Oblíbené položky

Úvodní strana » Zdraví a léky » Léky na předpis » Léky na předpis na krev

PRADAXA 75 MG 30X1X75MG Tobolky - diskuze

Registrovaný léčivý přípravek Více o legislativě
Kód výrobku: 137388

Produkt nelze zakoupit online na českém trhu.

Podobné produkty od stejného výrobce

 
Podrobné informace
Příbalový leták
Recenze
Diskuze

Podrobné informace

Informace o produktu

Výrobce: Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Kód výrobku: 137388
Kód EAN: 8590347080046
Kód SÚKL: 29323
Držitel rozhodnutí: Boehringer Ingelheim spol. s r.o.

Příbalový leták

1

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

2

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pradaxa 75 mg tvrdé tobolky

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje dabigatranum etexilatum 75 mg (ve formě dabigatrani etexilati mesilas).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Tobolky s neprůhledným víčkem bílé barvy a neprůhledným tělem bílé barvy, velikosti 2, plněné 
nažloutlými peletami. Víčko tobolky je potištěné symbolem firmy Boehringer Ingelheim, tělo nápisem 
„R75“.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Primární prevence žilních tromboembolických příhod u dospělých pacientů, kteří podstoupili elektivní
totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování

Primární prevence žilní tromboembolie v ortopedii (pVTEp v ortopedii)

Pacienti po elektivní náhradě kolenního kloubu

Doporučená dávka přípravku Pradaxa je 220 mg jednou denně. Užívají se 2 tobolky po 110 mg.
Perorální léčbu je třeba zahájit během 1 - 4 hodin po ukončení operace podáním jedné 110 mg 
tobolky, poté je nutno pokračovat 2 tobolkami jednou denně po celkovou dobu 10 dní.

Pacienti po elektivní náhradě kyčelního kloubu

Doporučená dávka přípravku Pradaxa je 220 mg jednou denně. Užívají se 2 tobolky po 110 mg.
Perorální léčbu je třeba zahájit během 1 - 4 hodin po ukončení operace podáním jedné 110 mg 
tobolky, poté je nutno pokračovat 2 tobolkami jednou denně po celkovou dobu 28 - 35 dní.

U následujících skupin je doporučená denní dávka přípravku Pradaxa 150 mg, užívaná jednou denně 
ve formě 2 tobolek o síle 75 mg.
Perorální léčbu je třeba zahájit během 1 - 4 hodin po ukončení operace podáním jedné 75mg tobolky, 
poté je nutno pokračovat 2 tobolkami jednou denně po celkovou dobu 10 dní (náhrada kolenního 
kloubu) nebo 28 – 35 dní (náhrada kyčelního kloubu):

Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu, CrCL 30-50 ml/min) 
[viz Porucha funkce ledvin (pVTEp v ortopedii)]

3

Pacienti, kteří současně užívají verapamil, amiodaron, chinidin [viz Současné podávání 
přípravku Pradaxa se slabými až středně silnými inhibitory glykoproteinu P (P-gp), jako je
amiodaron, chinidin nebo verapamil (pVTEp v ortopedii)]

Pacienti ve věku 75 let nebo starší [viz Starší pacienti (pVTEp v ortopedii)]

U obou typů operací platí, že pokud není zabezpečena hemostáza, je nutno zahájení léčby odložit.
Pokud léčba není zahájena v den operace, pak je třeba ji zahájit podáním 2 tobolek jednou denně.

Zhodnocení funkce ledvin (pVTEp v ortopedii):

U všech pacientů:

Funkce ledvin by měla být zhodnocena výpočtem clearance kreatininu (CrCL) před zahájením 
léčby přípravkem Pradaxa, aby byli z léčby vyloučeni pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin 
(např. CrCL < 30 ml/min) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). Pradaxa je kontraindikována u pacientů 
s těžkou poruchou funkce ledvin.

Funkce ledvin by měla být také zhodnocena během léčby, pokud je podezření na pokles funkce 
ledvin (např. hypovolémie, dehydratace a v případě souběžné léčby určitými léčivými 
přípravky)

Během klinického vývoje přípravku Pradaxa byla ke zhodnocení funkce ledvin (CrCL v ml/min) 
používána metoda dle Cockcroft-Gaulta. Vzorec pro výpočet je následující:

 Pro kreatinin v mol/l:

1,23 

 (140-věk [roky])  tělesná hmotnost [kg] ( 0,85 u žen)

sérový kreatinin [

mol/l]

 Pro kreatinin v mg/dl:

(140-věk [roky]) 

 tělesná hmotnost [kg] ( 0,85 u žen)

   

72 

 sérový kreatinin [mg/dl]

Tato metoda je doporučena při hodnocení CrCL u pacientů před zahájením a během léčby přípravkem 
Pradaxa.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin (pVTEp v ortopedii)

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL < 30 ml/min) je léčba přípravkem Pradaxa 
kontraindikována (viz bod 4.3).

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL 30 - 50 ml/min) existuje pouze omezená 
klinická zkušenost. Tito pacienti by měli být léčeni s opatrností. Doporučená dávka je 150 mg jednou 
denně ve formě 2 tobolek po 75 mg. (viz body 4.4 a 5.1).

Současné podávání přípravku Pradaxa se slabými až středně silnými inhibitory glykoproteinu P 
(P-pg), jako je amiodaron, chinidin nebo verapamil (pVTEp v ortopedii)

Dávku přípravku Pradaxa je nutno snížit na 150 mg (podávaných jednou denně ve formě 2 tobolek po 
75 mg) u pacientů, kteří užívají současně dabigatran-etexilát a amiodaron, chinidin nebo verapamil 
(viz body 4.4 a 4.5). V těchto případech je nutno užívat přípravek Pradaxa a zmíněné léčivé přípravky 
ve stejnou dobu. 

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a současně léčených dabigatran-etexilátem a 
verapamilem je třeba zvážit snížení dávky přípravku Pradaxa na 75 mg denně (viz body 4.4 a 4.5).

4

Starší pacienti (pVTEp v ortopedii)

U starších pacientů (> 75 let) existuje pouze omezená klinická zkušenost. Tito pacienti by měli být 
léčeni s opatrností. Doporučená dávka je 150 mg jednou denně ve formě 2 tobolek po 75 mg. (viz 
body 4.4 a 5.1).

Protože porucha funkce ledvin může být častá u starších pacientů (> 75 let), měla by být funkce ledvin 
zhodnocena výpočtem CrCL před zahájením léčby přípravkem Pradaxa, aby byli z léčby vyloučeni 
pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (tj. CrCL < 30 ml/min). Během léčby by měla být funkce 
ledvin také posouzena, pokud je pacient v takovém klinickém stavu, kde je podezření, že by mohlo 
dojít k poklesu nebo zhoršení funkce ledvin (např. hypovolémie, dehydratace a souběžná léčba 
s určitýminěkterými léčivými přípravky atd) (viz body 4.3, 4.4, a 5.2).

Porucha funkce jater (pVTEp v ortopedii)

Z klinických studií hodnotících prevenci žilní tromboembolie po elektivní náhradě kyčelního nebo 
kolenního kloubu byli vyloučeni pacienti, u kterých byly hodnoty jaterních enzymů zvýšeny nad 
dvojnásobek horní hranice normálních hodnot (ULN). Pro tuto subpopulaci neexistují žádné 
zkušenosti s léčbou, a proto se podávání přípravku Pradaxa nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).
Poruchy funkce jater nebo jaterní onemocnění s očekávaným dopadem na přežití jsou 
kontraindikovány (viz bod 4.3). 

Tělesná hmotnost (pVTEp v ortopedii)

Existuje velice omezená klinická zkušenost s podáváním doporučených dávek u pacientů s tělesnou 
hmotností < 50 kg nebo > 110 kg. Vzhledem k dostupným klinickým a farmakokinetickým údajům 
není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2), ale doporučuje se pečlivý klinický dohled (viz bod 4.4).

Pohlaví (pVTEp v ortopedii)

Podle dostupných klinických a farmakokinetických údajů není žádná úprava dávkování nutná (viz bod 
5.2).

Změna léčby (pVTEp v ortopedii)

Z léčby přípravkem Pradaxa na parenterální antikoagulační léčbu

S přechodem na parenterální antikoagulační léčbu se doporučuje vyčkat 24 hodin od podání poslední 
dávky přípravku Pradaxa (viz bod 4.5).

Z parenterální antikoagulační léčby na léčbu přípravkem Pradaxa

Přerušit podávání parenterálního antikoagulančního přípravku a začít podávat dabigatran-etexilát 
0-2 hodiny před časem, na který připadá následující dávka alternativní léčby, nebo v době přerušení 
podávání v případě kontinuální léčby (například intravenózním nefrakcionovaným heparinem (UFH)) 
(viz bod 4.5).

Pediatrická populace (pVTEp v ortopedii)

Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Pradaxa u pediatrické populace pro indikaci: primární 
prevence žilních tromboembolických příhod u pacientů, kteří podstoupili elektivní totální náhradu 
kyčelního nebo kolenního kloubu.

5

Zapomenutá dávka (pVTEp v ortopedii)

Doporučuje se pokračovat se zbývajícími denními dávkami dabigatran-etexilátu ve stejnou dobu 
následujícího dne.

Nesmí být podána dvojnásobná dávka jako náhrada zapomenuté dávky.

Způsob podání (pVTEp v ortopedii)

Přípravek Pradaxa může být užíván s jídlem nebo bez jídla. Přípravek Pradaxa je třeba polykat vcelku 
a zapíjet sklenicí vody, aby se usnadnil transport tobolky do žaludku.
Pacienti musí být poučeni, aby tobolku neotvírali, protože tím mohou zvýšit riziko krvácení (viz body 
5.2 a 6.6).

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku 
uvedenou v bodě 6.1

Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL < 30 ml/min) (viz bod 4.2)

Klinicky významné aktivní krvácení

Organické léze nebo stavy, jestliže jsou považovány za významné rizikové faktory závažného 
krvácení. Mohou to být současné nebo nedávné gastrointestinální ulcerace, přítomnost 
maligních nádorů s vysokým rizikem krvácení, nedávné poranění mozku nebo páteře, nedávný 
chirurgický výkon v oblasti mozku, páteře nebo oka, nedávné intrakraniální krvácení, známá 
přítomnost nebo podezření na jícnové varixy, arteriovenózní malformace, cévní aneurysmata 
nebo závažné intraspinální či intracerebrální cévní anomálie.

Souběžná léčba jinými antikoagulancii např. nefrakcionovaný heparin (UFH), nízkomolekulární 
hepariny (enoxaparin, dalteparin apod.), deriváty heparinu (fondaparinux apod.), perorální 
antikoagulancia (warfarin, rivaroxaban, apixaban apod.) kromě zvláštních situací, kdy dochází 
ke změně antikoagulační léčby (viz bod 4.2) nebo je nefrakcionovaný heparin podáván 
v dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katetru (viz bod 
4.5).

Porucha funkce jater nebo jaterní onemocnění s očekávaným dopadem na přežití

Souběžná léčba systémově podávaným ketokonazolem, cyklosporinem, itrakonazolem a 
dronedaronem (viz bod 4.5)

Umělé srdeční chlopně vyžadující antikoagulační léčbu (viz bod 5.1).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha funkce jater

Z kontrolovaných klinických studií hodnotících prevenci žilní tromboembolie po elektivní náhradě 
kyčelního nebo kolenního kloubu byli vyloučeni pacienti, u kterých byly hodnoty jaterních enzymů 
zvýšeny nad dvojnásobek horní hranice normálních hodnot (ULN). Pro tuto subpopulaci neexistují 
žádné zkušenosti s léčbou, a proto se podávání přípravku Pradaxa u těchto pacientů nedoporučuje. 

Riziko krvácení

Dabigatran-etexilát musí být podáván opatrně u stavů se zvýšeným rizikem krvácení a v situacích, kdy 
jsou současně podávány léky ovlivňující hemostázu inhibicí agregace krevních destiček. Během léčby 
dabigatran-etexilátem může dojít ke krvácení v jakékoliv lokalizaci. Neobjasněný pokles hemoglobinu 
a/nebo hematokritu nebo krevního tlaku musí vést k hledání zdroje krvácení.

Při život ohrožujícím nebo nekontrolovaném krvácení, kdy je nutno rychle zrušit antikoagulační 
účinek dabigatranu, je k dispozici specifický přípravek (Praxbind, idarucizumabum) (viz bod 4.9).  

6

Faktory, jako je snížená renální funkce (clearance kreatininu 30-50 ml/min), věk ≥ 75 let, nízká tělesná 
hmotnost (< 50 kg) nebo současné podávání slabých a středně silných inhibitorů glykoproteinu P 
(například amiodaronu, chinidinu nebo verapamilu), jsou spojeny se zvýšením plazmatické hladiny 
dabigatranu (viz body 4.2, 4.5 a 5.2).

Současné užívání tikagreloru zvyšuje expozici vůči dabigatranu a může způsobit farmakodynamickou 
interakci, což může vést ke zvýšenému riziku krvácení (viz bod 4.5).

Riziko gastrointestinálního krvácení zvyšuje podávání kyseliny acetylsalicylové (ASA), klopidogrelu 
nebo nesteroidních protizánětlivých léčivých přípravků (NSAID), stejně jako přítomnost esofagitidy, 
gastritidy nebo gastroesofageálního refluxu. K prevenci gastrointestinálního krvácení je možno zvážit 
podávání inhibitorů protonové pumpy.

Riziko krvácení může být zvýšené u pacientů, kteří jsou současně léčeni selektivními inhibitory 
zpětného vychytávání serotoninu (SSRI = selective serotonin re-uptake inhibitors) nebo selektivními 
inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI = selective serotonin 
norepinephrine re-uptake inhibitors) (viz bod 4.5).

V průběhu léčby se doporučuje pečlivé klinické sledování (sledování, zda nedochází ke vzniku
příznaků svědčících pro krvácení nebo anémii), zejména pokud se rizikové faktory kombinují (viz bod
5.1).

Tabulka 1 shrnuje faktory, které mohou zvyšovat riziko krvácení. Odkaz také na kontraindikace 
v bodě 4.3.

Tabulka 1: Faktory, které mohou zvyšovat riziko krvácení

Farmakodynamické a farmakokinetické faktory

Věk 

 75 let

Faktory zvyšující plazmatické hladiny 
dabigatranu

Hlavní:

středně těžká porucha funkce ledvin 

(CrCL 30 – 50 ml/min)

současné podávání inhibitorů 

glykoproteinu P (některé inhibitory 
glykoproteinu P jsou kontraindikovány, 
viz bod 4.3 a 4.5)

Vedlejší:

nízká tělesná hmotnost (< 50 kg)

Farmakodynamické interakce

ASA

NSAID

klopidogrel

SSRI nebo SNRI

jiné léky ovlivňující hemostázu

Onemocnění / lékařské výkony / zákroky, u nichž 
je riziko krvácení zvýšené

vrozené nebo získané poruchy koagulace

trombocytopenie nebo poruchy funkce 
trombocytů

nedávná biopsie, závažné zranění

bakteriální endokarditida

ezofagitida, gastritida nebo 
gastroezofageální reflux

Poruchy, stavy, postupy a/nebo druhy farmakologické léčby (jako jsou NSAID, antiagregancia, SSRI a 
SNRI, viz bod 4.5), které významně zvyšují riziko závažného krvácení, vyžadují pečlivé zhodnocení
poměru riziko-přínos. Přípravek Pradaxa je možné podávat, pouze pokud přínos převáží nad rizikem 
krvácení.

7

Při podávání přípravku Pradaxa obecně není nutno rutinně monitorovat antikoagulační účinek. Měření 
úrovně antikoagulace související s dabigatranem však může být užitečné pro vyvarování se nadměrně 
vysoké expozici dabigatranu v případě přítomnosti dalších rizikových faktorů. Test INR je u pacientů 
léčených přípravkem Pradaxa nespolehlivý a byla hlášena falešně pozitivní zvýšení INR. Proto by test 
INR neměl být prováděn. Dilutovaný trombinový čas (dTT), ecarinový koagulační čas (ECT) a 
aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) mohou poskytnout užitečné informace, ale tyto 
testy nejsou standardizovány a výsledky je nutno interpretovat s opatrností (viz bod 5.1).

Tabulka 2 uvádí hraniční hodnoty koagulačních testů při minimální koncentraci (trough), které mohou 
být spojeny se zvýšeným rizikem krvácení (viz bod 5.1)

Tabulka 2: Hraniční hodnoty koagulačních testů při minimální koncentraci, které mohou být spojeny 
se zvýšeným rizikem krvácení

Test (hodnota při minimální koncentraci) 
dTT (ng/ml)

> 67

ECT (x-násobek horní hranice normálního rozmezí)

údaje nejsou k dispozici

aPTT (x-násobek horní hranice normálního rozmezí)

> 1,3

INR

neměl by být prováděn

Pacienti, u kterých dojde k akutnímu selhání ledvin, musí přípravek Pradaxa přestat užívat (viz bod 
4.3).

U pacientů s tělesnou hmotností < 50 kg (viz bod 5.2) jsou k dispozici pouze omezené údaje.

Pokud dojde k závažnému krvácení, je nutno léčbu přerušit a vyšetřením zjistit zdroj krvácení (viz bod 
4.9).

Léčivé přípravky, které mohou zvýšit riziko krvácení, by neměly být současně s přípravkem Pradaxa
podávány nebo by měly být podávány s opatrností (viz bod 4.5).

Použití fibrinolytik při léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody

Použití fibrinolytik při léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody lze zvážit u pacientů 
s hodnotami dTT (dilutovaný trombinový čas), ECT (ecarinový test) nebo aPTT (aktivovaný parciální 
tromboplastinový čas) nepřesahujícími horní hranice normy (ULN) místních referenčních hodnot.

Interakce s induktory glykoproteinu P

Očekává se, že současné podávání dabigatran-etexilátu s induktory glykoproteinu P (jako je například 
rifampicin, třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), karbamazepin nebo fenytoin) povede ke 
snížení plazmatické koncentrace dabigatranu, a proto je třeba se mu vyhnout (viz body 4.5 a 5.2).

Chirurgické a jiné výkony

Pacientům, kterým je podáván dabigatran-etexilát a kteří podstupují chirurgické nebo jiné invazivní 
výkony, hrozí zvýšené riziko krvácení. Z tohoto důvodu může být nutné dabigatran-etexilát před 
chirugickými výkony dočasně vysadit.

Pokud je léčba z důvodu nějakého výkonu dočasně přerušena, je třeba postupovat s opatrností a 
antikoagulační účinek je vhodné monitorovat. Clearance dabigatranu u pacientů s renální insuficiencí
může trvat déle (viz bod 5.2). To je třeba vzít v úvahu před jakýmkoliv výkonem. V takových 
případech mohou koagulační testy (viz body 4.4 a 5.1) pomoci určit, zda je hemostáza ještě narušená.

8

Neodkladné chirurgické nebo urgentní výkony 
Podávání dabigatran-etexilátu je třeba dočasně přerušit

Pokud je nutno antikoagulační účinek 

přípravku Pradaxa rychle zrušit, je k dispozici specifický přípravek (Praxbind, idarucizumabum).  

Zrušení antikoagulačního účinku dabigatranu vystavuje pacienty riziku trombózy, které vyplývá 
z jejich základního onemocnění. Léčbu přípravkem Pradaxa lze znovu zahájit 24 hodin po podání 
přípravku Praxbind (idarucizumabum), pokud je pacient klinicky stabilní a bylo dosaženo adekvátní 
hemostázy.  

Subakutní operace/výkony
Podávání dabigatran-etexilátu je třeba dočasně přerušit. Pokud je to možné, měly by být operace či 
výkony odloženy po dobu nejméně 12 hodin od podání poslední dávky. Jestliže operaci nelze odložit, 
riziko krvácení může být zvýšené. Toto riziko krvácení je nutno zvažovat oproti naléhavosti výkonu. 

Elektivní chirurgické výkony 
Pokud je to možné, je třeba podávání přípravku Pradaxa přerušit nejméně 24 hodin před chirurgickým 
nebo invazivním výkonem. U pacientů s vyšším rizikem krvácení nebo při rozsáhlém chirurgickém 
výkonu, který může vyžadovat kompletní hemostázu, zvažte vysazení přípravku Pradaxa 2 – 4 dny 
před operací. Clearance dabigatranu u pacientů s renální insuficiencí může trvat déle. To je třeba vzít 
v úvahu před jakýmkoliv výkonem.  

Tabulka 3 shrnuje pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony.

Tabulka 3: Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony

Funkce ledvin
(CrCL v ml/min)

Odhadovaný 
poločas
(v hodinách)

Podávání dabigatranu se má před elektivním výkonem

ukončit

Vysoké riziko krvácení nebo 
rozsáhlý chirurgický výkon

Běžné riziko

 80

asi 13

2 dny před

24 hodin před

 50 -  80

asi 15

2-3 dny před

1-2 dny před

 30 -  50

asi 18

4 dny před

2-3 dny před (

 48 hodin)

Spinální anestezie/epidurální anestezie/lumbální punkce

Výkony, jako je spinální anestézie, mohou vyžadovat plně funkční hemostázu.

Riziko vývoje spinálního nebo epidurálního hematomu může být zvýšeno v případě traumatické nebo 
opakované punkce a při dlouhodobém používání epidurálních katetrů. Po odstranění katetru je nutný 
nejméně dvouhodinový interval před podáním první dávky dabigatran-etexilátu. Tyto pacienty je 
nutno často sledovat, zda se u nich nerozvíjí neurologické známky a příznaky spinálního nebo 
epidurálního hematomu.

Pooperační fáze

Léčba dabigatran-etexilátem by měla být po invazivní proceduře nebo chirurgickém výkonu zahájena 
co nejdříve, jakmile to umožní klinický stav a je dosaženo adekvátní hemostázy.

Pacienti s rizikem krvácení nebo pacienti s rizikem nadměrné expozice, zejména pacienti se středně 
těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL 30 – 50 ml/min), musí být léčeni s opatrností (viz body 4.4 a 
5.1). 

9

Pacienti s vysokým rizikem mortality při chirurgickém výkonu a s vnitřními rizikovými faktory pro 
tromboembolické příhody

K dispozici jsou omezené údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti dabigatranu u těchto pacientů, a 
proto musí být léčeni s opatrností.

Operativní řešení zlomenin kyčelního kloubu

Neexistují údaje o podávání přípravku Pradaxa u pacientů podstupujících operativní řešení zlomenin 
kyčelního kloubu. Z tohoto důvodu se léčba nedoporučuje.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Antikoagulancia a inhibitory agregace trombocytů

Nejsou žádné nebo jen omezené zkušenosti s následující léčbou, která může zvýšit riziko krvácení při 
jejich souběžném podávání s přípravkem Pradaxa: antikoagulancia jako je nefrakcionovaný heparin 
(UFH), nízkomolekulární hepariny a deriváty heparinu (fondaparinux, desirudin), trombolytika a 
antagonisté vitamínu K, rivaroxaban nebo jiná perorální antikoagulancia (viz bod 4.3) a léčivé 
přípravky ovlivňující agregaci krevních destiček jako je GPIIb/IIIa, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, 
dextran a sulfinpyrazon (viz bod 4.4).

Nefrakcionovaný heparin lze podávat v dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálního žilního
nebo arteriálního katetru (viz body 4.3).

Klopidogrel: Ve studii fáze I u zdravých mladých dobrovolníků mužského pohlaví nevedlo současné 
podávání dabigatran-etexilátu a klopidogrelu k žádnému dalšímu prodloužení časů kapilárního 
krvácení v porovnání s monoterapií klopidogrelem. Vedle toho AUC

,ss a C

max

,ss dabigatranu a 

koagulační parametry účinku dabigatranu či inhibice agregace trombocytů jako ukazatel účinku 
klopidogrelu zůstaly v podstatě beze změny při srovnání kombinované léčby s odpovídajícími 
monoterapiemi. Při nasycovací dávce 300 mg nebo 600 mg klopidogrelu se AUC

,ss a C

max

,ss 

dabigatranu zvýšily asi o 30 – 40 % (viz bod 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA): Účinek současného podávání dabigatran-etexilátu a ASA na riziko 
krvácení byl studován u pacientů s fibrilací síní ve studii fáze II, ve které bylo použito 
randomizovaného současného podávání ASA. Na základě analýzy logistické regrese, současné 
podávání ASA a 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně může zvýšit riziko jakéhokoliv krvácení 
z 12 % na 18 %, respektive 24 % při podávání 81 mg, respektive 325 mg ASA (viz bod 4.4).

NSAID: Bylo prokázáno, že podávání nesteroidních protizánětlivých léčivých přípravků ke 
krátkodobé perioperační analgézii není spojeno se zvýšeným rizikem krvácení při společném podávání 
s dabigatran-etexilátem. Při chronickém podávání nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky zvýšily 
riziko krvácení přibližně o 50 % u dabigatran-etexilátu i warfarinu. Z tohoto důvodu se vzhledem 
k riziku krvácení zejména u NSAID s eliminačním poločasem delším než 12 hodin doporučuje pečlivě 
sledovat, zda se neobjeví známky krvácení (viz bod 4.4).

Nízkomolekulární hepariny (LMWH): Současné podávání LMWH jako je enoxaparin spolu 
s dabigatran-etexilátem nebylo specificky hodnoceno. Po přechodu z 3 dny trvajícího podávání 
enoxaparinu s.c. v dávce 40 mg jednou denně byla expozice vůči dabigatranu 24 hodin po poslední 
dávce enoxaparinu lehce nižší než expozice po podávání dabigatran-etexilátu samotného (po 
jednotlivé dávce 220 mg). Vyšší anti-FXa/FIIa aktivita byla pozorována po podání 
dabigatran-etexilátu s předléčením enoxaparinem v porovnání s léčbou dabigatran-etexilátem 
samotným. Má se za to, že jde o následek léčby enoxaparinem a není to považováno za klinicky 
významné. Jiné testy koagulace ve vztahu k dabigatranu se předléčením enoxaparinem významně 
nezměnily.

10

Interakce spojené s dabigatran-etexilátem a metabolickým profilem dabigatranu

Dabigatran-etexilát a dabigatran nejsou metabolizovány v systému cytochromu P450 a in vitro nemají 
žádný účinek na enzymy lidského cytochromu P450. Proto u dabigatranu nejsou předpokládány 
související lékové interakce.

Transportní interakce

Inhibitory glykoproteinu P

Dabigatran-etexilát je substrátem efluxního přenašeče P-gp. Očekává se, že současné podávání 
inhibitorů P-gp (jako je amiodaron, verapamil, chinidin, ketokonazol, dronedaron, klarithromycin a 
tikagrelor) povede ke zvýšení plazmatických koncentrací dabigatranu.

Pokud není jinak specificky popsáno, je při současném podávání dabigatranu spolu se silnými 
inhibitory P-gp nutné pacienta pečlivě klinicky sledovat (pro známky krvácení nebo anémie).
S identifikací pacientů se zvýšeným rizikem krvácení způsobeným nadměrnou expozicí dabigatranu 
může napomoci koagulační test (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

Podávání následujících silných inhibitorů glykoproteinu P je kontraindikováno: systémové podávání 
ketokonazolu, cyklosporinu, itrakonazolu a dronedaronu (viz bod 4.3). Souběžná léčba s takrolimem 
se nedoporučuje. U slabých až středně silných inhibitorů glykoproteinu P je nutná opatrnost (například 
u amiodaronu, posakonazolu, chinidinu, verapamilu a tikagreloru) (viz body 4.2 a 4.4).

Ketokonazol: Po podání jedné dávky 400 mg ketokonazolu perorálně došlo ke zvýšení celkové 
hodnoty AUC

0-∞

dabigatranu o 138 % a celkové hodnoty C

max

dabigatranu o 135 %, při opakovaném 

podávání 400 mg ketokonazolu jednou denně perorálně byly tyto hodnoty zvýšeny o 153 %, 
respektive o 149 %. Čas do dosažení vrcholové plazmatické koncentrace, terminální poločas a střední 
hodnota doby eliminace nebyly ketokonazolem ovlivněny (viz bod 4.4). Současné podávání se 
systémově podávaným ketokonazolem je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Dronedaron: Při současném podávání dabigatran-etexilátu a dronedaronu se zvýšily hodnoty celkové 
AUC0

-∞

respektive C

max

dabigatranu asi 2,4násobně respektive 2,3násobně (+136 % respektive 

125 %), a to při opakovaném podávání dávky 400 mg dronedaronu dvakrát denně, a asi 2,1násobně 
respektive 1,9násobně (+114 % a 87 %) po jednotlivé dávce 400 mg. Terminální poločas a renální 
clearance dabigatranu nebyly dronedaronem ovlivněny. Když byly jednotlivé respektive opakované 
dávky dronedaronu podávány 2 hodiny po podání dabigatran-etexilátu, zvýšení AUC0

-∞

dabigatranu 

bylo 1,3násobné respektive 1,6násobné. Současná léčba dronedaronem je kontraindikována.

Amiodaron: Při současném podávání přípravku Pradaxa spolu s jednorázovou perorální dávkou 
600 mg amiodaronu se rozsah a rychlost vstřebávání amiodaronu a jeho aktivního metabolitu DEA 
podstatně nezměnily. Plocha pod křivkou (AUC) dabigatranu se zvýšila asi o 60 %, jeho maximální 
koncentrace (C

max

) asi o 50 %. Mechanismus interakce nebyl zcela objasněn. S ohledem na dlouhý 

poločas amiodaronu může potenciál pro lékovou interakci přetrvávat týdny po vysazení amiodaronu
(viz body 4.2 a 4.4).

U pacientů, kterým je přípravek Pradaxa podáván k prevenci žilní tromboembolie po elektivní náhradě 
kyčelního nebo kolenního kloubu a kteří současně užívají dabigatran-etexilát a amiodaron, je nutno 
snížit dávku přípravku Pradaxa na 150 mg užívaných jednou denně ve formě 2 tobolek po 75 mg (viz 
bod 4.2). Pokud je dabigatran-etexilát podáván v kombinaci s amiodaronem, doporučuje se pacienty 
pečlivě klinicky sledovat, zejména pacienty s krvácením, zvláště pak pokud mají mírnou nebo středně 
těžkou poruchu funkce ledvin.

Chinidin: Chinidin byl podáván v dávce 200 mg každou druhou hodinu až do celkové dávky 1
000 mg. Dabigatran-etexilát byl podáván dvakrát denně tři za sebou jdoucí dny, 3. den buď 

11

s chinidinem nebo bez něj. Při současném podávání s chinidinem se AUCτ,ss dabigatranu zvýšila 
v průměru o 53 % a C

max

dabigatranu o 56 % (viz body 4.2 a 4.4).

Dávkování léčivého přípravku Pradaxa je nutno u pacientů užívajících tento přípravek pro prevenci 
žilní tromboembolie po elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu, kteří jsou současně léčeni 
dabigatran-etexilátem a chinidinem, snížit na 150 mg užívaných jednou denně ve formě 2 tobolek po 
75 mg (viz bod 4.2). Pokud je dabigatran-etexilát podáván v kombinaci s chinidinem, doporučuje se
pacienty pečlivě klinicky sledovat, zejména pacienty s krvácením, zvláště pak pokud mají mírnou 
nebo středně těžkou poruchu funkce ledvin.

Verapamil: Při současném perorálním podávání dabigatran-etexilátu (150 mg) s verapamilem, 
byly C

max

a AUC dabigatranu zvýšeny, ale velikost této změny se liší v závislosti na načasování 

podání a lékové formě verapamilu (viz body 4.2 a 4.4). 

Největší zvýšení expozice dabigatranu bylo pozorováno s první dávkou verapamilu, lékové formy 
s okamžitým uvolňováním, podávaného jednu hodinu před podáním dabigatran-etexilátu (zvýšení C

max

přibližně o 180 % a AUC asi o 150 %). Účinek se postupně snižoval po podání lékové formy 
s prodlouženým uvolňováním (zvýšení C

max

zhruba o 90 % a AUC přibližně o 70 %) nebo po podání 

opakovaných dávek verapamilu (zvýšení C

max

asi o 60 % a AUC asi o 50 %).

Pokud je dabigatran podáván spolu s verapamilem, je nutno pacienta pečlivě klinicky sledovat (pro
známky krvácení nebo anémie). U pacientů s normální renální funkcí po elektivní náhradě kyčelního 
nebo kolenního kloubu, kterým je podáván současně dabigatran-etexilát a verapamil, musí být dávka 
přípravku Pradaxa snížena na 150 mg užívaných jednou denně ve formě 2 tobolek po 75 mg. 
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin, kterým je současně podáván dabigatran-etexilát 
a verapamil, je třeba zvážit snížení dávky přípravku Pradaxa na 75 mg denně (viz body 4.2 a 4.4).
Pokud je dabigatran-etexilát podáván v kombinaci s verapamilem, doporučuje se pacienty pečlivě 
klinicky sledovat, zejména pacienty s krvácením, zvláště pak pokud mají mírnou nebo středně těžkou 
poruchu funkce ledvin.

Nebyla pozorována významná interakce, pokud byl verapamil podáván 2 hodiny po podání
dabigatran-etexilátu (zvýšení C

max

asi o 10 % a AUC asi o 20 %). Vysvětlením je úplná absorpce 

dabigatranu po 2 hodinách (viz bod 4.4).

Klarithromycin: Pokud byl klarithromycin podáván v dávce 500 mg dvakrát denně společně 
s dabigatran-etexilátem u zdravých dobrovolníků, bylo pozorováno zvýšení AUC přibližně o 19 % a 
C

max

asi o 15 %, což nevyvolalo žádné obavy ohledně klinické bezpečnosti. Avšak u pacientů léčených 

dabigatranem nemůže být klinicky relevantní interakce vyloučena, pokud je dabigatran podáván 
v kombinaci s klarithromycinem. Pokud je dabigatran-etexilát podáván v kombinaci 
s klarithromycinem, doporučuje se pacienty pečlivě klinicky sledovat, zejména pacienty s krvácením, 
zvláště pak pokud mají mírnou nebo středně těžkou poruchu funkce ledvin.

Tikagrelor: Pokud byla jedna dávka 75 mg dabigatran-etexilátu podána současně s úvodní dávkou 
180 mg tikagreloru, došlo ke zvýšení hodnoty AUC dabigatranu 1,73násobně a C

max 

1,95násobně 

(+73 % respektive 95 %). Po podání vícenásobných dávek tikagreloru 90 mg dvakrát denně došlo ke 
zvýšení expozice dabigatranu 1,56násobně a 1,46násobně (+56% a 46%) u C

max

. respektive AUC.

Současné podávání nasycovací dávky 180 mg tikagreloru a 110 mg dabigatran-etexilátu 
(v rovnovážném stavu) zvýšilo AUCτ,ss dabigatranu 1,49násobně (+49 %) a Cmax,ss dabigatranu 
1,65násobně (+65 %) ve srovnání s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně. Pokud byla 
nasycovací dávka 180 mg tikagreloru podána 2 hodiny po podání dávky 110 mg dabigatran-etexilátu 
(v rovnovážném stavu), zvýšení AUCτ,ss dabigatranu bylo sníženo na 1,27násobné (+27 %) a 
Cmax,ss dabigatranu na 1,23násobné (+23 %) ve srovnání s dabigatran-etexilátem podávaným 
samostatně. Toto stupňované podávání se doporučuje pro zahájení podávání tikagreloru nasycovací 
dávkou.

12

Současné podávání 90 mg tikagreloru dvakrát denně (udržovací dávka) se 110 mg dabigatran-etexilátu 
zvýšilo upravenou AUCτ,ss dabigatranu 1,26násobně a Cmax,ss dabigatranu 1,29násobně ve srovnání 
s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně.

Následně uvedené silné inhibitory glykoproteinu P nebyly klinicky hodnoceny, ale z výsledků in vitro
lze očekávat podobný účinek jako u ketokonazolu:
Itrakonazol a cyklosporin: podávání je kontraindikováno (viz bod 4.3).

In vitro bylo zjištěno, že takrolimus má podobnou míru inhibičního účinku na glykoprotein P, jako 
byla pozorována u itrakonazolu a cyklosporinu. Dabigatran-etexilát nebyl klinicky studován společně 
s takrolimem. Omezená klinická data s dalším substrátem glykoproteinu P (everolimus) však 
naznačují, že inhibice glykoproteinu P takrolimem je slabší než inhibice pozorovaná u silných 
inhibitorů glykoproteinu P. Na základě těchto dat se souběžná léčba s takrolimem nedoporučuje.

Posakonazol také inhibuje glykoprotein P do určité míry, ale nebyl klinicky studován. Při současném 
podávání přípravku Pradaxa s posakonazolem je nutná opatrnost.
        
Induktory glykoproteinu P

Očekává se, že současné podávání induktoru P-gp (jako je rifampicin, třezalka tečkovaná (Hypericum 
perforatum
), karbamazepin nebo fenytoin) bude mít za následek snížené koncentrace dabigatranu a je 
třeba se mu vyhnout (viz body 4.4 a 5.2).

Rifampicin: Předcházející podávání rifampicinu jako zkušebního induktoru v dávce 600 mg jednou 
denně po dobu 7 dní snížilo celkovou vrcholovou plazmatickou koncentraci dabigatranu o 65,5 % a 
celkovou expozici vůči dabigatranu o 67 %. Po ukončení léčby rifampicinem se indukční efekt oslabil 
a v důsledku toho se 7. den od vysazení rifampicinu expozice vůči dabigatranu blížila referenční 
hodnotě. Po dalších 7 dnech nebyl pozorován žádný další nárůst biologické dostupnosti.

Další léčivé přípravky ovlivňující glykoprotein P

Inhibitory proteáz včetně je ritonaviru, jeho kombinací s jinými inhibitory proteáz mají vliv na 
glykoprotein P (inhibiční nebo indukční). Nebyly hodnoceny, a proto se jejich současné podávání 
s přípravkem Pradaxa nedoporučuje.

Substrát glykoproteinu P

Digoxin: Ve studii provedené u 24 zdravých dobrovolníků byl přípravek Pradaxa podáván spolu 
s digoxinem. Nebyly zjištěny žádné změny hladin digoxinu a žádné klinicky významné změny hladin
dabigatranu.

Souběžná léčba selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo selektivními 
inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI)

Ve studii RE-LY zvyšovaly SSRI a SNRI riziko krvácení ve všech léčebných skupinách.

Žaludeční pH

Pantoprazol: Při současném podávání přípravku Pradaxa spolu s pantoprazolem bylo pozorováno 
přibližně 30% snížení plochy pod křivkou plazmatické koncentrace dabigatranu v závislosti na čase. 
Spolu s přípravkem Pradaxa byly v klinických studiích podávány vedle pantoprazolu i jiné inhibitory 
protonové pumpy (PPI) a nezdá se, že by současné podávání PPI snižovalo účinnost přípravku
Pradaxa.

Ranitidin: Současné podávání přípravku Pradaxa spolu s ranitidinem nemělo žádný klinicky významný 
účinek na rozsah vstřebávání dabigatranu.

13

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku se během léčby dabigatran-etexilátem musí vyhnout otěhotnění.

Těhotenství

O užívání dabigatran-etexilátu během těhotenství je k dispozici jen omezené množství údajů. 
Studie u zvířat prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není 
známé.

Přípravek Pradaxa nesmí být podáván během těhotenství, pokud není jeho podávání zcela nezbytné.

Kojení

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účinku dabigatranu na kojence během kojení.
Kojení by se mělo při léčbě přípravkem Pradaxa přerušit.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje u člověka.

Ve studiích na zvířatech byl pozorován účinek na samičí fertilitu ve formě snížení počtu implantací a 
zvýšení předimplantačních ztrát při dávce 70 mg/kg (což představuje 5násobně vyšší plazmatickou
hladinu ve srovnání s pacienty). Žádné jiné účinky na samičí fertilitu nebyly pozorovány. Nedošlo 
k žádnému ovlivnění samčí fertility. Při dávkách toxických pro matky (což představuje 5 až 10násobně 
vyšší plazmatickou hladinu ve srovnání s pacienty), bylo u potkanů a králíků pozorováno snížení
fetální tělesné hmotnosti a snížení embryofetální životaschopnosti spolu se zvýšením variací plodů. 
V prenatální a postnatální studii bylo pozorováno zvýšení fetální mortality při dávkách, které byly 
toxické pro matky (dávka odpovídající plazmatické hladině 4násobně vyšší než hladiny pozorované 
u pacientů).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pradaxa nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. 

