PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Mycamine 50 mg prášek pro infuzní roztok Mycamine 100 mg prášek pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Mycamine 50 mg

Jedna injekční lahvička obsahuje micafunginum 50 mg (jako micafunginum natricum). Po rekonstituci obsahuje jeden ml micafunginum 10 mg (jako micafunginum natricum).

Mycamine 100 mg

Jedna injekční lahvička obsahuje micafunginum 100 mg (ve formě micafunginum natricum). Po rekonstituci obsahuje jeden ml micafunginum 20 mg (ve formě micafunginum natricum).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok Bílý kompaktní prášek

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Mycamine je indikován pro:

Dospělí, dospívající ve věku ≥ 16 let a starší pacienti:

• Léčba invazivní kandidózy.
• Léčba ezofageální kandidózy u pacientů, u nichž je vhodná intravenózní terapie.
• Profylaxe kandidových infekcí u pacientů podstupujících alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk nebo u pacientů, u nichž se očekává neutropenie (absolutní počet neutrofilů < 500 buněk /µl) po dobu 10 nebo více dní.

Děti (včetně novorozenců) a dospívající ve věku < 16 let:

• Léčba invazivní kandidózy.
• Profylaxe kandidových infekcí u pacientů podstupujících alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk nebo u pacientů, u nichž se očekává neutropenie (absolutní počet neutrofilů < 500 buněk / µl) po dobu 10 nebo více dní.

Rozhodnutí o použití přípravku Mycamine má zohlednit potenciální riziko vzniku tumorů jater (viz bod 4.4). Mycamine se proto má používat pouze v případě, kdy nejsou vhodná jiná antimykotika.

Je třeba vzít v úvahu oficiální/národní doporučení týkající se správného použití antimykotických přípravků.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Mycamine má zahajovat pouze lékař se zkušenostmi s léčbou mykotických infekcí.

Dávkování

Před zahájením léčby se odeberou vzorky pro mykotickou kultivaci a další potřebná laboratorní vyšetření (včetně histopatologie), aby mohly být izolovány a určeny kauzativní organismy. Léčba může být zahájena dříve, než jsou k dispozici výsledky kultivace a dalších laboratorních vyšetření. Nicméně po získání těchto výsledků má být antimykotická léčba odpovídajícím způsobem upravena.

Dávkovací režim přípravku mikafunginu závisí na tělesné hmotnosti pacienta, jak je uvedeno v následujících tabulkách: Použití u dospělých, dospívajících ve věku ≥ 16 let a starších pacientů

Indikace Tělesná hmotnost > 40 kg Tělesná hmotnost ≤ 40 kg Léčba invazivní kandidózy 100 mg/den 2 mg/kg/den Léčba ezofageální kandidózy 150 mg/den 3 mg/kg/den Profylaxe kandidových infekcí 50 mg/den 1 mg/kg/den

• Jestliže není odpověď pacienta dostatečná, např. přetrvávají-li pozitivní kultivace nebo nelepší-li se klinický stav, lze dávku zvýšit na 200 mg/den u pacientů s tělesnou hmotností > 40 kg resp. na 4 mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností ≤ 40 kg.

Trvání léčby

Invazivní kandidóza: Léčba kandidové infekce má trvat minimálně 14 dní. V antimykotické léčbě se má pokračovat nejméně jeden týden poté, co byly dvě po sobě následující hemokultury negativní, a po odeznění klinických známek a příznaků infekce. Ezofageální kandidóza: Mikafungin má být podáván nejméně jeden týden po odeznění klinických známek a příznaků.

Profylaxe kandidových infekcí: Mikafungin má být podáván ještě nejméně jeden týden po dosažení normálních hodnot počtu neutrofilů.

Použití u dětí ve věku ≥ 4 měsíce až po dospívající ve věku < 16 let

Indikace Tělesná hmotnost > 40 kg Tělesná hmotnost ≤ 40 kg Léčba invazivní kandidózy 100 mg/den 2 mg/kg/den Profylaxe kandidových infekcí 50 mg/den 1 mg/kg/den

• Jestliže není odpověď pacienta dostatečná, např. přetrvávají-li pozitivní kultivace nebo nelepší-li se klinický stav, lze dávku zvýšit na 200 mg/den u pacientů s tělesnou hmotností > 40 kg resp. na 4 mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností ≤ 40 kg.

Použití u dětí (včetně novorozenců) ve věku < 4 měsíce

Indikace Léčba invazivní kandidózy 4 - 10 mg/kg/den* Profylaxe kandidových infekcí 2 mg/kg/den

• Při dávkách mikafunginu 4/mg/kg u dětí mladších než 4 měsíce je expozice léku podobná jako expozice dosažená u dospělých, kteří dostávají 100 mg/den při léčbě invazivní kandidózy. Pokud je podezření na infekci centrálního nervového systému (CNS), mají být podány vyšší dávky (tj, 10 mg/kg) vzhledem k závislosti penetrace mikafunginu do CNS na dávce (viz bod 5.2).

Délka léčby Invazivní kandidóza: Léčba kandidové infekce má trvat minimálně 14 dní. V antimykotické léčbě se má pokračovat nejméně jeden týden poté, co byly dvě po sobě následující hemokultury negativní, a po odeznění klinických známek a příznaků infekce. Profylaxe kandidových infekcí: Mikafungin má být podáván ještě nejméně jeden týden po dosažení normálních hodnot počtu neutrofilů. Zkušenosti s použitím přípravku Mycamine u pacientů mladších než 2 roky jsou omezené.

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není zapotřebí žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje o použití přípravku Mycamine u pacientů s těžkou poruchou funkce jater a jeho použití se u těchto pacientů nedoporučuje (viz bod 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není zapotřebí žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Účinnost a bezpečnost dávek 4 mg a 10 mg/kg pro léčbu invazivní kandidózy s postižením CNS nebyla u dětí mladších než 4 měsíce (včetně novorozenců) adekvátně stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1, 5.2.

Způsob podání

Intravenózní podání. Po rekonstituci a naředění má být roztok podán formou intravenózní infuze trvající přibližně 1 hodinu. Rychlejší infuze může vést k častějším reakcím z uvolnění histaminu. Pokyny k rekonstituci viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné echinokandiny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinky na játra:

U potkanů byl po léčebném cyklu trvajícím 3 měsíce nebo déle pozorován vznik ložisek alterovaných hepatocytů (FAH) a hepatocelulárních tumorů. Předpokládaný práh pro vývoj tumoru u potkanů leží přibližně v rozmezí klinické expozice. Význam tohoto nálezu pro terapeutické použití u pacientů není možné vyloučit. Funkce jater má být během léčby mikafunginem pozorně monitorována. Pro minimalizaci rizika adaptivní regenerace a možného následného vzniku tumoru jater se doporučuje časné přerušení léčby, pokud se objeví významné a přetrvávající zvýšení hladin ALT/AST. Při léčbě mikafunginem je třeba pečlivě sledovat poměr přínosu a rizika, a to zejména u pacientů s těžkou poruchou jaterní funkce nebo chronickým jaterním onemocněním, o němž je známo, že představuje preneoplastický stav, jako jsou pokročilá jaterní fibróza, cirhóza, virová hepatitida, neonatální jaterní onemocnění nebo kongenitální enzymatické defekty, nebo při podávání souběžné léčby, která může mít hepatotoxické anebo genotoxické účinky.

