Úvodní strana » Zdraví a léky » Léky na předpis » Léky na předpis na kůži » Léky na předpis na bradavice, kuří oka, padání vlasů

PROTOPIC 0.1% MAST 1X60GM Mast - diskuze

Registrovaný léčivý přípravek Více o legislativě

Kód výrobku: 23902

Více informací

Produkt nelze zakoupit online na českém trhu.

Podobné produkty od stejného výrobce

Podrobné informace

Informace o produktu

Výrobce:	ASTELLAS IRELAND CO. LTD., KILLORGLIN, CO. KERRY
Kód výrobku:	23902
Kód EAN:
Kód SÚKL:	27313
Držitel rozhodnutí:	ASTELLAS IRELAND CO. LTD., KILLORGLIN, CO. KERRY

Protopic 0,1% mast se používá k léčbě středně závažných až těžkých atopických dermatitid (ekzémů) u těch dospělých, kterým obvyklá léčba, jako jsou lokální (místní) kortikoidy, nepomáhá, anebo kteří ji nesnášejí. Při atopické dermatitidě způsobuje nadměrná reakce imunitního systému kůže její zánět (svědění, zarudnutí a suchost kůže). Protopic změní abnormální imunitní reakci a tak zmírní zánět kůže a svědění.

Příbalový leták

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Protopic 0,03% mast

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 g Protopic 0,03% mast obsahuje tacrolimusum 0,3 mg jako tacrolimusum monohydricum (0,03%).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Mast

Bílá až lehce nažloutlá mast.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Protopic 0,03% mast je indikována

k léčbě dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 2 let.

Léčba vzplanutí

Dospělí a dospívající (16 let a starší)

Léčba středně závažných až těžkých atopických dermatitid dospělých, kteří adekvátně nereagují na

konvenční léčbu jako jsou lokální kortikoidy, nebo kteří tuto léčbu netolerují.

Děti (2 roky a starší)

Léčba středně závažných až těžkých atopických dermatitid u dětí, které adekvátně nereagovaly na

konvenční léčbu jako jsou lokální kortikoidy.

Udržovací léčba
L

éčba středně závažných až těžkých atopických dermatitid k prevenci vzplanutí a k prodloužení

období bez vzplanutí u pacientů s vysokou frekvencí exacerbací (tj. 4 x ročně nebo více), kteří

reagovali nejpozději do 6 týdnů na léčbu takrolimem v masti 2 x denně (léze vymizí zcela, téměř nebo

přetrvávají pouze v mírné podobě).

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Protopic má zahajovat pouze lékař se zkušeností s diagnostikou a léčbou atopické
dermatitis.

Protopic mast se vyrábí ve dvou koncentracích, Protopic 0,03% a Protopic 0,1%.

Dávkování

Léčba vzplanutí
Protopic lze používat ke krátkodobé nebo

přerušované dlouhodobé léčbě. Dlouhodobá léčba nemá být

kontinuální.

Léčba přípravkem Protopic by měla být zahájena při prvním výskytu příznaků. Každá postižená oblast

kůže se léčí přípravkem Protopic, dokud léze nevymizí zcela, téměř, nebo nepřetrvává pouze v mírné

podobě. Poté se u pacientů považuje za vhodné přejít na udržovací léčbu (viz níže). Při prvních

známkách recidivy (vzplanutí) příznaků choroby by měla být léčba znovu zahájena.

Dospělí a dospívající (16 let a starší)

Léčba by měla být zahájena nanášením masti Protopic 0,1% dvakrát denně a měla by pokračovat až

do vymizení lézí. Jestliže se symptomy opět objeví, měla by se léčba mastí Protopic 0,1% dvakrát

denně začít znovu. Pokud to klinický stav dovolí, je vhodné zkusit snížení frekvence nanášení masti
nebo použít slabší koncentraci Protopic 0,03% mast.

Zlepšení lze obvykle pozorovat v

průběhu prvního týdne léčby. Pokud se známky zlepšení neobjeví po

dvou týdnech léčby, je třeba uvažovat o jiném způsobu terapie.

Starší lidé
Nebyly provedeny žádné speciální studie se staršími lidmi. Klinická zkušenost s podáváním

přípravku

této skupině pacientů nicméně neprokázala nutnost jakékoli úpravy dávky.

Pediatrická populace

Děti (2 roky a starší) by měly užívat nižší sílu Protopic 0,03% mast.
V

průběhu prvých tří týdnů by měl být Protopic aplikován dvakrát denně. Poté by měla být mast

nanášena jednou denně až do vymizení léze (viz bod 4.4).

Podávání přípravku Protopic mast dětem do 2 let se nedoporučuje, dokud nebudou k dispozici další
údaje.

Udržovací léčba

Pro udržovací léčbu jsou vhodní pacienti, kteří na podávání takrolimu v masti 2 x denně reagují

nejpozději do 6 týdnů (léze vymizí zcela, téměř nebo přetrvávají pouze v mírné podobě).

Dospělí a dospívající (16 let a starší)

Dospělí pacienti by měli užívat Protopic 0,1% mast.
Ma

st Protopic by se měla nanášet jednou za den dvakrát týdně (např. v pondělí a ve čtvrtek) na oblasti

obvykle postižené atopickou dermatitidou, aby se zabránilo vzplanutí. Mezi jednotlivými aplikacemi

by měly zůstat 2 až 3 dny bez léčby mastí Protopic.

Vzhledem k

tomu, že údaje o bezpečnosti udržovací léčby delší než 12 měsíců nejsou k dispozici, měl

by ošetřující lékař po 12 měsících posoudit stav pacienta a rozhodnout, zda v udržovací terapii

pokračovat.