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

V 6 studiích prevence VTE s aktivní kontrolou bylo léčeno celkem 10 795 pacientů alespoň jednou
dávkou tohoto léčivého přípravku. Z nich bylo 6684 pacientů léčeno přípravkem Pradaxa v denní 
dávce 150 mg nebo 220 mg.

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je krvácení, které nastalo celkem přibližně u 14 % pacientů; 
frekvence závažného krvácení (včetně krvácení z rány) je menší než 2 %. 

Může se vyskytnout významné nebo závažné krvácení, ačkoli v klinických studiích bylo hlášeno 
pouze vzácně. Bez ohledu na jeho lokalizaci může toto krvácení vést k poškození zdraví, ohrožení na 
životě nebo dokonce k úmrtí.

14

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Tabulka 4 uvádí nežádoucí účinky rozdělené podle názvů tříd orgánových systémů (TOS) a frekvence
výskytu za použití následujícího pravidla: velmi časté (

1/10); časté (1/100 až 1/10); méně časté 

(

1/1000 až 1/100); vzácné (1/10 000 až 1/1000); velmi vzácné ( 1/10 000); není známo 

(z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 4: Nežádoucí účinky

Třídy orgánových systémů / Preferovaný název
Poruchy krve a lymfatického systému

Snížení koncentrace hemoglobinu

Časté

Anémie

Méně časté

Snížení hematokritu

Méně časté

Trombocytopenie

Vzácné

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita na léčivý přípravek

Méně časté

Anafylaktická reakce

Vzácné

Angioedém

Vzácné

Kopřivka

Vzácné

Vyrážka

Vzácné

Svědění

Vzácné

Bronchospasmus

Není známo

Poruchy nervového systému

Intrakraniální krvácení

Vzácné

Cévní poruchy

Hematom

Méně časté

Krvácení z rány

Méně časté

Krvácení

Vzácné

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Epistaxe

Méně časté

Hemoptýza

Vzácné

Gastrointestinální poruchy

Gastrointestinální krvácení

Méně časté

Rektální krvácení

Méně časté

Krvácení z hemoroidů

Méně časté

Průjem

Méně časté

Nauzea

Méně časté

Zvracení

Méně časté

Gastrointestinální vřed, včetně jícnového vředu

Vzácné

Zánět žaludku a jícnu

Vzácné

Gastroesofageální reflux

Vzácné

Bolest břicha

Vzácné

Dyspepsie

Vzácné

Dysfagie

Vzácné

Poruchy jater a žlučových cest

Abnormální jaterní funkce/abnormální hodnoty 
funkčních jaterních testů

Časté

Zvýšená hodnota alaninaminotransferázy

Méně časté

Zvýšená hodnota aspartátaminotransferázy

Méně časté

Zvýšení jaterních enzymů

Méně časté

Hyperbilirubinémie

Méně časté

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Kožní krvácení

Méně časté

15

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Hemartros

Méně časté

Poruchy ledvin a močových cest

Urogenitální krvácení, včetně hematurie

Méně časté

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Krvácení v místě injekčního vpichu

Vzácné

Krvácení v místě katetru

Vzácné

Výtok s příměsí krve

Vzácné

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Traumatické krvácení

Méně časté

Hematom po zákroku

Méně časté

Krvácení po zákroku

Méně časté

Výtok po zákroku

Méně časté

Sekrece z rány

Méně časté

Krvácení v místě incize

Vzácné

Pooperační anémie

Vzácné

Chirurgické a léčebné postupy

Drenáž rány

Vzácné

Drenáž po zákroku

Vzácné

Krvácení

Tabulka 5 ukazuje počet pacientů (%) s nežádoucím účinkem krvácení během léčebného období při 
prevenci žilní tromboembolie ve dvou pivotních klinických studiích, uvedený podle podané dávky.

Tabulka 5: Počet pacientů (%) s nežádoucím účinkem krvácení

Dabigatran-etexilát
150 mg 
n (%)

Dabigatran-etexilát
220 mg
n (%)

Enoxaparin

n (%)

Léčených

1 866 (100,0)

1 825 (100,0)

1 848 (100,0)

Závažné krvácení

24 (1,3)

33 (1,8)

27 (1,5)

Jakékoli krvácení

258 (13,8)

251 (13,8)

247 (13,4)

Definice nežádoucího účinku závažné krvácení ve studiích RE-NOVATE a RE-MODEL byla 
následující:

fatální krvácení

klinicky zjevné krvácení, které se vyskytlo nad očekávaný rozsah krvácení a které bylo spojené 
s dalším poklesem hemoglobinu o

 20 g/l (odpovídá 1,24 mmol/l) oproti očekávání

klinicky zjevné krvácení, které se vyskytlo nad očekávaný rozsah krvácení a které vedlo 
k transfúzi dalších 

 2 jednotek erytrocytární masy nebo celé krve navíc oproti očekávání

symptomatické retroperitoneální, intrakraniální, nitrooční nebo intraspinální krvácení

krvácení vyžadující ukončení léčby

krvácení vedoucí k reoperaci

Objektivní testování bylo nutné v případě retroperitoneálního krvácení (ultrazvukem nebo počítačovou 
tomografií - CT) a při intrakraniálním a intraspinálním krvácení (CT nebo zobrazením magnetickou 
rezonancí).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v

Dodatku V

.

16

4.9

Předávkování

Dávky dabigatran-etexilátu překračující dávky doporučené vystavují pacienta zvýšenému riziku 
krvácení.

V případě podezření na předávkování mohou koagulační testy pomoci při určení rizika krvácení (viz 
body 4.4 a 5.1). Kalibrovaný kvantitativní dTT test nebo opakovaná měření dTT dovolí předpovědět 
dobu, kdy budou dosaženy určité hladiny dabigatranu (viz bod 5.1), také v případě, kdy byla zahájena 
dodatečná opatření, například dialýza.

Nadměrná antikoagulace si může vyžádat přerušení léčby přípravkem Pradaxa. V případě krvácivých 
komplikací musí být léčba přerušena a zjištěn zdroj krvácení. Protože se dabigatran vylučuje převážně 
renálně, musí být udržována adekvátní diuréza. V závislosti na klinické situaci a podle úvahy 
ošetřujícího lékaře se zajistí vhodná podpůrná léčba, jako je chirurgická hemostáza a náhrada krevního 
objemu. 

Pro situace, které vyžadují rychlé zrušení antikoagulačního účinku přípravku Pradaxa, je dostupný 
specifický přípravek (Praxbind, idarucizumabum), který antagonizuje farmakodynamický účinek 
přípravku Pradaxa (viz bod 4.4).  

Je možné zvážit podání koncentrátů koagulačních faktorů (aktivovaných nebo neaktivovaných) nebo 
rekombinantního faktoru VIIa

. Existuje jistý experimentální důkaz, že tyto léčivé přípravky mohou 

zvrátit antikoagulační účinek dabigatranu, ale údaje o jejich použitelnosti v klinické praxi a také 
o možném riziku rebound tromboembolie, jsou velmi omezené. Koagulační testy mohou být po podání 
navrhovných koncentrátů koagulačních faktorů nespolehlivé. Opatrnosti je třeba při interpretaci 
výsledků těchto vyšetření. Pozornost je třeba věnovat také podání koncentrátů krevních destiček v 
případech, kdy je přítomna trombocytopenie nebo byly použity dlouhodobě působící antiagregancia. 
Veškerá symptomatická léčba musí být podána dle zvážení lékaře.

V závislosti na místní dostupnosti je třeba v případě závažného krvácení zvážit konzultaci 
s hematologem.

Vzhledem k nízké vazbě na bílkoviny lze dabigatran dialyzovat; existuje omezená klinická zkušenost 
prokazující užitečnost takového přístupu v klinických studiích (viz bod 5.2).

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotika, přímé inhibitory trombinu, ATC kód: B01AE07.

Mechanismus účinku

Dabigatran-etexilát je proléčivo o malé molekule, které nevykazuje žádnou farmakologickou aktivitu.
Po perorálním podání se dabigatran-etexilát rychle vstřebává a je v plazmě a v játrech konvertován na 
dabigatran cestou hydrolýzy katalyzované esterázou. Dabigatran je silným kompetitivním, 
reverzibilním a přímým inhibitorem trombinu, a je hlavní účinnou složkou v plazmě.
Protože trombin (serinová proteáza) umožňuje v koagulační kaskádě přeměnu fibrinogenu na fibrin, 
jeho inhibice brání vzniku trombu. Dabigatran inhibuje také volný trombin, trombin navázaný na 
fibrin a trombinem navozenou agregaci krevních destiček.

17

Farmakodynamické účinky

Ve studiích in vivo ex vivo u zvířat byla prokázána antitrombotická účinnost a antikoagulační aktivita 
dabigatranu po intravenózním podání a dabigatran-etexilátu po perorálním podání na různých 
zvířecích modelech trombózy.

Na základě studií fáze II existuje jasná korelace mezi plazmatickou koncentrací dabigatranu a stupněm 
antikoagulačního účinku. Dabigatran prodlužuje trombinový čas (TT), ECT a aPTT.

Kalibrovaný kvantitativní dilutovaný TT test (dTT test) poskytuje odhad koncentrace dabigatranu 
v plazmě, kterou lze porovnávat s očekávanými plazmatickými koncentracemi dabigatranu. Když je 
výsledek plazmatické koncentrace dabigatranu v kalibrovaném dTT testu na hranici kvantifikace nebo 
pod ní, je třeba zvážit provedení dalšího koagulačního testu, jako je TT, ECT nebo aPTT. 

ECT umožňuje přímé měření aktivity přímých inhibitorů trombinu.

Test aPTT je široce dostupný a poskytuje přibližný údaj o intenzitě antikoagulace dosažené 
dabigatranem. Test aPTT má však omezenou senzitivitu a není vhodný pro přesnou kvantifikaci 
antikoagulačního účinku, zejména při vysokých plazmatických koncentracích dabigatranu. I když je 
nutné interpretovat vysoké hodnoty v testu aPTT s opatrností, svědčí vysoké hodnoty aPTT o tom, že 
je pacient antikoagulován.

Obecně lze předpokládat, že tato měření antikoagulační aktivity mohou odrážet hladiny dabigatranu a 
mohou poskytovat vodítko pro hodnocení rizika krvácení, tj. překročení 90. percentilu minimální 
koncentrace (trough) dabigatranu nebo koagulačního testu jako je aPTT, stanoveného v okamžiku 
minimální koncentrace (prahové hodnoty aPTT viz bod 4.4, Tabulka 2), je považováno za situaci 
spojenou se zvýšeným rizikem krvácení.

Geometrický průměr hodnot vrcholových plazmatických koncentrací dabigatranu v rovnovážném 
stavu (po 3. dnu), měřených přibližně 2 hodiny po podání dávky 220 mg dabigatran-etexilátu, byl 
70,8 ng/ml, s rozpětím 35,2 – 162 ng/ml (v rozsahu 25. - 75. percentilu). Geometrický průměr 
minimálních koncentrací dabigatranu měřených na konci dávkovacího intervalu (tedy 24 hodin po 
podání dávky 220 mg dabigatranu) byl v průměru 22,0 ng/ml, s rozpětím 13,0 - 35,7 ng/ml (v rozsahu 
25. – 75. percentilu).

Ve studii určené k provedení výlučně u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin 
(clearance kreatininu CrCL 30-50 ml/min) léčených dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg denně, byl 
geometrický průměr minimální koncentrace dabigatranu měřené na konci dávkového intervalu 
průměrně 47,5 ng/ml, s rozsahem 29,6 - 72,2 ng/ml (rozsah 25. - 75. percentilu).

U pacientů léčených dávkou 220 mg dabigatran-etexilátu jednou denně v rámci prevence žilní 
tromboembolie po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu 

 90. percentil plazmatických koncentrací dabigatranu byl 67 ng/ml při měření v okamžiku 

minimální koncentrace (20-28 hodin po podání předchozí dávky) (viz bod 4.4 a 4.9).

 90. percentil aPTT v okamžiku minimální koncentrace (20-28 hodin po podání předchozí dávky) 

byl 51 sekund, což představuje 1,3násobek horní hranice normálního rozmezí.

ECT nebyl měřen u pacientů léčených dávkou 220 mg dabigatran-etexilátu jednou denně v rámci 
prevence žilní tromboembolie po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Etnický původ

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné etnické rozdíly mezi pacienty bělochy, Afroameričany, 
Hispánci, Japonci nebo Číňany.

18

Klinické studie prevence žilní tromboembolie (VTE) po operacích s náhradou velkých kloubů

Ve dvou rozsáhlých dvojitě zaslepených randomizovaných studiích k potvrzení dávky s paralelním 
uspořádáním skupin dostávali pacienti podstupující  elektivní velké ortopedické operace (v jedné 
studii šlo o náhradu kolenního kloubu, ve druhé o náhradu kloubu kyčelního) přípravek Pradaxa
v dávce 75 mg nebo 110 mg během 1 - 4 hodin po operaci, poté v dávce 150 mg nebo 220 mg jednou 
denně při zabezpečené hemostáze nebo enoxaparin 40 mg den před operací a poté denně.
Ve studii RE-MODEL (s náhradou kolenního kloubu) trvala léčba 6 –10 dní, ve studii RE-NOVATE 
(s náhradou kyčelního kloubu) 28 – 35 dní. Celkový počet léčených pacientů byl 2076 (koleno), 
respektive 3494 (kyčel).

Primárním cílovým parametrem v obou studiích byla kombinace celkového počtu žilních 
tromboembolií (včetně plicní embolie, proximální a distální hluboké žilní trombózy, symptomatické či 
asymptomatické, zjištěné rutinní venografií) a mortality z jakékoliv příčiny.
Sekundárním cílovým parametrem, který je považován za klinicky významnější, byla kombinace
významných/velkých žilních tromboembolií (včetně plicní embolie a proximální hluboké žilní 
trombózy, symptomatické či asymptomatické, zjištěné rutinní venografií) a mortality spojené s žilní 
tromboembolií.
Výsledky obou studií ukázaly, že antitrombotický účinek přípravku Pradaxa v dávce 220 mg a 150 mg
byl statisticky non-inferiorní než účinek enoxaparinu, pokud jde o celkový počet žilních 
tromboembolií a mortalitu ze všech příčin. Bodový odhad výskytu významných/velkých žilních 
tromboembolií a mortality spojené s žilní tromboembolií byl u dávky 150 mg mírně horší než 
u enoxaparinu (tabulka 6). Lepší výsledky byly pozorovány u dávky 220 mg, u které byl bodový 
odhad výskytu významných žilních tromboembolií mírně lepší než u enoxaparinu (tabulka 6).

Klinické studie byly provedeny u populace pacientů s průměrným věkem > 65 let.

V klinických studiích fáze 3 nebyly žádné rozdíly mezi muži a ženami, pokud jde o údaje týkající se 
účinnosti a bezpečnosti.

Ve studované populaci pacientů RE-MODEL a RE-NOVATE (5539 léčených pacientů), 51 % 
současně trpělo hypertenzí, 9 % mělo současně diabetes, 9 % mělo současně onemocnění koronárních 
tepen a 20 % mělo v anamnéze žilní nedostatečnost. Nebylo pozorováno, že by tato onemocnění 
ovlivňovala účinek dabigatranu na prevenci žilních tromboembolií nebo frekvenci krvácení.

Údaje týkající se významných/velkých žilních tromboembolií a mortality spojené s žilními 
tromboemboliemi byly homogenní, pokud jde o primární cílový parametr účinnosti, a jsou uvedeny 
v tabulce 6.

Údaje týkající se cílového parametru celkového počtu žilních tromboembolií a mortality ze všech 
příčin jsou uvedeny v tabulce 7.

Údaje týkající se posuzovaných cílových parametrů závažného krvácení jsou uvedeny níže v tabulce 8.

19

Tabulka 6: Analýza významné/velké VTE a mortality spojené s VTE během léčebného období ve 

studiích ortopedických operací RE-MODEL a RE-NOVATE.

Studie

Dabigatran-etexilát
220 mg

Dabigatran-etexilát
150 mg

Enoxaparin
40 mg

RE-NOVATE (kyčel)
n

909

888

917

Incidence (%)

28 (3,1)

38 (4,3)

36 (3,9)

Poměr rizika oproti 

enoxaparinu

0,78

1,09

95% interval spolehlivosti

0,48; 1,27

0,70; 1,70

RE-MODEL (koleno)
n

506

527

511

Incidence (%)

13 (2,6)

20 (3,8)

18 (3,5)

Poměr rizika oproti 

enoxaparinu

0,73

1,08

95% interval spolehlivosti

0,36; 1,47

0,58; 2,01

Tabulka 7: Analýza celkového počtu VTE a mortality ze všech příčin během léčebného období ve 

studiích ortopedických operací RE-MODEL a RE-NOVATE

Studie

Dabigatran-etexilát 

220 mg

Dabigatran-etexilát 
150 mg

Enoxaparin
40 mg

RE-NOVATE (kyčel)
n

880

874

897

Incidence (%)

53 (6,0)

75 (8,6)

60 (6,7)

Poměr rizika oproti 

enoxaparinu

0,9

1,28

95% interval spolehlivosti

(0,63; 1,29)

(0,93; 1,78)

RE-MODEL (koleno)
n

503

526

512

Incidence (%)

183 (36,4)

213 (40,5)

193 (37,7)

Poměr rizika oproti 

enoxaparinu

0,97

1,07

95% interval spolehlivosti

(0,82; 1,13)

(0,92; 1,25)

Tabulka 8: Závažné krvácivé příhody (VKP) individuálně podle druhu léčby ve studiích

RE-MODEL a RE-NOVATE

Studie

Dabigatran-etexilát 
220 mg

Dabigatran-etexilát 
150 mg

Enoxaparin
40 mg

RE-NOVATE (kyčel)
Počet léčených pacientů (n)

1 146

1 163

1 154

Počet VKP (%)

23 (2,0)

15 (1,3)

18 (1,6)

RE-MODEL (koleno)
Počet léčených pacientů (n)

679

703

694

Počet VKP (%)

10 (1,5)

9 (1,3)

9 (1,3)

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií 
s přípravkem Pradaxa u všech podskupin pediatrické populace v indikaci prevence
tromboembolických příhod (pro informace k použití v pediatrii viz bod 4.2).

20

Klinické studie prevence tromboembolické nemoci u pacientů s umělou náhradou srdeční chlopně

Studie fáze II hodnotila dabigatran-etexilát a warfarin celkem u 252 pacientů po operační mechanické 
náhradě srdeční chlopně v časné pooperační době (tj. podávání bylo zahájeno během hospitalizace po 
operaci) a u pacientů, kteří dostali mechanickou náhradu srdeční chlopně před více než třemi měsíci. 
U dabigatran-etexilátu bylo pozorováno více tromboembolických příhod (především cévní mozkové
příhody a symptomatické/asymptomatické trombózy umělé chlopně) a více krvácivých příhod než 
u warfarinu. U pacientů v časné pooperační fázi se závažné krvácení projevilo zejména ve formě
hemoragických perikardiálních výpotků, hlavně u pacientů, u kterých bylo podávání 
dabigatran-etexilátu zahájeno časně (tj. v Den 3) po operační náhradě srdeční chlopně (viz bod 4.3).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání je dabigatran-etexilát rychle a úplně konvertován na dabigatran, který je účinnou 
formou v plazmě. Hydrolytické štěpení proléčiva dabigatran-etexilátu na aktivní dabigatran, které je 
katalyzováno esterázou, představuje hlavní metabolickou reakci. Absolutní biologická dostupnost 
dabigatranu po perorálním podání přípravku Pradaxa byla přibližně 6,5 %.
Po perorálním podání přípravku Pradaxa u zdravých dobrovolníků je farmakokinetický profil 
dabigatranu v plazmě charakterizován rychlým nárůstem plazmatických koncentrací s dosažením C

max

do 0,5 až 2,0 hodin po podání.

Absorpce

Studie hodnotící pooperační vstřebávání dabigatran-etexilátu 1 - 3 hodiny po chirurgickém výkonu 
prokázala jeho relativně pomalou absorpci v porovnání se zdravými dobrovolníky. Objevil se plynulý 
profil plazmatických koncentrací v čase s absencí výrazných vrcholových plazmatických koncentrací.
Vrcholových plazmatických koncentrací je v pooperačním období dosaženo za 6 hodin po podání díky 
přispívajícím faktorům, jako je anestezie, paréza gastrointestinálního traktu a vliv chirurgického 
výkonu, a to bez závislosti na perorální formě léčivého přípravku.
V další studii bylo prokázáno, že zpomalení a opoždění absorpce se obvykle objevuje pouze v den 
operace. V následujících dnech je absorpce dabigatranu rychlá s dosažením vrcholových 
plazmatických koncentrací za 2 hodiny po podání léčivého přípravku.

Jídlo neovlivňuje biologickou dostupnost dabigatran-etexilátu, ale zpožďuje čas dosažení maximální 
plazmatické koncentrace o 2 hodiny.

Biologická dostupnost po perorálním podání může být zvýšena o 75% po podání jedné dávky a o 37 % 
v rovnovážném stavu ve srovnání s referenční tobolkou, pokud jsou pelety přijímány bez HPMC 
(hydroxypropylmethylcelulosa) obalu tobolky. Proto by celistvost HPMC tobolky měla být vždy 
v klinické praxi zachována, aby se zabránilo nežádoucímu zvýšení biologické dostupnosti 
dabigatran-etexilátu. Proto musí být pacienti upozorněni, aby tobolky neotevírali a neužívali pelety 
samotné (např. nasypané do jídla nebo do nápoje) (viz bod 4.2).

Distribuce

U lidí byla zjištěna nízká vazba dabigatranu na plazmatické bílkoviny (34 – 35 %), nezávislá na 
koncentraci. Distribuční objem dabigatranu 60 - 70 l převyšuje objem celkové tělesné vody, což svědčí 
o středně významné tkáňové distribuci dabigatranu.
C

max

a plocha pod křivkou plazmatických koncentrací v čase byly úměrné dávce. Plazmatické 

koncentrace dabigatranu vykázaly biexponenciální pokles s průměrným terminálním poločasem 
11 hodin u zdravých dobrovolníků vyššího věku. Po opakovaném podání byl pozorován terminální 
poločas okolo 12-14 hodin. Poločas nebyl závislý na dávce. Poločas se prodlužuje při poruše funkce 
ledvin, což ukazuje tabulka 9.

21

Biotransformace

Metabolismus a vylučování dabigatranu bylo hodnoceno po podání jednotlivé intravenózní dávky 
radioaktivně značeného dabigatranu u zdravých dobrovolníků mužského pohlaví. Po podání nitrožilní 
dávky byla radioaktivita spojená s dabigatranem vylučována zejména do moči (85 %). Fekální exkrece 
tvořila 6 % podané dávky. Celkové množství zpětně zachycené radioaktivity kolísalo mezi 88 – 94 % 
podané dávky za 168 hodin po jejím podání.
Dabigatran podléhá konjugaci, přičemž vznikají farmakologicky aktivní acylglukuronidy. Existují 
čtyři polohové izomery, 1-O-, 2-O-, 3-O- a 4-O-acylglukuronid, a na každý z nich připadá méně než 
10 % z celkového množství dabigatranu v plazmě. Stopy dalších metabolitů byly zjistitelné jen vysoce 
citlivými analytickými metodami. Dabigatran je vylučován zejména v nezměněné formě močí 
rychlostí přibližně 100 ml/min, což odpovídá rychlosti glomerulární filtrace.

Zvláštní skupiny pacientů

Insuficience ledvin
Ve studiích fáze I je expozice (AUC) dabigatranem po perorálním podání přípravku Pradaxa přibližně 
2,7krát vyšší u dobrovolníků se středně těžkou insuficiencí ledvin (CrCL mezi 30 - 50 ml/min) než 
u dobrovolníků bez insuficience ledvin.

U nízkého počtu dobrovolníků s těžkou insuficiencí ledvin (CrCL 10 - 30 ml/min), byla expozice 
(AUC) vůči dabigatranu přibližně 6krát vyšší a poločas přibližně 2x delší než identické parametry 
zjištěné u populace bez insuficience ledvin (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).

Tabulka 9: Poločas celkového dabigatranu u zdravých jedinců a jedinců s poruchou funkce ledvin

Rychlost glomerulární filtrace

(CrCL)

[ml/min]

g průměr (gCV%; rozpětí) 

poločas 

[h] 

≥ 80

13,4 (25,7 %; 11,0-21,6)

≥ 50 - < 80

15,3 (42,7 %; 11,7-34,1) 

≥ 30 - < 50

18,4 (18,5 %; 13,3-23,0) 

< 30

27,2 (15,3 %; 21,6-35,0)

Kromě toho byla expozice dabigatranu (nejnižší a nejvyšší hodnota) hodnocena v prospektivní, 
otevřené, randomizované farmakokinetické studii u pacientů s NVFS se závažnou poruchou funkce 
ledvin (definovanou jako clearance kreatininu [CrCl] 15–30 ml/min), kteří dostávali 
dabigatran-etexilát v dávce 75 mg dvakrát denně.
Tento režim vedl ke geometrické průměrné minimální koncentraci 155 ng/ml (gCV 76,9 %) naměřené 
ihned před podáním další dávky a geometrické průměrné maximální koncentraci 202 ng/ml (gCV 
70,6 %) naměřené dvě hodiny po podání poslední dávky.

Clearance dabigatranu při hemodialýze byla hodnocena u 7 pacientů v konečném stádiu renálního 
onemocnění (ESRD) bez fibrilace síní. Dialýza byla prováděna s rychlostí průtoku dialyzačního 
roztoku 700 ml/min po dobu čtyř hodin a s krevním průtokem buď 200 ml/min nebo 350-390 ml/min. 
To vedlo k odstranění 50 % až 60 % koncentrace dabigatranu. Množství léku odstraněného dialýzou je 
úměrné rychlosti krevního průtoku až k hodnotě rychlosti krevního průtoku 300 ml/min. 
Antikoagulační aktivita dabigatranu klesla s klesajícími plazmatickými koncentracemi a FK/FD 
(farmakokineticko-farmakodynamický) vztah nebyl procedurou ovlivněn.

Starší pacienti
Studie farmakokinetiky fáze I provedené specificky u pacientů ve vyšším věku prokázaly zvýšení 
AUC o 40 až 60 % a zvýšení C

max

o více než 25 % ve srovnání s mladými jedinci. Vliv věku na 

expozici vůči dabigatranu byl potvrzen ve studii RE-LY asi o 31 % vyššími minimálními
koncentracemi u jedinců ve věku 75 let a starších a asi o 22 % nižšími minimálními hladinami 
u jedinců mladších než 65 let ve srovnání s jedinci ve věku mezi 65 a 75 lety (viz body 4.2 a 4.4).

22

Porucha funkce jater
Nebyla zjištěna žádná změna v expozici vůči dabigatranu u 12 jedinců se středně těžkou insuficiencí
jater (Child-Pugh B) ve srovnání s 12 kontrolními jedinci (viz body 4.2 a 4.4).

Tělesná hmotnost
Minimální koncentrace dabigatranu byly asi o 20 % nižší u pacientů s tělesnou hmotností > 100 kg ve 
srovnání s pacienty o hmotnosti 50-100 kg. Většina jedinců (80,8 %) spadala do hmotnostní kategorie 
od 50 kg do 100 kg a v této skupině nebyly zjištěny zjevné rozdíly (viz body 4.2 a 4.4). Pro pacienty 
s hmotností 50 kg a méně jsou k dispozici omezené klinické údaje.

Pohlaví
Expozice vůči léčivé látce byla ve studiích primární prevence žilní tromboembolie asi o 40 % až 50 % 
vyšší u žen a nedoporučuje se žádná úprava dávky.

Etnický původ
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné etnické rozdíly mezi pacienty bělochy, Afroameričany, 
Hispánci, Japonci nebo Číňany, pokud jde o farmakokinetiku a farmakodynamiku dabigatranu.

Farmakokinetické interakce
Substrátem efluxní pumpy glykoproteinu P je proléčivo dabigatran-etexilát, ale ne dabigatran. Proto 
bylo hodnoceno současné podávání spolu s inhibitory efluxního přenašeče P-pg (amiodaronem, 
verapamilem, klarithromycinem, chinidinem, dronedaronem, tikagrelorem a ketokonazolem) a s jeho 
induktory (rifampicinem) (viz body 4.2, 4.4 a 4.5).

Studie interakcí in vitro neprokázaly žádnou inhibici nebo indukci hlavních izoenzymů cytochromu 
P450. To bylo potvrzeno in vivo studiemi u zdravých dobrovolníků, u kterých nebyly zjištěny žádné 
interakce mezi touto léčbou a následujícími léčivými látkami: atorvastatin (CYP3A4), digoxin 
(interakce s transportérem P-gp) a diklofenak (CYP2C9).

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Účinky pozorované ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly způsobeny nadměrným 
farmakodynamickým účinkem dabigatranu.

Účinek na fertilitu samic byl pozorován ve formě poklesu počtu nidací a zvýšení prenidační ztráty při 
dávce 70 mg/kg (5násobek plazmatické expoziční hladiny u pacientek). Při dávkách, které byly pro 
matky toxické (5násobek až 10násobek plazmatické expoziční hladiny u pacientek), bylo u potkanů a 
králíků pozorováno snížení tělesné hmotnosti plodů a snížení jejich životaschopnosti spolu se 
zvýšením variací plodů. V prenatální a postnatální studii bylo pozorováno zvýšení mortality plodu při 
dávkách, které byly toxické pro matky (dávka odpovídající plazmatické expoziční hladině 4násobně 
vyšší než hladina pozorovaná u pacientek).

V celoživotních studiích toxicity u potkanů a myší nebyl nalezen žádný důkaz pro onkogenní potenciál 
dabigatranu až do maximálních dávek 200 mg/kg.

Dabigatran, účinná složka dabigatran-etexilát-mesylátu, přetrvává v životním prostředí.

23

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Náplň tobolky

Kyselina vinná

Arabská klovatina

Hypromelosa

Dimetikon 350

Mastek

Hyprolosa

Obal tobolky

Karagenan

Chlorid draselný

Oxid titaničitý

Hypromelosa

Černý potiskový inkoust

Šelak

Černý oxid železitý (E172)

Hydroxid draselný

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

Blistr a lahvička: 3 roky

Po otevření lahvičky je nutno léčivý přípravek spotřebovat do 4 měsíců.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Blistr

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Lahvička

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte lahvičku dobře
uzavřenou.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Krabičky obsahující 10 x 1, 30 x 1 nebo 60 x 1 tvrdou tobolku v perforovaných hliníkových
jednodávkových blistrech. Dále i krabičky obsahující 6 blistrů (60 x 1) v perforovaných hliníkových 
jednodávkových bílých blistrech.
Polypropylenová lahvička se šroubovacím uzávěrem obsahuje 60 tvrdých tobolek.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

24

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Při užívání tobolek přípravku Pradaxa z blistru dodržujte prosím následující pokyny:

Jednodávkový blistr má být oddělen z celého blistru podél perforační linie.

Fólie na zadní straně blistru má být sloupnuta a tobolka vyjmuta.

Neprotlačujte tvrdé tobolky přes fólii blistru.

Neodstraňujte fólii blistru dříve, než je nutné tvrdou tobolku užít.

Při užívání tvrdé tobolky z lahvičky mají být dodržovány následující pokyny:

Pro otevření stlačte víčko a otočte jím.

Po vyjmutí tobolky je třeba ihned vrátit víčko zpět na lahvičku a lahvičku dobře uzavřít.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Německo

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/08/442/001
EU/1/08/442/002
EU/1/08/442/003
EU/1/08/442/004
EU/1/08/442/017

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. března 2008
Datum posledního prodloužení registrace: 17. ledna 2013

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky

http://www.ema.europa.eu/

.

25

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pradaxa 110 mg tvrdé tobolky

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje dabigatranum etexilatum 110 mg (ve formě dabigatrani etexilati 
mesilas).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Tobolky s neprůhledným víčkem světle modré barvy a neprůhledným tělem světle modré barvy, 
velikosti 1, plněné nažloutlými peletami. Víčko tobolky je potištěné symbolem firmy Boehringer 
Ingelheim, tělo nápisem „R110“.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Primární prevence žilních tromboembolických příhod u dospělých pacientů, kteří podstoupili elektivní
totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu.

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací 
síní 

(NVFS), 

s jedním nebo více rizikovými faktory jako je cévní mozková příhoda nebo tranzitorní 

ischemická ataka (TIA) v anamnéze; věk 

 75 let; srdeční selhání (NYHA třída  II); diabetes 

mellitus; hypertenze.

Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence rekurence DVT a PE 
u dospělých pacientů.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování

Primární prevence žilní tromboembolie v ortopedii (pVTEp v ortopedii)

Pacienti po elektivní náhradě kolenního kloubu

Doporučená dávka přípravku Pradaxa je 220 mg jednou denně. Užívají se 2 tobolky po 110 mg.
Perorální léčbu je třeba zahájit během 1 - 4 hodin po ukončení operace podáním jedné 110 mg 
tobolky, poté je nutno pokračovat 2 tobolkami jednou denně po celkovou dobu 10 dní.

Pacienti po elektivní náhradě kyčelního kloubu

Doporučená dávka přípravku Pradaxa je 220 mg jednou denně. Užívají se 2 tobolky po 110 mg.
Perorální léčbu je třeba zahájit během 1 - 4 hodin po ukončení operace podáním jedné 110 mg 
tobolky, poté je nutno pokračovat 2 tobolkami jednou denně po celkovou dobu 28 - 35 dní.

26

U následujících skupin je doporučená denní dávka přípravku Pradaxa 150 mg, užívaná jednou denně 
ve formě 2 tobolek o síle 75 mg.
Perorální léčbu je třeba zahájit během 1 - 4 hodin po ukončení operace podáním jedné 75mg tobolky, 
poté je nutno pokračovat 2 tobolkami jednou denně po celkovou dobu 10 dní (náhrada kolenního 
kloubu) nebo 28 – 35 dní (náhrada kyčelního kloubu):

Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu, CrCL 30-50 ml/min) 
[viz Porucha funkce ledvin (pVTEp v ortopedii)]

Pacienti, kteří současně užívají verapamil, amiodaron, chinidin [viz Současné podávání 
přípravku Pradaxa se slabými až středně silnými inhibitory glykoproteinu P (P-gp), jako je 
amiodaron, chinidin nebo verapamil (pVTEp v ortopedii)]

Pacienti ve věku 75 let nebo starší [viz Starší pacienti (pVTEp v ortopedii)]

U obou typů operací platí, že pokud není zabezpečena hemostáza, je nutno zahájení léčby odložit.
Pokud léčba není zahájena v den operace, pak je třeba ji zahájit podáním 2 tobolek jednou denně.

Zhodnocení funkce ledvin (pVTEp v ortopedii):

U všech pacientů:

Funkce ledvin by měla být zhodnocena výpočtem clearance kreatininu (CrCL) před zahájením 
léčby přípravkem Pradaxa, aby byli z léčby vyloučeni pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin 
(např. CrCL < 30 ml/min) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). Pradaxa je kontraindikována u pacientů 
s těžkou poruchou funkce ledvin.

Funkce ledvin by měla být také zhodnocena během léčby, pokud je podezření na pokles funkce 
ledvin (např. hypovolémie, dehydratace a v případě souběžné léčby určitými léčivými 
přípravky) 

Během klinického vývoje přípravku Pradaxa byla ke zhodnocení funkce ledvin (CrCL v ml/min) 
používána metoda dle Cockcroft-Gaulta (viz bod 4.2 Pradaxa 75 mg)

Tato metoda je doporučena při hodnocení CrCL u pacientů před zahájením a během léčby přípravkem 
Pradaxa.

Zvláštní populace 

Porucha funkce ledvin (pVTEp v ortopedii)

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL < 30 ml/min) je léčba přípravkem Pradaxa 
kontraindikována (viz bod 4.3).

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL 30 - 50 ml/min) existuje pouze omezená 
klinická zkušenost. Tito pacienti by měli být léčeni s opatrností. Doporučená dávka je 150 mg jednou 
denně ve formě 2 tobolek po 75 mg. (viz body 4.4 a 5.1).

Současné podávání přípravku Pradaxa se slabými až středně silnými inhibitory glykoproteinu P 
(P-pg), jako je amiodaron, chinidin nebo verapamil (pVTEp v ortopedii)

Dávku přípravku Pradaxa je nutno snížit na 150 mg (podávaných jednou denně ve formě 2 tobolek po 
75 mg) u pacientů, kteří užívají současně dabigatran-etexilát a amiodaron, chinidin nebo verapamil
(viz body 4.4 a 4.5). V těchto případech je nutno užívat přípravek Pradaxa a zmíněné léčivé přípravky 
ve stejnou dobu. 

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a současně léčených dabigatran-etexilátem a 
verapamilem je třeba zvážit snížení dávky přípravku Pradaxa na 75 mg denně (viz body 4.4 a 4.5).

27

Starší pacienti (pVTEp v ortopedii)

U starších pacientů (> 75 let) existuje pouze omezená klinická zkušenost. Tito pacienti by měli být 
léčeni s opatrností. Doporučená dávka je 150 mg jednou denně ve formě 2 tobolek po 75 mg. (viz 
body 4.4 a 5.1).

Protože porucha funkce ledvin může být častá u starších pacientů (> 75 let), měla by být funkce ledvin 
zhodnocena výpočtem CrCL před zahájením léčby přípravkem Pradaxa, aby byli z léčby vyloučeni 
pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (tj. CrCL < 30 ml/min). Během léčby by měla být funkce 
ledvin také posouzena, pokud je pacient v takovém klinickém stavu, u kterého je podezření, že by 
mohlo dojít k poklesu nebo zhoršení funkce ledvin (např. hypovolémie, dehydratace a souběžná léčba 
s určitými léčivými přípravky atd) (viz body 4.3, 4.4, a 5.2).

Porucha funkce jater (pVTEp v ortopedii)

Z klinických studií hodnotících prevenci žilní tromboembolie po elektivní náhradě kyčelního nebo 
kolenního kloubu byli vyloučeni pacienti, u kterých byly hodnoty jaterních enzymů zvýšeny nad 
dvojnásobek horní hranice normálních hodnot (ULN). Pro tuto subpopulaci neexistují žádné 
zkušenosti s léčbou, a proto se podávání přípravku Pradaxa nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).
Poruchy funkce jater nebo jaterní onemocnění s očekávaným dopadem na přežití jsou 
kontraindikovány (viz bod 4.3).

Tělesná hmotnost (pVTEp v ortopedii)

Existuje velice omezená klinická zkušenost s podáváním doporučených dávek u pacientů s tělesnou 
hmotností < 50 kg nebo > 110 kg. Vzhledem k dostupným klinickým a farmakokinetickým údajům 
není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2), ale doporučuje se pečlivý klinický dohled (viz bod 4.4).

Pohlaví (pVTEp v ortopedii)

Podle dostupných klinických a farmakokinetických údajů není žádná úprava dávkování nutná (viz bod 
5.2).

Změna léčby (pVTEp v ortopedii)

Z léčby přípravkem Pradaxa na parenterální antikoagulační léčbu

S přechodem na parenterální antikoagulační léčbu se doporučuje vyčkat 24 hodin od podání poslední 
dávky přípravku Pradaxa (viz bod 4.5).

Z parenterální antikoagulační léčby na léčbu přípravkem Pradaxa

Přerušit podávání parenterálního antikoagulančního přípravku a začít podávat dabigatran-etexilát 
0-2 hodiny před časem, na který připadá následující dávka alternativní léčby, nebo v době přerušení 
podávání v případě kontinuální léčby (například intravenózním nefrakcionovaným heparinem (UFH)) 
(viz bod 4.5).