Léčba mikafunginem byla spojována s významným poškozením jaterní funkce (zvýšení ALT, AST nebo celkového bilirubinu na > 3násobek horní hranice normy) u zdravých dobrovolníků i pacientů. U některých pacientů byly hlášeny závažnější jaterní dysfunkce, hepatitida nebo jaterní selhání, včetně fatálních případů. Pediatričtí pacienti mladší 1 roku věku by mohli být náchylnější k jaternímu poškození (viz bod 4.8).

Anafylaktická reakce

Během podávání mikafunginu se mohou vyskytnout anafylaktické/anafylaktoidní reakce včetně šoku. Pokud tyto reakce nastanou, má být infuze mikafunginu přerušena a podána vhodná léčba.

Kožní reakce

Byly hlášeny exfoliativní kožní reakce, jako jsou Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza. Pokud se u pacientů objeví vyrážka, je třeba je pečlivě sledovat a pokud se léze zhoršují, podávání mikafunginu ukončit.

Hemolýza

U pacientů léčených mikafunginem byly hlášeny vzácné případy hemolýzy včetně akutní intravaskulární hemolýzy a hemolytické anémie. Pacienti, u nichž se během léčby mikafunginem vyvinou klinické nebo laboratorní projevy hemolýzy, mají být pozorně sledováni s ohledem na příznaky zhoršení těchto stavů a má být zhodnocen poměr přínosu a rizika pokračující terapie mikafunginem.

Účinek na ledviny

Mikafungin může způsobovat poruchy ledvin, selhání ledvin a abnormality ve funkčních testech ledvin. Pacienti mají být důkladně monitorováni s ohledem na zhoršení funkce ledvin.

Interakce s jinými léčivými přípravky

K současnému podávání mikafunginu a upraveného amfotericinu B (s natrium-deoxycholátem) se má přistupovat, jen pokud prospěch jasně převažuje nad rizikem a za pečlivého monitorování toxicity upraveného amfotericinu B (viz bod 4.5).

U pacientů užívajících sirolimus, nifedipin nebo itrakonazol v kombinaci s mikafunginem má být sledována toxicita sirolimu, nifedipinu nebo itrakonazolu a je-li třeba, má být dávka sirolimu, nifedipinu nebo itrakonazolu snížena (viz bod 4.5).

Pediatrická populace

Incidence některých nežádoucích účinků byla vyšší u pediatrických pacientů než u dospělých pacientů (viz bod 4.8).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U mikafunginu existuje nízká pravděpodobnost interakcí s léky metabolizovanými izoenzymem CYP3A.

Byly provedeny studie interakce léku u zdravých lidských subjektů za účelem posouzení pravděpodobnosti interakce mezi mikafunginem a mofetil-mykofenolátem , cyklosporinem, takrolimem, prednisolonem, sirolimem, nifedipinem, flukonazolem, ritonavirem, rifampicinem, itrakonazolem, vorikonazolem a amfotericinem B. V těchto studiích nebyly pozorovány žádné známky změněné farmakokinetiky mikafunginu. Při současném podávání těchto léků nejsou zapotřebí žádné úpravy dávkování mikafunginu. Hodnota expozice (AUC) pro itrakonazol, sirolimus a nifedipin se v přítomnosti mikafunginu mírně zvýšila (22 %, 21 % resp. 18 %).

Současné podávání mikafunginu a upraveného amfotericinu B bylo spojeno s 30% nárůstem expozice upraveného amfotericinu B. Vzhledem k možnému klinickému významu této skutečnosti se mají tyto přípravky současně podávat, jen pokud prospěch jasně převažuje nad rizikem a za pečlivého monitorování toxicity upraveného amfotericinu B (viz bod 4.4).

U pacientů užívajících sirolimus, nifedipin nebo itrakonazol v kombinaci s mikafunginem má být sledována toxicita sirolimu, nifedipinu nebo itrakonazolu a je-li třeba, má se dávka sirolimu, nifedipinu nebo itrakonazolu snížit (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Žádné údaje o podávání mikafunginu těhotným ženám nejsou k dispozici. Ve studiích na zvířatech přecházel mikafungin placentární bariérou a byla pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Mycamine se proto nemá v těhotenství podávat, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení

Není známo, zda se mikafungin vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech ukázaly vylučování mikafunginu do mateřského mléka. Rozhodnutí o tom, zda pokračovat či přerušit kojení nebo pokračovat či přerušit terapii přípravkem Mycamine, má být provedeno s ohledem na přínos kojení pro dítě a přínos léčby přípravkem Mycamine pro matku.

Fertilita

Ve studiích na zvířatech byla pozorována testikulární toxicita (viz bod 5.3). Mikafungin může mít potenciál ovlivňovat u člověka mužskou fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Mikafungin nemá žádný nebo má pouze zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Nicméně pacienti mají být informováni, že při léčbě mikafunginem byly hlášeny závratě (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

V klinických studiích byly celkově zaznamenány u 32,2 % pacientů nežádoucí účinky. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly nauzea (2,8 %), zvýšené hladiny alkalické fosfatázy v krvi (2,7 %), flebitida (2,5 %, především u HIV pozitivních pacientů s periferními intravenózními katétry), zvracení (2,5 %) a zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy (2,3 %).

Seznam nežádoucích účinků v tabulce V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky, uspořádané podle tříd orgánových systémů a podle terminologie MedDRA. V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových systémů

Časté

≥ 1/100 až < 1/10 Méně časté ≥ 1/1000 až < 1/100 Vzácné

≥ 1/10000 až < 1/1000 Není známo

(z dostupných údajů nelze určit) Poruchy krve a lymfatického systému leukopenie, neutropenie, anémie pancytopenie, trombocytopenie, eozinofílie, hypalbuminemie hemolytická anémie, hemolýza (viz bod 4.4) diseminovaná intravaskulární koagulace Třída orgánových systémů

Časté

≥ 1/100 až < 1/10 Méně časté ≥ 1/1000 až < 1/100 Vzácné

≥ 1/10000 až < 1/1000 Není známo

(z dostupných údajů nelze určit) Poruchy imunitního systému anafylaktická / anafylaktoidní reakce (viz bod 4.4), hypersenzitivita

Endokrinní poruchy hyperhidróza Poruchy metabolismu a výživy hypokalemie, hypomagnesemie, hypokalcemie hyponatremie, hyperkalemie, hypofosfatemie, anorexie

Psychiatrické poruchy insomnie, úzkost, zmatenost

Poruchy nervového systému bolest hlavy somnolence, třes, závratě, dysgeuzie

Srdeční poruchy tachykardie, palpitace, bradykardie

Cévní poruchy flebitida hypotenze, hypertenze, zrudnutí šok Respirační, hrudní a mediastinální poruchy dyspnoe Gastrointestinální poruchy nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha dyspepsie, zácpa Poruchy jater a žlučových cest zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi, zvýšená hladina aspartátaminotransferá zy, zvýšená hladina alaninaminotransferáz y, zvýšená hladina bilirubinu v krvi (včetně hyperbilirubinemie), abnormální výsledky jaterních testů jaterní selhání (viz bod 4.4), zvýšená hladina gama- glutamyltransferázy, žloutenka, cholestáza, hepatomegalie, hepatitida hepatocelulární poškození včetně fatálních případů (viz bod 4.4) Poruchy kůže a podkožní tkáně vyrážka kopřivka, svědění, erytém toxické kožní erupce, erythema multiforme, Stevens- Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza (viz bod 4.4) Třída orgánových systémů