Pokud se znovu objeví známky vzplanutí, je třeba opět zahájit každodenní léčbu dvakrát denně (viz

bod Léčba vzplanutí výše).

Starší lidé
Nebyly provedeny žádné speciální studie se staršími lidmi

(viz bod Léčba vzplanutí výše).

Pediatrická populace
D

ěti (2 roky a starší) by měly užívat pouze Protopic 0,03% mast.

Mast Protopic by se měla nanášet jednou za den dvakrát týdně (např. v pondělí a ve čtvrtek) na oblasti
obvykle postižené atopickou dermatitidou, aby se zabránilo vzplanutí. Mezi jednotlivými aplikacemi

by měly zůstat 2 až 3 dny bez léčby mastí Protopic.

Posouzení stavu u dětí po 12 měsících léčby by mělo zahrnovat přerušení léčby umožňující zvážit, zda

je třeba dále pokračovat v tomto léčebném režimu, a zhodnotit průběh choroby.

Podávání přípravku Protopic dětem do 2 let se nedoporučuje, dokud nebudou k dispozici další údaje.

Způsob podání

Protopic mast je třeba nanášet v tenké vrstvě na postižené nebo obvykle postižené oblasti kůže.

Protopic mast může být aplikována na kterékoli části těla včetně obličeje, krku a oblasti flexur, ne
však na sliznice.

Mast Protopic by neměla být aplikována v okluzi, protože tato metoda podání nebyla

na pacientech studována (viz bod 4.4).

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita

na léčivou látku, na makrolidy obecně, nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou

bodě 6.1.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vystavení kůže slunečnímu světlu by mělo být sníženo na minimum. Během aplikace masti Protopic

by se pacienti měli vyhnout používání ultrafialového (UV) světla v soláriu a léčbě pomocí UVB
anebo UVA v kombinaci s

psoraleny (PUVA) (viz bod 5.3). Lékaři by měli seznámit pacienty

vhodnými metodami ochrany proti slunečnímu záření, jako je například minimalizace času

stráveného na slunci, používání vhodných prostředků ochraňujících před slunečním zářením a
c

hránění kůže vhodným oblečením. Mast Protopic by neměla být aplikována na léze, které jsou

považovány za potenciálně maligní nebo premaligní.

Jakoukoli nově vzniklou změnu stávajícího obrazu ekzému v léčené oblasti by měl zkontrolovat lékař.

Používání ta

krolimové masti se nedoporučuje u pacientů s defektem kožní bariéry, jako je např.

Nethertonův syndrom, lamelární ichtyóza, generalizovaná erytrodermie nebo kožní projevy reakce

štěpu proti hostiteli. Tyto kožní choroby mohou zvyšovat systémovou absorpci takrolimu. Perorální
užívání takrolimu se k

léčbě těchto kožních chorob rovněž nedoporučuje. Během postmarketingového

sledování byly u těchto stavů hlášeny případy zvýšené hladiny takrolimu v krvi.

S

opatrností je třeba postupovat pokud je Protopic aplikován dlouhodobě na velké plochy kůže,

zvláště u dětí (viz bod 4.2). Pacienti, zvláště pediatričtí, by měli být během léčby přípravkem Protopic

pravidelně monitorování z hlediska reakce na léčbu a nutnosti pokračování v léčbě. Po 12 měsících by

mělo být do vyhodnocení u pediatrických pacientů zahrnuto přerušení léčby přípravkem Protopic (viz
bod 4.2).

Potenciál pro lokální imunosupresi, která by mohla mít za následek infekce anebo kožní malignity,

není při dlouhodobé léčbě (tj. trvající roky) znám (viz bod 5.1).

Protopic obsahuje jako léčivou látku takrolimus, inhibitor kalcineurinu. Dlouhodobá celková expozice

intenzivní imunosupresi po systémovém podávání kalcineurinových inhibitorů byla
u

transplantovaných pacientů spojena se zvýšeným rizikem vývoje lymfomů a kožních malignit.

pacientů používajících takrolimus v masti byly hlášeny případy malignit, včetně kožních (tj. kožní

lymfom z T-

buněk) a jiných typů lymfomů a rakoviny kůže (viz bod 4.8). Protopic by neměl být

podáván pacientům s vrozeným nebo získaným imunitním deficitem nebo pacientům podstupujícím

léčbu způsobující imunosupresi.

U pacientů s atopickou dermatitis léčených přípravkem Protopic nebyly nalezeny významné
systémové hladiny takrolimu.

Při klinických zkouškách byla ve výjimečných případech (0,8%) pozorována lymfadenopatie. Většina

těchto případů byla ve vztahu k infekcím (kůže, respirační trakt, zuby), a vymizela po vhodné

antibiotické léčbě. Pacienti po transplantaci, kteří jsou léčeni imunosupresivy ( např. takrolimus

systémově ), mají zvýšené riziko vzniku lymfomu; proto by pacienti, kteří jsou léčeni mastí Protopic a

u nichž dojde k lymfadenopatii, měli být sledováni, abychom se ujistili, že lymfadenopatie vymizela.

Lymfadenopatie přítomná na počátku terapie by měla být vyšetřena a sledována. Pokud by

lymfadenopatie přetrvávala, je třeba zjistit její etiologii. Pokud není etiologie jasná, anebo při akutní

infekční mononukleóze, je třeba zvážit ukončení léčby přípravkem Protopic.