Pediatrická populace (pVTEp v ortopedii)

Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Pradaxa u pediatrické populace pro indikaci: primární 
prevence žilních tromboembolických příhod u pacientů, kteří podstoupili elektivní totální náhradu 
kyčelního nebo kolenního kloubu.

28

Zapomenutá dávka (pVTEp v ortopedii)

Doporučuje se pokračovat se zbývajícími denními dávkami dabigatran-etexilátu ve stejnou dobu 
následujícího dne.

Nesmí být podána dvojnásobná dávka jako náhrada zapomenuté dávky.

Dávkování (SPAF, DVT/PE)

Prevence cévních mozkových příhod a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo 
více rizikovými faktory (SPAF)

Doporučená denní dávka přípravku Pradaxa je 300 mg, která se užívá ve formě jedné tobolky po 
150 mg dvakrát denně. Léčba musí být dlouhodobá.

Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence rekurence DVT a PE 
u dospělých pacientů (DVT/PE)

Doporučená denní dávka přípravku Pradaxa je 300 mg, která se užívá ve formě jedné 150 mg tobolky 
dvakrát denně následující po léčbě parenterálním antikoagulačním přípravkem, která trvala nejméně 
5 dní. Délku léčby je nutno stanovit individuálně po pečlivém posouzení přínosu léčby oproti riziku 
krvácení (viz bod 4.4). Krátké trvání léčby (nejméně 3 měsíce) musí být zdůvodněno přítomností 
přechodných rizikových faktorů (například nedávným chirurgickým výkonem, traumatem, 
imobilizací), delší trvání léčby musí být zdůvodněno trvale přítomnými rizikovými faktory nebo 
diagnózou idiopatické DVT či PE.

SPAF, DVT/PE

Pro následující skupiny je doporučená denní dávka přípravku Pradaxa 220 mg ve formě jedné tobolky 
o síle 110 mg dvakrát denně:

Pacienti ve věku 80 let nebo vyšším

Pacienti, kteří současně užívají verapamil

Pro následující skupiny by měla být zvolena denní dávka přípravku Pradaxa 300 mg nebo 220 mg na 
základě indviduálního posouzení rizika tromboembolie nebo rizika krvácení:

Pacienti ve věku 75-80 let 

Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin

Pacienti s gastritidou, ezofagitidou nebo gastroezofageálním refluxem

Ostatní pacienti se zvýšeným rizikem krvácení

U indikace DVT/PE je doporučení pro užívání přípravku Pradaxa 220 mg ve formě jedné tobolky 
o síle 110 mg dvakrát denně založeno na farmakokinetických a farmakodynamických analýzách a 
nebylo zkoumáno v tomto klinickém prostředí.

Viz dále níže a body 4.4, 4.5, 5.1 a 5.2.

Pacienti musí být poučeni, aby se v případě nesnášenlivosti dabigatranu, okamžitě poradili se svým 
ošetřujícím lékařem, aby mohli být převedeni na přijatelnou alternativní léčbu k prevenci cévní 
mozkové příhody a systémové embolie spojené s fibrilací síní nebo k prevenci a léčbě DVT/PE.

Starší pacienti (SPAF, DVT/PE)

Pacienti ve věku 75 až 80 let mají být léčeni denní dávkou 300 mg užívanou ve formě jedné tobolky 
po 150 mg dvakrát denně. Podle rozhodnutí lékaře lze individuálně zvážit dávku 220 mg užívanou ve 

29

formě jedné tobolky po 110 mg dvakrát denně pokud je riziko tromboembolie nízké a riziko krvácení 
vysoké (viz bod 4.4).

Pacienti ve věku 80 let nebo vyšším musí být léčeni denní dávkou 220 mg užívanou ve formě jedné 
tobolky po 110 mg dvakrát denně z důvodu zvýšeného rizika krvácení u této populace.

Protože porucha funkce ledvin může být častá u starších pacientů (> 75 let), měla by být funkce ledvin 
zhodnocena výpočtem CrCL před zahájením léčby přípravkem Pradaxa, aby byli z léčby vyloučeni 
pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (tj. CrCL < 30 ml/min). U pacientů léčených přípravkem 
Pradaxa by měla být funkce ledvin posouzena nejméně jednou ročně nebo častěji podle potřeby, pokud 
je pacient v takovém klinickém stavu, u kterého je podezření, že by mohlo dojít k poklesu nebo 
zhoršení funkce ledvin (např. hypovolemie, dehydratace a souběžná léčba s určitými léčivými 
přípravky atd) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Pacienti s rizikem krvácení (SPAF, DVT/PE)

Pacienti se zvýšeným rizikem krvácení (viz body 4.4, 4.5, 5.1 a 5.2) mají být pečlivě klinicky 
sledováni (zda se neobjevují známky krvácení nebo anémie). O úpravě dávky musí rozhodnout lékař 
po zhodnocení potenciálního prospěchu a rizika u jednotlivých pacientů. Při identifikaci pacientů se 
zvýšeným rizikem krvácení způsobeným nadměrnou expozicí vůči dabigatranu mohou napomoci 
koagulační testy (viz bod 4.4). Pokud je zjištěna nadměrná expozice vůči dabigatranu u pacientů se 
zvýšeným rizikem krvácení, doporučuje se podávání dávky 220 mg užívané ve formě jedné tobolky po 
110 mg dvakrát denně. Pokud dojde ke klinicky významnému krvácení, je nutno léčbu přerušit.

U jedinců s gastritidou, esofagitidou nebo s gastroesofageálním refluxem lze zvážit podávání dávky 
220 mg užívané ve formě jedné tobolky po 110 mg dvakrát denně z důvodu zvýšeného rizika 
závažného gastrointestinálního krvácení (viz bod 4.4).

Zhodnocení funkce ledvin (SPAFDVT/PE):

U všech pacientů:

Funkce ledvin by měla být zhodnocena výpočtem clearance kreatininu (CrCL) před zahájením 
léčby přípravkem Pradaxa, aby byli z léčby vyloučeni pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin 
(např. CrCL < 30 ml/min) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). Pradaxa je kontraindikována u pacientů 
s těžkou poruchou funkce ledvin.

Funkce ledvin by měla být také zhodnocena během léčby, pokud je podezření na pokles funkce 
ledvin (např. hypovolémie, dehydratace a v případě souběžné léčby určitými léčivými
přípravky)

Další požadavky u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů starších 
75 let:

Během léčby přípravkem Pradaxa by měla být funkce ledvin zhodnocena nejméně jednou ročně 
nebo častěji podle potřeby v určitých klinických situacích, kdy je podezření na snížení nebo 
zhoršení fukce ledvin (např. hypovolémie, dehydratace a v případě souběžné léčby určitými
léčivými přípravky)

Během klinického vývoje přípravku Pradaxa byla ke zhodnocení funkce ledvin (CrCL v ml/min) 
používána metoda dle Cockcroft-Gaulta (viz bod 4.2 Pradaxa 75 mg).

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin (SPAF, DVT/PE)

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL < 30 ml/min) je léčba přípravkem Pradaxa 
kontraindikována (viz bod 4.3).

30

Není nutná žádná úprava dávky u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (CrCL 50 až 

 80 ml/min). Pro pacienty se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL 30 - 50 ml/min) je 
doporučená dávka přípravku Pradaxa také 300 mg užívaná ve formě jedné tobolky po 150 mg dvakrát 
denně. U pacientů s vysokým rizikem krvácení je však třeba zvážit snížení dávky přípravku Pradaxa 
na 220 mg užívaných ve formě jedné tobolky po 110 mg dvakrát denně (viz body 4.4 a 5.2). 
U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje pečlivý klinický dohled.

Současné podávání přípravku Pradaxa se slabými až středně silnými inhibitory glykoproteinu P 
(P-pg), jako je amiodaron, chinidin nebo verapamil (SPAF, DVT/PE)

Není nutná žádná úprava dávkování pro současné podávání amiodaronu a chinidinu (viz body 4.4, 4.5 
a 5.2).

Dávkování je třeba snížit na dávku 220 mg užívanou ve formě jedné tobolky po 110 mg dvakrát denně 
u pacientů, kteří současně užívají dabigatran-etexilát a verapamil (viz body 4.4 a 4.5). V tomto případě 
by měl být přípravek Pradaxa a verapamil užívány ve stejnou dobu.

Tělesná hmotnost (SPAF, DVT/PE)

Podle dostupných klinických a farmakokinetických údajů není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 
5.2), ale doporučuje se pečlivý klinický dohled u pacientů s tělesnou hmotností < 50 kg (viz bod 4.4).

Pohlaví (SPAF, DVT/PE)

Podle dostupných klinických a farmakokinetických údajů není potřeba žádná úprava dávkování (viz 
bod 5.2).

Porucha funkce jater (SPAF, DVT/PE)

Z hlavních klinických studií byli vyloučeni pacienti, u kterých byly hodnoty jaterních enzymů zvýšeny 
nad dvojnásobek horní hranice normálních hodnot (ULN). Pro tuto subpopulaci neexistují žádné 
zkušenosti s léčbou, a proto se podávání přípravku Pradaxa nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2). 
Poruchy funkce jater nebo jaterní onemocnění s očekávaným dopadem na přežití jsou 
kontraindikovány (viz bod 4.3). 

Změna léčby (SPAF, DVT/PE)

Z léčby přípravkem Pradaxa na parenterální antikoagulační léčbu

Doporučuje se počkat 12 hodin od podání poslední dávky před přechodem z dabigatran-etexilátu na 
parenterální antikoagulační léčbu (viz bod 4.5).

Z parenterální antikoagulační léčby na léčbu přípravkem Pradaxa 

Přerušit podávání parenterálního antikoagulančního přípravku a začít podávat dabigatran-etexilát 
0-2 hodiny před časem, na který připadá následující dávka při alternativní léčbě, nebo v čase ukončení 
léčby v případě pokračující léčby (například intravenózním nefrakcionovaným heparinem) (viz bod 
4.5).

Z léčby přípravkem Pradaxa na antagonistu vitaminu K (VKA)

Léčbu pomocí antagonisty vitaminu K je nutno zahájit podle úrovně CrCL následujícím způsobem:

CrCL

 50 ml/min: zahájit podávání VKA 3 dny před vysazením dabigatran-etexilátu

CrCL

 30 - < 50 ml/min: zahájit podávání VKA 2 dny před vysazením dabigatran-etexilátu

31

Protože přípravek Pradaxa může zvýšit INR, hodnota INR bude lépe odrážet účinek antagonistů 
vitaminu K (VKA) teprve poté, co bylo podávání přípravku Pradaxa zastaveno na dobu nejméně 2 dní.
Do té doby je třeba interpretovat hodnoty INR s opatrností.

Z antagonisty vitaminu K (VKA) na léčbu přípravkem Pradaxa

Podávání antagonistů vitaminu K je nutno ukončit. Dabigatran-etexilát lze podat, jakmile hodnota INR 
(International Normalized Ratio) je < 2,0.

Kardioverze (SPAF, DVT/PE)

Léčbu dabigatran-etexilátem není nutno přerušovat z důvodu kardioverze.

Katetrizační ablace u fibrilace síní (SPAF)

Nejsou dostupné žádné údaje pro léčbu přípravkem Pradaxa 110 mg dvakrát denně.

Pediatrická populace (SPAF, DVT/PE)

Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Pradaxa u pediatrické populace pro indikaci: prevence 
cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s NVFS.

Pediatrická populace (DVT/PE)

Bezpečnost a účinnost přípravku Pradaxa u dětí ve věku od narození do 18 let dosud nebyla stanovena. 
V současné době dostupná data jsou popsána v bodech 4.8 a 5.1, ale nelze podat žádné doporučení, 
pokud jde o dávkování a způsob podávání.

Zapomenutá dávka (SPAF, DVT/PE)

Zapomenutá dávka dabigatran-etexilátu může být užita ještě do 6 hodin před podáním následující 
dávky. Pokud je čas do následující dávky kratší než 6 hodin, je nutno zapomenutou dávku vynechat.

Nesmí být podána dvojnásobná dávka jako náhrada zapomenuté dávky.

Způsob podání (pVTEp v ortopedii, SPAF, DVT/PE)

Přípravek Pradaxa může být užíván s jídlem nebo bez jídla. Přípravek Pradaxa je třeba polykat vcelku 
a zapíjet sklenicí vody, aby se usnadnil transport tobolky do žaludku.
Pacienti musí být poučeni, aby tobolku neotvírali, protože tím mohou zvýšit riziko krvácení (viz body 
5.2 a 6.6).

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku 
uvedenou v bodě 6.1

Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL < 30 ml/min) (viz bod 4.2)

Klinicky významné aktivní krvácení

Organické léze nebo stavy, jestliže jsou považovány za významné rizikové faktory závažného 
krvácení. Mohou to být současné nebo nedávné gastrointestinální ulcerace, přítomnost 
maligních nádorů s vysokým rizikem krvácení, nedávné poranění mozku nebo páteře, nedávný 
chirurgický výkon v oblasti mozku, páteře nebo oka, nedávné intrakraniální krvácení, známá 
přítomnost nebo podezření na jícnové varixy, arteriovenózní malformace, cévní aneurysmata 
nebo závažné intraspinální či intracerebrální cévní anomálie.

Souběžná léčba jinými antikoagulancii např. nefrakcionovaný heparin (UFH), nízkomolekulární 
hepariny (enoxaparin, dalteparin apod.), deriváty heparinu (fondaparinux apod.), perorální 

32

antikoagulancia (warfarin, rivaroxaban, apixaban apod.) kromě zvláštních situací, kdy dochází 
ke změně antikoagulační léčby (viz bod 4.2) nebo je nefrakcionovaný heparin podáván 
v dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katetru (viz bod 
4.5).

Porucha funkce jater nebo jaterní onemocnění s očekávaným dopadem na přežití

Souběžná léčba systémově podávaným ketokonazolem, cyklosporinem, itrakonazolem a 
dronedaronem (viz bod 4.5)

Umělé srdeční chlopně vyžadující antikoagulační léčbu (viz bod 5.1).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha funkce jater

Z hlavních klinických studií byli vyloučeni pacienti, u kterých byly hodnoty jaterních enzymů zvýšeny 
nad dvojnásobek horní hranice normálních hodnot (ULN). Pro tuto subpopulaci neexistují žádné 
zkušenosti s léčbou, a proto se podávání přípravku Pradaxa nedoporučuje.

Riziko krvácení

Dabigatran-etexilát musí být podáván opatrně u stavů se zvýšeným rizikem krvácení a v situacích, kdy 
jsou současně podávány léky ovlivňující hemostázu inhibicí agregace krevních destiček. Během léčby 
dabigatran-etexilátem může dojít ke krvácení v jakékoliv lokalizaci. Neobjasněný pokles hemoglobinu 
a/nebo hematokritu nebo krevního tlaku musí vést k hledání zdroje krvácení.

Při život ohrožujícím nebo nekontrolovaném krvácení, kdy je nutno rychle zrušit antikoagulační 
účinek dabigatranu, je k dispozici specifický přípravek (Praxbind, idarucizumabum) (viz bod 4.9).  

Faktory, jako je snížená renální funkce (clearance kreatininu 30-50 ml/min), věk ≥ 75 let, nízká tělesná 
hmotnost (< 50 kg) nebo současné podávání slabých až středně silných inhibitorů glykoproteinu P 
(například amiodaronu, chinidinu nebo verapamilu), jsou spojeny se zvýšením plazmatické hladiny 
dabigatranu (viz body 4.2, 4.5 a 5.2).

Současné užívání tikagreloru zvyšuje expozici vůči dabigatranu a může způsobit farmakodynamickou 
interakci, což může vést ke zvýšenému riziku krvácení (viz bod 4.5).

Ve studii prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS, byl 
dabigatran-etexilát spojen s vyšším výskytem závažných gastrointestinálních krvácení, které bylo 
statisticky významné při podávání dabigatran-etexilátu v dávce 150 mg dvakrát denně. Toto zvýšení 
rizika bylo pozorováno u starších pacientů (ve věku 75 let a starších). Riziko gastrointestinálního 
krvácení zvyšuje podávání kyseliny acetylsalicylové (ASA), klopidogrelu nebo nesteroidních 
protizánětlivých léčivých přípravků (NSAID), stejně jako přítomnost esofagitidy, gastritidy nebo 
gastroesofageálního refluxu. U těchto pacientů s fibrilací síní je třeba zvážit dávku 220 mg 
dabigatranu, podávanou ve formě 1 tobolky po 110 mg dvakrát denně a dodržovat dávkování 
doporučené v bodě 4.2. K prevenci gastrointestinálního krvácení je možno zvážit podávání inhibitorů 
protonové pumpy.

Riziko krvácení může být zvýšené u pacientů, kteří jsou současně léčeni selektivními inhibitory 
zpětného vychytávání serotoninu (SSRI = selective serotonin re-uptake inhibitors) nebo selektivními 
inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI = selective serotonin 
norepinephrine re-uptake inhibitors) (viz bod 4.5).

V průběhu léčby se doporučuje pečlivé klinické sledování (sledování, zda nedochází ke vzniku
příznaků svědčících pro krvácení nebo anémii), zejména pokud se rizikové faktory kombinují (viz bod
5.1).

33

Tabulka 1 shrnuje faktory, které mohou zvyšovat riziko krvácení. Odkaz také na kontraindikace 
v bodě 4.3.

Tabulka 1: Faktory, které mohou zvyšovat riziko krvácení

Farmakodynamické a farmakokinetické faktory

Věk 

 75 let

Faktory zvyšující plazmatické hladiny 
dabigatranu

Hlavní:

středně těžká porucha funkce ledvin 

(CrCL 30 – 50 ml/min)

současné podávání inhibitorů 

glykoproteinu P (některé inhibitory 
glykoproteinu P jsou kontraindikovány, 
viz bod 4.3 a 4.5)

Vedlejší:

nízká tělesná hmotnost (< 50 kg)

Farmakodynamické interakce

ASA

NSAID

klopidogrel

SSRI nebo SNRI

jiné léky ovlivňující hemostázu

Onemocnění / lékařské výkony / zákroky, u nichž 
je riziko krvácení zvýšené

vrozené nebo získané poruchy koagulace

trombocytopenie nebo poruchy funkce 
trombocytů

nedávná biopsie, závažné zranění

bakteriální endokarditida

ezofagitida, gastritida nebo 
gastroezofageální reflux

Poruchy, stavy, postupy a/nebo druhy farmakologické léčby (jako jsou NSAID, antiagregancia, SSRI a 
SNRI, viz bod 4.5), které významně zvyšují riziko závažného krvácení, vyžadují pečlivé zhodnocení 
poměru riziko-přínos. Přípravek Pradaxa je možné podávat, pouze pokud přínos převáží nad rizikem 
krvácení.

Při podávání přípravku Pradaxa obecně není nutno rutinně monitorovat antikoagulační účinek. Měření 
úrovně antikoagulace související s dabigatranem však může být užitečné pro vyvarování se nadměrně 
vysoké expozici dabigatranu v případě přítomnosti dalších rizikových faktorů. Test INR je u pacientů 
léčených přípravkem Pradaxa nespolehlivý a byla hlášena falešně pozitivní zvýšení INR. Proto by test 
INR neměl být prováděn. Dilutovaný trombinový čas (dTT), ecarinový koagulační čas (ECT) a 
aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) mohou poskytnout užitečné informace, ale tyto 
testy nejsou standardizovány a výsledky je nutno interpretovat s opatrností (viz bod 5.1).

Tabulka 2 uvádí hraniční hodnoty koagulačních testů při minimální koncentraci (trough), které mohou 
být spojeny se zvýšeným rizikem krvácení (viz bod 5.1)

Tabulka 2: Hraniční hodnoty koagulačních testů při minimální koncentraci, které mohou být spojeny 
se zvýšeným rizikem krvácení

Test (hodnota při minimální 
koncentraci)

Indikace

pVTEp v ortopedii

SPAF a DVT/PE

dTT (ng/ml)

> 67

> 200

ECT (x-násobek horní hranice 
normálního rozmezí)

údaje nejsou k dispozici

> 3

aPTT (x-násobek horní hranice 

> 1,3

> 2

34

normálního rozmezí)
INR

neměl by být prováděn

neměl by být prováděn

Pacienti, u kterých dojde k akutnímu selhání ledvin, musí přípravek Pradaxa přestat užívat (viz bod 
4.3).

U pacientů s tělesnou hmotností < 50 kg (viz bod 5.2) jsou k dispozici pouze omezené údaje.

Pokud dojde k závažnému krvácení, je nutno léčbu přerušit a vyšetřením zjistit zdroj krvácení (viz bod 
4.9).

Léčivé přípravky, které mohou zvýšit riziko krvácení, by neměly být současně s přípravkem Pradaxa 
podávány nebo by měly být podávány s opatrností (viz bod 4.5).

Použití fibrinolytik při léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody

Použití fibrinolytik při léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody lze zvážit u pacientů 
s hodnotami dTT (dilutovaný trombinový čas), ECT (ecarinový test) nebo aPTT (aktivovaný parciální 
tromboplastinový čas) nepřesahujícími horní hranice normy (ULN) místních referenčních hodnot.

Interakce s induktory glykoproteinu P

Očekává se, že současné podávání dabigatran-etexilátu s induktory glykoproteinu P (jako je například 
rifampicin, třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), karbamazepin nebo fenytoin) povede ke 
snížení plazmatické koncentrace dabigatranu, a proto je třeba se mu vyhnout (viz body 4.5 a 5.2).

Chirurgické a jiné výkony

Pacientům, kterým je podáván dabigatran-etexilát a kteří podstupují chirurgické nebo jiné invazivní 
výkony, hrozí zvýšené riziko krvácení. Z tohoto důvodu může být nutné dabigatran-etexilát před 
chirugickými výkony dočasně vysadit.

Léčbu přípravkem Pradaxa není nutno přerušovat z důvodu kardioverze. Nejsou dostupné žádné údaje 
pro léčbu přípravkem Pradaxa 110 mg dvakrát denně u pacientů podstupujících katetrizační ablaci 
u fibrilace síní (viz bod 4.2).

Pokud je léčba z důvodu nějakého výkonu dočasně přerušena, a je třeba postupovat s opatrností a 
antikoagulační účinek je vhodné monitorovat. Clearance dabigatranu u pacientů s renální insuficiencí 
může trvat déle (viz bod 5.2). To je třeba vzít v úvahu před jakýmkoliv výkonem. V takových 
případech mohou koagulační testy (viz body 4.4 a 5.1) pomoci určit, zda je hemostáza ještě narušená.

Neodkladné chirurgické nebo urgentní výkony 
Podávání dabigatran-etexilátu je třeba dočasně přerušit

Pokud je nutno antikoagulační účinek 

přípravku Pradaxa rychle zrušit, je k dispozici specifický přípravek (Praxbind, idarucizumabum).  

Zrušení antikoagulačního účinku dabigatranu vystavuje pacienty riziku trombózy, které vyplývá 
z jejich základního onemocnění. Léčbu přípravkem Pradaxa lze znovu zahájit 24 hodin po podání 
přípravku Praxbind (idarucizumabum), pokud je pacient klinicky stabilní a bylo dosaženo adekvátní 
hemostázy.  

Subakutní operace/výkony 
Podávání dabigatran-etexilátu je třeba dočasně přerušit. Pokud je to možné, měly by být operace či 
výkony odloženy po dobu nejméně 12 hodin od podání poslední dávky. Jestliže operaci nelze odložit, 
riziko krvácení může být zvýšené. Toto riziko krvácení je nutno zvažovat oproti naléhavosti výkonu. 

35

Elektivní chirurgické výkony 
Pokud je to možné, je třeba podávání přípravku Pradaxa přerušit nejméně 24 hodin před chirurgickým 
nebo invazivním výkonem. U pacientů s vyšším rizikem krvácení nebo při rozsáhlém chirurgickém 
výkonu, který může vyžadovat kompletní hemostázu, zvažte vysazení přípravku Pradaxa 2 – 4 dny 
před operací. Clearance dabigatranu u pacientů s renální insuficiencí může trvat déle. To je třeba vzít 
v úvahu před jakýmkoliv výkonem.  

Tabulka 3 shrnuje pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony.

Tabulka 3: Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony

Funkce ledvin
(CrCL v ml/min)

Odhadovaný 
poločas 
(v hodinách)

Podávání dabigatranu se má před elektivním výkonem

ukončit

Vysoké riziko krvácení nebo 
rozsáhlý chirurgický výkon

Běžné riziko

 80

asi 13

2 dny před

24 hodin před

 50 -  80

asi 15

2-3 dny před

1-2 dny před

 30 -  50

asi 18

4 dny před

2-3 dny před (

 48 hodin)

Spinální anestezie/epidurální anestezie/lumbální punkce

Výkony, jako je spinální anestézie, mohou vyžadovat plně funkční hemostázu.

Riziko vývoje spinálního nebo epidurálního hematomu může být zvýšeno v případě traumatické nebo 
opakované punkce a při dlohodobém používání epidurálních katetrů. Po odstranění katetru je nutný 
nejméně dvouhodinový interval před podáním první dávky dabigatran-etexilátu. Tyto pacienty je 
nutno často sledovat, zda se u nich nerozvíjí neurologické známky a příznaky spinálního nebo 
epidurálního hematomu.

Pooperační fáze

Léčba dabigatran-etexilátem by měla být po invazivní proceduře nebo chirurgickém výkonu zahájena 
co nejdříve, jakmile to umožní klinický stav a je dosaženo adekvátní hemostázy.

Pacienti s rizikem krvácení nebo pacienti s rizikem nadměrné expozice, zejména pacienti se středně 
těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL 30 – 50 ml/min), musí být léčeni s opatrností (viz body 4.4 a 
5.1). 

Pacienti s vysokým rizikem mortality při chirurgickém výkonu a s vnitřními rizikovými faktory pro 
tromboembolické příhody 

K dispozici jsou omezené údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti dabigatranu u těchto pacientů, a 
proto musí být léčeni s opatrností.

Operativní řešení zlomenin kyčelního kloubu

Neexistují údaje o podávání přípravku Pradaxa u pacientů podstupujících operativní řešení zlomenin 
kyčelního kloubu. Z tohoto důvodu se léčba nedoporučuje.

Infarkt myokardu (SPAF)

Ve studii fáze III RE-LY (viz bod 5.1) byl celkový výskyt infarktu myokardu 0,82 %/rok při dávce 
110 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně, 0,81 %/rok při dávce 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát 
denně a 0,64 %/rok při podávání warfarinu, nárůst relativního rizika pro dabigatran je 29 % a 27 % 
v porovnání s warfarinem. Bez ohledu na léčbu bylo nejvyšší absolutní riziko infarktu myokardu 
pozorováno v následujících podskupinách, a to s podobným relativním rizikem: pacienti s infarktem 

36

myokardu v anamnéze, pacienti ve věku 65 let nebo starší buď s diabetem nebo s ischemickou 
chorobou srdeční, pacienti s ejekční frakcí levé komory nižší než 40 % a pacienti se středně těžkou
poruchou funkce ledvin. Dále bylo pozorováno vyšší riziko infarktu myokardu u pacientů současně 
užívajících kyselinu acetylsalicylovou s klopidogrelem nebo klopidogrel samotný.

Infarkt myokardu (DVT/PE) 

Ve třech studiích kontrolovaných aktivní látkou byl hlášen vyšší výskyt infarktu myokardu u pacientů, 
kteří dostávali dabigatran-etexilát, než u těch, kteří dostávali warfarin: 0,4 % oproti 0,2 % 
v krátkodobých studiích RE-COVER a RE-COVER II; a 0,8 % oproti 0,1 % v dlouhodobé studii 
RE-MEDY. Zvýšení bylo v této studii statisticky významné (p=0,022).

Ve studii RE-SONATE, která porovnávala dabigatran-etexilát s placebem, byl výskyt infarktu 
myokardu 0,1 % u pacientů, kteří dostávali dabigatran-etexilát a 0,2 % u pacientů, kteří dostávali 
placebo.

Pacienti s aktivním maligním nádorovým onemocněním (DVT/PE)

Účinnost a bezpečnost nebyla stanovena u pacientů s DVT/PE a aktivním maligním nádorovým
onemocněním.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Antikoagulancia a inhibitory agregace trombocytů

Nejsou žádné nebo jen omezené zkušenosti s následující léčbou, která může zvýšit riziko krvácení při 
jejich souběžném podávání s přípravkem Pradaxa: antikoagulancia jako je nefrakcionovaný heparin 
(UFH), nízkomolekulární hepariny a deriváty heparinu (fondaparinux, desirudin), trombolytika a 
antagonisté vitamínu K, rivaroxaban nebo jiná perorální antikoagulancia (viz bod 4.3) a léčivé 
přípravky ovlivňující agregaci krevních destiček jako je GPIIb/IIIa, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor,
dextran a sulfinpyrazon (viz bod 4.4).

Z omezených údajů získaných ve fázi III studie RE-LY u pacientů s fibrilací síní bylo pozorováno, že 
souběžná léčba dalšími perorálními nebo parenterálními antikoagulancii zvyšuje míru výskytu 
závažného krvácení jak u dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu přibližně 2,5krát, zejména v souvislosti 
se situacemi, kdy se mění jedno antikoagulans za druhé (viz bod 4.3).

Nefrakcionovaný heparin lze podávat v dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálního žilního
nebo arteriálního katetru (viz body 4.3).

Klopidogrel a ASA: Z údajů získaných ve fázi III studie RE-LY (viz bod 5.1) bylo pozorováno, že 
současné podávání antiagregancií, ASA nebo klopidogrelu přibližně zdvojnásobuje riziko závažného 
krvácení jak u dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu (viz bod 4.4). 

Klopidogrel: Ve studii fáze I u zdravých mladých dobrovolníků mužského pohlaví nevedlo současné 
podávání dabigatran-etexilátu a klopidogrelu k žádnému dalšímu prodloužení časů kapilárního 
krvácení v porovnání s monoterapií klopidogrelem. Vedle toho AUC

,ss a C

max

,ss dabigatranu a 

koagulační parametry účinku dabigatranu či inhibice agregace trombocytů jako ukazatel účinku 
klopidogrelu zůstaly v podstatě beze změny při srovnání kombinované léčby s odpovídajícími 
monoterapiemi. Při nasycovací dávce 300 mg nebo 600 mg klopidogrelu se AUC

,ss a C

max

,ss 

dabigatranu zvýšily asi o 30 – 40 % (viz bod 4.4) (viz také odstavec o ASA níže).

Kyselina acetylsalicylová (ASA): Účinek současného podávání dabigatran-etexilátu a ASA na riziko 
krvácení byl studován u pacientů s fibrilací síní ve studii fáze II, ve které bylo použito 
randomizovaného současného podávání ASA. Na základě analýzy logistické regrese současné 

37

podávání ASA a 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně může zvýšit riziko jakéhokoliv krvácení 
z 12 % na 18 % respektive 24 % při podávání 81 mg respektive 325 mg ASA (viz bod 4.4).

NSAID: Bylo prokázáno, že podávání nesteroidních protizánětlivých léčivých přípravků ke 
krátkodobé perioperační analgézii není spojeno se zvýšeným rizikem krvácení při společném podávání 
s dabigatran-etexilátem. Při chronickém podávání ve studii RE-LY nesteroidní protizánětlivé léčivé 
přípravky zvýšily riziko krvácení přibližně o 50 % u dabigatran-etexilátu i warfarinu. Z tohoto důvodu 
se vzhledem k riziku krvácení zejména u NSAID s eliminačním poločasem delším než 12 hodin 
doporučuje pečlivě sledovat, zda se neobjeví známky krvácení (viz bod 4.4).

Nízkomolekulární hepariny (LMWH): Současné podávání LMWH jako je enoxaparin spolu 
s dabigatran-etexilátem nebylo specificky hodnoceno. Po přechodu z 3 dny trvajícího podávání 
enoxaparinu s.c. v dávce 40 mg jednou denně byla expozice vůči dabigatranu 24 hodin po poslední 
dávce enoxaparinu lehce nižší než expozice po podávání dabigatran-etexilátu samotného (po 
jednotlivé dávce 220 mg). Vyšší anti-FXa/FIIa aktivita byla pozorována po podání 
dabigatran-etexilátu s předléčením enoxaparinem v porovnání s léčbou dabigatran-etexilátem 
samotným. Má se za to, že jde o následek léčby enoxaparinem a není to považováno za klinicky 
významné. Jiné testy koagulace ve vztahu k dabigatranu se předléčením enoxaparinem významně 
nezměnily.

Interakce spojené s dabigatran-etexilátem a metabolickým profilem dabigatranu

Dabigatran-etexilát a dabigatran nejsou metabolizovány v systému cytochromu P450 a in vitro nemají 
žádný účinek na enzymy lidského cytochromu P450. Proto u dabigatranu nejsou předpokládány 
související lékové interakce.

Transportní interakce

Inhibitory glykoproteinu P

Dabigatran-etexilát je substrátem efluxního přenašeče P-gp. Očekává se, že současné podávání 
inhibitorů P-gp (jako je amiodaron, verapamil, chinidin, ketokonazol, dronedaron, klarithromycin a 
tikagrelor) povede ke zvýšení plazmatických koncentrací dabigatranu.

Pokud není jinak specificky popsáno, je při současném podávání dabigatranu spolu se silnými 
inhibitory P-gp nutné pacienta pečlivě klinicky sledovat (pro známky krvácení nebo anémie). 
S identifikací pacientů se zvýšeným rizikem krvácení způsobeným nadměrnou expozicí dabigatranu 
může napomoci koagulační test (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

Podávání následujících silných inhibitorů glykoproteinu P je kontraindikováno: systémové podávání 
ketokonazolu, cyklosporinu, itrakonazolu a dronedaronu (viz bod 4.3). Souběžná léčba s takrolimem 
se nedoporučuje. U slabých až středně silných inhibitorů glykoproteinu P je nutná opatrnost (například 
u amiodaronu, posakonazolu, chinidinu, verapamilu a tikagreloru) (viz body 4.2 a 4.4).

Ketokonazol: Po podání jedné dávky 400 mg ketokonazolu perorálně došlo ke zvýšení celkové 
hodnoty AUC

0-∞

dabigatranu o 138 % a celkové hodnoty C

max

dabigatranu o 135 %, při opakovaném 

podávání 400 mg ketokonazolu jednou denně perorálně byly tyto hodnoty zvýšeny o 153 %, 
respektive o 149 %. Čas do dosažení vrcholové plazmatické koncentrace, terminální poločas a střední 
hodnota doby eliminace nebyly ketokonazolem ovlivněny (viz bod 4.4). Současné podávání se 
systémově podávaným ketokonazolem je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Dronedaron: Při současném podávání dabigatran-etexilátu a dronedaronu se zvýšily hodnoty celkové 
AUC0

-∞

respektive C

max

dabigatranu asi 2,4násobně respektive 2,3násobně (+136 % respektive 

125 %), a to při opakovaném podávání dávky 400 mg dronedaronu dvakrát denně, a asi 2,1násobně 
respektive 1,9násobně (+114 % a 87 %) po jednotlivé dávce 400 mg. Terminální poločas a renální 
clearance dabigatranu nebyly dronedaronem ovlivněny. Když byly jednotlivé respektive opakované 

38

dávky dronedaronu podávány 2 hodiny po podání dabigatran-etexilátu, zvýšení AUC0

-∞

dabigatranu 

bylo 1,3násobné respektive 1,6násobné. Současná léčba dronedaronem je kontraindikována.

Amiodaron: Při současném podávání přípravku Pradaxa spolu s jednorázovou perorální dávkou 
600 mg amiodaronu se rozsah a rychlost vstřebávání amiodaronu a jeho aktivního metabolitu DEA 
podstatně nezměnily. Plocha pod křivkou (AUC) dabigatranu se zvýšila asi o 60 %, jeho maximální 
koncentrace (C

max

) asi o 50 %. Mechanismus interakce nebyl zcela objasněn. S ohledem na dlouhý 

poločas amiodaronu může potenciál pro lékovou interakci přetrvávat týdny po vysazení amiodaronu 
(viz body 4.2 a 4.4).

U pacientů, kterým je přípravek Pradaxa podáván k prevenci žilní tromboembolie po elektivní náhradě 
kyčelního nebo kolenního kloubu a kteří současně užívají dabigatran-etexilát a amiodaron, je nutno 
snížit dávku přípravku Pradaxa na 150 mg užívaných jednou denně ve formě 2 tobolek po 75 mg (viz 
bod 4.2). Pokud je dabigatran-etexilát podáván v kombinaci s amiodaronem, doporučuje se pacienty 
pečlivě klinicky sledovat, zejména pacienty s krvácením, zvláště pak pokud mají mírnou nebo středně 
těžkou poruchu funkce ledvin.

Chinidin: Chinidin byl podáván v dávce 200 mg každou druhou hodinu až do celkové dávky 1000 mg. 
Dabigatran-etexilát byl podáván dvakrát denně tři za sebou jdoucí dny, 3. den buď s chinidinem nebo 
bez něj. Při současném podávání s chinidinem se AUCτ,ss dabigatranu zvýšila v průměru o 53 % a 
C

max

dabigatranu o 56 % (viz body 4.2 a 4.4).

Dávkování léčivého přípravku Pradaxa je nutno u pacientů užívajících tento přípravek pro prevenci 
žilní tromboembolie po elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu, kteří jsou současně léčeni 
dabigatran-etexilátem a chinidinem, snížit na 150 mg užívaných jednou denně ve formě 2 tobolek po 
75 mg (viz bod 4.2). Pokud je dabigatran-etexilát podáván v kombinaci s chinidinem, doporučuje se 
pacienty pečlivě sledovat, zejména pacienty s krvácením, zvláště pak pokud mají mírnou nebo středně 
těžkou poruchu funkce ledvin.

Verapamil: Při současném perorálním podávání dabigatran-etexilátu (150 mg) s verapamilem, 
byly C

max

a AUC dabigatranu zvýšeny, ale velikost této změny se liší v závislosti na načasování 

podání a lékové formě verapamilu (viz body 4.2 a 4.4). 

Největší zvýšení expozice dabigatranu bylo pozorováno s první dávkou verapamilu, lékové formy 
s okamžitým uvolňováním, podávaného jednu hodinu před podáním dabigatran-etexilátu (zvýšení C

max

přibližně o 180 % a AUC asi o 150 %). Účinek se postupně snižoval po podání lékové formy 
s prodlouženým uvolňováním (zvýšení C

max

zhruba o 90 % a AUC přibližně o 70 %) nebo po podání 

opakovaných dávek verapamilu (zvýšení C

max

asi o 60 % a AUC asi o 50 %).

Pokud je dabigatran podáván spolu s verapamilem, je nutno pacienta pečlivě klinicky sledovat (pro 
známky krvácení nebo anémie). U pacientů s normální renální funkcí po elektivní náhradě kyčelního 
nebo kolenního kloubu, kterým je podáván současně dabigatran-etexilát a verapamil, musí být dávka 
přípravku Pradaxa snížena na 150 mg užívaných jednou denně ve formě 2 tobolek po 75 mg. 
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin, kterým je současně podáván dabigatran-etexilát 
a verapamil, je třeba zvážit snížení dávky přípravku Pradaxa na 75 mg denně (viz body 4.2 a 4.4).

U pacientů s NVFS, léčených k prevenci cévních mozkových příhod a systémové embolie a u pacientů 
s DVT/PE, kteří současně užívají dabigatran-etexilát a verapamil, by dávka přípravku Pradaxa měla 
být snížena na 220 mg užívaných ve formě jedné tobolky po 110 mg dvakrát denně (viz bod 4.2).

Pokud je dabigatran-etexilát podáván v kombinaci s verapamilem, doporučuje se pacienty pečlivě 
klinicky sledovat, zejména pacienty s krvácením, zvláště pak pokud mají mírnou nebo středně těžkou 
poruchu funkce ledvin.

39

Nebyla pozorována významná interakce, pokud byl verapamil podáván 2 hodiny po podání 
dabigatran-etexilátu (zvýšení C

max

asi o 10 % a AUC asi o 20 %). Vysvětlením je úplná absorpce 

dabigatranu po 2 hodinách (viz bod 4.4).

