Oblíbené položky

Úvodní strana » Zdraví a léky » Léky na předpis » Léky na předpis léčba nádorových onemocnění

TARCEVA 150 MG 30X150MG Potahované tablety - diskuze

Registrovaný léčivý přípravek Více o legislativě
Kód výrobku: 41879

Produkt nelze zakoupit online na českém trhu.

Podobné produkty od stejného výrobce

 
Podrobné informace
Příbalový leták
Recenze
Diskuze

Podrobné informace

Informace o produktu

Výrobce: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG, GRENZACH-WYHLEN
Kód výrobku: 41879
Kód EAN: 8594040193126
Kód SÚKL: 25420
Držitel rozhodnutí: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG, GRENZACH-WYHLEN
Tento přípravek Vám byl předepsán, neboť trpíte pokročilým stádiem nemalobuněčného karcinomu plic a Vaši nemoc se nepodařilo zastavit pomocí chemoterapie.

Příbalový leták

1

 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

PŘÍLOHA I 

 

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 

2

 

1. NÁZEV 

PŘÍPRAVKU 

 
Tarceva 25 mg potahované tablety 
 
 
2. 

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 

 
Jedna potahovaná tableta obsahuje erlotinibum 25 mg (jako erlotinibi hydrochloridum).  
 
Pomocné látky se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 27,43 mg monohydrátu 
laktosy. 
 
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 
 
 
3. LÉKOVÁ 

FORMA 

 
Potahovaná tableta. 
Okrouhlé bikonvexní tablety bílé až nažloutlé barvy s vyraženým nápisem ‘T 25’ na jedné straně. 
 
 
4. KLINICKÉ 

ÚDAJE 

 
4.1 Terapeutické 

indikace 

 
Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC): 
Přípravek Tarceva je indikován v první linii léčby pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím 
nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s aktivujícími mutacemi EGFR. 
 
Přípravek Tarceva je také indikován k převedení na udržovací léčbu pacientů s lokálně pokročilým 
nebo metastazujícím NSCLC s aktivujícími mutacemi EGFR a stabilizací nemoci po standardní 
chemoterapii první linie. 
 
Přípravek Tarceva je indikován rovněž k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím 
NSCLC v případě, že alespoň jednou došlo k selhání předchozí chemoterapeutické léčby.  
 
Při předepisování přípravku Tarceva by měly být brány v úvahu faktory spojené s prodloužením doby 
přežití. 
 
U pacientů s nádory s IHC (imunohistochemickou) negativitou receptoru pro epidermální růstový 
faktor (Epidermal Growth Factor Receptor – EGFR) nebyl prokázán pozitivní efekt léčby na dobu 
přežití ani jiný klinicky významný účinek léčby (viz bod 5.1). 
 
Karcinom pankreatu: 
Přípravek Tarceva v kombinaci s gemcitabinem je indikován u pacientů s metastazujícím nádorem 
pankreatu. 
 
Při předepisování přípravku Tarceva je nutno vzít v úvahu faktory související s delším přežitím (viz 
body 4.2 a 5.1). 
 
Výhoda delšího přežití nebyla prokázána u nemocných s lokálně pokročilým onemocněním. 
 

3

 

4.2 

Dávkování a způsob podání 

 
Léčba přípravkem Tarceva má probíhat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s používáním 
protinádorových terapií.  
 
Pacienti s nemalobuněčným karcinomem plic: 
Před zahájením léčby přípravkem Tarceva u pacientů s pokročilým nebo metastazujícím NSCLC 
dosud neléčených chemoterapií má být provedeno testování mutací EGFR. 
 
Doporučená denní dávka přípravku Tarceva je 150 mg užitá nejméně jednu hodinu před nebo dvě 
hodiny po jídle. 
 
Pacienti s karcinomem pankreatu: 
Doporučená denní dávka přípravku Tarceva je 100 mg užitá nejméně jednu hodinu před nebo dvě 
hodiny po jídle, v kombinaci s gemcitabinem (viz Souhrn údajů o přípravku gemcitabin v indikaci u 
karcinomu pankreatu). 
U nemocných, u kterých se během prvních 4 – 8 týdnů léčby neobjeví kožní vyrážka, je nutno znovu 
zvážit další léčbu přípravkem Tarceva (viz bod 5.1). 
 
Pokud je nutné snížit dávkování, dávka by měla být snižována postupně po 50 mg (viz bod 4.4).  
Přípravek Tarceva se dodává v silách 25 mg, 100 mg a 150 mg. 
Při současném užívání substrátů a modulátorů CYP3A4 může být zapotřebí upravit dávkování (viz 
bod 4.5).  
 
Pacienti s poruchou funkce jater: Erlotinib je metabolicky eliminován v játrech a vylučován do žluči. 
Přestože expozice erlotinibu byla u nemocných se střední poruchou funkce jater (skóre Child-Pugh 7-
9) podobná jako u nemocných s přiměřenou funkcí jater, je nutná při podávání Tarcevy nemocným s 
poruchou jater zvýšená opatrnost. V případě výskytu těžkých nežádoucích účinků je nutno zvážit 
snížení dávky nebo přerušení léčby Tarcevou. Bezpečnost a účinnost erlotinibu nebyla u pacientů s 
těžkou jaterní dysfunkcí (AST/SGOT a ALT/SGPT > 5 x horní hranice normy) dosud studována. 
Podávání přípravku Tarceva pacientům s těžkou jaterní dysfunkcí se nedoporučuje (viz bod 5.2).  
 
Pacienti s poruchou funkce ledvin: Bezpečnost a účinnost erlotinibu u pacientů s poruchou funkce 
ledvin (koncentrace kreatininu v séru > 1,5násobek horní hranice normálních hodnot) nebyla dosud 
studována. Na základě údajů o farmakokinetice přípravku není u pacientů s lehkými nebo středně 
těžkými poruchami funkce ledvin nutné upravovat dávkování (viz bod 5.2). Užití přípravku Tarceva se 
nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin. 
 
Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost erlotinibu u pacientů mladších 18 let nebyla dosud 
stanovena. Přípravek Tarceva se nedoporučuje podávat pediatrickým pacientům. 
 
Kuřáci: Ukázalo se, že kouření cigaret snižuje exposici erlotinibu o 50-60 %. Maximální tolerovaná 
dávka Tarcevy u nemocných s nemalobuněčným plicním karcinomem (NSCLC), kteří v současné 
době kouří cigarety, byla 300 mg. Účinnost a dlouhodobá bezpečnost dávky vyšší než je doporučená 
úvodní dávka dosud nebyla u nemocných, kteří nadále kouří cigarety, stanovena (viz bod 4.5 a 5.2). 
Stávajícím kuřákům by proto mělo být doporučeno, aby přestali kouřit, protože plasmatické 
koncentrace erlotinibu jsou u kuřáků ve srovnání s nekuřáky redukovány. 
 
4.3 Kontraindikace 
 
Hypersenzitivita na erlotinib nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.  
 
4.4 Zvláštní 

upozornění a opatření pro použití 

 
Stanovení stavu mutace EGFR 
Je důležité, aby při hodnocení stavu mutace EGFR u pacienta byla zvolena dobře validovaná a solidní 
metoda a byly tak vyloučeny falešně pozitivní nebo falešně negativní výsledky. 

4

 

 
Kuřáci 
Kuřákům je třeba doporučit přerušit kouření, protože u kuřáků jsou plazmatické koncentrace erlotinibu 
nižší než u nekuřáků. Toto snížení je pravděpodobně klinicky významné (viz bod 4.5). 
 
Intersticiální plicní nemoc 
Případy intersticiální plicní nemoci (interstitial lung disease, ILD), včetně fatálních případů, byly 
ojediněle popsány u pacientů užívajících přípravek Tarceva k léčbě nemalobuněčného plicního 
karcinomu (NSCLC), zhoubných nádorů pankreatu nebo u jiných solidních nádorů. V prvotní studii 
BR.21 u NSCLC byla incidence intersticiální plicní nemoci (0,8 %) u skupiny léčené přípravkem 
Tarceva stejná jako u skupiny, jíž bylo podáváno placebo. V meta-analýze  randomizované 
kontrolované klinické studie nemalobuněčného plicního karcinomu (studie po vyloučení  studií fáze I 
a jednoramenné fáze II kvůli nedostatku kontrolních skupin) byla incidence případů podobných 
intersticiální plicní nemoci u pacientů léčených přípravkem Tarceva 0,9 % v porovnání s 0,4 % 
pacientů v kontrolním rameni. Ve studii zhoubných nádorů pankreatu, kdy byl podáván gemcitabin, 
byla u skupiny léčené přípravkem Tarceva a gemcitabinem incidence příhod podobných intersticiální 
plicní nemoci 2,5 %, ve srovnání s 0,4 % u skupiny, které bylo podáváno placebo a gemcitabin. U 
pacientů s podezřením na příhody podobné intersticiální plicní nemoci byly hlášeny diagnózy 
zahrnující pneumonitidu, radiační pneumonitidu, hypersenzitivní pneumonitidu intersticiální 
pneumonii, intersticiální plicní nemoc, obliterující bronchiolitidu, plicní fibrózu, syndrom akutní 
respirační tísně (ARDS), alveolitis a infiltraci plic. Příznaky se objevily po několika dnech až měsících 
po zahájení léčby přípravkem Tarceva. Časté byly doprovodné faktory přispívající ke zhoršení stavu 
onemocnění, jako současná nebo v předchozí době probíhající chemoterapie, předchozí radioterapie, 
parenchymální onemocnění plic existující v dřívější době, metastazující onemocnění plic nebo plicní 
infekce. Vyšší výskyt závažné intersticiální plicní nemoci (přibližně 5 % s úmrtností 1,5 %) je 
zaznamenán u pacientů ve studiích provedených v Japonsku. 
 
Pacienti, u nichž došlo k akutnímu výskytu nových a/nebo progresivních nevysvětlených plicních 
symptomů jako např. dyspnoe, kašel a horečka, by měla být terapie přípravkem Tarceva přerušena až 
do vyhodnocení diagnózy. Pacienti léčeni současně erlotinibem a gemcitabinem by měli být pečlivě 
sledováni z důvodu možnosti rozvoje toxicity připomínající intersticiální plicní onemocnění. Pokud je 
diagnostikována intersticiální plicní nemoc, je třeba podávání přípravku Tarceva přerušit a zahájit 
potřebnou léčbu (viz bod 4.8).  
 
Průjem, dehydratace, elektrolytová nerovnováha a renální selhání 
Přibližně u 50 % pacientů užívajících přípravek Tarceva se vyskytl průjem (včetně velmi vzácných 
případů, které končily úmrtím), který by ve středně těžké až těžké formě měl být léčen např. 
loperamidem. V některých případech může být nutné snížit dávkování. V klinických studiích se dávky 
snižovaly postupně v krocích po 50 mg. Snižování dávek v krocích po 25 mg nebylo zkoumáno. 
V případě těžkého nebo přetrvávajícího průjmu, nevolnosti, anorexie nebo zvracení spojeného 
s dehydratací, měla by být terapie přípravkem Tarceva přerušena a k léčbě dehydratace je třeba 
provést odpovídající měření (viz bod 4.8). Byly zaznamenány vzácné případy výskytu hypokalémie a 
renálního selhání (včetně fatálního). V některých případech se jednalo o následek těžké dehydratace 
při průjmu, zvracení a/nebo anorexii, jiné souvisely se souběžnou chemoterapií. V těžších nebo 
přetrvávajících případech průjmu, nebo v případech vedoucích k dehydrataci, zejména u pacientů s 
vyšším počtem rizikových faktorů (obzvlášť konkomitantní chemoterapie a další medikace, symptomy 
nebo onemocnění, nebo jiné predispozice včetně pokročilého věku), by mělo být podávání přípravku 
Tarceva přerušeno, a měla by být přijata odpovídající opatření k intravenózní rehydrataci pacientů. 
Kromě toho by měly být u nemocných s rizikem dehydratace sledovány funkce ledvin a sérové 
elektrolyty včetně koncentrací draslíku. 
 

5

 

Hepatitida, jaterní selhání 
Vzácně byly během podávání Tarcevy hlášeny případy jaterního selhání (včetně fatálního). 
Přitěžujícími faktory byly preexistující jaterní onemocnění nebo souběžná hepatotoxická léčba. U 
takových nemocných je proto nutné zvažovat pravidelné vyšetření jaterních testů. Při těžkých 
změnách jaterních funkcí je nutno přerušit podávání Tarcevy (viz bod 4.8). Podávání přípravku 
Tarceva pacientům s těžkou jaterní dysfunkcí se nedoporučuje. 
 
Perforace gastrointestinálního traktu 
U pacientů, kterým je podávána Tarceva, je zvýšené riziko vzniku perforace gastrointestinálního 
traktu, která byla pozorována méně často (včetně několika případů, které končily úmrtím). Zvýšené 
riziko je u pacientů, kteří současně dostávají anti-angiogenní léčivé přípravky, kortikosteroidy, 
nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky a/nebo chemoterapii s taxany, nebo kteří mají anamnézu 
peptického vředu nebo divertikulózy. U pacientů, u kterých dojde k perforaci gastrointestinálního 
traktu, má být podávání Tarcevy trvale ukončeno (viz bod 4.8). 
 
Bulózní a exfoliativní poruchy kůže 
Byly hlášeny bulózní, puchýřnaté nebo exfoliativní kožní změny, včetně vzácných případů podezření 
na Stevens-Johnsonův syndrom / toxickou epidermální nekrolýzu, které v některých případech byly 
fatální (viz bod 4.8). U pacientů, u kterých se rozvinou těžké bulózní, puchýřnaté nebo exfoliativní 
změny, má být léčba Tarcevou přerušena nebo ukončena. Pacienti s bulózními a exfoliativními 
poruchami kůže mají podstoupit vyšetření na kožní infekce a následné léčení dle lokálních zásad. 
 
Poruchy oka 
Pacienti s příznaky a symptomy vzbuzujícími podezření na keratitidu, jako jsou akutní nebo zhoršující 
se: zánět oka, slzení, citlivost na světlo, neostré vidění, bolest a/nebo zarudnutí oka, mají být 
neodkladně odesláni k oftalmologovi. Pokud je potvrzena diagnóza ulcerativní keratitidy, má být léčba 
přípravkem Tarceva přerušena nebo ukončena. Pokud je diagnostikována keratitida, má být pečlivě 
zvážen prospěch a rizika pokračující léčby. U pacientů s anamnézou keratitidy, ulcerativní keratitidy 
nebo těžké suchosti očí má být přípravek Tarceva používán s opatrností. Rizikovým faktorem 
keratitidy a ulcerace je rovněž používání kontaktních čoček. Při podávání Tarcevy byly hlášeny velmi 
vzácné případy perforace nebo ulcerace rohovky (viz bod 4.8). 
 
Interakce s jinými léčivými přípravky 
Silné induktory CYP3A4 mohou snižovat účinnost erlotinibu, zatímco silné inhibitory CYP3A4 
mohou navodit jeho zvýšenou toxicitu. Je třeba se vyvarovat současné léčby látkami tohoto typu (viz 
bod 4.5). 
 
Jiné formy interakcí 
Pro erlotinib je charakteristická snížená rozpustnost při pH vyšším než 5. Léčivé přípravky, které 
ovlivňují pH v horní části trávicího traktu, jako jsou inhibitory protonové pumpy, H2 antagonisté a 
antacida, mohou ovlivnit rozpustnost erlotinibu a tím jeho biologickou dostupnost (viz bod 4.5). Není 
pravděpodobné, že by zvýšení dávky Tarcevy při současném podávání takových léků mohlo 
kompenzovat ztrátu expozice. Kombinace erlotinibu s inhibitory protonové pumpy by se neměla 
užívat. Dopady současného podávání erlotinibu s H2 antagonisty a antacidy nejsou známy, snížení 
biologické dostupnosti je však pravděpodobné. Tyto kombinace by se proto neměly používat (viz bod 
4.5). Pokud je použití antacid během léčby Tarcevou považováno za nezbytné, antacida by se měla 
podávat nejméně 4 hodiny před nebo 2 hodiny po podání denní dávky Tarcevy. 
 
Tablety obsahují laktózu a neměly by být podávány pacientům se vzácnými dědičnými poruchami 
jako je intolerance galaktózy, vrozená deficience laktázy nebo malabsorpce glukózy-galaktózy.  
 

6

 

4.5 

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 

 
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. 
 
Erlotinib a jiné substráty CYP 
Erlotinib je silným inhibitorem CYP1A1, středně silným inhibitorem CYP3A4 a CYP2C8 a současně 
silným inhibitorem glukuronidace účinkem UGT1A in vitro.  
Fyziologický dopad silné inhibice CYP1A1 je z důvodu velmi omezené exprese CYP1A1 v lidských 
tkáních nejasný.  
 
Pokud byl erlotinib podáván současně s ciprofloxacinem, středně účinným inhibitorem CYP1A2, 
významně vrostla expozice [AUC] erlotinibem o 39 %, nebyly však zjištěny významné změny C

max. 

Podobně expozice aktivním metabolitem (AUC) vzrostla asi o 60 % a C

max

 o 48 %. Klinická 

významnost tohoto zvýšení nebyla stanovena. Při kombinaci erlotinibu s ciprofloxacinem nebo silným 
inhibitorem CYP1A2 (např. fluvoxamin) je třeba postupovat se zvýšenou opatrností. Pokud se 
vyskytnou nežádoucí účinky erlotinibu, jeho dávka může být snížena. 
 
Předchozí nebo současné podávání Tarcevy nevedlo ke změnám clearance prototypických substrátů 
CYP3A4 midazolamu a erythromycinu, ale vedlo ke snížení perorální biologické dostupnosti 
midazolamu až o 24 %. V další klinické studii bylo prokázáno, že při současném podávání neovlivňuje 
erlotinib farmakokinetiku paklitaxelu, který je substrátem CYP3A4/2C8. Významné interakce 
s clearancí jiných substrátů CYP3A4 jsou proto nepravděpodobné.  
 
Inhibice glukuronidace může vyvolat interakce látek, které jsou substráty UGT1A1 a jsou 
metabolizovány výhradně touto cestou. U pacientů s nízkou expresí UGT1A1 nebo s geneticky 
podmíněnými poruchami glukuronidace (např. Gilbertova nemoc) může dojít ke zvýšení koncentrace 
bilirubinu v séru a musí být léčeni se zvýšenou opatrností.  
 
U lidí je erlotinib metabolizován v játrech jaterními cytochromy, zejména CYP3A4 a v menší míře 
CYP1A2. Mimojaterní metabolizmus CYP3A4 ve střevě, CYP1A1 v plicích a CYP1B1 v nádorové 
tkáni rovněž teoreticky přispívá k metabolické clearance erlotinibu. Teoreticky může dojít k 
interakcím s účinnými látkami, které jsou metabolizovány pomocí těchto enzymů, eventuálně které 
jsou jejich inhibitory nebo induktory. 
 
Silné inhibitory aktivity CYP3A4 snižují metabolismus erlotinibu a zvyšují jeho koncentrace v 
plazmě. V klinické studii, kdy byl podáván erlotinib společně s ketokonazolem (200 mg perorálně 
dvakrát denně po dobu 5 dní), který je silným inhibitorem CYP3A4, vedly ke zvýšení expozice 
erlotinibu (86 % AUC a 69 % C

max

). Proto je třeba postupovat se zvýšenou opatrností při kombinování 

erlotinibu a silných CYP3A4 inhibitorů, např. azolových antifungálních látek (např. ketokonazol, 
itrakonazol, vorikonazol), proteázových inhibitorů, erytromycinu nebo klaritromycinu. V případě 
nutnosti je možné dávku erlotinibu snížit, zejména pokud dochází k projevům toxicity.  
 
Silné induktory aktivity CYP3A4 zvyšují metabolismus erlotinibu a signifikantně snižují koncentraci 
erlotinibu v plazmě. V klinické studii, kdy byl podáván erlotinib společně se silným induktorem 
CYP3A4 rifampicinem (600 mg perorálně jedenkrát denně po dobu 7 dnů), bylo zjištěno 69 % snížení 
mediánu AUC erlotinibu. Po současném podání rifampicinu a jednorázové dávky 450 mg Tarcevy 
činila průměrná expozice (AUC) vůči erlotinibu 57,5 % hodnoty naměřené po jednorázovém podání 
150 mg Tarcevy bez současného podání rifampicinu. Je proto nutné se vyvarovat současného podání 
Tarcevy a induktorů CYP3A4. U nemocných, u kterých je nutná souběžná léčba Tarcevou a silnými 
induktory CYP3A4, jako je například rifampicin, je nutno zvážit zvýšení dávky Tarcevy na 300 mg při 
současném pečlivém sledování bezpečnosti (včetně sledování ledvinných a jaterních funkcí a 
elektrolytů v séru) V případě dobré tolerance po dobu delší než 2 týdny, může být zváženo zvýšení 
dávky na 450 mg při současném pečlivém sledování bezpečnosti. Ke snížení expozice erlotinibu může 
rovněž dojít s jinými induktory, např. s fenytoinem, karbamazepinem, s barbituráty nebo s přípravky 
obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum). Při kombinování těchto účinných látek 
s erlotinibem je třeba postupovat se zvýšenou opatrností. Měla by být zvážena alternativní léčba bez 
použití silných induktorů aktivity CYP3A4. 

7

 

 
Erlotinib a kumarinová antikoagulancia 
U pacientů léčených přípravkem Tarceva byly hlášeny interakce s antikoagulancii odvozenými od 
kumarinu, včetně warfarinu, vedoucí ke zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (INR 
"International Normalized Ratio") a krvácivé příhody, které v některých případech vedly k úmrtí. U 
pacientů užívajících od kumarinu odvozená antikoagulancia by měly být pravidelně kontrolovány 
protrombinový čas a INR, zda nedošlo k jakýmkoli změnám v jejich hodnotách.   
 
Erlotinib a statiny 
Kombinace přípravku Tarceva se statiny může zvýšit možnost vzniku statinem indukované myopatie, 
včetně rabdomyolýzy, která byla pozorována vzácně. 
 
Erlotinib a kuřáci 
Výsledky farmakokinetické interakční studie naznačují, že po podání Tarcevy dochází u kuřáků ve 
srovnání s nekuřáky k signifikantnímu snížení AUC

inf

, 2,8x, C

max

 1,5x a plazmatické koncentrace 

erlotinibu za 24 hodin 9x (viz bod 5.2). Proto je třeba pacientům, kteří nadále kouří, doporučit přestat 
s kouřením co možná nejdříve před zahájením léčby přípravkem Tarceva, jinak dojde k poklesu 
plazmatické koncentrace. Klinický efekt snížené expozice dosud nebyl formálně zhodnocen, ale je 
pravděpodobné, že je klinicky významný. 
 
Erlotinib a inhibitory P-glykoproteinu 
Erlotinib je substrátem pro P-glykoprotein, transportní protein přenášející účinné látky. Průnik 
účinných látek do mozku může být zvýšen při kombinaci s inhibitory P-glykoproteinu, např. 
s cyklosporinem nebo verapamilem. Význam této interakce na bezpečnost léku pro CNS nebyl dosud 
potvrzen. V těchto situacích je třeba postupovat se zvýšenou opatrností. 
 
Erlotinib a léčivé přípravky ovlivňující pH 
Pro erlotinib je charakteristická snížená rozpustnost při pH vyšším než 5. Léčivé přípravky, které 
ovlivňují pH v horní části trávicího traktu tedy mohou ovlivnit rozpustnost erlotinibu a tím jeho 
biologickou dostupnost. Současné podání erlotinibu s inhibitorem protonové pumpy omeprazolem 
vedlo ke snížení expozice [AUC] erlotinibu o 46 % a maximální koncentrace [C

max

] o 61 %. Nedošlo 

ke změně T

max 

nebo

 

poločasu. Souběžné podávání Tarcevy s 300 mg ranitidinu, antagonisty H2-

receptorů, snížilo exposici erlotinibu [AUC] o 33 % a maximální koncentraci [C

max

] o 54 %. Toto 

snížení expozice při současném podávání s takovými látkami pravděpodobně nelze kompenzovat 
zvýšením dávky Tarcevy. Pokud však byla Tarceva podávána střídavě 2 hodiny před nebo 10 hodin po 
ranitidinu v dávce 150 mg 2x denně, klesly expozice erlotinibu [AUC] jen o 15 % a maximální 
koncentrace [C

max

] jen o 17 %. Účinek antacid na absorpci erlotinibu není znám, může však dojít ke 

zhoršení absorpce a tím ke snížení plazmatických hladin. V souhrnu, neměla by se užívat kombinace 
erlotinibu s inhibitory protonové pumpy. Pokud je použití antacid během léčby Tarcevou považováno 
za nezbytné, antacida by se měla podávat nejméně 4 hodiny před nebo 2 hodiny po podání denní 
dávky Tarcevy. Pokud je uvažováno použití ranitidinu, měl by být podáván střídavě, tedy Tarcevu je 
nutno podat nejméně 2 hodiny před nebo 10 hodin po podání ranitidinu. 
 
Erlotinib a gemcitabin 
Ve studii fáze Ib nebyl pozorován žádný signifikantní vliv gemcitabinu na farmakokinetiku erlotinibu 
ani signifikantní vliv erlotinibu na farmakokinetiku gemcitabinu. 
 
Erlotinib a karboplatina/paklitaxel 
Erlotinib zvyšuje koncentraci platiny. V klinické studii vedlo současné podávání erlotinibu, 
karboplatiny a paklitaxelu ke zvýšení celkové AUC

0-48

 platiny o 10,6 %. Ačkoli je rozdíl statisticky 

významný, jeho velikost není považována za klinicky významnou. V klinické praxi se však mohou 
vyskytovat další faktory, které by mohly vést ke zvýšené expozici karboplatině, jako je například 
poškození ledvin. Nebyly pozorovány významné účinky karboplatiny a paklitaxelu na 
farmakokinetiku erlotinibu. 
 

8

 

Erlotinib a kapecitabin 
Kapecitabin může zvýšit koncentraci erlotinibu. Pokud byl erlotinib podáván současně 
s kapecitabinem, došlo ke statisticky významnému zvýšení AUC erlotinibu a hraničnímu zvýšení C

max 

při porovnání s hodnotami zjištěnými v jiné studii při podávání samotného erlotinibu. Nebyly 
zaznamenány významné účinku erlotinibu na farmakokinetiku kapecitabinu. 
 
Erlotinib a proteazomové inhibitory 
Na základě mechanismu účinku proteazomových inhibitorů, včetně bortezomibu, lze očekávat vliv na 
účinek EGFR inhibitorů, zahrnujících také erlotinib. Tento vliv je doložen na základě omezených 
klinických údajů a preklinických studií, které prokazují EGFR degradaci prostřednictvím proteazomu. 
 
4.6 Fertilita, 

těhotenství a kojení 

 
Těhotenství 
Nejsou k dispozici žádné adekvátní údaje týkající se použití erlotinibu u těhotných žen. Studie u zvířat 
neprokázaly teratogenitu nebo abnormální porody. Negativní vliv na těhotenství však nelze vyloučit, 
protože studie na potkanech a králících ukázaly zvýšenou letalitu embryí/plodů (viz bod 5.3). 
Pravděpodobná míra rizika u člověka není známa.  
 
Ženy ve fertilním věku 
Ženy ve fertilním věku musí být upozorněny, že při užívání přípravku nesmí dojít k otěhotnění. 
Během terapie a nejméně dva týdny po jejím ukončení je zapotřebí používat vhodné antikoncepční 
metody. V léčbě těhotných žen by mělo být pokračováno jen tehdy, jestliže možný prospěch z léčby 
pro matku převáží riziko pro plod.  
 
Kojení 
Není známo, zda se erlotinib vylučuje do mateřského mléka. Kvůli možnému riziku pro kojence by 
ženám užívajícím přípravek Tarceva mělo být doporučeno během terapie nekojit. 
 
Fertilita 
Studie u zvířat neprokázaly sníženou fertilitu. Negativní vliv na fertilitu však nelze vyloučit, protože 
studie na zvířatech ukázaly vliv na reprodukční parametry (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka 
není známo. 
 
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 
 
Studie hodnotící vliv přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly dosud provedeny; 
užívání erlotinibu však není spojeno se zhoršením mentálních schopností.  
 
4.8 Nežádoucí 

účinky 

 
Nemalobuněčný karcinom plic (přípravek Tarceva podáván samostatně): 
 
V randomizované dvojitě zaslepené studii (BR.21; přípravek Tarceva podáván jako léčba druhé linie) 
byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vyrážka (75 %) a průjem (54 %). Většina těchto 
nežádoucích účinků byla stupně závažnosti 1/2 bez nutnosti lékařské intervence. Vyrážka a průjem 
stupně 3/4 se vyskytly u 9 % resp. 6 % pacientů léčených přípravkem Tarceva a každý z těchto 
nežádoucích účinků byl příčinou přerušení léčby u 1 % nemocných. Snížení dávky kvůli vyrážce a 
průjmu bylo třeba provést u 6 % resp. 1 % pacientů. Ve studii BR.21 byl zjištěn medián časového 
období do výskytu vyrážky 8 dní a medián časového období do výskytu průjmu 12 dní.  
 
Obecně se kožní změny projevují jako mírná až středně těžká erytematózní nebo papulopustulární 
vyrážka, která se může objevit nebo zhoršit v oblastech vystavených slunci. U pacientů vystavených 
slunci je možno doporučit ochranný oděv nebo použití krémů chránících před sluncem (např. s 
minerálními filtry).  
 

9

 

Nežádoucí účinky, které se u pacientů léčených v klíčové studii BR.21 přípravkem Tarceva vyskytly 
častěji (

≥ 3 %) než ve skupině, jíž bylo podáváno placebo a jejichž výskyt byl zaznamenán nejméně u 

10 % pacientů ve skupině léčené tímto přípravkem, jsou podle NCI-CTC ("National Cancer 
Institute-Common Toxicity Criteria") shrnuty v tabulce 1. 
 
Následující termíny vyjadřují frekvenci výskytu nežádoucích účinků: velmi časté (≥1/10); časté 
(≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné 
(<1/10000) včetně ojedinělých hlášených případů. 
 
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. 
 
Tabulka 1:  Velmi časté nežádoucí účinky zaznamenané ve studii BR.21 
 

 

Erlotinib 

N = 485 

Placebo 
N = 242 

Stupeň dle NCI-CTC  

Jakýkoli 

stupeň 

Jakýkoli 

stupeň 

Termín preferovaný MedDRA  

Celkový počet pacientů s jakoukoli 
nežádoucí příhodou  

99 

40 

22 

96 

36 

22 

Infekce a infestace 

 Infekce* 

24 

15 

Poruchy metabolismu a výživy 

 Anorexie 

52 

38 

<1 

Poruchy oka 

 Keratokonjunktivitida 

sicca 

    Konjunktivitida 

 

12 

12 

<1 

 

<1 

Respirační, hrudní a mediastinální 
poruchy 

 Dyspnoe 

 Kašel 

41 

33 

17 

11 

35 

29 

15 

11 

Gastrointestinální poruchy 

 Průjem** 

 Nauzea 

 Zvracení 

 Stomatitida 

 Bolest 

břicha 

54 

33 

23 

17 

11 

<1 

<1 

<1 

<1 

18 

24 

19 

<1 

<1 

Poruchy kůže a podkožní tkáně 

 Vyrážka*** 

 Svědění 

 Suchost 

kůže 

75 

13 

12 

<1 

<1 

17 

 

Celkové poruchy a reakce v místě 
aplikace  

 Únava 

52 

14 

45 

16 

* Závažné infekce (s neutropenií nebo bez neutropenie) zahrnovaly pneumonii, sepsi a celulitidu.  
**Může vést k dehydrataci, hypokalémii a ledvinnému selhání. 
***Vyrážka zahrnovala akneformní dermatitidu. 

