Oblíbené položky

Úvodní strana » Zdraví a léky » Léky na předpis » Léky na předpis léčba nádorových onemocnění

ADVAGRAF 0,5 MG 50X0.5MG Tobolky - diskuze

Registrovaný léčivý přípravek Více o legislativě
Kód výrobku: 110789

Produkt nelze zakoupit online na českém trhu.

Podobné produkty od stejného výrobce

 
Podrobné informace
Příbalový leták
Recenze
Diskuze

Podrobné informace

Informace o produktu

Výrobce: ASTELLAS IRELAND CO. LTD., KILLORGLIN, CO. KERRY
Kód výrobku: 110789
Kód EAN:
Kód SÚKL: 29704
Držitel rozhodnutí: ASTELLAS IRELAND CO. LTD., KILLORGLIN, CO. KERRY
ADVAGRAF patří do skupiny léků nazývaných imunosupresiva. Imunitní systém Vašeho těla se poté, co Vám byl transplantován nějaký orgán (játra, ledviny), bude snažit tento orgán odloučit. ADVAGRAF se používá k řízení Vaší imunitní odpovědi tak, aby Vaše tělo transplantovaný orgán přijalo. ADVAGRAF se často používá v kombinaci s jinými léky, které rovněž potlačují imunitní systém. ADVAGRAF Vám také může být předepsán, pokud již dochází k odlučování jater, ledviny, srdce nebo jiného orgánu, který Vám byl transplantován, nebo pokud jakákoli léčba, kterou jste užíval(a), nebyla ke kontrole Vaší imunitní odpovědi po transplantaci dostačující.

Příbalový leták

   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 

PŘÍLOHA I 

 

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

1. 

NÁZEV PŘÍPRAVKU 

 
Advagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s 

prodlouženým uvolňováním 

 
 
2. 

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 

 

Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje 0,5 mg tacrolimusum (ve formě 
monohydrátu). 
 
Pomocné látky 

se známým účinkem:  

Jedna tobolka obsahuje 51,09 mg laktosy. 
Inkoust potisku používaný k 

označení tobolky obsahuje stopová množství sójového lecitinu (0,48 % 

z celkového složení inkoustu). 
 
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 

 
 
3. 

LÉKOVÁ FORMA 

 
Tvrdá tobolka s 

prodlouženým uvolňováním. 

 
Želatinové tobolky s 

červeným potiskem „0.5 mg“ na světle žlutém víčku tobolky a „647“ na 

oranžovém těle tobolky, obsahující bílý prášek. 
 
 
4. 

KLINICKÉ ÚDAJE 

 
4.1 

Terapeutické indikace 

 

Profylaxe rejekce transplantátu u dospělých příjemců ledvinového nebo jaterního alogenního štěpu. 
 

Léčba v případě rejekce alogenního štěpu nereagujícího na léčbu jinými imunosupresivními léčivými 

přípravky u dospělých pacientů.  
 
4.2 

Dávkování a způsob podání 

 

Advagraf je perorální forma takrolimu určená k podávání jednou denně. Léčba přípravkem Advagraf 

vyžaduje pečlivé sledování personálem, který je přiměřeně kvalifikován a vybaven. Předepisovat tento 

léčivý přípravek a provádět změny imunosupresivní léčby může pouze lékař, který má zkušenosti s 

imunosupresivní léčbou a péčí o pacienty po transplantaci. 
 

Náhodná, nezamýšlená nebo nekontrolovaná záměna různých forem takrolimu, a to jak s okamžitým 

tak s prodlouženým uvolňováním, je nebezpečná. Může vést k rejekci štěpu nebo zvýšenému výskytu 

nežádoucích účinků včetně nedostatečné nebo nadměrné imunosuprese v důsledku klinicky 

významných rozdílů v systémové expozici takrolimu. Pacienti mají být léčeni vždy jednou formou 
takrolimu s 

odpovídajícím denním režimem dávkování. Změny formy nebo režimu dávkování lze 

provádět pouze pod přímým dohledem odborníka v transplantologii (viz bod 4.4 a 4.8). Po konverzi na 
jakoukoli jinou formu je nutno monitorovat terapeutické hladiny a provést úpravu dávky tak, aby se 
systémová expozice takrolimu udržovala na stále stejné úrovni. 
 

Doporučené počáteční dávky, které jsou uvedeny dále, jsou myšleny pouze jako návod. V počátečním 

pooperačním období je přípravek Advagraf běžně podáván v kombinaci s jinými imunosupresivy. 

Dávky se mohou lišit v závislosti na zvoleném imunosupresivním režimu. Dávkování léčivého 

přípravku Advagraf musí být založeno primárně na individuálním klinickém zhodnocení rejekce 

Dávkování 

a tolerability každého pacienta, 

doplněném sledováním  hladiny takrolimu v krvi  (viz níže pod 

„Sledování terapeutických hladin“). Jestliže jsou zřejmé klinické známky rejekce, je třeba zvážit 

změnu imunosupresivního režimu. 
 

U pacientů po transplantaci ledvin nebo jater de novo byla 1. den AUC

0-24

 

takrolimu při shodných 

dávkách u přípravku Advagraf o 30 % resp. 50 % nižší než u tobolek s okamžitým uvolňováním 
(Prograf). Do 4. dne byla systémová expozice vycházející z 

měření minimálních koncentrací u 

pacientů po transplantaci ledvin i jater u obou forem podobná. Během prvních dvou týdnů po 

transplantaci se u přípravku Advagraf doporučuje pečlivé a pravidelné monitorování minimálních 
hladin takrolimu, aby se zajistila adekvátní expozice léku v 

časném potransplantačním období. 

Vzhledem k tomu, že takrolimus je látka s 

nízkou clearance, může u přípravku Advagraf trvat několik 

dní než se po úpravě režimu dávkování dosáhne ustáleného stavu. 
 
Aby se zabránilo rejekci 

transplantovaného štěpu, musí být imunosupresivní léčba dlouhodobá a nelze 

tedy stanovit maximální délku perorálního podávání. 
 

Léčba přípravkem Advagraf by měla začít dávkou 0,20-0,30 mg/kg/den podanou v jedné dávce ráno. 

Léčba má začít do 24 hodin po ukončení chirurgického zákroku.  

Profylaxe rejekce transplantátu ledviny 

potransplantačním období se dávky přípravku Advagraf obvykle snižují. V některých případech je 

možné vysadit souběžnou imunosupresivní léčbu a přejít na monoterapii přípravkem Advagraf. 

Potransplantační změny stavu pacienta mohou změnit farmakokinetiku takrolimu a mohou vyžadovat 

další přizpůsobení dávky. 
 

Léčbu přípravkem Advagraf je třeba začít dávkou 0,10-0,20 mg/kg/den podanou v jedné dávce ráno. 

Podávání by mělo začít přibližně 12-18 hodin po skončení operace.  

Profylaxe rejekce transplantátu jater 

potransplantačním období se dávky přípravku Advagraf obvykle snižují. V některých případech je 

možné vysadit souběžnou imunosupresivní léčbu a přejít na monoterapii přípravkem Advagraf. 

Potransplantační zlepšení stavu pacienta může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat 

další přizpůsobení dávky. 
 

Konverze pacientů léčených přípravkem Prograf na Advagraf 

U pacientů příjemců alotransplantátu, kteří jsou na udržovací terapii přípravkem Prograf tobolky 

podávaným dvakrát denně a vyžadují převod na Advagraf jednou denně, by měl být tento převod 
proveden v 

poměru 1 : 1 (mg:mg) celkové denní dávky. Advagraf se užívá ráno.  

 

U stabilizovaných pacientů převáděných z přípravku Prograf tobolky (podávaného 2 x denně) na 

Advagraf (podávaný jednou denně) v poměru 1 : 1 (mg:mg) celkové denní dávky byla u přípravku 
Advagraf systémová expozice takrolimu (AUC

0-24

) přibližně o 10 % nižší než u přípravku Prograf. 

Vztah mezi minimálními hladinami takrolimu (C

24

) a systémovou expozicí (AUC

0-24

) jsou u přípravku 

Advagraf podobné jako u přípravku Prograf. Při konverzi z přípravku Prograf tobolky na Advagraf by 

měly být minimální hladiny takrolimu měřeny před konverzí a během 2 týdnů po konverzi. Po 
konve

rzi je třeba monitorovat minimální hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby provést úpravu 

dávky tak, aby se udržela podobná systémová expozice. Dávky je třeba upravovat tak, aby se zajistila 

podobná úroveň systémové expozice. 
 
Konverze z cyklosporinu na takrolimus 

Pacientům převáděným z terapie založené na cyklosporinu na terapii založenou na takrolimu je nutné 

věnovat pozornost (viz bod 4.4 a 4.5). Podávání cyklosporinu a takrolimu v kombinaci se 

nedoporučuje. Terapie přípravkem Advagraf  má být zahájena s ohledem na koncentraci cyklosporinu 
v krvi a po zvážení klinického stavu pacienta. V 

případě zvýšených hladin cyklosporinu v krvi je 

vhodné odložit podávání takrolimu. V praxi byla terapie takrolimem zahajována 12-24 hodin po 

ukončení léčby cyklosporinem. Po změně terapie je třeba pokračovat ve sledování hladiny 
cyklosporinu v 

krvi, protože může být ovlivněna jeho clearance. 

 

Léčba rejekce alogenního štěpu 

Mezi opatření používaná ke zvládnutí epizod rejekce patří zvýšení dávky takrolimu, doplňková léčba 
kortikosteroidy nebo krátkodobé podávání monoklonálních nebo polyklonálních protilátek. Pokud se 

objeví známky toxicity jako je výskyt závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.8) může být nutné 

dávku přípravku Advagraf snížit.  
 

Léčba rejekce alogenního štěpu po transplantaci ledvin nebo jater 
Konverze z 

jiných imunosupresiv na Advagraf podávaný jednou denně by měla být zahájena 

počáteční perorální dávkou doporučovanou u transplantace ledvin, resp. jater pro profylaxi rejekce 
transplantátu. 
 

Léčba rejekce alogenního štěpu po transplantaci srdce 

Dospělým pacientům převáděným na Advagraf by měla být podávána počáteční perorální dávka 
0,15 

mg/kg/den jednou denně, a to ráno. 

 

Léčba rejekce alogenního štěpu po jiných typech transplantací 

Ačkoliv nejsou s přípravkem Advagraf žádné klinické zkušenosti u pacientů po transplantaci plic, 

pankreatu a střeva, Prograf byl u pacientů po transplantaci plic používán v počáteční perorální dávce 
0,10 - 

0,15 mg/kg/den, u pacientů po transplantaci pankreatu v počáteční perorální dávce 

0,2 

mg/kg/den a u pacientů po transplantaci střeva v počáteční perorální dávce 0,3 mg/kg/den.  

 
Sledování terapeutických hladin 

Dávkování musí být primárně založeno na klinickém odhadu rejekce a tolerance u každého 
jednotlivého pacienta; pomocným vodítkem jsou výsledky monitorování minimálních hladin takrolimu 
v krvi. 
 

Pro optimalizaci dávky je dostupných několik imunologických metod stanovení koncentrace takrolimu 

krvi. Porovnání koncentrací uveřejněných v literatuře je nutné aplikovat na konkrétní klinické 

případy opatrně a v souvislosti s použitou metodou. V současné klinické praxi jsou hladiny v plné krvi 
sledovány pomocí imunologických metod. Vztah mezi minimálními hladinami takrolimu (C

24

) a 

systémovou expozicí (AUC

0-24

) je u obou forem – 

přípravků Advagraf a Prograf – obdobný. 

 

V potransplantačním období by měly být sledovány minimální hladiny takrolimu v krvi. Stanovení 

minimální hladiny takrolimu v krvi se má provádět 24 hodin po podání přípravku Advagraf, tedy těsně 

před podáním další dávky. Doporučuje se časté monitorování minimálních hladin takrolimu během 

prvních dvou týdnů po transplantaci a další periodické monitorování v udržovací fázi léčby. Minimální 

hladiny takrolimu je třeba rovněž pečlivě monitorovat po konverzi z přípravku Prograf na Advagraf, 

při změnách dávky, změně imunosupresivního režimu a současném podávání látek, které mohou 
ovlivnit koncentraci takrolimu v krvi (viz bod 4.5). Frekvence monitorování krevní hladiny takrolimu 

je dána klinickou potřebou. Vzhledem k tomu, že takrolimus je látka s nízkou clearance, může trvat 

několik dní, než se po úpravě režimu dávkování dosáhne cíleného ustáleného stavu.  
 

Údaje z klinických studií naznačují, že většina pacientů může být úspěšně léčena, jestliže se minimální 
hladina takrolimu v 

rovnovážném stavu v krvi udržuje pod hodnotou 20 ng/ml. Při interpretaci hladin 

v plné krvi je nutné zvažovat klinický stav pacienta. V klinické praxi byly minimální hladiny 
takrolimu v rovnovážném stavu v plné krvi v 

raném potransplantačním období obvykle v rozsahu 5-20 

ng/ml u pacientů po transplantaci jater a 10-20 ng/ml u pacientů po transplantaci ledvin a srdce. 

Potom, v průběhu udržovací léčby, byly krevní hladiny u pacientů po transplantaci jater, ledvin i srdce 
obvykle v rozmezí 5-15 ng/ml.  
 

Porucha funkce jater  

Zvláštní skupiny 

pacientů 

U pacientů se závažným poškozením jater může být nutné snížení dávky, aby se udržely minimální 
krevní hladiny v rovnovážném stavu v do

poručeném cílovém rozmezí.  

 
Porucha funkce ledvin  
Vzhledem k 

tomu, že farmakokinetika takrolimu není ovlivněna funkcí ledvin (viz bod 5.2), 

není třeba dávku upravovat. Avšak vzhledem k nefrotoxickému potenciálu takrolimu se 

doporučuje pečlivé sledování renálních funkcí (včetně koncentrace sérového kreatininu, 

výpočtu clearance kreatininu a sledování vylučování moči). 
 
Rasa  
Ve srovnání s 

bělochy mohou černí pacienti vyžadovat k dosažení podobných minimálních 

hladin vyšší dávky takrolimu. 
 
Pohlaví  
Nebyly doloženy žádné rozdíly mezi muži a ženami v 

dávkách potřebných k dosažení 

podobných minimálních koncentrací v rovnovážném stavu. 
 
Starší osoby  

doposud získaných poznatků nevyplývá, že by se dávkování takrolimu u starších osob mělo 

upravovat. 
 
Pediatrická populace 

Bezpečnost a účinnost přípravku Advagraf u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. 

současnosti jsou dostupné pouze omezené údaje a na jejich základě nelze učinit žádná doporučení 

ohledně dávkování. 
 

Advagraf je perorální 

forma takrolimu podávaná jednou denně. Doporučuje se podávat perorální denní 

dávku přípravku Advagraf v jedné ranní dávce. Tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním přípravku 

Advagraf je třeba užít ihned po vyjmutí z blistru. Pacienty je třeba upozornit, aby nepolykali 

vysoušedlo. Tobolky by měly být spolknuty celé s tekutinou (nejlépe vodou). 

Způsob podání 

Obecně by se měl Advagraf užívat nalačno nebo alespoň 1 hodinu před nebo 2 – 3 hodiny po jídle, 
aby se tak dosáhlo maximální absorpce (viz bod 5.2). Pokud pacient zjis

tí, že si zapomněl vzít ranní 

dávku, měl by dávku užít co nejdříve během téhož dne. Neměl by užít dvojnásobnou dávku příští ráno. 
 

U pacientů, kteří nemohou v období těsně po transplantaci užívat perorální formu, lze terapii 

takrolimem zahájit intravenózně (viz Souhrn údajů o přípravku pro Prograf 5 mg/ml koncentrát pro 

přípravu infuzního roztoku) v dávce, která by měla činit přibližně 1/5 dávky doporučované v příslušné 
indikaci pro perorální formu.  
 
4.3 

Kontraindikace 

 
Hypersenzitivita na takrolimus nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bod

ě 6.1. 

Hypersenzitivita na jiné makrolidy. 
 
4.4 

Zvláštní upozornění a opatření pro použití 

 

Byly pozorovány chyby v medikaci včetně náhodných, nezamýšlených nebo nekontrolovaných záměn 

různých forem takrolimu s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním. Tyto záměny vedly 

závažným nežádoucím účinkům včetně rejekce štěpu a dalším nežádoucím účinkům, které mohou 

být důsledkem buď nedostatečné nebo nadměrné expozice takrolimu. Pacienti mají být léčeni vždy 
jednou formou takrolimu s 

odpovídajícím denním režimem dávkování. Změny formy nebo režimu 

dávkování lze provádět pouze pod přímým dohledem odborníka v transplantologii (viz bod 4.2 a 4.8). 
 

Advagraf se nedoporučuje podávat dětem do 18 let vzhledem k omezeným údajům o bezpečnosti 

účinnosti.  

 
Pro Advagraf - formu s 

prodlouženým uvolňováním – nejsou klinická data pro léčbu rejekce 

alotransplantátu rezistentní na jiná imunosupresiva u dospělých pacientů dosud k dispozici. 
 
Pro Advagraf nejsou klinická data pro profylaxi rejekce 

transplantátu u dospělých příjemců srdečního 

alotransplantátu dosud k dispozici. 
 

V iniciální potransplantační fázi by mělo být rutinně prováděno vyšetřování následujících parametrů: 
krevní tlak, EKG, neurologický a zrakový stav, glyke

mie nalačno, ionty (zvláště draslík), jaterní a 

ledvinové 

funkční testy, hematologické parametry, srážlivost a hladina bílkovin v plazmě. Pokud 

dojde ke klinicky relevantním změnám sledovaných parametrů, je třeba imunosupresivní režim 

příslušně upravit. 
 
Pokud se s takrolimem kombinují látky s potenciálem k interakcím (viz bod 4.5) – 

zvláště silné 

inhibitory CYP3A4 (jako telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, 
telitromycin nebo klaritromycin) nebo induktory CYP3A4 (jako rifampicin, rifabutin) – 

je třeba 

hladiny takrolimu v krvi monitorovat a 

jeho dávku přizpůsobit tak, aby se udržela podobná úroveň 

expozice takrolimu. 
 
Vzhledem k riziku interakcí vedoucích 

buď k poklesu krevních hladin takrolimu a snížení klinického 

účinku takrolimu, nebo ke zvýšení krevních hladin takrolimu a riziku toxicity takrolimu, je třeba se 

vyhnout užívání rostlinných léčivých přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum 
perforatum
) nebo jiných rostl

inných přípravků současně s přípravkem Advagraf (viz bod 4.5). 

 

Je nutné se vyhnout současnému podávání cyklosporinu a takrolimu a pacientům, kterým je podáván 

takrolimus poté, co užívali cyklosporin, je nutné věnovat pozornost (viz bod 4.2 a 4.5). 
 

Je třeba se vyhnout vysokému příjmu draslíku a diuretikům šetřícím draslík (viz bod 4.5). 
 

Některé kombinace takrolimu s léčivy, o nichž je známo, že mají nefrotoxický nebo 

neurotoxický účinek, mohou riziko tohoto účinku zvyšovat (viz bod 4.5). 
 
Imunosupresiva m

ohou ovlivnit odpověď na vakcinaci, takže vakcinace v době léčby takrolimem 

může být méně účinná. Je třeba se vyhnout použití vakcín se živými oslabenými kmeny. 
 
Gastrointestinální poruchy 

U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny gastrointestinální perforace. Protože 
gastrointestinální perforace je z 

léčebného pohledu závažná událost, která může vést k vážnému 

zdravotnímu stavu nebo k ohrožení života, měla by být zvážena adekvátní léčba ihned, jakmile 

se objeví podezřelé symptomy nebo příznaky.   
 
Vzhledem k tomu, že hladiny takrolimu v 

krvi se mohou významně měnit při průjmových stavech, je 

třeba v těchto případech koncentraci takrolimu v krvi sledovat zvlášť pečlivě. 
 

Srdeční poruchy 

Vzácně byly při léčbě přípravkem Prograf pozorovány ventrikulární hypertrofie a hypertrofie septa 
hlášené 

jako kardiomyopatie; mohou se vyskytnout i u přípravku Advagraf. Většina takových případů 

byla reverzibilní a vyskytovala se v 

případech, kdy byly minimální koncentrace takrolimu 

v rovnovážném stavu v krvi mnohe

m vyšší než doporučované maximální hladiny. Další faktory, 

nichž bylo zjištěno, že zvyšují riziko výskytu těchto klinických stavů, zahrnovaly již dříve existující 

srdeční choroby, léčbu kortikosteroidy, hypertenzi, dysfunkci ledvin nebo jater, infekce, retenci 
tekutin a edém

. U vysoce rizikových pacientů s výraznou imunosupresí je proto nutné provádět před 

transplantací i po transplantaci 

(např. zpočátku po 3 měsících a později po 9-12 měsících) sledování 

pomocí 

takových vyšetření, jako je echokardiografie nebo EKG. Pokud dojde k rozvoji abnormalit, je 

třeba uvážit snížení dávky přípravku Advagraf, nebo změnu léčby na jiný imunosupresivní přípravek. 

Takrolimus může prodloužit QT interval a může způsobit torsades de pointes. S opatrností je třeba 

přistupovat k pacientům s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu, včetně pacientů s osobní 

nebo rodinnou anamnézou prodloužení QT intervalu, městnavým srdečním selháním, bradyarytmiemi 
a iontovými dysbalancemi. S 

opatrností je také třeba přistupovat k pacientům s diagnostikovaným 

nebo suspektním vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu nebo získaným prodloužením QT 
intervalu nebo k 

pacientům, kteří užívají konkomitantní medikaci, o níž je známo, že prodlužuje QT 

interval, vyvolává iontové dysbalance nebo zvyšuje expozici takrolimu (viz bod 4.5). 
 
Lymfoproliferativní poruchy a malignity 

U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny případy lymfoproliferativních poruch spojených            
s virem Epsteina-Barrové (EBV) (viz bod 4.8). Riziko lymfoproliferativních poruch spojených s EBV 

zvyšuje současné podávání imunosupresiv, jako jsou antilymfotické protilátky (např. basiliximab, 
daclizumab). U EBV-VCA (virový kapsidový ant

igen) negativních pacientů bylo hlášeno zvýšené 

riziko vývoje lymfoproliferativních poruch. V 

této skupině pacientů je tedy třeba před podáním 

přípravku Advagraf ověřit EBV-VCA sérologický stav. Během léčby se doporučuje pečlivé 
monitorování pomocí EBV-PCR. Pozitivní EBV-

PCR může přetrvávat měsíce a sama o sobě nemusí 

být známkou lymforproliferativní choroby nebo lymfomu.  
 

Stejně jako u jiných vysoce účinných imunosupresiv není míra rizika vzniku sekundárního novotvaru 
známa (viz bod 4.8). 
 
Tak jako u jiný

ch imunosupresiv by, vzhledem k potenciálnímu riziku vzniku maligních změn kůže, 

mělo být vystavení kůže slunečnímu a ultrafialovému světlu omezeno tím, že pacienti nosí ochranné 

oblečení a používají ochranný krém s vysokým protektivním faktorem. 
 
Pacienti 

léčení imunosupresivy včetně přípravku Advagraf mají zvýšené riziko oportunních infekcí 

(bakteriálních, mykotických, virových i protozoárních). Mezi tyto stavy patří i nefropatie spojená s 
virem BK a progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojená s virem JC. Tyto infekce jsou 

často spojeny s vysokou celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným nebo dokonce 

fatálním stavům. Je třeba, aby bral lékař tyto skutečnosti v úvahu při diferenciální diagnostice 

imunosuprimovaných pacientů se zhoršující se funkcí ledvin nebo s neurologickými příznaky. 

 

U pacientů léčených takrolimem byl hlášen výskyt reverzibilního posteriorního encefalopatického 

syndromu (PRES). Pokud se u pacientů užívajících takrolimus objeví příznaky PRES, jako je bolest 

hlavy, změny duševního stavu, křeče a poruchy vidění, je třeba provést radiologické vyšetření (např. 

MRI). Pokud je diagnostikován PRES, doporučuje se odpovídající kontrola krevního tlaku a křečí 
a okamžité p

řerušení systémového podávání takrolimu. Pokud se přijmou příslušná opatření, většina 

pacientů se zcela uzdraví. 
 

Čistá aplazie červené řady  

U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny případy čisté aplazie červené řady (PRCA). U všech 

těchto pacientů se vyskytovaly rizikové faktory PRCA jako je infekce parvovirem B19, prodělávané 

onemocnění nebo současné podávání léčivých přípravků spojených s PRCA . 
 

Zvláštní skupiny pacientů 
Zkušenosti u 

pacientů jiné než bílé populace a u pacientů se zvýšeným imunologickým rizikem (např. 

retransplantace, průkaz panelu reaktivních protilátek (PRA)) jsou omezené. 
 

U pacientů se závažným poškozením jater může být nutné snížení dávky (viz bod 4.2). 
 
Pomocné látky 
Advagraf tobolky obsahují laktosu. Pacienti se vzácnou hereditární intolerancí galaktosy, vrozenou 
deficiencí laktázy laponského typu nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy  

by neměli tento přípravek 

užívat. 
Inkoust potisku používaný k 

označení tobolek přípravku Advagraf obsahuje sójový lecitin. U pacientů 

přecitlivělých na sóju nebo burské oříšky by měly být riziko a závažnost hypersenzitivity zváženy s 

ohledem na prospěch z užívání přípravku Advagraf. 
 
4.5 

Interakce s 

jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 

 

Systémově dostupný takrolimus je metabolizován jaterním CYP3A4. Byla také prokázána 
gastrointestinální 

metabolizace pomocí CYP3A4 ve střevní stěně. Souběžné užívání látek, o nichž je 

známo, že inhibují nebo indukují CYP3A4, může ovlivnit metabolismus takrolimu, a tím zvýšit nebo 
snížit hladinu takrolimu v krvi.  
D

ůrazně se doporučuje důkladně sledovat hladiny takrolimu v krvi, stejně jako prodloužení QT 

intervalu (EKG), funkci ledvin a 

jiné nežádoucí účinky, pokud jsou souběžně podávány látky, které 

mo

hou ovlivňovat metabolismus prostřednictvím CYP3A4 nebo jinak působit na hladiny takrolimu 

v krvi a 

přerušit nebo přizpůsobit podle potřeby dávku takrolimu tak, aby jeho hladiny zůstaly stejné 

(viz bod 4.2 a 4.4). 
 
Inhibitory CYP3A4, které mohou vést ke zvýšení hladin takrolimu v krvi 
Klinicky vykazují schopnost zvyšovat hladiny takrolimu následující látky: 
Silné interakce byly pozorovány u antimykotických látek, jako je ketokonazol, flukonazol, itrakonazol 
a vorikonazol, u makrolidového antibiotika erytro

mycinu a u inhibitorů HIV proteáz (např. ritonaviru, 

nelfinaviru, sachinaviru) nebo 

u inhibitorů HCV proteáz (např. telapreviru, bocepreviru). Současné 

podávání těchto látek může vyžadovat snížené dávky takrolimu téměř u všech pacientů. 
Farmakologické stud

ie ukázaly, že vzestup krevních hladin je hlavně důsledkem zvýšení biologické 

dostupnosti takrolimu vlivem inhibice gastrointestinálního metabolismu. Účinek na jaterní clearance je 

vyjádřen méně. 
Slabší interakce byly pozorovány u klotrimazolu, klaritromycinu, josamycinu, nifedipinu, nikardipinu, 
diltiazemu, verapamilu, amiodaronu, danazolu, etinylestradiolu, omeprazolu, nefazodonu 

a (čínských) 

bylinných přípravků obsahujících extrakt z rostliny Schisandra sphenanthera.  
Bylo prokázáno, že následující látky jsou potenciálními inhibitory takrolimového metabolismu in 
vitro
: bromokryptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenytoin, mikonazol, 
midazolam, nilvadipin, norethindron, chinidin, tamoxifen, (triacetyl)oleandomycin. 
Bylo zaznamenáno zvýšení hladiny takrolimu v 

krvi u grapefruitové šťávy, a proto je třeba se vyhnout 

jejímu požívání. 

Lansoprazol a cyklosporin mohou inhibovat metabolismus takrolimu zprostředkovaný CYP3A4 a vést 
ke zvýšení koncentrací takrolimu v krvi. 
 
Jiné interakce, které mohou vést ke zvýšení hladin takrolimu v krvi 

Takrolimus je velkou měrou vázán na plazmatické bílkoviny. Proto je třeba uvážit možnou interakci 

jinými léčivými látkami, o nichž je známo, že mají vysokou afinitu k plazmatickým bílkovinám 

(např. NSAID, perorální antikoagulancia, nebo perorální antidiabetika). 
Další potenciální interakce, které mohou zvýšit systémovou expozici takrolimu, zahrnují prokinetika 
(jako metoklopramid a cisaprid), cimetidin a magnesium-aluminium-hydroxid. 
 
Induktory CYP3A4, které mohou vést ke snížení hladin takrolimu v krvi 
Klinicky vykazují schopnost snižovat hladiny takrolimu v krvi následující látky: 

Silné interakce byly pozorovány u rifampicinu, fenytoinu, třezalky (Hypericum perforatum), což může 
vyžadovat zvýšení dávky tak

rolimu téměř u všech pacientů. Klinicky významné interakce byly 

pozorovány rovněž u fenobarbitalu. Prokázalo se, že udržovací dávky kortikosteroidů snižují hladiny 
takrolimu v krvi.  
 

Vysoké dávky prednizolonu nebo metylprednizolonu podávané při léčbě akutní rejekce mají potenciál 
zvýšit nebo snížit hladinu takrolimu v krvi. 
Karbamazepin, metamizol a isoniazid mohou snižovat koncentraci takrolimu. 
 

Takrolimus je známý inhibitor CYP3A4. Z toho důvodu může souběžné užívání takrolimu s léčivými 

přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány pomocí CYP3A4, ovlivnit metabolizmus těchto 

léčivých přípravků.  

Vliv takrolimu na metabolismus jiných léčivých přípravků 

Současné podávání takrolimu prodlužuje poločas cyklosporinu. Kromě toho se mohou vyskytnout 
syner

gistické/aditivní nefrotoxické účinky. Z tohoto důvodu se kombinované podávání cyklosporinu 

takrolimu nedoporučuje a pokud podáváme takrolimus pacientům, kteří před tím užívali cyklosporin, 

je třeba dbát zvýšené opatrnosti (viz bod 4.2 a 4.4). 
Bylo prokázáno, že takrolimus zvyšuje hladiny fenytoinu v krvi.  

Takrolimus může snížit clearance steroidních antikoncepčních prostředků. Poněvadž to může mít za 

následek zvýšené hladiny těchto hormonů v krvi, je třeba opatrnosti při rozhodování o kontracepčních 
opa

třeních. 

Znalosti o interakcích takrolimu se statiny jsou omezené. Z 

klinických údajů lze soudit, že 

farmakokinetika statinů není současným podáváním takrolimu zásadně ovlivněna. 

Údaje ze zkoušek na zvířatech ukázaly, že takrolimus může snižovat clearance a zvyšovat poločas 

fenobarbitalu a fenazonu. 
 

Současné užívání takrolimu s léčivými přípravky, o nichž je známo, že mají nefrotoxický nebo 

neurotoxický účinek, může toto působení zvýšit (např. aminoglykozidy, inhibitory gyrázy, 
vankomycin, kotrimoxazol, NSAID, ganciklovir nebo aciklovir).  

Ostatní interakce vedoucí ke škodlivým klinickým účinkům 

Zvýšená nefrotoxicita byla také pozorována po podání amfotericinu B a ibuprofenu ve spojení 
s takrolimem. 
 
Vzhledem k 

tomu, že léčba takrolimem může být spojena s hyperkalemií nebo může zvýšit již 

existující hyperkale

mii, je třeba se vyhnout vysokému příjmu draslíku a diuretikům šetřícím draslík 

(např. amiloridu, triamterenu nebo spironolaktonu) (viz bod 4.4). 
 

Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na vakcinaci, takže vakcinace v době léčby takrolimem 

může být méně účinná. Je třeba se vyhnout použití vakcín se živými oslabenými kmeny (viz bod 4.4). 
 
4.6 

Fertilita, t

ěhotenství a kojení  

 

Údaje u lidí potvrdily, že takrolimus prochází placentou. Omezené úd

aje od příjemců 

transplantovaných orgánů neprokazují, že by ve srovnání s jinými imunosupresivními léčivými 

přípravky bylo riziko  nežádoucích účinků a vlivu na průběh a výsledek těhotenství během léčby 
takrolimem zvýšeno. 

Nicméně byly hlášeny případy samovolných potratů. Doposud nejsou k dispozici 

žádné jiné relevantní epidemiologické údaje. 