Klarithromycin: Pokud byl klarithromycin podáván v dávce 500 mg dvakrát denně společně 
s dabigatran-etexilátem u zdravých dobrovolníků, bylo pozorováno zvýšení AUC přibližně o 19 % a 
C

max

asi o 15 %, což nevyvolalo žádné obavy ohledně klinické bezpečnosti. Avšak u pacientů léčených 

dabigatranem nemůže být klinicky relevantní interakce vyloučena, pokud je dabigatran podáván 
v kombinaci s klarithromycinem. Pokud je dabigatran-etexilát podáván v kombinaci 
s klarithromycinem, doporučuje se pacienty pečlivě klinicky sledovat, zejména pacienty s krvácením, 
zvláště pak pokud mají mírnou nebo středně těžkou poruchu funkce ledvin.

Tikagrelor: Pokud byla jedna dávka 75 mg dabigatran-etexilátu podána současně s úvodní dávkou 
180 mg tikagreloru, došlo ke zvýšení hodnoty AUC dabigatranu 1,73násobně a C

max 

1,95násobně 

(+73 % respektive 95 %). Po podání vícenásobných dávek tikagreloru 90 mg dvakrát denně došlo ke 
zvýšení expozice dabigatranu 1,56násobně a 1,46násobně (+56% a 46%) u C

max

. respektive AUC.

Současné podávání nasycovací dávky 180 mg tikagreloru a 110 mg dabigatran-etexilátu 
(v rovnovážném stavu) zvýšilo AUCτ,ss dabigatranu 1,49násobně (+49 %) a Cmax,ss dabigatranu 
1,65násobně (+65 %) ve srovnání s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně. Pokud byla 
nasycovací dávka 180 mg tikagreloru podána 2 hodiny po podání dávky 110 mg dabigatran-etexilátu 
(v rovnovážném stavu), zvýšení AUCτ,ss dabigatranu bylo sníženo na 1,27násobné (+27 %) a 
Cmax,ss dabigatranu na 1,23násobné (+23 %) ve srovnání s dabigatran-etexilátem podávaným 
samostatně. Toto stupňované podávání se doporučuje pro zahájení podávání tikagreloru nasycovací 
dávkou.

Současné podávání 90 mg tikagreloru dvakrát denně (udržovací dávka) se 110 mg dabigatran-etexilátu 
zvýšilo upravenou AUCτ,ss dabigatranu 1,26násobně a Cmax,ss dabigatranu 1,29násobně ve srovnání 
s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně.

Následně uvedené silné inhibitory glykoproteinu P nebyly klinicky hodnoceny, ale z výsledků in vitro
lze očekávat podobný účinek jako u ketokonazolu:
Itrakonazol a cyklosporin: podávání je kontraindikováno (viz bod 4.3).

In vitro bylo zjištěno, že takrolimus má podobnou míru inhibičního účinku na glykoprotein P jako byla 
pozorována u itrakonazolu a cyklosporinu. Dabigatran-etexilát nebyl klinicky studován společně 
s takrolimem. Omezená klinická data s dalším substrátem glykoproteinu P (everolimus) však 
naznačují, že inhibice glykoproteinu P takrolimem je slabší než inhibice pozorovaná u silných 
inhibitorů glykoproteinu P. Na základě těchto dat se souběžná léčba s takrolimem nedoporučuje.

Posakonazol také inhibuje glykoprotein P do určité míry, ale nebyl klinicky studován. Při současném 
podávání přípravku Pradaxa s posakonazolem je nutná opatrnost.

Induktory glykoproteinu P

Očekává se, že současné podávání induktoru P-gp (jako je rifampicin, třezalka tečkovaná (Hypericum 
perforatum
), karbamazepin nebo fenytoin) bude mít za následek snížené koncentrace dabigatranu a je 
třeba se mu vyhnout (viz body 4.4 a 5.2).

Rifampicin: Předcházející podávání rifampicinu jako zkušebního induktoru v dávce 600 mg jednou 
denně po dobu 7 dní snížilo celkovou vrcholovou plazmatickou koncentraci dabigatranu o 65,5 % a 
celkovou expozici vůči dabigatranu o 67 %. Po ukončení léčby rifampicinem se indukční efekt oslabil 
a v důsledku toho se 7. den od vysazení rifampicinu expozice vůči dabigatranu blížila referenční 
hodnotě. Po dalších 7 dnech nebyl pozorován žádný další nárůst biologické dostupnosti.

40

Další léčivé přípravky ovlivňující glykoprotein P

Inhibitory proteáz včetně je ritonaviru, jeho kombinací s jinými inhibitory proteáz mají vliv na 
glykoprotein P (inhibiční nebo indukční). Nebyly hodnoceny, a proto se jejich současné podávání 
s přípravkem Pradaxa nedoporučuje.

Substrát glykoproteinu P

Digoxin: Ve studii provedené u 24 zdravých dobrovolníků byl přípravek Pradaxa podáván spolu 
s digoxinem. Nebyly zjištěny žádné změny hladin digoxinu a žádné klinicky významné změny hladin 
dabigatranu.

Souběžná léčba selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo selektivními 
inhibitory zpětného vychytávání serotoninu i noradrenalinu (SNRI)

Ve studii RE-LY zvyšovaly SSRI a SNRI riziko krvácení ve všech léčebných skupinách.

Žaludeční pH

Pantoprazol: Při současném podávání přípravku Pradaxa spolu s pantoprazolem bylo pozorováno 
přibližně 30% snížení plochy pod křivkou plazmatické koncentrace dabigatranu v závislosti na čase. 
Spolu s přípravkem Pradaxa byly v klinických studiích podávány vedle pantoprazolu i jiné inhibitory 
protonové pumpy (PPI) a nezdá se, že by současné podávání PPI snižovalo účinnost přípravku 
Pradaxa.

Ranitidin: Současné podávání přípravku Pradaxa spolu s ranitidinem nemělo žádný klinicky významný 
účinek na rozsah vstřebávání dabigatranu.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku se během léčby dabigatran-etexilátem musí vyhnout otěhotnění.

Těhotenství

O užívání dabigatran-etexilátu během těhotenství je k dispozici jen omezené množství údajů. 
Studie u zvířat prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není 
známé.

Přípravek Pradaxa nesmí být podáván během těhotenství, pokud není jeho podávání zcela nezbytné.

Kojení

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účinku dabigatranu na kojence během kojení.
Kojení by se mělo při léčbě přípravkem Pradaxa přerušit.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje u člověka.

Ve studiích na zvířatech byl pozorován účinek na samičí fertilitu ve formě snížení počtu implantací a 
zvýšení předimplantačních ztrát při dávce 70 mg/kg (což představuje 5násobně vyšší plazmatickou 
hladinu ve srovnání s pacienty). Žádné jiné účinky na samičí fertilitu nebyly pozorovány. Nedošlo 
k žádnému ovlivnění samčí fertility. Při dávkách toxických pro matky (což představuje 5 až 10násobně 
vyšší plazmatickou hladinu ve srovnání s pacienty), bylo u potkanů a králíků pozorováno snížení

41

fetální tělesné hmotnosti a snížení embryofetální životaschopnosti spolu se zvýšením variací plodů. 
V prenatální a postnatální studii bylo pozorováno zvýšení fetální mortality při dávkách, které byly 
toxické pro matky (dávka odpovídající plazmatické hladině 4násobně vyšší než hladiny pozorované 
u pacientů).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pradaxa nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. 

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

V 6 studiích prevence VTE s aktivní kontrolou bylo léčeno celkem 10 795 pacientů alespoň jednou
dávkou tohoto léčivého přípravku. Z nich bylo 6684 pacientů léčeno přípravkem Pradaxa v denní 
dávce 150 mg nebo 220 mg.

V pivotní studii hodnotící prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s fibrilací 
síní bylo celkem 12 042 pacientů léčených dabigatran-etexilátem. Z nich bylo 6059 léčeno dávkou 
150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně a 5983 dostávalo dávku 110 mg dvakrát denně.

Ve 2 aktivně kontrolovaných studiích léčby DVT/PE s názvem RE-COVER a RE-COVER II bylo 
do analýzy bezpečnosti dabigatran-etexilátu zahrnuto celkem 2553 pacientů. Všichni pacienti dostávali 
dávku 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně. Nežádoucí účinky  na oba druhy léčby, tj. 
dabigatran-etexilát a warfarin, jsou počítány od prvního užití dabigatran-etexilátu nebo warfarinu po 
ukončení parenterální léčby (léčebné období pouze s perorálním podáváním). To zahrnuje všechny 
nežádoucí účinky, které nastaly během léčby dabigatranem. Jsou zde zahrnuty všechny  nežádoucí 
účinky, které nastaly během léčby warfarinem, s výjimkou těch, které se vyskytly během období 
překrývání parenterální léčby a léčby warfarinem.

Celkem 2114 pacientů bylo léčeno v aktivně kontrolované studii prevence DVT/PE s názvem 
RE-MEDY a v placebem kontrolované studii prevence DVT/PE s názvem RE-SONATE. Všichni 
pacienti dostávali dávku 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně.

Celkově okolo 9 % pacientů léčených pro elektivní náradu kyčelního nebo kolenního kloubu
(krátkodobá léčba trvající až 42 dní), 22 % pacientů s fibrilací síní, kterým byl podáván přípravek 
Pradaxa k prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie (dlouhodobá léčba až na 3 roky),
14 % pacientů léčebných pro DVT/PE a 15 % pacientů, kterým byl podáván přípravek k prevenci 
DVT/PE, zaznamenalo nežádoucí účinky.

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je krvácení, které nastalo celkem přibližně u 14 % pacientů
léčených krátkodobě pro elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu, u 16,6 % pacientů 
s fibrilací síní léčených dlouhodobě k prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie a 
u 14,4 % pacientů léčených pro DVT/PE. Dále se krvácení vyskytlo u 19,4% pacientů ve studii 
prevence DVT/PE s názvem RE-MEDY a u 10,5 % pacientů ve studii prevence DVT/PE s názvem 
RE-SONATE. 

Jelikož populace pacientů léčených ve výše uvedených třech indikacích nejsou srovnatelné a krvácivé 
příhody jsou rozloženy do několika tříd orgánových systémů (TOS), je souhrnný popis závažného
krvácení a jakéhokoliv krvácení rozdělen podle indikace a uveden v tabulkách 5 a 6 níže.

Může se vyskytnout významné nebo závažné krvácení, ačkoli v klinických studiích bylo hlášeno 
pouze vzácně. Bez ohledu na jeho lokalizaci může toto krvácení vést k poškození zdraví, ohrožení na 
životě nebo dokonce k úmrtí.

42

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Tabulka 4 uvádí nežádoucí účinky hlášené ve studiích primární prevence žilní tromboembolie po 
náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu, ve studii prevence tromboembolické cévní mozkové 
příhody a systémové embolie u pacientů s fibrilací síní a ve studiích léčby a prevence DVT/PE. 
Nežádoucí účinky jsou rozdělené podle názvů tříd orgánových systémů (TOS) a frekvence výskytu za 
použití následujícího pravidla: velmi časté (

1/10); časté (1/100 až 1/10); méně časté (1/1000 až 

1/100); vzácné (1/10 000 až 1/1000); velmi vzácné ( 1/10 000); není známo (z dostupných údajů 
nelze určit).

Tabulka 4: Nežádoucí účinky

Třídy orgánových systémů / 
Preferovaný název

Primární prevence 
VTE po operativní 
náhradě kyčelního 
nebo kolenního 
kloubu

Prevence cévní mozkové 
příhody a systémové 
embolie u pacientů 
s fibrilací síní

Léčba a 
prevence 
DVT/PE

Poruchy krve a lymfatického systému

Anémie

Méně časté

Časté

Méně časté

Snížení koncentrace 
hemoglobinu

Časté

Méně časté

Není známo

Trombocytopenie

Vzácné

Méně časté

Vzácné

Snížení hematokritu

Méně časté

Vzácné

Není známo

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita na léčivý 
přípravek

Méně časté

Méně časté

Méně časté

Vyrážka

Vzácné

Méně časté

Méně časté

Svědění

Vzácné

Méně časté

Méně časté

Anafylaktická reakce

Vzácné

Vzácné

Vzácné

Angioedém

Vzácné

Vzácné

Vzácné

Kopřivka

Vzácné

Vzácné

Vzácné

Bronchospasmus

Není známo

Není známo

Není známo

Poruchy nervového systému

Intrakraniální krvácení

Vzácné

Méně časté

Vzácné

Cévní poruchy

Hematom

Méně časté

Méně časté

Méně časté

Krvácení

Vzácné

Méně časté

Méně časté

Krvácení z rány

Méně časté

-

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Epistaxe

Méně časté

Časté

Časté

Hemoptýza

Vzácné

Méně časté

Méně časté

Gastrointestinální poruchy

Gastrointestinální krvácení

Méně časté

Časté

Časté

Bolest břicha

Vzácné

Časté

Méně časté

Průjem 

Méně časté

Časté

Méně časté

Dyspepsie

Vzácné

Časté

Časté

Nauzea

Méně časté

Časté

Méně časté

Rektální krvácení

Méně časté

Méně časté

Časté

Krvácení z hemoroidů

Méně časté

Méně časté

Méně časté

Gastrointestinální vřed, 

včetně jícnového vředu

Vzácné

Méně časté

Méně časté

Zánět žaludku a jícnu

Vzácné

Méně časté

Méně časté

Gastroesofageální reflux

Vzácné

Méně časté

Méně časté

Zvracení

Méně časté

Méně časté

Méně časté

Dysfagie

Vzácné

Méně časté

Vzácné

43

Poruchy jater a žlučových cest

Abnormální jaterní 
funkce/abnormální 
hodnoty fukčních jaterních 
testů

Časté

Méně časté

Méně časté

Zvýšená hodnota 
alaninaminotransferázy

Méně časté

Méně časté

Méně časté

Zvýšená hodnota 

aspartátaminotransferázy

Méně časté

Méně časté

Méně časté

Zvýšení jaterních enzymů

Méně časté

Vzácné

Méně časté

Hyperbilirubinémie

Méně časté

Vzácné

Není známo

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Kožní krvácení

Méně časté

Časté

Časté

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Hemartros

Méně časté

Vzácné

Méně časté

Poruchy ledvin a močových cest

Urogenitální krvácení, 
včetně hematurie

Méně časté

Časté

Časté

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Krvácení v místě

injekčního vpichu

Vzácné

Vzácné

Vzácné

Krvácení v místě katetru

Vzácné

Vzácné

Vzácné

Výtok s příměsí krve

Vzácné

-

-

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Traumatické krvácení

Méně časté

Vzácné

Méně časté

Krvácení v místě incize

Vzácné

Vzácné

Vzácné

Hematom po zákroku

Méně časté

-

-

Krvácení po zákroku

Méně časté

-

-

Pooperační anémie

Vzácné

-

-

Výtok po zákroku

Méně časté

-

-

Sekrece z rány

Méně časté

-

-

Chirurgické a léčebné postupy

Drenáž rány

Vzácné

-

-

Drenáž po zákroku

Vzácné

-

-

Primární prevence žilní tromboembolie v ortopedii (pVTEp v ortopedii)

Krvácení

Tabulka 5 ukazuje počet pacientů (%) s nežádoucím účinkem krvácení během léčebného období při 
prevenci žilní tromboembolie ve dvou pivotních klinických studiích, uvedený podle podané dávky.

Tabulka 5: Počet pacientů (%) s nežádoucím účinkem krvácení

Dabigatran-etexilát
150 mg jednou denně
n (%)

Dabigatran-etexilát
220 mg jednou denně
n (%)

Enoxaparin

n (%)

Léčených

1 866 (100,0)

1 825 (100,0)

1 848 (100,0)

Závažné krvácení

24 (1,3)

33 (1,8)

27 (1,5)

Jakékoli krvácení

258 (13,8)

251 (13,8)

247 (13,4)

44

Definice nežádoucího účinku závažné krvácení ve studiích RE-NOVATE a RE-MODEL byla 
následující:

fatální krvácení

klinicky zjevné krvácení, které se vyskytlo nad očekávaný rozsah krvácení a které bylo spojené 
s dalším poklesem hemoglobinu o

 20 g/l (odpovídá 1,24 mmol/l) oproti očekávání

klinicky zjevné krvácení, které se vyskytlo nad očekávaný rozsah krvácení a které vedlo 
k transfúzi dalších 

 2 jednotek erytrocytární masy nebo celé krve navíc oproti očekávání

symptomatické retroperitoneální, intrakraniální, nitrooční nebo intraspinální krvácení

krvácení vyžadující ukončení léčby

krvácení vedoucí k reoperaci

Objektivní testování bylo nutné v případě retroperitoneálního krvácení (ultrazvukem nebo počítačovou 
tomografií - CT) a při intrakraniálním a intraspinálním krvácení (CT nebo zobrazením magnetickou 
rezonancí).

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo 
více rizikovými faktory

Krvácení

Tabulka 6 uvádí krvácivé příhody rozdělené na závažné a jakékoliv krvácení v pivotní studii hodnotící
prevenci tromboembolické cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s fibrilací síní.

Tabulka 6: Krvácivé příhody ve studii hodnotící prevenci tromboembolické cévní mozkové příhody a 
systémové embolie u pacientů s fibrilací síní

Dabigatran-etexilát

110 mg dvakrát denně

Dabigatran-etexilát

150 mg dvakrát denně

Warfarin

Randomizovaní jedinci 

6 015

6 076 

6 022

Závažné krvácení 

347 (2,92 %)

409 (3,40 %)

426 (3,61 %)

   Intrakraniální krvácení

27 (0,23 %)

39 (0,32 %)

91 (0,77 %)

   Gastrointestinální

  krvácení

134 (1,13 %)

192 (1,60 %)

128 (1,09 %)

   Fatální krvácení

26 (0,22 %)

30 (0,25 %)

42 (0,36 %)

Méně závažné krvácení

1 566 (13,16 %)

1 787 (14,85 %)

1 931 (16,37 %)

Jakékoliv krvácení

1 759 (14,78 %) 

1 997 (16,60 %)

2 169 (18,39 %)

Závažné krvácení bylo definováno tak, aby splnilo jedno nebo více z následujících kritérií:
Krvácení spojené se snížením koncentrace hemoglobinu nejméně o 20 g/l nebo vedoucí k transfúzi 
nejméně 2 jednotek krve nebo erytrocytární masy.
Symptomatické krvácení do kritické oblasti nebo orgánu: nitrooční, intrakraniální, intraspinální nebo 
intramuskulární s kompartmentovým syndromem, retroperitoneální krvácení, intraartikulární krvácení 
nebo krvácení do perikardu.

Závažné krvácení bylo klasifikováno jako život ohrožující, jestliže splnilo jedno nebo více 
z následujících kritérií:
Fatální krvácení; symptomatické intrakraniální krvácení; pokles hemoglobinu nejméně o 50 g/l; 
transfúze nejméně 4 jednotek krve nebo erytrocytární masy; krvácení spojené s hypotenzí vyžadující 
nitrožilní podání inotropních léčivých přípravků; krvácení vyžadující chirurgický zákrok.

Jedinci randomizovaní k podávání dabigatran-etexilátu v dávce 110 mg dvakrát denně nebo 150 mg 
dvakrát denně měli výrazně nižší riziko život ohrožujícího krvácení a intrakraniálního krvácení ve 
srovnání s warfarinem [p < 0,05]. Obě síly dabigatran-etexilátu měly také statisticky významně nižší 
výskyt všech krvácení. Jedinci randomizovaní k podávání dabigatran-etexilátu v dávce 110 mg dvakrát 

45

denně měli výrazně nižší riziko závažného krvácení ve srovnání s warfarinem (poměr rizik 0,81
[p = 0,0027]). Jedinci randomizovaní k podávání dabigatran-etexilátu v dávce 150 mg dvakrát denně 
měli významně vyšší riziko závažného gastrointestinálního krvácení ve srovnání s warfarinem (poměr 
rizik 1,48 [p = 0,0005]. Tento účinek byl pozorován zejména u pacientů ve věku 

 75 let.

Klinická prospěšnost podávání dabigatranu ve srovnání s warfarinem, pokud jde o prevenci cévní
mozkové příhody a systémové embolie a snížení rizika intrakraniálního krvácení, je zachována napříč 
jednotlivými podskupinami, například v podskupině s poruchou funkce ledvin, při současném užívání 
léků, jako jsou antiagregancia nebo inhibitory P-gp a nezávisle na věku. Zatímco riziko závažného
krvácení je při podávání antikoagulacií zvýšené u určitých podskupin pacientů, vyšší riziko krvácení 
u dabigatranu je dáno gastrointestinálním krvácením typicky pozorovaným během prvních 3-6 měsíců 
po zahájení léčby dabigatran-etexilátem.

Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence rekurence DVT a PE 
u dospělých pacientů (léčba DVT/PE)

Tabulka 7 uvádí krvácivé  příhody v souhrnu pivotních studiích RE-COVER a RE-COVER II, které 
testovaly léčbu hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE). V souhrnu studií byly na 
nominální hladině významnosti (alfa) 5 % primární cílové parametry - závažné krvácení, závažné nebo 
klinicky významné krvácení a jakékoliv krvácení  - významně nižší než u warfarinu.  

Tabulka 7: Krvácivé  příhody ve studiích RE-COVER a RE-COVER II, které testovaly léčbu hluboké 
žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE)  

Dabigatran-etexilát

150 mg dvakrát denně

Warfarin

Poměr rizika oproti 

warfarinu

(95% interval 
spolehlivosti)

Pacienti zahrnutí do analýzy 
bezpečnosti 

2456

2462

Závažná krvácivá příhoda

24 (1,0 %)

40 (1,6 %)

0,60 (0,36; 0,99)

           Intrakraniální
           krvácení

2 (0,1 %)

4 (0,2 %)

0,50 (0,09; 2,74)

           Závažné GI krvácení

10 (0,4 %)

12 (0,5 %)

0,83 (0,36; 1,93)

           Život ohrožující
           krvácení

4 (0,2 %)

6 (0,2 %)

0,66 (0,19; 2,36)

Závažná krvácivá 
příhoda/klinicky významné 
krvácení

109 (4,4 %)

189 (7,7 %)

0,56 (0,45; 0,71)

Jakékoliv krvácení 

354 (14,4 %)

503 (20,4 %)

0,67 (0,59; 0,77)

          Jakékoliv GI krvácení

70 (2,9 %)

55 (2,2 %)

1,27 (0,90; 1,82)

Krvácivé příhody pro oba druhy léčby jsou počítány od prvního užití dabigatran-etexilátu nebo 
warfarinu po přerušení parenterální léčby (pouze v době perorálního léčebného období). To zahrnuje 
všechny krvácivé příhody, které nastaly během léčby dabigatran-etexilátem. Jsou zde zahrnuty 
všechny krvácivé příhody, ke kterým došlo během léčby warfarinem, s výjimkou těch, které se 
vyskytly během období překrývání parenterální léčby a léčby warfarinem.

Definice závažných krvácivých příhod (major bleeding events = MBE) odpovídala doporučení 
Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu (International Society on Thrombosis and 
Haemostasis). Krvácivá příhoda byla kategorizována jako závažná krvácivá příhoda (MBE), pokud 
splnila alespoň jedno z následujících kritérií:

46

Fatální krvácení

Symptomatické krvácení do kritické oblasti nebo orgánu, jako je krvácení intrakraniální, 
intraspinální, nitrooční, retroperitoneální, intrartikulární nebo perikardiální nebo intramuskulární 
s kompartmentovým syndromem. Aby bylo krvácení do kritické oblasti nebo orgánu 
klasifikováno jako závažná krvácivá příhoda (MBE), muselo být spojeno se vznikem klinických 
příznaků.

Krvácení spojené s poklesem hemoglobinu o 20 g/l (1,24 mmol/l) nebo vyšším, nebo vedoucí 
k transfuzi nejméně 2 jednotek krve nebo erytrocytární masy.

Tabulka 8 uvádí krvácivé příhody v pivotní studii RE-MEDY, testující prevenci hluboké žilní 
trombózy (DVT) a plicní embolie (PE). Některé krvácivé příhody (MBE/CRBE; jakékoliv krvácení) 
byly významně nižší na nominální hladině významnosti (alfa) 5 % u pacientů užívajících 
dabigatran-etexilát ve srovnání s pacienty, kteří užívali warfarin.

Tabulka 8: Krvácivé příhody ve studii RE-MEDY, testující prevenci hluboké žilní trombózy (DVT) a 
plicní embolie (PE)

Dabigatran-etexilát 

150 mg dvakrát denně

Warfarin

Poměr rizika 

oproti warfarinu

(95% interval 
spolehlivosti)

Počet léčených pacientů

1430

1426

Závažné krvácení

13 (0,9 %)

25 (1,8 %)

0,54 (0,25; 1,16)

           Intrakraniální
           krvácení

2 (0,1 %)

4 (0,3 %)

Nelze vypočítat*

           Závažné GI krvácení

4 (0,3 %)

8 (0,5 %)

Nelze vypočítat*

           Život ohrožující
           krvácení

1 (0,1 %)

3 (0,2 %)

Nelze vypočítat*

Závažná krvácivá 
příhoda/klinicky významné 
krvácení

80 (5,6 %)

145 (10,2 %)

0,55 (0,41; 0,72)

Jakékoliv krvácení

278 (19,4 %)

373 (26,2 %)

0,71 (0,61; 0,83)

          Jakékoliv GI krvácení

45 (3,1 %)

32 (2,2 %)

1,39 (0,87; 2,20)

*HR (= poměr rizika) nelze stanovit vzhledem k tomu, že nenastala žádná příhoda ani v jedné 
z kohort/léčeb 

Definice závažných krvácivých příhod (MBE) odpovídala doporučení Mezinárodní společnosti pro 
trombózu a hemostázu (International Society on Thrombosis and Haemostasis), jak je popsáno 
v RE-COVER a RE-COVER II. 

Tabulka 9 uvádí krvácivé příhody v pivotní studii RE-SONATE, testující prevenci hluboké žilní 
trombózy (DVT) a plicní embolie (PE). Výskyt MBE a kombinace MBE/CRBE a výskyt jakéhokoli 
krvácení byly významně nižší na nominální hladině významnosti (alfa) 5 % u pacientů užívajících 
placebo ve srovnání s pacienty, kteří užívali dabigatran-etexilát.

47

Tabulka 9: Krvácivé příhody ve studii RE-SONATE, testující prevenci hluboké žilní trombózy (DVT) 
a plicní embolie (PE)

Dabigatran-etexilát 

150 mg dvakrát denně

Placebo

Poměr rizika 

oproti placebu

(95% interval 
spolehlivosti)

Počet léčených pacientů

684

659

Závažné krvácení

(0,3 %)

0

Nelze vypočítat*

           Intrakraniální
           krvácení

0

0

Nelze vypočítat*

           Závažné GI krvácení

2 (0,3 %)

0

Nelze vypočítat*

           Život ohrožující
           krvácení

0

0

Nelze vypočítat*

Závažná krvácivá 
příhoda/klinicky významné 
krvácení

36 (5,3 %)

13 (2,0 %)

2,69 (1,43; 5,07)

Jakékoliv krvácení

72 (10,5 %)

40 (6,1 %)

1,77 (1,20; 2,61)

          Jakékoliv GI krvácení

5 (0,7 %)

2 (0,3 %)

2,38 (0,46; 12,27)

*HR (= poměr rizika) nelze stanovit vzhledem k tomu, že nenastala žádná příhoda ani v jedné z léčeb

Definice závažných krvácivých příhod (MBE) odpovídala doporučení Mezinárodní společnosti pro 
trombózu a hemostázu (International Society on Thrombosis and Haemostasis), jak je popsáno 
v RE-COVER a RE-COVER II. 

Infarkt myokardu

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací 
síní s jedním nebo více rizikovými faktory (SPAF)

Ve studii RE-LY byl roční výskyt infarktu myokardu při podávání dabigatran-etexilátu, ve srovnání 
s warfarinem, zvýšen z 0,64 % (pro warfarin) na 0,82 % (pro dabigatran-etexilát 110 mg dvakrát 
denně), respektive na 0,81 % (pro dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denně) (viz bod 5.1).

Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence rekurence DVT a PE 
u dospělých pacientů (DVT/PE)

Ve třech aktivně kontrolovaných studiích byl hlášen vyšší výskyt infarktu myokardu u pacientů, kteří 
dostávali dabigatran-etexilát, než u těch, kteří dostávali warfarin: 0,4 % oproti 0,2 % v krátkodobých 
studiích RE-COVER a RE-COVER II; a 0,8 % oproti 0,1 % v dlouhodobé studii RE-MEDY. Zvýšení 
bylo v této studii statisticky významné (p=0,022).

Ve studii RE-SONATE, která porovnávala dabigatran-etexilát s placebem, byl výskyt infarktu 
myokardu 0,1 % u pacientů, kteří dostávali dabigatran-etexilát, a 0,2 % u pacientů, kteří dostávali 
placebo (viz bod 4.4).

Pediatrická populace (DVT/PE)
V klinické studii 1160.88 celkem 9 dospívajících pacientů (ve věku 12 až < 18 let) s diagnózou 
primární VTE dostávalo úvodní perorální dávku dabigatran-etexilátu 1,71 (± 10 %) mg/kg tělesné 
hmotnosti. Na základě koncentrací dabigatranu určených testem dilutovaného trombinového času a na 
základě klinického hodnocení, byla dávka dabigatran-etexilátu přizpůsobena cílové dávce 2,14 
(± 10 %) mg/kg tělesné hmotnosti. Při léčbě se u 2 pacientů (22,1 %) objevily mírné související 
nežádoucí účinky (gastroezofageální reflux/bolest břicha; abdominální diskomfort) a u 1 pacienta 

48

(11,1 %) došlo k nesouvisejícímu závažnému nežádoucímu účinku (rekurence VTE v oblasti nohy) 
v období po léčbě > 3 dny po ukončení dabigatran-etexilátu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v

Dodatku V

.

4.9

Předávkování

Dávky dabigatran-etexilátu překračující dávky doporučené vystavují pacienta zvýšenému riziku 
krvácení.

V případě podezření na předávkování mohou koagulační testy pomoci při určení rizika krvácení (viz 
body 4.4 a 5.1). Kalibrovaný kvantitativní dTT test nebo opakovaná měření dTT dovolí předpovědět 
dobu, kdy budou dosaženy určité hladiny dabigatranu (viz bod 5.1), také v případě, kdy byla zahájena 
dodatečná opatření, například dialýza.

Nadměrná antikoagulace si může vyžádat přerušení léčby přípravkem Pradaxa. V případě krvácivých 
komplikací musí být léčba přerušena a zjištěn zdroj krvácení. Protože se dabigatran vylučuje převážně 
renálně, musí být udržována adekvátní diuréza. V závislosti na klinické situaci a podle úvahy 
ošetřujícího lékaře se zajistí vhodná podpůrná léčba, jako je chirurgická hemostáza a náhrada krevního 
objemu. 

Pro situace, které vyžadují rychlé zrušení antikoagulačního účinku přípravku Pradaxa, je dostupný 
specifický přípravek (Praxbind, idarucizumabum), který antagonizuje farmakodynamický účinek 
přípravku Pradaxa (viz bod 4.4).  

Je možné zvážit podání koncentrátů koagulačních faktorů (aktivovaných nebo neaktivovaných) nebo 
rekombinantního faktoru VIIa

. Existuje jistý experimentální důkaz, že tyto léčivé přípravky mohou 

zvrátit antikoagulační účinek dabigatranu, ale údaje o jejich použitelnosti v klinické praxi a také 
o možném riziku rebound tromboembolie, jsou velmi omezené. Koagulační testy mohou být po podání 
navrhovných koncentrátů koagulačních faktorů nespolehlivé. Opatrnosti je třeba při interpretaci 
výsledků těchto vyšetření. Pozornost je třeba věnovat také podání koncentrátů krevních destiček v 
případech, kdy je přítomna trombocytopenie nebo byly použity dlouhodobě působící antiagregancia. 
Veškerá symptomatická léčba musí být podána dle zvážení lékaře.

V závislosti na místní dostupnosti je třeba v případě závažného krvácení zvážit konzultaci 
s hematologem.

Vzhledem k nízké vazbě na bílkoviny lze dabigatran dialyzovat; existuje omezená klinická zkušenost 
prokazující užitečnost takového přístupu v klinických studiích (viz bod 5.2).

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotika, přímé inhibitory trombinu, ATC kód: B01AE07.

Mechanismus účinku

Dabigatran-etexilát je proléčivo o malé molekule, které nevykazuje žádnou farmakologickou aktivitu.
Po perorálním podání se dabigatran-etexilát rychle vstřebává a je v plazmě a v játrech konvertován na 

49

dabigatran cestou hydrolýzy katalyzované esterázou. Dabigatran je silným kompetitivním, 
reverzibilním a přímým inhibitorem trombinu, a je hlavní účinnou složkou v plazmě.
Protože trombin (serinová proteáza) umožňuje v koagulační kaskádě přeměnu fibrinogenu na fibrin, 
jeho inhibice brání vzniku trombu. Dabigatran inhibuje také volný trombin, trombin navázaný na 
fibrin a trombinem navozenou agregaci krevních destiček.

Farmakodynamické účinky

Ve studiích in vivo ex vivo u zvířat byla prokázána antitrombotická účinnost a antikoagulační aktivita 
dabigatranu po intravenózním podání a dabigatran-etexilátu po perorálním podání na různých
zvířecích modelech trombózy.

Na základě studií fáze II existuje jasná korelace mezi plazmatickou koncentrací dabigatranu a stupněm 
antikoagulačního účinku. Dabigatran prodlužuje trombinový čas (TT), ECT a aPTT.

Kalibrovaný kvantitativní dilutovaný TT test (dTT test) poskytuje odhad koncentrace dabigatranu 
v plazmě, kterou lze porovnávat s očekávanými plazmatickými koncentracemi dabigatranu. Když je 
výsledek plazmatické koncentrace dabigatranu v kalibrovaném dTT testu na hranici kvantifikace nebo 
pod ní, je třeba zvážit provedení dalšího koagulačního testu, jako je TT, ECT nebo aPTT.

ECT umožňuje přímé měření aktivity přímých inhibitorů trombinu.

Test aPTT je široce dostupný a poskytuje přibližný údaj o intenzitě antikoagulace dosažené 
dabigatranem. Test aPTT má však omezenou senzitivitu a není vhodný pro přesnou kvantifikaci 
antikoagulačního účinku, zejména při vysokých plazmatických koncentracích dabigatranu. I když je 
nutné interpretovat vysoké hodnoty v testu aPTT s opatrností, svědčí vysoké hodnoty aPTT o tom, že 
je pacient antikoagulován.

Obecně lze předpokládat, že tato měření antikoagulační aktivity mohou odrážet hladiny dabigatranu a 
mohou poskytovat vodítko pro hodnocení rizika krvácení, tj. překročení 90. percentilu minimální 
koncentrace (trough) dabigatranu nebo koagulačního testu jako je aPTT, stanoveného v okamžiku 
minimální koncentrace (prahové hodnoty aPTT viz bod 4.4, Tabulka 2), je považováno za situaci 
spojenou se zvýšeným rizikem krvácení.

Primární prevence žilní tromboembolie v ortopedii (pVTEp v ortopedii)
Geometrický průměr hodnot vrcholových plazmatických koncentrací dabigatranu v rovnovážném 
stavu (po 3. dnu), měřených přibližně 2 hodiny po podání dávky 220 mg dabigatran-etexilátu, byl 
70,8 ng/ml, s rozpětím 35,2 – 162 ng/ml (v rozsahu 25. - 75. percentilu). Geometrický průměr 
minimálních koncentrací dabigatranu měřených na konci dávkovacího intervalu (tedy 24 hodin po 
podání dávky 220 mg dabigatranu) byl v průměru 22,0 ng/ml, s rozpětím 13,0 - 35,7 ng/ml (v rozsahu 
25. – 75. percentilu).

Ve studii určené k provedení výlučně u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin 
(clearance kreatininu CrCL 30-50 ml/min) léčených dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg denně, byl 
geometrický průměr minimální koncentrace dabigatranu měřené na konci dávkového intervalu 
průměrně 47,5 ng/ml, s rozsahem 29,6 - 72,2 ng/ml (rozsah 25. - 75. percentilu).

U pacientů léčených dávkou 220 mg dabigatran-etexilátu jednou denně v rámci prevence žilní 
tromboembolie po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu 

90. percentil plazmatických koncentrací dabigatranu byl 67 ng/ml při měření v okamžiku 
minimální koncentrace (20-28 hodin po podání předchozí dávky) (viz bod 4.4 a 4.9).

90. percentil aPTT v okamžiku minimální koncentrace (20-28 hodin po podání předchozí dávky) 
byl 51 sekund, což představuje 1,3násobek horní hranice normálního rozmezí.

ECT nebyl měřen u pacientů léčených dávkou 220 mg dabigatran-etexilátu jednou denně v rámci 
prevence žilní tromboembolie po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu.

50

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo 
více rizikovými faktory (SPAF)
Geometrický průměr hodnot vrcholových plazmatických koncentrací dabigatranu v rovnovážném 
stavu měřených přibližně 2 hodiny po podání dávky 150 mg dabigatran-etexilátu v režimu dvakrát 
denně byl 175 ng/ml s rozpětím 117 – 275 ng/ml (v rozmezí 25. - 75. percentilu). Geometrický průměr 
minimálních koncentrací dabigatranu měřených v době ranního minima na konci dávkovacího 
intervalu (tedy 12 hodin po podání večerní dávky 150 mg dabigatranu) byl v průměru 91,0 ng/ml 
s rozpětím 61,0 – 143 ng/ml (v rozmezí 25. - 75. percentilu).

U pacientů s NVFS léčených v rámci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie dávkou 
150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně  

90. percentil plazmatických koncentrací dabigatranu měřených v okamžiku minimální 
koncentrace (10-16 hodin po předchozí dávce) byl okolo 200 ng/ml,

ECT v okamžiku minimální koncentrace (10-16 hodin po podání předchozí dávky) zvýšený
přibližně na trojnásobek horní hranice normálního rozmezí se vztahuje k pozorovanému 
90. percentilu prodloužení ECT na 103 sekund,

aPTT poměr vyšší než dvojnásobek horní hranice normálního rozmezí (prodloužení aPTT na 
hodnotu kolem 80 sekund) v okamžiku minimální koncentrace (10-16 hodin po podání předchozí 
dávky) odpovídá 90. percentilu pozorování.

Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence rekurence DVT a PE 
u dospělých pacientů (DVT/PE)

U pacientů léčených pro DVT a PE dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně byl 
geometrický průměr minimální koncentrace dabigatranu měřené během 10-16 hodin po podání dávky, 
na konci dávkovacího intervalu (tj. 12 hodin po podání večerní dávky 150 mg dabigatranu) 
59,7 ng/ml, s rozmezím 38,6 – 94,5 ng/ml (v rozmezí 25. - 75. percentilu). Pro léčbu DVT a PE 
dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně

90. percentil plazmatických koncentrací dabigatranu měřených v okamžiku minimální 
koncentrace (10-16 hodin po předchozí dávce) byl okolo 146 ng/ml,

ECT v okamžiku minimální koncentrace (10-16 hodin po podání předchozí dávky) zvýšený 
přibližně 2,3krát v porovnání s výchozím stavem, odpovídá pozorovanému 90. percentilu 
prodloužení ECT 74 sekund,

90. percentil aPTT v okamžiku minimální koncentrace (10-16 hodin po podání předchozí 
dávky) byl 62 sekund, což odpovídá 1,8násobku ve srovnání s výchozím stavem.

U pacientů léčených pro prevenci rekurence DVT a PE dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát 
denně nejsou dostupné žádné farmakokinetické údaje. 

Klinická účinnost a bezpečnost

Etnický původ

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné etnické rozdíly mezi pacienty bělochy, Afroameričany, 
Hispánci, Japonci nebo Číňany.

