PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Xtandi 40 mg měkké tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna měkká tobolka obsahuje enzalutamidum 40 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: Jedna měkká tobolka obsahuje 57,8 mg sorbitolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Měkká tobolka.

Bílé až téměř bílé podlouhlé měkké tobolky (přibližně 20 mm × 9 mm) s potiskem „ENZ“ černým inkoustem na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Xtandi je indikován k:

• léčbě dospělých mužů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty (CRPC), kteří jsou asymptomatičtí nebo mírně symptomatičtí po selhání androgen deprivační terapie a u nichž dosud nebyla chemoterapie klinicky indikována (viz bod 5.1)
• léčbě dospělých mužů s metastatickým CRPC, u jejichž onemocnění došlo k progresi při nebo po léčbě docetaxelem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba enzalutamidem musí být zahájena a dohlížena specializovaným lékařem se zkušenostmi s léčbou karcinomu prostaty.

Dávkování Doporučená dávka je 160 mg enzalutamidu (čtyři 40mg měkké tobolky) jako jedna denní perorální dávka.

U pacientů, kteří nepodstoupili chirurgickou kastraci, je zapotřebí během léčby pokračovat ve farmakologické kastraci pomocí analogu hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH).

Pokud pacient zapomene užít Xtandi v obvyklou dobu, má užít předepsanou dávku co nejblíže k obvyklé době. Jestliže pacient vynechá dávku celý den, má léčba pokračovat následující den obvyklou dávkou.

Pokud se u pacienta vyskytne toxicita ≥ stupni 3 nebo netolerovatelný nežádoucí účinek, má být přípravek vysazen po dobu jednoho týdne, nebo dokud se nezlepší příznaky na stupeň 2 nebo nižší, pak lze pokračovat se stejnou nebo, pokud je třeba, nižší dávkou (120 mg nebo 80 mg).

Současné užívání se silnými inhibitory CYP2C8 Pokud je to možné, je třeba se vyhnout současnému užívání silných inhibitorů CYP2C8. Jestliže pacientům musí být současně podáván silný inhibitor CYP2C8, dávka enzalutamidu má být snížena na 80 mg jednou denně. Jestliže dojde k přerušení současného podávání silného inhibitoru CYP2C8, měla by se dávka enzalutamidu vrátit na tu, která byla podávána před zahájením užívání silného inhibitoru CYP2C8 (viz bod 4.5). Starší pacienti U starších pacientů není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.1 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou, středně těžkou ani těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třídy A, B resp. C) není nutná žádná úprava dávky. Nicméně u pacientů s těžkou poruchou funkce jater bylo zjištěno zvýšení poločasu enzalutamidu (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou ledvin není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Opatrnost se doporučuje u pacientů s těžkou poruchou ledvin nebo s onemocněním ledvin v konečném stadiu (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Neexistuje žádné relevantní použití enzalutamidu u pediatrické populace při indikaci, kterou je léčba dospělých mužů s metastatickým CRPC.

Způsob podání Xtandi je určen k perorálnímu podání. Měkké tobolky se nesmí žvýkat, rozpouštět nebo otevírat, ale musí se polykat celé s vodou a lze je užívat s jídlem nebo bez jídla. 4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Ženy, které jsou těhotné nebo mohou otěhotnět (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Riziko epileptického záchvatu Opatrnosti je třeba při podávání přípravku Xtandi pacientům s anamnézou epileptických záchvatů nebo jiných predispozičních faktorů, včetně, mimo jiné, poranění mozku, cévní mozkové příhody, primárních nádorů mozku nebo mozkových metastáz nebo alkoholismu. Riziko epileptického záchvatu navíc může být zvýšeno u pacientů, kteří současně užívají léčivé přípravky, jež snižují práh vzniku epileptických záchvatů. Rozhodnutí pokračovat v léčbě u pacientů, u kterých došlo k epileptickému záchvatu, musí být hodnoceno individuálně.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie Vzácně došlo k hlášení syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES) u pacientů užívajících Xtandi (viz bod 4.8). PRES je vzácná, reverzibilní, neurologická porucha, která se může projevit rychle se vyvíjecími symptomy, včetně epileptického záchvatu, bolesti hlavy, zmatenosti, slepoty a dalšími vizuálními a neurologickými poruchami, doprovázenými hypertenzí nebo bez hypertenze. Diagnostika PRES vyžaduje potvrzení pomocí zobrazení mozku, přednostně zobrazení magnetickou rezonancí (MRI). U pacientů, u kterých se projevil PRES, je doporučeno přerušení léčby přípravkem Xtandi.