 
Ve dvou dalších dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných studií fáze III 
BO18192 (SATURN) a BO25460 (IUNO) byl přípravek Tarceva podáván jako udržovací léčba po 
chemoterapii první linie. Do těchto studií bylo zařazeno 1532 pacientů s pokročilým rekurentním nebo 

10

 

metastazujícím nemalobuněčným plicním karcinomem následně po standardní chemoterapii první 
linie s platinou, přičemž v této studii nebyly zjištěny žádné nové signály týkající se bezpečnosti.  
 
Nejčastějšími nežádoucími účinky pozorovanými u pacientů léčených ve studiích BO18192 a 
BO25460 přípravkem Tarceva byly vyrážka a průjem (viz tabulka 2). Nebyly pozorovány vyrážka a 
průjem stupně 4 ani v jedné ze studií. Ve studii BO181192 vedla vyrážka k ukončení léčby 
přípravkem Tarceva u 1 % pacientů, průjem u <1 %, zatímco ve studii BO25460 vyrážka ani průjem 
nevedly u pacientů k ukončení léčby. Modifikace dávky (přerušení léčby nebo snížení dávky) ve studii 
BO18192 byly nutné u 8,3 % pacientů pro vyrážku a u 3 % pro průjem a ve studii BO25460 byly 
nutné u 5,6 % pacientů pro vyrážku a u 2,8 % pro průjem. 
 
Tabulka 2: Nejčastější nežádoucí účinky ze studií BO18192 (SATURN) a BO25460 (IUNO) 
 
 

BO18192 (SATURN)* 

BO25460 (IUNO)* 

 

Tarceva 
n=433 

Placebo 
n=445 

Tarceva  
n=322 

Placebo 
n=319 

 

Vyrážka, všechny 
stupně 

49,2 

5,8 

39,4 

10,0 

    Stupeň 3  

6,0 

5,0 

1,6 

Průjem, všechny 
stupně 

20,3 

4,5 

24,2 

4,4 

    Stupeň 3  

1,8 

2,5 

0,3 

*Populační analýza bezpečnosti 
 
V otevřené randomizované studii fáze III ML 20650 provedené u 154 pacientů byla bezpečnost 
přípravku Tarceva v první linii léčby pacientů s NSCLC s aktivujícími mutacemi EGFR hodnocena u 
75 pacientů; u těchto pacientů nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní signály. 
 
Nejčastější nežádoucí účinky pozorované u pacientů léčených přípravkem Tarceva ve studii ML 
20650 byly vyrážka (všechny stupně 80 %) a průjem (všechny stupně 57 %), většinou stupně 
závažnosti 1/2 a zvládnutelné bez intervence. Vyrážka stupně 3 se projevila u 9 % pacientů, průjem 
stupně 3 u 4 %. Nebyly pozorovány vyrážka a průjem stupně 4. Jak vyrážka, tak průjem vedly k 
ukončení léčby přípravkem Tarceva u 1 % pacientů. Modifikace dávkování (přerušení léčby nebo 
redukce) byla nutná pro vyrážku u 11 % a pro průjem u 7 % pacientů. 
 
Zhoubný nádor pankreatu (přípravek Tarceva podáván současně s gemcitabinem): 
 
Nejčastější nežádoucí účinky zjištěné v klíčové studii PA.3 u pacientů se zhoubným nádorovým 
onemocněním pankreatu léčených přípravkem Tarceva 100 mg a gemcitabinem byly únava, vyrážka a 
průjem. V léčebné skupině, jíž byl podáván přípravek Tarceva a gemcitabin byly jak vyrážka, tak 
průjem stupně 3/4 hlášena u 5 % pacientů. Medián časového období do výskytu vyrážky a průjmu byl 
10 resp. 15 dní. Výskyt vyrážky nebo průjmu vedl ke snížení dávky přípravku u 2 % pacientů a k 
přerušení léčby až u 1 % pacientů dostávajících přípravek Tarceva a gemcitabin. 
 
Nežádoucí účinky, které se v rámci klíčové studie PA.3 vyskytly u pacientů léčených 100 mg 
přípravku Tarceva a gemcitabinem častěji (

≥ 3 %) než ve skupině, jíž bylo podáváno placebo a 

gemcitabin, a jejichž výskyt byl zaznamenán nejméně u 10 % pacientů ve skupině léčené 100 mg 
přípravku Tarceva a gemcitabinem, jsou s využitím kritérií NCI-CTC ("National Cancer 
Institute-Common Toxicity Criteria") shrnuty v tabulce 3. 
 
Následující termíny vyjadřují frekvenci výskytu nežádoucích účinků: velmi časté (≥1/10); časté 
(≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné 
(<1/10000) včetně ojedinělých hlášených případů. 
 
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. 

11

 

 

Tabulka 3:  Velmi časté nežádoucí účinky zaznamenané ve studii PA.3 (kohorta pacientů léčených 

dávkou 100 mg) 

 

 

Erlotinib 

N = 259 

Placebo 
N = 256 

Stupeň dle NCI-CTC 

Jakýkoli 

stupeň 

Jakýkoli 

stupeň 

Termín preferovaný MedDRA 

Celkový počet pacientů udávajících 
jakoukoli nežádoucí příhodu 

99 

48 

22 

97 

48 

16 

Infekce a infestace 

 Infekce* 

 

31 

 

 

<1 

 

24 

 

 

<1 

Poruchy metabolismu a výživy 

 Úbytek 

hmotnosti 

 

39 

 

 

 

29 

 

<1 

 

Psychiatrické poruchy 

 Deprese 

 

19 

 

 

 

14 

 

<1 

 

Poruchy nervového systému 

 Neuropatie 

    Bolest hlavy 

 

13 

15 

 

<1 

 

 

<1 

 

10 

10 

 

<1 

 

Respirační, hrudní a mediastinální 
poruchy 

 Kašel 

 
 

16 

 
 

 
 

 
 

11 

 
 

 
 

Gastrointestinální poruchy 

 Průjem** 

 Stomatitida 

 Dyspepsie 

 Flatulence 

 

48 

22 

17 

13 

 

<1 

<1 

 

<1 

 

36 

12 

13 

 

<1 

<1 

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně 

 Vyrážka*** 

 Alopecie 

 

69 

14 

 

 

 

30 

11 

 

 

Celkové poruchy a reakce v místě 
aplikace  

   

 Únava 

    Pyrexie 

  Třesavka 

 
 

 

73 

36 

12 

 
 

 

14 

 
 

 

 
 

 

70 

30 

 
 

 

13 

 
 

 

* Závažné infekce (s neutropenií nebo bez neutropenie) zahrnovaly pneumonii, sepsi a celulitidu.  
**Může vést k dehydrataci, hypokalémii a ledvinnému selhání. 
***Vyrážka zahrnovala akneformní dermatitidu. 

 
Další pozorování:  
 
Vyhodnocení bezpečnosti přípravku Tarceva je založeno na datech od více než 1500 pacientů 
léčených nejméně jednou dávkou 150 mg přípravku Tarceva v monoterapii a více než 300 pacientů 
léčených přípravkem Tarceva v dávce 100 mg nebo 150 mg v kombinaci s gemcitabinem.  
 

12

 

Následující nežádoucí účinky byly popsány jak u pacientů léčených přípravkem Tarceva podávaným 
samostatně, tak u pacientů, kterým byl podáván přípravek Tarceva současně s chemoterapií. 
Velmi časté nežádoucí účinky ze studií BR 21 a PA 3 jsou shrnuty v tabulkách 1 a 3, další nežádoucí 
účinky léčiva včetně nežádoucích účinků pozorovaných v jiných studiích jsou shrnuty v tabulce 4. 
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. 
 
Tabulka 4:  Souhrn nežádoucích účinků dle kategorií frekvencí: 
 
Třída 
orgánových 
systémů 

Velmi časté 
(≥1/10) 

Časté (≥1/100 až 
<1/10) 

Méně časté 
(≥1/1000 až 
<1/100) 

Vzácné 
(≥1/10000  
až 
<1/1000) 

Velmi vzácné 
(<1/10000) 

Poruchy oka 

 

-Keratitida 
-Konjunktivitida

1

 

-Změny řas

2

  

Perforace 

rohovky 
- Ulcerace 
rohovky  
- Uveitida 

Respirační, 
hrudní a 
mediastinální 
poruchy 

 -Epistaxe 

 

Intersticiální 
plicní nemoc 
(ILD)

3

 

 

 

Gastrointesti-
nální poruchy 

-Průjem

7

 -Gastrointesti-

nální krvácení

4, 7

 

-Perforace 
gastrointesti-
nálního traktu

7

 

 

 

Poruchy jater a 
žlučových cest 

- Abnormality 
funkčních 
jaterních testů

5

 

  

Jaterní 

selhání

6

 

 

Poruchy kůže a 
podkožní tkáně 

 -Alopecie 

-Suchá kůže

1

 

-Paronychie 
-Folikulitida 
-Akné/ 
Akneiformní 
dermatitida 
- Kožní fisury 

-Hirsutismus 
-Změny obočí  
-Lámavost a 
ztráta nehtů 
-Mírné kožní 
reakce jako 
hyperpig-
mentace 


Syndrom 
palmo-
plantární 
erytrodys-
estezie 

-Stevens-
Johnsonův 
syndrom/Toxická 
epidermální 
nekrolýza

7

 

Poruchy ledvin 
a močových 
cest 

 - 

Nedostatečnost 

ledvin

- Nefritida

- Proteinurie 

 

 

1

 V klinické studii PA.3. 

2

 Včetně vrůstání řas, nadměrného růstu a zesílení řas. 

3

 Včetně úmrtí pacientů léčených přípravkem Tarceva pro nemalobuněčný plicní karcinom nebo jiné pokročilé 

solidní nádory (viz bod 4.4). Vyšší výskyt byl pozorován u pacientů v Japonsku (viz bod 4.4). 

4

 V klinických studiích některé případy souvisely se souběžným podáním warfarinu a některé se souběžným 

podáním nesteroidních antiflogistik (viz bod 4.5). 

5

 Včetně zvýšené alaninaminotransferázy [ALT], aspartátaminotransferázy [AST] a bilirubinu. Tyto změny byly 

velmi časté v klinické studii PA.3 a časté v klinické studii BR.21. Většinou byly mírného až středního stupně, 
přechodného charakteru nebo souvisely s jaterními metastázami.  

6

 Včetně úmrtí. Přitěžujícími faktory byly preexistující jaterní onemocnění nebo souběžná hepatotoxická léčba 

(viz bod 4.4). 

7

 Včetně úmrtí (viz bod 4.4). 

 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného 

Dodatku V

 

13

 

4.9 Předávkování 
 
Příznaky 
Přípravek Tarceva je snášen při podávání v jednotlivých dávkách perorálně až do 1000 mg erlotinibu u 
zdravých jedinců a až do 1600 mg u pacientů s nádorovým onemocněním. Opakované podávání 
jednotlivých dávek 200 mg přípravku dvakrát denně bylo u zdravých jedinců po několika dnech 
tolerováno hůře. Podle údajů z těchto klinických studií se při dávkování vyšším než je doporučená 
dávka mohou vyskytnout vážné nežádoucí účinky, např. průjem, vyrážka a pravděpodobně též může 
dojít ke zvýšení aktivity jaterních aminotransferáz.  
 
Léčba 
V případě podezření na předávkování je třeba přestat s podáváním přípravku Tarceva a zahájit 
symptomatickou léčbu.  
 
 
5. FARMAKOLOGICKÉ 

VLASTNOSTI 

 
5.1 Farmakodynamické 

vlastnosti 

 
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitor proteinkinázy, ATC kód: L01XE03 
 
Mechanismus účinku 
Erlotinib je inhibitor tyrozinkinázy receptoru pro epidermální růstový faktor / receptoru pro lidský 
epidermální růstový faktor typu 1 (EGFR, rovněž známý jako HER1). Erlotinib silně inhibuje 
intracelulární fosforylaci EGFR, který je exprimován na povrchu normálních i nádorových buněk. V 
neklinických modelech navozuje inhibice fosfotyrozinu EGFR zastavení vývoje buněk a/nebo jejich 
smrt.  
 
Mutace genu EGFR může vést ke konstituční aktivaci anti-apoptotických a proliferačních signálních 
cest. Vysoká účinnost erlotinibu při blokádě EGFR signalizace u těchto nádorů s pozitivitou mutace 
EGFR je dána pevnou vazbou erlotinibu na vazebné místo ATP mutované kinázové domény EGFR. 
Vzhledem k blokádě sestupné signalizační dráhy je zastavena proliferace a je indukována smrt buněk 
prostřednictvím vlastní signální dráhy. Na modelu u myši s nádorem s vysokou expresí těchto 
aktivujících mutací EGFR je pozorována regrese nádoru. 
 
Klinická účinnost 
 
- Léčba první linie nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) u pacientů s aktivujícími mutacemi 
EGFR (přípravek Tarceva podáván samostatně): 
 
Účinnost přípravku Tarceva v první linii léčby pacientů s NSCLC s aktivujícími mutacemi EGFR byla 
prokázána v randomizované otevřené studii fáze III (ML20650, EURTAC). Tato studie byla 
provedena u pacientů bílé rasy s metastazujícím nebo lokálně pokročilým NSCLC (stádium IIIB a IV), 
kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií nebo jakoukoli systémovou protinádorovou léčbou pro 
pokročilé onemocnění a u kterých byla přítomna mutace tyrosinkinázové domény genu EGFR (delece 
v exonu 19 nebo mutace v exonu 21). Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě přípravkem 
Tarceva 150 mg denně nebo k léčbě 4 cykly s chemoterapeutickým dubletem s platinou.  
 
Primární cílový parametr účinnosti byla řešiteli stanovená doba přežití bez progrese. Výsledky 
účinnosti jsou shrnuty v tabulce 5. 
 

14

 

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka doby přežití bez progrese stanovená řešiteli v klinické studii 
ML20650 (EURTAC) (ukončení sběru údajů duben 2012) 
 

 

15

 

Tabulka 5: Výsledky účinnosti přípravku Tarceva versus chemoterapie v klinické studii ML20650 
(EURTAC) 
 

 

 

Tarceva Chemo-

terapie 

Poměr rizik 

(95% CI) 

p-hodnota 

 n=77 

n=76 

 

 

Primární cílový parametr: 
Doba přežití bez progrese 
(medián v měsících)* 
Hodnoceno řešiteli ** 
 
Nezávislé hodnocení ** 
 

 
 
 

9,4 

 

10,4 

 

 
 
 

5,2 

 

5,4 

 

 
 
 

0,42 

[0,27; 0,64] 

0,47 

[0,27; 0,78] 

 
 
 

p<0,0001 

 

p=0,003 

 

Četnost objektivní 
odpovědi (CR/PR) 

54,5% 10,5% 

  p<0,0001 

Předem 
plánovaná 
průběžná 
analýza 
(35 % dat 
nutných pro 
analýzu 
celkového 
přežití) 
(n=153) 
 

Ukončení sběru 
údajů: duben 
2010

 

Celkové přežití (měsíce) 

22,9 18,8 

0,80 

[0,47; 1,37] 

p=0,4170 

 n=86 

n=87 

 

 

Doba přežití bez progrese 
(medián v měsících), 
Hodnoceno řešiteli 

9,7 5,2 

0,37 

[0,27; 0,54] 

p<0,0001 

Četnost objektivní 
odpovědi (CR/PR) 

58,1% 14,9% 

  p<0,0001 

Exploratorní 
analýza  
(40 % dat 
nutných pro 
analýzu 
celkového 
přežití) 
(n=173) 
 

Ukončení sběru 
údajů: červen 
2011

 

Celkové přežití (měsíce) 19,3  19,5 

1,04 

[0,65; 1,68] 

p=0,8702 

 n=86 

n=87 

 

 

Doba přežití bez progrese 
(medián v měsících) 

10,4 5,1 

0,34 

[0,23; 0,49] 

p<0,0001 

Aktualizo-
vaná 
analýza  
(62 % dat 
nutných pro 
analýzu 
celkového 
přežití) 
(n=173) 
 

Ukončení sběru 
údajů: duben 
2012 

 

Celkové přežití *** 
(měsíce) 

22,9 20,8 

0,93 

[0,64; 1,36] 

p=0,7149 

CR=úplná odpověď; PR=částečná odpověď 
*     Bylo pozorováno 58% snížení rizika progrese nemoci nebo úmrtí 
**   Celková shoda mezi hodnocením doby přežití bez progrese řešiteli a při nezávislém hodnocení byla 70% 
*** V rameni s chemoterapií byla zaznamenána vysoká četnost překřížení, když 82 % pacientů mělo následnou léčbu 
inhibitorem tyrosinkinázy EGFR, přičemž všichni kromě dvou pacientů měli následnou léčbu přípravkem Tarceva. 
 

- Udržovací léčba NSCLC po chemoterapii první linie (přípravek Tarceva podáván samostatně): 
 
Účinnost a bezpečnost přípravku Tarceva v udržovací léčbě po chemoterapii první linie u pacientů s 
nemalobuněčným plicním karcinomem byly prověřovány v randomizované, dvojitě zaslepené, 
placebem kontrolované studii (BO18192, SATURN). Do této studie bylo zařazeno 889 pacientů s 
lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným plicním karcinomem, který neprogredoval 
po 4 cyklech chemoterapie s platinovým dubletem. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě 
přípravkem Tarceva 150 mg nebo k podávání placeba perorálně jednou denně až do progrese nemoci. 
Primární cílový parametr studie zahrnoval přežití bez progrese (PFS) u všech pacientů. Vstupní 
demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění byly mezi oběma léčebnými rameny dobře 
vyváženy. Do studie nebyli zařazeni pacienti se stavem výkonnosti (PS) >1 dle ECOG nebo s 
významnou jaterní či ledvinnou komorbiditou. 

16

 

 
V této studii byl u celkové populace ukázán prospěch primárního cílového parametru účinnosti přežití 
bez progrese (poměr rizik = 0,71, p<0,0001) a sekundárního cílového parametru účinnosti celkového 
přežití (poměr rizik = 0,81, p=0,0088). Největší prospěch však byl v předem definované exploratorní 
analýze pozorován u pacientů s aktivujícím typem EGFR mutací (n=49), u kterých byl prokázán 
významný přínos v cílovém parametru účinnosti přežití bez progrese (poměr rizik=0,10;  95% interval 
spolehlivosti 0,04-0,25; p 0,0001) a v parametru celkového přežití poměr rizik=0,83 (95% interval 
spolehlivosti; 0,34–2,02). 67 % pacientů v rameni s placebem, v podskupině s aktivující mutací 
EGFR, bylo ve druhé linii léčeno inhibitory TKI.   
 
Studie BO25460 (IUNO) byla provedena u 643 pacientů s pokročilým NSCLC, u kterých nebyly 
prokázány EGFR-aktivující mutace (delece exonu 19 nebo mutace exonu 21 L858R) a u kterých 
nedošlo k progresi onemocnění po 4 cyklech chemoterapie (platinový dublet). 
 
Cílem studie bylo porovnání celkového přežití po udržovací léčbě erlotinibem navazující na léčbu 
v 1. linii ve srovnání s erlotinibem podaným až při progresi onemocnění. Primární cílový parametr 
účinnosti studie nebyl potvrzen. Celkové přežití u pacientů léčených Tarcevou v udržovací léčbě 
nepotvrdilo superioritu ve srovnání s Tarcevou podanou ve 2. linii léčby u pacientů bez EGFR 
aktivujících mutací (poměr rizik= 1,02; 95% interval spolehlivosti, 0,85-1,22; p=0,82). Sekundárním 
cílovým parametrem účinnosti studie bylo přežití bez progrese a ani v tomto případě nebyl prokázán 
rozdíl mezi léčbou Tarcevou a placebem v udržovací léčbě (poměr rizik=0,94; 95% interval 
spolehlivosti 0,80-1,11; p=0,48). 
 
Na základě výsledků studie BO25460 (IUNO) není doporučeno Tarcevu používat u pacientů bez 
EGFR-aktivujících mutací v udržovací léčbě navazující na léčbu v 1. linii. 
 
- Léčba NSCLC po selhání nejméně jednoho předchozího režimu chemoterapie (přípravek Tarceva 
podáván samostatně):  
 
Účinnost a bezpečnost přípravku Tarceva jako léčby druhé/třetí linie byla stanovena v randomizované, 
dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii (BR.21) u 731 pacientů s lokálně pokročilým 
nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání alespoň jednoho režimu 
chemoterapie. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 do skupiny, jíž byl perorálně podáván 
přípravek Tarceva v dávce 150 mg jednou denně a do skupiny, jíž bylo podáváno placebo. Výstupy 
studie zahrnovaly: celkovou dobu přežití, dobu bez známek progrese onemocnění (PFS), celkovou 
četnost odpovědí, délku trvání odpovědi, čas do zhoršení příznaků spojených s nádorem plic (kašel, 
dyspnoe a bolest) a bezpečnost. Primárním koncovým výstupem studie byla doba přežití.  
 
Demografické charakteristiky mezi oběma léčebnými skupinami byly dobře vyvážené. Přibližně dvě 
třetiny pacientů byli muži, přibližně jedna třetina pacientů měla výchozí status stupně 2 dle ECOG a 
9 % mělo výchozí status stupně 3. Ve skupinách léčených přípravkem Tarceva a placebem bylo 93 % 
resp. 92 % všech pacientů v předchozí době léčeno platinou a 36 % resp. 37 % všech pacientů 
prodělalo předchozí terapii taxanem. 
 
Dosažený poměr rizik (HR) úmrtí ve skupině léčené přípravkem Tarceva ve vztahu ke skupině, jíž 
bylo podáváno placebo, byl 0,73 (95% interval spolehlivosti: 0,60 až 0,87) (p=0,001). Procentuální 
zastoupení pacientů s dobou přežití 12 měsíců bylo 31,2 % ve skupině léčené přípravkem Tarceva 
resp. 21,5 % ve skupině, jíž bylo podáváno placebo. Medián celkové doby přežití ve skupině léčené 
přípravkem Tarceva byl 6,7 měsíce (95% interval spolehlivosti: 5,5 až 7,8 měsíce) při srovnání se 4,7 
měsíce (95% interval spolehlivosti: 4,1 až 6,3 měsíce) ve skupině, jíž bylo podáváno placebo.  
 
U různých podskupin pacientů byl zkoumán účinek přípravku na celkové přežití. Účinek přípravku 
Tarceva na celkové přežití byl obdobný u pacientů, kteří měli výchozí status stupně 2-3 (dle ECOG) 
(HR = 0,77, 95%  interval spolehlivosti: 0,6-1,0) nebo 0-1 (HR = 0,73, 95% interval spolehlivosti: 
0,6-0,9), u mužů (HR = 0,76, 95% interval spolehlivosti: 0,6-0,9) i žen (HR = 0,80, 95% interval 
spolehlivosti: 0,6-1,1), u pacientů mladších 65 let (HR = 0,75, 95% interval spolehlivosti: 0,6-0,9) 
nebo starších pacientů (HR = 0,79, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0), u pacientů s jedním 

17

 

předchozím léčebným režimem (HR = 0,76, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0) nebo více než jedním 
předchozím léčebným režimem (HR = 0,75, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0), u populace 
kavkazského typu (HR = 0,79, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0) nebo asijského typu (HR = 0,61, 
95% interval spolehlivosti: 0,4-1,0), u pacientů s adenokarcinomem (HR = 0,71, 95% interval 
spolehlivosti: 0,6-0,9) nebo spinocelulárním karcinomem (HR = 0,67, 95% interval 
spolehlivosti: 0,5-0,9), ne však u pacientů s jinými histologickými nálezy (HR 1,04, 95% interval 
spolehlivosti: 0,7-1,5), pacientů ve stádiu choroby IV při stanovení diagnózy (HR = 0,92, 95% interval 
spolehlivosti: 0,7-1,2) nebo ve stádiu nižším než stádium IV (HR = 0,65, 95% interval spolehlivosti: 
0,5-0,8). U pacientů, kteří nikdy nekouřili, byla léčba erlotinibem mnohem přínosnější (přežití 
HR = 0,42, 95% interval spolehlivosti: 0,28-0,64) v porovnání s kuřáky nebo s pacienty, kteří již 
kouřit přestali (HR = 0,87, 95% interval spolehlivosti: 0,71-1,05).  
 
Ze 45 % pacientů se známou expresí EGFR byly hodnoty poměru rizik 0,68 (95% interval 
spolehlivosti: 0,49-0,94) u pacientů s nádory s EGFR-pozitivitou a 0,93 (95% interval spolehlivosti: 
0,63-1,36) u pacientů s nádory s EGFR-negativitou (určeno imunohistochemicky použitím soupravy 
pharmDx ke stanovení EGFR, přičemž vzorek byl považován za EGFR negativní při označení méně 
než 10 % nádorových buněk). U zbývajících 55 % pacientů, u kterých nebyla exprese EGFR známa, 
byla hodnota poměru rizik 0,77 (95% interval spolehlivosti: 0,61-0,98).  
 
Medián doby bez známek progrese onemocnění (PFS) ve skupině léčené přípravkem Tarceva byl 9,7 
týdne (95% interval spolehlivosti: 9,4 až 12,4 týdne) ve srovnání s 8 týdny ve skupině, jíž bylo 
podáváno placebo (95% interval spolehlivosti: 7,9 až 8,1 týdne). 
 
Objektivní odpověď na léčbu podle kritérií RECIST byla ve skupině léčené přípravkem Tarceva 8,9 % 
(95% interval spolehlivosti: 6,4 až 12,0).  
Prvních 330 pacientů bylo hodnoceno centrálně (léčebná odpověď 6,2 %), 401 pacientů bylo 
hodnoceno zkoušejícími (léčebná odpověď 11,2 %).  
Medián doby trvání odpovědi byl 34,3 týdne, v rozmezí hodnot od 9,7 týdne do 57,6 týdne a vyšších. 
Podíl pacientů, u nichž byla nastolena kompletní léčebná odpověď, částečná léčebná odpověď nebo 
stabilizace choroby, byl ve skupině léčené přípravkem Tarceva 44,0 % resp. 27,5 % ve skupině s 
placebem (p=0,004).  
 
Prospěšný vliv léčby přípravkem Tarceva na dobu přežití byl rovněž pozorován u pacientů, u nichž 
nebylo dosaženo objektivní odpovědi na nádor (dle kritérií RECIST). Tuto skutečnost dokládá poměr 
rizik úmrtí 0,82 (95% interval spolehlivosti: 0,68 až 0,99) dosažený u pacientů, kde nejlepší odpovědí 
byla stabilní fáze choroby nebo progrese onemocnění. 
 
Podávání přípravku Tarceva vedlo ke zlepšení příznaků ve smyslu signifikantně prodloužené doby do 
zhoršení kašle, dyspnoe a bolesti oproti placebu.  
 
- Zhoubný nádor pankreatu (ve studii PA.3 byl přípravek Tarceva podáván současně s gemcitabinem): 
 
Účinnost a bezpečnost přípravku Tarceva v kombinaci s gemcitabinem jako léčby první linie byla 
stanovena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů 
s lokálně pokročilým, neresekovatelným nebo metastazujícím nádorem pankreatu. Pacienti byli 
randomizováni k podávání přípravku Tarceva nebo placeba v kontinuálním režimu se souběžným 
intravenózním podáváním gemcitabinu (1000 mg/m

2

, cyklus 1 – v den 1, 8, 15, 22, 29, 36 a 43 

osmitýdenního cyklu; cyklus 2 a následující cykly – ve dnech 1, 8 a 15 čtyřtýdenního cyklu [schválené 
dávkování a harmonogram pro zhoubný nádor pankreatu viz SPC pro gemcitabin]). Přípravek Tarceva 
nebo placebo byly podávány perorálně jednou denně, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo 
k nepřijatelným projevům toxicity. Primárním cílovým parametrem studie byla doba přežití.  
 

18

 

Pacienti dvou srovnávaných skupin, dostávající 100 mg přípravku Tarceva a gemcitabin nebo placebo 
a gemcitabin, vykazovali obdobné výchozí demografické vlastnosti a charakteristiku onemocnění, 
s výjimkou mírně vyššího zastoupení žen ve skupině léčené přípravkem Tarceva a gemcitabinem 
oproti skupině, jíž bylo podáváno placebo a gemcitabin: 
 

Vstupní charakteristiky  

Tarceva 

Placebo 

Ženy 

51 % 

44 % 

Stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) = 0 

31 % 

32 % 

Stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) = 1 

51 % 

51 % 

Stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) = 2 

17 % 

17 % 

Metastatické onemocnění 

77 % 

76 % 

 
Přežití bylo hodnoceno u všech registrovaných nemocných („intent-to-treat“ analýza) na základě údajů 
získaných během následného sledování. Výsledky jsou uvedeny v tabulce (výsledky skupiny s 
metastatickým onemocněním a s lokálně pokročilým onemocněním jsou odvozeny z analýzy 
podskupin). 
 

Proměnná 

Tarceva 
(měsíce) 

Placebo 
(měsíce) 

Rozdíl 
(měsíce) 

Interval 
spolehlivosti 
rozdílu HR 

Interval 
spolehlivosti 
HR 

Celková populace 
Střední doba celkového 
přežití 

6,4 6,0 0,41 

-0,54-1,64 

Průměrná doba 
celkového přežití 

8,8 7,6 1,16 

-0,05-2,34 

0,82 0,69-0,98  0,028 

Nemocní s metastatickým onemocněním 
Střední doba celkového 
přežití 

5,9 5,1 0,87 

-0,26-1,56 

Průměrná doba 
celkového přežití 

8,1 6,7 1,43 

0,17-2,66 

0,80 0,66-0,98  0,029 

Nemocní s lokálně pokročilým onemocněním 

Střední doba celkového 
přežití 

8,5 8,2 0,36 

-2,43-2,96 

Průměrná doba 
celkového přežití 

10,7 10,5 0,19 

-2,43-2,69 

0,93 0,65-1,35  0,713 

 

Celkové p

řežití – všichni nemocní 

Pravd

ě

pod

obnos

t p

řež

ití 

 6 

 12 

  18 

 24 

 30 

36 

Doba, m

ěsíce

 

HR = 0.82 
(95% CI: 0.69, 0.98), p = 0.028 
 

Tarceva + gemcitabin (n = 261) 
Medián celkového  
p

řežití = 6,4 měsíce 

Placebo +  
gemcitabin (n = 260) 
Medián celkového p

řežití = 6,0 měsíce 

0,1 

0,4 

0,6 

0,8 

0,2

0,3 

0,5 

0,7 

0,9 

1,0 

0,0 

 

19

 

 

Celkové p

řežití – nemocní se vzdálenými metastázami 

 6 

 12 

  18 

 24 

 30 

36 

P

řežití, měsíce 

Pravd

ě

pod

obn

ost

 p

řež

ití

 

HR = 0.80 
(95% CI: 0.66, 0.98), p = 0.029 
 

Tarceva (n = 200) 
Medián celkového  
p

řežití = 5,93 měsíce 

Placebo (n = 197) 
Medián celkového  
p

řežití = 5,06 měsíce 

0,1 

0,4 

0,6 

0,8 

0,2

0,3 

0,5 

0,7 

0,9 

1,0 

0,0 

 

 
Retrospektivní analýza ukazuje, že nemocným s příznivým klinickým stavem při vstupu do studie 
(nízká intenzita bolesti, dobrá kvalita života a dobrá tělesná kondice) může být léčba přípravkem 
Tarceva více prospěšná. Pro prospěšnost léčby je většinou určujícím faktorem nízké skóre intenzity 
bolesti. 
 