Podání takrolimu těhotným ženám lze zvážit, pokud je 

tato léčba nutná, neexistuje bezpečnější alternativa a očekávaný prospěch ospravedlní potenciální 
riziko pro plod. V 

případě expozice in utero se doporučuje sledování novorozence s ohledem na 

potenciální nežádoucí příhody takrolimu (zvláště vliv na ledviny). Existuje riziko předčasného porodu 
(

37. týden) (incidence byla 66 ze 126 porodů, tj. 53,7 %; ukázalo se nicméně, že většina 

novorozenců měla vzhledem ke svému gestačnímu věku normální porodní váhu) a také hyperkalemie 

u novorozence (incidence 8 ze 111 novorozenců, tj. 7,2 %), která se však spontánně upraví. 

Těhotenství 

U potkanů a králíků způsobuje takrolimus embryofetální toxicitu a to v dávkách, které vykazují 
toxicitu pro matku (viz bod 5.3). 
 

Údaje u lidí dále potvrdily, že takrolimus je vylučován do mateřského mléka. Protože se nedá vyloučit 

škodlivý vliv na novorozence, neměly by ženy v době užívání přípravku Advagraf  kojit. 

Kojení 

 
Fertilita 

U potkanů byl pozorován negativní vliv takrolimu na fertilitu samců (snížený počet a pohyblivost 
spermií) (viz bod 5.3). 
 
4.7 

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 

 

Takrolimus může způsobit zrakové a neurologické poruchy. Tento účinek může být zvýšen, jestliže je 

současně s takrolimem podáván alkohol. 
 

Studie hodnotící účinky takrolimu (Advagraf) na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly 
provedeny. 
 
4.8 

Nežádoucí účinky  

 

Vzhledem k základnímu onemocnění a množství současně podávaných léků je profil nežádoucích 

účinků spojených s imunosupresivy často těžké stanovit. 
 

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (vyskytující se u více než 10 % pacientů) jsou tremor, porucha 
funkce ledvin, hyperglykemické stavy, diabetes mellitus, hyperkalemie, infekce, hypertenze a 
insomnie. 

10 

 

Četnost výskytu nežádoucích účinků je definována následovně: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až 

<1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), 

není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky 

seřazeny podle klesající závažnosti. 
 

Tak jako u ostatních vysoce účinných imunosupresiv jsou také při léčbě takrolimem pacienti často 

vystaveni zvýšenému riziku infekcí (virových, bakteriálních, plísňových, protozoálních). Průběh dříve 

vzniklých infekcí se může zhoršit. Mohou vzniknout jak generalizované, tak lokalizované infekce. 

Infekce a infestace 

U pacientů léčených imunosupresivy včetně přípravku Advagraf  byly hlášeny případy nefropatie 
spojené s virem BK a progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojené s virem JC. 
 

U pacientů léčených imunosupresivy je zvýšené riziko vzniku malignit. V souvislosti s léčbou 
takrolimem 

byly hlášeny benigní a maligní novotvary, včetně lymfoproliferativních poruch 

spojených s 

EBV a malignit kůže. 

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené  

 
Poruchy krve a lymfatického systému

časté: 

 

anemie

, trombocytopenie, leukopenie, abnormální výsledky analýzy erytrocytů, 

leukocytóza 

 

 

méně časté:    koagulopatie, pancytopenie, neutropenie, abnormální výsledky analýz koagulace 

a krvácení 

vzácné: 

 

trombotická trombocytopenická purpura, hypoprotrombinemie 

není známo:      

čistá aplazie červené krevní řady, agranulocytóza, hemolytická anemie 

 

U pacientů, kteří užívají takrolimus, byly pozorovány alergické a anafylaktoidní reakce (viz bod 4.4). 

Poruchy imunitního systému 

 

vzácné: 

 

hirsutismus 

Endokrinní poruchy 

 

velmi časté:   diabetes mellitus, hyperglykemické stavy, hyperkalemie 

Poruchy metabolismu a výživy 

časté: 

 

metabolické acidózy, abnormality jiných 

iontů, hyponatremie, retence tekutin, 

hypeurikemie, hypomagnezemie, hypokalemie, hypokalce

mie, snížená chuť k jídlu, 

hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypertriglyceridemie, hypofosfatemie 

méně časté:    dehydratace, hypoglykemie, hypoproteinemie, hyperfosfatemie 
 

velmi časté: 

insomnie 

Psychiatrické poruchy 

časté: 

 

zmatenost a dezorientace, deprese, příznaky úzkosti, halucinace, duševní poruchy, 

depresivní nálada, poruchy nálady, noční můry  

méně časté:    psychotické poruchy 
 

velmi časté:   bolest hlavy, tremor 

Poruchy nervového systému 

časté:  

 

poruchy nervového systému, záchvaty

, poruchy vědomí, periferní neuropatie, závratě, 

parestezie a dysestezie, zhoršené psaní  

méně časté:    encefalopatie, krvácení do centrálního nervového systému a cévní mozkové příhody, 

kóma, poruchy 

řeči a používání jazyka, plegie a paréza, amnézie 

vzácné: 

 

hypertonie 

velmi vzácné:  myastenie 
 

časté: 

 

oční poruchy, rozmazané vidění, fotofobie  

Poruchy oka 

méně časté:    katarakta 

11 

vzácné: 

 

slepota 

 

časté: 

tinnitus 

Poruchy ucha a labyrintu 

méně časté:    hypoakusie 
vzácné: 

 

percepční hluchota 

velmi vzácné:  porucha sluchu 
 

časté: 

 

ischemická choroba srdeční, tachykardie 

Srdeční poruchy 

méně časté: 

s

rdeční selhání, ventrikulární arytmie a zástava srdce, supraventrikulární arytmie, 

kardiomyopatie, ventrikulární hypertrofie, palpitace 

vzácné: 

 

perikardiální výpotek 

velmi vzácné:  torsades de pointes 
 

velmi časté:   hypertenze 

Cévní poruchy 

časté: 

tromboembolické a ischemické příhody, cévní hypotenzivní poruchy, krvácení, 
periferní vaskulární poruchy,  

méně časté:    hluboká žilní trombóza končetin, šok, infarkt 
 

časté: 

poruchy parenchymu plic, dušnost, pleurální výpotek, kašel, faryngitis, nazální 

kongesce a záněty 

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy 

méně časté:    respirační selhání, poruchy respiračního traktu, astma 
vzácné: 

 

syndrom akutní respirační tísně 

 

velmi časté:   průjem, nauzea 

Gastrointestinální poruchy 

časté: 

gastrointestinální příznaky, zvracení, gastrointestinální a abdominální bolest, 

gastrointestinální zánětlivé stavy, gastrointestinální krvácení, gastrointestinální 
ulcerace a perforace, ascites, stomatitida 

a ulcerace, zácpa, dyspeptické příznaky, 

flatulence, plynatost a distenze 

střev, řídká stolice 

méně časté: 

akutní a chronická pankreatitida, paralytický ileus, refluxní choroba jícnu, porucha 

vyprazdňování žaludku 

vzácné: 

 

pankreatická pseudocysta, subileus 

 

časté: 

poruchy žlučových cest, hepatocelulární poškození a hepatitida, cholestáza a ikterus  

Poruchy jater a žlučových cest 

vzácné: 

 

venookluzivní choroba jater, trombóza arteria hepatica 

velmi vzácné:  selhání jater 
 

časté: 

 

vyrážka, pruritus, alopecie, akné, zvýšené pocení 

Poruchy k

ůže a podkožní tkáně 

méně časté:    dermatitis, fotosenzitivita 
vzácné: 

 

toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) 

velmi vzácné:  Stevens-

Johnsonův syndrom 

 

časté: 

 

artralgie, bolest 

zad, svalové křeče, bolest v končetině 

Poruchy svalové a kosterní soustavy a 

pojivové tkáně 

méně časté:    kloubní onemocnění 
vzácné: 

 

snížená pohyblivost 

 

velmi časté:    porucha funkce ledvin 

Poruchy ledvin a močových cest 

časté: 

renální selhání, akutní renální selhání, toxická nefropatie, renální tubulární nekróza, 

močové abnormality, oligurie, příznaky postižení močového měchýře a uretry 

12 

méně časté.    hemolyticko-uremický syndrom, anurie, 
velmi vzácné:  nefropatie, hemoragická cystitida 
 

Poruchy reprodukčního systému a prsu

méně časté:    dysmenorea a děložní krvácení 

 

 

 

časté: 

febrilní stavy, bolest a diskomfort, astenické stavy, edém, porucha percepce 

tělesné 

teploty 

Celkové poruchy a reakce v 

místě aplikace 

méně časté: 

onemocnění podobající se chřipce, nervozita, abnormální pocit, multiorgánové 
selhání, pocit tlaku na hrudi, teplotní intolerance  

vzácné: 

 

pády, vředy, tíseň na hrudi, žízeň 

velmi vzácné:  

zmnožení tukové tkáně 

 

Vyšetření 

velmi časté: 

abnormální funkční jaterní testy 

časté: 

zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, 

zvýšená tělesná hmotnost 

méně časté:        zvýšená sérová amyláza, abnormální EKG nálezy, abnormality při vyšetření srdeční                          

frekvence a pulzu

, snížená tělesná hmotnost, zvýšená hladina laktát-dehydrogenázy 

v krvi 

velmi vzácné:  abnormální echokardiogram, prodloužení intervalu QT na EKG 
 

časté: 

 

primární dysfunkce štěpu 

Poranění, otravy a procedurální komplikace 

Byly pozorovány chyby v medikaci včetně náhodných, nezamýšlených nebo nekontrolovaných záměn 

různých forem takrolimu s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním. V této souvislosti byla 

hlášena řada případů rejekce transplantátu (četnost nelze z dostupných údajů určit). 
 

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému nežádoucích účinků 
uvedeného v 

Hlášení podez

ření na nežádoucí účinky 

Dodatku V

. 

 
4.9 

Předávkování  

 
Zkušenosti s 

předávkováním jsou omezené. Bylo popsáno několik případů náhodného předávkování 

takrolimem s násled

ujícími příznaky: tremor, bolest hlavy, nauzea a zvracení, infekce, kopřivka, 

letargie, zvýšené hladiny 

dusíku močoviny v krvi, sérového kreatininu a hladiny 

alaninaminotransferázy. 

Při předávkování takrolimem neexistuje žádné specifické antidotum. Pokud k němu dojde, je třeba 

zahájit obecná podpůrná opatření a symptomatickou léčbu. 

Vysoká molekulární hmotnost, nízká rozpustnost ve vodě a rozsáhlá vazba na erytrocyty a plazmatické 
bílkoviny jsou 

důvodem, proč se předpokládá, že takrolimus nebude dialyzovatelný. U ojedinělých 

pacientů s velmi vysokými plazmatickými hladinami byla při redukci toxických koncentrací takrolimu 

efektivní hemofiltrace, eventuálně hemodiafiltrace. Při perorální intoxikaci je užitečný výplach 
žaludku a/nebo p

oužití adsorbentů (jako je aktivní uhlí), pokud se použijí krátce po podání. 

 
 
5. 

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 

 
5.1 

Farmakodynamické vlastnosti 

 
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory kalcineurinu, ATC kód: L04AD02 
 

Předpokládá se, že účinek takrolimu na molekulární úrovni je zprostředkován vazbou na cytosolový 

Mechanizmus účinku 

13 

protein (FKBP12), který je zodpovědný za nitrobuněčnou akumulaci sloučeniny. Komplex FKBP12 - 

takrolimus se specificky a kompetitivně váže na kalcineurin, čímž ho inhibuje. Tím dochází ke 
kalcium dependentní inhibici signálních drah T 

buněk, čímž se zamezí transkripci určité skupiny genů 

cytokinů.  

Takrolimus je silné imunosupresivum, jehož účinek byl ověřen v pokusech in vitro a in vivo
Ta

krolimus zejména inhibuje tvorbu cytotoxických lymfocytů, které jsou hlavně zodpovědné za 

odhojení štěpů. Potlačuje aktivaci T buněk a proliferaci B buněk, která je závislá na T pomocných 

buňkách, a také tvorbu lymfokinů (jako např. interleukinu 2, interleukinu 3 a γ-interferonu) a expresi 

receptorů interleukinu 2.  
 

Výsledky z klinických studií s takrolimem podávaným jednou denně – přípravek Advagraf 
 
Transplantace jater 

Účinnost a bezpečnost přípravků Advagraf a Prograf, u obou v kombinaci s kortikosteroidy, byla 
porovnávána u 471 de novo 

příjemců jaterního transplantátu. Četnost biopsií potvrzené akutní rejekce 

v období prvních 24 týdnů po transplantaci byla 32,6 % ve skupině užívající Advagraf (N = 237) 
a 29,3 

% ve skupině užívající Prograf (N = 234). Rozdíl v účinnosti léčby (Advagraf-Prograf) činil 

3,3 % (95 % interval spolehlivosti [-5.7 %, 12.3 

%]). Podíl pacientů s dvanáctiměsíčním přežitím byl 

89,2 

% ve skupině užívající Advagraf a 90,8 % ve skupině užívající Prograf. Ve skupině užívající 

Advagraf zemřelo 25 pacientů (14 žen, 11 mužů) a ve skupině užívající Prograf 24 pacientů (5 žen, 
19 

mužů). Dvanáctiměsíčního přežití štěpu bylo dosaženo u 85,3 % (Advagraf) a 85,6 % (Prograf) 

pacientů. 
 
Transplantace ledvin 

Účinnost a bezpečnost přípravků Advagraf a Prograf, u obou v kombinaci s mofetil mykofenolátem 
(MMF) a kortikosteroidy, byla porovnávána u 667 de novo 

příjemců ledvinového transplantátu. 

Četnost biopsií potvrzené akutní rejekce v období prvních 24 týdnů po transplantaci byla 18,6 % ve 

skupině užívající Advagraf (N = 331) a 14,9 % ve skupině užívající Prograf (N = 336). Rozdíl 

účinnosti léčby (Advagraf-Prograf) činil 3,8 % (95 % interval spolehlivosti [-2,1 %, 9,6 %]). Podíl 

pacientů s dvanáctiměsíčním přežíváním byl 96,9 % ve skupině užívající Advagraf a 97,5 % ve 

skupině užívající Prograf. Ve skupině užívající Advagraf zemřelo 10 pacientů (3 ženy, 7 mužů) a ve 

skupině užívající Prograf 8 pacientů (3 ženy, 5 mužů). Dvanáctiměsíčního přežití štěpu bylo dosaženo 
u 91,5 % (Advagraf) a 92,8 

% (Prograf) pacientů. 

 

Účinnost a bezpečnost přípravku Prograf, cyklosporinu a přípravku Advagraf, u všech v kombinaci s 
protilátkovou indukcí basiliximabem, MMF a kortikosteroidy, byla porovnávána u 638 de novo 

příjemců ledvinového transplantátu. Incidence selhání léčby po 12 měsících (definovaného jako smrt, 

ztráta štěpu, biopsií potvrzená akutní rejekce nebo nemožnost dalšího sledování pacienta) byla 14 % 

ve skupině užívající Advagraf (N = 214), 15,1 % ve skupině užívající Prograf (N = 212) a 17,0 % ve 

skupině cyklosporinu (N = 212). Rozdíl v účinnosti léčby činil -3,0 % (Advagraf-cyklosporin) (95,2 % 
interval spolehlivosti [-9,9 %, 4,0 

%]) při srovnání přípravku Advagraf s cyklosporinem a -1,9 %. 

(Prograf-cyklosporin) (95,2 % interval spolehlivosti [-8,9 %, 5,2 

%]) při srovnání Prografu 

cyklosporinem. Podíly pacientů s dvanáctiměsíčním přežíváním byly následující: 98,6 % (Advagraf), 

95,7 % (Prograf) a 97,6 

% (cyklosporin). Ve skupině užívající Advagraf zemřeli 3 pacienti (všichni 

byli muži), ve skupině užívající Prograf 10 pacientů (3 ženy, 7 mužů) a v cyklosporinové skupině 

pacientů (3 muži a 3 ženy). Dvanáctiměsíčního přežití štěpu bylo dosaženo u 96,7 % (Advagraf), 

92,9 % (Prograf) a 95,7 

% (cyklosporin) pacientů. 

 
Klinic

ká účinnost a bezpečnost přípravku Prograf tobolky podávaného dvakrát denně u primárních 

transplantací orgánů 

V prospektivních studiích byl účinek takrolimu jako primárního imunosupresiva sledován u přibližně 

175 pacientů po transplantaci plic, 475 pacientů po transplantaci pankreatu a 630 pacientů po 

transplantaci střeva. Celkově lze říct, že bezpečnostní profil takrolimu v těchto uveřejněných studiích 

byl podobný jako v rozsáhlých studiích, kde byl takrolimus použit jako primární léčba u transplantací 
jat

er, ledvin a srdce. Výsledky účinnosti v největších studiích každé indikace jsou shrnuty níže. 

 
Transplantace plic 

14 

Předběžná analýza nedávné multicentrické studie s perorálním přípravkem Prograf se zabývala 
110 

pacienty, kteří podle náhodného výběru 1:1 dostávali buď takrolimus, nebo cyklosporin. Léčba 

takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infúzí v dávce 0,01 až 0,03 mg/kg/den a perorální 
takrolimus byl podáván v dávkách 0,05 až 0,3 mg/kg/den. V prvním roce po transplantaci byl hlášen 
ni

žší výskyt akutních rejekcí u pacientů léčených takrolimem oproti těm, kteří byli léčeni 

cyklosporinem (11,5 % proti 22,6 %), nižší výskyt chronických rejekcí a syndromu obliterující 
bronchiolitidy (2,86 % proti 8,57 

%). Podíl jednoletého přežití pacientů byl 80,8 % u takrolimu a 83 

% u cyklosporinové skupiny.  

Další randomizovaná studie zahrnovala 66 pacientů léčených takrolimem oproti 67 pacientům 

léčeným cyklosporinem. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infúzí v dávce 
0,025 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávce 0,15 mg/kg/den s následným 

přizpůsobením dávky cílovým minimálním hladinám v rovnovážném stavu v krvi v rozmezí 10 až 20 

ng/ml. Jeden rok přežilo 83 % pacientů léčených takrolimem a 71 % těch, kteří byli léčeni 
c

yklosporinem, dvouleté přežití bylo podle uvedeného pořadí 76 % a 66 %. Akutní rejekční příhody 

na 100 pacientů/dnů byly početně méně časté u skupiny s takrolimem (0,85 příhod), než u skupiny 

užívající cyklosporin (1,09 příhod). Obliterující bronchiolitida vznikla u 21,7 % pacientů léčených 
takrolimem a u 38,0 

% pacientů cyklosporinové skupiny (p=0,025). Přechod na takrolimus byl 

potřebný u významně větší skupiny pacientů léčených cyklosporinem (n=13), než přechod 

takrolimem léčených pacientů na cyklosporin (n=2) (p=0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 
1995; 60:580). 

V další dvoucentrické studii bylo náhodně vybráno 26 pacientů do takrolimové skupiny a 24 do 
cyklosporinové skupiny. Podávání takrolimu bylo zahájeno kontinuální intravenózní infúzí v dávce 
0,05 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávkách 0,1 až 0,3 mg/kg/den s následným 

přizpůsobováním dávky cílovým minimálním hladinám v rovnovážném stavu v krvi v rozmezí 12 až 

15 ng/ml. Jeden rok přežilo 73,1 % pacientů léčených takrolimem a 79,2 % pacientů léčených 

cyklosporinem. Absence akutní rejekce po transplantaci plic byla vyšší ve skupině léčené takrolimem 

po 6 měsících (57,7 % proti 45,8 %) i po jednom roce (50 % proti 33,3 %).  

Tyto tři studie vykazovaly podobné přežívání. Výskyt akutní rejekce byl ve všech třech studiích 

početně nižší u takrolimu a jedna ze studií zjistila významně nižší výskyt syndromu obliterující 

bronchiolitidy při léčbě takrolimem. 
 
Transplantace pankreatu 
Multicentrická studie s 

perorálním přípravkem Prograf zahrnovala 205 pacientů, kteří podstoupili 

současnou transplantaci pankreatu a ledvin, z nichž bylo metodou náhodného výběru 103 určeno 

užívání takrolimu a 102 užívalo cyklosporin. Počáteční perorální dávka takrolimu podle protokolu 

byla 0,2 

mg/kg/den a později byla přizpůsobována tak, aby bylo dosaženo cílových minimálních 

hladin v 

rovnovážném stavu v krvi 8 až 15 ng/ml pátého dne a 5 až 10 ng/ml po šestém měsíci. 

Přežívání transplantovaného pankreatu jeden rok po operaci bylo významně vyšší u takrolimu  91,3 %, 
než u cyklosporinu  74,5 % (p<0,0005), zatímco 

přežití ledvinového štěpu bylo v obou skupinách 

podobné. Celkem 34 pacientů bylo převedeno z léčby cyklosporinem na takrolimus, ale pouze 6 

pacientů léčených takrolimem vyžadovalo převedení na alternativní terapii. 
 

Transplantace střeva 

Uveřejněná klinická studie z jednoho centra o použití perorálního přípravku Prograf k primární léčbě 

po transplantaci střeva ukázala, že vypočítaná četnost přežití 155 pacientů (65 po transplantaci pouze 

střeva, 75 jater a střeva, 25 po multiviscerální transplantaci), kteří dostávali takrolimus a prednizon 
byla 75 % po jednom roce, 54 % po 5 letech a 42 % po 10 letech. V prvních letech 

byla počáteční 

perorální dávka takrolimu 0,3 

mg/kg/den. Současně se vzrůstající zkušeností se v průběhu 11 let trvale 

zlepšovaly i výsledky. Zřejmě k tomu přispěla v této indikaci během let řada inovací, jako například 

technika pro časnou detekci infekce virem Epsteina-Barrové (EBV) a CMV, augmentace kostní dřeně, 

současné užívání daklizumabu, antagonisty interleukinu 2, nižší počáteční dávky takrolimu s cílovými 
minimálními hladinami v rovnovážném stavu 10 až 15 ng

/ml a nejnověji také ozařování 

alotransplantátu. 
 
5.2 

Farmakokinetické vlastnosti  

 
Absorpce 

15 

Bylo prokázáno, že u člověka může docházet k absorpci takrolimu v celém zažívacím traktu. Celkově 
je takrolimus rychle absorbován. Advagraf je forma takrolimu s 

prodlouženým uvolňováním; 

vyznačuje se tedy prodlouženým perorálním absorpčním profilem s průměrným časem k dosažení 
maximální plazmatické koncentrace (C

max

) přibližně 2 hodiny (t

max

).  

Absorpce je variabilní a průměrná perorální biologická dostupnost takrolimu (stanovená u přípravku 
Prograf) leží v rozmezí 20 – 

25 % (individuální rozmezí u dospělých pacientů je 6 % - 43 %).

 

Perorální biologická dostupnost přípravku Advagraf se snižuje, pokud je podán po jídle. Jak rychlost, 

tak rozsah absorpce přípravku Advagraf se snižuje, je-li přípravek podáván s jídlem. 

Žluč neovlivňuje absorpci takrolimu; léčbu přípravkem Advagraf lze tedy zahájit perorálně. 

U přípravku Advagraf existuje těsná korelace mezi AUC a minimálními hladinami v rovnovážném 
stavu v plné krvi. Monitorování minimálních hladin v rovnovážném stavu v plné krvi je proto 

vhodným způsobem pro odhad systémové expozice. 
 

Distribuce 

takrolimu po intravenózním podání má u člověka bifázický průběh. V systémovém oběhu 

se 

takrolimus silně váže na erytrocyty, což má za následek distribuční poměr koncentrací mezi plnou 

krví a plazmou 20:1. V 

plazmě se takrolimus silně váže (> 98,8 %) na plazmatické bílkoviny, hlavně 

na sérový albumin a 

α-1-kyselý glykoprotein. 

Distribuce 

Takrolimus je v 

těle do velké míry distribuován. Distribuční objem v rovnovážném stavu odvozený 

od 

plazmatické koncentrace je přibližně 1300 l (u zdravých dobrovolníků). Odpovídajícím údajem 

v plné krvi 

je průměrně 47,6 l. 

 

Takrolimus je z 

velké části metabolizován v játrech, primárně cytochromem P450-3A4. Takrolimus je 

také ze značné části metabolizován ve střevní stěně. Bylo identifikováno několik metabolitů. Pouze 
u jednoho z nich byla in vitro prokázána imunosupresivní aktivita podobná takrolimu. Ostatní 
metabolity vykazovaly pouze malou nebo žádnou imunosupresivní aktivitu. V 

systémovém oběhu byl 

nalezen pouze jeden z 

neaktivních metabolitů v nízkých koncentracích. Metabolity tedy nepřispívají 

farmakologické aktivitě takrolimu. 

Metabolizmus 

 
Eliminace 
Takrolimus je látka s 

nízkou clearance. U zdravých dobrovolníků byla celková tělesná clearance 

stanovená z 

plné krve v průměru 2,25 l/hod. U dospělých pacientů po transplantaci jater, ledvin 

srdce byla naměřena clearance 4,1 l/hod., 6,7 l/hod. a 3,9 l/hod. podle uvedeného pořadí. 

Předpokládá se, že takové faktory jako nízký hematokrit a nízká hladina bílkovin, které mají za 
následek zvýšení podílu nevázané frakce takrolimu, nebo zvýšení metabolizmu indukované 

kortikosteroidy mohou být odpovědné za vyšší clearance pozorované u příjemců transplantátů. 

Poločas takrolimu je dlouhý a variabilní. U zdravých jedinců je průměrný poločas stanovený v plné 

krvi přibližně 43 hodin.  
Po intravenózním i perorálním podání 

takrolimu značeného 

14

C se většina radioaktivity eliminovala 

stolicí. Přibližně 2 % se vyloučila močí. Méně než 1 % nezměněného takrolimu bylo detekováno 

moči a stolici, což ukazuje, že takrolimus je takřka úplně metabolizován před eliminací a že žluč má 

zásadní roli v procesu eliminace. 
 
5.3 

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 

 
Ve zkouškách toxicity na potkanech a paviánech byly nejvíce postiženými orgány ledviny a pankreas. 

U potkanů měl takrolimus toxické účinky na nervový systém a oči. U králíků byly po intravenózním 

podání takrolimu pozorovány reverzibilní kardiotoxické účinky. 

U některých živočišných druhů se objevilo prodloužení QTc intervalu po intravenózním podání dávky 
od 0,1 do 1,0 mg/kg formou rychlé infuze /bolusové injekce. Maximální koncentrace v krvi,  dosažené 

těmito dávkami, přesahovaly hodnotu 150 ng/ml, což je více než 6 násobek průměrné maximální 
koncentrace 

naměřené při použití přípravku Advagraf při transplantaci v klinické praxi. 

U potkanů a králíků byla pozorována embryofetální toxicita, a to pouze v dávkách, které způsobily 

významné poškození mateřského organismu. U potkanů byly po podání toxických dávek postiženy 

samičí rozmnožovací funkce včetně porodu a potomstvo vykazovalo sníženou porodní hmotnost, 

životaschopnost a zhoršení růstu. 

16 

U potkanů byl zaznamenán nepříznivý účinek takrolimu na samčí plodnost projevující se sníženým 
množstvím a pohyblivostí spermií. 
 
 
6. 

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 

 
6.1 

Seznam pomocných látek 

 

Hypromelosa 

Obsah tobolky: 

Ethylcelulosa  
Monohydrát laktosy  
Magnesium-stearát. 
 

Oxid titaničitý (E 171) 

Obal tobolky: 

Žlutý oxid železitý (E 172) 

Červený oxid železitý (E 172) 
Natrium-lauryl-sulfát 
Želatina. 
 
Potiskový inkoust 
Šelak 

(Opacode S-1-15083):  

Sójový lecitin 
Simetikon 

Červený oxid železitý (E 172) 
Hydroxypropylcelulosa. 
 
6.2 

Inkompatibility 

 
Takrolimus není kompatibilní s 

PVC (polyvinylchlorid). Sondy, stříkačky nebo jiná zařízení, které se 

používají k 

přípravě suspenze z obsahu tobolky přípravku Advagraf nesmí obsahovat PVC. 

 
6.3 

Doba použitelnosti 

 
3 roky 
 

Po otevření hliníkového sáčku: 1 rok. 
 
6.4 

Zvláštní opatření pro uchovávání 

 

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 
 
6.5 

Druh obalu a obsah balení 

 
Transparentní PVC/PVDC/Al blistr nebo perforovaný blistr jednodávkový, Al 

sáček obsahující 

vysoušedlo, 10 tobolek v blistru.  
 
Velikost balení: 30, 50 nebo 100 tvrdých tobolek s 

prodlouženým uvolňováním v blistru nebo 30x1, 

50x1 nebo 100x1 tvrdá tobolka s 

prodlouženým uvolňováním v perforovaném   jednodávkovém  

blistru. 
 
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 
 
6.6 

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním  

 
Žádné zvláštní požadavky. 

17 

 
 
7. 

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Astellas Pharma Europe B.V. 
Sylviusweg 62 
2333 BE Leiden 
Nizozemsko 
 
 
8. 

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 

 
EU/1/07/387/001 
EU/1/07/387/002 
EU/1/07/387/009 
EU/1/07/387/014 
EU/1/07/387/015 
EU/1/07/387/016 
 
 
9. 

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 

 
Datum první registrace: 23. dubna 2007 
Datum posledního prodloužení registrace: 13. dubna 2012 
 
 
10. 

DATUM REVIZE TEXTU 

 

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 

agentury pro léčivé přípravky na adrese 

http://www.ema.europa.eu

 

18 

1. 

NÁZEV PŘÍPRAVKU 

 
Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s 

prodlouženým uvolňováním 

 
 
2. 

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 

 

Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje 1 mg tacrolimusum (ve formě 
monohydrátu). 
 
Pomocné látky 

se známým účinkem:  

Jedna tobolka obsahuje 102,17 mg laktosy. 
Inkoust potisku používaný k 

označení tobolky obsahuje stopová množství sójového lecitinu (0,48 % 

z celkového složení inkoustu). 
 
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 

 
 
3. 

LÉKOVÁ FORMA 

 
Tvrdá tobolka s 

prodlouženým uvolňováním. 

 
Želatinové tobolky s 

červeným potiskem „1 mg“ na bílém víčku tobolky a „677“ na oranžovém těle 

tobolky, obsahující bílý prášek. 
 
 
4. 

KLINICKÉ ÚDAJE 

 
4.1 

Terapeutické indikace 

 
Profylaxe rejekce 

transplantátu u dospělých příjemců ledvinového nebo jaterního alogenního štěpu. 

 

Léčba v případě rejekce alogenního štěpu nereagujícího na léčbu jinými imunosupresivními léčivými 

přípravky u dospělých pacientů.  
 
4.2 

Dávkování a způsob podání 

 
A

dvagraf je perorální forma takrolimu určená k podávání jednou denně. Léčba přípravkem Advagraf 

vyžaduje pečlivé sledování personálem, který je přiměřeně kvalifikován a vybaven. Předepisovat tento 

léčivý přípravek a provádět změny imunosupresivní léčby může pouze lékař, který má zkušenosti 

imunosupresivní léčbou a péčí o pacienty po transplantaci. 

 

Náhodná, nezamýšlená nebo nekontrolovaná záměna různých forem takrolimu, a to jak s okamžitým 

tak s prodlouženým uvolňováním, je nebezpečná. Může vést k rejekci štěpu nebo zvýšenému výskytu 

nežádoucích účinků včetně nedostatečné nebo nadměrné imunosuprese v důsledku klinicky 

významných rozdílů v systémové expozici takrolimu. Pacienti mají být léčeni vždy jednou formou 
takrolimu s odpovídajícím 

denním režimem dávkování. Změny formy nebo režimu dávkování lze 

provádět pouze pod přímým dohledem odborníka v transplantologii (viz bod 4.4 a 4.8). Po konverzi na 
jakoukoli jinou formu je nutno monitorovat terapeutické hladiny a provést úpravu dávky tak, aby se 
systémová expozice takrolimu udržovala na stále stejné úrovni. 
 

Doporučené počáteční dávky, které jsou uvedeny dále, jsou myšleny pouze jako návod. V počátečním 

pooperačním období je přípravek Advagraf běžně podáván v kombinaci s jinými imunosupresivy. 

Dávky se mohou lišit v závislosti na zvoleném imunosupresivním režimu. Dávkování léčivého 

přípravku Advagraf musí být založeno primárně na individuálním klinickém zhodnocení rejekce 

Dávkování 

19 

a tolerability každého pacienta, 

doplněném sledováním   hladiny takrolimu v krvi (viz níže pod 

„Sledování terapeutických hladin“). Jestliže jsou zřejmé klinické známky rejekce, je třeba zvážit 

změnu imunosupresivního režimu. 
 