Vliv léčby mastí Protopic na vyvíjející se imunitní systém dětí mladších 2 let ještě nebyl zjištěn (viz
bod 4.1).

Účinnost a bezpečnost masti Protopic při léčbě klinicky infikované atopické dermatitidy nebyla

hodnocena. Před zahájením léčby přípravkem Protopic mast by však měla být klinická infekce na

místech předpokládaného ošetření vyléčena. Pacienti s atopickou dermatitidou jsou predisponovani k

povrchovým kožním infekcím. Léčba mastí Protopic může být spojena se zvýšeným rizikem vzniku
folikulitidy a herpetické virové infekce (herpes simplex dermatitis [eczema herpeticum], herpes
simplex [herpes labialis], Kaposiho varicelliformní erupce) (viz bod 4.8). Pokud pacient trpí

takovouto infekcí, je třeba zvážit rizika a prospěšnost léčby přípravkem Protopic.

Emoliencia by neměla být nanášena na ošetřovanou plochu do 2 hodin po aplikaci masti Protopic.

Současné používání jiných lokálních preparátů nebylo hodnoceno. Nejsou rovněž zkušenosti se

současným užíváním systémových steroidů a imunosupresivních látek.

Mast se nesmí dostat do kontaktu se sliznicemi a s očima. Pokud se náhodně dostane do těchto oblastí,

je třeba ji důkladně otřít a opláchnout vodou.

Používání masti Protopic pod překrytými plochami nebylo u pacientů studováno. Okluzivní obvazy se

nedoporučují.

Jako po užívání každého léku k místní aplikaci by

si pacienti po aplikaci měli umýt ruce, pokud

ovšem postižené oblasti nejsou přímo na nich.

Takrolimus je do značné míry metabolizován v játrech a ačkoliv je po lokální léčbě jeho koncentrace

v krvi nízká, měla by být mast používána u pacientů s jaterním selháním opatrně (viz bod 5.2).

4.5

Interakce s

jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Formální studie sledující lokální lékové interakce nebyly s mastí obsahující takrolimus provedeny.

Takrolimus není v lidské kůži metabolizován. Není tedy žádná možnost perkutánních interakcí, které
by mohly ovlivnit metabolismus takrolimu.

Systémově dostupný takrolimus je metabolizován pomocí jaterního cytochromu P450 3A4
(CYP3A4). Po místní aplikaci masti obsahující takrolimus je systémová expozice nízká

(méně než

1,0

ng/ml), a je nepravděpodobné, že by byla ovlivněna současným podáváním látek, o nichž je

známo, že jsou inhibitory CYP3A4. Nicméně možnost interakce nemůže být vyloučena, a proto by

mělo být současné systémové podávání látek, o nichž je známo, že jsou inhibitory CYP3A4 (např.

erytromycin, itrakonazol, ketokonazol a diltiazem) prováděno opatrně u pacientů s rozsáhlým anebo
s

erytrodermickým onemocněním.

Pediatrická populace
Byla provedena studie interakce s konjugovanou vakcínou proti Neisseria meningitidis, sérotyp C na

dětech ve věku 2-11 let. Nebyl pozorován žádný vliv na okamžitou odpověď na vakcinaci, na

vytvoření imunitní paměti či na humorální a buňkami zprostředkovanou imunitu (viz bod 5.1).

4.6

Fertilita, t

ěhotenství a kojení

Fertilita
O

fertilitě nejsou k dispozici žádné údaje.

Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání takrolimu masti

těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech

prokázaly reprodukční toxicitu po systémovém podávání (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka
není známé.

Přípravek Protopic mast by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení

U lidí se ukázalo, že po systémovém podávání takrolimu se tento vylučoval do mateřského mléka.
I

když klinické údaje svědčí o tom, že systémové hladiny takrolimu po aplikaci masti jsou

organizmu nízké, kojení v průběhu léčby mastí Protopic se nedoporučuje.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Mast Protopic nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na

schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

V klinických studiích -

přibližně 50% pacientů vykazuje určitý druh nežádoucího podráždění kůže

místě aplikace léku. Pocity pálení, pruritus a erytém byly velmi časté, obvykle mírné až středně

závažné, a obvykle vymizely v průběhu prvého týdne léčby. Zvýšená citlivost kůže a pocity

mravenčení patřily rovněž mezi časté nežádoucí účinky. Nesnášenlivost alkoholu (zčervenání

obličeje anebo podráždění kůže po požití alkoholického nápoje) byla běžná.

U pacientů může být zvýšené riziko vzniku folikulitidy, akné a herpetické virové infekce.

Nežádoucí reakce s možným vztahem k léčbě jsou uvedeny níže. Jejich frekvence je definována jako

velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) nebo méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100). V každé
skupin

ě četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída
orgánových

systémů

Velmi časté

≥1/10

Časté

≥1/100,
<1/10

Méně časté

≥1/1000,
<1/100

Nejsou známy

(nelze určit
z dostupných

údajů)

Infekce a
infestace

kální infekce kůže bez

ohledu na specifickou
etiologii, mimo jiné:
eczema herpeticum,
folliculitis,
herpes simplex,
herpetická virová infekce,
Kaposiho varicelliformní
erupce*

Herpetická

infekce oka*

Poruchy
metabolismu a
výživy

Intolerance alkoholu

(zčervenání obličeje nebo

podráždění pokožky po
požití alkoholických

nápojů)

Poruchy
nervového
systému

Parestézie a dysestézie
(zvýšená citlivost, pocit
pálení)

Poruchy kůže a
podkožní

tkáně

Pruritus

Akné*

Rosacea

(růžovka)*
Lentigo*

Celkové poruchy

a reakce v místě
aplikace

Pálení, svědění
v

místě aplikace

Pocit tepla v

místě

aplikace, erytém v

místě

aplikace, bolest v

místě

aplikace

, podráždění

místě aplikace,

parestézie v

místě

aplikace, vyrážka v

místě

Edém v

místě

aplikace*

aplikace

Vyšetření

Zvýšená
hladina

přípravku*
(viz bod 4.4)

Nežádoucí účinky byly hlášeny během postmarketingového sledování

Post-marketingové zkušenosti

U pacientů používajících takrolimus v masti byly hlášeny případy malignit, včetně kožních (tj. kožní
lymfom z T-

buněk) a jiných druhů lymfomů, a rakoviny kůže (viz bod 4.4).

