Oblíbené položky

Úvodní strana » Zdraví a léky » Léky na předpis » Protiinfekční léky na předpis » Léky na předpis na virovou infekci organismu

ISENTRESS 400 MG 60X400MG Potahované tablety - diskuze

Registrovaný léčivý přípravek Více o legislativě
Kód výrobku: 111604

Produkt nelze zakoupit online na českém trhu.

Podobné produkty od stejného výrobce

 
Podrobné informace
Příbalový leták
Recenze
Diskuze

Podrobné informace

Informace o produktu

Výrobce: Merck spol.s r.o.
Kód výrobku: 111604
Kód EAN:
Kód SÚKL: 29951
Držitel rozhodnutí: Merck spol.s r.o.
Kdy se přípravek Isentress používá Přípravek Isentress se používá k léčení dospělých, kteří jsou infikováni HIV a kteří nereagují přiměřeně na léčbu antiretrovirovými léky, jež v současné době užívají. Lékař Vám předepsal přípravek Isentress, aby pomohl zvládat infekci HIV.

Příbalový leták

1

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

 

2

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

ISENTRESS 400 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje raltegravirum 400 mg (jako raltegravirum kalicum).

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 26,06 mg laktózy (ve formě monohydrátu laktózy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Růžová, oválná tableta, s označením „227“ na jedné straně.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek ISENTRESS je indikován v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky 
k léčbě infekce virem lidské imunodeficience (HIV-1) u dospělých, dospívajících, dětí, batolat 
a kojenců ve věku od 4 týdnů (viz body 4.2, 4.4, 5.1 a 5.2). 

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV. 

Dávkování

Přípravek ISENTRESS je nutno používat v kombinaci s jinými účinnými antiretrovirovými terapiemi 
(ART, anti

retroviral therapies) (viz body 4.4 a 5.1). 

Dospělí
Doporučené dávkování je 400 mg (jedna tableta) dvakrát denně.

Děti a dospívající
Pokud je jich tělesná hmotnost alespoň 25 kg, je doporučená dávka 400 mg (jedna tableta) dvakrát 
denně. Pokud nejsou schopny tabletu polknout, zvažte žvýkací tabletu.

Další dostupné lékové formy a síly
Přípravek ISENTRESS je pro děti s tělesnou hmotností nejméně 11 kg k dispozici rovněž ve formě 
žvýkacích tablet a pro kojence a batolata od 4 týdnů věku s tělesnou hmotností nejméně 3 kg a méně 
než 20 kg ve formě granulí pro perorální suspenzi. Další informace o dávkování žvýkacích tablet 
a granulí pro perorální suspenzi naleznete v souhrnech údajů o přípravku těchto lékových forem.

V případě žvýkacích tablet je maximální dávka 300 mg dvakrát denně. Jelikož obě lékové formy mají 
rozdílný farmakokinetický profil, ani žvýkací tablety, ani granule pro perorální suspenzi se nesmí 
zaměňovat za 400mg tabletu nebo za 600mg tabletu (viz bod 5.2). Žvýkací tablety a granule pro 
perorální suspenzi nebyly hodnoceny u dospívajících (12 až 18 let věku) a dospělých infikovaných 
HIV. 

 

3

Přípravek ISENTRESS je rovněž dostupný pro dospělé a pediatrické pacienty (s tělesnou hmotností
nejméně 40 kg) jako 600mg tablety k podávání dávky 1 200 mg jednou denně (dvě 600mg tablety) 
u dosud neléčených pacientů, kteří jsou virologicky suprimováni úvodním režimem 400 mg dvakrát 
denně. Čtyřistamiligramová tableta nemá být použita k podávání dávky 1 200 mg jednou denně. Další 
informace týkající se použití 600mg tablet jsou uvedeny v odpovídajícím souhrnu údajů o přípravku.

Starší osoby
O používání raltegraviru u starších osob jsou k dispozici omezené informace (viz bod 5.2). Proto se 
u této populace pacientů musí přípravek ISENTRESS používat opatrně.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není úprava dávky nutná. Bezpečnost a 
účinnost raltegraviru nebyly u pacientů se závažnými základními poruchami jater stanoveny. 
Přípravek ISENTRESS se tudíž u pacientů s těžkou poruchou funkce jater musí používat s opatrností
(viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost raltegraviru u novorozenců mladších než 4 týdny nebyly dosud stanoveny.
K dispozici nejsou žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.
Přípravek ISENTRESS 400 mg tablety lze podávat s jídlem nebo bez jídla.
Tablety se nesmějí žvýkat, drtit ani dělit, a to kvůli předpokládaným změnám farmakokinetického 
profilu.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné

Pacienty je třeba upozornit na to, že současná antiretrovirová terapie neléčí infekci HIV a nezabraňuje 
přenosu HIV na jiné osoby krví. Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou 
léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet 
opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.

Raltegravir má relativně nízkou genetickou bariéru vůči rezistenci. Proto, pokud je to možné, musí se 
raltegravir podávat spolu se dvěma dalšími aktivními antiretrovirotiky, aby se minimalizoval potenciál
virologického selhání a vzniku rezistence (viz bod 5.1).

Při léčbě dosud neléčených pacientů jsou údaje z klinických studií o použití raltegraviru omezeny na 
použití v kombinaci se dvěma nukleotidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) 
(emtricitabinem a tenofovir

disoproxilfumarátem). 

Deprese

Byly hlášeny deprese, včetně sebevražedných myšlenek a chování, zejména u pacientů 
s preexistujícími depresemi nebo psychiatrickým onemocněním v anamnéze. U pacientů 
s preexistujícími depresemi nebo psychiatrickým onemocněním v anamnéze je potřebná opatrnost.

 

4

Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost raltegraviru u pacientů se závažnými základními poruchami jater nebyly
stanoveny. Raltegravir se tudíž u pacientů s těžkou poruchou funkce jater musí používat opatrně (viz 
body 4.2 a 5.2).

Pacienti s dysfunkcí jater v anamnéze, včetně chronické hepatitidy, mají během kombinované 
antiretrovirové terapie zvýšený výskyt abnormalit jaterních funkcí, a musí být monitorováni podle 
standardního postupu. Pokud se u takových pacientů prokáže zhoršení jaterního onemocnění, musí se 
zvážit ukončení nebo přerušení léčby.

U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií je 
zvýšené riziko závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků.

Osteonekróza

Přestože je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující užívání kortikosteroidů, konzumaci 
alkoholu, těžkou imunosupresi, vyšší body mass index), byly případy osteonekrózy hlášeny především 
u pacientů s pokročilým HIV onemocněním a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované 
antiretrovirové terapii. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají 
bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Syndrom imunitní reaktivace

U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunodeficiencí v době zahájení kombinované 
antiretrovirové terapie (CART) může vzniknout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální 
oportunní patogeny a způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků. Typicky byly takové 
reakce pozorovány během prvních týdnů nebo měsíců po zahájení CART. Relevantními příklady jsou 
cytomegalovirová retinitida, celková a/nebo lokální mykobakteriální infekce a pneumonie, kterou 
způsobuje Pneumocystis jiroveci (dříve známý jako Pneumocystis carinii). Jakékoli příznaky zánětu 
musí být zhodnoceny a v případě nutnosti musí být zahájena léčba.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova 
choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho 
měsíců po zahájení léčby.

Antacida

Současné podávání raltegraviru s aluminiovými a magnesiovými antacidy vedlo ke snížení hladin 
raltegraviru v plazmě; současné podávání raltegraviru s aluminiovými a/nebo magnesiovými antacidy 
se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Rifampicin

Při podávání raltegraviru spolu se silnými induktory uridindifosfátglukuronosyltransferázy (UGT) 
1A1 (např. rifampicinu) je nutno postupovat opatrně. Rifampicin snižuje plazmatické hladiny 
raltegraviru; vliv na účinnost raltegraviru není znám. Pokud však bude současné podávání 
s rifampicinem nutné, může se u dospělých zvážit zdvojnásobení dávky raltegraviru. Ohledně 
současného podávání raltegraviru s rifampicinem pacientům mladším 18 let nejsou k dispozici žádné 
údaje (viz bod 4.5).

Myopatie a rhabdomyolýza

Byly hlášeny myopatie a rhabdomyolýza. Podávejte s opatrností pacientům, kteří již v minulosti 
prodělali myopatii nebo rhabdomyolýzu nebo mají jakékoli predispozice včetně užívání jiných 
léčivých přípravků spojovaných s těmito stavy (viz bod 4.8).

 

5

Těžké kožní a hypersenzitivní reakce

Těžké, potenciálně život ohrožující a fatální kožní reakce byly hlášeny u pacientů užívajících 
raltegravir, ve většině případů současně s jinými léčivými přípravky, s nimiž jsou takové reakce 
spojovány. Tyto reakce zahrnují případy Stevens

Johnsonova syndromu a toxické epidermální

nekrolýzy. Rovněž byly hlášeny hypersenzitivní reakce, jež se vyznačovaly vyrážkou, konstitučními 
nálezy a někdy orgánovou dysfunkcí, včetně selhání jater. Pokud se rozvinou známky nebo příznaky
těžkých kožních reakcí nebo hypersenzitivních reakcí (včetně, mimo jiné, těžké vyrážky nebo vyrážky 
doprovázené horečkou, celkovou malátností, únavou, bolestmi svalů nebo kloubů, puchýři, orálními 
lézemi, konjunktivitidou, otokem obličeje, hepatitidou, eozinofilií, angioedémem), raltegravir a další 
podezřelé látky ihned vysaďte. Je nutno sledovat klinický stav, včetně jaterních aminotransferáz, a 
zahájit příslušnou léčbu. Prodlení při vysazování raltegraviru nebo jiných podezřelých látek po 
nástupu těžké vyrážky může vést k život ohrožující reakci.

Vyrážka

U již dříve léčených pacientů, kterým byl podáván raltegravir spolu s darunavirem, se častěji vyskytla 
vyrážka ve srovnání s pacienty léčenými raltegravirem bez darunaviru nebo léčených darunavirem bez 
raltegraviru (viz bod 4.8).

Laktóza

Přípravek ISENTRESS potahované tablety obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými 
problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy 
nesmějí tento přípravek užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro ukazují, že raltegravir není substrátem enzymů cytochromu P450 (CYP), neinhibuje 
CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A, neinhibuje UDP 
glukoronosyltransferázy (UGT) 1A1 a 2B7, neindukuje CYP3A4 a neinhibuje transport 
zprostředkovaný P-glykoproteinem. Na základě těchto údajů se neočekává, že by raltegravir měl vliv 
na farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty těchto enzymů nebo P-glykoproteinu.

Na základě studií in vitro in vivo je raltegravir eliminován zejména metabolicky cestou 
glukuronidace zprostředkovanou UGT1A1.

Ve farmakokinetice raltegraviru byla pozorována značná inter

 a intraindividuální variabilita. 

Účinek raltegraviru na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků

Ve studiích interakcí neměl raltegravir klinicky významný účinek na farmakokinetiku etravirinu, 
maraviroku, tenofovir-disoproxil fumarátu, hormonálních kontraceptiv, methadonu, midazolamu nebo 
bocepreviru.

 

6

V některých studiích vedlo současné podávání raltegraviru s darunavirem k mírnému poklesu 
plazmatických koncentrací darunaviru; mechanismus tohoto účinku není znám. Vliv raltegraviru na 
plazmatické koncentrace darunaviru však, zdá se, není klinicky významný.

Účinek jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku raltegraviru

Vzhledem k tomu, že je raltegravir primárně metabolizován pomocí UGT1A1, je třeba opatrnosti, 
pokud se raltegravir podává současně se silnými induktory UGT1A1 (např. rifampicinem). Rifampicin 
snižuje plazmatické hladiny raltegraviru; vliv na účinnost raltegraviru není znám. Pokud však bude 
současné podávání s rifampicinem nutné, může se u dospělých zvážit zdvojnásobení dávky 
raltegraviru. Ohledně současného podávání raltegraviru s rifampicinem pacientům mladším 18 let 
nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 4.4). Vliv jiných silných induktorů enzymů metabolizujících 
léčiva, jako je fenytoin a fenobarbital, na UGT1A1 není znám. Méně účinné induktory (např. 
efavirenz, nevirapin, etravirin, rifabutin, glukokortikoidy, třezalka tečkovaná, pioglitazon) se 
s doporučenou dávkou raltegraviru používat mohou.

Současné podávání raltegraviru s léčivými přípravky známými jako potentní inhibitory UGT1A1 
(např. atazanavir) může zvyšovat plazmatické hladiny raltegraviru. Méně potentní inhibitory UGT1A1 
(např. indinavir, sachinavir) mohou plazmatické hladiny raltegraviru zvyšovat také, nicméně 
v porovnání s atazanavirem menší měrou. Kromě toho může plazmatické hladiny raltegraviru 
zvyšovat tenofovir-disoproxil fumarát, mechanismus tohoto účinku však není znám (viz tabulka 1). 
Z klinických hodnocení vyplývá, že velká část pacientů v optimalizovaných základních režimech 
užívala atazanavir a/nebo tenofovir-disoproxil fumarát, což jsou látky, které mají za následek zvýšení 
plazmatických hladin raltegraviru. Bezpečnostní profil pozorovaný u pacientů, kteří užívali atazanavir 
a/nebo tenofovir-disoproxil fumarát byl celkově podobný bezpečnostnímu profilu pacientů, kteří tato 
léčiva neužívali. Žádná úprava dávky proto není nutná.

Současné podávání raltegraviru s antacidy, která obsahují divalentní kationty kovů, může snižovat 
absorpci raltegraviru chelatací, což vede ke snížení plazmatických hladin raltegraviru. Užívání 
aluminiových a magnesiových antacid během 6 hodin od podání raltegraviru významně snižovalo 
plazmatické hladiny raltegraviru. Proto se současné podávání raltegraviru s aluminiovými a/nebo
magnesiovými antacidy nedoporučuje. Současné podávání raltegraviru s antacidy na bázi uhličitanu 
vápenatého snižovalo plazmatické hladiny raltegraviru, nicméně tato interakce není považována za 
klinicky významnou. Proto při současném podávání raltegravirus antacidy s obsahem uhličitanu 
vápenatého není nutná žádná úprava dávky.

Současné podávání raltegraviru s dalšími látkami, které zvyšují pH v žaludku (např. omeprazol a 
famotidin), může zvyšovat míru vstřebávání raltegraviru a vést ke zvýšeným plazmatickým hladinám 
raltegraviru (viz tabulka 1). Bezpečnostní profily v podskupině pacientů fáze III klinického hodnocení, 
kteří užívali inhibitory protonové pumpy nebo antagonisty H

2

, byly srovnatelné s bezpečnostními 

profily pacientů, kteří tato antacida neužívali. Proto není při užívání inhibitorů protonové pumpy ani 
antagonistů H

2

úprava dávkování nutná.

Všechny studie interakcí byly provedeny u dospělých.

Tabulka 1
Údaje o farmakokinetických interakcích

Léčivé přípravky podle terapeutické 
oblasti

Interakce
(mechanismus, pokud je znám)

Doporučení týkající se 
současného podávání

ANTIRETROVIROTIKA
Inhibitory proteázy (PI)

 

7

Léčivé přípravky podle terapeutické 
oblasti

Interakce
(mechanismus, pokud je znám)

Doporučení týkající se 
současného podávání

atazanavir/ritonavir
(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC 

 41 %

raltegravir C

12hod

 77 %

raltegravir C

max

 24 %

(inhibice UGT1A1)

Úprava dávky raltegraviru není 
nutná.

tipranavir/ritonavir
(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC 

 24 %

raltegravir C

12hod

 55 %

raltegravir C

max

 18 %

(indukce UGT1A1)

Úprava dávky raltegraviru není 
nutná.

Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI)

efavirenz
(raltegravir 400 mg jednou denně)

raltegravir AUC 

 36 %

raltegravir C

12hod

 21 %

raltegravir C

max

 36 %

(indukce UGT1A1)

Úprava dávky raltegraviru není 
nutná.

etravirin
(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC 

 10 %

raltegravir C

12hod

 34 %

raltegravir C

max

 11 %

(indukce UGT1A1)

etravirin AUC 

 10 %

etravirin C

12hod

 17 %

etravirin C

max

 4 %

Úprava dávky raltegraviru ani 
etravirinu není nutná.

Nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy

tenofovir-disoproxil-fumarát
(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC 

 49 %

raltegravir C

12hod

 3 %

raltegravir C

max

↑ 64 %

(mechanismus interakce není 
znám)

tenofovir AUC 

 10 %

tenofovir C

24hod

 13 %

tenofovir C

max

↓ 23 %

Úprava dávky raltegraviru nebo 
tenofovir disoproxil

fumarátu 

není nutná.

Inhibitory CCR5
maravirok
(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC 

 37 %

raltegravir C

12hod

 28 %

raltegravir C

max

 33%

(mechanismus interakce není 
znám)

maravirok AUC 

 14 %

maravirok C

12hod

 10 %

maravirok C

max

↓ 21 %

Úprava dávky raltegraviru ani 
maraviroku není nutná.

 

8

Léčivé přípravky podle terapeutické 
oblasti

Interakce
(mechanismus, pokud je znám)

Doporučení týkající se 
současného podávání

HCV ANTIVIROTIKA
Inhibitory proteázy NS3/4A (PI)

boceprevir
(raltegravir 400 mg jednou denně)

raltegravir AUC ↑ 4 %
raltegravir C

12hod

↓ 25 %

raltegravir C

max

↑ 11 %

(mechanismus interakce není 
znám)

Úprava dávky raltegraviru ani 
bocepreviru není nutná.

ANTIMIKROBIÁLNÍ LÉČIVA
Antimykobakteriální léčiva

rifampicin
(raltegravir 400 mg jednou denně)

raltegravir AUC 

 40 %

raltegravir C

12hod

 61 %

raltegravir C

max

 38 %

(indukce UGT1A1)

Rifampicin snižuje plazmatické 
hladiny raltegraviru. Pokud však 
bude současné podávání 
s rifampicinem nezbytné, může 
se zvážit zdvojnásobení dávky 
raltegraviru (viz bod 4.4).

SEDATIVA

midazolam

(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

midazolam AUC 

 8 %

midazolam C

max

↑ 3 %

Úprava dávky raltegraviru ani
midazolamu není nutná.

Tyto výsledky ukazují, že 
raltegravir není ani induktorem, 
ani inhibitorem CYP3A4, 
přičemž se tedy nepředpokládá, 
že by raltegravir ovlivňoval 
farmakokinetiku léčivých 
přípravků, které jsou substráty 
CYP3A4.

 

9

Léčivé přípravky podle terapeutické 
oblasti

Interakce
(mechanismus, pokud je znám)

Doporučení týkající se 
současného podávání

ANTACIDA NA BÁZI KATIONTŮ KOVŮ

antacidum s hydroxidem hlinitým 
a hořečnatým
(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC 

 49 %

raltegravir C

12hod

 63 %

raltegravir C

max.

 44 %

2 hodiny před raltegravirem
raltegravir AUC 

 51 %

raltegravir C

12hod

 56 %

raltegravir C

max

 51 %

2 hodiny po raltegraviru
raltegravir AUC 

 30 %

raltegravir C

12hod

 57 %

raltegravir C

max

 24 %

6 hodin před raltegravirem
raltegravir AUC 

 13 %

raltegravir C

12hod

 50 %

raltegravir C

max

 10 %

6 hodin po raltegraviru
raltegravir AUC 

 11 %

raltegravir C

12hod

 49 %

raltegravir C

max

 10 %

(chelatace kovových kationtů)

Antacida obsahující aluminium 
a magnesium redukují hladiny 
raltegraviru v plazmě. 
Současné podávání 

raltegraviru

s aluminiovými 

a magnesiovými antacidy se
nedoporučuje.

antacidum s uhličitanem 
vápenatým
(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC 

 55 %

raltegravir C

12hod

 32 %

raltegravir C

max

 52 %

(chelatace kovových kationtů)

Úprava dávky 

raltegraviru

není 

nutná.

H

2

BLOKÁTORY A INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY

omeprazol
(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC ↑ 37 %
raltegravir C

12hod

↑ 24 %

raltegravir C

max

↑ 51 %

(zvýšená rozpustnost)

Úprava dávky 

raltegraviru

není 

nutná.

famotidin
(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC ↑ 44 %
raltegravir C

12hod

↑ 6 %

raltegravir C

max

↑ 60 %

(zvýšená rozpustnost)

Úprava dávky 

raltegraviru

není 

nutná.

HORMONÁLNÍ KONTRACEPTIVA

ethinylestradiol
norelgestromin
(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

ethinylestradiol AUC 

 2 %

ethinylestradiol C

max

↑ 6 %

norelgestromin AUC ↑ 14 %
norelgestromin C

max

↑ 29 %

Úprava dávky 

raltegraviru

ani 

hormonálních kontraceptiv 
(založených na estrogenu a/nebo 
progesteronu) není nutná.

OPIOIDNÍ ANALGETIKA

methadon
(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

methadon AUC ↔
methadon C

max

Úprava dávky 

raltegraviru

ani 

methadonu není 

nutná

.

 

10

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici údaje o používání raltegraviru u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly 
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko u člověka není známo. Raltegravir se během 
těhotenství nedoporučuje.

Antiretrovirový registr těhotných
K monitorování účinků na matku/plod u pacientek, u kterých došlo k neúmyslnému podání 
raltegraviru během těhotenství, byl vytvořen antiretrovirový registr těhotných. Lékaři jsou vyzýváni, 
aby pacientky do tohoto registru hlásili.

Zpravidla je při rozhodování o nasazení antiretrovirotik k léčbě infekce HIV u těhotných žen, 
a v důsledku toho ke snížení rizika vertikálního přenosu HIV na novorozence, nutno při posuzování 
bezpečnosti pro plod vzít v potaz údaje získané na zvířatech a klinické zkušenosti u těhotných žen.

Kojení

Není známo, zda se raltegravir/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné 
farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly exkreci raltegraviru/metabolitů do mléka
(podrobnosti viz bod 5.3).

Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit.

Kojení se během užívání raltegraviru nedoporučuje. Obecně platí, že se matkám infikovaným HIV 
kojení nedoporučuje, aby se zabránilo přenosu viru HIV.

Fertilita

U samců ani samic potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu při dávkách až 
600 mg/kg/den, které vedly k trojnásobné expozici v porovnání s expozicí při doporučeném dávkování 
u lidí.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

U některých pacientů byla během léčby režimy zahrnujícími podávání raltegraviru hlášena závrať.
Závrať může u některých pacientů mít vliv na schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje 
(viz bod 4.8).

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil raltegraviru 400 mg dvakrát denně byl vyhodnocen ze souhrnných bezpečnostních 
údajů získaných ze dvou klinických hodnocení fáze III u již dříve léčených dospělých pacientů
a z jednoho klinického hodnocení fáze III u dosud neléčených dospělých pacientů. Během dvojitě 
zaslepené terapie byla  celková doba následného sledování 708 paciento-roků ve skupině užívající 
raltegravir 400 mg dvakrát denně a 244 paciento-roků ve skupině užívající placebo; u pacientů bez 
zkušeností s léčbou trvalo následné sledování celkem 1 104 paciento-roků ve skupině užívající 
raltegravir 400 mg dvakrát denně a 1 036 paciento-roků ve skupině užívající efavirenz 600 mg před 
spaním. V průběhu léčby byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky bolesti hlavy a nauzea, které 
se vyskytovaly u 5 % nebo více pacientů. Nejčastěji hlášeným závažným nežádoucím účinkem byl 
syndrom rekonstituce imunitního systému.

V souhrnné analýze již dříve léčených pacientů byla četnost vysazení léčby v důsledku nežádoucích 
účinků 3,9 % u pacientů léčených raltegravirem + OBT a 4,6 % u pacientů léčených placebem + OBT. 

 

11

Četnost vysazení léčby u dosud neléčených pacientů v důsledku nežádoucích účinků byla 5,0 % 
u pacientů léčených raltegravirem + emtricitabin (+) tenofovir-disoproxil fumarát a 10,0 % u pacientů 
léčených kombinací efavirenz + emtricitabin (+) tenofovir-disoproxil fumarát.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky, které investigátoři považovali za související s raltegravirem (samotným nebo 
v kombinaci s jinými ART), stejně jako nežádoucí účinky zjištěné v postmarketingovém sledování, 
jsou uvedeny dále podle třídy orgánových systémů. Četnosti jsou definovány jako časté (≥ 1/100 až 
< 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánových systémů

Četnost

Nežádoucí účinky 

raltegraviru

(samotného nebo 

v kombinaci s jinými ART)

Infekce a infestace

Méně časté

genitální herpes, folikulitida, gastroenteritida, herpes 
simplex, infekce způsobená herpetickými viry, herpes 
zoster, chřipka, absces mízních uzlin, molluscum 
contagiosum, nazofaryngitida, infekce horních dýchacích 
cest

Novotvary benigní, maligní a blíže 
neurčené (zahrnující cysty 
a polypy)

Méně časté

kožní papilom

Poruchy krve a lymfatického 
systému

Méně časté

anémie, anémie z nedostatku železa, bolestivé lymfatické
uzliny, lymfadenopatie, neutropenie, trombocytopenie

Poruchy imunitního systému

Méně časté

imunitní rekonstituční syndrom, hypersenzitivita na lék, 
hypersenzitivita

Poruchy metabolismu a výživy

Časté

Méně časté

snížená chuť k jídlu

kachexie, diabetes mellitus, dyslipidemie, 
hypercholesterolemie, hyperglykemie, hyperlipidemie, 
hyperfagie, zvýšená chuť k jídlu, polydipsie, poruchy 
distribuce tělesného tuku

Psychiatrické poruchy

Časté

Méně časté

abnormální sny, insomnie, noční můry, abnormální 
chování, deprese

duševní porucha, sebevražedný pokus, úzkost, stav 
zmatenosti, depresivní nálada, závažná deprese, středně 
závažná insomnie, poruchy nálady, panická ataka, 
porucha spánku, sebevražedné představy, sebevražedné 
chování (zejména u pacientů s psychiatrickým 
onemocněním v anamnéze)

Poruchy nervového systému

Časté

Méně časté

závrať, bolest hlavy, psychomotorická hyperaktivita

amnézie, syndrom karpálního tunelu, kognitivní porucha, 
poruchy pozornosti, posturální závrať, dysgeuzie, 
hypersomnie, hypestezie, letargie, poruchy paměti, 
migréna, periferní neuropatie, parestezie, somnolence, 
tenzní typ bolesti hlavy, tremor, nízká kvalita spánku

Poruchy oka

Méně časté

zhoršené vidění

Poruchy ucha a labyrintu

Časté

Méně časté

vertigo

tinitus

Srdeční poruchy

Méně časté

palpitace, sinusová bradykardie, ventrikulární
extrasystoly

Cévní poruchy

Méně časté

návaly horka, hypertenze

Respirační, hrudní a mediastinální 
poruchy

Méně časté

dysfonie, epistaxe, nazální kongesce

 

12

Třída orgánových systémů

Četnost

Nežádoucí účinky 

raltegraviru

(samotného nebo 

v kombinaci s jinými ART)

Gastrointestinální poruchy

Časté

Méně časté

břišní distenze, bolest břicha, průjem, flatulence, nauzea, 
zvracení, dyspepsie

gastritida, břišní diskomfort, bolest horní poloviny 
břicha, napětí břicha, anorektální diskomfort, zácpa, 
sucho v ústech, diskomfort v epigastriu, erozivní 
duodenitida, říhání, refluxní choroba jícnu, gingivitida, 
glositida, odynofagie, akutní pankreatitida, peptický 
vřed, rektální krvácení

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté

hepatitida, steatóza jater, alkoholická hepatitida, selhání 
jater

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté

Méně časté

vyrážka

akné, alopecie, akneioformní dermatitida, suchá kůže, 
erytém, pohubnutí v obličeji, hyperhidróza, lipoatrofie, 
získaná lipodystrofie, lipohypertrofie, noční pocení, 
prurigo, pruritus, generalizovaný pruritus, makulární
vyrážka, makulo-papulární vyrážka, svědící vyrážka, 
kožní léze, kopřivka, xerodermie, Stevens

Johnsonův 

syndrom, léková vyrážka s eozinofilií a systémovými 
symptomy (DRESS, Drug Rash with Eosinophilia and 
Systemic Symptoms)

Poruchy svalové a kosterní 
soustavy a pojivové tkáně

Méně časté

artralgie, artritida, bolest zad, bolesti v boku,
muskuloskeletální bolest, myalgie, bolest krku, 
osteopenie, bolesti v končetinách, tendinitida,
rhabdomyolýza

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté

renální selhání, nefritida, nefrolitiáza, nykturie, renální 
cysta, porucha funkce ledvin, tubulointersticiální 
nefritida

Poruchy reprodukčního systému 
a prsu

Méně časté

erektilní dysfunkce, gynekomastie, příznaky menopauzy

Celkové poruchy a reakce v místě 
aplikace

Časté

Méně časté

astenie, únava, pyrexie

hrudní diskomfort, zimnice, edém obličeje, zvýšené 
ukládání tukové tkáně, pocit roztřesenosti, malátnost, 
rezistence v submandibulární oblasti, periferní edém, 
bolest

Vyšetření

Časté

Méně časté

zvýšení alaninaminotransferázy, atypické lymfocyty, 
zvýšení aspartátaminotransferázy, zvýšení krevních
triacylglycerolů, zvýšení lipázy, zvýšení sérové
pankreatické amylázy

snížení absolutního počtu neutrofilů, zvýšení alkalické
fosfatázy, pokles albuminu v krvi, zvýšení sérové
amylázy, zvýšení sérového bilirubinu, zvýšení
cholesterolu v krvi, zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení
glykemie, zvýšení dusíku močoviny v krvi, zvýšení
kreatinfosfokinázy, zvýšení glykemie nalačno, 
přítomnost glukózy v moči, zvýšení HDL, zvýšení INR, 
zvýšení LDL, pokles počtu trombocytů, pozitivní test na 
erytrocyty v moči, zvětšní obvodu pasu, přírůstek tělesné
hmotnosti, pokles počtu leukocytů

Poranění, otravy a procedurální 
komplikace

Méně časté

náhodné předávkování

 

13

Popis vybraných nežádoucích účinků

U pacientů již dříve léčených i u pacientů dosud neléčených, kterým byl podáván raltegravir spolu 
s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky, byly hlášeny maligní tumory. Jednalo se o výskyt a
typy specifických nádorů, které se očekávají v populaci s vysokou imunodeficiencí. Riziko vzniku 
maligních tumorů v těchto studiích bylo ve skupinách léčených raltegravirem a ve skupinách léčených 
komparátory podobné.

U jedinců léčených raltegravirem byly pozorovány laboratorní abnormality kreatinkinázy 2. - 4. 
stupně. Byly hlášeny myopatie a rhabdomyolýza. U pacientů, kteří mají myopatii nebo 
rhabdomyolýzu v anamnéze nebo mají predispoziční faktory, včetně užívání jiných léčivých přípravků 
spojovaných s těmito stavy, je třeba při užívání opatrnosti (viz bod 4.4).

