PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Quinsair 240 mg roztok k rozprašování

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku k rozprašování obsahuje levofloxacinum hemidydricum ekvivalentní levofloxacinum 100 mg. Jedna ampulka obsahuje levofloxacinum 240 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Roztok k rozprašování.

Čirý, slabě žlutý roztok.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Quinsair je indikován k léčbě chronických plicních infekcí způsobených Pseudomonas aeruginosa u dospělých pacientů s cystickou fibrózou (CF, viz bod 5.1).

Je nutné přihlížet k oficiálním doporučením týkajícím se správného použití antibakteriálních látek. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka je 240 mg (jedna ampulka) podávaných inhalací dvakrát denně (viz bod 5.2).

Přípravek Quinsair je používán ve střídajících se 28denních cyklech léčby následovaných 28 dny bez léčby. Cyklická terapie může pokračovat tak dlouho, jak to podle názoru lékaře bude klinicky prospěšné pro pacienta.

Dávky je zapotřebí inhalovat co nejpřesněji v intervalu 12 hodin.

Pokud dojde ke zmeškání dávky, je nutné ji použít co nejdříve, jakmile si pacient vzpomene s tím, že je před inhalací další dávky povolen interval nejméně 8 hodin. Pacienti nemají inhalovat obsah více než jedné ampulky, aby nahradili zmeškanou dávku.

Pokud se vyskytne akutní symptomatický bronchospasmus po používání přípravku Quinsair může být prospěšné použití krátkodobě působícího inhalačního bronchodilatancia nejméně 15 minut až 4 hodiny před následnými dávkami (viz body 4.4 a 4.8).

Starší pacienti

(≥ 65 let) Bezpečnost a účinnosti přípravku Quinsair u starších pacientů s CF nebyla stanovena.

Porucha funkce ledvin Dávky se nemusí upravovat u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná clearance kreatininu ≥ 20 ml/min pomocí Cockcroftova-Gaultova vzorce). Přípravek Quinsair se nedoporučuje k použití u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 20 ml/min).

Porucha funkce jater

Úprava dávkování se nevyžaduje (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Quinsair u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 , 5.2. a 5.3.; ohledně dávkování však nelze stanovit žádné doporučení.

Způsob podání

Inhalační podání.

Jakmile se ampulka otevře, obsah se musí použít neprodleně (viz bod 6.6).

U pacientů užívajících více inhalačních terapií je doporučené pořadí podávání následující:

1. Bronchodilatancia
2. Dornáza alfa
3. Techniky čištění dýchacích cest
4. Přípravek Quinsair
5. Inhalované steroidy.

Přípravek Quinsair je zapotřebí používat s rozprašovací sadou Zirela (včetně aerosolové hlavice Zirela) dodávanou v balení s regulátorem eBase nebo rychlou řídicí jednotkou eFlow (viz bod 6.6). Návod k použití výrobce rozprašovací sady Zirela je zapotřebí prostudovat před prvním použitím přípravku Quinsair.

Studie in vitro používající rozprašovací systém Zirela s přípravkem Quinsair prokázaly následující charakteristiky podávání léčivého přípravku: hmotnostní střední aerodynamický průměr (distribuce velikosti kapek): 3,56 mikrometrů (geometrická směrodatná odchylka 1,51 ), rychlost podávání dávky: 24,86 mg/minuta (směrodatná odchylka, SD 4,05 ) a celkové množství podaného přípravku: 236,1 mg (7,1 SD). Rozprašovací systém Zirela byl používán k podávání přípravku Quinsair v klinických studiích popsaných v bodě 5.1.

4.3

Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné chinolony nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto přípravku.
• Onemocnění šlach související s podáváním fluorochinolonu v anamnéze.
• Epilepsie.
• Těhotenství.
• Kojící ženy.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití Hypersenzitivní reakce

Levofloxacin může způsobit potenciálně fatální hypersenzitivní reakce (např. angioedém a anafylaktický šok).

Závažné bulózní reakce

Při systémovém podávání levofloxacinu byly hlášeny závažné bulózní kožní účinky, například Stevens-Johnsonův syndrom nebo toxická epidermální nekrolýza (viz bod 4.8).

Poruchy funkce jater a žlučových cest

U levofloxacinu byly hlášeny případy nekrózy jater až fatální selhání jater, a to především u pacientů se závažnými základními chorobami, jako je sepse (viz bod 4.8). Pacienty je třeba upozornit, aby ukončili léčbu a kontaktovali svého lékaře, pokud zaznamenají známky a příznaky onemocnění jater, např. anorexii, žloutenku, tmavou moč, svědění nebo citlivost v oblasti břicha.