Klinické studie prevence žilní tromboembolie (VTE) po operativních s náhradách velkých kloubů

Ve dvou rozsáhlých dvojitě zaslepených randomizovaných studiích k potvrzení dávky s paralelním 
uspořádáním skupin dostávali pacienti podstupující elektivní velké ortopedické operace (v jedné studii 
šlo o náhradu kolenního kloubu, ve druhé o náhradu kloubu kyčelního) přípravek Pradaxa v dávce 
75 mg nebo 110 mg během 1 - 4 hodin po operaci, poté v dávce 150 mg nebo 220 mg jednou denně
při zabezpečené hemostáze nebo enoxaparin 40 mg den před operací a poté denně.

51

Ve studii RE-MODEL (s náhradou kolenního kloubu) trvala léčba 6 –10 dní, ve studii RE-NOVATE 
(s náhradou kyčelního kloubu) 28 – 35 dní. Celkový počet léčených pacientů byl 2076 (koleno), 
respektive 3494 (kyčel).

Primárním cílovým parametrem v obou studiích byla kombinace celkového počtu žilních 
tromboembolií (včetně plicní embolie, proximální a distální hluboké žilní trombózy, symptomatické či 
asymptomatické, zjištěné rutinní venografií) a mortality z jakékoliv příčiny.
Sekundárním cílovým parametrem, který je považován za klinicky významnější, byla kombinace
významných/velkých žilních tromboembolií (včetně plicní embolie a proximální hluboké žilní 
trombózy, symptomatické či asymptomatické, zjištěné rutinní venografií) a mortality spojené s žilní 
tromboembolií.
Výsledky obou studií ukázaly, že antitrombotický účinek přípravku Pradaxa v dávce 220 mg a 150 mg 
byl statisticky non-inferiorní než účinek enoxaparinu, pokud jde o celkový počet žilních 
tromboembolií a mortalitu ze všech příčin. Bodový odhad výskytu významných/velkých žilních 
tromboembolií a mortality spojené s žilní tromboembolií byl u dávky 150 mg mírně horší než 
u enoxaparinu (tabulka 10). Lepší výsledky byly pozorovány u dávky 220 mg, u které byl bodový 
odhad výskytu významných žilních tromboembolií mírně lepší než u enoxaparinu (tabulka 10).

Klinické studie byly provedeny u populace pacientů s průměrným věkem > 65 let.

V klinických studiích fáze 3 nebyly žádné rozdíly mezi muži a ženami, pokud jde o údaje týkající se 
účinnosti a bezpečnosti.

Ve studované populaci pacientů RE-MODEL a RE-NOVATE (5539 léčených pacientů), 51 % 
současně trpělo hypertenzí, 9 % mělo současně diabetes, 9 % mělo současně onemocnění koronárních 
tepen a 20 % mělo v anamnéze žilní nedostatečnost. Nebylo pozorováno, že by tato onemocnění 
ovlivňovala účinek dabigatranu na prevenci žilních tromboembolií nebo frekvenci krvácení.

Údaje týkající se významných/velkých žilních tromboembolií a mortality spojené s žilními 
tromboemboliemi byly homogenní, pokud jde o primární cílový parametr účinnosti, a jsou uvedeny 
v tabulce 10.

Údaje týkající se cílového parametru celkového počtu žilních tromboembolií a mortality ze všech 
příčin jsou uvedeny v tabulce 11.

Údaje týkající se posuzovaných cílových parametrů závažného krvácení jsou uvedeny níže 
v tabulce 12.

Tabulka 10: Analýza významné/velké VTE a mortality spojené s VTE během léčebného období ve 

studiích ortopedických operací RE-MODEL a RE-NOVATE

Studie

Dabigatran-etexilát 
220 mg jednou denně

Dabigatran-etexilát 
150 mg jednou denně

Enoxaparin
40 mg

RE-NOVATE (kyčel)
n

909

888

917

Incidence (%)

28 (3,1)

38 (4,3)

36 (3,9)

Poměr rizika oproti 

enoxaparinu

0,78

1,09

95% interval spolehlivosti

0,48; 1,27

0,70; 1,70

RE-MODEL (koleno)
n

506

527

511

Incidence (%)

13 (2,6)

20 (3,8)

18 (3,5)

Poměr rizika oproti 

enoxaparinu

0,73

1,08

95% interval spolehlivosti

0,36; 1,47

0,58; 2,01

52

Tabulka 11: Analýza celkového počtu VTE a mortality ze všech příčin během léčebného období ve 

studiích ortopedických operací RE-MODEL a RE-NOVATE

Studie

Dabigatran-etexilát 
220 mg jednou denně

Dabigatran-etexilát 
150 mg jednou denně

Enoxaparin
40 mg

RE-NOVATE (kyčel)
n

880

874

897

Incidence (%)

53 (6,0)

75 (8,6)

60 (6,7)

Poměr rizika oproti 

enoxaparinu

0,9

1,28

95% interval spolehlivosti

(0,63; 1,29)

(0,93; 1,78)

RE-MODEL (koleno)
n

503

526

512

Incidence (%)

183 (36,4)

213 (40,5)

193 (37,7)

Poměr rizika oproti 

enoxaparinu

0,97

1,07

95% interval spolehlivosti

(0,82; 1,13)

(0,92; 1,25)

Tabulka 12: Závažné krvácivé příhody (VKP) individuálně podle druhu léčby ve studiích 

RE-MODEL a RE-NOVATE

Studie

Dabigatran-etexilát 
220 mg jednou denně

Dabigatran-etexilát 
150 mg jednou denně

Enoxaparin
40 mg

RE-NOVATE (kyčel)
Počet léčených pacientů (n)

1 146

1 163

1 154

Počet VKP (%)

23 (2,0)

15 (1,3)

18 (1,6)

RE-MODEL (koleno)
Počet léčených pacientů (n)

679

703

694

Počet VKP (%)

10 (1,5)

9 (1,3)

9 (1,3)

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo více 
rizikovými faktory

Klinický důkaz účinnosti dabigatran-etexilátu pochází ze studie RE-LY (Randomized Evaluation of 
Long-term anticoagulant therapy = Randomizované hodnocení dlouhodobé antikoagulační léčby), 
multicentrické, mezinárodní randomizované studie s paralelním uspořádáním skupin, ve které byly 
srovnávány dvě dávky dabigatran-etexilátu (110 mg a 150 mg dvakrát denně) podávané zaslepeným 
způsobem s otevřeným podávaním warfarinu u pacientů s fibrilací síní se středním až vysokým 
rizikem cévní mozkové příhody a systémové embolie. Primárním cílem této studie bylo prokázat, zda 
dabigatran-etexilát není horší (je non-inferiorní) než warfarin ve snížení výskytu složeného cílového 
parametru - cévní mozková příhoda a systémová embolie. Bylo také analyzováno, zda je dabigatran 
účinnější (statistická superiorita).

Ve studii RE-LY bylo randomizováno celkem 18113 pacientů s průměrným věkem 71,5 roku a 
s průměrným CHADS

2

skóre 2,1. Populaci pacientů tvořili ze 64 % muži, 70 % bylo bělochů a 16 % 

Asiatů. U pacientů randomizovaných k warfarinu bylo průměrné procento času v terapeutickém
rozpětí (TTR) (INR 2-3) 64,4 % (medián TTR 67 %).

Studie RE-LY ukázala, že dabigatran-etexilát v dávce 110 mg dvakrát denně není horší (je 
non-inferiorní) než warfarin v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u jedinců 
s fibrilací síní, a to při sníženém riziku intrakraniálního krvácení, celkového krvácení a závažného 
krvácení. Dávka 150 mg dvakrát denně významně snižuje riziko ischemické a krvácivé cévní mozkové 
příhody, úmrtí z vaskulárních příčin, intrakraniálního krvácení a celkového krvácení ve srovnání 

53

s warfarinem. Výskyt závažného krvácení byl u této dávky srovnatelný s warfarinem. Výskyt infarktu 
myokardu byl ve srovnání s warfarinem mírně zvýšený u dabigatran-etexilátu 110 mg dvakrát denně 
(poměr rizik 1,29; p = 0,0929), respektive dabigatran-etexilátu 150 mg dvakrát denně (poměr rizik
1,27; p = 0,1240). Při zlepšení monitorování INR se pozorované přínosy dabigatran-etexilátu
v porovnání s warfarinem snižují.

Tabulky 13-15 uvádí podrobné klíčové výsledky u celkové populace:

Tabulka 13: Analýza prvního výskytu cévní mozkové příhody nebo systémové embolie (primární 

cílový parametr) během sledovaného období studie RE-LY.

Dabigatran-etexilát

110 mg dvakrát denně

Dabigatran-etexilát

150 mg dvakrát denně

Warfarin 

Randomizovaní jedinci

6 015

6 076

6 022

CMP a/nebo systémová embolie

Incidence (%)

183 (1,54)

135 (1,12)

203 (1,72)

Poměr rizik vs. warfarin
(95% interval spolehlivosti)

0,89 (0,73; 1,09)

0,65 (0,52; 0,81)

p superiority

p = 0,2721

p = 0,0001

% se vztahuje k ročnímu výskytu příhod

Tabulka 14:  Analýza prvního výskytu ischemických nebo krvácivých cévních mozkových příhod 

během sledovaného období studie RE-LY.

Dabigatran-etexilát

110 mg dvakrát denně

Dabigatran-etexilát

150 mg dvakrát denně

Warfarin 

Randomizovaní jedinci

6 015

6 076

6 022

Cévní mozková příhoda

Incidence (%)

171 (1,44)

123 (1,02)

187 (1,59)

Poměr rizik 
vs. warfarin (95% 
CI)

0,91 (0,74; 1,12)

0,64 (0,51; 0,81)

hodnota p

0,3553

0,0001

Systémová embolie

Incidence (%)

15 (0,13)

13 (0,11)

21 (0,18)

Poměr rizik 
vs. warfarin (95% 
CI)

0,71 (0,37; 1,38)

0,61 (0,30; 1,21)

hodnota p

0,3099

0,1582

Ischemická CMP

Incidence (%)

152 (1,28)

104 (0,86)

134 (1,14)

Poměr rizik 
vs. warfarin (95% 
CI) 

1,13 (0,89; 1,42)

0,76 (0,59; 0,98)

hodnota p

0,3138

0,0351

Krvácivá CMP

Incidence (%)

14 (0,12)

12 (0,10)

45 (0,38)

Poměr rizik 
vs. warfarin (95% 
CI)

0,31 (0,17; 0,56)

0,26 (0,14; 0,49)

hodnota p

0,0001

< 0,0001

% se vztahuje k ročnímu výskytu příhod

54

Tabulka 15:  Analýza úmrtí ze všech příčin a kardiovaskulárního přežívání během sledovaného 

období studie RE-LY.

Dabigatran-etexilát

110 mg dvakrát denně

Dabigatran-etexilát

150 mg dvakrát denně

Warfarin 

Randomizovaní jedinci

6 015

6 076

6 022 

Úmrtí ze všech příčin

Incidence (%)

446 (3,75)

438 (3,64)

487 (4,13)

Poměr rizik 

vs. warfarin (95% 
CI)

0,91 (0,80; 1,03)

0,88 (0,77; 1,00)

hodnota p

0,1308

0,0517

Úmrtí z vaskulárních příčin

Incidence (%)

289 (2,43)

274 (2,28)

317 (2,69)

Poměr rizik 
vs. warfarin (95% 
CI)

0,90 (0,77; 1,06)

0,85 (0,72; 0,99)

hodnota p

0,2081

0,0430

% se vztahuje k ročnímu výskytu příhod

Tabulky 16-18 uvádějí výsledky primárního cílového parametru účinnosti a bezpečnosti 
v odpovídajících subpopulacích:

Pro primární cílový parametr cévní mozková příhoda a systémová embolie nebyly zjištěny žádné 
podskupiny (t.j. věk, váha, pohlaví, funkce ledvin, etnikum atd.) s odlišným poměrem rizik ve 
srovnání s warfarinem.

Tabulka 16:  Poměr rizik a 95% CI pro cévní mozkovou příhodu/systémovou embolii podle 

podskupin

Cíl

Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně
versus warfarin

Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně 
versus warfarin

Věk (roky)

< 65

1,10 (0,64; 1,87)

0,51 (0,26; 0,98)

65 ≤ a < 75

0,86 (0,62; 1,19)

0,67 (0,47; 0,95)

≥ 75

0,88 (0,66; 1,17)

0,68 (0,50; 0,92)

≥ 80

0,68 (0,44; 1,05)

0,67 (0,44; 1,02)

CrCL (ml/min)

30 ≤ a < 50

0,89 (0,61; 1,31)

0,48 (0,31; 0,76)

50 ≤ a < 80

0,91 (0,68; 1,20)

0,65 (0,47; 0,88)

≥ 80

0,81 (0,51; 1,28)

0,69 (0,43; 1,12)

Pro primární cílový parametr bezpečnosti - závažné krvácení - existovala interakce léčebného účinku a 
věku. Relativní riziko krvácení se u dabigatranu ve srovnání s warfarinem zvyšovalo s věkem. 
Relativní riziko bylo nejvyšší u pacientů ve věku 75 let a starších. Souběžná léčba s antiagregancii,
ASA nebo klopidogrelem přibližně zdvojnásobuje míru výskytu závažného krvácení jak u dabigatran-
etexilátu, tak u warfarinu. Neexistovala žádná významná interakce léčebných účinků a podskupin dle 
renálních funkcí a skóre CHADS

2

55

Tabulka 17: Poměr rizik a 95% CI pro závažné krvácení podle podskupin

Cíl

Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně 
versus warfarin

Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně
versus warfarin

Věk (roky)

< 65

0,32 (0,18; 0,57)

0,35 (0,20; 0,61)

65 ≤ a < 75

0,71 (0,56; 0,89)

0,82 (0,66; 1,03)

≥ 75

1,01 (0,84; 1,23)

1,19 (0,99; 1,43)

≥ 80

1,14 (0,86; 1,51)

1,35 (1,03; 1,76)

CrCL (ml/min)

30 ≤ a < 50

1,02 (0,79; 1,32)

0,94 (0,73; 1,22)

50 ≤ a < 80

0,75 (0,61; 0,92)

0,90 (0,74; 1,09)

≥ 80

0,59 (0,43; 0,82)

0,87 (0,65; 1,17)

Podání ASA

0,84 (0,69; 1,03)

0,97 (0,79; 1,18)

Podání klopidogrelu

0,89 (0,55; 1,45)

0,92 (0,57; 1,48)

RELY-ABLE (dlouhodobé multicentrické prodloužení léčby dabigatranem u pacientů s fibrilací síní, 
kteří dokončili studii RE-LY)

Prodloužení studie RE-LY (s názvem RELY-ABLE) poskytlo dodatečné bezpečnostní informace pro 
skupinu pacientů, kteří pokračovali v užívání stejné dávky dabigatran-etexilátu, jakou měli ve studii
RE-LY. Pacienti byli vhodní pro studii RELY-ABLE, pokud trvale neukončili studovanou léčbu 
v době své závěrečné návštěvy ve studii RE-LY. Zařazení pacienti pokračovali v užívání stále stejné 
dvojitě zaslepené dávky dabigatran-etexilátu náhodně přidělené ve studii RE-LY, a to po dobu 
sledování až 43 měsíců po ukončení studie RE-LY (celková průměrná doba sledování ve studiích
RE-LY a RELY-ABLE byla 4,5 roku). Celkem bylo zařazeno 5897 pacientů, což představuje 49 % 
pacientů původně náhodně přidělených k užívání dabigatran-etexilátu ve studii RE-LY a 86 % 
pacientů vhodných pro studii RELY-ABLE. 
Během dalších 2,5 let léčby ve studii RELY-ABLE, s maximální expozicí trvání přes 6 let (celková 
expozice ve studii RE-LY a RELY-ABLE), byl potvrzen dlouhodobý bezpečnostní profil 
dabigatran-etexilátu pro obě hodnocené dávky 110 mg dvakrát denně a 150 mg dvakrát denně. Nebyla 
pozorována žádná nová bezpečnostní zjištění.
Výskyt sledovaných příhod zahrnujících závažné krvácení a další krvácivé příhody byly shodné 
s výskytem pozorovaným ve studii RE-LY.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií 
s přípravkem Pradaxa u všech podskupin pediatrické populace v indikaci prevence 
tromboembolických příhod (pro informace k použití v pediatrii viz bod 4.2).

Etnický původ (SPAF)

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné etnické rozdíly mezi pacienty bělochy, Afroameričany, 
Hispánci, Japonci nebo Číňany.

Klinická účinnost a bezpečnost (léčba DVT/PE)

Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) u dospělých pacientů (léčba DVT/PE)

Účinnost a bezpečnost byla zkoumána ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě 
zaslepených totožných studiích RE-COVER a RE-COVER II s paralelním uspořádáním skupin. Tyto 
studie srovnávaly dabigatran-etexilát (150 mg 2x denně) s warfarinem (cílové INR 2,0-3,0) u pacientů 
s akutní DVT a/nebo PE. Primárním cílem těchto studií bylo prokázat, že dabigatran-etexilát není 

56

horší (je non-inferiorní) než warfarin ve snížení výskytu primárního cílového parametru, který byl 
složený  z rekurence symptomatické DVT a/nebo PE a s ní spojenými úmrtími během 6měsíčního 
léčebného období. 

V souhrnu studií RE-COVER a RE-COVER II bylo randomizováno celkem 5153 pacientů a 5107 
z nich bylo léčeno. 

Doba léčby fixní dávkou dabigatranu byla 174,0 dní bez monitorování koagulace. U pacientů 
randomizovaných k warfarinu byl medián času v léčebném rozmezí (INR 2,0 až 3,0) 60,6 %. 

Studie ukázaly, že léčba dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně není horší (je 
non-inferiorní) než léčba warfarinem (hranice pro non-inferioritu: RE-COVER a RE-COVER II: 3,6 
pro rozdíl rizik a 2,75 pro poměr rizik – hazard ratio).

Tabulka 18: Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti (VTE je složeno z DVT 

a/nebo PE) pro souhrn studií RE-COVER a RE-COVER II do konce období po léčbě 

Dabigatran-etexilát

150 mg dvakrát denně 

Warfarin

Počet léčených pacientů

2553 

2554 

Rekurence
symptomatické VTE a 
úmrtí ve spojitosti 
s VTE

68 (2,7 %)

62 (2,4 %)

Poměr rizika proti 
warfarinu
(95% interval 
spolehlivosti)

1,09

(0,77, 1,54)

Sekundární cílové
parametry účinnosti
Rekurence
symptomatické VTE a 
úmrtí ze všech příčin

109 (4,3 %)

104 (4,1 %)

95 % interval 
spolehlivosti 

3,52; 5,13

3,34; 4,91

Symptomatická DVT

45 (1,8 %)

39 (1,5 %)

95 % interval 
spolehlivosti

1,29; 2,35

1,09; 2,08

Symptomatická PE

27 (1,1 %)

26 (1,0 %)

95 % interval 
spolehlivosti

0,70; 1,54

0,67; 1,49

Úmrtí ve spojitosti 
s VTE

4 (0,2 %)

3 (0,1 %)

95 % interval 
spolehlivosti

0,04; 0,40

0,02; 0,34

Úmrtí ze všech příčin

51 (2,0 %)

52 (2,0 %)

95 % interval 
spolehlivosti

1,49; 2,62

1,52; 2,66

Etnický původ (DVT/PE léčba)

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné etnické rozdíly mezi pacienty bělochy, Afroameričany, 
Hispánci, Japonci nebo Číňany.

57

Pediatrická populace (DVT/PE léčba)

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií 
s přípravkem Pradaxa u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu DVT/PE (informace o použití 
u dětí viz bod 4.2).

Farmakokinetika a farmakodynamika dabigatran-etexilátu podávaného dvakrát denně po dobu tří po 
sobě jdoucích dní (celkem 6 dávek) na konci standardní antikoagulační léčby byla hodnocena 
v otevřené studii bezpečnosti a snášenlivosti u 9 stabilních dospívajících pacientů (věk 12 až < 18 let). 
Všichni pacienti dostali úvodní perorální dávku 1,71 (± 10 %) mg/kg dabigatran-etexilátu (80 % dávky 
dospělých pacientů ve výši 150 mg/70 kg přizpůsobených na hmotnost pacienta). Na základě 
koncentrací dabigatranu a klinického hodnocení byla dávka následně upravena na cílovou 
dávku 2,14 (± 10 %) mg/kg dabigatran-etexilátu (100 % dávky pro dospělé přizpůsobené na hmotnost 
pacienta). U tohoto malého počtu adolescentů byly tobolky dabigatran-etexilátu očividně snášeny s jen 
třemi mírnými a přechodnými gastrointestinálními nežádoucími účinky hlášenými dvěma pacienty. Při 
relativně nízké expozici byla koagulace po 72 hodinách (předpokládaná minimální hladina dabigatranu 
v rovnovážném stavu nebo blízko podmínek rovnovážného stavu) jen mírně prodloužena s maximem 
aPTT na 1,60násobku, ECT na 1,86násobku a testem Hemoclot

®

TT (Anti-FIIa) na 1,36 násobku. 

Plazmatické koncentrace dabigatranu pozorované po 72 hodinách byly relativně nízké, mezi 
32,9 ng/ml a 97,2 ng/ml na konečných dávkách mezi 100 mg a 150 mg (geometrický průměr – gMean 
dávky se normalizoval na celkovou plazmatickou koncentraci dabigatranu 0,493 ng/ml/mg). 

Klinická účinnost a bezpečnost (prevence DVT/PE)

Prevence rekurence hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) u dospělých pacientů 
(prevence DVT/PE
)

Byly provedeny dvě randomizované dvojitě zaslepené studie s paralelním uspořádáním skupin 
u pacientů dříve léčených antikoagulační léčbou. RE-MEDY, warfarinem kontrolovaná studie, 
zahrnovala pacienty již léčené po dobu 3 až 12 měsíců s potřebou další antikoagulační léčby a 
RE-SONATE, placebem kontrolovaná studie, zahrnovala pacienty již léčené po dobu 6 až 18 měsíců 
inhibitory vitaminu K.

Cílem studie RE-MEDY bylo porovnat bezpečnost a účinnost perorálního dabigatran-etexilátu 
(150 mg 2x denně) oproti warfarinu (cílové INR 2,0-3,0) při dlouhodobé léčbě a prevenci rekurence
symptomatické DVT a/nebo PE. Celkem bylo randomizováno 2866 pacientů a 2856 pacientů bylo 
léčeno. Trvání léčby dabigatran-exilátem se pohybovalo v rozmezí od 6 do 36 měsíců (medián 
534,0 dní). U pacientů randomizovaných k warfarinu byl medián času v terapeutickém rozmezí (INR 
2,0-3,0)  64,9 %. 

Studie RE-MEDY prokázala, že léčba dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně není horší 
(je non-inferiorní) než warfarin (hranice pro non-inferioritu: 2,85 pro poměr rizik – hazard ratio a 2,8 
pro rozdíl rizik).

58

Tabulka 19: Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti (VTE je složeno z DVT 

a/nebo PE) do konce období po léčbě pro studii RE-MEDY 

Dabigatran-etexilát 

150 mg dvakrát 

denně

Warfarin

Počet léčených pacientů

1430

1426

Rekurence symptomatické VTE a úmrtí 
ve spojitosti s VTE

26 (1,8 %)

18 (1,3 %)

Poměr rizika proti warfarinu
(95% interval spolehlivosti)

1,44

(0,78; 2,64)

Hranice pro non-inferioritu

2,85

Pacienti s příhodou za 18 měsíců

22

17

Kumulativní riziko za 18 měsíců (%)

1,7

1,4

Rozdíl rizika oproti warfarinu (%)

0,4

95% interval spolehlivosti
Hranice pro non-inferioritu

2,8

Sekundární cílové parametry účinnosti
Rekurence symptomatické VTE a úmrtí 
ze všech příčin

42 (2,9 %)

36 (2,5 %)

95 % interval spolehlivosti 

2,12; 3,95

1,77; 3,48

Symptomatická DVT

17 (1,2 %)

13 (0,9 %)

95 % interval spolehlivosti

0,69; 1,90

0,49; 1,55

Symptomatická PE

10 (0,7 %)

5 (0,4 %)

95 % interval spolehlivosti

0,34; 1,28

0,11; 0,82

Úmrtí ve spojitosti s VTE

1 (0,1 %)

1 (0,1 %)

95 % interval spolehlivosti

0,00; 0,39

0,00; 0,39

Úmrtí ze všech příčin

17 (1,2 %)

19 (1,3 %)

95 % interval spolehlivosti

0,69; 1,90

0,80; 2,07

Cílem studie RE-SONATE bylo zhodnotit vyšší účinnost (superioritu) dabigatran-etexilátu oproti 
placebu v prevenci rekurence symptomatické DVT a/nebo PE u pacientů, kteří již dokončili 6 až 
18 měsíců léčby pomocí VKA. Zamýšlenou léčbou bylo 6 měsíců dabigatran-etexilátu v dávce 150 mg 
dvakrát denně bez potřeby monitorace. 

Studie RE-SONATE prokázala, že dabigatran-etexilát byl účinnější (superiorní) oproti placebu 
v prevenci rekurencí symptomatických příhod DVT/PE zahrnujících nevysvětlená úmrtí, se snížením 
rizika z 5,6 % na 0,4 % (snížení relativního rizika o 92 % na základě poměru rizik – hazard ratio) 
během léčebného období (p<0,0001). Všechny sekundární analýzy a analýzy senzitivity primárního 
cíle a všech sekundárních cílů ukázaly superioritu dabigatran-etexilátu oproti placebu.

Studie zahrnovala observační následné sledování po dobu 12 měsíců po ukončení léčby. Po přerušení 
podávání studijní medikace účinek přetrval až do konce sledování, což svědčí o tom, že se počáteční 
léčebný účinek dabigatran-etexilátu udržel. Nebyl pozorován žádný rebound efekt. Na konci období 
následného sledování byly VTE příhody u pacientů léčených dabigatran-etexilátem 6,9 % oproti 
10,7 % ve skupině placeba (poměr rizika 0,61 (95% CI 0,42; 0,88), p=0,0082).

59

Tabulka 20: Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti (VTE je složeno z DVT 

a/nebo PE) do konce období po léčbě pro studii RE-SONATE.

Dabigatran-etexilát

150 mg dvakrát denně

Placebo

Počet léčených pacientů

681

662

Rekurence symptomatické
VTE a úmrtí ve spojitosti 
s VTE

3 (0,4 %)

37 (5,6 %)

Poměr rizika proti placebu
(95% interval spolehlivosti)

0,08

(0,02; 0,25)

Hodnota p pro superioritu 

< 0,0001

Sekundární cílové 
parametry účinnosti
Rekurence symptomatické
VTE a úmrtí ze všech příčin

3 (0,4 %)

37 (5,6 %)

95 % interval spolehlivosti 

0,09; 1,28

3,97; 7,62

Symptomatická DVT

2 (0,3 %)

23 (3,5 %)

95 % interval spolehlivosti

0,04; 1,06

2,21; 5,17

Symptomatická PE

1 (0,1 %)

14 (2,1 %)

95 % interval spolehlivosti

0,00; 0,82

1,16; 3,52

Úmrtí ve spojitosti s VTE

0 (0)

0 (0)

95 % interval spolehlivosti

0,00; 0,54

0,00; 0,56

Nevysvětlená úmrtí

0 (0)

2 (0,3 %)

95% interval spolehlivosti

0,00; 0,54

0,04; 1,09

Úmrtí ze všech příčin

0 (0)

2 (0,3 %)

95 % interval spolehlivosti

0,00; 0,54

0,04; 1,09

Etnický původ (prevence DVT/PE)

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné etnické rozdíly mezi pacienty bělochy, Afroameričany, 
Hispánci, Japonci nebo Číňany.

Pediatrická populace (prevence DVT/PE)

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií 
s přípravkem Pradaxa u všech podskupin pediatrické populace pro prevenci DVT/PE (informace 
o použití u dětí viz bod 4.2).

Klinické studie prevence tromboembolické nemoci u pacientů s umělou náhradou srdeční chlopně

Studie fáze II hodnotila dabigatran-etexilát a warfarin celkem u 252 pacientů po operační mechanické 
náhradě srdeční chlopně v časné pooperační době (tj. podávání bylo zahájeno během hospitalizace po 
operaci) a u pacientů, kteří dostali mechanickou náhradu srdeční chlopně před více než třemi měsíci. 
U dabigatran-etexilátu bylo pozorováno více tromboembolických příhod (především cévní mozkové 
příhody a symptomatické/asymptomatické trombózy umělé chlopně) a více krvácivých příhod než 
u warfarinu. U pacientů v časné pooperační fázi se závažné krvácení projevilo zejména ve formě 
hemoragických perikardiálních výpotků, hlavně u pacientů, u kterých bylo podávání 
dabigatran-etexilátu zahájeno časně (tj. v Den 3) po operační náhradě srdeční chlopně (viz bod 4.3).

60

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání je dabigatran-etexilát rychle a úplně konvertován na dabigatran, který je účinnou 
formou v plazmě. Hydrolytické štěpení proléčiva dabigatran-etexilátu na aktivní dabigatran, které je 
katalyzováno esterázou, představuje hlavní metabolickou reakci. Absolutní biologická dostupnost 
dabigatranu po perorálním podání přípravku Pradaxa byla přibližně 6,5 %.
Po perorálním podání přípravku Pradaxa u zdravých dobrovolníků je farmakokinetický profil 
dabigatranu v plazmě charakterizován rychlým nárůstem plazmatických koncentrací s dosažením C

max

do 0,5 až 2,0 hodin po podání.

Absorpce

Studie hodnotící pooperační vstřebávání dabigatran-etexilátu 1 - 3 hodiny po chirurgickém výkonu
prokázala jeho relativně pomalou absorpci v porovnání se zdravými dobrovolníky. Objevil se plynulý 
profil plazmatických koncentrací v čase s absencí výrazných vrcholových plazmatických koncentrací. 
Vrcholových plazmatických koncentrací je v pooperačním období dosaženo za 6 hodin po podání díky 
přispívajícím faktorům, jako je anestezie, paréza gastrointestinálního traktu a vliv chirurgického 
výkonu, a to bez závislosti na perorální formě léčivého přípravku.
V další studii bylo prokázáno, že zpomalení a opoždění absorpce se obvykle objevuje pouze v den 
operace. V následujících dnech je absorpce dabigatranu rychlá s dosažením vrcholových 
plazmatických koncentrací za 2 hodiny po podání léčivého přípravku.

Jídlo neovlivňuje biologickou dostupnost dabigatran-etexilátu, ale zpožďuje čas dosažení maximální 
plazmatické koncentrace o 2 hodiny.

Biologická dostupnost po perorálním podání může být zvýšena o 75 % po podání jedné dávky a 
o 37 % v rovnovážném stavu ve srovnání s referenční tobolkou, pokud jsou pelety přijímány bez 
HPMC (hydroxypropylmethylcelulosa) obalu tobolky. Proto by celistvost HPMC tobolky měla být 
vždy v klinické praxi zachována, aby se zabránilo nežádoucímu zvýšení biologické dostupnosti 
dabigatran-etexilátu. Proto musí být pacienti upozorněni, aby tobolky neotevírali a neužívali pelety 
samotné (např. nasypané do jídla nebo do nápoje) (viz bod 4.2).

Distribuce

U lidí byla zjištěna nízká vazba dabigatranu na plazmatické bílkoviny (34 – 35 %), nezávislá na 
koncentraci. Distribuční objem dabigatranu 60 - 70 l převyšuje objem celkové tělesné vody, což svědčí 
o středně významné tkáňové distribuci dabigatranu.
C

max

a plocha pod křivkou plazmatických koncentrací v čase byly úměrné dávce. Plazmatické 

koncentrace dabigatranu vykázaly biexponenciální pokles s průměrným terminálním poločasem 
11 hodin u zdravých dobrovolníků vyššího věku. Po opakovaném podání byl pozorován terminální 
poločas okolo 12-14 hodin. Poločas nebyl závislý na dávce. Poločas se prodlužuje při poruše funkce 
ledvin, což ukazuje tabulka 21.

Biotransformace

Metabolismus a vylučování dabigatranu bylo hodnoceno po podání jednotlivé intravenózní dávky 
radioaktivně značeného dabigatranu u zdravých dobrovolníků mužského pohlaví. Po podání nitrožilní 
dávky byla radioaktivita spojená s dabigatranem vylučována zejména do moči (85 %). Fekální exkrece 
tvořila 6 % podané dávky. Celkové množství zpětně zachycené radioaktivity kolísalo mezi 88 – 94 % 
podané dávky za 168 hodin po jejím podání.
Dabigatran podléhá konjugaci, přičemž vznikají farmakologicky aktivní acylglukuronidy. Existují 
čtyři polohové izomery, 1-O-, 2-O-, 3-O- a 4-O-acylglukuronid, a na každý z nich připadá méně než 
10 % z celkového množství dabigatranu v plazmě. Stopy dalších metabolitů byly zjistitelné jen vysoce 
citlivými analytickými metodami. Dabigatran je vylučován zejména v nezměněné formě močí 
rychlostí přibližně 100 ml/min, což odpovídá rychlosti glomerulární filtrace.

61

Zvláštní skupiny pacientů

Insuficience ledvin
Ve studích fáze I je expozice (AUC) dabigatranem po perorálním podání přípravku Pradaxa přibližně 
2,7krát vyšší u dobrovolníků se středně těžkou insuficiencí ledvin (CrCL mezi 30 - 50 ml/min) než 
u dobrovolníků bez insuficience ledvin.

U nízkého počtu dobrovolníků s těžkou insuficiencí ledvin (CrCL 10 - 30 ml/min), byla expozice 
(AUC) vůči dabigatranu přibližně 6krát vyšší a poločas přibližně 2x delší než identické parametry 
zjištěné u populace bez insuficience ledvin (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).

Tabulka 21:  Poločas celkového dabigatranu u zdravých jedinců a jedinců s poruchou funkce ledvin

Rychlost glomerulární filtrace

(CrCL)

[ml/min]

g průměr (gCV%; rozpětí) 

poločas 

[h] 

≥ 80

13,4 (25,7 %; 11,0-21,6)

≥ 50 - < 80

15,3 (42,7 %; 11,7-34,1) 

≥ 30 - < 50

18,4 (18,5 %; 13,3-23,0) 

< 30

27,2 (15,3 %; 21,6-35,0)

Kromě toho byla expozice dabigatranu (nejnižší a nejvyšší hodnota) hodnocena v prospektivní, 
otevřené, randomizované farmakokinetické studii u pacientů s NVFS se závažnou poruchou funkce 
ledvin (definovanou jako clearance kreatininu [CrCl] 15–30 ml/min), kteří dostávali 
dabigatran-etexilát v dávce 75 mg dvakrát denně.
Tento režim vedl ke geometrické průměrné minimální koncentraci 155 ng/ml (gCV 76,9 %) naměřené 
ihned před podáním další dávky a geometrické průměrné maximální koncentraci 202 ng/ml (gCV 
70,6 %) naměřené dvě hodiny po podání poslední dávky.

Clearance dabigatranu při hemodialýze byla hodnocena  u 7 pacientů v konečném stádiu renálního 
onemocnění (ESRD) bez fibrilace síní. Dialýza byla prováděna s rychlostí průtoku dialyzačního 
roztoku 700 ml/min po dobu čtyř hodin a s krevním průtokem buď 200 ml/min nebo 350-390 ml/min. 
To vedlo k odstranění 50 % až 60 % koncentrace dabigatranu. Množství léku odstraněného dialýzou je 
úměrné rychlosti krevního průtoku až k hodnotě rychlosti krevního průtoku 300 ml/min. 
Antikoagulační aktivita dabigatranu klesla s klesajícími plazmatickými koncentracemi a FK/FD 
(farmakokineticko-farmakodynamický) vztah nebyl procedurou ovlivněn.

Medián CrCL ve studii RE-LY byl 68,4 ml/min. Téměř polovina pacientů (45,8 %) ve studii RE-LY 
měla CrCL > 50 - < 80 ml/min. Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL mezi 
30 - 50 ml/min) měli v průměru 2,29-krát a 1,81-krát vyšší koncentrace dabigatranu v plazmě před 
podáním dávky a po podání dávky ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin 
(CrCL

 80 ml/min).

Medián CrCL ve studii RE-COVER byl 100,4 ml/min. 21,7 % pacientů mělo mírnou poruchu funkce 
ledvin (CrCL > 50 - < 80 ml/min), a 4,5 % pacientů mělo středně těžkou poruchu funkce ledvin (CrCL 
mezi 30 a 50 ml/min). Pacienti s mírnou respektive středně těžkou poruchou funkce ledvin měli
v rovnovážném stavu průměrně 1,8krát respektive 3,6krát vyšší plazmatickou koncentraci dabigatranu 
před dávkou v porovnání s pacienty s CrCL > 80 ml/min. Podobné hodnoty CrCL byly nalezeny ve 
studii RE-COVER II.

Medián CrCL ve studii RE-MEDY respektive RE-SONATE byl 99,0 ml/min respektive 99,7 ml/min. 
22,9 % a 22,5 % pacientů mělo CrCL > 50 - < 80 ml/min a 4,1 % a 4,8 % mělo CrCL mezi 30 a 
50 ml/min ve studii RE-MEDY a RE-SONATE.

62

Starší pacienti
Studie farmakokinetiky fáze I provedené specificky u pacientů ve vyšším věku prokázaly zvýšení 
AUC o 40 až 60 % a zvýšení C

max

o více než 25 % ve srovnání s mladými jedinci. Vliv věku na 

expozici vůči dabigatranu byl potvrzen ve studii RE-LY asi o 31 % vyššími minimálními 
koncentracemi u jedinců ve věku 75 let a starších a asi o 22 % nižšími minimálními hladinami 
u jedinců mladších než 65 let ve srovnání s jedinci ve věku mezi 65 a 75 lety (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater
Nebyla zjištěna žádná změna v expozici vůči dabigatranu u 12 jedinců se středně těžkou insuficiencí
jater (Child-Pugh B) ve srovnání s 12 kontrolními jedinci (viz body 4.2 a 4.4).

Tělesná hmotnost
Minimální koncentrace dabigatranu byly asi o 20 % nižší u pacientů s tělesnou hmotností > 100 kg ve 
srovnání s pacienty o hmotnosti 50-100 kg. Většina jedinců (80,8 %) spadala do hmotnostní kategorie
od 50 kg do 100 kg a v této skupině nebyly zjištěny zjevné rozdíly (viz body 4.2 a 4.4). Pro pacienty 
s hmotností 50 kg a méně jsou k dispozici omezené klinické údaje.

Pohlaví
Expozice vůči léčivé látce byla ve studiích primární prevence žilní tromboembolie asi o 40 % až 50 % 
vyšší u žen a nedoporučuje se žádná úprava dávky. Pacientky s fibrilací síní měly v průměru o 30 % 
vyšší minimální koncentrace a koncentrace po podání dávky. Není nutná žádná úprava dávky (viz bod 
4.2).

Etnický původ
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné etnické rozdíly mezi pacienty bělochy, Afroameričany, 
Hispánci, Japonci nebo Číňany, pokud jde o farmakokinetiku a farmakodynamiku dabigatranu.

Farmakokinetické interakce
Substrátem efluxní pumpy glykoproteinu P je proléčivo dabigatran-etexilát, ale ne dabigatran. Proto 
bylo hodnoceno současné podávání spolu s inhibitory efluxního přenašeče P-gp (amiodaronem, 
verapamilem, klarithromycinem, chinidinem, dronedaronem, tikagrelorem a ketokonazolem) a s jeho 
induktory (rifampicinem) (viz body 4.2, 4.4 a 4.5).

Studie interakcí in vitro neprokázaly žádnou inhibici nebo indukci hlavních izoenzymů cytochromu 
P450. To bylo potvrzeno in vivo studiemi u zdravých dobrovolníků, u kterých nebyly zjištěny žádné 
interakce mezi touto léčbou a následujícími léčivými látkami: atorvastatin (CYP3A4), digoxin 
(interakce s transportérem P-gp) a diklofenak (CYP2C9).