Případy osteonekrózy byly hlášeny především u pacientů s obecně uznávanými rizikovými faktory, 
s pokročilým HIV onemocněním nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii 
(CART). Četnost výskytu není známa (viz bod 4.4).

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART, combination antiretroviral therapy) se 
u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce 
na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny. Byl také hlášen výskyt autoimunitních 
onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto 
stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Každý z následujících klinických nežádoucích účinků se vyskytl nejméně jednou v závažné formě: 
genitální herpes, anémie, imunitní rekonstituční syndrom, deprese, duševní porucha, sebevražedný 
pokus, gastritida, hepatitida, selhání ledvin, náhodné předávkování.

V klinických hodnoceních u již dříve léčených pacientů byla vyrážka, bez ohledu na příčinnou 
souvislost, pozorována častěji u režimů zahrnujících raltegravir a darunavir v porovnání s režimy 
zahrnujícími raltegravir bez darunaviru nebo darunavir bez raltegraviru. Vyrážka považovaná 
investigátory za související s léčivem se vyskytovala s podobnou četností. Četnosti výskytu vyrážky 
seřazené dle expozice (všechny příčiny) byly 10,9; 4,2, respektive 3,8 na 100 paciento

roků; 

a u vyrážky související s léčivem byly 2,4; 1,1, respektive 2,3 na 100 paciento

roků. Vyrážky 

pozorované v klinických hodnoceních byly mírné až středně závažné a nevedly k vysazení léčby (viz 
bod 4.4).

Pacienti s koinfekcí virem hepatitidy B a/nebo virem hepatitidy C
Ve studiích fáze III bylo povoleno zařazení pacientů s chronickou (ale nikoli akutní) aktivní koinfekcí 
hepatitidou B a/nebo hepatitidou C, a to pacientů již dříve léčených (N = 114/699 neboli 16 %; 
HBV = 6 %, HCV = 9 %, HBV + HCV = 1 %) i dosud neléčených (N = 34/563 neboli 6 %; 
HBV = 4 %, HCV = 2 %, HBV + HCV = 0,2 %), za předpokladu, že výchozí funkční jaterní testy 
nepřekročily 5násobek horního limitu normálu. Celkově byl bezpečnostní profil raltegraviru
u pacientů s koinfekcí virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C podobný bezpečnostnímu profilu 
u pacientů bez koinfekce virem hepatitidy B a/nebo virem hepatitidy C, i když míry abnormalit AST a 
ALT byly v obou léčebných skupinách u podskupin s koinfekcí virem hepatitidy B a/nebo 
hepatitidy C poněkud vyšší. U již dříve léčených pacientů se laboratorní abnormality 2. stupně nebo 
vyššího, které znamenaly zhoršení stupně AST, ALT nebo celkového bilirubinu oproti výchozí 
hodnotě, se po 96 týdnech objevily u 29 %, 34 %, respektive 13 % koinfikovaných jedinců léčených 
raltegravirem, ve srovnání s 11 %, 10 % respektive 9 % všech ostatních jedinců léčených 
raltegravirem. U dosud neléčených pacientů se laboratorní abnormality 2. stupně nebo vyššího, které 
znamenaly zhoršení stupně AST, ALT nebo celkového bilirubinu oproti výchozí hodnotě, se po 240
týdnech objevily u 22 %, 44 % a 17 % koinfikovaných jedinců léčených raltegravirem, v uvedeném 
pořadí, ve srovnání s 13 %, 13 % a 5 % všech ostatních jedinců léčených raltegravirem.

 

14

Pediatrická populace

Děti a dospívající ve věku 2 až 18 let
Raltegravir byl v kombinaci s jinými antiretrovirotiky hodnocen ve studii IMPAACT P1066 u 126 dětí 
a dospívajících, již dříve léčených antiretrovirotiky, ve věku 2 až 18 let infikovaných HIV-1 (viz 
body 5.1 a 5.2). Ze 126 pacientů 96 dostávalo doporučenou dávku raltegraviru.

U těchto 96 dětí a dospívajících byly frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků souvisejících 
s léčivem ve 48. týdnu srovnatelné s frekvencí, typem a závažností nežádoucích účinků pozorovaných 
u dospělých.

U jednoho pacienta se vyskytly s léčivem související klinické nežádoucí účinky 3. stupně spočívající 
v psychomotorické hyperaktivitě, abnormálním chování a insomnie; u jednoho pacienta se vyskytla 
s léčivem související závažná alergická vyrážka 2. stupně.

U jednoho pacienta se vyskytly s léčivem související laboratorní abnormality, AST 4. stupně a ALT 
3. stupně, jež byly považovány za závažné.

Kojenci a batolata ve věku 4 týdny až méně než 2 roky
Raltegravir byl v rámci studie IMPAACT P1066 rovněž hodnocen u 26 kojenců a batolat ve věku 
4 týdny až méně než 2 roky infikovaných HIV-1, a to v kombinaci s dalšími antiretrovirovými látkami 
(viz body 5.1 a 5.2). 

U těchto 26 kojenců a batolat byly frekvence, typy a závažnost nežádoucích účinků souvisejících 
s léčivem do 48. týdne studie srovnatelné s frekvencí, typy a závažnostmi pozorovanými u dospělých.

U jednoho pacienta se vyskytla s léčivem související závažná alergická vyrážka 3. stupně, která vedla 
k vysazení léčby.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v 

Dodatku V

.

4.9

Předávkování

Nejsou k dispozici žádné specifické informace o léčbě předávkování raltegravirem. 

V případě předávkování je vhodné použít obvyklá podpůrná opatření, např. odstranit nevstřebaný 
materiál z gastrointestinálního traktu, využít klinický monitoring (včetně pořízení
elektrokardiogramu), a v případě potřeby zavést podpůrnou léčbu. Je třeba vzít v úvahu, že raltegravir 
je pro klinické použití k dispozici ve formě draselné soli. Není známo, do jaké míry se raltegravir 
může dialyzovat.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, jiná antivirotika, ATC kód: 
J05AX08.

 

15

Mechanismus účinku

Raltegravir je inhibitor přenosu řetězce integrázou, který je aktivní proti viru lidské imunodeficience 
(HIV

1). Raltegravir inhibuje katalytickou aktivitu integrázy, což je enzym zakódovaný v HIV, který 

je potřebný k replikaci viru. Inhibice integrázy zabraňuje kovalentní inzerci nebo integraci genomu 
HIV do genomu hostitelské buňky. Genomy HIV, u kterých selže integrace, nemohou řídit produkci 
nových infekčních virových částic, a tak inhibice integrace zabraňuje propagaci virové infekce.

Antivirová aktivita in vitro

Raltegravir v koncentracích 31

 20 nM působil 95% inhibici (IC

95

) replikace HIV

1 (ve srovnání

s neléčenou, virem infikovanou kulturou) v lidských T-lymfoidních buněčných kulturách infikovaných 
H9IIIB variantou HIV-1 adaptovanou na buněčnou linii. Kromě toho raltegravir inhiboval replikaci 
viru v kulturách mitogenem aktivovaných lidských mononukleocytů z periferní krve infikovaných 
různorodými, primárně klinickými izoláty HIV-1, včetně izolátů z 5 non

B podtypů a izolátů 

rezistentních vůči inhibitorům reverzní transkriptázy a inhibitorům proteázy. V jednocyklovém 
infekčním stanovení inhiboval raltegravir při hodnotách IC

50

v rozmezí od 5 do 12 nM infekci 

23 izoláty HIV, které představovaly 5 non

B podtypů a 5 obíhajících rekombinantních forem.

Rezistence

Většina virů izolovaných od pacientů, u nichž raltegravir selhával, měla rezistenci na raltergravir
vysokého stupně vyplývající z výskytu dvou nebo více mutací. Většina měla mutaci signatury 
na aminokyselině 155 (N155 změněna na H), na aminokyselině 148 (Q148 změněna na H, K nebo R) 
nebo na aminokyselině 143 (Y143 změněna na H, C nebo R) spolu s jednou nebo více dalšími 
mutacemi integrázy (např. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Tyto 
mutace signatury snižují citlivost viru na raltegravir a přidání dalších mutací vede k dalšímu snížení 
citlivosti na raltegravir. Faktory, které snižovaly pravděpodobnost rozvoje rezistence, zahrnovaly nižší 
virovou nálož a používaní dalších antiretrovirových léčiv. Mutace vedoucí k rezistenci na raltegravir 
obecně rovněž vedou k rezistenci vůči inhibitoru přenosu řetězce integrázou elvitegraviru. Mutace na 
aminokyselině 143 vedou k výraznější rezistenci na raltegravir než na elvitegravir, přičemž mutace 
E92Q vede k výraznější rezistenci na elvitegravir, než na raltegravir. Viry nesoucí mutaci na 
aminokyselině 148, spolu s jednou nebo více dalšími mutacemi vedoucími k rezistenci na raltegravir, 
mohou rovněž mít klinicky významnou rezistenci na dolutegravir.

Klinické zkušenosti

Důkaz účinnosti raltegraviru byl založen na analýzách údajů z období 96 týdnů ze dvou 
randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických hodnocení 
(BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2, protokoly 018 a 019) s dospělými pacienty infikovanými HIV

1, 

kteří byli již dříve léčeni antiretrovirovými léčivy, a na analýze údajů z období 240 týdnů 
z randomizovaného, dvojitě zaslepeného, aktivním komparátorem kontrolovaného klinického 
hodnocení (STARTMRK, protokol 021) s dospělými pacienty infikovanými HIV

1, kteří dosud 

nebyli léčeni antiretrovirovými léčivy. 

Účinnost

Již dříve léčení dospělí pacienti
Studie BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2 (multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, 
placebem kontrolované studie) hodnotily bezpečnost a antiretrovirovou aktivitu raltegraviru 400 mg 
dvakrát denně proti placebu v kombinaci s optimalizovanou základní léčbou (OBT) u pacientů 
infikovaných HIV, ve věku 16 let a starších, s dokumentovanou rezistencí na nejméně jeden lék 
v každé ze 3 tříd (NRTI, NNRTI, PI) antivirové léčby. Před randomizací zvolil investigátor OBT na 
základě dosavadní léčby pacienta, stejně jako na základě výchozího testování genotypové 
a fenotypové virové rezistence.

 

16

Demografie pacientů (pohlaví, věk a rasa) a výchozí charakteristiky byly u skupin léčených 
raltegravirem 400 mg dvakrát denně a skupiny léčené placebem srovnatelné. Medián pacienty dříve 
užívaných antiretrovirotik byl 12 po medián 10 let. Při OBT byl medián použitých antiretrovirotik
(ART) 4.

Výsledky analýz po 48 a 96 týdnech
Trvalé výsledky (48. a 96. týden) u pacientů léčených doporučenou dávkou raltegraviru 400 mg 
dvakrát denně ze sloučených studií BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2 jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2
Výsledky účinnosti ve 48. a 96. týdnu

Sloučené studie 
BENCHMRK 1 a 2 

Parametr

48 týdnů

96 týdnů

Raltegravir 400 mg 

dvakrát denně + 

OBT

(N = 462)

Placebo + 

OBT

(N = 237)

Raltegravir

400 mg dvakrát 

denně + OBT

(N = 462)

Placebo + 

OBT

(N = 237)

Procento HIV-RNA < 
400 kopií/ml (95% CI)
     Všichni pacienti

72 (68, 76)

37 (31, 44)

62 (57, 66)

28 (23, 34)

        Výchozí 
charakteristiky

           HIV-RNA 
> 100 000 kopií/ml

62 (53, 69)

17 (9, 27)

53 (45, 61)

15 (8, 25)

                             
≤ 100 000 kopií/ml

82 (77, 86)

49 (41, 58)

74 (69, 79)

39 (31, 47)

           Počet CD4 
≤ 50 buněk/mm

3

61 (53, 69)

21 (13, 32)

51 (42, 60)

14 (7, 24)

                            
> 50 a≤ 200 buněk/mm

3

80 (73, 85)

44 (33, 55)

70 (62, 77)

36 (25, 48)

                             
> 200 buněk/mm

3

83 (76, 89)

51 (39, 63) 

78 (70, 85)

42 (30, 55)

           Skóre citlivosti 
(GSS) 

§

                               0

52 (42, 61)

8 (3, 17)

46 (36, 56)

5 (1, 13)

                               1

81 (75, 87)

40 (30, 51)

76 (69, 83)

31 (22, 42)

                               2 
a více

84 (77, 89)

65 (52, 76)

71 (63, 78)

56 (43, 69)

Procento HIV-RNA 
< 50 kopií/ml (95% CI)
    Všichni pacienti

62 (57, 67)

33 (27, 39)

57 (52, 62)

26 (21, 32)

         Výchozí 
charakteristiky

           HIV-RNA 
> 100 000 kopií/ml

48 (40, 56)

16 (8, 26)

47 (39, 55)

13 (7, 23)

                            
≤ 100 000 kopií/ml

73 (68, 78)

43 (35, 52)

70 (64, 75)

36 (28, 45)

           Počet CD4 
≤ 50 buněk/mm

3

50 (41, 58)

20 (12, 31)

50 (41, 58)

13 (6, 22)

                            > 50 a 
≤ 200 buněk/mm

3

67 (59, 74)

39 (28, 50)

65 (57, 72)

32 (22, 44)

                            
> 200 buněk/mm

3

76 (68, 83)

44 (32, 56)

71 (62, 78)

41 (29, 53)

           Skóre citlivosti 
(GSS) 

§

                               0

45 (35, 54)

3 (0, 11)

41 (32, 51)

5 (1, 13)

                               1

67 (59, 74)

37 (27, 48)

72 (64, 79)

28 (19, 39)

                               2 
a více

75 (68, 82)

59 (46, 71)

65 (56, 72)

53 (40, 66)

 

17

Sloučené studie 
BENCHMRK 1 a 2 

Parametr

48 týdnů

96 týdnů

Raltegravir 400 mg 

dvakrát denně + 

OBT

(N = 462)

Placebo + 

OBT

(N = 237)

Raltegravir

400 mg dvakrát 

denně + OBT

(N = 462)

Placebo + 

OBT

(N = 237)

Střední hodnota změny 
počtu CD4 (95% CI), 
buněk/mm

3

    Všichni pacienti

109 (98, 121)

45 (32, 57)

123 (110, 137)

49 (35, 63)

       Výchozí 
charakteristiky

           HIV-RNA 
> 100 000 kopií/ml

126 (107, 144)

36 (17, 55)

140 (115, 165)

40 (16, 65)

                            
≤ 100 000 kopií/ml

100 (86, 115)

49 (33, 65)

114 (98, 131)

53 (36, 70)

           Počet CD4 
≤ 50 buněk/mm

3

121 (100, 142)

33 (18, 48)

130 (104, 156)

42 (17, 67)

                             > 50 a 
≤ 200 buněk/mm

3

104 (88, 119)

47 (28, 66)

123 (103, 144)

56 (34, 79)

                             
> 200 buněk/mm

3

104 (80, 129)

54 (24, 84)

117 (90, 143)

48 (23, 73)

          Skóre citlivosti 
(GSS) 

§

                                0

81 (55, 106)

11 (4, 26)

97 (70, 124)

15 (-0, 31)

                                1

113 (96, 130)

44 (24, 63)

132 (111, 154)

45 (24, 66)

                                2 
a více

125 (105, 144)

76 (48,103)

134 (108, 159)

90 (57, 123)

Pacienti, kteří léčbu nedokončili se počítají jako neúspěch: pacienti, kteří předčasně léčbu ukončí, se dále počítají jako neúspěch. Hlásí se 

procento pacientů s odpovědí a odpovídajícím 95% intervalem spolehlivosti (CI).

Pro analýzu pomocí prognostických faktorů byla virologická selhání převedena na procenta < 400 a 50 kopií/ml. Pro průměrnou hodnotu 

změny počtu CD4 bylo u virologických selhání použito převedení výchozích hodnot.

§

Skóre genotypové citlivosti (GSS, Genotypic Sensitivity Score) bylo definováno jako celkový počet perorálních antivirotik v optimalizované 

základní léčbě (OBT), vůči nimž izolát viru z pacienta na základě testu genotypové rezistence vykázal genotypovou citlivost. Použití 
enfuvirtidu v OBT u pacientů enfuvirtidem dosud neléčených bylo počítáno jako jedno aktivní léčivo v OBT. Podobně bylo použití 
darunaviru v OBT u pacientů darunavirem dosud neléčených počítáno jako jedno aktivní léčivo v OBT.

Raltegravir dosáhl virologických odpovědí (za použití přístupu „nedokončil = selhání“) HIV RNA 
< 50 kopií/ml u 61,7 % pacientů v 16. týdnu, u 62,1 % ve 48. týdnu a u 57,0 % v 96. týdnu. 
U některých pacientů se mezi 16. a 96. týdnem vyskytlo opakované zvýšení počtu virů. Faktory 
související se selháním zahrnují vysokou výchozí virovou nálož a OBT, která nezahrnovala alespoň 
jednu silně účinnou léčivou látku. 

Převedení na raltegravir
Studie SWITCHMRK 1 a 2 (Protokoly 032 a 033) hodnotily pacienty infikované HIV, kterým byla 
podávána supresivní (screening HIV RNA < 50 kopií/ml; stabilní režim > 3 měsíce) léčba lopinavirem 
200 mg (+) ritonavirem 50 mg 2 tablety dvakrát denně plus alespoň 2 nukleosidové inhibitory reverzní 
transkriptázy, a kteří byli randomizováni v poměru 1:1 do pokračovací léčby 
lopinavirem (+) ritonavirem, 2 tablety dvakrát denně (n = 174 u studie SWITCHMRK 1 a n = 178 
u studie SWITCHMRK 2) nebo léčby, kde byl lopinavir (+) ritonavir nahrazen raltegravirem 400 mg 
dvakrát denně (n = 174 u studie SWITCHMRK 1 a n = 176 u studie SWITCHMRK 2). Pacienti 
s předchozím virologickým selháním v anamnéze nebyli vyloučeni a počet předchozích 
antiretrovirových terapií nebyl omezen. 

Tyto studie byly ukončeny po primární analýze účinnosti ve 24. týdnu, protože nebyla prokázána 
non

inferiorita raltegraviru v porovnání s kombinací lopinavir (+) ritonavir. V obou studiích byla ve 

24. týdnu suprese HIV RNA na méně než 50 kopií/ml udržena u 84,4 % pacientů ve skupině léčené 
raltegravirem v porovnání s 90,6 % pacientů ve skupině léčené kombinací lopinavir (+) ritonavir, 
(pacienti, kteří léčbu nedokončili byli považováni za pacienty, u nichž léčba selhala). Ohledně potřeby 
podávat raltegravir s dalšími dvěma aktivními léčivy viz bod 4.4.

 

18

Dosud neléčení dospělí pacienti
Studie STARTMRK (multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivním komparátorem 
kontrolovaná studie) hodnotila bezpečnost a antiretrovirovou aktivitu raltegraviru 400 mg dvakrát 
denně v porovnání s efavirenzem 600 mg před spaním, v kombinaci s emtricitabinem (+) tenofovir-
disoproxil fumarátem, při léčbě dosud neléčených pacientů infikovaných HIV s HIV RNA >
5 000 kopií/ml. Randomizace byla stratifikována screeningem hladiny HIV RNA 
(≤ 50 000 kopií/ml; a > 50 000 kopií/ml) a infekcí virem hepatitidy B nebo C (pozitivní nebo 
negativní).

Demografie pacientů (pohlaví, věk a rasa) a výchozí charakteristiky byly u skupiny léčené 
raltegravirem 400 mg dvakrát denně a u skupiny léčené efavirenzem 600 mg před spaním srovnatelné. 

Výsledky analýz po 48 a 240 týdnech
S ohledem na primární kritérium hodnocení účinnosti, byl podíl (%) pacientů, kteří ve 48. týdnu 
dosáhli HIV RNA < 50 kopií/ml, 241/280 (86,1 %) ve skupině léčené raltegravirem a 230/281 
(81,9 %) ve skupině léčené efavirenzem. Rozdíl mezi léčbami (raltegravir – efavirenz) byl 4,2 % s 
95% intervalem spolehlivosti (

1,9; 10,3), což vede k závěru, že raltegravir není horší než efavirenz 

(p-hodnota pro non

inferioritu < 0,001). Ve 240. týdnu byl rozdíl mezi léčbami (raltegravir –

efavirenz) 9,5 % s 95% intervalem spolehlivosti (1,7; 17,3). Výsledky léčby po 48 a 240 týdnech u 
pacientů léčených doporučenou dávkou raltegraviru 400 mg dvakrát denně ze studie STARTMRK 
jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3
Výsledky účinnosti ve 48. a 240. týdnu

Studie STARTMRK

Parametr

48 týdnů

240 týdnů

Raltegravir

400 mg 

dvakrát denně

(N = 281)

Efavirenz

600 mg

před spaním

(N = 282)

Raltegravir 

400 mg dvakrát 

denně 

(N = 281)

Efavirenz

600 mg

před spaním

(N = 282)

Procento HIV-RNA < 50 kopií/ml (95% CI) 
    Všichni pacienti

86 (81, 90)

82 (77, 86)

71 (65, 76)

61 (55, 67)

       Výchozí charakteristika

           HIV-RNA  > 100 000 kopií/ml

91 (85, 95)

89 (83, 94)

70 (62, 77)

65 (56, 72)

                              ≤ 100 000 kopií/ml

93 (86, 97)

89 (82, 94)

72 (64, 80)

58 (49, 66)

           Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm

3

84 (64, 95)

86 (67, 96)

58 (37, 77)

77 (58, 90)

                              > 50 a ≤ 200 buněk/mm

3

89 (81, 95)

86 (77, 92)

67 (57, 76)

60 (50, 69)

                              > 200 buněk/mm

3

94 (89, 98)

92 (87, 96)

76 (68, 82)

60 (51, 68)

           Podtyp viru Clade B

90 (85, 94)

89 (83, 93)

71 (65, 77)

59 (52, 65)

              Podtyp viru non- Clade B

96 (87, 100)

91 (78, 97)

68 (54, 79)

70 (54, 82)

Průměrná hodnota změny počtu buněk 
CD4 (95% CI), buněk/mm

3

   Všichni pacienti

189 (174, 

204)

163 (148, 178)

374 (345, 403)

312 (284, 339)

      Výchozí charakteristika

          HIV-RNA  > 100 000 kopií/ml

196 (174, 

219)

192 (169, 214)

392 (350, 435)

329 (293, 364)

                            ≤ 100 000 kopií/ml

180 (160, 

200)

134 (115, 153)

350 (312, 388)

294 (251, 337)

 

19

Studie STARTMRK

Parametr

48 týdnů

240 týdnů

Raltegravir

400 mg 

dvakrát denně

(N = 281)

Efavirenz

600 mg

před spaním

(N = 282)

Raltegravir 

400 mg dvakrát 

denně 

(N = 281)

Efavirenz

600 mg

před spaním

(N = 282)

         Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm

3

170 (122, 

218)

152 (123, 180)

304 (209, 399)

314 (242, 386)

                          > 50 a ≤ 200 buněk/mm

3

193 (169, 

217)

175 (151, 198)

413 (360, 465)

306 (264, 348)

                           > 200 buněk/mm

3

190 (168, 

212)

157 (134, 181)

358 (321, 395)

316 (272, 359)

           Podtyp viru Clade B

187 (170, 

204)

164 (147, 181)

380 (346, 414)

303 (272, 333)

                Pod typ viru non- Clade B

189 (153, 

225)

156 (121, 190)

332 (275, 388)

329 (260, 398)

Pacient, který studii nedokončil je počítán jako neúspěch: pacienti, kteří účast předčasně ukončili, jsou dále započteni jako neúspěch. Je hlášeno 

procento pacientů s odpovědí a souvisejícím 95% intervalem spolehlivosti (CI).

Pro analýzu podle prognostických faktorů byla virologická selhání převedena na procenta < 50 a 400 kopií/ml. Pro průměrnou hodnotu změny 

počtu CD4 bylo u virologických selhání použito převedení výchozích hodnot.

Poznámky: analýza je založena na všech dostupných údajích.
Raltegravir a efavirenz byly podávány s emtricitabinem (+) tenofovir

-

disoproxil fumarátem.

Pediatrická populace

Děti a dospívající ve věku 2 až 18 let
Studie IMPAACT P1066 je otevřenou, multicentrickou studií fáze I/II s cílem vyhodnotit 
farmakokinetický profil, bezpečnost, snášenlivost a účinnost raltegraviru u dětí infikovaných HIV. Do 
této studie bylo zařazeno 126 již dříve léčených dětí a dospívajících ve věku 2 až 18 let. Pacienti byli 
stratifikováni podle věku, přičemž napřed se zařazovali dospívající a poté postupně mladší děti. 
Pacientům se podával raltegravir ve formě buď 400mg tablet (6 až 18 let věku) nebo žvýkacích tablet 
(2 až méně než 12 let věku). Raltegravir se podával s optimalizovaným základním režimem.

Počáteční fáze stanovení dávky zahrnovala intenzivní farmakokinetické hodnocení. Volba dávky byla 
založena na dosažení podobné plazmatické expozice raltegraviru a minimálních koncentrací, jaké se 
pozorují u dospělých, a na přijatelné krátkodobé bezpečnosti. Po stanovení dávky byli zařazeni další 
pacienti s cílem vyhodnotit dlouhodobou bezpečnost, snášenlivost a účinnost. Ze 126 pacientů 96 
dostávalo doporučenou dávku raltegraviru (viz bod 4.2).

 

20

Tabulka 4
Výchozí charakteristiky a výsledky účinnosti ve 24. a 48. týdnu studie IMPAACT P1066
(2 až 18 let věku)

Parametr 

Populace s finální dávkou

N = 96

Demografické charakteristiky

Věk (roky), medián [rozmezí] 

13 [2 – 18]

Mužské pohlaví

49 %

Rasa

  Bělošská 

34 %

  Černošská

59 %

Výchozí charakteristiky

RNA HIV-1 v plazmě (log

10

kopií/ml), průměrná hodnota [rozmezí] 

4,3 [2,7 – 6]

Počet buněk CD4 (buněk/mm

3

), medián [rozmezí] 

481 [0 – 2361]

Procento CD4, medián [rozmezí] 

23,3 % [0 – 44]

RNA HIV-1 > 100 000 kopií/ml

8 %

CDC HIV kategorie B nebo C 

59 %

Předchozí použitá antiretrovirová terapie dle třídy

NNRTI

78 %

PI 

83 %

Odpověď

24. týden

48. týden      

Dosaženo ≥ 1 log

10

pokles RNA HIV 

z výchozích hodnot nebo 
< 400 kopií/ml 

72 %

79 %

Dosaženo < 50 kopií/ml RNA HIV 

54 %

57 %

Průměrná hodnota vzestupu výchozího 
počtu buněk CD4 (%)

119 buněk/mm

3

156 buněk/mm

3

(3,8 %) 

(4,6 %)

Kojenci a batolata ve věku 4 týdny až méně než 2 roky
Studie IMPAACT P1066 rovněž zahrnovala kojence a batolata ve věku 4 týdny až méně než 2 roky 
infikované HIV, kteří předtím dostávali antiretrovirovou léčbu buď jako profylaxi k zabránění přenosu 
z matky na dítě a/nebo jako kombinovanou antiretrovirovou terapii k léčbě infekce HIV. Raltegravir 
byl podáván jako granule pro perorální suspenzi bez ohledu na příjem potravy v kombinaci 
s optimalizovaným základním režimem, který zahrnoval lopinavir a ritonavir u dvou třetin pacientů.

 

21

Tabulka 5
Výchozí charakteristiky a výsledky účinnosti ve 24. a 48. týdnu studie IMPAACT P1066
(věk 4 týdny až méně než 2 roky)

Parametr 

              N = 26

Demografické charakteristiky

Věk (týdny), medián [rozmezí] 

28 [4 – 100]

Mužské pohlaví

65 %

Rasa

Bělošská 

8 %

Černošská

85 %

Výchozí charakteristiky

RNA HIV-1 v plazmě (log

10

kopií/ml), průměrná hodnota [rozmezí] 

5,7 [3,1 – 7]

Počet buněk CD4 (buněk/mm

3

), medián [rozmezí] 

1400 [131 – 3648]

Procento CD4, medián [rozmezí] 

18,6 % [3,3 – 39,3]

RNA HIV-1 > 100 000 kopií/ml

69 %

CDC HIV kategorie B nebo C 

23 %

Předchozí použitá antiretrovirová terapie dle třídy

NNRTI

73 %

NRTI 

46 %

PI

19 %

Odpověď

24. týden

48. týden      

Dosaženo ≥ 1 log

10

pokles RNA HIV 

z výchozích hodnot nebo 
< 400 kopií/ml 

91 %

85 %

Dosaženo <50 kopií/ml RNA HIV 

43 %

53 %

Průměrná hodnota vzestupu výchozího 
počtu buněk CD4 (%)

500 buněk/mm

3

492 buněk/mm

(7,5 %)

(7,8 %)

Virologické selhání

24. týden

48. týden      

Non-respondéři

0

0

Rebound fenomén

0

4

Počet s dostupným genotypem

*

0

2

*

jeden pacient měl mutaci na 155. pozici.

Evropská agentura pro léčivé přípravky zrušila povinnost předkládat výsledky studií raltegraviru u 
jednoho nebo více podsouborů pediatrické populace s infekcí virem lidské imunodeficience (ohledně 
pediatrického použití viz bod 4.2).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Jak se ukázalo u zdravých dobrovolníků užívajících jednorázové perorální dávky raltegraviru nalačno, 
raltegravir se rychle absorbuje s t

max

přibližně 3 hodiny po podání dávky. AUC a C

max

raltegraviru se 

zvyšuje úměrně dávce v rozmezí dávek 100 mg až 1 600 mg. C

12 hod

raltegraviru se zvyšuje úměrně 

dávce v rozmezí dávek 100 mg až 800 mg a zvyšuje nepatrně méně než je úměrné dávce v rozmezí 
dávek 100 mg až 1 600 mg. Proporcionalita dávek nebyla u pacientů stanovena.

Při podávání dvakrát denně se farmakokinetického ustáleného stavu dosáhne rychle, během přibližně 
prvních 2 dnů podávání. Dochází jen k malé až nulové kumulaci v AUC a C

max

a je prokázána mírná 

kumulace v C

12 hod

. Absolutní biologická dostupnost raltegraviru nebyla stanovena.

Raltegravir může být podáván s jídlem nebo bez jídla. Raltegravir byl podáván bez ohledu na jídlo 
v pivotních studiích bezpečnosti a účinnosti u HIV-pozitivních pacientů. Opakované podávání 
raltegraviru následně po středně tučném jídle nevedlo ke klinicky významné změně AUC raltegraviru, 
se zvýšením o 13 % oproti podávání nalačno. Hodnota C

12 hod

raltegraviru byla o 66 % vyšší a hodnota 

C

max

byla o 5 % vyšší následně po středně tučném jídle ve srovnání s podáním nalačno. Podávání 

 

22

raltegraviru následně po vysoce tučném jídle zvýšilo hodnotu AUC a C

max

přibližně 2násobně 

a hodnotu C

12 hod

4,1násobně. Podávání raltegraviru následně po nízkotučném jídle snížilo AUC 

o 46 % a C

max

o 52 %; hodnota C

12 hod

byla v podstatě nezměněna. Zdá se, že jídlo zvyšuje 

farmakokinetickou variabilitu oproti podávání nalačno.