Prolongace QT intervalu

Při používání fluorochinolonů včetně levofloxacinu je zapotřebí postupovat opatrně u pacientů se známými rizikovými faktory pro prolongaci QT intervalu (viz body 4.5, 4.8 a 4.9), jako jsou například:

• Vrozený syndrom prodlouženého QT.
• Současné používání léčivých látek, o nichž je známo, že prodlužují interval QT (např. antiarytmika třídy IA a III, tricyklická antidepresiva, makrolidy, antipsychotika).
• Nekorigovaná nerovnováha elektrolytů (např. hypokalemie, hypomagnesemie).
• Srdeční onemocnění (např. srdeční selhání, infarkt myokardu, bradykardie). Na působení léčivých přípravků prodlužujících QT interval mohou být citlivější starší pacienti a ženy. Proto je u těchto populací zapotřebí dbát zvýšené opatrnosti při podávání fluorochinolonů včetně levofloxacinu.

Pacienti s predispozicí k záchvatům

Chinolony mohou snižovat křečový práh a mohou spouštět záchvaty (viz bod 4.8). Levofloxacin je kontraindikován u pacientů s epilepsií v anamnéze (viz bod 4.3) a podobně jako jiné chinolony je třeba jej používat s mimořádnou opatrností u pacientů predisponovaných k záchvatům nebo se souběžnou léčbou léčivými látkami, které snižují cerebrální práh záchvatů, jako je například theofylin (viz bod 4.5).

Psychotické reakce

Psychotické reakce byly hlášeny u pacientů používajících chinolony včetně levofloxacinu. Ve velmi vzácných případech tyto reakce přecházely do sebevražedných myšlenek a sebepoškozujícího chování

• někdy pouze po jediné dávce levofloxacinu (viz bod 4.8). Opatrnost se doporučuje, pokud se levofloxacin používá u psychotických pacientů nebo pacientů s psychiatrickým omezením v anamnéze.

Periferní neuropatie

U pacientů léčených fluorochinolony včetně levofloxacinu byly hlášeny periferní senzorická neuropatie a periferní senzomotorická neuropatie. Tyto neuropatie mohou mít náhlý nástup (viz bod 4.8). Pokud se u pacienta vyskytnou příznaky neuropatie, má být léčba levofloxacinem ukončena, aby se předešlo vzniku ireverzibilních změn.

Exacerbace myasthenia gravis

Fluorochinolony včetně levofloxacinu působí jako neuromuskulární blokátory a mohou exacerbovat svalovou slabost u pacientů s myasthenia gravis. Při použití fluorochinolonů u těchto pacientů byly po uvedení přípravku na trh zaznamenány závažné nežádoucí účinky zahrnující úmrtí a nutnost podpory dýchání. U pacientů se známou anamnézou myasthenia gravis se levofloxacin nedoporučuje.

Tendinitida

Tendinitida a ruptura šlachy, někdy bilaterální, se mohou objevit do 48 hodin od zahájení léčby levofloxacinem a byly hlášeny až do několika měsíců po vysazení léčby. Riziko tendinitidy a ruptury šlachy se zvyšuje u pacientů ve věku nad 60 let, u pacientů používajících denní dávky 1000 mg a u pacientů užívajících kortikosteroidy.

Tendinitida byla během klinických hodnocení hlášena u pacientů s CF používajících přípravek Quinsair jako méně častý nežádoucí účinek (viz bod 4.8).

Bronchospasmus

Bronchospasmus je komplikací související s inhalačními terapiemi včetně přípravku Quinsair (viz bod 4.8). Pokud se vyskytne akutní symptomatický bronchospasmus po podávání léčby, může být prospěšné použití krátkodobě působícího inhalačního bronchodilatancia před následnými dávkami (viz body 4.2).

Hemoptýza

Použití inhalovaných léčivých přípravků může vyvolat kašlací reflex. Podávání přípravku Quinsair u pacientů s klinicky signifikantní hemoptýzou se má zahajovat pouze v případě, že výhody léčby převažují nad riziky vyvolání dalšího krvácení.

Pacienti s deficiencí glukózo-6-fosfát-dehydrogenázy

Pacienti s latentními nebo aktuálními defekty aktivity glukózo-6-fosfát-dehydrogenázy mohou být při léčení chinolovými antibakteriálními přípravky náchylní k hemolytickým reakcím. Proto je zapotřebí sledovat potenciální výskyt hemolýzy, pokud se bude muset u těchto pacientů používat levofloxacin.

Pacienti léčení antagonisty vitamínu K

Kvůli možnému zvýšení hodnot koagulačních testů (PT/INR) a/nebo krvácení u pacientů léčených levofloxacinem v kombinaci s antagonistou vitamínu K (např. warfarinem) je nutné při současném podání těchto léčivých látek sledovat koagulační testy (viz bod 4.5).

Dysglykemie

Stejně jako u všech chinolonů byly hlášeny poruchy glykemie, včetně hypoglykemie i hyperglykemie, obvykle u diabetických pacientů dostávajících současně léčbu perorálním antidiabetikem (např. glibenklamidem) nebo inzulínem. U diabetických pacientů se doporučuje pečlivé sledování krevní glukózy (viz bod 4.8).

Onemocnění spojená s Clostridium difficile Průjem, zvláště pokud je závažný, přetrvávající a/nebo krvavý během léčby levofloxacinem nebo po ní (včetně několika týdnů po léčbě), může být příznakem onemocnění souvisejícího s Clostridium difficile (CDAD). Závažnost CDAD se může pohybovat od mírné po život ohrožující, kdy nejzávažnější formu představuje pseudomembranózní kolitida.

