

51 % 

44 % 

Stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) = 0 

31 % 

32 % 

Stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) = 1 

51 % 

51 % 

Stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) = 2 

17 % 

17 % 

Metastazující onemocnění 

77 % 

76 % 

 

Přežití bylo hodnoceno u všech registrovaných nemocných („intent-to-treat“ analýza) na základě údajů 

získaných během následného sledování. Výsledky jsou uvedeny v tabulce (výsledky skupiny s 

metastazujícím onemocněním a s lokálně pokročilým onemocněním jsou odvozeny z analýzy 

podskupin). 

 

Proměnná 

Tarceva 

(měsíce) 

Placebo 

(měsíce) 

Rozdíl 

(měsíce) 

Interval 

spolehlivosti 

rozdílu 

HR 

Interval 

spolehlivosti 

HR 

Celková populace 

Střední doba celkového 

přežití 

6,4 

6,0 

0,41 

-0,54-1,64 

0,82 

0,69-0,98 

0,028 

Průměrná doba 

celkového přežití 

8,8 

7,6 

1,16 

-0,05-2,34 

Nemocní s metastazujícím onemocněním 

Střední doba celkového 

přežití 

5,9 

5,1 

0,87 

-0,26-1,56 

0,80 

0,66-0,98 

0,029 

Průměrná doba 

celkového přežití 

8,1 

6,7 

1,43 

0,17-2,66 

Nemocní s lokálně pokročilým onemocněním 

Střední doba celkového 

přežití 

8,5 

8,2 

0,36 

-2,43-2,96 

0,93 

0,65-1,35 

0,713 

Průměrná doba 

celkového přežití 

10,7 

10,5 

0,19 

-2,43-2,69 

 

40

 

 

 

 

 

Retrospektivní analýza ukazuje, že nemocným s příznivým klinickým stavem při vstupu do studie 

(nízká intenzita bolesti, dobrá kvalita života a dobrá tělesná kondice) může být léčba přípravkem 

Tarceva více prospěšná. Pro prospěšnost léčby je většinou určujícím faktorem nízké skóre intenzity 

bolesti. 

 

Retrospektivní analýza ukazuje, že pacienti, kterým je podávána Tarceva a u kterých se objevila 

vyrážka, měli delší dobu celkového přežití než nemocní bez projevů kožní vyrážky (střední doba 

celkového přežití 7,2 měsíce versus 5 měsíců, poměr rizik úmrtí 0,61). U 90 % pacientů došlo 

k výskytu vyrážky během prvých 44 dnů léčby přípravkem Tarceva, střední doba do výskytu vyrážky 

byla 10 dní. 

 

41

 

Pediatrická populace 

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií 

s přípravkem Tarceva u všech podskupin pediatrické populace v indikaci nemalobuněčný karcinom 

plic a karcinom pankreatu (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 

 

5.2  Farmakokinetické vlastnosti 

 

Absorpce: Po perorálním podání jsou maximální hladiny erlotinibu v plazmě dosahovány přibližně po 

4 hodinách od užití. Ve studii prováděné u zdravých dobrovolníků byl získán odhad absolutní 

biologické dostupnosti 59 %. Po perorálním podání dávky může být expozice zvýšena požitím jídla.  

 

Distribuce: Erlotinib má zdánlivý průměrný distribuční objem 232 l a je distribuován do lidských 

nádorových tkání. Ve studii u 4 pacientů (3 pacienti s diagnózou nemalobuněčného karcinomu plic 

[NSCLC] a jeden pacient s nádorem hrtanu), kterým bylo perorálně podáváno 150 mg přípravku 

Tarceva jednou denně, byla ve vzorcích nádorové tkáně chirurgicky vyjmuté 9. den léčby nalezena 

koncentrace erlotinibu v průměru 1185 ng/g tkáně. Tento údaj odpovídá celkovému průměru 63 % 

(rozmezí 5-161 %) maximální koncentrace v plazmě pozorované v ustáleném stavu. Primární aktivní 

metabolity se v nádoru vyskytovaly v průměrných koncentracích 160 ng/g tkáně, což odpovídá 

celkovému průměru 113 % (rozmezí 88-130 %) maximální koncentrace v plazmě pozorované v 

ustáleném stavu. Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 95 %. Erlotinib se váže na sérový 

albumin a alfa-1 kyselý glykoprotein (AAG).  

 

Biotransformace: Erlotinib je u člověka metabolizován v játrech pomocí jaterních cytochromů, 

zejména CYP3A4 a v menší míře také CYP1A2. Mimojaterní metabolismus CYP3A4 ve střevu, 

CYP1A1 v plicích a 1B1 v nádorové tkáni se potenciálně podílí na metabolické clearance erlotinibu.  

 

Byly identifikovány tři hlavní metabolické dráhy: 1) O-demetylace postranního řetězce nebo obou 

řetězců následovaná oxidací na karboxylové kyseliny; 2) oxidace acetylenové části molekuly 

následovaná hydrolýzou na aryl karboxylové kyseliny a 3) aromatická hydroxylace na fenylu a 

acetylenové části molekuly. V neklinických stanoveních in vitro a na modelech nádorů in vivo bylo 

prokázáno, že primární metabolity erlotinibu OSI-420 a OSI-413 vznikající O-demetylací na 

postranních řetězcích mají potenci srovnatelnou s erlotinibem. Jsou přítomné v plazmě v koncentraci 

odpovídající <10 % erlotinibu a mají podobnou farmakokinetiku jako erlotinib. 

 

Eliminace: Erlotinib je vylučován ve formě metabolitů ve stolici (>90 %), přičemž v ledvinách se z 

perorálně podané dávky eliminuje pouze malé množství (přibližně 9 %). Méně než 2 % perorálně 

podané dávky je vyloučeno ve formě původní látky. Farmakokinetické populační analýzy, které byly 

prováděny u 591 pacientů léčených přípravkem Tarceva, ukázaly průměrnou zdánlivou clearance 

4,47 l/hod a medián poločasu eliminace 36,2 hodiny. Proto je možno očekávat dosažení stabilní 

plazmatické koncentrace přibližně po 7 až 8 dnech.  

 

Farmakokinetika ve vybraných populacích: 

 

Na základě populačních farmakokinetických analýz nebyl zaznamenán žádný klinický statisticky 

významný vztah mezi předpokládanou zdánlivou clearance a věkem, tělesnou hmotností, pohlavím a 

etnickou příslušností pacienta. Faktory, které korelovaly s farmakokinetikou erlotinibu, byly: celková 

koncentrace bilirubinu v séru pacienta, AAG a kouření v současné době. Zvýšené koncentrace 

celkového bilirubinu v séru a koncentrace AAG byly spojeny s nižší rychlostí clearance erlotinibu. 

Klinický význam těchto rozdílů je nejasný. U kuřáků však byla vyšší clearance erlotinibu Tato 

skutečnost byla potvrzena ve farmakokinetické studii srovnávající zdravé nekuřáky a zdravé kuřáky 

cigaret, kterým byla perorálně podána jednorázová dávka 150 mg erlotinibu. Hodnota geometrického 

průměru C

max

 byla 1056 ng/ml u nekuřáků a 689 ng/ml u kuřáků, což je u kuřáků průměrně 65,2 % 

hodnoty nalezené u nekuřáků (95% interval spolehlivosti: 44,3 až 95,9, p = 0,031). Geometrický 

průměr AUC

0-inf

 byl 18726 ng•h/ml u nekuřáků a 6718 ng•h/ml u kuřáků, tedy průměrně 35,9 % 

hodnoty u nekuřáků (95% interval spolehlivosti: 23,7 až 54,3, p < 0,0001). Geometrický průměr C

24h

 

byl 288 ng/ml u nekuřáků a 34,8 ng/ml u kuřáků, což je 12,1 %, hodnoty u nekuřáků (95% interval 

spolehlivosti: 4,82 až 30,2, p = 0,0001). 

42

 

 

V pivotní studii fáze III byla minimální plazmatická koncentrace erlotinibu v ustáleném stavu, které 

bylo dosaženo u stávajících kuřáků 0,65 μg/ml (n=16), což bylo přibližně 2x méně než u bývalých 

kuřáků či nemocných, kteří nikdy nekouřili (1,28 μg/ml, n=108). Tento účinek byl doprovázen 24% 

zvýšením zjevné plazmatické clearance erlotinibu. Ve studii fáze I s eskalací dávky u nemocných s 

nemalobuněčným plicním karcinomem (NSCLC), kteří byli stávajícími kuřáky, ukazovaly 

farmakokinetické analýzy v ustáleném stavu proporcionální vzestup expozice erlotinibu pokud byla 

dávka Tarcevy zvýšena ze 150 mg na maximální tolerovanou dávku 300 mg. Minimální plazmatická 

koncentrace v ustáleném stavu dosáhla u kuřáků při dávce 300 mg hodnoty 1,22 μg/ml (n=17). 

 

Na základě výsledků těchto farmakokinetických studií je třeba doporučit kuřákům přestat s kouřením 

v době léčby přípravkem Tarceva, jinak může dojít ke snížení plazmatických hladin přípravku. 

 

Na základě populačních farmakokinetických analýz se zdá, že v přítomnosti opioidů se expozice 

erlotinibu zvyšuje přibližně o 11 %.  

 

Druhá studie populační farmakokinetiky byla provedena s využitím údajů o léčbě erlotinibem u 204 

pacientů s karcinomem pankreatu, kterým byl podáván erlotinib a gemcitabin. Tato analýza ukázala, 

že proměnné ovlivňující clearance erlotinibu ve studii u pacientů s karcinomem pankreatu byly velmi 

podobné proměnným v předchozí farmakokinetické analýze jednotlivého léčiva. Nebyly 

identifikovány žádné nové účinky těchto proměnných. Současné podávání gemcitabinu nemělo na 

plazmatickou clearance erlotinibu žádný vliv. 

 

Pediatrická populace: U pediatrických pacientů nebyly dosud provedeny žádné specifické studie. 

 

Starší pacienti: U starších pacientů nebyly dosud provedeny žádné specifické studie. 

 

Porucha funkce jater: Erlotinib je primárně zpracováván v játrech. U nemocných se solidními nádory a 

středně těžkou poruchou funkce jater (skóre Child-Pugh 7-9) dosáhly geometrický průměr AUC

0-t

 

erlotinibu 27 000 ng*h/ml a C

max

 805 ng/ml  ve srovnání s 29 300  ng*h/ml a 1 090 ng/ml u 

nemocných s přiměřenou funkcí jater, včetně nemocných s primárním jaterním nádorem nebo 

jaterními metastázami. Ačkoli hodnota C

max

 byla u nemocných se středně těžkou poruchou funkce 

jater statisticky významně nižší, není tento rozdíl považován za klinicky významný. Nejsou k 

dispozici údaje týkající se vlivu těžké jaterní dysfunkce na farmakokinetiku erlotinibu. 

Farmakokinetické populační analýzy prokázaly spojitost mezi zvýšenou koncentrací celkového 

bilirubinu v séru a nižší rychlostí clearance erlotinibu.  

 

Porucha funkce ledvin: Erlotinib a jeho metabolity nejsou signifikantně vylučovány ledvinami, do 

moči se vyloučí méně než 9 % jednotlivé dávky. Ve farmakokinetických populačních analýzách nebyl 

pozorován žádný statisticky významný vztah mezi clearance erlotinibu a clearance kreatininu, ale 

nejsou dostupné údaje pro pacienty s clearance kreatininu menší než 15 ml/min.  

 

5.3  Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 

 

Účinky chronického podávání pozorované u nejméně jednoho živočišného druhu nebo alespoň v jedné 

studii zahrnovaly: postižení rohovky (atrofie, ulcerace), kůže (degenerace a zánět folikulů, zčervenání 

a alopecie), vaječníků (atrofie), jater (jaterní nekróza), ledvin (papilární nekróza a tubulární dilatace) a 

gastrointestinálního traktu (prodloužená doba vyprázdnění žaludku a průjem). Parametry erytrocytů 

byly sníženy a počet leukocytů, především neutrofilů, se zvýšil. V souvislosti s léčbou se projevilo 

zvýšení ALT, AST a bilirubinu. Tyto nálezy byly zaznamenány při nižších než klinicky významných 

expozicích. 

 

Vzhledem k mechanismu účinku má erlotinib teratogenní potenciál. Údaje získané v reprodukčních 

toxikologických testech prováděných u potkanů a králíků při podávání dávek blížících se maximu 

tolerovaných dávek a/nebo dávce toxické pro matku potvrdily jeho reprodukční (embryotoxicita u 

potkanů, resorpce embrya a toxicita pro plod u králíků) a vývojovou (omezení růstu potomstva a 

43

 

přežívání u potkanů) toxicitu, avšak bez teratogenních účinků a bez ovlivnění fertility. Tyto nálezy 

byly zaznamenány při klinicky relevantních expozicích.  

 

Erlotinib byl konvenčními testy ve studiích genotoxicity vyhodnocen jako negativní. Dvouleté studie 

kancerogenity provedené s erlotinibem na potkanech a myších byly negativní až do expozicí vyšších, 

než je léčebná expozice u člověka (expozice až 2-krát, respektive 10-krát vyšší dle C

max 

a/nebo AUC).  

 

U potkanů byla po UV iradiaci pozorována mírná fototoxická kožní reakce. 

 

 

6. 

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 

 

6.1  Seznam pomocných látek 

 

Jádro tablety: 

Monohydrát laktosy 

Mikrokrystalická celulosa (E 460) 

Sodná sůl karboxymetylškrobu (typ A) 

Natrium -lauryl-sulfát  

Magnesium stearát (E 470 b) 

 

Potahová vrstva tablety: 

Hyprolosa (E 463) 

Oxid titaničitý (E 171) 

Makrogol 

Hypromelosa (E 464) 

 

6.2  Inkompatibility 

 

Neuplatňuje se. 

 

6.3  Doba použitelnosti 

 

4 roky. 

 

6.4  Zvláštní opatření pro uchovávání 

 

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 

 

6.5  Druh obalu a obsah balení 

 

Blistr z PVC potažený hliníkovou fólií, který obsahuje 30 tablet. 

 

6.6  Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku  

 

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci. 

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 

požadavky. 

 

 

44

 

7. 