Současné užívání s jinými léčivými přípravky Enzalutamid je silný induktor enzymů a to může vést ke ztrátě účinnosti mnoha běžně užívaných léčivých přípravků (viz příklady v bodu 4.5). Přehled současně podávaných léčivých přípravků má být stanoven při zahájení léčby enzalutamidem. Současnému podávání enzalutamidu s léčivými přípravky, které jsou citlivými substráty mnoha metabolizujících enzymů nebo transportérů (viz bod 4.5) se má vyhnout, pokud má jejich léčebný účinek pro pacienta velký význam a jestliže nelze snadno provádět úpravy dávky na základě sledování účinnosti nebo plazmatické koncentrace.

Je třeba se vyhnout současnému podávání warfarinu a antikoagulancií kumarinového typu. Pokud je Xtandi podáván současně s antikoagulanciem, které je metabolizováno pomocí CYP2C9 (jako např. warfarin nebo acenokumarol), má se provádět dodatečné monitorování hodnot International Normalised Ratio (INR) (viz bod 4.5).

Porucha funkce ledvin Opatrnosti je zapotřebí u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, neboť u této populace pacientů nebyly provedeny žádné studie s enzalutamidem.

Těžká porucha funkce jater U pacientů s těžkou poruchou funkce jater bylo zjištěno zvýšení poločasu enzalutamidu, pravděpodobně v souvislosti se zvýšenou distribucí v tkáních. Klinický význam tohoto zjištění zůstává neznámý. Nicméně očekává se prodloužení doby do dosažení rovnovážného stavu koncentrací a doba k dosažení maximálního farmakologického účinku, stejně jako doba pro nástup a pokles indukce enzymů (viz bod 4.5) může být zvýšena.

Nedávné kardiovaskulární onemocnění Ze studií fáze 3 byli vyloučeni pacienti s nedávným infarktem myokardu (v posledních 6 měsících) nebo nestabilní anginou pectoris (v posledních 3 měsících), srdečním selháním třídy III nebo IV podle Newyorské kardiologické asociace (NYHA), s výjimkou případů, kdy byla levá ventrikulární ejekční frakce (LVEF) ≥ 45%, bradykardií nebo neléčenou hypertenzí. To je třeba vzít v úvahu, je-li přípravek Xtandi předepisován těmto pacientům.

Androgen-deprivační léčba může prodlužovat QT interval. Před zahájením léčby přípravkem Xtandi by měl lékař zvážit poměr přínosů a rizik, včetně rizika torsade de pointes, u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu v anamnéze a u pacientů souběžně užívajících léčivé přípravky, které mohou prodlužovat QT interval (viz bod 4.5).

Použití s chemoterapií Bezpečnost a účinnost současného užívání přípravku Xtandi s cytotoxickou chemoterapií nebyly stanoveny. Současné podávání enzalutamidu nemělo žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku intravenózně podávaného docetaxelu (viz bod 4.5), zvýšení výskytu neutropenie vyvolané docetaxelem však nelze vyloučit.

Pomocné látky Xtandi obsahuje sorbitol (E 420). Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy by neměli tento přípravek užívat.