Rezistence na levofloxacin, další antibakteriální přípravky a mikroorganismy vyžadující léčbu

Vývoj P. aeruginosa rezistentního vůči fluorochinolonu a superinfekce dalšími mikroorganismy nereagujícími na fluorochinolon představují potenciální rizika spojená s použitím přípravku Quinsair. Objeví-li se v průběhu terapie superinfekce, je třeba zavést příslušná opatření.

Poruchy zraku

Pokud se objeví poruchy zraku nebo pacient zaznamená jakékoli účinky na zrak, je zapotřebí okamžitě konzultovat situaci se specializovaným očním lékařem (viz body 4.7 a 4.8).

Prevence fotosenzitizace

U levofloxacinu byla hlášena fotosenzitizace (viz bod 4.8). Doporučuje se, aby se pacienti sami zbytečně nevystavovali silnému slunečnímu záření nebo UV paprskům z umělých zdrojů (např. lampa horského sluníčka, solárium) během léčby a 48 hodin po ukončení léčby, aby nedošlo k fotosenzitizaci.

Interference s laboratorními testy

Při stanovení opiátů v moči se u pacientů léčených levofloxacinem mohou vyskytnout falešně pozitivní výsledky. Může být zapotřebí ověřit pozitivní screening na opiáty specifičtější metodou.

Protože levofloxacin může inhibovat růst Mycobacterium tuberculosis , mohou se při bakteriologické diagnostice tuberkulózy objevit falešně negativní výsledky.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na levofloxacin.

Levofloxacin se primárně vylučuje nezměněný v moči a metabolismus je minimální (viz bod 5.2). Interakce s inhibitory nebo induktory CYP se proto neočekávají.

Theofylin, fenbufen nebo podobná nesteroidní antiflogistika

V klinické studii nebyly nalezeny žádné farmakokinetické interakce levofloxacinu s theofylinem. Může však dojít k výraznému snížení prahu mozkových záchvatů, jsou-li chinolony podávány současně s theofylinem, nesteroidními antiflogistiky nebo jinými přípravky, které práh záchvatů snižují. Koncentrace levofloxacinu byly asi o 13% vyšší v přítomnosti fenbufenu než při podávání levofloxacinu samotného.

Probenecid a cimetidin

Renální clearance levofloxacinu byla snížena cimetidinem (24%) a probenecidem (34%). To je způsobeno tím, že obě léčivé látky mají schopnost blokovat tubulární renální sekreci levofloxacinu. Při dávkách zkoušených ve studiích však není pravděpodobné, že statisticky významné kinetické odchylky budou klinicky významné. Opatrnosti je třeba dbát při současném podávání levofloxacinu s látkami, které ovlivňují tubulární renální sekreci, např. probenecid a cimetidin, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Další důležité informace

Klinické farmakologické studie ukázaly, že farmakokinetika levofloxacinu nebyla z pohledu klinického významu nikterak ovlivněna při současném podávání levofloxacinu s následujícími látkami: uhličitanem vápenatým, digoxinem, glibenklamidem, ranitidinem.

Účinky levofloxacinu na jiné léčivé přípravky

Substráty CYP1A2

Ve farmakokinetické interakční studii levofloxacin neovlivňoval farmakokinetiku theofylinu (který je substrátem CYP1A2), což ukazuje, že levofloxacin není inhibitorem CYP1A2.

Substráty CYP2C9

Studie in vitro naznačila nízký potenciál k interakci mezi levofloxacinem a substráty CYP2C9.

Interakce zprostředkované účinky na transportéry

Studie in vitro prokázaly, že inhibice klíčových transportérů spojených s lékovou dispozicí v ledvinách (organický polypeptid -1B1 transportující anionty ( OATP1B1), OATP1B3, organický transportér-1 aniontů (OAT1), OAT3 a organický kationtový transportér-2 (OCT2)) při expozicích po inhalaci 240 mg levofloxacinu dvakrát denně je nízká.

Dále klinické údaje nenaznačují interakci se substráty P-glykoproteinu (P-gp), jako je například digoxin. Cyklosporin

Biologický poločas cyklosporinu byl při současném podání s levofloxacinem zvýšen o 33%.

Antagonisté vitaminu K

Zvýšení koagulačních testů (PT/INR) a/nebo krvácení, které může být závažné, byly hlášeny u pacientů léčených levofloxacinem v kombinaci s antagonisty vitaminu K (např. warfarin). U pacientů léčených antagonisty vitaminu K proto mají být sledovány koagulační testy (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval

Levofloxacin má být používán s opatrností u pacientů léčených přípravky, o kterých je známo, že prodlužují interval QT (například antiarytmika třídy IA a III, tricyklická antidepresiva, makrolidy, antipsychotika).

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Jsou k dispozici pouze omezené údaje týkající se použití levofloxacinu u těhotných žen. Studie reprodukční toxicity s levofloxacinem na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).