Udržovací léčba

Ve studii hodnotící udržovací léčbu (podávání 2 x týdně) u dospělých a dětí se středně závažnou až

těžkou atopickou dermatitidou byly s frekvencí větší než v kontrolní skupině zaznamenány tyto

nežádoucí účinky: impetigo v místě aplikace (7,7% u dětí) a infekce v místě aplikace (6,4% u dětí
a 6,3%

u dospělých).

Pediatrická populace

Četnost, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí je podobná jako četnost, typ a závažnost hlášené
u

dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích

účinků uvedeného v

Dodatku V

4.9

Předávkování

Předávkování jako důsledek lokální aplikace je nepravděpodobné. Pokud je mast spolknuta,

doporučují se obecná podpůrná opatření. Ta mohou zahrnovat monitorování vitálních funkcí
a

kontrolu klinického stavu. Vzhledem k povaze vehikula masti se nedoporučuje vyvolání zvracení ani

výplach žaludku.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná dermatologika, ATC kód: D11AH01

Mechanismus

účinku a farmakodynamické účinky

Mechanismus

účinku takrolimu u atopické dermatitidy není zcela jasný. Klinický význam níže

uvedených pozorování není znám.
Vazbou na specifický cytoplazmatický imunofilin (FKBP12) inhibuje takrolimus kalcium-

dependentní dráhy transdukce signálu v T buňkách a tím brání transkripci a syntéze IL-2, IL-3, IL-4,
IL-5 a jin

ých cytokinů, jako například GM-CSF, TNF-alfa a IFN-gama.

In vitro

takrolimus snižoval v Langerhansových buňkách izolovaných z normální lidské kůže

stimulační aktivitu vůči T buňkám. Bylo rovněž prokázáno, že takrolimus inhibuje uvolňování

mediátorů zánětu ze žírných buněk kůže, bazofilů a eozinofilů.

U zvířat takrolimus ve formě masti potlačil zánětlivé reakce vzniklé při experimentální a spontánní

dermatitidě, které se podobají atopické dermatitidě u člověka. Takrolimus mast nesnižovala u zvířat

tloušťku kůže a nevyvolávala atrofii kůže.

U pacientů s atopickou dermatitidou bylo zlepšení kožních lézí v průběhu léčby mastí obsahující

takrolimus spojeno se sníženou expresí Fc receptorů na Langerhansových buňkách a s redukcí jejich

hyperstimulační aktivity vůči T buňkám. U lidí mast obsahující takrolimus neovlivňuje syntézu
kolagenu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost přípravku Protopic byla stanovena u více než 18 500 pacientů léčených mastí
s takrolimem od fáze I do fáze III v klinických studiích. Výsledky šesti velkých studií jsou zde
uvedeny.

V 6 měsíční multicentrické dvojitě zaslepené randomizované studii byla podávána 0,1% mast
s

takrolinem dvakrát denně dospělým s mírnou až silnou atopickou dermatitidou a porovnána

s topickým kortikosteroidním režimem (0,1% hydrokortizon b

utyrát na trup a končetiny,

hydrokortizon acetát na obličej a krk). Primární cílový parametr byla odpověď 3 měsíců

definována jako skupina pacientů s nejméně 60% zlepšením v mEASI (modified Eczema Area and
Severi

ty Index) mezi počátkem a 3. měsícem. Rychlost odpovědi u skupiny, která byla léčena

0,1% mastí s

takrolimem (71,6%) byla signifikantně vyšší než ta u skupiny, které byla léčena

topickými kortikosteroidy (50,8%; p<0,001;

tabulka 1). 0dpověď po šesti měsících byla srovnatelná

tříměsíčními výsledky.

Tabulka 1

Účinnost ve 3. měsíci

Topický kortikosteroidní
Režim§
(N=485)

Takrolimus 0,1%
(N=487)

Rychlost odpovědi ≥ 60%
zlepšení u mEASI (primární
cílový parametr)§§

50,8%

71,6%

Zlepšení

≥ 90% v globálním

ékařském hodnocení

28,5%

47,7%

§ Topický kortikosteroidní režim = 0,1% hydrokortizon butyrát na trup a končetiny, 1% hydrokortizon

acetát na obličej a krk

§§ vyšší hodnoty = větší zlepšení

Výskyt a druh většiny nežádoucích příhod byl podobný u obou léčených skupin. Pálení pokožky,

herpes simplex, intolerance na alkohol (zrudnutí obličeje, nebo citlivost pokožky po požití alkoholu),

pálení pokožky, hyperastézie, akné a fungální dermatitida se objevily častěji u skupiny léčené

takrolimem. Během studie nebyly žádné relevantní změny laboratorních parametrů nebo životních

znaků u léčených skupin.