Časté

≥ 1/100 až < 1/10 Méně časté ≥ 1/1000 až < 1/100 Vzácné

≥ 1/10000 až < 1/1000 Není známo

(z dostupných údajů nelze určit) Poruchy ledvin a močových cest zvýšení hladiny kreatininu v krvi, zvýšení hladiny močoviny v krvi, zhoršení selhání ledvin porucha funkce ledvin (viz bod 4.4), akutní selhání ledvin Celkové poruchy a reakce v místě aplikace pyrexie, zimnice s třesavkou trombóza v místě vpichu, zánět v místě podání infuze, bolest v místě vpichu, periferní edémy

Vyšetření zvýšení hladiny laktátdehydrogenázy v krvi

Popis vybraných nežádoucích účinků

Možné pseudoalergické symptomy

V klinických studiích byly hlášeny symptomy jako vyrážka a zimnice s třesavkou. Závažnost těchto symptomů byla většinou lehká až středně závažná a symptomy nevyžadovaly omezení léčby. Závažné nežádoucí účinky (např. anafylaktoidní reakce 0,2 %, 6/3028) byly při léčbě mikafunginem hlášeny méně často a pouze u pacientů se závažnými zdravotními stavy (např. pokročilým AIDS, maligními tumory) vyžadujícími současné podávání většího počtu léků.

Nežádoucí hepatální účinky

Celková incidence nežádoucích hepatálních účinků v klinických studiích u pacientů léčených mikafunginem dosáhla 8,6 % (260/3028). Většina hepatálních nežádoucích účinků byla lehká a středně závažná. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly zvýšené hladiny AF (2,7 %), AST (2,3 %), ALT (2,0 %), bilirubinu (1,6 %) a abnormální výsledky jaterních testů (1,5 %). Několik pacientů (1,1 %; 0,4 % závažných) přerušilo léčbu kvůli jaterní příhodě. Méně často se vyskytovaly případy těžké poruchy funkce jater (viz bod 4.4).

Reakce v místě aplikace

Žádná z nežádoucích reakcí v místě aplikace nevyžadovala omezení léčby.

Pediatrická populace

Incidence některých nežádoucích účinků (uvedených v tabulce níže) byla vyšší u pediatrických pacientů než u dospělých. Dále se pak u pediatrických pacientů ve věku < 1 rok objevovalo asi dvakrát častěji zvýšení hladin ALT, AST a AF, než u starších pediatrických pacientů (viz bod 4.4). Nejpravděpodobnější příčinou těchto rozdílů byl rozdílný základní stav ve srovnání s dospělými nebo staršími pediatrickými pacienty pozorovaný v klinických studiích. V době vstupu do studie byl podíl pediatrických pacientů s neutropenií několikrát vyšší než u dospělých pacientů (40,2 % a 7,3 % dětí a dospívajících, resp. dospělých), a totéž platilo u pacientů s alogenní HSCT (29,4 % a 13,4 %) a hematologickou malignitou (29,1 % a 8,7 %).

Poruchy krve a lymfatického systému časté

trombocytopenie Srdeční poruchy

časté

tachykardie

Cévní poruchy časté

hypertenze, hypotenze Poruchy jater a žlučových cest časté

hyperbilirubinemie, hepatomegalie Poruchy ledvin a močových cest časté

akutní selhání ledvin, zvýšení hladiny močoviny v krvi Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování

V klinických studiích byly dospělým pacientům podávány opakované denní dávky do výše 8 mg/kg (maximální celková dávka 896 mg) bez hlášené toxicity, která by vyžadovala omezení dávky. V případě jednoho spontánního hlášení bylo u novorozence hlášeno dávkování 16 mg/kg/den. Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky související s takto vysokou dávkou. Nejsou zkušenosti s předávkováním mikafunginem. V případě předávkování je třeba přijmout obecná podpůrná opatření a zahájit symptomatickou léčbu. Mikafungin je z velké části vázán na bílkoviny a není dialyzovatelný.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, jiná antimykotika pro systémovou aplikaci. ATC kód: J02AX05

Mechanismus účinku

Mikafungin nekompetitivně inhibuje syntézu 1,3-β-D-glukanu, který je hlavní složkou buněčné stěny plísní. 1,3-β-D-glukan není přítomen v buňkách savců. Mikafungin vykazuje fungicidní účinky proti většině organismů rodu Candida a významně inhibuje aktivně rostoucí hyfy rodu Aspergillus . FK/FD vztahy

Na zvířecích modelech kandidózy byla pozorována korelace mezi expozicí mikafunginu dělenou MIC (AUC/MIC) a účinností, definovaná jako požadovaný poměr k prevenci progresivního růstu plísní. Pro C. albicans

a C. glabrata byl požadován poměr ~2400 a ~1300. Tyto poměry jsou dosažitelné v doporučených terapeutických dávkách přípravku Mycamine pro běžné rozložení divokých typů Candida spp .

Mechanismus rezistence

Jako u všech antimikrobiálních látek byly zaznamenány případy snížené citlivosti a rezistence a zkříženou rezistenci s jinými echinokandiny nelze vyloučit. Snížená citlivost na echinokandiny byla spojována s mutacemi kódování genů Fks1 a Fks 2 pro hlavní podjednotku glukan-syntázy.

Hraniční hodnoty

Hraniční hodnoty dle EUCAST Candida species

Hraniční hodnoty MIC (mg/l) ≤C (citlivé) >R (rezistentní) Candida albicans

0,016 0,016 Candida glabrata 0,03 0,03 Candida parapsilosis

0,002 2 Candida tropicalis 1 Nedostatečná evidence Candida krusei1 Nedostatečná evidence Candida guilliermondii1 Nedostatečná evidence Jiné druhy kandid Nedostatečná evidence 1 MICs pro C. tropicalis jsou o 1-2 dvojnásobné stupně ředění vyšší než pro C. albicans a C. glabrata . Úspěšný výsledek byl v klinické studii numericky mírně nižší pro C. tropicalis než pro C. albicans v obou dávkách (100 a 150 mg denně). Nicméně rozdíl nebyl statisticky významný, a zda tento výsledek znamená relevantní klinický rozdíl, není známo. MICs pro C. krusei jsou o 3 dvojnásobné stupně ředění vyšší než pro C. albicans a pro C.guilliermondii jsou vyšší o 8 dvojnásobných stupňů ředění. Navíc, tyto druhy zahrnoval v klinických studiích pouze malý počet případů. To znamená, že je nedostatečná evidence ukazující zda populace divokého typu těchto patogenů mohou být považovány za citlivé k mikafunginu.