Nicméně z důvodu chybějících údajů u člověka a kvůli experimentálně zjištěnému riziku poškození zatížených chrupavek v rostoucím organismu v důsledku používání fluorochinolonů nesmí být levofloxacin podáván těhotným ženám (viz body 4.3 a 5.3).

Kojení

Informace o vylučování levofloxacinu do lidského mateřského mléka jsou nedostatečné; ostatní fluorochinolony se však do mléka vylučují.

Z důvodu chybějících údajů u člověka a kvůli experimentálně zjištěnému riziku poškození zatížených chrupavek v rostoucím organismu v důsledku užívání fluorochinolonů nesmí být Quinsair podáván těhotným ženám (viz body 4.3 a 5.3).

Fertilita

Levofloxacin nezpůsobuje poruchu fertility ani poruchu reprodukční výkonnosti u potkanů (viz bod 5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Některé z nežádoucích účinků přípravku (např. únava, astenie, poruchy zraku, závratě) mohou nepříznivě ovlivnit pacientovu pozornost a schopnost reagovat. Pacienti, kteří mají takovéto příznaky, nemají řídit motorová vozidla ani obsluhovat stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Bezpečnost doporučené dávky přípravku Quinsair byla hodnocena u 472 pacientů s CF ve dvou dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných klinických hodnoceních s jedním cyklem a ve studii s aktivním komparátorem s volitelným nekontrolovaným prodloužením.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly kašel/produktivní kašel (54%), dysgeuzie (30%) a únava/astenie (25%).

Tabulka se seznamem nežádoucích účinků hlášených u přípravku Quinsair

Nežádoucí účinky, které vykazují přiměřenou pravděpodobnost kauzálního vztahu s přípravkem Quinsair, jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů MedDRA. Nežádoucí účinky léčivého přípravku jsou seřazeny podle frekvence a účinky s nejvyšší frekvencí výskytu jsou uvedeny jako první. Používají se následující termíny a frekvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánových systémů

Velmi časté (≥ 1/10)

Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)

Infekce a infestace

Vulvovaginální mykotická infekce Orální mykotická infekce Poruchy krve a lymfatického systému

Anémie*, Neutropenie** Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita* Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie* Psychiatrické poruchy

Insomnie Anxieta, Deprese* Poruchy nervového systému

Dysgeuzie Bolesti hlavy, Závratě Hyposmie, Somnolence* Poruchy oka

Poruchy vidění* Poruchy ucha a labyrintu

Tinitus Ztráta sluchu Srdeční poruchy

Tachykardie* Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Kašel/produktivní kašel, Dyspnoe, Změny bronchiálního sekretu (objem a viskozita), Hemoptýza Dysfonie Bronchospasmus**, Bronchiální hyperaktivita, Obstrukční porucha dýchacích cest Gastrointestinální poruchy

Nauzea, Zvracení, Bolesti v břišní krajině, Průjem, Zácpa Říhání, Dyspepsie, Plynatost* Poruchy jater a žlučových cest

Hepatitida, Hyperbilirubinemie Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vyrážka Kopřivka, Pruritus Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Artralgie, Myalgie* Tendinitida, Kostochondritida, Ztuhlost kloubů Poruchy ledvin a močových cest

Selhání ledvin* Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Únava/ astenie, Snížená tolerance fyzické námahy Pyrexie Vyšetření

Snížená tělesná hmotnost*, Objem usilovného výdechu Zvýšení alaninaminotransferázy, Zvýšení aspartátaminotransferázy, Zhoršení výsledků funkčních plicních testů , Zvýšení nebo snížení hladiny krevní glukózy, Zvýšení kreatininu v krvi, Abnormální dechové ozvy Abnormální výsledky funkčních jaterních testů, Zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, Prodloužený interval QT na elektrokardiogramu, Zvýšený počet eosinofilů, Snížený počet trombocytů

• Nežádoucí příhody s nejistou souvislostí s přípravkem Quinsair, ale o nichž je známo, že jsou spojeny se systémovým podáváním levofloxacinu a/nebo jsou věrohodně spojovány s přípravkem Quinsair a byly v klinických studiích hlášeny častěji než u placeba. ** Další údaje naleznete v následujícím odstavci.

Tabulka se seznamem dalších nežádoucích účinků hlášených po systémovém podávání levofloxacinu

Nežádoucí účinky, které vykazují alespoň přiměřenou pravděpodobnost kauzálního vtahu s levofloxacinem, jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů MedDRA. Nežádoucí účinky léčivého přípravku jsou seřazeny podle frekvence a účinky s nejvyšší závažností jsou uvedeny jako první. Používají se následující termíny a frekvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánových systémů

Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)

Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)

Není známo (Nelze odhadnout z dostupných údajů)

Poruchy krve a lymfatického systému

Pancytopenie, Agranulocytóza, Hemolytická anémie* Poruchy imunitního systému

Angioedém Anafylaktický šok, Anafylaktoidní šok Poruchy metabolismu a výživy

Hypoglykemické kóma Psychiatrické poruchy

Stav zmatenosti, Nervozita Psychotické reakce (např. halucinace, paranoia), Agitovanost, Abnormální sny, Noční můry Psychotické poruchy se sebepoškozujícím jednáním včetně suicidální myšlenky nebo pokusu o sebevraždu Poruchy nervového systému