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po 
opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Účinky pozorované ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly způsobeny nadměrným 
farmakodynamickým účinkem dabigatranu.

Účinek na fertilitu samic byl pozorován ve formě poklesu počtu nidací a zvýšení prenidační ztráty při 
dávce 70 mg/kg (5násobek plazmatické expoziční hladiny u pacientek). Při dávkách, které byly pro 
matky toxické (5násobek až 10násobek plazmatické expoziční hladiny u pacientek), bylo u potkanů a 
králíků pozorováno snížení tělesné hmotnosti plodů a snížení jejich životaschopnosti spolu se 
zvýšením variací plodů. V prenatální a postnatální studii bylo pozorováno zvýšení mortality plodu při 
dávkách, které byly toxické pro matky (dávka odpovídající plazmatické expoziční hladině 4násobně 
vyšší než hladina pozorovaná u pacientek).

63

V celoživotních studiích toxicity u potkanů a myší nebyl nalezen žádný důkaz pro onkogenní potenciál 
dabigatranu až do maximálních dávek 200 mg/kg.

Dabigatran, účinná složka dabigatran-etexilát-mesylátu, přetrvává v životním prostředí.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Náplň tobolky

Kyselina vinná

Arabská klovatina

Hypromelosa

Dimetikon 350

Mastek

Hyprolosa

Obal tobolky

Karagenan

Chlorid draselný

Oxid titaničitý

Indigokarmín (E132)

Hypromelosa

Černý potiskový inkoust

Šelak

Černý oxid železitý (E172)

Hydroxid draselný

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

Blistr a lahvička: 3 roky

Po otevření lahvičky je nutno přípravek spotřebovat do 4 měsíců.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Blistr

Uchovávejte v původním obalu, aby byl léčivý přípravek chráněn před vlhkostí.

Lahvička

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte lahvičku dobře 
uzavřenou.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Krabičky obsahující 10 x 1, 30 x 1, 60 x 1 tvrdou tobolku, vícenásobné balení obsahující 3 balení po 
60 x 1 tvrdé tobolce (180 tvrdých tobolek) a vícenásobné balení obsahující 2 balení po 50 x 1 tvrdé 

64

tobolce (100 tvrdých tobolek) v perforovaných hliníkových jednodávkových blistrech. Dále i krabičky 
obsahující 6 blistrů (60 x 1) v perforovaných hliníkových jednodávkových bílých blistrech. 
Polypropylenová lahvička se šroubovacím uzávěrem obsahuje 60 tvrdých tobolek.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Při užívání tobolek přípravku Pradaxa z blistru dodržujte prosím následující pokyny:

Jednodávkový blistr má být oddělen z celého blistru podél perforační linie.

Fólie na zadní straně blistru má být sloupnuta a tobolka vyjmuta.

Neprotlačujte tvrdé tobolky přes fólii blistru.

Neodstraňujte fólii blistru dříve, než je nutné tvrdou tobolku užít.

Při užívání tvrdé tobolky z lahvičky mají být dodržovány následující pokyny:

Pro otevření stlačte víčko a otočte jím.

Po vyjmutí tobolky je třeba ihned vrátit víčko zpět na lahvičku a lahvičku dobře uzavřít.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Německo

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/08/442/005
EU/1/08/442/006
EU/1/08/442/007
EU/1/08/442/008
EU/1/08/442/014
EU/1/08/442/015
EU/1/08/442/018

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. března 2008
Datum posledního prodloužení registrace: 17. ledna 2013

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky 

http://www.ema.europa.eu/

.

65

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pradaxa 150 mg tvrdé tobolky

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje dabigatranum etexilatum 150 mg (ve formě dabigatrani etexilati 
mesilas).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Tobolky s neprůhledným víčkem světle modré barvy a neprůhledným tělem bílé barvy, velikosti 0, 
plněné nažloutlými peletami. Víčko tobolky je potištěné symbolem firmy Boehringer Ingelheim, tělo 
nápisem „R150“.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací 
síní 

(NVFS), 

s jedním nebo více rizikovými faktory jako je cévní mozková příhoda nebo tranzitorní 

ischemická ataka (TIA) v anamnéze; věk 

 75 let; srdeční selhání (NYHA třída  II); diabetes 

mellitus; hypertenze.

Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence rekurence DVT a PE 
u dospělých pacientů.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování (SPAF, DVT/PE)

Prevence cévních mozkových příhod a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo 
více rizikovými faktory (SPAF)

Doporučená denní dávka přípravku Pradaxa je 300 mg, která se užívá ve formě jedné tobolky po 
150 mg dvakrát denně. Léčba musí být dlouhodobá.

Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence rekurence DVT a PE 
u dospělých pacientů (DVT/PE)

Doporučená denní dávka přípravku Pradaxa je 300 mg, která se užívá ve formě jedné 150 mg tobolky
dvakrát denně následující po léčbě parenterálním antikoagulačním přípravkem, která trvala nejméně 
5 dní. Délku léčby je nutno stanovit individuálně po pečlivém posouzení přínosu léčby oproti riziku 
krvácení (viz bod 4.4). Krátké trvání léčby (nejméně 3 měsíce) musí být zdůvodněno přítomností 
přechodných rizikových faktorů (například nedávným chirurgickým výkonem, traumatem, 
imobilizací), delší trvání léčby musí být zdůvodněno trvale přítomnými rizikovými faktory nebo 
diagnózou idiopatické DVT či PE.

66

SPAF, DVT/PE

Pro následující skupiny je doporučená denní dávka přípravku Pradaxa 220 mg ve formě jedné tobolky 
o síle 110 mg dvakrát denně:

Pacienti ve věku 80 let nebo vyšším

Pacienti, kteří současně užívají verapamil

Pro následující skupiny by měla být zvolena denní dávka přípravku Pradaxa 300 mg nebo 220 mg na 
základě indviduálního posouzení rizika tromboembolie nebo rizika krvácení:

Pacienti ve věku 75-80 let 

Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin

Pacienti s gastritidou, ezofagitidou nebo gastroezofageálním refluxem

Ostatní pacienti se zvýšeným rizikem krvácení

U indikace DVT/PE je doporučení pro užívání přípravku Pradaxa 220 mg ve formě jedné tobolky 
o síle 110 mg dvakrát denně založeno na farmakokinetických a farmakodynamických analýzách a 
nebylo zkoumáno v tomto klinickém prostředí.

Viz dále níže a body 4.4, 4.5, 5.1 a 5.2.

Pacienti musí být poučeni, aby se v případě nesnášenlivosti dabigatranu okamžitě poradili se svým 
ošetřujícím lékařem, aby mohli být převedeni na přijatelnou alternativní léčbu k prevenci cévní 
mozkové příhody a systémové embolie spojené s fibrilací síní nebo k prevenci a léčbě DVT/PE.

Starší pacienti (SPAF, DVT/PE)

Pacienti ve věku 75 až 80 let mají být léčeni denní dávkou 300 mg užívanou ve formě jedné tobolky 
po 150 mg dvakrát denně. Podle rozhodnutí lékaře lze individuálně zvážit dávku 220 mg užívanou ve 
formě jedné tobolky po 110 mg dvakrát denně pokud je riziko tromboembolie nízké a riziko krvácení 
vysoké (viz bod 4.4).

Pacienti ve věku 80 let nebo vyšším musí být léčeni denní dávkou 220 mg užívanou ve formě jedné 
tobolky po 110 mg dvakrát denně z důvodu zvýšeného rizika krvácení u této populace.

Protože porucha funkce ledvin může být častá u starších pacientů (> 75 let), měla by být funkce ledvin 
zhodnocena výpočtem CrCL před zahájením léčby přípravkem Pradaxa, aby byli z léčby vyloučeni 
pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (tj. CrCL < 30 ml/min). U pacientů léčených přípravkem 
Pradaxa by měla být funkce ledvin posouzena nejméně jednou ročně nebo častěji podle potřeby, pokud 
je pacient v takovém klinickém stavu, u kterého je podezření, že by mohlo dojít k poklesu nebo 
zhoršení funkce ledvin (např. hypovolemie, dehydratace a souběžná léčba s určitými léčivými 
přípravky atd) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Pacienti s rizikem krvácení (SPAF, DVT/PE)

Pacienti se zvýšeným rizikem krvácení (viz body 4.4, 4.5, 5.1 a 5.2) mají být pečlivě klinicky 
sledováni (zda se neobjevují známky krvácení nebo anémie). O úpravě dávky musí rozhodnout lékař 
po zhodnocení potenciálního prospěchu a rizika u jednotlivých pacientů. Při identifikaci pacientů se 
zvýšeným rizikem krvácení způsobeným nadměrnou expozicí vůči dabigatranu mohou napomoci 
koagulační testy (viz bod 4.4). Pokud je zjištěna nadměrná expozice vůči dabigatranu u pacientů se
zvýšeným rizikem krvácení, doporučuje se podávání dávky 220 mg užívané ve formě jedné tobolky po 
110 mg dvakrát denně. Pokud dojde ke klinicky významnému krvácení, je nutno léčbu přerušit.

U jedinců s gastritidou, esofagitidou nebo s gastroesofageálním refluxem lze zvážit podávání dávky 
220 mg užívané ve formě jedné tobolky po 110 mg dvakrát denně z důvodu zvýšeného rizika 
závažného gastrointestinálního krvácení (viz bod 4.4).

67

Zhodnocení funkce ledvin (SPAF, DVT/PE):

U všech pacientů:

Funkce ledvin by měla být zhodnocena výpočtem clearance kreatininu (CrCL) před zahájením 
léčby přípravkem Pradaxa, aby byli z léčby vyloučeni pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin 
(např. CrCL < 30 ml/min) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). Pradaxa je kontraindikována u pacientů 
s těžkou poruchou funkce ledvin.

Funkce ledvin by měla být také zhodnocena během léčby, pokud je podezření na pokles funkce 
ledvin (např. hypovolémie, dehydratace a v případě souběžné léčby určitými léčivými 
přípravky) 

Další požadavky u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů starších 
75 let:

Během léčby přípravkem Pradaxa by měla být funkce ledvin zhodnocena nejméně jednou ročně 
nebo častěji podle potřeby v určitých klinických situacích, kdy je podezření na snížení nebo 
zhoršení fukce ledvin (např. hypovolémie, dehydratace a v případě souběžné léčby určitými 
léčivými přípravky)

Během klinického vývoje přípravku Pradaxa byla ke zhodnocení funkce ledvin (CrCL v ml/min) 
používána metoda dle Cockcroft-Gaulta (viz bod 4.2 Pradaxa 75 mg). 

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin (SPAF, DVT/PE)

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL < 30 ml/min) je léčba přípravkem Pradaxa 
kontraindikována (viz bod 4.3).

Není nutná žádná úprava dávky u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (CrCL 50 až 

 80 ml/min). Pro pacienty se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL 30 - 50 ml/min) je 
doporučená dávka přípravku Pradaxa také 300 mg užívaná ve formě jedné tobolky po 150 mg dvakrát 
denně. U pacientů s vysokým rizikem krvácení je však třeba zvážit snížení dávky přípravku Pradaxa 
na 220 mg užívaných ve formě jedné tobolky po 110 mg dvakrát denně (viz body 4.4 a 5.2). 
U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje pečlivý klinický dohled.

Současné podávání přípravku Pradaxa se slabými až středně silnými inhibitory glykoproteinu P 
(P-pg), jako je amiodaron, chinidin nebo verapamil (SPAF, DVT/PE)

Není nutná žádná úprava dávkování pro současné podávání amiodaronu a chinidinu (viz body 4.4, 4.5 
a 5.2).

Dávkování je třeba snížit na dávku 220 mg užívanou ve formě jedné tobolky po 110 mg dvakrát denně 
u pacientů, kteří současně užívají dabigatran-etexilát a verapamil (viz body 4.4 a 4.5). V tomto případě 
by měl být přípravek Pradaxa a verapamil užívány ve stejnou dobu.

Tělesná hmotnost (SPAF, DVT/PE)

Podle dostupných klinických a farmakokinetických údajů není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 
5.2), ale doporučuje se pečlivý klinický dohled u pacientů s tělesnou hmotností < 50 kg (viz bod 4.4).

Pohlaví (SPAF, DVT/PE)

Podle dostupných klinických a farmakokinetických údajů není potřeba žádná úprava dávkování (viz 
bod 5.2).

68

Porucha funkce jater (SPAF, DVT/PE)

Z hlavních klinických studií byli vyloučeni pacienti, u kterých byly hodnoty jaterních enzymů zvýšeny 
nad dvojnásobek horní hranice normálních hodnot (ULN). Pro tuto subpopulaci neexistují žádné 
zkušenosti s léčbou, a proto se podávání přípravku Pradaxa nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2). 
Poruchy funkce jater nebo jaterní onemocnění s očekávaným dopadem na přežití jsou 
kontraindikovány (viz bod 4.3).

Změna léčby (SPAF, DVT/PE)

Z léčby přípravkem Pradaxa na parenterální antikoagulační léčbu

Doporučuje se počkat 12 hodin od podání poslední dávky před přechodem z dabigatran-etexilátu na 
parenterální antikoagulační léčbu (viz bod 4.5).

Z parenterální antikoagulační léčby na léčbu přípravkem Pradaxa 

Přerušit podávání parenterálního antikoagulančního přípravku a začít podávat dabigatran-etexilát 
0-2 hodiny před časem, na který připadá následující dávka při alternativní léčbě, nebo v čase ukončení 
léčby v případě pokračující léčby (například intravenózním nefrakcionovaným heparinem) (viz bod 
4.5).

Z léčby přípravkem Pradaxa na antagonistu vitaminu K (VKA)

Léčbu pomocí antagonisty vitaminu K je nutno zahájit podle úrovně CrCL následujícím způsobem:

CrCL

 50 ml/min: zahájit podávání VKA 3 dny před vysazením dabigatran-etexilátu

CrCL

 30 - < 50 ml/min: zahájit podávání VKA 2 dny před vysazením dabigatran-etexilátu

Protože přípravek Pradaxa může zvýšit INR, hodnota INR bude lépe odrážet účinek antagonistů 
vitaminu K (VKA) teprve poté, co bylo podávání přípravku Pradaxa zastaveno na dobu nejméně 2 dní.
Do té doby je třeba interpretovat hodnoty INR s opatrností.

Z antagonisty vitaminu K (VKA) na léčbu přípravkem Pradaxa

Podávání antagonistů vitaminu K je nutno ukončit. Dabigatran-etexilát lze podat, jakmile hodnota INR 
(International Normalized Ratio) je < 2,0.

Kardioverze (SPAF, DVT/PE)

Léčbu dabigatran-etexilátem není nutno přerušovat z důvodu kardioverze.

Katetrizační ablace u fibrilace síní (SPAF)

Katetrizační ablaci lze provádět u pacientů léčených přípravkem Pradaxa v dávce 150 mg dvakrát 
denně. Léčba přípravkem Pradaxa se nemusí přerušovat (viz bod 5.1).

Pediatrická populace (SPAF)

Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Pradaxa u pediatrické populace pro indikaci: prevence 
cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s NVFS.

Pediatrická populace (DVT/PE)

Bezpečnost a účinnost přípravku Pradaxa u dětí ve věku od narození do 18 let dosud nebyla stanovena. 
V současné době dostupná data jsou popsána v bodech 4.8 a 5.1, ale nelze podat žádné doporučení, 
pokud jde o dávkování a způsob podávání.

69

Zapomenutá dávka (SPAF, DVT/PE)

Zapomenutá dávka dabigatran-etexilátu může být užita ještě do 6 hodin před podáním následující 
dávky. Pokud je čas do následující dávky kratší než 6 hodin, je nutno zapomenutou dávku vynechat.

Nesmí být podána dvojnásobná dávka jako náhrada zapomenuté dávky.

Způsob podání (SPAF, DVT/PE)

Přípravek Pradaxa může být užíván s jídlem nebo bez jídla. Přípravek Pradaxa je třeba polykat vcelku 
a zapíjet sklenicí vody, aby se usnadnil transport tobolky do žaludku.
Pacienti musí být poučeni, aby tobolku neotvírali, protože tím mohou zvýšit riziko krvácení (viz body 
5.2 a 6.6).

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku 
uvedenou v bodě 6.1

Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL < 30 ml/min) (viz bod 4.2)

Klinicky významné aktivní krvácení

Organické léze nebo stavy, jestliže jsou považovány za významné rizikové faktory závažného 
krvácení. Mohou to být současné nebo nedávné gastrointestinální ulcerace, přítomnost 
maligních nádorů s vysokým rizikem krvácení, nedávné poranění mozku nebo páteře, nedávný 
chirurgický výkon v oblasti mozku, páteře nebo oka, nedávné intrakraniální krvácení, známá 
přítomnost nebo podezření na jícnové varixy, arteriovenózní malformace, cévní aneurysmata 
nebo závažné intraspinální či intracerebrální cévní anomálie.

Souběžná léčba jinými antikoagulancii např. nefrakcionovaný heparin (UFH), nízkomolekulární 
hepariny (enoxaparin, dalteparin apod.), deriváty heparinu (fondaparinux apod.), perorální 
antikoagulancia (warfarin, rivaroxaban, apixaban apod.) kromě zvláštních situací, kdy dochází 
ke změně antikoagulační léčby (viz bod 4.2) nebo je nefrakcionovaný heparin podáván 
v dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katetru (viz bod 
4.5).

Porucha funkce jater nebo jaterní onemocnění s očekávaným dopadem na přežití

Souběžná léčba systémově podávaným ketokonazolem, cyklosporinem, itrakonazolem a 
dronedaronem (viz bod 4.5)

Umělé srdeční chlopně vyžadující antikoagulační léčbu (viz bod 5.1).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha funkce jater

Z hlavních klinických studií byli vyloučeni pacienti, u kterých byly hodnoty jaterních enzymů zvýšeny 
nad dvojnásobek horní hranice normálních hodnot (ULN). Pro tuto subpopulaci neexistují žádné 
zkušenosti s léčbou, a proto se podávání přípravku Pradaxa nedoporučuje.

Riziko krvácení

Dabigatran-etexilát musí být podáván opatrně u stavů se zvýšeným rizikem krvácení a v situacích, kdy 
jsou současně podávány léky ovlivňující hemostázu inhibicí agregace krevních destiček. Během léčby 
dabigatran-etexilátem může dojít ke krvácení v jakékoliv lokalizaci. Neobjasněný pokles hemoglobinu 
a/nebo hematokritu nebo krevního tlaku musí vést k hledání zdroje krvácení.

Při život ohrožujícím nebo nekontrolovaném krvácení, kdy je nutno rychle zrušit antikoagulační 
účinek dabigatranu, je k dispozici specifický přípravek (Praxbind, idarucizumabum) (viz bod 4.9).  

70

Faktory, jako je snížená renální funkce (clearance kreatininu 30-50 ml/min), věk ≥ 75 let, nízká tělesná 
hmotnost (< 50 kg) nebo současné podávání slabých až středně silných inhibitorů glykoproteinu P 
(například amiodaronu, chinidinu nebo verapamilu), jsou spojeny se zvýšením plazmatické hladiny 
dabigatranu (viz body 4.2, 4.5 a 5.2).

Současné užívání tikagreloru zvyšuje expozici vůči dabigatranu a může způsobit farmakodynamickou 
interakci, což může vést ke zvýšenému riziku krvácení (viz bod 4.5).

Ve studii prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS, byl 
dabigatran-etexilát spojen s vyšším výskytem závažných gastrointestinálních krvácení, které bylo 
statisticky významné při podávání dabigatran-etexilátu v dávce 150 mg dvakrát denně. Toto zvýšení 
rizika bylo pozorováno u starších pacientů (ve věku 75 let a starších). Riziko gastrointestinálního 
krvácení zvyšuje podávání kyseliny acetylsalicylové (ASA), klopidogrelu nebo nesteroidních 
protizánětlivých léčivých přípravků (NSAID), stejně jako přítomnost esofagitidy, gastritidy nebo 
gastroesofageálního refluxu. U těchto pacientů s fibrilací síní je třeba zvážit dávku 220 mg 
dabigatranu, podávanou ve formě 1 tobolky po 110 mg dvakrát denně a dodržovat dávkování 
doporučené v bodě 4.2. K prevenci gastrointestinálního krvácení je možno zvážit podávání inhibitorů 
protonové pumpy.

Riziko krvácení může být zvýšené u pacientů, kteří jsou současně léčeni selektivními inhibitory 
zpětného vychytávání serotoninu (SSRI = selective serotonin re-uptake inhibitors) nebo selektivními 
inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI = selective serotonin 
norepinephrine re-uptake inhibitors) (viz bod 4.5).

V průběhu léčby se doporučuje pečlivé klinické sledování (sledování, zda nedochází ke vzniku
příznaků svědčících pro krvácení nebo anémii), zejména pokud se rizikové faktory kombinují (viz bod 
5.1).

Tabulka 1 shrnuje faktory, které mohou zvyšovat riziko krvácení. Odkaz také na kontraindikace 
v bodě 4.3.

71

Tabulka 1: Faktory, které mohou zvyšovat riziko krvácení

Farmakodynamické a farmakokinetické faktory

Věk 

 75 let

Faktory zvyšující plazmatické hladiny 
dabigatranu

Hlavní:

středně těžká porucha funkce ledvin 

(CrCL 30 – 50 ml/min)

současné podávání inhibitorů 

glykoproteinu P (některé inhibitory 
glykoproteinu P jsou kontraindikovány, 
viz bod 4.3 a 4.5)

Vedlejší:

nízká tělesná hmotnost (< 50 kg)

Farmakodynamické interakce

ASA

NSAID

klopidogrel

SSRI nebo SNRI

jiné léky ovlivňující hemostázu

Onemocnění / lékařské výkony / zákroky, u nichž 
je riziko krvácení zvýšené

vrozené nebo získané poruchy koagulace

trombocytopenie nebo poruchy funkce 
trombocytů

nedávná biopsie, závažné zranění

bakteriální endokarditida

ezofagitida, gastritida nebo 
gastroezofageální reflux

Poruchy, stavy, postupy a/nebo druhy farmakologické léčby (jako jsou NSAID , antiagregancia, SSRI 
a SNRI, viz bod 4.5), které významně zvyšují riziko závažného krvácení, vyžadují pečlivé zhodnocení 
poměru riziko-přínos. Přípravek Pradaxa je možné podávat, pouze pokud přínos převáží nad rizikem 
krvácení.

Při podávání přípravku Pradaxa obecně není nutno rutinně monitorovat antikoagulační účinek. Měření 
úrovně antikoagulace související s dabigatranem však může být užitečné pro vyvarování se nadměrně 
vysoké expozici dabigatranu v případě přítomnosti dalších rizikových faktorů. Test INR je u pacientů 
léčených přípravkem Pradaxa nespolehlivý a byla hlášena falešně pozitivní zvýšení INR. Proto by test 
INR neměl být prováděn. Dilutovaný trombinový čas (dTT), ecarinový koagulační čas (ECT) a 
aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) mohou poskytnout užitečné informace, ale tyto 
testy nejsou standardizovány a výsledky je nutno interpretovat s opatrností (viz bod 5.1).

Tabulka 2 uvádí hraniční hodnoty koagulačních testů při minimální koncentraci (trough), které mohou 
být spojeny se zvýšeným rizikem krvácení (viz bod 5.1)

Tabulka 2: Hraniční hodnoty koagulačních testů při minimální koncentraci, které mohou být spojeny 
se zvýšeným rizikem krvácení

Test (hodnota při minimální koncentraci)

Indikace
SPAF a DVT/PE

dTT (ng/ml)

> 200

ECT (x-násobek horní hranice normálního rozmezí)

> 3

aPTT (x-násobek horní hranice normálního rozmezí)

> 2

INR

neměl by být prováděn

Pacienti, u kterých dojde k akutnímu selhání ledvin, musí přípravek Pradaxa přestat užívat (viz bod 
4.3).

72

U pacientů s tělesnou hmotností < 50 kg (viz bod 5.2) jsou k dispozici pouze omezené údaje.

Pokud dojde k závažnému krvácení, je nutno léčbu přerušit a vyšetřením zjistit zdroj krvácení (viz bod 
4.9).

Léčivé přípravky, které mohou zvýšit riziko krvácení, by neměly být současně s přípravkem Pradaxa 
podávány nebo by měly být podávány s opatrností (viz bod 4.5).

Použití fibrinolytik při léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody

Použití fibrinolytik při léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody lze zvážit u pacientů 
s hodnotami dTT (dilutovaný trombinový čas), ECT (ecarinový test) nebo aPTT (aktivovaný parciální 
tromboplastinový čas) nepřesahujícími horní hranice normy (ULN) místních referenčních hodnot.

Interakce s induktory glykoproteinu P

Očekáváse, že současné podávání dabigatran-etexilátu s induktory glykoproteinu P (jako je například 
rifampicin, třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), karbamazepin nebo fenytoin) povede ke 
snížení plazmatické koncentrace dabigatranu, a proto je třeba se mu vyhnout (viz body 4.5 a 5.2).

Chirurgické a jiné výkony

Pacientům, kterým je podáván dabigatran-etexilát a kteří podstupují chirurgické nebo jiné invazivní 
výkony, hrozí zvýšené riziko krvácení. Z tohoto důvodu může být nutné dabigatran-etexilát před 
chirugickými výkony dočasně vysadit.

Léčbu přípravkem Pradaxa není nutno přerušovat z důvodu kardioverze. Léčbu přípravkem Pradaxa
(150 mg dvakrát denně) není nuto přerušovat u pacientů podstupujících katetrizační ablaci u fibrilace 
síní (viz bod 4.2).

Pokud je léčba z důvodu nějakéko výkonu dočasně přerušena, je třeba postupovat s opatrností a 
antikoagulační účinek je vhodné monitorovat. Clearance dabigatranu u pacientů s renální insuficiencí 
může trvat déle (viz bod 5.2). To je třeba vzít v úvahu před jakýmkoliv výkonem. V takových 
případech mohou koagulační testy (viz body 4.4 a 5.1) pomoci určit, zda je hemostáza ještě narušená.

Neodkladné chirurgické nebo urgentní výkony 
Podávání dabigatran-etexilátu je třeba dočasně přerušit

Pokud je nutno antikoagulační účinek 

přípravku Pradaxa rychle zrušit, je k dispozici specifický přípravek (Praxbind, idarucizumabum).  

Zrušení antikoagulačního účinku dabigatranu vystavuje pacienty riziku trombózy, které vyplývá 
z jejich základního onemocnění. Léčbu přípravkem Pradaxa lze znovu zahájit 24 hodin po podání 
přípravku Praxbind (idarucizumabum), pokud je pacient klinicky stabilní a bylo dosaženo adekvátní 
hemostázy.  

Subakutní operace/výkony 
Podávání dabigatran-etexilátu je třeba dočasně přerušit. Pokud je to možné, měly by být operace či 
výkony odloženy po dobu nejméně 12 hodin od podání poslední dávky. Jestliže operaci nelze odložit, 
riziko krvácení může být zvýšené. Toto riziko krvácení je nutno zvažovat oproti naléhavosti výkonu. 

Elektivní chirurgické výkony 
Pokud je to možné, je třeba podávání přípravku Pradaxa přerušit nejméně 24 hodin před chirurgickým 
nebo invazivním výkonem. U pacientů s vyšším rizikem krvácení nebo při rozsáhlém chirurgickém 
výkonu, který může vyžadovat kompletní hemostázu, zvažte vysazení přípravku Pradaxa 2 – 4 dny 
před operací. Clearance dabigatranu u pacientů s renální insuficiencí může trvat déle. To je třeba vzít 
v úvahu před jakýmkoliv výkonem.  

73

Tabulka 3 shrnuje pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony.

Tabulka 3: Pravidla pro přerušení léčby před invazivními nebo chirurgickými výkony

Funkce ledvin
(CrCL v ml/min)

Odhadovaný 
poločas 
(v hodinách)

Podávání dabigatranu se má před elektivním výkonem

ukončit

Vysoké riziko krvácení nebo 
rozsáhlý chirurgický výkon

Běžné riziko

 80

asi 13

2 dny před

24 hodin před

 50 -  80

asi 15

2-3 dny před

1-2 dny před

 30 -  50

asi 18

4 dny před

2-3 dny před (

 48 hodin)

Spinální anestezie/epidurální anestezie/lumbální punkce

Výkony, jako je spinální anestézie, mohou vyžadovat plně funkční hemostázu.

Riziko vývoje spinálního nebo epidurálního hematomu může být zvýšeno v případě traumatické nebo 
opakované punkce a při dlohodobém používání epidurálních katetrů. Po odstranění katetru je nutný 
nejméně dvouhodinový interval před podáním první dávky dabigatran-etexilátu. Tyto pacienty je 
nutno často sledovat, zda se u nich nerozvíjí neurologické známky a příznaky spinálního nebo 
epidurálního hematomu.

Pooperační fáze

Léčba dabigatran-etexilátem by měla být po invazivní proceduře nebo chirurgickém výkonu zahájena 
co nejdříve, jakmile to umožní klinický stav a je dosaženo adekvátní hemostázy.

Pacienti s rizikem krvácení nebo pacienti s rizikem nadměrné expozice, zejména pacienti se středně 
těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL 30 – 50 ml/min), musí být léčeni s opatrností (viz body 4.4 a 
5.1). 

Pacienti s vysokým rizikem mortality při chirurgickém výkonu a s vnitřními rizikovými faktory pro 
tromboembolické příhody 

K dispozici jsou omezené údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti dabigatranu u těchto pacientů, a 
proto musí být léčeni s opatrností.

Infarkt myokardu (SPAF)

Ve studii fáze III RE-LY (viz bod 5.1) byl celkový výskyt infarktu myokardu 0,82 %/rok při dávce 
110 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně, 0,81 %/rok při dávce 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát 
denně a 0,64 %/rok při podávání warfarinu, nárůst relativního rizika pro dabigatran je 29 % a 27 % 
v porovnání s warfarinem. Bez ohledu na léčbu bylo nejvyšší absolutní riziko infarktu myokardu 
pozorováno v následujících podskupinách, a to s podobným relativním rizikem: pacienti s infarktem 
myokardu v anamnéze, pacienti ve věku 65 let nebo starší buď s diabetem nebo s ischemickou 
chorobou srdeční, pacienti s ejekční frakcí levé komory nižší než 40 % a pacienti se středně těžkou
poruchou funkce ledvin. Dále bylo pozorováno vyšší riziko infarktu myokardu u pacientů současně 
užívajících kyselinu acetylsalicylovou s klopidogrelem nebo klopidogrel samotný.

Infarkt myokardu (DVT/PE) 

Ve třech studiích kontrolovaných aktivní látkou byl hlášen vyšší výskyt infarktu myokardu u pacientů, 
kteří dostávali dabigatran-etexilát, než u těch, kteří dostávali warfarin: 0,4 % oproti 0,2 % 
v krátkodobých studiích RE-COVER a RE-COVER II; a 0,8 % oproti 0,1 % v dlouhodobé studii 
RE-MEDY. Zvýšení bylo v této studii statisticky významné (p=0,022).

74

Ve studii RE-SONATE, která porovnávala dabigatran-etexilát s placebem, byl výskyt infarktu 
myokardu 0,1 % u pacientů, kteří dostávali dabigatran-etexilát a 0,2 % u pacientů, kteří dostávali 
placebo.

Pacienti s aktivním maligním nádorovým onemocněním (DVT/PE)

Účinnost a bezpečnost nebyla stanovena u pacientů s DVT/PE a aktivním maligním nádorovým 
onemocněním.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Antikoagulancia a inhibitory agregace trombocytů

Nejsou žádné nebo jen omezené zkušenosti s následující léčbou, která může zvýšit riziko krvácení při 
jejich souběžném podávání s přípravkem Pradaxa: antikoagulancia jako je nefrakcionovaný heparin 
(UFH), nízkomolekulární hepariny a deriváty heparinu (fondaparinux, desirudin), trombolytika a 
antagonisté vitamínu K, rivaroxaban nebo jiná perorální antikoagulancia (viz bod 4.3) a léčivé 
přípravky ovlivňující agregaci krevních destiček jako je GPIIb/IIIa, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, 
dextran a sulfinpyrazon (viz bod 4.4).

Z omezených údajů získaných ve fázi III studie RE-LY u pacientů s fibrilací síní bylo pozorováno, že 
souběžná léčba dalšími perorálními nebo parenterálními antikoagulancii zvyšuje míru výskytu 
závažného krvácení jak u dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu přibližně 2,5krát, zejména v souvislosti 
se situacemi, kdy se mění jedno antikoagulans za druhé (viz bod 4.3).

Nefrakcionovaný heparin lze podávat v dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálního žilního
nebo arteriálního katetru (viz body 4.3).

Z údajů získaných ve fázi III studie RE-LY (viz bod 5.1) bylo pozorováno, že současné podávání 
antiagregancií, ASA nebo klopidogrelu přibližně zdvojnásobuje riziko závažného krvácení jak 
u dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu (viz bod 4.4). 

Klopidogrel: Ve studii fáze I u zdravých mladých dobrovolníků mužského pohlaví nevedlo současné 
podávání dabigatran-etexilátu a klopidogrelu k žádnému dalšímu prodloužení časů kapilárního 
krvácení v porovnání s monoterapií klopidogrelem. Vedle toho AUC

,ss a C

max

,ss dabigatranu a 

koagulační parametry účinku dabigatranu či inhibice agregace trombocytů jako ukazatel účinku 
klopidogrelu zůstaly v podstatě beze změny při srovnání kombinované léčby s odpovídajícími 
monoterapiemi. Při nasycovací dávce 300 mg nebo 600 mg klopidogrelu se AUC

,ss a C

max

,ss 

dabigatranu zvýšily asi o 30 – 40 % (viz bod 4.4) (viz také odstavec o ASA níže).

Kyselina acetylsalicylová (ASA): Účinek současného podávání dabigatran-etexilátu a ASA na riziko 
krvácení byl studován u pacientů s fibrilací síní ve studii fáze II, ve které bylo použito 
randomizovaného současného podávání ASA. Na základě analýzy logistické regrese současné 
podávání ASA a 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně může zvýšit riziko jakéhokoliv krvácení 
z 12 % na 18 % respektive 24 % při podávání 81 mg respektive 325 mg ASA (viz bod 4.4).

NSAID: Bylo prokázáno, že podávání nesteroidních protizánětlivých léčivých přípravků ke 
krátkodobé perioperační analgézii není spojeno se zvýšeným rizikem krvácení při společném podávání 
s dabigatran-etexilátem. Při chronickém podávání ve studii RE-LY nesteroidní protizánětlivé léčivé 
přípravky zvýšily riziko krvácení přibližně o 50 % u dabigatran-etexilátu i warfarinu. Z tohoto důvodu 
se vzhledem k riziku krvácení zejména u NSAID s eliminačním poločasem delším než 12 hodin 
doporučuje pečlivě sledovat, zda se neobjeví známky krvácení (viz bod 4.4).

Nízkomolekulární hepariny (LMWH): Současné podávání LMWH jako je enoxaparin spolu 
s dabigatran-etexilátem nebylo specificky hodnoceno. Po přechodu z 3 dny trvajícího podávání 

75

enoxaparinu s.c. v dávce 40 mg jednou denně byla expozice vůči dabigatranu 24 hodin po poslední 
dávce enoxaparinu lehce nižší než expozice po podávání dabigatran-etexilátu samotného (po 
jednotlivé dávce 220 mg). Vyšší anti-FXa/FIIa aktivita byla pozorována po podání 
dabigatran-etexilátu s předléčením enoxaparinem v porovnání s léčbou dabigatran-etexilátem 
samotným. Má se za to, že jde o následek léčby enoxaparinem a není to považováno za klinicky 
významné. Jiné testy koagulace ve vztahu k dabigatranu se předléčením enoxaparinem významně 
nezměnily.

Interakce spojené s dabigatran-etexilátem a metabolickým profilem dabigatranu

Dabigatran-etexilát a dabigatran nejsou metabolizovány v systému cytochromu P450 a in vitro nemají 
žádný účinek na enzymy lidského cytochromu P450. Proto u dabigatranu nejsou předpokládány 
související lékové interakce.

Transportní interakce

Inhibitory glykoproteinu P

Dabigatran-etexilát je substrátem efluxního přenašeče P-gp. Očekává se, že současné podávání 
inhibitorů P-gp (jako je amiodaron, verapamil, chinidin, ketokonazol, dronedaron, klarithromycin a 
tikagrelor) povede ke zvýšení plazmatických koncentrací dabigatranu.

Pokud není jinak specificky popsáno, je při současném podávání dabigatranu spolu se silnými 
inhibitory P-gp nutné pacienta pečlivě klinicky sledovat (pro známky krvácení nebo anémie). 
S identifikací pacientů se zvýšeným rizikem krvácení způsobeným nadměrnou expozicí dabigatranu 
může napomoci koagulační test (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

Podávání následujících silných inhibitorů glykoproteinu P je kontraindikováno: systémové podávání 
ketokonazolu, cyklosporinu, itrakonazolu a dronedaronu (viz bod 4.3). Souběžná léčba s takrolimem 
se nedoporučuje. U slabých až středně silných inhibitorů glykoproteinu P je nutná opatrnost (například 
u amiodaronu, posakonazolu, chinidinu, verapamilu a tikagreloru) (viz body 4.2 a 4.4).

Ketokonazol: Po podání jedné dávky 400 mg ketokonazolu perorálně došlo ke zvýšení celkové 
hodnoty AUC

0-∞

dabigatranu o 138 % a celkové hodnoty C

max

dabigatranu o 135 %, při opakovaném 

podávání 400 mg ketokonazolu jednou denně perorálně byly tyto hodnoty zvýšeny o 153 %, 
respektive o 149 %. Čas do dosažení vrcholové plazmatické koncentrace, terminální poločas a střední 
hodnota doby eliminace nebyly ketokonazolem ovlivněny (viz bod 4.4). Současné podávání se 
systémově podávaným ketokonazolem je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Dronedaron: Při současném podávání dabigatran-etexilátu a dronedaronu se zvýšily hodnoty celkové 
AUC0-∞ respektive C

max

dabigatranu asi 2,4násobně respektive 2,3násobně (+136 % respektive 

125 %), a to při opakovaném podávání dávky 400 mg dronedaronu dvakrát denně, a asi 2,1násobně 
respektive 1,9násobně (+114 % a 87 %) po jednotlivé dávce 400 mg. Terminální poločas a renální 
clearance dabigatranu nebyly dronedaronem ovlivněny. Když byly jednotlivé respektive opakované 
dávky dronedaronu podávány 2 hodiny po podání dabigatran-etexilátu, zvýšení AUC0-∞ dabigatranu 
bylo 1,3násobné respektive 1,6násobné. Současná léčba dronedaronem je kontraindikována.

Amiodaron: Při současném podávání přípravku Pradaxa spolu s jednorázovou perorální dávkou 
600 mg amiodaronu se rozsah a rychlost vstřebávání amiodaronu a jeho aktivního metabolitu DEA 
podstatně nezměnily. Plocha pod křivkou (AUC) dabigatranu se zvýšila asi o 60 %, jeho maximální 
koncentrace (C

max

) asi o 50 %. Mechanismus interakce nebyl zcela objasněn. S ohledem na dlouhý 

poločas amiodaronu může potenciál pro lékovou interakci přetrvávat týdny po vysazení amiodaronu 
(viz body 4.2 a 4.4). Pokud je dabigatran-etexilát podáván v kombinaci s amiodaronem, doporučuje se 
pacienty pčlivě klinicky sledovat, zejména pacienty s krvácením, zvláště pak pokud mají mírnou nebo 
středně těžkou poruchu funkce ledvin.