Retrospektivní analýza ukazuje, že pacienti, kterým je podávána Tarceva a u kterých se objevila 
vyrážka, měli delší dobu celkového přežití než nemocní bez projevů kožní vyrážky (střední doba 
celkového přežití 7,2 měsíce versus 5 měsíců, poměr rizik úmrtí 0,61). U 90 % pacientů došlo 
k výskytu vyrážky během prvých 44 dnů léčby přípravkem Tarceva, střední doba do výskytu vyrážky 
byla 10 dní. 
 
Pediatrická populace 
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií 
s přípravkem Tarceva u všech podskupin pediatrické populace v indikaci nemalobuněčný karcinom 
plic a zhoubný nádor pankreatu (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 
 
5.2 Farmakokinetické 

vlastnosti 

 
Absorpce: Po perorálním podání jsou maximální hladiny erlotinibu v plazmě dosahovány přibližně po 
4 hodinách od užití. Ve studii prováděné u zdravých dobrovolníků byl získán odhad absolutní 
biologické dostupnosti 59 %. Po perorálním podání dávky může být expozice zvýšena požitím jídla.  
 
Distribuce: Erlotinib má zdánlivý průměrný distribuční objem 232 l a je distribuován do lidských 
nádorových tkání. Ve studii u 4 pacientů (3 pacienti s diagnózou nemalobuněčného karcinomu plic 
[NSCLC] a jeden pacient s nádorem hrtanu), kterým bylo perorálně podáváno 150 mg přípravku 
Tarceva jednou denně, byla ve vzorcích nádorové tkáně chirurgicky vyjmuté 9. den léčby nalezena 
koncentrace erlotinibu v průměru 1185 ng/g tkáně. Tento údaj odpovídá celkovému průměru 63 % 
(rozmezí 5-161 %) maximální koncentrace v plazmě pozorované ve stabilním stavu. Primární aktivní 
metabolity se v nádoru vyskytovaly v průměrných koncentracích 160 ng/g tkáně, což odpovídá 
celkovému průměru 113 % (rozmezí 88-130 %) maximální koncentrace v plazmě pozorované ve 
stabilním stavu. Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 95 %. Erlotinib se váže na sérový albumin 
a alfa-1 kyselý glykoprotein (AAG).  
 

20

 

Biotransformace: Erlotinib je u lidí metabolizován v játrech pomocí jaterních cytochromů, zejména 
CYP3A4 a v menší míře také CYP1A2. Mimojaterní metabolismus CYP3A4 ve střevu, CYP1A1 
v plicích a 1B1 v nádorové tkáni se potenciálně podílí na metabolické clearance erlotinibu.  
 
Byly identifikovány tři hlavní metabolické dráhy: 1) O-demetylace postranního řetězce nebo obou 
řetězců následovaná oxidací na karboxylové kyseliny; 2) oxidace acetylenové části molekuly 
následovaná hydrolýzou na aryl karboxylové kyseliny a 3) aromatická hydroxylace na fenylu a 
acetylenové části molekuly. V neklinických stanoveních in vitro a na modelech nádorů in vivo bylo 
prokázáno, že primární metabolity erlotinibu OSI-420 a OSI-413 vznikající O-demetylací na 
postranních řetězcích mají potenci srovnatelnou s erlotinibem. Jsou přítomné v plazmě v koncentraci 
odpovídající <10 % erlotinibu a mají podobnou farmakokinetiku jako erlotinib. 
 
Eliminace: Erlotinib je vylučován ve formě metabolitů ve stolici (>90 %), přičemž v ledvinách se z 
perorálně podané dávky eliminuje pouze malé množství (přibližně 9 %). Méně než 2 % perorálně 
podané dávky je vyloučeno ve formě původní látky. Farmakokinetické populační analýzy, které byly 
prováděny u 591 pacientů léčených přípravkem Tarceva, ukázaly průměrnou zdánlivou clearance 
4,47 l/hod a medián poločasu eliminace 36,2 hodiny. Proto je možno očekávat dosažení stabilní 
plazmatické koncentrace přibližně po 7 až 8 dnech.  
 
Farmakokinetika ve vybraných populacích: 
 
Na základě populačních farmakokinetických analýz nebyl zaznamenán žádný klinický statisticky 
významný vztah mezi předpokládanou zdánlivou clearance a věkem, hmotností, pohlavím a etnickou 
příslušností pacienta. Faktory, které korelovaly s farmakokinetikou erlotinibu, byly: celková 
koncentrace bilirubinu v séru pacienta, AAG a kouření v současné době. Zvýšené koncentrace 
bilirubinu v séru a koncentrace AAG byly spojeny s nižší rychlostí clearance erlotinibu. Klinický 
význam těchto rozdílů je nejasný. U kuřáků však byla vyšší clearance erlotinibu Tato skutečnost byla 
potvrzena ve farmakokinetické studii srovnávající zdravé nekuřáky a zdravé kuřáky cigaret, kterým 
byla perorálně podána jednorázová dávka 150 mg erlotinibu. Hodnota geometrického průměru C

max

 

byla 1056 ng/ml u nekuřáků a 689 ng/ml u kuřáků, což je u kuřáků průměrně 65,2 % hodnoty nalezené 
u nekuřáků (95% interval spolehlivosti: 44,3 až 95,9, p = 0,031). Geometrický průměr AUC

0-inf

 byl 

18726 ng•h/ml u nekuřáků a 6718 ng•h/ml u kuřáků, tedy průměrně 35,9 % hodnoty u nekuřáků (95% 
interval spolehlivosti: 23,7 až 54,3, p < 0,0001). Geometrický průměr C

24h

 byl 288 ng/ml u nekuřáků a 

34,8 ng/ml u kuřáků, což je 12,1 %, hodnoty u nekuřáků (95% interval spolehlivosti: 4,82 až 30,2, 
p = 0,0001). 
 
V klíčové studii fáze III byla minimální plazmatická koncentrace erlotinibu v ustáleném stavu, které 
bylo dosaženo u stávajících kuřáků, 0,65 μg/ml (n=16), což bylo přibližně 2x méně než u bývalých 
kuřáků či nemocných, kteří nikdy nekouřili (1,28 μg/ml, n=108). Tento účinek byl doprovázen 24% 
zvýšením zjevné plazmatické clearance erlotinibu. Ve studii fáze I s eskalací dávky u nemocných s 
nemalobuněčným plicním karcinomem (NSCLC), kteří byli stávajícími kuřáky, ukazovaly 
farmakokinetické analýzy v ustáleném stavu proporcionální vzestup expozice erlotinibu, pokud byla 
dávka Tarcevy zvýšena ze 150 mg na maximální tolerovanou dávku 300 mg. Minimální plazmatická 
koncentrace v ustáleném stavu dosáhla u kuřáků při dávce 300 mg hodnoty 1,22 μg/ml (n=17). 
 
Na základě výsledků těchto farmakokinetických studií je třeba doporučit kuřákům přestat s kouřením 
v době léčby přípravkem Tarceva, jinak může dojít ke snížení plazmatických hladin přípravku. 
 
Na základě populačních farmakokinetických analýz se zdá, že v přítomnosti opioidů se expozice 
erlotinibu zvyšuje přibližně o 11 %.  
 
Druhá studie populační farmakokinetiky byla provedena s využitím údajů o léčbě erlotinibem u 204 
pacientů se zhoubným nádorem pankreatu, kterým byl podáván erlotinib a gemcitabin. Tato analýza 
ukázala, že proměnné ovlivňující clearance erlotinibu ve studii u pacientů se zhoubným nádorem 
pankreatu byly velmi podobné proměnným v předchozí farmakokinetické analýze jednotlivého léčiva. 
Nebyly identifikovány žádné nové účinky těchto proměnných. Současné podávání gemcitabinu 
nemělo na plazmatickou clearance erlotinibu žádný vliv. 

21

 

 
Pediatrická populace: U pediatrických pacientů nebyly dosud provedeny žádné specifické studie. 
 
Starší pacienti: U starších pacientů nebyly dosud provedeny žádné specifické studie. 
 
Porucha funkce jater: Erlotinib je primárně zpracováván v játrech. U nemocných se solidními nádory a 
střední poruchou funkce jater (skóre Child-Pugh 7-9) dosáhly geometrický průměr AUC

0-t

 erlotinibu 

27 000 ng*h/ml a C

max

 805 ng/ml  ve srovnání s 29 300  ng*h/ml a 1 090 ng/ml u nemocných s 

přiměřenou funkcí jater, včetně nemocných s primárním jaterním nádorem nebo jaterními 
metastázami. Ačkoli hodnota C

max

 byla u nemocných se střední poruchou funkce jater statisticky 

významně nižší, není tento rozdíl považován za klinicky významný. Nejsou k dispozici údaje týkající 
se vlivu těžké jaterní dysfunkce na farmakokinetiku erlotinibu. Farmakokinetické populační analýzy 
prokázaly spojitost mezi zvýšenou koncentrací celkového bilirubinu v séru a nižší rychlostí clearance 
erlotinibu.  
 
Porucha funkce ledvin: Erlotinib a jeho metabolity nejsou signifikantně vylučovány ledvinami, do 
moči se vyloučí méně než 9 % jednotlivé dávky. Ve farmakokinetických populačních analýzách nebyl 
pozorován žádný statisticky významný vztah mezi clearance erlotinibu a clearance kreatininu, ale 
nejsou dostupná data pro pacienty s clearance kreatininu menší než 15 ml/min.  
 
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 
 
Účinky chronického podávání pozorované u nejméně jednoho živočišného druhu nebo alespoň v jedné 
studii zahrnovaly: postižení rohovky (atrofie, ulcerace), kůže (degenerace a zánět folikulů, zčervenání 
a alopecie), vaječníků (atrofie), jater (jaterní nekróza), ledvin (papilární nekróza a tubulární dilatace) a 
gastrointestinálního traktu (prodloužená doba vyprázdnění žaludku a průjem). Parametry červených 
krvinek byly sníženy a počet bílých krvinek, především neutrofilů, se zvýšil. V souvislosti s léčbou se 
projevilo zvýšení ALT, AST a bilirubinu. Tyto nálezy byly zaznamenány při nižších než klinicky 
významných expozicích. 
 
Vzhledem k mechanismu účinku má erlotinib teratogenní potenciál. Údaje získané v reprodukčních 
toxikologických testech prováděných u potkanů a králíků při podávání dávek blížících se maximu 
tolerovaných dávek a/nebo dávce toxické pro matku potvrdily jeho reprodukční (embryotoxicita u 
potkanů, resorpce embrya a toxicita pro plod u králíků) a vývojovou (omezení růstu potomstva a 
přežívání u potkanů) toxicitu, avšak bez teratogenních účinků a bez ovlivnění fertility. Tyto nálezy 
byly zaznamenány při klinicky relevantních expozicích.  
 
Erlotinib byl konvenčními testy ve studiích genotoxicity vyhodnocen jako negativní. Dvouleté studie 
kancerogenity provedené s erlotinibem na potkanech a myších byly negativní až do expozicí vyšších, 
než je léčebná expozice u člověka (expozice až 2-krát, respektive 10-krát vyšší dle C

max 

a/nebo AUC). 

 
U potkanů byla po UV iradiaci pozorována mírná fototoxická kožní reakce. 
 
 
6. FARMACEUTICKÉ 

ÚDAJE 

 
6.1 

Seznam pomocných látek 

 
Jádro tablety: 
Monohydrát laktosy 
Mikrokrystalická celulosa (E460) 
Sodná sůl karboxymetylškrobu typu A 
Natrium-lauryl-sulfát 
Magnesium-stearát (E470 b) 
 

22

 

Potahová vrstva tablety: 
Hyprolosa (E463) 
Oxid titaničitý (E171) 
Makrogol 
Hypromelosa (E464) 
 
6.2 Inkompatibility 
 
Neuplatňuje se. 
 
6.3 Doba 

použitelnosti 

 
4 roky. 
 
6.4 Zvláštní 

opatření pro uchovávání 

 
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 
 
6.5 

Druh obalu a obsah balení 

 
Blistr z PVC potažený hliníkovou fólií, který obsahuje 30 tablet. 
 
6.6 Zvláštní 

opatření pro likvidaci přípravku  

 
Žádné zvláštní požadavky na likvidaci. 
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky. 
 
 
7. 

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Roche Registration Limited 
6 Falcon Way 
Shire Park 
Welwyn Garden City 
AL7 1TW 
Velká Británie 
 
 
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 
 
EU/1/05/311/001 
 
 
9. 

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 

 
Datum první registrace: 19. září 2005 
Datum posledního prodloužení registrace: 2. července 2010 
 
 
10. DATUM 

REVIZE 

TEXTU 

 
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky 

http://www.ema.europa.eu

 

 

23

 

1. NÁZEV 

PŘÍPRAVKU 

 
Tarceva 100 mg potahované tablety 
 
 
2. 

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 

 
Jedna potahovaná tableta obsahuje erlotinibum 100 mg (jako erlotinibi hydrochloridum).  
 
Pomocné látky se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 69,21 mg monohydrátu 
laktosy. 
 
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 
 
 
3. LÉKOVÁ 

FORMA 

 
Potahovaná tableta. 
Okrouhlé bikonvexní tablety bílé až nažloutlé barvy s vyraženým nápisem ‘T 100’ na jedné straně.  
 
 
4. KLINICKÉ 

ÚDAJE 

 
4.1 Terapeutické 

indikace 

 
Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC): 
Přípravek Tarceva je indikován v první linii léčby pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím 
nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s aktivujícími mutacemi EGFR. 
 
Přípravek Tarceva je také indikován k převedení na udržovací léčbu pacientů s lokálně pokročilým 
nebo metastazujícím NSCLC s aktivujícími mutacemi EGFR a stabilizací nemoci po standardní 
chemoterapii první linie. 
 
Přípravek Tarceva je indikován rovněž k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím 
NSCLC v případě, že alespoň jednou došlo k selhání předchozí chemoterapeutické léčby.  
 
Při předepisování přípravku Tarceva by měly být brány v úvahu faktory spojené s prodloužením doby 
přežití.  
 
U pacientů s nádory s IHC (imunohistochemickou) negativitou receptoru pro epidermální růstový 
faktor (Epidermal Growth Factor Receptor – EGFR) nebyl prokázán pozitivní efekt léčby na dobu 
přežití ani jiný klinicky významný účinek léčby (viz bod 5.1). 
 
Karcinom pankreatu: 
Přípravek Tarceva v kombinaci s gemcitabinem je indikován u pacientů s metastazujícím nádorem 
pankreatu. 
 
Při předepisování přípravku Tarceva je nutno vzít v úvahu faktory související s delším přežitím (viz 
body 4.2 a 5.1). 
 
Výhoda delšího přežití nebyla prokázána u nemocných s lokálně pokročilým onemocněním. 
 

24

 

4.2 

Dávkování a způsob podání 

 
Léčba přípravkem Tarceva má probíhat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s používáním 
protinádorových terapií.  
 
Pacienti s nemalobuněčným karcinomem plic:  
Před zahájením léčby přípravkem Tarceva u pacientů s pokročilým nebo metastazujícím NSCLC 
dosud neléčených chemoterapií má být provedeno testování mutací EGFR. 
 
Doporučená denní dávka přípravku Tarceva je 150 mg užitá nejméně jednu hodinu před nebo dvě 
hodiny po jídle. 
 
Pacienti s karcinomem pankreatu: 
Doporučená denní dávka přípravku Tarceva je 100 mg užitá nejméně jednu hodinu před nebo dvě 
hodiny po jídle, v kombinaci s gemcitabinem (viz Souhrn údajů o přípravku gemcitabin v indikaci u 
karcinomu pankreatu). 
U nemocných, u kterých se během prvních 4 – 8 týdnů léčby neobjeví kožní vyrážka, je nutno znovu 
zvážit další léčbu přípravkem Tarceva (viz bod 5.1). 
 
Pokud je nutné snížit dávkování, dávka by měla být snižována postupně po 50 mg (viz bod 4.4).  
Přípravek Tarceva se dodává v silách 25 mg, 100 mg a 150 mg. 
Při současném užívání substrátů a modulátorů CYP3A4 může být zapotřebí upravit dávkování (viz 
bod 4.5).  
 
Pacienti s poruchou funkce jater: Erlotinib je metabolicky eliminován v játrech a vylučován do žluči. 
Přestože expozice erlotinibu byla u nemocných se střední poruchou funkce jater (skóre Child-Pugh 7-
9) podobná jako u nemocných s přiměřenou funkcí jater, je nutná při podávání Tarcevy nemocným s 
poruchou jater zvýšená opatrnost. V případě výskytu těžkých nežádoucích účinků je nutno zvážit 
snížení dávky nebo přerušení léčby Tarcevou. Bezpečnost a účinnost erlotinibu nebyla u pacientů s 
těžkou jaterní dysfunkcí (AST/SGOT a ALT/SGPT > 5 x horní hranice normy) dosud studována. 
Podávání přípravku Tarceva pacientům s těžkou jaterní dysfunkcí se nedoporučuje (viz bod 5.2).  
 
Pacienti s poruchou funkce ledvin: Bezpečnost a účinnost erlotinibu u pacientů s poruchou funkce 
ledvin (koncentrace kreatininu v séru >1,5-násobek horní hranice normálních hodnot) nebyla dosud 
studována. Na základě údajů o farmakokinetice přípravku není u pacientů s lehkými nebo středně 
těžkými poruchami funkce ledvin nutné upravovat dávkování (viz bod 5.2). Užití přípravku Tarceva se 
nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin. 
 
Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost erlotinibu u pacientů mladších 18 let nebyla dosud 
stanovena. Přípravek Tarceva se nedoporučuje podávat pediatrickým pacientům.  
 
Kuřáci: Ukázalo se, že kouření cigaret snižuje exposici erlotinibu o 50-60 %. Maximální tolerovaná 
dávka Tarcevy u nemocných s nemalobuněčným plicním karcinomem (NSCLC), kteří v současné 
době kouří cigarety, byla 300 mg. Účinnost a dlouhodobá bezpečnost dávky vyšší než je doporučená 
úvodní dávka dosud nebyla u nemocných, kteří nadále kouří cigarety, stanovena (viz bod 4.5 a 5.2). 
Stávajícím kuřákům by proto mělo být doporučeno, aby přestali kouřit, protože plasmatické 
koncentrace erlotinibu jsou u kuřáků ve srovnání s nekuřáky redukovány. 
 
4.3 Kontraindikace 
 
Hypersenzitivita na erlotinib nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.  
 
4.4 Zvláštní 

upozornění a opatření pro použití 

 
Stanovení stavu mutace EGFR 
Je důležité, aby při hodnocení stavu mutace EGFR u pacienta byla zvolena dobře validovaná a solidní 
metoda a byly tak vyloučeny falešně pozitivní nebo falešně negativní výsledky. 

25

 

 
Kuřáci 
Kuřákům je třeba doporučit přerušit kouření, protože u kuřáků jsou plazmatické koncentrace erlotinibu 
nižší než u nekuřáků. Toto snížení je pravděpodobně klinicky významné (viz bod 4.5). 
 
Intersticiální plicní nemoc 
Případy intersticiální plicní nemoci (interstitial lung disease, ILD), včetně fatálních případů, byly 
ojediněle popsány u pacientů užívajících přípravek Tarceva k léčbě nemalobuněčného plicního 
karcinomu (NSCLC), zhoubných nádorů pankreatu nebo u jiných solidních nádorů. V prvotní studii 
BR.21 u NSCLC byla incidence intersticiální plicní nemoci (0,8 %) u skupiny léčené přípravkem 
Tarceva stejná jako u skupiny, jíž bylo podáváno placebo. V meta-analýze  randomizované 
kontrolované klinické studie nemalobuněčného plicního karcinomu (studie po vyloučení  studií fáze I 
a jednoramenné fáze II kvůli nedostatku kontrolních skupin) byla incidence případů podobných 
intersticiální plicní nemoci u pacientů léčených přípravkem Tarceva 0,9 % v porovnání s 0,4 % 
pacientů v kontrolním rameni. Ve studii zhoubných nádorů pankreatu, kdy byl podáván 
gemcitabin,byla u skupiny léčené přípravkem Tarceva a gemcitabinem incidence příhod podobných 
intersticiální plicní nemoci 2,5 %, ve srovnání s 0,4 % u skupiny, které bylo podáváno placebo a 
gemcitabin. U pacientů s podezřením na příhody podobné intersticiální plicní nemoci byly hlášeny 
diagnózy zahrnující pneumonitidu, radiační pneumonitidu, hypersenzitivní pneumonitidu intersticiální 
pneumonii, intersticiální plicní nemoc, obliterující bronchiolitidu, plicní fibrózu, syndrom akutní 
respirační tísně (ARDS), alveolitis a infiltraci plic. Příznaky se objevily po několika dnech až měsících 
po zahájení léčby přípravkem Tarceva. Časté byly doprovodné faktory přispívající ke zhoršení stavu 
onemocnění, jako současná nebo v předchozí době probíhající chemoterapie, předchozí radioterapie, 
parenchymální onemocnění plic existující v dřívější době, metastazující onemocnění plic nebo plicní 
infekce. Vyšší výskyt závažné intersticiální plicní nemoci (přibližně 5 % s úmrtností 1,5 %) je 
zaznamenánu u pacientů ve studiích provedených v Japonsku. 
 
Pacienti, u nichž došlo k akutnímu výskytu nových a/nebo progresivních nevysvětlených plicních 
symptomů jako např. dyspnoe, kašel a horečka, by měla být terapie přípravkem Tarceva přerušena až 
do vyhodnocení diagnózy. Pacienti léčeni současně erlotinibem a gemcitabinem by měli být pečlivě 
sledováni z důvodu možnosti rozvoje toxicity připomínající intersticiální plicní onemocnění. Pokud je 
diagnostikována intersticiální plicní nemoc, je třeba podávání přípravku Tarceva přerušit a zahájit 
potřebnou léčbu (viz bod 4.8).  
 
Průjem, dehydratace, elektrolytová nerovnováha a renální selhání 
Přibližně u 50 % pacientů užívajících přípravek Tarceva se vyskytl průjem (včetně velmi vzácných 
případů, které končily úmrtím), který by ve středně těžké až těžké formě měl být léčen např. 
loperamidem. V některých případech může být nutné snížit dávkování. V klinických studiích se dávky 
snižovaly postupně v krocích po 50 mg. Snižování dávek v krocích po 25 mg nebylo zkoumáno. 
V případě těžkého nebo přetrvávajícího průjmu, nevolnosti, anorexie nebo zvracení spojeného 
s dehydratací, měla by být terapie přípravkem Tarceva přerušena a k léčbě dehydratace je třeba 
provést odpovídající měření (viz bod 4.8). Byly zaznamenány vzácné případy výskytu hypokalémie a 
renálního selhání (včetně fatálního). V některých případech se jednalo o následek těžké dehydratace 
při průjmu, zvracení a/nebo anorexii, jiné souvisely se souběžnou chemoterapií. V těžších nebo 
přetrvávajících případech průjmu, nebo v případech vedoucích k dehydrataci, zejména u pacientů s 
vyšším počtem rizikových faktorů (obzvlášť konkomitantní chemoterapie a další medikace, symptomy 
nebo onemocnění, nebo jiné predispozice včetně pokročilého věku), by mělo být podávání přípravku 
Tarceva přerušeno, a měla by být přijata odpovídající opatření k intravenózní rehydrataci pacientů. 
Kromě toho by měly být u nemocných s rizikem dehydratace sledovány funkce ledvin a sérové 
elektrolyty včetně koncentrací draslíku. 
 

26

 

Hepatitida, jaterní selhání 
Vzácně byly během podávání Tarcevy hlášeny případy jaterního selhání (včetně fatálního). 
Přitěžujícími faktory byly preexistující jaterní onemocnění nebo souběžná hepatotoxická léčba. U 
takových nemocných je proto nutné zvažovat pravidelné vyšetření jaterních testů. Při těžkých 
změnách jaterních funkcí je nutno přerušit podávání Tarcevy (viz bod 4.8). Podávání přípravku 
Tarceva pacientům s těžkou jaterní dysfunkcí se nedoporučuje. 
 
Perforace gastrointestinálního traktu 
U pacientů, kterým je podávána Tarceva, je zvýšené riziko vzniku perforace gastrointestinálního 
traktu, která byla pozorována méně často (včetně několika případů, které končily úmrtím). Zvýšené 
riziko je u pacientů, kteří současně dostávají anti-angiogenní léčivé přípravky, kortikosteroidy, 
nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky a/nebo chemoterapii s taxany, nebo kteří mají anamnézu 
peptického vředu nebo divertikulózy. U pacientů, u kterých dojde k perforaci gastrointestinálního 
traktu, má být podávání Tarcevy trvale ukončeno (viz bod 4.8). 
 
Bulózní a exfoliativní poruchy kůže 
Byly hlášeny bulózní, puchýřnaté nebo exfoliativní kožní změny, včetně vzácných případů podezření 
na Stevens-Johnsonův syndrom / toxickou epidermální nekrolýzu, které v některých případech byly 
fatální (viz bod 4.8). U pacientů, u kterých se rozvinou těžké bulózní, puchýřnaté nebo exfoliativní 
změny, má být léčba Tarcevou přerušena nebo ukončena. Pacienti s bulózními a exfoliativními 
poruchami kůže mají podstoupit vyšetření na kožní infekce a následné léčení dle lokálních zásad. 
 
Poruchy oka 
Pacienti s příznaky a symptomy vzbuzujícími podezření na keratitidu, jako jsou akutní nebo zhoršující 
se: zánět oka, slzení, citlivost na světlo, neostré vidění, bolest a/nebo zarudnutí oka, mají být 
neodkladně odesláni k oftalmologovi. Pokud je potvrzena diagnóza ulcerativní keratitidy, má být léčba 
přípravkem Tarceva přerušena nebo ukončena. Pokud je diagnostikována keratitida, má být pečlivě 
zvážen prospěch a rizika pokračující léčby. U pacientů s anamnézou keratitidy, ulcerativní keratitidy 
nebo těžké suchosti očí má být přípravek Tarceva používán s opatrností. Rizikovým faktorem 
keratitidy a ulcerace je rovněž používání kontaktních čoček. Při podávání Tarcevy byly hlášeny velmi 
vzácné případy perforace nebo ulcerace rohovky (viz bod 4.8). 
 
Interakce s jinými léčivými přípravky 
Silné induktory CYP3A4 mohou snižovat účinnost erlotinibu, zatímco silné inhibitory CYP3A4 
mohou navodit jeho zvýšenou toxicitu. Je třeba se vyvarovat současné léčby látkami tohoto typu (viz 
bod 4.5). 
 
Jiné formy interakcí 
Pro erlotinib je charakteristická snížená rozpustnost při pH vyšším než 5. Léčivé přípravky, které 
ovlivňují pH v horní části trávicího traktu, jako jsou inhibitory protonové pumpy, H2 antagonisté a 
antacida, mohou ovlivnit rozpustnost erlotinibu a tím jeho biologickou dostupnost (viz oddíl 4.5). Není 
pravděpodobné, že by zvýšení dávky tarcevy při současném podávání takových léků mohlo 
kompenzovat ztrátu expozice. Kombinace erlotinibu s inhibitory protonové pumpy by se neměla 
užívat. Dopady současného podávání erlotinibu s H2 antagonisty a antacidy nejsou známy, snížení 
biologické dostupnosti je však pravděpodobné. Tyto kombinace by se proto neměly používat (viz bod 
4.5). Pokud je použití antacid během léčby Tarcevou považováno za nezbytné, antacida by se měla 
podávat nejméně 4 hodiny před nebo 2 hodiny po podání denní dávky Tarcevy. 
 
Tablety obsahují laktózu a neměly by být podávány pacientům se vzácnými dědičnými poruchami 
jako je intolerance galaktózy, vrozená deficience laktázy nebo malabsorpce glukózy-galaktózy.  
 

27

 

4.5 

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 

 
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. 
 
Erlotinib a jiné substráty CYP 
Erlotinib je silným inhibitorem CYP1A1, středně silným inhibitorem CYP3A4 a CYP2C8 a současně 
silným inhibitorem glukuronidace účinkem UGT1A in vitro.  
Fyziologický dopad silné inhibice CYP1A1 je z důvodu velmi omezené exprese CYP1A1 v lidských 
tkáních nejasný.  
 
Pokud byl erlotinib podáván současně s ciprofloxacinem, středně účinným inhibitorem 
CYP1A2inhibitorem, významně vrostla expozice [AUC] erlotinibem o 39 %, nebyly však zjištěny 
významné změny C

max. 

Podobně expozice aktivním metabolitem vzrostla asi o 60 % a C

max

 o 48 %. 

Klinická významnost tohoto zvýšení nebyla stanovena. Při kombinaci erlotinibu s ciprofloxacinem 
nebo silným inhibitorem CYP1A2 (např. fluvoxamin) je třeba postupovat se zvýšenou opatrností. 
Pokud se vyskytnou nežádoucí účinky erlotinibu, jeho dávka může být snížena. 
 
Předchozí nebo současné podávání Tarcevy nevedlo ke změnám clearance prototypických substrátů 
CYP3A4 midazolamu a erythromycinu, ale vedlo ke snížení perorální biologické dostupnosti 
midazolamu až o 24 %. V další klinické studii bylo prokázáno, že při současném podávání neovlivňuje 
erlotinib farmakokinetiku paklitaxelu, který je substrátem CYP3A4/2C8. Významné interakce 
s clearancí jiných substrátů CYP3A4 jsou proto nepravděpodobné.  
 
Inhibice glukuronidace může vyvolat interakce látek, které jsou substráty UGT1A1 a jsou 
metabolizovány výhradně touto cestou. U pacientů s nízkou expresí UGT1A1 nebo s geneticky 
podmíněnými poruchami glukuronidace (např. Gilbertova nemoc) může dojít ke zvýšení koncentrace 
bilirubinu v séru a musí být léčeni se zvýšenou opatrností.  
 
U lidí je erlotinib metabolizován v játrech jaterními cytochromy, zejména CYP3A4 a v menší míře 
CYP1A2. Mimojaterní metabolizmus CYP3A4 ve střevě, CYP1A1 v plicích a CYP1B1 v nádorové 
tkáni rovněž teoreticky přispívá k metabolické clearance erlotinibu. Teoreticky může dojít k 
interakcím s účinnými látkami, které jsou metabolizovány pomocí těchto enzymů, eventuálně které 
jsou jejich inhibitory nebo induktory. 
 