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 

Roche Registration Limited 

6 Falcon Way 

Shire Park 

Welwyn Garden City 

AL7 1TW 

Velká Británie 

 

 

8. 

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 

 

EU/1/05/311/002 

 

 

9. 

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 

 

Datum první registrace: 19. září 2005 

Datum posledního prodloužení registrace: 2. července 2010 

 

 

10.  DATUM REVIZE TEXTU 

 

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 

agentury pro léčivé přípravky 

http://www.ema.europa.eu

 

 

45

 

1. 

NÁZEV PŘÍPRAVKU 

 

Tarceva 150 mg potahované tablety 

 

 

2. 

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 

 

Jedna potahovaná tableta obsahuje erlotinibum 150 mg (jako erlotinibi hydrochloridum).  

 

Pomocné látky se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 103,82 mg monohydrátu 

laktosy. 

 

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 

 

 

3. 

LÉKOVÁ FORMA 

 

Potahovaná tableta. 

Okrouhlé bikonvexní tablety bílé až nažloutlé barvy s vyraženým nápisem ‘T 150’ na jedné straně.  

 

 

4. 

KLINICKÉ ÚDAJE 

 

4.1  Terapeutické indikace 

 

Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC): 

Přípravek Tarceva je indikován v první linii léčby pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím 

nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s aktivačními mutacemi EGFR. 

 

Přípravek Tarceva je také indikován k převedení na udržovací léčbu pacientů s lokálně pokročilým 

nebo metastazujícím NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR a stabilizací nemoci po standardní 

chemoterapii první linie. 

 

Přípravek Tarceva je indikován rovněž k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím 

NSCLC v případě, že alespoň jednou došlo k selhání předchozí chemoterapeutické léčby. Přípravek 

Tarceva je indikován k léčbě pacientů s nádory bez aktivačních mutací EGFR v případě, že nejsou jiné 

možnosti léčby považovány za vhodné. 

 

Při předepisování přípravku Tarceva by měly být brány v úvahu faktory spojené s prodloužením doby 

přežití.  

 

U pacientů s nádory s IHC (imunohistochemickou) negativitou receptoru pro epidermální růstový 

faktor (epidermal growth gactor receptor – EGFR) nebyl prokázán pozitivní efekt léčby na dobu 

přežití ani jiný klinicky významný účinek léčby (viz bod 5.1). 

 

Karcinom pankreatu: 

Přípravek Tarceva v kombinaci s gemcitabinem je indikován u pacientů s metastazujícím karcinomem 

pankreatu. 

 

Při předepisování přípravku Tarceva je nutno vzít v úvahu faktory související s delším přežitím (viz 

body 4.2 a 5.1). 

 

Výhoda delšího přežití nebyla prokázána u nemocných s lokálně pokročilým onemocněním. 

 

46

 

4.2  Dávkování a způsob podání 

 

Léčba přípravkem Tarceva má probíhat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s používáním 

protinádorových terapií.  

 

Pacienti s nemalobuněčným karcinomem plic: 

Před zahájením léčby přípravkem Tarceva u pacientů s pokročilým nebo metastazujícím NSCLC 

dosud neléčených chemoterapií má být provedeno testování mutací EGFR. 

 

Doporučená denní dávka přípravku Tarceva je 150 mg užitá nejméně jednu hodinu před nebo dvě 

hodiny po jídle. 

 

Pacienti s karcinomem pankreatu: 

Doporučená denní dávka přípravku Tarceva je 100 mg užitá nejméně jednu hodinu před nebo dvě 

hodiny po jídle, v kombinaci s gemcitabinem (viz souhrn údajů o přípravku pro gemcitabin v 

indikacikarcinom pankreatu). 

U nemocných, u kterých se během prvních 4 – 8 týdnů léčby neobjeví kožní vyrážka, je nutno znovu 

zvážit další léčbu přípravkem Tarceva (viz bod 5.1). 

 

Pokud je nutné snížit dávkování, dávka by měla být snižována postupně po 50 mg (viz bod 4.4).  

Přípravek Tarceva se dodává v silách 25 mg, 100 mg a 150 mg. 

Při současném užívání substrátů a modulátorů CYP3A4 může být zapotřebí upravit dávkování (viz 

bod 4.5).  

 

Pacienti s poruchou funkce jater: Erlotinib je metabolicky eliminován v játrech a vylučován do žluči. 

Přestože expozice erlotinibu byla u nemocných se středně těžkou poruchou funkce jater (skóre Child-

Pugh 7-9) podobná jako u nemocných s adekvátní funkcí jater, je nutná při podávání Tarcevy 

nemocným s poruchou funkce jater zvýšená opatrnost. V případě výskytu těžkých nežádoucích účinků 

je nutno zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby Tarcevou. Bezpečnost a účinnost erlotinibu nebyla 

u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (AST/SGOT a ALT/SGPT > 5 x horní hranice normy) dosud 

studována. Podávání přípravku Tarceva pacientům s těžkou jaterní dysfunkcí se nedoporučuje (viz 

bod 5.2).  

 

Pacienti s poruchou funkce ledvin: Bezpečnost a účinnost erlotinibu u pacientů s poruchou funkce 

ledvin (koncentrace kreatininu v séru >1,5-násobek horní hranice normálních hodnot) nebyla dosud 

studována. Na základě údajů o farmakokinetice přípravku není u pacientů s lehkou nebo středně 

těžkýou poruchou funkce ledvin nutné upravovat dávkování (viz bod 5.2). Užití přípravku Tarceva se 

nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin. 

 

Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost erlotinibu u pacientů mladších 18 let nebyla dosud 

stanovena. Přípravek Tarceva se nedoporučuje podávat pediatrickým pacientům.  

 

Kuřáci: Ukázalo se, že kouření cigaret snižuje expozici erlotinibu o 50-60 %. Maximální tolerovaná 

dávka Tarcevy u nemocných s nemalobuněčným plicním karcinomem (NSCLC), kteří v současné 

době kouří cigarety, byla 300 mg. Účinnost a dlouhodobá bezpečnost dávky vyšší než je doporučená 

úvodní dávka dosud nebyla u nemocných, kteří nadále kouří cigarety, stanovena (viz bod 4.5 a 5.2). 

Stávajícím kuřákům proto má být doporučeno, aby přestali kouřit, protože plasmatické koncentrace 

erlotinibu jsou u kuřáků ve srovnání s nekuřáky redukovány. 

 

4.3  Kontraindikace 

 

Hypersenzitivita na erlotinib nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.  

 

47

 

4.4  Zvláštní upozornění a opatření pro použití 

 

Stanovení stavu mutace EGFR 

Je důležité, aby při hodnocení stavu mutace EGFR u pacienta byla zvolena dobře validovaná a 

robustní metoda a byly tak vyloučeny falešně pozitivní nebo falešně negativní výsledky. 

 

Kuřáci 

Kuřákům je třeba doporučit přerušit kouření, protože u kuřáků jsou plazmatické koncentrace erlotinibu 

nižší než u nekuřáků. Toto snížení je pravděpodobně klinicky významné (viz bod 4.5). 

 

Intersticiální plicní onemocnění 

Případy podobné intersticiálnímu plicnímu onemocnění (interstitial lung disease, ILD), včetně 

fatálních případů, byly méně často popsány u pacientů užívajících přípravek Tarceva k léčbě 

nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC), karcinomu pankreatu nebo u jiných pokročilých 

solidních nádorů. V prvotní studii BR.21 u NSCLC byla incidence intersticiálního plicního 

onemocnění (0,8 %) u skupiny léčené přípravkem Tarceva stejná jako u skupiny, jíž bylo podáváno 

placebo. V meta-analýze  randomizované kontrolované klinické studie nemalobuněčného plicního 

karcinomu (studie po vyloučení  studií fáze I a jednoramenné fáze II kvůli nedostatku kontrolních 

skupin) byla incidence případů podobných intersticiálnímu plicnímu onemocnění u pacientů léčených 

přípravkem Tarceva 0,9 % v porovnání s 0,4 % pacientů v kontrolním rameni. Ve studii zhoubných 

nádorů pankreatu, kdy byl podáván gemcitabin, byla u skupiny léčené přípravkem Tarceva a 

gemcitabinem incidence příhod podobných intersticiální plicní nemoci 2,5 %, ve srovnání s 0,4 % u 

skupiny, které bylo podáváno placebo a gemcitabin. U pacientů s podezřením na příhody podobné ILD 

byly hlášeny diagnózy zahrnující pneumonitidu, radiační pneumonitidu, hypersenzitivní 

pneumonitidu, intersticiální pneumonii, intersticiální plicní onemocnění, obliterující bronchiolitidu, 

plicní fibrózu, syndrom akutní respirační tísně (ARDS), alveolitidu a infiltraci plic. Příznaky se 

objevily po několika dnech až měsících po zahájení léčby přípravkem Tarceva. Časté byly doprovodné 

faktory přispívající ke zhoršení stavu onemocnění, jako současná nebo v předchozí době probíhající 

chemoterapie, předchozí radioterapie, preexistující parenchymátózní onemocnění plic existující v 

dřívější době, metastazující onemocnění plic nebo plicní infekce. Vyšší výskyt závažné ILD (přibližně 

5 % s mortalitou 1,5 %) je zaznamenánu u pacientů ve studiích provedených v Japonsku. 

 

Pacienti, u nichž došlo k akutnímu výskytu nových a/nebo progresivních nevysvětlených plicních 

symptomů jako např. dyspnoe, kašel a horečka, má být terapie přípravkem Tarceva přerušena až do 

vyhodnocení diagnózy. Pacienti léčeni současně erlotinibem a gemcitabinem mají být pečlivě 

sledováni z důvodu možnosti rozvoje toxicity připomínající intersticiální plicní onemocnění. Pokud je 

diagnostikováno ILD, je třeba podávání přípravku Tarceva přerušit a zahájit potřebnou léčbu (viz 

bod 4.8).  

 

Průjem, dehydratace, elektrolytová nerovnováha a renální selhání 

Přibližně u 50 % pacientů užívajících přípravek Tarceva se vyskytl průjem (včetně velmi vzácných 

případů, které končily úmrtím), který by ve středně těžké až těžké formě měl být léčen např. 

loperamidem. V některých případech může být nutné snížit dávkování. V klinických studiích se dávky 

snižovaly postupně v krocích po 50 mg. Snižování dávek v krocích po 25 mg nebylo zkoumáno. 

V případě těžkého nebo přetrvávajícího průjmu, nauzey, anorexie nebo zvracení spojeného 

s dehydratací, měla by být terapie přípravkem Tarceva přerušena a k léčbě dehydratace je třeba 

provést vhodná opatření (viz bod 4.8). Byly zaznamenány vzácné případy výskytu hypokalémie a 

renálního selhání (včetně fatálního). V některých případech se jednalo o následek těžké dehydratace 

při průjmu, zvracení a/nebo anorexii, jiné souvisely se souběžnou chemoterapií. V těžších nebo 

přetrvávajících případech průjmu, nebo v případech vedoucích k dehydrataci, zejména u pacientů s 

vyšším počtem rizikových faktorů (obzvlášť konkomitantní chemoterapie a další medikace, symptomy 

nebo onemocnění, nebo jiné predispozice včetně pokročilého věku), má být podávání přípravku 

Tarceva přerušeno, a měla by být přijata odpovídající opatření k intenzivní intravenózní rehydrataci 

pacientů. Kromě toho by měly být u nemocných s rizikem dehydratace sledovány funkce ledvin a 

sérové elektrolyty včetně koncentrací draslíku. 

 

48

 

Hepatitida, jaterní selhání 

Vzácně byly během podávání Tarcevy hlášeny případy jaterního selhání (včetně fatálního). 

Přitěžujícími faktory byly preexistující jaterní onemocnění nebo souběžná hepatotoxická léčba. U 

takových nemocných je proto nutné zvažovat pravidelné vyšetření jaterních testů. Při těžkých 

změnách jaterních funkcí je nutno přerušit podávání Tarcevy (viz bod 4.8). Podávání přípravku 

Tarceva pacientům s těžkou jaterní dysfunkcí se nedoporučuje. 

 

Perforace gastrointestinálního traktu 

U pacientů, kterým je podávána Tarceva, je zvýšené riziko vzniku perforace gastrointestinálního 

traktu, která byla pozorována méně často (včetně několika případů, které končily úmrtím). Zvýšené 

riziko je u pacientů, kteří současně dostávají anti-angiogenní léčivé přípravky, kortikosteroidy, 

nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky a/nebo chemoterapii s taxany, nebo kteří mají anamnézu 

peptického vředu nebo divertikulární nemoci. U pacientů, u kterých dojde k perforaci 

gastrointestinálního traktu, má být podávání Tarcevy trvale ukončeno (viz bod 4.8). 

 

Bulózní a exfoliativní poruchy kůže 

Byly hlášeny bulózní, puchýřnaté nebo exfoliativní kožní změny, včetně vzácných případů podezření 

na Stevens-Johnsonův syndrom / toxickou epidermální nekrolýzu, které v některých případech byly 

fatální (viz bod 4.8). U pacientů, u kterých se rozvinou těžké bulózní, puchýřnaté nebo exfoliativní 

změny, má být léčba Tarcevou přerušena nebo ukončena. Pacienti s bulózními a exfoliativními 

poruchami kůže mají podstoupit vyšetření na kožní infekce a následné léčení dle místních doporučení. 

 

Poruchy oka 

Pacienti se známkami a symptomy vzbuzujícími podezření na keratitidu, jako jsou akutní nebo 

zhoršující se: zánět oka, slzení, citlivost na světlo, rozmazané vidění, bolest a/nebo zarudnutí oka, mají 

být neodkladně odesláni k oftalmologovi. Pokud je potvrzena diagnóza ulcerativní keratitidy, má být 

léčba přípravkem Tarceva přerušena nebo ukončena. Pokud je diagnostikována keratitida, má být 

pečlivě zvážen prospěch a rizika pokračující léčby. U pacientů s anamnézou keratitidy, ulcerózní 

keratitidy nebo těžké suchosti očí má být přípravek Tarceva používán s opatrností. Rizikovým 

faktorem keratitidy a ulcerace je rovněž používání kontaktních čoček. Při podávání Tarcevy byly 

hlášeny velmi vzácné případy perforace nebo ulcerace rohovky (viz bod 4.8). 