U pacientů po transplantaci ledvin nebo jater de novo byla 1. den AUC

0-24

 

takrolimu při shodných 

dávkách u přípravku Advagraf o 30 % resp. 50 % nižší než u tobolek s okamžitým uvolňováním 
(Prograf). Do 4. dne byla systémová expozice vycházející z 

měření minimálních koncentrací u 

pacientů po transplantaci ledvin i jater u obou forem podobná. Během prvních dvou týdnů po 

transplantaci se u přípravku Advagraf doporučuje pečlivé a pravidelné monitorování minimálních 
hladin takrolimu, aby se zajistila adekvátní expozice léku v 

časném potransplantačním období. 

Vzhledem k tomu, že takrolimus je látka s 

nízkou clearance, může u přípravku Advagraf trvat několik 

dní než se po úpravě režimu dávkování dosáhne ustáleného stavu. 
 
Aby se zabránilo rejekci transplantovaného 

štěpu, musí být imunosupresivní léčba dlouhodobá a nelze 

tedy stanovit maximální délku perorálního podávání. 
 

Léčba přípravkem Advagraf by měla začít dávkou 0,20-0,30 mg/kg/den podanou v jedné dávce ráno. 

Léčba má začít do 24 hodin po ukončení chirurgického zákroku.  

Profylaxe rejekce transplantátu ledviny 

V potra

nsplantačním období se dávky přípravku Advagraf obvykle snižují. V některých případech je 

možné vysadit souběžnou imunosupresivní léčbu a přejít na monoterapii přípravkem Advagraf. 

Potransplantační změny stavu pacienta mohou změnit farmakokinetiku takrolimu a mohou vyžadovat 

další přizpůsobení dávky. 
 

Léčbu přípravkem Advagraf je třeba začít dávkou 0,10-0,20 mg/kg/den podanou v jedné dávce ráno. 

Podávání by mělo začít přibližně 12-18 hodin po skončení operace.  

Profylaxe rejekce transplantátu jater 

V potran

splantačním období se dávky přípravku Advagraf obvykle snižují. V některých případech je 

možné vysadit souběžnou imunosupresivní léčbu a přejít na monoterapii přípravkem Advagraf. 

Potransplantační zlepšení stavu pacienta může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat 

další přizpůsobení dávky. 
 

Konverze pacientů léčených přípravkem Prograf na Advagraf 

U pacientů příjemců alotransplantátu, kteří jsou na udržovací terapii přípravkem Prograf tobolky 

podávaným dvakrát denně a vyžadují převod na Advagraf jednou denně, by měl být tento převod 
proveden v 

poměru 1 : 1 (mg:mg) celkové denní dávky. Advagraf se užívá ráno.  

 

U stabilizovaných pacientů převáděných z přípravku Prograf tobolky (podávaného 2 x denně) na 

Advagraf (podávaný jednou denně) v poměru 1 : 1 (mg:mg) celkové denní dávky byla u přípravku 
Advagraf systémová expozice takrolimu (AUC

0-24

) přibližně o 10 % nižší než u přípravku Prograf. 

Vztah mezi minimálními hladinami takrolimu (C

24

) a systémovou expozicí (AUC

0-24

) jsou u přípravku 

Advagraf podobn

é jako u přípravku Prograf. Při konverzi z přípravku Prograf tobolky na Advagraf by 

měly být minimální hladiny takrolimu měřeny před konverzí a během 2 týdnů po konverzi. Po 

konverzi je třeba monitorovat minimální hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby provést úpravu 

dávky tak, aby se udržela podobná systémová expozice. Dávky je třeba upravovat tak, aby se zajistila 

podobná úroveň systémové expozice. 
 
Konverze z cyklosporinu na takrolimus 

Pacientům převáděným z terapie založené na cyklosporinu na terapii založenou na takrolimu je nutné 

věnovat pozornost (viz bod 4.4 a 4.5). Podávání cyklosporinu a takrolimu v kombinaci se 

nedoporučuje. Terapie přípravkem Advagraf má být zahájena s ohledem na koncentraci cyklosporinu 
v krvi a po zvážení klinického stavu pacienta. V 

případě zvýšených hladin cyklosporinu v krvi je 

vhodné odložit podávání takrolimu. V praxi byla terapie takrolimem zahajována 12-24 hodin po 

ukončení léčby cyklosporinem. Po změně terapie je třeba pokračovat ve sledování hladiny 
cyklosporinu v 

krvi, protože může být ovlivněna jeho clearance. 

 

Léčba rejekce alogenního štěpu 

20 

Mezi opatření používaná ke zvládnutí epizod rejekce patří zvýšení dávky takrolimu, doplňková léčba 
kortikosteroidy nebo krátkodobé podávání monoklonálních nebo polyklonálních protilátek. Pokud se 

objeví známky toxicity jako je výskyt závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.8) může být nutné 

dávku přípravku Advagraf snížit.  
 

Léčba rejekce alogenního štěpu po transplantaci ledvin nebo jater 
Konverze z 

jiných imunosupresiv na Advagraf podávaný jednou denně by měla být zahájena 

počáteční perorální dávkou doporučovanou u transplantace ledvin, resp. jater pro profylaxi rejekce 
transplantátu. 
 

Léčba rejekce alogenního štěpu po transplantaci srdce 

Dospělým pacientům převáděným na Advagraf by měla být podávána počáteční perorální dávka 
0,15 

mg/kg/den jednou denně, a to ráno. 

 

Léčba rejekce alogenního štěpu po jiných typech transplantací 

Ačkoliv nejsou s přípravkem Advagraf žádné klinické zkušenosti u pacientů po transplantaci plic, 

pankreatu a střeva, Prograf byl u pacientů po transplantaci plic používán v počáteční perorální dávce 
0,10 -  

0,15 mg/kg/den, u pacientů po transplantaci pankreatu v počáteční perorální dávce 

0,2 mg/kg/den a u pacient

ů po transplantaci střeva v počáteční perorální dávce 0,3 mg/kg/den.  

 
Sledování terapeutických hladin 

Dávkování musí být primárně založeno na klinickém odhadu rejekce a tolerance u každého 
jednotlivého pacienta; pomocným vodítkem jsou výsledky monitorování minimálních hladin takrolimu 
v krvi. 
 

Pro optimalizaci dávky je dostupných několik imunologických metod stanovení koncentrace takrolimu 

krvi. Porovnání koncentrací uveřejněných v literatuře je nutné aplikovat na konkrétní klinické 

případy opatrně a v souvislosti s použitou metodou. V současné klinické praxi jsou hladiny v plné krvi 
sledovány pomocí imunologických metod. Vztah mezi minimálními hladinami takrolimu (C

24

) a 

systémovou expozicí (AUC

0-24

) je u obou forem – 

přípravků Advagraf a Prograf – obdobný. 

 

V potransplantačním období by měly být sledovány minimální hladiny takrolimu v krvi. Stanovení 

minimální hladiny takrolimu v krvi se má provádět 24 hodin po podání přípravku Advagraf, tedy těsně 

před podáním další dávky. Doporučuje se časté monitorování minimálních hladin takrolimu během 

prvních dvou týdnů po transplantaci a další periodické monitorování v udržovací fázi léčby. Minimální 

hladiny takrolimu je třeba rovněž pečlivě monitorovat po konverzi z přípravku Prograf na Advagraf, 

při změnách dávky, změně imunosupresivního režimu a současném podávání látek, které mohou 
ovlivnit koncentraci takrolimu v krvi (viz bod 4.5). Frekvence monitorování krevní hladiny takrolimu 

je dána klinickou potřebou. Vzhledem k tomu, že takrolimus je látka s nízkou clearance, může trvat 

několik dní, než se po úpravě režimu dávkování dosáhne cíleného ustáleného stavu.  
 

Údaje z klinických studií naznačují, že většina pacientů může být úspěšně léčena, jestliže se minimální 
hladina takrolimu v rovnovážném stavu 

v krvi udržuje pod hodnotou 20 ng/ml. Při interpretaci hladin 

v plné krvi je nutné zvažovat klinický stav pacienta. V klinické praxi byly minimální hladiny 
takrolimu v rovnovážném stavu v plné krvi v 

raném potransplantačním období obvykle v rozsahu 5-20 

n

g/ml u pacientů po transplantaci jater a 10-20 ng/ml u pacientů po transplantaci ledvin a srdce. 

Potom, v průběhu udržovací léčby, byly krevní hladiny u pacientů po transplantaci jater, ledvin i srdce 
obvykle v rozmezí 5-15 ng/ml.  
 

Porucha funkce jater  

Zvláštní skupiny pacie

ntů 

U pacientů se závažným poškozením jater může být nutné snížení dávky, aby se udržely minimální 

krevní hladiny v rovnovážném stavu v doporučeném cílovém rozmezí.  
 
Porucha funkce ledvin  
Vzhledem k tomu, že farmakok

inetika takrolimu není ovlivněna funkcí ledvin (viz bod 5.2), 

není třeba dávku upravovat. Avšak vzhledem k nefrotoxickému potenciálu takrolimu se 

21 

doporučuje pečlivé sledování renálních funkcí (včetně koncentrace sérového kreatininu, 

výpočtu clearance kreatininu a sledování vylučování moči). 
 
Rasa  
Ve srovnání s 

bělochy mohou černí pacienti vyžadovat k dosažení podobných minimálních 

hladin vyšší dávky takrolimu. 
 
Pohlaví  
Nebyly doloženy žádné rozdíly mezi muži a ženami v 

dávkách potřebných k dosažení 

podobných minimálních koncentrací v rovnovážném stavu. 
 
Starší osoby  

doposud získaných poznatků nevyplývá, že by se dávkování takrolimu u starších osob mělo 

upravovat. 
 
Pediatrická populace 

Bezpečnost a účinnost přípravku Advagraf u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. 

současnosti jsou dostupné pouze omezené údaje a na jejich základě nelze učinit žádná 

doporučení ohledně dávkování. 
 

Advagraf je perorální forma takrolimu podávaná jednou denně. Doporučuje se podávat perorální denní 
dáv

ku přípravku Advagraf v jedné ranní dávce. Tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním přípravku 

Advagraf je třeba užít ihned po vyjmutí z blistru. Pacienty je třeba upozornit, aby nepolykali 

vysoušedlo. Tobolky by měly být spolknuty celé s tekutinou (nejlépe vodou). 

Způsob podání 

Obecně by se měl Advagraf užívat nalačno nebo alespoň 1 hodinu před nebo 2 – 3 hodiny po jídle, 

aby se tak dosáhlo maximální absorpce (viz bod 5.2). Pokud pacient zjistí, že si zapomněl vzít ranní 

dávku, měl by dávku užít co nejdříve během téhož dne. Neměl by užít dvojnásobnou dávku příští ráno. 
 

U pacientů, kteří nemohou v období těsně po transplantaci užívat perorální formu, lze terapii 

takrolimem zahájit intravenózně (viz Souhrn údajů o přípravku pro Prograf 5 mg/ml koncentrát pro 

přípravu infuzního roztoku) v dávce, která by měla činit přibližně 1/5 dávky doporučované v příslušné 
indikaci pro perorální formu.  
 
4.3 

Kontraindikace 

 
Hypersenzitivita na takrolimus nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v  bod

ě 6.1. 

Hypersenzitivita na jiné makrolidy. 
 
4.4 

Zvláštní upozornění a opatření pro použití 

 

Byly pozorovány chyby v medikaci včetně náhodných, nezamýšlených nebo nekontrolovaných záměn 

různých forem takrolimu s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním. Tyto záměny vedly 
k zá

važným nežádoucím účinkům včetně rejekce štěpu a dalším nežádoucím účinkům, které mohou 

být důsledkem buď nedostatečné nebo nadměrné expozice takrolimu. Pacienti mají být léčeni vždy 
jednou formou takrolimu s 

odpovídajícím denním režimem dávkování. Změny formy nebo režimu 

dávkování lze provádět pouze pod přímým dohledem odborníka v transplantologii (viz bod 4.2 a 4.8). 
 

Advagraf se nedoporučuje podávat dětem do 18 let vzhledem k omezeným údajům o bezpečnosti a 

účinnosti.  
 
Pro Advagraf - formu s prodloužený

m uvolňováním – nejsou klinická data pro léčbu rejekce 

alotransplantátu rezistentní na jiná imunosupresiva u dospělých pacientů dosud k dispozici. 
 
Pro Advagraf nejsou klinická data pro profylaxi rejekce 

transplantátu u dospělých příjemců srdečního 

alotransplantátu dosud k dispozici. 
 

22 

V iniciální potransplantační fázi by mělo být rutinně prováděno vyšetřování následujících parametrů: 
krevní tlak, EKG, neurologický a zrakový stav, glyke

mie nalačno, ionty (zvláště draslík), jaterní a 

ledvinové 

funkční testy, hematologické parametry, srážlivost a hladina bílkovin v plazmě. Pokud 

dojde ke klinicky relevantním změnám sledovaných parametrů, je třeba imunosupresivní režim 

příslušně upravit. 
 
Pokud se s takrolimem kombinují látky s potenciálem k interakcím (viz bod 4.5) – 

zvláště silné 

inhibitory CYP3A4 (jako telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, 
telitromycin nebo klaritromycin) nebo induktory CYP3A4 (jako rifampicin, rifabutin) – 

je třeba 

hladiny takrolimu v krvi monitorovat a 

jeho dávku přizpůsobit tak, aby se udržela podobná úroveň 

expozice takrolimu. 
 
Vzhledem k riziku interakcí vedoucích 

buď  k poklesu krevních hladin takrolimu a snížení klinického 

účinku takrolimu, nebo ke zvýšení krevních hladin takrolimu a riziku toxicity takrolimu, je třeba se 

vyhnout užívání rostlinných léčivých přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum 
perforatum
) nebo jiných rostlinn

ých přípravků současně s přípravkem Advagraf (viz bod 4.5) 

 
Je nutné se vyhno

ut současnému podávání cyklosporinu a takrolimu a pacientům, kterým je podáván 

takrolimus poté, co užívali cyklosporin, je nutné věnovat pozornost (viz bod 4.2 a 4.5). 
 

Je třeba se vyhnout vysokému příjmu draslíku a diuretikům šetřícím draslík (viz bod 4.5). 
 

Některé kombinace takrolimu s léčivy, o nichž je známo, že mají nefrotoxický nebo 

neurotoxický účinek, mohou riziko tohoto účinku zvyšovat (viz bod 4.5). 
 

Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na vakcinaci, takže vakcinace v době léčby takrolimem 

může být méně účinná. Je třeba se vyhnout použití vakcín se živými oslabenými kmeny. 
 
Gastrointestinální poruchy 

U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny gastrointestinální perforace. Protože 
gastrointestinální perforace je z 

léčebného pohledu závažná událost, která může vést k vážnému 

zdravotnímu stavu nebo k ohrožení života, měla by být zvážena adekvátní léčba ihned, jakmile 

se objeví podezřelé symptomy nebo příznaky.   
 
Vzhledem k tomu, že hladiny takrolimu v 

krvi se mohou významně měnit při průjmových stavech, je 

třeba v těchto případech koncentraci takrolimu v krvi sledovat zvlášť pečlivě. 
 

Srdeční poruchy 

Vzácně byly při léčbě přípravkem Prograf pozorovány ventrikulární hypertrofie a hypertrofie septa 
hlášené jako kardiomyopatie; mohou se vyskytno

ut i u přípravku Advagraf. Většina takových případů 

byla reverzibilní a vyskytovala se v 

případech, kdy byly minimální koncentrace takrolimu 

rovnovážném stavu v krvi mnohem vyšší než doporučované maximální hladiny. Další faktory, 

nichž bylo zjištěno, že zvyšují riziko výskytu těchto klinických stavů, zahrnovaly již dříve existující 

srdeční choroby, léčbu kortikosteroidy, hypertenzi, dysfunkci ledvin nebo jater, infekce, retenci 
tekutin a edém

. U vysoce rizikových pacientů s výraznou imunosupresí je proto nutné provádět před 

transplantací i po transplantaci 

(např. zpočátku po 3 měsících a později po 9-12 měsících) sledování 

pomocí takových vyšetření, jako je echokardiografie nebo EKG. Pokud dojde k rozvoji abnormalit, je 

třeba uvážit snížení dávky přípravku Advagraf, nebo změnu léčby na jiný imunosupresivní přípravek. 

Takrolimus může prodloužit QT interval a může způsobit torsades de pointes. S opatrností je třeba 

přistupovat k pacientům s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu, včetně pacientů s osobní 

nebo rodinnou anamnézou prodloužení QT intervalu, městnavým srdečním selháním, bradyarytmiemi 
a iontovými dysbalancemi. S 

opatrností je také třeba přistupovat k pacientům s diagnostikovaným 

nebo suspektním vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu nebo získaným prodloužením QT 
intervalu nebo k 

pacientům, kteří užívají konkomitantní medikaci, o níž je známo, že prodlužuje QT 

interval, vyvolává iontové dysbalance nebo zvyšuje expozici takrolimu (viz bod 4.5). 
 
Lymfoproliferativní poruchy a malignity 

23 

U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny případy lymfoproliferativních poruch spojených s virem 
Epsteina-Barrové (EBV) (viz bod 4.8). Riziko lymfoproliferativních poruch spojených s EBV zvyšuje 

současné podávání imunosupresiv, jako jsou antilymfotické protilátky (např. basiliximab, 
daclizumab). U EBV-

VCA (virový kapsidový antigen) negativních pacientů bylo hlášeno zvýšené 

riziko vývoje lymfoproliferativních poruch. V 

této skupině pacientů je tedy třeba před podáním 

přípravku Advagraf ověřit EBV-VCA sérologický stav. Během léčby se doporučuje pečlivé 
monitorování pomocí EBV-PCR. Pozitivní EBV-

PCR může přetrvávat měsíce a sama o sobě nemusí 

být známkou lymforproliferativní choroby nebo lymfomu.  
 

Stejně jako u jiných vysoce účinných imunosupresiv není míra rizika vzniku sekundárního novotvaru 
známa (viz bod 4.8). 
 

Tak jako u jiných imunosupresiv by, vzhledem k potenciálnímu riziku vzniku maligních změn kůže, 

mělo být vystavení kůže slunečnímu a ultrafialovému světlu omezeno tím, že pacienti nosí ochranné 

oblečení a používají ochranný krém s vysokým protektivním faktorem. 
 

Pacienti léčení imunosupresivy včetně přípravku Advagraf mají zvýšené riziko oportunních infekcí 
(bakteriálních, my

kotických, virových i protozoárních). Mezi tyto stavy patří i nefropatie spojená 

s virem BK a progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojená s virem  JC. Tyto infekce 

jsou často spojeny s vysokou celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným nebo 

dokonce fatálním stavům. Je třeba, aby bral lékař tyto skutečnosti v úvahu při diferenciální diagnostice 

imunosuprimovaných pacientů se zhoršující se funkcí ledvin nebo s neurologickými příznaky. 

 

U pacientů léčených takrolimem byl hlášen výskyt reverzibilního posteriorního encefalopatického 

syndromu (PRES). Pokud se u pacientů užívajících takrolimus objeví příznaky PRES, jako je bolest 

hlavy, změny duševního stavu, křeče a poruchy vidění, je třeba provést radiologické vyšetření (např. 

MRI). Pokud je diagnostikován PRES, doporučuje se odpovídající kontrola krevního tlaku a křečí 

okamžité přerušení systémového podávání takrolimu. Pokud se přijmou příslušná opatření, většina 

pacientů se zcela uzdraví. 
 

Čistá aplazie červené řady  

U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny případy čisté aplazie červené řady (PRCA). U všech 

těchto pacientů se vyskytovaly rizikové faktory PRCA jako je infekce parvovirem B19, prodělávané 

onemocnění nebo současné podávání léčivých přípravků spojených s PRCA . 
 

Zvláštní skupiny pacientů 
Zkušenosti u 

pacientů jiné než bílé populace a u pacientů se zvýšeným imunologickým rizikem (např. 

retransplantace, průkaz panelu reaktivních protilátek (PRA)) jsou omezené. 
 

pacientů se závažným poškozením jater může být nutné snížení dávky (viz bod 4.2). 

 
Pomocné látky 
Advagraf tobolky obsahují laktosu. Pacienti se vzácnou hereditární intolerancí galaktosy, vrozenou 
deficiencí laktázy laponského typu nebo malabsorpcí glukosy-a 

galaktosy by neměli tento přípravek 

užívat. 
Inkoust potisku používaný k 

označení tobolek přípravku Advagraf obsahuje sójový lecitin. U pacientů 

přecitlivělých na sóju nebo burské oříšky by měly být riziko a závažnost hypersenzitivity zváženy s 

ohledem na prospěch z užívání přípravku Advagraf. 
 
4.5 

Interakce s 

jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 

 

Systémově dostupný takrolimus je metabolizován jaterním CYP3A4. Byla také prokázána 
gastrointestinální met

abolizace pomocí CYP3A4 ve střevní stěně. Souběžné užívání látek, o nichž je 

známo, že inhibují nebo indukují CYP3A4, může ovlivnit metabolismus takrolimu, a tím zvýšit nebo 
snížit hladinu takrolimu v krvi.  
D

ůrazně se doporučuje důkladně sledovat hladiny takrolimu v krvi, stejně jako prodloužení QT 

intervalu (EKG), 

funkci ledvin a jiné nežádoucí účinky, pokud jsou souběžně podávány látky, které 

24 

mohou ovlivňovat metabolismus prostřednictvím CYP3A4 nebo jinak působit na hladiny takrolimu 
v krvi, a 

přerušit nebo přizpůsobit podle potřeby dávku takrolimu tak, aby jeho hladiny zůstaly stejné 

(viz bod 4.2 a 4.4). 
 
Inhibitory CYP3A4, které mohou vést ke zvýšení hladin takrolimu v krvi 
Klinicky vykazují schopnost zvyšovat hladiny takrolimu následující látky: 
Silné interakce byly pozorovány u antimykotických látek, jako je ketokonazol, flukonazol, itrakonazol 

a vorikonazol, u makrolidového antibiotika erytromycinu a u inhibitorů HIV proteáz (např. ritonaviru, 
nelfinaviru, sachinaviru) 

nebo u inhibitorů HCV proteáz (např. telapreviru, bocepreviru). Současné 

podávání těchto látek může vyžadovat snížené dávky takrolimu téměř u všech pacientů. 

Farmakologické studie ukázaly, že vzestup krevních hladin je hlavně důsledkem zvýšení biologické 
dostupnosti takrolimu vlivem inhi

bice gastrointestinálního metabolismu. Účinek na jaterní clearance je 

vyjádřen méně. 
Slabší interakce byly pozorovány u klotrimazolu, klaritromycinu, josamycinu, nifedipinu, nikardipinu, 
diltiazemu, verapamilu, amiodaronu, danazolu, etinylestradiolu, omeprazolu, nefazodonu 

a (čínských) 

bylinných přípravků obsahujících extrakt z rostliny Schisandra sphenanthera.  
Bylo prokázáno, že následující látky jsou potenciálními inhibitory takrolimového metabolismu in 
vitro
: bromokryptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenytoin, mikonazol, 
midazolam, nilvadipin, norethindron, chinidin, tamoxifen, (triacetyl)oleandomycin. 
Bylo zaznamenáno zvýšení hladiny takrolimu v 

krvi u grapefruitové šťávy, a proto je třeba se vyhnout 

jejímu požívání. 
Lansoprazol 

a cyklosporin mohou inhibovat metabolismus takrolimu zprostředkovaný CYP3A4 a vést 

ke zvýšení koncentrací takrolimu v krvi. 
 
Jiné interakce, které mohou vést ke zvýšení hladin takrolimu v krvi 

Takrolimus je velkou měrou vázán na plazmatické bílkoviny. Proto je třeba uvážit možnou interakci 

jinými léčivými látkami, o nichž je známo, že mají vysokou afinitu k plazmatickým bílkovinám 

(např. NSAID, perorální antikoagulancia, nebo perorální antidiabetika). 
Další potenciální interakce, které mohou zvýšit systémovou expozici takrolimu, zahrnují prokinetika 
(jako metoklopramid a cisaprid), cimetidin a magnesium-aluminium-hydroxid. 
 
Induktory CYP3A4, které mohou vést ke snížení hladin takrolimu v krvi 
Klinicky vykazují schopnost snižovat hladiny takrolimu v krvi následující látky: 

Silné interakce byly pozorovány u rifampicinu, fenytoinu, třezalky (Hypericum perforatum), což může 

vyžadovat zvýšení dávky takrolimu téměř u všech pacientů. Klinicky významné interakce byly 

pozorovány rovněž u fenobarbitalu. Prokázalo se, že udržovací dávky kortikosteroidů snižují hladiny 
takrolimu v krvi.  
 

Vysoké dávky prednizolonu nebo metylprednizolonu podávané při léčbě akutní rejekce mají potenciál 
zvýšit nebo snížit hladinu takrolimu v krvi. 
Karbamazepin, metamizol a isoniazid mohou snižovat koncentraci takrolimu. 
 

Takrolimus je známý inhibitor CYP3A4. Z toho důvodu může souběžné užívání takrolimu s léčivými 

přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány pomocí CYP3A4, ovlivnit metabolizmus těchto 

léčivých přípravků.  

Vliv takrolimu na metabolismus jiných léčivých přípravků 

Současné podávání takrolimu prodlužuje poločas cyklosporinu. Kromě toho se mohou vyskytnout 

synergistické/aditivní nefrotoxické účinky. Z tohoto důvodu se kombinované podávání cyklosporinu 
a takrolimu nedopor

učuje a pokud podáváme takrolimus pacientům, kteří před tím užívali cyklosporin, 

je třeba dbát zvýšené opatrnosti (viz bod 4.2 a 4.4). 
Bylo prokázáno, že takrolimus zvyšuje hladiny fenytoinu v krvi.  

Takrolimus může snížit clearance steroidních antikoncepčních prostředků. Poněvadž to může mít za 

následek zvýšené hladiny těchto hormonů v krvi, je třeba opatrnosti při rozhodování o kontracepčních 

opatřeních. 
Znalosti o interakcích takrolimu se statiny jsou omezené. Z 

klinických údajů lze soudit, že 

farmakokin

etika statinů není současným podáváním takrolimu zásadně ovlivněna. 

Údaje ze zkoušek na zvířatech ukázaly, že takrolimus může snižovat clearance a zvyšovat poločas 

25 

fenobarbitalu a fenazonu. 
 

Současné užívání takrolimu s léčivými přípravky, o nichž je známo, že mají nefrotoxický nebo 

neurotoxický účinek, může toto působení zvýšit (např. aminoglykozidy, inhibitory gyrázy, 
vankomycin, kotrimoxazol, NSAID, ganciklovir nebo aciklovir).  

Ostatní interakce vedoucí ke škodlivým klinickým účinkům 

Zvýšená nefrotoxicita byla také pozorována po podání amfotericinu B a ibuprofenu ve spojení 
s takrolimem. 
 
Vzhledem k 

tomu, že léčba takrolimem může být spojena s hyperkalemií nebo může zvýšit již 

existující hyperkale

mii, je třeba se vyhnout vysokému příjmu draslíku a diuretikům šetřícím draslík 

(např. amiloridu, triamterenu nebo spironolaktonu) (viz bod 4.4). 
 

Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na vakcinaci, takže vakcinace v době léčby takrolimem 

může být méně účinná. Je třeba se vyhnout použití vakcín se živými oslabenými kmeny (viz bod 4.4). 
 
4.6 

Fertilita, t

ěhotenství a kojení  

 

Údaje u lidí potvrdily, že takrolimus prochází placentou. Omezené údaje od příjemců 

transplantovaných orgánů neprokazují, že by ve srovnání s jinými imunosupresivními léčivými 

přípravky bylo riziko nežádoucích účinků a vlivu na průběh a výsledek těhotenství během léčby 
takrolimem zvýšeno. 

Nicméně byly hlášeny případy samovolných potratů. Doposud nejsou k dispozici 

žádné jiné relevantní epidemiologické údaje. Podání takrolimu 

těhotným ženám lze zvážit, pokud je 

tato léčba nutná, neexistuje bezpečnější alternativa a očekávaný prospěch ospravedlní potenciální 
riziko pro plod. V 

případě expozice in utero se doporučuje sledování novorozence s ohledem na 

potenciální nežádoucí příhody takrolimu (zvláště vliv na ledviny). Existuje riziko předčasného porodu 
(

37. týden) (incidence byla 66 ze 126 porodů, tj. 53,7 %; ukázalo se nicméně, že většina 

novorozenců měla vzhledem ke svému gestačnímu věku normální porodní váhu) a také hyperkalemie 

u novorozence (incidence 8 ze 111 novorozenců, tj. 7,2 %), která se však spontánně upraví. 

Těhotenství 

U potkanů a králíků způsobuje takrolimus embryofetální toxicitu a to v dávkách, které vykazují 
toxicitu pro matku (viz bod 5.3). 
 

Údaje u lidí dále potvrdily, že takrolimus 

je vylučován do mateřského mléka. Protože se nedá vyloučit 

škodlivý vliv na novorozence, neměly by ženy v době užívání přípravku Advagraf kojit. 

Kojení 

 
Fertilita 

U potkanů byl pozorován negativní vliv takrolimu na fertilitu samců (snížený počet a pohyblivost 
spermií) (viz bod 5.3). 
 
4.7 

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 

 

Takrolimus může způsobit zrakové a neurologické poruchy. Tento účinek může být zvýšen, jestliže je 

současně s takrolimem podáván alkohol. 
 
Studie hodnotící 

účinky takrolimu (Advagraf) na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly 

provedeny. 
 
4.8 

Nežádoucí účinky  

 

Vzhledem k základnímu onemocnění a množství současně podávaných léků je profil nežádoucích 

účinků spojených s imunosupresivy často těžké stanovit. 
 

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (vyskytující se u více než 10 % pacientů) jsou tremor, porucha 
funkce ledvin, hyperglykemické stavy, diabetes mellitus, hyperkalemie, infekce, hypertenze a 
insomnie. 

26 

 

Četnost výskytu nežádoucích účinků je definována následovně: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až 

<1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), 

není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky 

seřazeny podle klesající závažnosti. 
 

Tak jako u ostatních vysoce účinných imunosupresiv jsou také při léčbě takrolimem pacienti často 

vystaveni zvýšenému riziku infekcí (virových, bakteriálních, plísňových, protozoálních). Průběh dříve 
vznik

lých infekcí se může zhoršit. Mohou vzniknout jak generalizované, tak lokalizované infekce. 

Infekce a infestace 

U pacientů léčených imunosupresivy včetně přípravku Advagraf  byly hlášeny případy nefropatie 
spojené s virem BK a progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojené s virem JC. 
 

U pacientů léčených imunosupresivy je zvýšené riziko vzniku malignit. V souvislosti s léčbou 
takrolimem 

byly hlášeny benigní a maligní novotvary, včetně lymfoproliferativních poruch 

spojených s 

EBV a malignit kůže. 

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené  

 
Poruchy krve a lymfatického systému

časté: 

 

anemie, trombocytopenie, le

ukopenie, abnormální výsledky analýzy erytrocytů, 

leukocytóza 

 

 

méně časté:    koagulopatie, pancytopenie, neutropenie, abnormální výsledky analýz koagulace 

a krvácení 

vzácné: 

 

trombotická trombocytopenická purpura, hypoprotrombinemie 

není známo:      

čistá aplazie červené krevní řady, agranulocytóza, hemolytická anemie 

 

U pacientů, kteří užívají takrolimus, byly pozorovány alergické a anafylaktoidní reakce (viz bod 4.4). 