Silné inhibitory aktivity CYP3A4 snižují metabolismus erlotinibu a zvyšují jeho koncentrace v 
plazmě. V klinické studii, kdy byl podáván erlotinib společně s ketokonazolem (200 mg perorálně 
dvakrát denně po dobu 5 dní), který je silným inhibitorem CYP3A4, vedly ke zvýšení expozice 
erlotinibu (86 % AUC a 69 % C

max

). Proto je třeba postupovat se zvýšenou opatrností při kombinování 

erlotinibu a silných CYP3A4 inhibitorů, např. azolových antifungálních látek (např. ketokonazol, 
itrakonazol, vorikonazol), proteázových inhibitorů, erytromycinu nebo klaritromycinu. V případě 
nutnosti je možné dávku erlotinibu snížit, zejména pokud dochází k projevům toxicity.  
 
Silné induktory aktivity CYP3A4 zvyšují metabolismus erlotinibu a signifikantně snižují koncentraci 
erlotinibu v plazmě. V klinické studii, kdy byl podáván erlotinib společně se silným induktorem 
CYP3A4 rifampicinem (600 mg perorálně jedenkrát denně po dobu 7 dnů), bylo zjištěno 69 % snížení 
mediánu AUC erlotinibu. Po současném podání rifampicinu a jednorázové dávky 450 mg Tarcevy 
činila průměrná expozice (AUC) vůči erlotinibu 57,5 % hodnoty naměřené po jednorázovém podání 
150 mg Tarcevy bez současného podání rifampicinu. Je proto nutné se vyvarovat současného podání 
Tarcevy a induktorů CYP3A4. U nemocných, u kterých je nutná souběžná léčba Tarcevou a silnými 
induktory CYP3A4, jako je například rifampicin, je nutno zvážit zvýšení dávky Tarcevy na 300 mg při 
současném pečlivém sledování bezpečnosti (včetně sledování ledvinných a jaterních funkcí a 
elektrolytů v séru). V případě dobré tolerance po dobu delší než 2 týdny, může být zváženo zvýšení 
dávky na 450 mg při současném pečlivém sledování bezpečnosti. Ke snížení expozice erlotinibu může 
rovněž dojít s jinými induktory, např. s fenytoinem, karbamazepinem, s barbituráty nebo s přípravky 
obsahujícími třezalku tečkovanou (hypericum perforatum). Při kombinování těchto účinných látek 
s erlotinibem je třeba postupovat se zvýšenou opatrností. Měla by být zvážena alternativní léčba bez 
použití silných induktorů aktivity CYP3A4. 

28

 

 
Erlotinib a kumarinová antikoagulancia 
U pacientů léčených přípravkem Tarceva byly hlášeny interakce s antikoagulancii odvozenými od 
kumarinu, včetně warfarinu, vedoucí ke zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (INR 
"International Normalized Ratio") a krvácivé příhody, které v některých případech vedly k úmrtí. U 
pacientů užívajících od kumarinu odvozená antikoagulancia by měly být pravidelně kontrolovány 
protrombinový čas a INR, zda nedošlo k jakýmkoli změnám v jejich hodnotách.  
 
Erlotinib a statiny 
Kombinace přípravku Tarceva se statiny může zvýšit možnost vzniku statinem indukované myopatie, 
včetně rabdomyolýzy, která byla pozorována vzácně. 
 
Erlotinib a kuřáci 
Výsledky farmakokinetické interakční studie naznačují, že po podání Tarcevy dochází u kuřáků ve 
srovnání s nekuřáky k signifikantnímu snížení AUC

inf

, 2,8x, C

max

 1,5x a plazmatické koncentrace 

erlotinibu za 24 hodin 9x (viz bod 5.2). Proto je třeba pacientům, kteří nadále kouří, doporučit přestat 
s kouřením co možná nejdříve před zahájením léčby přípravkem Tarceva, jinak dojde k poklesu 
plazmatické koncentrace. Klinický efekt snížené expozice dosud nebyl formálně zhodnocen, ale je 
pravděpodobné, že je klinicky významný. 
 
Erlotinib a inhibitory P-glykoproteinu 
Erlotinib je substrátem pro P-glykoprotein, transportní protein přenášející účinné látky. Průnik 
účinných látek do mozku může být zvýšen při kombinaci s inhibitory P-glykoproteinu, např. 
s cyklosporinem nebo verapamilem. Význam této interakce na bezpečnost léku pro CNS nebyl dosud 
potvrzen. V těchto situacích je třeba postupovat se zvýšenou opatrností. 
 
Erlotinib a léčivé přípravky ovlivňující pH 
Pro erlotinib je charakteristická snížená rozpustnost při pH vyšším než 5. Léčivé přípravky, které 
ovlivňují pH v horní části trávicího traktu, tedy mohou ovlivnit rozpustnost erlotinibu a tím jeho 
biologickou dostupnost. Současné podání erlotinibu s inhibitorem protonové pumpy omeprazolem 
vedlo ke snížení expozice [AUC] erlotinibu o 46 % a maximální koncentrace [C

max

] o 61 %. Nedošlo 

ke změně T

max 

nebo

 

poločasu. Souběžné podávání Tarcevy s 300 mg ranitidinu, antagonisty H2-

receptorů, snížilo exposici erlotinibu [AUC] o 33 % a maximální koncentraci [C

max

] o 54 %. Toto 

snížení expozice při současném podávání s takovými látkami pravděpodobně nelze kompenzovat 
zvýšením dávky Tarcevy. Pokud však byla Tarceva podávána střídavě 2 hodiny před nebo 10 hodin po 
ranitidinu v dávce 150 mg 2x denně, klesly expozice erlotinibu [AUC] jen o 15 % a maximální 
koncentrace [C

max

] jen o 17 %. Účinek antacid na absorpci erlotinibu není znám, může však dojít ke 

zhoršení absorpce a tím ke snížení plazmatických hladin. V souhrnu, neměla by se užívat kombinace 
erlotinibu s inhibitory protonové pumpy. Pokud je použití antacid během léčby Tarcevou považováno 
za nezbytné, antacida by se měla podávat nejméně 4 hodiny před nebo 2 hodiny po podání denní 
dávky Tarcevy. Pokud je uvažováno použití ranitidinu, měl by být podáván střídavě, tedy Tarcevu je 
nutno podat nejméně 2 hodiny před nebo 10 hodin po podání ranitidinu. 
 
Erlotinib a gemcitabin 
Ve studii fáze Ib nebyl pozorován žádný signifikantní vliv gemcitabinu na farmakokinetiku erlotinibu 
ani signifikantní vliv erlotinibu na farmakokinetiku gemcitabinu. 
 
Erlotinib a karboplatina/paklitaxel 
Erlotinib zvyšuje koncentraci platiny. V klinické studii vedlo současné podávání erlotinibu, 
karboplatiny a paklitaxelu ke zvýšení celkové AUC

0-48

 platiny o 10,6 %. Ačkoli je rozdíl statisticky 

významný, jeho velikost není považována za klinicky významnou. V klinické praxi se však mohou 
vyskytovat další faktory, které by mohly vést ke zvýšené expozici karboplatině, jako je například 
poškození ledvin. Nebyly pozorovány významné účinky karboplatiny a paklitaxelu na 
farmakokinetiku erlotinibu. 
 

29

 

Erlotinib a kapecitabin 
Kapecitabin může zvýšit koncentraci erlotinibu. Pokud byl erlotinib podáván současně 
s kapecitabinem, došlo ke statisticky významnému zvýšení AUC erlotinibu a hraničnímu zvýšení C

max 

při porovnání s hodnotami zjištěnými v jiné studii při podávání samotného erlotinibu. Nebyly 
zaznamenány významné účinku erlotinibu na farmakokinetiku kapecitabinu. 
 
Erlotinib a proteazomové inhibitory 
Na základě mechamismu účinku proteazomových inhibitorů, včetně bortezomibu, lze očekávat vliv na 
účinek EGFR inhibitorů, zahrnujících také erlotinib. Tento vliv je doložen na základě omezených 
klinických údajů a preklinických studií, které prokazují EGFR degradaci prostřednictvím proteazomu. 
 
4.6 Fertilita, 

těhotenství a kojení 

 
Těhotenství 
Nejsou k dispozici žádné adekvátní údaje týkající se použití erlotinibu u těhotných žen. Studie u zvířat 
neprokázaly teratogenitu nebo abnormální porody. Negativní vliv na těhotenství však nelze vyloučit, 
protože studie na potkanech a králících ukázaly zvýšenou letalitu embryí/plodů (viz bod 5.3). 
Pravděpodobná míra rizika u člověka není známa.  
 
Ženy ve fertilním věku 
Ženy ve fertilním věku musí být upozorněny, že při užívání přípravku nesmí dojít k otěhotnění. 
Během terapie a nejméně dva týdny po jejím ukončení je zapotřebí používat vhodné antikoncepční 
metody. V léčbě těhotných žen by mělo být pokračováno jen tehdy, jestliže možný prospěch z léčby 
pro matku převáží riziko pro plod.  
 
Kojení 
Není známo, zda se erlotinib vylučuje do mateřského mléka. Kvůli možnému riziku pro kojence by 
ženám užívajícím přípravek Tarceva mělo být doporučeno během terapie nekojit. 
 
Fertilita 
Studie u zvířat neprokázaly sníženou fertilitu. Negativní vliv na fertilitu však nelze vyloučit, protože 
studie na zvířatech ukázaly vliv na reprodukční parametry (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka 
není známo. 
 
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 
 
Studie hodnotící vliv přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly dosud provedeny; 
užívání erlotinibu však není spojeno se zhoršením mentálních schopností.  
 
4.8 Nežádoucí 

účinky 

 
Nemalobuněčný karcinom plic (přípravek Tarceva podáván samostatně): 
 
V randomizované dvojitě zaslepené studii (BR.21; přípravek Tarceva podáván jako léčba druhé linie) 
byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (ADR) vyrážka (75 %) a průjem (54 %). Většina těchto 
nežádoucích účinků byla stupně závažnosti 1/2 bez nutnosti lékařské intervence. Vyrážka a průjem 
stupně 3/4 se vyskytly u 9 % resp. 6 % pacientů léčených přípravkem Tarceva a každý z těchto 
nežádoucích účinků byl příčinou přerušení léčby u 1 % nemocných. Snížení dávky kvůli vyrážce a 
průjmu bylo třeba provést u 6 % resp. 1 % pacientů. Ve studii BR.21 byl zjištěn medián časového 
období do výskytu vyrážky 8 dní a medián časového období do výskytu průjmu 12 dní.  
 
Obecně se kožní změny projevují jako mírná až středně těžká erytematózní nebo papulopustulární 
vyrážka, která se může objevit nebo zhoršit v oblastech vystavených slunci. U pacientů vystavených 
slunci je možno doporučit ochranný oděv nebo použití krémů chránících před sluncem (např. 
s minerálními filtry).  
 

30

 

Nežádoucí účinky, které se u pacientů léčených v klíčové studii BR.21 přípravkem Tarceva vyskytly 
častěji (

≥ 3 %) než ve skupině, jíž bylo podáváno placebo a jejichž výskyt byl zaznamenán nejméně u 

10 % pacientů ve skupině léčené tímto přípravkem, jsou podle NCI-CTC ("National Cancer 
Institute-Common Toxicity Criteria") shrnuty v tabulce 1. 
 
Následující termíny vyjadřují frekvenci výskytu nežádoucích účinků: velmi časté (≥1/10); časté 
(≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné 
(<1/10000) včetně ojedinělých hlášených případů. 
 
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. 
 
Tabulka 1:  Velmi časté nežádoucí účinky zaznamenané ve studii BR.21 
 

 

Erlotinib 

N = 485 

Placebo 
N = 242 

Stupeň dle NCI-CTC  

Jakýkoli 

stupeň 

Jakýkoli 

stupeň 

Termín preferovaný MedDRA  

Celkový počet pacientů s jakoukoli 
nežádoucí příhodou  

99 

40 

22 

96 

36 

22 

Infekce a infestace 

 Infekce* 

24 

15 

Poruchy metabolismu a výživy 

 Anorexie 

52 

38 

<1 

Poruchy oka 

 Keratokonjunktivitida 

sicca 

    Konjunktivitida 

12 

12 

<1 

<1 

Respirační, hrudní a mediastinální 
poruchy 

 Dyspnoe 

 Kašel 

41 

33 

17 

11 

35 

29 

15 

11 

Gastrointestinální poruchy 

 Průjem** 

 Nauzea 

 Zvracení 

 Stomatitida 

 Bolest 

břicha 

54 

33 

23 

17 

11 

<1 

<1 

<1 

<1 

18 

24 

19 

<1 

<1 

Poruchy kůže a podkožní tkáně 

 Vyrážka*** 

 Svědění 

 Suchost 

kůže 

75 

13 

12 

<1 

<1 

17 

 

Celkové poruchy a reakce v místě 
aplikace  

 Únava 

52 

14 

45 

16 

* Závažné infekce (s neutropenií nebo bez neutropenie) zahrnovaly pneumonii, sepsi a celulitidu  
**Může vést k dehydrataci, hypokalémii a ledvinnému selhání. 
***Vyrážka zahrnovala akneformní dermatitidu 

 

Ve dvou dalších dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných studií fáze III 
BO18192 (SATURN) a BO25460 (IUNO) byl přípravek Tarceva podáván jako udržovací léčba po 
chemoterapii první linie. Do těchto studií bylo zařazeno 1532 pacientů s pokročilým rekurentním nebo 

31

 

metastazujícím nemalobuněčným plicním karcinomem následně po standardní chemoterapii první 
linie s platinou, přičemž v této studii nebyly zjištěny žádné nové signály týkající se bezpečnosti.  
 
Nejčastějšími nežádoucími účinky pozorovanými u pacientů léčených ve studiích BO18192 a 
BO25460 přípravkem Tarceva byly vyrážka a průjem (viz tabulka 2). Nebyly pozorovány vyrážka a 
průjem stupně 4 ani v jedné ze studií. Ve studii BO181192 vedla vyrážka k ukončení léčby 
přípravkem Tarceva u 1 % pacientů, průjem u <1 %, zatímco ve studii BO25460 vyrážka ani průjem 
nevedly u pacientů k ukončení léčby. Modifikace dávky (přerušení léčby nebo snížení dávky) ve studii 
BO18192 byly nutné u 8,3 % pacientů pro vyrážku a u 3 % pro průjem a ve studii BO25460 byly 
nutné u 5,6 % pacientů pro vyrážku a u 2,8 % pro průjem. 
 
Tabulka 2: Nejčastější nežádoucí účinky ze studií BO18192 (SATURN) a BO25460 (IUNO) 
 
 

BO18192 (SATURN)* 

BO25460 (IUNO)* 

 

Tarceva 
n=433 

Placebo 
n=445 

Tarceva  
n=322 

Placebo 
n=319 

 

Vyrážka, všechny 
stupně 

49,2 

5,8 

39,4 

10,0 

    Stupeň 3  

6,0 

5,0 

1,6 

Průjem, všechny 
stupně 

20,3 

4,5 

24,2 

4,4 

    Stupeň 3  

1,8 

2,5 

0,3 

*Populační analýza bezpečnosti 
 
V otevřené randomizované studii fáze III ML 20650 provedené u 154 pacientů byla bezpečnost 
přípravku Tarceva v první linii léčby pacientů s NSCLC s aktivujícími mutacemi EGFR hodnocena u 
75 pacientů; u těchto pacientů nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní signály. 
 
Nejčastější nežádoucí účinky pozorované u pacientů léčených přípravkem Tarceva ve studii ML 
20650 byly vyrážka (všechny stupně 80 %) a průjem (všechny stupně 57 %), většinou stupně 
závažnosti 1/2 a zvládnutelné bez intervence. Vyrážka stupně 3 se projevila u 9 % pacientů, průjem 
stupně 3 u 4 %. Nebyly pozorovány vyrážka a průjem stupně 4. Jak vyrážka, tak průjem vedly k 
ukončení léčby přípravkem Tarceva u 1 % pacientů. Modifikace dávkování (přerušení léčby nebo 
redukce) byla nutná pro vyrážku u 11 % a pro průjem u 7 % pacientů. 
 
Zhoubný nádor pankreatu (přípravek Tarceva podáván současně s gemcitabinem): 
 
Nejčastější nežádoucí účinky zjištěné v klíčové studii PA.3 u pacientů se zhoubným nádorovým 
onemocněním pankreatu léčených přípravkem Tarceva 100 mg a gemcitabinem byly únava, vyrážka a 
průjem. V léčebné skupině, jíž byl podáván přípravek Tarceva a gemcitabin byly jak vyrážka, tak 
průjem stupně 3/4 hlášena u 5 % pacientů. Medián časového období do výskytu vyrážky a průjmu byl 
10 resp. 15 dní. Výskyt vyrážky nebo průjmu vedl ke snížení dávky přípravku u 2 % pacientů a k 
přerušení léčby až u 1 % pacientů dostávajících přípravek Tarceva a gemcitabin. 
 
Nežádoucí účinky, které se v rámci klíčové studie PA.3 vyskytly u pacientů léčených 100 mg 
přípravku Tarceva a gemcitabinem častěji (

≥ 3 %) než ve skupině, jíž bylo podáváno placebo a 

gemcitabin, a jejichž výskyt byl zaznamenán nejméně u 10 % pacientů ve skupině léčené 100 mg 
přípravku Tarceva a gemcitabinem, jsou s využitím kritérií NCI-CTC ("National Cancer 
Institute-Common Toxicity Criteria") shrnuty v tabulce 3. 
 
Následující termíny vyjadřují frekvenci výskytu nežádoucích účinků: velmi časté (≥1/10); časté 
(≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné 
(<1/10000) včetně ojedinělých hlášených případů. 
 
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. 

32

 

 
Tabulka 3:  Velmi časté nežádoucí účinky zaznamenané ve studii PA.3 (kohorta pacientů léčených 

dávkou 100 mg) 

 

 

Erlotinib 

N = 259 

Placebo 
N = 256 

Stupeň dle NCI-CTC 

Jakýkoli 

stupeň 

Jakýkoli 

stupeň 

Termín preferovaný MedDRA 

Celkový počet pacientů udávajících 
jakoukoli nežádoucí příhodu 

99 

48 

22 

97 

48 

16 

Infekce a infestace 

 Infekce

*  

 

31 

 

 

<1 

 

24 

 

 

<1 

Poruchy metabolismu a výživy 

 Úbytek 

hmotnosti 

 

39 

 

 

 

29 

 

<1 

 

Psychiatrické poruchy 

 Deprese 

 

19 

 

 

 

14 

 

<1 

 

Poruchy nervového systému 

 Neuropatie 

    Bolest hlavy 

 

13 

15 

 

<1 

 

<1 

 

10 

10 

 

<1 

 

Respirační, hrudní a mediastinální 
poruchy 

 Kašel 

 
 

16 

 
 

 
 

 
 

11 

 
 

 
 

Gastrointestinální poruchy 

 Průjem** 

 Stomatitida 

 Dyspepsie 

 Flatulence 

 

48 

22 

17 

13 

 

<1 

<1 

 

<1 

 

36 

12 

13 

 

<1 

<1 

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně 

 Vyrážka*** 

 Alopecie 

 

69 

14 

 

 

 

30 

11 

 

 

Celkové poruchy a reakce v místě 
aplikace  

   

 Únava 

    Pyrexie 

  Třesavka 

 

 

 

 

73 

36 

12 

 
 

 

 

14 

 
 

 

 

 
 

 

 

70 

30 

 
 

 

 

13 

 
 

 

 

* Závažné infekce (s neutropenií nebo bez neutropenie) zahrnovaly pneumonii, sepsi a celulitidu.  
**Může vést k dehydrataci, hypokalémii a ledvinnému selhání. 
***Vyrážka zahrnovala akneformní dermatitidu. 

 
Další pozorování: 
 
Vyhodnocení bezpečnosti přípravku Tarceva je založeno na datech od více než 1500 pacientů 
léčených nejméně jednou dávkou 150 mg přípravku Tarceva v monoterapii a více než 300 pacientů 
léčených přípravkem Tarceva v dávce 100 mg nebo 150 mg v kombinaci s gemcitabinem.  
 
Následující nežádoucí účinky byly popsány jak u pacientů léčených přípravkem Tarceva podávaným 
samostatně, tak u pacientů, kterým byl podáván přípravek Tarceva současně s chemoterapií. 

33

 

Velmi časté nežádoucí účinky ze studií BR 21 a PA 3 jsou shrnuty v tabulkách 1 a 3, další nežádoucí 
účinky léčiva včetně nežádoucích účinků pozorovaných v jiných studiích jsou shrnuty v tabulce 4. 
 
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. 
 
Tabulka 4:  Souhrn nežádoucích účinků dle kategorií frekvencí: 
 
Třída 
orgánových 
systémů 

Velmi časté 
(≥1/10) 

Časté (≥1/100 až 
<1/10) 

Méně časté 
(≥1/1000 až 
<1/100) 

Vzácné 
(≥1/1000
0  
až 
<1/1000) 

Velmi vzácné 
(<1/10000) 

Poruchy oka 

 

-Keratitida 
-Konjunktivitida

1

 

-Změny řas

2

  

Perforace 

rohovky 
- Ulcerace 
rohovky  
- Uveitida 

Respirační, 
hrudní a 
mediastinální 
poruchy 

 -Epistaxe 

 

Intersticiální 
plicní 
nemoc(ILD)

3

 

 

 

Gastrointesti-
nální poruchy 

-Průjem

7

 -Gastrointesti-

nální krvácení

4,7

 

-Perforace 
gastrointesti-
nálního traktu

7

 

 

 

Poruchy jater a 
žlučových cest 


Abnormalit
y funkčních 
jaterních 
testů

5

 

  - 

Jaterní 

selhání

6

 

 

Poruchy kůže a 
podkožní tkáně 

 -Alopecie 

-Suchá kůže

1

 

-Paronychie 
-Folikulitida 
-Akné/ 
Akneiformní 
dermatitida  
-Kožní fisury 

-Hirsutismus 
-Změny obočí  
-Lámavost a 
ztráta nehtů 
-Mírné kožní 
reakce jako 
hyperpig-
mentace 


Syndrom 
palmo-
plantární 
erytrodys-
estezie 

-Stevens-
Johnsonův 
syndrom/Toxická 
epidermální 
nekrolýza

7

 

Poruchy ledvin a 
močových cest 

 - 

Nedostatečnost 

ledvin

1

 

- Nefritida

- Proteinurie 

 

 

1

 V klinické studii PA.3. 

2

 Včetně vrůstání řas, nadměrného růstu a zesílení řas. 

3

 Včetně úmrtí pacientů léčených přípravkem Tarceva pro nemalobuněčný plicní karcinom nebo jiné pokročilé 

solidní nádory (viz bod 4.4). Vyšší výskyt byl pozorován u pacientů v Japonsku (viz bod 4.4). 

4

 V klinických studiích některé případy souvisely se souběžným podáním warfarinu a některé se souběžným 

podáním nesteroidních antiflogistik (viz bod 4.5). 

5

 Včetně zvýšené alaninaminotransferázy [ALT], aspartátaminotransferázy [AST] a bilirubinu. Tyto změny byly 

velmi časté v klinické studii PA.3 a časté v klinické studii BR.21. Většinou byly mírného až středního stupně, 
přechodného charakteru nebo souvisely s jaterními metastázami.  

6

 Včetně úmrtí. Přitěžujícími faktory byly preexistující jaterní onemocnění nebo souběžná hepatotoxická léčba 

(viz bod 4.4). 

7

 Včetně úmrtí (viz bod 4.4). 

 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného 

Dodatku V

 

34

 

4.9 Předávkování 
 
Příznaky 
Přípravek Tarceva je snášen při podávání v jednotlivých dávkách perorálně až do 1000 mg erlotinibu u 
zdravých jedinců a až do 1600 mg u pacientů s nádorovým onemocněním. Opakované podávání 
jednotlivých dávek 200 mg přípravku dvakrát denně bylo u zdravých jedinců po několika dnech 
tolerováno hůře. Podle údajů z těchto klinických studií se při dávkování vyšším než je doporučená 
dávka mohou vyskytnout vážné nežádoucí účinky, např. průjem, vyrážka a pravděpodobně též může 
dojít ke zvýšení aktivity jaterních aminotransferáz.  
 
Léčba 
V případě podezření na předávkování je třeba přestat s podáváním přípravku Tarceva a zahájit 
symptomatickou léčbu.  
 
 
5. FARMAKOLOGICKÉ 

VLASTNOSTI 

 
5.1 Farmakodynamické 

vlastnosti 

 
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitor proteinkinázy, ATC kód: L01XE03 
 
Mechanismus účinku 
Erlotinib je inhibitor tyrozinkinázy receptoru pro epidermální růstový faktor / receptoru pro lidský 
epidermální růstový faktor typu 1 (EGFR, rovněž známý jako HER1. Erlotinib silně inhibuje 
intracelulární fosforylaci EGFR, který je exprimován na povrchu normálních i nádorových buněk. V 
neklinických modelech navozuje inhibice fosfotyrozinu EGFR zastavení vývoje buněk a/nebo jejich 
smrt.  
 
Mutace genu EGFR může vést ke konstituční aktivaci anti-apoptotických a proliferačních signálních 
cest. Vysoká účinnost erlotinibu při blokádě EGFR signalizace u těchto nádorů s pozitivitou mutace 
EGFR je dána pevnou vazbou erlotinibu na vazebné místo ATP mutované kinázové domény EGFR. 
Vzhledem k blokádě sestupné signalizační dráhy je zastavena proliferace a je indukována smrt buněk 
prostřednictvím vlastní signální dráhy. Na modelu u myši s nádorem s vysokou expresí těchto 
aktivujících mutací EGFR je pozorována regrese nádoru. 
 
Klinická účinnost 
 
- Léčba první linie nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) u pacientů s aktivujícími mutacemi 
EGFR (přípravek Tarceva podáván samostatně): 
 
Účinnost přípravku Tarceva v první linii léčby pacientů s NSCLC s aktivujícími mutacemi EGFR byla 
prokázána v randomizované otevřené studii fáze III (ML20650, EURTAC). Tato studie byla 
provedena u pacientů bílé rasy s metastazujícím nebo lokálně pokročilým NSCLC (stádium IIIB a IV), 
kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií nebo jakoukoli systémovou protinádorovou léčbou pro 
pokročilé onemocnění a u kterých byla přítomna mutace tyrosinkinázové domény genu EGFR (delece 
v exonu 19 nebo mutace v exonu 21). Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě přípravkem 
Tarceva 150 mg denně nebo k léčbě 4 cykly s chemoterapeutickým dubletem s platinou.  
 
Primární cílový parametr účinnosti byla řešiteli stanovená doba přežití bez progrese. Výsledky 
účinnosti jsou shrnuty v tabulce 5. 
 

35

 

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka doby přežití bez progrese stanovená řešiteli v klinické studii 
ML20650 (EURTAC) (ukončení sběru údajů duben 2012) 
 

 

 

36

 

Tabulka 5: Výsledky účinnosti přípravku Tarceva versus chemoterapie v klinické studii ML20650 
(EURTAC) 
 

 

 

Tarceva Chemo-

terapie 

Poměr rizik 

(95% CI) 

p-hodnota 

 n=77 

n=76 

 

 

Primární cílový parametr: 
Doba přežití bez progrese 
(medián v měsících)* 
Hodnoceno řešiteli ** 
 
Nezávislé hodnocení ** 
 

 
 
 

9,4 

 

10,4 

 

 
 
 

5,2 

 

5,4 

 

 
 
 

0,42 

[0,27; 0,64] 

0,47 

[0,27; 0,78] 

 
 
 

p<0,0001 

 

p=0,003 

 

Četnost objektivní 
odpovědi (CR/PR) 

54,5% 10,5% 

  p<0,0001 

Předem 
plánovaná 
průběžná 
analýza 
(35 % dat 
nutných pro 
analýzu 
celkového 
přežití) 
(n=153) 
 

Ukončení sběru 
údajů: duben 
2010

 

Celkové přežití (měsíce) 

22,9 18,8 

0,80 

[0,47; 1,37] 

p=0,4170 

 n=86 

n=87 

 

 

Doba přežití bez progrese 
(medián v měsících), 
Hodnoceno řešiteli 

9,7 5,2 

0,37 

[0,27; 0,54] 

p<0,0001 

Četnost objektivní 
odpovědi (CR/PR) 

58,1% 14,9% 

  p<0,0001 

Exploratorní 
analýza  
(40 % dat 
nutných pro 
analýzu 
celkového 
přežití) 
(n=173) 
 

Ukončení sběru 
údajů: červen 
2011

 

Celkové přežití (měsíce) 19,3  19,5 

1,04 

[0,65; 1,68] 

p=0,8702 

 n=86 

n=87 

 

 

Doba přežití bez progrese 
(medián v měsících) 

10,4 5,1 

0,34 

[0,23; 0,49] 

p<0,0001 

Aktualizo-
vaná 
analýza  
(62 % dat 
nutných pro 
analýzu 
celkového 
přežití) 
(n=173) 
 

Ukončení sběru 
údajů: duben 
2012 

 

Celkové přežití *** 
(měsíce) 

22,9 20,8 

0,93 

[0,64; 1,36] 

p=0,7149 

CR=úplná odpověď; PR=částečná odpověď 
*     Bylo pozorováno 58% snížení rizika progrese nemoci nebo úmrtí 
**   Celková shoda mezi hodnocením doby přežití bez progrese řešiteli a při nezávislém hodnocení byla 70% 
*** V rameni s chemoterapií byla zaznamenána vysoká četnost překřížení, když 82 % pacientů mělo následnou 
léčbu inhibitorem tyrosinkinázy EGFR, přičemž všichni kromě dvou pacientů měli následnou léčbu přípravkem 
Tarceva. 

 
- Udržovací léčba NSCLC po chemoterapii první linie (přípravek Tarceva podáván samostatně): 
 
Účinnost a bezpečnost přípravku Tarceva v udržovací léčbě po chemoterapii první linie u pacientů s 
nemalobuněčným plicním karcinomem byly prověřovány v randomizované, dvojitě zaslepené, 
placebem kontrolované studii (BO18192, SATURN). Do této studie bylo zařazeno 889 pacientů s 
lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným plicním karcinomem, který neprogredoval 
po 4 cyklech chemoterapie s platinovým dubletem. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě 
přípravkem Tarceva 150 mg nebo k podávání placeba perorálně jednou denně až do progrese nemoci. 
Primární cílový parametr studie zahrnoval přežití bez progrese (PFS) u všech pacientů. Vstupní 
demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění byly mezi oběma léčebnými rameny dobře 

37

 

vyváženy. Do studie nebyli zařazeni pacienti se stavem výkonnosti (PS) >1 dle ECOG nebo s 
významnou jaterní či ledvinnou komorbiditou. 
 
V této studii byl u celkové populace ukázán prospěch primárního cílového parametru účinnosti přežití 
bez progrese (poměr rizik = 0,71, p<0,0001) a sekundárního cílového parametru účinnosti celkového 
přežití (poměr rizik = 0,81, p=0,0088). Největší prospěch však byl v předem definované exploratorní 
analýze pozorován u pacientů s aktivujícím typem EGFR mutací (n=49), u kterých byl prokázán 
významný přínos v cílovém parametru účinnosti přežití bez progrese (poměr rizik=0,10;  95% interval 
spolehlivosti 0,04-0,25; p 0,0001) a v parametru celkového přežití poměr rizik=0,83 (95% interval 
spolehlivosti; 0,34–2,02). 67 % pacientů v rameni s placebem, v podskupině s aktivující mutací 
EGFR, bylo ve druhé linii léčeno inhibitory TKI.   
 