Ve farmakokinetice raltegraviru byla celkově pozorována značná variabilita. Pro zjištěnou C

12 hod

ve 

studiích BENCHMRK 1 a 2 byl variační koeficient (CV, coefficient of variation) pro interindividuální 
variabilitu = 212 % a CV pro intraindividuální variabilitu = 122 %. Příčiny variability mohou 
zahrnovat rozdíly v současném podávání s jídlem a současně užívané léky. 

Distribuce

Raltegravir se v rozsahu koncentrací od 2 do 10 µM váže na bílkoviny lidské plazmy přibližně z 83 %.
Raltegravir snadno přecházel přes placentu u potkanů, ale nepenetroval ve znatelné míře do mozku.

Ve dvou studiích u pacientů infikovaných HIV

1, kterým se podával raltegravir v dávce 400 mg 

dvakrát denně, byl raltegravir okamžitě detekován v cerebrospinální tekutině. V první studii (n = 18) 
byl medián koncentrace v cerebrospinální tekutině 5,8 % (rozmezí 1 až 53,5 %) odpovídající 
plazmatické koncentrace. Ve druhé studii (n = 16) byl medián koncentrací v cerebrospinální tekutině 
3 % (rozmezí 1 až 61 %) odpovídající plazmatické koncentrace. Tyto mediánové podíly jsou přibližně 
3krát až 6krát nižší než volná frakce raltegraviru v plazmě.

Biotransformace a vylučování

Zdánlivý terminální poločas raltegraviru je přibližně 9 hodin, s kratší 

-fází poločasu (1 hodina), 

která je odpovědná za větší část AUC. Po perorálním podání radioaktivně značeného raltegraviru se 
přibližně 51 % dávky vyloučilo stolicí a 32 % močí. Ve stolici byl přítomen pouze raltegravir, který je 
většinou zřejmě derivován z hydrolýzy glukuronidu raltegraviru vylučovaného žlučí, jak bylo 
pozorováno u druhů použitých v preklinických studiích. V moči byly zjištěny dvě složky, jmenovitě 
raltegravir a glukuronid raltegraviru, odpovídající přibližně 9 %, resp. 23 % dávky. Většina 
cirkulujícího množství byl raltegravir, který představoval přibližně 70 % celkové radioaktivity; 
zbývající radioaktivita v plazmě představovala glukuronid raltegraviru. Studie s chemickými 
inhibitory selektivními vůči izoformám a s UDP-glukuronosyltransferázami (UGT) exprimovanými 
z cDNA ukazují, že UGT1A1 je hlavním enzymem odpovědným za tvorbu glukuronidu raltegraviru. 
Údaje tedy ukazují, že hlavním mechanismem vylučování raltegraviru u člověka je glukuronidace 
zprostředkovaná UGT1A1.

Polymorfismus UGT1A1
Při srovnání 30 jedinců s genotypem *28/*28 s 27 jedinci s genotypem divokého typu byl poměr 
geometrického průměru (90% CI) AUC 1,41 (0,96 – 2,09) a poměr geometrického průměru C

12 hod

1,91 (1,43–2,55). U jedinců se sníženou aktivitou UGT1A1, která je důsledkem genetického 
polymorfismu, se nepovažuje za nutné upravit dávku.

Zvláštní populace

Pediatrická populace
Na základě studie porovnávající lékové formy u zdravých dospělých dobrovolníků mají žvýkací 
tablety a granule pro perorální suspenzi vyšší biologickou dostupnost v porovnání se 400mg tabletami. 
V této studii vedlo podání žvýkací tablety s vysoce tučným jídlem k průměrně 6% poklesu AUC, 62% 
poklesu C

max

a 188% vzestupu C

12hod 

v porovnání s podáním nalačno. Podání žvýkací tablety s vysoce 

tučným jídlem nemá na farmakokinetiku raltegraviru vliv v klinicky významné míře a žvýkací tabletu 
lze podávat bez ohledu na jídlo. Vliv potravy na lékovou formu granule pro perorální suspenzi nebyl 
hodnocen.

Tabulka 6 uvádí farmakokinetické parametry 400mg tablety, žvýkací tablety a granulí pro perorální 
suspenzi podle tělesné hmotnosti.

 

23

Tabulka 6
Farmakokinetické  parametry  raltegraviru  ve  studii  IMPAACT  P1066  po  podání  dávek 
uvedených v bodě 4.2

Tělesná 

hmotnost

Léková forma

Dávka

N*

Geometrická 

průměrná hodnota

(%CV

)

AUC

0-12hod

(μM●hr)

Geometrická 

průměrná hodnota

(%CV

)

C

12hod

(nM)

≥ 25 kg

Potahovaná 

tableta

400 mg dvakrát denně

18

14,1 (121 %)

233 (157 %)

≥ 25 kg

Žvýkací tableta

Dávkování založené na 

tělesné hmotnosti, viz 

dávkovací tabulky pro 

žvýkací tabletu

9

22,1 (36 %)

113 (80 %)

11 až méně než 

25 kg

Žvýkací tableta

Dávkování založené na 

tělesné hmotnosti, viz 

dávkovací tabulky pro 

žvýkací tabletu

13

18,6 (68 %)

82 (123 %)

3 až méně než

20 kg

Perorální 
suspenze

Dávkování založené na 

tělesné hmotnosti, viz 

dávkovací tabulky pro

granule pro perorální 

suspenzi

19

24,5 (43 %)

113 (69 %)

* Počet pacientů s výsledky intenzivního farmakokinetického hodnocení na konečné doporučené dávce.

Geometrický variační koeficient.

Farmakokinetika raltegraviru u novorozenců mladších než 4 týdny nebyla stanovena.

Starší osoby
V hodnoceném věkovém rozpětí (19 až 84 let, přičemž jen několik subjektů hodnocení bylo starších 
než 65 let) nebyl zjištěn žádný klinicky významný vliv věku na farmakokinetiku raltegraviru.

Pohlaví, rasa a BMI
U dospělých nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na 
pohlaví, rase nebo body mass indexu (BMI).

Porucha funkce ledvin
Renální vylučování nezměněného léčivého přípravku je méně důležitou cestou eliminace. U dospělých 
nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice mezi pacienty stěžkou poruchou 
funkce ledvin a zdravými jedinci (viz bod 4.2). Protože není znám rozsah, v jakém může být 
raltegravir dialyzován, je třeba se vyhnout jeho podávání před dialýzou.

Porucha funkce jater
Raltegravir je eliminován především glukuronidací v játrech. U dospělých nebyly zjištěny žádné 
klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice mezi pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater
a zdravými jedinci. Vliv těžké poruchy funkce jater na farmakokinetiku raltegraviru nebyl hodnocen 
(viz body 4.2 a 4.4).

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické toxikologické studie, včetně konvenčních studií farmakologické bezpečnosti, toxicity při 
opakovaném podání, genotoxicity, vývojové toxicity a juvenilní toxicity, byly provedeny na myších, 
potkanech, psech a králících. Účinky při úrovni expozice, která dostatečně převyšuje úroveň klinické 
expozice, neukazují žádné zvláštní riziko pro člověka.

Mutagenita

 

24

V testech mikrobiální mutageneze in vitro (Amesův test), v alkalických elučních testech k detekci 
rozštěpení DNA in vitro a ve studiích chromozomální aberace in vivo nebyly pozorovány žádné 
důkazy mutagenity nebo genotoxicity.

Kancerogenita

Studie kancerogenity raltegraviru na myších neprokázala žádný kancerogenní potenciál. Při nejvyšších 
dávkách, 400 mg/kg/den u samic a 250 mg/kg/den u samců, byla systémová expozice podobná 
systémové expozici při klinické dávce 400 mg dvakrát denně. U potkanů byly při dávkách 300 
a 600 mg/kg/den u samic a 300 mg/kg/den u samců zjištěny tumory (skvamocelulární karcinom) 
nosu/nosohltanu. Tato neoplazie mohla být důsledkem lokální depozice a/nebo aspirace léčiva na 
sliznici nosu/nosohltanu při podávání perorální sondou a následného chronického podráždění a zánětu; 
je pravděpodobné, že má s ohledem na zamýšlené klinické použití omezenou relevanci. Při dávce bez 
pozorovatelných nežádoucích účinků (NOAEL, No Observable Adverse Effect Level) byla systémová 
expozice podobná systémové expozici při klinické dávce 400 mg dvakrát denně. Standardní studie 
genotoxicity hodnotící mutagenitu a klastogenitu byly negativní. 

Vývojová toxicita

Raltegravir nebyl ve studiích vývojové toxicity provedených na potkanech a králících teratogenní. 
Mírné zvýšení výskytu nadpočetných žeber bylo pozorováno u mláďat potkaních samic vystavených 
expozici raltegraviru v přibližně 4,4násobku lidské expozice při dávce 400 mg dvakrát denně na 
základě AUC

0-24 hod

. Při 3,4násobku lidské expozice při dávce 400 mg dvakrát denně na základě 

AUC

0

24 hod

nebyly pozorovány žádné účinky na vývoj (viz bod 4.6). U králíků nebyla podobná zjištění 

zaznamenána.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety
- Mikrokrystalická celulóza
- Monohydrát laktózy
- Bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý
- Hypromelóza 2208
- Poloxamer 407
- Natrium

stearylfumarát

- Magnesium

stearát

Potahová vrstva tablety
- Polyvinylalkohol
- Oxid titaničitý 
- Makrogol 3350
- Mastek
- Červený oxid železitý 
- Černý oxid železitý 

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

30 měsíců

 

25

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Lahvička z vysokodenzního polyethylenu (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, 
zapečetěná.

K dispozici jsou dvě velikosti balení: 1 lahvička s 60 tabletami a vícečetné balení (multipack)
obsahující 180 tablet (3 lahvičky po 60 tabletách).

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/07/436/001
EU/1/07/436/002

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. prosince 2007
Datum posledního prodloužení: 14. května 2014

10.

DATUM REVIZE TEXTU 

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

 

26

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

ISENTRESS 600 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje raltegravirum 600 mg (jako raltegravirum kalicum).

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna 600mg tableta obsahuje 5,72 mg laktózy (ve formě monohydrátu laktózy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Žlutá oválná tableta o rozměrech 19,1 mm x 9,7 mm x 6,1 mm, s logem firmy Merck a označením 
„242“ na jedné straně a bez označení na straně druhé.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek ISENTRESS 600 mg potahované tablety je indikován v kombinaci s dalšími 
antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě infekce virem lidské imunodeficience (HIV-1) 
u dospělých a dětí o tělesné hmotnosti nejméně 40 kg (viz body 4.2, 4.4, 5.1 a 5.2). 

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV.

Dávkování

Přípravek ISENTRESS je nutno používat v kombinaci s dalšími účinnými antiretrovirovými terapiemi 
(ART, anti

retroviral therapies) (viz body 4.4 a 5.1).

Dospělí a pediatričtí pacienti
U dospělých a pediatrických pacientů (o tělesné hmotnosti nejméně 40 kg) je doporučené dávkování 
1 200 mg (dvě 600mg tablety) jednou denně u pacientů dosud neléčených nebo u pacientů, kteří jsou 
virologicky suprimováni úvodním režimem přípravku ISENTRESS 400 mg dvakrát denně.

Další dostupné lékové formy a síly
Přípravek ISENTRESS je dostupný také jako 400mg tableta pro použití dvakrát denně u dospělých 
infikovaných HIV nebo dětí a dospívajících o tělesné hmotnosti nejméně 25 kg. Čtyřistamiligramová
tableta nemá být použita k podávání dávky 1 200 mg jednou denně (viz souhrn údajů o přípravku pro 
sílu 400 mg).

Přípravek ISENTRESS je také k dispozici ve formě žvýkacích tablet pro děti o tělesné hmotnosti 
nejméně 11 kg a ve formě granulí pro perorální suspenzi pro kojence a batolata od 4 týdnů věku 
a s tělesnou hmotností od 3 kg do méně než 20 kg. Podrobné informace o dávkování pro žvýkací 
tablety a granule pro perorální suspenzi naleznete v odpovídajícím souhrnu údajů o přípravku.

 

27

V případě žvýkacích tablet je maximální dávka 300 mg dvakrát denně. Jelikož lékové formy mají 
rozdílný farmakokinetický profil, ani žvýkací tablety, ani granule pro perorální suspenzi se nesmí 
nahrazovat 400mg nebo 600mg tabletou (viz bod 5.2). Žvýkací tablety a granule pro perorální 
suspenzi nebyly hodnoceny u dospívajících (12 až 18 let věku) a dospělých infikovaných HIV.

Starší osoby
O používání raltegraviru u starších osob jsou k dispozici omezené informace (viz bod 5.2). Proto se 
u této populace pacientů musí přípravek ISENTRESS používat opatrně.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není úprava dávky nutná. Bezpečnost a 
účinnost raltegraviru nebyla u pacientů se závažnými základními poruchami jater stanovena. Přípravek 
ISENTRESS se tudíž u pacientů s těžkou poruchou funkce jater musí používat opatrně (viz body 4.4 a 
5.2).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost raltegraviru unovorozenců mladších než 4 týdny nebyly dosud stanoveny. 
K dispozici nejsou žádné údaje.

Přípravek ISENTRESS 600 mg potahované tablety nesmí být používán u dětí s tělesnou hmotností 
menší než 40 kg.

Způsob podání

Perorální podání.
Přípravek ISENTRESS 600 mg tablety lze podávat s jídlem nebo bez jídla v dávce 1 200 mg jednou 
denně.
Tablety nemají být žvýkány, rozdrceny nebo rozpůleny kvůli očekávaným změnám ve 
farmakokinetickém profilu.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné

Pacienty je třeba upozornit na to, že současná antiretrovirová terapie neléčí infekci HIV a nezabraňuje 
přenosu HIV na jiné osoby krví. Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou 
léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet 
opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.

Raltegravir má relativně nízkou genetickou bariéru vůči rezistenci. Proto, pokud je to možné, musí se 
raltegravir podávat spolu se dvěma dalšími aktivními antiretrovirotiky, aby se minimalizoval potenciál 
virologického selhání a vzniku rezistence (viz bod 5.1).

Při léčbě dosud neléčených pacientů jsou údaje z klinických studií o použití raltegraviru omezeny na 
použití v kombinaci se dvěma nukleotidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) 
(emtricitabinem a tenofovir

disoproxilfumarátem). 

Deprese

 

28

Byly hlášeny deprese, včetně sebevražedných myšlenek a chování, zejména u pacientů 
s preexistujícími depresemi nebo psychiatrickým onemocněním v anamnéze. U pacientů 
s preexistujícími depresemi nebo psychiatrickým onemocněním v anamnéze je potřebná opatrnost.

Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost raltegraviru u pacientů se závažnými základními poruchami jater nebyly
stanoveny. Raltegravir se musí tudíž u pacientů s těžkou poruchou funkce jater používat opatrně (viz 
body 4.2 a 5.2).

Pacienti s dysfunkcí jater v anamnéze, včetně chronické hepatitidy, mají během kombinované 
antiretrovirové terapie zvýšený výskyt abnormalit jaterních funkcí a musí být monitorováni podle 
standardního postupu. Pokud se u takových pacientů prokáže zhoršení jaterního onemocnění, musí se 
zvážit ukončení nebo přerušení léčby.

U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií je 
zvýšené riziko závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků.

Osteonekróza

Přestože je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující užívání kortikosteroidů, konzumaci 
alkoholu, těžkou imunosupresi, vyšší body mass index), byly případy osteonekrózy hlášeny především 
u pacientů s pokročilým HIV onemocněním a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované 
antiretrovirové terapii. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají 
bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Syndrom imunitní reaktivace

U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunodeficiencí v době zahájení kombinované 
antiretrovirové terapie (CART) může vzniknout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální 
oportunní patogeny a způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků. Typicky byly takové 
reakce pozorovány během prvních týdnů nebo měsíců po zahájení CART. Relevantními příklady jsou 
cytomegalovirová retinitida, celková a/nebo lokální mykobakteriální infekce a pneumonie, kterou
způsobuje Pneumocystis jiroveci (dříve známý jako Pneumocystis carinii). Jakékoli příznaky zánětu 
musí být zhodnoceny a v případě nutnosti musí být zahájena léčba.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova 
choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho 
měsíců po zahájení léčby.

Atazanavir

Současné podávání raltegraviru 1 200 mg jednou denně s atazanavirem vedlo ke zvýšení 
plazmatických hladin raltegraviru; proto se souběžné podávání nedoporučuje (viz bod 4.5).

Tipranavir/ritonavir

Současné podávání raltegraviru 1 200 mg jednou denně s tipranavirem/ritonavirem může mít za 
následek snížení plazmatických hladin raltegraviru; proto se podávání nedoporučuje (viz bod 4.5).

Antacida

Současné podávání raltegraviru 1 200 mg jednou denně s uhličitanem vápenatým a s antacidy 
obsahujícími hliník/hořčík vedlo ke snížení hladin raltegraviru v plazmě; současné podávání se proto 
nedoporučuje (viz bod 4.5).

 

29

Silné induktory enzymů metabolizujících léky

Silné induktory enzymů metabolizujících léky (např. rifampicin) nebyly s raltegravirem 1 200 mg 
jednou denně studovány, ale mohly by vést ke snížení plazmatických hladin raltegraviru; proto se 
souběžné podávání raltegraviru 1 200 mg jednou denně nedoporučuje.

Myopatie a rhabdomyolýza

Byly hlášeny myopatie a rhabdomyolýza. Podávejte s opatrností pacientům, kteří již v minulosti 
prodělali myopatii nebo rhabdomyolýzu nebo mají jakékoli predispozice včetně užívání jiných 
léčivých přípravků spojovaných s těmito stavy (viz bod 4.8).

Těžké kožní a hypersenzitivní reakce

Těžké, potenciálně život ohrožující a fatální kožní reakce byly hlášeny u pacientů užívajících 
raltegravir, ve většině případů současně s jinými léčivými přípravky, s nimiž jsou takové reakce 
spojovány. Tyto reakce zahrnují případy Stevens

Johnsonova syndromu a toxické epidermální 

nekrolýzy. Rovněž byly hlášeny hypersenzitivní reakce, jež se vyznačovaly vyrážkou, konstitučními 
nálezy a někdy orgánovou dysfunkcí, včetně selhání jater. Pokud se rozvinou známky nebo příznaky
těžkých kožních reakcí nebo hypersenzitivních reakcí (včetně, mimo jiné těžké vyrážky nebo vyrážky 
doprovázené horečkou, celkovou malátností, únavou, bolestmi svalů nebo kloubů, puchýři, orálními 
lézemi, konjunktivitidou, otokem obličeje, hepatitidou, eozinofilií, angioedémem), raltegravir a další 
podezřelé látky ihned vysaďte. Je nutno sledovat klinický stav, včetně jaterních aminotransferáz, a 
zahájit příslušnou léčbu. Prodlení při vysazování raltegraviru nebo jiných podezřelých látek po 
nástupu těžké vyrážky může vést k život ohrožující reakci.

Vyrážka

U již dříve léčených pacientů, kterým byl podáván raltegravir spolu s darunavirem, se častěji vyskytla 
vyrážka ve srovnání s pacienty léčenými raltegravirem bez darunaviru nebo léčených darunavirem bez 
raltegraviru (viz bod 4.8).

Laktóza

Přípravek ISENTRESS potahované tablety obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými 
problémy s intolerancí galaktózy, s vrozeným deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou 
malabsorpcí  tento přípravek nemají užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro ukazují, že raltegravir není substrátem enzymů cytochromu P450 (CYP), neinhibuje 
CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A, neinhibuje UDP 
glukoronosyltransferázy (UGT) 1A1 a 2B7, neindukuje CYP3A4 a neinhibuje transport 
zprostředkovaný P‒glykoproteinem. Na základě těchto údajů se neočekává, že by raltegravir měl vliv 
na farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty těchto enzymů nebo P‒glykoproteinu.

Na základě studií in vitro in vivo je raltegravir eliminován zejména metabolicky cestou 
glukuronidace zprostředkovanou UGT1A1.

Ve farmakokinetice raltegraviru byla pozorována značná inter

 a intraindividuální variabilita. 

Účinek raltegraviru na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků

Ve studiích interakcí s použitím 400 mg raltegraviru dvakrát denně neměl raltegravir klinicky 
významný účinek na farmakokinetiku etravirinu, maraviroku, tenofovir-disoproxil-fumarátu, 
hormonálních kontraceptiv, methadonu, midazolamu nebo bocepreviru. Tato zjištění mohou být 

 

30

rozšířena na 1 200mg dávku raltegraviru jednou denně, a proto není nutná žádná úprava dávkování
těchto látek.

V některých studiích vedlo současné podávání raltegraviru 400 mg dvakrát denně s darunavirem
k mírnému, ale klinicky nevýznamnému poklesu plazmatických koncentrací darunaviru. Na základě
rozsahu účinků pozorovaných u podávání raltegraviru 400 mg dvakrát denně se očekává, že podávání
1 200 mg raltegraviru jednou denně nemá klinicky významný vliv na plazmatické koncentrace
darunaviru.

Účinek jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku raltegraviru

Induktory enzymů metabolizujících léky
Vliv léčivých přípravků, které jsou silnými induktory UGT1A1, jako je rifampicin, na raltegravir 
1 200 mg jednou denně není znám, ale souběžné podávání pravděpodobně snižuje nejnižší hladiny
raltegraviru, a to na základě snížení minimálních koncentrací pozorovaných u raltegraviru v dávce 
400 mg dvakrát denně; proto se současné podávání s raltegravirem v dávce 1 200 mg jednou denně 
nedoporučuje. Dopad dalších silných induktorů enzymů metabolizujících léky, jako jsou fenytoin a 
fenobarbital, na UGT1A1 není znám; proto se souběžné podávání s raltegravirem v dávce 1 200 mg 
jednou denně nedoporučuje. V interakčních studiích efavirenz neměl klinicky významný účinek na 
farmakokinetiku raltegraviru v dávce 1 200 mg jednou denně; proto mohou být s doporučenou 
dávkou raltegraviru použity jiné méně účinné induktory (např. efavirenz, nevirapin, rifabutin, 
glukokortikoidy, třezalka tečkovaná, pioglitazon).

Inhibitory UGT1A1
Současné podávání atazanaviru s raltegravirem v dávce 1200 mg jednou denně významně zvýšilo 
plazmatické hladiny raltegraviru; proto se současné podávání raltegraviru 1 200 mg jednou denně 
a atazanaviru nedoporučuje.

Antacida
Současné podávání raltegraviru v dávce 1 200 mg jednou denně s antacidy obsahujícími hliník/hořčík 
a uhličitan vápenatý bude pravděpodobně mít za následek klinicky významné snížení nejnižších 
plazmatických hladin raltegraviru. Na základě těchto zjištění se souběžné podávání antacid 
obsahujících hliník/hořčík a uhličitan vápenatý s raltegravirem v dávce 1 200 mg jednou denně 
nedoporučuje.

Přípravky, které zvyšují pH žaludku
Populační farmakokinetická analýza ONCEMRK (protokol 292) ukázala, že současné podávání 
raltegraviru 1 200 mg jednou denně s PPI nebo H

2

blokátory nemělo za následek statisticky 

významné změny farmakokinetiky raltegraviru. Srovnatelné výsledky účinnosti a bezpečnosti byly 
získány v nepřítomnosti nebo přítomnosti těchto činidel, které mění žaludeční pH. Na základě těchto 
údajů mohou být inhibitory protonové pumpy a H

2

blokátory podávány společně s raltegravirem 

v dávce 1200 mg jednou denně.

Další upozornění
Nebyly provedeny žádné studie s cílem vyhodnotit lékové interakce ritonaviru, tipranaviru/ritonaviru, 
bocepreviru nebo etravirinu s raltegravirem v dávce 1200 mg (2 x 600 mg) jednou denně. Zatímco 
velikost změn expozice raltegraviru 400 mg dvakrát denně způsobených ritonavirem, boceprevirem 
nebo etravirinem byla malá, dopad tipranaviru/ritonaviru byl vyšší (GMR C

trough

= 0,45; GMR AUC = 

0,76). Současné podávání raltegraviru 1 200 mg jednou denně a tipranaviru/ritonaviru se 
nedoporučuje.

Předchozí studie raltegraviru v dávce 400 mg dvakrát denně ukázaly, že současné podávání tenofovir-
disoproxil-fumarátu (složky kombinace emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát) zvyšuje expozici 
raltegraviru. Bylo zjištěno, že kombinace emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát zvyšuje 
biologickou dostupnost 1 200 mg raltegraviru jednou denně o 12 %, avšak jeho dopad není klinicky 
významný. Proto je společné podávání emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarátu a raltegraviru 
v dávce 1200 mg jednou denně povoleno.

 

31

Všechny studie interakcí byly prováděny u dospělých.
Byly provedeny souhrnné studie lékových interakcí s raltegravirem v dávce 400 mg dvakrát denně a 
pro raltegravir 1 200 mg jednou denně byl proveden omezený počet interakčních studií.

Tabulka 1 zobrazuje všechny dostupné údaje o interakčních studiích spolu s doporučeními pro 
společné podávání.

Tabulka 1
Údaje o farmakokinetických interakcích

Léčivé přípravky podle terapeutické 
oblasti

Interakce
(mechanismus, pokud je znám)

Doporučení týkající se 
současného podávání

ANTIRETROVIROTIKA
Inhibitory proteázy (PI)

atazanavir/ritonavir
(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC 

 41 %

raltegravir C

12 hod

 77 %

raltegravir C

max

 24 %

(inhibice UGT1A1)

Úprava dávky raltegraviru není 
nutná (400 mg dvakrát denně).

atazanavir
(raltegravir 1 200 mg jednou denně)

raltegravir AUC 

 67 %

raltegravir C

24 hod

 26 %

raltegravir C

max

 16 %

(inhibice UGT1A1)

Současné podávání  raltegraviru 
(1 200 mg jednou denně) se 
nedoporučuje.

tipranavir/ritonavir
(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC 

 24 %

raltegravir C

12 hod

 55 %

raltegravir C

max

 18 %

(indukce UGT1A1)

Úprava dávky raltegraviru není 
nutná (400 mg dvakrát denně).

Extrapolace ze studie s 400 mg 
dvakrát denně.

Současné podávání  raltegraviru 
(1 200 mg jednou denně) se 
nedoporučuje.

Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI)

efavirenz
(raltegravir 400 mg jednou denně)

raltegravir AUC 

 36 %

raltegravir C

12 hod

 21 %

raltegravir C

max

 36 %

(indukce UGT1A1)

Úprava dávky raltegraviru není 
nutná (400 mg dvakrát denně 
a 1 200 mg jednou denně).

efavirenz
(raltegravir 1 200 mg jednou denně)

raltegravir AUC 

 14 %

raltegravir C

12 hod

 6 %

raltegravir C

max

 9 %

(indukce UGT1A1)

etravirin
(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC 

 10 %

raltegravir C

12 hod

 34 %

raltegravir C

max

 11 %

(indukce UGT1A1)

etravirin AUC 

 10 %

etravirin C

12 hod

 17 %

etravirin C

max

 4 %

Úprava dávky raltegraviru 
(400 mg dvakrát denně 
a 1 200 mg jednou denně) nebo 
etravirinu není nutná.

 

32

Léčivé přípravky podle terapeutické 
oblasti

Interakce
(mechanismus, pokud je znám)

Doporučení týkající se 
současného podávání

Nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy

tenofovir-disoproxil-fumarát
(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC 

 49 %

raltegravir C

12 hod

 3 %

raltegravir C

max

↑ 64 %

(mechanismus interakce není 
znám)

tenofovir AUC 

 10 %

tenofovir C

24 hod

 13 %

tenofovir C

max

↓ 23 %

Úprava dávky raltegraviru 
(400 mg dvakrát denně 
a 1 200 mg jednou denně) nebo 
tenofovir-disoproxil

fumarátu 

není nutná.

emtricitabin a tenofovir-
disoproxil-fumarát

raltegravir 1 200 mg (2 x 600 mg)
jednou denně

Populační PK analýza 
ukázala, že účinek 
emtricitabinu/tenofovir-
disoproxil-fumarátu na 
farmakokinetiku raltegraviru 
byl minimální (12% zvýšení
relativní biologické 
dostupnosti) a nebyl 
statisticky nebo klinicky 
významný.

(mechanismus interakce není 
znám)

Inhibitory CCR5
maravirok
(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC 

 37 %

raltegravir C

12 hod

 28 %

raltegravir C

max

 33%

(mechanismus interakce není 
znám)

maravirok AUC 

 14 %

maravirok C

12 hod

 10 %

maravirok C

max

↓ 21 %

Úprava dávky raltegraviru 
(400 mg dvakrát denně 
a 1 200 mg jednou denně) nebo 
maraviroku není nutná.

HCV ANTIVIROTIKA
Inhibitory proteázy NS3/4A (PI)

boceprevir
(raltegravir 400 mg jednou denně)

raltegravir AUC ↑ 4 %
raltegravir C

12 hod

↓ 25 %

raltegravir C

max

↑ 11 %

(mechanismus interakce není 
znám)

Úprava dávky raltegraviru 
(400 mg dvakrát denně 
a 1 200 mg jednou denně) nebo
bocepreviru není nutná.

ANTIMIKROBIÁLNÍ LÉČIVA
Antimykobakteriální léčiva

rifampicin
(raltegravir 400 mg jednou denně)

raltegravir AUC 

 40 %

raltegravir C

12 hod

 61 %

raltegravir C

max

 38 %

(indukce UGT1A1)

Rifampicin snižuje plazmatické 
hladiny raltegraviru. Pokud však 
bude současné podávání 
s rifampicinem nezbytné, může se 
zvážit zdvojnásobení dávky 
raltegraviru (400 mg dvakrát 
denně).

Extrapolace ze studie s 400 mg 
dvakrát denně.

Současné podávání raltegraviru 
(1 200 mg jednou denně) se 
nedoporučuje.

 

33

Léčivé přípravky podle terapeutické 
oblasti

Interakce
(mechanismus, pokud je znám)

Doporučení týkající se 
současného podávání

SEDATIVA

midazolam
(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

midazolam AUC 

 8 %

midazolam C

max

↑ 3 %

Úprava dávky raltegraviru
(400 mg dvakrát denně 
a 1 200 mg jednou denně) ani 
midazolamu není nutná.

Tyto výsledky ukazují, že 
raltegravir není ani induktorem, 
ani inhibitorem CYP3A4, přičemž 
se tedy nepředpokládá, že by 
raltegravir ovlivňoval 
farmakokinetiku léčivých 
přípravků, které jsou substráty 
CYP3A4.