Hypersenzitivní reakce Hypersenzitivní reakce zde uvedené, aniž by byl jejich výčet úplný, jako jsou edém jazyka, edém rtů a edém faryngu, byly pozorovány v souvislosti s enzalutamidem (viz bod 4.8).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Možné účinky jiných léčivých přípravků na expozice enzalutamidu Inhibitory CYP2C8 CYP2C8 hraje důležitou úlohu při eliminaci enzalutamidu a při tvorbě jeho aktivního metabolitu. Po perorálním podání silného inhibitoru CYP2C8 gemfibrozilu (600 mg dvakrát denně) zdravým mužským subjektům došlo ke zvýšení hodnoty AUC u enzalutamidu o 326 %, zatímco hodnota Cmax enzalutamidu se snížila o 18 %. Hodnota AUC pro volný enzalutamid včetně volného aktivního metabolitu se zvýšila o 77 %, zatímco hodnota Cmax se snížila o 19 %. Během léčby enzalutamidem je třeba se vyhnout silným inhibitorům (např. gemfibrozil) CYP2C8, nebo je používat s opatrností. Pokud pacientům musí být současně podáván silný inhibitor CYP2C8, má být dávka enzalutamidu snížena na 80 mg jednou denně (viz bod 4.2). Inhibitory CYP3A4 CYP3A4 hraje nevýznamnou úlohu při metabolizmu enzalutamidu. Po perorálním podávání silného inhibitoru CYP3A4 itrakonazolu (200 mg jednou denně) zdravým mužským subjektům došlo ke zvýšení hodnoty AUC enzalutamidu o 41 %, zatímco hodnota Cmax zůstala beze změny. Hodnota AUC pro volný enzalutamid včetně volného aktivního metabolitu se zvýšila o 27 %, zatímco hodnota Cmax zůstala opět beze změny. Při podávání Xtandi současně s inhibitory CYP3A4 není nutná žádná úprava dávky.

Induktory CYP2C8 a CYP3A4

Po perorálním podání středně silného induktoru CYP2C8 a silného induktoru CYP3A4 rifampicinu (600 mg jednou denně) zdravým mužským subjektům, se hodnota AUC pro enzalutamid včetně aktivního metabolitu snížila o 37 %, zatímco hodnota Cmax zůstala beze změny. Při podávání Xtandi současně s induktory CYP2C8 a CYP3A4 není nutná žádná úprava dávky.

Možné účinky enzalutamidu na expozici jiných léčivých přípravků Indukce enzymů Enzalutamid je silný induktor enzymů a zvyšuje syntézu mnoha enzymů a transportérů; proto je očekávaná interakce s mnoha běžně užívanými léčivými přípravky, které jsou substráty těchto enzymů nebo transportérů. Pokles plazmatické koncentrace může být značný a vede ke ztrátě nebo snížení klinické účinnosti. Je zde také riziko zvýšené tvorby aktivních metabolitů. Mezi enzymy, které mohou být indukované, patří CYP3A v játrech a střevech CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 a uridin 5'-difosfo-glukuronosyltransferáza (UGT - glukuronid-konjugující enzymy). Může být indukován také transportní protein P-gp a pravděpodobně i jiné transportéry, např. multirezistentní protein 2 (MRP2), protein rezistence karcinomu prsu (BCRP) a polypeptidový transportér organických aniontů 1B1 (OATP1B1).

Studie in vivo ukázaly, že enzalutamid je silný induktor CYP3A4 a středně silný induktor CYP2C9 a CYP2C19. Současné podávání enzalutamidu (160 mg jednou denně) s jednou perorální dávkou citlivých substrátů CYP u pacientů s karcinomem prostaty mělo za následek 86% pokles hodnoty AUC midazolamu (substrát CYP3A4), 56% pokles hodnoty AUC S-warfarinu (substrát CYP2C9) a 70% pokles hodnoty AUC omeprazolu (substrát CYP2C19). UGT1A1 mohla být indukována také. V klinické studii u pacientů s metastatickým CRPC neměl přípravek Xtandi (160 mg jednou denně) žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku intravenózně podávaného docetaxelu (75 mg/m2 infuzí každé 3 týdny). AUC docetaxelu poklesl o 12 % [poměr geometrického průměru (GMR) = 0,882 (90% CI: 0,767; 1,02)], zatímco Cmax poklesla o 4 % [GMR = 0,963 (90% CI: 0,834; 1,11)].