Studie BO25460 (IUNO) byla provedena u 643 pacientů s pokročilým NSCLC, u kterých nebyly 
prokázány EGFR-aktivující mutace (delece exonu 19 nebo mutace exonu 21 L858R) a u kterých 
nedošlo k progresi onemocnění po 4 cyklech chemoterapie (platinový dublet). 
 
Cílem studie bylo porovnání celkového přežití po udržovací léčbě erlotinibem navazující na léčbu 
v 1. linii ve srovnání s erlotinibem podaným až při progresi onemocnění. Primární cílový parametr 
účinnosti studie nebyl potvrzen. Celkové přežití u pacientů léčených Tarcevou v udržovací léčbě 
nepotvrdilo superioritu ve srovnání s Tarcevou podanou ve 2. linii léčby u pacientů bez EGFR 
aktivujících mutací (poměr rizik= 1,02; 95% interval spolehlivosti, 0,85-1,22; p=0,82). Sekundárním 
cílovým parametrem účinnosti studie bylo přežití bez progrese a ani v tomto případě nebyl prokázán 
rozdíl mezi léčbou Tarcevou a placebem v udržovací léčbě (poměr rizik=0,94; 95% interval 
spolehlivosti 0,80-1,11; p=0,48). 
 
Na základě výsledků studie BO25460 (IUNO) není doporučeno Tarcevu používat u pacientů bez 
EGFR-aktivujících mutací v udržovací léčbě navazující na léčbu v 1. linii. 
 
- Léčba NSCLC po selhání nejméně jednoho předchozího režimu chemoterapie (přípravek Tarceva 
podáván samostatně):  
 
Účinnost a bezpečnost přípravku Tarceva jako léčby druhé/třetí linie byla stanovena v randomizované, 
dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii (BR.21) u 731 pacientů s lokálně pokročilým 
nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání alespoň jednoho režimu 
chemoterapie. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 do skupiny, jíž byl perorálně podáván 
přípravek Tarceva v dávce 150 mg jednou denně a do skupiny, jíž bylo podáváno placebo. Výstupy 
studie zahrnovaly: celkovou dobu přežití, dobu přežití bez známek progrese choroby (PFS), celkovou 
četnost odpovědí, délku trvání odpovědi, čas do zhoršení příznaků spojených s nádorem plic (kašel, 
dyspnoe a bolest) a bezpečnost. Primárním koncovým výstupem studie byla doba přežití.  
 
Demografické charakteristiky mezi oběma léčebnými skupinami byly dobře vyvážené. Přibližně dvě 
třetiny pacientů byli muži, přibližně jedna třetina pacientů měla výchozí status stupně 2 dle ECOG a 
9 % mělo výchozí status stupně 3. Ve skupinách léčených přípravkem Tarceva a placebem bylo 93 % 
resp. 92 % všech pacientů v předchozí době léčeno platinou a 36 % resp. 37 % všech pacientů 
prodělalo předchozí terapii taxanem. 
 
Dosažený poměr rizik (HR) úmrtí ve skupině léčené přípravkem Tarceva ve vztahu ke skupině, jíž 
bylo podáváno placebo, byl 0,73 (95% interval spolehlivosti: 0,60 až 0,87) (p=0,001). Procentuální 
zastoupení pacientů s dobou přežití 12 měsíců bylo 31,2 % ve skupině léčené přípravkem Tarceva 
resp. 21,5 % ve skupině, jíž bylo podáváno placebo. Medián celkové doby přežití ve skupině léčené 
přípravkem Tarceva byl 6,7 měsíce (95% interval spolehlivosti: 5,5 až 7,8 měsíce) při srovnání se 4,7 
měsíce (95% interval spolehlivosti: 4,1 až 6,3 měsíce) ve skupině, jíž bylo podáváno placebo.  
 
U různých podskupin pacientů byl zkoumán účinek přípravku na celkové přežití. Účinek přípravku 
Tarceva na celkové přežití byl obdobný u pacientů, kteří měli výchozí status stupně 2-3 (dle 
ECOG)(HR = 0,77, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0) nebo 0-1 (HR = 0,73, 95% interval 
spolehlivosti: 0,6-0,9), u mužů (HR = 0,76, 95% interval spolehlivosti: 0,6-0,9) i žen (HR = 0,80, 95% 

38

 

interval spolehlivosti: 0,6-1,1), u pacientů mladších 65 let (HR = 0,75, 95% interval 
spolehlivosti: 0,6-0,9) nebo starších pacientů (HR = 0,79, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0), u 
pacientů s jedním předchozím léčebným režimem (HR = 0,76, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0) 
nebo více než jedním předchozím léčebným režimem (HR = 0,75, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0), 
u populace kavkazského typu (HR = 0,79, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0) nebo asijského typu 
(HR = 0,61, 95% interval spolehlivosti: 0,4-1,0), u pacientů s adenokarcinomem (HR = 0,71, 95% 
interval spolehlivosti: 0,6-0,9) nebo spinocelulárním karcinomem (HR = 0,67, 95% interval 
spolehlivosti: 0,5-0,9), ne však u pacientů s jinými histologickými nálezy (HR 1,04, 95% interval 
spolehlivosti: 0,7-1,5), pacientů ve stádiu choroby IV při stanovení diagnózy (HR = 0,92, 95% interval 
spolehlivosti: 0,7-1,2) nebo ve stádiu nižším než stádium IV (HR = 0,65, 95% interval spolehlivosti: 
0,5-0,8). U pacientů, kteří nikdy nekouřili, byla léčba erlotinibem mnohem přínosnější (přežití 
HR = 0,42, 95% interval spolehlivosti: 0,28-0,64) v porovnání s kuřáky nebo s pacienty, kteří již 
kouřit přestali (HR = 0,87, 95% interval spolehlivosti: 0,71-1,05).  
 
Ze 45 % pacientů se známou expresí EGFR byly hodnoty poměru rizik 0,68 (95% interval 
spolehlivosti: 0,49-0,94) u pacientů s nádory s EGFR-pozitivitou a 0,93 (95% interval spolehlivosti: 
0,63-1,36) u pacientů s nádory s EGFR-negativitou (určeno imunohistochemicky použitím soupravy 
pharmDx ke stanovení EGFR, přičemž vzorek byl považován za EGFR negativní při označení méně 
než 10 % nádorových buněk). U zbývajících 55 % pacientů, u kterých nebyla exprese EGFR známa, 
byla hodnota poměru rizik 0,77 (95% interval spolehlivosti: 0,61-0,98).  
 
Medián doby bez známek progrese onemocnění (PFS) ve skupině léčené přípravkem Tarceva byl 9,7 
týdne (95% interval spolehlivosti: 9,4 až 12,4 týdne) ve srovnání s 8 týdny ve skupině, jíž bylo 
podáváno placebo (95% interval spolehlivosti: 7,9 až 8,1 týdne). 
 
Objektivní odpověď na léčbu podle kritérií RECIST byla ve skupině léčené přípravkem Tarceva 8,9 % 
(95% interval spolehlivosti: 6,4 až 12,0).  
Prvních 330 pacientů bylo hodnoceno centrálně (léčebná odpověď 6,2 %), 401 pacientů bylo 
hodnoceno zkoušejícími (léčebná odpověď 11,2 %).  
Medián doby trvání odpovědi byl 34,3 týdne, v rozmezí hodnot od 9,7 týdne do 57,6 týdne a vyšších. 
Podíl pacientů, u nichž byla nastolena kompletní léčebná odpověď, částečná léčebná odpověď nebo 
stabilizace choroby, byl ve skupině léčené přípravkem Tarceva 44,0 % resp. 27,5 % ve skupině s 
placebem (p=0,004).  
 
Prospěšný vliv léčby přípravkem Tarceva na dobu přežití byl rovněž pozorován u pacientů, u nichž 
nebylo dosaženo objektivní odpovědi na nádor (dle kritérií RECIST). Tuto skutečnost dokládá poměr 
rizik úmrtí 0,82 (95% interval spolehlivosti: 0,68 až 0,99) dosažený u pacientů, kde nejlepší odpovědí 
byla stabilní fáze choroby nebo progrese onemocnění. 
 
Podávání přípravku Tarceva vedlo ke zlepšení příznaků ve smyslu signifikantně prodloužené doby do 
zhoršení kašle, dyspnoe a bolesti oproti placebu. 
 
- Zhoubný nádor pankreatu (ve studii PA.3 byl přípravek Tarceva podáván současně s gemcitabinem): 
 
Účinnost a bezpečnost přípravku Tarceva v kombinaci s gemcitabinem jako léčby první linie byla 
stanovena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů 
s lokálně pokročilým, neresekovatelným nebo metastazujícím nádorem pankreatu. Pacienti byli 
randomizováni k podávání přípravku Tarceva nebo placeba v kontinuálním režimu se souběžným 
intravenózním podáváním gemcitabinu (1000 mg/m

2

, cyklus 1 – v den 1, 8, 15, 22, 29, 36 a 43 

osmitýdenního cyklu; cyklus 2 a následující cykly – ve dnech 1, 8 a 15 čtyřtýdenního cyklu [schválené 
dávkování a harmonogram pro zhoubný nádor pankreatu viz SPC pro gemcitabin]). Přípravek Tarceva 
nebo placebo byly podávány perorálně jednou denně, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo 
k nepřijatelným projevům toxicity. Primárním cílovým parametrem studie byla doba přežití.  
 

39

 

Pacienti dvou srovnávaných skupin, dostávající 100 mg přípravku Tarceva a gemcitabin nebo placebo 
a gemcitabin, vykazovali obdobné výchozí demografické vlastnosti a charakteristiku onemocnění, 
s výjimkou mírně vyššího zastoupení žen ve skupině léčené přípravkem Tarceva a gemcitabinem 
oproti skupině, jíž bylo podáváno placebo a gemcitabin: 
 

Vstupní charakteristiky  

Tarceva 

Placebo 

Ženy 

51 % 

44 % 

Stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) = 0 

31 % 

32 % 

Stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) = 1 

51 % 

51 % 

Stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) = 2 

17 % 

17 % 

Metastatické onemocnění 

77 % 

76 % 

 
Přežití bylo hodnoceno u všech registrovaných nemocných („intent-to-treat“ analýza) na základě údajů 
získaných během následného sledování. Výsledky jsou uvedeny v tabulce (výsledky skupiny s 
metastatickým onemocněním a s lokálně pokročilým onemocněním jsou odvozeny z analýzy 
podskupin). 
 

Proměnná 

Tarceva 
(měsíce) 

Placebo 

(měsíce) 

Rozdíl 

(měsíce) 

Interval 

spolehlivosti 

rozdílu HR 

Interval 

spolehlivosti 

HR 

Celková populace 

Střední doba celkového 
přežití 

6,4 6,0 0,41 

-0,54-1,64 

Průměrná doba 
celkového přežití 

8,8 7,6 1,16 

-0,05-2,34 

0,82 0,69-0,98  0,028 

Nemocní s metastatickým onemocněním 

Střední doba celkového 
přežití 

5,9 5,1 0,87 

-0,26-1,56 

Průměrná doba 
celkového přežití 

8,1 6,7 1,43 

0,17-2,66 

0,80 0,66-0,98  0,029 

Nemocní s lokálně pokročilým onemocněním 

Střední doba celkového 
přežití 

8,5 8,2 0,36 

-2,43-2,96 

Průměrná doba 
celkového přežití 

10,7 10,5 0,19 

-2,43-2,69 

0,93 0,65-1,35  0,713 

 

40

 

Celkové p

řežití – všichni nemocní 

Pravd

ě

pod

obnos

t p

řež

ití 

 6 

 12 

  18 

 24 

 30 

36 

Doba, m

ěsíce

 

HR = 0.82 
(95% CI: 0.69, 0.98), p = 0.028 
 

Tarceva + gemcitabin (n = 261) 
Medián celkového  
p

řežití = 6,4 měsíce 

Placebo +  
gemcitabin (n = 260) 
Medián celkového p

řežití = 6,0 měsíce 

0,1 

0,4 

0,6 

0,8 

0,2

0,3 

0,5 

0,7 

0,9 

1,0 

0,0 

 

 

Celkové p

řežití – nemocní se vzdálenými metastázami 

 6 

 12 

  18 

 24 

 30 

36 

P

řežití, měsíce 

Pravd

ě

pod

obn

ost

 p

řež

ití

 

HR = 0.80 
(95% CI: 0.66, 0.98), p = 0.029 
 

Tarceva (n = 200) 
Medián celkového  
p

řežití = 5,93 měsíce 

Placebo (n = 197) 
Medián celkového  
p

řežití = 5,06 měsíce 

0,1 

0,4 

0,6 

0,8 

0,2

0,3 

0,5 

0,7 

0,9 

1,0 

0,0 

 

 
Retrospektivní analýza ukazuje, že nemocným s příznivým klinickým stavem při vstupu do studie 
(nízká intenzita bolesti, dobrá kvalita života a dobrá tělesná kondice) může být léčba přípravkem 
Tarceva více prospěšná. Pro prospěšnost léčby je většinou určujícím faktorem nízké skóre intenzity 
bolesti. 
 
Retrospektivní analýza ukazuje, že pacienti, kterým je podávána Tarceva a u kterých se objevila 
vyrážka, měli delší dobu celkového přežití než nemocní bez projevů kožní vyrážky (střední doba 
celkového přežití 7,2 měsíce versus 5 měsíců, poměr rizik úmrtí 0,61). U 90 % pacientů došlo 
k výskytu vyrážky během prvých 44 dnů léčby přípravkem Tarceva, střední doba do výskytu vyrážky 
byla 10 dní. 
 

41

 

Pediatrická populace 
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií 
s přípravkem Tarceva u všech podskupin pediatrické populace v indikaci nemalobuněčný karcinom 
plic a zhoubný nádor pankreatu (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 
 
5.2 Farmakokinetické 

vlastnosti 

 
Absorpce: Po perorálním podání jsou maximální hladiny erlotinibu v plazmě dosahovány přibližně po 
4 hodinách od užití. Ve studii prováděné u zdravých dobrovolníků byl získán odhad absolutní 
biologické dostupnosti 59 %. Po perorálním podání dávky může být expozice zvýšena požitím jídla.  
 
Distribuce: Erlotinib má zdánlivý průměrný distribuční objem 232 l a je distribuován do lidských 
nádorových tkání. Ve studii u 4 pacientů (3 pacienti s diagnózou nemalobuněčného karcinomu plic 
[NSCLC] a jeden pacient s nádorem hrtanu), kterým bylo perorálně podáváno 150 mg přípravku 
Tarceva jednou denně, byla ve vzorcích nádorové tkáně chirurgicky vyjmuté 9. den léčby nalezena 
koncentrace erlotinibu v průměru 1185 ng/g tkáně. Tento údaj odpovídá celkovému průměru 63 % 
(rozmezí 5-161 %) maximální koncentrace v plazmě pozorované ve stabilním stavu. Primární aktivní 
metabolity se v nádoru vyskytovaly v průměrných koncentracích 160 ng/g tkáně, což odpovídá 
celkovému průměru 113 % (rozmezí 88-130 %) maximální koncentrace v plazmě pozorované ve 
stabilním stavu. Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 95 %. Erlotinib se váže na sérový albumin 
a alfa-1 kyselý glykoprotein (AAG).  
 
Biotransformace: Erlotinib je u lidí metabolizován v játrech pomocí jaterních cytochromů, zejména 
CYP3A4 a v menší míře také CYP1A2. Mimojaterní metabolismus CYP3A4 ve střevu, CYP1A1 
v plicích a 1B1 v nádorové tkáni se potenciálně podílí na metabolické clearance erlotinibu.  
 
Byly identifikovány tři hlavní metabolické dráhy: 1) O-demetylace postranního řetězce nebo obou 
řetězců následovaná oxidací na karboxylové kyseliny; 2) oxidace acetylenové části molekuly 
následovaná hydrolýzou na aryl karboxylové kyseliny a 3) aromatická hydroxylace na fenylu a 
acetylenové části molekuly. V neklinických stanoveních in vitro a na modelech nádorů in vivo bylo 
prokázáno, že primární metabolity erlotinibu OSI-420 a OSI-413 vznikající O-demetylací na 
postranních řetězcích mají potenci srovnatelnou s erlotinibem. Jsou přítomné v plazmě v koncentraci 
odpovídající <10 % erlotinibu a mají podobnou farmakokinetiku jako erlotinib. 
 
Eliminace: Erlotinib je vylučován ve formě metabolitů ve stolici (>90 %), přičemž v ledvinách se z 
perorálně podané dávky eliminuje pouze malé množství (přibližně 9 %). Méně než 2 % perorálně 
podané dávky je vyloučeno ve formě původní látky. Farmakokinetické populační analýzy, které byly 
prováděny u 591 pacientů léčených přípravkem Tarceva, ukázaly průměrnou zdánlivou clearance 
4,47 l/hod a medián poločasu eliminace 36,2 hodiny. Proto je možno očekávat dosažení stabilní 
plazmatické koncentrace přibližně po 7 až 8 dnech.  
 
Farmakokinetika ve vybraných populacích: 
 
Na základě populačních farmakokinetických analýz nebyl zaznamenán žádný klinický statisticky 
významný vztah mezi předpokládanou zdánlivou clearance a věkem, hmotností, pohlavím a etnickou 
příslušností pacienta. Faktory, které korelovaly s farmakokinetikou erlotinibu, byly: celková 
koncentrace bilirubinu v séru pacienta, AAG a kouření v současné době. Zvýšené koncentrace 
bilirubinu v séru a koncentrace AAG byly spojeny s nižší rychlostí clearance erlotinibu. Klinický 
význam těchto rozdílů je nejasný. U kuřáků však byla vyšší clearance erlotinibu Tato skutečnost byla 
potvrzena ve farmakokinetické studii srovnávající zdravé nekuřáky a zdravé kuřáky cigaret, kterým 
byla perorálně podána jednorázová dávka 150 mg erlotinibu. Hodnota geometrického průměru C

max

 

byla 1056 ng/ml u nekuřáků a 689 ng/ml u kuřáků, což je u kuřáků průměrně 65,2 % hodnoty nalezené 
u nekuřáků (95% interval spolehlivosti: 44,3 až 95,9, p = 0,031). Geometrický průměr AUC

0-inf

 byl 

18726 ng•h/ml u nekuřáků a 6718 ng•h/ml u kuřáků, tedy průměrně 35,9 % hodnoty u nekuřáků (95% 
interval spolehlivosti: 23,7 až 54,3, p < 0,0001). Geometrický průměr C

24h

 byl 288 ng/ml u nekuřáků a 

34,8 ng/ml u kuřáků, což je 12,1 %, hodnoty u nekuřáků (95% interval spolehlivosti: 4,82 až 30,2, 
p = 0,0001). 

42

 

 
V klíčové studii fáze III byla minimální plazmatická koncentrace erlotinibu v ustáleném stavu, které 
bylo dosaženo u stávajících kuřáků 0,65 μg/ml (n=16), což bylo přibližně 2x méně než u bývalých 
kuřáků či nemocných, kteří nikdy nekouřili (1,28 μg/ml, n=108). Tento účinek byl doprovázen 24% 
zvýšením zjevné plazmatické clearance erlotinibu. Ve studii fáze I s eskalací dávky u nemocných s 
nemalobuněčným plicním karcinomem (NSCLC), kteří byli stávajícími kuřáky, ukazovaly 
farmakokinetické analýzy v ustáleném stavu proporcionální vzestup expozice erlotinibu pokud byla 
dávka Tarcevy zvýšena ze 150 mg na maximální tolerovanou dávku 300 mg. Minimální plazmatická 
koncentrace v ustáleném stavu dosáhla u kuřáků při dávce 300 mg hodnoty 1,22 μg/ml (n=17). 
 
Na základě výsledků těchto farmakokinetických studií je třeba doporučit kuřákům přestat s kouřením 
v době léčby přípravkem Tarceva, jinak může dojít ke snížení plazmatických hladin přípravku. 
 
Na základě populačních farmakokinetických analýz se zdá, že v přítomnosti opioidů se expozice 
erlotinibu zvyšuje přibližně o 11 %.  
 
Druhá studie populační farmakokinetiky byla provedena s využitím údajů o léčbě erlotinibem u 204 
pacientů se zhoubným nádorem pankreatu, kterým byl podáván erlotinib a gemcitabin. Tato analýza 
ukázala, že proměnné ovlivňující clearance erlotinibu ve studii u pacientů se zhoubným nádorem 
pankreatu byly velmi podobné proměnným v předchozí farmakokinetické analýze jednotlivého léčiva. 
Nebyly identifikovány žádné nové účinky těchto proměnných. Současné podávání gemcitabinu 
nemělo na plazmatickou clearance erlotinibu žádný vliv. 
 
Pediatrická populace: U pediatrických pacientů nebyly dosud provedeny žádné specifické studie. 
 
Starší pacienti: U starších pacientů nebyly dosud provedeny žádné specifické studie. 
 
Porucha funkce jater: Erlotinib je primárně zpracováván v játrech. U nemocných se solidními nádory a 
střední poruchou funkce jater (skóre Child-Pugh 7-9) dosáhly geometrický průměr AUC

0-t

 erlotinibu 

27 000 ng*h/ml a C

max

 805 ng/ml  ve srovnání s 29 300  ng*h/ml a 1 090 ng/ml u nemocných s 

přiměřenou funkcí jater, včetně nemocných s primárním jaterním nádorem nebo jaterními 
metastázami. Ačkoli hodnota C

max

 byla u nemocných se střední poruchou funkce jater statisticky 

významně nižší, není tento rozdíl považován za klinicky významný. Nejsou k dispozici údaje týkající 
se vlivu těžké jaterní dysfunkce na farmakokinetiku erlotinibu. Farmakokinetické populační analýzy 
prokázaly spojitost mezi zvýšenou koncentrací celkového bilirubinu v séru a nižší rychlostí clearance 
erlotinibu.  
 
Porucha funkce ledvin: Erlotinib a jeho metabolity nejsou signifikantně vylučovány ledvinami, do 
moči se vyloučí méně než 9 % jednotlivé dávky. Ve farmakokinetických populačních analýzách nebyl 
pozorován žádný statisticky významný vztah mezi clearance erlotinibu a clearance kreatininu, ale 
nejsou dostupná data pro pacienty s clearance kreatininu menší než 15 ml/min.  
 
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 
 
Účinky chronického podávání pozorované u nejméně jednoho živočišného druhu nebo alespoň v jedné 
studii zahrnovaly: postižení rohovky (atrofie, ulcerace), kůže (degenerace a zánět folikulů, zčervenání 
a alopecie), vaječníků (atrofie), jater (jaterní nekróza), ledvin (papilární nekróza a tubulární dilatace) a 
gastrointestinálního traktu (prodloužená doba vyprázdnění žaludku a průjem). Parametry červených 
krvinek byly sníženy a počet bílých krvinek, především neutrofilů, se zvýšil. V souvislosti s léčbou se 
projevilo zvýšení ALT, AST a bilirubinu. Tyto nálezy byly zaznamenány při nižších než klinicky 
významných expozicích. 
 
Vzhledem k mechanismu účinku má erlotinib teratogenní potenciál. Údaje získané v reprodukčních 
toxikologických testech prováděných u potkanů a králíků při podávání dávek blížících se maximu 
tolerovaných dávek a/nebo dávce toxické pro matku potvrdily jeho reprodukční (embryotoxicita u 
potkanů, resorpce embrya a toxicita pro plod u králíků) a vývojovou (omezení růstu potomstva a 

43

 

přežívání u potkanů) toxicitu, avšak bez teratogenních účinků a bez ovlivnění fertility. Tyto nálezy 
byly zaznamenány při klinicky relevantních expozicích.  
 
Erlotinib byl konvenčními testy ve studiích genotoxicity vyhodnocen jako negativní. Dvouleté studie 
kancerogenity provedené s erlotinibem na potkanech a myších byly negativní až do expozicí vyšších, 
než je léčebná expozice u člověka (expozice až 2-krát, respektive 10-krát vyšší dle C

max 

a/nebo AUC).  

 
U potkanů byla po UV iradiaci pozorována mírná fototoxická kožní reakce. 
 
 
6. FARMACEUTICKÉ 

ÚDAJE 

 
6.1 

Seznam pomocných látek 

 
Jádro tablety: 
Monohydrát laktosy 
Mikrokrystalická celulosa (E460) 
Sodná sůl karboxymetylškrobu typu A 
Natrium -lauryl-sulfát  
Magnesium stearát (E470 b) 
 
Potahová vrstva tablety: 
Hyprolosa (E463) 
Oxid titaničitý (E171) 
Makrogol 
Hypromelosa (E464) 
 
6.2 Inkompatibility 
 
Neuplatňuje se. 
 
6.3 Doba 

použitelnosti 

 
4 roky. 
 
6.4 Zvláštní 

opatření pro uchovávání 

 
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 
 
6.5 

Druh obalu a obsah balení 

 
Blistr z PVC potažený hliníkovou fólií, který obsahuje 30 tablet. 
 
6.6 Zvláštní 

opatření pro likvidaci přípravku  

 
Žádné zvláštní požadavky na likvidaci. 
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky. 
 
 

44

 

7. 

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Roche Registration Limited 
6 Falcon Way 
Shire Park 
Welwyn Garden City 
AL7 1TW 
Velká Británie 
 
 
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 
 
EU/1/05/311/002 
 
 
9. 

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 

 
Datum první registrace: 19. září 2005 
Datum posledního prodloužení registrace: 2. července 2010 
 
 
10. DATUM 

REVIZE 

TEXTU 

 
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky 

http://www.ema.europa.eu

 

 

45

 

1. NÁZEV 

PŘÍPRAVKU 

 
Tarceva 150 mg potahované tablety 
 
 
2. 

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 

 
Jedna potahovaná tableta obsahuje erlotinibum 150 mg (jako erlotinibi hydrochloridum).  
 
Pomocné látky se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 103,82 mg monohydrátu 
laktosy. 
 
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 
 
 
3. LÉKOVÁ 

FORMA 

 
Potahovaná tableta. 
Okrouhlé bikonvexní tablety bílé až nažloutlé barvy s vyraženým nápisem ‘T 150’ na jedné straně.  
 
 
4. KLINICKÉ 

ÚDAJE 

 
4.1 Terapeutické 

indikace 

 
Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC): 
Přípravek Tarceva je indikován v první linii léčby pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím 
nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s aktivujícími mutacemi EGFR. 
 
Přípravek Tarceva je také indikován k převedení na udržovací léčbu pacientů s lokálně pokročilým 
nebo metastazujícím NSCLC s aktivujícími mutacemi EGFR a stabilizací nemoci po standardní 
chemoterapii první linie. 
 
Přípravek Tarceva je indikován rovněž k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím 
NSCLC v případě, že alespoň jednou došlo k selhání předchozí chemoterapeutické léčby.  
 
Při předepisování přípravku Tarceva by měly být brány v úvahu faktory spojené s prodloužením doby 
přežití.  
 
U pacientů s nádory s IHC (imunohistochemickou) negativitou receptoru pro epidermální růstový 
faktor (Epidermal Growth Factor Receptor – EGFR) nebyl prokázán pozitivní efekt léčby na dobu 
přežití ani jiný klinicky významný účinek léčby (viz bod 5.1). 
 
Karcinom pankreatu: 
Přípravek Tarceva v kombinaci s gemcitabinem je indikován u pacientů s metastazujícím nádorem 
pankreatu. 
 
Při předepisování přípravku Tarceva je nutno vzít v úvahu faktory související s delším přežitím (viz 
body 4.2 a 5.1). 
 
Výhoda delšího přežití nebyla prokázána u nemocných s lokálně pokročilým onemocněním. 
 
4.2 

Dávkování a způsob podání 

 
Léčba přípravkem Tarceva má probíhat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s používáním 
protinádorových terapií.  
 

46

 

Pacienti s nemalobuněčným karcinomem plic: 
Před zahájením léčby přípravkem Tarceva u pacientů s pokročilým nebo metastazujícím NSCLC 
dosud neléčených chemoterapií má být provedeno testování mutací EGFR. 
 
Doporučená denní dávka přípravku Tarceva je 150 mg užitá nejméně jednu hodinu před nebo dvě 
hodiny po jídle. 
 
Pacienti s karcinomem pankreatu: 
Doporučená denní dávka přípravku Tarceva je 100 mg užitá nejméně jednu hodinu před nebo dvě 
hodiny po jídle, v kombinaci s gemcitabinem (viz Souhrn údajů o přípravku gemcitabin v indikaci u 
karcinomu pankreatu). 
U nemocných, u kterých se během prvních 4 – 8 týdnů léčby neobjeví kožní vyrážka, je nutno znovu 
zvážit další léčbu přípravkem Tarceva (viz bod 5.1). 
 
Pokud je nutné snížit dávkování, dávka by měla být snižována postupně po 50 mg (viz bod 4.4).  
Přípravek Tarceva se dodává v silách 25 mg, 100 mg a 150 mg. 
Při současném užívání substrátů a modulátorů CYP3A4 může být zapotřebí upravit dávkování (viz 
bod 4.5).  
 
Pacienti s poruchou funkce jater: Erlotinib je metabolicky eliminován v játrech a vylučován do žluči. 
Přestože expozice erlotinibu byla u nemocných se střední poruchou funkce jater (skóre Child-Pugh 7-
9) podobná jako u nemocných s přiměřenou funkcí jater, je nutná při podávání Tarcevy nemocným s 
poruchou jater zvýšená opatrnost. V případě výskytu těžkých nežádoucích účinků je nutno zvážit 
snížení dávky nebo přerušení léčby Tarcevou. Bezpečnost a účinnost erlotinibu nebyla u pacientů s 
těžkou jaterní dysfunkcí (AST/SGOT a ALT/SGPT > 5 x horní hranice normy) dosud studována. 
Podávání přípravku Tarceva pacientům s těžkou jaterní dysfunkcí se nedoporučuje (viz bod 5.2).  
 
Pacienti s poruchou funkce ledvin: Bezpečnost a účinnost erlotinibu u pacientů s poruchou funkce 
ledvin (koncentrace kreatininu v séru >1,5-násobek horní hranice normálních hodnot) nebyla dosud 
studována. Na základě údajů o farmakokinetice přípravku není u pacientů s lehkými nebo středně 
těžkými poruchami funkce ledvin nutné upravovat dávkování (viz bod 5.2). Užití přípravku Tarceva se 
nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin. 
 
Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost erlotinibu u pacientů mladších 18 let nebyla dosud 
stanovena. Přípravek Tarceva se nedoporučuje podávat pediatrickým pacientům.  
 
Kuřáci: Ukázalo se, že kouření cigaret snižuje exposici erlotinibu o 50-60 %. Maximální tolerovaná 
dávka Tarcevy u nemocných s nemalobuněčným plicním karcinomem (NSCLC), kteří v současné 
době kouří cigarety, byla 300 mg. Účinnost a dlouhodobá bezpečnost dávky vyšší než je doporučená 
úvodní dávka dosud nebyla u nemocných, kteří nadále kouří cigarety, stanovena (viz bod 4.5 a 5.2). 
Stávajícím kuřákům by proto mělo být doporučeno, aby přestali kouřit, protože plasmatické 
koncentrace erlotinibu jsou u kuřáků ve srovnání s nekuřáky redukovány. 
 