ANTACIDA NA BÁZI KATIONTŮ KOVŮ

antacidum s hydroxidem 
hlinitým/hořečnatým
(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC 

 49 %

raltegravir C

12 hod

 63 %

raltegravir C

max.

 44 %

2 hodiny před raltegravirem
raltegravir AUC 

 51 %

raltegravir C

12 hod

 56 %

raltegravir C

max

 51 %

2 hodiny po raltegraviru
raltegravir AUC 

 30 %

raltegravir C

12 hod

 57 %

raltegravir C

max

 24 %

6 hodin před raltegravirem
raltegravir AUC 

 13 %

raltegravir C

12 hod

 50 %

raltegravir C

max

 10 %

6 hodin po raltegraviru
raltegravir AUC 

 11 %

raltegravir C

12 hod

 49 %

raltegravir C

max

 10 %

(chelatace kovových kationtů)

Antacida obsahující hliník 
a hořčík redukují hladiny 
raltegraviru v plazmě. Současné 
podávání raltegraviru (400 mg 
dvakrát denně a 1 200 mg jednou 
denně) s aluminiovými 
a magnesiovými antacidy se 
nedoporučuje.

antacidum s hydroxidem 
hlinitým/hořečnatým
(raltegravir 1 200 mg jednou denně)

12 hodin po raltegraviru
raltegravir AUC 

 14 %

raltegravir C

24 hod

 58 %

raltegravir C

max

 14 %

(chelatace kovových kationtů)

antacidum s uhličitanem vápenatým
(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC 

 55 %

raltegravir C

12 hod

 32 %

raltegravir C

max

 52 %

(chelatace kovových kationtů)

Úprava dávky raltegraviru (400 
mg dvakrát denně) není nutná.

 

34

Léčivé přípravky podle terapeutické 
oblasti

Interakce
(mechanismus, pokud je znám)

Doporučení týkající se 
současného podávání

antacidum s uhličitanem vápenatým
(raltegravir 1 200 mg jednou denně)

raltegravir AUC 

 72 %

raltegravir C

24 hod

 48 %

raltegravir C

max

 74 %

12 hodin po raltegraviru
raltegravir AUC 

 10 %

raltegravir C

24 hod

 57 %

raltegravir C

max

 2 %

(chelatace kovových kationtů)

Současné podávání raltegraviru 
(1 200 mg jednou denně) se 
nedoporučuje.

H

2

BLOKÁTORY A INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY

omeprazol
(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC ↑ 37 %
raltegravir C

12 hod

↑ 24 %

raltegravir C

max

↑ 51 %

(zvýšená rozpustnost)

Úprava dávky raltegraviru 
(400 mg dvakrát denně 
a 1 200 mg jednou denně) není 
nutná.

famotidin
(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC ↑ 44 %
raltegravir C

12 hod

↑ 6 %

raltegravir C

max

↑ 60 %

(zvýšená rozpustnost)

Látky upravující pH v žaludku:
Inhibitory protonové pumpy 
(například omeprazol), H2 
blokátory (například famotidin, 
ranitidin, cimetidin)
(
raltegravir 1 200 mg)

Populační PK analýza ukázala, 
že účinek látek měnících 
žaludeční pH na 
farmakokinetiku raltegraviru byl 
minimální (8,8% snížení 
relativní biologické dostupnosti) 
a nebyl statisticky nebo klinicky 
významný.

(zvýšená rozpustnost léčiva)

HORMONÁLNÍ KONTRACEPTIVA

ethinylestradiol
norelgestromin
(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

ethinylestradiol AUC 

 2 %

ethinylestradiol C

max

↑ 6 %

norelgestromin AUC ↑ 14 %
norelgestromin C

max

↑ 29 %

Úprava dávky raltegraviru
(400 mg dvakrát denně 
a 1 200 mg jednou denně) nebo
hormonálních kontraceptiv 
(založených na estrogenu a/nebo 
progesteronu) není nutná.

OPIOIDNÍ ANALGETIKA
methadon
(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

methadon AUC ↔
methadon C

max

Úprava dávky raltegraviru 
(400 mg dvakrát denně 
a 1 200 mg jednou denně) ani 
methadonu není nutná.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici údaje o používání raltegraviru 1 200 mg jednou denně u těhotných žen. Studie na 
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko u člověka není známo. 
Raltegravir v dávce 1 200 mg jednou denně se během těhotenství nedoporučuje užívat.

Antiretrovirový registr těhotných
K monitorování účinků na matku/plod u pacientek, u kterých došlo k neúmyslnému podání 
raltegraviru během těhotenství, byl vytvořen antiretrovirový registr těhotných. Lékaři jsou vyzýváni, 
aby pacientky do tohoto registru hlásili.

 

35

Zpravidla je při rozhodování o nasazení antiretrovirotik k léčbě infekce HIV u těhotných žen
a v důsledku toho ke snížení rizika vertikálního přenosu HIV na novorozence, nutno při posuzování 
bezpečnosti pro plod vzít v potaz údaje získané na zvířatech a klinické zkušenosti u těhotných žen.

Kojení

Není známo, zda se raltegravir/metabolity vylučují do mateřského mléka. Dostupné 
farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly exkreci raltegraviru/metabolitů do mléka
(podrobnosti viz bod 5.3).

Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit.

Kojení se během užívání raltegraviru nedoporučuje. Obecně platí, že se matkám infikovaným HIV 
kojení nedoporučuje, aby se zabránilo přenosu viru HIV.

Fertilita

U samců ani samic potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu při dávkách až 
600 mg/kg/den, které vedly k trojnásobné expozici v porovnání s expozicí při doporučeném dávkování 
u lidí.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

U některých pacientů byla během léčby režimy zahrnujícími podávání raltegraviru hlášena závrať. 
Závrať může u některých pacientů mít vliv na schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje 
(viz bod 4.8).

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil raltegraviru byl stanoven ve dvou randomizovaných klinických studiích fáze III 
u dospělých léčených pacientů a dvou randomizovaných klinických studií fáze III u dosud neléčených 
dospělých pacientů. Údaje z poregistračních studií bezpečnosti a spontánního hlášení přispěly také 
k bezpečnostnímu profilu raltegraviru.

Ve dvou klinických studiích byla již dříve léčeným pacientům podávána doporučená dávka 400 mg 
dvakrát denně v kombinaci s optimalizovanou základní terapií (OBT, optimized background therapy) 
u 462 pacientů, ve srovnání s 237 pacienty užívajícími placebo v kombinaci s OBT. Během dvojitě 
zaslepené terapie trvalo následné sledování celkem 708 paciento-roků ve skupině užívající raltegravir
v dávce 400 mg dvakrát denně a 244 paciento-roků ve skupině užívající placebo.

U pacientů bez zkušeností s léčbou byla v jedné studii u 281 pacientů použita doporučená dávka 
400 mg dvakrát denně v kombinaci s fixní dávkou 200 mg emtricitabinu (+) 245 mg tenofovir-
disproxil- fumarátu v porovnání s 282 pacienty užívajícími 600 mg efavirenzu (EFV) (před spaním) 
v kombinaci s emtricitabinem (+) tenofovir-disoproxil-fumarátem. V průběhu dvojitě zaslepené léčby 
trvalo následné sledování celkem 1 104 paciento

roků ve skupině léčené raltegravirem v dávce 

400 mg dvakrát denně a 1 036 paciento

roků ve skupině léčené 600 mg efavirenzu před spaním.

Druhá studie hodnotila raltegravir u 797 neléčených pacientů infikovaných HIV-1 porovnáním 531 
pacientů užívajících raltegraviru jednou denně a 266 pacientů užívajících 400 mg raltegraviru dvakrát 
denně, každý režim v kombinaci s emtricitabinem (+) tenofovir-disproxil-fumarátem. Celkové 
sledování pacientů užívajících 1 200 mg raltegraviru jednou denně trvalo 515,6 paciento-roků a u 
400 mg raltegraviru dvakrát denně trvalo 257,7 paciento-roků.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby byly bolesti hlavy a nauzea a bolesti břicha, 
které se vyskytly u 5 % nebo více. Nejčastěji hlášenými závažnými nežádoucími účinky byly syndrom 

 

36

imunitní rekonstituce a závažná vyrážka. Po uvedení raltegraviru 400 mg podávaného dvakrát denně
na trh byla jako závažná reakce hlášena rhabdomyolýza.

V souhrnné analýze již dříve léčených pacientů byla četnost vysazení léčby v důsledku nežádoucích 
účinků 3,9 % u pacientů léčených raltegravirem + OBT a 4,6 % u pacientů léčených placebem + OBT. 
Četnost vysazení léčby u dosud neléčených pacientů v důsledku nežádoucích účinků byla 5,0 % 
u pacientů léčených raltegravirem + emtricitabin (+) tenofovir-disproxil-fumarátem a 10,0 % 
u pacientů léčených kombinací efavirenz + emtricitabin (+) tenofovir-disproxil-fumarát.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky, které investigátoři považovali za související s raltegravirem (samotným nebo 
v kombinaci s jinými ART), stejně jako nežádoucí účinky zjištěné v postmarketingovém sledování, 
jsou uvedeny dále podle třídy orgánových systémů. Četnosti jsou definovány jako časté (≥ 1/100 až 
< 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánových systémů

Četnost

Nežádoucí účinky

raltegraviru (samotného nebo v kombinaci s jinými 

ART)

Infekce a infestace

Méně časté

genitální herpes, folikulitida, gastroenteritida, herpes 
simplex, infekce způsobená herpetickými viry, herpes 
zoster, chřipka, absces mízních uzlin, molluscum 
contagiosum, nazofaryngitida, infekce horních dýchacích 
cest

Novotvary benigní, maligní a blíže 
neurčené (zahrnující cysty a 
polypy)

Méně časté

kožní papilom

Poruchy krve a lymfatického 
systému

Méně časté

anémie, anémie z nedostatku železa, bolestivé lymfatické
uzliny, lymfadenopatie, neutropenie, trombocytopenie

Poruchy imunitního systému

Méně časté

imunitní rekonstituční syndrom, hypersenzitivita na lék, 
hypersenzitivita

Poruchy metabolismu a výživy

Časté

Méně časté

snížená chuť k jídlu

kachexie, diabetes mellitus, dyslipidemie, 
hypercholesterolemie, hyperglykemie, hyperlipidemie, 
hyperfagie, zvýšená chuť k jídlu, polydipsie, poruchy 
distribuce tělesného tuku

Psychiatrické poruchy

Časté

Méně časté

abnormální sny, insomnie, noční můry, abnormální 
chování, deprese

duševní porucha,sebevražedný pokus, úzkost, stav 
zmatenosti, depresivní nálada, závažnádeprese, středně 
závažná insomnie, změny nálady, panická ataka, porucha 
spánku, sebevražedné představy, sebevražedné chování 
(zejména u pacientů s psychiatrickým onemocněním 
v anamnéze)

Poruchy nervového systému

Časté

Méně časté

závrať, bolest hlavy, psychomotorická hyperaktivita

amnézie, syndrom karpálního tunelu, kognitivní porucha, 
poruchy pozornosti, posturální závrať, dysgeuzie, 
hypersomnie, hypestezie, letargie, poruchy paměti, 
migréna, periferní neuropatie, parestezie, somnolence, 
tenzní typ bolesti hlavy, tremor, nízká kvalita spánku

Poruchy oka

Méně časté

zhoršené vidění

Poruchy ucha a labyrintu

Časté

Méně časté

vertigo

tinitus

 

37

Třída orgánových systémů

Četnost

Nežádoucí účinky

raltegraviru (samotného nebo v kombinaci s jinými 

ART)

Srdeční poruchy

Méně časté

palpitace, sinusová bradykardie, ventrikulární 
extrasystoly

Cévní poruchy

Méně časté

návaly horka, hypertenze

Respirační, hrudní a mediastinální 
poruchy

Méně časté

dysfonie, epistaxe, nazální kongesce

Gastrointestinální poruchy

Časté

Méně časté

břišní distenze, bolest břicha, průjem, flatulence, nauzea, 
zvracení, dyspepsie

gastritida, břišní diskomfort, bolest horní poloviny 
břicha, napětí břicha, anorektální diskomfort, zácpa, 
sucho v ústech, diskomfort v epigastriu, erozivní 
duodenitida, říhání, refluxní choroba jícnu, gingivitida, 
glositida, odynofagie, akutní pankreatitida, peptický 
vřed, rektální krvácení

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté

hepatitida, steatóza jater, alkoholická hepatitida, selhání 
jater

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté

Méně časté

vyrážka

akné, alopecie, akneiformní dermatitida, suchá kůže, 
erytém, pohubnutí v obličeji, hyperhidróza, lipoatrofie, 
získaná lipodystrofie, lipohypertrofie, noční pocení, 
prurigo, pruritus, generalizovaný pruritus, makulární 
vyrážka, makulo-papulární vyrážka, svědící vyrážka, 
kožní léze, kopřivka, xerodermie, Stevens

Johnsonův 

syndrom, léková vyrážka s eozinofilií a systémovými 
symptomy (DRESS, Drug Rash with Eosinophilia and 
Systemic Symptoms)

Poruchy svalové a kosterní 
soustavy a pojivové tkáně

Méně časté

artralgie, artritida, bolest zad, bolesti v boku,
muskuloskeletální bolest, myalgie, bolest krku, 
osteopenie, bolesti v končetinách, tendinitida, 
rhabdomyolýza

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté

renální selhání, nefritida, nefrolitiáza, nykturie, renální 
cysta, porucha funkce ledvin, tubulointersticiální 
nefritida

Poruchy reprodukčního systému 
a prsu

Méně časté

erektilní dysfunkce, gynekomastie, příznaky menopauzy

Celkové poruchy a reakce v místě 
aplikace

Časté

Méně časté

astenie, únava, pyrexie

hrudní diskomfort, zimnice, edém obličeje, zvýšené 
ukládání tukové tkáně, pocit roztřesenosti, malátnost, 
rezistence v submandibulární oblasti, periferní edém, 
bolest

Vyšetření

Časté

Méně časté

zvýšení alaninaminotransferázy, atypické lymfocyty, 
zvýšení aspartátaminotransferázy, zvýšení krevních 
triacylglycerolů, zvýšení lipázy, zvýšení sérové 
pankreatické amylázy

snížení absolutního počtu neutrofilů, zvýšení alkalické 
fosfatázy, pokles albuminu v krvi, zvýšení sérové 
amylázy, zvýšení sérového bilirubinu, zvýšení 
cholesterolu v krvi, zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení 
glykemie, zvýšení dusíku močoviny v krvi, zvýšení 
kreatinfosfokinázy, zvýšení glykemie nalačno, 
přítomnost glukózy v moči, zvýšení HDL, zvýšení INR, 
zvýšení LDL, pokles počtu trombocytů, pozitivní test na 
erytrocyty v moči, zvětšení  obvodu pasu, přírůstek 
tělesné hmotnosti, pokles počtu leukocytů

 

38

Třída orgánových systémů

Četnost

Nežádoucí účinky

raltegraviru (samotného nebo v kombinaci s jinými 

ART)

Poranění, otravy a procedurální 
komplikace

Méně časté

náhodné předávkování

Popis vybraných nežádoucích účinků

U pacientů již dříve léčených i u pacientů dosud neléčených raltegravirem, kterým byl ve studiích 
podáván raltegravir v dávce 400 mg dvakrát denně spolu s dalšími antiretrovirovými léčivými 
přípravky, byly hlášeny maligní tumory. Jednalo se o výskyt a typy specifických nádorů, které se 
očekávají v populaci s vysokou imunodeficiencí. Riziko vzniku maligních tumorů v těchto studiích 
bylo ve skupinách léčených raltegravirem a ve skupinách léčených komparátory podobné.

U jedinců léčených raltegravirem byly pozorovány laboratorní abnormality kreatinkinázy 2. - 4.
stupně. Byly hlášeny myopatie a rhabdomyolýza. U pacientů, kteří mají myopatii nebo 
rhabdomyolýzu v anamnéze nebo mají predispoziční faktory, včetně užívání jiných léčivých přípravků 
spojovaných s těmito stavy, je třeba při užívání opatrnosti (viz bod 4.4).

Případy osteonekrózy byly hlášeny především u pacientů s obecně uznávanými rizikovými faktory, 
s pokročilým HIV onemocněním nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii 
(CART). Četnost výskytu není známa (viz bod 4.4).

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART, combination antiretroviral therapy) se 
u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce 
na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny. Byl také hlášen výskyt autoimunitních 
onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto 
stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Každý z následujících klinických nežádoucích účinků se vyskytl nejméně jednou v závažné formě: 
genitální herpes, anémie, imunitní rekonstituční syndrom, deprese, duševní porucha, sebevražedný 
pokus gastritida, hepatitida, selhání ledvin, náhodné předávkování.

V klinických hodnoceních u již dříve léčených pacientů byla vyrážka, bez ohledu na příčinnou 
souvislost, pozorována častěji u režimů zahrnujících raltegravir a darunavir v porovnání s režimy 
zahrnujícími raltegravir bez darunaviru nebo darunavir bez raltegraviru. Vyrážka považovaná 
investigátory za související s léčivem se vyskytovala s podobnou četností. Četnosti výskytu vyrážky 
seřazené dle expozice (všechny příčiny) byly 10,9; 4,2, respektive 3,8 na 100 paciento

roků;

a u vyrážky související s léčivem byly 2,4; 1,1, respektive 2,3 na 100 paciento

roků. Vyrážky 

pozorované v klinických hodnoceních byly mírné až středně závažné a nevedly k vysazení léčby (viz 
bod 4.4).

Pacienti s koinfekcí virem hepatitidy B a/nebo virem hepatitidy C
Ve studiích fáze III bylo povoleno zařazení pacientů s chronickou (ale nikoli akutní) aktivní koinfekcí 
hepatitidou B a/nebo hepatitidou C, za předpokladu, že výchozí funkční jaterní testy nepřekročily 
5násobek horního limitu normálu. Ve studiích BENCHMRK 1 (protokol 018) a BENCHMRK 2 
(protokol 019) s dříve léčenými pacienty bylo celkem 16 % (114/699) pacientů koinfikováno, ve 
studiích s dříve neléčenými pacienty STARTMRK (protokol 021) a ONCEMRK (protokol 292) bylo 
koinfikováno 6 % (34/563) a 2,9 % (23/797) pacientů. Celkově byl bezpečnostní profil raltegraviru
u pacientů s koinfekcí virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C podobný bezpečnostnímu profilu 
u pacientů bez koinfekce virem hepatitidy B a/nebo virem hepatitidy C, i když míry abnormalit AST 
a ALT byly v obou léčebných skupinách poněkud vyšší u podskupin s koinfekcí virem hepatitidy B 
a/nebo hepatitidy C. 

U již dříve léčených pacientů se po 96 týdnech objevily laboratorní abnormality 2. stupně nebo 
vyššího, které znamenaly zhoršení stupně abnormality AST, ALT nebo celkového bilirubinu oproti 
výchozí hodnotě, u 29 %, 34 %, respektive 13 % koinfikovaných jedinců léčených raltegravirem, ve 

 

39

srovnání s 11 %, 10 % respektive 9 % všech ostatních jedinců léčených raltegravirem. U dosud 
neléčených pacientů se po 240 týdnech objevily laboratorní abnormality stupně 2 nebo vyššího, které 
znamenaly zhoršení stupně abnormality AST, ALT nebo celkového bilirubinu oproti výchozí hodnotě, 
u 22 %, 44 %, respektive 17 % koinfikovaných jedinců léčených raltegravirem ve srovnání s 13 %, 
13 % a 5 % všech ostatních jedinců léčených raltegravirem.

Pediatrická populace

Přípravek ISENTRESS 600 mg nebyl u pediatrických pacientů hodnocen (viz bod 4.2).

Děti a dospívající ve věku 2 až 18 let
Podávání raltegraviru dvakrát denně bylo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky hodnoceno ve studii 
IMPAACT P1066 u 126 dětí a dospívajících ve věku 2 až 18 let, již dříve léčených antiretrovirotiky 
infikovaných HIV

1 (viz body 5.1 a 5.2). Ze 126 pacientů 96 dostávalo doporučenou dávku 

raltegraviru dvakrát denně.

U těchto 96 dětí a dospívajících byly frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků souvisejících 
s léčivem ve 48. týdnu srovnatelné s frekvencí, typem a závažností nežádoucích účinků pozorovaných 
u dospělých.

U jednoho pacienta se vyskytly s léčivem související klinické nežádoucí účinky 3. stupně spočívající 
v psychomotorické hyperaktivitě, abnormálním chování a insomnie; u jednoho pacienta se vyskytla 
s léčivem související závažná alergická vyrážka 2. stupně.

U jednoho pacienta se vyskytly s léčivem související laboratorní abnormality, AST 4. stupně a ALT 
3. stupně, jež byly považovány za závažné.

Kojenci a batolata ve věku 4 týdny až méně než 2 roky
Raltegravir byl v rámci studie IMPAACT P1066 rovněž hodnocen u 26 kojenců a batolat ve věku 
4 týdny až méně než 2 roky infikovaných HIV-1, a to v kombinaci s dalšími antiretrovirovými látkami 
(viz body 5.1 a 5.2). 

U těchto 26 kojenců a batolat byly frekvence, typy a závažnost nežádoucích účinků souvisejících 
s léčivem do 48. týdne studie srovnatelné s frekvencí, typy a závažnostmi pozorovanými u dospělých.

U jednoho pacienta se vyskytla s léčivem související závažná alergická vyrážka 3. stupně, která vedla 
k vysazení léčby.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v 

Dodatku V

.

4.9

Předávkování

Nejsou k dispozici žádné specifické informace o léčbě předávkování raltegravirem. 

V případě předávkování je vhodné použít obvyklá podpůrná opatření, např. odstranit nevstřebaný 
materiál z gastrointestinálního traktu, využít klinický monitoring (včetně pořízení 
elektrokardiogramu), a v případě potřeby zavést podpůrnou léčbu. Je třeba vzít v úvahu, že raltegravir 
je pro klinické použití k dispozici ve formě draselné soli. Není známo, do jaké míry se raltegravir 
může dialyzovat.

 

40

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, jiná antivirotika, ATC kód: 
J05AX08.

Mechanismus účinku

Raltegravir je inhibitor přenosu řetězce integrázou, který je aktivní proti viru lidské imunodeficience 
(HIV

1). Raltegravir inhibuje katalytickou aktivitu integrázy, což je enzym zakódovaný v HIV, který 

je potřebný k replikaci viru. Inhibice integrázy zabraňuje kovalentní inzerci nebo integraci genomu 
HIV do genomu hostitelské buňky. Genomy HIV, u kterých selže integrace, nemohou řídit produkci 
nových infekčních virových částic, a tak inhibice integrace zabraňuje propagaci virové infekce.

Antivirová aktivita in vitro

Raltegravir v koncentracích 31

 20 nM způsobil 95% inhibici (IC

95

) replikace HIV

1 (ve srovnání 

s neléčenou, virem infikovanou kulturou) v lidských T-lymfoidních buněčných kulturách infikovaných 
H9IIIB variantou HIV-1 adaptovanou na buněčnou linii. Kromě toho raltegravir inhiboval replikaci 
viru v kulturách mitogenem aktivovaných lidských mononukleocytů z periferní krve infikovaných 
různorodými, primárně klinickými izoláty HIV-1, včetně izolátů z 5 non

B podtypů a izolátů 

rezistentních vůči inhibitorům reverzní transkriptázy a inhibitorům proteázy. V jednocyklovém 
infekčním stanovení inhiboval raltegravir při hodnotách IC

50

v rozmezí od 5 do 12 nM infekci 23 

izoláty HIV, které představovaly 5 non

B podtypů a 5 obíhajících rekombinantních forem.

Rezistence

Ve studiích s raltegravirem podávaným dvakrát denně a jednou denně byly prováděny analýzy 
rezistence. Ve studiích s podáním dvakrát denně měla většina virů izolovaných od pacientů, u nichž 
raltegravir selhával, rezistenci na raltergravir vysokého stupně vyplývající z výskytu dvou nebo více 
mutací. Většina měla mutaci signatury na aminokyselině 155 (N155 změněna na H), na aminokyselině 
148 (Q148 změněna na H, K nebo R) nebo na aminokyselině 143 (Y143 změněna na H, C nebo R) 
spolu s jednou nebo více dalšími mutacemi integrázy (např. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, 
V151I, G163R, S230R). Tyto mutace signatury snižují citlivost viru na raltegravir a přidání dalších 
mutací vede k dalšímu snížení citlivosti na raltegravir. Mutace identifikované ve studiích s podáním 
raltegraviru jednou denně byly podobné těm, které byly dříve identifikovány ve studiích s podáním 
dvakrát denně (N155H, N155H/I203M a L74M/E92Q). Faktory, které snižovaly pravděpodobnost 
rozvoje rezistence, zahrnovaly nižší výchozí virovou nálož a používaní dalších antiretrovirových léčiv. 
Mutace vedoucí k rezistenci na raltegravir obecně rovněž vedou k rezistenci vůči inhibitoru přenosu 
řetězce integrázou elvitegraviru. Mutace na aminokyselině 143 vedou k výraznější rezistenci na 
raltegravir než na elvitegravir, přičemž mutace E92Q vede k výraznější rezistenci na elvitegravir, než 
na raltegravir. Viry nesoucí mutaci na aminokyselině 148, spolu s jednou nebo více dalšími mutacemi 
vedoucími k rezistenci na raltegravir, mohou rovněž mít klinicky významnou rezistenci na 
dolutegravir. 

Klinické zkušenosti

Důkaz účinnosti raltegraviru byl založen na analýzách údajů z období 96 týdnů ze dvou 
randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických hodnocení 
(BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2, protokoly 018 a 019) s dospělými pacienty infikovanými HIV

1, 

kteří byli již dříve léčeni antiretrovirovými léčivy, a na analýze údajů z období 240 týdnů 
z randomizovaného, dvojitě zaslepeného, aktivním komparátorem kontrolovaného klinického 
hodnocení (STARTMRK, protokol 021) s dospělými pacientyh infikovanými HIV

1, kteří dosud 

nebyli léčeni antiretrovirovými léčivy, a na analýze údajů z období 48 týdnů z randomizované, dvojitě 
zaslepené, aktivním komparátorem kontrolovaného klinického hodnocení (ONCEMRK, protokol 
292), kteří dosud nebyli léčeni antiretrovirovými léčivy. 

 

41

Účinnost

Již dříve léčení dospělí pacienti (400 mg dvakrát denně)
Studie BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2 (multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, 
placebem kontrolované studie) hodnotily bezpečnost a antiretrovirovou aktivitu raltegraviru 400 mg 
dvakrát denně proti placebu v kombinaci s optimalizovanou základní léčbou (OBT) u pacientů 
infikovaných HIV, ve věku 16 let a starších, s dokumentovanou rezistencí na nejméně jeden lék 
v každé ze 3 tříd (NRTI, NNRTI, PI) antivirové léčby. Před randomizací zvolil investigátor OBT na 
základě dosavadní léčby pacienta, stejně jako na základě výchozího testování genotypové 
a fenotypové virové rezistence.

Demografie pacientů (pohlaví, věk a rasa) a výchozí charakteristiky byly u skupin léčených 
raltegravirem 400 mg dvakrát denně a skupiny léčené placebem srovnatelné. Medián pacienty dříve 
užívaných antiretrovirotik byl 12 po medián 10 let. Při OBT byl medián použitých antiretrovirotik 
(ART) 4.

Výsledky analýz po 48 a 96 týdnech
Trvalé výsledky (48. a 96. týden) u pacientů léčených doporučenou dávkou raltegraviru 400 mg 
dvakrát denně ze sloučených studií BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2 jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2
Výsledky účinnosti ve 48. a 96. týdnu

Sloučené studie BENCHMRK 1 a 2 

Parametr

48 týdnů

96 týdnů

Raltegravir

400 mg 

dvakrát 

denně + OBT

(N = 462)

Placebo + 

OBT

(N = 237)

Raltegravir

400 mg 

dvakrát denně 

+ OBT

(N = 462)

Placebo + OBT

(N = 237)

Procento HIV-RNA < 400 kopií/ml (95% 
CI)
     Všichni pacienti

72 (68, 76)

37 (31, 44)

62 (57, 66)

28 (23, 34)

        Výchozí charakteristiky

           HIV-RNA  > 100 000 kopií/ml

62 (53, 69)

17 (9, 27)

53 (45, 61)

15 (8, 25)

                             ≤ 100 000 kopií/ml

82 (77, 86)

49 (41, 58)

74 (69, 79)

39 (31, 47)

           Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm

3

61 (53, 69)

21 (13, 32)

51 (42, 60)

14 (7, 24)

                             > 50a≤ 200 buněk/mm

3

80 (73, 85)

44 (33, 55)

70 (62, 77)

36 (25, 48)

                             > 200 buněk/mm

3

83 (76, 89)

51 (39, 63) 

78 (70, 85)

42 (30, 55)

           Skóre citlivosti (GSS) 

§

                               0

52 (42, 61)

8 (3, 17)

46 (36, 56)

5 (1, 13)

                               1

81 (75, 87)

40 (30, 51)

76 (69, 83)

31 (22, 42)

                               2 a více

84 (77, 89)

65 (52, 76)

71 (63, 78)

56 (43, 69)

Procento HIV-RNA < 50 kopií/ml 
(95% CI)
     Všichni pacienti

62 (57, 67)

33 (27, 39)

57 (52, 62)

26 (21, 32)

         Výchozí charakteristiky

           HIV-RNA > 100 000 kopií/ml

48 (40, 56)

16 (8, 26)

47 (39, 55)

13 (7, 23)

                            ≤ 100 000 kopií/ml

73 (68, 78)

43 (35, 52)

70 (64, 75)

36 (28, 45)

           Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm

3

50 (41, 58)

20 (12, 31)

50 (41, 58)

13 (6, 22)

                            > 50 a ≤ 200 buněk/mm

3

67 (59, 74)

39 (28, 50)

65 (57, 72)

32 (22, 44)

                            > 200 buněk/mm

3

76 (68, 83)

44 (32, 56)

71 (62, 78)

41 (29, 53)

           Skóre citlivosti (GSS) 

§

                               0

45 (35, 54)

3 (0, 11)

41 (32, 51)

5 (1, 13)

                               1

67 (59, 74)

37 (27, 48)

72 (64, 79)

28 (19, 39)

                               2 a více

75 (68, 82)

59 (46, 71)

65 (56, 72)

53 (40, 66)

Průměrná hodnota změny počtu CD4 
(95% CI), buněk/mm

3

    Všichni pacienti

109 (98, 121)

45 (32, 57)

123 (110, 137)

49 (35, 63)

 

42

Sloučené studie BENCHMRK 1 a 2 

Parametr

48 týdnů

96 týdnů

Raltegravir

400 mg 

dvakrát 

denně + OBT

(N = 462)

Placebo + 

OBT

(N = 237)

Raltegravir

400 mg 

dvakrát denně 

+ OBT

(N = 462)

Placebo + OBT

(N = 237)

       Výchozí charakteristiky

           HIV-RNA > 100 000 kopií/ml

126 (107, 144)

36 (17, 55)

140 (115, 165)

40 (16, 65)

                            ≤ 100 000 kopií/ml

100 (86, 115)

49 (33, 65)

114 (98, 131)

53 (36, 70)

           Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm

3

121 (100, 142)

33 (18, 48)

130 (104, 156)

42 (17, 67)

                             > 50 a ≤ 200 buněk/mm

3

104 (88, 119)

47 (28, 66)

123 (103, 144)

56 (34, 79)

                             > 200 buněk/mm

3

104 (80, 129)

54 (24, 84)

117 (90, 143)

48 (23, 73)

          Skóre citlivosti (GSS) 

§

                                0

81 (55, 106)

11 (4, 26)

97 (70, 124)

15 (-0, 31)

                                1

113 (96, 130)

44 (24, 63)

132 (111, 154)

45 (24, 66)

                                2 a více

125 (105, 144) 76 (48,103)

134 (108, 159)

90 (57, 123)

Pacienti, kteří léčbu nedokončili se počítají jako neúspěch: pacienti, kteří předčasně léčbu ukončí, se dále počítají jako neúspěch. Hlásí se 

procento pacientů s odpovědí a odpovídajícím 95% intervalem spolehlivosti (CI).

Pro analýzu pomocí prognostických faktorů byla virologická selhání převedena na procenta < 400 a 50 kopií/ml. Pro průměrnou hodnotu 

změny počtu CD4 bylo u virologických selhání použito převedení výchozích hodnot.

§

Skóre genotypové citlivosti (GSS, Genotypic Sensitivity Score) bylo definováno jako celkový počet perorálních antivirotik 

v optimalizované základní léčbě (OBT), vůči nimž izolát viru z pacienta na základě testu genotypové rezistence vykázal genotypovou 
citlivost. Použití enfuvirtidu v OBT u pacientů enfuvirtidem dosud neléčených bylo počítáno jako jedno aktivní léčivo v OBT. Podobně 
bylo použití darunaviru v OBT u pacientů darunavirem dosud neléčených počítáno jako jedno aktivní léčivo v OBT.

Raltegravir dosáhl virologických odpovědí (za použití přístupu „nedokončil = selhání“) HIV RNA 
< 50 kopií/ml u 61,7 % pacientů v 16. týdnu, u 62,1 % ve 48. týdnu a u 57,0 % v 96. týdnu. 
U některých pacientů se mezi 16. a 96. týdnem vyskytlo opakované zvýšení počtu virů. Faktory 
související se selháním zahrnují vysokou výchozí virovou nálož a OBT, která nezahrnovala alespoň 
jednu silně účinnou léčivou látku. 

Převedení na raltegravir (400 mg dvakrát denně)
Studie SWITCHMRK 1 a 2 (Protokoly 032 a 033) hodnotily pacienty infikované HIV, kterým byla 
podávána supresivní (screening HIV RNA < 50 kopií/ml; stabilní režim > 3 měsíce) léčba lopinavirem 
200 mg (+) ritonavirem 50 mg 2 tablety dvakrát denně plus alespoň 2 nukleosidové inhibitory reverzní 
transkriptázy, a kteří byli randomizováni v poměru 1:1 do pokračovací léčby 
lopinavirem (+) ritonavirem, 2 tablety dvakrát denně (n = 174 u studie SWITCHMRK 1 a n = 178 
u studie SWITCHMRK 2) nebo léčby, kde byl lopinavir (+) ritonavir nahrazen raltegravirem 400 mg 
dvakrát denně (n = 174 u studie SWITCHMRK 1 a n = 176 u studie SWITCHMRK 2). Pacienti 
s předchozím virologickým selháním v anamnéze nebyli vyloučeni a počet předchozích 
antiretrovirových terapií nebyl omezen. 

Tyto studie byly ukončeny po primární analýze účinnosti ve 24. týdnu, protože nebyla prokázána 
non

inferiorita raltegraviru v porovnání s kombinací lopinavir (+) ritonavir. V obou studiích byla ve 

24. týdnu suprese HIV RNA na méně než 50 kopií/ml udržena u 84,4 % pacientů ve skupině léčené 
raltegravirem v porovnání s 90,6 % pacientů ve skupině léčené kombinací lopinavir (+) ritonavir, 
(pacienti, kteří léčbu nedokončili byli považováni za pacienty, u nichž léčba selhala). Ohledně potřeby 
podávat raltegravir s dalšími dvěma aktivními léčivy viz bod 4.4.

Dosud neléčení dospělí pacienti (400 mg dvakrát denně)
Studie STARTMRK (multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivním komparátorem 
kontrolovaná studie) hodnotila bezpečnost a antiretrovirovou aktivitu raltegraviru 400 mg dvakrát 
denně v porovnání s efavirenzem 600 mg před spaním, v kombinaci s emtricitabinem (+) tenofovir-
disprox-il-fumarátem, při léčbě dosud neléčených pacientů infikovaných HIV s HIV 
RNA > 5 000 kopií/ml. Randomizace byla stratifikována screeningem hladiny HIV RNA 
(≤ 50 000 kopií/ml; a > 50 000 kopií/ml) a infekcí virem hepatitidy B nebo C (pozitivní nebo 
negativní).

 

43

Demografie pacientů (pohlaví, věk a rasa) a výchozí charakteristiky byly u skupiny léčené 
raltegravirem 400 mg dvakrát denně a u skupiny léčené efavirenzem 600 mg před spaním srovnatelné. 

Výsledky analýz po 48 a 240 týdnech
S ohledem na primární kritérium hodnocení účinnosti, byl podíl (%) pacientů, kteří ve 48. týdnu 
dosáhli HIV RNA < 50 kopií/ml, 241/280 (86,1 %) ve skupině léčené raltegravirem a 230/281 
(81,9 %) ve skupině léčené efavirenzem. Rozdíl mezi léčbami (raltegravir – efavirenz) byl 4,2 % 
s 95% intervalem spolehlivosti (

1,9; 10,3), což vede k závěru, že raltegravir není horší než 

efavirenz (p-hodnota pro non

inferioritu < 0,001). Ve 240. týdnu byl rozdíl mezi léčbami 

(raltegravir – efavirenz) 9,5 % s 95% intervalem spolehlivosti (1,7; 17,3). Výsledky léčby po 
48 a 240 týdnech u pacientů léčených doporučenou dávkou raltegraviru 400 mg dvakrát denně ze 
studie STARTMRK jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3
Výsledky účinnosti ve 48. a 240. Týdnu

Studie STARTMRK

Parametr

48 týdnů

240 týdnů

Raltegravir

400 mg 

dvakrát denně

(N = 281)

Efavirenz

600 mg

před spaním

(N = 282)

Raltegravir

400 mg dvakrát 

denně 

(N = 281)

Efavirenz

600 mg

před spaním

(N = 282)

Procento HIV-RNA < 50 kopií/ml (95% CI) 
    Všichni pacienti

86 (81, 90)

82 (77, 86)

71 (65, 76)

61 (55, 67)

       Výchozí charakteristika

           HIV-RNA  > 100 000 kopií/ml

91 (85, 95)

89 (83, 94)

70 (62, 77)

65 (56, 72)

                              ≤ 100 000 kopií/ml

93 (86, 97)

89 (82, 94)

72 (64, 80)

58 (49, 66)

           Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm

3

84 (64, 95)

86 (67, 96)

58 (37, 77)

77 (58, 90)

                             > 50 a ≤ 200 buněk/mm

3

89 (81, 95)

86 (77, 92)

67 (57, 76)

60 (50, 69)

                              > 200 buněk/mm

3

94 (89, 98)

92 (87, 96)

76 (68, 82)

60 (51, 68)

           Podtyp viru Clade B

90 (85, 94)

89 (83, 93)

71 (65, 77)

59 (52, 65)

              Podtyp viru non-Clade B

96 (87, 100)

91 (78, 97)

68 (54, 79)

70 (54, 82)

Průměrná hodnota změny počtu buněk 
CD4 (95% CI), buněk/mm

3

   Všichni pacienti

189 (174, 204)

163 (148, 178)

374 (345, 403)

312 (284, 339)

      Výchozí charakteristika

          HIV-RNA  > 100 000 kopií/ml

196 (174, 219)

192 (169, 214)

392 (350, 435)

329 (293, 364)

                            ≤ 100 000 kopií/ml

180 (160, 200)

134 (115, 153)

350 (312, 388)

294 (251, 337)

         Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm

3

170 (122, 218)

152 (123, 180)

304 (209, 399)

314 (242, 386)

                           > 50 a ≤ 200 buněk/mm

3

193 (169, 217)

175 (151, 198)

413 (360, 465)

306 (264, 348)

                           > 200 buněk/mm

3

190 (168, 212)

157 (134, 181)

358 (321, 395)

316 (272, 359)

            Podtyp viru Clade B

187 (170, 204)

164 (147, 181)

380 (346, 414)

303 (272, 333)

                 Podtyp viru non-Clade B

189 (153, 225)

156 (121, 190)

332 (275, 388)

329 (260, 398)

 

44

Studie STARTMRK

Parametr

48 týdnů

240 týdnů

Raltegravir

400 mg 

dvakrát denně

(N = 281)

Efavirenz

600 mg

před spaním

(N = 282)

Raltegravir

400 mg dvakrát 

denně 

(N = 281)

Efavirenz

600 mg

před spaním

(N = 282)

Pacient, který studii nedokončil je počítán jako neúspěch: pacienti, kteří účast předčasně ukončili, jsou dále započteni jako neúspěch. Je hlášeno 

procento pacientů s odpovědí a souvisejícím 95% intervalem spolehlivosti (CI).

Pro analýzu podle prognostických faktorů byla virologická selhání převedena na procenta < 50 a 400 kopií/ml. Pro průměrnou hodnotu změny 

počtu CD4 bylo u virologických selhání použito převedení výchozích hodnot.

Poznámky: analýza je založena na všech dostupných údajích.
Raltegravir a efavirenz byly podávány s emtricitabinem (+) tenofovir-disoproxil-fumarátem.

Dosud neléčení dospělí pacienti (1 200 mg 

2 x 600 mg jednou denně)

Studie ONCEMRK (multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie) 
hodnotila bezpečnost a antiretrovirovou aktivitu raltegraviru 1 200 mg jednou denně + emtricitabinu 
(+) tenofovir-disproxil-fumarátu vs. raltegraviru 400 mg dvakrát denně v kombinaci s emtricitabinem 
(+) tenofovir-disproxil-fumarátem, u dosud neléčených pacientů infikovaných HIV s HIV RNA > 1 
000 kopií/ml. Randomizace byla stratifikována screeningovou hladinou HIV RNA (≤ 100 000 
kopií/ml a > 100 000 kopií/ml) a stavem hepatitidy B nebo C (pozitivní nebo negativní).

Demografie pacientů (pohlaví, věk a rasa) a základní charakteristiky byly srovnatelné mezi skupinou, 
která dostávala raltegravir 1 200 mg jednou denně a skupinou, která dostávala raltegravir 400 mg 
dvakrát denně.

Výsledky 48týdenní analýzy
S ohledem na primární cílový ukazatel účinnosti byl podíl (%) pacientů dosáhnuvších HIV RNA 
< 40 kopií/ml ve 48. týdnu 472/531 (88,9 %) ve skupině užívající raltegravir 1 200 mg jednou denně 
a 235/266 (88,3 % ) ve skupině užívající raltegravir 400 mg dvakrát denně. Rozdíl v léčbě (raltegravir 
1 200 mg jednou denně - raltegravir 400 mg dvakrát denně) byl 0,5 % s přidruženým 95% CI (-4,2; 
5,2) a prokázalo se, že raltegravir 1 200 mg jednou denně není méně účinná než raltegravir 400 mg 
dvakrát denně. Výsledky 48. týdne od ONCEMRK jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4
Výchozí charakteristiky a výsledky účinnosti ve 48. týdnu studie
(2 až 18 let věku)

Studie ONCEMRK 

Parameter

48 týdnů

Raltegravir

600 mg (1 200 mg 

jednou denně)

(N = 531)

Raltegravir

400 mg

dvakrát denně

(N = 266)

Procento HIV-RNA < 40 kopií/ml (95% CI)

Všichni pacienti

88,9 (85,9; 91,4)

88,3 (83,9; 91,9)

Výchozí charakteristika

HIV-RNA > 100,000 kopií/ml

86,7 (80,0; 91,8)

83,8 (73,4; 91,3)

≤ 100,000 kopií/ml

97,2 (94,9; 98,7)

97,7 (94,3; 99,4)

Počet CD4 ≤ 200 buněk/mm

3

85,1 (74,3; 92,6)

87,9 (71,8; 96,6)

> 200 buněk/mm

3

95,6 (93,2; 97,3)

94,5 (90,6; 97,1)

Podtyp viru Clade B

94,6 (91,4; 96,8)

93,7 (89,0; 96,8)

Podtyp viru non-Clade B

93,6 (89,1; 96,6)

93,2 (84,9; 97,8)

Průměrná hodnota změny počtu buněk CD4 (95% CI), 
buněk/mm

3

Všichni pacienti

232 (215; 249)

234 (213; 255)

Výchozí charakteristika

HIV-RNA > 100,000 kopií/ml

276 (245; 308)

256 (218; 294)

≤ 100,000 kopií/ml

214 (194; 235)

225 (199; 251)

Počet CD4 ≤ 200 buněk/mm

3

209 (176; 243)

209 (172; 245)

 

45

Studie ONCEMRK 

Parameter

48 týdnů

Raltegravir

600 mg (1 200 mg 

jednou denně)

(N = 531)

Raltegravir

400 mg

dvakrát denně

(N = 266)

> 200 buněk/mm

3

235 (216; 255)

238 (214; 262)

Podtyp viru Clade B

232 (209; 254)

240 (213; 266)

Podtyp viru non-Clade B

233 (205; 261)

226 (191; 261)

Pacient, který studii nedokončil je počítán jako neúspěch: pacienti, kteří účast předčasně ukončili, jsou dále započteni jako neúspěch. Je hlášeno 

procento pacientů s odpovědí a souvisejícím 95% intervalem spolehlivosti (CI).

Pro analýzu podle prognostických faktorů byla virologická selhání převedena na procenta < 40 kopií/ml. Pro průměrnou hodnotu změny počtu 

CD4 bylo u virologických selhání použito převedení výchozích hodnot.

Raltegravir 1200 mg QD a raltegravir 400 mg dvakrát denně byl podáván s emtricitabinem (+) tenofovir-disoproxil-fumarátem.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Jak se ukázalo u zdravých dobrovolníků užívajících jednorázové perorální dávky raltegraviru nalačno, 
raltegravir se rychle absorbuje s t

max

přibližně 3 hodiny po podání dávky. AUC a C

max

raltegraviru se 

zvyšuje úměrně dávce v rozmezí dávek 100 mg až 1 600 mg. C

12 hod

raltegraviru se zvyšuje úměrně 

dávce v rozmezí dávek 100 mg až 800 mg a zvyšuje nepatrně méně než je úměrné dávce v rozmezí 
dávek 100 mg až 1 600 mg. 

Při podávání dvakrát denně se farmakokinetického ustáleného stavu dosáhne rychle, během přibližně 
prvních 2 dnů podávání. Dochází jen k malé až nulové kumulaci v AUC a C

max

a je prokázána mírná 

kumulace v C

12 hod

. Absolutní biologická dostupnost raltegraviru nebyla stanovena.

Raltegravir 1 200 mg jednou denně se také rychle absorbuje nalačno s mediánem T

max

~ 1,5 až 

2 hodiny a vytváří ostřejší absorpční vrchol s tendencí k vyšší C

max

ve srovnání s raltegravirem dvakrát 

denně (1 x 400mg tableta dvakrát denně). Kromě toho má forma raltegraviru 600 mg v režimu 
dávkování 1 200 mg (2 x 600 mg) jednou denně v porovnání s přípravkem raltegravir 400 mg vyšší 
relativní biologickou dostupnost (o 21 až 66 %). Po absorpci vykazují obě formy raltegraviru 
podobnou systémovou farmakokinetiku. U pacientů po podání dávky 1 200 mg raltegraviru jednou 
denně byl ustálený stav AUC

0-24

53,7 h.μM, C

24

75,6 nM a medián T

max

1,50 h.

Raltegravir 400 mg dvakrát denně může být podáván s jídlem nebo bez jídla. Raltegravir byl podáván 
bez ohledu na jídlo v pivotních studiích bezpečnosti a účinnosti u HIV-infikovaných pacientů. 
Opakované podávání raltegraviru následně po středně tučném jídle nevedlo ke klinicky významné 
změně AUC raltegraviru, se zvýšením o 13 % oproti podávání nalačno. Hodnota C

12 hod

raltegraviru 

byla o 66 % vyšší a hodnota C

max

byla o 5 % vyšší následně po středně tučném jídle ve srovnání 

s podáním nalačno. Podávání raltegraviru následně po vysoce tučném jídle zvýšilo hodnotu AUC 
a C

max

přibližně 2násobně a hodnotu C

12 hod

4,1násobně. Podávání raltegraviru následně po 

nízkotučném jídle snížilo AUC o 46 % a C

max

o 52 %; hodnota C

12 hod

byla v podstatě nezměněna. Zdá 

se, že jídlo zvyšuje farmakokinetickou variabilitu oproti podávání nalačno.

Raltegravir 600 mg tablety (2 x 600 mg jednou denně) lze podávat s jídlem nebo bez jídla. Studie 
vlivu potravin na jednorázovou dávku ukázala, že na dávku 1 200 mg jednou denně měly potraviny
podobné nebo menší účinky, když byla studována jídla s vysokým obsahem tuku a nízkotučná jídla,
v porovnání s 400 mg dvakrát denně. Podávání nízkotučného jídla s raltegravirem 1 200 mg jednou 
denně vedlo ke 42% snížení AUC

0-poslední

, 52% snížení C

max

a 16% snížení C

24 hod

. Podávání jídla 

s vysokým obsahem tuku vedlo k 1,9% zvýšení AUC

0-poslední

, 28% snížení C

max

a 12% snížení C

24 hod

.

Ve farmakokinetice raltegraviru byla celkově pozorována značná variabilita. Pro zjištěnou C

12 hod

ve 

studiích BENCHMRK 1 a 2 byl variační koeficient (CV, coefficient of variation) pro interindividuální 
variabilitu = 212 % a CV pro intraindividuální variabilitu = 122 %. Příčiny variability mohou 
zahrnovat rozdíly v současném podávání s jídlem a současně užívané léky. 

 

46

Distribuce 

Raltegravir se v rozsahu koncentrací od 2 do 10 µM váže na bílkoviny lidské plazmy přibližně z 83 %.
Raltegravir snadno přecházel placentou u potkanů, ale nepenetroval ve znatelné míře do mozku.

Ve dvou studiích u pacientů infikovaných HIV

1, kterým se podával raltegravir v dávce 400 mg 

dvakrát denně, byl raltegravir okamžitě detekován v cerebrospinální tekutině. V první studii (n = 18) 
byl medián koncentrace v cerebrospinální tekutině 5,8 % (rozmezí 1 až 53,5 %) odpovídající 
plazmatické koncentrace. Ve druhé studii (n = 16) byl medián koncentrací v cerebrospinální tekutině 
3 % (rozmezí 1 až 61 %) odpovídající plazmatické koncentrace. Tyto mediánové podíly jsou přibližně 
3krát až 6krát nižší než volná frakce raltegraviru v plazmě.

Biotransformace a vylučování 

Zdánlivý terminální poločas raltegraviru je přibližně 9 hodin, s kratší 

-fází poločasu (1 hodina), 

která je odpovědná za větší část AUC. Po perorálním podání radioaktivně značeného raltegraviru se 
přibližně 51 % dávky vyloučilo stolicí a 32 % močí. Ve stolici byl přítomen pouze raltegravir, který je 
většinou zřejmě derivován z hydrolýzy glukuronidu raltegraviru vylučovaného žlučí, jak bylo 
pozorováno u druhů použitých v preklinických studiích. V moči byly zjištěny dvě složky, jmenovitě 
raltegravir a glukuronid raltegraviru, odpovídající přibližně 9 %, resp. 23 % dávky. Většina 
cirkulujícího množství byl raltegravir, který představoval přibližně 70 % celkové radioaktivity; 
zbývající radioaktivita v plazmě představovala glukuronid raltegraviru. Studie s chemickými 
inhibitory selektivními vůči izoformám a s UDP-glukuronosyltransferázami (UGT) exprimovanými 
z cDNA ukazují, že UGT1A1 je hlavním enzymem odpovědným za tvorbu glukuronidu raltegraviru. 
Údaje tedy ukazují, že hlavním mechanismem vylučování raltegraviru u člověka je glukuronidace 
zprostředkovaná UGT1A1.

Polymorfismus UGT1A1
Při srovnání 30 jedinců s genotypem *28/*28 s 27 jedinci s genotypem divokého typu byl poměr 
geometrického průměru (90% CI) AUC 1,41 (0,96; 2,09) a poměr geometrického průměru C

12 hod

1,91 

(1,43; 2,55). U jedinců se sníženou aktivitou UGT1A1, která je důsledkem genetického polymorfismu, 
se nepovažuje za nutné upravit dávku.

Zvláštní populace

Pediatrická populace
Na základě studie porovnávající lékové formy u zdravých dospělých dobrovolníků mají v porovnání 
se 400mg tabletami žvýkací tablety a granule pro perorální suspenzi po perorálním podání vyšší 
biologickou dostupnost. V této studii vedlo podání žvýkací tablety s vysoce tučným jídlem k průměrně 
6% poklesu AUC, 62% poklesu C

max

a 188% vzestupu C

12 hod 

v porovnání s podáním nalačno. Podání 

žvýkací tablety s vysoce tučným jídlem nemá na farmakokinetiku raltegraviru vliv v klinicky 
významné míře a žvýkací tabletu lze podávat bez ohledu na jídlo. Vliv potravy na lékovou formu 
granule pro perorální suspenzi nebyl hodnocen.

Tabulka 5 uvádí farmakokinetické parametry 400mg tablety, žvýkací tablety a granule pro perorální 
suspenzi podle tělesné hmotnosti.

Tabulka 5
Farmakokinetické parametry raltegraviru ve studii IMPAACT P1066 po podání dávek 
uvedených v bodě 4.2

Tělesná 

hmotnost

Léková forma

Dávka

N*

Geometrická 

průměrná hodnota

(%CV

)

AUC

0-12hod 

(μM●hr)

Geometrická 

průměrná hodnota

(%CV

)

C

12hod 

(nM)

 

47

≥ 25 kg

Potahovaná 

tableta

400 mg dvakrát denně

18

14,1 (121 %)

233 (157 %)

≥ 25 kg

Žvýkací tableta

Dávkování založené na 

tělesné hmotnosti, viz 

dávkovací tabulky pro 

žvýkací tabletu

9

22,1 (36 %)

113 (80 %)

11 až méně než 

25 kg

Žvýkací tableta

Dávkování založené na 

tělesné hmotnosti, viz 

dávkovací tabulky pro 

žvýkací tabletu

13

18,6 (68 %)

82 (123 %)

3 až méně než 

20 kg

Perorální 
suspenze

Dávkování založené na 

tělesné hmotnosti, viz 

dávkovací tabulky pro 

granule pro perorální 

suspenzi

19

24,5 (43 %)

113 (69 %)

* Počet pacientů s výsledky intenzivního farmakokinetického hodnocení na konečné doporučené dávce.

Geometrický variační koeficient.

Farmakokinetika raltegraviru u novorozenců mladších než 4 týdny nebyla stanovena.

Starší osoby
Nebyl zjištěn žádný klinicky významný vliv věku na farmakokinetiku raltegraviru ve věkovém 
rozmezí stanoveném u raltegraviru 400 mg dvakrát denně. Neexistoval žádný klinicky významný vliv 
věku na farmakokinetiku raltegraviru ve věkovém rozmezí uvedeném v protokolu 292 s raltegravirem 
1 200 mg (2 x 600 mg) jednou denně.

Pohlaví, rasa a tělesná hmotnost
U raltegraviru 400 mg dvakrát denně nebyly u dospělých pacientů zjištěny žádné klinicky významné 
rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na pohlaví, rase nebo tělesné hmotnosti a nebyl zjištěn žádný 
klinicky významný účinek na farmakokinetiku raltegraviru. Populační PK analýza také ukázala, že 
u raltegraviru 1 200 mg (2 x 600 mg) jedenkrát denně, nejsou dopady pohlaví, rasy, etnika a tělesné 
hmotnosti klinicky významné.

Porucha funkce ledvin
Renální vylučování nezměněného léčivého přípravku je méně důležitou cestou eliminace. U dospělých 
nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice mezi pacienty s těžkou poruchou 
funkce ledvin a zdravými jedinci (viz bod 4.2 souhrnu údajů o přípravku u 400 mg dvakrát denně). 
Protože není znám rozsah, v jakém může být raltegravir dialyzován, je třeba se vyhnout jeho podávání 
před dialýzou. U raltegraviru 1 200 mg jednou denně nebyla provedena žádná studie s poruchou 
funkce ledvin, nicméně na základě výsledků se 400mg tabletami dvakrát denně se nepředpokládá 
žádný klinicky významný účinek.

Porucha funkce jater
Raltegravir je eliminován především glukuronidací v játrech. U dospělých nebyly zjištěny žádné 
klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice mezi pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater 
a zdravými jedinci. Vliv těžké poruchy funkce jater na farmakokinetiku raltegraviru nebyl hodnocen 
(viz body 4.2 a 4.4 souhrnu údajů o přípravku u 400 mg dvakrát denně). Studie s poruchou funkce 
jater nebyla provedena s raltegravirem 1 200 mg jednou denně, nicméně na základě výsledků se 
400mg  tabletami dvakrát denně se u lehké a středně těžké poruchy funkce jater neočekává žádný 
klinicky významný účinek

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické toxikologické studie, včetně konvenčních studií farmakologické bezpečnosti, toxicity při 
opakovaném podání, genotoxicity, vývojové toxicity a juvenilní toxicity, byly s raltegravirem 
provedeny na myších, potkanech, psech a králících. Účinky při úrovni expozice, která dostatečně 
převyšuje úroveň klinické expozice, neukazují žádné zvláštní riziko pro člověka.

 

48

Mutagenita

V testech mikrobiální mutageneze in vitro (Amesův test), v alkalických elučních testech k detekci 
rozštěpení DNA in vitro a ve studiích chromozomální aberace in vivo nebyly pozorovány žádné 
důkazy mutagenity nebo genotoxicity.

Kancerogenita

Studie kancerogenity raltegraviru na myších neprokázala žádný kancerogenní potenciál. Při nejvyšších 
dávkách, 400 mg/kg/den u samic a 250 mg/kg/den u samců, byla systémová expozice podobná 
systémové expozici při klinické dávce 400 mg dvakrát denně. U potkanů byly při dávkách 300 
a 600 mg/kg/den u samic a 300 mg/kg/den u samců zjištěny tumory (skvamocelulární karcinom) 
nosu/nosohltanu. Tato neoplazie mohla být důsledkem lokální depozice a/nebo aspirace léčiva na 
sliznici nosu/nosohltanu při podávání perorální sondou a následného chronického podráždění a zánětu; 
je pravděpodobné, že má s ohledem na zamýšlené klinické použití omezenou relevanci. Při dávce bez 
pozorovatelných nežádoucích účinků (NOAEL, No Observable Adverse Effect Level) byla systémová 
expozice podobná systémové expozici při klinické dávce 1 200 mg jednou denně. Standardní studie 
genotoxicity hodnotící mutagenitu a klastogenitu byly negativní. 

Vývojová toxicita

Raltegravir nebyl ve studiích vývojové toxicity provedených na potkanech a králících teratogenní. 
Mírné zvýšení výskytu nadpočetných žeber bylo pozorováno u mláďat potkaních samic vystavených 
expozici raltegraviru v přibližně 4,4násobku lidské expozice při dávce 1 200 mg jednou denně na 
základě AUC

0-24 hod

. Při 3,4násobku lidské expozice při dávce 1 200 mg jednou denně na základě 

AUC

0

24 hod

nebyly pozorovány žádné účinky na vývoj (viz bod 4.6). U králíků nebyla podobná zjištění 

zaznamenána.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety
-

Mikrokrystalická celulóza

-

Hypromelóza 2910

-

Magnesium

stearát 

-

Sodná sůl kroskarmelózy

Potahovaná vrstva
-

Monohydrát laktózy

-

Hypromelóza 2910

-

Oxid titaničitý

-

Triacetin

-

Žlutý oxid železitý

-

Černý oxid železitý

Tableta může také obsahovat stopové množství karnaubského vosku.

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky

 

49

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce s vysoušedlem, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Lahvička z vysokodenzního polyethylenu (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, 
zapečetěná, se silikagelovým vysoušedlem.
K dispozici jsou dvě velikosti balení: 1 lahvička s 60 tabletami a vícečetné balení (multipack) obsahující 
180 tablet (3 lahvičky po 60 tabletách).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/07/436/006
EU/1/07/436/007

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. prosince 2007
Datum posledního prodloužení: 14. května 2014

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

 

50

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

ISENTRESS 25 mg žvýkací tablety
ISENTRESS 100 mg žvýkací tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna žvýkací tableta obsahuje raltegravirum 25 mg (jako raltegravirum kalicum).
Jedna žvýkací tableta obsahuje raltegravirum 100 mg (jako raltegravirum kalicum).

Pomocné látky se známým účinkem 25 mg
Jedna žvýkací tableta obsahuje přibližně 0,46 mg fruktózy, přibližně 0,05 mg fenylalaninu (jako 
složka aspartamu) a přibližně 1,4 mg sorbitolu.

Pomocné látky se známým účinkem 100 mg
Jedna žvýkací tableta obsahuje přibližně 0,93 mg fruktózy, přibližně 0,10 mg fenylalaninu (jako 
složka aspartamu) a přibližně 2,8 mg sorbitolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Žvýkací tableta.

Žvýkací tableta 25 mg
Světle žlutá žvýkací tableta kulatého tvaru s logem firmy Merck na jedné straně a označením „473“ na 
straně druhé.

Žvýkací tableta 100 mg
Světle oranžová žvýkací tableta oválného tvaru, s dělicí rýhou na obou stranách, s logem firmy Merck 
a označením „477“ na jedné straně a bez označení na straně druhé. 
Tabletu lze dělit na stejné 50mg dávky.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek ISENTRESS je indikován v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky 
k léčbě infekce virem lidské imunodeficience (HIV-1) u dospělých, dospívajících, dětí, batolat 
a kojenců ve věku od 4 týdnů (viz body 4.2, 4.4, 5.1 a 5.2). 

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV.

Dávkování

Přípravek ISENTRESS je nutno používat v kombinaci s jinými účinnými antiretrovirovými terapiemi 
(ART, anti

retroviral therapies) (viz body 4.4 a 5.1).