Jsou očekávané interakce s určitými léčivými přípravky, které jsou vylučovány metabolismem nebo aktivním transportem. Pokud má léčebný účinek pro pacienta velký význam a nelze snadno provádět úpravy dávky na základě sledování účinnosti nebo plazmatické koncentrace, je třeba se těmto léčivým přípravkům vyhnout nebo je používat s opatrností. Existuje podezření vyššího rizika poškození jater po podání paracetamolu u pacientů, kteří jsou současně léčeni induktory enzymů.

Skupina léčivých přípravků, které mohou být ovlivněny, zahrnuje mimo jiné:

• analgetika (např. fentanyl, tramadol)
• antibiotika (např. klarithromycin, doxycyklin)
• cytostatika (např. kabazitaxel)
• antikoagulancia (např. acenokumarol, warfarin)
• antiepileptika (např. karbamazepin, klonazepam, fenytoin, primidon, kyselina valproová)
• antipsychotika (např. haloperidol)
• betablokátory (např. bisoprolol, propranolol)
• blokátory kalciových kanálů (např. diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, verapamil)
• srdeční glykosidy (např. digoxin)
• kortikosteroidy (např. dexamethason, prednisolon)
• antivirotika proti viru HIV (např. indinavir, ritonavir)
• hypnotika (např. diazepam, midazolam, zolpidem)
• statiny metabolizované CYP3A4 (např. atorvastatin, simvastatin)
• léky na onemocnění štítné žlázy (např. levothyroxin)

Plná indukční schopnost enzalutamidu se může projevit přibližně až za 1 měsíc po zahájení léčby, kdy bude dosaženo ustáleného stavu plazmatické koncentrace enzalutamidu, ačkoli některé účinky indukce mohou být patrné dříve. U pacientů užívajících léčivé přípravky, které jsou substráty CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, nebo UGT1A1 má být hodnocena případná ztráta farmakologických účinků (nebo zvýšení účinků v případech, kdy dochází k tvorbě aktivních metabolitů) během prvního měsíce léčby enzalutamidem, a měla by se zvážit vhodná úprava dávky. S ohledem na dlouhý poločas rozpadu enzalutamidu (5,8 dne, viz bod 5.2) mohou účinky na enzymy přetrvávat po dobu jednoho měsíce nebo déle po ukončení užívání enzalutamidu. Při ukončení léčby enzalutamidem může být nezbytné postupné snižování dávky současně podávaných léčivých přípravků.

Substráty CYP1A2 a CYP2C8

Enzalutamid (160 mg jednou denně) nezpůsoboval klinicky významné změny v AUC nebo Cmax kofeinu (substrát CYP1A2) nebo pioglitazonu (substrát CYP2C8). Hodnota AUC pioglitazonu se zvýšila o 20 %, zatímco hodnota Cmax se snížila o 18 %. Hodnota AUC kofeinu se snížila o 11 % a Cmax o 4 %. Při současném podávání substrátu CYP1A2 nebo CYP2C8 s přípravkem Xtandi není indikována žádná úprava dávky.

Substráty P-gp In vitro údaje naznačují, že enzalutamid může být inhibitorem efluxního transportéru P-gp. Účinek enzalutamidu na substráty P-gp nebyl hodnocen in vivo ; avšak za podmínek klinického použití může být enzalutamid induktorem P-gp prostřednictvím aktivace nukleárního pregnanového receptoru (PXR). Léčivé přípravky s úzkým terapeutickým rozpětím, které jsou substráty pro P-gp (např. kolchicin, dabigatran-etexilát, digoxin) by při současném podávání Xtandi měly být používány s opatrností a mohou vyžadovat úpravu dávky k udržení optimální koncentrace v plazmě. Substráty BCRP, MRP2, OAT3 a OCT1 Na základě údajů in vitro nelze vyloučit inhibici proteinu BCRP a MRP2 (ve střevě), stejně jako inhibici organického aniontového transportéru 3 (OAT3) a organického kationového transportéru 1 (OCT1) (systémovou inhibici). Teoreticky je možná indukce i těchto transportérů, celkový efekt není v současné době znám.

Léčivé přípravky, které prodlužují QT interval

Kvůli souvislosti androgen-deprivační léčby a prodloužení QT intervalu má být pečlivě zvážena souběžná léčba přípravkem Xtandi s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval a léčba přípravky, které mohou vyvolat torsade de pointes, jako jsou antiarytmika třídy I A (např. chinidin, disopyramid), třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), methadon, moxifloxacin, antipsychotika a další (viz bod 4.4.).

Vliv jídla na expozice enzalutamidu Jídlo nemá žádný klinicky významný účinek na rozsah expozice enzalutamidu. V klinických studiích byl přípravek Xtandi podáván bez ohledu na jídlo.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se použití přípravku Xtandi v těhotenství a tento léčivý přípravek není určen k použití u žen ve fertilním věku. Jestliže je tento lék užíván těhotnými ženami, může způsobit poškození u nenarozených dětí nebo případnou ztrátu těhotenství (viz bod 5.3).

Antikoncepce u mužů a žen Není známo, zda jsou enzalutamid nebo jeho metabolity přítomny ve spermatu. V průběhu léčby enzalutamidem a 3 měsíce po léčbě pacient musí používat kondom, pokud je sexuálně aktivní s těhotnou ženou. Pokud má pacient pohlavní styk s ženou ve fertilním věku, musí používat kondom a další formu antikoncepce v průběhu léčby a 3 měsíce po jejím skončení. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Těhotenství Enzalutamid není určen k použití u žen. Enzalutamid je kontraindikován u žen, které jsou nebo mohou být těhotné (viz body 4.3 a 5.3).

Kojení Enzalutamid není určen k použití u žen. Není známo, zda je enzalutamid vylučován do lidského mateřského mléka. Enzalutamid a/nebo jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka u potkanů (viz bod 5.3).

Fertilita Studie na zvířatech ukázaly, že enzalutamid měl vliv na reprodukční systém u samců potkanů a psů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Enzalutamid má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, protože byly hlášeny psychiatrické a neurologické příhody včetně epileptického záchvatu (viz bod 4.8). Pacienti, u kterých se vyskytly epileptické záchvaty nebo jiné predisponující faktory (viz bod 4.4), mají být poučeni o riziku při řízení nebo obsluhování strojů. Nebyly ale provedeny žádné studie, které by stanovily vliv enzalutamidu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou astenie/únava, návaly horka, bolest hlavy a hypertenze. Dalšími důležitými nežádoucími účinky jsou pády, nepatologické zlomeniny, kognitivní poruchy a neutropenie.

K epileptickému záchvatu došlo u 0,5 % pacientů léčených enzalutamidem, 0,1 % pacientů léčených placebem a 0,3 % pacientů léčených bikalutamidem.

Vzácně došlo k hlášení syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie u pacientů léčených enzalutamidem (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích jsou uvedeny níže podle kategorie frekvence výskytu. Kategorie frekvence výskytu jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky identifikované v kontrolovaných klinických studiích a po uvedení na trh

Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA

Nežádoucí účinek a frekvence

Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté: leukopenie, neutropenie Není známo: trombocytopenie Poruchy imunitního systému Není známo: edém jazyka, edém rtů, edém faryngu Psychiatrické poruchy Časté: úzkost Méně časté: zrakové halucinace Poruchy nervového systému Velmi časté: bolest hlavy Časté: porucha paměti, amnézie, porucha pozornosti, syndrom neklidných nohou Méně časté: kognitivní porucha, epileptický záchvat Není známo: syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie Srdeční poruchy Není známo: prodloužení QT intervalu (viz body 4.4 a 4.5) Cévní poruchy Velmi časté: návaly horka, hypertenze Gastrointestinální poruchy Není známo: nauzea, zvracení, průjem Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: suchá kůže, svědění Není známo: vyrážka Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: zlomeniny* Není známo: myalgie, svalové spasmy, svalová slabost, bolest zad Poruchy reprodukčního systému a prsu Časté: gynekomastie Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: astenie/únava Poranění, otravy a procedurální komplikace Časté: pády