Poruchy imunitního systému 

 

vzácné: 

 

hirsutismus 

Endokrinní poruchy 

 

velmi časté:   diabetes mellitus, hyperglykemické stavy, hyperkalemie 

Poruchy metabolismu a výživy 

časté: 

 

metabolické acidózy, abnormality jiných iontů, hyponatremie, retence tekutin, 
hypeurikemie, hypomagnezemie, hypokalemie, hypokalce

mie, snížená chuť k jídlu, 

hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypertriglyceridemie, hypofosfatemie 

méně časté:    dehydratace, hypoglykemie, hypoproteinemie, hyperfosfatemie 
 

velmi časté: 

insomnie 

Psychiatrické poruchy 

časté: 

 

zmatenost a dezorientace, deprese, příznaky úzkosti, halucinace, duševní poruchy, 

depresivní nálada, poruchy nálady, noční můry  

méně časté:    psychotické poruchy 
 

velmi časté:   bolest hlavy, tremor 

Poruchy nervového systému 

časté:  

 

poruchy nervového systému, záchvaty, poruchy v

ědomí, periferní neuropatie, závratě, 

parestezie a dysestezie, zhoršené psaní  

méně časté:    encefalopatie, krvácení do centrálního nervového systému a cévní mozkové příhody, 

kóma, poruchy v 

řeči a používání jazyka, plegie a paréza, amnézie 

vzácné: 

 

hypertonie 

velmi vzácné:  myastenie 
 

časté: 

 

oční poruchy, rozmazané vidění, fotofobie  

Poruchy oka 

méně časté:    katarakta 

27 

vzácné: 

 

slepota 

 

časté: 

tinnitus 

Poruchy ucha a labyrintu 

méně časté:    hypoakusie 
vzácné: 

 

percepční hluchota 

velmi vzácné:  porucha sluchu 
 

časté: 

 

ischemická choroba srdeční, tachykardie 

Srdeční poruchy 

méně časté: 

srdeční selhání, ventrikulární arytmie a zástava srdce, supraventrikulární arytmie, 
kardiomyopatie, ventrikulární hypertrofie, palpitace 

vzácné: 

 

perikardiální výpotek 

velmi vzácné:  torsades de pointes 
 

velmi časté:   hypertenze 

Cévní poruchy 

časté: 

tromboembolické a ischemické příhody, cévní hypotenzivní poruchy, krvácení, 
periferní vaskulární poruchy,  

méně časté:    hluboká žilní trombóza končetin, šok, infarkt 
 

časté: 

poruchy parenchymu plic, dušnost, pleurální výpotek, kašel, faryngitis, nazální 

kongesce a záněty 

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy 

méně časté:    respirační selhání, poruchy respiračního traktu, astma 
vzácné: 

 

syndrom akutní respirační tísně 

 

velmi 

časté:   průjem, nauzea 

Gastrointestinální poruchy 

časté: 

gastrointestinální příznaky, zvracení, gastrointestinální a abdominální bolest, 

gastrointestinální zánětlivé stavy, gastrointestinální krvácení, gastrointestinální 
ulcerace a perforace, ascites, stomatitida a ulcerace, zácpa

, dyspeptické příznaky, 

flatulence, plynatost a distenze 

střev, řídká stolice 

méně časté: 

akutní a chronická pankreatitida, paralytický ileus, refluxní choroba jícnu, porucha 

vyprazdňování žaludku 

vzácné: 

 

pankreatická pseudocysta, subileus 

 

časté: 

poruchy žlučových cest, hepatocelulární poškození a hepatitida, cholestáza a ikterus  

Poruchy jater a žlučových cest 

vzácné: 

 

venookluzivní choroba jater, trombóza arteria hepatica 

velmi vzácné:  selhání jater 
 

časté: 

 

vyrážka, pruritus, alopecie, akné, zvýšené pocení 

Poruchy kůže a podkožní tkáně 

méně časté:    dermatitis, fotosenzitivita 
vzácné: 

 

toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) 

velmi vzácné:  Stevens-

Johnsonův syndrom 

 

časté: 

 

artralgie, bolest 

zad, svalové křeče, bolest v končetině 

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně 

méně časté:    kloubní onemocnění 
vzácné: 

 

snížená pohyblivost 

 

velmi časté:    porucha funkce ledvin 

Poruchy ledvin a močových cest 

časté: 

renální selhání, akutní renální selhání, toxická nefropatie, renální tubulární nekróza, 

močové abnormality, oligurie, příznaky postižení močového měchýře a uretry 

28 

méně časté.    hemolyticko-uremický syndrom, anurie, 
velmi vzácné:  nefropatie, hemoragická cystitida 
 

Poruchy reprodukčního systému a prsu

méně časté:    dysmenorea a děložní krvácení 

 

 

 

časté: 

febrilní stavy, bolest a diskomfort, astenické stavy, edém, porucha percepce 

tělesné 

teploty,  

Celkové poruchy a reakce v 

místě aplikace 

méně časté: 

onemocnění podobající se chřipce, nervozita, abnormální pocit,  multiorgánové 
selhání, pocit tlaku na hrudi, teplotní intolerance  

vzácné: 

 

pády, vředy, tíseň na hrudi, žízeň 

velmi vzácné:  

zmnožení tukové tkáně 

 

Vyšetření 

velmi časté: 

abnormální funkční jaterní testy 

časté: 

zvýšená alkalická fosfatáza v 

krvi, zvýšená tělesná hmotnost 

méně časté:        zvýšená sérová amyláza, abnormální EKG nálezy, abnormality při vyšetření srdeční                          

frekvence a pulzu, snížená tělesná hmotnost, zvýšená hladina laktát-dehydrogenázy 
v krvi 

velmi vzácné:  abnormální echokardiogram, prodloužení intervalu QT na EKG 
 
 

časté: 

 

primární dysfunkce štěpu 

Poranění, otravy a procedurální komplikace 

Byly pozorovány chyby v medikaci včetně náhodných, nezamýšlených nebo nekontrolovaných záměn 

různých forem takrolimu s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním. V této souvislosti byla 

hlášena řada případů rejekce transplantátu (četnost nelze z dostupných údajů určit). 
 

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému nežádoucích účinků 
uvedeného v 

Hlášení podez

ření na nežádoucí účinky 

Dodatku V

. 

 
4.9 

Předávkování  

 
Zkušenosti s 

předávkováním jsou omezené. Bylo popsáno několik případů náhodného předávkování 

takrolimem s následujícími příznaky: tremor, bolest hlavy, nauzea a zvracení, infekce, kopřivka, 
letargie, zvýšené hladiny 

dusíku močoviny v krvi, sérového kreatininu a hladiny 

alaninaminotransferázy. 

Při předávkování takrolimem neexistuje žádné specifické antidotum. Pokud k němu dojde, je třeba 
zahájit 

obecná podpůrná opatření a symptomatickou léčbu. 

Vysoká molekulární 

hmotnost, nízká rozpustnost ve vodě a rozsáhlá vazba na erytrocyty a plazmatické 

bílkoviny jsou 

důvodem, proč se předpokládá, že takrolimus nebude dialyzovatelný. U ojedinělých 

pacientů s velmi vysokými plazmatickými hladinami byla při redukci toxických koncentrací takrolimu 

efektivní hemofiltrace, eventuálně hemodiafiltrace. Při perorální intoxikaci je užitečný výplach 

žaludku a/nebo použití adsorbentů (jako je aktivní uhlí), pokud se použijí krátce po podání. 
 
 
5. 

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 

 
5.1 

Farmakodynamické vlastnosti 

 
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory kalcineurinu, ATC kód: L04AD02 
 

Mechanizmus účinku 

29 

Předpokládá se, že účinek takrolimu na molekulární úrovni je zprostředkován vazbou na cytosolový 
protein (FKBP12), který je zodpo

vědný za nitrobuněčnou akumulaci sloučeniny. Komplex FKBP12 - 

takrolimus se specificky a kompetitivně váže na kalcineurin, čímž ho inhibuje. Tím dochází ke 
kalcium dependentní inhibici signálních drah T 

buněk, čímž se zamezí transkripci určité skupiny genů 

cytokinů.  

Takrolimus je silné imunosupresivum, jehož účinek byl ověřen v pokusech in vitro a in vivo

Takrolimus zejména inhibuje tvorbu cytotoxických lymfocytů, které jsou hlavně zodpovědné za 

odhojení štěpů. Potlačuje aktivaci T-buněk a proliferaci B-buněk, která je závislá na T pomocných 

buňkách, a také tvorbu lymfokinů (jako např. interleukinu 2, interleukinu 3 a γ-interferonu) a expresi 

receptorů interleukinu 2.  
 
Výsledky z klinických studií s takrolimem podáva

ným jednou denně – přípravek Advagraf 

Transplantace jater 

Účinnost a bezpečnost přípravků Advagraf a Prograf, u obou v kombinaci s kortikosteroidy, byla 
porovnávána u 471 de novo 

příjemců jaterního transplantátu. Četnost biopsií potvrzené akutní rejekce 

období prvních 24 týdnů po transplantaci byla 32,6 % ve skupině užívající Advagraf (N = 237) a 

29,3 

% ve skupině užívající Prograf (N = 234). Rozdíl v účinnosti léčby (Advagraf-Prograf) činil 

3,3 % (95 % interval spolehlivosti [-5.7 %, 12.3 %]). Podíl paci

entů s dvanáctiměsíčním přežitím byl 

89,2 

% ve skupině užívající Advagraf a 90,8 % ve skupině užívající Prograf. Ve skupině užívající 

Advagraf zemřelo 25 pacientů (14 žen, 11 mužů) a ve skupině užívající Prograf 24 pacientů (5 žen, 
19 

mužů). Dvanáctiměsíčního přežití štěpu bylo dosaženo u 85,3 % (Advagraf) a 85,6 % (Prograf) 

pacientů. 
 
Transplantace ledvin 

Účinnost a bezpečnost přípravků Advagraf a Prograf, u obou v kombinaci s mofetil mykofenolátem 
(MMF) a kortikosteroidy, byla porovnávána u 667 de novo 

příjemců ledvinového transplantátu. 

Četnost biopsií potvrzené akutní rejekce v období prvních 24 týdnů po transplantaci byla 18,6 % ve 

skupině užívající Advagraf (N = 331) a 14,9 % ve skupině užívající Prograf (N = 336). Rozdíl v 

účinnosti léčby (Advagraf-Prograf) činil 3,8 % (95 % interval spolehlivosti [-2,1 %, 9,6 %]). Podíl 

pacientů s dvanáctiměsíčním přežíváním byl 96,9 % ve skupině užívající Advagraf a 97,5 % ve 

skupině užívající Prograf. Ve skupině užívající Advagraf zemřelo 10 pacientů (3 ženy, 7 mužů) a ve 

skupině užívající Prograf 8 pacientů (3 ženy, 5 mužů). Dvanáctiměsíčního přežití štěpu bylo dosaženo 
u 91,5 % (Advagraf) a 92,8 

% (Prograf) pacientů. 

 

Účinnost a bezpečnost přípravku Prograf, cyklosporinu a přípravku Advagraf, u všech v kombinaci s 
protilátkovou indukcí basiliximabem, MMF a kortikosteroidy, byla porovnávána u 638 de novo 

příjemců ledvinového transplantátu. Incidence selhání léčby po 12 měsících (definovaného jako smrt, 

ztráta štěpu, biopsií potvrzená akutní rejekce nebo nemožnost dalšího sledování pacienta) byla 14 % 

ve skupině užívající Advagraf (N = 214), 15,1 % ve skupině užívající Prograf (N = 212) a 17,0 % ve 

skupině cyklosporinu (N = 212). Rozdíl v účinnosti léčby činil -3,0 % (Advagraf-cyklosporin) (95,2 % 
interval spolehlivosti [-9,9 %, 4,0 

%]) při srovnání přípravku Advagraf s cyklosporinem a -1,9 %. 

(Prograf-cyklosporin) (95,2 % interval spolehlivosti [-8,9 %, 5,2 

%]) při srovnání Prografu 

cyklosporinem. Podíly pacientů s dvanáctiměsíčním přežíváním byly následující: 98,6 % (Advagraf), 

95,7 % (Prograf) a 97,6 

% (cyklosporin). Ve skupině užívající Advagraf zemřeli 3 pacienti (všichni 

byli muži), ve skupině užívající Prograf 10 pacientů (3 ženy, 7 mužů) a v cyklosporinové skupině 

pacientů (3 muži a 3 ženy). Dvanáctiměsíčního přežití štěpu bylo dosaženo u 96,7 % (Advagraf), 

92,9 % (Prograf) a 95,7 

% (cyklosporin) pacientů. 

 

Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Prograf tobolky podávaného dvakrát denně u primárních 

transplantací orgánů 
V prospektivníc

h studiích byl účinek takrolimu jako primárního imunosupresiva sledován u přibližně 

175 pacientů po transplantaci plic, 475 pacientů po transplantaci pankreatu a 630 pacientů po 

transplantaci střeva. Celkově lze říct, že bezpečnostní profil takrolimu v těchto uveřejněných studiích 

byl podobný jako v rozsáhlých studiích, kde byl takrolimus použit jako primární léčba u transplantací 

jater, ledvin a srdce. Výsledky účinnosti v největších studiích každé indikace jsou shrnuty níže. 
 
Transplantace plic 

30 

Předběžná analýza nedávné multicentrické studie s perorálním přípravkem Prograf se zabývala 
110 

pacienty, kteří podle náhodného výběru 1:1 dostávali buď takrolimus, nebo cyklosporin. Léčba 

takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infúzí v dávce 0,01 až 0,03 mg/kg/den a perorální 
takrolimus byl podáván v dávkách 0,05 až 0,3 mg/kg/den. V prvním roce po transplantaci byl hlášen 

nižší výskyt akutních rejekcí u pacientů léčených takrolimem oproti těm, kteří byli léčeni 
cyklosporinem (11,5 % proti 22,6 %), nižší výskyt chronických rejekcí a syndromu obliterující 
bronchiolitidy (2,86 % proti 8,57 

%). Podíl jednoletého přežití pacientů byl 80,8 % u takrolimu a 83 

% u cyklosporinové skupiny.  

Další randomizovaná studie zahrnovala 66 pacientů léčených takrolimem oproti 67 pacientům 

léčeným cyklosporinem. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infúzí v dávce 
0,025 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávce 0,15 mg/kg/den s následným 

přizpůsobením dávky cílovým minimálním hladinám v rovnovážném stavu v krvi v rozmezí 10 až 20 

ng/ml. Jeden rok přežilo 83 % pacientů léčených takrolimem a 71 % těch, kteří byli léčeni 

cyklosporinem, dvouleté přežití bylo podle uvedeného pořadí 76 % a 66 %. Akutní rejekční příhody 

na 100 pacientů/dnů byly početně méně časté u skupiny s takrolimem (0,85 příhod), než u skupiny 

užívající cyklosporin (1,09 příhod). Obliterující bronchiolitida vznikla u 21,7 % pacientů léčených 
takrolimem a u 38,0 

% pacientů cyklosporinové skupiny (p=0,025). Přechod na takrolimus byl 

potřebný u významně větší skupiny pacientů léčených cyklosporinem (n=13), než přechod 

takrolimem léčených pacientů na cyklosporin (n=2) (p=0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 
1995; 60:580). 

V další dvoucentrické studii bylo náhodně vybráno 26 pacientů do takrolimové skupiny a 24 do 
cyklosporinové skupiny. Podávání takrolimu bylo zahájeno kontinuální intravenózní infúzí v dávce 
0,05 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávkách 0,1 až 0,3 mg/kg/den s následným 

přizpůsobováním dávky cílovým minimálním hladinám v rovnovážném stavu v krvi v rozmezí 12 až 

15 ng/ml. Jeden rok přežilo 73,1 % pacientů léčených takrolimem a 79,2 % pacientů léčených 

cyklosporinem. Absence akutní rejekce po transplantaci plic byla vyšší ve skupině léčené takrolimem 

po 6 měsících (57,7 % proti 45,8 %) i po jednom roce (50 % proti 33,3 %).  

Tyto tři studie vykazovaly podobné přežívání. Výskyt akutní rejekce byl ve všech třech studiích 

početně nižší u takrolimu a jedna ze studií zjistila významně nižší výskyt syndromu obliterující 

bronchiolitidy při léčbě takrolimem. 
 
Transplantace pankreatu 
Multicentrická studie s 

perorálním přípravkem Prograf zahrnovala 205 pacientů, kteří podstoupili 

současnou transplantaci pankreatu a ledvin, z nichž bylo metodou náhodného výběru 103 určeno 

užívání takrolimu a 102 užívalo cyklosporin. Počáteční perorální dávka takrolimu podle protokolu 

byla 0,2 mg/kg/den a později byla přizpůsobována tak, aby bylo dosaženo cílových minimálních 
hladin v rovnovážném stavu v krvi 8 až 15 

ng/ml pátého dne a 5 až 10 ng/ml po šestém měsíci. 

Přežívání transplantovaného pankreatu jeden rok po operaci bylo významně vyšší u takrolimu  91,3 %, 
než u cyklosporinu  74,5 % (p<0,0005), zatímco 

přežití ledvinového štěpu bylo v obou skupinách 

podobné. Celkem 34 pacientů bylo převedeno z léčby cyklosporinem na takrolimus, ale pouze 6 

pacientů léčených takrolimem vyžadovalo převedení na alternativní terapii. 
 

Transplantace střeva 

Uveřejněná klinická studie z jednoho centra o použití perorálního přípravku Prograf k primární léčbě 

po transplantaci střeva ukázala, že vypočítaná četnost přežití 155 pacientů (65 po transplantaci pouze 

střeva, 75 jater a střeva, 25 po multiviscerální transplantaci), kteří dostávali takrolimus a prednizon 
byla 75 % po jednom roce, 54 % po 5 letech a 42 % po 10 letech. V prvních letech 

byla počáteční 

perorální dávka takrolimu 0,3 

mg/kg/den. Současně se vzrůstající zkušeností se v průběhu 11 let trvale 

z

lepšovaly i výsledky. Zřejmě k tomu přispěla v této indikaci během let řada inovací, jako například 

technika pro časnou detekci infekce virem Epsteina-Barrové (EBV) a CMV, augmentace kostní dřeně, 

současné užívání  deklizumabu,  antagonisty interleukinu 2, nižší počáteční dávky takrolimu s 
cílovými minimálními hladinami v 

rovnovážném stavu 10 až 15 ng/ml a nejnověji také ozařování 

alotransplantátu. 
 
5.2 

Farmakokinetické vlastnosti  

 
Absorpce 

31 

Bylo prokázáno, že u člověka může docházet k absorpci takrolimu v celém zažívacím traktu. Celkově 
je takrolimus rychle absorbován. Advagraf je forma takrolimu s 

prodlouženým uvolňováním; 

vyznačuje se tedy prodlouženým perorálním absorpčním profilem s průměrným časem k dosažení 
maximální plazmatické koncentrace (C

max

) přibližně 2 hodiny (t

max

).  

Absorpce je variabilní a průměrná perorální biologická dostupnost takrolimu (stanovená u přípravku 
Prograf) leží v rozmezí 20 – 

25 % (individuální rozmezí u dospělých pacientů je 6 % - 43 %).

 

Perorální biologická dostupnost přípravku Advagraf se snižuje, pokud je podán po jídle. Jak rychlost, 

tak rozsah absorpce přípravku Advagraf se snižuje, je-li přípravek podáván s jídlem. 

Žluč neovlivňuje absorpci takrolimu; léčbu přípravkem Advagraf lze tedy zahájit perorálně. 

U přípravku Advagraf existuje těsná korelace mezi AUC a minimálními hladinami v rovnovážném 
stavu v plné krvi. Monitorování minimálních hladin v rovnovážném stavu v plné krvi je proto 

vhodným způsobem pro odhad systémové expozice. 
 

Distribuce 

takrolimu po intravenózním podání má u člověka bifázický průběh. V systémovém oběhu 

se takrolimus silně váže na erytrocyty, což má za následek distribuční poměr koncentrací mezi plnou 
krví a plazmou 20:1. V 

plazmě se takrolimus silně váže (> 98,8 %) na plazmatické bílkoviny, hlavně 

na sérový albumin a 

α-1-kyselý glykoprotein. 

Distribuce 

Takrolimus je v 

těle do velké míry distribuován. Distribuční objem v rovnovážném stavu odvozený 

od 

plazmatické koncentrace je přibližně 1300 l (u zdravých dobrovolníků). Odpovídajícím údajem 

v plné krvi je 

průměrně 47,6 l. 

 

Takrolimus je z 

velké části metabolizován v játrech, primárně cytochromem P450-3A4. Takrolimus je 

také ze značné části metabolizován ve střevní stěně. Bylo identifikováno několik metabolitů. Pouze 
u jednoho z nich byla in vitro prokázána imunosupresivní aktivita podobná takrolimu. Ostatní 
metabolity vykazovaly pouze malou nebo žádnou imunosupresivní aktivitu. V 

systémovém oběhu byl 

nalezen pouze jeden z 

neaktivních metabolitů v nízkých koncentracích. Metabolity tedy nepřispívají 

farmakologické aktivitě takrolimu. 

Metabolizmus 

 
Eliminace 
Takrolimus je látka s 

nízkou clearance. U zdravých dobrovolníků byla celková tělesná clearance 

stanovená z 

plné krve v průměru 2,25 l/hod. U dospělých pacientů po transplantaci jater, ledvin 

srdce byla naměřena clearance 4,1 l/hod., 6,7 l/hod. a 3,9 l/hod. podle uvedeného pořadí. 

Předpokládá se, že takové faktory jako nízký hematokrit a nízká hladina bílkovin, které mají za 
následek zvýšení podílu nevázané frakce takrolimu, nebo zvýšení metabolizmu indukované 
kortikosteroidy mohou být odp

ovědné za vyšší clearance pozorované u příjemců transplantátů. 

Poločas takrolimu je dlouhý a variabilní. U zdravých jedinců je průměrný poločas stanovený v plné 

krvi přibližně 43 hodin.  
Po intravenózním i perorálním podání 

takrolimu značeného 

14

se většina radioaktivity eliminovala 

stolicí. Přibližně 2 % se vyloučila močí. Méně než 1 % nezměněného takrolimu bylo detekováno 

moči a stolici, což ukazuje, že takrolimus je takřka úplně metabolizován před eliminací a že žluč má 

zásadní roli v procesu eliminace. 
 
5.3 

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 

 
Ve zkouškách toxicity na potkanech a paviánech byly nejvíce postiženými orgány ledviny a pankreas. 

U potkanů měl takrolimus toxické účinky na nervový systém a oči. U králíků byly po intravenózním 

podání takrolimu pozorovány reverzibilní kardiotoxické účinky. 

U některých živočišných druhů se objevilo prodloužení QTc intervalu po intravenózním podání dávky 
od 0,1 do 1,0 mg/kg formou rychlé infuze /bolusové injekce. Maximální koncentrace v krvi,  dosažené 

těmito dávkami, přesahovaly hodnotu 150 ng/ml, což je více než 6 násobek průměrné maximální 

koncentrace naměřené při použití přípravku Advagraf  při transplantaci v klinické praxi. 

U potkanů a králíků byla pozorována embryofetální toxicita, a to pouze v dávkách, které způsobily 

významné poškození mateřského organismu. U potkanů byly po podání toxických dávek postiženy 

samičí rozmnožovací funkce včetně porodu a potomstvo vykazovalo sníženou porodní hmotnost, 

životaschopnost a zhoršení růstu. 

32 

U pot

kanů byl zaznamenán nepříznivý účinek takrolimu na samčí plodnost projevující se sníženým 

množstvím a pohyblivostí spermií. 
 
 
6. 

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 

 
6.1 

Seznam pomocných látek 

 

Hypromelosa 

Obsah tobolky: 

Ethylcelulosa  
Monohydrát laktosy  
Magnesium-stearát. 
 

Oxid titaničitý (E 171) 

Obal tobolky: 

Žlutý oxid železitý (E 172) 

Červený oxid železitý (E 172) 
Natrium-lauryl-sulfát 
Želatina. 
 
Potiskový inkoust potisku 
Šelak 

(Opacode S-1-15083):  

Sójový lecitin 
Simetikon 

Červený oxid železitý (E 172) 
Hydroxypropylcelulosa. 
 
6.2 

Inkompatibility 

 
Takrolimus není kompatibilní s 

PVC (polyvinylchlorid). Sondy, stříkačky nebo jiná zařízení, které se 

používají k 

přípravě suspenze z obsahu tobolky přípravku Advagraf nesmí obsahovat PVC. 

 
6.3 

Doba použitelnosti 

 
3 roky 
 
Po 

otevření hliníkového sáčku: 1 rok. 

 
6.4 

Zvláštní opatření pro uchovávání 

 

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 
 
6.5 

Druh obalu a obsah balení 

 
Transparentní PVC/PVDC/Al blistr nebo perforovaný blistr jednodávkový, Al 

sáček obsahující 

vysoušedlo, 10 tobolek v blistru.  
 
Velikost balení: 30, 50, 60 nebo 100 tvrdých tobolek s 

prodlouženým uvolňováním v blistru nebo 

30x1, 50x1, 60x1 nebo 100x1 tvrdá tobolka s 

prodlouženým uvolňováním v perforovaném  

jednodávkovém blistru. 
 
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 
 
6.6 

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním  

 
Žádné zvláštní požadavky. 

33 

 
 
7. 

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Astellas Pharma Europe B.V. 
Sylviusweg 62 
2333 BE Leiden 
Nizozemsko 
 
 
8. 

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 

 
EU/1/07/387/003 
EU/1/07/387/004 
EU/1/07/387/005 
EU/1/07/387/006 
EU/1/07/387/017 
EU/1/07/387/018 
EU/1/07/387/019 
EU/1/07/387/020 
 
 
9. 

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 

 
Datum první registrace: 23. dubna 2007 
Datum posledního prodloužení registrace: 13. dubna 2012 
 
 
10. 

DATUM REVIZE TEXTU 

 

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 

agentury pro léčivé přípravky na adrese 

http://www.ema.europa.eu

 

34 

1. 

NÁZEV PŘÍPRAVKU  

 
Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s 

prodlouženým uvolňováním 

 
 
2. 

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 

 

Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje 3 mg tacrolimusum (ve formě 
monohydrátu). 
 
Pomocné látky se známý

m účinkem:  

Jedna tobolka obsahuje 306,52 mg laktosy. 
Inkoust potisku používaný k 

označení tobolky obsahuje stopová množství sójového lecitinu (0,48 % 

z celkového složení inkoustu). 
 
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 

 
 
3. 

LÉKOVÁ FORMA 

 
Tvrdá tobolka s 

prodlouženým uvolňováním. 

 
Želatinové tobolky s 

červeným potiskem „3 mg“ na oranžovém víčku tobolky a „637“ na 

oranžovém těle tobolky, obsahující bílý prášek. 
 
 
4. 

KLINICKÉ ÚDAJE 

 
4.1 

Terapeutické indikace 

 

Profylaxe rejekce transplantátu u dospělých příjemců ledvinového nebo jaterního alogenního štěpu. 
 

Léčba v případě rejekce alogenního štěpu nereagujícího na léčbu jinými imunosupresivními léčivými 

přípravky u dospělých pacientů.  
 
4.2 

Dávkování a způsob podání 

 
Advagraf je perorální 

forma takrolimu určená k podávání jednou denně. Léčba přípravkem Advagraf 

vyžaduje pečlivé sledování personálem, který je přiměřeně kvalifikován a vybaven. Předepisovat tento 

léčivý přípravek a provádět změny imunosupresivní léčby může pouze lékař, který má zkušenosti s 

imunosupresivní léčbou a péčí o pacienty po transplantaci. 
 

Náhodná, nezamýšlená nebo nekontrolovaná záměna různých forem takrolimu, a to jak s okamžitým 

tak s prodlouženým uvolňováním, je nebezpečná. Může vést k rejekci štěpu nebo zvýšenému výskytu 

nežádoucích účinků včetně nedostatečné nebo nadměrné imunosuprese v důsledku klinicky 

významných rozdílů v systémové expozici takrolimu. Pacienti mají být léčeni vždy jednou formou 
takrolimu s odpovídajícím denním režimem dávko

vání. Změny formy nebo režimu dávkování lze 

provádět pouze pod přímým dohledem odborníka v transplantologii (viz bod 4.4 a 4.8). Po konverzi na 
jakoukoli jinou formu je nutno monitorovat terapeutické hladiny a provést úpravu dávky tak, aby se 
systémová expozice takrolimu udržovala na stále stejné úrovni. 
 

Doporučené počáteční dávky, které jsou uvedeny dále, jsou myšleny pouze jako návod. V počátečním 

pooperačním období je přípravek Advagraf běžně podáván v kombinaci s jinými imunosupresivy. 
Dávky 

se mohou lišit v závislosti na zvoleném imunosupresivním režimu. Dávkování léčivého 

přípravku Advagraf musí být založeno primárně na individuálním klinickém zhodnocení rejekce 

Dávkování 

35 

a tolerability každého pacienta, 

doplněném sledováním   hladiny takrolimu v krvi (viz níže pod 

„Sledování terapeutických hladin“). Jestliže jsou zřejmé klinické známky rejekce, je třeba zvážit 

změnu imunosupresivního režimu. 
 

U pacientů po transplantaci ledvin nebo jater de novo byla 1. den AUC

0-24

 

takrolimu při shodných 

dávkách u přípravku Advagraf o 30 % resp. 50 % nižší než u tobolek s okamžitým uvolňováním 
(Prograf). Do 4. dne byla systémová expozice vycházející z 

měření minimálních koncentrací u 

pacientů po transplantaci ledvin i jater u obou forem podobná. Během prvních dvou týdnů po 

transplantaci se u přípravku Advagraf doporučuje pečlivé a pravidelné monitorování minimálních 
hladin takrolimu, aby se zajistila adekvátní expozice léku v 

časném potransplantačním období. 

Vzhledem k tomu, že takrolimus je látka s ní

zkou clearance, může u přípravku Advagraf trvat několik 

dní než se po úpravě režimu dávkování dosáhne ustáleného stavu. 
 
Aby se zabránilo rejekci transplantovaného 

štěpu, musí být imunosupresivní léčba dlouhodobá a nelze 

tedy stanovit maximální délku perorálního podávání. 
 

Léčba přípravkem Advagraf by měla začít dávkou 0,20-0,30 mg/kg/den podanou v jedné dávce ráno. 

Léčba má začít do 24 hodin po ukončení chirurgického zákroku.  

Profylaxe rejekce transplantátu ledviny 

potransplantačním období se dávky přípravku Advagraf obvykle snižují. V některých případech je 

možné vysadit souběžnou imunosupresivní léčbu a přejít na monoterapii přípravkem Advagraf. 

Potransplantační změny stavu pacienta mohou změnit farmakokinetiku takrolimu a mohou vyžadovat 
da

lší přizpůsobení dávky. 

 

Léčbu přípravkem Advagraf je třeba začít dávkou 0,10-0,20 mg/kg/den podanou v jedné dávce ráno. 

Podávání by mělo začít přibližně 12-18 hodin po skončení operace.  

Profylaxe rejekce transplantátu jater 

potransplantačním období se dávky přípravku Advagraf obvykle snižují. V některých případech je 

možné vysadit souběžnou imunosupresivní léčbu a přejít na monoterapii přípravkem Advagraf. 

Potransplantační zlepšení stavu pacienta může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat 
da

lší přizpůsobení dávky. 

 

Konverze pacientů léčených přípravkem Prograf na Advagraf 

U pacientů příjemců alotransplantátu, kteří jsou na udržovací terapii přípravkem Prograf tobolky 

podávaným dvakrát denně a vyžadují převod na Advagraf jednou denně, by měl být tento převod 
proveden v 

poměru 1 : 1 (mg:mg) celkové denní dávky. Advagraf se užívá ráno.  

 

U stabilizovaných pacientů převáděných z přípravku Prograf tobolky (podávaného 2 x denně) na 

Advagraf (podávaný jednou denně) v poměru 1 : 1 (mg:mg) celkové denní dávky byla u přípravku 
Advagraf systémová expozice takrolimu (AUC

0-24

) přibližně o 10 % nižší než u přípravku Prograf. 

Vztah mezi minimálními hladinami takrolimu (C

24

) a systémovou expozicí (AUC

0-24

) jsou u přípravku 

Advagraf podobné jako u přípravku Prograf. Při konverzi z přípravku Prograf tobolky na Advagraf by 

měly být minimální hladiny takrolimu měřeny před konverzí a během 2 týdnů po konverzi. Po 

konverzi je třeba monitorovat minimální hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby provést úpravu 
dáv

ky tak, aby se udržela podobná systémová expozice. Dávky je třeba upravovat tak, aby se zajistila 

podobná úroveň systémové expozice. 
 
Konverze z cyklosporinu na takrolimus 

Pacientům převáděným z terapie založené na cyklosporinu na terapii založenou na takrolimu je nutné 

věnovat pozornost (viz bod 4.4 a 4.5). Podávání cyklosporinu a takrolimu v kombinaci se 

nedoporučuje. Terapie přípravkem Advagraf má být zahájena s ohledem na koncentraci cyklosporinu 
v krvi a po zvážení klinického stavu pacienta. V 

případě zvýšených hladin cyklosporinu v krvi je 

vhodné odložit podávání takrolimu. V praxi byla terapie takrolimem zahajována 12-24 hodin po 

ukončení léčby cyklosporinem. Po změně terapie je třeba pokračovat ve sledování hladiny 
cyklosporinu v 

krvi, protože může být ovlivněna jeho clearance. 

 

Léčba rejekce alogenního štěpu 

36 

Mezi opatření používaná ke zvládnutí epizod rejekce patří zvýšení dávky takrolimu, doplňková léčba 
kortikosteroidy nebo krátkodobé podávání monoklonálních nebo polyklonálních protilátek. Pokud se 

objeví známky toxicity jako je výskyt závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.8) může být nutné 

dávku přípravku Advagraf snížit.  
 

Léčba rejekce alogenního štěpu po transplantaci ledvin nebo jater 
Konverze z jiných 

imunosupresiv na Advagraf podávaný jednou denně by měla být zahájena 

počáteční perorální dávkou doporučovanou u transplantace ledvin, resp. jater pro profylaxi rejekce 
transplantátu. 
 