V případě žvýkacích tablet je maximální dávka 300 mg dvakrát denně.
Jelikož lékové formy mají různé farmakokinetické profily, ani žvýkací tablety, ani granule pro 
perorální suspenzi se nesmí nahrazovat 400mg nebo 600mg tabletou (viz bod 5.2). Žvýkací tablety a 

 

51

granule pro perorální suspenzi nebyly hodnoceny u dospívajících (12 až 18 let věku) a dospělých 
infikovaných HIV.

Děti
Děti s tělesnou hmotností nejméně 11 kg: dávka žvýkacích tablet na základě tělesné hmotnosti do 
maximální dávky 300 mg, dvakrát denně, jak je uvedeno v tabulkách 1 a 2. Žvýkací tablety jsou 
k dispozici o síle 25 mg a 100 mg s možností půlení.
Ohledně omezených údajů, na nichž jsou tato dávkovací doporučení založena, viz bod 5.2.

Tabulka 1
Doporučená dávka* přípravku ISENTRESS žvýkací tablety u pediatrických pacientů s tělesnou 
hmotností nejméně 25 kg

Tělesná hmotnost

(kg)

Dávka

Počet žvýkacích tablet

25 až méně než 28

150 mg dvakrát denně

1,5 x 100 mg

dvakrát denně

28 až méně než 40

200 mg dvakrát denně

2 x 100 mg dvakrát denně

nejméně 40

300 mg dvakrát denně

3 x 100 mg dvakrát denně

*

Dávková doporučení žvýkacích tablet založená na tělesné hmotnosti vycházejí z dávky přibližně 6 mg/kg/dávka

dvakrát denně (viz bod 5.2).

100mg žvýkací tabletu lze dělit na stejné 50 mg dávky. Nicméně je nutno se vyhnout dělení tablet kdykoli je to 

možné.

Pokud  je  dítě  staré  nejméně 4  týdny  a  jeho tělesná  hmotnost  je nejméně  3  kg  až  méně  než  25  kg: 
dávkování je založeno na tělesné hmotnosti, jak je uvedeno v tabulce 2.

U pacientů s tělesnou hmotností mezi 11 a 20 kg lze použít buď žvýkací tablety nebo perorální 
suspenzi, jak je uvedeno v tabulce 2. Pacienti mohou zůstat u perorální suspenze dokud jejich 
hmotnost bude pod 20 kg. Příslušné dávkování naleznete v tabulce 2 (viz bod 5.1).

Tabulka 2
Doporučená dávka* přípravku ISENTRESS granule pro perorální suspenzi a žvýkací tablety 
u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností méně než 25 kg

Tělesná hmotnost

(kg)

Podávaný objem (dávka) suspenze

Počet žvýkacích tablet

3 až méně než 4

1 ml (20 mg) dvakrát denně

4 až méně než 6

1,5 ml (30 mg) dvakrát denně

6 až méně než 8

2 ml (40 mg) dvakrát denně

8 až méně než 11

3 ml (60 mg) dvakrát denně

11 až méně než 14

4 ml (80 mg) dvakrát denně

3 x 25 mg dvakrát denně

14 až méně než 20

5 ml (100 mg) dvakrát denně

1 x 100 mg dvakrát denně

20 až méně než 25

1,5 x 100 mg

‡ 

dvakrát denně

*Dávková doporučení žvýkacích tablet a perorální suspenze založená na tělesné hmotnosti vycházejí z dávky 
přibližně 6 mg/kg/dávka dvakrát denně (viz bod 5.2).

U tělesné hmotností mezi 11 a 20 kg lze použít kteroukoli z lékových forem.

100mg žvýkací tabletu lze dělit na stejné 50 mg dávky. Nicméně je nutno se vyhnout dělení tablet kdykoli je to 

možné

.

Pacienty je nutno poučit, aby docházeli na sjednaná vyšetření, protože dávkování přípravku 
ISENTRESS se musí s růstem dítěte upravovat.

Další dostupné lékové formy a síly
Přípravek ISENTRESS je také dostupný ve 400mg tabletě pro dospělé, dospívající a děti s tělesnou 
hmotností nejméně 25 kg a schopné polykat tablety; a jako granule pro perorální suspenzi pro kojence 
a batolata od 4 týdnů věku s tělesnou hmotností nejméně 3 kg a méně než 20 kg. Další informace o 
dávkování 400mg tablet a granulí pro perorální suspenzi naleznete v souhrnech údajů o přípravku 
těchto lékových forem.

 

52

Přípravek ISENTRESS je rovněž dostupný pro dospělé a pediatrické pacienty (tělesná hmotnost 
nejméně 40 kg), jako 600mg tablety k podávání dávky 1 200 mg jednou denně (dvě 600mg tablety) 
u dosud neléčených pacientů nebo pacientů, kteří jsou virologicky suprimováni úvodním režimem 
400 mg dvakrát denně. Další informace o dávkování 600mg tablet jsou uvedeny v souhrnu údajů 
o přípravku.

Starší osoby
O používání raltegraviru u starších osob jsou k dispozici omezené informace (viz bod 5.2). Proto se 
u této populace pacientů musí přípravek ISENTRESS používat opatrně.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není úprava dávky nutná. Bezpečnost a 
účinnost raltegraviru nebyly u pacientů se závažnými základními poruchami jater stanoveny. 
Přípravek ISENTRESS se tudíž u pacientů s těžkou poruchou funkce jater musí používat s opatrností
(viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost raltegraviru u novorozenců mladších než 4 týdny nebyly dosud stanoveny.
K dispozici nejsou žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.
Přípravek ISENTRESS žvýkací tablety lze podávat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2).

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné

Pacienty je třeba upozornit na to, že současná antiretrovirová terapie neléčí infekci HIV a nezabraňuje 
přenosu HIV na jiné osoby krví. Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou 
léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet 
opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.

Raltegravir má relativně nízkou genetickou bariéru vůči rezistenci. Proto, pokud je to možné, musí se 
raltegravir podávat spolu se dvěma dalšími aktivními antiretrovirotiky, aby se minimalizoval potenciál
virologického selhání a vzniku rezistence (viz bod 5.1).

Při léčbě dosud neléčených pacientů jsou údaje z klinických studií o použití raltegraviru omezeny na 
použití v kombinaci se dvěma nukleotidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) 
(emtricitabinem a tenofovir

disoproxilfumarátem). 

Deprese

Byly hlášeny deprese, včetně sebevražedných myšlenek a chování, zejména u pacientů 
s preexistujícími depresemi nebo psychiatrickým onemocněním v anamnéze. U pacientů 
s preexistujícími depresemi nebo psychiatrickým onemocněním v anamnéze je potřebná opatrnost.

Porucha funkce jater

 

53

Bezpečnost a účinnost raltegraviru u pacientů se závažnými základními poruchami jater nebyly
stanoveny. Raltegravir se musí tudíž u pacientů s těžkou poruchou funkce jater používat opatrně (viz 
body 4.2 a 5.2).

Pacienti s dysfunkcí jater v anamnéze, včetně chronické hepatitidy, mají během kombinované 
antiretrovirové terapie zvýšený výskyt abnormalit jaterních funkcí, a musí být monitorováni podle 
standardního postupu. Pokud se u takových pacientů prokáže zhoršení jaterního onemocnění, musí se 
zvážit ukončení nebo přerušení léčby.

U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií je 
zvýšené riziko závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků.

Osteonekróza

Přestože je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující užívání kortikosteroidů, konzumaci 
alkoholu, těžkou imunosupresi, vyšší body mass index), byly případy osteonekrózy hlášeny především 
u pacientů s pokročilým HIV onemocněním a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované 
antiretrovirové terapii. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají 
bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Syndrom imunitní reaktivace

U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunodeficiencí v době zahájení kombinované 
antiretrovirové terapie (CART) může vzniknout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální 
oportunní patogeny a způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků. Typicky byly takové 
reakce pozorovány během prvních týdnů nebo měsíců po zahájení CART. Relevantními příklady jsou 
cytomegalovirová retinitida, celková a/nebo lokální mykobakteriální infekce a pneumonie, kterou
způsobuje Pneumocystis jiroveci (dříve známý jako Pneumocystis carinii). Jakékoli příznaky zánětu 
musí být zhodnoceny a v případě nutnosti musí být zahájena léčba.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova 
choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho 
měsíců po zahájení léčby.

Antacida

Současné podávání raltegraviru s aluminiovými a magnesiovými antacidy vedlo ke snížení hladin 
raltegraviru v plazmě. Současné podávání raltegraviru s aluminiovými a/nebo magnesiovými antacidy 
se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Rifampicin

Při podávání raltegraviru spolu se silnými induktory uridindifosfátglukuronosyltransferázy (UGT) 
1A1 (např. rifampicinu) je nutno postupovat opatrně. Rifampicin snižuje plazmatické hladiny 
raltegraviru; vliv na účinnost raltegraviru není znám. Pokud však bude současné podávání 
s rifampicinem nutné, může se u dospělých zvážit zdvojnásobení dávky raltegraviru. Ohledně 
současného podávání raltegraviru s rifampicinem pacientům mladším 18 let nejsou k dispozici žádné 
údaje (viz bod 4.5).

Myopatie a rhabdomyolýza

Byly hlášeny myopatie a rhabdomyolýza. Podávejte s opatrností pacientům, kteří již v minulosti 
prodělali myopatii nebo rhabdomyolýzu nebo mají jakékoli predispozice včetně užívání jiných 
léčivých přípravků spojovaných s těmito stavy (viz bod 4.8).

Těžké kožní a hypersenzitivní reakce

 

54

Těžké, potenciálně život ohrožující a fatální kožní reakce byly hlášeny u pacientů užívajících 
raltegravir, ve většině případů současně s jinými léčivými přípravky, s nimiž jsou takové reakce 
spojovány. Tyto reakce zahrnují případy Stevens

Johnsonova syndromu a toxické epidermální 

nekrolýzy. Rovněž byly hlášeny hypersenzitivní reakce, jež se vyznačovaly vyrážkou, konstitučními 
nálezy a někdy orgánovou dysfunkcí, včetně selhání jater. Pokud se rozvinou známky nebo příznaky
těžkých kožních reakcí nebo hypersenzitivních reakcí (včetně, mimo jiné, těžké vyrážky nebo vyrážky
doprovázené horečkou, celkovou malátností, únavou, bolestmi svalů nebo kloubů, puchýři, orálními 
lézemi, konjunktivitidou, otokem obličeje, hepatitidou, eozinofilií, angioedémem), raltegravir a další 
podezřelé látky ihned vysaďte. Je nutno sledovat klinický stav, včetně jaterních aminotransferáz, a 
zahájit příslušnou léčbu. Prodlení při vysazování raltegraviru nebo jiných podezřelých látek po 
nástupu těžké vyrážky může vést k život ohrožující reakci.

Vyrážka

U již dříve léčených pacientů, kterým byl podáván raltegravir spolu s darunavirem, se častěji vyskytla 
vyrážka ve srovnání s pacienty léčenými raltegravirem bez darunaviru nebo léčených darunavirem bez 
raltegraviru (viz bod 4.8).

Fruktóza
Přípravek ISENTRESS žvýkací tablety obsahuje fruktózu a sorbitol. Pacienti se vzácnými dědičnými 
problémy spojenými s intolerancí fruktózy nesmějí tento přípravek užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro ukazují, že raltegravir není substrátem enzymů cytochromu P450 (CYP), neinhibuje 
CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A, neinhibuje UDP 
glukoronosyltransferázy (UGT) 1A1 a 2B7, neindukuje CYP3A4 a neinhibuje transport 
zprostředkovaný P‒glykoproteinem. Na základě těchto údajů se neočekává, že by raltegravir měl vliv 
na farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty těchto enzymů nebo P‒glykoproteinu.

Na základě studií in vitro in vivo je raltegravir eliminován zejména metabolicky cestou
glukuronidace zprostředkovanou UGT1A1.

Ve farmakokinetice raltegraviru byla pozorována značná inter

 a intraindividuální variabilita. 

Účinek raltegraviru na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků

Ve studiích interakcí neměl raltegravir klinicky významný účinek na farmakokinetiku etravirinu, 
maraviroku, tenofovir-disoproxil fumarátu, hormonálních kontraceptiv, methadonu, midazolamu nebo 
bocepreviru.

V některých studiích vedlo současné podávání raltegraviru s darunavirem k mírnému 
poklesu plazmatických koncentrací darunaviru; mechanismus tohoto účinku není znám. Vliv 
raltegraviru na plazmatické koncentrace darunaviru však, zdá se, není klinicky významný.

Účinek jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku raltegraviru

Jestliže je raltegravir metabolizován primárně pomocí UGT1A1, je třeba opatrnosti, pokud se 
raltegravir podává současně se silnými induktory UGT1A1 (např. rifampicinem). Rifampicin snižuje 
plazmatické hladiny raltegraviru; vliv na účinnost raltegraviru není znám. Pokud však bude současné 
podávání s rifampicinem nutné, může se u dospělých zvážit zdvojnásobení dávky raltegraviru. 
Ohledně současného podávání raltegraviru s rifampicinem pacientům mladším 18 let nejsou 
k dispozici žádné údaje (viz bod 4.4). Vliv jiných silných induktorů enzymů metabolizujících léčiva, 
jako je fenytoin a fenobarbital, na UGT1A1 není znám. Méně účinné induktory (např. efavirenz, 
nevirapin, etravirin, rifabutin, glukokortikoidy, třezalka tečkovaná, pioglitazon) se s doporučenou 
dávkou raltegraviru používat mohou.

 

55

Současné podávání raltegraviru s léčivými přípravky známými jako potentní inhibitory UGT1A1 
(např. atazanavir) může zvyšovat plazmatické hladiny raltegraviru. Méně potentní inhibitory UGT1A1 
(např. indinavir, sachinavir) mohou plazmatické hladiny raltegraviru zvyšovat také, nicméně 
v porovnání s atazanavirem menší měrou. Kromě toho může plazmatické hladiny raltegraviru 
zvyšovat tenofovir-disoproxil fumarát, mechanismus tohoto účinku však není znám (viz tabulka 3). 
Z klinických hodnocení vyplývá, že velká část pacientů v optimalizovaných základních režimech 
užívala atazanavir a/nebo tenofovir-disoproxil fumarát, což jsou látky, které mají za následek zvýšení 
plazmatických hladin raltegraviru. Bezpečnostní profil pozorovaný u pacientů, kteří užívali atazanavir 
a/nebo tenofovir-disoproxil fumarát byl celkově podobný bezpečnostnímu profilu pacientů, kteří tato 
léčiva neužívali. Žádná úprava dávky proto není nutná.

Současné podávání raltegraviru s antacidy, která obsahují divalentní kationty kovů, může snižovat
absorpci raltegraviru chelatací, což vede ke snížení plazmatických hladin raltegraviru. Užívání 
aluminiových a magnesiových antacid během 6 hodin od podání raltegraviru významně snižovalo 
plazmatické hladiny raltegraviru. Proto se současné podávání raltegraviru s aluminiovými a/nebo
magnesiovými antacidy nedoporučuje. Současné podávání raltegraviru s antacidy na bázi uhličitanu 
vápenatého snižovalo plazmatické hladiny raltegraviru, nicméně tato interakce není považována za 
klinicky významnou. Proto při současném podávání raltegraviru s antacidy s obsahem uhličitanu 
vápenatého není nutná žádná úprava dávky.

Současné podávání raltegraviru s dalšími látkami, které zvyšují pH v žaludku (např. omeprazol a 
famotidin), může zvyšovat míru vstřebávání raltegraviru a vést ke zvýšeným plazmatickým hladinám 
raltegraviru (viz tabulka 3). Bezpečnostní profily v podskupině pacientů fáze III klinických hodnocení, 
kteří užívali inhibitory protonové pumpy nebo antagonisty H

2

, byly srovnatelné s bezpečnostními 

profily pacientů, kteří tato antacida neužívali. Proto není při užívání inhibitorů protonové pumpy ani 
antagonistů H

2

úprava dávkování nutná.

Všechny studie interakcí byly provedeny u dospělých. 

Tabulka 3
Údaje o farmakokinetických interakcích u dospělých

Léčivé přípravky podle terapeutické 
oblasti

Interakce
(mechanismus, pokud je znám)

Doporučení týkající se 
současného podávání

ANTIRETROVIROTIKA
Inhibitory proteázy (PI)

atazanavir/ritonavir
(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC 

 41 %

raltegravir C

12hod

 77 %

raltegravir C

max

 24 %

(inhibice UGT1A1)

Úprava dávky raltegraviru není 
nutná.

tipranavir/ritonavir
(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC 

 24 %

raltegravir C

12hod

 55 %

raltegravir C

max

 18 %

(indukce UGT1A1)

Úprava dávky raltegraviru není 
nutná.

 

56

Léčivé přípravky podle terapeutické 
oblasti

Interakce
(mechanismus, pokud je znám)

Doporučení týkající se 
současného podávání

Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI)

efavirenz
(raltegravir 400 mg jednou denně)

raltegravir AUC 

 36 %

raltegravir C

12hod

 21 %

raltegravir C

max

 36 %

(indukce UGT1A1)

Úprava dávky raltegraviru není 
nutná.

etravirin
(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC 

 10 %

raltegravir C

12hod

 34 %

raltegravir C

max

 11 %

(indukce UGT1A1)

etravirin AUC 

 10 %

etravirin C

12hod

 17 %

etravirin C

max

 4 %

Úprava dávky raltegraviru ani 
etravirinu není nutná.

Nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy

tenofovir-disoproxil fumarát
(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC 

 49 %

raltegravir C

12hod

 3 %

raltegravir C

max

↑ 64 %

(mechanismus interakce není 
znám)

tenofovir AUC 

 10 %

tenofovir C

24hod

 13 %

tenofovir C

max

↓ 23 %

Úprava dávky raltegraviru nebo 
tenofovir disoproxil

fumarátu 

není nutná.

Inhibitory CCR5
maravirok
(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC 

 37 %

raltegravir C

12hod

 28 %

raltegravir C

max

 33%

(mechanismus interakce není 
znám)

maravirok AUC 

 14 %

maravirok C

12hod

 10 %

maravirok C

max

↓ 21 %

Úprava dávky raltegraviru ani 
maraviroku není nutná.

HCV ANTIVIROTIKA
Inhibitory proteázy NS3/4A (PI)

boceprevir
(raltegravir 400 mg jednou denně)

raltegravir AUC ↑ 4 %
raltegravir C

12hod

↓ 25 %

raltegravir C

max

↑ 11 %

(mechanismus interakce není 
znám)

Úprava dávky raltegraviru ani 
bocepreviru není nutná.

ANTIMIKROBIÁLNÍ LÉČIVA
Antimykobakteriální léčiva

rifampicin
(raltegravir 400 mg jednou denně)

raltegravir AUC 

 40 %

raltegravir C

12hod

 61 %

raltegravir C

max

 38 %

(indukce UGT1A1)

Rifampicin snižuje plazmatické 
hladiny raltegraviru. Pokud však 
bude současné podávání 
s rifampicinem nezbytné, může 
se zvážit zdvojnásobení dávky 
raltegraviru (viz bod 4.4).

 

57

Léčivé přípravky podle terapeutické 
oblasti

Interakce
(mechanismus, pokud je znám)

Doporučení týkající se 
současného podávání

SEDATIVA

midazolam
(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

midazolam AUC 

 8 %

midazolam C

max

↑ 3 %

Úprava dávky raltegraviru ani 
midazolamu není nutná.

Tyto výsledky ukazují, že 
raltegravir není ani induktorem, 
ani inhibitorem CYP3A4, 
přičemž se tedy nepředpokládá, 
že by raltegravir ovlivňoval 
farmakokinetiku léčivých 
přípravků, které jsou substráty 
CYP3A4.

ANTACIDA NA BÁZI KATIONTŮ KOVŮ

antacidum s hydroxidem hlinitým a 
hořečnatým
(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC 

 49 %

raltegravir C

12h

 63 %

raltegravir C

max.

 44 %

2 hodiny před raltegravirem
raltegravir AUC 

 51 %

raltegravir C

12hod

 56 %

raltegravir C

max

 51 %

2 hodiny po raltegraviru
raltegravir AUC 

 30 %

raltegravir C

12hod

 57 %

raltegravir C

max

 24 %

6 hodin před raltegravirem
raltegravir AUC 

 13 %

raltegravir C

12hod

 50 %

raltegravir C

max

 10 %

6 hodin po raltegraviru
raltegravir AUC 

 11 %

raltegravir C

12hod

 49 %

raltegravir C

max

 10 %

(chelatace kovových kationtů)

Antacida obsahující aluminium a 
magnesium redukují hladiny 
raltegraviru v plazmě. Současné 
podávání raltegraviru s 
aluminiovými a magnesiovými 
antacidy se nedoporučuje.

antacidum s uhličitanem vápenatým
(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC 

 55 %

raltegravir C

12hod

 32 %

raltegravir C

max

 52 %

(chelatace kovových kationtů)

Úprava dávky raltegraviru není 
nutná.

H

2

BLOKÁTORY A INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY

omeprazol
(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC ↑ 37 %
raltegravir C

12hod

↑ 24 %

raltegravir C

max

↑ 51 %

(zvýšená rozpustnost)

Úprava dávky raltegraviru není 
nutná.

famotidin
(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC ↑ 44 %
raltegravir C

12hod

↑ 6 %

raltegravir C

max

↑ 60 %

(zvýšená rozpustnost)

Úprava dávky raltegraviru není 
nutná.

 

58

Léčivé přípravky podle terapeutické 
oblasti

Interakce
(mechanismus, pokud je znám)

Doporučení týkající se 
současného podávání

HORMONÁLNÍ KONTRACEPTIVA

ethinylestradiol
norelgestromin
(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

ethinylestradiol AUC 

 2 %

ethinylestradiol C

max

↑ 6 %

norelgestromin AUC ↑ 14 %
norelgestromin C

max

↑ 29 %

Úprava dávky raltegraviru ani 
hormonálních kontraceptiv 
(založených na estrogenu a/nebo 
progesteronu) není nutná.

OPIOIDNÍ ANALGETIKA
methadon
(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

methadon AUC ↔
methadon C

max

Úprava dávky raltegraviru ani 
methadonu není nutná.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici údaje o používání raltegraviru u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly 
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko u člověka není známo. Raltegravir se během 
těhotenství nedoporučuje.

Antiretrovirový registr těhotných
K monitorování účinků na matku/plod u pacientek, u kterých došlo k neúmyslnému podání 

raltegraviru

během těhotenství, byl vytvořen antiretrovirový registr těhotných. Lékaři jsou vyzýváni, aby pacientky 
do tohoto registru hlásili.

Zpravidla je při rozhodování o nasazení antiretrovirotik k léčbě infekce HIV u těhotných žen, a 
v důsledku toho ke snížení rizika vertikálního přenosu HIV na novorozence, nutno při posuzování 
bezpečnosti pro plod vzít v potaz údaje získané na zvířatech a klinické zkušenosti u těhotných žen.

Kojení

Není známo, zda se raltegravir/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. 
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování 
raltegraviru/metabolitů do mléka (podrobnosti viz bod 5.3).

Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit.

Kojení se během užívání raltegraviru nedoporučuje. Obecně platí, že se matkám infikovaným HIV 
kojení nedoporučuje, aby se zabránilo přenosu viru HIV.

Fertilita

U samců ani samic potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu při dávkách až 
600 mg/kg/den, které vedly k trojnásobné expozici v porovnání s expozicí při doporučeném dávkování 
u lidí.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

U některých pacientů byla během léčby režimy zahrnujícími podávání raltegraviru hlášena závrať.
Závrať může u některých pacientů mít vliv na schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje 
(viz bod 4.8).

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil raltegraviru 400 mg dvakrát denně byl vyhodnocen ze souhrnných bezpečnostních 
údajů získaných ze dvou klinických hodnocení fáze III u již dříve léčených dospělých pacientů 

 

59

a z jednoho klinického hodnocení fáze III u dosud neléčených dospělých pacientů. Během dvojitě 
zaslepené terapie byla celková doba následného sledování 708 paciento-roků ve skupině užívající 
raltegravir 400 mg dvakrát denně a 244 paciento-roků ve skupině užívající placebo; u pacientů bez 
zkušeností s léčbou trvalo následné sledování celkem 1 104 paciento-roků ve skupině užívající 
raltegravir 400 mg dvakrát denně a 1 036 paciento-roků ve skupině užívající efavirenz 600 mg před 
spaním. V průběhu léčby byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky bolesti hlavy a nauzea, které 
se vyskytovaly u 5 % nebo více pacientů. Nejčastěji hlášeným závažným nežádoucím účinkem byl 
imunitní rekoncstituční syndrom.

V souhrnné analýze již dříve léčených pacientů byla četnost vysazení léčby v důsledku nežádoucích 
účinků 3,9 % u pacientů léčených raltegravirem + OBT a 4,6 % u pacientů léčených placebem + OBT.
Četnost vysazení léčby u dosud neléčených pacientů v důsledku nežádoucích účinků byla 5,0 % 
u pacientů léčených raltegravirem + emtricitabin (+) tenofovir-disoproxil fumarát a 10,0 % u pacientů 
léčených kombinací efavirenz + emtricitabin (+) tenofovir-disoproxil fumarát.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky, které investigátoři považovali za související s raltegravirem (samotným nebo 
v kombinaci s jinými ART), stejně jako nežádoucí účinky zjištěné v postmarketingovém sledování, 
jsou uvedeny dále podle třídy orgánových systémů. Četnosti jsou definovány jako časté (≥ 1/100 až 
< 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánových systémů

Četnost

Nežádoucí účinky 

raltegraviru (samotného nebo v kombinaci s jinými 

ART)

Infekce a infestace

Méně časté

genitální herpes, folikulitida, gastroenteritida, herpes 
simplex, infekce způsobená herpetickými viry, herpes 
zoster, chřipka, absces mízních uzlin, molluscum 
contagiosum, nazofaryngitida, infekce horních dýchacích 
cest

Novotvary benigní, maligní a blíže 
neurčené (zahrnující cysty a 
polypy)

Méně časté

kožní papilom

Poruchy krve a lymfatického 
systému

Méně časté

anémie, anémie z nedostatku železa, bolestivé lymfatické
uzliny, lymfadenopatie, neutropenie, trombocytopenie

Poruchy imunitního systému

Méně časté

imunitní rekonstituční syndrom, hypersentizivita na lék, 
hypersenzitivita

Poruchy metabolismu a výživy

Časté

Méně časté

snížená chuť k jídlu

kachexie, diabetes mellitus, dyslipidemie, 
hypercholesterolemie, hyperglykemie, hyperlipidemie, 
hyperfagie, zvýšená chuť k jídlu, polydipsie, poruchy 
distribuce tělesného tuku

Psychiatrické poruchy

Časté

Méně časté

abnormální sny, insomnie, noční můry, abnormální 
chování, deprese

duševní porucha, sebevražedný pokus, úzkost, stav 
zmatenosti, depresivní nálada, závažná deprese, středně 
závažná insomnie, poruchy nálady, panická ataka, 
porucha spánku, sebevražedné představy, sebevražedné 
chování (zejména u pacientů s psychiatrickým 
onemocněním v anamnéze)

 

60

Třída orgánových systémů

Četnost

Nežádoucí účinky 

raltegraviru (samotného nebo v kombinaci s jinými 

ART)

Poruchy nervového systému

Časté

Méně časté

závrať, bolest hlavy, psychomotorická hyperaktivita

amnézie, syndrom karpálního tunelu, kognitivní porucha, 
poruchy pozornosti, posturální závrať, dysgeuzie, 
hypersomnie, hypestezie, letargie, poruchy paměti, 
migréna, periferní neuropatie, parestezie, somnolence, 
tenzní typ bolesti hlavy, tremor, nízká kvalita spánku

Poruchy oka

Méně časté

zhoršené vidění

Poruchy ucha a labyrintu

Časté

Méně časté

vertigo

tinitus

Srdeční poruchy

Méně časté

palpitace, sinusová bradykardie, ventrikulární
extrasystoly

Cévní poruchy

Méně časté

návaly horka, hypertenze

Respirační, hrudní a mediastinální 
poruchy

Méně časté

dysfonie, epistaxe, nazální kongesce

Gastrointestinální poruchy

Časté

Méně časté

břišní distenze, bolest břicha, průjem, flatulence, nauzea, 
zvracení, dyspepsie

gastritida, břišní diskomfort, bolest horní poloviny 
břicha, napětí břicha, anorektální diskomfort, zácpa, 
sucho v ústech, diskomfort v epigastriu, erozivní 
duodenitida, říhání, refluxní choroba jícnu, gingivitida, 
glositida, odynofagie, akutní pankreatitida, peptický 
vřed, rektální krvácení

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté

hepatitida, steatóza jater, alkoholická hepatitida, selhání 
jater

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté

Méně časté

vyrážka

akné, alopecie, akneiformní dermatitida, suchá kůže, 
erytém, pohubnutí v obličeji, hyperhidróza, lipoatrofie, 
získaná lipodystrofie, lipohypertrofie, noční pocení, 
prurigo, pruritus, generalizovaný pruritus, makulární
vyrážka, makulo-papulární vyrážka, svědící vyrážka, 
kožní léze, kopřivka, xerodermie, Stevens

Johnsonův 

syndrom, léková vyrážka s eozinofilií a systémovými 
symptomy (DRESS, Drug Rash with Eosinophilia and 
Systemic Symptoms)

Poruchy svalové a kosterní 
soustavy a pojivové tkáně

Méně časté

artralgie, artritida, bolest zad, bolesti v boku,
muskuloskeletální bolest, myalgie, bolest krku, 
osteopenie, bolesti v končetinách, tendinitida, 
rhabdomyolýza

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté

renální selhání, nefritida, nefrolitiáza, nykturie, renální 
cysta, porucha funkce ledvin, tubulointersticiální 
nefritida

Poruchy reprodukčního systému 
a prsu

Méně časté

erektilní dysfunkce, gynekomastie, příznaky menopauzy

Celkové poruchy a reakce v místě 
aplikace

Časté

Méně časté

astenie, únava, pyrexie

hrudní diskomfort, zimnice, edém obličeje, zvýšené 
ukládání tukové tkáně, pocit roztřesenosti, malátnost, 
rezistence v submandibulární oblasti, periferní edém, 
bolest

 

61

Třída orgánových systémů

Četnost

Nežádoucí účinky 

raltegraviru (samotného nebo v kombinaci s jinými 

ART)

Vyšetření

Časté

Méně časté

zvýšení alaninaminotransferázy, atypické lymfocyty, 
zvýšení aspartátaminotransferázy, zvýšení krevních 
triacylglycerolů, zvýšení lipázy, zvýšení sérové 
pankreatické amylázy

snížení absolutního počtu neutrofilů, zvýšení alkalické 
fosfatázy, pokles albuminu v krvi, zvýšení sérové
amylázy, zvýšení sérového bilirubinu, zvýšení 
cholesterolu v krvi, zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení 
glykemie, zvýšení dusíku močoviny v krvi, zvýšení 
kreatinfosfokinázy, zvýšení glykemie nalačno, 
přítomnost glukózy v moči, zvýšení HDL, zvýšení INR, 
zvýšení LDL, pokles počtu trombocytů, pozitivní test na 
erytrocyty v moči, zvětšení obvodu pasu, přírůstek 
tělesné hmotnosti, pokles počtu leukocytů

Poranění, otravy a procedurální 
komplikace

Méně časté

náhodné předávkování

Popis vybraných nežádoucích účinků

U pacientů již dříve léčených i u pacientů dosud neléčených, kterým byl podáván raltegravir spolu 
s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky, byly hlášeny maligní tumory. Jednalo se o výskyt a 
typy specifických nádorů, které se očekávají v populaci s vysokou imunodeficiencí. Riziko vzniku 
maligních tumorů v těchto studiích bylo ve skupinách léčených raltegravirem a ve skupinách léčených 
komparátory podobné.