Informace z klinických studií

Kandidemie a invazivní kandidóza:

Mikafungin (100 mg/den nebo 2 mg/kg/den) byl stejně účinný a lépe tolerovaný než lipozomální amfotericin B (3 mg/kg) jako léčba první volby pro kandidemii a invazivní kandidózu v randomizované dvojitě zaslepené mezinárodní studii non-inferiority. Mikafungin a lipozomální amfotericin B byly podávány po medián doby trvání 15 dnů (rozmezí od 4 do 42 dnů u dospělých a 12 až 42 dnů u dětí a dospívajících). Non-inferiorita byla prokázána u dospělých pacientů a podobné nálezy byly prokázány pro pediatrické subpopulace (včetně novorozenců a předčasně narozených kojenců). Nálezy účinnosti byly konzistentní nezávisle na vyvolávajícím druhu kandidy, primárním místě infekce a stavu neutropenie (viz tabulka). Mikafungin ukázal menší průměrný maximální pokles glomerulární filtrace stanovené během léčby (p 99 %), především na albumin. Vazba na albumin je nezávislá na koncentraci mikafunginu (10 - 100 µg/ml). Distribuční objem v ustáleném stavu (Vss) činil přibližně 18 - 19 litrů.

Biotransformace

Hlavní sloučeninou cirkulující v systémovém oběhu je mikafungin v nezměněné podobě. Bylo prokázáno, že mikafungin je metabolizován na několik sloučenin. Z těch byly v systémovém oběhu detekovány tyto metabolity mikafunginu: M-1 (katecholová forma), M-2 (metoxy forma M1) a M-5 (hydroxylace postranního řetězce). Expozice těmto metabolitům je nízká a metabolity nepřispívají k celkové účinnosti mikafunginu. I když je mikafungin in vitro substrátem pro CYP3A, hydroxylace enzymem CYP3A není hlavní cestou metabolismu mikafunginu in vivo .

Eliminace

Průměrný terminální poločas činí přibližně 10 - 17 hodin a zůstává neměnný v rozmezí dávek do 8 mg/kg, a to při jednorázovém i opakovaném podání. Celková clearance činila u zdravých subjektů a dospělých pacientů 0,15 - 0,3 ml/min/kg a není závislá na dávce po jednorázovém ani po opakovaném podávání. Po intravenózním jednorázovém podání radioaktivně značené dávky 14C- mikafunginu (25 mg) zdravým dobrovolníkům bylo během 28 dní vyloučeno 11,6 % radioaktivity v moči a 71,0 % ve stolici. Tyto údaje ukazují, že eliminace mikafunginu probíhá hlavně extrarenální cestou. V plazmě byly detekovány metabolity M-1 a M-2 pouze ve stopových koncentracích a hojnější metabolit M-5 představoval 6,5 % mateřské sloučeniny.

Zvláštní populace

Pediatrická populace: U dětských pacientů byly hodnoty AUC v rozpětí dávek 0,5 - 4 mg/kg úměrné dávce. Na clearance měla vliv tělesná hmotnost, přičemž průměrné hodnoty clearance upravené podle tělesné hmotnosti byly 1,35krát vyšší u mladších dětí (4 měsíce až 5 let) a 1,14krát vyšší u pediatrických pacientů ve věku 6 až 11 let. Dospívající (12-16 let) měli průměrné hodnoty podobné hodnotám stanoveným u dospělých pacientů. Průměrné hodnoty clearance upravené podle tělesné hmotnosti byly u dětí mladších než 4 měsíce přibližně 2,6krát vyšší než u dospívajících (12 - 16 let) a 2,3krát vyšší než u dospělých.

FK/FD přemosťující (bridging) studie demonstrovala na dávce závislou penetraci mikafunginu do CNS s minimální hodnotou AUC 170 µg*h/l potřebnou pro dosažení maximální eradikace fungálního postižení v tkáni CNS. Populační PK modelování prokázalo, že dávka 10 mg/kg/u dětí mladších než 4 měsíce věku by měla být dostatečná pro dosažení cílové expozice pro léčbu kandidové infekce CNS.

Starší pacienti: Po podání jednorázové infuze 50 mg mikafunginu trvající 1 hodinu byla farmakokinetika u starších osob (ve věku 66 - 78 let) podobná farmakokinetice u mladých subjektů (20 - 24 let). U starších osob není zapotřebí provádět úpravu dávkování.

Pacienti s poruchou funkce jater: Ve studii provedené u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 7 - 9) (n=8) se farmakokinetika mikafunginu významně nelišila od zdravých subjektů (n=8). Proto není u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater zapotřebí provádět úpravu dávkování. Ve studii provedené u pacientů se těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 10-12) (n=8) byly ve srovnání se zdravými dobrovolníky (n=8) pozorovány nižší plazmatické koncentrace mikafunginu a vyšší plazmatické koncentrace hydroxylovaného metabolitu (M-5). Tyto údaje nejsou dostatečné jako podklad pro doporučené dávkování u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

Pacienti s poruchou funkce ledvin: Těžká porucha funkce ledvin (glomerulární filtrace - [GFR] < 30 ml/min) neměla významný vliv na farmakokinetiku mikafunginu. U pacientů s poruchou funkce ledvin není zapotřebí provádět úpravu dávkování.

Pohlaví / rasa: Pohlaví a rasa (bělošská, černošská a asijská) neměly významný vliv na farmakokinetické parametry mikafunginu. V závislosti na pohlaví nebo rase není zapotřebí provádět úpravu dávkování.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Vznik ložisek alterovaných hepatocytů (FAH) a hepatocelulárních tumorů u potkanů byl závislý na dávce i trvání léčby mikafunginem. FAH zaznamenaná po léčbě trvající 13 týdnů nebo déle přetrvávala po 13týdenním období vysazení a rozvinula se v hepatocelulární tumory po období bez léčby, které pokrývalo délku života potkanů. Žádné standardní studie kancerogenity nebyly provedeny, ale vznik FAH byl hodnocen u samic potkanů po až 20 a 18 měsících od ukončení 3 resp. 6měsíční léčby. V obou studiích byla pozorována zvýšená incidence/počet hepatocelulárních tumorů po 18 a 20měsíčním období bez léčby u skupiny s vysokou dávkou 32 mg/kg/den a také u skupiny s nízkou dávkou (i když ne statisticky významně). Plazmatická expozice na předpokládané prahové úrovni pro vývoj tumoru u potkanů (tzn. dávka, kdy nebyly detekovány FAH ani tumory jater) byla ve stejném rozmezí jako klinická expozice. Relevance hepatokancerogenního potenciálu mikafunginu pro terapeutické použití u člověka není známa.

Toxikologie mikafunginu po opakované intravenózní dávce u potkanů a/nebo psů ukázala nežádoucí ovlivnění jater, močového traktu, erytrocytů a samčích reprodukčních orgánů. Úroveň expozice, při níž se tyto účinky neobjevovaly (NOAEL), byla ve stejném rozmezí, jako je klinická hladina expozice nebo nižší. Z toho lze odvodit, že můžeme vznik těchto nežádoucích účinků očekávat při klinickém použití mikafunginu u člověka.

Ve standardních farmakologických testech bezpečnosti byly kardiovaskulární účinky a účinky spojené s uvolněním histaminu zjevné a jevily se jako časově závislé na nadprahových koncentracích. Prodloužení doby trvání infuze mající za následek snížení maximální plazmatické koncentrace vedlo ke zmírnění těchto účinků.

Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u potkanů se hepatotoxicita projevila zvýšením hodnot jaterních enzymů a degenerativními změnami hepatocytů, které byly doprovázeny známkami kompenzační regenerace. Účinky na játra psů zahrnovaly zvýšení hmotnosti a centrilobulární hypertrofii. Degenerativní změny hepatocytů nebyly pozorovány.

U potkanů byla v 26týdenních studiích opakovaného podávání pozorována vakuolizace epitelu ledvinných pánviček a též vakuolizace a ztluštění (hyperplazie) epitelu močového měchýře. V druhé 26týdenní studii se hyperplazie buněk přechodného epitelu v močovém měchýři vyskytovala v mnohem nižší míře. Tyto nálezy se ukázaly jako reverzibilní během kontrolního období 18 měsíců. Doba podávání mikafunginu v těchto studiích na potkanech (6 měsíců) převyšuje obvyklou délku podávání mikafunginu u pacientů (viz bod 5.1).

Mikafungin hemolyzoval králičí krev in vitro. U potkanů byly pozorovány příznaky hemolytické anémie po opakovaném bolusu mikafunginu. Ve studiích opakovaného podávání u psů nebyla pozorována hemolytická anémie.

V reprodukčních studiích a studiích vývojové toxicity byla zaznamenána snížená porodní hmotnost štěňat. U králíků se vyskytl jeden potrat při dávce 32 mg/kg/den. Samci potkanů léčení intravenózně po dobu 9 týdnů vykazovali vakuolizaci epitelových buněk kanálků nadvarlete, zvýšení hmotnosti nadvarlete a snížený počet spermií (o 15 %), nicméně ve studiích trvajících 13 a 26 týdnů se tyto změny neobjevily. U dospělých psů byly po delší léčbě (39 týdnů), ale nikoliv po 13 týdnech léčby, pozorovány atrofie semenotvorných tubulů s vakuolizací semenotvorného epitelu a pokles počtu spermií v nadvarlatech. U mladých psů nevyvolala 39týdenní léčba vznik na dávce závislých lézí ve varlatech a nadvarlatech na konci léčby, ale po 13 týdnech bez léčby byl pozorován na dávce závislý nárůst těchto lézí v léčených uzdravujících se skupinách. Ve studii fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů nebylo pozorováno žádné narušení samčí a samičí fertility.

Mikafungin neměl při posuzování standardními testy in vitro a in vivo , včetně jedné studie in vitro

neplánované syntézy DNA s využitím potkaních hepatocytů, mutagenní ani klastogenní účinky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy Kyselina citronová (k úpravě pH) Hydroxid sodný (k úpravě pH)

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek se nesmí mísit nebo podávat ve společné infuzi s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neporušená injekční lahvička: 3 roky.

Rekonstituovaný koncentrát v injekční lahvičce

Po rekonstituci 5% infuzním roztokem glukózy (50 mg/ml) nebo 0,9% infuzním roztokem chloridu sodného (9 mg/ml) byla chemická a fyzikální stabilita prokázána po dobu 48 hodin při teplotě 25 °C.

Naředěný infuzní roztok

Po naředění 0,9% infuzním roztokem chloridu sodného (9 mg/ml) nebo 5% infuzním roztokem glukózy (50 mg/ml) byla chemická a fyzikální stabilita prokázána na dobu 96 hodin při teplotě 25 °C a ochraně před světlem.

Mycamine neobsahuje žádné konzervační látky. Z mikrobiologického hlediska mají být rekonstituované a naředěné roztoky použity okamžitě. Není-li roztok použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně nemá být doba být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C, pokud rekonstituce a ředění neproběhly za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřené injekční lahvičky

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Podmínky uchovávání po rekonstituci a naředění léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Skleněná injekční lahvička typu I o objemu 10 ml s pryžovou zátkou z izobutylen- isoprenu (laminovaného PTFE) a s odtrhovacím uzávěrem. Lahvička je obalena fólií, která chrání před UV zářením.

Velikost balení: 1 injekční lahvička.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Mycamine se nesmí mísit nebo podávat ve společné infuzi s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny níže. Rekonstituce a ředění přípravku Mycamine se provádí aseptickou technikou za pokojové teploty takto:

1. Z injekční lahvičky je nutno sejmout plastový uzávěr a zátku vydezinfikovat alkoholem.
2. Do každé lahvičky je třeba po její vnitřní stěně sterilně a pomalu vstříknout 5 ml 0,9% infuzního roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) nebo 5% infuzního roztoku glukózy (50 mg/ml) (odebraného z lahve/vaku o objemu 100 ml). I když koncentrát bude pěnit, je třeba vykonat vše pro snížení množství vzniklé pěny na minimum. Je třeba rekonstituovat tolik lahviček přípravku Mycamine, aby se získala požadovaná dávka v mg (viz tabulka níže).
3. S lahvičkou je nutno pomalu zakroužit. NETŘEPAT. Prášek se zcela rozpustí. Koncentrát má být použit okamžitě. Lahvička je určena pouze pro jedno použití. Nepoužitý rekonstituovaný koncentrát musí být okamžitě zlikvidován.
4. Všechen rekonstituovaný koncentrát z každé lahvičky je třeba natáhnout a vrátit do infuzního vaku/láhve, z níž byl roztok k rekonstituci původně odebrán. Naředěný infuzní roztok má být použit okamžitě. Po naředění výše popsaným postupem byla chemická a fyzikální stabilita prokázána na dobu 96 hodin při teplotě 25 °C a ochraně před světlem.
5. Infuzní vak/láhev se má opatrně otočit vzhůru dnem, aby se naředěný roztok rozptýlil, ale NESMÍ se s ním/ní třepat, aby nedošlo k napěnění. Roztok nesmí být používán, je-li zakalený nebo obsahuje-li sraženinu.
6. Infuzní vak/láhev obsahující naředěný infuzní roztok má být vložen(a) do uzavíratelného neprůhledného vaku, který jej/ji bude chránit před světlem. Příprava infuzního roztoku

Dávka

(mg)

Vhodná velikost lahvičky

přípravku Mycamine

(mg/lahvička)

Objem chloridu sodného (0,9%)

nebo glukózy (5%), pro přidání do lahvičky

Objem (koncentrace)

rekonstituovaného prášku

Standardní infuze

(doplněná do 100 ml) Konečná

koncentrace

50 1 x 50 5 ml cca. 5 ml (10 mg/ml) 0,5 mg/ml 100 1 x 100 5 ml cca. 5 ml (20 mg/ml) 1,0 mg/ml 150 1 x 100 + 1 x 50 5 ml cca. 10 ml 1,5 mg/ml 200 2 x 100 5 ml cca. 10 ml 2,0 mg/ml

Po rekonstituci a naředění má být roztok podán intravenózní infuzí trvající asi 1 hodinu.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/08/448/001 EU/1/08/448/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. dubna 2008 Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA

BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/ VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Astellas Ireland Co. Ltd Killorglin Co. Kerry Irsko

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakýchkoli pozdějších aktualizacích zveřejněných na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ

POUŽÍVÁNÍ TOHOTO LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP) Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).
• Další opatření k minimalizaci rizik Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, že před uvedením přípravku na trh obdrží předepisující lékaři Dotazník a Pokyny pro podávání přípravku a sledování pacienta.

Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, že všichni zdravotničtí pracovníci, kteří se podílejí na léčbě a monitorování pacientů obdrží Pokyny pro podávání přípravku a sledování pacienta.

Držitel rozhodnutí o registraci si musí nechat odsouhlasit národní autoritou v každém členském státě konečný obsah, formát a způsob distribuce Dotazníku pro lékaře a Pokynů pro podávání přípravku a sledování pacienta a zajistit, že tyto materiály obsahují níže popsané důležité informace.

Dotazník pro lékaře

• Při rozhodování, zda použít přípravek Mycamine, se má brát v úvahu možné riziko vzniku nádorů jater. Mycamine má být tedy užíván, pokud nejsou vhodná jiná antimykotika.
• Přípravek Mycamine je kontraindikován, pokud má pacient v anamnéze hypersenzitivitu na mikafungin, jiné echinokandiny nebo pomocné látky tohoto přípravku.
• Přípravek Mycamine se nemá používat během těhotenství, pokud to není jednoznačně nutné.
• Je třeba opatrnosti, pokud pacient:
• trpí závažnou poruchou jaterní funkce
• trpí chronickým jaterním onemocněním, o němž je známo, že představuje přednádorový stav (například pokročilá jaterní fibróza, cirhóza, virová hepatitida, neonatální jaterní onemocnění nebo kongenitální enzymové defekty)
• dostává souběžnou léčbu, která může mít hepatotoxické anebo genotoxické účinky - je současně léčen amfotericinem B deoxycholátem - má v anamnéze hemolýzu, hemolytické anémie nebo poruchy ledvin.
• Pacienti, kteří užívají sirolimus, nifedipin nebo itrakonazol v kombinaci s přípravkem Mycamine mají být monitorováni s ohledem na toxicitu sirolimu, nifedipinu nebo itrakonazolu a dávka sirolimu, nifedipinu nebo itrakonazolu má být v případě potřeby snížena.
• Pacienti mají být pozorně sledováni s ohledem na poškození jater nebo zhoršení funkce ledvin.
• Pro minimalizaci rizika adaptivní regenerace a možného následného vzniku nádoru jater, se doporučuje časné přerušení léčby, pokud se objeví významné a přetrvávající zvýšení hladin ALT/AST. Pokyny pro podávání přípravku a sledování pacienta - Uveďte podrobný popis, jak je Mycamine rekonstituován, ředěn a podáván v souladu s instrukcemi (viz Přílohu I: Souhrn údajů o přípravku, bod 6.6). - Pacienti musí být při léčbě mikafunginem pečlivě sledováni ve vztahu k anafylaktickým/anafylaktoidním reakcím, zhoršení funkce jater, zhoršení funkce ledvin, hemolýze, exfoliativní kožní reakci, a konkomitantní léčbě z důvodu toxicity, a pokud tyto okolnosti nastanou, měla by být přijata příslušná opatření (přerušení léčby nebo přehodnocení poměru přínosu a rizika při pokračující léčbě mikafunginem vzhledem k výskytu nežádoucích účinků) .
• Pro minimalizaci rizika adaptivní regenerace a možného následného vzniku nádoru jater, se doporučuje časné přerušení léčby, pokud se objeví významné a přetrvávající zvýšení hladin ALT/AST.

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Mycamine 50 mg prášek pro infuzní roztok micafunginum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje: micafunginum 50 mg (jako micafunginum natricum). Po rekonstituci obsahuje jeden ml micafunginum 10 mg (jako micafunginum natricum).

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Monohydrát laktózy, kyselina citronová a hydroxid sodný (k úpravě pH).

4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Prášek pro infuzní roztok 1 injekční lahvička

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE TO POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nizozemsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/08/448/001

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato.

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR -DATA ČITELNÁ OKEM

PC: SN: NN: MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

INJEKČNÍ LAHVIČKA

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Mycamine 50 mg prášek pro infuzní roztok micafunginum Intravenózní podání

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP

4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

50 mg

6. JINÉ

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Mycamine 100 mg prášek pro infuzní roztok

micafunginum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje micafunginum 100 mg (jako micafunginum natricum). Po rekonstituci obsahuje jeden ml micafunginum 20 mg (jako micafunginum natricum).

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Monohydrát laktózy, kyselina citronová a hydroxid sodný.

4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Prášek pro infuzní roztok 1 injekční lahvička

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE TO POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP:

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nizozemsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/08/448/002

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato.

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR -DATA ČITELNÁ OKEM

PC: SN: NN: MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

INJEKČNÍ LAHVIČKA

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Mycamine 100 mg prášek pro infuzní roztok micafunginum Intravenózní podání

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

3. POUŽITELNOST

EXP

4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

100 mg

6. JINÉ

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Mycamine 50 mg prášek pro infuzní roztok Mycamine 100 mg prášek pro infuzní roztok

micafunginum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

:

1. Co je Mycamine a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Mycamine používat
3. Jak se Mycamine používá
4. Možné nežádoucí účinky 5 Jak Mycamine uchovávat
5. Obsah balení a další informace

1. Co je Mycamine a k čemu se používá

Mycamine obsahuje léčivou látku mikafungin. Mycamine je označován jako antimykotický léčivý přípravek, který se používá k léčbě infekcí způsobených houbami. Mycamine se používá k léčbě mykotických (houbových) infekcí způsobených plísněmi nebo kvasinkami označovanými jako kandidy. Mycamine je účinný v léčbě systémových infekcí (ty, které pronikly do těla). Zasahuje do tvorby části buněčné stěny plísní. Neporušená buněčná stěna je nezbytným předpokladem pro přežití a růst plísní. Mycamine způsobuje poškození buněčné stěny plísní, čímž znemožňuje plísním přežívat a růst.

Lékař Vám Mycamine předepsal v následujících situacích, když neexistuje žádná jiná vhodná antimykotická léčba (viz bod 2):

• K léčbě dospělých, dospívajících a dětí včetně novorozenců s těžkou mykotickou infekcí označovanou jako invazivní kandidóza (kvasinková infekce, která pronikla do organismu).
• K léčbě dospělých a dospívajících ve věku16 let a starších s mykotickou infekcí v jícnu, kdy je vhodné podání léčiva do žíly .
• K prevenci kandidové infekce u pacientů po transplantaci kostní dřeně nebo u kterých může dojít k neutropenii (nízká hladina feutrofilů, typ bílých krevních buněk) po dobu 10 dnů a více.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Mycamine používat

Nepoužívejte Mycamine

• jestliže jste alergický(á) na mikafungin, jiné přípravky ze skupiny echinokandinů (Ecalta nebo Candidas) nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření

U potkanů vedla dlouhodobá léčba mikafunginem k jaternímu poškození a následným vznikem jaterních nádorů. Možné riziko vývoje jaterních nádorů u člověka není známo a Váš lékař zhodnotí přínos a rizika léčby přípravkem Mycamine před začátkem podávání léku. Řekněte, prosím, svému lékaři, pokud máte závažné jaterní potíže (např. jaterní selhání nebo zánět jater) nebo jste měl(a) abnormální jaterní testy. Během léčby budou funkce jater monitorovány důkladněji.