Třes Konvulze, Parestézie Periferní senzorická neuropatie, Periferní senzomotorická neuropatie, Dyskineze, Extrapyramidální porucha,

Synkopa, Benigní intrakraniální hypertenze Poruchy oka

Přechodná ztráta zraku Poruchy ucha a labyrintu

Vertigo Srdeční poruchy

Palpitace Ventrikulární tachykardie Ventrikulární arytmie a torsade de pointes Cévní poruchy

Hypotenze Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Alergická pneumonitida Poruchy jater a žlučových cest

Žloutenka a závažná porucha funkce jater včetně případů s fatálním akutním selháním jater Poruchy kůže a podkožní tkáně

Hyperhidróza Toxická epidermální nekrolýza, Stevensův- Johnsonův syndrom, Erythema multiforme, Fotosenzitivní reakce, Leukocytoklastická vaskulitida, Stomatitida Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Svalová slabost Rhabdomyolýza, Ruptura šlachy, Ruptura vazu, Ruptura svalu, Artritida Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Bolest (včetně bolesti zad, hrudníku a končetin)

• Další údaje naleznete v následujícím odstavci.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Pokud se vyskytne symptomatická bronchokonstrikce po podávání přípravku Quinsair, může být prospěšné použití krátkodobě působícího inhalačního bronchodilatancia před následnými dávkami (viz body 4.2.a 4.4).

Byl hlášen pokles tělesné hmotnosti jako nežádoucí příhoda během klinických studií, ale primárně se mělo za to, že jde spíše o onemocnění než účinek související s léčivým přípravkem.

Po systémovém podávání levofloxacinu byly hlášeny závažné hematologické nežádoucí účinky, jako jsou pancytopenie, agranulocytóza a hemolytická anémie. Jejich frekvence nelze z dostupných údajů odhadnout.

Pediatrická populace

V klinických hodnoceních dostávalo 51 dospívajících s CF (≥ 12 až < 18 let) přípravek Quinsair 240 mg dvakrát denně a 6 dospívajících s CF dostávalo přípravek Quinsair 120 mg (n = 3) nebo 240 mg (n = 3) jednou denně. Kromě toho 14 dětí s CF (≥ 6 až < 12 let věku) a 13 adolescentů s CF (≥ 12 až < 17 let věku) dostávalo přípravek Quinsair 180 mg nebo 240 mg jednou denně po dobu 14 dní. Na základě tohoto omezeného množství údajů se zdá, že v bezpečnostním profilu přípravku Quinsair není žádný klinicky významný rozdíl u těchto podskupin pediatrické populace v porovnání s profilem u dospělých. Byly však pozorovány dva případy artralgie u dětí v klinických hodnoceních s přípravkem Quinsair a chybí dlouhodobá bezpečnostní data zvláště s ohledem na účinek na chrupavku pozorovaný u zvířat (viz body 4.2 a 5.3).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměrů přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9

Předávkování

V případě předávkování je vhodné zahájit symptomatickou léčbu. Pacienta je zapotřebí sledovat a zajistit udržování odpovídající hydratace. Vzhledem k možnosti prodloužení intervalu QT máo být zajištěno monitorování EKG. Hemodialýza, včetně peritoneální a kontinuální ambulantní peritoneální dialýzy (CAPD), není k odstranění levofloxacinu z těla účinná. Neexistuje žádné specifické antidotum.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, fluorochinolony ATC kód: J01MA12

Levofloxacin je syntetické antibakteriální agens ze třídy fluorochinolonů. Levofloxacin je S(-) enantiomer racemické léčivé látky ofloxacinu.

Mechanismus účinku

Jako fluorochinolonové antibakteriální agens působí levofloxacin na bakteriální DNA- gyrázu a na topoizomerázu IV.

Vztah PK/PD

Stupeň antibakteriální aktivity levofloxacinu závisí na podílu Cmax/MIC a AUC/MIC (Cmax = maximální koncentrace v místě infekce, AUC = plocha pod křivkou plazmatických hodnot a MIC = minimální inhibiční koncentrace).

Rezistence

Rezistence na levofloxacin se vyvíjí pomalu postupným procesem spojeným s mutací cílového místa v DNA gyráze a topoizomeráze IV. Snížená citlivost na levofloxacin může být rovněž výsledkem získání proteinů kódujících plasmidy, které chrání tyto cíle před inhibicí. Jiný mechanismus rezistence, jako je snížená propustnost bakteriálních bariér (známé u Pseudomonas aeruginosa ) a efluxní mechanismy, může také ovlivnit rezistenci na levofloxacin. Zkřížená rezistence je pozorována i mezi levofloxacinem a ostatními fluorochinolony.

Hraniční hodnoty

Zjištěné hraniční hodnoty citlivosti pro systémové (perorální nebo intravenózní podání) levofloxacinu neplatí pro inhalační podání.

Klinická účinnost

Klinická účinnost byla prokázána ve dvou placebem kontrolovaných studiích a jedné studii s aktivním komparátorem u 448 pacientů randomizovaných k podávání přípravku Quinsair 240 mg dvakrát denně.