U jedinců léčených raltegravirem byly pozorovány laboratorní abnormality kreatinkinázy 2. - 4.
stupně. Byly hlášeny myopatie a rhabdomyolýza. U pacientů, kteří mají myopatii nebo 
rhabdomyolýzu v anamnéze nebo mají predispoziční faktory, včetně užívání jiných léčivých přípravků 
spojovaných s těmito stavy, je třeba při užívání opatrnosti (viz bod 4.4).

Případy osteonekrózy byly hlášeny především u pacientů s obecně uznávanými rizikovými faktory, 
s pokročilým HIV onemocněním nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii 
(CART). Četnost výskytu není známa (viz bod 4.4).

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART, combination antiretroviral therapy) se 
u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce 
na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny. Byl také hlášen výskyt autoimunitních 
onemocnění (jako je Gravesova choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto 
stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Každý z následujících klinických nežádoucích účinků se vyskytl nejméně jednou v závažné formě: 
genitální herpes, anémie, imunitní rekonstituční syndrom, deprese, duševní porucha, sebevražedný 
pokus, gastritida, hepatitida, selhání ledvin, náhodné předávkování.

V klinických hodnoceních u již dříve léčených pacientů byla vyrážka, bez ohledu na příčinnou 
souvislost, pozorována častěji u režimů zahrnujících raltegravir a darunavir v porovnání s režimy 
zahrnujícími raltegravir bez darunaviru nebo darunavir bez raltegraviru. Vyrážka považovaná 
investigátorem za související s léčivem se vyskytovala s podobnou četností. Četnosti výskytu vyrážky 
seřazené dle expozice (všechny příčiny) byly 10,9; 4,2, respektive 3,8 na 100 paciento

roků; 

a u vyrážky související s léčivem byly 2,4; 1,1, respektive 2,3 na 100 paciento

roků. Vyrážky 

pozorované v klinických hodnoceních byly mírné až středně závažné a nevedly k vysazení léčby (viz 
bod 4.4).

 

62

Pacienti s koinfekcí virem hepatitidy B a/nebo virem hepatitidy C
Ve studiích fáze III bylo povoleno zařazení pacientů s chronickou (ale nikoli akutní) aktivní koinfekcí 
hepatitidou B a/nebo hepatitidou C, a to pacientů již dříve léčených (N = 114/699 neboli 16 %; 
HBV = 6 %, HCV = 9 %, HBV + HCV = 1 %) i dosud neléčených (N = 34/563 neboli 6 %; 
HBV = 4 %, HCV = 2 %, HBV + HCV = 0,2 %), za předpokladu, že výchozí funkční jaterní testy 
nepřekročily 5násobek horního limitu normálu. Celkově byl bezpečnostní profil raltegraviru
u pacientů s koinfekcí virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C podobný bezpečnostnímu profilu 
u pacientů bez koinfekce virem hepatitidy B a/nebo virem hepatitidy C, i když míry abnormalit AST a 
ALT byly v obou léčebných skupinách u podskupin s koinfekcí virem hepatitidy B a/nebo 
hepatitidy C poněkud vyšší. U již dříve léčených pacientů se laboratorní abnormality 2. stupně nebo 
vyššího, které znamenaly zhoršení stupně abnormality AST, ALT nebo celkového bilirubinu oproti 
výchozí hodnotě, se po 96 týdnech objevily u 29 %, 34 %, respektive 13 % koinfikovaných jedinců 
léčených raltegravirem, ve srovnání s 11 %, 10 % respektive 9 % všech ostatních jedinců léčených 
raltegravirem. U dosud neléčených pacientů se laboratorní abnormality stupně 2 nebo vyššího, které 
znamenaly zhoršení stupně abnormality AST, ALT nebo celkového bilirubinu oproti výchozí hodnotě, 
se po 240 týdnech objevily u 22 %, 44 %, respektive 17 % koinfikovaných jedinců léčených 
raltegravirem,  ve srovnání s 13 %, 13 % a 5 % všech ostatních jedinců léčených raltegravirem.

Pediatrická populace

Děti a dospívající ve věku 2 až 18 let
Raltegravir byl v kombinaci s jinými antiretrovirotiky hodnocen ve studii IMPAACT P1066 u 126 dětí 
a dospívajících, již dříve léčených antiretrovirotiky, ve věku 2 až 18 let infikovaných HIV

1 (viz 

body 5.1 a 5.2). Ze 126 pacientů 96 dostávalo doporučenou dávku raltegraviru.

U těchto 96 dětí a dospívajících byly frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků souvisejících 
s léčivem ve 48. týdnu srovnatelné s frekvencí, typem a závažností nežádoucích účinků pozorovaných 
u dospělých.

U jednoho pacienta se vyskytly s léčivem související klinické nežádoucí účinky 3. stupně spočívající 
v psychomotorické hyperaktivitě, abnormálním chování a insomnie; u jednoho pacienta se vyskytla 
s léčivem související závažná alergická vyrážka 2. stupně.

U jednoho pacienta se vyskytly s léčivem související laboratorní abnormality, AST 4. stupně a ALT 
3. stupně, jež byly považovány za závažné.

Kojenci a batolata ve věku 4 týdny až méně než 2 roky
Raltegravir byl v rámci studie IMPAACT P1066 rovněž hodnocen u 26 kojenců a batolat ve věku 
4 týdny až méně než 2 roky infikovaných HIV-1, a to v kombinaci s dalšími antiretrovirovými látkami 
(viz body 5.1 a 5.2). 

U těchto 26 kojenců a batolat byly frekvence, typy a závažnost nežádoucích účinků souvisejících 
s léčivem do 48. týdne studie srovnatelné s frekvencí, typy a závažnostmi pozorovanými u dospělých.

U jednoho pacienta se vyskytla s léčivem související závažná alergická vyrážka 3. stupně, která vedla 
k vysazení léčby.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v 

Dodatku V

.

4.9

Předávkování

Nejsou k dispozici žádné specifické informace o léčbě předávkování raltegravirem. 

 

63

V případě předávkování je vhodné použít obvyklá podpůrná opatření, např. odstranit nevstřebaný 
materiál z gastrointestinálního traktu, využít klinický monitoring (včetně pořízení 
elektrokardiogramu), a v případě potřeby zavést podpůrnou léčbu. Je třeba vzít v úvahu, že raltegravir 
je pro klinické použití k dispozici ve formě draselné soli. Není známo, do jaké míry se raltegravir 
může dialyzovat.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, jiná antivirotika, ATC kód: 
J05AX08.

Mechanismus účinku

Raltegravir je inhibitor přenosu řetězce integrázou, který je aktivní proti viru lidské imunodeficience 
(HIV

1). Raltegravir inhibuje katalytickou aktivitu integrázy, což je enzym zakódovaný v HIV, který 

je potřebný k replikaci viru. Inhibice integrázy zabraňuje kovalentní inzerci nebo integraci genomu 
HIV do genomu hostitelské buňky. Genomy HIV, u kterých selže integrace, nemohou řídit produkci 
nových infekčních virových částic, a tak inhibice integrace zabraňuje propagaci virové infekce.

Antivirová aktivita in vitro

Raltegravir v koncentracích 31

 20 nM působil 95% inhibici (IC

95

) replikace HIV

1 (ve srovnání 

s neléčenou, virem infikovanou kulturou) v lidských T-lymfoidních buněčných kulturách infikovaných 
H9IIIB variantou HIV-1 adaptovanou na buněčnou linii. Kromě toho raltegravir inhiboval replikaci 
viru v kulturách mitogenem aktivovaných lidských mononukleocytů z periferní krve infikovaných 
různorodými, primárně klinickými izoláty HIV-1, včetně izolátů z 5 non

B podtypů a izolátů 

rezistentních vůči inhibitorům reverzní transkriptázy a inhibitorům proteázy. V jednocyklovém 
infekčním stanovení inhiboval raltegravir při hodnotách IC

50

v rozmezí od 5 do 12 nM infekci 

23 izoláty HIV, které představovaly 5 non

B podtypů a 5 obíhajících rekombinantních forem.

Rezistence

Většina virů izolovaných od pacientů, u nichž raltegravir selhával, měla rezistenci na raltergravir
vysokého stupně vyplývající z výskytu dvou nebo více mutací. Většina měla mutaci signatury 
na aminokyselině 155 (N155 změněna na H), na aminokyselině 148 (Q148 změněna na H, K nebo R) 
nebo na aminokyselině 143 (Y143 změněna na H, C nebo R) spolu s jednou nebo více dalšími 
mutacemi integrázy (např. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Tyto 
mutace signatury snižují citlivost viru na raltegravir a přidání dalších mutací vede k dalšímu snížení 
citlivosti na raltegravir. Faktory, které snižovaly pravděpodobnost rozvoje rezistence, zahrnovaly nižší 
virovou nálož a používaní dalších antiretrovirových léčiv. Mutace vedoucí k rezistenci na raltegravir 
obecně rovněž vedou k rezistenci vůči inhibitoru přenosu řetězce integrázou elvitegraviru. Mutace na 
aminokyselině 143 vedou k výraznější rezistenci na raltegravir než na elvitegravir, přičemž mutace 
E92Q vede k výraznější rezistenci na elvitegravir, než na raltegravir. Viry nesoucí mutaci na 
aminokyselině 148, spolu s jednou nebo více dalšími mutacemi vedoucími k rezistenci na raltegravir, 
mohou rovněž mít klinicky významnou rezistenci na dolutegravir.

Klinické zkušenosti

Důkaz účinnosti raltegraviru byl založen na analýzách údajů z období 96 týdnů ze dvou 
randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických hodnocení 
(BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2, protokoly 018 a 019) s dospělými pacienty infikovanými HIV

1, 

kteří byli již dříve léčeni antiretrovirovými léčivy, a na analýze údajů z období 240 týdnů 
z randomizovaného, dvojitě zaslepeného, aktivním komparátorem kontrolovaného klinického 

 

64

hodnocení (STARTMRK,protokol 021) s dospělými pacienty infikovanými HIV

1, kteří dosud nebyli 

léčeni antiretrovirovými léčivy. 

Účinnost

Již dříve léčení dospělí pacienti
Studie BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2 (multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, 
placebem kontrolované studie) hodnotily bezpečnost a antiretrovirovou aktivitu raltegraviru 400 mg 
dvakrát denně proti placebu v kombinaci s optimalizovanou základní léčbou (OBT) u pacientů 
infikovaných HIV, ve věku 16 let a starších, s dokumentovanou rezistencí na nejméně jeden lék 
v každé ze 3 tříd (NRTI, NNRTI, PI) antivirové léčby. Před randomizací zvolil investigátor OBT na 
základě dosavadní léčby pacienta, stejně jako na základě výchozího testování genotypové 
a fenotypové virové rezistence.

Demografie pacientů (pohlaví, věk a rasa) a výchozí charakteristiky byly u skupin léčených 
raltegravirem 400 mg dvakrát denně a skupiny léčené placebem srovnatelné. Medián pacienty dříve 
užívaných antiretrovirotik byl 12 po medián 10 let. Při OBT byl medián použitých antiretrovirotik
(ART) 4.

Výsledky analýz po 48 a 96 týdnech
Trvalé výsledky (48. a 96. týden) u pacientů léčených doporučenou dávkou raltegraviru 400 mg 
dvakrát denně ze sloučených studií BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2 jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4
Výsledky účinnosti ve 48. a 96. týdnu

Sloučené studie BENCHMRK 1 a 2 

Parametr

48 týdnů

96 týdnů

Raltegravir 

400 mg 

dvakrát 

denně + OBT

(N = 462)

Placebo + 

OBT

(N = 237)

Raltegravir

400 mg dvakrát 

denně + OBT

(N = 462)

Placebo + OBT

(N = 237)

Procento HIV-RNA < 400 kopií/ml 
(95% CI)
     Všichni pacienti

72 (68, 76)

37 (31, 44)

62 (57, 66)

28 (23, 34)

        Výchozí charakteristiky

           HIV-RNA  > 100 000 kopií/ml

62 (53, 69)

17 (9, 27)

53 (45, 61)

15 (8, 25)

                             ≤ 100 000 kopií/ml

82 (77, 86)

49 (41, 58)

74 (69, 79)

39 (31, 47)

           Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm

3

61 (53, 69)

21 (13, 32)

51 (42, 60)

14 (7, 24)

                             
> 50 a ≤ 200 buněk/mm

3

80 (73, 85)

44 (33, 55)

70 (62, 77)

36 (25, 48)

                             > 200 buněk/mm

3

83 (76, 89)

51 (39, 63) 

78 (70, 85)

42 (30, 55)

           Skóre citlivosti (GSS) 

§

                               0

52 (42, 61)

8 (3, 17)

46 (36, 56)

5 (1, 13)

                               1

81 (75, 87)

40 (30, 51)

76 (69, 83)

31 (22, 42)

                               2 a více

84 (77, 89)

65 (52, 76)

71 (63, 78)

56 (43, 69)

Procento HIV-RNA < 50 kopií/ml 
(95% CI)
     Všichni pacienti

62 (57, 67)

33 (27, 39)

57 (52, 62)

26 (21, 32)

         Výchozí charakteristiky

           HIV-RNA > 100 000 kopií/ml

48 (40, 56)

16 (8, 26)

47 (39, 55)

13 (7, 23)

                            ≤ 100 000 kopií/ml

73 (68, 78)

43 (35, 52)

70 (64, 75)

36 (28, 45)

           Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm

3

50 (41, 58)

20 (12, 31)

50 (41, 58)

13 (6, 22)

> 50 a ≤ 200 buněk/mm

3

67 (59, 74)

39 (28, 50)

65 (57, 72)

32 (22, 44)

                            > 200 buněk/mm

3

76 (68, 83)

44 (32, 56)

71 (62, 78)

41 (29, 53)

           Skóre citlivosti (GSS) 

§

                               0

45 (35, 54)

3 (0, 11)

41 (32, 51)

5 (1, 13)

                               1

67 (59, 74)

37 (27, 48)

72 (64, 79)

28 (19, 39)

                               2 a více

75 (68, 82)

59 (46, 71)

65 (56, 72)

53 (40, 66)

 

65

Sloučené studie BENCHMRK 1 a 2 

Parametr

48 týdnů

96 týdnů

Raltegravir 

400 mg 

dvakrát 

denně + OBT

(N = 462)

Placebo + 

OBT

(N = 237)

Raltegravir

400 mg dvakrát 

denně + OBT

(N = 462)

Placebo + OBT

(N = 237)

Průměrná hodnota změny počtu 
CD4 (95% CI), buněk/mm

3

    Všichni pacienti

109 (98, 121)

45 (32, 57)

123 (110, 137)

49 (35, 63)

       Výchozí charakteristiky

           HIV-RNA > 100 000 kopií/ml

126 (107, 144)

36 (17, 55)

140 (115, 165)

40 (16, 65)

                            ≤ 100 000 kopií/ml

100 (86, 115)

49 (33, 65)

114 (98, 131)

53 (36, 70)

           Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm

3

121 (100, 142)

33 (18, 48)

130 (104, 156)

42 (17, 67)

                             > 50 a 
≤ 200 buněk/mm

3

104 (88, 119)

47 (28, 66)

123 (103, 144)

56 (34, 79)

                             > 200 buněk/mm

3

104 (80, 129)

54 (24, 84)

117 (90, 143)

48 (23, 73)

          Skóre citlivosti (GSS) 

§

                                0

81 (55, 106)

11 (4, 26)

97 (70, 124)

15 (-0, 31)

                                1

113 (96, 130)

44 (24, 63)

132 (111, 154)

45 (24, 66)

                                2 a více

125 (105, 144)

76 (48,103)

134 (108, 159)

90 (57, 123)

Pacienti, kteří léčbu nedokončili se počítají jako neúspěch: pacienti, kteří předčasně léčbu ukončí, se dále počítají jako neúspěch. Hlásí se 

procento pacientů s odpovědí a odpovídajícím 95% intervalem spolehlivosti (CI).

Pro analýzu pomocí prognostických faktorů byla virologická selhání převedena na procenta < 400 a 50 kopií/ml. Pro průměrnou hodnotu 

změny počtu CD4 bylo u virologických selhání použito převedení výchozích hodnot.

§

Skóre genotypové citlivosti (GSS, Genotypic Sensitivity Score) bylo definováno jako celkový počet perorálních antivirotik 

v optimalizované základní léčbě (OBT), vůči nimž izolát viru z pacienta na základě testu genotypové rezistence vykázal genotypovou 
citlivost. Použití enfuvirtidu v OBT u pacientů enfuvirtidem dosud neléčených bylo počítáno jako jedno aktivní léčivo v OBT. Podobně 
bylo použití darunaviru v OBT u pacientů darunavirem dosud neléčených počítáno jako jedno aktivní léčivo v OBT.

Raltegravir dosáhl virologických odpovědí (za použití přístupu „nedokončil = selhání“) HIV RNA 
< 50 kopií/ml u 61,7 % pacientů v 16. týdnu, u 62,1 % ve 48. týdnu a u 57,0 % v 96. týdnu. 
U některých pacientů se mezi 16. a 96. týdnem vyskytlo opakované zvýšení počtu virů. Faktory 
související se selháním zahrnují vysokou výchozí virovou nálož a OBT, která nezahrnovala alespoň 
jednu silně účinnou léčivou látku. 

Převedení na raltegravir
Studie SWITCHMRK 1 a 2 (Protokoly 032 a 033) hodnotily pacienty infikované HIV, kterým byla 
podávána supresivní (screening HIV RNA < 50 kopií/ml; stabilní režim > 3 měsíce) léčba lopinavirem 
200 mg (+) ritonavirem 50 mg 2 tablety dvakrát denně plus alespoň 2 nukleosidové inhibitory reverzní 
transkriptázy, a kteří byli randomizováni v poměru 1:1 do pokračovací léčby 
lopinavirem (+) ritonavirem, 2 tablety dvakrát denně (n = 174 u studie SWITCHMRK 1 a n = 178 
u studie SWITCHMRK 2) nebo léčby, kde byl lopinavir (+) ritonavir nahrazen raltegravirem 400 mg 
dvakrát denně (n = 174 u studie SWITCHMRK 1 a n = 176 u studie SWITCHMRK 2). Pacienti 
s předchozím virologickým selháním v anamnéze nebyli vyloučeni a počet předchozích 
antiretrovirových terapií nebyl omezen. 

Tyto studie byly ukončeny po primární analýze účinnosti ve 24. týdnu, protože nebyla prokázána 
non

inferiorita raltegraviru v porovnání s kombinací lopinavir (+) ritonavir. V obou studiích byla ve 

24. týdnu suprese HIV RNA na méně než 50 kopií/ml udržena u 84,4 % pacientů ve skupině léčené 
raltegravirem v porovnání s 90,6 % pacientů ve skupině léčené kombinací lopinavir (+) ritonavir, 
(pacienti, kteří léčbu nedokončili byli považováni za pacienty, u nichž léčba selhala). Ohledně potřeby 
podávat raltegravir s dalšími dvěma aktivními léčivy viz bod 4.4.

 

66

Dosud neléčení dospělí pacienti
Studie STARTMRK (multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivním komparátorem 
kontrolovaná studie) hodnotila bezpečnost a antiretrovirovou aktivitu raltegraviru 400 mg dvakrát 
denně v porovnání s efavirenzem 600 mg před spaním, v kombinaci s emtricitabinem (+) tenofovir-
disoproxil fumarátem, při léčbě dosud neléčených pacientů infikovaných HIV s HIV 
RNA > 5 000 kopií/ml. Randomizace byla stratifikována screeningem hladiny HIV RNA 
(≤ 50 000 kopií/ml; a > 50 000 kopií/ml) a infekcí virem hepatitidy B nebo C (pozitivní nebo 
negativní).

Demografie pacientů (pohlaví, věk a rasa) a výchozí charakteristiky byly u skupiny léčené 
raltegravirem 400 mg dvakrát denně a u skupiny léčené efavirenzem 600 mg před spaním srovnatelné. 

Výsledky analýz po 48 a 240 týdnech
S ohledem na primární kritérium hodnocení účinnosti, byl podíl (%) pacientů, kteří ve 48. týdnu 
dosáhli HIV RNA < 50 kopií/ml, 241/280 (86,1 %) ve skupině léčené raltegravirem a 230/281 
(81,9 %) ve skupině léčené efavirenzem. Rozdíl mezi léčbami (raltegravir – efavirenz) byl 4,2 % s 
95% intervalem spolehlivosti (

1,9; 10,3), což vede k závěru, že raltegravir není horší než efavirenz 

(p-hodnota pro non

inferioritu < 0,001). Ve 240. týdnu byl rozdíl mezi léčbami (raltegravir –

efavirenz) 9,5 % s 95% intervalem spolehlivosti (1,7; 17,3). Výsledky léčby po 48 a 240 týdnech u 
pacientů léčených doporučenou dávkou raltegraviru 400 mg dvakrát denně ze studie STARTMRK 
jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5
Výsledky účinnosti ve 48. a 240. týdnu

Studie STARTMRK

Parametr

48 týdnů

240 týdnů

Raltegravir

400 mg dvakrát denně

(N = 281)

Efavirenz

600 mg

před 

spaním

(N = 282)

Raltegravir

400 mg dvakrát denně 

(N = 281)

Efavirenz

600 mg

před spaním

(N = 282)

Procento HIV-RNA < 50 kopií/ml 
(95% CI) 
    Všichni pacienti

86 (81, 90)

82 (77, 86)

71 (65, 76)

61 (55, 67)

       Výchozí charakteristika

           HIV-RNA  > 100 000 
kopií/ml

91 (85, 95)

89 (83, 94)

70 (62, 77)

65 (56, 72)

                              ≤ 100 000 
kopií/ml

93 (86, 97)

89 (82, 94)

72 (64, 80)

58 (49, 66)

           Počet CD4 
≤ 50 buněk/mm

3

84 (64, 95)

86 (67, 96)

58 (37, 77)

77 (58, 90)

                             > 50 a 
≤ 200 buněk/mm

3

89 (81, 95)

86 (77, 92)

67 (57, 76)

60 (50, 69)

                              
> 200 buněk/mm

3

94 (89, 98)

92 (87, 96)

76 (68, 82)

60 (51, 68)

           Podtyp viru Clade B

90 (85, 94)

89 (83, 93)

71 (65, 77)

59 (52, 65)

              Podtyp viru non-
Clade B

96 (87, 100)

91 (78, 97)

68 (54, 79)

70 (54, 82)

Průměrná hodnota změny 
počtu buněk CD4 (95% 
CI), buněk/mm

3

   Všichni pacienti

189 (174, 204)

163 (148, 178)

374 (345, 403)

312 (284, 

339)

      Výchozí charakteristika

          HIV-RNA  > 100 000 
kopií/ml

196 (174, 219)

192 (169, 214)

392 (350, 435)

329 (293, 

364)

 

67

Studie STARTMRK

Parametr

48 týdnů

240 týdnů

Raltegravir

400 mg dvakrát denně

(N = 281)

Efavirenz

600 mg

před 

spaním

(N = 282)

Raltegravir

400 mg dvakrát denně 

(N = 281)

Efavirenz

600 mg

před spaním

(N = 282)

                            ≤ 100 000 
kopií/ml

180 (160, 200)

134 (115, 153)

350 (312, 388)

294 (251, 

337)

         Počet CD4 
≤ 50 buněk/mm

3

170 (122, 218)

152 (123, 180)

304 (209, 399)

314 (242, 

386)

                           > 50 a 
≤ 200 buněk/mm

3

193 (169, 217)

175 (151, 198)

413 (360, 465)

306 (264, 

348)

                           
> 200 buněk/mm

3

190 (168, 212)

157 (134, 181)

358 (321, 395)

316 (272, 

359)

            Podtyp viru Clade B

187 (170, 204)

164 (147, 181)

380 (346, 414)

303 (272, 

333)

                 Podtyp viru non-
Clade B

189 (153, 225)

156 (121, 190)

332 (275, 388)

329 (260, 

398)

Pacient, který studii nedokončil je počítán jako neúspěch: pacienti, kteří účast předčasně ukončili, jsou dále započteni jako neúspěch. Je hlášeno 

procento pacientů s odpovědí a souvisejícím 95% intervalem spolehlivosti (CI).

Pro analýzu podle prognostických faktorů byla virologická selhání převedena na procenta < 50 a 400 kopií/ml. Pro průměrnou hodnotu změny 

počtu CD4 bylo u virologických selhání použito převedení výchozích hodnot.

Poznámky: analýza je založena na všech dostupných údajích.
Raltegravir a efavirenz byly podávány s emtricitabinem (+) tenofovir-disoproxil fumarátem.

Pediatrická populace

Děti a dospívající ve věku 2 až 18 let
Studie IMPAACT P1066 je otevřenou, multicentrickou studií fáze I/II s cílem vyhodnotit 
farmakokinetický profil, bezpečnost, snášenlivost a účinnost raltegraviru u dětí infikovaných HIV. Do 
této studie bylo zařazeno 126 již dříve léčených dětí a dospívajících ve věku 2 až 18 let. Pacienti byli 
stratifikováni podle věku, přičemž napřed se zařazovali dospívající a poté postupně mladší děti. 
Pacientům se podával raltegravir ve formě buď 400 mg tablet (6 až 18 let věku) nebo žvýkacích tablet 
(2 až méně než 12 let věku). Raltegravir se podával s optimalizovaným základním režimem.

Počáteční fáze stanovení dávky zahrnovala intenzivní farmakokinetické hodnocení. Volba dávky byla 
založena na dosažení podobné plazmatické expozice raltegraviru a minimálních koncentrací, jaké se 
pozorují u dospělých, a na přijatelné krátkodobé bezpečnosti. Po stanovení dávky byli zařazeni další 
pacienti s cílem vyhodnotit dlouhodobou bezpečnost, snášenlivost a účinnost. Ze 126 pacientů 96 
dostávalo doporučenou dávku raltegraviru (viz bod 4.2).

 

68

Tabulka 6
Výchozí charakteristiky a výsledky účinnosti ve 24. a 48. týdnu studie IMPAACT P1066
(2 až 18 let věku)

Parametr 

Populace s finální dávkou

N = 96

Demografické charakteristiky

Věk (roky), medián [rozmezí] 

13 [2 – 18]

Mužské pohlaví

49 %

Rasa

  Bělošská 

34 %

  Černošská

59 %

Výchozí charakteristiky

RNA HIV-1 v plazmě (log

10

kopií/ml), průměrná hodnota [rozmezí] 

4,3 [2,7 – 6]

Počet buněk CD4 (buněk/mm

3

), medián [rozmezí] 

481 [0 – 2361]

Procento CD4, medián [rozmezí] 

23,3 % [0 – 44]

RNA HIV-1 > 100 000 kopií/ml

8 %

CDC HIV kategorie B nebo C 

59 %

Předchozí použitá antiretrovirová terapie dle třídy

NNRTI

78 %

PI 

83 %

Odpověď

24. týden

48. týden      

Dosaženo ≥ 1 log

10

pokles RNA HIV 

z výchozích hodnot nebo 
< 400 kopií/ml 

72 %

79 %

Dosaženo < 50 kopií/ml RNA HIV 

54 %

57 %

Průměrná hodnota vzestupu výchozího 
počtu buněk CD4 (%)

119 buněk/mm

3

156 buněk/mm

3

(3,8 %) 

(4,6 %)

Kojenci a batolata ve věku 4 týdny až méně než 2 roky
Studie IMPAACT P1066 rovněž zahrnovala kojence a batolata ve věku 4 týdny až méně než 2 roky 
infikované HIV, kteří předtím dostávali antiretrovirovou léčbu buď jako profylaxi k zabránění přenosu 
z matky na dítě a/nebo jako kombinovanou antiretrovirovou terapii k léčbě infekce HIV. Raltegravir 
byl podáván jako granule pro perorální suspenzi bez ohledu na příjem potravy v kombinaci 
s optimalizovaným základním režimem, který zahrnoval lopinavir a ritonavir u dvou třetin pacientů

 

69

Tabulka 7
Výchozí charakteristiky a výsledky účinnosti ve 24. a 48. týdnu studie IMPAACT P1066
(věk 4 týdny až méně než 2 roky)

Parametr 

              N = 26

Demografické charakteristiky

Věk (týdny), medián [rozmezí] 

28 [4 – 100]

Mužské pohlaví

65 %

Rasa

Bělošská 

8 %

Černošská

85 %

Výchozí charakteristiky

RNA HIV-1 v plazmě (log

10

kopií/ml), průměrná hodnota [rozmezí] 

5,7 [3,1 – 7]

Počet buněk CD4 (buněk/mm

3

), medián [rozmezí] 

1400 [131 – 3648]

Procento CD4, medián [rozmezí] 

18,6 % [3,3 – 39,3]

RNA HIV-1 > 100 000 kopií/ml

69 %

CDC HIV kategorie B nebo C 

23 %

Předchozí použitá antiretrovirová terapie dle třídy

NNRTI

73 %

NRTI 

46 %

PI

19 %

Odpověď

24. týden

48. týden      

Dosaženo ≥ 1 log

10

pokles RNA HIV 

z výchozích hodnot nebo  
< 400 kopií/ml 

91 %

85 %

Dosaženo < 50 kopií/ml RNA HIV 

43 %

53 %

Průměrná hodnota vzestupu výchozího 
počtu buněk CD4 (%)

500 buněk/mm

3

492 buněk/mm

(7,5 %)

(7,8 %)

Virologické selhání

24. týden

48. týden      

Non-respondéři

0

0

Rebound fenomén

0

4

Počet s dostupným genotypem

*

0

2

*

jeden pacient měl mutaci na 155. pozici.

Evropská agentura pro léčivé přípravky zrušila povinnost předkládat výsledky studií raltegraviru u 
jednoho nebo více podsouborů pediatrické populace s infekcí virem lidské imunodeficience (ohledně 
pediatrického použití viz bod 4.2).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Jak se ukázalo u zdravých dobrovolníků užívajících jednorázové perorální dávky raltegraviru nalačno, 
raltegravir se rychle absorbuje s t

max

přibližně 3 hodiny po podání dávky. AUC a C

max

raltegraviru se 

zvyšuje úměrně dávce v rozmezí dávek 100 mg až 1 600 mg. C

12 hod

raltegraviru se zvyšuje úměrně 

dávce v rozmezí dávek 100 mg až 800 mg a zvyšuje nepatrně méně než je úměrné dávce v rozmezí 
dávek 100 mg až 1 600 mg. Proporcionalita dávek nebyla u pacientů stanovena.