 

Interakce s jinými léčivými přípravky 

Silné induktory CYP3A4 mohou snižovat účinnost erlotinibu, zatímco silné inhibitory CYP3A4 

mohou navodit jeho zvýšenou toxicitu. Je třeba se vyvarovat současné léčby látkami tohoto typu (viz 

bod 4.5). 

 

Jiné formy interakcí 

Pro erlotinib je charakteristická snížená rozpustnost při pH vyšším než 5. Léčivé přípravky, které 

ovlivňují pH v horní části trávicího traktu, jako jsou inhibitory protonové pumpy, H2 antagonisté a 

antacida, mohou ovlivnit rozpustnost erlotinibu a tím jeho biologickou dostupnost (viz oddíl 4.5). Není 

pravděpodobné, že by zvýšení dávky tarcevy při současném podávání takových léků mohlo 

kompenzovat ztrátu expozice. Kombinace erlotinibu s inhibitory protonové pumpy se nemá používat. 

Dopady současného podávání erlotinibu s H2 antagonisty a antacidy nejsou známy, snížení biologické 

dostupnosti je však pravděpodobné. Tyto kombinace by se proto neměly používat (viz bod 4.5). Pokud 

je použití antacid během léčby Tarcevou považováno za nezbytné, antacida by se měla podávat 

nejméně 4 hodiny před nebo 2 hodiny po podání denní dávky Tarcevy. 

 

Tablety obsahují laktózu a neměly by být podávány pacientům se vzácnými dědičnými problémy jako 

je intolerance galaktózy, vrozená deficience laktázy nebo malabsorpce glukózy a galaktózy.  

 

49

 

4.5  Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 

 

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. 

 

Erlotinib a jiné substráty CYP 

Erlotinib je silným inhibitorem CYP1A1, středně silným inhibitorem CYP3A4 a CYP2C8 a současně 

silným inhibitorem glukuronidace účinkem UGT1A in vitro.  

Fyziologický dopad silné inhibice CYP1A1 je z důvodu velmi omezené exprese CYP1A1 v lidských 

tkáních nejasný.  

 

Pokud byl erlotinib podáván současně s ciprofloxacinem, středně účinným inhibitorem CYP1A2, 

významně vrostla expozice [AUC] erlotinibem o 39 %, nebyly však zjištěny významné změny C

max. 

Podobně expozice aktivním metabolitem vzrostla asi o 60 % a C

max

 o 48 %. Klinický význam tohoto 

zvýšení nebyl stanoven. Při kombinaci erlotinibu s ciprofloxacinem nebo silným inhibitorem CYP1A2 

(např. fluvoxamin) je třeba postupovat se zvýšenou opatrností. Pokud se vyskytnou nežádoucí účinky 

erlotinibu, jeho dávka může být snížena. 

 

Předchozí nebo současné podávání Tarcevy nevedlo ke změnám clearance prototypických substrátů 

CYP3A4 midazolamu a erythromycinu, ale vedlo ke snížení perorální biologické dostupnosti 

midazolamu až o 24 %. V další klinické studii bylo prokázáno, že při současném podávání neovlivňuje 

erlotinib farmakokinetiku paklitaxelu, který je substrátem CYP3A4/2C8. Významné interakce 

s clearancí jiných substrátů CYP3A4 jsou proto nepravděpodobné.  

 

Inhibice glukuronidace může vyvolat interakce látek, které jsou substráty UGT1A1 a jsou 

odstraňovány výhradně touto cestou. U pacientů s nízkou expresí UGT1A1 nebo s geneticky 

podmíněnými poruchami glukuronidace (např. Gilbertova nemoc) může dojít ke zvýšení koncentrace 

bilirubinu v séru a musí být léčeni se zvýšenou opatrností.  

 

U lidí je erlotinib metabolizován v játrech jaterními cytochromy, zejména CYP3A4 a v menší míře 

CYP1A2. Mimojaterní metabolizmus CYP3A4 ve střevě, CYP1A1 v plicích a CYP1B1 v nádorové 

tkáni rovněž teoreticky přispívá k metabolické clearance erlotinibu. Teoreticky může dojít k 

interakcím s léčivými látkami, které jsou metabolizovány pomocí těchto enzymů, eventuálně které 

jsou jejich inhibitory nebo induktory. 

 

Silné inhibitory aktivity CYP3A4 snižují metabolismus erlotinibu a zvyšují jeho koncentrace v 

plazmě. V klinické studii, kdy byl podáván erlotinib společně s ketokonazolem (200 mg perorálně 

dvakrát denně po dobu 5 dní), který je silným inhibitorem CYP3A4, vedly ke zvýšení expozice 

erlotinibu (86 % AUC a 69 % C

max

). Proto je třeba postupovat se zvýšenou opatrností při kombinování 

erlotinibu a silných CYP3A4 inhibitorů, např. azolových antifungálních látek (např. ketokonazol, 

itrakonazol, vorikonazol), proteázových inhibitorů, erythromycinu nebo klarithromycinu. V případě 

nutnosti je možné dávku erlotinibu snížit, zejména pokud dochází k projevům toxicity.  

 

50

 

Silné induktory aktivity CYP3A4 zvyšují metabolismus erlotinibu a signifikantně snižují koncentraci 

erlotinibu v plazmě. V klinické studii, kdy byl podáván erlotinib společně se silným induktorem 

CYP3A4 rifampicinem (600 mg perorálně jedenkrát denně po dobu 7 dnů), bylo zjištěno 69% snížení 

mediánu AUC erlotinibu. Po současném podání rifampicinu a jednorázové dávky 450 mg Tarcevy 

činila průměrná expozice (AUC) vůči erlotinibu 57,5 % hodnoty naměřené po jednorázovém podání 

150 mg Tarcevy bez současného podání rifampicinu. Je proto nutné se vyvarovat současného podání 

Tarcevy a induktorů CYP3A4. U nemocných, u kterých je nutná souběžná léčba Tarcevou a silnými 

induktory CYP3A4, jako je například rifampicin, je nutno zvážit zvýšení dávky Tarcevy na 300 mg při 

současném pečlivém sledování bezpečnosti (včetně sledování ledvinných a jaterních funkcí a 

elektrolytů v séru). V případě dobré tolerance po dobu delší než 2 týdny, může být zváženo zvýšení 

dávky na 450 mg při současném pečlivém sledování bezpečnosti. Ke snížení expozice erlotinibu může 

rovněž dojít s jinými induktory, např. s fenytoinem, karbamazepinem, s barbituráty nebo s přípravky 

obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum). Při kombinování těchto léčivých látek 

s erlotinibem je třeba postupovat se zvýšenou opatrností. Měla by být zvážena alternativní léčba bez 

použití silných induktorů aktivity CYP3A4. 

 

Erlotinib a kumarinová antikoagulancia 

U pacientů léčených přípravkem Tarceva byly hlášeny interakce s antikoagulancii odvozenými od 

kumarinu, včetně warfarinu, vedoucí ke zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru 

(INR international normalized ratio) a krvácivé příhody, které v některých případech vedly k úmrtí. U 

pacientů užívajících od kumarinu odvozená antikoagulancia mají být pravidelně kontrolovány 

protrombinový čas a INR, zda nedošlo k jakýmkoli změnám v jejich hodnotách.  

 

Erlotinib a statiny 

Kombinace přípravku Tarceva se statiny může zvýšit možnost vzniku statinem indukované myopatie, 

včetně rabdomyolýzy, která byla pozorována vzácně. 

 

Erlotinib a kuřáci 

Výsledky farmakokinetické interakční studie naznačují, že po podání Tarcevy dochází u kuřáků ve 

srovnání s nekuřáky k signifikantnímu snížení AUC

inf

, 2,8x, C

max

 1,5x a plazmatické koncentrace 

erlotinibu za 24 hodin 9x (viz bod 5.2). Proto je třeba pacientům, kteří nadále kouří, doporučit přestat 

s kouřením co možná nejdříve před zahájením léčby přípravkem Tarceva, jinak dojde k poklesu 

plazmatické koncentrace. Klinický efekt snížené expozice dosud nebyl formálně zhodnocen, ale je 

pravděpodobné, že je klinicky významný. 

 

Erlotinib a inhibitory P-glykoproteinu 

Erlotinib je substrátem pro P-glykoprotein, transportní protein přenášející léčivé látky. Současné 

podávání inhibitorů P-glykoproteinu, např. cyklosporinu a verapamilu, může vést k pozměněné 

distribuci a/nebo eliminaci erlotinibu. Význam této interakce např. pro toxicitu k CNS nebyl dosud 

stanoven. V těchto situacích je třeba postupovat se zvýšenou opatrností. 

 

Erlotinib a léčivé přípravky ovlivňující pH 

Pro erlotinib je charakteristická snížená rozpustnost při pH vyšším než 5. Léčivé přípravky, které 

ovlivňují pH v horní části trávicího traktu, tedy mohou ovlivnit rozpustnost erlotinibu a tím jeho 

biologickou dostupnost. Současné podání erlotinibu s inhibitorem protonové pumpy omeprazolem 

vedlo ke snížení expozice [AUC] erlotinibu o 46 % a maximální koncentrace [C

max

] o 61 %. Nedošlo 

ke změně T

max 

nebo

 

poločasu. Souběžné podávání Tarcevy s 300 mg ranitidinu, antagonisty H2-

receptorů, snížilo exposici erlotinibu [AUC] o 33 % a maximální koncentraci [C

max

] o 54 %. Toto 

snížení expozice při současném podávání s takovými látkami pravděpodobně nelze kompenzovat 

zvýšením dávky Tarcevy. Pokud však byla Tarceva podávána střídavě 2 hodiny před nebo 10 hodin po 

ranitidinu v dávce 150 mg 2x denně, klesly expozice erlotinibu [AUC] jen o 15 % a maximální 

koncentrace [C

max

] jen o 17 %. Účinek antacid na absorpci erlotinibu není znám, může však dojít ke 

zhoršení absorpce a tím ke snížení plazmatických hladin. V souhrnu, neměla by se užívat kombinace 

erlotinibu s inhibitory protonové pumpy. Pokud je použití antacid během léčby Tarcevou považováno 

za nezbytné, antacida by se měla podávat nejméně 4 hodiny před nebo 2 hodiny po podání denní 

dávky Tarcevy. Pokud je uvažováno použití ranitidinu, měl by být podáván střídavě, tedy Tarcevu je 

nutno podat nejméně 2 hodiny před nebo 10 hodin po podání ranitidinu. 

51

 

 

Erlotinib a gemcitabin 

Ve studii fáze Ib nebyl pozorován žádný signifikantní vliv gemcitabinu na farmakokinetiku erlotinibu 

ani signifikantní vliv erlotinibu na farmakokinetiku gemcitabinu. 

 

Erlotinib a karboplatina/paklitaxel 

Erlotinib zvyšuje koncentraci platiny. V klinické studii vedlo současné podávání erlotinibu, 

karboplatiny a paklitaxelu ke zvýšení celkové AUC

0-48

 platiny o 10,6%. Ačkoli je rozdíl statisticky 

významný, jeho velikost není považována za klinicky významnou. V klinické praxi se však mohou 

vyskytovat další faktory, které by mohly vést ke zvýšené expozici karboplatině, jako je například 

poškození ledvin. Nebyly pozorovány významné účinky karboplatiny a paklitaxelu na 

farmakokinetiku erlotinibu. 

 

Erlotinib a kapecitabin 

Kapecitabin může zvýšit koncentraci erlotinibu. Pokud byl erlotinib podáván současně 

s kapecitabinem, došlo ke statisticky významnému zvýšení AUC erlotinibu a hraničnímu zvýšení C

max 

při porovnání s hodnotami zjištěnými v jiné studii při podávání samotného erlotinibu. Nebyly 

zaznamenány významné účinku erlotinibu na farmakokinetiku kapecitabinu. 

 

Erlotinib a proteazomové inhibitory 

Na základě mechanismu účinku proteazomových inhibitorů, včetně bortezomibu, lze očekávat vliv na 

účinek EGFR inhibitorů, zahrnujících také erlotinib. Tento vliv je doložen na základě omezených 

klinických údajů a preklinických studií, které prokazují EGFR degradaci prostřednictvím proteazomu. 

 

4.6  Fertilita, těhotenství a kojení 

 

Těhotenství 

Nejsou k dispozici žádné adekvátní údaje týkající se použití erlotinibu u těhotných žen. Studie u zvířat 

neprokázaly teratogenitu nebo abnormální porody. Negativní vliv na těhotenství však nelze vyloučit, 

protože studie na potkanech a králících ukázaly zvýšenou letalitu embryí/plodů (viz bod 5.3). 

Pravděpodobná míra rizika u člověka není známa.  

 

Ženy ve fertilním věku 

Ženy ve fertilním věku musí být upozorněny, že při užívání přípravku nesmí dojít k otěhotnění. 

Během terapie a nejméně dva týdny po jejím ukončení je zapotřebí používat vhodné antikoncepční 

metody. V léčbě těhotných žen by mělo být pokračováno jen tehdy, jestliže možný prospěch z léčby 

pro matku převáží riziko pro plod.  

 

Kojení 

Není známo, zda se erlotinib vylučuje do lidského mateřského mléka. Kvůli možnému riziku pro 

kojence by ženám užívajícím přípravek Tarceva mělo být doporučeno během terapie nekojit. 

 

Fertilita 

Studie u zvířat neprokázaly zhoršenou fertilitu. Negativní vliv na fertilitu však nelze vyloučit, protože 

studie na zvířatech ukázaly vliv na reprodukční parametry (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka 

není známo. 

 

4.7  Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 

 

Studie hodnotící vliv přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly dosud provedeny; 

užívání erlotinibu však není spojeno se zhoršením mentálních schopností.  

 

4.8  Nežádoucí účinky 

 

Nemalobuněčný karcinom plic (přípravek Tarceva podáván v monoterapii): 

 

52

 

V randomizované dvojitě zaslepené studii (BR.21; přípravek Tarceva podáván jako léčba druhé linie) 

byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (ADR) vyrážka (75 %) a průjem (54 %). Většina těchto 

nežádoucích účinků byla stupně závažnosti 1/2 bez nutnosti lékařské intervence. Vyrážka a průjem 

stupně 3/4 se vyskytly u 9 % resp. 6 % pacientů léčených přípravkem Tarceva a každý z těchto 

nežádoucích účinků byl příčinou přerušení léčby u 1 % nemocných. Snížení dávky kvůli vyrážce a 

průjmu bylo třeba provést u 6 % resp. 1 % pacientů. Ve studii BR.21 byl zjištěn medián časového 

období do výskytu vyrážky 8 dní a medián časového období do výskytu průjmu 12 dní.  