Léčba rejekce alogenního štěpu po transplantaci srdce 

Dospělým pacientům převáděným na Advagraf by měla být podávána počáteční perorální dávka 
0,15 

mg/kg/den jednou denně, a to ráno. 

 

Léčba rejekce alogenního štěpu po jiných typech transplantací 

Ačkoliv nejsou s přípravkem Advagraf žádné klinické zkušenosti u pacientů po transplantaci plic, 

pankreatu a střeva, Prograf byl u pacientů po transplantaci plic používán v počáteční perorální dávce 
0,10 -  

0,15 mg/kg/den, u pacientů po transplantaci pankreatu v počáteční perorální dávce 

0,2 

mg/kg/den a u pacientů po transplantaci střeva v počáteční perorální dávce 0,3 mg/kg/den.  

 
Sledování terapeutických hladin 

Dávkování musí být primárně založeno na klinickém odhadu rejekce a tolerance u každého 
jednotlivého pacienta; pomocným vodítkem jsou výsledky monitorování minimálních hladin takrolimu 
v krvi. 
 

Pro optimalizaci dávky je dostupných několik imunologických metod stanovení koncentrace takrolimu 

krvi. Porovnání koncentrací uveřejněných v literatuře je nutné aplikovat na konkrétní klinické 

případy opatrně a v souvislosti s použitou metodou. V současné klinické praxi jsou hladiny v plné krvi 
sledovány pomocí imunologických metod. Vztah mezi minimálními hladinami takrolimu (C

24

) a 

systémovou expozicí (AUC

0-24

) je u obou forem – 

přípravků Advagraf a Prograf –  obdobný. 

 
V p

otransplantačním období by měly být sledovány minimální hladiny takrolimu v krvi. Stanovení 

minimální hladiny takrolimu v krvi se má provádět 24 hodin po podání přípravku Advagraf, tedy těsně 

před podáním další dávky. Doporučuje se časté monitorování minimálních hladin takrolimu během 

prvních dvou týdnů po transplantaci a další periodické monitorování v udržovací fázi léčby. Minimální 

hladiny takrolimu je třeba rovněž pečlivě monitorovat po konverzi z přípravku Prograf na Advagraf, 

při změnách dávky, změně imunosupresivního režimu a současném podávání látek, které mohou 
ovlivnit koncentraci takrolimu v krvi (viz bod 4.5). Frekvence monitorování krevní hladiny takrolimu 

je dána klinickou potřebou. Vzhledem k tomu, že takrolimus je látka s nízkou clearance, může trvat 

několik dní, než se po úpravě režimu dávkování dosáhne cíleného ustáleného stavu.  
 

Údaje z klinických studií naznačují, že většina pacientů může být úspěšně léčena, jestliže se minimální 
hladina takrolimu v rovnovážném stavu v krvi udržuje pod h

odnotou 20 ng/ml. Při interpretaci hladin 

v plné krvi je nutné zvažovat klinický stav pacienta. V klinické praxi byly minimální hladiny 
takrolimu v rovnovážném stavu v plné krvi v 

raném potransplantačním období obvykle v rozsahu 5-20 

ng/ml u pacientů po transplantaci jater a 10-20 ng/ml u pacientů po transplantaci ledvin a srdce. 

Potom, v průběhu udržovací léčby, byly krevní hladiny u pacientů po  transplantaci jater, ledvin i 
srdce obvykle v rozmezí 5-15 ng/ml.  
 

Porucha funkce jater 

Zvláštní skupiny 

pacientů 

U pacientů se závažným poškozením jater může být nutné snížení dávky, aby se udržely minimální 

krevní hladiny v rovnovážném stavu v doporučeném cílovém rozmezí.  
 
Porucha funkce ledvin  
Vzhledem k tomu, že farmakokinetika takrolimu ne

ní ovlivněna funkcí ledvin (viz bod 5.2), 

není třeba dávku upravovat. Avšak vzhledem k nefrotoxickému potenciálu takrolimu se 

37 

doporučuje pečlivé sledování renálních funkcí (včetně koncentrace sérového kreatininu, 

výpočtu clearance kreatininu a sledování vylučování moči). 
 
Rasa  
Ve srovnání s 

bělochy mohou černí pacienti vyžadovat k dosažení podobných minimálních 

hladin vyšší dávky takrolimu. 
 
Pohlaví  
Nebyly doloženy žádné rozdíly mezi muži a ženami v 

dávkách potřebných k dosažení 

podobných minimálních koncentrací v rovnovážném stavu. 
 
Starší osoby  

doposud získaných poznatků nevyplývá, že by se dávkování takrolimu u starších osob mělo 

upravovat. 
 
Pediatrická populace 

Bezpečnost a účinnost přípravku Advagraf u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. 

současnosti jsou dostupné pouze omezené údaje a na jejich základě nelze učinit žádná doporučení 

ohledně dávkování. 
 

Advagraf je perorální forma takrolimu podávaná jednou denně. Doporučuje se podávat perorální denní 

dávku přípravku Advagraf v jedné ranní dávce. Tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním přípravku 

Advagraf je třeba užít ihned po vyjmutí z blistru. Pacienty je třeba upozornit, aby nepolykali 

vysoušedlo. Tobolky by měly být spolknuty celé s tekutinou (nejlépe vodou). 

Způsob podání 

Obecně by se měl Advagraf užívat nalačno nebo alespoň 1 hodinu před nebo 2 – 3 hodiny po jídle, 

aby se tak dosáhlo maximální absorpce (viz bod 5.2). Pokud pacient zjistí, že si zapomněl vzít ranní 

dávku, měl by dávku užít co nejdříve během téhož dne. Neměl by užít dvojnásobnou dávku příští ráno. 
 

U pacientů, kteří nemohou v období těsně po transplantaci užívat perorální formu, lze terapii 

takrolimem zahájit intravenózně (viz Souhrn údajů o přípravku pro Prograf 5 mg/ml koncentrát pro 

přípravu infuzního roztoku) v dávce, která by měla činit přibližně 1/5 dávky doporučované v příslušné 
indikaci pro perorální formu.  
 
4.3 

Kontraindikace 

 
Hypersenzitivita na takrolimus nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bod

ě 6.1. 

Hypersenzitivita na jiné makrolidy. 
 
4.4 

Zvláštní upozornění a opatření pro použití 

 

Byly pozorovány chyby v medikaci včetně náhodných, nezamýšlených nebo nekontrolovaných záměn 

různých forem takrolimu s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním. Tyto záměny vedly 

závažným nežádoucím účinkům včetně rejekce štěpu a dalším nežádoucím účinkům, které mohou 

být důsledkem buď nedostatečné nebo nadměrné expozice takrolimu. Pacienti mají být léčeni vždy 
jednou formou takrolimu s 

odpovídajícím denním režimem dávkování. Změny formy nebo režimu 

dávk

ování lze provádět pouze pod přímým dohledem odborníka v transplantologii (viz bod 4.2 a 4.8). 

 

Advagraf se nedoporučuje podávat dětem do 18 let vzhledem k omezeným údajům o bezpečnosti 

účinnosti.  

 
Pro Advagraf - formu s 

prodlouženým uvolňováním – nejsou klinická data pro léčbu rejekce 

alotransplantátu rezistentní na jiná imunosupresiva u dospělých pacientů dosud k dispozici. 
 
Pro Advagraf nejsou klinická data pro profylaxi rejekce 

transplantátu u dospělých příjemců srdečního 

alotransplantátu dosud k dispozici. 
 

38 

V iniciální potransplantační fázi by mělo být rutinně prováděno vyšetřování následujících parametrů: 
krevní tlak, EKG, neurologický a zrakový stav, glyke

mie nalačno, ionty (zvláště draslík), jaterní a 

ledvinové 

funkční testy, hematologické parametry, srážlivost a hladina bílkovin v plazmě. Pokud 

dojde ke klinicky relevantním změnám sledovaných parametrů, je třeba imunosupresivní režim 

příslušně upravit. 
 
Pokud se s takrolimem kombinují látky s potenciálem k interakcím (viz bod 4.5) – 

zvláště silné 

inhibitory CYP3A4 (jako telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, 
telitromycin nebo klaritromycin) nebo induktory CYP3A4 (jako rifampicin, rifabutin) – 

je třeba 

hladiny takrolimu v krvi monitorovat a 

jeho dávku přizpůsobit tak, aby se udržela podobná úroveň 

expozice takrolimu. 
 
Vzhledem k riziku interakcí vedoucích 

buď k poklesu krevních hladin takrolimu a snížení klinického 

účinku takrolimu, nebo ke zvýšení krevních hladin takrolimu a riziku toxicity takrolimu, je třeba se 

vyhnout užívání rostlinných léčivých přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum 
perforatum
) nebo 

jiných rostlinných přípravků současně s přípravkem Advagraf (viz bod 4.5). 

 

Je nutné se vyhnout současnému podávání cyklosporinu a takrolimu a pacientům, kterým je podáván 

takrolimus poté, co užívali cyklosporin, je nutné věnovat pozornost (viz bod 4.2 a 4.5). 
 

Je třeba se vyhnout vysokému příjmu draslíku a diuretikům šetřícím draslík (viz bod 4.5). 
 

Některé kombinace takrolimu s léčivy, o nichž je známo, že mají nefrotoxický nebo 

neurotoxický účinek, mohou riziko tohoto účinku zvyšovat (viz bod 4.5). 
 

Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na vakcinaci, takže vakcinace v době léčby takrolimem 

může být méně účinná. Je třeba se vyhnout použití vakcín se živými oslabenými kmeny. 
 
Gastrointestinální poruchy 

U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny gastrointestinální perforace. Protože 
gastrointestinální perforace je z 

léčebného pohledu závažná událost, která může vést k vážnému 

zdravotnímu stavu nebo k ohrožení života, měla by být zvážena adekvátní léčba ihned, jakmile 

se objeví podezřelé symptomy nebo příznaky.   
 
Vzhledem k tomu, že hladiny takrolimu v 

krvi se mohou významně měnit při průjmových stavech, je 

třeba v těchto případech koncentraci takrolimu v krvi sledovat zvlášť pečlivě. 
 

Srdeční poruchy 

Vzácně byly při léčbě přípravkem Prograf pozorovány ventrikulární hypertrofie a hypertrofie septa 
hlášené 

jako kardiomyopatie; mohou se vyskytnout i u přípravku Advagraf. Většina takových případů 

byla reverzibilní a vyskytovala se v 

případech, kdy byly minimální koncentrace takrolimu 

rovnovážném stavu v krvi mnohem vyšší než doporučované maximální hladiny. Další faktory, 

nichž bylo zjištěno, že zvyšují riziko výskytu těchto klinických stavů, zahrnovaly již dříve existující 

srdeční choroby, léčbu kortikosteroidy, hypertenzi, dysfunkci ledvin nebo jater, infekce, retenci 
tekutin a edém

. U vysoce rizikových pacientů s výraznou imunosupresí je proto nutné provádět před 

transplantací i po transplantaci 

(např. zpočátku po 3 měsících a později po 9-12 měsících) sledování 

pomocí takových vyšetření, jako je echokardiografie nebo EKG. Pokud dojde k rozvoji abnormalit, je 

třeba uvážit snížení dávky přípravku Advagraf, nebo změnu léčby na jiný imunosupresivní přípravek. 

Takrolimus může prodloužit QT interval a může způsobit torsades de pointes. S opatrností je třeba 

přistupovat k pacientům s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu, včetně pacientů s osobní 

nebo rodinnou anamnézou prodloužení QT intervalu, městnavým srdečním selháním, bradyarytmiemi 
a iontovými dysbalancemi. S 

opatrností je také třeba přistupovat k pacientům s diagnostikovaným 

nebo suspektním vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu nebo získaným prodloužením QT 
intervalu nebo k 

pacientům, kteří užívají konkomitantní medikaci, o níž je známo, že prodlužuje QT 

interval, vyvolává iontové dysbalance nebo zvyšuje expozici takrolimu (viz bod 4.5). 
 
Lymfoproliferativní poruchy a malignity 

39 

U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny případy lymfoproliferativních poruch spojených s virem 
Epsteina-Barrové (EBV)  (viz bod 4.8). Riziko lymfoproliferativních poruch spojených s EBV zvyšuje 
sou

časné podávání imunosupresiv, jako jsou antilymfotické protilátky (např. basiliximab, 

daclizumab). U EBV-

VCA (virový kapsidový antigen) negativních pacientů bylo hlášeno zvýšené 

riziko vývoje lymfoproliferativních poruch. V 

této skupině pacientů je tedy třeba před podáním 

přípravku Advagraf ověřit EBV-VCA sérologický stav. Během léčby se doporučuje pečlivé 
monitorování pomocí EBV-PCR. Pozitivní EBV-

PCR může přetrvávat měsíce a sama o sobě nemusí 

být známkou lymforproliferativní choroby nebo lymfomu.  
 
Stejn

ě jako u jiných vysoce účinných imunosupresiv není míra rizika vzniku sekundárního novotvaru 

známa (viz bod 4.8). 
 

Tak jako u jiných imunosupresiv by, vzhledem k potenciálnímu riziku vzniku maligních změn kůže, 

mělo být vystavení kůže slunečnímu a ultrafialovému světlu omezeno tím, že pacienti nosí ochranné 

oblečení a používají ochranný krém s vysokým protektivním faktorem. 
 

Pacienti léčení imunosupresivy včetně přípravku Advagraf mají zvýšené riziko oportunních infekcí 
(bakteriálních, mykotických, virových 

i protozoárních). Mezi tyto stavy patří i nefropatie spojená s 

virem BK a progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojená s virem JC. Tyto infekce jsou 

často spojeny s vysokou celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným nebo dokonce 

fatálním stavům. Je třeba, aby bral lékař tyto skutečnosti v úvahu při diferenciální diagnostice 

imunosuprimovaných pacientů se zhoršující se funkcí ledvin nebo s neurologickými příznaky. 

 

U pacientů léčených takrolimem byl hlášen výskyt reverzibilního posteriorního encefalopatického 

syndromu (PRES). Pokud se u pacientů užívajících takrolimus objeví příznaky PRES, jako je bolest 

hlavy, změny duševního stavu, křeče a poruchy vidění, je třeba provést radiologické vyšetření (např. 

MRI). Pokud je diagnostikován PRES, doporučuje se odpovídající kontrola krevního tlaku a křečí 

okamžité přerušení systémového podávání takrolimu. Pokud se přijmou příslušná opatření, většina 

pacientů se zcela uzdraví. 
 

Čistá aplazie červené řady  

U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny případy čisté aplazie červené řady (PRCA). U všech 

těchto pacientů se vyskytovaly rizikové faktory PRCA jako je infekce parvovirem B19, prodělávané 

onemocnění nebo současné podávání léčivých přípravků spojených s PRCA . 
 

Zvláštní skupiny pacientů 
Zkušenosti u 

pacientů jiné než bílé populace a u pacientů se zvýšeným imunologickým rizikem (např. 

retransplantace, průkaz panelu reaktivních protilátek (PRA)) jsou omezené. 
 

U pacientů se závažným poškozením jater může být nutné snížení dávky (viz bod 4.2). 
 
Pomocné látky 
Advagraf tobolky obsahují laktosu. Pacienti se vzácnou hereditární intolerancí galaktosy, vrozenou 
deficiencí laktázy laponského typu nebo malabsorpcí glukosy- a 

galaktosy by neměli tento přípravek 

užívat. 
Inkoust potisku používaný k 

označení tobolek přípravku Advagraf obsahuje sójový lecitin. U pacientů 

přecitlivělých na sóju nebo burské oříšky by měly být riziko a závažnost hypersenzitivity zváženy s 

ohledem na prospěch z užívání přípravku Advagraf. 
 
4.5 

Interakce s 

jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 

 

Systémově dostupný takrolimus je metabolizován jaterním CYP3A4. Byla také prokázána 
gastrointestinální 

metabolizace pomocí CYP3A4 ve střevní stěně. Souběžné užívání látek, o nichž je 

známo, že inhibují nebo indukují CYP3A4, může ovlivnit metabolismus takrolimu, a tím zvýšit nebo 
snížit hladinu takrolimu v krvi.  
D

ůrazně se doporučuje důkladně sledovat hladiny takrolimu v krvi, stejně jako prodloužení QT 

intervalu (EKG), 

funkci ledvin a jiné nežádoucí účinky, pokud jsou souběžně podávány látky, které 

40 

mohou ovlivňovat metabolismus prostřednictvím CYP3A4 nebo jinak působit na hladiny takrolimu 
v krvi a 

přerušit nebo přizpůsobit podle potřeby dávku takrolimu tak, aby jeho hladiny zůstaly stejné 

(viz bod 4.2 a 4.4). 
 
Inhibitory CYP3A4, které mohou vést ke zvýšení hladin takrolimu v krvi 
Klinicky vykazují schopnost zvyšovat hladiny takrolimu následující látky: 
Silné interakce byly pozorovány u antimykotických látek, jako je ketokonazol, flukonazol, itrakonazol 

a vorikonazol, u makrolidového antibiotika erytromycinu a u inhibitorů HIV proteáz (např. ritonaviru, 
nelfinaviru, sachinaviru) 

nebo u inhibitorů HCV proteáz (např. telapreviru, bocepreviru). Současné 

podávání těchto látek může vyžadovat snížené dávky takrolimu téměř u všech pacientů. 

Farmakologické studie ukázaly, že vzestup krevních hladin je hlavně důsledkem zvýšení biologické 

dostupnosti takrolimu vlivem inhibice gastrointestinálního metabolismu. Účinek na jaterní clearance je 

vyjádřen méně. 
Slabší interakce byly pozorovány u klotrimazolu, klaritromycinu, josamycinu, nifedipinu, nikardipinu, 
diltiazemu, verapamilu, amiodaronu, danazolu, etinylestradiolu, omeprazolu, nefazodonu 

a (čínských) 

bylinných přípravků obsahujících extrakt z rostliny Schisandra sphenanthera.  
Bylo prokázáno, že následující látky jsou potenciálními inhibitory takrolimového metabolismu in 
vitro
: bromokryptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenytoin, mikonazol, 
midazolam, nilvadipin, norethindron, chinidin, tamoxifen, (triacetyl)oleandomycin. 
Bylo zaznamenáno zvýšení hladiny takrolimu v 

krvi u grapefruitové šťávy, a proto je třeba se vyhnout 

jejímu požívání. 

Lansoprazol a cyklosporin mohou inhibovat metabolismus takrolimu zprostředkovaný CYP3A4 a vést 
ke zvýšení koncentrací takrolimu v krvi. 
 
Jiné interakce, které mohou vést ke zvýšení hladin takrolimu v krvi 

Takrolimus je velkou měrou vázán na plazmatické bílkoviny. Proto je třeba uvážit možnou interakci s 

jinými léčivými látkami, o nichž je známo, že mají vysokou afinitu k plazmatickým bílkovinám (např. 
NSAID, perorální antikoagulancia, nebo perorální antidiabetika). 
Další potenciální interakce, které mohou zvýšit systémovou expozici takrolimu, zahrnují prokinetika 
(jako metoklopramid a cisaprid), cimetidin a magnesium-aluminium-hydroxid. 
 
Induktory CYP3A4, které mohou vést ke snížení hladin takrolimu v krvi 
Klinicky vykazují schopnost snižovat hladiny takrolimu v krvi následující látky: 

Silné interakce byly pozorovány u rifampicinu, fenytoinu, třezalky (Hypericum perforatum), což může 

vyžadovat zvýšení dávky takrolimu téměř u všech pacientů. Klinicky významné interakce byly 
pozorován

y rovněž u fenobarbitalu. Prokázalo se, že udržovací dávky kortikosteroidů snižují hladiny 

takrolimu v krvi.  
 

Vysoké dávky prednizolonu nebo metylprednizolonu podávané při léčbě akutní rejekce mají potenciál 
zvýšit nebo snížit hladinu takrolimu v krvi. 
Karbamazepin, metamizol a isoniazid mohou snižovat koncentraci takrolimu. 
 

Takrolimus je známý inhibitor CYP3A4. Z toho důvodu může souběžné užívání takrolimu s léčivými 

přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány pomocí CYP3A4, ovlivnit metabolizmus těchto 

léčivých přípravků.  

Vliv takrolimu na metabolismus jiných léčivých přípravků 

Současné podávání takrolimu prodlužuje poločas cyklosporinu. Kromě toho se mohou vyskytnout 

synergistické/aditivní nefrotoxické účinky. Z tohoto důvodu se kombinované podávání cyklosporinu 

takrolimu nedoporučuje a pokud podáváme takrolimus pacientům, kteří před tím užívali cyklosporin, 

je třeba dbát zvýšené opatrnosti (viz bod 4.2 a 4.4). 
Bylo prokázáno, že takrolimus zvyšuje hladiny fenytoinu v krvi.  

Takrolimus může snížit clearance steroidních antikoncepčních prostředků. Poněvadž to může mít za 

následek zvýšené hladiny těchto hormonů v krvi, je třeba opatrnosti při rozhodování o kontracepčních 

opatřeních. 
Znalosti o interakcích takrolimu se statiny jsou omezené. Z klin

ických údajů lze soudit, že 

farmakokinetika statinů není současným podáváním takrolimu zásadně ovlivněna. 

Údaje ze zkoušek na zvířatech ukázaly, že takrolimus může snižovat clearance a zvyšovat poločas 

41 

fenobarbitalu a fenazonu. 
 

Současné užívání takrolimu s léčivými přípravky, o nichž je známo, že mají nefrotoxický nebo 

neurotoxický účinek, může toto působení zvýšit (např. aminoglykozidy, inhibitory gyrázy, 
vankomycin, kotrimoxazol, NSAID, ganciklovir nebo aciklovir).  

Ostatní interakce vedoucí k

e škodlivým klinickým účinkům 

Zvýšená nefrotoxicita byla také pozorována po podání amfotericinu B a ibuprofenu ve spojení 
s takrolimem. 
 
Vzhledem k 

tomu, že léčba takrolimem může být spojena s hyperkalemií nebo může zvýšit již 

existující hyperkale

mii, je třeba se vyhnout vysokému příjmu draslíku a diuretikům šetřícím draslík 

(např. amiloridu, triamterenu nebo spironolaktonu) (viz bod 4.4). 
 

Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na vakcinaci, takže vakcinace v době léčby takrolimem 

může být méně účinná. Je třeba se vyhnout použití vakcín se živými oslabenými kmeny (viz bod 4.4). 
 
4.6 

Fertilita, t

ěhotenství a kojení  

 

Údaje u lidí potvrdily, že takrolimus prochází placentou. Omezené údaje od příjemců 

transplantovaných orgánů neprokazují, že by ve srovnání s jinými imunosupresivními léčivými 

přípravky bylo riziko nežádoucích účinků a vlivu na průběh a výsledek těhotenství během léčby 
takrolimem zvýšeno. 

Nicméně byly hlášeny případy samovolných potratů. Doposud nejsou k dispozici 

žádné jiné relevantní epidemiologické údaje. 

Podání takrolimu těhotným ženám lze zvážit, pokud je 

tato léčba nutná, neexistuje bezpečnější alternativa a očekávaný prospěch ospravedlní potenciální 
riziko pro plod. V 

případě expozice in utero se doporučuje sledování novorozence s ohledem na 

potenciální nežádoucí příhody takrolimu (zvláště vliv na ledviny). Existuje riziko předčasného porodu 
(

37. týden) (incidence byla 66 ze 126 porodů, tj. 53,7 %; ukázalo se nicméně, že většina 

novorozenců měla vzhledem ke svému gestačnímu věku normální porodní váhu) a také hyperkalemie 

u novorozence (incidence 8 ze 111 novorozenců, tj. 7,2  %), která se však spontánně upraví. 

Těhotenství 

U potkanů a králíků způsobuje takrolimus embryofetální toxicitu a to v dávkách, které vykazují 
toxicitu pro matku (viz bod 5.3). 
 

Údaje u lidí dále potvrdily, že takrolimus 

je vylučován do mateřského mléka. Protože se nedá vyloučit 

škodlivý vliv na novorozence, neměly by ženy v době užívání přípravku Advagraf kojit. 

Kojení 

 
Fertilita 

U potkanů byl pozorován negativní vliv takrolimu na fertilitu samců (snížený počet a pohyblivost 
spermií) (viz bod 5.3). 
 
4.7 

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 

 

Takrolimus může způsobit zrakové a neurologické poruchy. Tento účinek může být zvýšen, jestliže je 

současně s takrolimem podáván alkohol. 
 

Studie hodnotící účinky takrolimu (Advagraf) na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly 
provedeny. 
 
4.8 

Nežádoucí účinky  

 

Vzhledem k základnímu onemocnění a množství současně podávaných léků je profil nežádoucích 

účinků spojených s imunosupresivy často těžké stanovit. 
 

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (vyskytující se u více než 10 % pacientů) jsou tremor, porucha 
funkce ledvin, hyperglykemické stavy, diabetes mellitus, hyperkalemie, infekce, hypertenze a 
insomnie. 

42 

 

Četnost výskytu nežádoucích účinků je definována následovně: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až 

<1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), 

není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky 

seřazeny podle klesající závažnosti. 
 

Tak jako u ostatních vysoce účinných imunosupresiv jsou také při léčbě takrolimem pacienti často 

vystaveni zvýšenému riziku infekcí (virových, bakteriálních, plísňových, protozoálních). Průběh dříve 

vzniklých infekcí se může zhoršit. Mohou vzniknout jak generalizované, tak lokalizované infekce. 

Infekce a infestace 

U pacientů léčených imunosupresivy včetně přípravku Advagraf  byly hlášeny případy nefropatie 
spojené s virem BK a progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojené s virem JC. 
 

U pacientů léčených imunosupresivy je zvýšené riziko vzniku malignit. V souvislosti s léčbou 
takrolimem 

byly hlášeny benigní a maligní novotvary, včetně lymfoproliferativních poruch 

spojených s 

EBV a malignit kůže. 

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené  

 

časté: 

 

anemie

, trombocytopenie, leukopenie, abnormální výsledky analýzy erytrocytů, 

leukocytóza 

Poruchy krve a lymfatického systému 

 

méně časté:    koagulopatie, pancytopenie, neutropenie, abnormální výsledky analýz koagulace 

a krvácení 

vzácné: 

 

trombotická trombocytopenická purpura, hypoprotrombinemie 

není známo:      

čistá aplazie červené krevní řady, agranulocytóza, hemolytická anemie 

 

U pacientů, kteří užívají takrolimus, byly pozorovány alergické a anafylaktoidní reakce (viz bod 4.4). 

Poruchy imunitního systému 

 

vzácné: 

 

hirsutismus 

Endokrinní poruchy 

 

velmi časté:   diabetes mellitus, hyperglykemické stavy, hyperkalemie 

Poruchy metabolismu a výživy 

časté: 

 

metabolické acidózy, abnormality jiných iontů, hyponatremie, retence tekutin, 
hypeurikemie, hypomagnezemie, hypokalemie, hypokalce

mie, snížená chuť k jídlu, 

hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypertriglyceridemie, hypofosfatemie 

méně časté:    dehydratace, hypoglykemie, hypoproteinemie, hyperfosfatemie 
 

velmi časté: 

insomnie 

Psychiatrické poruchy 

časté: 

 

zmatenost a dezorientace, deprese, příznaky úzkosti, halucinace, duševní poruchy, 

depresivní nálada, poruchy nálady, noční můry  

méně časté:    psychotické poruchy 
 

velmi časté:   bolest hlavy, tremor 

Poruchy nervového systému 

časté:  

 

poruchy nervového systému, záchvaty

, poruchy vědomí, periferní neuropatie, závratě, 

parestezie a dysestezie, zhoršené psaní  

méně časté:    encefalopatie, krvácení do centrálního nervového systému a cévní mozkové příhody, 

kóma, poruchy 

řeči a používání jazyka, plegie a paréza, amnézie 

vzácné: 

 

hypertonie 

velmi vzácné:  myastenie 
 

časté: 

 

oční poruchy, rozmazané vidění, fotofobie  

Poruchy oka 

méně časté:    katarakta 

43 

vzácné: 

 

slepota 

 

časté: 

tinnitus 

Poruchy ucha a labyrintu 

mén

ě časté:    hypoakusie 

vzácné: 

 

percepční hluchota 

velmi vzácné:  porucha sluchu 
 

časté: 

 

ischemická choroba srdeční, tachykardie 

Srdeční poruchy 

méně časté: 

srdeční selhání, ventrikulární arytmie a zástava srdce, supraventrikulární arytmie, 
kardiomyopatie, ventrikulární hypertrofie, palpitace 

vzácné: 

 

perikardiální výpotek 

velmi vzácné:  torsades de pointes 
 

velmi časté:   hypertenze 

Cévní poruchy 

časté: 

tromboembolické a ischemické příhody, cévní hypotenzivní poruchy, krvácení, 
periferní vaskulární poruchy,  

méně časté:    hluboká žilní trombóza končetin, šok, infarkt 
 

časté: 

poruchy parenchymu plic, dušnost, pleurální výpotek, kašel, faryngitis, nazální 

kongesce a záněty 

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy 

méně časté:    respirační selhání, poruchy respiračního traktu, astma 
vzácné: 

 

syndrom akutní respir

ační tísně 

 

velmi časté:   průjem, nauzea 

Gastrointestinální poruchy 

časté: 

gastrointestinální příznaky, zvracení, gastrointestinální a abdominální bolest, 

gastrointestinální zánětlivé stavy, gastrointestinální krvácení, gastrointestinální 
ulcerace a perforace, ascites, stomatitida 

a ulcerace, zácpa, dyspeptické příznaky, 

flatulence, plynatost a distenze 

střev, řídká stolice 

méně časté: 

akutní a chronická pankreatitida, paralytický ileus, refluxní choroba jícnu, porucha 

vyprazdňování žaludku 

vzácné: 

 

pankreatická pseudocysta, subileus 

 

časté: 

poruchy žlučových cest, hepatocelulární poškození a hepatitida, cholestáza a ikterus,  

Poruchy jater a žlučových cest 

vzácné: 

 

venookluzivní choroba jater, trombóza arteria hepatica 

velmi vzácné:  selhání jater 
 

časté: 

 

vyrážka, pruritus, alopecie, akné, zvýšené pocení 

Poruchy kůže a podkožní tkáně 

méně časté:    dermatitis, fotosenzitivita 
vzácné: 

 

toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) 

velmi vzácné:  Stevens-

Johnsonův syndrom 

 

časté: 

 

artralgie, bolest 

zad, svalové křeče, bolest v končetině 

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně 

méně časté:    kloubní onemocnění 
vzácné: 

 

snížená pohyblivost 

 

velmi časté:    porucha funkce ledvin 

Poruchy ledvin a močových cest 

časté: 

renální selhání, akutní renální selhání, toxická nefropatie, renální tubulární nekróza, 

močové abnormality, oligurie, příznaky postižení močového měchýře a uretry 

44 

méně časté.    hemolyticko-uremický syndrom, anurie, 
velmi vzácné:  nefropatie, hemoragická cystitida 
 

Poruchy reprodukčního systému a prsu

méně časté:    dysmenorea a děložní krvácení 

 

 

 

časté: 

febrilní stavy, bolest a diskomfort, astenické stavy, edém, porucha percepce 

tělesné 

teploty, 

méně časté:  onemocnění podobající se chřipce, nervozita, abnormální pocit, 

multiorgánové selhání, pocit tlaku na hrudi, teplotní intolerance  

Celkové poruchy a reakce v 

místě aplikace 

vzácné: 

 

pády, vředy, tíseň na hrudi, žízeň 

velmi vzácné:  

zmnožení tukové tkáně 

 

Vyšetření 

velmi časté: 

abnormální funkční jaterní testy 

časté: 

zvýšená alkalická fosfatáza v 

krvi, zvýšená tělesná hmotnost 

méně časté:        zvýšená sérová amyláza, abnormální EKG nálezy, abnormality při vyšetření srdeční                          

frekvence a pulzu, snížená tělesná hmotnost, zvýšená hladina laktát-dehydrogenázy 
v krvi 

velmi vzácné:  abnormální echokardiogram, prodloužení intervalu QT na EKG 
 

časté: 

 

primární dysfunkce štěpu 

Poranění, otravy a procedurální komplikace 

Byly pozorovány chyby v medikaci včetně náhodných, nezamýšlených nebo nekontrolovaných záměn 

různých forem takrolimu s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním. V této souvislosti byla 

hlášena řada případů rejekce transplantátu (četnost nelze z dostupných údajů určit). 
 

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému nežádoucích účinků 
uvedeného v 

Hlášení podez

ření na nežádoucí účinky 

Dodatku V

. 

 
4.9 

Předávkování  

 
Zkušenosti s 

předávkováním jsou omezené. Bylo popsáno několik případů náhodného předávkování 

takrolimem s následujícími příznaky: tremor, bolest hlavy, nauzea a zvracení, infekce, kopřivka, 
letargie, zvýšené hladiny 

dusíku močoviny v krvi, sérového kreatininu a hladiny 

alaninaminotransferázy. 