Před použitím přípravku Mycamine se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem

• jestliže jste alergický(á) na jakýkoli léčivý přípravek
• trpíte-li hemolytickou anémií (chudokrevnost v důsledku rozpadu červených krvinek) nebo hemolýzou (rozpad červených krvinek).
• pokud máte problémy s ledvinami (např. selhání ledvin a abnormální výsledky testu funkce ledvin). V takovém případě se může lékař rozhodnout sledovat důkladněji funkci ledvin.

Mikafungin může také způsobit těžký zánět/vyrážku kůže a sliznice (Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza).

Další léčivé přípravky a Mycamine

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které používáte, které jste v nedávné době používal(a) nebo které možná budete používat. Zvláště důležité je, abyste svého lékaře informoval(a), pokud jsou vám podávány upravený amfotericin B nebo itrakonazol (antibiotika k léčbě houbových infekcí), sirolimus (k potlačení imunitní reakce) nebo nifedipin (tzv. blokátor vápníkových kanálů k léčbě vysokého krevního tlaku). Lékař se možná rozhodne dávku těchto léků upravit. Přípravek Mycamine s jídlem a pitím

Protože se Mycamine podává do žíly, nejsou nutná žádná omezení týkající se jídla nebo pití.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek dostávat. Mycamine nemá být podáván v těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Je-li vám podáván Mycamine, nemáte kojit. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Není pravděpodobné, že by měl mikafungin účinek na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nicméně, někteří lidé mohou pociťovat po podání tohoto přípravku závratě, pokud se to stane Vám, neřiďte ani neobsluhujte stroje. Informujte prosím svého lékaře, pokud se u Vás objeví jakékoliv účinky, které by Vám mohly způsobovat problémy při řízení nebo obsluze jiných strojů.

3. Jak se Mycamine používá

Mycamine musí připravit a podat lékař nebo jiný zdravotnický pracovník. Mycamine se podává jednou denně pomalou nitrožilní infuzí. Lékař stanoví, jak velkou dávku přípravku Mycamine každý den dostanete.

Použití u dospělých

, dospívajících ve věku16 let a více a starších pacientů

• Obvyklá dávka pro léčbu invazivní kandidové infekce je 100 mg denně pro pacienty s tělesnou hmotností 40 kg nebo vyšší a 2 mg/kg denně pro pacienty s tělesnou hmotností 40 kg nebo nižší.
• Dávka pro léčbu kandidové infekce jícnu je 150 mg pro pacienty s tělesnou hmotností vyšší než 40 kg a 3 mg/kg denně pro pacienty s tělesnou hmotností 40 kg nebo nižší.
• Obvyklá dávka pro prevenci invazivních kandidových infekcí je 50 mg denně u pacientů s tělesnou hmotností vyšší než 40 kg a 1 mg/kg denně u pacientů s tělesnou hmotností 40 kg nebo nižší.

Použití u dětí

ve věku 4 měsíce a více až dospívajících do 16 let věku

• Obvyklá dávka pro léčbu invazivní kandidové infekce je 100 mg denně pro pacienty s tělesnou hmotností 40 kg nebo vyšší a 2 mg/kg denně pro pacienty s tělesnou hmotností 40 kg nebo nižší.
• Obvyklá dávka pro prevenci invazivních kandidových infekcí je 50 mg denně u pacientů s tělesnou hmotností vyšší než 40 kg a 1 mg/kg denně u pacientů s tělesnou hmotností 40 kg nebo nižší. Použití u dětí a novorozenců ve věku do 4 měsíců
  • Obvyklá dávka pro léčbu invazivní kandidové infekce je 4-10 mg/kg/den. - Obvyklá dávka pro prevenci invazivních kandidových infekcí je 2 mg/kg/den.

Jestliže jste dostal(a) více přípravku Mycamine, než jste měl(a)

Lékař sleduje Vaši reakci a stav a na jejich základě stanovuje, jaká dávka přípravku Mycamine je zapotřebí. Máte-li však obavy, že jste možná dostal(a) příliš mnoho přípravku Mycamine, okamžitě promluvte se svým lékařem nebo jiným zdravotnickým pracovníkem.

Jestliže jste dostal(a) Mycamine

Lékař sleduje Vaši reakci a stav a na jejich základě stanovuje, jaká dávka přípravku Mycamine je zapotřebí. Máte-li však obavy, že jste možná vynechal(a) dávku, okamžitě promluvte se svým lékařem nebo jiným zdravotnickým pracovníkem.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento léčivý přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Jestliže se u Vás vyskytla alergická reakce (např. tvorba puchýřů a olupování kůže), musíte okamžitě informovat lékaře nebo zdravotní sestru.

Mycamine může způsobovat následující nežádoucí účinky:

Časté (mohou se vyskytnout u 1 z 10 osob)

• abnormální krevní testy (snížení počtu bílých krvinek [leukopenie, neutropenie]), snížení počtu červených krvinek (anémie)
• snížení hladiny draslíku v krvi, snížení hladiny hořčíku v krvi, snížení hladiny vápníku v krvi
• bolest hlavy
• zánět žilní stěny (v místě vpichu)
• pocit na zvracení, zvracení, průjem, bolesti břicha
• abnormální testy jaterních funkcí (zvýšení hladiny alkalické fosfatázy, zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy, zvýšení hladiny alaninaminotransferázy)
• zvýšení hladiny žlučového pigmentu v krvi
• vyrážka
• horečka
• zimnice s třesavkou

Méně časté (mohou se vyskytnout u 1 ze 100 osob)

• abnormální krevní testy (snížení počtu krevních buněk), snížení počtu krevních destiček, zvýšení určitého typu bílých krvinek označovaných jako eosinofily, snížená hladina albuminu v krvi
• přecitlivělost
• zvýšené pocení
• snížení hladiny sodíku v krvi, zvýšení hladiny draslíku v krvi, snížení hladiny fosfátů v krvi, porucha příjmu potravy
• nespavost, úzkost, zmatenost
• spavost, třes, závratě, porucha chuti
• zvýšení srdeční frekvence, bušení srdce, nepravidelná srdeční akce
• vysoký nebo nízký krevní tlak, návaly se zrudnutím kůže
• dušnost
• porucha trávení, zácpa
• selhání jater, zvýšení hodnot jaterních enzymů (gamaglutamyltransferáza), žloutenka (žlutavé zbarvení kůže a očního bělma způsobené problémy s játry nebo krví), snížení množství žluči vylučované do střev, zvětšení jater, zánět jater
• svědivá vyrážka (kopřivka), svědění, zarudnutí kůže
• abnormální funkční testy ledvin (zvýšení hladiny kreatininu v krvi, zvýšení hladiny močoviny v krvi), zhoršení selhání ledvin
• zvýšení hladiny enzymu nazývaného laktátdehydrogenáza
• tvorba sraženin v žíle v místě injekce, zánět v místě injekce, bolesti v místě injekce, hromadění tekutiny v těle

Vzácné (mohou se vyskytnout u 1 z 1000 osob)

• anémie v důsledku rozpadu červených krvinek, rozpad červených krvinek

Není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit)

• porucha krevní srážlivosti
• šok
• poškození jaterních buněk včetně jejich zániku
• potíže s ledvinami, akutní selhání ledvin

Další nežádoucí účinky u dětí a dospívajících

Následující reakce byly zaznamenány častěji u pediatrických pacientů, než u dospělých pacientů: Časté (mohou se vyskytnout u 1 z 10 osob)

• snížený počet krevních destiček
• zvýšení srdeční frekvence
• vysoký nebo nízký krevní tlak
• zvýšení hladiny žlučového pigmentu v krvi, zvětšení jater
• akutní selhání ledvin, zvýšení hladiny močoviny v krvi

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak Mycamine uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na injekční lahvičce a na krabičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Neotevřená injekční lahvička: Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Rekonstituovaný koncentrát a naředěný infuzní roztok mají být okamžitě použity, protože neobsahují žádné konzervační látky, které by bránily bakteriální kontaminaci. Lék může připravovat pro použití pouze vyškolený zdravotnický pracovník, který si řádně prostudoval kompletní pokyny. Naředěný roztok nepoužívejte, je-li zakalený nebo obsahuje-li sraženinu.