 

Obecně se kožní změny projevují jako lehká až středně těžká erytematózní nebo papulopustulární 

vyrážka, která se může objevit nebo zhoršit v oblastech vystavených slunci. U pacientů vystavených 

slunci je možno doporučit ochranný oděv nebo použití krémů chránících před sluncem (např. 

s minerálními filtry).  

 

Nežádoucí účinky, které se u pacientů léčených v pivotní studii BR.21 přípravkem Tarceva vyskytly 

častěji (≥3 %) než ve skupině, jíž bylo podáváno placebo a jejichž výskyt byl zaznamenán nejméně u 

10 % pacientů ve skupině léčené tímto přípravkem, jsou podle NCI-CTC ("National Cancer 

Institute-Common Toxicity Criteria") shrnuty v tabulce 1. 

 

Následující termíny vyjadřují frekvenci výskytu nežádoucích účinků: velmi časté (≥1/10); časté 

(≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné 

(<1/10000) včetně ojedinělých hlášených případů. 

 

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. 

 

53

 

Tabulka 1:  Velmi časté nežádoucí účinky zaznamenané ve studii BR.21 

 

 

Erlotinib 

n = 485 

Placebo 

n = 242 

Stupeň dle NCI-CTC  

Jakýkoli 

stupeň 

Jakýkoli 

stupeň 

Termín preferovaný podle 

MedDRA  

Celkový počet pacientů s jakýmkoli 

nežádoucím účinkem  

99 

40 

22 

96 

36 

22 

Infekce a infestace 
  Infekce* 

24 

15 

Poruchy metabolismu a výživy 
  Anorexie 

52 

38 

<1 

Poruchy oka   
     Keratokonjunktivitida sicca 
    Konjunktivitida 

 

12 
12 

<1 



<1 


Respirační, hrudní a mediastinální 

poruchy 
  Dyspnoe 
  Kašel 

41 
33 

17 

11 

35 
29 

15 

11 

Gastrointestinální poruchy 
  Průjem** 
  Nauzea 
  Zvracení 
  Stomatitida 
  Bolest břicha 

54 
33 
23 
17 
11 



<1 

<1 

<1 

<1 

18 
24 
19 


<1 







<1 

Poruchy kůže a podkožní tkáně 
  Vyrážka*** 
  Svědění 
  Suchost kůže 

75 
13 
12 

<1 

<1 


17 




 



Celkové poruchy a reakce v místě 

aplikace  
  Únava 

52 

14 

45 

16 

* Závažné infekce (s neutropenií nebo bez neutropenie) zahrnovaly pneumonii, sepsi a celulitidu.  

**Může vést k dehydrataci, hypokalémii a selhání ledvin. 

***Vyrážka zahrnovala akneformní dermatitidu. 

 

Ve dvou dalších dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných studií fáze III 

BO18192 (SATURN) a BO25460 (IUNO) byl přípravek Tarceva podáván jako udržovací léčba po 

chemoterapii první linie. Do těchto studií bylo zařazeno 1532 pacientů s pokročilým rekurentním nebo 

metastazujícím nemalobuněčným plicním karcinomem následně po standardní chemoterapii první 

linie s platinou, přičemž v této studii nebyly zjištěny žádné nové signály týkající se bezpečnosti.  

 

Nejčastějšími nežádoucími účinky pozorovanými u pacientů léčených ve studiích BO18192 a 

BO25460 přípravkem Tarceva byly vyrážka a průjem (viz tabulka 2). Nebyly pozorovány vyrážka a 

průjem stupně 4 ani v jedné ze studií. Ve studii BO181192 vedla vyrážka k ukončení léčby 

přípravkem Tarceva u 1 % pacientů, průjem u <1 %, zatímco ve studii BO25460 vyrážka ani průjem 

nevedly u pacientů k ukončení léčby. Modifikace dávky (přerušení léčby nebo snížení dávky) ve studii 

BO18192 byly nutné u 8,3 % pacientů pro vyrážku a u 3 % pro průjem a ve studii BO25460 byly 

nutné u 5,6 % pacientů pro vyrážku a u 2,8 % pro průjem. 

54

 

 

Tabulka 2: Nejčastější nežádoucí účinky ze studií BO18192 (SATURN) a BO25460 (IUNO) 

 

 

BO18192 (SATURN)* 

BO25460 (IUNO)* 

 

Tarceva 

n=433 

Placebo 

n=445 

Tarceva  

n=322 

Placebo 

n=319 

 

Vyrážka, všechny 

stupně 

49,2 

5,8 

39,4 

10,0 

    Stupeň 3  

6,0 

5,0 

1,6 

Průjem, všechny 

stupně 

20,3 

4,5 

24,2 

4,4 

    Stupeň 3  

1,8 

2,5 

0,3 

*Populační analýza bezpečnosti 

 

V otevřené randomizované studii fáze III ML 20650 provedené u 154 pacientů byla bezpečnost 

přípravku Tarceva v první linii léčby pacientů s NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR hodnocena u 

75 pacientů; u těchto pacientů nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní signály. 

 

Nejčastější nežádoucí účinky pozorované u pacientů léčených přípravkem Tarceva ve studii ML 

20650 byly vyrážka (všechny stupně 80 %) a průjem (všechny stupně 57 %), většinou stupně 

závažnosti 1/2 a zvládnutelné bez intervence. Vyrážka stupně 3 se projevila u 9 % pacientů, průjem 

stupně 3 u 4 %. Nebyly pozorovány vyrážka a průjem stupně 4. Jak vyrážka, tak průjem vedly k 

ukončení léčby přípravkem Tarceva u 1 % pacientů. Modifikace dávkování (přerušení léčby nebo 

redukce) byla nutná pro vyrážku u 11 % a pro průjem u 7 % pacientů. 

 

Karcinom pankreatu (přípravek Tarceva podáván současně s gemcitabinem): 

 

Nejčastější nežádoucí účinky zjištěné v pivotní studii PA.3 u pacientů se zhoubným nádorovým 

onemocněním pankreatu léčených přípravkem Tarceva 100 mg a gemcitabinem byly únava, vyrážka a 

průjem. V léčebné skupině, jíž byl podáván přípravek Tarceva a gemcitabin byly jak vyrážka, tak 

průjem stupně 3/4 hlášena u 5 % pacientů. Medián časového období do výskytu vyrážky a průjmu byl 

10 resp. 15 dní. Výskyt vyrážky nebo průjmu vedl ke snížení dávky přípravku u 2 % pacientů a k 

přerušení léčby až u 1 % pacientů dostávajících přípravek Tarceva a gemcitabin. 

 

Nežádoucí účinky, které se v rámci pivotní studie PA.3 vyskytly u pacientů léčených 100 mg 

přípravku Tarceva a gemcitabinem častěji (≥ 3 %) než ve skupině, jíž bylo podáváno placebo a 

gemcitabin, a jejichž výskyt byl zaznamenán nejméně u 10 % pacientů ve skupině léčené 100 mg 

přípravku Tarceva a gemcitabinem, jsou s využitím kritérií NCI-CTC ("National Cancer 

Institute-Common Toxicity Criteria") shrnuty v tabulce 3. 

 

Následující termíny vyjadřují frekvenci výskytu nežádoucích účinků: velmi časté (≥1/10); časté 

(≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné 

(<1/10000) včetně ojedinělých hlášených případů. 

 

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. 

 

55

 

Tabulka 3:  Velmi časté nežádoucí účinky zaznamenané ve studii PA.3 (kohorta pacientů léčených 

dávkou 100 mg) 

 

 

Erlotinib 

n = 259 

Placebo 

n = 256 

Stupeň dle NCI-CTC 

Jakýkoli 

stupeň 

Jakýkoli 

stupeň 

Termín preferovaný podle MedDRA 

Celkový počet pacientů udávajících 

jakoukoli nežádoucí příhodu 

99 

48 

22 

97 

48 

16 

Infekce a infestace 
  Infekce* 

 

31 

 

 

<1 

 

24 

 

 

<1 

Poruchy metabolismu a výživy 
  Úbytek tělesné hmotnosti 

 

39 

 

 

 

29 

 

<1 

 

Psychiatrické poruchy 
  Deprese 

 

19 

 

 

 

14 

 

<1 

 

Poruchy nervového systému 
  Neuropatie 
    Bolest hlavy 

 

13 
15 

 

<1 

 

<1 

 

10 
10 

 

<1 

 


Respirační, hrudní a mediastinální 

poruchy 
  Kašel 

 

 

16 

 

 

 

 

 

 

11 

 

 

 

 

Gastrointestinální poruchy 
  Průjem** 
  Stomatitida 
  Dyspepsie 
  Flatulence 

 

48 
22 
17 
13 

 

<1 
<1 

 

<1 



 

36 
12 
13 

 


<1 
<1 

 




Poruchy kůže a podkožní tkáně 
  Vyrážka*** 
  Alopecie 

 

69 
14 

 


 


 

30 
11 

 


 


Celkové poruchy a reakce v místě 

aplikace  
  Únava 
    Pyrexie 
  Ztuhlost 

 

 

73 
36 
12 

 

 

14 


 

 



 

 

70 
30 

 

 

13 


 

 



* Závažné infekce (s neutropenií nebo bez neutropenie) zahrnovaly pneumonii, sepsi a celulitidu.  

**Může vést k dehydrataci, hypokalémii a selhání ledvin. 

***Vyrážka zahrnovala akneformní dermatitidu. 

 

Další pozorování: 

 

Vyhodnocení bezpečnosti přípravku Tarceva je založeno na datech od více než 1500 pacientů 

léčených nejméně jednou dávkou 150 mg přípravku Tarceva v monoterapii a více než 300 pacientů 

léčených přípravkem Tarceva v dávce 100 mg nebo 150 mg v kombinaci s gemcitabinem. 

 

Následující nežádoucí účinky byly popsány jak u pacientů léčených přípravkem Tarceva podávaným 

samostatně, tak u pacientů, kterým byl podáván přípravek Tarceva současně s chemoterapií. 

Velmi časté nežádoucí účinky ze studií BR 21 a PA 3 jsou shrnuty v tabulkách 1 a 3, další nežádoucí 

účinky léčiva včetně nežádoucích účinků pozorovaných v jiných studiích jsou shrnuty v tabulce 4. 

 

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. 

56

 

 

Tabulka 4:  Souhrn nežádoucích účinků dle kategorií frekvencí: 

 

Třídy 

orgánových 

systémů 

Velmi časté 

(≥1/10) 

Časté (≥1/100 až 

<1/10) 

Méně časté 

(≥1/1000 až 

<1/100) 

Vzácné 

(≥1/10000  

až 

<1/1000) 

Velmi vzácné 

(<1/10000) 

Poruchy oka 

 

-Keratitida 

-Konjunktivitida

1

 

-Změny řas

2

   

- Perforace 

rohovky 

- Ulcerace 

rohovky  

- Uveitida 

Respirační, 

hrudní a 

mediastinální 

poruchy 

 

-Epistaxe 

 

Intersticiální 

plicní 

nemoc(ILD)

3

 

 

 

Gastrointesti-

nální poruchy 

-Průjem

7

 

-Gastrointesti-

nální krvácení

4,7

 

-Perforace 

gastrointesti-

nálního 

traktu

7

 

 

 

Poruchy jater a 

žlučových cest 

- Abnormality 

funkčních 

jaterních 

testů

5

 

 

 

- Jaterní 

selhání

6

 

 

Poruchy kůže a 

podkožní tkáně 

 

-Alopecie 

-Suchá kůže

1

 

-Paronychie 

-Folikulitida 

-Akné/ 

Akneiformní 

dermatitida  

-Kožní fisury 

-Hirsutismus 

-Změny 

obočí  

-Lámavost a 

ztráta nehtů 

-Leh kožní 

reakce jako 

hyperpig-

mentace 

Syndrom 

palmo-

plantární 

erytrodys-

estezie 

-Stevens-

Johnsonův 

syndrom/Toxická 

epidermální 

nekrolýza

7

 

Poruchy ledvin 

a močových 

cest 

 

- Renální 

insufience

1

 

- Nefritida

- Proteinurie 

 

 

1

 V klinické studii PA.3. 

2

 Včetně vrůstání řas, nadměrného růstu a zesílení řas. 

3

 Včetně úmrtí pacientů léčených přípravkem Tarceva pro nemalobuněčný plicní karcinom nebo jiné pokročilé 

solidní nádory (viz bod 4.4). Vyšší výskyt byl pozorován u pacientů v Japonsku (viz bod 4.4). 

4

 V klinických studiích některé případy souvisely se souběžným podáním warfarinu a některé se souběžným 

podáním nesteroidních antiflogistik (viz bod 4.5). 

5

 Včetně zvýšené alaninaminotransferázy [ALT], aspartátaminotransferázy [AST] a bilirubinu. Tyto změny byly 

velmi časté v klinické studii PA.3 a časté v klinické studii BR.21. Většinou byly lehkého až středně těžkého 

stupně, přechodného charakteru nebo souvisely s jaterními metastázami.  

6

 Včetně úmrtí. Přitěžujícími faktory byly preexistující jaterní onemocnění nebo souběžná hepatotoxická léčba 

(viz bod 4.4). 

7

 Včetně úmrtí (viz bod 4.4). 

 

Hlášení podezření na nežádoucí účinky 

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 

účinků uvedeného 

Dodatku V

. 

 

57

 

4.9  Předávkování 

 

Příznaky 

Přípravek Tarceva je snášen při podávání v jednotlivých dávkách perorálně až do 1000 mg erlotinibu u 

zdravých jedinců a až do 1600 mg u pacientů s nádorovým onemocněním. Opakované podávání 

jednotlivých dávek 200 mg přípravku dvakrát denně bylo u zdravých jedinců po několika dnech 

tolerováno hůře. Podle údajů z těchto klinických studií se při dávkování vyšším než je doporučená 

dávka mohou vyskytnout vážné nežádoucí účinky, např. průjem, vyrážka a pravděpodobně též může 

dojít ke zvýšení aktivity jaterních aminotransferáz.  