76

Chinidin: Chinidin byl podáván v dávce 200 mg každou druhou hodinu až do celkové dávky 1000 mg. 
Dabigatran-etexilát byl podáván dvakrát denně tři za sebou jdoucí dny, 3. den buď s chinidinem nebo 
bez něj. Při současném podávání s chinidinem se AUCτ,ss dabigatranu zvýšila v průměru o 53 % a 
C

max

dabigatranu o 56 % (viz body 4.2 a 4.4). Doporučuje se pečlivé monitorování, pokud je 

dabigatran-etexilát podáván v kombinaci s chinidinem, zejména u pacientů s krvácením, zvláště pak 
pokud mají mírnou nebo středně těžkou poruchu funkce ledvin.

Verapamil: Při současném perorálním podávání dabigatran-etexilátu (150 mg) s verapamilem, 
byly C

max

a AUC dabigatranu zvýšeny, ale velikost této změny se liší v závislosti na načasování 

podání a lékové formě verapamilu (viz body 4.2 a 4.4). 

Největší zvýšení expozice dabigatranu bylo pozorováno s první dávkou verapamilu, lékové formy 
s okamžitým uvolňováním, podávaného jednu hodinu před podáním dabigatran-etexilátu (zvýšení C

max

přibližně o 180 % a AUC asi o 150 %). Účinek se postupně snižoval po podání lékové formy 
s prodlouženým uvolňováním (zvýšení C

max

zhruba o 90 % a AUC přibližně o 70 %) nebo po podání 

opakovaných dávek verapamilu (zvýšení C

max

asi o 60 % a AUC asi o 50 %).

U pacientů, kteří současně užívají dabigatran-etexilát a verapamil, by dávka přípravku Pradaxa měla 
být snížena na 220 mg užívaných ve formě jedné tobolky po 110 mg dvakrát denně (viz bod 4.2).

Pokud je dabigatran-etexilát podáván v kombinaci s verapamilem, doporučuje se pacienty pečlivě 
klinicky sledovat, zejména pacienty s krvácením, zvláště pak pokud mají mírnou nebo středně těžkou 
poruchu funkce ledvin.

Nebyla pozorována významná interakce, pokud byl verapamil podáván 2 hodiny po podání 
dabigatran-etexilátu (zvýšení C

max

asi o 10 % a AUC asi o 20 %). Vysvětlením je úplná absorpce 

dabigatranu po 2 hodinách (viz bod 4.4).

Klarithromycin: Pokud byl klarithromycin podáván v dávce 500 mg dvakrát denně společně 
s dabigatran-etexilátem u zdravých dobrovolníků, bylo pozorováno zvýšení AUC přibližně o 19 % a 
C

max

asi o 15 %, což nevyvolalo žádné obavy ohledně klinické bezpečnosti. Avšak u pacientů léčených 

dabigatranem nemůže být klinicky relevantní interakce vyloučena, pokud je dabigatran podáván 
v kombinaci s klarithromycinem. Pokud je dabigatran-etexilát podáván v kombinaci 
s klarithromycinem, doporučuje se pacienty pečlivě klinicky sledovat, zejména pacienty s krvácením, 
zvláště pak pokud mají mírnou nebo středně těžkou poruchu funkce ledvin.

Tikagrelor: Pokud byla jedna dávka 75 mg dabigatran-etexilátu podána současně s úvodní dávkou 
180 mg tikagreloru, došlo ke zvýšení hodnoty AUC dabigatranu 1,73násobně a C

max 

1,95násobně 

(+73 % respektive 95 %). Po podání vícenásobných dávek tikagreloru 90 mg dvakrát denně došlo ke 
zvýšení expozice dabigatranu 1,56násobně a 1,46násobně (+56% a 46%) u C

max

. respektive AUC.

Současné podávání nasycovací dávky 180 mg tikagreloru a 110 mg dabigatran-etexilátu 
(v rovnovážném stavu) zvýšilo AUCτ,ss dabigatranu 1,49násobně (+49 %) a Cmax,ss dabigatranu 
1,65násobně (+65 %) ve srovnání s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně. Pokud byla 
nasycovací dávka 180 mg tikagreloru podána 2 hodiny po podání dávky 110 mg dabigatran-etexilátu 
(v rovnovážném stavu), zvýšení AUCτ,ss dabigatranu bylo sníženo na 1,27násobné (+27 %) a 
Cmax,ss dabigatranu na 1,23násobné (+23 %) ve srovnání s dabigatran-etexilátem podávaným 
samostatně. Toto stupňované podávání se doporučuje pro zahájení podávání tikagreloru nasycovací 
dávkou.

Současné podávání 90 mg tikagreloru dvakrát denně (udržovací dávka) se 110 mg dabigatran-etexilátu 
zvýšilo upravenou AUCτ,ss dabigatranu 1,26násobně a Cmax,ss dabigatranu 1,29násobně ve srovnání 
s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně.

Následně uvedené silné inhibitory glykoproteinu P nebyly klinicky hodnoceny, ale z výsledků in vitro
lze očekávat podobný účinek jako u ketokonazolu:

77

Itrakonazol a cyklosporin: podávání je kontraindikováno (viz bod 4.3).

In vitro bylo zjištěno, že takrolimus má podobnou míru inhibičního účinku na glykoprotein P jako byla 
pozorována u itrakonazolu a cyklosporinu. Dabigatran-etexilát nebyl klinicky studován společně 
s takrolimem. Omezená klinická data s dalším substrátem glykoproteinu P (everolimus) však 
naznačují, že inhibice glykoproteinu P takrolimem je slabší než inhibice pozorovaná u silných 
inhibitorů glykoproteinu P. Na základě těchto dat se souběžná léčba s takrolimem nedoporučuje.

Posakonazol také inhibuje glykoprotein P do určité míry, ale nebyl klinicky studován. Při současném 
podávání přípravku Pradaxa s posakonazolem je nutná opatrnost.

Induktory glykoproteinu P

Očekává se, že současné podávání induktoru P-gp (jako je rifampicin, třezalka tečkovaná (Hypericum 
perforatum
), karbamazepin nebo fenytoin) bude mít za následek snížené koncentrace dabigatranu a je 
třeba se mu vyhnout (viz body 4.4 a 5.2).

Rifampicin: Předcházející podávání rifampicinu jako zkušebního induktoru v dávce 600 mg jednou 
denně po dobu 7 dní snížilo celkovou vrcholovou plazmatickou koncentraci dabigatranu o 65,5 % a 
celkovou expozici vůči dabigatranu o 67 %. Po ukončení léčby rifampicinem se indukční efekt oslabil 
a v důsledku toho se 7. den od vysazení rifampicinu expozice vůči dabigatranu blížila referenční 
hodnotě. Po dalších 7 dnech nebyl pozorován žádný další nárůst biologické dostupnosti.

Další léčivé přípravky ovlivňující glykoprotein P

Inhibitory proteáz včetně je ritonaviru, jeho kombinací s jinými inhibitory proteáz mají vliv na 
glykoprotein P (inhibiční nebo indukční). Nebyly hodnoceny, a proto se jejich současné podávání 
s přípravkem Pradaxa nedoporučuje.

Substrát glykoproteinu P

Digoxin: Ve studii provedené u 24 zdravých dobrovolníků byl přípravek Pradaxa podáván spolu 
s digoxinem. Nebyly zjištěny žádné změny hladin digoxinu a žádné klinicky významné změny hladin 
dabigatranu.

Souběžná léčba selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo selektivními 
inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI)

Ve studii RE-LY zvyšovaly SSRI a SNRI riziko krvácení ve všech léčebných skupinách.

Žaludeční pH

Pantoprazol: Při současném podávání přípravku Pradaxa spolu s pantoprazolem bylo pozorováno 
přibližně 30% snížení plochy pod křivkou plazmatické koncentrace dabigatranu v závislosti na čase. 
Spolu s přípravkem Pradaxa byly v klinických studiích podávány vedle pantoprazolu i jiné inhibitory 
protonové pumpy (PPI) a nezdá se, že by současné podávání PPI snižovalo účinnost přípravku 
Pradaxa.

Ranitidin: Současné podávání přípravku Pradaxa spolu s ranitidinem nemělo žádný klinicky významný 
účinek na rozsah vstřebávání dabigatranu.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku se během léčby dabigatran-etexilátem musí vyhnout otěhotnění.

78

Těhotenství

O užívání dabigatran-etexilátu během těhotenství je k dispozici jen omezené množství údajů. 
Studie u zvířat prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není 
známé.

Přípravek Pradaxa nesmí být podáván během těhotenství, pokud není jeho podávání zcela nezbytné.

Kojení

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účinku dabigatranu na kojence během kojení.
Kojení by se mělo při léčbě přípravkem Pradaxa přerušit.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje u člověka.

Ve studiích na zvířatech byl pozorován účinek na samičí fertilitu ve formě snížení počtu implantací a 
zvýšení předimplantačních ztrát při dávce 70 mg/kg (což představuje 5násobně vyšší plazmatickou 
hladinu ve srovnání s pacienty). Žádné jiné účinky na samičí fertilitu nebyly pozorovány. Nedošlo 
k žádnému ovlivnění samčí fertility. Při dávkách toxických pro matky (což představuje 5 až 10násobně 
vyšší plazmatickou hladinu ve srovnání s pacienty), bylo u potkanů a králíků pozorováno snížení 
fetální tělesné hmotnosti a snížení embryofetální životaschopnosti spolu se zvýšením variací plodů. 
V prenatální a postnatální studii bylo pozorováno zvýšení fetální mortality při dávkách, které byly 
toxické pro matky (dávka odpovídající plazmatické hladině 4násobně vyšší než hladiny pozorované 
u pacientů).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pradaxa nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. 

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

V pivotní studii hodnotící prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s fibrilací 
síní bylo celkem 12 042 pacientů léčených dabigatran-etexilátem. Z nich bylo 6059 léčeno dávkou
150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně a 5983 dostávalo dávku 110 mg dvakrát denně.

Ve 2 aktivně kontrolovaných studiích léčby DVT/PE s názvem RE-COVER a RE-COVER II bylo 
do analýzy bezpečnosti dabigatran-etexilátu zahrnuto celkem 2553 pacientů. Všichni pacienti dostávali 
dávku 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně. Nežádoucí účinky  na oba druhy léčby, tj. 
dabigatran-etexilát a warfarin, jsou počítány od prvního užití dabigatran-etexilátu nebo warfarinu po 
ukončení parenterální léčby (léčebné období pouze s perorálním podáváním). To zahrnuje všechny 
nežádoucí účinky, které nastaly během léčby dabigatranem. Jsou zde zahrnuty všechny  nežádoucí 
účinky, které nastaly během léčby warfarinem, s výjimkou těch, které se vyskytly během období 
překrývání parenterální léčby a léčby warfarinem.

Celkem 2114 pacientů bylo léčeno v aktivně kontrolované studii prevence DVT/PE s názvem 
RE-MEDY a v placebem kontrolované studii prevence DVT/PE s názvem RE-SONATE. Všichni 
pacienti dostávali dávku 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně.

Celkově 22 % pacientů s fibrilací síní, kterým byl podáván přípravek Pradaxa k prevenci cévní 
mozkové příhody a systémové embolie (dlouhodobá léčba až na 3 roky), 14 % pacientů léčebných pro 

79

DVT/PE a 15 % pacientů, kterým byl podáván přípravek k prevenci DVT/PE, zaznamenalo nežádoucí 
účinky.

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je krvácení, které nastalo celkem přibližně u 16,6 % 
pacientů s fibrilací síní léčených dlouhodobě k prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie
a u 14,4 % pacientů léčených pro DVT/PE. Dále se krvácení vyskytlo u 19,4% pacientů ve studii 
prevence DVT/PE s názvem RE-MEDY a u 10,5 % pacientů ve studii prevence DVT/PE s názvem 
RE-SONATE.

Jelikož populace pacientů léčených ve výše uvedených třech indikacích nejsou srovnatelné a krvácivé 
příhody jsou rozloženy do několika tříd orgánových systémů (TOS), je souhrnný popis závažného 
krvácení a jakéhokoliv krvácení rozdělen podle indikace a uveden v tabulkách 5, 6, 7 a 8 níže.

Může se vyskytnout významné nebo závažné krvácení, ačkoli v klinických studiích bylo hlášeno 
pouze vzácně. Bez ohledu na jeho lokalizaci může toto krvácení vést k poškození zdraví, ohrožení na 
životě nebo dokonce k úmrtí.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Tabulka 4 uvádí nežádoucí účinky hlášené ve studii prevence tromboembolické cévní mozkové 
příhody a systémové embolie u pacientů s fibrilací síní a ve studiích léčby a prevence DVT/PE. 
Nežádoucí účinky jsou rozdělené podle názvů tříd orgánových systémů (TOS) a frekvence výskytu za 
použití následujícího pravidla: velmi časté (

1/10); časté (1/100 až 1/10); méně časté (1/1000 až

1/100); vzácné (1/10 000 až 1/1000); velmi vzácné ( 1/10 000); není známo (z dostupných údajů 
nelze určit).

Tabulka 4: Nežádoucí účinky

Třídy orgánových systémů / Preferovaný 

název

Prevence cévní mozkové 

příhody a systémové embolie 

u pacientů s fibrilací síní

Léčba a prevence 

DVT/PE

Poruchy krve a lymfatického systému

Anémie

Časté

Méně časté

Snížení koncentrace hemoglobinu

Méně časté

Není známo

Trombocytopenie

Méně časté

Vzácné

Snížení hematokritu

Vzácné

Není známo

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita na léčivý přípravek

Méně časté

Méně časté

Vyrážka

Méně časté

Méně časté

Svědění

Méně časté

Méně časté

Anafylaktická reakce

Vzácné

Vzácné

Angioedém

Vzácné

Vzácné

Kopřivka

Vzácné

Vzácné

Bronchospasmus

Není známo

Není známo

Poruchy nervového systému

Intrakraniální krvácení

Méně časté

Vzácné

Cévní poruchy

Hematom

Méně časté

Méně časté

Krvácení

Méně časté

Méně časté

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Epistaxe 

Časté

Časté

Hemoptýza

Méně časté

Méně časté

Gastrointestinální poruchy

Gastrointestinální krvácení

Časté

Časté

Bolest břicha

Časté

Méně časté

80

Průjem 

Časté

Méně časté

Dyspepsie 

Časté

Časté

Nauzea 

Časté

Méně časté

Rektální krvácení

Méně časté

Časté

Krvácení z hemoroidů

Méně časté

Méně časté

Gastrointestinální vřed, včetně 

jícnového vředu

Méně časté

Méně časté

Zánět žaludku a jícnu

Méně časté

Méně časté

Gastroesofageální reflux

Méně časté

Méně časté

Zvracení

Méně časté

Méně časté

Dysfagie

Méně časté

Vzácné

Poruchy jater a žlučových cest

Abnormální jaterní 
funkce/abnormální hodnoty funkčních 
jaterních testů

Méně časté

Méně časté

Zvýšená hodnota 

alaninaminotransferázy

Méně časté

Méně časté

Zvýšená hodnota 

aspartátaminotransferázy

Méně časté

Méně časté

Zvýšení jaterních enzymů

Vzácné

Méně časté

Hyperbilirubinémie

Vzácné

Není známo

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Kožní krvácení

Časté

Časté

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Hemartros

Vzácné

Méně časté

Poruchy ledvin a močových cest

Urogenitální krvácení, včetně 

hematurie

Časté

Časté

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Krvácení v místě injekčního vpichu

Vzácné

Vzácné

Krvácení v místě katetru

Vzácné

Vzácné

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Traumatické krvácení

Vzácné

Méně časté

Krvácení v místě incize

Vzácné

Vzácné

Krvácení

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo 
více rizikovými faktory (SPAF)

Tabulka 5 uvádí krvácivé příhody rozdělené na závažné a jakékoliv krvácení v pivotní studii hodnotící
prevenci tromboembolické cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s fibrilací síní.

Tabulka 5: Krvácivé příhody ve studii hodnotící prevenci tromboembolické cévní mozkové příhody a 
systémové embolie u pacientů s fibrilací síní

Dabigatran-etexilát

110 mg dvakrát denně

Dabigatran-etexilát

150 mg dvakrát denně

Warfarin 

Randomizovaní jedinci 

6 015

6 076 

6 022

Závažné krvácení 

347 (2,92 %)

409 (3,40 %)

426 (3,61 %)

   Intrakraniální krvácení

27 (0,23 %)

39 (0,32 %)

91 (0,77 %)

   Gastrointestinální 
   Krvácení

134 (1,13 %)

192 (1,60 %)

128 (1,09 %)

   Fatální krvácení

26 (0,22 %)

30 (0,25 %)

42 (0,36 %)

Méně závažné krvácení

1 566 (13,16 %)

1 787 (14,85 %)

1 931 (16,37 %)

81

Jakékoliv krvácení

1 759 (14,78 %) 

1 997 (16,60 %)

2 169 (18,39 %)

Závažné krvácení bylo definováno tak, aby splnilo jedno nebo více z následujících kritérií:
Krvácení spojené se snížením koncentrace hemoglobinu nejméně o 20 g/l nebo vedoucí k transfúzi 
nejméně 2 jednotek krve nebo erytrocytární masy.
Symptomatické krvácení do kritické oblasti nebo orgánu: nitrooční, intrakraniální, intraspinální nebo 
intramuskulární s kompartmentovým syndromem, retroperitoneální krvácení, intraartikulární krvácení 
nebo krvácení do perikardu.

Závažné krvácení bylo klasifikováno jako život ohrožující, jestliže splnilo jedno nebo více 
z následujících kritérií:
Fatální krvácení; symptomatické intrakraniální krvácení; pokles hemoglobinu nejméně o 50 g/l; 
transfúze nejméně 4 jednotek krve nebo erytrocytární masy; krvácení spojené s hypotenzí vyžadující 
nitrožilní podání inotropních léčivých přípravků; krvácení vyžadující chirurgický zákrok.

Jedinci randomizovaní k podávání dabigatran-etexilátu v dávce 110 mg dvakrát denně nebo 150 mg 
dvakrát denně měli výrazně nižší riziko život ohrožujícího krvácení a intrakraniálního krvácení ve 
srovnání s warfarinem [p < 0,05]. Obě síly dabigatran-etexilátu měly také statisticky významně nižší 
výskyt všech krvácení. Jedinci randomizovaní k podávání dabigatran-etexilátu v dávce 110 mg dvakrát 
denně měli výrazně nižší riziko závažného krvácení ve srovnání s warfarinem (poměr rizik 0,81
[p = 0,0027]). Jedinci randomizovaní k podávání dabigatran-etexilátu v dávce 150 mg dvakrát denně 
měli významně vyšší riziko závažného gastrointestinálního krvácení ve srovnání s warfarinem (poměr 
rizik 1,48 [p = 0,0005]. Tento účinek byl pozorován zejména pacientů ve věku 

 75 let.

Klinická prospěšnost podávání dabigatranu ve srovnání s warfarinem, pokud jde o prevenci cévní 
mozkové příhody a systémové embolie a snížení rizika intrakraniálního krvácení, je zachována napříč
jednotlivými podskupinami, například v podskupině s poruchou funkce ledvin, při současném užívání 
léků, jako jsou antiagregancia nebo inhibitory P-gp a nezávisle na věku. Zatímco riziko závažného
krvácení je při podávání antikoagulancií zvýšené u určitých podskupin pacientů, vyšší riziko krvácení 
u dabigatranu je dáno gastrointestinálním krvácením typicky pozorovaným během prvních 3-6 měsíců 
po zahájení léčby dabigatran-etexilátem.

Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence rekurence DVT a PE 
u dospělých pacientů (léčba DVT/PE)

Tabulka 6 uvádí krvácivé  příhody v souhrnu pivotních studiích RE-COVER a RE-COVER II, které 
testovaly léčbu hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE). V souhrnu studií byly na 
nominální hladině významnosti (alfa) 5 % primární cílové parametry - závažné krvácení, závažné nebo 
klinicky významné krvácení a jakékoliv krvácení  - významně nižší než u warfarinu.  

Tabulka 6: Krvácivé  příhody ve studiích RE-COVER a RE-COVER II, které testovaly léčbu hluboké 
žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE)  

Dabigatran-etexilát 

150 mg dvakrát denně

Warfarin

Poměr rizika oproti 

warfarinu

(95% interval 
spolehlivosti)

Pacienti zahrnutí do analýzy 
bezpečnosti 

2456

2462

Závažná krvácivá příhoda

24 (1,0 %)

40 (1,6 %)

0,60 (0,36; 0,99)

           Intrakraniální
           krvácení

2 (0,1 %)

4 (0,2 %)

0,50 (0,09; 2,74)

          Závažné GI krvácení

10 (0,4 %)

12 (0,5 %)

0,83 (0,36; 1,93)

           Život ohrožující
           krvácení

4 (0,2 %)

6 (0,2 %)

0,66 (0,19; 2,36)

Závažná krvácivá 

109 (4,4 %)

189 (7,7 %)

0,56 (0,45; 0,71)

82

příhoda/klinicky významné 
krvácení
Jakékoliv krvácení 

354 (14,4 %)

503 (20,4 %)

0,67 (0,59; 0,77)

          Jakékoliv GI krvácení

70 (2,9 %)

55 (2,2 %)

1,27 (0,90; 1,82)

Krvácivé příhody pro oba druhy léčby jsou počítány od prvního užití dabigatran-etexilátu nebo 
warfarinu po přerušení parenterální léčby (pouze v době perorálního léčebného období). To zahrnuje 
všechny krvácivé příhody, které nastaly během léčby dabigatran-etexilátem. Jsou zde zahrnuty 
všechny krvácivé příhody, ke kterým došlo během léčby warfarinem, s výjimkou těch, které se 
vyskytly během období překrývání parenterální léčby a léčby warfarinem.

Definice závažných krvácivých příhod (major bleeding events = MBE) odpovídala doporučení 
Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu (International Society on Thrombosis and 
Haemostasis). Krvácivá příhoda byla kategorizována jako závažná krvácivá příhoda (MBE), pokud 
splnila alespoň jedno z následujících kritérií:

Fatální krvácení

Symptomatické krvácení do kritické oblasti nebo orgánu, jako je krvácení intrakraniální, 
intraspinální, nitrooční, retroperitoneální, intrartikulární nebo perikardiální nebo intramuskulární 
s kompartmentovým syndromem. Aby bylo krvácení do kritické oblasti nebo orgánu 
klasifikováno jako závažná krvácivá příhoda (MBE), muselo být spojeno se vznikem klinických 
příznaků.

Krvácení spojené s poklesem hemoglobinu o 20 g/l (1,24 mmol/l) nebo vyšším, nebo vedoucí 
k transfuzi nejméně 2 jednotek krve nebo erytrocytární masy.

Tabulka 7 uvádí krvácivé příhody v pivotní studii RE-MEDY, testující prevenci hluboké žilní 
trombózy (DVT) a plicní embolie (PE). Některé krvácivé příhody (MBE/CRBE; jakékoliv krvácení) 
byly významně nižší na nominální hladině významnosti (alfa) 5 % u pacientů užívajících 
dabigatran-etexilát ve srovnání s pacienty, kteří užívali warfarin.

Tabulka 7: Krvácivé příhody ve studii RE-MEDY, testující prevenci hluboké žilní trombózy (DVT) a 
plicní embolie (PE)

Dabigatran-etexilát 

150 mg dvakrát denně

Warfarin

Poměr rizika 

oproti warfarinu

(95% interval 
spolehlivosti)

Počet léčených pacientů

1430

1426

Závažné krvácení

13 (0,9 %)

25 (1,8 %)

0,54 (0,25; 1,16)

           Intrakraniální
           krvácení

2 (0,1 %)

4 (0,3 %)

Nelze vypočítat*

           Závažné GI krvácení

4 (0,3 %)

8 (0,5 %)

Nelze vypočítat*

           Život ohrožující
           krvácení

1 (0,1 %)

3 (0,2 %)

Nelze vypočítat*

Závažná krvácivá 
příhoda/klinicky významné 
krvácení

80 (5,6 %)

145 (10,2 %)

0,55 (0,41; 0,72)

Jakékoliv krvácení

278 (19,4 %)

373 (26,2 %)

0,71 (0,61; 0,83)

          Jakékoliv GI krvácení

45 (3,1 %)

32 (2,2 %)

1,39 (0,87; 2,20)

*HR (= poměr rizika) nelze stanovit vzhledem k tomu, že nenastala žádná příhoda ani v jedné 
z kohort/léčeb 

83

Definice závažných krvácivých příhod (MBE) odpovídala doporučení Mezinárodní společnosti pro 
trombózu a hemostázu (International Society on Thrombosis and Haemostasis), jak je popsáno 
v RE-COVER a RE-COVER II. 

Tabulka 8 uvádí krvácivé příhody v pivotní studii RE-SONATE, testující prevenci hluboké žilní 
trombózy (DVT) a plicní embolie (PE). Výskyt MBE a kombinace MBE/CRBE a výskyt jakéhokoli 
krvácení byly významně nižší na nominální hladině významnosti (alfa) 5 % u pacientů užívajících 
placebo ve srovnání s pacienty, kteří užívali dabigatran-etexilát.

Tabulka 8: Krvácivé příhody ve studii RE-SONATE, testující prevenci hluboké žilní trombózy (DVT) 
a plicní embolie (PE)

Dabigatran-etexilát 

150 mg dvakrát denně

Placebo

Poměr rizika 

oproti placebu

(95% interval 
spolehlivosti)

Počet léčených pacientů

684

659

Závažné krvácení

(0,3 %)

0

Nelze vypočítat*

           Intrakraniální
           krvácení

0

0

Nelze vypočítat*

           Závažné GI krvácení

2 (0,3 %)

0

Nelze vypočítat*

           Život ohrožující
           krvácení

0

0

Nelze vypočítat*

Závažná krvácivá 
příhoda/klinicky významné 
krvácení

36 (5,3 %)

13 (2,0 %)

2,69 (1,43; 5,07)

Jakékoliv krvácení

72 (10,5 %)

40 (6,1 %)

1,77 (1,20; 2,61)

          Jakékoliv GI krvácení

5 (0,7 %)

2 (0,3 %)

2,38 (0,46; 12,27)

*HR (= poměr rizika) nelze stanovit vzhledem k tomu, že nenastala žádná příhoda ani v jedné z léčeb

Definice závažných krvácivých příhod (MBE) odpovídala doporučení Mezinárodní společnosti pro 
trombózu a hemostázu (International Society on Thrombosis and Haemostasis), jak je popsáno 
v RE-COVER a RE-COVER II. 

Infarkt myokardu

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací 
síní s jedním nebo více rizikovými faktory (SPAF)

Ve studii RE-LY byl roční výskyt infarktu myokardu při podávání dabigatran-etexilátu, ve srovnání 
s warfarinem, zvýšen z 0,64 % (pro warfarin) na 0,82 % (pro dabigatran-etexilát 110 mg dvakrát 
denně), respektive na 0,81 % (pro dabigatran-etexilát 150 mg dvakrát denně) (viz bod 5.1).

Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence rekurence DVT a PE 
u dospělých pacientů (DVT/PE)

Ve třech aktivně kontrolovaných studiích byl hlášen vyšší výskyt infarktu myokardu u pacientů, kteří 
dostávali dabigatran-etexilát, než u těch, kteří dostávali warfarin: 0,4 % oproti 0,2 % v krátkodobých 
studiích RE-COVER a RE-COVER II; a 0,8 % oproti 0,1 % v dlouhodobé studii RE-MEDY. Zvýšení 
bylo v této studii statisticky významné (p=0,022).

Ve studii RE-SONATE, která porovnávala dabigatran-etexilát s placebem, byl výskyt infarktu 
myokardu 0,1 % u pacientů, kteří dostávali dabigatran-etexilát, a 0,2 % u pacientů, kteří dostávali 
placebo (viz bod 4.4).

84

Pediatrická populace (DVT/PE)
V klinické studii 1160.88 celkem 9 dospívajících pacientů (ve věku 12 až < 18 let) s diagnózou 
primární VTE dostávalo úvodní perorální dávku dabigatran-etexilátu 1,71 (± 10 %) mg/kg tělesné 
hmotnosti. Na základě koncentrací dabigatranu určených testem dilutovaného trombinového času a na 
základě klinického hodnocení, byla dávka dabigatran-etexilátu přizpůsobena cílové dávce 2,14 
(± 10 %) mg/kg tělesné hmotnosti. Při léčbě se u 2 pacientů (22,1 %) objevily mírné související 
nežádoucí účinky (gastroezofageální reflux/bolest břicha; abdominální diskomfort) a u 1 pacienta 
(11,1 %) došlo k nesouvisejícímu závažnému nežádoucímu účinku (rekurence VTE v oblasti nohy) 
v období po léčbě > 3 dny po ukončení dabigatran-etexilátu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v

Dodatku V

.

4.9

Předávkování

Dávky dabigatran-etexilátu překračující dávky doporučené vystavují pacienta zvýšenému riziku 
krvácení.

V případě podezření na předávkování mohou koagulační testy pomoci při určení rizika krvácení (viz 
body 4.4 a 5.1). Kalibrovaný kvantitativní dTT test nebo opakovaná měření dTT dovolí předpovědět 
dobu, kdy budou dosaženy určité hladiny dabigatranu (viz bod 5.1), také v případě, kdy byla zahájena 
dodatečná opatření, například dialýza.

Nadměrná antikoagulace si může vyžádat přerušení léčby přípravkem Pradaxa. V případě krvácivých 
komplikací musí být léčba přerušena a zjištěn zdroj krvácení. Protože se dabigatran vylučuje převážně 
renálně, musí být udržována adekvátní diuréza. V závislosti na klinické situaci a podle úvahy 
ošetřujícího lékaře se zajistí vhodná podpůrná léčba, jako je chirurgická hemostáza a náhrada krevního 
objemu. 

Pro situace, které vyžadují rychlé zrušení antikoagulačního účinku přípravku Pradaxa, je dostupný 
specifický přípravek (Praxbind, idarucizumabum), který antagonizuje farmakodynamický účinek 
přípravku Pradaxa (viz bod 4.4).  

Je možné zvážit podání koncentrátů koagulačních faktorů (aktivovaných nebo neaktivovaných) nebo 
rekombinantního faktoru VIIa

. Existuje jistý experimentální důkaz, že tyto léčivé přípravky mohou 

zvrátit antikoagulační účinek dabigatranu, ale údaje o jejich použitelnosti v klinické praxi a také 
o možném riziku rebound tromboembolie, jsou velmi omezené. Koagulační testy mohou být po podání 
navrhovných koncentrátů koagulačních faktorů nespolehlivé. Opatrnosti je třeba při interpretaci 
výsledků těchto vyšetření. Pozornost je třeba věnovat také podání koncentrátů krevních destiček v 
případech, kdy je přítomna trombocytopenie nebo byly použity dlouhodobě působící antiagregancia. 
Veškerá symptomatická léčba musí být podána dle zvážení lékaře.

V závislosti na místní dostupnosti je třeba v případě závažného krvácení zvážit konzultaci 
s hematologem.

Vzhledem k nízké vazbě na bílkoviny lze dabigatran dialyzovat; existuje omezená klinická zkušenost 
prokazující užitečnost takového přístupu v klinických studiích (viz bod 5.2).

85

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotika, přímé inhibitory trombinu, ATC kód: B01AE07.

Mechanismus účinku

Dabigatran-etexilát je proléčivo o malé molekule, které nevykazuje žádnou farmakologickou aktivitu.
Po perorálním podání se dabigatran-etexilát rychle vstřebává a je v plazmě a v játrech konvertován na 
dabigatran cestou hydrolýzy katalyzované esterázou. Dabigatran je silným kompetitivním, 
reverzibilním a přímým inhibitorem trombinu, a je hlavní účinnou složkou v plazmě.
Protože trombin (serinová proteáza) umožňuje v koagulační kaskádě přeměnu fibrinogenu na fibrin, 
jeho inhibice brání vzniku trombu. Dabigatran inhibuje také volný trombin, trombin navázaný na 
fibrin a trombinem navozenou agregaci krevních destiček.

Farmakodynamické účinky

Ve studiích in vivo ex vivo u zvířat byla prokázána antitrombotická účinnost a antikoagulační aktivita 
dabigatranu po intravenózním podání a dabigatran-etexilátu po perorálním podání na různých
zvířecích modelech trombózy.

Na základě studií fáze II existuje jasná korelace mezi plazmatickou koncentrací dabigatranu a stupněm 
antikoagulačního účinku. Dabigatran prodlužuje trombinový čas (TT), ECT a aPTT.

Kalibrovaný kvantitativní dilutovaný TT test (dTT test) poskytuje odhad koncentrace dabigatranu 
v plazmě, kterou lze porovnávat s očekávanými plazmatickými koncentracemi dabigatranu. Když je 
výsledek plazmatické koncentrace dabigatranu v kalibrovaném dTT testu na hranici kvantifikace nebo 
pod ní, je třeba zvážit provedení dalšího koagulačního testu, jako je TT, ECT nebo aPTT.

ECT umožňuje přímé měření aktivity přímých inhibitorů trombinu.

Test aPTT je široce dostupný a poskytuje přibližný údaj o intenzitě antikoagulace dosažené 
dabigatranem. Test aPTT má však omezenou senzitivitu a není vhodný pro přesnou kvantifikaci 
antikoagulačního účinku, zejména při vysokých plazmatických koncentracích dabigatranu. I když je 
nutné interpretovat vysoké hodnoty v testu aPTT s opatrností, svědčí vysové hodnoty aPTT o tom, že 
je pacient antikoagulován.

Obecně lze předpokládat, že tato měření antikoagulační aktivity mohou odrážet hladiny dabigatranu a 
mohou poskytovat vodítko pro hodnocení rizika krvácení, tj. překročení 90. percentilu minimální 
koncentrace (trough) dabigatranu nebo koagulačního testu jako je aPTT, stanoveného v okamžiku 
minimální koncentrace (prahové hodnoty aPTT viz bod 4.4, Tabulka 2), je považováno za situaci 
spojenou se zvýšeným rizikem krvácení.

Geometrický průměr hodnot vrcholových plazmatických koncentrací dabigatranu v rovnovážném 
stavu měřených přibližně 2 hodiny po podání dávky 150 mg dabigatran-etexilátu v režimu dvakrát 
denně byl 175 ng/ml s rozpětím 117 – 275 ng/ml (v rozmezí 25. - 75. percentilu). Geometrický průměr 
minimálních koncentrací dabigatranu měřených v době ranního minima na konci dávkovacího 
intervalu (tedy 12 hodin po podání večerní dávky 150 mg dabigatranu) byl v průměru 91,0 ng/ml s 
rozpětím 61,0 – 143 ng/ml (v rozmezí 25. - 75. percentilu). 

U pacientů s NVFS léčených v rámci prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie dávkou 
150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně  

90. percentil plazmatických koncentrací dabigatranu měřených v okamžiku minimální 
koncentrace (10-16 hodin po předchozí dávce) byl okolo 200 ng/ml,

86

ECT v okamžiku minimální koncentrace (10-16 hodin po podání předchozí dávky) zvýšený
přibližně na trojnásobek horní hranice normálního rozmezí se vztahuje k pozorovanému 
90. percentilu prodloužení ECT na 103 sekund,

aPTT poměr vyšší než dvojnásobek horní hranice normálního rozmezí (prodloužení aPTT na 
hodnotu kolem 80 sekund) v okamžiku minimální koncentrace (10-16 hodin po podání předchozí 
dávky) odpovídá 90. percentilu pozorování.

U pacientů léčených pro DVT a PE dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně byl 
geometrický průměr minimální koncentrace dabigatranu měřené během 10-16 hodin po podání dávky, 
na konci dávkovacího intervalu (tj. 12 hodin po podání večerní dávky 150 mg dabigatranu) 
59,7 ng/ml, s rozmezím 38,6 – 94,5 ng/ml (v rozmezí 25. - 75. percentilu). Pro léčbu DVT a PE 
dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně

90. percentil plazmatických koncentrací dabigatranu měřených v okamžiku minimální 
koncentrace (10-16 hodin po předchozí dávce) byl okolo 146 ng/ml,

ECT v okamžiku minimální koncentrace (10-16 hodin po podání předchozí dávky) zvýšený 
přibližně 2,3krát v porovnání s výchozím stavem, odpovídá pozorovanému 90. percentilu 
prodloužení ECT 74 sekund,

90. percentil aPTT v okamžiku minimální koncentrace (10-16 hodin po podání předchozí 
dávky) byl 62 sekund, což odpovídá 1,8násobku ve srovnání s výchozím stavem.

U pacientů léčených pro prevenci rekurence DVT a PE dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát 
denně nejsou dostupné žádné farmakokinetické údaje. 

Klinická účinnost a bezpečnost (SPAF)

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVFS s jedním nebo více 
rizikovými faktory

Klinický důkaz účinnosti dabigatran-etexilátu pochází ze studie RE-LY (Randomized Evaluation of 
Long-term anticoagulant therapy = Randomizované hodnocení dlouhodobé antikoagulační léčby), 
multicentrické, mezinárodní randomizované studie s paralelním uspořádáním skupin, ve které byly 
srovnávány dvě dávky dabigatran-etexilátu (110 mg a 150 mg dvakrát denně) podávané zaslepeným 
způsobem s otevřeným podávaním warfarinu u pacientů s fibrilací síní se středním až vysokým 
rizikem cévní mozkové příhody a systémové embolie. Primárním cílem této studie bylo prokázat, zda 
dabigatran-etexilát není horší (je non-inferiorní) než warfarin ve snížení výskytu složeného cílového 
parametru - cévní mozková příhoda a systémová embolie. Bylo také analyzováno, zda je dabigatran 
účinnější (statistická superiorita).

Ve studii RE-LY bylo randomizováno celkem 18113 pacientů s průměrným věkem 71,5 roku a 
s průměrným CHADS

2

skóre 2,1. Populaci pacientů tvořili ze 64 % muži, 70 % bylo bělochů a 16 % 

Asiatů. U pacientů randomizovaných k warfarinu bylo průměrné procento času v terapeutickém 
rozpětí (TTR) (INR 2-3) 64,4 % (medián TTR 67 %).

Studie RE-LY ukázala, že dabigatran-etexilát v dávce 110 mg dvakrát denně není horší (je 
non-inferiorní) než warfarin v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u jedinců 
s fibrilací síní, a to při sníženém riziku intrakraniálního krvácení, celkového krvácení a závažného 
krvácení. Dávka 150 mg dvakrát denně významně snižuje riziko ischemické a krvácivé cévní mozkové 
příhody, úmrtí z vaskulárních příčin, intrakraniálního krvácení a celkového krvácení ve srovnání 
s warfarinem. Výskyt závažného krvácení byl u této dávky srovnatelný s warfarinem. Výskyt infarktu 
myokardu byl ve srovnání s warfarinem mírně zvýšený u dabigatran-etexilátu 110 mg dvakrát denně 
(poměr rizik 1,29; p = 0,0929), respektive dabigatran-etexilátu 150 mg dvakrát denně (poměr rizik
1,27; p = 0,1240). Při zlepšení monitorování INR se pozorované přínosy dabigatran-etexilátu 
v porovnání s warfarinem snižují. 

87

Tabulky 9-11 uvádí podrobné klíčové výsledky u celkové populace:

Tabulka 9:  Analýza prvního výskytu cévní mozkové příhody nebo systémové embolie (primární 

cílový parametr) během sledovaného období studie RE-LY.

Dabigatran-etexilát

110 mg dvakrát denně

Dabigatran-etexilát

150 mg dvakrát denně

Warfarin 

Randomizovaní jedinci

6 015

6 076

6 022

CMP a/nebo systémová embolie

Incidence (%)

183 (1,54)

135 (1,12)

203 (1,72)

Poměr rizik vs. warfarin
(95% interval spolehlivosti)

0,89 (0,73; 1,09)

0,65 (0,52; 0,81)

p superiority

p = 0,2721

p = 0,0001

% se vztahuje k ročnímu výskytu příhod

Tabulka 10:  Analýza prvního výskytu ischemických nebo krvácivých cévních mozkových příhod 

během sledovaného období studie RE-LY.