V zájmu ochrany infuzní láhve / vaku obsahující(ho) naředěný infuzní roztok před světlem má láhev / vak má být vložen/a do uzavíratelného neprůhledného vaku.

Injekční lahvička je určena pouze pro jedno použití. Nepoužitý rekonstituovaný koncentrát proto okamžitě zlikvidujte.

6. Obsah balení a další informace

Co Mycamine obsahuje

• Léčivou látkou je micafunginum (jako mycafunginum natricum). Jedna injekční lahvička obsahuje micafunginum 50 mg nebo 100 mg (jako mycafunginum natricum).
• Pomocnými látkami jsou monohydrát laktózy, kyselina citronová a hydroxid sodný (k úpravě pH).

Jak Mycamine vypadá a co obsahuje toto balení

Mycamine 50 mg nebo 100 mg prášek pro infuzní roztok je bílý kompaktní lyofilizovaný prášek. Mycamine se dodává v krabičkách po 1 injekční lahvičce.

Držitel rozhodnutí o registraci

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nizozemsko

Výrobce

Astellas Ireland Co., Ltd. Killorglin, County Kerry Irsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien

Astellas Pharma B.V. Branch Tél/Tel: +32 (0)2 5580710 Lietuva

Biocodex UAB Tel: +370 37 408 681 България Астелас Фарма ЕООД Teл.: +359 2 862 53 72

Luxembourg/Luxemburg

Astellas Pharma B.V. Branch Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0)2 5580710

Česká republika

Astellas Pharma s.r.o. Tel: +420 236 080300

Magyarország

Astellas Pharma Kft. Tel.: +36 1577 8200

Danmark

Astellas Pharma a/s Tlf: +45 43 430355

Malta

E.J. Busuttil Ltd. Tel: +356 21 447184 Deutschland

Astellas Pharma GmbH Tel: +49 (0)89 454401 Nederland

Astellas Pharma B.V. Tel: +31 (0)71 5455745

Eesti

Biocodex OÜ Tel: +372 6 056 014 Norge

Astellas Pharma Tlf: +47 6676 4600

Ελλάδα

Astellas Pharmaceuticals AEBE Tηλ: +30 210 8189900 Österreich

Astellas Pharma Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 8772668

España

Astellas Pharma S.A. Tel: +34 91 4952700

Polska

Astellas Pharma Sp.z o.o. Tel.: +48 (0) 225451 111 France

Astellas Pharma S.A.S. Tél: +33 (0)1 55917500

Portugal

Astellas Farma, Lda. Tel: +351 21 4401320 Hrvatska Astellas d.o.o.

Tel: +385 1 670 01 02 Ireland

Astellas Pharma Co. Ltd. Tel: +353 (0)1 4671555

România

S.C. Astellas Pharma SRL Tel: +40 (0)21 361 04 95 Slovenija

Astellas Pharma d.o.o. Tel: +386 (0) 14011 400

Ísland

Vistor hf. Tel: +354 535 7000

Slovenská republika

Astellas Pharma s.r.o., organizačná zložka Tel: +421 2 4444 2157 Italia

Astellas Pharma S.p.A. Tel: +39 (0)2 921381

Suomi/Finland

Astellas Pharma Puh/Tel: +358 (0)9 85606000 Κύπρος Astellas Pharmaceuticals AEBE Ελλάδα Tηλ: +30 210 8189900

Sverige

Astellas Pharma AB Tel: +46 (0)40-650 15 00 Latvija

Biocodex SIA Tel: +371 67 619365 United Kingdom

Astellas Pharma Ltd. Tel: +44 (0) 203 3798700

Tato příbalová informace byla naposledy schválena v

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

---

Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky: Mycamine se nesmí mísit nebo podávat ve společné infuzi s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny níže. Rekonstituce a ředění přípravku Mycamine se provádí aseptickou technikou za pokojové teploty takto:

1. Z injekční lahvičky je nutno sejmout plastové víčko a zátku vydezinfikovat alkoholem.
2. Do každé lahvičky je třeba po její vnitřní stěně sterilně a pomalu vstříknout 5 ml 0,9% infuzního roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) nebo 5% infuzního roztoku glukózy (50 mg/ml) odebraného z lahve/vaku o objemu 100 ml). I když koncentrát bude pěnit, je třeba vykonat vše pro snížení množství vzniklé pěny na minimum. Je třeba rekonstituovat tolik lahviček přípravku Mycamine, aby se získala požadovaná dávka v mg (viz tabulka níže).
3. S lahvičkou je nutno pomalu zakroužit. NETŘEPAT. Prášek se zcela rozpustí. Koncentrát má být použit okamžitě. Lahvička je určena pouze pro jedno použití. Nepoužitý rekonstituovaný koncentrát musí být okamžitě zlikvidován.
4. Všechen rekonstituovaný koncentrát z každé lahvičky je třeba natáhnout a vrátit do infuzního vaku/láhve, z níž byl původně odebrán. Naředěný infuzní roztok má být použit okamžitě. Po naředění výše popsaným postupem byla chemická a fyzikální stabilita prokázána na dobu 96 hodin při teplotě 25 °C a ochraně před světlem.
5. Infuzní vak/láhev se má opatrně otočit vzhůru nohama, aby se naředěný roztok rozptýlil, ale NESMÍ se s ním/ní třepat, aby nedošlo k napěnění. Roztok nesmí být používán, je-li zakalený nebo obsahuje-li sraženinu.
6. Infuzní vak/láhev obsahující naředěný infuzní roztok má být vložen(a) do uzavíratelného neprůhledného vaku, který jej/ji bude chránit před světlem. Příprava infuzního roztoku

Dávka

(mg)

Vhodná velikost lahvičky

přípravku Mycamine

(mg/lahvička)

Objem roztoku chloridu

sodného (0,9%) nebo glukózy

(5%), pro přidání do lahvičky

Objem (koncentrace)

rekonstituovaného prášku

Standardní infuze

(doplněná do 100 ml) Konečná

koncentrace

50 1 x 50 5 ml cca. 5 ml (10 mg/ml) 0,50 mg/ml 100 1 x 100 5 ml cca. 5 ml (20 mg/ml) 1,0 mg/ml 150 1 x 100 + 1 x 50 5 ml cca. 10 ml 1,5 mg/ml 200 2 x 100 5 ml cca. 10 ml 2,0 mg/ml