 

Léčba 

V případě podezření na předávkování je třeba přestat s podáváním přípravku Tarceva a zahájit 

symptomatickou léčbu.  

 

 

5. 

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 

 

5.1  Farmakodynamické vlastnosti 

 

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitor proteinkinázy, ATC kód: L01XE03 

 

Mechanismus účinku 

Erlotinib je inhibitorem tyrozinkinázy receptoru pro epidermální růstový faktor / receptoru pro lidský 

epidermální růstový faktor typu 1 (EGFR, rovněž známý jako HER1. Erlotinib silně inhibuje 

intracelulární fosforylaci EGFR, který je exprimován na povrchu normálních i nádorových buněk. V 

neklinických modelech navozuje inhibice fosfotyrozinu EGFR zastavení vývoje buněk a/nebo jejich 

smrt.  

 

Mutace genu EGFR může vést ke konstituční aktivaci anti-apoptotických a proliferačních signálních 

cest. Vysoká účinnost erlotinibu při blokádě EGFR signalizace u těchto nádorů s pozitivitou mutace 

EGFR je dána pevnou vazbou erlotinibu na vazebné místo ATP mutované kinázové domény EGFR. 

Vzhledem k blokádě sestupné signalizační dráhy je zastavena proliferace a je indukována smrt buněk 

prostřednictvím vlastní signální dráhy. Na modelu u myši s nádorem s vysokou expresí těchto 

aktivačních mutací EGFR je pozorována regrese nádoru.  

 

Klinická účinnost 

 

- Léčba první linie nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) u pacientů s aktivačními mutacemi 

EGFR (přípravek Tarceva podáván v monoterapii): 

 

Účinnost přípravku Tarceva v první linii léčby pacientů s NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR byla 

prokázána v randomizované otevřené studii fáze III (ML20650, EURTAC). Tato studie byla 

provedena u pacientů bílé rasy s metastazujícím nebo lokálně pokročilým NSCLC (stadium IIIB a IV), 

kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií nebo jakoukoli systémovou protinádorovou léčbou pro 

pokročilé onemocnění a u kterých byla přítomna mutace tyrosinkinázové domény genu EGFR (delece 

v exonu 19 nebo mutace v exonu 21). Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě přípravkem 

Tarceva 150 mgdenně  nebo k léčbě 4 cykly s chemoterapeutickým dubletem s platinou.  

 

Primární cílový parametr účinnosti byla řešiteli stanovená doba přežití bez progrese. Výsledky 

účinnosti jsou shrnuty v tabulce 5. 

 

58

 

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka doby přežití bez progrese stanovená řešiteli v klinické studii 

ML20650 (EURTAC) (ukončení sběru údajů duben 2012) 

 

 

 

59

 

Tabulka 5: Výsledky účinnosti přípravku Tarceva versus chemoterapie v klinické studii ML20650 

(EURTAC) 

 

 

 

Tarceva 

Chemo-

terapie 

Poměr rizik 

(95% CI) 

p-hodnota 

Předem 

plánovaná 

průběžná 

analýza 

(35 % dat 

nutných pro 

analýzu 

celkového 

přežití) 

(n=153) 

 

Ukončení sběru 

údajů: srpen 

2010

 

 

n=77 

n=76 

 

 

Primární cílový parametr: 

Doba přežití bez progrese 

(medián v měsících)* 

Hodnoceno řešiteli ** 

 

Nezávislé hodnocení ** 

 

 

 

 

9,4 

 

10,4 

 

 

 

 

5,2 

 

5,4 

 

 

 

 

0,42 

[0,27; 0,64] 

0,47 

[0,27; 0,78] 

 

 

 

p<0,0001 

 

p=0,003 

 

Četnost objektivní 

odpovědi (CR/PR) 

54,5% 

10,5% 

 

p<0,0001 

Celkové přežití (měsíce) 

22,9 

18,8 

0,80 

[0,47; 1,37] 

p=0,4170 

Exploratorní 

analýza  

(40 % dat 

nutných pro 

analýzu 

celkového 

přežití) 

(n=173) 

 

Ukončení sběru 

údajů: leden 

2011

 

 

n=86 

n=87 

 

 

Doba přežití bez progrese 

(medián v měsících), 

Hodnoceno řešiteli 

9,7 

5,2 

0,37 

[0,27; 0,54] 

p<0,0001 

Četnost objektivní 

odpovědi (CR/PR) 

58,1% 

14,9% 

 

p<0,0001 

Celkové přežití (měsíce) 

19,3 

19,5 

1,04 

[0,65; 1,68] 

p=0,8702 

Aktualizo-

vaná 

analýza  

(62% dat 

nutných pro 

analýzu 

celkového 

přežití) 

(n=173) 

 

Ukončení sběru 

údajů: duben 

2012 

 

 

n=86 

n=87 

 

 

Doba přežití bez progrese 

(medián v měsících) 

10,4 

5,1 

0,34 

[0,23; 0,49] 

p<0,0001 

Celkové přežití *** 

(měsíce) 

22,9 

20,8 

0,93 

[0,64; 1,36] 

p=0,7149 

CR=úplná odpověď; PR=částečná odpověď 
*     Bylo pozorováno 58% snížení rizika progrese nemoci nebo úmrtí 
**   Celková shoda mezi hodnocením doby přežití bez progrese řešiteli a při nezávislém hodnocení byla 70% 
*** V rameni s chemoterapií byla zaznamenána vysoká četnost překřížení, když 82 % pacientů mělo následnou 
léčbu inhibitorem tyrosinkinázy EGFR, přičemž všichni kromě dvou pacientů měli následnou léčbu přípravkem 
Tarceva.  

 

- Udržovací léčba NSCLC po chemoterapii první linie (přípravek Tarceva podáván v monoterapii):  

 

Účinnost a bezpečnost přípravku Tarceva v udržovací léčbě po chemoterapii první linie u pacientů s 

nemalobuněčným plicním karcinomem byly prověřovány v randomizované, dvojitě zaslepené, 

placebem kontrolované studii (BO18192, SATURN). Do této studie bylo zařazeno 889 pacientů s 

lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným plicním karcinomem, který neprogredoval 

po 4 cyklech chemoterapie s platinovým dubletem. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě 

přípravkem Tarceva 150 mg nebo k podávání placeba perorálně jednou denně až do progrese nemoci. 

Primární cílový parametr studie zahrnoval přežití bez progrese (PFS) u všech pacientů. Vstupní 

demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění byly mezi oběma léčebnými rameny dobře 

60

 

vyváženy. Do studie nebyli zařazeni pacienti se stavem výkonnosti (PS) >1 dle ECOG nebo s 

významnou jaterní či ledvinnou komorbiditou. 

 

V této studii byl u celkové populace ukázán prospěch primárního cílového parametru účinnosti přežití 

bez progrese (poměr rizik = 0,71, p<0,0001) a sekundárního cílového parametru účinnosti celkového 

přežití (poměr rizik = 0,81, p=0,0088). Největší prospěch však byl v předem definované exploratorní 

analýze pozorován u pacientů s aktivačním typem EGFR mutací (n=49), u kterých byl prokázán 

významný přínos v cílovém parametru účinnosti přežití bez progrese (poměr rizik=0,10;  95% interval 

spolehlivosti 0,04-0,25; p˂0,0001) a v parametru celkového přežití poměr rizik=0,83 (95% interval 

spolehlivosti; 0,34–2,02). 67 % pacientů v rameni s placebem, v podskupině s aktivační mutací EGFR, 

bylo ve druhé linii léčeno inhibitory TKI.   

 

Studie BO25460 (IUNO) byla provedena u 643 pacientů s pokročilým NSCLC, u kterých nebyly 

prokázány EGFR-aktivační mutace (delece exonu 19 nebo mutace exonu 21 L858R) a u kterých 

nedošlo k progresi onemocnění po 4 cyklech chemoterapie (platinový dublet). 

 

Cílem studie bylo porovnání celkového přežití po udržovací léčbě erlotinibem navazující na léčbu 

v 1. linii ve srovnání s erlotinibem podaným až při progresi onemocnění. Primární cílový parametr 

účinnosti studie nebyl potvrzen. Celkové přežití u pacientů léčených Tarcevou v udržovací léčbě 

nepotvrdilo superioritu ve srovnání s Tarcevou podanou ve 2. linii léčby u pacientů bez EGFR 

aktivačních mutací (poměr rizik= 1,02; 95% interval spolehlivosti, 0,85-1,22; p=0,82). Sekundárním 

cílovým parametrem účinnosti studie bylo přežití bez progrese a ani v tomto případě nebyl prokázán 

rozdíl mezi léčbou Tarcevou a placebem v udržovací léčbě (poměr rizik=0,94; 95% interval 

spolehlivosti 0,80-1,11; p=0,48). 

 

Na základě výsledků studie BO25460 (IUNO) není doporučeno Tarcevu používat u pacientů bez 

EGFR-aktivačních mutací v udržovací léčbě navazující na léčbu v 1. linii. 

 

- Léčba NSCLC po selhání nejméně jednoho předchozího režimu chemoterapie (přípravek Tarceva 

podáván samostatně): 

 

Účinnost a bezpečnost přípravku Tarceva jako léčby druhé/třetí linie byla stanovena v randomizované, 

dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii (BR.21) u 731 pacientů s lokálně pokročilým 

nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání alespoň jednoho režimu 

chemoterapie. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 do skupiny, jíž byl perorálně podáván 

přípravek Tarceva v dávce 150 mg jednou denně a do skupiny, jíž bylo podáváno placebo. Cílové 

parametry studie zahrnovaly: celkovou dobu přežití, dobu přežití bez známek progrese choroby (PFS), 

celkovou četnost odpovědí, délku trvání odpovědi, čas do zhoršení příznaků spojených s nádorem plic 

(kašel, dyspnoe a bolest) a bezpečnost. Primárním cílovým parametrem studie byla doba přežití.  

 

Demografické charakteristiky mezi oběma léčebnými skupinami byly dobře vyvážené. Přibližně dvě 

třetiny pacientů byli muži, přibližně jedna třetina pacientů měla výchozí status stupně 2 dle ECOG a 

9 % mělo výchozí status stupně 3. Ve skupinách léčených přípravkem Tarceva a placebem bylo 93 % 

resp. 92 % všech pacientů v předchozí době léčeno platinou a 36 % resp. 37 % všech pacientů 

prodělalo předchozí terapii taxanem. 

 

Dosažený poměr rizik (HR) úmrtí ve skupině léčené přípravkem Tarceva ve vztahu ke skupině, jíž 

bylo podáváno placebo, byl 0,73 (95% interval spolehlivosti: 0,60 až 0,87) (p=0,001). Procentuální 

zastoupení pacientů s dobou přežití 12 měsíců bylo 31,2 % ve skupině léčené přípravkem Tarceva 

resp. 21,5 % ve skupině, jíž bylo podáváno placebo. Medián celkové doby přežití ve skupině léčené 

přípravkem Tarceva byl 6,7 měsíce (95% interval spolehlivosti: 5,5 až 7,8 měsíce) při srovnání se 4,7 

měsíce (95% interval spolehlivosti: 4,1 až 6,3 měsíce) ve skupině, jíž bylo podáváno placebo.  

 

U různých podskupin pacientů byl zkoumán účinek přípravku na celkové přežití. Účinek přípravku 

Tarceva na celkové přežití byl obdobný u pacientů, kteří měli výchozí status stupně 2-3 (dle 

ECOG)(HR = 0,77, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0) nebo 0-1 (HR = 0,73, 95% interval 

spolehlivosti: 0,6-0,9), u mužů (HR = 0,76, 95% interval spolehlivosti: 0,6-0,9) i žen (HR = 0,80, 95% 

61

 

interval spolehlivosti: 0,6-1,1), u pacientů mladších 65 let (HR = 0,75, 95% interval 

spolehlivosti: 0,6-0,9) nebo starších pacientů (HR = 0,79, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0), u 

pacientů s jedním předchozím léčebným režimem (HR = 0,76, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0) 

nebo více než jedním předchozím léčebným režimem (HR = 0,75, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0), 

u populace kavkazského typu (HR = 0,79, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0) nebo asijského typu 

(HR = 0,61, 95% interval spolehlivosti: 0,4-1,0), u pacientů s adenokarcinomem (HR = 0,71, 95% 

interval spolehlivosti: 0,6-0,9) nebo spinocelulárním karcinomem (HR = 0,67, 95% interval 

spolehlivosti: 0,5-0,9), ne však u pacientů s jinými histologickými nálezy (HR 1,04, 95% interval 

spolehlivosti: 0,7-1,5), pacientů ve stadiu choroby IV při stanovení diagnózy (HR = 0,92, 95% interval 

spolehlivosti: 0,7-1,2) nebo ve stádiu nižším než stadium IV (HR = 0,65, 95% interval spolehlivosti: 

0,5-0,8). U pacientů, kteří nikdy nekouřili, byla léčba erlotinibem mnohem přínosnější (přežití 

HR = 0,42, 95% interval spolehlivosti: 0,28-0,64) v porovnání s kuřáky nebo s pacienty, kteří již 

kouřit přestali (HR = 0,87, 95% interval spolehlivosti: 0,71-1,05).  

 

Ze 45 % pacientů se známou expresí EGFR byly hodnoty poměru rizik 0,68 (95% interval 

spolehlivosti: 0,49-0,94) u pacientů s nádory s EGFR-pozitivitou a 0,93 (95% interval spolehlivosti: 

0,63-1,36) u pacientů s nádory s EGFR-negativitou (určeno imunohistochemicky použitím soupravy 

pharmDx ke stanovení EGFR, přičemž vzorek byl považován za EGFR negativní při označení méně 

než 10 % nádorových buněk). U zbývajících 55 % pacientů, u kterých nebyla exprese EGFR známa, 

byla hodnota poměru rizik 0,77 (95% interval spolehlivosti: 0,61-0,98). 