Ve druhé klinické studii, byly dětí od 2 do 15 let s mírnou až silnou atopickou dermatidou, které byly

léčeny dvakrát denně po dobu 3 týdnů 0,03% mastí s takrolimem, 0,1% mastí s takrolimem nebo
1% mastí s hydrokortizon acetátem. Primární cílový parametr

byla plocha pod křivkou (AUC)

mEASI jako procenta počátku vypočítaného průměrem během léčebného období. Výsledky

multicentrické dvojitě zaslepené randomizované studie ukázaly, že masti s 0,03% a 0,1% takrolimu

jsou signifikantně účinnější (p<0,001 u obou koncentrací) než 1% mast s hydrokortizon acetátem
(tabulka 2).

Tabulka 2

Účinnost ve 3. týdnu

Hydrokortizon
acetát 1%

(N=185)

Takrolimus 0,03%
(N=189)

Takrolimus 0,1%
(N=186)

Median mEASI jako

procentuálnívyjádření

výchozí střední hodnoty
AUC
(primární cílový
parametr)§

64,0%

44,8%

39,8%

Zlepšení

≥ 90%v

globálním lékařském
hodnocení

15,7%

38,5%

48,4%

nižší hodnoty = větší zlepšení

Výskyt pálení pokožky byl vyš

ší u skupiny léčené mastí s takrolimem než u skupiny léčené

hydrokortizonem. Výskyt pruritu se časem snížil u skupiny léčené mastí s takrolimem, ale nikoliv
u

skupiny léčené hydrokortizonem. Během klinické studie nebyly žádné klinické relevantní změny

labo

ratorních hodnot nebo životních příznaků u obou léčených skupin.

Účelem třetí multicentrické dvojitě zaslepené randomizované studie bylo hodnocení účinnosti
a

bezpečnosti 0,03% masti s takrolimem aplikované jedenkrát nebo dvakrát denně ve vztahu

k aplikaci 1% masti s

hydrokortizon acetátem dvakrát denně u dětí s mírnou až silnou atopickou

dermatitidou. Délka léčby byla tři týdny.

Tabulka 3

Účinnost ve 3. týdnu

Hydrokortizon acetát
1%

dvakrát denně
(N=207)

Mast s takrolimem
0,03%

jedenkrát denně
(N=207)

Mast s takrolimem
0,03%

dvakrát denně
(N=210)

Median mEASI
procentuální snížení
(primární cílový
parametr)§

47,2%

70,0%

78,7%

Zlepšení

≥ 90% v

globálním lékařském
hodnocení

13,6%

27,8%

36,7%

§ vyšší hodnoty = větší zlepšení

Primární cílový parametr byl

definován jako procentuální snížení u EASI od počátku až do konce

léčby. Statisticky signifikantně větší zlepšení bylo po podání 0,03% masti s takrolimem aplikované

jedenkrát nebo dvakrát denně ve srovnání s podáním masti s hydrokortizon acetátem dvakrát denně
(p<

0,001 pro obě masti). Léčba 0,03% masti s takrolimem dvakrát denně byla efektivnější než při

aplikaci jedenkrát denně (tabulka 3). Výskyt pálení pokožky byl vyšší u skupiny léčené mastí
s

takrolimem než u skupiny léčené mastí s hyrokortizonem. Během klinické studie nebyly žádné

klinické relevantní změny laboratorních hodnot nebo životních příznaků u obou léčených skupin.

Ve čtvrté klinické studii, bylo přibližně 800 pacientů (věku ≥ 2 let), kteří dostávali 0,1% mast
s

takrolimem střídavě nebo kontinuálně v otevřené, dlouhodobé bezpečnostní studii po dobu 4 let, 300

pacientů, kteří byli léčeni nejméně po dobu 3 let a 79 pacientů léčených po dobu minimálně 42

měsíců. Na základě změn od základny EASI skore a zasažené oblasti povrchu těla působil u pacientů

bez ohledu na věk zlepšení jejich atopické dermatitidy ve všech následujících časových úsecích.

Během klinické studie nebyla evidence ztráty účinku. Celkový výskyt nežádoucích příhod se snižoval
v

průběhu studie u všech pacientů nezávisle na věku. Jsou hlášeny tři nejčastěji se vyskytující

nežádoucí příhody s chřipkovými příznaky (nachlazení, rýma, chřipka s infekcí horních cest
dýchacích apod.), pruritus a pálením pokožky. V této dlouhodobé studii nebyly pozorovány žádné

nežádoucí příhody, které nebyly hlášeny v krátkodobých a/nebo předchozích studiích.

Účinnost a bezpečnost masti s takrolimem v udržovací léčbě mírné až závažné atopické dermatitidy

byla hodnocena u 524 pacientů ve dvou multicentrických klinických studiích fáze III s podobným
designem.