Dabigatran-etexilát

110 mg dvakrát denně

Dabigatran-etexilát

150 mg dvakrát denně

Warfarin 

Randomizovaní jedinci

6 015

6 076

6 022

Cévní mozková příhoda

Incidence (%)

171 (1,44)

123 (1,02)

187 (1,59)

Poměr rizik 
vs. warfarin (95% 
CI)

0,91 (0,74; 1,12)

0,64 (0,51; 0,81)

hodnota p

0,3553

0,0001

Systémová embolie

Incidence (%)

15 (0,13)

13 (0,11)

21 (0,18)

Poměr rizik 
vs. warfarin (95% 
CI)

0,71 (0,37; 1,38)

0,61 (0,30; 1,21)

hodnota p

0,3099

0,1582

Ischemická CMP

Incidence (%)

152 (1,28)

104 (0,86)

134 (1,14)

Poměr rizik 
vs. warfarin (95% 
CI)

1,13 (0,89; 1,42)

0,76 (0,59; 0,98)

hodnota p

0,3138

0,0351

Krvácivá CMP

Incidence (%)

14 (0,12)

12 (0,10)

45 (0,38)

Poměr rizik 
vs. warfarin (95% 
CI)

0,31 (0,17; 0,56)

0,26 (0,14; 0,49)

hodnota p

0,0001

< 0,0001

% se vztahuje k ročnímu výskytu příhod

88

Tabulka 11:  Analýza úmrtí ze všech příčin a kardiovaskulárního přežívání během sledovaného 

období studie RE-LY.

Dabigatran-etexilát

110 mg dvakrát denně

Dabigatran-etexilát

150 mg dvakrát denně

Warfarin 

Randomizovaní jedinci

6 015 

6 076

6 022 

Úmrtí ze všech příčin

Incidence (%)

446 (3,75)

438 (3,64)

487 (4,13)

Poměr rizik 

vs. warfarin (95% 
CI)

0,91 (0,80; 1,03)

0,88 (0,77; 1,00)

hodnota p

0,1308

0,0517

Úmrtí z vaskulárních příčin

Incidence (%)

289 (2,43)

274 (2,28)

317 (2,69)

Poměr rizik 
vs. warfarin (95% 
CI)

0,90 (0,77; 1,06)

0,85 (0,72; 0,99)

hodnota p

0,2081

0,0430

% se vztahuje k ročnímu výskytu příhod

Tabulky 12-13 uvádějí výsledky primárního cílového parametru účinnosti a bezpečnosti 
v odpovídajících subpopulacích:

Pro primární cílový parametr cévní mozková příhoda a systémová embolie nebyly zjištěny žádné 
podskupiny (t.j. věk, váha, pohlaví, funkce ledvin, etnikum atd.) s odlišným poměrem rizik ve 
srovnání s warfarinem.

Tabulka 12:  Poměr rizik a 95% CI pro cévní mozkovou příhodu/systémovou embolii podle 

podskupin

Cíl

Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně
versus warfarin

Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně 
versus warfarin

Věk (roky)

< 65

1,10 (0,64; 1,87)

0,51 (0,26; 0,98)

65 ≤ a < 75

0,86 (0,62; 1,19)

0,67 (0,47; 0,95)

≥ 75

0,88 (0,66; 1,17)

0,68 (0,50; 0,92)

≥ 80

0,68 (0,44; 1,05)

0,67 (0,44; 1,02)

CrCL (ml/min)

30 ≤ a < 50

0,89 (0,61; 1,31)

0,48 (0,31; 0,76)

50 ≤ a < 80

0,91 (0,68; 1,20)

0,65 (0,47; 0,88)

≥ 80

0,81 (0,51; 1,28)

0,69 (0,43; 1,12)

Pro primární cílový parametr bezpečnosti - závažné krvácení - existovala interakce léčebného účinku a 
věku. Relativní riziko krvácení se u dabigatranu ve srovnání s warfarinem zvyšovalo s věkem. 
Relativní riziko bylo nejvyšší u pacientů ve věku 75 let a starších. Souběžná léčba s antiagregancii,
ASA nebo klopidogrelem přibližně zdvojnásobuje míru výskytu závažného krvácení jak u dabigatran-
etexilátu, tak u warfarinu. Neexistovala žádná významná interakce léčebných účinků a podskupin dle 
renálních funkcí a skóre CHADS

2

89

Tabulka 13: Poměr rizik a 95% CI pro závažné krvácení podle podskupin

Cíl

Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát denně 
versus warfarin

Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně
versus warfarin

Věk (roky)

< 65

0,32 (0,18; 0,57)

0,35 (0,20; 0,61)

65 ≤ a < 75

0,71 (0,56; 0,89)

0,82 (0,66; 1,03)

≥ 75

1,01 (0,84; 1,23)

1,19 (0,99; 1,43)

≥ 80

1,14 (0,86; 1,51)

1,35 (1,03; 1,76)

CrCL (ml/min)

30 ≤ a < 50

1,02 (0,79; 1,32)

0,94 (0,73; 1,22)

50 ≤ a < 80

0,75 (0,61; 0,92)

0,90 (0,74; 1,09)

≥ 80

0,59 (0,43; 0,82)

0,87 (0,65; 1,17)

Podání ASA

0,84 (0,69; 1,03)

0,97 (0,79; 1,18)

Podání klopidogrelu

0,89 (0,55; 1,45)

0,92 (0,57; 1,48)

RELY-ABLE (dlouhodobé multicentrické prodloužení léčby dabigatranem u pacientů s fibrilací síní, 
kteří dokončili studii RE-LY)

Prodloužení studie RE-LY (s názvem RELY-ABLE) poskytlo dodatečné bezpečnostní informace pro 
skupinu pacientů, kteří pokračovali v užívání stejné dávky dabigatran-etexilátu, jakou měli ve studii 
RE-LY. Pacienti byli vhodní pro studii RELY-ABLE pokud trvale neukončili studovanou léčbu 
v době své závěrečné návštěvy ve studii RE-LY. Zařazení pacienti pokračovali v užívání stále stejné 
dvojitě zaslepené dávky dabigatran-etexilátu náhodně přidělené ve studii RE-LY, a to po dobu 
sledování až 43 měsíců po ukončení studie RE-LY (celková průměrná doba sledování ve studiích 
RE-LY a RELY-ABLE byla 4,5 roku). Celkem bylo zařazeno 5897 pacientů, což představuje 49 % 
pacientů původně náhodně přidělených k užívání dabigatran-etexilátu ve studii RE-LY a 86 % 
pacientů vhodných pro studii RELY-ABLE. 
Během dalších 2,5 let léčby ve studii RELY-ABLE, s maximální expozicí trvání přes 6 let (celková 
expozice ve studii RE-LY a RELY-ABLE), byl potvrzen dlouhodobý bezpečnostní profil 
dabigatran-etexilátu pro obě hodnocené dávky 110 mg dvakrát denně a 150 mg dvakrát denně. Nebyla 
pozorována žádná nová bezpečnostní zjištění.
Výskyt sledovaných příhod zahrnujících závažné krvácení a další krvácivé příhody byly shodné 
s výskytem pozorovaným ve studii RE-LY.

90

Pacienti podstupující katetrizační ablaci u fibrilace síní
Byla provedena prospektivní, randomizovaná, otevřená, multicentrická explorativní studie se 
zaslepeným, centrálně posuzovaným hodnocením cílového parametru (RE-CRICUIT) u 704 pacientů, 
kteří měli stabilní antikoagulační léčbu. Studie porovnávala nepřerušované podávání 
dabigatran-etexilátu 150 mg dvakrát denně s nepřerušovaným podáváním warfarinu v dávkování
upraveném dle INR při katetrizační ablaci paroxysmální nebo perzistentní fibrilace síní. Ze 
704 zařazených pacientů 317 podstoupilo ablaci fibrilace síní při nepřerušovaném podávání 
dabigatranu a 318 podstoupilo ablaci fibrilace síní při nepřerušeném podávání warfarinu. Všichni 
pacienti podstoupili před katetrizační ablací transezofageální echokardiografii (TEE). Primární 
výsledek (posuzovaný jako závažné krvácení podle kritérií ISTH) nastal u 5 (1,6 %) pacientů ve 
skupině s dabigatran-etexilátem a u 22 (6,9 %) pacientů ve skupině s warfarinem (rozdíl rizik -5,3 %, 
95% CI -8,4, -2,2; p = 0,0009). Nedošlo k žádné cévní mozkové příhodě/systémové embolizaci/TIA 
(kompozitní) v ramenu s dabigatran-etexilátem a jedna příhoda (TIA) se objevila v ramenu 
s warfarinem od doby ablace do 8 týdnů po ablaci. Tato explorativní studie ukázala, že 
dabigatran-etexilát byl spojen s významným snížením míry MBE v porovnání s warfarinem 
upraveným podle INR při ablaci.

Pediatrická populace (SPAF)

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií 
s přípravkem Pradaxa u všech podskupin pediatrické populace pro indikaci prevence 
tromboembolických příhod (pro informace k použití v pediatrii viz bod 4.2).

Etnický původ (SPAF)

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné etnické rozdíly mezi pacienty bělochy, Afroameričany, 
Hispánci, Japonci nebo Číňany.

Klinická účinnost a bezpečnost (léčba DVT/PE)

Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) u dospělých pacientů (léčba DVT/PE)

Účinnost a bezpečnost byla zkoumána ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě 
zaslepených totožných studiích RE-COVER a RE-COVER II s paralelním uspořádáním skupin. Tyto 
studie srovnávaly dabigatran-etexilát (150 mg 2x denně) s warfarinem (cílové INR 2,0-3,0) u pacientů 
s akutní DVT a/nebo PE. Primárním cílem těchto studií bylo prokázat, že dabigatran-etexilát není 
horší (je non-inferiorní) než warfarin ve snížení výskytu primárního cílového parametru, který byl 
složený  z rekurence symptomatické DVT a/nebo PE a s ní spojenými úmrtími během 6měsíčního 
léčebného období. 

V souhrnu studií RE-COVER a RE-COVER II bylo randomizováno celkem 5153 pacientů a 5107 
z nich bylo léčeno. 

Doba léčby fixní dávkou dabigatranu byla 174,0 dní bez monitorování koagulace. U pacientů 
randomizovaných k warfarinu byl medián času v léčebném rozmezí (INR 2,0 až 3,0) 60,6 %. 

Studie ukázaly, že léčba dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně není horší (je 
non-inferiorní) než léčba warfarinem (hranice pro non-inferioritu: RE-COVER a RE-COVER II: 3,6 
pro rozdíl rizik a 2,75 pro poměr rizik – hazard ratio).

91

Tabulka 14: Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti (VTE je složeno z DVT 

a/nebo PE) pro souhrn studií RE-COVER a RE-COVER II do konce období po léčbě 

Dabigatran-etexilát

150 mg dvakrát denně

Warfarin

Počet léčených pacientů

2553 

2554 

Rekurence
symptomatické VTE a 
úmrtí ve spojitosti 
s VTE

68 (2,7 %)

62 (2,4 %)

Poměr rizika proti 
warfarinu
(95% interval 
spolehlivosti)

1,09

(0,77, 1,54)

Sekundární cílové 
parametry účinnosti
Rekurence
symptomatické VTE a 
úmrtí ze všech příčin

109 (4,3 %)

104 (4,1 %)

95 % interval 
spolehlivosti 

3,52; 5,13

3,34; 4,91

Symptomatická DVT

45 (1,8 %)

39 (1,5 %)

95 % interval 
spolehlivosti

1,29; 2,35

1,09; 2,08

Symptomatická PE

27 (1,1 %)

26 (1,0 %)

95 % interval 
spolehlivosti

0,70; 1,54

0,67; 1,49

Úmrtí ve spojitosti 
s VTE

4 (0,2 %)

3 (0,1 %)

95 % interval 
spolehlivosti

0,04; 0,40

0,02; 0,34

Úmrtí ze všech příčin

51 (2,0 %)

52 (2,0 %)

95 % interval 
spolehlivosti

1,49; 2,62

1,52; 2,66

Etnický původ (DVT/PE léčba)

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné etnické rozdíly mezi pacienty bělochy, Afroameričany, 
Hispánci, Japonci nebo Číňany.

Pediatrická populace (DVT/PE léčba)

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií 
s přípravkem Pradaxa u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu DVT/PE (informace o použití 
u dětí viz bod 4.2).

Farmakokinetika a farmakodynamika dabigatran-etexilátu podávaného dvakrát denně po dobu tří po 
sobě jdoucích dní (celkem 6 dávek) na konci standardní antikoagulační léčby byla hodnocena 
v otevřené studii bezpečnosti a snášenlivosti u 9 stabilních dospívajících pacientů (věk 12 až < 18 let). 
Všichni pacienti dostali úvodní perorální dávku 1,71 (± 10 %) mg/kg dabigatran-etexilátu (80 % dávky 
dospělých pacientů ve výši 150 mg/70 kg přizpůsobených na hmotnost pacienta). Na základě 
koncentrací dabigatranu a klinického hodnocení byla dávka následně upravena na cílovou 
dávku 2,14 (± 10 %) mg/kg dabigatran-etexilátu (100 % dávky pro dospělé přizpůsobené na hmotnost 
pacienta). U tohoto malého počtu adolescentů byly tobolky dabigatran-etexilátu očividně snášeny s jen 

92

třemi mírnými a přechodnými gastrointestinálními nežádoucími účinky hlášenými dvěma pacienty. Při 
relativně nízké expozici byla koagulace po 72 hodinách (předpokládaná minimální hladina dabigatranu 
v rovnovážném stavu nebo blízko podmínek rovnovážného stavu) jen mírně prodloužena s maximem 
aPTT na 1,60násobku, ECT na 1,86násobku a testem Hemoclot

®

TT (Anti-FIIa) na 1,36 násobku. 

Plazmatické koncentrace dabigatranu pozorované po 72 hodinách byly relativně nízké, mezi 
32,9 ng/ml a 97,2 ng/ml na konečných dávkách mezi 100 mg a 150 mg (geometrický průměr – gMean 
dávky se normalizoval na celkovou plazmatickou koncentraci dabigatranu 0,493 ng/ml/mg). 

Klinická účinnost a bezpečnost (prevence DVT/PE)

Prevence rekurence hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) u dospělých pacientů 
(prevence DVT/PE
)

Byly provedeny dvě randomizované dvojitě zaslepené studie s paralelním uspořádáním skupin 
u pacientů dříve léčených antikoagulační léčbou. RE-MEDY, warfarinem kontrolovaná studie, 
zahrnovala pacienty již léčené po dobu 3 až 12 měsíců s potřebou další antikoagulační léčby a 
RE-SONATE, placebem kontrolovaná studie, zahrnovala pacienty již léčené po dobu 6 až 18 měsíců 
inhibitory vitaminu K.

Cílem studie RE-MEDY bylo porovnat bezpečnost a účinnost perorálního dabigatran-etexilátu 
(150 mg 2x denně) oproti warfarinu (cílové INR 2,0-3,0) při dlouhodobé léčbě a prevenci rekurence
symptomatické DVT a/nebo PE. Celkem bylo randomizováno 2866 pacientů a 2856 pacientů bylo 
léčeno. Trvání léčby dabigatran-exilátem se pohybovalo v rozmezí od 6 do 36 měsíců (medián 
534,0 dní). U pacientů randomizovaných k warfarinu byl medián času v terapeutickém rozmezí (INR 
2,0-3,0)  64,9 %. 

Studie RE-MEDY prokázala, že léčba dabigatran-etexilátem v dávce 150 mg dvakrát denně není horší 
(je non-inferiorní) než warfarin (hranice pro non-inferioritu: 2,85 pro poměr rizik  - hazard ratio a 2,8 
pro rozdíl rizik).

93

Tabulka 15: Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti (VTE je složeno z DVT 

a/nebo PE) do konce období po léčbě pro studii RE-MEDY 

Dabigatran-etexilát 

150 mg dvakrát 

denně

Warfarin

Počet léčených pacientů

1430

1426

Rekurence symptomatické VTE a úmrtí 
ve spojitosti s VTE

26 (1,8 %)

18 (1,3 %)

Poměr rizika proti warfarinu
(95% interval spolehlivosti)

1,44

(0,78; 2,64)

Hranice pro pro non-inferioritu

2,85

Pacienti s příhodou za 18 měsíců

22

17

Kumulativní riziko za 18 měsíců (%)

1,7

1,4

Rozdíl rizika oproti warfarinu (%)

0,4

95% interval spolehlivosti
Hranice pro non-inferiorita

2,8

Sekundární cílové parametry účinnosti
Rekurence symptomatické VTE a úmrtí 
ze všech příčin

42 (2,9 %)

36 (2,5 %)

95 % interval spolehlivosti 

2,12; 3,95

1,77; 3,48

Symptomatická DVT

17 (1,2 %)

13 (0,9 %)

95 % interval spolehlivosti

0,69; 1,90

0,49; 1,55

Symptomatická PE

10 (0,7 %)

5 (0,4 %)

95 % interval spolehlivosti

0,34; 1,28

0,11; 0,82

Úmrtí ve spojitosti s VTE

1 (0,1 %)

1 (0,1 %)

95 % interval spolehlivosti

0,00; 0,39

0,00; 0,39

Úmrtí ze všech příčin

17 (1,2 %)

19 (1,3 %)

95 % interval spolehlivosti

0,69; 1,90

0,80; 2,07

Cílem studie RE-SONATE bylo zhodnotit vyšší účinnost (superioritu) dabigatran-etexilátu oproti 
placebu v prevenci rekurence symptomatické DVT a/nebo PE u pacientů, kteří již dokončili 6 až 
18 měsíců léčby pomocí VKA. Zamýšlenou léčbou bylo 6 měsíců dabigatran-etexilátu v dávce 150 mg 
dvakrát denně bez potřeby monitorace. 

Studie RE-SONATE prokázala, že dabigatran-etexilát byl účinnější (superiorní) oproti placebu 
v prevenci rekurencí symptomatických příhod DVT/PE zahrnujících nevysvětlená úmrtí, se snížením 
rizika z 5,6 % na 0,4 % (snížení relativního rizika o 92 % na základě poměru rizik – hazard ratio) 
během léčebného období (p<0,0001). Všechny sekundární analýzy a analýzy senzitivity primárního 
cíle a všech sekundárních cílů ukázaly superioritu dabigatran-etexilátu oproti placebu. 

Studie zahrnovala observační následné sledování po dobu 12 měsíců po ukončení léčby. Po přerušení 
podávání studijní medikace účinek přetrval až do konce sledování, což svědčí o tom, že se počáteční 
léčebný účinek dabigatran-etexilátu udržel. Nebyl pozorován žádný rebound efekt. Na konci období 
následného sledování byly VTE příhody u pacientů léčených dabigatran-etexilátem 6,9 % oproti 
10,7 % ve skupině placeba (poměr rizika 0,61 (95% CI 0,42; 0,88), p=0,0082).

94

Tabulka 16: Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti (VTE je složeno z DVT 

a/nebo PE) do konce období po léčbě pro studii RE-SONATE.

Dabigatran-etexilát

150 mg dvakrát denně

Placebo

Počet léčených pacientů

681

662

Rekurence symptomatické
VTE a úmrtí ve spojitosti 
s VTE

3 (0,4 %)

37 (5,6 %)

Poměr rizika proti placebu
(95% interval spolehlivosti)

0,08

(0,02; 0,25)

Hodnota p pro superioritu 

< 0,0001

Sekundární cílové 
parametry účinnosti
Rekurence symptomatické
VTE a úmrtí ze všech příčin

3 (0,4 %)

37 (5,6 %)

95 % interval spolehlivosti 

0,09; 1,28

3,97; 7,62

Symptomatická DVT

2 (0,3 %)

23 (3,5 %)

95 % interval spolehlivosti

0,04; 1,06

2,21; 5,17

Symptomatická PE

1 (0,1 %)

14 (2,1 %)

95 % interval spolehlivosti

0,00; 0,82

1,16; 3,52

Úmrtí ve spojitosti s VTE

0 (0)

0 (0)

95 % interval spolehlivosti

0,00; 0,54

0,00; 0,56

Nevysvětlená úmrtí

0 (0)

2 (0,3 %)

95% interval spolehlivosti

0,00; 0,54

0,04; 1,09

Úmrtí ze všech příčin

0 (0)

2 (0,3 %)

95 % interval spolehlivosti

0,00; 0,54

0,04; 1,09

Etnický původ (prevence DVT/PE)

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné etnické rozdíly mezi pacienty bělochy, Afroameričany, 
Hispánci, Japonci nebo Číňany.

Pediatrická populace (prevence DVT/PE)

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií 
s přípravkem Pradaxa u všech podskupin pediatrické populace pro prevenci DVT/PE (informace 
o použití u dětí viz bod 4.2).

Klinické studie prevence tromboembolické nemoci u pacientů s umělou náhradou srdeční chlopně

Studie fáze II hodnotila dabigatran-etexilát a warfarin celkem u 252 pacientů po operační mechanické 
náhradě srdeční chlopně v časné pooperační době (tj. podávání bylo zahájeno během hospitalizace po 
operaci) a u pacientů, kteří dostali mechanickou náhradu srdeční chlopně před více než třemi měsíci. 
U dabigatran-etexilátu bylo pozorováno více tromboembolických příhod (především cévní mozkové 
příhody a symptomatické/asymptomatické trombózy umělé chlopně) a více krvácivých příhod než 
u warfarinu. U pacientů v časné pooperační fázi se závažné krvácení projevilo zejména ve formě 
hemoragických perikardiálních výpotků, hlavně u pacientů, u kterých bylo podávání 
dabigatran-etexilátu zahájeno časně (tj. v Den 3) po operační náhradě srdeční chlopně (viz bod 4.3).

95

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání je dabigatran-etexilát rychle a úplně konvertován na dabigatran, který je účinnou 
formou v plazmě. Hydrolytické štěpení proléčiva dabigatran-etexilátu na aktivní dabigatran, které je 
katalyzováno esterázou, představuje hlavní metabolickou reakci. Absolutní biologická dostupnost 
dabigatranu po perorálním podání přípravku Pradaxa byla přibližně 6,5 %.
Po perorálním podání přípravku Pradaxa u zdravých dobrovolníků je farmakokinetický profil 
dabigatranu v plazmě charakterizován rychlým nárůstem plazmatických koncentrací s dosažením C

max

do 0,5 až 2,0 hodin po podání.

Absorpce

Studie hodnotící pooperační vstřebávání dabigatran-etexilátu 1 - 3 hodiny po chirurgickém výkonu 
prokázala jeho relativně pomalou absorpci v porovnání se zdravými dobrovolníky. Objevil se plynulý 
profil plazmatických koncentrací v čase s absencí výrazných vrcholových plazmatických koncentrací. 
Vrcholových plazmatických koncentrací je v pooperačním období dosaženo za 6 hodin po podání díky 
přispívajícím faktorům, jako je anestezie, paréza gastrointestinálního traktu a vliv chirurgického 
výkonu, a to bez závislosti na perorální formě léčivého přípravku.
V další studii bylo prokázáno, že zpomalení a opoždění absorpce se obvykle objevuje pouze v den 
operace. V následujících dnech je absorpce dabigatranu rychlá s dosažením vrcholových 
plazmatických koncentrací za 2 hodiny po podání léčivého přípravku.

Jídlo neovlivňuje biologickou dostupnost dabigatran-etexilátu, ale zpožďuje čas dosažení maximální 
plazmatické koncentrace o 2 hodiny.

Biologická dostupnost po perorálním podání může být zvýšena o 75 % po podání jedné dávky a 
o 37 % v rovnovážném stavu ve srovnání s referenční tobolkou, pokud jsou pelety přijímány bez 
HPMC (hydroxypropylmethylcelulosa) obalu tobolky. Proto by celistvost HPMC tobolky měla být 
vždy v klinické praxi zachována, aby se zabránilo nežádoucímu zvýšení biologické dostupnosti 
dabigatran-etexilátu. Proto musí být pacienti upozorněni, aby tobolky neotevírali a neužívali pelety 
samotné (např. nasypané do jídla nebo do nápoje) (viz bod 4.2).

Distribuce

U lidí byla zjištěna nízká vazba dabigatranu na plazmatické bílkoviny (34 – 35 %), nezávislá na 
koncentraci. Distribuční objem dabigatranu 60 - 70 l převyšuje objem celkové tělesné vody, což svědčí 
o středně významné tkáňové distribuci dabigatranu.
C

max

a plocha pod křivkou plazmatických koncentrací v čase byly úměrné dávce. Plazmatické 

koncentrace dabigatranu vykázaly biexponenciální pokles s průměrným terminálním poločasem 
11 hodin u zdravých dobrovolníků vyššího věku. Po opakovaném podání byl pozorován terminální 
poločas okolo 12-14 hodin. Poločas nebyl závislý na dávce. Poločas se prodlužuje při poruše funkce
ledvin, což ukazuje tabulka 17.

Biotransformace

Metabolismus a vylučování dabigatranu bylo hodnoceno po podání jednotlivé intravenózní dávky 
radioaktivně značeného dabigatranu u zdravých dobrovolníků mužského pohlaví. Po podání nitrožilní 
dávky byla radioaktivita spojená s dabigatranem vylučována zejména do moči (85 %). Fekální exkrece 
tvořila 6 % podané dávky. Celkové množství zpětně zachycené radioaktivity kolísalo mezi 88 – 94 % 
podané dávky za 168 hodin po jejím podání.
Dabigatran podléhá konjugaci, přičemž vznikají farmakologicky aktivní acylglukuronidy. Existují 
čtyři polohové izomery, 1-O-, 2-O-, 3-O- a 4-O-acylglukuronid, a na každý z nich připadá méně než 
10 % z celkového množství dabigatranu v plazmě. Stopy dalších metabolitů byly zjistitelné jen vysoce 
citlivými analytickými metodami. Dabigatran je vylučován zejména v nezměněné formě močí 
rychlostí přibližně 100 ml/min, což odpovídá rychlosti glomerulární filtrace.

96

Zvláštní skupiny pacientů

Insuficience ledvin
Ve studích fáze I je expozice (AUC) dabigatranem po perorálním podání přípravku Pradaxa přibližně 
2,7krát vyšší u dobrovolníků se středně těžkou insuficiencí ledvin (CrCL mezi 30 - 50 ml/min) než 
u dobrovolníků bez insuficience ledvin.

U nízkého počtu dobrovolníků s těžkou insuficiencí ledvin (CrCL 10 - 30 ml/min), byla expozice 
(AUC) vůči dabigatranu přibližně 6krát vyšší a poločas přibližně 2x delší než identické parametry 
zjištěné u populace bez insuficience ledvin (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).

Tabulka 17:  Poločas celkového dabigatranu u zdravých jedinců a jedinců s poruchou funkcí ledvin

Rychlost glomerulární filtrace

(CrCL)

[ml/min]

g průměr (gCV%; rozpětí) 

poločas 

[h] 

≥ 80

13,4 (25,7 %; 11,0-21,6)

≥ 50 - < 80

15,3 (42,7 %; 11,7-34,1) 

≥ 30 - < 50

18,4 (18,5 %; 13,3-23,0) 

< 30

27,2 (15,3 %; 21,6-35,0)

Kromě toho byla expozice dabigatranu (nejnižší a nejvyšší hodnota) hodnocena v prospektivní, 
otevřené, randomizované farmakokinetické studii u pacientů s NVFS se závažnou poruchou funkce 
ledvin (definovanou jako clearance kreatininu [CrCl] 15–30 ml/min), kteří dostávali 
dabigatran-etexilát v dávce 75 mg dvakrát denně.
Tento režim vedl ke geometrické průměrné minimální koncentraci 155 ng/ml (gCV 76,9 %) naměřené 
ihned před podáním další dávky a geometrické průměrné maximální koncentraci 202 ng/ml (gCV 
70,6 %) naměřené dvě hodiny po podání poslední dávky.

Clearance dabigatranu při hemodialýze byla hodnocena  u 7 pacientů v konečném stádiu renálního 
onemocnění (ESRD) bez fibrilace síní. Dialýza byla prováděna s rychlostí průtoku dialyzačního 
roztoku 700 ml/min po dobu čtyř hodin a s krevním průtokem buď 200 ml/min nebo 350-390 ml/min. 
To vedlo k odstranění 50 % až 60 % koncentrace dabigatranu. Množství léku odstraněného dialýzou je 
úměrné rychlosti krevního průtoku až k hodnotě rychlosti krevního průtoku 300 ml/min. 
Antikoagulační aktivita dabigatranu klesla s klesajícími plazmatickými koncentracemi a FK/FD 
(farmakokineticko-farmakodynamický) vztah nebyl procedurou ovlivněn.

Medián CrCL ve studii RE-LY byl 68,4 ml/min. Téměř polovina pacientů (45,8 %) ve studii RE-LY 
měla CrCL > 50 - < 80 ml/min. Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL mezi 
30 - 50 ml/min) měli v průměru 2,29-krát a 1,81-krát vyšší koncentrace dabigatranu v plazmě před 
podáním dávky a po podání dávky ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin
(CrCL

 80 ml/min).

Medián CrCL ve studii RE-COVER byl 100,4 ml/min. 21,7 % pacientů mělo mírnou poruchu funkce 
ledvin (CrCL > 50 - < 80 ml/min), a 4,5 % pacientů mělo středně těžkou poruchu funkce ledvin (CrCL 
mezi 30 a 50 ml/min). Pacienti s mírnou respektive středně těžkou poruchou funkce ledvin měli 
v rovnovážném stavu průměrně 1,8krát respektive 3,6krát vyšší plazmatickou koncentraci dabigatranu 
před dávkou v porovnání s pacienty s CrCL > 80 ml/min. Podobné hodnoty CrCL byly nalezeny ve 
studii RE-COVER II.

Medián CrCL ve studii RE-MEDY respektive RE-SONATE byl 99,0 ml/min respektive 99,7 ml/min. 
22,9 % a 22,5 % pacientů mělo CrCL > 50 - < 80 ml/min a 4,1 % a 4,8 % mělo CrCL mezi 30 a 
50 ml/min ve studii RE-MEDY a RE-SONATE.

97

Starší pacienti
Studie farmakokinetiky fáze I provedené specificky u pacientů ve vyšším věku prokázaly zvýšení 
AUC o 40 až 60 % a zvýšení C

max

o více než 25 % ve srovnání s mladými jedinci. Vliv věku na 

expozici vůči dabigatranu byl potvrzen ve studii RE-LY asi o 31 % vyššími minimálními 
koncentracemi u jedinců ve věku 75 let a starších a asi o 22 % nižšími minimálními hladinami 
u jedinců mladších než 65 let ve srovnání s jedinci ve věku mezi 65 a 75 lety (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater
Nebyla zjištěna žádná změna v expozici vůči dabigatranu u 12 jedinců se středně těžkou insuficiencí
jater (Child-Pugh B) ve srovnání s 12 kontrolními jedinci (viz body 4.2 a 4.4).

Tělesná hmotnost
Minimální koncentrace dabigatranu byly asi o 20 % nižší u pacientů s tělesnou hmotností > 100 kg ve 
srovnání s pacienty o hmotnosti 50-100 kg. Většina jedinců (80,8 %) spadala do hmotnostní kategorie
od 50 kg do 100 kg a v této skupině nebyly zjištěny zjevné rozdíly (viz body 4.2 a 4.4). Pro pacienty 
s hmotností 50 kg a méně jsou k dispozici omezené klinické údaje.

Pohlaví
Pacientky s fibrilací síní měly v průměru o 30 % vyšší minimální koncentrace a koncentrace po podání 
dávky. Není nutná žádná úprava dávky (viz bod 4.2).

Etnický původ
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné etnické rozdíly mezi pacienty bělochy, Afroameričany, 
Hispánci, Japonci nebo Číňany, pokud jde o farmakokinetiku a farmakodynamiku dabigatranu.

Farmakokinetické interakce
Substrátem efluxní pumpy glykoproteinu P je proléčivo dabigatran-etexilát, ale ne dabigatran. Proto 
bylo hodnoceno současné podávání spolu s inhibitory efluxního přenašeče P-gp (amiodaronem, 
verapamilem, klarithromycinem, chinidinem, dronedaronem, tikagrelorem a ketokonazolem) a s jeho 
induktory (rifampicinem) (viz body 4.2, 4.4 a 4.5).

Studie interakcí in vitro neprokázaly žádnou inhibici nebo indukci hlavních izoenzymů cytochromu 
P450. To bylo potvrzeno in vivo studiemi u zdravých dobrovolníků, u kterých nebyly zjištěny žádné 
interakce mezi touto léčbou a následujícími léčivými látkami: atorvastatin (CYP3A4), digoxin 
(interakce s transportérem P-gp) a diklofenak (CYP2C9).

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po 
opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Účinky pozorované ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly způsobeny nadměrným 
farmakodynamickým účinkem dabigatranu.

Účinek na fertilitu samic byl pozorován ve formě poklesu počtu nidací a zvýšení prenidační ztráty při 
dávce 70 mg/kg (5násobek plazmatické expoziční hladiny u pacientek). Při dávkách, které byly pro 
matky toxické (5násobek až 10násobek plazmatické expoziční hladiny u pacientek), bylo u potkanů a 
králíků pozorováno snížení tělesné hmotnosti plodů a snížení jejich životaschopnosti spolu se 
zvýšením variací plodů. V prenatální a postnatální studii bylo pozorováno zvýšení mortality plodu při 
dávkách, které byly toxické pro matky (dávka odpovídající plazmatické expoziční hladině 4násobně 
vyšší než hladina pozorovaná u pacientek).

V celoživotních studiích toxicity u potkanů a myší nebyl nalezen žádný důkaz pro onkogenní potenciál 
dabigatranu až do maximálních dávek 200 mg/kg.

98

Dabigatran, účinná složka dabigatran-etexilát-mesylátu, přetrvává v životním prostředí.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Náplň tobolky

Kyselina vinná

Arabská klovatina

Hypromelosa

Dimetikon 350

Mastek

Hyprolosa

Obal tobolky

Karagenan

Chlorid draselný

Oxid titaničitý

Indigokarmín (E132)

Hypromelosa

Černý potiskový inkoust

Šelak

Černý oxid železitý (E172)

Hydroxid draselný

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

Blistr a lahvička: 3 roky

Po otevření lahvičky je nutno přípravek spotřebovat do 4 měsíců.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Blistr

Uchovávejte v původním obalu, aby byl léčivý přípravek chráněn před vlhkostí.

Lahvička

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte lahvičku dobře 
uzavřenou.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Krabička obsahující 10 x 1, 30 x 1 nebo 60 x 1tvrdou tobolku, vícenásobné balení obsahující 3 balení
po 60 x 1 tvrdé tobolce (180 tvrdých tobolek) a vícenásobné balení obsahující 2 balení po 50 x 1 tvrdé 
tobolce (100 tvrdých tobolek) v perforovaných hliníkových jednodávkových blistrech. Dále i krabičky 
obsahující 6 blistrů (60 x 1) v perforovaných hliníkových jednodávkových bílých blistrech.
Polypropylenová lahvička se šroubovacím uzávěrem obsahuje 60 tvrdých tobolek.

99

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Jednodávkový blistr má být oddělen z celého blistru podél perforační linie.

Fólie na zadní straně blistru má být sloupnuta a tobolka vyjmuta.

Neprotlačujte tvrdé tobolky přes fólii blistru.

Neodstraňujte fólii blistru dříve, než je nutné tvrdou tobolku užít.

Při užívání tvrdé tobolky z lahvičky mají být dodržovány následující pokyny:

Pro otevření stlačte víčko a otočte jím.

Po vyjmutí tobolky je třeba ihned vrátit víčko zpět na lahvičku a lahvičku dobře uzavřít.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Německo

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/08/442/009
EU/1/08/442/010
EU/1/08/442/011
EU/1/08/442/012
EU/1/08/442/013
EU/1/08/442/016
EU/1/08/442/019

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. března 2008
Datum posledního prodloužení registrace: 17. ledna 2013

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky

http://www.ema.europa.eu/

.

100

PŘÍLOHA II

A.

VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA 
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA 
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO 
PŘÍPRAVKU

E.

ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ 
OPATŘENÍ

101

A.

VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binder Strasse 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Německo

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Birkendorfer Strasse 65
D-88397 Biberach an der Riss
Německo

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za 
propouštění dané šarže.

B.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.

C.

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE 

Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky na předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek 
jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 
směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro 
léčivé přípravky.

D.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ 
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance 
podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých 
schválených následných aktualizacích RMP. 

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky;

při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které 
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení 
význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik). 

Další opatření k minimalizaci rizik

Držitel rozhodnutí o registraci poskytne pro každou terapeutickou indikaci edukační balíček, který 
bude určen všem lékařům, u kterých se očekává preskripce a podávání přípravku Pradaxa. Účelem 
tohoto edukačního balíčku je zvýšit povědomí o potenciálním riziku krvácení při léčbě přípravkem 
Pradaxa a poskytnout návod, jak toto riziko zvládnout.

102

Před distribucí edukačního balíčku si musí držitel rozhodnutí o registraci nechat odsouhlasit obsah a 
formu edukačního materiálu a komunikačního plánu s příslušnou národní kompetentní autoritou. 
Edukační balíček musí být k dispozici pro distribuci pro všechny léčebné indikace před uvedením na 
trh v daném členském státě.

Edukační balíček pro lékaře musí obsahovat:

   Souhrn údajů o přípravku (SPC)

   Doporučení pro předepisujícího lékaře

   Informační karty pro pacienty 

Doporučení pro předepisujícího lékaře musí obsahovat následující klíčová bezpečnostní sdělení: 

   Detailní informace o populacích s potenciálně vyšším rizikem krvácení

   Informace o léčivých přípravcích, které jsou kontraindikovány nebo které je třeba užívat 

s opatrností vzhledem k zvýšenému riziku krvácení a/nebo zvýšené expozici dabigatranu

   Kontraindikace u pacientů s umělými srdečními chlopněmi, kteří vyžadují antikoagulační 

léčbu

   Doporučení pro zhodnocení funkce ledvin

   Doporučení ke snížení dávky u rizikových populací

   Postup zvládání situací při předávkování 

   Používání koagulačních testů a jejich interpretace

   Všichni pacienti musí být vybaveni informační kartou a musí být poučeni o následujícím:

 Příznaky a projevy krvácení a kdy je nutno vyhledat odbornou pomoc.
 Význam dodržování správného režimu léčby 
 Nutnost trvale nosit informační kartu u sebe
 Nezbytnost informovat lékaře o všech léčivých přípravcích, které pacient v současné době 

užívá 

 Nutnost informovat lékaře o užívání přípravku Pradaxa, pokud je nezbytné provést jakýkoli 

chirurgický nebo invazivní výkon.

 Pokyny jak užívat přípravek Pradaxa

Držitel rozhodnutí o registraci poskytne informační kartu pro pacienta v každém balení léčivého 
přípravku; text této karty je uveden v Příloze III.

E.

ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ

Neuplatňuje se.

103

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

104

A. OZNAČENÍ NA OBALU

105

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA NA BLISTR PRO 75 mg

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Pradaxa 75 mg tvrdé tobolky
Dabigatranum etexilatum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje dabigatranum etexilatum 75 mg (ve formě mesylátu).

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

10 x 1 tvrdá tobolka
30 x 1 tvrdá tobolka
60 x 1 tvrdá tobolka

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Tobolku je třeba spolknout vcelku, tobolku nekousejte ani nelámejte.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
Informační karta pro pacienta je uvnitř balení.

Oddělte

Sloupněte

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

106

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Německo

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/08/442/001 10 x 1 tobolka
EU/1/08/442/002 30 x 1 tobolka
EU/1/08/442/003 60 x 1 tobolka
EU/1/08/442/017 60 x 1 tobolka

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Pradaxa 75 mg

17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

107

18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC: {číslo} [kód přípravku]
SN: {číslo} [sériové číslo]
NN: {číslo} [vnitrostátní úhradové číslo nebo jiné vnitrostátní číslo identifikující léčivý přípravek]

108

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA NA BLISTR PRO 110 mg

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Pradaxa 110 mg tvrdé tobolky
Dabigatranum etexilatum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje dabigatranum etexilatum 110 mg (ve formě mesylátu).

3.