 

Medián doby bez známek progrese onemocnění (PFS) ve skupině léčené přípravkem Tarceva byl 9,7 

týdne (95% interval spolehlivosti: 9,4 až 12,4 týdne) ve srovnání s 8 týdny ve skupině, jíž bylo 

podáváno placebo (95% interval spolehlivosti: 7,9 až 8,1 týdne). 

 

Objektivní odpověď na léčbu podle kritérií RECIST byla ve skupině léčené přípravkem Tarceva 8,9 % 

(95% interval spolehlivosti: 6,4 až 12,0). 

 

Prvních 330 pacientů bylo hodnoceno centrálně (léčebná odpověď 6,2 %), 401 pacientů bylo 

hodnoceno zkoušejícími (léčebná odpověď 11,2 %).  

Medián doby trvání odpovědi byl 34,3 týdne, v rozmezí hodnot od 9,7 týdne do 57,6 týdne a vyšších. 

Podíl pacientů, u nichž byla nastolena kompletní léčebná odpověď, částečná léčebná odpověď nebo 

stabilizace choroby, byl ve skupině léčené přípravkem Tarceva 44,0 % resp. 27,5 % ve skupině s 

placebem (p=0,004).  

 

Prospěšný vliv léčby přípravkem Tarceva na dobu přežití byl rovněž pozorován u pacientů, u nichž 

nebylo dosaženo objektivní odpovědi nádoru (dle kritérií RECIST). Tuto skutečnost dokládá poměr 

rizik úmrtí 0,82 (95% interval spolehlivosti: 0,68 až 0,99) dosažený u pacientů, kde nejlepší odpovědí 

byla stabilní fáze choroby nebo progrese onemocnění. 

 

Podávání přípravku Tarceva vedlo ke zlepšení příznaků ve smyslu signifikantně prodloužené doby do 

zhoršení kašle, dyspnoe a bolesti oproti placebu.  

 

- Karcinom pankreatu (ve studii PA.3 byl přípravek Tarceva podáván současně s gemcitabinem): 

 

Účinnost a bezpečnost přípravku Tarceva v kombinaci s gemcitabinem jako léčby první linie byla 

stanovena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů 

s lokálně pokročilým, neresekovatelným nebo metastazujícím nádorem pankreatu. Pacienti byli 

randomizováni k podávání přípravku Tarceva nebo placeba v kontinuálním režimu se souběžným 

intravenózním podáváním gemcitabinu (1000 mg/m

2

, cyklus 1 – v den 1, 8, 15, 22, 29, 36 a 43 

osmitýdenního cyklu; cyklus 2 a následující cykly – ve dnech 1, 8 a 15 čtyřtýdenního cyklu [schválené 

dávkování a harmonogram pro karcinom pankreatu viz SmPC pro gemcitabin]). Přípravek Tarceva 

nebo placebo byly podávány perorálně jednou denně, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo 

k nepřijatelným projevům toxicity. Primárním cílovým parametrem studie byla doba přežití.  

 

62

 

Pacienti dvou srovnávaných skupin, dostávající 100 mg přípravku Tarceva a gemcitabin nebo placebo 

a gemcitabin, vykazovali obdobné výchozí demografické vlastnosti a charakteristiku onemocnění, 

s výjimkou mírně vyššího zastoupení žen ve skupině léčené přípravkem Tarceva a gemcitabinem 

oproti skupině, jíž bylo podáváno placebo a gemcitabin: 

 

Vstupní charakteristiky  

Tarceva 

Placebo 

Ženy 

51 % 

44 % 

Stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) = 0 

31 % 

32 % 

Stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) = 1 

51 % 

51 % 

Stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) = 2 

17 % 

17 % 

Metastazující onemocnění 

77 % 

76 % 

 

Přežití bylo hodnoceno u všech registrovaných nemocných („intent-to-treat“ analýza) na základě údajů 

získaných během následného sledování. Výsledky jsou uvedeny v tabulce (výsledky skupiny s 

metastazujícímonemocněním a s lokálně pokročilým onemocněním jsou odvozeny z analýzy 

podskupin). 

 

Proměnná 

Tarceva 

(měsíce) 

Placebo 

(měsíce) 

Rozdíl 

(měsíce) 

Interval 

spolehlivosti 

rozdílu 

HR 

Interval 

spolehlivosti 

HR 

Celková populace 

Střední doba celkového 

přežití 

6,4 

6,0 

0,41 

-0,54-1,64 

0,82 

0,69-0,98 

0,028 

Průměrná doba 

celkového přežití 

8,8 

7,6 

1,16 

-0,05-2,34 

Nemocní s metastazujícím onemocněním 

Střední doba celkového 

přežití 

5,9 

5,1 

0,87 

-0,26-1,56 

0,80 

0,66-0,98 

0,029 

Průměrná doba 

celkového přežití 

8,1 

6,7 

1,43 

0,17-2,66 

Nemocní s lokálně pokročilým onemocněním 

Střední doba celkového 

přežití 

8,5 

8,2 

0,36 

-2,43-2,96 

0,93 

0,65-1,35 

0,713 

Průměrná doba 

celkového přežití 

10,7 

10,5 

0,19 

-2,43-2,69 

 

63

 

 

 

Retrospektivní analýza ukazuje, že nemocným s příznivým klinickým stavem při vstupu do studie 

(nízká intenzita bolesti, dobrá kvalita života a dobrá tělesná kondice) může být léčba přípravkem 

Tarceva více prospěšná. Pro prospěšnost léčby je většinou určujícím faktorem nízké skóre intenzity 

bolesti. 

 

Retrospektivní analýza ukazuje, že pacienti, kterým je podávána Tarceva a u kterých se objevila 

vyrážka, měli delší dobu celkového přežití než nemocní bez projevů kožní vyrážky (střední doba 

celkového přežití 7,2 měsíce versus 5 měsíců, poměr rizik úmrtí 0,61). U 90 % pacientů došlo 

k výskytu vyrážky během prvých 44 dnů léčby přípravkem Tarceva, střední doba do výskytu vyrážky 

byla 10 dní. 

 

Pediatrická populace 

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií 

s přípravkem Tarceva u všech podskupin pediatrické populace v indikaci nemalobuněčný karcinom 

plic a karcinom pankreatu (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 

64

 

 

5.2  Farmakokinetické vlastnosti 

 

Absorpce: Po perorálním podání jsou maximální hladiny erlotinibu v plazmě dosahovány přibližně po 

4 hodinách od užití. Ve studii prováděné u zdravých dobrovolníků byl získán odhad absolutní 

biologické dostupnosti 59 %. Po perorálním podání dávky může být expozice zvýšena požitím jídla.  

 

Distribuce: Erlotinib má zdánlivý průměrný distribuční objem 232 l a je distribuován do lidských 

nádorových tkání. Ve studii u 4 pacientů (3 pacienti s diagnózou nemalobuněčného karcinomu plic 

[NSCLC] a jeden pacient s nádorem hrtanu), kterým bylo perorálně podáváno 150 mg přípravku 

Tarceva jednou denně, byla ve vzorcích nádorové tkáně chirurgicky vyjmuté 9. den léčby nalezena 

koncentrace erlotinibu v průměru 1185 ng/g tkáně. Tento údaj odpovídá celkovému průměru 63 % 

(rozmezí 5-161 %) maximální koncentrace v plazmě pozorované v ustáleném stavu. Primární aktivní 

metabolity se v nádoru vyskytovaly v průměrných koncentracích 160 ng/g tkáně, což odpovídá 

celkovému průměru 113 % (rozmezí 88-130 %) maximální koncentrace v plazmě pozorované v 

ustáleném stavu. Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 95 %. Erlotinib se váže na sérový 

albumin a alfa-1 kyselý glykoprotein (AAG).  

 

Biotransformace: Erlotinib je u člověka metabolizován v játrech pomocí jaterních cytochromů, 

zejména CYP3A4 a v menší míře také CYP1A2. Mimojaterní metabolismus CYP3A4 ve střevu, 

CYP1A1 v plicích a 1B1 v nádorové tkáni se potenciálně podílí na metabolické clearance erlotinibu.  

 

Byly identifikovány tři hlavní metabolické dráhy: 1) O-demetylace postranního řetězce nebo obou 

řetězců následovaná oxidací na karboxylové kyseliny; 2) oxidace acetylenové části molekuly 

následovaná hydrolýzou na aryl karboxylové kyseliny a 3) aromatická hydroxylace na fenylu a 

acetylenové části molekuly. V neklinických stanoveních in vitro a na modelech nádorů in vivo bylo 

prokázáno, že primární metabolity erlotinibu OSI-420 a OSI-413 vznikající O-demetylací na 

postranních řetězcích mají potenci srovnatelnou s erlotinibem. Jsou přítomné v plazmě v koncentraci 

odpovídající <10 % erlotinibu a mají podobnou farmakokinetiku jako erlotinib. 

 

Eliminace: Erlotinib je vylučován ve formě metabolitů ve stolici (>90 %), přičemž v ledvinách se z 

perorálně podané dávky eliminuje pouze malé množství (přibližně 9 %). Méně než 2 % orálně podané 

dávky je vyloučeno ve formě původní látky. Farmakokinetické populační analýzy, které byly 

prováděny u 591 pacientů léčených přípravkem Tarceva, ukázaly průměrnou zdánlivou clearance 

4,47 l/hod a medián poločasu eliminace 36,2 hodiny. Proto je možno očekávat dosažení stabilní 

plazmatické koncentrace přibližně po 7 až 8 dnech.  

 

Farmakokinetika ve vybraných populacích: 

 

Na základě populačních farmakokinetických analýz nebyl zaznamenán žádný klinický statisticky 

významný vztah mezi předpokládanou zdánlivou clearance a věkem, tělesnou hmotností, pohlavím a 

etnickou příslušností pacienta. Faktory, které korelovaly s farmakokinetikou erlotinibu, byly: celková 

koncentrace celkového bilirubinu v séru pacienta, AAG a kouření v současné době. Zvýšené 

koncentrace bilirubinu v séru a koncentrace AAG byly spojeny s nižší rychlostí clearance erlotinibu. 

Klinický význam těchto rozdílů je nejasný. U kuřáků však byla vyšší clearance erlotinibu. Tato 

skutečnost byla potvrzena ve farmakokinetické studii srovnávající zdravé nekuřáky a zdravé kuřáky 

cigaret, kterým byla perorálně podána jednorázová dávka 150 mg erlotinibu. Hodnota geometrického 

průměru C

max

 byla 1056 ng/ml u nekuřáků a 689 ng/ml u kuřáků, což je u kuřáků průměrně 65,2 % 

hodnoty nalezené u nekuřáků (95% interval spolehlivosti: 44,3 až 95,9, p = 0,031). Geometrický 

průměr AUC

0-inf

 byl 18726 ng•h/ml u nekuřáků a 6718 ng•h/ml u kuřáků, tedy průměrně 35,9 % 

hodnoty u nekuřáků (95% interval spolehlivosti: 23,7 až 54,3, p < 0,0001). Geometrický průměr C

24h

 

byl 288 ng/ml u nekuřáků a 34,8 ng/ml u kuřáků, což je 12,1 % hodnoty u nekuřáků (95% interval 

spolehlivosti: 4,82 až 30,2, p = 0,0001). 

 

V pivotní studii fáze III byla minimální plazmatická koncentrace erlotinibu v ustáleném stavu, které 

bylo dosaženo u stávajících kuřáků 0,65 μg/ml (n=16), což bylo přibližně 2x méně než u bývalých 

kuřáků či nemocných, kteří nikdy nekouřili (1,28 μg/ml, n=108). Tento účinek byl doprovázen 24% 

65

 

zvýšením zjevné plazmatické clearance erlotinibu. Ve studii fáze I s eskalací dávky u nemocných s 

nemalobuněčným plicním karcinomem (NSCLC), kteří byli stávajícími kuřáky, ukazovaly 

farmakokinetické analýzy v ustáleném stavu proporcionální vzestup expozice erlotinibu pokud byla 

dávka Tarcevy zvýšena ze 150 mg na maximální tolerovanou dávku 300 mg. Minimální plazmatická 

koncentrace v ustáleném stavu dosáhla u kuřáků při dávce 300 mg hodnoty 1,22 μg/ml (n=17). 

 

Na základě výsledků těchto farmakokinetických studií je třeba doporučit kuřákům přestat s kouřením 

v době léčby přípravkem Tarceva, jinak může dojít ke snížení plazmatických hladin přípravku. 

 

Na základě populačních farmakokinetických analýz se zdá, že v přítomnosti opioidů se expozice 

erlotinibu zvyšuje přibližně o 11 %. 

 

Druhá studie populační farmakokinetiky byla provedena s využitím údajů o léčbě erlotinibem u 204 

pacientů s karcinomem pankreatu, kterým byl podáván erlotinib a gemcitabin. Tato analýza ukázala, 

že proměnné ovlivňující clearance erlotinibu ve studii u pacientů s karcinomem pankreatu byly velmi 

podobné proměnným v předchozí farmakokinetické analýze jednotlivého léčiva. Nebyly 

identifikovány žádné nové účinky těchto proměnných. Současné podávání gemcitabinu nemělo na 

plazmatickou clearance erlotinibu žádný vliv. 

 

Pediatrická populace: U pediatrických pacientů nebyly dosud provedeny žádné specifické studie. 

 

Starší pacienti: U starších pacientů nebyly dosud provedeny žádné specifické studie. 

 

Porucha funkce jater: Erlotinib je primárně zpracováván v játrech. U nemocných se solidními nádory a 

středně těžkou poruchou funkce jater (skóre Child-Pugh 7-9) dosáhly geometrický průměr AUC

0-t

 

erlotinibu 27 000 ng*h/ml a C

max

 805 ng/ml  ve srovnání s 29 300  ng*h/ml a 1 090 ng/ml u 

nemocných s přiměřenou funkcí jater, včetně nemocných s primárním jaterním nádorem nebo 

jaterními metastázami. Ačkoli hodnota C

max

 byla u nemocných se středně těžkou poruchou funkce 

jater statisticky významně nižší, není tento rozdíl považován za klinicky významný. Nejsou k 

dispozici údaje týkající se vlivu těžké jaterní dysfunkce na farmakokinetiku erlotinibu. 

Farmakokinetické populační analýzy prokázaly spojitost mezi zvýšenou koncentrací celkového 

bilirubinu v séru a nižší rychlostí clearance erlotinibu.  