Při předávkování takrolimem neexistuje žádné specifické antidotum. Pokud k němu dojde, je třeba 
zahájit 

obecná podpůrná opatření a symptomatickou léčbu. 

Vysoká molekulární hmotnost, nízká rozpustnost ve vodě a rozsáhlá vazba na erytrocyty a plazmatické 
bílkoviny jsou 

důvodem, proč se předpokládá, že takrolimus nebude dialyzovatelný. U ojedinělých 

pacientů s velmi vysokými plazmatickými hladinami byla při redukci toxických koncentrací takrolimu 

efektivní hemofiltrace, eventuálně hemodiafiltrace. Při perorální intoxikaci je užitečný výplach 

žaludku a/nebo použití adsorbentů (jako je aktivní uhlí), pokud se použijí krátce po podání. 
 
 
5. 

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 

 
5.1 

Farmakodynamické vlastnosti 

 
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory kalcineurinu, ATC kód: L04AD02 
 

Předpokládá se, že účinek takrolimu na molekulární úrovni je zprostředkován vazbou na cytosolový 

protein (FKBP12), který je zodpovědný za nitrobuněčnou akumulaci sloučeniny. Komplex FKBP12 - 

Mechanizmus účinku 

45 

takrolimus se specificky a kompetitivně váže na kalcineurin, čímž ho inhibuje. Tím dochází ke 
kalcium dependentní inhibici signálních drah T 

buněk, čímž se zamezí transkripci určité skupiny genů 

cytokinů.  

Takrolimus je silné imunosupresivum, jehož účinek byl ověřen v pokusech in vitro a in vivo

Takrolimus zejména inhibuje tvorbu cytotoxických lymfocytů, které jsou hlavně zodpovědné za 

odhojení štěpů. Potlačuje aktivaci T buněk a proliferaci B buněk, která je závislá na T pomocných 

buňkách, a také tvorbu lymfokinů (jako např. interleukinu 2, interleukinu 3 a γ-interferonu) a expresi 

receptorů interleukinu 2.  
 
Výsl

edky z klinických studií s takrolimem podávaným jednou denně – přípravek Advagraf 

Transplantace jater 

Účinnost a bezpečnost přípravků Advagraf a Prograf, u obou v kombinaci s kortikosteroidy, byla 
porovnávána u 471 de novo 

příjemců jaterního transplantátu. Četnost biopsií potvrzené akutní rejekce 

v období prvních 24 týdnů po transplantaci byla 32,6 % ve skupině užívající Advagraf (N = 237) 
a 29,3 

% ve skupině užívající Prograf (N = 234). Rozdíl v účinnosti léčby (Advagraf-Prograf) činil 

3,3 % (95 % interval spolehlivosti [-5.7 %, 12.3 

%]). Podíl pacientů s dvanáctiměsíčním přežitím byl 

89,2 

% ve skupině užívající Advagraf a 90,8 % ve skupině užívající Prograf. Ve skupině užívající 

Advagraf zemřelo 25 pacientů (14 žen, 11 mužů) a ve skupině užívající Prograf 24 pacientů (5 žen, 
19 

mužů). Dvanáctiměsíčního přežití štěpu bylo dosaženo u 85,3 % (Advagraf) a 85,6 % (Prograf) 

pacientů. 
 
Transplantace ledvin 

Účinnost a bezpečnost přípravků Advagraf a Prograf, u obou v kombinaci s mofetil mykofenolátem 
(MMF) a kortikosteroidy, byla porovnávána u 667 de novo 

příjemců ledvinového transplantátu. 

Četnost biopsií potvrzené akutní rejekce v období prvních 24 týdnů po transplantaci byla 18,6 % ve 

skupině užívající Advagraf (N = 331) a 14,9 % ve skupině užívající Prograf (N = 336). Rozdíl v 

účinnosti léčby (Advagraf-Prograf) činil 3,8 % (95 % interval spolehlivosti [-2,1 %, 9,6 %]). Podíl 

pacientů s dvanáctiměsíčním přežíváním byl 96,9 % ve skupině užívající Advagraf a 97,5 % ve 

skupině užívající Prograf. Ve skupině užívající Advagraf zemřelo 10 pacientů (3 ženy, 7 mužů) a ve 

skupině užívající Prograf 8 pacientů (3 ženy, 5 mužů). Dvanáctiměsíčního přežití štěpu bylo dosaženo 
u 91,5 % (Advagraf) a 92,8 

% (Prograf) pacientů. 

 

Účinnost a bezpečnost přípravku Prograf, cyklosporinu a přípravku Advagraf, u všech v kombinaci 
s protilátkovou indukcí basiliximabem, MMF a kortikosteroidy, byla porovnávána u 638 de novo 

příjemců ledvinového transplantátu. Incidence selhání léčby po 12 měsících (definovaného jako smrt, 
zt

ráta štěpu, biopsií potvrzená akutní rejekce nebo nemožnost dalšího sledování pacienta) byla 14 % 

ve skupině užívající Advagraf (N = 214), 15,1 % ve skupině užívající Prograf (N = 212) a 17,0 % ve 

skupině cyklosporinu (N = 212). Rozdíl v účinnosti léčby činil -3,0 % (Advagraf-cyklosporin) (95,2 % 
interval spolehlivosti [-9,9 %, 4,0 

%]) při srovnání přípravku Advagraf s cyklosporinem a -1,9 %. 

(Prograf-cyklosporin) (95,2 % interval spolehlivosti [-8,9 %, 5,2 

%]) při srovnání Prografu s 

cyklosporinem. Podíly 

pacientů s dvanáctiměsíčním přežíváním byly následující: 98,6 % (Advagraf), 

95,7 % (Prograf) a 97,6 

% (cyklosporin). Ve skupině užívající Advagraf zemřeli 3 pacienti (všichni 

byli muži), ve skupině užívající Prograf 10 pacientů (3 ženy, 7 mužů) a v cyklosporinové skupině 

pacientů (3 muži a 3 ženy). Dvanáctiměsíčního přežití štěpu bylo dosaženo u 96,7 % (Advagraf), 

92,9 % (Prograf) a 95,7 

% (cyklosporin) pacientů. 

 

Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Prograf tobolky podávaného dvakrát denně u primárních 

transplantací orgánů 

V prospektivních studiích byl účinek takrolimu jako primárního imunosupresiva sledován u přibližně 

175 pacientů po transplantaci plic, 475 pacientů po transplantaci pankreatu a 630 pacientů po 

transplantaci střeva. Celkově lze říct, že bezpečnostní profil takrolimu v těchto uveřejněných studiích 

byl podobný jako v rozsáhlých studiích, kde byl takrolimus použit jako primární léčba u transplantací 

jater, ledvin a srdce. Výsledky účinnosti v největších studiích každé indikace jsou shrnuty níže. 
 
Transplantace plic 

Předběžná analýza nedávné multicentrické studie s perorálním přípravkem Prograf se zabývala 
110 

pacienty, kteří podle náhodného výběru 1:1 dostávali buď takrolimus, nebo cyklosporin. Léčba 

46 

takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infúzí v dávce 0,01 až 0,03 mg/kg/den a perorální 
takrolimus byl podáván v dávkách 0,05 až 0,3 mg/kg/den. V prvním roce po transplantaci byl hlášen 

nižší výskyt akutních rejekcí u pacientů léčených takrolimem oproti těm, kteří byli léčeni 
cyklosporinem (11,5 % proti 22,6 %), nižší výskyt chronických rejekcí a syndromu obliterující 
bronchiolitidy (2,86 % proti 8,57 

%). Podíl jednoletého přežití pacientů byl 80,8 % u takrolimu a 83 

% u cyklosporinové skupiny.  
Další randomizovaná stud

ie zahrnovala 66 pacientů léčených takrolimem oproti 67 pacientům 

léčeným cyklosporinem. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infúzí v dávce 
0,025 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávce 0,15 mg/kg/den s následným 

přizpůsobením dávky cílovým minimálním hladinám v rovnovážném stavu v krvi v rozmezí 10 až 
20 

ng/ml. Jeden rok přežilo 83 % pacientů léčených takrolimem a 71 % těch, kteří byli léčeni 

cyklosporinem, dvouleté přežití bylo podle uvedeného pořadí 76 % a 66 %. Akutní rejekční příhody 

na 100 pacientů/dnů byly početně méně časté u skupiny s takrolimem (0,85 příhod), než u skupiny 

užívající cyklosporin (1,09 příhod). Obliterující bronchiolitida vznikla u 21,7 % pacientů léčených 
takrolimem a u 38,0 

% pacientů cyklosporinové skupiny (p=0,025). Přechod na takrolimus byl 

potřebný u významně větší skupiny pacientů léčených cyklosporinem (n=13), než přechod 

takrolimem léčených pacientů na cyklosporin (n=2) (p=0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 
1995; 60:580). 
V další d

voucentrické studii bylo náhodně vybráno 26 pacientů do takrolimové skupiny a 24 do 

cyklosporinové skupiny. Podávání takrolimu bylo zahájeno kontinuální intravenózní infúzí v dávce 
0,05 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávkách 0,1 až 0,3 mg/kg/den s následným 

přizpůsobováním dávky cílovým minimálním hladinám v rovnovážném stavu v krvi v rozmezí 12 až 

15 ng/ml. Jeden rok přežilo 73,1 % pacientů léčených takrolimem a 79,2 % pacientů léčených 
cyklosporinem. Absence akutní rejekce po transplantaci 

plic byla vyšší ve skupině léčené takrolimem 

po 6 měsících (57,7 % proti 45,8 %) i po jednom roce (50 % proti 33,3 %).  

Tyto tři studie vykazovaly podobné přežívání. Výskyt akutní rejekce byl ve všech třech studiích 

početně nižší u takrolimu a jedna ze studií zjistila významně nižší výskyt syndromu obliterující 

bronchiolitidy při léčbě takrolimem. 
 
Transplantace pankreatu 
Multicentrická studie s 

perorálním přípravkem Prograf zahrnovala 205 pacientů, kteří podstoupili 

současnou transplantaci pankreatu a ledvin, z nichž bylo metodou náhodného výběru 103 určeno k 

užívání takrolimu a 102 užívalo cyklosporin. Počáteční perorální dávka takrolimu podle protokolu 

byla 0,2 mg/kg/den a později byla přizpůsobována tak, aby bylo dosaženo cílových minimálních 
hladin v 

rovnovážném stavu v krvi 8 až 15 ng/ml pátého dne a 5 až 10 ng/ml po šestém měsíci. 

Přežívání transplantovaného pankreatu jeden rok po operaci bylo významně vyšší u takrolimu 91,3 %, 
než u cyklosporinu 74,5 % (p<0,0005), zatímco 

přežití ledvinového štěpu bylo v obou skupinách 

podobné. Celkem 34 pacientů bylo převedeno z léčby cyklosporinem na takrolimus, ale pouze 6 

pacientů léčených takrolimem vyžadovalo převedení na alternativní terapii. 
 

Transplantace střeva 

Uveřejněná klinická studie z jednoho centra o použití perorálního přípravku Prograf k primární léčbě 

po transplantaci střeva ukázala, že vypočítaná četnost přežití 155 pacientů (65 po transplantaci pouze 

střeva, 75 jater a střeva, 25 po multiviscerální transplantaci), kteří dostávali takrolimus a prednizon 
byla 75 % po jednom roce, 54 % po 5 letech a 42 % po 10 letech. V prvních letech  

byla počáteční 

perorální dávka takrolimu 0,3 

mg/kg/den. Současně se vzrůstající zkušeností se v průběhu 11 let trvale 

zlepšovaly i výsledky. Zřejmě k tomu přispěla v této indikaci během let řada inovací, jako například 

technika pro časnou detekci infekce virem Epsteina-Barrové (EBV) a CMV, augmentace kostní dřeně, 

současné užívání daklizumabu, antagonisty interleukinu 2, nižší počáteční dávky takrolimu s cílovými 
minimálními hladinami v 

rovnovážném stavu 10 až 15 ng/ml a nejnověji také ozařování 

alotransplantátu. 
 
5.2 

Farmakokinetické vlastnosti  

 
Absorpce 

Bylo prokázáno, že u člověka může docházet k absorpci takrolimu v celém zažívacím traktu. Celkově 
je takrolimus rychle absorbován. Advagraf je forma takrolimu s 

prodlouženým uvolňováním; 

47 

vyznačuje se tedy prodlouženým perorálním absorpčním profilem s průměrným časem k dosažení 
maximální plazmatické koncentrace (C

max

) přibližně 2 hodiny (t

max

).  

Absorpce je variabilní a průměrná perorální biologická dostupnost takrolimu (stanovená u přípravku 
Prograf) leží v rozmezí 20 – 25 % (individuální ro

zmezí u dospělých pacientů je 6 % - 43 %).

 

Perorální biologická dostupnost přípravku Advagraf se snižuje, pokud je podán po jídle. Jak rychlost, 

tak rozsah absorpce přípravku Advagraf se snižuje, je-li přípravek podáván s jídlem. 

Žluč neovlivňuje absorpci takrolimu; léčbu přípravkem Advagraf lze tedy zahájit perorálně. 

U přípravku Advagraf existuje těsná korelace mezi AUC a minimálními hladinami v rovnovážném 
stavu v plné krvi. Monitorování minimálních hladin v rovnovážném stavu v plné krvi je proto 
vh

odným způsobem pro odhad systémové expozice. 

 

Distribuce 

takrolimu po intravenózním podání má u člověka bifázický průběh. V systémovém oběhu 

se takrolimus silně váže na erytrocyty, což má za následek distribuční poměr koncentrací mezi plnou 
krví a plazmou 20:1. V 

plazmě se takrolimus silně váže (> 98,8 %) na plazmatické bílkoviny, hlavně 

na sérový albumin a 

α-1-kyselý glykoprotein. 

Distribuce 

Takrolimus je v 

těle do velké míry distribuován. Distribuční objem v rovnovážném stavu odvozený 

od 

plazmatické koncentrace je přibližně 1300 l (u zdravých dobrovolníků). Odpovídajícím údajem 

v plné krvi 

je průměrně 47,6 l. 

 

Takrolimus je z 

velké části metabolizován v játrech, primárně cytochromem P450-3A4. Takrolimus je 

také ze značné části metabolizován ve střevní stěně. Bylo identifikováno několik metabolitů. Pouze u 
jednoho z nich byla in vitro prokázána imunosupresivní aktivita podobná takrolimu. Ostatní 
metabolity vykazovaly pouze malou nebo žádnou imunosupresivní aktivitu. V 

systémovém oběhu byl 

nalezen pouze jeden z 

neaktivních metabolitů v nízkých koncentracích. Metabolity tedy nepřispívají 

farmakologické aktivitě takrolimu. 

Metabolizmus 

 
Eliminace 
Takrolimus je látka s 

nízkou clearance. U zdravých dobrovolníků byla celková tělesná clearance 

stanovená z 

plné krve v průměru 2,25 l/hod. U dospělých pacientů po transplantaci jater, ledvin a 

srdce byla naměřena clearance 4,1 l/hod., 6,7 l/hod. a 3,9 l/hod. podle uvedeného pořadí. Předpokládá 
se, že takové faktory jako nízký hematokrit a nízká hladina bílkovin, které mají za následek zvýšení 
podílu nevázané frakce takrolimu, nebo zvýšení metabolizmu indukované kortikosteroidy mohou být 

odpovědné za vyšší clearance pozorované u příjemců transplantátů. 

Poločas takrolimu je dlouhý a variabilní. U zdravých jedinců je průměrný poločas stanovený v plné 

krvi přibližně 43 hodin.  
Po intravenózním i perorálním podání 

takrolimu značeného 

14

C se většina radioaktivity eliminovala 

stolicí. Přibližně 2 % se vyloučila močí. Méně než 1 % nezměněného takrolimu bylo detekováno 

moči a stolici, což ukazuje, že takrolimus je takřka úplně metabolizován před eliminací a že žluč má 

zásadní roli v procesu eliminace. 
 
5.3 

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 

 
Ve zkouškách toxicity na potkanech a paviánech byly nejvíce postiženými orgány ledviny a pankreas. 

U potkanů měl takrolimus toxické účinky na nervový systém a oči. U králíků byly po intravenózním 

podání takrolimu pozorovány reverzibilní kardiotoxické účinky. 

U některých živočišných druhů se objevilo prodloužení QTc intervalu po intravenózním podání dávky 
od 0,1 do 1,0 mg/kg formou rychlé infuze /bolusové injekce. Maximální koncentrace v krvi,  dosažené 

těmito dávkami, přesahovaly hodnotu 150 ng/ml, což je více než 6 násobek průměrné maximální 

koncentrace naměřené při použití přípravku Advagraf  při transplantaci v klinické praxi. 

U potkanů a králíků byla pozorována embryofetální toxicita, a to pouze v dávkách, které způsobily 

významné poškození mateřského organismu. U potkanů byly po podání toxických dávek postiženy 

samičí rozmnožovací funkce včetně porodu a potomstvo vykazovalo sníženou porodní hmotnost, 

životaschopnost a zhoršení růstu. 

U potkanů byl zaznamenán nepříznivý účinek takrolimu na samčí plodnost projevující se sníženým 
množstvím a pohyblivostí spermií. 

48 

 
 
6. 

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 

 
6.1 

Seznam pomocných látek 

 

Hypromelosa 

Obsah tobolky: 

Ethylcelulosa  
Monohydrát laktosy  
Magnesium-stearát. 
 

Oxid titaničitý (E 171) 

Obal tobolky: 

Žlutý oxid železitý (E 172) 

Červený oxid železitý (E 172) 
Natrium-lauryl-sulfát 
Želatina. 
 
Potiskový inkoust  
Šelak 

(Opacode S-1-15083):  

Sójový lecitin 
Simetikon 

Červený oxid železitý (E 172) 
Hydroxypropylcelulosa. 
 
6.2 

Inkompatibility 

 
Takrolimus není kompatibilní s 

PVC (polyvinylchlorid). Sondy, stříkačky nebo jiná zařízení, které se 

používají k 

přípravě suspenze z obsahu tobolky přípravku Advagraf nesmí obsahovat PVC. 

 
6.3 

Doba použitelnosti 

 
3 roky 
 

Po otevření hliníkového sáčku: 1 rok. 
 
6.4 

Zvláštní opatření pro uchovávání 

 

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 
 
6.5 

Druh obalu a obsah balení 

 
Transparentní PVC/PVDC/Al blistr nebo perforovaný blistr jednodávkový, Al 

sáček obsahující 

vysoušedlo, 10 tobolek v blistru.  
 
Velikost balení: 30, 50 nebo 100 tvrdých tobolek s 

prodlouženým uvolňováním v blistru nebo 30x1, 

50x1 nebo 100x1 tvrdá tobolka s 

prodlouženým uvolňováním v perforovaném jednodávkovém blistru. 

 
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 
 
6.6 

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním  

 
Žádné zvláštní požadavky. 
 
 
7. 

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

49 

 
Astellas Pharma Europe B.V. 
Sylviusweg 62 
2333 BE Leiden 
Nizozemsko 
 
 
8. 

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 

 
EU/1/07/387/011 
EU/1/07/387/012 
EU/1/07/387/013 
EU/1/07/387/021 
EU/1/07/387/022 
EU/1/07/387/023 
 
 
9. 

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 

 
Datum první registrace: 23. dubna 2007 
Datum posledního prodloužení registrace: 13. dubna 2012  
 
 
10. 

DATUM REVIZE TEXTU 

 
Podrobné informace o tomto 

léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 

agentuty 

pro léčivé přípravky na adrese 

http://www.ema.europa.eu

 

 

50 

1. 

NÁZEV PŘÍPRAVKU 

 
Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s 

prodlouženým uvolňováním 

 
 
2. 

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 

 

Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje 5 mg tacrolimusum (ve formě 
monohydrátu). 
 
Pomocné látky se zná

mým účinkem:  

Jedna tobolka obsahuje 510,9 mg laktosy. 
Inkoust potisku používaný k 

označení tobolky obsahuje stopová množství sójového lecitinu (0,48 % 

z celkového složení inkoustu). 
 
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 

 
 
3. 

LÉKOVÁ FORMA 

 
Tvrdá tobolka s 

prodlouženým uvolňováním. 

 
Želatinové tobolky s 

červeným potiskem „5 mg“ na šedočerveném víčku tobolky a „687“ na 

oranžovém těle tobolky, obsahující bílý prášek. 
 
 
4. 

KLINICKÉ ÚDAJE 

 
4.1 

Terapeutické indikace 

 
Profylaxe rejekce transplantátu u d

ospělých příjemců ledvinového nebo jaterního alogenního štěpu. 

 

Léčba v případě rejekce alogenního štěpu nereagujícího na léčbu jinými imunosupresivními léčivými 

přípravky u dospělých pacientů.  
 
4.2 

Dávkování a způsob podání 

 
Advagraf je perorá

lní forma takrolimu určená k podávání jednou denně. Léčba přípravkem Advagraf 

vyžaduje pečlivé sledování personálem, který je přiměřeně kvalifikován a vybaven. Předepisovat tento 

léčivý přípravek a provádět změny imunosupresivní léčby může pouze lékař, který má zkušenosti s 

imunosupresivní léčbou a péčí o pacienty po transplantaci. 
 

Náhodná, nezamýšlená nebo nekontrolovaná záměna různých forem takrolimu, a to jak s okamžitým 

tak s prodlouženým uvolňováním, je nebezpečná. Může vést k rejekci štěpu nebo zvýšenému výskytu 

nežádoucích účinků včetně nedostatečné nebo nadměrné imunosuprese v důsledku klinicky 

významných rozdílů v systémové expozici takrolimu. Pacienti mají být léčeni vždy jednou formou 
takrolimu s odpovídajícím denním režimem d

ávkování. Změny formy nebo režimu dávkování lze 

provádět pouze pod přímým dohledem odborníka v transplantologii (viz bod 4.4 a 4.8). Po konverzi na 
jakoukoli jinou formu je nutno monitorovat terapeutické hladiny a provést úpravu dávky tak, aby se 
systémová expozice takrolimu udržovala na stále stejné úrovni. 
 

Doporučené počáteční dávky, které jsou uvedeny dále, jsou myšleny pouze jako návod. V počátečním 

pooperačním období je přípravek Advagraf běžně podáván v kombinaci s jinými imunosupresivy. 

vky se mohou lišit v závislosti na zvoleném imunosupresivním režimu. Dávkování léčivého 

přípravku Advagraf musí být založeno primárně na individuálním klinickém zhodnocení rejekce a 

Dávkování 

51 

tolerability každého pacienta, 

doplněném  sledováním   hladiny takrolimu v krvi (viz níže pod 

„Sledování terapeutických hladin“). Jestliže jsou zřejmé klinické známky rejekce, je třeba zvážit 

změnu imunosupresivního režimu. 
 

U pacientů po transplantaci ledvin nebo jater de novo byla 1. den AUC

0-24

 

takrolimu při shodných 

dávkách u přípravku Advagraf o 30 % resp. 50 % nižší než u tobolek s okamžitým uvolňováním 
(Prograf). Do 4. dne byla systémová expozice vycházející z 

měření minimálních koncentrací u 

pacientů po transplantaci ledvin i jater u obou forem podobná. Během prvních dvou týdnů po 

transplantaci se u přípravku Advagraf doporučuje pečlivé a pravidelné monitorování minimálních 
hladin takrolimu, aby se zajistila adekvátní expozice léku v 

časném potransplantačním období. 

Vzhledem k tomu, že takrolimus je látka s 

nízkou clearance, může u přípravku Advagraf trvat několik 

dní než se po úpravě režimu dávkování dosáhne ustáleného stavu. 
 
Aby se zabránilo rejekci transplantovaného 

štěpu, musí být imunosupresivní léčba dlouhodobá a nelze 

tedy stanovit maximální délku perorálního podávání. 
 

Léčba přípravkem Advagraf by měla začít dávkou 0,20-0,30 mg/kg/den podanou v jedné dávce ráno. 

Léčba má začít do 24 hodin po ukončení chirurgického zákroku.  

Profylaxe rejekce transplantátu ledviny 

potransplantačním období se dávky přípravku Advagraf obvykle snižují. V některých případech je 

možné vysadit souběžnou imunosupresivní léčbu a přejít na monoterapii přípravkem Advagraf. 

Potransplantační změny stavu pacienta mohou změnit farmakokinetiku takrolimu a mohou vyžadovat 

další přizpůsobení dávky. 
 

Léčbu přípravkem Advagraf je třeba začít dávkou 0,10-0,20 mg/kg/den podanou v jedné dávce ráno. 

Podávání by mělo začít přibližně 12-18 hodin po skončení operace.  

Profylaxe rejekce transplantátu jater 

potransplantačním období se dávky přípravku Advagraf obvykle snižují. V některých případech je 

možné vysadit souběžnou imunosupresivní léčbu a přejít na monoterapii přípravkem Advagraf. 

Potransplantační zlepšení stavu pacienta může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat 

další přizpůsobení dávky. 
 

Konverze pacientů léčených přípravkem Prograf na Advagraf 

U pacientů příjemců alotransplantátu, kteří jsou na udržovací terapii přípravkem Prograf tobolky 

podávaným dvakrát denně a vyžadují převod na Advagraf jednou denně, by měl být tento převod 
proveden v 

poměru 1 : 1 (mg:mg) celkové denní dávky. Advagraf se užívá ráno.  

 

U stabilizovaných pacientů převáděných z přípravku Prograf tobolky (podávaného 2 x denně) na 

Advagraf (podávaný jednou denně) v poměru 1 : 1 (mg:mg) celkové denní dávky byla u přípravku 
Advagraf systémová expozice takrolimu (AUC

0-24

) přibližně o 10 % nižší než u přípravku Prograf. 

Vztah mezi minimálními hladinami takrolimu (C

24

) a systémovou expozicí (AUC

0-24

) jsou u přípravku 

Advagraf podobné jako u přípravku Prograf. Při konverzi z přípravku Prograf tobolky na Advagraf by 

měly být minimální hladiny takrolimu měřeny před konverzí a během 2 týdnů po konverzi. Po 

konverzi je třeba monitorovat minimální hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby provést úpravu 

dávky tak, aby se udržela podobná systémová expozice. Dávky je třeba upravovat tak, aby se zajistila 

podobná úroveň systémové expozice. 
 
Konverze z cyklosporinu na takrolimus 

Pacientům převáděným z terapie založené na cyklosporinu na terapii založenou na takrolimu je nutné 

věnovat pozornost (viz bod 4.4 a 4.5). Podávání cyklosporinu a takrolimu v kombinaci se 

nedoporučuje. Terapie přípravkem Advagraf má být zahájena s ohledem na koncentraci cyklosporinu 
v krvi a po zvážení klinického stavu pacienta. V 

případě zvýšených hladin cyklosporinu v krvi je 

vhodné odložit podávání takrolimu. V praxi byla terapie takrolimem zahajována 12-24 hodin po 

ukončení léčby cyklosporinem. Po změně terapie je třeba pokračovat ve sledování hladiny 
cyklosporinu v 

krvi, protože může být ovlivněna jeho clearance. 

 

Léčba rejekce alogenního štěpu 

52 

Mezi opatření používaná ke zvládnutí epizod rejekce patří zvýšení dávky takrolimu, doplňková léčba 
kortikosteroidy nebo krátkodobé podávání monoklonálních nebo polyklonálních protilátek. Pokud se 

objeví známky toxicity jako je výskyt závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.8) může být nutné 

dávku přípravku Advagraf snížit.  
 

Léčba rejekce alogenního štěpu po transplantaci ledvin nebo jater 
Konverze z j

iných imunosupresiv na Advagraf podávaný jednou denně by měla být zahájena 

počáteční perorální dávkou doporučovanou u transplantace ledvin, resp. jater pro profylaxi rejekce 
transplantátu. 
 

Léčba rejekce alogenního štěpu po transplantaci srdce 

Dospělým pacientům převáděným na Advagraf by měla být podávána počáteční perorální dávka 
0,15 

mg/kg/den jednou denně, a to ráno. 

 

Léčba rejekce alogenního štěpu po jiných typech transplantací 

Ačkoliv nejsou s přípravkem Advagraf žádné klinické zkušenosti u pacientů po transplantaci plic, 

pankreatu a střeva, Prograf byl u pacientů po transplantaci plic používán v počáteční perorální dávce 
0,10 - 

0,15 mg/kg/den, u pacientů po transplantaci pankreatu v počáteční perorální dávce 

0,2 

mg/kg/den a u pacientů po transplantaci střeva v počáteční perorální dávce 0,3 mg/kg/den.  

 
Sledování terapeutických hladin 

Dávkování musí být primárně založeno na klinickém odhadu rejekce a tolerance u každého 
jednotlivého pacienta; pomocným vodítkem jsou výsledky monitorování minimálních hladin takrolimu 
v krvi. 
 

Pro optimalizaci dávky je dostupných několik imunologických metod stanovení koncentrace takrolimu 

krvi. Porovnání koncentrací uveřejněných v literatuře je nutné aplikovat na konkrétní klinické 

případy opatrně a v souvislosti s použitou metodou. V současné klinické praxi jsou hladiny v plné krvi 
sledovány pomocí imunologických metod. Vztah mezi minimálními hladinami takrolimu (C

24

) a 

systémovou expozicí (AUC

0-24

) je u obou forem – 

přípravků Advagraf a Prograf – obdobný. 

 

V potransplantačním období by měly být sledovány minimální hladiny takrolimu v krvi. Stanovení 

minimální hladiny takrolimu v krvi se má provádět 24 hodin po podání přípravku Advagraf, tedy těsně 

před podáním další dávky. Doporučuje se časté monitorování minimálních hladin takrolimu během 

prvních dvou týdnů po transplantaci a další periodické monitorování v udržovací fázi léčby. Minimální 

hladiny takrolimu je třeba rovněž pečlivě monitorovat po konverzi z přípravku Prograf na Advagraf, 

při změnách dávky, změně imunosupresivního režimu a současném podávání látek, které mohou 
ovlivnit koncentraci takrolimu v krvi (viz bod 4.5). Frekvence monitorování krevní hladiny takrolimu 

je dána klinickou potřebou. Vzhledem k tomu, že takrolimus je látka s nízkou clearance, může trvat 

několik dní, než se po úpravě režimu dávkování dosáhne cíleného ustáleného stavu.  
 

Údaje z klinických studií naznačují, že většina pacientů může být úspěšně léčena, jestliže se minimální 
hladina takrolimu v rovnovážném stavu v krvi udržuje p

od hodnotou 20 ng/ml. Při interpretaci hladin 

v plné krvi je nutné zvažovat klinický stav pacienta. V klinické praxi byly minimální hladiny 
takrolimu v rovnovážném stavu v plné krvi v 

raném potransplantačním období obvykle v rozsahu 5-20 

ng/ml u pacientů po transplantaci jater a 10-20 ng/ml u pacientů po transplantaci ledvin a srdce. 

Potom, v průběhu udržovací léčby, byly krevní hladiny u pacientů po transplantaci jater, ledvin i srdce 
obvykle v rozmezí 5-15 ng/ml.  
 

Porucha funkce jater  

Zvláštní skupiny 

pacientů 

U pacientů se závažným poškozením jater může být nutné snížení dávky, aby se udržely minimální 

krevní hladiny v rovnovážném stavu v doporučeném cílovém rozmezí.  
 
Porucha funkce ledvin  
Vzhledem k tomu, že farmakokinetika takrolimu 

není ovlivněna funkcí ledvin (viz bod 5.2), 

není třeba dávku upravovat. Avšak vzhledem k nefrotoxickému potenciálu takrolimu se 

53 

doporučuje pečlivé sledování renálních funkcí (včetně koncentrace sérového kreatininu, 

výpočtu clearance kreatininu a sledování vylučování moči). 
 
Rasa  
Ve srovnání s 

bělochy mohou černí pacienti vyžadovat k dosažení podobných minimálních 

hladin vyšší dávky takrolimu. 
 
Pohlaví  
Nebyly doloženy žádné rozdíly mezi muži a ženami v 

dávkách potřebných k dosažení 

podobných minimálních koncentrací v rovnovážném stavu. 
 
Starší osoby  

doposud získaných poznatků nevyplývá, že by se dávkování takrolimu u starších osob mělo 

upravovat. 
 
Pediatrická populace 

Bezpečnost a účinnost přípravku Advagraf u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. 

současnosti jsou dostupné pouze omezené údaje a na jejich základě nelze učinit žádná 

doporučení ohledně dávkování. 
 

Advagraf je perorální forma takrolimu podávaná jednou denně. Doporučuje se podávat perorální denní 

dávku přípravku Advagraf v jedné ranní dávce. Tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním přípravku 

Advagraf je třeba užít ihned po vyjmutí z blistru. Pacienty je třeba upozornit, aby nepolykali 

vysoušedlo. Tobolky by měly být spolknuty celé s tekutinou (nejlépe vodou). 