• Spontánní hlášení ze zkušeností po uvedení na trh ** Zahrnují všechny zlomeniny s výjimkou patologických zlomenin

Popis vybraných nežádoucích účinků

Epileptický záchvat

V kontrolovaných klinických studiích se epileptický záchvat objevil u 11 pacientů (0,5 %) z 2051 pacientů léčených denní dávkou 160 mg enzalutamidu. Epileptický záchvat byl zaznamenán u jednoho pacienta (50 % pokles vůči výchozímu stavu), doby do progrese PSA a doby do zhoršení celkového skóre dle FACT-P.

Radiografická progrese byla hodnocena pomocí sekvenčního zobrazovacího sledování, jak je definují kritéria pracovní skupiny Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2) (pro kostní léze) a/nebo kritéria hodnocení odpovědi na léčbu u solidních tumorů (RECIST v 1.1) (pro léze v měkkých tkáních). Při hodnocení rPFS bylo využito centrálního hodnocení.

V předem specifikované průběžné analýze celkového přežití, kde bylo zaznamenáno 540 úmrtí, bylo prokázáno při léčbě enzalutamidem statisticky významné zlepšení celkového přežití v porovnání s léčbou placebem se snížením rizika úmrtí o 29,4 % [poměr rizika (HR) = 0,706, (95% CI: 0,596; 0,837), p < 0,0001]. Aktualizovaná analýza přežití byla provedena, když bylo zaznamenáno 784 úmrtí. Výsledky této analýzy byly shodné s výsledky průběžné analýzy (tabulka 2, obrázek 1). V aktualizované analýze dostávalo 52 % pacientů léčených enzalutamidem a 81 % pacientů léčených placebem následnou terapii pro metastatický CRPC, která může prodloužit celkové přežití.

Tabulka 2: Celkové přežití pacientů léčených enzalutamidem či placebem ve studii PREVAIL (analýza intent-to-treat)

Enzalutamid

(n = 872) Placebo (n = 845)

Plánovaná interim analýza Počet úmrtí (%) 241 (27,6%) 299 (35,4%) Medián přežití, měsíce (95% CI) 32,4 (30,1; NR) 30,2 (28,0; NR) p-hodnotaa < 0,0001 Poměr rizika (95% CI) b 0,71 (0,60; 0,84) Aktualizovaná analýza přežití Počet úmrtí (%) 368 (42,2%) 416 (49,2%) Medián přežití, měsíce (95% CI) 35,3 (32,2; NR) 31,3 (28,8; 34,2) p hodnotaa 0,0002 Poměr rizik (95% CI) b 0,77 (0,67; 0,88) a p hodnota odvozena z nestratifikovaného log-rank testu b Poměr rizik je odvozen z nestratifikovaného proporcionálního modelu rizik. Poměr rizik < 1 favorizuje enzalutamid. NR - nedosaženo.

Obrázek 1: Kaplanovy-Meierovy křivky celkového přežití na základě aktualizované analýzy přežití ve studii PREVAIL (analýza intent-to-treat)

Obrázek 2: Aktualizovaná analýza celkového přežití v jednotlivých podskupinách: poměr rizik a 95% interval spolehlivosti ve studii PREVAIL (analýza intent-to-treat)

V předem specifikované analýze rPFS byl prokázán statisticky významný rozdíl mezi léčebnými skupinami se snížením rizika radiografické progrese nebo úmrtí o 81,4 % [HR = 0,186 (95% CI: 0,149; 0,231), p