Při podávání dvakrát denně se farmakokinetického ustáleného stavu dosáhne rychle, během přibližně 
prvních 2 dnů podávání. Dochází jen k malé až nulové kumulaci v AUC a C

max

a je prokázána mírná 

kumulace v C

12 hod

. Absolutní biologická dostupnost raltegraviru nebyla stanovena.

Raltegravir může být podáván s jídlem nebo bez jídla. Raltegravir byl podáván bez ohledu na jídlo 
v pivotních studiích bezpečnosti a účinnosti u HIV-pozitivních pacientů. Opakované podávání 
raltegraviru následně po středně tučném jídle nevedlo ke klinicky významné změně AUC raltegraviru, 
se zvýšením o 13 % oproti podávání nalačno. Hodnota C

12 hod

raltegraviru byla o 66 % vyšší a hodnota 

C

max

byla o 5 % vyšší následně po středně tučném jídle ve srovnání s podáním nalačno. Podávání 

 

70

raltegraviru následně po vysoce tučném jídle zvýšilo hodnotu AUC a C

max

přibližně 2násobně 

a hodnotu C

12 hod

4,1násobně. Podávání raltegraviru následně po nízkotučném jídle snížilo AUC 

o 46 % a C

max

o 52 %; hodnota C

12 hod

byla v podstatě nezměněna. Zdá se, že jídlo zvyšuje 

farmakokinetickou variabilitu oproti podávání nalačno.

Ve farmakokinetice raltegraviru byla celkově pozorována značná variabilita. Pro zjištěnou C

12 hod

ve 

studiích BENCHMRK 1 a 2 byl variační koeficient (CV, coefficient of variation) pro interindividuální 
variabilitu = 212 % a CV pro intraindividuální variabilitu = 122 %. Příčiny variability mohou 
zahrnovat rozdíly v současném podávání s jídlem a současně užívané léky. 

Distribuce 

Raltegravir se v rozsahu koncentrací od 2 do 10 µM váže na bílkoviny lidské plazmy přibližně z 83 %.
Raltegravir snadno přecházel přes placentu u potkanů, ale nepenetroval ve znatelné míře do mozku.

Ve dvou studiích u pacientů infikovaných HIV

1, kterým se podával raltegravir v dávce 400 mg 

dvakrát denně, byl raltegravir okamžitě detekován v cerebrospinální tekutině. V první studii (n = 18) 
byl medián koncentrace v cerebrospinální tekutině 5,8 % (rozmezí 1 až 53,5 %) odpovídající 
plazmatické koncentrace. Ve druhé studii (n = 16) byl medián koncentrací v cerebrospinální tekutině 
3 % (rozmezí 1 až 61 %) odpovídající plazmatické koncentrace. Tyto mediánové podíly jsou přibližně 
3krát až 6krát nižší než volná frakce raltegraviru v plazmě.

Biotransformace a vylučování 

Zdánlivý terminální poločas raltegraviru je přibližně 9 hodin, s kratší 

-fází poločasu (1 hodina), 

která je odpovědná za větší část AUC. Po perorálním podání radioaktivně značeného raltegraviru se 
přibližně 51 % dávky vyloučilo stolicí a 32 % močí. Ve stolici byl přítomen pouze raltegravir, který je 
většinou zřejmě derivován z hydrolýzy glukuronidu raltegraviru vylučovaného žlučí, jak bylo 
pozorováno u druhů použitých v preklinických studiích. V moči byly zjištěny dvě složky, jmenovitě 
raltegravir a glukuronid raltegraviru, odpovídající přibližně 9 %, resp. 23 % dávky. Většina 
cirkulujícího množství byl raltegravir, který představoval přibližně 70 % celkové radioaktivity; 
zbývající radioaktivita v plazmě představovala glukuronid raltegraviru. Studie s chemickými 
inhibitory selektivními vůči izoformám a s UDP-glukuronosyltransferázami (UGT) exprimovanými 
z cDNA ukazují, že UGT1A1 je hlavním enzymem odpovědným za tvorbu glukuronidu raltegraviru. 
Údaje tedy ukazují, že hlavním mechanismem vylučování raltegraviru u člověka je glukuronidace 
zprostředkovaná UGT1A1.

Polymorfismus UGT1A1
Při srovnání 30 jedinců s genotypem *28/*28 s 27 jedinci s genotypem divokého typu byl poměr 
geometrického průměru (90% CI) AUC 1,41 (0,96; 2,09) a poměr geometrického průměru C

12 hod

1,91 

(1,43; 2,55). U jedinců se sníženou aktivitou UGT1A1, která je důsledkem genetického polymorfismu, 
se nepovažuje za nutné upravit dávku.

Zvláštní populace

Pediatrická populace
Na základě studie porovnávající lékové formy u zdravých dospělých dobrovolníků mají žvýkací 
tablety a granule pro perorální suspenzi vyšší biologickou dostupnost v porovnání se 400mg tabletami. 
V této studii vedlo podání žvýkací tablety s vysoce tučným jídlem k průměrně 6% poklesu AUC, 62% 
poklesu C

max

a 188% vzestupu C

12hod 

v porovnání s podáním nalačno. Podání žvýkací tablety s vysoce 

tučným jídlem nemá na farmakokinetiku raltegraviru vliv v klinicky významné míře a žvýkací tabletu 
lze podávat bez ohledu na jídlo. Vliv potravy na lékovou formu granule pro perorální suspenzi nebyl 
hodnocen.

Tabulka 8 uvádí farmakokinetické parametry 400mg tablety, žvýkací tablety a granulí pro perorální 
suspenzi podle tělesné hmotnosti.

 

71

Tabulka 8
Farmakokinetické  parametry  raltegraviru  ve  studii  IMPAACT  P1066 po  podání  dávek 
uvedených v bodě 4.2

Tělesná 

hmotnost

Léková forma

Dávka

N*

Geometrická 

průměrná hodnota

(%CV

)

AUC

0-12hod 

(μM●hr)

Geometrická 

průměrná hodnota

(%CV

)

C

12hod 

(nM)

≥ 25 kg

Potahovaná 

tableta

400 mg dvakrát denně

18

14,1 (121 %)

233 (157 %)

≥ 25 kg

Žvýkací tableta

Dávkování založené na 

tělesné hmotnosti, viz 

dávkovací tabulky pro 

žvýkací tabletu

9

22,1 (36 %)

113 (80 %)

11 až méně než 

25 kg

Žvýkací tableta

Dávkování založené na 

tělesné hmotnosti, viz 

dávkovací tabulky pro 

žvýkací tabletu

13

18,6 (68 %)

82 (123 %)

3 až méně než 

20 kg

Perorální 
suspenze

Dávkování založené na 

tělesné hmotnosti, viz 

dávkovací tabulky pro 

granule pro perorální 

suspenzi

19

24,5 (43 %)

113 (69 %)

* Počet pacientů s výsledky intenzivního farmakokinetického hodnocení na konečné doporučené dávce.

Geometrický variační koeficient.

Farmakokinetika raltegraviru u novorozenců mladších než 4 týdny nebyla stanovena.

Starší osoby
V hodnoceném věkovém rozpětí (19 až 84 let, přičemž jen několik subjektů hodnocení bylo starších 
než 65 let) nebyl zjištěn žádný klinicky významný vliv věku na farmakokinetiku raltegraviru.

Pohlaví, rasa a BMI
U dospělých pacientů nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice 
v závislosti na pohlaví, rase nebo body mass indexu (BMI).

Porucha funkce ledvin
Renální vylučování nezměněného léčivého přípravku je méně důležitou cestou eliminace. U dospělých 
nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice mezi pacienty s těžkouporuchou 
funkce ledvin a zdravými jedinci (viz bod 4.2). Protože není znám rozsah, v jakém může být 
raltegravir dialyzován, je třeba se vyhnout jeho podávání před dialýzou.

Porucha funkce jater
Raltegravir je eliminován především glukuronidací v játrech. U dospělých nebyly zjištěny žádné 
klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice mezi pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater
a zdravými jedinci. Vliv těžké poruchy funkce jater na farmakokinetiku raltegraviru nebyl hodnocen 
(viz body 4.2 a 4.4).

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické toxikologické studie, včetně konvenčních studií farmakologické bezpečnosti, toxicity při 
opakovaném podání, genotoxicity, vývojové toxicity a juvenilní toxicity, byly provedeny na myších, 
potkanech, psech a králících. Účinky při úrovni expozice, která dostatečně převyšuje úroveň klinické 
expozice, neukazují žádné zvláštní riziko pro člověka.

Mutagenita

 

72

V testech mikrobiální mutageneze in vitro (Amesův test), v alkalických elučních testech k detekci 
rozštěpení DNA in vitro a ve studiích chromozomální aberace in vivo nebyly pozorovány žádné 
důkazy mutagenity nebo genotoxicity.

Kancerogenita

Studie kancerogenity raltegraviru na myších neprokázala žádný kancerogenní potenciál. Při nejvyšších 
dávkách, 400 mg/kg/den u samic a 250 mg/kg/den u samců, byla systémová expozice podobná 
systémové expozici při klinické dávce 400 mg dvakrát denně. U potkanů byly při dávkách 300 
a 600 mg/kg/den u samic a 300 mg/kg/den u samců zjištěny tumory (skvamocelulární karcinom) 
nosu/nosohltanu. Tato neoplazie mohla být důsledkem lokální depozice a/nebo aspirace léčiva na 
sliznici nosu/nosohltanu při podávání perorální sondou a následného chronického podráždění a zánětu; 
je pravděpodobné, že má s ohledem na zamýšlené klinické použití omezenou relevanci. Při dávce bez 
pozorovatelných nežádoucích účinků (NOAEL, No Observable Adverse Effect Level) byla systémová 
expozice podobná systémové expozici při klinické dávce 400 mg dvakrát denně. Standardní studie 
genotoxicity hodnotící mutagenitu a klastogenitu byly negativní. 

Vývojová toxicita

Raltegravir nebyl ve studiích vývojové toxicity provedených na potkanech a králících teratogenní. 
Mírné zvýšení výskytu nadpočetných žeber bylo pozorováno u mláďat potkaních samic vystavených 
expozici raltegraviru v přibližně 4,4násobku lidské expozice při dávce 400 mg dvakrát denně na 
základě AUC

0-24 hod

. Při 3,4násobku lidské expozice při dávce 400 mg dvakrát denně na základě 

AUC

0

24 hod

nebyly pozorovány žádné účinky na vývoj (viz bod 4.6). U králíků nebyla podobná zjištění 

zaznamenána.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Žvýkací tableta 25 mg
-

Hyprolóza

-

Sukralóza 

-

Sodná sůl sacharinu 

-

Dihydrát natrium-citrátu 

-

Mannitol 

-

Amonium-glycyrrhizát

-

Sorbitol (E420)

-

Fruktóza 

-

Přírodní banánové aroma

-

Pomerančové aroma

-

Ochucovací aroma

-

Aspartam (E951)

-

Krospovidon (typ A)

-

Natrium-stearyl

fumarát 

-

Magnesium

stearát 

-

Hypromelóza 2910/6

-

Makrogol 400 

-

Ethylcelulóza (20cp)

-

Koncentrovaný roztok amoniaku

-

Střední nasycené triacylglyceroly 

-

Kyselina olejová 

-

Žlutý oxid železitý

 

73

Žvýkací tableta 100 mg
-

Hyprolóza

-

Sukralóza

-

Sodná sůl sacharinu

-

Dihydrát natrium-citrátu

-

Mannitol 

-

Amonium-glycyrrhizát

-

Sorbitol (E420)

-

Fruktóza

-

Přírodní banánové aroma

-

Pomerančové aroma

-

Ochucovací aroma

-

Aspartam (E951)

-

Krospovidon, typ A

-

Natrium-stearyl

fumarát 

-

Magnesium

stearát 

-

Hypromelóza 2910/6

-

Makrogol 400 

-

Ethylcelulóza (20cp)

-

Koncentrovaný roztok amoniaku

-

Střední nasycené triacylglyceroly 

-

Kyselina olejová 

-

Červený oxid železitý

-

Žlutý oxid železitý

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce s vysoušedlem, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Lahvička z vysokodenzního polyethylenu (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, 
zapečetěná, a silikagelovým vysoušedlem: 60 tablet.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Velká Británie

 

74

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/07/436/003 – 25 mg

EU/1/07/436/004 – 100 mg

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. prosince 2007
Datum posledního prodloužení: 14. května 2014

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

 

75

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

ISENTRESS 100 mg granule pro perorální suspenzi

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden sáček obsahuje raltegravirum 100 mg (jako raltegravirum kalicum). Po rekonstituci má perorální 
suspenze koncentraci 20 mg na ml.

Pomocné látky se známým účinkem
Jeden sáček obsahuje přibližně: 0,5 mg fruktózy, 1,5 mg sorbitolu a 4,7 mg sacharózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Granule pro perorální suspenzi.

Bílý až bělavý zrněný prášek, který může obsahovat žluté nebo béžové až hnědé částice, v sáčku na 
jedno použití. 

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek ISENTRESS je indikován v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky 
k léčbě infekce virem lidské imunodeficience (HIV-1) u dospělých, dospívajících, dětí, batolat 
a kojenců ve věku od 4 týdnů (viz body 4.2, 4.4, 5.1 a 5.2). 

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV.

Dávkování

Přípravek ISENTRESS je nutno používat v kombinaci s jinými účinnými antiretrovirovými terapiemi 
(ART, anti

retroviral therapies) (viz body 4.4 a 5.1).

Jelikož lékové formy mají rozdílný farmakokinetický profil, ani granule pro perorální suspenzi, ani 
žvýkací tablety se nesmí nahrazovat 400mg tabletou nebo 600mg tabletou (viz bod 5.2). Granule pro 
perorální suspenzi a žvýkací tablety nebyly u dospívajících (12 až 18 let věku) a dospělých 
infikovaných HIV hodnoceny.

Kojenci a batolata od věku 4 týdny
Dávkování je založeno na tělesné hmotnosti od věku 4 týdny a tělesné hmotnosti 3 kg, jak je uvedeno 
v tabulce 1. Pacienti mohou být léčeni granulemi pro perorální suspenzi až do hmotnosti nepřesahující 
20 kg.
U pacientů s tělesnou hmotností mezi 11 a 20 kg lze použít buď granule pro perorální suspenzi nebo 
žvýkací tablety, jak je uvedeno v tabulce 1 (viz bod 5.2). Další informace o dávkování žvýkacích 
tablet naleznete v souhrnu údajů o přípravku této lékové formy.

 

76

Tabulka 1
Doporučená dávka* přípravku ISENTRESS granule pro perorální suspenzi a žvýkací tablety 
u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností méně než 25 kg

Tělesná hmotnost

(kg)

Podávaný objem (dávka) suspenze

Počet žvýkacích tablet

3 až méně než 4

1 ml (20 mg) dvakrát denně

4 až méně než 6

1,5 ml (30 mg) dvakrát denně

6 až méně než 8

2 ml (40 mg) dvakrát denně

8 až méně než 11

3 ml (60 mg) dvakrát denně

11 až méně než 14

4 ml (80 mg) dvakrát denně

3 x 25 mg dvakrát denně 

14 až méně než 20

5 ml (100 mg) dvakrát denně

1 x 100 mg dvakrát denně

20 až méně než 25

1,5 x 100 mg

‡ 

dvakrát denně

*Dávková doporučení žvýkacích tablet a perorální suspenze založená na tělesné hmotnosti vycházejí z dávky 
přibližně 6 mg/kg/dávka dvakrát denně (viz bod 5.2).

U tělesné hmotností mezi 11 a 20 kg lze použít kteroukoli z lékových forem.

100mg žvýkací tabletu lze dělit na stejné 50 mg dávky. Nicméně je nutno se vyhnout dělení tablet kdykoli je to 

možné

.

Po podání požadovaného objemu z 5ml stříkačky s rozpuštěnou suspenzí raltegraviru nelze zbývající 
suspendované léčivo použít znovu a je nutno jej zlikvidovat (viz bod 6.6).

Maximální dávka perorální suspenze je 100 mg dvakrát denně.

Jeden sáček pro jednorázové použití obsahující 100 mg raltegraviru má být suspendován v 5 ml vody, 
aby vznikla finální koncentrace 20 mg/ml.

Je nutno, aby pacient dodržoval sjednané návštěvy, protože dávkování přípravku ISENTRESS se musí 
s růstem dítěte upravovat.

Další dostupné lékové formy a síly
Přípravek ISENTRESS je pro dospělé, dospívající a děti s tělesnou hmotností nejméně 25 kg 
a schopné polykat tablety rovněž k dispozici jako 400mg tableta. U pacientů s tělesnou hmotností
nejméně 25 kg, kteří nejsou schopni polykat tablety, je třeba zvážit podání žvýkacích tablet. Další 
informace o dávkování 400mg tablet a žvýkacích tablet naleznete v souhrnech údajů o přípravku 
těchto lékových forem.

Přípravek ISENTRESS je rovněž dostupný pro dospělé a pediatrické pacienty (tělesný hmotnost 
nejméně 40 kg), jako 600mg tablety k podávání dávky 1 200 mg jednou denně (dvě 600mg tablety) 
u dosud neléčených pacientů nebo pacientů, kteří jsou virologicky suprimováni úvodním režimem 
přípravku ISENTRESS 400 mg dvakrát denně. Další informace o dávkování 600mg tablet nelaznete 
v souhrnu údajů o přípravku.

Starší osoby
O používání raltegraviru u starších osob jsou k dispozici omezené informace (viz bod 5.2). Proto se 
u této populace pacientů musí přípravek ISENTRESS používat opatrně.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není úprava dávky nutná. Bezpečnost a 
účinnost raltegraviru nebyla u pacientů se závažnými základními poruchami jater stanovena. Přípravek 
ISENTRESS se tudíž u pacientů s těžkou poruchou funkce jater musí používat opatrně (viz body 4.4 a 
5.2).

 

77

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost u novorozenců ve věku do 4 týdnů nebyly dosud stanoveny. K dispozici nejsou 
žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.
Přípravek ISENTRESS granule pro perorální suspenzi lze podávat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 
5.2).

Podrobnosti o přípravě a podávání suspenze naleznete v bodě 6.6.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné

Pacienty je třeba upozornit na to, že současná antiretrovirová terapie neléčí infekci HIV a nezabraňuje 
přenosu HIV na jiné osoby krví. Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou 
léčbou významně snižuje riziko sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet 
opatření k zabránění přenosu v souladu s národními doporučeními.

Raltegravir má relativně nízkou genetickou bariéru vůči rezistenci. Proto, pokud je to možné, musí se 
raltegravir podávat spolu se dvěma dalšími aktivními antiretrovirotiky, aby se minimalizoval potenciál 
virologického selhání a vzniku rezistence (viz bod 5.1).

Při léčbě dosud neléčených pacientů jsou údaje z klinických studií o použití raltegraviru omezeny na
použití v kombinaci se dvěma nukleotidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) 
(emtricitabinem a tenofovir

disoproxilfumarátem). 

Deprese

Byly hlášeny deprese, včetně sebevražedných myšlenek a chování, zejména u pacientů 
s preexistujícími depresemi nebo psychiatrickým onemocněním v anamnéze. U pacientů 
s preexistujícími depresemi nebo psychiatrickým onemocněním v anamnéze je potřebná opatrnost.

Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost raltegraviru u pacientů se závažnými základními poruchami jater nebyla 
stanovena. Raltegravir se tudíž musí u pacientů s těžkou poruchou funkce jater používat opatrně (viz 
body 4.2 a 5.2).

Pacienti s dysfunkcí jater v anamnéze, včetně chronické hepatitidy, mají během kombinované 
antiretrovirové terapie zvýšený výskyt abnormalit jaterních funkcí, a musí být monitorováni podle 
standardního postupu. Pokud se u takových pacientů prokáže zhoršení jaterního onemocnění, musí se 
zvážit ukončení nebo přerušení léčby.

U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií je 
zvýšené riziko závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků.

Osteonekróza

Přestože je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující užívání kortikosteroidů, konzumaci 
alkoholu, těžkou imunosupresi, vyšší body mass index), byly případy osteonekrózy hlášeny především 

 

78

u pacientů s pokročilým HIV onemocněním a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované 
antiretrovirové terapii. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají 
bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Syndrom imunitní reaktivace

U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunodeficiencí v době zahájení kombinované 
antiretrovirové terapie (CART) může vzniknout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální 
oportunní patogeny a způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků. Typicky byly takové 
reakce pozorovány během prvních týdnů nebo měsíců po zahájení CART. Relevantními příklady jsou 
cytomegalovirová retinitida, celková a/nebo lokální mykobakteriální infekce a pneumonie, kterou
způsobuje Pneumocystis jiroveci (dříve známý jako Pneumocystis carinii). Jakékoli příznaky zánětu 
musí být zhodnoceny a v případě nutnosti musí být zahájena léčba.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova 
choroba), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho 
měsíců po zahájení léčby.

Antacida

Současné podávání raltegraviru s aluminiovými a magnesiovými antacidy vedlo ke snížení hladin 
raltegraviru v plazmě. Současné podávání raltegraviru s aluminiovými a/nebo magnesiovými antacidy 
se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Rifampicin

Při podávání raltegraviru spolu se silnými induktory uridindifosfátglukuronosyltransferázy (UGT) 
1A1 (např. rifampicinu) je nutno postupovat opatrně. Rifampicin snižuje plazmatické hladiny 
raltegraviru; vliv na účinnost raltegraviru není znám. Pokud však bude současné podávání 
s rifampicinem nutné, může se u dospělých zvážit zdvojnásobení dávky raltegraviru. Ohledně 
současného podávání raltegraviru s rifampicinem pacientům mladším 18 let nejsou k dispozici žádné 
údaje (viz bod 4.5).

Myopatie a rhabdomyolýza

Byly hlášeny myopatie a rhabdomyolýza. Podávejte s opatrností pacientům, kteří již v minulosti 
prodělali myopatii nebo rhabdomyolýzu nebo mají jakékoli predispozice včetně užívání jiných 
léčivých přípravků spojovaných s těmito stavy (viz bod 4.8).

Těžké kožní a hypersenzitivní reakce

Těžké, potenciálně život ohrožující a fatální kožní reakce byly hlášeny u pacientů užívajících 
raltegravir, ve většině případů současně s jinými léčivými přípravky, s nimiž jsou takové reakce 
spojovány. Tyto reakce zahrnují případy Stevens

Johnsonova syndromu a toxické epidermální 

nekrolýzy. Rovněž byly hlášeny hypersenzitivní reakce, jež se vyznačovaly vyrážkou, konstitučními 
nálezy a někdy orgánovou dysfunkcí, včetně selhání jater. Pokud se rozvinou známky nebo příznaky
těžkých kožních reakcí nebo hypersenzitivních reakcí (včetně, mimo jiné, těžké vyrážky nebo vyrážky 
doprovázené horečkou, celkovou malátností, únavou, bolestmi svalů nebo kloubů, puchýři, orálními 
lézemi, konjunktivitidou, otokem obličeje, hepatitidou, eozinofilií, angioedémem), raltegravir a další 
podezřelé látky ihned vysaďte. Je nutno sledovat klinický stav, včetně jaterních aminotransferáz, a 
zahájit příslušnou léčbu. Prodlení při vysazování raltegraviru nebo jiných podezřelých látek po 
nástupu těžké vyrážky může vést k život ohrožující reakci.

 

79

Vyrážka

U již dříve léčených pacientů, kterým byl podáván raltegravir spolu s darunavirem, se častěji vyskytla 
vyrážka ve srovnání s pacienty léčenými raltegravirem bez darunaviru nebo léčených darunavirem bez 
raltegraviru (viz bod 4.8).

Fruktóza/sacharóza

Přípravek ISENTRESS granule pro perorální suspenzi obsahuje fruktózu, sorbitol a sacharózu. 
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy spojenými s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy
a galaktózy nebo nedostatečností sacharázy-isomaltázy nesmějí tento přípravek užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro ukazují, že raltegravir není substrátem enzymů cytochromu P450 (CYP), neinhibuje 
CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A, neinhibuje UDP 
glukoronosyltransferázy (UGT) 1A1 a 2B7, neindukuje CYP3A4 a neinhibuje transport 
zprostředkovaný P-glykoproteinem. Na základě těchto údajů se neočekává, že by raltegravir měl vliv 
na farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty těchto enzymů nebo P-glykoproteinu.

Na základě studií in vitro in vivo je raltegravir eliminován zejména metabolicky cestou 
glukuronidace zprostředkovanou UGT1A1.

Ve farmakokinetice raltegraviru byla pozorována značná inter

 a intraindividuální variabilita. 

Účinek raltegraviru na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků

Ve studiích interakcí neměl raltegravir klinicky významný účinek na farmakokinetiku etravirinu, 
maraviroku, tenofovir-disoproxil fumarátu, hormonálních kontraceptiv, methadonu, midazolamu nebo 
bocepreviru.

V některých studiích vedlo současné podávání raltegraviru s darunavirem k mírnému poklesu 
plazmatických koncentrací darunaviru; mechanismus tohoto účinku není znám. Vliv raltegraviru na 
plazmatické koncentrace darunaviru však, zdá se, není klinicky významný.

Účinek jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku raltegraviru

Vzhledem k tomu, že je raltegravir primárně metabolizován pomocí UGT1A1, je třeba opatrnosti, 
pokud se raltegravir podává současně se silnými induktory UGT1A1 (např. rifampicinem). Rifampicin 
snižuje plazmatické hladiny raltegraviru; vliv na účinnost raltegraviru není znám. Pokud však bude 
současné podávání s rifampicinem nutné, může se u dospělých zvážit zdvojnásobení dávky 
raltegraviru. Ohledně současného podávání raltegraviru s rifampicinem pacientům mladším 18 let 
nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 4.4). Vliv jiných silných induktorů enzymů metabolizujících 
léčiva, jako jsou fenytoin a fenobarbital, na UGT1A1 není znám. Méně účinné induktory (např. 
efavirenz, nevirapin, etravirin, rifabutin, glukokortikoidy, třezalka tečkovaná, pioglitazon) se 
s doporučenou dávkou raltegraviru používat mohou.

Současné podávání raltegraviru s léčivými přípravky známými jako potentní inhibitory UGT1A1 
(např. atazanavir) může zvyšovat plazmatické hladiny raltegraviru. Méně potentní inhibitory UGT1A1 
(např. indinavir, sachinavir) mohou plazmatické hladiny raltegraviru zvyšovat také, nicméně 
v porovnání s atazanavirem menší měrou. Kromě toho může plazmatické hladiny raltegraviru 
zvyšovat tenofovir-disoproxil fumarát, mechanismus tohoto účinku však není znám (viz tabulka 2). 
Z klinických hodnocení vyplývá, že velká část pacientů v optimalizovaných základních režimech 
užívala atazanavir a/nebo tenofovir-disoproxil fumarát, což jsou látky, které mají za následek zvýšení 
plazmatických hladin raltegraviru. Bezpečnostní profil pozorovaný u pacientů, kteří užívali atazanavir 
a/nebo tenofovir-disoproxil fumarát byl celkově podobný bezpečnostnímu profilu pacientů, kteří tato 
léčiva neužívali. Žádná úprava dávky proto není nutná.

 

80

Současné podávání raltegraviru s antacidy, která obsahují divalentní kationty kovů, může snižovat 
absorpci raltegraviru chelatací, což vede ke snížení plazmatických hladin raltegraviru. Užívání 
aluminiových a magnesiových antacid během 6 hodin od podání raltegraviru významně snižovalo 
plazmatické hladiny raltegraviru. Proto se současné podávání raltegraviru s aluminiovými a/nebo 
magnesiovými antacidy nedoporučuje. Současné podávání raltegraviru s antacidy na bázi uhličitanu 
vápenatého snižovalo plazmatické hladiny raltegraviru, nicméně tato interakce není považována za 
klinicky významnou. Proto při současném podávání raltegraviru s antacidy s obsahem uhličitanu 
vápenatého není nutná žádná úprava dávky.

Současné podávání raltegraviru s dalšími látkami, které zvyšují pH v žaludku (např. omeprazol a 
famotidin), může zvyšovat míru vstřebávání raltegraviru a vést ke zvýšeným plazmatickým hladinám 
raltegraviru (viz tabulka 2). Bezpečnostní profily v podskupině pacientů fáze III klinických hodnocení, 
kteří užívali inhibitory protonové pumpy nebo antagonisty H

2

, byly srovnatelné s bezpečnostními 

profily pacientů, kteří tato antacida neužívali. Proto není při užívání inhibitorů protonové pumpy ani 
antagonistů H

2

úprava dávkování nutná.

Všechny studie interakcí byly provedeny u dospělých.

 

81

Tabulka 2
Údaje o farmakokinetických interakcích

Léčivé přípravky podle terapeutické 
oblasti

Interakce
(mechanismus, pokud je znám)

Doporučení týkající se 
současného podávání

ANTIRETROVIROTIKA
Inhibitory proteázy (PI)

atazanavir/ritonavir
(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC 

 41 %

raltegravir C

12hod

 77 %

raltegravir C

max

 24 %

(inhibice UGT1A1)

Úprava dávky raltegraviru není 
nutná.

tipranavir/ritonavir
(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC 

 24 %

raltegravir C

12hod

 55 %

raltegravir C

max

 18 %

(indukce UGT1A1)

Úprava dávky raltegraviru není 
nutná.

Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI)

efavirenz
(raltegravir 400 mg jednou denně)

raltegravir AUC 

 36 %

raltegravir C

12hod

 21 %

raltegravir C

max

 36 %

(indukce UGT1A1)

Úprava dávky raltegraviru není 
nutná.

etravirin
(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC 

 10 %

raltegravir C

12hod

 34 %

raltegravir C

max

 11 %

(indukce UGT1A1)

etravirin AUC 

 10 %

etravirin C

12hod

 17 %

etravirin C

max

 4 %

Úprava dávky raltegraviru ani 
etravirinu není nutná.

Nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy

tenofovir-disoproxil fumarát
(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC 

 49 %

raltegravir C

12hod

 3 %

raltegravir C

max

↑ 64 %

(mechanismus interakce není 
znám)

tenofovir AUC 

 10 %

tenofovir C

24hod

 13 %

tenofovir C

max

↓ 23 %

Úprava dávky raltegraviru nebo 
tenofovir disoproxil

fumarátu 

není nutná.

Inhibitory CCR5
maravirok
(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC 

 37 %

raltegravir C

12hod

 28 %

raltegravir C

max

 33%

(mechanismus interakce není 
znám)

maravirok AUC 

 14 %

maravirok C

12hod

 10 %

maravirok C

max

↓ 21 %

Úprava dávky raltegraviru ani 
maraviroku není nutná.

 

82

Léčivé přípravky podle terapeutické 
oblasti

Interakce
(mechanismus, pokud je znám)

Doporučení týkající se 
současného podávání

HCV ANTIVIROTIKA
Inhibitory proteázy NS3/4A (PI)

boceprevir
(raltegravir 400 mg jednou denně)