Byla provedena dvě randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná klinická hodnocení s jediným cyklem (studie 204 a 207) u pacientů s CF chronicky infikovaných P. aeruginosa . Do studie byli zařazení dospělí a dospívající pacienti (≥ 12 až < 18 let a s tělesnou hmotností ≥ 30 kg), kteří měli procentuální FEV1 předpovídaný v rozmezí 25% až 85%. Před zařazením do studie všichni pacienti také absolvovali minimálně 3 cykly inhalační antipseudomonální antimikrobiální terapie trvající 12 měsíců (studie 204) nebo 18 měsíců (studie 207), ale žádnou léčbu během 28 dnů bezprostředně předcházejících zařazení do studie. Kromě studijního léčiva pacienti nadále používali standardní léčbu v rámci péče při chronické plicní infekci. Pro přípravek Quinsair 240 mg dvakrát denně po 28 dnů bylo celkem randomizováno 259 pacientů (≥ 18 let, n = 226; ≥ 12 až < 18 let věku, n = 33) a 147 bylo randomizováno pro placebo (≥ 18 let, n = 127; ≥ 12 až < 18 let věku, n = 20). Tyto dvě placebem kontrolované studie prokázaly, že 28 dnů léčby přípravkem Quinsair 240 mg dvakrát denně vedlo k významnému zlepšení relativní změny vůči výchozímu stavu u odhadovaného procentuálního podílu FEV1 v porovnání s placebem (viz tabulka 1).

Tabulka 1: Odhadovaná procentuální relativní změna FEV1 vůči výchozímu stavu do dne 28 v placebem kontrolovaných studiích účinnosti a bezpečnosti přípravku Quinsair u pacientů s CF

Předpovídaný procentuální podíl FEV1

Podpůrné studie

Studie 207 (ITT) Studie 204 (ITT) a Placebo

Quinsair 240 mg

dvakrát denně

Placebo

Quinsair 240 mg

dvakrát denně

N = 110 N = 220 N = 37 N = 39 ≥ 12 až < 18 let, n (%) 16 (14,5) 30 (13,6) 4 (10,8) 3 (7,7) ≥ 18 let, n (%) 94 (85,5) 190 (86,4) 33 (89,2) 36 (92,3) Výchozí průměr (SD) 56,32 (15,906) 56,53 (15,748) 52,4 (13,42) 48,8 (15,15) Relativní změna od výchozího stavu do dne 28 LS průměr (SE) 1,24 (1,041) 3,66 (0,866) -3,46 (2,828) 6,11 (2,929) Rozdíl v léčbě v den 28 [95% CI] b 2,42 [0,53, 4,31]; P = 0,012 c 9,57 [3,39, 15,75]; P = 0,0026 c CI = interval spolehlivosti, FEV1 = usilovný expirační objem za 1 sekundu; ITT = úmysl léčit (všichni randomizovaní pacienti); P = hodnota p; SD = směrodatná odchylka; SE = standardní chyba; ANCOVA = analýza kovariance. a ANCOVA s podmínkami pro léčbu, region, věk (16 až18 let, > 18 let), a výchozí odhadovaný procentuální podíl FEV1 jako kvartily. (Pozn.: Ve studii 204 bylo na Quinsair 120 mg jednou denně randomizováno dalších 38 pacientů (≥ 18 let, n = 35; ≥ 16 až < 18 let věku, n = 3) a dalších 37 pacientů bylo randomizováno na Quinsair 240 mg jednou denně (≥ 18 let, n = 34; ≥ 16 až < 18 let věku, n = 3).)b Průměrný rozdíl LS pro přípravek Quinsair minus placebo. c Testováno při použití alfa 0,05.

Studie 209 (hlavní fáze) byla randomizovaná otevřená aktivně kontrolovaná studie noninferiority s paralelními skupinami porovnávající přípravek Quinsair s inhalačním roztokem tobramycinu (TIS) ve 3 léčebných cyklech. Každý léčebný cyklus zahrnoval 28 dnů léčby přípravkem Quinsair 240 mg dvakrát denně nebo TIS 300 mg dvakrát denně, po němž následovalo 28 dnů bez inhalovaných antibiotik. Do studie byli zařazení dospělí a adolescentní pacienti (≥ 12 až < 18 let a vážící ≥ 30 kg), kteří měli odhadovaný procentuální FEV1 v rozmezí 25% až 85%. Všichni pacienti také absolvovali minimálně 3 cykly TIS ve 12 měsících před zařazením do studie, ale ne během 28 dnů bezprostředně předcházejících zařazení do studie. Kromě studijního léčiva pacienti nadále používali standardní léčbu v rámci péče při chronické plicní infekci. Celkem 189 pacientů bylo randomizováno na Quinsair 240 mg dvakrát denně (≥ 18 let, n = 170; ≥ 12 až < 18 let věku, n = 19) a 93 bylo randomizováno na TIS (≥ 18 let, n = 84; ≥ 12 až < 18 let věku, n = 9). Výsledky získané pro primární a klíčové sekundární cílové parametry jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2: Výsledky pro primární a klíčové sekundární cílové parametry v aktivně kontrolované studii účinnosti a bezpečnosti přípravku Quinsair u pacientů s CF