4.3 Kontraindikace 
 
Hypersenzitivita na erlotinib nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.  
 
4.4 Zvláštní 

upozornění a opatření pro použití 

 
Stanovení stavu mutace EGFR 
Je důležité, aby při hodnocení stavu mutace EGFR u pacienta byla zvolena dobře validovaná a solidní 
metoda a byly tak vyloučeny falešně pozitivní nebo falešně negativní výsledky. 
 
Kuřáci 
Kuřákům je třeba doporučit přerušit kouření, protože u kuřáků jsou plazmatické koncentrace erlotinibu 
nižší než u nekuřáků. Toto snížení je pravděpodobně klinicky významné (viz bod 4.5). 
 

47

 

Intersticiální plicní nemoc 
Případy intersticiální plicní nemoci (interstitial lung disease, ILD), včetně fatálních případů, byly 
ojediněle popsány u pacientů užívajících přípravek Tarceva k léčbě nemalobuněčného plicního 
karcinomu (NSCLC), nádorů pankreatu nebo u jiných solidních nádorů. V prvotní studii BR.21 u 
NSCLC byla incidence intersticiální plicní nemoci (0,8 %) u skupiny léčené přípravkem Tarceva 
stejná jako u skupiny, jíž bylo podáváno placebo. V meta-analýze  randomizované kontrolované 
klinické studie nemalobuněčného plicního karcinomu (studie po vyloučení  studií fáze I a 
jednoramenné fáze II kvůli nedostatku kontrolních skupin) byla incidence případů podobných 
intersticiální plicní nemoci u pacientů léčených přípravkem Tarceva 0,9 % v porovnání s 0,4 % 
pacientů v kontrolním rameni. Ve studii zhoubných nádorů pankreatu, kdy byl podáván gemcitabin, 
byla u skupiny léčené přípravkem Tarceva a gemcitabinem incidence příhod podobných intersticiální 
plicní nemoci 2,5 %, ve srovnání s 0,4 % u skupiny, které bylo podáváno placebo a gemcitabin. U 
pacientů s podezřením na příhody podobné intersticiální plicní nemoci byly hlášeny diagnózy 
zahrnující pneumonitidu, radiační pneumonitidu, hypersenzitivní pneumonitidu, intersticiální 
pneumonii, intersticiální plicní nemoc, obliterující bronchiolitidu, plicní fibrózu, syndrom akutní 
respirační tísně (ARDS), alveolitis a infiltraci plic. Příznaky se objevily po několika dnech až měsících 
po zahájení léčby přípravkem Tarceva. Časté byly doprovodné faktory přispívající ke zhoršení stavu 
onemocnění, jako současná nebo v předchozí době probíhající chemoterapie, předchozí radioterapie, 
parenchymální onemocnění plic existující v dřívější době, metastazující onemocnění plic nebo plicní 
infekce. Vyšší výskyt závažné intersticiální plicní nemoci (přibližně 5 % s úmrtností 1,5 %) je 
zaznamenánu u pacientů ve studiích provedených v Japonsku. 
 
Pacienti, u nichž došlo k akutnímu výskytu nových a/nebo progresivních nevysvětlených plicních 
symptomů jako např. dyspnoe, kašel a horečka, by měla být terapie přípravkem Tarceva přerušena až 
do vyhodnocení diagnózy. Pacienti léčeni současně erlotinibem a gemcitabinem by měli být pečlivě 
sledováni z důvodu možnosti rozvoje toxicity připomínající intersticiální plicní onemocnění. Pokud je 
diagnostikována intersticiální plicní nemoc, je třeba podávání přípravku Tarceva přerušit a zahájit 
potřebnou léčbu (viz bod 4.8).  
 
Průjem, dehydratace, elektrolytová nerovnováha a renální selhání 
Přibližně u 50 % pacientů užívajících přípravek Tarceva se vyskytl průjem (včetně velmi vzácných 
případů, které končily úmrtím), který by ve středně těžké až těžké formě měl být léčen např. 
loperamidem. V některých případech může být nutné snížit dávkování. V klinických studiích se dávky 
snižovaly postupně v krocích po 50 mg. Snižování dávek v krocích po 25 mg nebylo zkoumáno. 
V případě těžkého nebo přetrvávajícího průjmu, nevolnosti, anorexie nebo zvracení spojeného 
s dehydratací, měla by být terapie přípravkem Tarceva přerušena a k léčbě dehydratace je třeba 
provést odpovídající měření (viz bod 4.8). Byly zaznamenány vzácné případy výskytu hypokalémie a 
renálního selhání (včetně fatálního). V některých případech se jednalo o následek těžké dehydratace 
při průjmu, zvracení a/nebo anorexii, jiné souvisely se souběžnou chemoterapií. V těžších nebo 
přetrvávajících případech průjmu, nebo v případech vedoucích k dehydrataci, zejména u pacientů s 
vyšším počtem rizikových faktorů (obzvlášť konkomitantní chemoterapie a další medikace, symptomy 
nebo onemocnění, nebo jiné predispozice včetně pokročilého věku), by mělo být podávání přípravku 
Tarceva přerušeno, a měla by být přijata odpovídající opatření k intravenózní rehydrataci pacientů. 
Kromě toho by měly být u nemocných s rizikem dehydratace sledovány funkce ledvin a sérové 
elektrolyty včetně koncentrací draslíku. 
 
Hepatitida, jaterní selhání 
Vzácně byly během podávání Tarcevy hlášeny případy jaterního selhání (včetně fatálního). 
Přitěžujícími faktory byly preexistující jaterní onemocnění nebo souběžná hepatotoxická léčba. U 
takových nemocných je proto nutné zvažovat pravidelné vyšetření jaterních testů. Při těžkých 
změnách jaterních funkcí je nutno přerušit podávání Tarcevy (viz bod 4.8). Podávání přípravku 
Tarceva pacientům s těžkou jaterní dysfunkcí se nedoporučuje. 
 
Perforace gastrointestinálního traktu 
U pacientů, kterým je podávána Tarceva, je zvýšené riziko vzniku perforace gastrointestinálního 
traktu, která byla pozorována méně často (včetně několika případů, které končily úmrtím). Zvýšené 
riziko je u pacientů, kteří současně dostávají anti-angiogenní léčivé přípravky, kortikosteroidy, 

48

 

nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky a/nebo chemoterapii s taxany, nebo kteří mají anamnézu 
peptického vředu nebo divertikulózy. U pacientů, u kterých dojde k perforaci gastrointestinálního 
traktu, má být podávání Tarcevy trvale ukončeno (viz bod 4.8). 
 
Bulózní a exfoliativní poruchy kůže 
Byly hlášeny bulózní, puchýřnaté nebo exfoliativní kožní změny, včetně vzácných případů podezření 
na Stevens-Johnsonův syndrom / toxickou epidermální nekrolýzu, které v některých případech byly 
fatální (viz bod 4.8). U pacientů, u kterých se rozvinou těžké bulózní, puchýřnaté nebo exfoliativní 
změny, má být léčba Tarcevou přerušena nebo ukončena. Pacienti s bulózními a exfoliativními 
poruchami kůže mají podstoupit vyšetření na kožní infekce a následné léčení dle lokálních zásad. 
 
Poruchy oka 
Pacienti s příznaky a symptomy vzbuzujícími podezření na keratitidu, jako jsou akutní nebo zhoršující 
se: zánět oka, slzení, citlivost na světlo, neostré vidění, bolest a/nebo zarudnutí oka, mají být 
neodkladně odesláni k oftalmologovi. Pokud je potvrzena diagnóza ulcerativní keratitidy, má být léčba 
přípravkem Tarceva přerušena nebo ukončena. Pokud je diagnostikována keratitida, má být pečlivě 
zvážen prospěch a rizika pokračující léčby. U pacientů s anamnézou keratitidy, ulcerativní keratitidy 
nebo těžké suchosti očí má být přípravek Tarceva používán s opatrností. Rizikovým faktorem 
keratitidy a ulcerace je rovněž používání kontaktních čoček. Při podávání Tarcevy byly hlášeny velmi 
vzácné případy perforace nebo ulcerace rohovky (viz bod 4.8). 
 
Interakce s jinými léčivými přípravky 
Silné induktory CYP3A4 mohou snižovat účinnost erlotinibu, zatímco silné inhibitory CYP3A4 
mohou navodit jeho zvýšenou toxicitu. Je třeba se vyvarovat současné léčby látkami tohoto typu (viz 
bod 4.5). 
 
Jiné formy interakcí 
Pro erlotinib je charakteristická snížená rozpustnost při pH vyšším než 5. Léčivé přípravky, které 
ovlivňují pH v horní části trávicího traktu, jako jsou inhibitory protonové pumpy, H2 antagonisté a 
antacida, mohou ovlivnit rozpustnost erlotinibu a tím jeho biologickou dostupnost (viz oddíl 4.5). Není 
pravděpodobné, že by zvýšení dávky tarcevy při současném podávání takových léků mohlo 
kompenzovat ztrátu expozice. Kombinace erlotinibu s inhibitory protonové pumpy by se neměla 
užívat. Dopady současného podávání erlotinibu s H2 antagonisty a antacidy nejsou známy, snížení 
biologické dostupnosti je však pravděpodobné. Tyto kombinace by se proto neměly používat (viz bod 
4.5). Pokud je použití antacid během léčby Tarcevou považováno za nezbytné, antacida by se měla 
podávat nejméně 4 hodiny před nebo 2 hodiny po podání denní dávky Tarcevy. 
 
Tablety obsahují laktózu a neměly by být podávány pacientům se vzácnými dědičnými poruchami 
jako je intolerance galaktózy, vrozená deficience laktázy nebo malabsorpce glukózy-galaktózy.  
 
4.5 

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 

 
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. 
 
Erlotinib a jiné substráty CYP 
Erlotinib je silným inhibitorem CYP1A1, středně silným inhibitorem CYP3A4 a CYP2C8 a současně 
silným inhibitorem glukuronidace účinkem UGT1A in vitro.  
Fyziologický dopad silné inhibice CYP1A1 je z důvodu velmi omezené exprese CYP1A1 v lidských 
tkáních nejasný.  
 
Pokud byl erlotinib podáván současně s ciprofloxacinem, středně účinným inhibitorem CYP1A2, 
významně vrostla expozice [AUC] erlotinibem o 39 %, nebyly však zjištěny významné změny C

max. 

Podobně expozice aktivním metabolitem vzrostla asi o 60 % a C

max

 o 48 %. Klinická významnost 

tohoto zvýšení nebyla stanovena. Při kombinaci erlotinibu s ciprofloxacinem nebo silným inhibitorem 
CYP1A2 (např. fluvoxamin) je třeba postupovat se zvýšenou opatrností. Pokud se vyskytnou 
nežádoucí účinky erlotinibu, jeho dávka může být snížena. 
 

49

 

Předchozí nebo současné podávání Tarcevy nevedlo ke změnám clearance prototypických substrátů 
CYP3A4 midazolamu a erythromycinu, ale vedlo ke snížení perorální biologické dostupnosti 
midazolamu až o 24 %. V další klinické studii bylo prokázáno, že při současném podávání neovlivňuje 
erlotinib farmakokinetiku paklitaxelu, který je substrátem CYP3A4/2C8. Významné interakce 
s clearancí jiných substrátů CYP3A4 jsou proto nepravděpodobné.  
 
Inhibice glukuronidace může vyvolat interakce látek, které jsou substráty UGT1A1 a jsou 
metabolizovány výhradně touto cestou. U pacientů s nízkou expresí UGT1A1 nebo s geneticky 
podmíněnými poruchami glukuronidace (např. Gilbertova nemoc) může dojít ke zvýšení koncentrace 
bilirubinu v séru a musí být léčeni se zvýšenou opatrností.  
 
U lidí je erlotinib metabolizován v játrech jaterními cytochromy, zejména CYP3A4 a v menší míře 
CYP1A2. Mimojaterní metabolizmus CYP3A4 ve střevě, CYP1A1 v plicích a CYP1B1 v nádorové 
tkáni rovněž teoreticky přispívá k metabolické clearance erlotinibu. Teoreticky může dojít k 
interakcím s účinnými látkami, které jsou metabolizovány pomocí těchto enzymů, eventuálně které 
jsou jejich inhibitory nebo induktory. 
 
Silné inhibitory aktivity CYP3A4 snižují metabolismus erlotinibu a zvyšují jeho koncentrace v 
plazmě. V klinické studii, kdy byl podáván erlotinib společně s ketokonazolem (200 mg perorálně 
dvakrát denně po dobu 5 dní), který je silným inhibitorem CYP3A4, vedly ke zvýšení expozice 
erlotinibu (86 % AUC a 69 % C

max

). Proto je třeba postupovat se zvýšenou opatrností při kombinování 

erlotinibu a silných CYP3A4 inhibitorů, např. azolových antifungálních látek (např. ketokonazol, 
itrakonazol, vorikonazol), proteázových inhibitorů, erytromycinu nebo klaritromycinu. V případě 
nutnosti je možné dávku erlotinibu snížit, zejména pokud dochází k projevům toxicity.  
 
Silné induktory aktivity CYP3A4 zvyšují metabolismus erlotinibu a signifikantně snižují koncentraci 
erlotinibu v plazmě. V klinické studii, kdy byl podáván erlotinib společně se silným induktorem 
CYP3A4 rifampicinem (600 mg perorálně jedenkrát denně po dobu 7 dnů), bylo zjištěno 69 % snížení 
mediánu AUC erlotinibu. Po současném podání rifampicinu a jednorázové dávky 450 mg Tarcevy 
činila průměrná expozice (AUC) vůči erlotinibu 57,5 % hodnoty naměřené po jednorázovém podání 
150 mg Tarcevy bez současného podání rifampicinu. Je proto nutné se vyvarovat současného podání 
Tarcevy a induktorů CYP3A4. U nemocných, u kterých je nutná souběžná léčba Tarcevou a silnými 
induktory CYP3A4, jako je například rifampicin, je nutno zvážit zvýšení dávky Tarcevy na 300 mg při 
současném pečlivém sledování bezpečnosti (včetně sledování ledvinných a jaterních funkcí a 
elektrolytů v séru). V případě dobré tolerance po dobu delší než 2 týdny, může být zváženo zvýšení 
dávky na 450 mg při současném pečlivém sledování bezpečnosti. Ke snížení expozice erlotinibu může 
rovněž dojít s jinými induktory, např. s fenytoinem, karbamazepinem, s barbituráty nebo s přípravky 
obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum). Při kombinování těchto účinných látek 
s erlotinibem je třeba postupovat se zvýšenou opatrností. Měla by být zvážena alternativní léčba bez 
použití silných induktorů aktivity CYP3A4. 
 
Erlotinib a kumarinová antikoagulancia 
U pacientů léčených přípravkem Tarceva byly hlášeny interakce s antikoagulancii odvozenými od 
kumarinu, včetně warfarinu, vedoucí ke zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru 
(INR "International Normalized Ratio") a krvácivé příhody, které v některých případech vedly k úmrtí. 
U pacientů užívajících od kumarinu odvozená antikoagulancia by měly být pravidelně kontrolovány 
protrombinový čas a INR, zda nedošlo k jakýmkoli změnám v jejich hodnotách.  
 
Erlotinib a statiny 
Kombinace přípravku Tarceva se statiny může zvýšit možnost vzniku statinem indukované myopatie, 
včetně rabdomyolýzy, která byla pozorována vzácně. 
 
Erlotinib a kuřáci 
Výsledky farmakokinetické interakční studie naznačují, že po podání Tarcevy dochází u kuřáků ve 
srovnání s nekuřáky k signifikantnímu snížení AUC

inf

, 2,8x, C

max

 1,5x a plazmatické koncentrace 

erlotinibu za 24 hodin 9x (viz bod 5.2). Proto je třeba pacientům, kteří nadále kouří, doporučit přestat 
s kouřením co možná nejdříve před zahájením léčby přípravkem Tarceva, jinak dojde k poklesu 

50

 

plazmatické koncentrace. Klinický efekt snížené expozice dosud nebyl formálně zhodnocen, ale je 
pravděpodobné, že je klinicky významný. 
 
Erlotinib a inhibitory P-glykoproteinu 
Erlotinib je substrátem pro P-glykoprotein, transportní protein přenášející účinné látky. Průnik 
účinných látek do mozku může být zvýšen při kombinaci s inhibitory P-glykoproteinu, např. 
s cyklosporinem nebo verapamilem. Význam této interakce na bezpečnost léku pro CNS nebyl dosud 
potvrzen. V těchto situacích je třeba postupovat se zvýšenou opatrností. 
 
Erlotinib a léčivé přípravky ovlivňující pH 
Pro erlotinib je charakteristická snížená rozpustnost při pH vyšším než 5. Léčivé přípravky, které 
ovlivňují pH v horní části trávicího traktu, tedy mohou ovlivnit rozpustnost erlotinibu a tím jeho 
biologickou dostupnost. Současné podání erlotinibu s inhibitorem protonové pumpy omeprazolem 
vedlo ke snížení expozice [AUC] erlotinibu o 46 % a maximální koncentrace [C

max

] o 61 %. Nedošlo 

ke změně T

max 

nebo

 

poločasu. Souběžné podávání Tarcevy s 300 mg ranitidinu, antagonisty H2-

receptorů, snížilo exposici erlotinibu [AUC] o 33 % a maximální koncentraci [C

max

] o 54 %. Toto 

snížení expozice při současném podávání s takovými látkami pravděpodobně nelze kompenzovat 
zvýšením dávky Tarcevy. Pokud však byla Tarceva podávána střídavě 2 hodiny před nebo 10 hodin po 
ranitidinu v dávce 150 mg 2x denně, klesly expozice erlotinibu [AUC] jen o 15 % a maximální 
koncentrace [C

max

] jen o 17 %. Účinek antacid na absorpci erlotinibu není znám, může však dojít ke 

zhoršení absorpce a tím ke snížení plazmatických hladin. V souhrnu, neměla by se užívat kombinace 
erlotinibu s inhibitory protonové pumpy. Pokud je použití antacid během léčby Tarcevou považováno 
za nezbytné, antacida by se měla podávat nejméně 4 hodiny před nebo 2 hodiny po podání denní 
dávky Tarcevy. Pokud je uvažováno použití ranitidinu, měl by být podáván střídavě, tedy Tarcevu je 
nutno podat nejméně 2 hodiny před nebo 10 hodin po podání ranitidinu. 
 
Erlotinib a gemcitabin 
Ve studii fáze Ib nebyl pozorován žádný signifikantní vliv gemcitabinu na farmakokinetiku erlotinibu 
ani signifikantní vliv erlotinibu na farmakokinetiku gemcitabinu. 
 
Erlotinib a karboplatina/paklitaxel 
Erlotinib zvyšuje koncentraci platiny. V klinické studii vedlo současné podávání erlotinibu, 
karboplatiny a paklitaxelu ke zvýšení celkové AUC

0-48

 platiny o 10,6%. Ačkoli je rozdíl statisticky 

významný, jeho velikost není považována za klinicky významnou. V klinické praxi se však mohou 
vyskytovat další faktory, které by mohly vést ke zvýšené expozici karboplatině, jako je například 
poškození ledvin. Nebyly pozorovány významné účinky karboplatiny a paklitaxelu na 
farmakokinetiku erlotinibu. 
 
Erlotinib a kapecitabin 
Kapecitabin může zvýšit koncentraci erlotinibu. Pokud byl erlotinib podáván současně 
s kapecitabinem, došlo ke statisticky významnému zvýšení AUC erlotinibu a hraničnímu zvýšení C

max 

při porovnání s hodnotami zjištěnými v jiné studii při podávání samotného erlotinibu. Nebyly 
zaznamenány významné účinku erlotinibu na farmakokinetiku kapecitabinu. 
 
Erlotinib a proteazomové inhibitory 
Na základě mechanismu účinku proteazomových inhibitorů, včetně bortezomibu, lze očekávat vliv na 
účinek EGFR inhibitorů, zahrnujících také erlotinib. Tento vliv je doložen na základě omezených 
klinických údajů a preklinických studií, které prokazují EGFR degradaci prostřednictvím proteazomu. 
 
4.6 Fertilita, 

těhotenství a kojení 

 
Těhotenství 
Nejsou k dispozici žádné adekvátní údaje týkající se použití erlotinibu u těhotných žen. Studie u zvířat 
neprokázaly teratogenitu nebo abnormální porody. Negativní vliv na těhotenství však nelze vyloučit, 
protože studie na potkanech a králících ukázaly zvýšenou letalitu embryí/plodů (viz bod 5.3). 
Pravděpodobná míra rizika u člověka není známa.  
 

51

 

Ženy ve fertilním věku 
Ženy ve fertilním věku musí být upozorněny, že při užívání přípravku nesmí dojít k otěhotnění. 
Během terapie a nejméně dva týdny po jejím ukončení je zapotřebí používat vhodné antikoncepční 
metody. V léčbě těhotných žen by mělo být pokračováno jen tehdy, jestliže možný prospěch z léčby 
pro matku převáží riziko pro plod.  
 
Kojení 
Není známo, zda se erlotinib vylučuje do mateřského mléka. Kvůli možnému riziku pro kojence by 
ženám užívajícím přípravek Tarceva mělo být doporučeno během terapie nekojit. 
 
Fertilita 
Studie u zvířat neprokázaly sníženou fertilitu. Negativní vliv na fertilitu však nelze vyloučit, protože 
studie na zvířatech ukázaly vliv na reprodukční parametry (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka 
není známo. 
 
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 
 
Studie hodnotící vliv přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly dosud provedeny; 
užívání erlotinibu však není spojeno se zhoršením mentálních schopností.  
 
4.8 Nežádoucí 

účinky 

 
Nemalobuněčný karcinom plic (přípravek Tarceva podáván samostatně): 
 
V randomizované dvojitě zaslepené studii (BR.21; přípravek Tarceva podáván jako léčba druhé linie) 
byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (ADR) vyrážka (75 %) a průjem (54 %). Většina těchto 
nežádoucích účinků byla stupně závažnosti 1/2 bez nutnosti lékařské intervence. Vyrážka a průjem 
stupně 3/4 se vyskytly u 9 % resp. 6 % pacientů léčených přípravkem Tarceva a každý z těchto 
nežádoucích účinků byl příčinou přerušení léčby u 1 % nemocných. Snížení dávky kvůli vyrážce a 
průjmu bylo třeba provést u 6 % resp. 1 % pacientů. Ve studii BR.21 byl zjištěn medián časového 
období do výskytu vyrážky 8 dní a medián časového období do výskytu průjmu 12 dní.  
 
Obecně se kožní změny projevují jako mírná až středně těžká erytematózní nebo papulopustulární 
vyrážka, která se může objevit nebo zhoršit v oblastech vystavených slunci. U pacientů vystavených 
slunci je možno doporučit ochranný oděv nebo použití krémů chránících před sluncem (např. 
s minerálními filtry).  
 
Nežádoucí účinky, které se u pacientů léčených v klíčové studii BR.21 přípravkem Tarceva vyskytly 
častěji (

≥3 %) než ve skupině, jíž bylo podáváno placebo a jejichž výskyt byl zaznamenán nejméně u 

10 % pacientů ve skupině léčené tímto přípravkem, jsou podle NCI-CTC ("National Cancer 
Institute-Common Toxicity Criteria") shrnuty v tabulce 1. 
 
Následující termíny vyjadřují frekvenci výskytu nežádoucích účinků: velmi časté (≥1/10); časté 
(≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné 
(<1/10000) včetně ojedinělých hlášených případů. 
 
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. 
 

52

 

Tabulka 1:  Velmi časté nežádoucí účinky zaznamenané ve studii BR.21 
 

 

Erlotinib 

N = 485 

Placebo 
N = 242 

Stupeň dle NCI-CTC  

Jakýkoli 

stupeň 

Jakýkoli 

stupeň 

Termín preferovaný MedDRA  

Celkový počet pacientů s jakoukoli 
nežádoucí příhodou  

99 

40 

22 

96 

36 

22 

Infekce a infestace 

 Infekce* 

24 

15 

Poruchy metabolismu a výživy 

 Anorexie 

52 

38 

<1 

Poruchy oka   

     Keratokonjunktivitida sicca 

    Konjunktivitida 

 

12 

12 

<1 

<1 

Respirační, hrudní a mediastinální 
poruchy 

 Dyspnoe 

 Kašel 

41 

33 

17 

11 

35 

29 

15 

11 

Gastrointestinální poruchy 

 Průjem** 

 Nauzea 

 Zvracení 

 Stomatitida 

 Bolest 

břicha 

54 

33 

23 

17 

11 

<1 

<1 

<1 

<1 

18 

24 

19 

<1 

<1 

Poruchy kůže a podkožní tkáně 

 Vyrážka*** 

 Svědění 

 Suchost 

kůže 

75 

13 

12 

<1 

<1 

17 

 

Celkové poruchy a reakce v místě 
aplikace  

 Únava 

52 

14 

45 

16 

* Závažné infekce (s neutropenií nebo bez neutropenie) zahrnovaly pneumonii, sepsi a celulitidu.  
**Může vést k dehydrataci, hypokalémii a ledvinnému selhání. 
***Vyrážka zahrnovala akneformní dermatitidu. 

 
Ve dvou dalších dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných studií fáze III 
BO18192 (SATURN) a BO25460 (IUNO) byl přípravek Tarceva podáván jako udržovací léčba po 
chemoterapii první linie. Do těchto studií bylo zařazeno 1532 pacientů s pokročilým rekurentním nebo 
metastazujícím nemalobuněčným plicním karcinomem následně po standardní chemoterapii první 
linie s platinou, přičemž v této studii nebyly zjištěny žádné nové signály týkající se bezpečnosti.  
 
Nejčastějšími nežádoucími účinky pozorovanými u pacientů léčených ve studiích BO18192 a 
BO25460 přípravkem Tarceva byly vyrážka a průjem (viz tabulka 2). Nebyly pozorovány vyrážka a 
průjem stupně 4 ani v jedné ze studií. Ve studii BO181192 vedla vyrážka k ukončení léčby 
přípravkem Tarceva u 1 % pacientů, průjem u <1 %, zatímco ve studii BO25460 vyrážka ani průjem 
nevedly u pacientů k ukončení léčby. Modifikace dávky (přerušení léčby nebo snížení dávky) ve studii 
BO18192 byly nutné u 8,3 % pacientů pro vyrážku a u 3 % pro průjem a ve studii BO25460 byly 
nutné u 5,6 % pacientů pro vyrážku a u 2,8 % pro průjem. 
 

53

 

Tabulka 2: Nejčastější nežádoucí účinky ze studií BO18192 (SATURN) a BO25460 (IUNO) 
 
 

BO18192 (SATURN)* 

BO25460 (IUNO)* 

 

Tarceva 
n=433 

Placebo 
n=445 

Tarceva  
n=322 

Placebo 
n=319 

 

Vyrážka, všechny 
stupně 

49,2 

5,8 

39,4 

10,0 

    Stupeň 3  

6,0 

5,0 

1,6 

Průjem, všechny 
stupně 

20,3 

4,5 

24,2 

4,4 

    Stupeň 3  

1,8 

2,5 

0,3 

*Populační analýza bezpečnosti 
 
V otevřené randomizované studii fáze III ML 20650 provedené u 154 pacientů byla bezpečnost 
přípravku Tarceva v první linii léčby pacientů s NSCLC s aktivujícími mutacemi EGFR hodnocena u 
75 pacientů; u těchto pacientů nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní signály. 
 
Nejčastější nežádoucí účinky pozorované u pacientů léčených přípravkem Tarceva ve studii ML 
20650 byly vyrážka (všechny stupně 80 %) a průjem (všechny stupně 57 %), většinou stupně 
závažnosti 1/2 a zvládnutelné bez intervence. Vyrážka stupně 3 se projevila u 9 % pacientů, průjem 
stupně 3 u 4 %. Nebyly pozorovány vyrážka a průjem stupně 4. Jak vyrážka, tak průjem vedly k 
ukončení léčby přípravkem Tarceva u 1 % pacientů. Modifikace dávkování (přerušení léčby nebo 
redukce) byla nutná pro vyrážku u 11 % a pro průjem u 7 % pacientů. 
 
Zhoubný nádor pankreatu (přípravek Tarceva podáván současně s gemcitabinem): 
 
Nejčastější nežádoucí účinky zjištěné v klíčové studii PA.3 u pacientů se zhoubným nádorovým 
onemocněním pankreatu léčených přípravkem Tarceva 100 mg a gemcitabinem byly únava, vyrážka a 
průjem. V léčebné skupině, jíž byl podáván přípravek Tarceva a gemcitabin byly jak vyrážka, tak 
průjem stupně 3/4 hlášena u 5 % pacientů. Medián časového období do výskytu vyrážky a průjmu byl 
10 resp. 15 dní. Výskyt vyrážky nebo průjmu vedl ke snížení dávky přípravku u 2 % pacientů a k 
přerušení léčby až u 1 % pacientů dostávajících přípravek Tarceva a gemcitabin. 
 
Nežádoucí účinky, které se v rámci klíčové studie PA.3 vyskytly u pacientů léčených 100 mg 
přípravku Tarceva a gemcitabinem častěji (

≥ 3 %) než ve skupině, jíž bylo podáváno placebo a 

gemcitabin, a jejichž výskyt byl zaznamenán nejméně u 10 % pacientů ve skupině léčené 100 mg 
přípravku Tarceva a gemcitabinem, jsou s využitím kritérií NCI-CTC ("National Cancer 
Institute-Common Toxicity Criteria") shrnuty v tabulce 3. 
 
Následující termíny vyjadřují frekvenci výskytu nežádoucích účinků: velmi časté (≥1/10); časté 
(≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné 
(<1/10000) včetně ojedinělých hlášených případů. 
 
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. 
 

54

 

Tabulka 3:  Velmi časté nežádoucí účinky zaznamenané ve studii PA.3 (kohorta pacientů léčených 
dávkou 100 mg) 
 

 

Erlotinib 

N = 259 

Placebo 
N = 256 

Stupeň dle NCI-CTC 

Jakýkoli 

stupeň 

Jakýkoli 

stupeň 

Termín preferovaný MedDRA 

Celkový počet pacientů udávajících 
jakoukoli nežádoucí příhodu 

99 

48 

22 

97 

48 

16 

Infekce a infestace 

 Infekce* 

 

31 

 

 

<1 

 

24 

 

 

<1 

Poruchy metabolismu a výživy 

 Úbytek 

hmotnosti 

 

39 

 

 

 

29 

 

<1 

 

Psychiatrické poruchy 

 Deprese 

 

19 

 

 

 

14 

 

<1 

 

Poruchy nervového systému 

 Neuropatie 

    Bolest hlavy 

 

13 

15 

 

<1 

 

<1 

 

10 

10 

 

<1 

 

Respirační, hrudní a mediastinální 
poruchy 

 Kašel 

 
 

16 

 
 

 
 

 
 

11 

 
 

 
 

Gastrointestinální poruchy 

 Průjem** 

 Stomatitida 

 Dyspepsie 

 Flatulence 

 

48 

22 

17 

13 

 

<1 

<1 

 

<1 

 

36 

12 

13 

 

<1 

<1 

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně 

 Vyrážka*** 

 Alopecie 

 

69 

14 

 

 

 

30 

11 

 

 

Celkové poruchy a reakce v místě 
aplikace  

 Únava 

    Pyrexie 

  Třesavka 

 
 

73 

36 

12 

 
 

14 

 
 

 
 

70 

30 

 
 

13 

 
 

* Závažné infekce (s neutropenií nebo bez neutropenie) zahrnovaly pneumonii, sepsi a celulitidu.  
**Může vést k dehydrataci, hypokalémii a ledvinnému selhání. 
***Vyrážka zahrnovala akneformní dermatitidu. 