 

Porucha funkce ledvin: Erlotinib a jeho metabolity nejsou signifikantně vylučovány ledvinami, do 

moči se vyloučí méně než 9 % jednotlivé dávky. Ve farmakokinetických populačních analýzách nebyl 

pozorován žádný statisticky významný vztah mezi clearance erlotinibu a clearance kreatininu, ale 

nejsou dostupné údaje pro pacienty s clearance kreatininu menší než 15 ml/min.  

 

5.3  Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 

 

Účinky chronického podávání pozorované u nejméně jednoho živočišného druhu nebo alespoň v jedné 

studii zahrnovaly: postižení rohovky (atrofie, ulcerace), kůže (degenerace a zánět folikulů, zčervenání 

a alopecie), vaječníků (atrofie), jater (jaterní nekróza), ledvin (papilární nekróza a tubulární dilatace) a 

gastrointestinálního traktu (prodloužená doba vyprázdnění žaludku a průjem). Parametry erytrocytů 

byly sníženy a počet leukocytů, především neutrofilů, se zvýšil. V souvislosti s léčbou se projevilo 

zvýšení ALT, AST a bilirubinu. Tyto nálezy byly zaznamenány při nižších než klinicky významných 

expozicích. 

 

Vzhledem k mechanismu účinku má erlotinib teratogenní potenciál. Údaje získané v reprodukčních 

toxikologických testech prováděných u potkanů a králíků při podávání dávek blížících se maximu 

tolerovaných dávek a/nebo dávce toxické pro matku potvrdily jeho reprodukční (embryotoxicita u 

potkanů, resorpce embrya a toxicita pro plod u králíků) a vývojovou (omezení růstu potomstva a 

přežívání u potkanů) toxicitu, avšak bez teratogenních účinků a bez ovlivnění fertility. Tyto nálezy 

byly zaznamenány při klinicky relevantních expozicích.  

 

66

 

Erlotinib byl konvenčními testy ve studiích genotoxicity vyhodnocen jako negativní. Dvouleté studie 

kancerogenity provedené s erlotinibem na potkanech a myších byly negativní až do expozicí vyšších, 

než je léčebná expozice u člověka (expozice až 2-krát, respektive 10-krát vyšší dle C

max 

a/nebo AUC).  

 

U potkanů byla po UV iradiaci pozorována mírná fototoxická kožní reakce. 

 

 

6. 

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 

 

6.1  Seznam pomocných látek 

 

Jádro tablety: 

Monohydrát laktosy 

Mikrokrystalická celulosa (E 460) 

Sodná sůl karboxymetyškrobu (typ A) 

Natrium-lauryl-sulfát  

Magnesium stearát (E 470 b) 

 

Potahová vrstva tablety: 

Hyprolosa (E 463) 

Oxid titaničitý (E 171) 

Makrogol 

Hypromelosa (E 464) 

 

6.2  Inkompatibility 

 

Neuplatňuje se. 

 

6.3  Doba použitelnosti 

 

4 roky. 

 

6.4  Zvláštní opatření pro uchovávání 

 

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 

 

6.5  Druh obalu a obsah balení 

 

Blistr z PVC potažený hliníkovou fólií, který obsahuje 30 tablet. 

 

6.6  Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku  

 

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci. 

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 

požadavky. 

 

 

7. 

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 

Roche Registration Limited 

6 Falcon Way 

Shire Park 

Welwyn Garden City 

AL7 1TW 

Velká Británie 

 

 

67

 

8. 

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 

 

EU/1/05/311/003 

 

 

9. 

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 

 

Datum první registrace: 19. září 2005 

Datum posledního prodloužení registrace: 2. července 2010 

 

 

10.  DATUM REVIZE TEXTU 

 

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 

agentury pro léčivé přípravky 

http://www.ema.europa.eu

 

 

68

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PŘÍLOHA II 

 

A. 

VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ 

 

B. 

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ 

 

C. 

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE 

 

D. 

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA 

BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO 

PŘÍPRAVKU 

 

69

 

A. 

VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ 

 

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží 

 

Roche Pharma AG 

Emil-Barell-Strasse 1 

D-79639 Grenzach-Wyhlen 

Německo 

 

 

B. 

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ 

 

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o 

přípravku, bod 4.2). 

 

 

C. 

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE 

 

 

Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti 

 

Držitel rozhodnutí o registraci předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento 

léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) 

stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu 

pro léčivé přípravky. 

 

 

D. 

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 

 

Plán řízení rizik (RMP) 

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance 

podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých 

schválených následných aktualizacích RMP.  

 

Aktualizovaný RMP je třeba předložit: 

 

na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky, 

 

při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které 

mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení 

význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik). 

 

Aktualizovaný RMP je třeba předložit do března 2016. 

70

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PŘÍLOHA III 

 

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE 

 

71

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A. OZNAČENÍ NA OBALU 

72

 

 

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU  

 

KRABIČKA 

 

 

1. 

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 

Tarceva 25 mg potahované tablety 

Erlotinibum 

 

 

2. 

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 

 

Jedna potahovaná tableta obsahuje erlotinibum 25 mg (jako erlotinibi hydrochloridum). 

 

 

3. 

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 

 

Obsahuje monohydrát laktosy. Další údaje naleznete v příbalové informaci. 

 

 

4. 

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ 

 

30 potahovaných tablet 

 

 

5. 

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 

Perorální podání 

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci  

 

 

6. 

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ 

 

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí 

 

 

7. 

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 

 

 

8. 

POUŽITELNOST 

 

Použitelné do:  

 

 

9. 

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 

 

 

10.  ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ  

 

 

73

 

11.  NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 

Roche Registration Limited 

6 Falcon Way 

Shire Park 

Welwyn Garden City 

AL7 1TW 

Velká Británie 

 

 

12.  REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA  

 

EU/1/05/311/001  

 

 

13.  ČÍSLO ŠARŽE 

 

č.š.:  

 

 

14.  KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 

 

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis 

 

 

15.  NÁVOD K POUŽITÍ 

 

 

16.  INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU 

 

tarceva 25 mg  

 

 

17.  JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD 

 

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 

 

 

18.  JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM 

 

PC:  

SN:  

NN:  

 

74

 

 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH 

 

 

1. 

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 

Tarceva 25 mg potahované tablety 

Erlotinibum 

 

 

2. 

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 

Roche Registration Ltd. 

 

 

3. 

POUŽITELNOST 

 

EXP 

 

 

4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 

Lot 

 

 

5. 

JINÉ 

 

75

 

 

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU  

 

KRABIČKA 

 

 

1. 

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 

Tarceva 100 mg potahované tablety 

Erlotinibum 

 

 

2. 

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 

 

Jedna potahovaná tableta obsahuje erlotinibum 100 mg (jako erlotinibi hydrochloridum). 

 

 

3. 

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 

 

Obsahuje monohydrát laktosy. Další údaje naleznete v příbalové informaci. 

 

 

4. 

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ 

 

30 potahovaných tablet 

 

 

5. 

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 

Perorální podání 

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci 

 

 

6. 

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ 

 

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí 

 

 

7. 

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 

 

 

8. 

POUŽITELNOST 

 

Použitelné do:  

 

 

9. 

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 

 

 

10.  ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ  

 

 

76

 

11.  NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 

Roche Registration Limited 

6 Falcon Way 

Shire Park 

Welwyn Garden City 

AL7 1TW 

Velká Británie 

 

 

12.  REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA 

 

EU/1/05/311/002 

 

 

13.  ČÍSLO ŠARŽE 

 

č.š.:  

 

 

14.  KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 

 

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis 

 

 

15.  NÁVOD K POUŽITÍ 

 

 

16.  INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU 

 

tarceva 100 mg 

 

 

17.  JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD 

 

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 

 

 

18.  JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM 

 

PC:  

SN:  

NN:  

77

 

 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH 

 

 

1. 

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 

Tarceva 100 mg potahované tablety 

Erlotinibum 

 

 

2. 

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 

Roche Registration Ltd. 

 

 

3. 

POUŽITELNOST 

 

EXP 

 

 

4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 

Lot 

 

 

5. 

JINÉ 

 

78

 

 

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU  

 

KRABIČKA 

 

 

1. 

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 

Tarceva 150 mg potahované tablety 

Erlotinibum 

 

 

2. 

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 

 

Jedna potahovaná tableta obsahuje erlotinibum 150 mg (jako erlotinibi hydrochloridum). 

 

 

3. 

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 

 

Obsahuje monohydrát laktosy. Další údaje naleznete v příbalové informaci. 

 

 

4. 

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ 

 

30 potahovaných tablet 

 

 

5. 

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 

Perorální podání 

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci  

 

 

6. 

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ 

 

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí 

 

 

7. 

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 

 

 

8. 

POUŽITELNOST 

 

Použitelné do:  

 

 

9. 

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 

 

 

10.  ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ  

 

 

79

 

11.  NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 

Roche Registration Limited 

6 Falcon Way 

Shire Park 

Welwyn Garden City 

AL7 1TW 

Velká Británie 

 

 

12.  REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA  

 

EU/1/05/311/003 

 

 

13.  ČÍSLO ŠARŽE 

 

č.š.:  

 

 

14.  KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 

 

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis 

 

 

15.  NÁVOD K POUŽITÍ 

 

 

16.  INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU 

 

tarceva 150 mg 

 

 

17.   JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD 

 

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 

 

 

18.   JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM 

 

PC:  

SN:  

NN:  

80

 

 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH 

 

 

1. 

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 

Tarceva 150 mg potahované tablety 

Erlotinibum 

 

 

2. 

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 

Roche Registration Ltd. 

 

 

3. 

POUŽITELNOST 

 

EXP 

 

 

4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 

Lot 

 

 

5. 

JINÉ 

 

81

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE 

82

 

Příbalová informace: informace pro uživatele 

 

Tarceva 25 mg potahované tablety 

Tarceva 100 mg potahované tablety  

Tarceva 150 mg potahované tablety 

Erlotinibum 

 

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, 

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.  

 

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. 

 

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 

 

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí 

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy. 

 

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo 

lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny 

v této příbalové informaci. Viz bod 4. 

 

Co naleznete v této příbalové informaci  

 

1. 

Co je přípravek Tarceva a k čemu se používá 

2. 

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tarceva užívat  

3. 

Jak se přípravek Tarceva užívá  

4. 

Možné nežádoucí účinky 

5. 

Jak přípravek Tarceva uchovávat 

6. 

Obsah balení a další informace 

 

 

1. 

Co je přípravek Tarceva a k čemu se používá 

 

Přípravek Tarceva obsahuje léčivou látku erlotinib. Přípravek Tarceva je lék určený k léčbě 

nádorových onemocnění. Zabraňuje aktivitě proteinu (bílkoviny), který se nazývá receptor pro 

epidermální růstový faktor (k jeho označení se používá anglická zkratka EGFR). Je známo, že se tento 

protein podílí na růstu a šíření nádorových buněk.  

 

Přípravek Tarceva je určen k léčbě dospělých pacientů. Tento přípravek Vám může být předepsán, 

pokud máte pokročilé stadium nemalobuněčného karcinomu plic. Může být předepsán jako úvodní 

léčba nebo jako léčba v případě, pokud se po úvodní chemoterapii Vaše onemocnění významněji 

nezměnilo a pokud jsou ve Vašem nádoru přítomny specifické mutace (změna dědičné informace) 

EGFR. Může být také předepsán, pokud se Vaši nemoc nepodařilo pomocí předchozí chemoterapie 

zastavit.  

 

Tento přípravek Vám rovněž může být předepsán v kombinaci s dalším přípravkem zvaným 

gemcitabin, pokud máte metastazující zhoubný nádor slinivky břišní. 

 

 

2. 

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tarceva užívat 

 

Neužívejte přípravek Tarceva: 

 

jestliže jste alergický(á) na erlotinib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou 

v bodě 6).  

 

83

 

Upozornění a opatření: 

 

jestliže užíváte jiné léky, které mohou zvyšovat nebo snižovat množství erlotinibu v krvi nebo 

mohou mít vliv na jeho účinek (např. protiplísňové látky jako ketokonazol, inhibitory proteáz, 

erythromycin, klarithromycin, fenytoin, karbamazepin, barbituráty, rifampicin, ciprofloxacin, 

omeprazol, ranitidin, přípravky obsahující třezalku tečkovanou nebo proteazomové inhibitory), 

poraďte se se svým lékařem. V některých případech mohou tyto látky snižovat účinnost nebo 

zvyšovat nežádoucí účinky přípravku Tarceva a lékař může v případě nutnosti upravit Vaši 

léčbu. Lékař Vás také během terapie přípravkem Tarceva může léčit jinými než výše uvedenými 

léky.  

 

jestliže užíváte antikoagulancia (léky, které napomáhají předcházet trombóze nebo které snižují 

srážlivost krve, např. warfarin), může přípravek Tarceva zvyšovat sklon ke krvácení. Poraďte se 

se svým lékařem, který bude muset pravidelně kontrolovat Váš stav pomocí některých krevních 

testů. 

 

jestliže užíváte statiny (léky ke snížení hladiny cholesterolu v krvi), může přípravek Tarceva 

zvýšit riziko svalových problémů souvisejících s užíváním statinů. Tyto problémy mohou ve 

výjimečných případech vést k závažnému rozpadu svalů (rabdomyolýza) a následkem toho 

k poškození ledvin. Poraďte se se svým lékařem. 

 

jestliže používáte kontaktní čočky a/nebo jste dříve měl(a) problémy s očima, jako jsou 

například suché očí, zánět přední části oka (rohovky) nebo vředy postihující přední část oka, 

informujte svého lékaře. 

 

Viz též níže „Další léčivé přípravky a přípravek Tarceva“. 