Parametr

Pivotní studie - studie 209 (hlavní fáze, ITT)

TIS

300 mg dvakrát denně N = 93

Quinsair 240 mg dvakrát

denně N = 189

Rozdíl v léčbě

a

≥ 12 až < 18 let, n (%) 9 (9,7) 19 (10,1) * ≥ 18 let, n (%) 84 (90,3) 170 (89,9) Odhadovaný procentuální podíl FEV1 Výchozí průměr (SD) 53,20 (15,700) 54,78 (17,022) Primární cílový parametr:

Relativní změna FEV1 od výchozího stavu do dne 28 cyklu 1 N = 93 0,38 (1,262) b N = 189 2,24 (1,019) b LS průměr [95% CI]: 1,86 [-0,66, 4,39] c Sekundární cílové parametry:

Relativní změna FEV1 od výchozího stavu do dne 28 cyklu 2 N = 84 -0,62 (1,352) b N = 170 2,35 (1,025) b LS průměr [95% CI]: 2,96 [-0,03, 5,95] Relativní změna FEV1 od výchozího stavu do dne 28 cyklu 3 N = 83 -0,09 (1,385) b N = 166 1,98 (1,049) b LS průměr [95% CI]: 2,07 [-1,01, 5,15] Respirační doména dotazníku pro cystickou fibrózu - revidováno ( CFQ-R) Změna od výchozího stavu do dne 28 cyklu 1 N = 91 -1,31 (1,576) b N = 186 1,88 (1,278) b LS průměr [95% CI]: 3,19 [0,05, 6,32] P=0,046 e Střední doba do podání anti- pseudomonálních antimikrobiálních přípravků N = 93 110 dny N = 189 141 dny Poměr rizika [95% CI] d: 0,73 [0,53, 1,01] P = 0,040 e Střední doba do pulmonální exacerbace N = 93 90,5 dny N = 189 131 dny Poměr rizika [95% CI] d: 0,78 [0,57, 1,07] P = 0,154 e CI = interval spolehlivosti, FEV1 = usilovný expirační objem za 1 sekundu; ITT = úmysl léčit (všichni randomizovaní pacienti); P = hodnota p; SD = směrodatná odchylka; SE = standardní chyba; TIS = inhalační roztok tobramycinu.

• Pozn: Jeden dospívající randomizovaný na Quinsair 240 mg dvakrát denně nedostal studijní terapii. a Rozdíl v léčbě pro přípravek Quinsair minus TIS, nebo poměr rizika pro Quinsair/TIS. b LS průměr (SE) c Noninferiorita byla testována pomocí předem specifikovaného pevného rozpětí noninferiority 4% 28. den
  1. cyklu. d Odhady byly získány z Coxova modelu proporcionálních rizik. e P hodnota stanovená pomocí log-rank testu.

Pacienti, kteří dokončili studii 209 (hlavní fáze) by mohli pokračovat ve volitelné rozšířené fázi pro 3 další cykly (tj. 28 dnů léčby přípravkem Quinsair 240 mg dvakrát denně následovaných 28 dny bez léčby). Celkem 88 pacientů obdrželo nejméně 1 dávku přípravku Quinsair ve studii 209 (rozšířená fáze), 32 z nich dostávalo TIS a 56 z nich dostávalo přípravek Quinsair v hlavní fázi). Během rozšířené fáze se změna průměru LS pro odhadovaný procentuální podíl FEV1 pohybovala v rozmezí od 4,83% do 1,46% v rámci 3 dodatečných léčebných cyklů. U podskupiny pacientů, kteří dostávali TIS během hlavní fáze a přešli na přípravek Quinsair v rozšířené fázi, bylo zlepšení odhadovaného procentuálního podílu FEV1 význačnější u přípravku Quinsair než u TIS (změna průměru LS v odhadovaném procentuálním podílu FEV1 u TIS se pohybovala v rozmezí od 0,97% do 3,60% v rámci cyklů 1 až 3 a v rozmezí 4,00% až 6,91% v rámci cyklů 4 až 6 u přípravku Quinsair). U dílčí skupiny pacientů, kteří dostávali přípravek Quinsair během hlavní a rozšířené fáze (tj. Cykly 1 až 6) se změna průměru LS u odhadovaného procentuálního podílu FEV1 pohybovala v rozpětí od 3,6% do 4,6% s výjimkou cyklu 6, kde se blížila výchozímu stavu (-0,15%). Podíl pacientů, kteří dostávali přípravek Quinsair v průběhu studie 209, hlavní a rozšířená fáze, s nejvyšší MIC levofloxacinu v izolátu P. aeruginosa překračující 1 µg/ml, byl podobný na konci léčby během cyklu 1 a 3 v hlavní fázi (76,6% až 83,3%) a na konci léčby během cyklu 4 až 6 v rozšířené fázi (77,8% až 87,5%).