 
Další pozorování: 
 
Vyhodnocení bezpečnosti přípravku Tarceva je založeno na datech od více než 1500 pacientů 
léčených nejméně jednou dávkou 150 mg přípravku Tarceva v monoterapii a více než 300 pacientů 
léčených přípravkem Tarceva v dávce 100 mg nebo 150 mg v kombinaci s gemcitabinem. 
 
Následující nežádoucí účinky byly popsány jak u pacientů léčených přípravkem Tarceva podávaným 
samostatně, tak u pacientů, kterým byl podáván přípravek Tarceva současně s chemoterapií. 
Velmi časté nežádoucí účinky ze studií BR 21 a PA 3 jsou shrnuty v tabulkách 1 a 3, další nežádoucí 
účinky léčiva včetně nežádoucích účinků pozorovaných v jiných studiích jsou shrnuty v tabulce 4. 
 
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. 

55

 

 
Tabulka 4:  Souhrn nežádoucích účinků dle kategorií frekvencí: 
 
Třída 
orgánových 
systémů 

Velmi časté 
(≥1/10) 

Časté (≥1/100 až 
<1/10) 

Méně časté 
(≥1/1000 až 
<1/100) 

Vzácné 
(≥1/10000  
až 
<1/1000) 

Velmi vzácné 
(<1/10000) 

Poruchy oka 

 

-Keratitida 
-Konjunktivitida

1

 

-Změny řas

2

  

Perforace 

rohovky 
- Ulcerace 
rohovky  
- Uveitida 

Respirační, 
hrudní a 
mediastinální 
poruchy 

 -Epistaxe 

 

Intersticiální 
plicní 
nemoc(ILD)

3

 

 

 

Gastrointesti-
nální poruchy 

-Průjem

7

 -Gastrointesti-

nální krvácení

4,7

 

-Perforace 
gastrointesti-
nálního 
traktu

7

 

 

 

Poruchy jater a 
žlučových cest 

- Abnormality 
funkčních 
jaterních 
testů

5

 

  

Jaterní 

selhání

6

 

 

Poruchy kůže a 
podkožní tkáně 

 -Alopecie 

-Suchá kůže

1

 

-Paronychie 
-Folikulitida 
-Akné/ 
Akneiformní 
dermatitida  
-Kožní fisury 

-Hirsutismus 
-Změny 
obočí  
-Lámavost a 
ztráta nehtů 
-Mírné kožní 
reakce jako 
hyperpig-
mentace 


Syndrom 
palmo-
plantární 
erytrodys-
estezie 

-Stevens-
Johnsonův 
syndrom/Toxická 
epidermální 
nekrolýza

7

 

Poruchy ledvin 
a močových 
cest 

 - 

Nedostatečnost 

ledvin

1

 

- Nefritida

- Proteinurie 

 

 

1

 V klinické studii PA.3. 

2

 Včetně vrůstání řas, nadměrného růstu a zesílení řas. 

3

 Včetně úmrtí pacientů léčených přípravkem Tarceva pro nemalobuněčný plicní karcinom nebo jiné pokročilé 

solidní nádory (viz bod 4.4). Vyšší výskyt byl pozorován u pacientů v Japonsku (viz bod 4.4). 

4

 V klinických studiích některé případy souvisely se souběžným podáním warfarinu a některé se souběžným 

podáním nesteroidních antiflogistik (viz bod 4.5). 

5

 Včetně zvýšené alaninaminotransferázy [ALT], aspartátaminotransferázy [AST] a bilirubinu. Tyto změny byly 

velmi časté v klinické studii PA.3 a časté v klinické studii BR.21. Většinou byly mírného až středního stupně, 
přechodného charakteru nebo souvisely s jaterními metastázami.  

6

 Včetně úmrtí. Přitěžujícími faktory byly preexistující jaterní onemocnění nebo souběžná hepatotoxická léčba 

(viz bod 4.4). 

7

 Včetně úmrtí (viz bod 4.4). 

 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky 
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného 

Dodatku V

 

56

 

4.9 Předávkování 
 
Příznaky 
Přípravek Tarceva je snášen při podávání v jednotlivých dávkách perorálně až do 1000 mg erlotinibu u 
zdravých jedinců a až do 1600 mg u pacientů s nádorovým onemocněním. Opakované podávání 
jednotlivých dávek 200 mg přípravku dvakrát denně bylo u zdravých jedinců po několika dnech 
tolerováno hůře. Podle údajů z těchto klinických studií se při dávkování vyšším než je doporučená 
dávka mohou vyskytnout vážné nežádoucí účinky, např. průjem, vyrážka a pravděpodobně též může 
dojít ke zvýšení aktivity jaterních aminotransferáz.  
 
Léčba 
V případě podezření na předávkování je třeba přestat s podáváním přípravku Tarceva a zahájit 
symptomatickou léčbu.  
 
 
5. FARMAKOLOGICKÉ 

VLASTNOSTI 

 
5.1 Farmakodynamické 

vlastnosti 

 
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitor proteinkinázy, ATC kód: L01XE03 
 
Mechanismus účinku 
Erlotinib je inhibitorem tyrozinkinázy receptoru pro epidermální růstový faktor / receptoru pro lidský 
epidermální růstový faktor typu 1 (EGFR, rovněž známý jako HER1. Erlotinib silně inhibuje 
intracelulární fosforylaci EGFR, který je exprimován na povrchu normálních i nádorových buněk. V 
neklinických modelech navozuje inhibice fosfotyrozinu EGFR zastavení vývoje buněk a/nebo jejich 
smrt.  
 
Mutace genu EGFR může vést ke konstituční aktivaci anti-apoptotických a proliferačních signálních 
cest. Vysoká účinnost erlotinibu při blokádě EGFR signalizace u těchto nádorů s pozitivitou mutace 
EGFR je dána pevnou vazbou erlotinibu na vazebné místo ATP mutované kinázové domény EGFR. 
Vzhledem k blokádě sestupné signalizační dráhy je zastavena proliferace a je indukována smrt buněk 
prostřednictvím vlastní signální dráhy. Na modelu u myši s nádorem s vysokou expresí těchto 
aktivujících mutací EGFR je pozorována regrese nádoru.  
 
Klinická účinnost 
 
- Léčba první linie nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) u pacientů s aktivujícími mutacemi 
EGFR (přípravek Tarceva podáván samostatně): 
 
Účinnost přípravku Tarceva v první linii léčby pacientů s NSCLC s aktivujícími mutacemi EGFR byla 
prokázána v randomizované otevřené studii fáze III (ML20650, EURTAC). Tato studie byla 
provedena u pacientů bílé rasy s metastazujícím nebo lokálně pokročilým NSCLC (stádium IIIB a IV), 
kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií nebo jakoukoli systémovou protinádorovou léčbou pro 
pokročilé onemocnění a u kterých byla přítomna mutace tyrosinkinázové domény genu EGFR (delece 
v exonu 19 nebo mutace v exonu 21). Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě přípravkem 
Tarceva 150 mgdenně  nebo k léčbě 4 cykly s chemoterapeutickým dubletem s platinou.  
 
Primární cílový parametr účinnosti byla řešiteli stanovená doba přežití bez progrese. Výsledky 
účinnosti jsou shrnuty v tabulce 5. 
 

57

 

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka doby přežití bez progrese stanovená řešiteli v klinické studii 
ML20650 (EURTAC) (ukončení sběru údajů duben 2012) 
 

 

 

58

 

Tabulka 5: Výsledky účinnosti přípravku Tarceva versus chemoterapie v klinické studii ML20650 
(EURTAC) 
 

 

 

Tarceva Chemo-

terapie 

Poměr rizik 

(95% CI) 

p-hodnota 

 n=77 

n=76 

 

 

Primární cílový parametr: 
Doba přežití bez progrese 
(medián v měsících)* 
Hodnoceno řešiteli ** 
 
Nezávislé hodnocení ** 
 

 
 
 

9,4 

 

10,4 

 

 
 
 

5,2 

 

5,4 

 

 
 
 

0,42 

[0,27; 0,64] 

0,47 

[0,27; 0,78] 

 
 
 

p<0,0001 

 

p=0,003 

 

Četnost objektivní 
odpovědi (CR/PR) 

54,5% 10,5% 

  p<0,0001 

Předem 
plánovaná 
průběžná 
analýza 
(35 % dat 
nutných pro 
analýzu 
celkového 
přežití) 
(n=153) 
 

Ukončení sběru 
údajů: duben 
2010

 

Celkové přežití (měsíce) 

22,9 18,8 

0,80 

[0,47; 1,37] 

p=0,4170 

 n=86 

n=87 

 

 

Doba přežití bez progrese 
(medián v měsících), 
Hodnoceno řešiteli 

9,7 5,2 

0,37 

[0,27; 0,54] 

p<0,0001 

Četnost objektivní 
odpovědi (CR/PR) 

58,1% 14,9% 

  p<0,0001 

Exploratorní 
analýza  
(40 % dat 
nutných pro 
analýzu 
celkového 
přežití) 
(n=173) 
 

Ukončení sběru 
údajů: červen 
2011

 

Celkové přežití (měsíce) 19,3  19,5 

1,04 

[0,65; 1,68] 

p=0,8702 

 n=86 

n=87 

 

 

Doba přežití bez progrese 
(medián v měsících) 

10,4 5,1 

0,34 

[0,23; 0,49] 

p<0,0001 

Aktualizo-
vaná 
analýza  
(62% dat 
nutných pro 
analýzu 
celkového 
přežití) 
(n=173) 
 

Ukončení sběru 
údajů: duben 
2012 

 

Celkové přežití *** 
(měsíce) 

22,9 20,8 

0,93 

[0,64; 1,36] 

p=0,7149 

CR=úplná odpověď; PR=částečná odpověď 
*     Bylo pozorováno 58% snížení rizika progrese nemoci nebo úmrtí 
**   Celková shoda mezi hodnocením doby přežití bez progrese řešiteli a při nezávislém hodnocení byla 70% 
*** V rameni s chemoterapií byla zaznamenána vysoká četnost překřížení, když 82 % pacientů mělo následnou 
léčbu inhibitorem tyrosinkinázy EGFR, přičemž všichni kromě dvou pacientů měli následnou léčbu přípravkem 
Tarceva.  

 
- Udržovací léčba NSCLC po chemoterapii první linie (přípravek Tarceva podáván samostatně):  
 
Účinnost a bezpečnost přípravku Tarceva v udržovací léčbě po chemoterapii první linie u pacientů s 
nemalobuněčným plicním karcinomem byly prověřovány v randomizované, dvojitě zaslepené, 
placebem kontrolované studii (BO18192, SATURN). Do této studie bylo zařazeno 889 pacientů s 
lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným plicním karcinomem, který neprogredoval 
po 4 cyklech chemoterapie s platinovým dubletem. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě 
přípravkem Tarceva 150 mg nebo k podávání placeba perorálně jednou denně až do progrese nemoci. 
Primární cílový parametr studie zahrnoval přežití bez progrese (PFS) u všech pacientů. Vstupní 
demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění byly mezi oběma léčebnými rameny dobře 

59

 

vyváženy. Do studie nebyli zařazeni pacienti se stavem výkonnosti (PS) >1 dle ECOG nebo s 
významnou jaterní či ledvinnou komorbiditou. 
 
V této studii byl u celkové populace ukázán prospěch primárního cílového parametru účinnosti přežití 
bez progrese (poměr rizik = 0,71, p<0,0001) a sekundárního cílového parametru účinnosti celkového 
přežití (poměr rizik = 0,81, p=0,0088). Největší prospěch však byl v předem definované exploratorní 
analýze pozorován u pacientů s aktivujícím typem EGFR mutací (n=49), u kterých byl prokázán 
významný přínos v cílovém parametru účinnosti přežití bez progrese (poměr rizik=0,10;  95% interval 
spolehlivosti 0,04-0,25; p 0,0001) a v parametru celkového přežití poměr rizik=0,83 (95% interval 
spolehlivosti; 0,34–2,02). 67 % pacientů v rameni s placebem, v podskupině s aktivující mutací 
EGFR, bylo ve druhé linii léčeno inhibitory TKI.   
 
Studie BO25460 (IUNO) byla provedena u 643 pacientů s pokročilým NSCLC, u kterých nebyly 
prokázány EGFR-aktivující mutace (delece exonu 19 nebo mutace exonu 21 L858R) a u kterých 
nedošlo k progresi onemocnění po 4 cyklech chemoterapie (platinový dublet). 
 
Cílem studie bylo porovnání celkového přežití po udržovací léčbě erlotinibem navazující na léčbu 
v 1. linii ve srovnání s erlotinibem podaným až při progresi onemocnění. Primární cílový parametr 
účinnosti studie nebyl potvrzen. Celkové přežití u pacientů léčených Tarcevou v udržovací léčbě 
nepotvrdilo superioritu ve srovnání s Tarcevou podanou ve 2. linii léčby u pacientů bez EGFR 
aktivujících mutací (poměr rizik= 1,02; 95% interval spolehlivosti, 0,85-1,22; p=0,82). Sekundárním 
cílovým parametrem účinnosti studie bylo přežití bez progrese a ani v tomto případě nebyl prokázán 
rozdíl mezi léčbou Tarcevou a placebem v udržovací léčbě (poměr rizik=0,94; 95% interval 
spolehlivosti 0,80-1,11; p=0,48). 
 
Na základě výsledků studie BO25460 (IUNO) není doporučeno Tarcevu používat u pacientů bez 
EGFR-aktivujících mutací v udržovací léčbě navazující na léčbu v 1. linii. 
 
- Léčba NSCLC po selhání nejméně jednoho předchozího režimu chemoterapie (přípravek Tarceva 
podáván samostatně): 
 
Účinnost a bezpečnost přípravku Tarceva jako léčby druhé/třetí linie byla stanovena v randomizované, 
dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii (BR.21) u 731 pacientů s lokálně pokročilým 
nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po selhání alespoň jednoho režimu 
chemoterapie. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 do skupiny, jíž byl perorálně podáván 
přípravek Tarceva v dávce 150 mg jednou denně a do skupiny, jíž bylo podáváno placebo. Výstupy 
studie zahrnovaly: celkovou dobu přežití, dobu přežití bez známek progrese choroby (PFS), celkovou 
četnost odpovědí, délku trvání odpovědi, čas do zhoršení příznaků spojených s nádorem plic (kašel, 
dyspnoe a bolest) a bezpečnost. Primárním koncovým výstupem studie byla doba přežití.  
 
Demografické charakteristiky mezi oběma léčebnými skupinami byly dobře vyvážené. Přibližně dvě 
třetiny pacientů byli muži, přibližně jedna třetina pacientů měla výchozí status stupně 2 dle ECOG a 
9 % mělo výchozí status stupně 3. Ve skupinách léčených přípravkem Tarceva a placebem bylo 93 % 
resp. 92 % všech pacientů v předchozí době léčeno platinou a 36 % resp. 37 % všech pacientů 
prodělalo předchozí terapii taxanem. 
 
Dosažený poměr rizik (HR) úmrtí ve skupině léčené přípravkem Tarceva ve vztahu ke skupině, jíž 
bylo podáváno placebo, byl 0,73 (95% interval spolehlivosti: 0,60 až 0,87) (p=0,001). Procentuální 
zastoupení pacientů s dobou přežití 12 měsíců bylo 31,2 % ve skupině léčené přípravkem Tarceva 
resp. 21,5 % ve skupině, jíž bylo podáváno placebo. Medián celkové doby přežití ve skupině léčené 
přípravkem Tarceva byl 6,7 měsíce (95% interval spolehlivosti: 5,5 až 7,8 měsíce) při srovnání se 4,7 
měsíce (95% interval spolehlivosti: 4,1 až 6,3 měsíce) ve skupině, jíž bylo podáváno placebo.  
 
U různých podskupin pacientů byl zkoumán účinek přípravku na celkové přežití. Účinek přípravku 
Tarceva na celkové přežití byl obdobný u pacientů, kteří měli výchozí status stupně 2-3 (dle 
ECOG)(HR = 0,77, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0) nebo 0-1 (HR = 0,73, 95% interval 
spolehlivosti: 0,6-0,9), u mužů (HR = 0,76, 95% interval spolehlivosti: 0,6-0,9) i žen (HR = 0,80, 95% 

60

 

interval spolehlivosti: 0,6-1,1), u pacientů mladších 65 let (HR = 0,75, 95% interval 
spolehlivosti: 0,6-0,9) nebo starších pacientů (HR = 0,79, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0), u 
pacientů s jedním předchozím léčebným režimem (HR = 0,76, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0) 
nebo více než jedním předchozím léčebným režimem (HR = 0,75, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0), 
u populace kavkazského typu (HR = 0,79, 95% interval spolehlivosti: 0,6-1,0) nebo asijského typu 
(HR = 0,61, 95% interval spolehlivosti: 0,4-1,0), u pacientů s adenokarcinomem (HR = 0,71, 95% 
interval spolehlivosti: 0,6-0,9) nebo spinocelulárním karcinomem (HR = 0,67, 95% interval 
spolehlivosti: 0,5-0,9), ne však u pacientů s jinými histologickými nálezy (HR 1,04, 95% interval 
spolehlivosti: 0,7-1,5), pacientů ve stádiu choroby IV při stanovení diagnózy (HR = 0,92, 95% interval 
spolehlivosti: 0,7-1,2) nebo ve stádiu nižším než stádium IV (HR = 0,65, 95% interval spolehlivosti: 
0,5-0,8). U pacientů, kteří nikdy nekouřili, byla léčba erlotinibem mnohem přínosnější (přežití 
HR = 0,42, 95% interval spolehlivosti: 0,28-0,64) v porovnání s kuřáky nebo s pacienty, kteří již 
kouřit přestali (HR = 0,87, 95% interval spolehlivosti: 0,71-1,05).  
 
Ze 45 % pacientů se známou expresí EGFR byly hodnoty poměru rizik 0,68 (95% interval 
spolehlivosti: 0,49-0,94) u pacientů s nádory s EGFR-pozitivitou a 0,93 (95% interval spolehlivosti: 
0,63-1,36) u pacientů s nádory s EGFR-negativitou (určeno imunohistochemicky použitím soupravy 
pharmDx ke stanovení EGFR, přičemž vzorek byl považován za EGFR negativní při označení méně 
než 10 % nádorových buněk). U zbývajících 55 % pacientů, u kterých nebyla exprese EGFR známa, 
byla hodnota poměru rizik 0,77 (95% interval spolehlivosti: 0,61-0,98). 
 
Medián doby bez známek progrese onemocnění (PFS) ve skupině léčené přípravkem Tarceva byl 9,7 
týdne (95% interval spolehlivosti: 9,4 až 12,4 týdne) ve srovnání s 8 týdny ve skupině, jíž bylo 
podáváno placebo (95% interval spolehlivosti: 7,9 až 8,1 týdne). 
 
Objektivní odpověď na léčbu podle kritérií RECIST byla ve skupině léčené přípravkem Tarceva 8,9 % 
(95% interval spolehlivosti: 6,4 až 12,0). 
 
Prvních 330 pacientů bylo hodnoceno centrálně (léčebná odpověď 6,2 %), 401 pacientů bylo 
hodnoceno zkoušejícími (léčebná odpověď 11,2 %).  
Medián doby trvání odpovědi byl 34,3 týdne, v rozmezí hodnot od 9,7 týdne do 57,6 týdne a vyšších. 
Podíl pacientů, u nichž byla nastolena kompletní léčebná odpověď, částečná léčebná odpověď nebo 
stabilizace choroby, byl ve skupině léčené přípravkem Tarceva 44,0 % resp. 27,5 % ve skupině s 
placebem (p=0,004).  
 
Prospěšný vliv léčby přípravkem Tarceva na dobu přežití byl rovněž pozorován u pacientů, u nichž 
nebylo dosaženo objektivní odpovědi na nádor (dle kritérií RECIST). Tuto skutečnost dokládá poměr 
rizik úmrtí 0,82 (95% interval spolehlivosti: 0,68 až 0,99) dosažený u pacientů, kde nejlepší odpovědí 
byla stabilní fáze choroby nebo progrese onemocnění. 
 
Podávání přípravku Tarceva vedlo ke zlepšení příznaků ve smyslu signifikantně prodloužené doby do 
zhoršení kašle, dyspnoe a bolesti oproti placebu.  
 
- Zhoubný nádor pankreatu (ve studii PA.3 byl přípravek Tarceva podáván současně s gemcitabinem): 
 
Účinnost a bezpečnost přípravku Tarceva v kombinaci s gemcitabinem jako léčby první linie byla 
stanovena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů 
s lokálně pokročilým, neresekovatelným nebo metastazujícím nádorem pankreatu. Pacienti byli 
randomizováni k podávání přípravku Tarceva nebo placeba v kontinuálním režimu se souběžným 
intravenózním podáváním gemcitabinu (1000 mg/m

2

, cyklus 1 – v den 1, 8, 15, 22, 29, 36 a 43 

osmitýdenního cyklu; cyklus 2 a následující cykly – ve dnech 1, 8 a 15 čtyřtýdenního cyklu [schválené 
dávkování a harmonogram pro zhoubný nádor pankreatu viz SPC pro gemcitabin]). Přípravek Tarceva 
nebo placebo byly podávány perorálně jednou denně, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo 
k nepřijatelným projevům toxicity. Primárním cílovým parametrem studie byla doba přežití.  
 

61

 

Pacienti dvou srovnávaných skupin, dostávající 100 mg přípravku Tarceva a gemcitabin nebo placebo 
a gemcitabin, vykazovali obdobné výchozí demografické vlastnosti a charakteristiku onemocnění, 
s výjimkou mírně vyššího zastoupení žen ve skupině léčené přípravkem Tarceva a gemcitabinem 
oproti skupině, jíž bylo podáváno placebo a gemcitabin: 
 

Vstupní charakteristiky  

Tarceva 

Placebo 

Ženy 

51 % 

44 % 

Stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) = 0 

31 % 

32 % 

Stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) = 1 

51 % 

51 % 

Stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) = 2 

17 % 

17 % 

Metastatické onemocnění 

77 % 

76 % 

 
Přežití bylo hodnoceno u všech registrovaných nemocných („intent-to-treat“ analýza) na základě údajů 
získaných během následného sledování. Výsledky jsou uvedeny v tabulce (výsledky skupiny s 
metastatickým onemocněním a s lokálně pokročilým onemocněním jsou odvozeny z analýzy 
podskupin). 
 

Proměnná 

Tarceva 
(měsíce) 

Placebo 

(měsíce) 

Rozdíl 

(měsíce) 

Interval 

spolehlivosti 

rozdílu HR 

Interval 

spolehlivosti 

HR 

Celková populace 

Střední doba celkového 
přežití 

6,4 6,0 0,41 

-0,54-1,64 

Průměrná doba 
celkového přežití 

8,8 7,6 1,16 

-0,05-2,34 

0,82 0,69-0,98  0,028 

Nemocní s metastatickým onemocněním 

Střední doba celkového 
přežití 

5,9 5,1 0,87 

-0,26-1,56 

Průměrná doba 
celkového přežití 

8,1 6,7 1,43 

0,17-2,66 

0,80 0,66-0,98  0,029 

Nemocní s lokálně pokročilým onemocněním 

Střední doba celkového 
přežití 

8,5 8,2 0,36 

-2,43-2,96 

Průměrná doba 
celkového přežití 

10,7 10,5 0,19 

-2,43-2,69 

0,93 0,65-1,35  0,713 

 

62

 

Celkové p

řežití – všichni nemocní 

Pravd

ě

pod

obnos

t p

řež

ití 

 6 

 12 

  18 

 24 

 30 

36 

Doba, m

ěsíce

 

HR = 0.82 
(95% CI: 0.69, 0.98), p = 0.028 
 

Tarceva + gemcitabin (n = 261) 
Medián celkového  
p

řežití = 6,4 měsíce 

Placebo +  
gemcitabin (n = 260) 
Medián celkového p

řežití = 6,0 měsíce 

0,1 

0,4 

0,6 

0,8 

0,2

0,3 

0,5 

0,7 

0,9 

1,0 

0,0 

 

Celkové p

řežití – nemocní se vzdálenými metastázami 

 6 

 12 

  18 

 24 

 30 

36 

P

řežití, měsíce 

Pravd

ě

pod

obn

ost

 p

řež

ití

 

HR = 0.80 
(95% CI: 0.66, 0.98), p = 0.029 
 

Tarceva (n = 200) 
Medián celkového  
p

řežití = 5,93 měsíce 

Placebo (n = 197) 
Medián celkového  
p

řežití = 5,06 měsíce 

0,1 

0,4 

0,6 

0,8 

0,2

0,3 

0,5 

0,7 

0,9 

1,0 

0,0 

 

Retrospektivní analýza ukazuje, že nemocným s příznivým klinickým stavem při vstupu do studie 
(nízká intenzita bolesti, dobrá kvalita života a dobrá tělesná kondice) může být léčba přípravkem 
Tarceva více prospěšná. Pro prospěšnost léčby je většinou určujícím faktorem nízké skóre intenzity 
bolesti. 
 
Retrospektivní analýza ukazuje, že pacienti, kterým je podávána Tarceva a u kterých se objevila 
vyrážka, měli delší dobu celkového přežití než nemocní bez projevů kožní vyrážky (střední doba 
celkového přežití 7,2 měsíce versus 5 měsíců, poměr rizik úmrtí 0,61). U 90 % pacientů došlo 
k výskytu vyrážky během prvých 44 dnů léčby přípravkem Tarceva, střední doba do výskytu vyrážky 
byla 10 dní. 
 
Pediatrická populace 
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií 
s přípravkem Tarceva u všech podskupin pediatrické populace v indikaci nemalobuněčný karcinom 
plic a zhoubný nádor pankreatu (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 

63

 

 
5.2 Farmakokinetické 

vlastnosti 

 
Absorpce: Po perorálním podání jsou maximální hladiny erlotinibu v plazmě dosahovány přibližně po 
4 hodinách od užití. Ve studii prováděné u zdravých dobrovolníků byl získán odhad absolutní 
biologické dostupnosti 59 %. Po perorálním podání dávky může být expozice zvýšena požitím jídla.  
 
Distribuce: Erlotinib má zdánlivý průměrný distribuční objem 232 l a je distribuován do lidských 
nádorových tkání. Ve studii u 4 pacientů (3 pacienti s diagnózou nemalobuněčného karcinomu plic 
[NSCLC] a jeden pacient s nádorem hrtanu), kterým bylo perorálně podáváno 150 mg přípravku 
Tarceva jednou denně, byla ve vzorcích nádorové tkáně chirurgicky vyjmuté 9. den léčby nalezena 
koncentrace erlotinibu v průměru 1185 ng/g tkáně. Tento údaj odpovídá celkovému průměru 63 % 
(rozmezí 5-161 %) maximální koncentrace v plazmě pozorované ve stabilním stavu. Primární aktivní 
metabolity se v nádoru vyskytovaly v průměrných koncentracích 160 ng/g tkáně, což odpovídá 
celkovému průměru 113 % (rozmezí 88-130 %) maximální koncentrace v plazmě pozorované ve 
stabilním stavu. Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 95 %. Erlotinib se váže na sérový albumin 
a alfa-1 kyselý glykoprotein (AAG).  
 
Biotransformace: Erlotinib je u lidí metabolizován v játrech pomocí jaterních cytochromů, zejména 
CYP3A4 a v menší míře také CYP1A2. Mimojaterní metabolismus CYP3A4 ve střevu, CYP1A1 
v plicích a 1B1 v nádorové tkáni se potenciálně podílí na metabolické clearance erlotinibu.  
 
Byly identifikovány tři hlavní metabolické dráhy: 1) O-demetylace postranního řetězce nebo obou 
řetězců následovaná oxidací na karboxylové kyseliny; 2) oxidace acetylenové části molekuly 
následovaná hydrolýzou na aryl karboxylové kyseliny a 3) aromatická hydroxylace na fenylu a 
acetylenové části molekuly. V neklinických stanoveních in vitro a na modelech nádorů in vivo bylo 
prokázáno, že primární metabolity erlotinibu OSI-420 a OSI-413 vznikající O-demetylací na 
postranních řetězcích mají potenci srovnatelnou s erlotinibem. Jsou přítomné v plazmě v koncentraci 
odpovídající <10 % erlotinibu a mají podobnou farmakokinetiku jako erlotinib. 
 
Eliminace: Erlotinib je vylučován ve formě metabolitů ve stolici (>90 %), přičemž v ledvinách se z 
perorálně podané dávky eliminuje pouze malé množství (přibližně 9 %). Méně než 2 % orálně podané 
dávky je vyloučeno ve formě původní látky. Farmakokinetické populační analýzy, které byly 
prováděny u 591 pacientů léčených přípravkem Tarceva, ukázaly průměrnou zdánlivou clearance 
4,47 l/hod a medián poločasu eliminace 36,2 hodiny. Proto je možno očekávat dosažení stabilní 
plazmatické koncentrace přibližně po 7 až 8 dnech.  
 
Farmakokinetika ve vybraných populacích: 
 
Na základě populačních farmakokinetických analýz nebyl zaznamenán žádný klinický statisticky 
významný vztah mezi předpokládanou zdánlivou clearance a věkem, hmotností, pohlavím a etnickou 
příslušností pacienta. Faktory, které korelovaly s farmakokinetikou erlotinibu, byly: celková 
koncentrace bilirubinu v séru pacienta, AAG a kouření v současné době. Zvýšené koncentrace 
bilirubinu v séru a koncentrace AAG byly spojeny s nižší rychlostí clearance erlotinibu. Klinický 
význam těchto rozdílů je nejasný. U kuřáků však byla vyšší clearance erlotinibu. Tato skutečnost byla 
potvrzena ve farmakokinetické studii srovnávající zdravé nekuřáky a zdravé kuřáky cigaret, kterým 
byla perorálně podána jednorázová dávka 150 mg erlotinibu. Hodnota geometrického průměru C

max

 

byla 1056 ng/ml u nekuřáků a 689 ng/ml u kuřáků, což je u kuřáků průměrně 65,2 % hodnoty nalezené 
u nekuřáků (95% interval spolehlivosti: 44,3 až 95,9, p = 0,031). Geometrický průměr AUC

0-inf

 byl 

18726 ng•h/ml u nekuřáků a 6718 ng•h/ml u kuřáků, tedy průměrně 35,9 % hodnoty u nekuřáků (95% 
interval spolehlivosti: 23,7 až 54,3, p < 0,0001). Geometrický průměr C

24h

 byl 288 ng/ml u nekuřáků a 

34,8 ng/ml u kuřáků, což je 12,1 % hodnoty u nekuřáků (95% interval spolehlivosti: 4,82 až 30,2, 
p = 0,0001). 
 