Způsob podání 

Obecně by se měl Advagraf užívat nalačno nebo alespoň 1 hodinu před nebo 2 – 3 hodiny po jídle, 

aby se tak dosáhlo maximální absorpce (viz bod 5.2). Pokud pacient zjistí, že si zapomněl vzít ranní 

dávku, měl by dávku užít co nejdříve během téhož dne. Neměl by užít dvojnásobnou dávku příští ráno. 
 

U pacientů, kteří nemohou v období těsně po transplantaci užívat perorální formu, lze terapii 

takrolimem zahájit intravenózně (viz Souhrn údajů o přípravku pro Prograf 5 mg/ml koncentrát pro 

přípravu infuzního roztoku) v dávce, která by měla činit přibližně 1/5 dávky doporučované v příslušné 
indikaci pro perorální formu.  
 
4.3 

Kontraindikace 

 
Hypersenzitivita na takrolimus nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v 

bodě 6.1. 

Hypersenzitivita na jiné makrolidy. 
 
4.4 

Zvláštní upozornění a opatření pro použití 

 

Byly pozorovány chyby v medikaci včetně náhodných, nezamýšlených nebo nekontrolovaných záměn 

různých forem takrolimu s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním. Tyto záměny vedly 
k závažným nežádoucím 

účinkům včetně rejekce štěpu a dalším nežádoucím účinkům, které mohou 

být důsledkem buď nedostatečné nebo nadměrné expozice takrolimu. Pacienti mají být léčeni vždy 
jednou formou takrolimu s 

odpovídajícím denním režimem dávkování. Změny formy nebo režimu 

d

ávkování lze provádět pouze pod přímým dohledem odborníka v transplantologii (viz bod 4.2 a 4.8). 

 

Advagraf se nedoporučuje podávat dětem do 18 let vzhledem k omezeným údajům o bezpečnosti a 

účinnosti.  
 
Pro Advagraf - formu s 

prodlouženým uvolňováním – nejsou klinická data pro léčbu rejekce 

alotransplantátu rezistentní na jiná imunosupresiva u dospělých pacientů dosud k dispozici. 
 
Pro Advagraf nejsou klinická data pro profylaxi rejekce 

transplantátu u dospělých příjemců srdečního 

alotransplantátu dosud k dispozici. 
 

54 

V iniciální potransplantační fázi by mělo být rutinně prováděno vyšetřování následujících parametrů: 
krevní tlak, EKG, neurologický a zrakový stav, glyke

mie nalačno, ionty (zvláště draslík), jaterní a 

ledvinové 

funkční testy, hematologické parametry, srážlivost a hladina bílkovin v plazmě. Pokud 

dojde ke klinicky relevantním změnám sledovaných parametrů, je třeba imunosupresivní režim 

příslušně upravit. 
 
Pokud se s takrolimem kombinují látky s potenciálem k interakcím (viz bod 4.5) – 

zvláště silné 

inhibitory CYP3A4 (jako telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, 
telitromycin nebo klaritromycin) nebo induktory CYP3A4 (jako rifampicin, rifabutin) – 

je třeba 

hladiny takrolimu v krvi monitorov

at a jeho dávku přizpůsobit tak, aby se udržela podobná úroveň 

expozice takrolimu. 
Vzhledem k riziku interakcí vedoucích 

buď k poklesu krevních hladin takrolimu a  snížení klinického 

účinku takrolimu, nebo ke zvýšení krevních hladin takrolimu a riziku toxicity takrolimu, je třeba se 

vyhnout užívání rostlinných léčivých přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum 
perforatum
) nebo 

jiných rostlinných přípravků současně s přípravkem Advagraf (viz bod 4.5). 

 

Je nutné se vyhnout současnému podávání cyklosporinu a takrolimu a pacientům, kterým je podáván 

takrolimus poté, co užívali cyklosporin, je nutné věnovat pozornost (viz bod 4.2 a 4.5). 
 

Je třeba se vyhnout vysokému příjmu draslíku a diuretikům šetřícím draslík (viz bod 4.5). 
 

Některé kombinace takrolimu s léčivy, o nichž je známo, že mají nefrotoxický nebo 

neurotoxický účinek, mohou riziko tohoto účinku zvyšovat (viz bod 4.5). 
 

Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na vakcinaci, takže vakcinace v době léčby takrolimem 

může být méně účinná. Je třeba se vyhnout použití vakcín se živými oslabenými kmeny. 
 
Gastrointestinální poruchy 

U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny gastrointestinální perforace. Protože 
gastrointestinální perforace je z 

léčebného pohledu závažná událost, která může vést k vážnému 

zdravotnímu stavu nebo k ohrožení života, měla by být zvážena adekvátní léčba ihned, jakmile 

se objeví podezřelé symptomy nebo příznaky.   
 
Vzhledem k tomu, že hladiny takrolimu v 

krvi se mohou významně měnit při průjmových stavech, je 

třeba v těchto případech koncentraci takrolimu v krvi sledovat zvlášť pečlivě. 
 

Srdeční poruchy 

Vzácně byly při léčbě přípravkem Prograf pozorovány ventrikulární hypertrofie a hypertrofie septa 
hlášené 

jako kardiomyopatie; mohou se vyskytnout i u přípravku Advagraf. Většina takových případů 

byla reverzibilní a vyskytovala se v 

případech, kdy byly minimální koncentrace takrolimu 

rovnovážném stavu v krvi mnohem vyšší než doporučované maximální hladiny. Další faktory, 

nichž bylo zjištěno, že zvyšují riziko výskytu těchto klinických stavů, zahrnovaly již dříve existující 

srdeční choroby, léčbu kortikosteroidy, hypertenzi, dysfunkci ledvin nebo jater, infekce, retenci 
tekutin a edém

. U vysoce rizikových pacientů s výraznou imunosupresí je proto nutné provádět před 

transplantací i po transplantaci 

(např. zpočátku po 3 měsících a později po 9-12 měsících) sledování 

pomocí takových vyšetření, jako je echokardiografie nebo EKG. Pokud dojde k rozvoji abnormalit, je 

třeba uvážit snížení dávky přípravku Advagraf, nebo změnu léčby na jiný imunosupresivní přípravek. 

Takrolimus může prodloužit QT interval a může způsobit torsades de pointes. S opatrností je třeba 

přistupovat k pacientům s rizikovými faktory pro prodloužení  QT intervalu, včetně pacientů s osobní 

nebo rodinnou anamnézou prodloužení QT intervalu, městnavým srdečním selháním, bradyarytmiemi 
a iontovými dysbalancemi. S 

opatrností je také třeba přistupovat k pacientům s diagnostikovaným 

nebo suspektním vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu nebo získaným prodloužením QT 
intervalu nebo k 

pacientům, kteří užívají konkomitantní medikaci, o níž je známo, že prodlužuje QT 

interval, vyvolává iontové dysbalance nebo zvyšuje expozici takrolimu (viz bod 4.5). 
 
Lymfoproliferativní poruchy a malignity 

U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny případy lymfoproliferativních poruch spojených s virem 

55 

Epsteina-Barrové (EBV) (viz bod 4.8). Riziko lymfoproliferativních poruch spojených s EBV zvyšuje 

současné podávání imunosupresiv, jako jsou antilymfotické protilátky (např. basiliximab, 
daclizumab). U EBV-

VCA (virový kapsidový antigen) negativních pacientů bylo hlášeno zvýšené 

riziko vývoje lymfoproliferativních poruch. V 

této skupině pacientů je tedy třeba před podáním 

přípravku Advagraf ověřit EBV-VCA sérologický stav. Během léčby se doporučuje pečlivé 
monitorování pomocí EBV-PCR. Pozitivní EBV-

PCR může přetrvávat měsíce a sama o sobě nemusí 

být známkou lymforproliferativní choroby nebo lymfomu.  
 
S

tejně jako u jiných vysoce účinných imunosupresiv není míra rizika vzniku sekundárního novotvaru 

známa (viz bod 4.8). 
 

Tak jako u jiných imunosupresiv by, vzhledem k potenciálnímu riziku vzniku maligních změn kůže, 

mělo být vystavení kůže slunečnímu a ultrafialovému světlu omezeno tím, že pacienti nosí ochranné 

oblečení a používají ochranný krém s vysokým protektivním faktorem. 
 

Pacienti léčení imunosupresivy včetně přípravku Advagraf mají zvýšené riziko oportunních infekcí 
(bakteriálních, mykotických, viro

vých i protozoárních). Mezi tyto stavy patří i nefropatie spojená s 

virem BK a progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojená s virem JC. Tyto infekce jsou 

často spojeny s vysokou celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným nebo dokonce 

fatálním stavům. Je třeba, aby bral lékař tyto skutečnosti v úvahu při diferenciální diagnostice 

imunosuprimovaných pacientů se zhoršující se funkcí ledvin nebo s neurologickými příznaky. 

 

U pacientů léčených takrolimem byl hlášen výskyt reverzibilního posteriorního encefalopatického 

syndromu (PRES). Pokud se u pacientů užívajících takrolimus objeví příznaky PRES, jako je bolest 

hlavy, změny duševního stavu, křeče a poruchy vidění, je třeba provést radiologické vyšetření (např. 

MRI). Pokud je diagnostikován PRES, doporučuje se odpovídající kontrola krevního tlaku a křečí a 

okamžité přerušení systémového podávání takrolimu. Pokud se přijmou příslušná opatření, většina 

pacientů se zcela uzdraví. 
 

Čistá aplazie červené  řady  

U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny případy čisté aplazie červené řady (PRCA). U všech 

těchto pacientů se vyskytovaly rizikové faktory PRCA jako je infekce parvovirem B19, prodělávané 

onemocnění nebo současné podávání léčivých přípravků spojených s PRCA . 
 

Zvláštní skupiny pacientů 
Zkušenosti u 

pacientů jiné než bílé populace a u pacientů se zvýšeným imunologickým rizikem (např. 

retransplantace, průkaz panelu reaktivních protilátek (PRA)) jsou omezené. 
 

U pacientů se závažným poškozením jater může být nutné snížení dávky (viz bod 4.2). 
 
Pomocné látky 
Advagraf tobolky obsahují laktosu. Pacienti se vzácnou hereditární intolerancí galaktosy, vrozenou 
deficiencí laktázy laponského typu nebo malabsorpcí glukosy-

galaktosy by neměli tento přípravek 

užívat. 
Inkoust potisku používaný k 

označení tobolek přípravku Advagraf obsahuje sójový lecitin. U pacientů 

přecitlivělých na sóju nebo burské oříšky by měly být riziko a závažnost hypersenzitivity zváženy s 

ohledem na prospěch z užívání přípravku Advagraf. 
 
4.5 

Interakce s 

jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce 

 

Systémově dostupný takrolimus je metabolizován jaterním CYP3A4. Byla také prokázána 
gastrointestinální metabolizace pomocí 

CYP3A4 ve střevní stěně. Souběžné užívání látek, o nichž je 

známo, že inhibují nebo indukují CYP3A4, může ovlivnit metabolismus takrolimu, a tím zvýšit nebo 
snížit hladinu takrolimu v krvi.  

Důrazně se doporučuje důkladně sledovat hladiny takrolimu v krvi, stejně jako prodloužení QT 

intervalu (měření EKG), funkci ledvin a jiné nežádoucí účinky, pokud jsou souběžně podávány látky, 

které mohou ovlivňovat metabolismus prostřednictvím CYP3A4 nebo jinak působit na hladiny 

56 

takrolimu v krvi, a 

přerušit nebo přizpůsobit podle potřeby dávku takrolimu tak, aby jeho hladiny 

zůstaly stejné (viz bod 4.2 a 4.4). 
 
Inhibitory CYP3A4, které mohou vést ke zvýšení hladin takrolimu v krvi 
Klinicky vykazují schopnost zvyšovat hladiny takrolimu následující látky: 
Silné interakce byly pozorovány u antimykotických látek, jako je ketokonazol, flukonazol, itrakonazol 

a vorikonazol, u makrolidového antibiotika erytromycinu a u inhibitorů HIV proteáz (např. ritonaviru, 
nelfinaviru, sachinaviru) 

nebo u inhibitorů HCV proteáz (např. telapreviru, bocepreviru). Současné 

podávání těchto látek může vyžadovat snížené dávky takrolimu téměř u všech pacientů. 

Farmakologické studie ukázaly, že vzestup krevních hladin je hlavně důsledkem zvýšení biologické 
dostupnosti takrolimu vlivem inhibice gastr

ointestinálního metabolismu. Účinek na jaterní clearance je 

vyjádřen méně. 
Slabší interakce byly pozorovány u klotrimazolu, klaritromycinu, josamycinu, nifedipinu, nikardipinu, 
diltiazemu, verapamilu, amiodaronu, danazolu, etinylestradiolu, omeprazolu, nefazodonu 

a (čínských) 

bylinných přípravků obsahujících extrakt z rostliny Schisandra sphenanthera.  
Bylo prokázáno, že následující látky jsou potenciálními inhibitory takrolimového metabolismu in 
vitro
: bromokryptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenytoin, mikonazol, 
midazolam, nilvadipin, norethindron, chinidin, tamoxifen, (triacetyl)oleandomycin. 
Bylo zaznamenáno zvýšení hladiny takrolimu v 

krvi u grapefruitové šťávy, a proto je třeba se vyhnout 

jejímu požívání. 
Lansoprazol a cyklosp

orin mohou inhibovat metabolismus takrolimu zprostředkovaný CYP3A4 a vést 

ke zvýšení koncentrací takrolimu v krvi. 
 
Jiné interakce, které mohou vést ke zvýšení hladin takrolimu v krvi 

Takrolimus je velkou měrou vázán na plazmatické bílkoviny. Proto je třeba uvážit možnou interakci s 

jinými léčivými látkami, o nichž je známo, že mají vysokou afinitu k plazmatickým bílkovinám (např. 
NSAID, perorální antikoagulancia, nebo perorální antidiabetika). 
Další potenciální interakce, které mohou zvýšit systémovou expozici takrolimu, zahrnují prokinetika 
(jako metoklopramid a cisaprid), cimetidin a magnesium-aluminium-hydroxid. 
 
Induktory CYP3A4, které mohou vést ke snížení hladin takrolimu v krvi 
Klinicky vykazují schopnost snižovat hladiny takrolimu v krvi následující látky: 

Silné interakce byly pozorovány u rifampicinu, fenytoinu, třezalky (Hypericum perforatum), což může 

vyžadovat zvýšení dávky takrolimu téměř u všech pacientů. Klinicky významné interakce byly 

pozorovány rovněž u fenobarbitalu. Prokázalo se, že udržovací dávky kortikosteroidů snižují hladiny 

takrolimu v krvi. Vysoké dávky prednizolonu nebo metylprednizolonu podávané při léčbě akutní 
rejekce mají potenciál zvýšit nebo snížit hladinu takrolimu v krvi. 
Karbamazepin, metamizol a isoniazid mohou snižovat koncentraci takrolimu. 
 

Takrolimus je známý inhibitor CYP3A4. Z toho důvodu může souběžné užívání takrolimu s léčivými 

přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány pomocí CYP3A4, ovlivnit metabolizmus těchto 

léčivých přípravků. Současné podávání takrolimu prodlužuje poločas cyklosporinu. Kromě toho se 

mohou vyskytnout synergistické/aditivní nefrotoxické účinky. Z tohoto důvodu se kombinované 

podávání cyklosporinu a takrolimu nedoporučuje a pokud podáváme takrolimus pacientům, kteří před 

tím užívali cyklosporin, je třeba dbát zvýšené opatrnosti (viz bod 4.2 a 4.4). 

Vliv takrolimu na metabolismus jiných léčivých přípravků 

Bylo prokázáno, že takrolimus zvyšuje hladiny fenytoinu v krvi.  

Takrolimus může snížit clearance steroidních antikoncepčních prostředků. Poněvadž to může mít za 

následek zvýšené hladiny těchto hormonů v krvi, je třeba opatrnosti při rozhodování o kontracepčních 

opatřeních. 
Znalosti o interakcích takrolimu se statiny jsou omezené. Z 

klinických údajů lze soudit, že 

farmakokinetika statinů není současným podáváním takrolimu zásadně ovlivněna. 

Údaje ze zkoušek na zvířatech ukázaly, že takrolimus může snižovat clearance a zvyšovat poločas 
fenobarbitalu a fenazonu. 
 

Současné užívání takrolimu s léčivými přípravky, o nichž je známo, že mají nefrotoxický nebo 

Ostatní interakce vedoucí ke škodlivým klinickým účinkům 

57 

neurotoxický účinek, může toto působení zvýšit (např. aminoglykozidy, inhibitory gyrázy, 
vankomycin, kotrimoxazol, NSAID, ganciklovir nebo aciklovir).  
Zvýšená nefrotoxicita byla také pozorována po podání amfotericinu B a ibuprofenu ve spojení s 
takrolimem. 
 
Vzhledem k 

tomu, že léčba takrolimem může být spojena s hyperkalemií nebo může zvýšit již 

existující hyperkale

mii, je třeba se vyhnout vysokému příjmu draslíku a diuretikům šetřícím draslík 

(např. amiloridu, triamterenu nebo spironolaktonu) (viz bod 4.4). 
 

Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na vakcinaci, takže vakcinace v době léčby takrolimem 

může být méně účinná. Je třeba se vyhnout použití vakcín se živými oslabenými kmeny (viz bod 4.4). 
 
4.6 

Fertilita, t

ěhotenství a kojení  

 

Údaje u lidí potvrdily, že takrolimus prochází placentou. Omezené údaje od příjemců 

transplantovaných orgánů neprokazují, že by ve srovnání s jinými imunosupresivními léčivými 

přípravky bylo riziko  nežádoucích účinků a vlivu na průběh a výsledek těhotenství během léčby 
takrolimem zvýšeno. 

Nicméně byly hlášeny případy samovolných potratů. Doposud nejsou k dispozici 

žádné jiné relevantní epidemiologické údaje. 

Podání takrolimu těhotným ženám lze zvážit, pokud je 

tato léčba nutná, neexistuje bezpečnější alternativa a očekávaný prospěch ospravedlní potenciální 
riziko pro plod. V 

případě expozice in utero se doporučuje sledování novorozence s ohledem na 

potenciální nežádoucí příhody takrolimu (zvláště vliv na ledviny). Existuje riziko předčasného porodu 
(

37. týden) (incidence byla 66 ze 126 porodů, tj. 53,7 %; ukázalo se nicméně, že většina 

novorozenců měla vzhledem ke svému gestačnímu věku normální porodní váhu) a také hyperkalemie 
u novoroz

ence (incidence 8 ze 111 novorozenců, tj. 7,2 %), která se však spontánně upraví. 

Těhotenství 

U potkanů a králíků způsobuje takrolimus embryofetální toxicitu a to v dávkách, které vykazují 
toxicitu pro matku (viz bod 5.3). 
 

Údaje u lidí dále potvrdily, že takrolimus 

je vylučován do mateřského mléka. Protože se nedá vyloučit 

škodlivý vliv na novorozence, neměly by ženy v době užívání přípravku Advagraf kojit. 

Kojení 

 
Fertilita 

U potkanů byl pozorován negativní vliv takrolimu na fertilitu samců (snížený počet a pohyblivost 
spermií) (viz bod 5.3). 
 
4.7 

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje 

 

Takrolimus může způsobit zrakové a neurologické poruchy. Tento účinek může být zvýšen, jestliže je 

současně s takrolimem podáván alkohol. 
 

Studie hodnotící účinky takrolimu (Advagraf) na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly 
provedeny. 
 
4.8 

Nežádoucí účinky  

 

Vzhledem k základnímu onemocnění a množství současně podávaných léků je profil nežádoucích 

účinků spojených s imunosupresivy často těžké stanovit. 
 

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (vyskytující se u více než 10 % pacientů) jsou tremor, porucha 
funkce ledvin, hyperglykemické stavy, diabetes mellitus, hyperkalemie, infekce, hypertenze a 
insomnie. 
 

Četnost výskytu nežádoucích účinků je definována následovně: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až 

<1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), 

není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky 

58 

seřazeny podle klesající závažnosti. 
 

Tak jako u ostatních vysoce účinných imunosupresiv jsou také při léčbě takrolimem pacienti často 

vystaveni zvýšenému riziku infekcí (virových, bakteriálních, plísňových, protozoálních). Průběh dříve 
vzniklých infekcí 

se může zhoršit. Mohou vzniknout jak generalizované, tak lokalizované infekce. 

Infekce a infestace 

U pacientů léčených imunosupresivy včetně přípravku Advagraf  byly hlášeny případy nefropatie 
spojené s virem BK a progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojené s virem JC. 
 

U pacientů léčených imunosupresivy je zvýšené riziko vzniku malignit. V souvislosti s léčbou 
takrolimem 

byly hlášeny benigní a maligní novotvary, včetně lymfoproliferativních poruch 

spojených s 

EBV a malignit kůže. 

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené  

 

časté: 

 

anemie, trombocytopenie, leukopenie, abn

ormální výsledky analýzy erytrocytů, 

leukocytóza 

Poruchy krve a lymfatického systému 

 

méně časté:    koagulopatie, pancytopenie, neutropenie, abnormální výsledky analýz koagulace 

a krvácení 

vzácné: 

 

trombotická trombocytopenická purpura, hypoprotrombinemie 

není známo:      

čistá aplazie červené krevní řady, agranulocytóza, hemolytická anemie 

 

U pacientů, kteří užívají takrolimus, byly pozorovány alergické a anafylaktoidní reakce (viz bod 4.4). 

Poruchy imunitního systému 

 

vzácné: 

 

hirsutismus 

Endokrinní poruchy 

 

velmi časté:   diabetes mellitus, hyperglykemické stavy, hyperkalemie 

Poruchy metabolismu a výživy 

časté: 

 

metabolické acidózy, abnormality jiných iontů, hyponatremie, retence tekutin, 
hypeurikemie, hypomagnezemie, hypokalemie, hypokalce

mie, snížená chuť k jídlu, 

hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypertriglyceridemie, hypofosfatemie 

méně časté:    dehydratace, hypoglykemie, hypoproteinemie, hyperfosfatemie 
 

velmi časté: 

insomnie 

Psychiatrické poruchy 

časté: 

 

zmatenost a dezorientace, deprese, příznaky úzkosti, halucinace, duševní poruchy, 

depresivní nálada, poruchy nálady, noční můry  

méně časté:    psychotické poruchy 
 

velmi časté:   bolest hlavy, tremor 

Poruchy nervového systému 

časté:  

 

poruchy nervového systému, záchvaty

, poruchy vědomí, periferní neuropatie, závratě, 

parestezie a dysestezie, zhoršené psaní  

méně časté:    encefalopatie, krvácení do centrálního nervového systému a cévní mozkové příhody, 

kóma, poruchy 

řeči a používání jazyka, plegie a paréza, amnézie 

vzácné: 

 

hypertonie 

velmi vzácné:  myastenie 
 

časté: 

 

oční poruchy, rozmazané vidění, fotofobie  

Poruchy oka 

méně časté:    katarakta 
vzácné: 

 

slepota 

 

časté: 

tinnitus 

Poruchy ucha a labyrintu 

59 

méně časté:    hypoakusie 
vzácné: 

 

perce

pční hluchota 

velmi vzácné:  porucha sluchu 
 

časté: 

 

ischemická choroba srdeční, tachykardie 

Srdeční poruchy 

méně časté: 

srdeční selhání, ventrikulární arytmie a zástava srdce, supraventrikulární arytmie, 
kardiomyopatie, ventrikulární hypertrofie, palpitace 

vzácné: 

 

perikardiální výpotek 

velmi vzácné:  torsades de pointes 
 

velmi časté:   hypertenze 

Cévní poruchy 

časté: 

tromboembolické a ischemické příhody, cévní hypotenzivní poruchy, krvácení, 
periferní vaskulární poruchy,  

méně časté:    hluboká žilní trombóza končetin, šok, infarkt 
 

časté: 

poruchy parenchymu plic, dušnost, pleurální výpotek, kašel, faryngitis, nazální 

kongesce a záněty 

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy 

méně časté:    respirační selhání, poruchy respiračního traktu, astma 
vzácné: 

 

syndrom akutní respirační tísně 

 

velmi časté:   průjem, nauzea 

Gastrointestinální poruchy 

časté: 

gastrointestinální příznaky, zvracení, gastrointestinální a abdominální bolest, 

gastrointestinální zánětlivé stavy, gastrointestinální krvácení, gastrointestinální 
ulcerace a perforace, ascites, stomatitida a ulcerace, zácpa, dysp

eptické příznaky, 

flatulence, plynatost a distenze 

střev, řídká stolice 

méně časté: 

akutní a chronická pankreatitida, paralytický ileus, refluxní choroba jícnu, porucha 

vyprazdňování žaludku 

vzácné: 

 

pankreatická pseudocysta, subileus 

 

časté: 

poruchy žlučových cest, hepatocelulární poškození a hepatitida, cholestáza a ikterus ,  

Poruchy jater a žlučových cest 

vzácné: 

 

venookluzivní choroba jater, trombóza arteria hepatica 

velmi vzácné:  selhání jater 
 

časté: 

 

vyrážka, pruritus, alopecie, akné, zvýšené pocení 

Poruchy kůže a podkožní tkáně 

méně časté:    dermatitis, fotosenzitivita 
vzácné: 

 

toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) 

velmi vzácné:  Stevens-

Johnsonův syndrom 

 

časté: 

 

artralgie, bolest 

zad, svalové křeče, bolest v končetině 

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně 

méně časté:    kloubní onemocnění 
vzácné: 

 

snížená pohyblivost 

 

velmi časté:    porucha funkce ledvin 

Poruchy ledvin a močových cest 

časté: 

renální selhání, akutní renální selhání, toxická nefropatie, renální tubulární nekróza, 

močové abnormality, oligurie, příznaky postižení močového měchýře a uretry 

méně časté.    hemolyticko-uremický syndrom, anurie, 
velmi vzácné:  nefropatie, hemoragická cystitida 
 

Poruchy reprodukčního systému a prsu 

 

60 

méně časté:    dysmenorea a děložní krvácení 
 

časté: 

febrilní stavy, bolest a diskomfort, astenické stavy, edém, porucha percepce 

tělesné 

teploty 

Celkové poruchy a reakce v 

místě aplikace 

méně časté: 

on

emocnění podobající se chřipce, nervozita, abnormální pocit, multiorgánové 

selhání, pocit tlaku na hrudi, teplotní intolerance  

vzácné: 

 

pády, vředy, tíseň na hrudi, žízeň 

velmi vzácné:  

zmnožení tukové tkáně 

 

Vyšetření 

velmi časté: 

abnormální funkční jaterní testy 

časté: 

zvýšená alkalická fosfatáza v 

krvi, zvýšená tělesná hmotnost 

méně časté:        zvýšená sérová amyláza, abnormální EKG nálezy, abnormality při vyšetření srdeční                          

frekvence a pulzu, snížená tělesná hmotnost, zvýšená hladina laktát-dehydrogenázy 
v krvi 

velmi vzácné:  abnormální echokardiogram, prodloužení intervalu QT na EKG 
 

časté: 

 

primární dysfunkce štěpu 

Poranění, otravy a procedurální komplikace 

Byly pozorovány chyby v medikaci včetně náhodných, nezamýšlených nebo nekontrolovaných záměn 

různých forem takrolimu s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním. V této souvislosti byla 

hlášena řada případů rejekce transplantátu (četnost nelze z dostupných údajů určit). 
 

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému nežádoucích účinků 
uvedeného v 

Hlášení podez

ření na nežádoucí účinky 

Dodatku V

. 

 
4.9 

Předávkování  

 
Zkušenosti s 

předávkováním jsou omezené. Bylo popsáno několik případů náhodného předávkování 

takrolimem s následujícími příznaky: tremor, bolest hlavy, nauzea a zvracení, infekce, kopřivka, 
letargie, zvýšené hladiny 

dusíku močoviny v krvi, sérového kreatininu a hladiny 

alaninaminotransferázy. 

Při předávkování takrolimem neexistuje žádné specifické antidotum. Pokud k němu dojde, je třeba 
zahájit 

obecná podpůrná opatření a symptomatickou léčbu. 

Vysoká molekulární hmot

nost, nízká rozpustnost ve vodě a rozsáhlá vazba na erytrocyty a plazmatické 

bílkoviny jsou 

důvodem, proč se předpokládá, že takrolimus nebude dialyzovatelný. U ojedinělých 

pacientů s velmi vysokými plazmatickými hladinami byla při redukci toxických koncentrací takrolimu 

efektivní hemofiltrace, eventuálně hemodiafiltrace. Při perorální intoxikaci je užitečný výplach 

žaludku a/nebo použití adsorbentů (jako je aktivní uhlí), pokud se použijí krátce po podání. 
 
 
5. 

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 

 
5.1 

Farmakodynamické vlastnosti 

 
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory kalcineurinu, ATC kód: L04AD02 
 

Předpokládá se, že účinek takrolimu na molekulární úrovni je zprostředkován vazbou na cytosolový 

protein (FKBP12), který je zodpovědný za nitrobuněčnou akumulaci sloučeniny. Komplex FKBP12 - 

takrolimus se specificky a kompetitivně váže na kalcineurin, čímž ho inhibuje. Tím dochází ke 
kalcium dependentní inhibici signálních drah T 

buněk, čímž se zamezí transkripci určité skupiny genů 

cytokinů.  

Mechanizmus účinku 

61 

Takrolimus je silné imunosupresivum, jehož účinek byl ověřen v pokusech in vitro a in vivo

Takrolimus zejména inhibuje tvorbu cytotoxických lymfocytů, které jsou hlavně zodpovědné za 

odhojení štěpů. Potlačuje aktivaci T buněk a proliferaci B buněk, která je závislá na T pomocných 

buňkách, a také tvorbu lymfokinů (jako např. interleukinu 2, interleukinu 3 a γ-interferonu) a expresi 

receptorů interleukinu 2.  
 
Výsledky z klinických studií s takrolimem podávaným 

jednou denně – přípravek Advagraf 

Transplantace jater 

Účinnost a bezpečnost přípravků Advagraf a Prograf, u obou v kombinaci s kortikosteroidy, byla 
porovnávána u 471 de novo 

příjemců jaterního transplantátu. Četnost biopsií potvrzené akutní rejekce 

v obd

obí prvních 24 týdnů po transplantaci byla 32,6 % ve skupině užívající Advagraf (N = 237) 

a 29,3 

% ve skupině užívající Prograf (N = 234). Rozdíl v účinnosti léčby (Advagraf-Prograf) činil 

3,3 % (95 % interval spolehlivosti [-5.7 %, 12.3 %]). Podíl pacient

ů s dvanáctiměsíčním přežitím byl 

89,2 

% ve skupině užívající Advagraf a 90,8 % ve skupině užívající Prograf. Ve skupině užívající 

Advagraf zemřelo 25 pacientů (14 žen, 11 mužů) a ve skupině užívající Prograf 24 pacientů (5 žen, 
19 

mužů). Dvanáctiměsíčního přežití štěpu bylo dosaženo u 85,3 % (Advagraf) a 85,6 % (Prograf) 

pacientů. 
 
Transplantace ledvin 

Účinnost a bezpečnost přípravků Advagraf a Prograf, u obou v kombinaci s  mofetil mykofenolátem 
(MMF) a kortikosteroidy, byla porovnávána u 667 de novo 

příjemců ledvinového transplantátu. 

Četnost biopsií potvrzené akutní rejekce v období prvních 24 týdnů po transplantaci byla 18,6 % ve 

skupině užívající Advagraf (N = 331) a 14,9 % ve skupině užívající Prograf (N = 336). Rozdíl v 

účinnosti léčby (Advagraf-Prograf) činil 3,8 % (95 % interval spolehlivosti [-2,1 %, 9,6 %]). Podíl 

pacientů s dvanáctiměsíčním přežíváním byl 96,9 % ve skupině užívající Advagraf a 97,5 % ve 

skupině užívající Prograf. Ve skupině užívající Advagraf zemřelo 10 pacientů (3 ženy, 7 mužů) a ve 

skupině užívající Prograf 8 pacientů (3 ženy, 5 mužů). Dvanáctiměsíčního přežití štěpu bylo dosaženo 
u 91,5 % (Advagraf) a 92,8 

% (Prograf) pacientů. 

 

Účinnost a bezpečnost přípravku Prograf, cyklosporinu a přípravku Advagraf, u všech v kombinaci s 
protilátkovou indukcí basiliximabem, MMF a kortikosteroidy, byla porovnávána u 638 de novo 

příjemců ledvinového transplantátu. Incidence selhání léčby po 12 měsících (definovaného jako smrt, 

ztráta štěpu, biopsií potvrzená akutní rejekce nebo nemožnost dalšího sledování pacienta) byla 14 % 

ve skupině užívající Advagraf (N = 214), 15,1 % ve skupině užívající Prograf (N = 212) a 17,0 % ve 

skupině cyklosporinu (N = 212). Rozdíl v účinnosti léčby činil -3,0 % (Advagraf-cyklosporin) (95,2 % 
interval spolehlivosti [-9,9 %, 4,0 

%]) při srovnání přípravku Advagraf s cyklosporinem a -1,9 %. 