Jedna studie probíhala u dospělých pacientů (≥ 16 let) a druhá u pediatrických pacientů

(2 – 15 let). V obou studiích vstoupili pacienti s

aktivní formou choroby do otevřené fáze hodnocení

délce maximálně 6 týdnů, během které byla postižená místa léčena mastí s takrolimem dvakrát

denně, dokud pacienti nedosáhli zlepšení podle předdefinované škály (IGA [Investigator´s Global
Assessment]

skóre ≤ 2, tj. vymizení úplné, vymizení téměř úplné nebo mírná forma). Potom pacienti

pokračovali dvojitě zaslepenou fází v délce až 12 měsíců, během které byla choroba kontrolována
(disease control period –

DCP). Pacienti byly randomizováni a dostávali buď mast s takrolimem

(0,1%

dospělí; 0,03% děti) nebo vehikulum jedenkrát denně dvakrát v týdnu v pondělí a ve čtvrtek.

kud se objevila exacerbace choroby, pacienti byli opět léčeni v otevřené fázi mastí s takrolimem

dvakrát denně po dobu maximálně 6 týdnů, dokud se IGA skóre nevrátilo na ≤ 2.
Primární cílový parametr v

obou studiích byl počet exacerbací choroby vyžadujících „podstatnou

terapeutickou intervenci“ během DCP, definovanou jako exacerbaci s IGA = 3 – 5 (tj. středně

závažné, závažné a velmi závažné onemocnění) v první den vzplanutí, vyžadující léčbu v délce více

než 7 dnů. Obě studie prokázaly významný benefit při hodnocení primárního a hlavních sekundárních

cílových parametrů při léčbě takrolimem v masti dvakrát týdně po dobu 12 měsíců ve smíšené

populaci pacientů se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou. Tyto rozdíly zůstaly statisticky

významné i při subanalýze smíšené populace pacientů s mírnou až těžkou atopickou dermatitidou
(tabulka 4). V

těchto studiích nebyly pozorovány žádné nežádoucí příhody, které nebyly hlášeny již

dříve.

Tabulka 4: Účinnost (populace se středně těžkým až těžkým onemocněním)

Dospělí, ≥ 16 let

Děti, 2 – 15 let

Takrolimus
0,1% 2 x

týdně, (N =
80)

Vehikulum 2 x

týdně, (N = 73)

Takrolimus
0,03%

2 x týdně,

(N = 78)

Vehikulum 2 x

týdně, (N = 75)

Median počtu DE
vyžadujících
podstatnou intervenci
upravený vzhledem
k délce rizikového

období (% pacientů
bez DE vyžadujících
podstatnou
intervenci).

1,0 (48,8%)

5,3 (17,8%)

1,0 (46,2%)

2,9 (21,3%)

Median délky období
do první DE
vyžadující
podstatnou intervenci

142 dnů

15 dnů

217 dnů

36 dnů

Median počtu DE
upravený vzhledem
k délce rizikového

období (% pacientů
bez jakékoli DE
periody)

1,0 (42,5%)

6,8 (12,3%)

1,5 (41,0%)

3,5 (14,7%)

Median délky období
do první DE

123 dnů

14 dnů

146 dnů

17 dnů

Průměrný (SD)
procentuální podíl

dnů strávených

léčbou DE exacerbací

16,1 (23,6)

39,0 (27,8)

16,9 (22,1)

29,9 (26,8)

DE (disease exacerbation): exacerbace onemocnění
p< 0,0

01 ve prospěch takrolimu masti 0,1% (dospělí) a 0,03% (děti) pro primární a hlavní sekundární

cílové parametry

Byla provedena sedmiměsíční, dvojitě zaslepená, paralelní, randomizovaná studie na pediatrických
pacientech (2-11

let) se středně závažnou až závažnou atopickou dermatitidou. V jednom rameni byl

pacientům aplikován přípravek Protopic 0,03% mast (n=121) nejprve dvakrát denně po dobu 3 týdnů

a pak jedenkrát denně až do vymizení léze. Ve srovnávacím rameni byl pacientům aplikován
1% hydrokortizon acetát mast (HA) na hlavu a krk a 0,1% hydrokortizon butyrát mast na trup

končetiny (n=111) nejprve dvakrát denně po dobu 2 týdnů a pak HA dvakrát denně na všechny

postižené oblasti. V

průběhu tohoto období byla u všech pacientů a kontrolních subjektů (n=44)

provedena primární imunizace a přeočkování konjugovanou vakcínou proti Neisseria meningitidis,
sérotyp C.
Primárním cílovým parametrem této studie byla

míra odpovědi na vakcinaci, definovaná jako

procentuální podíl pacientů s titrem sérových baktericidních protilátek (SBA) ≥ 8 při návštěvě
v týdnu

5. Analýza míry odpovědi v týdnu 5 vykázala ekvivalenci mezi léčenými skupinami

(hydrokortizon 98,3%, takrolimus mast 95,4%; ve

věku 7-11 let: 100% v obou ramenech). Výsledky

kontrolní skupině byly obdobné.

Primární odpověď na vakcinaci nebyla ovlivněna.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Klinické údaje ukázaly, že po lokální aplikaci je koncentrace takrolimu v systémové cirkulaci nízká,
a

pokud je vůbec měřitelná, pak je přechodná.

Absorpce

Výsledky zjištěné u zdravých jedinců po jednorázové i opakované místní aplikaci masti obsahující

takrolimus ukazují, že systémová expozice takrolimu je malá anebo vůbec žádná.

Většina pacientů s atopickou dermatitidou (dospělých i dětí), kteří byli léčeni jednorázovým anebo
opakovaným nanášením masti obsahující takrolimus (0,03 - 0,1%)

, a kojenců od 5 měsíců věku

léčených mastí s takrolimem (0,03%) měla krevní koncentrace nižší než 1,0 ng/ml. Pokud byly

zjištěny hladiny vyšší než 1,0 ng/ml, pak byly pouze přechodné. Čím větší plochy jsou léčeny, tím

vyšší je i množství takrolimu v organizmu. Nicméně, jak rozsah, tak rychlost lokálního vstřebávání se

v průběhu hojení kůže snižuje. Jak u dospělých, tak u dětí, jimž byla mastí s takrolimem ošetřována

průměrně polovina povrchu těla, byla systémová expozice takrolimu (t.j. AUC) z masti Protopic

přibližně 30 x nižší, než ta, se kterou se setkáváme po perorálním podávání imunosupresivních dávek
u pacie

ntů po transplantaci ledvin a jater. Nejnižší koncentrace takrolimu v krvi, při které lze ještě

zjistit systémové účinky není známa.

U pacientů léčených mastí obsahující takrolimus po delší období (až do jednoho roku) nebyla zjištěna
kumulace takrolimu v organizmu.

Distribuce

Při použití masti obsahující takrolimus je systémová expozice nízká. Vysoká schopnost takrolimu
vázat se na plazmatické bílkoviny (více než 98,8%) není pokládána za klinicky relevantní.
Po lokální aplikaci masti s takrolimem, takrolim

us selektivně proniká do kůže, jeho difúze do

krevního oběhu je minimální.

Metabolizmus

Metabolizmus takrolimu v lidské kůži není zjistitelný. Systémově dostupný takrolimus je extenzivně
metabolizován v játrech za pomoci CYP3A4.

Eliminace
Pokud byl takro

limus podán intravenózně, měl nízkou rychlost clearance. Průměrná celková tělesná

clearance je přibližně 2,25 l/hod. Jaterní clearance systémově dostupného takrolimu by mohla být

snížena u osob se závažným zhoršením jaterní funkce, popřípadě tehdy, když pacient současně

dostává léky, které jsou význačnými inhibitory CYP3A4.

Po opakované lokální aplikaci masti byl poločas takrolimu odhadnut na 75 hodin u dospělých
a 65

hodin u dětí.

Pediatrická populace
Farmakokinetika takrolimu po lokální aplikaci je podob

ná jako farmakokinetika hlášená u dospělých,

s minimální systémovou expozicí a bez prokázané akumulace (viz výše).

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita opakované aplikace a lokální tolerance
Opakované místní nanášení masti obsahu

jící takrolimus anebo masťového vehikula potkanům,

králíkům a trpasličím prasatům bylo spojeno s mírnými změnami na kůži, jako např. erytémem,

edémem a papulami. Dlouhodobé místní nanášení takrolimu vedlo u potkanů k systémové toxicitě

včetně poruch ledvin, pankreatu, očí a nervového systému. Tyto změny byly způsobeny u hlodavců

vysokou systémovou expozicí v důsledku velké transdermální absorpce takrolimu. U samiček

trpasličích prasat byl o něco nižší přírůstek na váze jedinou pozorovanou systémovou změnou při

vysokých koncentracích masti (3%). Ukázalo se, že králíci jsou zvláště citliví na intravenózní

podávání takrolimu. Pozorovány byly reverzibilní kardiotoxické účinky.

Mutagenita
In vitro a in vivo testy neukázaly genotoxický potenciál takrolimu.

Kancerogenita
Systémové studie kancerogenity u myší (18

měsíců) a u potkanů (24 měsíců) neodhalily kancerogenní

potenciál takrolimu.
V 24

měsíců trvající studii kožní kancerogenity prováděné u myší 0,1% mastí nebyly pozorovány

žádné kožní nádory. V téže studii

však byl v souvislosti s vysokou systémovou expozicí zjištěn

zvýšený výskyt lymfomů.

Při studii fotokancerogenity byly holé bílé myši chronicky potírány mastí obsahující takrolimus
a

ozařovány ultrafialovým světlem. Zvířata ošetřovaná mastí s takrolimem vykazovala statisticky

významné zkrácení doby vývoje kožních nádorů (skvamocelulárních karcinomů) a zvýšení počtu

těchto nádorů. Není jasné, zda toto působení takrolimu je následkem systémové imunosuprese, anebo
lokálního vlivu. Vzhledem k

tomu, že u člověka není potenciál pro lokální imunosupresi při

dlouhodobém používání takrolimu v

masti znám, nelze riziko pro člověka zcela vyloučit.

Reprodukční toxicita

U potkanů a králíků byla pozorována embryonální a fetální toxicita, avšak pouze při dávkách, které
z

působovaly signifikantní toxicitu u březích zvířat. Po vysokých subkutánních dávkách takrolimu byla

u samců potkana zjištěna snížená funkce spermií.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Bílá vazelína
Tekutý parafin
Propylen-karbonát
Bílý vosk
Tvrdý parafin

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25°C.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Laminátová tuba s

vnitřní vrstvou z polyetylénu nízké hustoty, s bílým polypropylénovým

šroubovacím uzávěrem.

Velikost balení: 10 g, 30 g a 60 g. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

LEO Pharma A/S
Industriparken 55
2750 Ballerup
Dánsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/02/201/001
EU/1/02/201/002
EU/1/02/201/005

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. února 2002
Datum prodloužení registrace: 20.listopadu 2006

10.

DATUM REVIZE TEXTU

{DD/MM/RRRR}

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury

pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu/.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Protopic 0,1% mast

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 g Protopic 0,1% mast obsahuje tacrolimusum 1,0 mg jako tacrolimusum monohydricum (0,1%).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Mast

Bílá až lehce nažloutlá mast.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Protopic 0,1

% mast je indikována k léčbě dospělých a mladistvých (16 let a starších).

Léčba vzplanutí

Dospělí a dospívající (16 let a starší)

Léčba středně závažných až těžkých atopických dermatitid dospělých, kteří adekvátně nereagují na

konvenční léčbu jako jsou lokální kortikoidy, nebo kteří tuto léčbu netolerují.