V klíčové studii fáze III byla minimální plazmatická koncentrace erlotinibu v ustáleném stavu, které 
bylo dosaženo u stávajících kuřáků 0,65 μg/ml (n=16), což bylo přibližně 2x méně než u bývalých 
kuřáků či nemocných, kteří nikdy nekouřili (1,28 μg/ml, n=108). Tento účinek byl doprovázen 24% 

64

 

zvýšením zjevné plazmatické clearance erlotinibu. Ve studii fáze I s eskalací dávky u nemocných s 
nemalobuněčným plicním karcinomem (NSCLC), kteří byli stávajícími kuřáky, ukazovaly 
farmakokinetické analýzy v ustáleném stavu proporcionální vzestup expozice erlotinibu pokud byla 
dávka Tarcevy zvýšena ze 150 mg na maximální tolerovanou dávku 300 mg. Minimální plazmatická 
koncentrace v ustáleném stavu dosáhla u kuřáků při dávce 300 mg hodnoty 1,22 μg/ml (n=17). 
 
Na základě výsledků těchto farmakokinetických studií je třeba doporučit kuřákům přestat s kouřením 
v době léčby přípravkem Tarceva, jinak může dojít ke snížení plazmatických hladin přípravku. 
 
Na základě populačních farmakokinetických analýz se zdá, že v přítomnosti opioidů se expozice 
erlotinibu zvyšuje přibližně o 11 %. 
 
Druhá studie populační farmakokinetiky byla provedena s využitím údajů o léčbě erlotinibem u 204 
pacientů se zhoubným nádorem pankreatu, kterým byl podáván erlotinib a gemcitabin. Tato analýza 
ukázala, že proměnné ovlivňující clearance erlotinibu ve studii u pacientů se zhoubným nádorem 
pankreatu byly velmi podobné proměnným v předchozí farmakokinetické analýze jednotlivého léčiva. 
Nebyly identifikovány žádné nové účinky těchto proměnných. Současné podávání gemcitabinu 
nemělo na plazmatickou clearance erlotinibu žádný vliv. 
 
Pediatrická populace: U pediatrických pacientů nebyly dosud provedeny žádné specifické studie. 
 
Starší pacienti: U starších pacientů nebyly dosud provedeny žádné specifické studie. 
 
Porucha funkce jater: Erlotinib je primárně zpracováván v játrech. U nemocných se solidními nádory a 
střední poruchou funkce jater (skóre Child-Pugh 7-9) dosáhly geometrický průměr AUC

0-t

 erlotinibu 

27 000 ng*h/ml a C

max

 805 ng/ml  ve srovnání s 29 300  ng*h/ml a 1 090 ng/ml u nemocných s 

přiměřenou funkcí jater, včetně nemocných s primárním jaterním nádorem nebo jaterními 
metastázami. Ačkoli hodnota C

max

 byla u nemocných se střední poruchou funkce jater statisticky 

významně nižší, není tento rozdíl považován za klinicky významný. Nejsou k dispozici údaje týkající 
se vlivu těžké jaterní dysfunkce na farmakokinetiku erlotinibu. Farmakokinetické populační analýzy 
prokázaly spojitost mezi zvýšenou koncentrací celkového bilirubinu v séru a nižší rychlostí clearance 
erlotinibu.  
 
Porucha funkce ledvin: Erlotinib a jeho metabolity nejsou signifikantně vylučovány ledvinami, do 
moči se vyloučí méně než 9 % jednotlivé dávky. Ve farmakokinetických populačních analýzách nebyl 
pozorován žádný statisticky významný vztah mezi clearance erlotinibu a clearance kreatininu, ale 
nejsou dostupná data pro pacienty s clearance kreatininu menší než 15 ml/min.  
 
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 
 
Účinky chronického podávání pozorované u nejméně jednoho živočišného druhu nebo alespoň v jedné 
studii zahrnovaly: postižení rohovky (atrofie, ulcerace), kůže (degenerace a zánět folikulů, zčervenání 
a alopecie), vaječníků (atrofie), jater (jaterní nekróza), ledvin (papilární nekróza a tubulární dilatace) a 
gastrointestinálního traktu (prodloužená doba vyprázdnění žaludku a průjem). Parametry červených 
krvinek byly sníženy a počet bílých krvinek, především neutrofilů, se zvýšil. V souvislosti s léčbou se 
projevilo zvýšení ALT, AST a bilirubinu. Tyto nálezy byly zaznamenány při nižších než klinicky 
významných expozicích. 
 
Vzhledem k mechanismu účinku má erlotinib teratogenní potenciál. Údaje získané v reprodukčních 
toxikologických testech prováděných u potkanů a králíků při podávání dávek blížících se maximu 
tolerovaných dávek a/nebo dávce toxické pro matku potvrdily jeho reprodukční (embryotoxicita u 
potkanů, resorpce embrya a toxicita pro plod u králíků) a vývojovou (omezení růstu potomstva a 
přežívání u potkanů) toxicitu, avšak bez teratogenních účinků a bez ovlivnění fertility. Tyto nálezy 
byly zaznamenány při klinicky relevantních expozicích.  
 

65

 

Erlotinib byl konvenčními testy ve studiích genotoxicity vyhodnocen jako negativní. Dvouleté studie 
kancerogenity provedené s erlotinibem na potkanech a myších byly negativní až do expozicí vyšších, 
než je léčebná expozice u člověka (expozice až 2-krát, respektive 10-krát vyšší dle C

max 

a/nebo AUC).  

 
U potkanů byla po UV iradiaci pozorována mírná fototoxická kožní reakce. 
 
 
6. FARMACEUTICKÉ 

ÚDAJE 

 
6.1 

Seznam pomocných látek 

 
Jádro tablety: 
Monohydrát laktosy 
Mikrokrystalická celulosa (E460) 
Sodná sůl karboxymetyškrobu typu A 
Natrium-lauryl-sulfát  
Magnesium stearát (E470 b) 
 
Potahová vrstva tablety: 
Hyprolosa (E463) 
Oxid titaničitý (E171) 
Makrogol 
Hypromelosa (E464) 
 
6.2 Inkompatibility 
 
Neuplatňuje se. 
 
6.3 Doba 

použitelnosti 

 
4 roky. 
 
6.4 Zvláštní 

opatření pro uchovávání 

 
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 
 
6.5 

Druh obalu a obsah balení 

 
Blistr z PVC potažený hliníkovou fólií, který obsahuje 30 tablet. 
 
6.6 Zvláštní 

opatření pro likvidaci přípravku  

 
Žádné zvláštní požadavky na likvidaci. 
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky. 
 
 
7. 

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Roche Registration Limited 
6 Falcon Way 
Shire Park 
Welwyn Garden City 
AL7 1TW 
Velká Británie 
 
 

66

 

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 
 
EU/1/05/311/003 
 
 
9. 

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 

 
Datum první registrace: 19. září 2005 
Datum posledního prodloužení registrace: 2. července 2010 
 
 
10. DATUM 

REVIZE 

TEXTU 

 
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky 

http://www.ema.europa.eu

 

 

67

 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

PŘÍLOHA II 

 

A. VÝROBCE 

ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ 

 

B. 

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ 

 
C. 

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE 

 
D. 

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA 
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO 
PŘÍPRAVKU 
 

68

 

A. VÝROBCE 

ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ 

 
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží 
 
Roche Pharma AG 
Emil-Barell-Strasse 1 
D-79639 Grenzach-Wyhlen 
Německo 
 
 
B. 

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ 

 
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o 
přípravku, bod 4.2). 
 
 
C. 

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE 

 

• 

Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti 

 
Držitel rozhodnutí o registraci předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento 
léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) 
stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu 
pro léčivé přípravky. 
 
 
D. 

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ 
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
• 

Plán řízení rizik (RMP) 

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance 
podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých 
schválených následných aktualizacích RMP.  
 
Aktualizovaný RMP je třeba předložit: 
 

na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky, 

• 

při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které 
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení 
význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik). 

 
Aktualizovaný RMP je třeba předložit do března 2016. 

69

 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

PŘÍLOHA III 

 

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE 

 

70

 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

A. OZNAČENÍ NA OBALU 

71

 

 
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU  
 
KRABIČKA 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
Tarceva 25 mg potahované tablety 
Erlotinibum 
 
 
2. OBSAH 

LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 

 
Jedna potahovaná tableta obsahuje erlotinibum 25 mg (jako erlotinibi hydrochloridum). 
 
 
3. 

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 

 
Obsahuje monohydrát laktosy. Další údaje naleznete v příbalové informaci. 
 
 
4. 

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ 

 
30 potahovaných tablet 
 
 
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ 
 
Perorální podání 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci  
 
 
6. ZVLÁŠTNÍ 

UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ 

 
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí 
 
 
7. 

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 

 
 
8. POUŽITELNOST 
 
Použitelné do:  
 
 
9. 

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 

 
 
10. ZVLÁŠTNÍ 

OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ  

 
 

72

 

11. 

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Roche Registration Limited 
6 Falcon Way 
Shire Park 
Welwyn Garden City 
AL7 1TW 
Velká Británie 
 
 
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA  
 
EU/1/05/311/001  
 
 
13. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
č.š.:  
 
 
14. 

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 

 
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis 
 
 
15. NÁVOD 

POUŽITÍ 

 
 
16. 

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU 

 
tarceva 25 mg  
 
 
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD 
 
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 
 
 
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM 
 
PC:  
SN:  
NN:  
 

73

 

 
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
Tarceva 25 mg potahované tablety 
Erlotinibum 
 
 
2. 

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Roche Registration Ltd. 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Lot 
 
 
5. JINÉ 
 

74

 

 
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU  
 
KRABIČKA 

 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
Tarceva 100 mg potahované tablety 
Erlotinibum 
 
 
2. OBSAH 

LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 

 
Jedna potahovaná tableta obsahuje erlotinibum 100 mg (jako erlotinibi hydrochloridum). 
 
 
3. 

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 

 
Obsahuje monohydrát laktosy. Další údaje naleznete v příbalové informaci. 
 
 
4. 

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ 

 
30 potahovaných tablet 
 
 
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ 
 
Perorální podání 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci 
 
 
6. ZVLÁŠTNÍ 

UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ 

 
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí 
 
 
7. 

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 

 
 
8. POUŽITELNOST 
 
Použitelné do:  
 
 
9. 

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 

 
 
10. ZVLÁŠTNÍ 

OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ  

 
 

75

 

11. 

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Roche Registration Limited 
6 Falcon Way 
Shire Park 
Welwyn Garden City 
AL7 1TW 
Velká Británie 
 
 
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA 
 
EU/1/05/311/002 
 
 
13. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
č.š.:  
 
 
14. 

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 

 
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis 
 
 
15. NÁVOD 

POUŽITÍ 

 
 
16. 

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU 

 
tarceva 100 mg 
 
 
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD 
 
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 
 
 
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM 
 
PC:  
SN:  
NN:  

76

 

 
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
Tarceva 100 mg potahované tablety 
Erlotinibum 
 
 
2. 

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Roche Registration Ltd. 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Lot 
 
 
5. JINÉ 
 

77

 

 
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU  
 
KRABIČKA 

 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
Tarceva 150 mg potahované tablety 
Erlotinibum 
 
 
2. OBSAH 

LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 

 
Jedna potahovaná tableta obsahuje erlotinibum 150 mg (jako erlotinibi hydrochloridum). 
 
 
3. 

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 

 
Obsahuje monohydrát laktosy. Další údaje naleznete v příbalové informaci. 
 
 
4. 

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ 

 
30 potahovaných tablet 
 
 
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ 
 
Perorální podání 
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci  
 
 
6. ZVLÁŠTNÍ 

UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ 

 
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí 
 
 
7. 

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 

 
 
8. POUŽITELNOST 
 
Použitelné do:  
 
 
9. 

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 

 
 
10. ZVLÁŠTNÍ 

OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ  

 
 

78

 

11. 

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Roche Registration Limited 
6 Falcon Way 
Shire Park 
Welwyn Garden City 
AL7 1TW 
Velká Británie 
 
 
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA  
 
EU/1/05/311/003 
 
 
13. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
č.š.:  
 
 
14. 

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 

 
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis 
 
 
15. NÁVOD 

POUŽITÍ 

 
 
16. 

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU 

 
tarceva 150 mg 
 
 
17.   JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD 
 
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 
 
 
18.   JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM 
 
PC:  
SN:  
NN:  

79

 

 
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH 
 
 
1. NÁZEV 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
Tarceva 150 mg potahované tablety 
Erlotinibum 
 
 
2. 

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Roche Registration Ltd. 
 
 
3. POUŽITELNOST 
 
EXP 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 
Lot 
 
 
5. JINÉ 
 

80

 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE 

81

 

Příbalová informace: informace pro uživatele 

 

Tarceva 25 mg potahované tablety 

Tarceva 100 mg potahované tablety  
Tarceva 150 mg potahované tablety 

Erlotinibum 

 

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, 
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.  

• 

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. 

• 

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 

• Tento 

přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí 

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy. 

• 

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo 
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny 
v této příbalové informaci. Viz bod 4. 

 
Co naleznete v této příbalové informaci  
 
1. 

Co je přípravek Tarceva a k čemu se používá 

2. 

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tarceva užívat  

3. 

Jak se přípravek Tarceva užívá  

4. 

Možné nežádoucí účinky 

5. Jak 

přípravek Tarceva uchovávat 

6. 

Obsah balení a další informace 

 
 
1. 

Co je přípravek Tarceva a k čemu se používá 

 
Přípravek Tarceva obsahuje léčivou látku erlotinib. Přípravek Tarceva je lék určený k léčbě 
nádorových onemocnění tím, že zabraňuje aktivitě proteinu, který se nazývá receptor pro epidermální 
růstový faktor (k jeho označení se používá anglická zkratka EGFR). Je známo, že se tento protein 
podílí na vývoji a šíření nádorových buněk.  
 
Přípravek Tarceva je určen k léčbě dospělých pacientů. Tento přípravek Vám může být předepsán, 
pokud trpíte pokročilým stádiem nemalobuněčného karcinomu plic. Může být předepsán jako úvodní 
léčba nebo jako léčba v případě, pokud se po úvodní chemoterapii Vaše onemocnění významněji 
nezměnilo a pokud jsou ve Vašem nádoru přítomny specifické mutace EGFR. Může být také 
předepsán, pokud se Vaši nemoc nepodařilo pomocí chemoterapie zastavit.  
 
Tento přípravek Vám rovněž může být předepsán v kombinaci s dalším přípravkem zvaným 
gemcitabin, pokud trpíte metastazujícím zhoubným nádorem slinivky břišní. 
 
 
2. 

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tarceva užívat 

 
Neužívejte přípravek Tarceva: 

• 

jestliže jste alergický(á) na erlotinib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou 
v bodě 6).  

 

82

 

Upozornění a opatření: 
• 

jestliže užíváte jiné léky, které mohou zvyšovat nebo snižovat množství erlotinibu v krvi nebo 
mohou mít vliv na jeho účinek (antifungální látky jako ketokonazol, inhibitory proteáz, 
erytromycin, klaritromycin, fenytoin, karbamazepin, barbituráty, rifampicin, ciprofloxacin, 
omeprazol, ranitidin, přípravky obsahující třezalku tečkovanou nebo proteazomové inhibitory), 
poraďte se se svým lékařem. V některých případech mohou tyto látky snižovat účinnost nebo 
zvyšovat nežádoucí účinky přípravku Tarceva a Váš lékař může v případě nutnosti upravit Vaši 
léčbu. Lékař Vás také během terapie přípravkem Tarceva může léčit jinými než výše uvedenými 
léky.  

• 

pokud užíváte antikoagulancia (léky, které napomáhají předcházet trombóze nebo které snižují 
srážlivost krve, např. warfarin), může přípravek Tarceva zvyšovat sklon ke krvácení. Poraďte se 
se svým lékařem, který bude muset pravidelně kontrolovat Váš stav pomocí některých krevních 
testů. 

• 

jestliže užíváte statiny (léky ke snížení hladiny cholesterolu v krvi), může přípravek Tarceva 
zvýšit riziko svalových problémů souvisejících s užíváním statinů. Tyto problémy mohou ve 
výjimečných případech vést k závažnému rozpadu svalů (rabdomyolýza) a následkem toho 
k poškození ledvin. Pora

ďte se se svým lékařem. 

• 

pokud používáte kontaktní čočky a/nebo jste dříve měl(a) problémy s očima, jako jsou například 
suchost očí, zánět přední části oka (rohovky) nebo vředy postihující přední část oka, informujte 
svého lékaře. 

 
Viz též níže „Další léčivé přípravky a přípravek Tarceva“. 
 
Kdy je třeba kontaktovat lékaře: 
• 

jestliže máte náhlé dýchací obtíže spojené s kašlem nebo horečkou, protože lékař Vám může 
předepsat jinou potřebnou léčbu a léčbu přípravkem Tarceva ukončit; 

• 

jestliže máte průjem, může být zapotřebí protiprůjmová léčba (například loperamid); 

• okamžitě, v případě vážného nebo přetrvávajícího průjmu, nevolnosti, ztráty chuti k jídlu nebo 

zvracení může lékař v případě nutnosti Vaši léčbu přípravkem Tarceva přerušit a zvážit nutnost 
léčby v nemocnici; 

• 

pokud máte silné bolesti břicha, těžké puchýře nebo olupování kůže. Lékař možná bude muset 
léčbu přerušit nebo ukončit; 

• 

pokud se u Vás objeví akutní nebo zhoršující se zarudnutí nebo bolest oka, zvýšené slzení, 
rozmazané vidění a/nebo citlivost na světlo, informujte okamžitě lékaře nebo sestru, protože 
může být nutná okamžitá léčba (viz níže Možné nežádoucí účinky); 

• pokud 

současně užíváte statiny a budete pozorovat nevysvětlitelnou bolest svalů, citlivost, 

slabost nebo křeče. Lékař možná bude muset léčbu přerušit nebo ukončit. 

 
Viz též bod 4 „Možné nežádoucí účinky“. 
 
Onemocnění jater nebo ledvin 
Není známo, zda má přípravek Tarceva jiné účinky, pokud Vaše játra nebo ledviny nefungují 
normálně. Při závažných onemocněních jater nebo ledvin se léčba tímto přípravkem nedoporučuje.  
 
Porucha glukuronidace, jako je např. Gilbertův syndrom 
Jestliže trpíte poruchou glukuronidace, jako je např. Gilbertův syndrom, musí Váš lékař při Vaší léčbě 
postupovat se zvýšenou opatrností.  
 
Kouření 
Pokud jste léčen(a) přípravkem Tarceva, měl(a) byste přestat kouřit, neboť v důsledku kouření může 
dojít ke snížení množství přípravku Tarceva v krvi.  
 
Děti a dospívající 
U pacientů mladších 18 let dosud nebyly účinky přípravku Tarceva studovány. Tento přípravek se 
nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím. 
 

83

 

Další léčivé přípravky a přípravek Tarceva 
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době 
užíval(a) nebo které možná budete užívat. 
 
Přípravek Tarceva s jídlem a pitím 
Neužívejte přípravek Tarceva s jídlem. Viz též bod 3 „Jak se přípravek Tarceva užívá“. 
 
Těhotenství a kojení 
Během léčby přípravkem Tarceva braňte otěhotnění. Pokud by mohlo k otěhotnění dojít, užívejte 
v průběhu léčby a alespoň dva týdny po užití poslední tablety vhodnou antikoncepci.  
Jestliže během léčby přípravkem Tarceva otěhotníte, okamžitě informujte lékaře, který rozhodne, zda 
v léčbě pokračovat či nikoli. 
Při léčbě přípravkem Tarceva nekojte.  
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte 
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat. 
 
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů 
Ačkoli u přípravku Tarceva nebyl studován účinek na schopnost řídit a obsluhovat stroje, je ovlivnění 
těchto schopností léčbou velmi nepravděpodobné. 
 
Přecitlivělost 
Přípravek Tarceva obsahuje cukr zvaný monohydrát laktosy.  
Pokud Vám lékař sdělil, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, před užíváním přípravku Tarceva se 
s ním poraďte. 
 
 
3. 

Jak se přípravek Tarceva užívá 

 
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se 
svým lékařem nebo lékárníkem.  
 
Tablety je třeba podávat nejméně jednu hodinu před jídlem nebo dvě hodiny po jídle. 
 
Pokud trpíte nemalobuněčným karcinomem plic, obvyklá dávka je jedna tableta přípravku Tarceva 
150 mg denně. 
Pokud trpíte metastazujícím zhoubným nádorem slinivky břišní, je obvyklá dávka jedna tableta 
přípravku Tarceva 100 mg denně. Přípravek Tarceva je podáván v kombinaci s léčbou gemcitabinem. 
 
Lékař Vám může upravit dávku postupně po 50 mg. Pro různé dávkovací režimy se Tarceva dodává 
v silách 25 mg, 100 mg nebo 150 mg. 
 
Jestliže jste užil(a) více přípravku Tarceva, než jste měl(a) 
Ihned kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka. 
Mohou se u Vás ve zvýšené míře projevit nežádoucí účinky a lékař může Vaši léčbu přerušit.  
 
Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Tarceva 
Pokud jste zapomněl(a) užít jednu nebo více dávek přípravku Tarceva, kontaktujte co nejdříve Vašeho 
lékaře či lékárníka.  
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.  
 
Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Tarceva 
Je důležité užívat přípravek Tarceva každodenně tak dlouho, jak Vám předepíše lékař.  
 
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo 
lékárníka. 
 
 

84

 

4. 

Možné nežádoucí účinky 

 
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí 
vyskytnout u každého. 
 
Pokud se u Vás projeví některý z níže popsaných nežádoucích účinků, co nejdříve kontaktujte svého 
lékaře. V některých případech může být nutné snížit dávku přípravku Tarceva nebo léčbu přerušit.  
 

• Průjem a zvracení (velmi časté: může postihnout více než 1 osobu z 10). Přetrvávající a 

těžký průjem může vést ke snížení hladiny draslíku v krvi a k poruše funkce ledvin, 
zejména pokud současně dostáváte jiné protinádorové léky. Ihned kontaktujte svého 
lékaře,
 pokud budete mít velmi těžký nebo přetrvávající průjem, protože může být nutná 
léčba v nemocnici.  

 

• Podráždění očí při zánětu spojivky nebo spojivky a rohovky (velmi časté: může 

postihnout více než 1 osobu z 10) nebo rohovky (časté: může postihnout až 1 osobu z 10). 

 

• 

Forma postižení plic nazývaná intersticiální plicní nemoc (mén

ě časté u pacientů 

pocházejících z Evropy; časté u pacientů pocházejících z Japonska: může postihnout až 1 
osobu ze 100 v Evropě a až 1 osobu z 10 v Japonsku). Toto onemocnění může souviset 
rovněž s přirozeným postupem Vaší choroby a v některých případech může končit 
úmrtím. Pokud by se u Vás objevily příznaky jako náhlé dýchací obtíže spojené s kašlem 
nebo horečkou, okamžitě vyhledejte lékaře, mohlo by se jednat o toto onemocnění. 
Lékař může rozhodnout o úplném ukončení Vaší léčby přípravkem Tarceva. 

 

• 

Byly pozorovány perforace (proděravění) zažívacího ústrojí (méně časté: může postihnout 
až 1 osobu ze 100). Pokud se u Vás objeví silná bolest břicha, sdělte to lékaři. Rovněž 
informujte lékaře, pokud jste v minulosti měl(a) peptický vřed (vřed žaludku či 
dvanáctníku) nebo divertikulózu, protože ty zvyšují riziko. 

 

• Ve 

vzácných 

případech bylo pozorováno selhání jater (vzácné: může postihnout až 1 

osobu z 1000). Pokud vyšetření krve ukáže na závažné změny jaterních funkcí, může 
lékař rozhodnout o úplném ukončení Vaší léčby. 

 
Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 osobu z 10): 

• 

Kožní vyrážka, která se může objevit nebo zhoršit v oblastech vystavených slunci. Při 
pobytu na slunci je vhodné ochranné oblečení a/nebo použití ochranných krémů (např. s 
obsahem minerálů). 

• Infekce 

• 

Nechutenství, snížení tělesné hmotnosti 

• Deprese 
• 

Bolesti hlavy, změny kožní citlivosti nebo necitlivost v končetinách 

• 

Obtíže s dýcháním, kašel 

• Nevolnost 

• Podráždění v ústech 
• Bolest 

břicha, poruchy trávení a nadýmání 

• 

Abnormální hodnoty krevních jaterních testů 

• Svědění, suchost kůže a vypadávání vlasů 
• Únava, 

horečka, ztuhlost 

 
Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 10): 

• 

Krvácení z nosu 

• 

Krvácení ze žaludku nebo střev 

• Zánětlivé reakce kolem nehtů 
• 

Infekce vlasových váčků 

• Akné 

85

 

• Praskání 

kůže (fisury) 

• 

Snížená funkce ledvin (pokud je podáván mimo schválené indikace v kombinaci 
s chemoterapií) 

 
Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu ze 100): 

• Změny řas 
• 

Výrazné ochlupení těla a obličeje mužského typu 

• Změny obočí 

• 

Lomivost a ztráta nehtů 

 
Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 1000): 

• 

Zarudlé nebo bolestivé dlaně nebo chodidla (syndrom palmoplantární erytrodysestezie) 

 
Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 10000): 

• 

Případy perforace (proděravění) rohovky nebo vředu na rohovce 

• 

Závažný výskyt puchýřů nebo odlupování kůže (budící dojem tzv. Stevens-Johnsonova 
syndromu) 

• Zánět oční duhovky 

 
Hlášení nežádoucích účinků 
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. 
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové 
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení 
nežádoucích účinků uvedeného 

Dodatku V

. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět 

k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku. 
 
 
5. Jak 

přípravek Tarceva uchovávat 

 
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. 
 
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „Použitelné do:“ 
a na blistru za zkratkou „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. 
 
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 
 
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého 
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní 
prostředí. 
 
 
6. 

Obsah balení a další informace 

 
Co přípravek Tarceva obsahuje: 
• 

Léčivou látkou přípravku Tarceva je erlotinibum. Jedna potahovaná tableta obsahuje 
erlotinibum 25 mg, 100 mg nebo 150 mg (jako erlotinibi hydrochloridum) podle síly přípravku. 

• 

Dalšími složkami jsou:  
Jádro tablety: monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, sodná sůl karboxymethylškrobu 
typu A, natrium-lauryl-sulfát, magnesium-stearát (viz též bod 2 pro informace o monohydrátu 
laktosy). 
Potahová vrstva tablety: hypromelosa, hyprolosa, oxid titaničitý, makrogol. 
 

Jak přípravek Tarceva vypadá a co obsahuje toto balení: 
Přípravek Tarceva 25 mg je dodáván ve formě kulatých potahovaných tablet bílé až nažloutlé barvy 
s vyraženým nápisem „T 25“ na jedné straně a je dodáván v balení po 30 tabletách.  

86

 

Přípravek Tarceva 100 mg je dodáván ve formě kulatých potahovaných tablet bílé až nažloutlé barvy 
s vyraženým nápisem „T 100“ na jedné straně a je dodáván v balení po 30 tabletách.  
Přípravek Tarceva 150 mg je dodáván ve formě kulatých potahovaných tablet bílé až nažloutlé barvy 
s vyraženým nápisem „T 150“ na jedné straně a je dodáván v balení po 30 tabletách. 
 
Držitel rozhodnutí o registraci 
Roche Registration Limited 
6 Falcon Way 
Shire Park 
Welwyn Garden City 
AL7 1TW 
Velká Británie 
 
Výrobce  
Roche Pharma AG 
Emil-Barell-Strasse 1 
D-79639 Grenzach-Wyhlen 
Německo 
 
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: 
 
België/Belgique/Belgien 
N.V. Roche S.A. 
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 
 

Lietuva 
UAB “Roche Lietuva” 
Tel: +370 5 2546799 
 

България 
Рош България ЕООД 
Тел: +359 2 818 44 44 
 

Luxembourg/Luxemburg 
(Voir/siehe Belgique/Belgien) 
  

Česká republika 
Roche s. r. o. 
Tel: +420 - 2 20382111 
 

Magyarország 
Roche (Magyarország) Kft. 
Tel: +36 - 23 446 800 
 

Danmark 
Roche a/s 
Tlf: +45 - 36 39 99 99 
 

Malta 
(See United Kingdom)  

Deutschland 
Roche Pharma AG 
Tel: +49 (0) 7624 140 
 

Nederland 
Roche Nederland B.V. 
Tel: +31 (0) 348 438050 
 

Eesti 
Roche Eesti OÜ 
Tel: + 372 - 6 177 380 
 

Norge 
Roche Norge AS 
Tlf: +47 - 22 78 90 00 
 

Ελλάδα 
Roche (Hellas) A.E.  
Τηλ: +30 210 61 66 100 
 

Österreich 
Roche Austria GmbH 
Tel: +43 (0) 1 27739 
 

España 
Roche Farma S.A. 
Tel: +34 - 91 324 81 00 
 
France 
Roche 
Tél:+33 (0) 1 47 61 40 00 

Polska 
Roche Polska Sp.z o.o. 
Tel: +48 - 22 345 18 88 
 
Portugal 
Roche Farmacêutica Química, Lda 
Tel: +351 - 21 425 70 00 
 

87

 

Hrvatska 
Roche d.o.o. 
Tel: +385 1 4722 333 
 

România 
Roche România S.R.L. 
Tel: +40 21 206 47 01 
 

Ireland 
Roche Products (Ireland) Ltd. 
Tel: +353 (0) 1 469 0700 
 

Slovenija 
Roche farmacevtska družba d.o.o. 
Tel: +386 - 1 360 26 00 
 

Ísland  
Roche a/s 
c/o Icepharma hf 
Sími: +354 540 8000 
 

Slovenská republika  
Roche Slovensko, s.r.o. 
Tel: +421 - 2 52638201 
 

Italia 
Roche S.p.A. 
Tel: +39 - 039 2471 

Suomi/Finland 
Roche Oy  
Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 
 

Kύπρος

  

Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. 
Τηλ: +357 - 22 76 62 76 
 

Sverige 
Roche AB 
Tel: +46 (0) 8 726 1200 
 

Latvija 
Roche Latvija SIA 
Tel: +371 – 6 7039831 
 

United Kingdom 
Roche Products Ltd. 
Tel: +44 (0) 1707 366000 
 

 

 

 
Tato příbalová informace byla naposledy revidována:  
 
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky 

http://www.ema.europa.eu 

 

Recenze

Recenze produktu TARCEVA 150 MG 30X150MG Potahované tablety

Diskuze

Diskuze k produktu TARCEVA 150 MG 30X150MG Potahované tablety

Přidat nový příspěvek do diskuze

 

Mohlo by vás zajímat


Načítám

Nejprodávanější značky

Výhodné nabídky už nemusíte hledat

pošleme vám je e-mailem :)

Zkuste to, odhlásit se koneckonců můžete kdykoli.
Nahoru
OK
Tato stránka využívá cookies pro vaše lepší procházení webové stránky. Tím, že na stránkách setrváte, souhlasíte s jejich používáním. Zjistit více
Zpracovávám