(Prograf-cyklosporin) (95,2 % interval spolehlivosti [-8,9 %, 5,2 

%]) při srovnání Prografu s 

cyklosporinem. Podíly pacientů s dvanáctiměsíčním přežíváním byly následující: 98,6 % (Advagraf), 
95,7 % (Prograf) a 97,6 

% (cyklosporin). Ve skupině užívající Advagraf zemřeli 3 pacienti (všichni 

byli muži), ve skupině užívající Prograf 10 pacientů (3 ženy, 7 mužů) a v cyklosporinové skupině 

pacientů (3 muži a 3 ženy). Dvanáctiměsíčního přežití štěpu bylo dosaženo u 96,7 % (Advagraf), 

92,9 % (Prograf) a 95,7 

% (cyklosporin) pacientů. 

 

Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Prograf tobolky podávaného dvakrát denně u primárních 

transplantací orgánů 
V prospektivních s

tudiích byl účinek takrolimu jako primárního imunosupresiva sledován u přibližně 

175 pacientů po transplantaci plic, 475 pacientů po transplantaci pankreatu a 630 pacientů po 

transplantaci střeva. Celkově lze říct, že bezpečnostní profil takrolimu v těchto uveřejněných studiích 

byl podobný jako v rozsáhlých studiích, kde byl takrolimus použit jako primární léčba u transplantací 

jater, ledvin a srdce. Výsledky účinnosti v největších studiích každé indikace jsou shrnuty níže. 
 
Transplantace plic 

Předběžná analýza nedávné multicentrické studie s perorálním přípravkem Prograf se zabývala 
110 

pacienty, kteří podle náhodného výběru 1:1 dostávali buď takrolimus, nebo cyklosporin. Léčba 

takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infúzí v dávce 0,01 až 0,03 mg/kg/den a perorální 
takrolimus byl podáván v dávkách 0,05 až 0,3 mg/kg/den. V prvním roce po transplantaci byl hlášen 

nižší výskyt akutních rejekcí u pacientů léčených takrolimem oproti těm, kteří byli léčeni 

62 

cyklosporinem (11,5 % proti 22,6 %), nižší výskyt chronických rejekcí a syndromu obliterující 
bronchiolitidy (2,86 % proti 8,57 

%). Podíl jednoletého přežití pacientů byl 80,8 % u takrolimu a 83 

% u cyklosporinové skupiny.  

Další randomizovaná studie zahrnovala 66 pacientů léčených takrolimem oproti 67 pacientům 

léčeným cyklosporinem. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infúzí v dávce 
0,025 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávce 0,15 mg/kg/den s následným 

přizpůsobením dávky cílovým minimálním hladinám v rovnovážném stavu v krvi v rozmezí 10 až 
20 

ng/ml. Jeden rok přežilo 83 % pacientů léčených takrolimem a 71 % těch, kteří byli léčeni 

cyklosporinem, dvouleté přežití bylo podle uvedeného pořadí 76 % a 66 %. Akutní rejekční příhody 

na 100 pacientů/dnů byly početně méně časté u skupiny s takrolimem (0,85 příhod), než u skupiny 

užívající cyklosporin (1,09 příhod). Obliterující bronchiolitida vznikla u 21,7 % pacientů léčených 
takrolimem a u 38,0 

% pacientů cyklosporinové skupiny (p=0,025). Přechod na takrolimus byl 

potřebný u významně větší skupiny pacientů léčených cyklosporinem (n=13), než přechod 

takrolimem léčených pacientů na cyklosporin (n=2) (p=0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 
1995; 60:580). 

V další dvoucentrické studii bylo náhodně vybráno 26 pacientů do takrolimové skupiny a 24 do 
cyklosporinové skupiny. Podávání takrolimu bylo zahájeno kontinuální intravenózní infúzí v dávce 
0,05 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávkách 0,1 až 0,3 mg/kg/den s následným 

přizpůsobováním dávky cílovým minimálním hladinám v rovnovážném stavu v krvi v rozmezí 12 až 

15 ng/ml. Jeden rok přežilo 73,1 % pacientů léčených takrolimem a 79,2 % pacientů léčených 

cyklosporinem. Absence akutní rejekce po transplantaci plic byla vyšší ve skupině léčené takrolimem 
p

o 6 měsících (57,7 % proti 45,8 %) i po jednom roce (50 % proti 33,3 %).  

Tyto tři studie vykazovaly podobné přežívání. Výskyt akutní rejekce byl ve všech třech studiích 

početně nižší u takrolimu a jedna ze studií zjistila významně nižší výskyt syndromu obliterující 

bronchiolitidy při léčbě takrolimem. 
 
Transplantace pankreatu 
Multicentrická studie s 

perorálním přípravkem Prograf zahrnovala 205 pacientů, kteří podstoupili 

současnou transplantaci pankreatu a ledvin, z nichž bylo metodou náhodného výběru 103 určeno k 

užívání takrolimu a 102 užívalo cyklosporin. Počáteční perorální dávka takrolimu podle protokolu 

byla 0,2 mg/kg/den a později byla přizpůsobována tak, aby bylo dosaženo cílových minimálních 
hladin v rovnovážném stavu v krvi 8 až 15 ng

/ml pátého dne a 5 až 10 ng/ml po šestém měsíci. 

Přežívání transplantovaného pankreatu jeden rok po operaci bylo významně vyšší u takrolimu 91,3 %, 
než u cyklosporinu 74,5 % (p<0,0005), zatímco 

přežití ledvinového štěpu bylo v obou skupinách 

podobné. Celkem 34 pacientů bylo převedeno z léčby cyklosporinem na takrolimus, ale pouze 6 

pacientů léčených takrolimem vyžadovalo převedení na alternativní terapii. 
 

Transplantace střeva 

Uveřejněná klinická studie z jednoho centra o použití perorálního přípravku Prograf k primární léčbě 

po transplantaci střeva ukázala, že vypočítaná četnost přežití 155 pacientů (65 po transplantaci pouze 

střeva, 75 jater a střeva, 25 po multiviscerální transplantaci), kteří dostávali takrolimus a prednizon 
byla 75 % po jednom roce, 54 % po 5 letech a 42 % po 10 letech. V prvních letech 

byla počáteční 

perorální dávka takrolimu 0,3 

mg/kg/den. Současně se vzrůstající zkušeností se v průběhu 11 let trvale 

zlepšo

valy i výsledky. Zřejmě k tomu přispěla v této indikaci během let řada inovací, jako například 

technika pro časnou detekci infekce virem Epsteina-Barrové (EBV) a CMV, augmentace kostní dřeně, 

současné užívání daklizumabu, antagonisty interleukinu 2, nižší počáteční dávky takrolimu s cílovými 
minimálními hladinami v 

rovnovážném stavu 10 až 15 ng/ml a nejnověji také ozařování 

alotransplantátu. 
 
5.2 

Farmakokinetické vlastnosti  

 
Absorpce 

Bylo prokázáno, že u člověka může docházet k absorpci takrolimu v celém zažívacím traktu. Celkově 
je takrolimus rychle absorbován. Advagraf je forma takrolimu s 

prodlouženým uvolňováním; 

vyznačuje se tedy prodlouženým perorálním absorpčním profilem s průměrným časem k dosažení 
maximální plazmatické koncentrace (C

max

) přibližně 2 hodiny (t

max

).  

Absorpce je variabilní a průměrná perorální biologická dostupnost takrolimu (stanovená u přípravku 

63 

Prograf) leží v rozmezí 20 – 

25 % (individuální rozmezí u dospělých pacientů je 6  % - 43 %).

 

Pe

rorální biologická dostupnost přípravku Advagraf se snižuje, pokud je podán po jídle. Jak rychlost, 

tak rozsah absorpce přípravku Advagraf se snižuje, je-li přípravek podáván s jídlem. 

Žluč neovlivňuje absorpci takrolimu; léčbu přípravkem Advagraf lze tedy zahájit perorálně. 

U přípravku Advagraf existuje těsná korelace mezi AUC a minimálními hladinami v rovnovážném 
stavu v plné krvi. Monitorování minimálních hladin v rovnovážném stavu v plné krvi je proto 

vhodným způsobem pro odhad systémové expozice. 
 

Distribuce 

takrolimu po intravenózním podání má u člověka bifázický průběh. V systémovém oběhu 

se takrolimus silně váže na erytrocyty, což má za následek distribuční poměr koncentrací mezi plnou 
krví a plazmou 20:1. V plaz

mě se takrolimus silně váže (> 98,8 %) na plazmatické bílkoviny, hlavně 

na sérový albumin a 

α-1-kyselý glykoprotein. 

Distribuce 

Takrolimus je v 

těle do velké míry distribuován. Distribuční objem v rovnovážném stavu odvozený 

od 

plazmatické koncentrace je přibližně 1300 l (u zdravých dobrovolníků). Odpovídajícím údajem 

v plné krvi 

je průměrně 47,6 l. 

 

Takrolimus je z 

velké části metabolizován v játrech, primárně cytochromem P450-3A4. Takrolimus je 

také ze značné části metabolizován ve střevní stěně. Bylo identifikováno několik metabolitů. Pouze u 
jednoho z nich byla in vitro prokázána imunosupresivní aktivita podobná takrolimu. Ostatní 
metabolity vykazovaly pouze malou nebo žádnou imunosupresivní aktivitu. V 

systémovém oběhu byl 

nalezen pouze jeden z 

neaktivních metabolitů v nízkých koncentracích. Metabolity tedy nepřispívají 

farmakologické aktivitě takrolimu. 

Metabolizmus 

 
Eliminace 
Takrolimus je látka s 

nízkou clearance. U zdravých dobrovolníků byla celková tělesná clearance 

stanovená z pln

é krve v průměru 2,25 l/hod. U dospělých pacientů po transplantaci jater, ledvin a 

srdce byla naměřena clearance 4,1 l/hod., 6,7 l/hod. a 3,9 l/hod. podle uvedeného pořadí. Předpokládá 
se, že takové faktory jako nízký hematokrit a nízká hladina bílkovin, které mají za následek zvýšení 
podílu nevázané frakce takrolimu, nebo zvýšení metabolizmu indukované kortikosteroidy mohou být 

odpovědné za vyšší clearance pozorované u příjemců transplantátů. 

Poločas takrolimu je dlouhý a variabilní. U zdravých jedinců je průměrný poločas stanovený v plné 

krvi přibližně 43 hodin.  
Po intravenózním i perorálním podání 

takrolimu značeného 

14

C se v

ětšina radioaktivity eliminovala 

stolicí. Přibližně 2 % se vyloučila močí. Méně než 1 % nezměněného takrolimu bylo detekováno 

moči a stolici, což ukazuje, že takrolimus je takřka úplně metabolizován před eliminací a že žluč má 

zásadní roli v procesu eliminace. 
 
5.3 

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti 

 
Ve zkouškách toxicity na potkanech a paviánech byly nejvíce postiženými orgány ledviny a pankreas. 

U potkanů měl takrolimus toxické účinky na nervový systém a oči. U králíků byly po intravenózním 

podání takrolimu pozorovány reverzibilní kardiotoxické účinky. 

U některých živočišných druhů se objevilo prodloužení QTc intervalu po intravenózním podání dávky 
od 0,1 do 1,0 mg/kg formou rychlé infuze /bolusové injekce. Maximální koncentrace v krvi,  dosažené 

těmito dávkami, přesahovaly hodnotu 150 ng/ml, což je více než 6 násobek průměrné maximální 

koncentrace naměřené při použití přípravku Advagraf  při transplantaci v klinické praxi. 

U potkanů a králíků byla pozorována embryofetální toxicita, a to pouze v dávkách, které způsobily 

významné poškození mateřského organismu. U potkanů byly po podání toxických dávek postiženy 

samičí rozmnožovací funkce včetně porodu a potomstvo vykazovalo sníženou porodní hmotnost, 

životaschopnost a zhoršení růstu. 

U potkanů byl zaznamenán nepříznivý účinek takrolimu na samčí plodnost projevující se sníženým 
množstvím a pohyblivostí spermií. 
 
 
6. 

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 

64 

 
6.1 

Seznam pomocných látek 

 

Hypromelosa 

Obsah tobolky: 

Ethylcelulosa  
Monohydrát laktosy  
Magnesium-stearát. 
 

Oxid titaničitý (E 171) 

Obal tobolky: 

Žlutý oxid železitý (E 172) 

Červený oxid železitý (E 172) 
Natrium-lauryl-sulfát 
Želatina. 
 
Potiskový inkoust 
Šelak 

(Opacode S-1-15083):  

Sójový lecitin 
Simetikon 

Červený oxid železitý (E 172) 
Hydroxypropylcelulosa. 
 
6.2 

Inkompatibility 

 
Takrolimus není kompatibilní s 

PVC (polyvinylchlorid). Sondy, stříkačky nebo jiná zařízení, které se 

používají k 

přípravě suspenze z obsahu tobolky přípravku Advagraf nesmí obsahovat PVC. 

 
6.3 

Doba použitelnosti 

 
3 roky 
 

Po otevření hliníkového sáčku: 1 rok. 
 
6.4 

Zvláštní opatření pro uchovávání 

 

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 
 
6.5 

Druh obalu a obsah balení 

 
Transparentní PVC/PVDC/Al blistr nebo perforovaný blistr jednodávkový, Al 

sáček obsahující 

vysoušedlo, 10 tobolek v blistru.  
 
Velikost balení: 30, 50 nebo 100 tvrdých tobolek s 

prodlouženým uvolňováním v blistru nebo 30x1, 

50x1 nebo 100x1 tvrdá tobolka s 

prodlouženým uvolňováním v perforovaném jednodávkovém blistru. 

 
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 
 
6.6 

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním  

 
Žádné zvláštní požadavky. 
 
 
7. 

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Astellas Pharma Europe B.V. 
Sylviusweg 62 

65 

2333 BE Leiden 
Nizozemsko 
 
 
8. 

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 

 
EU/1/07/387/007 
EU/1/07/387/008 
EU/1/07/387/010 
EU/1/07/387/024 
EU/1/07/387/025 
EU/1/07/387/026 
 
 
9. 

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 

 
Datum první registrace: 23. dubna 2007 
Datum posledního prodloužení registrace: 13. dubna 2012 
 
 
10. 

DATUM REVIZE TEXTU 

 
Podrobné informace o tomto 

léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 

agentuty pro léčivé přípravky na adrese 

http://www.ema.europa.eu

 

 

66 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

PŘÍLOHA II 

 

A. 

VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/ VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA 

PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ  

 
B. 

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ 

 
C.  

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE 

 
D. 

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A 

ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

67 

A. 

VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ 

 

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží 
 
Astellas Ireland Co. Ltd 
Killorglin  
Co. Kerry 
Irsko 
 
 
B. 

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ 

 

Výdej  léčivého  přípravku  je  vázán  na  lékařský  předpis  s omezením  (viz  Příloha  I:  Souhrn  údajů  o 

přípravku, bod 4.2). 
 
 
C.  

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE 

 
• 

Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti 

 

Držitel rozhodnutí o registraci předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento 

léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) 
stanoveném v 

čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu 

pro léčivé přípravky. 
 
 
D. 

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S 

OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ 

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU  

 
• 

Plán řízení rizik (RMP) 

 

Držitel rozhodnutí o registraci 

uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance 

podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2.  registrace a ve veškerých 
schválených následných aktualizacích RMP. 
 
Aktualizovaný RMP 

je třeba předložit: 

•  na žádost Evropské agentury pro lé

čivé přípravky, 

•    

při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které 

mohou vést k 

významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení 

význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).  

 

Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného 

RMP, je možné je předložit současně.  
 

 

68 

 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

PŘÍLOHA III 

 

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE 

69 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

A. OZNAČENÍ NA OBALU 

70 

 

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU  
 

KRABIČKA Advagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním  
 
 
1. 

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
Advagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s 

prodlouženým uvolňováním 

Tacrolimusum 
 
 
2. 

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 

 

Jedna tobolka obsahuje: tacrolimusum 0,5 mg (ve formě monohydrátu). 
 
 
3. 

SEZNAM  POMOCNÝCH LÁTEK 

 
Pomocné látky: laktosa a stopy sojového lecitinu, další informa

ce viz Příbalová informace. 

 
 
4. 

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ 

 
30 tvrdých tobolek s 

prodlouženým uvolňováním 

30x1 tvrdá tobolka s 

prodlouženým uvolňováním 

50 tvrdých tobolek s 

prodlouženým uvolňováním 

50x1 tvrdá tobolka s 

prodlouženým uvolňováním 

100 tvrdých tobolek s 

prodlouženým uvolňováním 

100x1 tvrdá tobolka s 

prodlouženým uvolňováním 

 
 
5. 

ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ 

 

Užívejte jednou denně. 

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
Perorální podání. 
 
 
6. 

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 
MIMO DOHLED A 

DOSAH  DĚTÍ 

 
Uchovávejte mimo dohled a 

dosah  dětí. 

 
 
7. 

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 

 
Nepolykejte vysoušedlo. 
 
 
8. 

POUŽITELNOST 

 
EXP 

Spotřebujte všechny tobolky do 1 roku od otevření hliníkového sáčku a před uplynutím doby 
použitelnosti. 
 

71 

 
9. 

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 

 

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 
 
 
10. 

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ 

 

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 
 
 
11. 

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Astellas Pharma Europe B.V. 
Sylviusweg 62 
2333 BE Leiden 
Nizozemsko 
 
 
12. 

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA 

 
EU/1/07/387/001 30 tobolek 
EU/1/07/387/002 50 tobolek 
EU/1/07/387/009 100 tobolek 
EU/1/07/387/014 30×1 tobolka 
EU/1/07/387/015 50×1 tobolka 
EU/1/07/387/016 100×1 tobolka 
 
 
13. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 

č.š. 
 
 
14. 

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 

 

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 
 
 
15. 

NÁVOD K POUŽITÍ 

 
 
16. 

INFORMACE V 

BRAILLOVĚ PÍSMU 

 
Advagraf 0,5 mg 
 
 
 

72 

 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH 
 
BLISTR Advagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s 

prodlouženým uvolňováním  

 
 
1. 

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
Advagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s 

prodlouženým uvolňováním 

Tacrolimusum 
 
 
2. 

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Astellas Pharma Europe B.V. 
 
 
3. 

POUŽITELNOST 

 
EXP 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 

č.š. 
 
 
5. 

JINÉ 

 

Užívejte jednou denně. 

73 

 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTROVÝCH SÁČCÍCH 
 
HLINÍKOVÝ 

SÁČEK Advagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním (hliníkový 

sáček 30, 50, 100 tobolek)  
 
 
1. 

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
Advagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s 

prodlouženým uvolňováním 

Tacrolimusum 
Perorální podání. 
 
 
2. 

ZPŮSOB PODÁNÍ 

 

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
 
 
3. 

POUŽITELNOST 

 
EXP 

Spotřebujte všechny tobolky do 1 roku od otevření hliníkového sáčku a před uplynutím doby 
použitelnosti. 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 

č.š. 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO P

OČET  

 
30 tvrdých tobolek s 

prodlouženým uvolňováním 

30x1 tvrdá tobolka s 

prodlouženým uvolňováním 

50 tvrdých tobolek s 

prodlouženým uvolňováním 

50x1 tvrdá tobolka s 

prodlouženým uvolňováním 

100 tvrdých tobolek s 

prodlouženým uvolňováním 

100x1 tvrdá tobolka s 

prodlouženým uvolňováním 

 
 
6. 

JINÉ 

 

Užívejte jednou denně. 
 
 

74 

 

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU  
 

 

 

KRABIČKA Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním 
 
 
1. 

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s 

prodlouženým uvolňováním 

Tacrolimusum 
 
 
2. 

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 

 

Jedna tobolka obsahuje: tacrolimusum 1 mg (ve formě monohydrátu). 
 
 
3. 

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 

 

Pomocné látky: laktosa a stopy sojového lecitinu, další informace viz Příbalová informace. 
 
 
4. 

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ 

 
30 tvrdých tobolek s 

prodlouženým uvolňováním 

30x1 tvrdá tobolka s 

prodlouženým uvolňováním 

50 tvrdých tobolek s 

prodlouženým uvolňováním 

50x1 tvrdá tobolka s 

prodlouženým uvolňováním 

60 tvrdých tobolek s 

prodlouženým uvolňováním 

60x1 tvrdá tobolka s 

prodlouženým uvolňováním 

100 tvrdých tobolek s 

prodlouženým uvolňováním 

100x1 tvrdá tobolka s 

prodlouženým uvolňováním 

 
 
5. 

ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ 

 

Užívejte jednou denně. 

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
Perorální podání. 
 
 
6. 

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 
MIMO DOHLED A 

DOSAH  DĚTÍ 

 
Uchovávejte mimo dohled a 

dosah dětí. 

 
 
7. 

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 

 
Nepolykejte vysoušedlo. 
 
 
8. 

POUŽITELNOST 

 
EXP 

75 

Spotřebujte všechny tobolky do 1 roku od otevření hliníkového sáčku a před uplynutím doby 
použitelnosti. 
 
 
9. 

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 

 

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 
 
 
10. 

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ 

 

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 
 
 
11. 

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Astellas Pharma Europe B.V. 
Sylviusweg 62 
2333 BE Leiden 
Nizozemsko 
 
 
12. 

REG

ISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA 

 
EU/1/07/387/003 30 tobolek 
EU/1/07/387/004 50 tobolek 
EU/1/07/387/005 60 tobolek 
EU/1/07/387/006 100 tobolek 
EU/1/07/387/017 30×1 tobolka 
EU/1/07/387/018 50×1 tobolka 
EU/1/07/387/019 60×1 tobolka 
EU/1/07/387/020 100×1 tobolka 
 
 
13. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 

č.š. 
 
 
14. 

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 

 

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 
 
 
15. 

NÁVOD K POUŽITÍ 

 
 
16. 

INFORMACE V 

BRAILLOVĚ PÍSMU 

 
Advagraf 1 mg 
 
 

76 

 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH 
 
BLISTR Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s 

prodlouženým uvolňováním 

 
 
1. 

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s 

prodlouženým uvolňováním 

Tacrolimusum 
 
 
2. 

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Astellas Pharma Europe B.V. 
 
 
3. 

POUŽITELNOST 

 
EXP 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 

č.š. 
 
 
5. 

JINÉ 

 

Užívejte jednou denně. 

77 

 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTROVÝCH SÁČCÍCH 
 
HLINÍKOVÝ 

SÁČEK Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním (hliníkový 

sáček 30, 50, 60, 100 tobolek) 
 
 
1. 

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s 

prodlouženým uvolňováním 

Tacrolimusum 
Perorální podání. 
 
 
2. 

ZPŮSOB PODÁNÍ 

 

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
 
 
3. 

POUŽITELNOST 

 
EXP 

Spotřebujte všechny tobolky do 1 roku od otevření hliníkového sáčku a před uplynutím doby 
použitelnosti. 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 

č.š. 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET  

 
30 tvrdých tobolek s 

prodlouženým uvolňováním 

30x1 tvrdá tobolka s 

prodlouženým uvolňováním 

50 tvrdých tobolek s 

prodlouženým uvolňováním 

50x1 tvrdá tobolka s 

prodlouženým uvolňováním 

60 tvrdých tobolek s 

prodlouženým uvolňováním 

100x1 tvrdá tobolka s 

prodlouženým uvolňováním 

100 tvrdých tobolek s 

prodlouženým uvolňováním 

100x1 tvrdá tobolka s 

prodlouženým uvolňováním 

 
 
6. 

JINÉ 

 

Užívejte jednou denně. 
 

78 

 

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU  
 

KRABIČKA Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním 
 
 
1. 

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s 

prodlouženým uvolňováním 

Tacrolimusum 
 
 
2. 

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 

 
Jedna tobolka obs

ahuje: tacrolimusum 3 mg (ve formě monohydrátu).  

 
 
3. 

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 

 

Pomocné látky: laktosa a stopy sojového lecitinu, další informace viz Příbalová informace. 
 
 
4. 

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ 

 
30 tvrdých tobolek s 

prodlouženým uvolňováním 

30x1 tvrdá tobolka s 

prodlouženým uvolňováním 

50 tvrdých tobolek s 

prodlouženým uvolňováním 

50x1 tvrdá tobolka s 

prodlouženým uvolňováním 

100 tvrdých tobolek s 

prodlouženým uvolňováním 

100x1 tvrdá tobolka s 

prodlouženým uvolňováním 

 
 
5. 

ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ 

 

Užívejte jednou denně. 

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
Perorální podání. 
 
 
6. 

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 
MIMO DOHLED A 

DOSAH DĚTÍ 

 
Uchovávejte mimo dohled a 

dosah dětí. 

 
 
7. 

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ 

UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 

 
Nepolykejte vysoušedlo. 
 
 
8. 

POUŽITELNOST 

 
EXP 

Spotřebujte všechny tobolky do 1 roku od otevření hliníkového sáčku a před uplynutím doby 
použitelnosti. 
 

79 

 
9. 

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 

 

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 
 
 
10. 

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ 

 

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 
 
 
11. 

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Astellas Pharma Europe B.V. 
Sylviusweg 62 
2333 BE Leiden 
Nizozemsko 
 
 
12. 

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA 

 
EU/1/07/387/011 30 tobolek 
EU/1/07/387/012 50 tobolek 
EU/1/07/387/013 100 tobolek 
EU/1/07/387/021 30×1 tobolka 
EU/1/07/387/022 50×1 tobolka 
EU/1/07/387/023 100×1 tobolka 
 
 
13. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 

č.š. 
 
 
14. 

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 

 

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 
 
 
15. 

NÁVOD K POUŽITÍ 

 
 
16. 

INFORMACE V 

BRAILLOVĚ PÍSMU 

 
Advagraf 3 mg 
 
 
 

80 

 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH 
 
BLISTR Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s 

prodlouženým uvolňováním 

 
 
1. 

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s 

prodlouženým uvolňováním 

Tacrolimusum 
 
 
2. 

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Astellas Pharma Europe B.V. 
 
 
3. 

POUŽITELNOST 

 
EXP 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 

č.š. 
 
 
5. 

JINÉ 

 

Užívejte jednou denně. 

81 

 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTROVÝCH SÁČCÍCH 
 
HLINÍKOVÝ 

SÁČEK Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním (hliníkový 

sáček 30, 50, 100 tobolek) 
 
 
1. 

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s 

prodlouženým uvolňováním 

Tacrolimusum 
Perorální podání. 
 
 
2. 

ZPŮSOB PODÁNÍ 

 

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
 
 
3. 

POUŽITELNOST 

 
EXP 

Spotřebujte všechny tobolky do 1 roku od otevření hliníkového sáčku a před uplynutím doby 
použitelnosti. 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 

č.š. 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET  

 
30 tvrdých tobolek s 

prodlouženým uvolňováním 

30x1 tvrdá tobolka s 

prodlouženým uvolňováním 

50 tvrdých tobolek s prodlo

uženým uvolňováním 

50x1 tvrdá tobolka s 

prodlouženým uvolňováním 

100 tvrdých tobolek s 

prodlouženým uvolňováním 

100x1 tvrdá tobolka s 

prodlouženým uvolňováním 

 
 
6. 

JINÉ 

 

Užívejte jednou denně. 
 

82 

 

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU  
 

KRABIČKA Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním 
 
 
1. 

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s 

prodlouženým uvolňováním 

Tacrolimusum 
 
 
2. 

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK 

 

Jedna tobolka obsahuje: tacrolimusum 5 mg (ve formě monohydrátu).  
 
 
3. 

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 

 

Pomocné látky: laktosa a stopy sojového lecitinu, další informace viz Příbalová informace. 
 
 
4. 

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ 

 
30 tvrdých tobolek s 

prodlouženým uvolňováním 

30x1 tvrdá tobolka s 

prodlouženým uvolňováním 

50 tvrdých tobolek s 

prodlouženým uvolňováním 

50x1 tvrdá tobolka s 

prodlouženým uvolňováním 

100 tvrdých tobolek s 

prodlouženým uvolňováním 

100x1 tvrdá tobolka s 

prodlouženým uvolňováním 

 
 
5. 

ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ 

 

Užívejte jednou denně. 

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
Perorální podání. 
 
 
6. 

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 
MIMO DOHLED A 

DOSAH DĚTÍ 

 
Uchovávejte mimo dohled a 

dosah dětí. 

 
 
7. 

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 

 
Nepolykejte vysoušedlo. 
 
 
8. 

POUŽITELNOST 

 
EXP 

Spotřebujte všechny tobolky do 1 roku od otevření hliníkového sáčku a před uplynutím doby 
použitelnosti. 
 

83 

 
9. 

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 

 

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 
 
 
10. 

ZVLÁŠTNÍ OPAT

ŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ 

 

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 
 
 
11. 

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Astellas Pharma Europe B.V. 
Sylviusweg 62 
2333 BE Leiden 
Nizozemsko 
 
 
12. 

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA 

 
EU/1/07/387/007 30 tobolek 
EU/1/07/387/008 50 tobolek 
EU/1/07/387/010 100 tobolek 
EU/1/07/387/024 30×1 tobolka 
EU/1/07/387/025 50×1 tobolka 
EU/1/07/387/026 100×1 tobolka 
 
 
13. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 

č.š. 
 
 
14. 

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ 

 

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 
 
 
15. 

NÁVOD K POUŽITÍ 

 
 
16. 

INFORMACE V 

BRAILLOVĚ PÍSMU 

 
Advagraf 5 mg 
 
 
 

84 

 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH 
 
BLISTR Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s prodloužen

ým uvolňováním  

 
 
1. 

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU 

 
Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s 

prodlouženým uvolňováním 

Tacrolimusum 
 
 
2. 

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 

 
Astellas Pharma Europe B.V. 
 
 
3. 

POUŽITELNOST 

 
EXP 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 

č.š. 
 
 
5. 

JINÉ 

 
Užíve

jte jednou denně. 

85 

 

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTROVÉM SÁČKU 
 
HLINÍKOVÝ 

SÁČEK Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním (hliníkový 

sáček 30, 50, 100 tobolek)  
 
 
1. 

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ 

 
Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s 

prodlouženým uvolňováním 

Tacrolimusum 
Perorální podání. 
 
 
2. 

ZPŮSOB PODÁNÍ 

 

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 
 
 
3. 

POUŽITELNOST 

 
EXP 

Spotřebujte všechny tobolky do 1 roku od otevření hliníkového sáčku a před uplynutím doby 
použitelnosti. 
 
 
4. 

ČÍSLO ŠARŽE 

 

č.š. 
 
 
5. 

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET  

 
30 tvrdých tobolek s 

prodlouženým uvolňováním 

30x1 tvrdá tobolka s 

prodlouženým uvolňováním 

50 tvrdých tobolek s 

prodlouženým uvolňováním 

50x1 tvrdá tobolka s 

prodlouženým uvolňováním 

100 tvrdých tobolek s 

prodlouženým uvolňováním 

100x1 tvrdá tobolka s 

prodlouženým uvolňováním 

 
 
6. 

JINÉ 

 

Užívejte jednou denně. 
 

86 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE 

87 

Příbalová informace: informace pro pacienta 

 

Advagraf 0,5 mg tvrdé tobolky s 

prodlouženým uvolňováním 

Advagraf 1 mg tvrdé tobolky s 

prodlouženým uvolňováním 

Advagraf 3 mg tvrdé tobolky s 

prodlouženým uvolňováním 

Advagraf 5 mg tvrdé tobolky s 

prodlouženým uvolňováním 

Tacrolimusum 

 

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože 

obsahuje pro Vás důležité údaje. 

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. 

Máte-

li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí 
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné 

známky onemocnění jako Vy. 

Pokud se u Vás vyskytne 

kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo 

lékárníkovi. Stejně postupujte v případě  jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny 

této příbalové informaci. Viz bod 4. 

 
Co naleznete v této 

příbalové informaci

1. 

Co je Advagraf a k 

čemu se používá 

2. 

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Advagraf užívat 

3. 

Jak se Advagraf užívá 

4. 

Možné nežádoucí účinky 

Jak Advagraf uchovávat 

6. 

Obsah balení a další informace 

 
 

1.  

Co je 

přípravek Advagraf a k čemu se používá  

 
Advagraf 

obsahuje léčivou látku takrolimus. Je to imunosupresivum. Imunitní systém Vašeho těla se 

poté, co V

ám byl transplantován nějaký orgán (játra, ledviny), bude snažit tento orgán odloučit. 

Advagraf se používá k řízení Vaší imunitní odpovědi tak, aby Vaše tělo transplantovaný orgán přijalo.