Udržovací léčba

Léčba středně závažných až těžkých atopických dermatitid k prevenci vzplanutí a k prodloužení

období bez vzplanutí u pacientů s vysokou frekvencí exacerbací (tj. 4 x ročně nebo více), kteří

reagovali nejpozději do 6 týdnů na léčbu takrolimem v masti 2 x denně (léze vymizí zcela, téměř nebo

přetrvávají pouze v mírné podobě).

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba vzplanutí
Protopic lze používat ke krátkodobé nebo

přerušované dlouhodobé léčbě. Dlouhodobá léčba nemá být

kontinuální.

Léčba přípravkem Protopic by měla být zahájena při prvním výskytu příznaků. Každá postižená oblast

kůže se léčí přípravkem Protopic, dokud léze nevymizí zcela, téměř, nebo nepřetrvává pouze v mírné

podobě. Poté se u pacientů považuje za vhodné přejít na udržovací léčbu (viz níže). Při prvních

známkách recidivy (vzplanutí) příznaků choroby by měla být léčba znovu zahájena.

Dospělí a dospívající (16 let a starší)

Léčba by měla být zahájena nanášením masti Protopic 0,1% dvakrát denně a měla by pokračovat až

do vymizení lézí. Jestliže se symptomy opět objeví, měla by se léčba mastí Protopic 0,1% dvakrát

průběhu prvního týdne léčby. Pokud se známky zlepšení neobjeví po

dvou týdnech léčby, je třeba uvažovat o jiném způsobu terapie.

Starší lidé
Nebyly provedeny žádné speciální studie se staršími lidmi. Klinická zkušenost s podáváním

přípravku

této skupině pacientů nicméně neprokázala nutnost jakékoli úpravy dávky.

Pediatrická populace

Děti ve věku od 2 do 16 let by měly užívat pouze Protopic 0,03% mast.

Podávání přípravku Protopic mast dětem do 2 let se nedoporučuje, dokud nebudou k dispozici další
údaje.

Udržovací léčba

Pro udržovací léčbu jsou vhodní pacienti, kteří na podávání takrolimu v masti 2 x denně reagují

nejpozději do 6 týdnů (léze vymizí zcela, téměř nebo přetrvávají pouze v mírné podobě).

Dospělí a dospívající (16 let a starší)

Dospělí pacienti (16 let a starší) by měli užívat Protopic 0,1% mast.

by měly zůstat 2 až 3 dny bez léčby mastí Protopic.

Vzhledem k

tomu, že údaje o bezpečnosti udržovací léčby delší než 12 měsíců nejsou k dispozici, měl

by ošetřující lékař po 12 měsících posoudit stav pacienta a rozhodnout, zda v udržovací terapii

pokračovat.

Pokud se znovu objeví známky vzplanutí, je třeba opět zahájit každodenní léčbu dvakrát denně (viz

bod Léčba vzplanutí výše).

Starší lidé
Nebyly provedeny žádné speciální studie se staršími lidmi

(viz bod Léčba vzplanutí výše).

Pediatrická populace
D

ěti ve věku od 2 do 16 let by měly užívat pouze Protopic 0,03% mast.

Podávání přípravku Protopic dětem do 2 let se nedoporučuje, dokud nebudou k dispozici další údaje.

Způsob podání

Protopic mast je třeba nanášet v tenké vrstvě na postižené nebo obvykle postižené oblasti kůže.

Protopic mast může být aplikována na kterékoli části těla včetně obličeje, krku a oblasti flexur, ne
však na sliznice.

Mast Protopic by neměla být aplikována v okluzi, protože tato metoda podání nebyla

na pacientech studována (viz bod 4.4).

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita

na léčivou látku, na makrolidy obecně, nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou

bodě 6.1.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vystavení kůže slunečnímu světlu by mělo být sníženo na minimum. Během aplikace masti Protopic

by se pacienti měli vyhnout používání ultrafialového (UV) světla v soláriu a léčbě pomocí UVB
anebo UVA v kombinaci s

psoraleny (PUVA) (viz bod 5.3). Lékaři by měli seznámit pacienty

vhodnými metodami ochrany proti slunečnímu záření, jako je například minimalizace času

stráveného na slunci, používání vhodných prostředků ochraňujících před slunečním zářením a

chránění kůže vhodným oblečením. Mast Protopic by neměla být aplikována na léze, které jsou

považovány za potenciálně maligní nebo premaligní.

Jakoukoli nově vzniklou změnu stávajícího obrazu ekzému v léčené oblasti by měl zkontrolovat lékař.

Používání takrolim

ové masti se nedoporučuje u pacientů s defektem kožní bariéry, jako je např.

Nethertonův syndrom, lamelární ichtyóza, generalizovaná erytrodermie nebo kožní projevy reakce

štěpu proti hostiteli. Tyto kožní choroby mohou zvyšovat systémovou absorpci takrolimu. Perorální
užívání takrolimu se k

léčbě těchto kožních chorob rovněž nedoporučuje. Během postmarketingového

sledování byly u těchto stavů hlášeny případy zvýšené hladiny takrolimu v krvi.

S

opatrností je třeba postupovat pokud je Protopic aplikován dlouhodobě na velké plochy kůže,

zvláště u dětí (viz bod 4.2). Pacienti, zvláště pediatričtí, by měli být během léčby přípravkem Protopic

pravidelně monitorování z hlediska reakce na léčbu a nutnosti pokračování v léčbě. Po 12 měsících by

není při dlouhodobé léčbě (tj. trvající roky) znám (viz bod 5.1).
P

rotopic obsahuje jako léčivou látku takrolimus, inhibitor kalcineurinu. Dlouhodobá celková expozice