 

Musíte informovat svého lékaře: 

 

jestliže máte náhlé dýchací obtíže spojené s kašlem nebo horečkou, protože lékař Vám může 

předepsat jinou potřebnou léčbu a léčbu přípravkem Tarceva přerušit; 

 

jestliže máte průjem, může být zapotřebí protiprůjmová léčba (například loperamid); 

 

okamžitě v případě těžkého nebo přetrvávajícího průjmu, pocitu na zvracení, ztráty chuti k jídlu 

nebo zvracení, protože lékař může v případě nutnosti Vaši léčbu přípravkem Tarceva přerušit a 

zvážit nutnost léčby v nemocnici; 

 

jestliže máte silné bolesti břicha, těžké puchýře nebo olupování kůže. Lékař možná bude muset 

léčbu přerušit nebo ukončit; 

 

jestliže se u Vás objeví akutní nebo zhoršující se zarudnutí nebo bolest oka, zvýšené slzení, 

rozmazané vidění a/nebo citlivost na světlo, informujte okamžitě lékaře nebo zdravotní sestru, 

protože může být nutná okamžitá léčba (viz níže Možné nežádoucí účinky); 

 

jestliže současně užíváte statiny a budete pozorovat nevysvětlitelnou bolest svalů, citlivost, 

slabost nebo křeče. Lékař možná bude muset léčbu přerušit nebo ukončit. 

 

Viz též bod 4 „Možné nežádoucí účinky“. 

 

Onemocnění jater nebo ledvin 

Není známo, zda má přípravek Tarceva jiné účinky, pokud Vaše játra nebo ledviny nefungují 

normálně. Při závažných onemocněních jater nebo ledvin se léčba tímto přípravkem nedoporučuje.  

 

Porucha glukuronidace, jako je např. Gilbertův syndrom 

Jestliže máte poruchu glukuronidace, jako je např. Gilbertův syndrom, musí Váš lékař při léčbě 

postupovat se zvýšenou opatrností.  

 

Kouření 

Pokud jste léčen(a) přípravkem Tarceva, měl(a) byste přestat kouřit, neboť kouření může snížit 

množství přípravku Tarceva v krvi.  

 

Děti a dospívající 

U pacientů mladších 18 let dosud nebyly účinky přípravku Tarceva studovány. Tento přípravek se 

nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím. 

 

84

 

Další léčivé přípravky a přípravek Tarceva 

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době 

užíval(a) nebo které možná budete užívat. 

 

Přípravek Tarceva s jídlem a pitím 

Neužívejte přípravek Tarceva s jídlem. Viz též bod 3 „Jak se přípravek Tarceva užívá“. 

 

Těhotenství a kojení 

Během léčby přípravkem Tarceva se chraňte před otěhotněním. Pokud by mohlo k otěhotnění dojít, 

používejte v průběhu léčby a alespoň dva týdny po užití poslední tablety vhodnou antikoncepci.  

Jestliže během léčby přípravkem Tarceva otěhotníte, okamžitě informujte svého lékaře, který 

rozhodne, zda v léčbě pokračovat či nikoli. 

Při léčbě přípravkem Tarceva nekojte.  

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte 

se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat. 

 

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů 

Ačkoli u přípravku Tarceva nebyl studován účinek na schopnost řídit a obsluhovat stroje, je ovlivnění 

těchto schopností léčbou velmi nepravděpodobné. 

 

Přecitlivělost 

Přípravek Tarceva obsahuje cukr zvaný monohydrát laktosy.  

Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete 

přípravek Tarceva užívat. 

 

 

3. 

Jak se přípravek Tarceva užívá 

 

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se 

svým lékařem nebo lékárníkem.  

 

Tablety je třeba užívat nejméně jednu hodinu před jídlem nebo dvě hodiny po jídle. 

 

Pokud máte nemalobuněčný karcinom plic, obvyklá dávka je jedna tableta přípravku Tarceva 150 mg 

denně. 

Pokud máte metastazující zhoubný nádor slinivky břišní, je obvyklá dávka jedna tableta přípravku 

Tarceva 100 mg denně. Přípravek Tarceva je podáván v kombinaci s léčbou gemcitabinem. 

 

Lékař Vám může upravit dávku postupně po 50 mg. Pro různé dávkovací režimy se Tarceva dodává 

v silách 25 mg, 100 mg nebo 150 mg. 

 

Jestliže jste užil(a) více přípravku Tarceva, než jste měl(a) 

Ihned kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka. 

Mohou se u Vás ve zvýšené míře projevit nežádoucí účinky a lékař může Vaši léčbu přerušit.  

 

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Tarceva 

Pokud jste zapomněl(a) užít jednu nebo více dávek přípravku Tarceva, kontaktujte co nejdříve svého 

lékaře či lékárníka.  

Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.  

 

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Tarceva 

Je důležité užívat přípravek Tarceva každý den tak dlouho, jak Vám předepíše lékař.  

 

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo 

lékárníka. 

 

 

85

 

4. 

Možné nežádoucí účinky 

 

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí 

vyskytnout u každého. 

 

Pokud se u Vás projeví některý z níže popsaných nežádoucích účinků, co nejdříve kontaktujte svého 

lékaře. V některých případech může být nutné snížit dávku přípravku Tarceva nebo léčbu přerušit.  

 

 

Průjem a zvracení (velmi časté: může postihnout více než 1 osobu z 10). Přetrvávající a 

těžký průjem může vést ke snížení hladiny draslíku v krvi a k poruše funkce ledvin, 

zejména pokud současně dostáváte jiné protinádorové léky. Ihned kontaktujte svého 

lékaře, pokud budete mít velmi těžký nebo přetrvávající průjem, protože může být nutná 

léčba v nemocnici.  

 

 

Podráždění očí při zánětu spojivky nebo spojivky a rohovky (velmi časté: může 

postihnout více než 1 osobu z 10) nebo rohovky (časté: může postihnout až 1 osobu z 10). 

 

 

Forma postižení plic nazývaná intersticiální plicní onemocnění (méně časté u pacientů 

pocházejících z Evropy; časté u pacientů pocházejících z Japonska: může postihnout až 1 

osobu ze 100 v Evropě a až 1 osobu z 10 v Japonsku). Toto onemocnění může souviset 

rovněž s přirozeným postupem Vaší choroby a v některých případech může končit 

úmrtím. Pokud by se u Vás objevily příznaky jako náhlé dýchací obtíže spojené s kašlem 

nebo horečkou, okamžitě vyhledejte lékaře, mohlo by se jednat o toto onemocnění. Lékař 

může rozhodnout o trvalém ukončení Vaší léčby přípravkem Tarceva. 

 

 

Byly pozorovány perforace (proděravění) zažívacího ústrojí (méně časté: může postihnout 

až 1 osobu ze 100). Pokud se u Vás objeví silná bolest břicha, sdělte to lékaři. Rovněž 

informujte lékaře, pokud jste v minulosti měl(a) peptický vřed (vřed žaludku či 

dvanáctníku) nebo divertikulózu (mnohočetné vychlípeniny ve střevě), protože ty zvyšují 

riziko. 

 

 

Ve vzácných případech bylo pozorováno selhání jater (vzácné: může postihnout až 1 

osobu z 1000). Pokud vyšetření krve ukáže na závažné změny jaterních funkcí, může 

lékař rozhodnout o ukončení Vaší léčby. 

 

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 osobu z 10): 

 

Kožní vyrážka, která se může objevit nebo zhoršit v oblastech vystavených slunci. Při 

pobytu na slunci je vhodné ochranné oblečení a/nebo použití ochranných krémů (např. s 

obsahem minerálů). 

 

Infekce 

 

Nechutenství, snížení tělesné hmotnosti 

 

Deprese 

 

Bolest hlavy, změny kožní citlivosti nebo necitlivost v končetinách 

 

Obtíže s dýcháním, kašel 

 

Pocit na zvracení 

 

Podráždění v ústech 

 

Bolest břicha, poruchy trávení a nadýmání 

 

Abnormální hodnoty krevních jaterních testů 

 

Svědění, suchá kůže a vypadávání vlasů 

 

Únava, horečka, ztuhlost 

 

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 10): 

 

Krvácení z nosu 

 

Krvácení ze žaludku nebo střev 

 

Zánětlivé reakce kolem nehtů 

 

Infekce vlasových míšků (váčků) 

86

 

 

Akné 

 

Praskání kůže (fisury) 

 

Snížená funkce ledvin (pokud je podáván mimo schválené indikace v kombinaci 

s chemoterapií) 

 

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu ze 100): 

 

Změny řas 

 

Výrazné ochlupení těla a obličeje mužského typu 

 

Změny obočí 

 

Lomivost a ztráta nehtů 

 

Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 1000): 

 

Zarudlé nebo bolestivé dlaně nebo chodidla (syndrom palmoplantární erytrodysestezie) 

 

Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 10000): 

 

Případy perforace (proděravění) rohovky nebo vředu na rohovce 

 

Závažný výskyt puchýřů nebo odlupování kůže (budící dojem tzv. Stevens-Johnsonova 

syndromu) 

 

Zánět oční duhovky 

 

Hlášení nežádoucích účinků 

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. 

Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové 

informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení 

nežádoucích účinků uvedeného v 

Dodatku V

. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět 

k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku. 

 

 

5. 

Jak přípravek Tarceva uchovávat 

 

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. 

 

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „Použitelné do:“ 

a na blistru za zkratkou „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. 

 

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 

 

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého 

lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní 

prostředí. 

 

 

6. 

Obsah balení a další informace 

 

Co přípravek Tarceva obsahuje: 

 

Léčivou látkou přípravku Tarceva je erlotinibum. Jedna potahovaná tableta obsahuje 

erlotinibum 25 mg, 100 mg nebo 150 mg (jako erlotinibi hydrochloridum) podle síly přípravku. 

 

Dalšími složkami jsou:  

Jádro tablety: monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, sodná sůl karboxymethylškrobu 

(typ A), natrium-lauryl-sulfát, magnesium-stearát (viz též bod 2 pro informace o monohydrátu 

laktosy). 

Potahová vrstva tablety: hypromelosa, hyprolosa, oxid titaničitý, makrogol. 

 

Jak přípravek Tarceva vypadá a co obsahuje toto balení: 

Přípravek Tarceva 25 mg je dodáván ve formě kulatých potahovaných tablet bílé až nažloutlé barvy 

s vyraženým nápisem „T 25“ na jedné straně a je dodáván v balení po 30 tabletách.  

87

 

Přípravek Tarceva 100 mg je dodáván ve formě kulatých potahovaných tablet bílé až nažloutlé barvy 

s vyraženým nápisem „T 100“ na jedné straně a je dodáván v balení po 30 tabletách.  

Přípravek Tarceva 150 mg je dodáván ve formě kulatých potahovaných tablet bílé až nažloutlé barvy 

s vyraženým nápisem „T 150“ na jedné straně a je dodáván v balení po 30 tabletách. 

 

Držitel rozhodnutí o registraci 

Roche Registration Limited 

6 Falcon Way 

Shire Park 

Welwyn Garden City 

AL7 1TW 

Velká Británie 

 

Výrobce  

Roche Pharma AG 

Emil-Barell-Strasse 1 

D-79639 Grenzach-Wyhlen 

Německo 

 

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: 

 

België/Belgique/Belgien 

N.V. Roche S.A. 

Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 

 

Lietuva 

UAB “Roche Lietuva” 

Tel: +370 5 2546799 

 

България 

Рош България ЕООД 

Тел: +359 2 818 44 44 

 

Luxembourg/Luxemburg 

(Voir/siehe Belgique/Belgien) 

  

Česká republika 

Roche s. r. o. 

Tel: +420 - 2 20382111 

 

Magyarország 

Roche (Magyarország) Kft. 

Tel: +36 - 23 446 800 

 

Danmark 

Roche a/s 

Tlf: +45 - 36 39 99 99 

 

Malta 

(See United Kingdom)  

Deutschland 

Roche Pharma AG 

Tel: +49 (0) 7624 140 

 

Nederland 

Roche Nederland B.V. 

Tel: +31 (0) 348 438050 

 

Eesti 

Roche Eesti OÜ 

Tel: + 372 - 6 177 380 

 

Norge 

Roche Norge AS 

Tlf: +47 - 22 78 90 00 

 

Ελλάδα 

Roche (Hellas) A.E.  

Τηλ: +30 210 61 66 100 

 

Österreich 

Roche Austria GmbH 

Tel: +43 (0) 1 27739 

 

España 

Roche Farma S.A. 

Tel: +34 - 91 324 81 00 

 

France 

Roche 

Tél:+33 (0) 1 47 61 40 00 

Polska 

Roche Polska Sp.z o.o. 

Tel: +48 - 22 345 18 88 

 

Portugal 

Roche Farmacêutica Química, Lda 

Tel: +351 - 21 425 70 00 

 

88

 

Hrvatska 

Roche d.o.o. 

Tel: +385 1 4722 333 

 

România 

Roche România S.R.L. 

Tel: +40 21 206 47 01 

 

Ireland 

Roche Products (Ireland) Ltd. 

Tel: +353 (0) 1 469 0700 

 

Slovenija 

Roche farmacevtska družba d.o.o. 

Tel: +386 - 1 360 26 00 

 

Ísland  

Roche a/s 

c/o Icepharma hf 

Sími: +354 540 8000 

 

Slovenská republika  

Roche Slovensko, s.r.o. 

Tel: +421 - 2 52638201 

 

Italia 

Roche S.p.A. 

Tel: +39 - 039 2471 

Suomi/Finland 

Roche Oy  

Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 

 

Kύπρος

  

Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. 

Τηλ: +357 - 22 76 62 76 

 

Sverige 

Roche AB 

Tel: +46 (0) 8 726 1200 

 

Latvija 

Roche Latvija SIA 

Tel: +371 – 6 7039831 

 

United Kingdom 

Roche Products Ltd. 

Tel: +44 (0) 1707 366000 

 

 

 

 

Tato příbalová informace byla naposledy revidována:  

 

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 

agentury pro léčivé přípravky 

http://www.ema.europa.eu 

 

Recenze

Recenze produktu TARCEVA 25 MG 30X25MG Potahované tablety

Diskuze

Diskuze k produktu TARCEVA 25 MG 30X25MG Potahované tablety

Přidat nový příspěvek do diskuze

 

Mohlo by vás zajímat


Načítám

Nejprodávanější značky

Výhodné nabídky už nemusíte hledat

pošleme vám je e-mailem :)

Zkuste to, odhlásit se koneckonců můžete kdykoli.
Nahoru
OK
Tato stránka využívá cookies pro vaše lepší procházení webové stránky. Tím, že na stránkách setrváte, souhlasíte s jejich používáním. Zjistit více
Zpracovávám
Chat - poradíme vám