Pediatrická populace

Ve studiích 204, 207 a 209 byla relativní změna odhadovaného procentuálního podílu FEV1 od výchozího stavu do konce léčby v cyklu 1 podobně velká u 51 dospívajících s CF (≥ 12 až < 18 let a tělesná hmotnost ≥ 30 kg), kteří dostávali přípravek Quinsair 240 mg dvakrát denně, jako u dospělých. Účinnost nebyla hodnocena u 14 dětí s CF (≥ 6 až < 12 let věku) a u 13 dospívajících s CF (≥ 12 až < 17 let věku), kteří se zúčastnili studie 206.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Quinsair u jedné nebo více podskupin pediatrické populace pacientů s cystickou fibrózou s plicní infekcí/kolonizací P. aeruginosa (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Maximální koncentrace levofloxacinu v plazmě (Cmax) po inhalačním podání nastala přibližně za 0,5 - 1 hodinu po dávce samotné.

Podání více dávek přípravku Quinsair 240 mg dvakrát denně inhalací vede k systémové expozici levofloxacinu přibližně o 50% nižší, než je pozorována po systémovém podání srovnatelných dávek (viz tabulka 3). Nicméně u systémových expozic byla pozorována variabilita, což znamená, že sérové hladiny levofloxacinu po inhalaci přípravku Quinsair mohou někdy poklesnout v rozsahu koncentrací pozorovaných po systémovém podání srovnatelných dávek.

Tabulka 3: Porovnání průměrných (SD) farmakokinetických parametrů vícenásobné dávky levofloxacinu po podání přípravku Quinsair inhalací pacientům s CF a po perorálním a intravenózním podání levofloxacinu zdravým dospělým dobrovolníkům.

Farmakokinetický parametr

Přípravek Quinsair Systémový levofloxacin

240 mg inhalace BID

500 mg perorálně QD QD*

500 mg i.v. QD*

Cmax (μg/ml) 2,4 (1,0) 5,7 (1,4) 6,4 (0,8) AUC(0-24) (µg-h/ml) 20,9 (12,5) 47,5 (6,7) 54,6 (11,1) i.v. = intravenózní, QD = quaque die (jednou denně), BID = bis in die (dvakrát denně)

• Odhadovaná hodnota pro farmakokinetickou analýzu populace u pacientů s CF ** Zdraví muži ve věku 18 až 53 let

U pacientů s CF byly po podání přípravku Quinsair 240 mg dvakrát denně pozorovány vysoké koncentrace levofloxacinu ve sputu. Průměrné koncentrace ve sputu po dávce byly přibližně 500-1900 µg/ml a byly přibližně 400-1700 krát vyšší než koncentrace pozorované v séru.

Distribuce

Přibližně 30-40 % levofloxacinu se váže na bílkoviny v séru. Průměrný zjevný distribuční objem levofloxacinu je po inhalaci přípravku Quinsair 240 mg dvakrát denně přibližně 250 l. Biotransformace

Levofloxacin je metabolizován ve velmi malé míře na desmethyl-levofloxacin a levofloxacin N-oxid. Tyto metabolity tvoří méně než 5% dávky a jsou vylučovány močí. Levofloxacin je stereochemicky stabilní a nepodléhá chirální inverzi.

Eliminace

Levofloxacin je systémově absorbován po inhalaci přípravku Quinsair a eliminován podobně jako levofloxacin po systémovém podání. Po perorálním a intravenózním podání je levofloxacin z plazmy vylučován relativně pomalu (t½ = 6 - 8 hod). Poločas levofloxacinu po inhalaci přípravku Quinsair je přibližně 5 až 7 hodin. Vylučování probíhá primárně renální cestou (> 85% dávky po perorálním nebo intravenózním podání). Průměrná zjevná celková clearance levofloxacinu po jednorázovém podání dávky 500 mg byla 175 +/- 29,2 ml/min. Zjevná clearance (CL/F) levofloxacinu po inhalaci přípravku Quinsair 240 mg dvakrát denně je 31,8 +/- 22,4 l/hodinu.

Linearita

Po systémovém podání levofloxacin udržuje lineární průběh farmakokinetiky v rozsahu 50 až 1000 mg.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Účinky poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku levofloxacinu podávaného inhalací nebyly zkoumány. V klinických studiích s přípravkem Quinsair však nebyly použity úpravy dávky, což dovolovalo zahrnout pacienty s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná clearance kreatininu ≥ 20 ml/min pomocí Cockcroftova-Gaultova vzorce u dospělých pacientů ≥ 20 ml/min/1,73 m2 pomocí Bedside Schwartzova vzorce u pacientů < 18 let). Studie používající systémové podání levofloxacinu ukazují, že farmakokinetika levofloxacinu je poruchou funkce ledvin ovlivněna; s klesající funkcí ledvin (odhadovaná clearance kreatininu 50 ml/min) klesá renální eliminace a clearance, zatímco se poločas eliminace zvětšuje.

Proto dávky přípravku Quinsair nemusí být u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou poruchou funkce ledvin upravovány. Přípravek Quinsair se přesto nedoporučuje k použití u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu