PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Iclusig 15 mg potahované tablety Iclusig 30 mg potahované tablety Iclusig 45 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Iclusig 15 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje ponatinibum 15 mg (ve formě ponatinibi hydrochloridum).

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 40 mg monohydrátu laktosy.

Iclusig 30 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje ponatinibum 30 mg (ve formě ponatinibi hydrochloridum).

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 80 mg monohydrátu laktosy.

Iclusig 45 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje ponatinibum 45 mg (ve formě ponatinibi hydrochloridum).

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 120 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Iclusig 15 mg potahované tablety Bílá bikonvexní kulatá potahovaná tableta o průměru přibližně 6 mm, s vyraženým textem „A5“ na jedné straně.

Iclusig 30 mg potahované tablety Bílá bikonvexní kulatá potahovaná tableta o průměru přibližně 8 mm, s vyraženým textem „C7“ na jedné straně.

Iclusig 45 mg potahované tablety Bílá bikonvexní kulatá potahovaná tableta o průměru přibližně 9 mm, s vyraženým textem „AP4“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Iclusig je indikován u dospělých pacientů s následujícími stavy:

• chronická fáze, akcelerovaná fáze nebo blastická fáze chronické myeloidní leukemie (CML) při rezistenci k dasatinibu nebo nilotinibu; intoleranci dasatinibu nebo nilotinibu a u pacientů, u nichž není z klinického hlediska vhodná následná léčba imatinibem; nebo přítomnosti mutace T315I
• akutní lymfoblastická leukemie s pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph+ ALL) při rezistenci k dasatinibu; intoleranci dasatinibu a u pacientů, u nichž není z klinického hlediska vhodná následná léčba imatinibem; nebo přítomnosti mutace T315I.

Viz hodnocení kardiovaskulárního stavu pacienta před zahájením léčby v bodě 4.2 a situace, kdy může být zvažována jiná léčba v bodě 4.4.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit lékař, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou pacientů s leukemií. Během léčby lze použít hematologickou podporu, jako jsou například transfuze trombocytů a podávání hematopoetických růstových faktorů, pokud je to z klinického hlediska indikováno.

Před zahájením léčby ponatinibem je třeba zhodnotit kardiovaskulární stav pacienta, včetně anamnézy a klinického vyšetření, a aktivně ovlivňovat kardiovaskulární rizikové faktory. Během léčby ponatinibem je třeba kardiovaskulární stav nadále sledovat a je třeba optimalizovat léčebnou a podpůrnou terapii s ohledem na podmínky, které přispívají ke kardiovaskulárnímu riziku.

Dávkování Doporučená zahajovací dávka ponatinibu je 45 mg jednou denně. Pro podávání standardní dávky 45 mg jednou denně jsou k dispozici potahované tablety o síle 45 mg. Léčba má pokračovat, dokud se u pacienta neobjeví známky progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

U pacientů musí být sledována odpověď podle standardních klinických postupů.

Pokud nebylo dosaženo kompletní hematologické odpovědi do 3 měsíců (90 dnů), je třeba zvážit ukončení podávání ponatinibu.

Riziko vzniku arteriální okluze má pravděpodobně vztah k dávce. Je třeba zvážit snížení dávky přípravku Iclusig na 15 mg u pacientů s chronickou fází (chronic phase , CP) CML, kteří dosáhli velké cytogenetické odpovědi, po zvážení následujících faktorů pro hodnocení jednotlivého pacienta: kardiovaskulární riziko, nežádoucí účinky léčby ponatinibem, doba do dosažení cytogenetické odpovědi a hladiny transkriptů BCR-ABL (viz body 4.4 a 5.1). Jestliže dávku snížíte, doporučuje se pečlivě sledovat odpověď.

Léčba toxicity

Při projevech hematologické a jiné než hematologické toxicity léčby je třeba zvážit úpravu dávkování nebo přerušení podávání. V případě těžkých nežádoucích účinků je nutno léčbu vysadit.

U pacientů, jejichž nežádoucí účinky odezněly nebo jsou mírnější, lze zvážit opětovné zahájení podávání přípravku Iclusig a zvyšování dávky zpět na denní dávku užívanou před výskytem nežádoucího účinku, pokud je to z klinického hlediska vhodné.

Pro dávku 30 mg nebo 15 mg jednou denně jsou k dispozici 15mg a 30mg potahované tablety.

Myelosuprese Přehled úprav dávkování při neutropenii (ANC* < 1,0 x 109/l) a trombocytopenii (počet trombocytů < 50 x 109/l) nesouvisející s leukemií je uveden v tabulce 1.

Tabulka 1: Úpravy dávkování při myelosupresi

ANC* < 1,0 x 109/l nebo trombocyty < 50 x 109/l První výskyt:

• Podávání přípravku Iclusig je třeba přerušit a po zotavení ANC na hodnotu ≥ 1,5 x 109/l a trombocytů na hodnotu ≥ 75 x 109/l se má začít znovupodávat stejná dávka Rekurence při dávce 45 mg:
• Podávání přípravku Iclusig je třeba přerušit a po zotavení ANC na hodnotu ≥ 1,5 x 109/l a trombocytů na hodnotu ≥ 75 x 109/l se má začít podávat dávka 30 mg Rekurence při dávce 30 mg:
• Podávání přípravku Iclusig je třeba přerušit a po zotavení ANC na hodnotu ≥ 1,5 x 109/l a trombocytů na hodnotu ≥ 75 x 109/l se má začít podávat dávka 15 mg *ANC = Absolutní počet neutrofilů

Arteriální okluze a žilní tromboembolie

U pacienta s podezřením na vznik arteriální okluzivní příhody nebo žilní tromboembolie je třeba podávání přípravku Iclusig okamžitě přerušit. Rozhodnutí obnovit léčbu přípravkem Iclusig po odeznění příhody by mělo vycházet ze zvážení poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 4.8).

K riziku vzniku arteriálních okluzivních příhod může přispívat hypertenze. Pokud hypertenze není kontrolována léčbou, je třeba podávání přípravku Iclusig dočasně přerušit.

Pankreatitida

Přehled doporučených úprav při nežádoucích účincích na pankreas je uveden v tabulce 2.

Tabulka 2: Úpravy dávkování při pankreatitidě a zvýšené hladině lipázy/amylázy

Pankreatitida 2. stupně a/nebo asymptomatické zvýšení hladiny lipázy/amylázy Je třeba pokračovat v podávání stejné dávky přípravku Iclusig Pouze asymptomatické zvýšení hladiny lipázy/amylázy 3. nebo 4. stupně (> 2,0 x IULN*) Výskyt při dávce 45 mg:

• Podávání přípravku Iclusig je třeba přerušit a po zotavení na ≤ stupeň 1 (< 1,5 x IULN) se má začít podávat dávka 30 mg Výskyt při dávce 30 mg:
• Podávání přípravku Iclusig je třeba přerušit a po zotavení na ≤ stupeň 1 (< 1,5 x IULN) se má začít podávat dávka 15 mg Výskyt při dávce 15 mg:
• Je třeba zvážit ukončení podávání přípravku Iclusig Pankreatitida 3. stupně Výskyt při dávce 45 mg:
• Podávání přípravku Iclusig je třeba přerušit a po zotavení na < stupeň 2 se má začít podávat dávka 30 mg Výskyt při dávce 30 mg:
• Podávání přípravku Iclusig je třeba přerušit a po zotavení na < stupeň 2 se má začít podávat dávka 15 mg Výskyt při dávce 15 mg:
• Je třeba zvážit ukončení podávání přípravku Iclusig Pankreatitida 4. stupně Podávání přípravku Iclusig je třeba ukončit *IULN = horní hranice normy v příslušném zdravotnickém zařízení

Jaterní toxicita

Může být nutné přerušení nebo ukončení podávání přípravku popsané v tabulce 3.

Tabulka 3 Doporučené úpravy dávkování při jaterní toxicitě Zvýšení hodnot jaterních transamináz

3× ULN*

Persistující stupeň 2 (déle než 7 dní)

Stupeň 3 nebo vyšší Výskyt při dávce 45 mg:

• Podávání přípravku Iclusig je třeba přerušit a je třeba sledovat funkci jater
• Po zotavení na ≤ stupeň 1 (< 3× ULN) nebo po návratu ke stupni před zahájením léčby se má začít podávat dávka 30 mg přípravku Iclusig Výskyt při dávce 30 mg:
• Podávání přípravku Iclusig je třeba přerušit a po zotavení na ≤ stupeň 1 nebo po návratu ke stupni před zahájením léčby se má začít podávat dávka 15 mg Výskyt při dávce 15 mg:
• Podávání přípravku Iclusig je třeba ukončit Zvýšení AST nebo ALT ≥ 3× ULN současně se zvýšením bilirubinu

  2× ULN a alkalické fosfatázy < 2× ULN Podávání přípravku Iclusig je třeba ukončit *ULN = horní hranice normy laboratoře

Starší pacienti

Ze 449 pacientů zařazených do klinické studie s přípravkem Iclusig bylo 155 (35 %) pacientů ve věku ≥ 65 roků. Ve srovnání s pacienty ve věku < 65 let je u starších pacientů vyšší pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků.

Porucha funkce jater

Pacienti s poruchou funkce jater mohou dostávat doporučenou počáteční dávku. Opatrnosti je třeba při podávání přípravku Iclusig pacientům s poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce ledvin Vylučování ledvinami není hlavní cestou eliminace ponatinibu z organismu. Přípravek Iclusig nebyl studován u pacientů s poruchou funkce ledvin. Pacienti s odhadovanou clearance kreatininu ≥ 50 ml/min by měli být schopni užívat Iclusig bez úpravy dávkování. Při podávání přípravku Iclusig pacientům s odhadovanou clearance kreatininu < 50 ml/min nebo pacientům v terminálním stádiu onemocnění ledvin se doporučuje opatrnost.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Iclusig u pacientů ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání Přípravek Iclusig je určen k perorálnímu podání. Tablety se polykají celé. Pacienti nesmí tablety drtit ani rozpouštět. Přípravek Iclusig lze užívat s jídlem nebo bez jídla.

Pacienty je nutno upozornit, aby nespolkli nádobku s vysoušedlem, která se nalézá v lahvičce.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Důležité nežádoucí účinky

Myelosuprese

Přípravek Iclusig bývá spojován se závažnou (stupeň 3 nebo 4 podle obecných terminologických kritérií definujících nežádoucí účinky (Common Terminology Criteria for Adverse Events), používaných americkým Národním onkologickým institutem (National Cancer Institute)) trombocytopenií, neutropenií a anémií. U většiny pacientů se stupněm 3 nebo 4 došlo ke snížení počtu trombocytů, anémii nebo neutropenii během prvních 3 měsíců léčby. Četnost těchto příhod je vyšší u pacientů s akcelerovanou fází CML (AP-CML) nebo blastickou fází CML (BP-CML)/Ph+ ALL než u pacientů s chronickou fází CML (CP-CML). Po dobu prvních 3 měsíců je třeba každé 2 týdny vyšetřovat krevní obraz; poté se vyšetřuje jednou měsíčně nebo podle klinické indikace. Myelosuprese byla obecně reverzibilní a obvykle ustoupila po dočasném vysazení nebo snížení dávky přípravku Iclusig (viz bod 4.2).

Arteriální okluze

U pacientů léčených přípravkem Iclusig se vyskytly arteriální okluze, včetně fatálního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, retinální arteriální okluze spojené v některých případech s trvalým zhoršením nebo ztrátou zraku, stenózy velkých mozkových tepen, závažné ischemické choroby dolních končetin, stenózy renální arterie (související se zhoršující se, labilní nebo rezistentní hypertenzí) a potřeba urgentních revaskularizačních výkonů. Tyto příhody se vyskytly u pacientů s kardiovaskulárními rizikovými faktory i bez nich, včetně pacientů ve věku 50 let nebo mladších. Nežádoucí účinky v podobě arteriální okluze se vyskytovaly častěji se zvyšujícím se věkem a u pacientů s ischemií, hypertenzí, diabetem nebo hyperlipidemií v anamnéze.

Riziko vzniku arteriální okluze má pravděpodobně vztah k dávce (viz body 4.2 a 5.1).

V klinickém hodnocení fáze 2 (s následným sledováním minimálně po dobu 48 měsíců) se vyskytly arteriální okluze jako nežádoucí účinek u 23 % pacientů (četnosti vzniku při léčbě). U některých pacientů se vyskytl více než 1 typ příhody. Nežádoucí účinky v podobě arteriální kardiovaskulární okluze se vyskytly u 13 % pacientů, cerebrovaskulární okluze u 9 % pacientů a periferní cévní okluze u 9 % pacientů léčených přípravkem Iclusig (četnosti vzniku při léčbě).

V klinickém hodnocení fáze 2 se vyskytly závažné arteriální okluze jako nežádoucí účinek u 19 % pacientů (četnosti vzniku při léčbě). Závažné nežádoucí účinky v podobě arteriální kardiovaskulární okluze se vyskytly u 9 %, pacientů, cerebrovaskulární okluze u 7 % pacientů a periferní cévní okluze u 7 % pacientů léčených přípravkem Iclusig (četnosti vzniku při léčbě) (viz bod 4.8).

Medián doby do výskytu první kardiovaskulární okluze byl 329 dní, u cerebrovaskulární okluze 537 dní a u periferní cévní okluze pak 481 dní.

Pacientům s infarktem myokardu, revaskularizací nebo cévní mozkovou příhodou v anamnéze se má Iclusig podávat pouze tehdy, pokud možný přínos léčby převažuje nad možným rizikem (viz body 4.2 a 4.8). U těchto pacientů je třeba před zahájením léčby ponatinibem zvážit také jiné možnosti léčby.

Před zahájením léčby ponatinibem je třeba zhodnotit kardiovaskulární stav pacienta, včetně anamnézy a klinického vyšetření, a aktivně ovlivňovat kardiovaskulární rizikové faktory. Během léčby ponatinibem je třeba kardiovaskulární stav nadále sledovat a je třeba optimalizovat léčebnou a podpůrnou terapii s ohledem na podmínky, které přispívají ke kardiovaskulárnímu riziku.

Je třeba sledovat výskyt známek arteriální okluze, a pokud dojde ke zhoršení zraku nebo se objeví rozostřené vidění, je třeba provést oční vyšetření (včetně vyšetření očního pozadí). V případě arteriální okluze je třeba podávání přípravku Iclusig okamžitě přerušit. Rozhodnutí obnovit léčbu přípravkem Iclusig by mělo vycházet ze zvážení poměru přínosů a rizik (viz body 4.2 a 4.8).

Žilní tromboembolie

V klinickém hodnocení fáze 2 (s následnou kontrolou minimálně po dobu 48 měsíců) se vyskytly žilní tromboembolie jako nežádoucí účinek u 6 % pacientů (četnosti vzniku při léčbě). Závažné nežádoucí účinky v podobě žilní tromboembolie se vyskytly u 5 % pacientů (četnosti vzniku při léčbě) (viz bod 4.8).

Je třeba sledovat výskyt známek tromboembolie. V případě tromboembolie je třeba podávání přípravku Iclusig okamžitě přerušit. Rozhodnutí obnovit léčbu přípravkem Iclusig by mělo vycházet ze zvážení poměru přínosů a rizik (viz body 4.2 a 4.8).

U pacientů léčených přípravkem Iclusig se vyskytla retinální venózní okluze, která byla v některých případech spojena s trvalým zhoršením nebo ztrátou zraku. Pokud dojde ke zhoršení zraku nebo se objeví rozmazané vidění, je třeba provést oční vyšetření (včetně vyšetření očního pozadí).

Hypertenze

K riziku vzniku arteriálních trombotických příhod včetně stenózy renální arterie může přispívat hypertenze. Během léčby přípravkem Iclusig je třeba sledovat a hodnotit krevní tlak při každé lékařské kontrole a hypertenzi je třeba léčit až do normalizace. Pokud hypertenze není kontrolována léčbou, je třeba podávání přípravku Iclusig dočasně přerušit (viz bod 4.2).

V případě významné zhoršující se, labilní nebo rezistentní hypertenze je třeba léčbu přerušit a zvážit vyšetření na stenózu renální arterie.

U pacientů léčených přípravkem Iclusig docházelo při léčbě ke vzniku hypertenze (včetně hypertenzní krize). Pacienti mohou vyžadovat urgentní lékařský zásah v případě hypertenze spojené se zmateností, bolestmi hlavy, bolestmi na hrudi nebo dušností.

Městnavé srdeční selhání

U pacientů léčených přípravkem Iclusig docházelo ke vzniku fatálního a závažného srdečního selhání nebo dysfunkce levé srdeční komory, včetně příhod souvisejících s předchozími příhodami v podobě cévní okluze. U pacientů je třeba soustavně sledovat známky či příznaky svědčící pro přítomnost srdečního selhání a ty je třeba léčit podle klinické indikace, včetně přerušení léčby přípravkem Iclusig. U pacientů s rozvojem závažného srdečního selhání je třeba zvážit ukončení léčby ponatinibem (viz body 4.2 a 4.8). Pankreatitida a sérová lipáza Přípravek Iclusig bývá rovněž spojován s pankreatitidou. Četnost výskytu pankreatitidy je vyšší v prvních 2 měsících používání. V prvních 2 měsících kontrolujte sérovou lipázu každé 2 týdny, později v pravidelných intervalech. Může být potřebné přerušení užívání přípravku nebo snížení dávek. Jestliže je zvýšení hladiny lipázy provázeno břišními příznaky, podávání přípravku Iclusig je třeba přerušit a pacienty vyšetřit, zda nemají známky pankreatitidy (viz bod 4.2). U pacientů s pankreatitidou nebo zvýšenou konzumací alkoholu v anamnéze se doporučuje opatrnost. Pacienty se závažnou nebo velmi závažnou hypertriglyceridemií je nutno správně léčit, aby se riziko pankreatitidy snížilo.

Hepatotoxicita

Podávání přípravku Iclusig může vést ke zvýšení hladin ALT, AST, bilirubinu a alkalické fosfatázy. U většiny pacientů, u nichž došlo k hepatotoxické příhodě, se první příhoda objevila během prvního roku léčby. Byly zaznamenány případy jaterního selhání (včetně případů s fatálním zakončením). Testy jaterních funkcí mají být prováděny před zahájením léčby a sledovány v pravidelných intervalech podle klinické indikace.

Krvácení

U pacientů léčených přípravkem Iclusig docházelo ke vzniku závažné hemoragie, včetně fatálních případů. Incidence závažných krvácivých příhod byla vyšší u pacientů s AP-CML, BP-CML a Ph+ ALL. Nejčastěji hlášenými krvácivými příhodami 3/4 stupně bylo gastrointestinální krvácení a subdurální hematom. K většině krvácivých příhod, nikoli však ke všem, došlo u pacientů s trombocytopenií 3/4 stupně. Při závažné nebo těžké hemoragii je třeba léčbu přípravkem Iclusig přerušit a vyhodnotit stav pacienta.

Reaktivace hepatitidy B

U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta. Před zahájením léčby přípravkem Iclusig mají být pacienti vyšetření na infekci HBV. Před zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním onemocněním) a pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na odborníky na léčbu onemocnění jater a hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem Iclusig, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8).

Interakce s jinými léčivými přípravky Při souběžném podávání přípravku Iclusig a středně silných a silných inhibitorů CYP3A a středně silných a silných induktorů CYP3A je třeba postupovat s opatrností (viz bod 4.5).

Souběžné podávání ponatinibu s antikoagulačními látkami u pacientů s rizikem krvácivých příhod vyžaduje opatrnost (viz „Myelosuprese“ a „Krvácení“). Formální studie ponatinibu v kombinaci s antikoagulačními léčivými přípravky nebyly provedeny.

Prodloužení intervalu QT Potenciál přípravku Iclusig pro prodloužení intervalu QT byl hodnocen u 39 pacientů s leukemií a nebylo pozorováno žádné klinicky významné prodloužení intervalu QT (viz bod 5.1). Dosud však nebyla provedena důkladná studie zaměřená na interval QT; proto nelze vyloučit klinicky významný vliv na interval QT.

Zvláštní populace pacientů Porucha funkce jater Pacienti s poruchou funkce jater mohou dostávat doporučenou počáteční dávku. Při podávání přípravku Iclusig pacientům s poruchou funkce jater je však třeba opatrnosti (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

Při podávání přípravku Iclusig pacientům s odhadovanou clearance kreatininu < 50 ml/min nebo pacientům v terminálním stádiu onemocnění ledvin se doporučuje opatrnost (viz bod 4.2).

Laktóza Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Látky, které mohou zvyšovat koncentrace ponatinibu v séru

Inhibitory CYP3A

Ponatinib je metabolizován prostřednictvím CYP3A4. Souběžné podání jedné 15mg perorální dávky přípravku Iclusig při užívání ketokonazolu (400 mg denně), který je silným inhibitorem CYP3A, mělo za následek mírné zvýšení systémové expozice ponatinibu, přičemž hodnoty AUC0-∞ a Cmax pro ponatinib byly o 78 % resp. 47 % vyšší než hodnoty pozorované při podávání samotného ponatinibu.

Opatrný postup a snížení počáteční dávky přípravku Iclusig na 30 mg je třeba při současném podávání silných inhibitorů CYP3A, což je např. klarithromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telithromycin, troleandomycin, vorikonazol a grapefruitová šťáva.

Látky, které mohou snižovat koncentrace ponatinibu v séru

Induktory CYP3A

Při podání jednorázové 45mg dávky přípravku Iclusig v kombinaci se silným induktorem CYP3A rifampicinem (600 mg denně) 19 zdravým dobrovolníkům se snížila AUC0-∞ ponatinibu o 62 % a Cmax o 42 % oproti monoterapii ponatinibem.

Při léčbě ponatinibem je třeba se vyvarovat podávání silných induktorů CYP3A4 (např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampicin a třezalka tečkovaná) a v případě jejich potřeby hledat alternativní přípravky - s výjimkou případů, kdy přínos kombinace převáží možné riziko podexpozice ponatinibu.

Látky, jejichž koncentrace v séru mohou být vlivem ponatinibu změněny

Substráty transportérů

Ponatinib je inhibitorem P-gp a BCRP in vitro . Ponatinib může mít potenciál pro zvyšování plazmatických koncentrací souběžně podávaných substrátů P-gp (např. digoxin, dabigatran, kolchicin, pravastatin) nebo BCRP (např. methotrexát, rosuvastatin, sulfasalazin) a může zvyšovat jejich terapeutický účinek a nežádoucí účinky. Při souběžném podávání ponatinibu s těmito léčivými přípravky se doporučuje pečlivý lékařský dohled.

Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen Ženám ve fertilním věku léčeným přípravkem Iclusig je třeba doporučit, aby neotěhotněly, mužům léčeným přípravkem Iclusig je třeba doporučit, aby během léčby nepočali dítě. Během léčby je nutno používat účinnou metodu antikoncepce. Vliv ponatinibu na účinky systémové hormonální antikoncepce není ověřen. Proto je třeba používat alternativní nebo další antikoncepční metodu navíc.

Těhotenství Adekvátní údaje o podávání přípravku Iclusig těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Iclusig lze v těhotenství použít pouze tehdy, když je to zcela nezbytné. Pokud je přípravek užíván v těhotenství, pacientka musí být informována o potenciálním riziku pro plod.

Kojení Není známo, zda se Iclusig vylučuje do lidského mateřského mléka. Na základě dostupných farmakodynamických a toxikologických údajů nelze vyloučit, že se Iclusig může vylučovat do lidského mateřského mléka. Kojení má být během léčby přípravkem Iclusig přerušeno.

Fertilita Údaje o účinku ponatinibu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Při podávání ponatinibu potkanům byly pozorovány účinky na samičí fertilitu, samčí fertilita nebyla ovlivněna (viz bod 5.3). Klinický význam těchto zjištění pro fertilitu u člověka není znám.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Iclusig má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. S přípravkem Iclusig bývají spojovány nežádoucí účinky jako je letargie, závratě a rozmazané vidění. Proto se při řízení nebo obsluhování strojů doporučuje opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí profilu bezpečnosti Nežádoucí účinky popsané v tomto bodě byly identifikovány v otevřené, mezinárodní, multicentrické studii s jedním ramenem u 449 pacientů s CML a Ph+ ALL, kteří vykazovali intoleranci nebo rezistenci k předchozí léčbě TKI, včetně pacientů s mutací BCR-ABL T315I. Všichni pacienti užívali 45 mg přípravku Iclusig jednou denně. Jako opatření při toxicitě léčby byla povolena úprava dávky na 30 mg jednou denně nebo 15 mg jednou denně. Dále bylo po přibližně 2 letech následného sledování v reakci na pokračující výskyt příhod v podobě cévní okluze v klinickém hodnocení doporučeno, aby byla u všech pacientů, kteří stále užívali denní dávku 45 mg, tato dávka snížena, a to i v případě nepřítomnosti nežádoucích účinků. V době hlášení byli všichni pacienti pokračující v léčbě sledováni minimálně po dobu 48 měsíců. Medián délky trvání léčby přípravkem Iclusig byl 32,2 měsíce u pacientů s CP-CML, 19,4 měsíce u pacientů s AP-CML a 2,9 měsíce u pacientů s BP-CML/Ph+ ALL. Medián intenzity dávky byl 29 mg/den u pacientů s CP-CML neboli 64 % očekávané dávky 45 mg; medián intenzity dávky byl vyšší v pokročilých stadiích onemocnění (34 mg/den u pacientů s AP-CML a 44 mg/den u pacientů s BP-CML/Ph+ ALL).

Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky > 2 % (četnosti vzniku při léčbě) byly pneumonie (7,1 %), pankreatitida (5,8 %), pyrexie (4,5 %), bolest břicha (4,5 %), infarkt myokardu (4,0 %), fibrilace síní (4,0 %), ischemická choroba dolních končetin (3,8 %), anémie (3,6 %), angina pectoris (3,3 %), snížení počtu trombocytů (3,1 %), febrilní neutropenie (2,9 %), hypertenze (2,7 %), městnavé srdeční selhání (2,4 %), cévní mozková příhoda (2,4 %), ischemická choroba srdeční (2,4 %), sepse (2,2 %) a zvýšení hladiny lipázy (2,0 %).

Závažné nežádoucí účinky v podobě arteriální kardiovaskulární okluze se vyskytly u 9 % pacientů, cerebrovaskulární okluze u 7 % pacientů a periferní cévní okluze u 7 % pacientů léčených přípravkem Iclusig (četnosti vzniku při léčbě). Závažné nežádoucí účinky v podobě venózní okluze (četnosti vzniku při léčbě) se vyskytly u 5 % pacientů.

Nežádoucí účinky v podobě arteriální kardiovaskulární okluze se vyskytly u 13 % pacientů, cerebrovaskulární okluze u 9 % pacientů a periferní cévní okluze u 9 % pacientů léčených přípravkem Iclusig (četnosti vzniku při léčbě). Celkově se nežádoucí účinky v podobě arteriální okluze vyskytly u 23 % pacientů léčených přípravkem Iclusig v klinickém hodnocení fáze 2, přičemž závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 19 % pacientů. U některých pacientů se vyskytl více než 1 typ příhody.

Žilní tromboembolické reakce se vyskytly u 6 % pacientů (četnosti vzniku při léčbě). Výskyt tromboembolických příhod je vyšší u pacientů s Ph+ ALL nebo BP-CML než u pacientů s AP-CML nebo CP-CML. Žádné případy venózní okluze nebyly fatální.

Výskyt nežádoucích účinků, které vedly k přerušení léčby, byl 17 % u CP-CML, 11 % u AP-CML, 15 % u BP-CML a 9 % u Ph+ ALL.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků Přehled nežádoucích účinků hlášených u všech pacientů s CML a Ph+ ALL je uveden v tabulce 4. Kategorie četností jsou velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 4: Nežádoucí účinky pozorované u pacientů s CML a Ph+ ALL - četnost uváděná podle incidence nežádoucích účinků vzniklých při léčbě

Třída orgánového systému Četnost Nežádoucí účinky

Infekce a infestace Velmi časté infekce horních cest dýchacích Časté pneumonie, sepse, folikulitida, celulitida Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté anémie, trombocytopenie, neutropenie Časté pancytopenie, febrilní neutropenie, leukopenie, lymfocytopenie Endokrinní poruchy Časté hypotyreóza Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté snížení chuti k jídlu Časté dehydratace, retence tekutin, hypokalcemie, hyperglykemie, hyperurikemie, hypofosfatemie, hypertriglyceridemie, hypokalemie, snížení tělesné hmotnosti, hyponatremie Méně časté syndrom nádorového rozpadu Psychiatrické poruchy Velmi časté insomnie Poruchy nervového systému Velmi časté bolest hlavy, závratě Časté cévní mozková příhoda, mozkový infarkt, periferní neuropatie, letargie, migréna, hyperestezie, hypestezie, parestezie, tranzitorní ischemická ataka Méně časté stenóza mozkové tepny, krvácení do mozku, intrakraniální krvácení Poruchy oka Časté rozmazané vidění, suché oko, periorbitální edém, otok očních víček, konjunktivitida Méně časté trombóza venae retinae, okluze venae retinae, okluze arteriae retinae, zhoršení zraku Srdeční poruchy Časté srdeční selhání, infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, ischemická choroba srdeční, angina pectoris, perikardiální výpotek, fibrilace síní, snížení ejekční frakce, akutní koronární syndrom, flutter síní Méně časté ischemie myokardu, kardiální diskomfort, ischemická kardiomyopatie, spasmus koronární tepny, dysfunkce levé srdeční komory Cévní poruchy Velmi časté hypertenze Časté ischemická choroba dolních končetin, periferní ischemie, stenóza periferní tepny, intermitentní klaudikace, hluboká žilní trombóza, návaly horka, zčervenání Méně časté špatný periferní oběh, infarkt sleziny, žilní embolie, žilní trombóza, hypertenzní krize, stenóza renální arterie Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi časté dyspnoe, kašel Časté plicní embolie, pleurální výpotek, epistaxe, dysfonie, plicní hypertenze Gastrointestinální poruchy Velmi časté bolest břicha, průjem, zvracení, zácpa, nauzea, zvýšení hladiny lipázy Časté pankreatitida, zvýšení hladiny amylázy v krvi, gastroezofageální refluxní choroba, stomatitida, dyspepsie, abdominální distenze, břišní diskomfort, sucho v ústech, krvácení do žaludku Třída orgánového systému Četnost Nežádoucí účinky

Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté zvýšení hladiny alaninaminotransferázy, zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy Časté zvýšení hladiny krevního bilirubinu, zvýšení hladiny alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení hladiny gamaglutamyltransferázy Méně časté hepatotoxicita, jaterní selhání, žloutenka Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté vyrážka, suchá kůže Časté svědivá vyrážka, exfoliativní vyrážka, erytém, alopecie, pruritus, kožní exfoliace, noční pocení, hyperhidróza, petechie, ekchymóza, bolest kůže, exfoliativní dermatitida, hyperkeratóza, hyperpigmentace kůže Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté bolest kostí, artralgie, myalgie, bolest v končetinách, bolest zad, svalové spazmy Časté muskuloskeletální bolest, bolest šíje, muskuloskeletální bolest na hrudi Poruchy reprodukčního systému a prsu Časté erektilní dysfunkce Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté únava, astenie, periferní edémy, pyrexie, bolest Časté zimnice, chřipkovité onemocnění, bolest na hrudi jiného než kardiálního původu, hmatná rezistence, otok obličeje

Popis vybraných nežádoucích účinků Cévní okluze (viz bod 4.2 a 4.4). U pacientů léčených přípravkem Iclusig se vyskytla závažná cévní okluze, včetně kardiovaskulárních, cerebrovaskulárních a periferních cévních příhod a žilních trombotických příhod. Tyto příhody se vyskytly u pacientů s kardiovaskulárními rizikovými faktory i bez nich, včetně pacientů ve věku 50 let nebo mladších. Nežádoucí účinky v podobě arteriální okluze se vyskytovaly častěji se zvyšujícím se věkem a u pacientů s ischemií, hypertenzí, diabetem nebo hyperlipidemií v anamnéze. Myelosuprese Ve všech populacích pacientů byla často hlášena myelosuprese. Četnost výskytu trombocytopenie, neutropenie a anémie stupně 3 nebo 4 byla vyšší u pacientů s AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL než u pacientů s CP-CML (viz tabulka 5). Myelosuprese byla hlášena u pacientů s normálními výchozími laboratorními hodnotami i u pacientů s již přítomnými laboratorními abnormalitami.

Přerušení léčby kvůli myelosupresi nebylo časté (trombocytopenie 4 %, neutropenie a anémie každá < 1 %).

Reaktivace hepatitidy B

V souvislosti s tyrosinkinázou BCR-ABL byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta (viz bod 4.4).

Závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR)

U některých inhibitorů tyrosinkinázy BCR-ABL byly hlášeny závažné kožní reakce (např. Stevens-Johnsonův syndrom). Pacienti musí být upozorněni na to, aby podezření na kožní reakce ihned hlásili, zejména pokud budou tyto reakce spojeny s tvorbou puchýřů, olupováním, postižením sliznic nebo systémovými příznaky. Tabulka 5 Incidence klinicky významných laboratorních abnormalit stupně 3/4* u ≥ 2 % pacientů ve kterékoli skupině onemocnění z klinického hodnocení fáze 2 (N=449): minimální doba následného sledování 48 měsíců u všech pacientů pokračujících v léčbě

Laboratorní test Všichni pacienti (N=449)

(%)

CP-CML (N=270)

(%)

AP-CML (N=85)

(%)

BP-CML/Ph+ ALL (N=94)

(%)

Hematologie Trombocytopenie (snížený počet trombocytů) 40 35 49 46 Neutropenie (snížený absolutní počet neutrofilů - ANC) 34 23 52 52 Leukopenie (snížený počet leukocytů - WBC) 25 12 37 53 Anémie (snížený Hgb) 20 8 31 46 Lymfopenie 17 10 25 28 Biochemie Zvýšená lipáza 13 13 13 14 Snížený fosfor 10 9 13 9 Zvýšená glukóza 7 7 12 1 Zvýšená ALT 6 4 8 7 Snížený sodík 5 5 6 2 Zvýšená AST 4 3 6 3 Zvýšená amyláza 3 3 4 3 Snížený draslík 2 < 1 6 2 Zvýšený draslík 2 2 1 3 Zvýšená alkalická fosfatáza 2 1 4 2 Bilirubin 1 < 1 2 1 Snížený vápník 1 < 1 2 1 ALT=alaninaminotransferáza, ANC=absolutní počet neutrofilů, AST=aspartátaminotransferáza, Hgb=hemoglobin, WBC=počet leukocytů. *Uváděno podle obecných terminologických kritérií definujících nežádoucí účinky (Common Terminology Criteria for Adverse Events), verze 4.0, používaných americkým Národním onkologickým ústavem (National Cancer Institute).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V klinických hodnoceních byla uváděna sporadická hlášení neúmyslných předávkování přípravkem Iclusig. Jednotlivé dávky 165 mg a odhadovaná dávka 540 mg u dvou pacientů nevedly ke klinicky významným nežádoucím účinkům. Několik dávek 90 mg denně, podávaných po dobu 12 dní, mělo u pacienta za následek pneumonii, systémovou zánětlivou odpověď, fibrilaci síní a asymptomatický, středně závažný perikardiální výpotek. Léčba byla přerušena, nežádoucí účinky ustoupily a bylo obnoveno podávání dávky 45 mg přípravku Iclusig jednou denně. Při předávkování přípravku Iclusig je nutno pacienta pozorovat a podat vhodnou podpůrnou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01XE24

Ponatinib je silný inhibitor všech typů BCR-ABL („pan-inhibitor“) se strukturálními prvky, jako je trojná vazba mezi uhlíkovými atomy, které umožňují vysokoafinitní vazbu k nativnímu BCR-ABL a k mutantním formám ABL kinázy. Ponatinib inhibuje tyrozinkinázovou aktivitu ABL a mutované formy ABL T315I při hodnotách IC50 0,4 resp. 2,0 nM. Při testování na buňkách byl ponatinib účinný i při rezistenci na imatinib, dasatinib a nilotinib, zprostředkované mutacemi v kinázové doméně BCR-ABL. V předklinických studiích mutageneze byla koncentrace ponatinibu 40 nM zjištěna jako dostatečná pro inhibici životaschopnosti buněk exprimujících všechny testované mutantní formy BCR-ABL ve > 50 % (včetně mutace T315I) a pro potlačení výskytu mutantních klonů. V testech akcelerované mutageneze na buňkách nebyla zjištěna žádná mutace BCR-ABL, která by mohla vyvolat rezistenci ke koncentraci ponatinibu 40 nM. U myší, které měly nádory exprimující nativní BCR-ABL nebo mutaci T315I, způsoboval ponatinib zmenšení nádoru a prodlužoval přežití. Při dávkách 30 mg nebo vyšších byly minimální („trough“) koncentrace ponatinibu v plazmě při ustáleném stavu zpravidla vyšší než 21 ng/ml (40 nM). Při dávkách 15 mg nebo vyšších 32 ze 34 pacientů (94 %) vykazovalo v mononukleárech v periferní krvi ≥ 50 % snížení fosforylace CRK-like (CRKL), což je biomarker inhibice BCR-ABL. Ponatinib způsobuje inhibici aktivity jiných klinicky významných kináz při hodnotách IC50 nižších než 20 nM a na buněčné úrovni vykazuje aktivitu proti RET, FLT3 a KIT a členům rodin kináz FGFR, PDGFR a VEGFR.

Klinická účinnost a bezpečnost Bezpečnost a účinnost přípravku Iclusig u pacientů s CML a Ph+ ALL, kteří vykazovali intoleranci nebo rezistenci k předchozí léčbě inhibitorem tyrozinkinázy (TKI), byly vyhodnoceny v otevřené mezinárodní multicentrické studii s jedním ramenem. Všem pacientům bylo podáváno 45 mg přípravku Iclusig jednou denně s možností snížení dávky a přerušení podávání dávek a následného obnovení podávání a opětovného zvýšení dávek. Pacienti byli zařazeni do jedné z šesti kohort podle fáze onemocnění (CP-CML; AP-CML; nebo BP-CML/Ph+ ALL), rezistence nebo intolerance (R/I) k dasatinibu či nilotinibu, a podle přítomnosti mutace T315I. Tato studie stále pokračuje.

Rezistence u CP-CML byla definována jako nedosažení kompletní hematologické odpovědi (do 3 měsíců), malé cytogenetické odpovědi (do 6 měsíců) nebo velké cytogenetické odpovědi (do 12 měsíců) při užívání dasatinibu nebo nilotinibu. Pacienti s CP-CML, u kterých došlo ke ztrátě odpovědi nebo vzniku mutace kinázové domény při nepřítomnosti kompletní cytogenetické odpovědi nebo k progresi do AP-CML nebo BP-CML ve kterémkoli okamžiku při užívání dasatinibu či nilotinibu, byli rovněž považováni za rezistentní. Rezistence u AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL byla definována jako nedosažení velké hematologické odpovědi (AP-CML do 3 měsíců, BP-CML/Ph+ ALL do 1 měsíce), ztráta velké hematologické odpovědi (kdykoli), nebo vznik mutace kinázové domény při nepřítomnosti velké hematologické odpovědi při užívání dasatinibu či nilotinibu.

Intolerance byla definována jako přerušení užívání dasatinibu nebo nilotinibu kvůli toxicitě i přes optimální léčbu při nepřítomnosti kompletní cytogenetické odpovědi u pacientů s CP CML nebo velké hematologické odpovědi u pacientů s AP CML, BP CML nebo Ph+ ALL.

Primárním cílovým parametrem účinnosti u CP-CML byla velká cytogenetická odpověď (MCyR), která zahrnovala kompletní a parciální cytogenetickou odpověď (CCyR a PCyR). Sekundárním cílovým parametrem účinnosti u CP-CML byla kompletní hematologická odpověď (CHR) a velká molekulární odpověď (MMR).

Primárním cílovým parametrem účinnosti u AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL byla velká hematologická odpověď (MaHR), definovaná jako kompletní hematologická odpověď (CHR) nebo žádné známky leukemie (NEL). Sekundárními cílovými parametry účinnosti u AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL byly MCyR a MMR.

Další sekundární cílové parametry účinnosti pro všechny pacienty zahrnovaly: potvrzenou MCyR, čas do odpovědi, délku trvání odpovědi, přežití bez progrese a celkové přežití. Rovněž byly provedeny post-hoc analýzy za účelem vyhodnocení vztahu mezi výsledky krátkodobější cytogenetické odpovědi (MCyR) a molekulární odpovědi (MMR) a dlouhodobějšími výsledky přežití bez progrese (PFS) a celkového přežití (OS), udržení odpovědi (MCyR a MMR) po snížení dávek a PFS a OS podle stavu arteriální okluze.

Do studie bylo zahrnuto 449 pacientů, z nichž 444 bylo vhodných pro analýzu: 267 pacientů s CP-CML (kohorta R/I: n=203, kohorta T315I: n=64), 83 pacientů s AP-CML (kohorta R/I: n=65, kohorta T315I: n=18), 62 pacientů s BP-CML (kohorta R/I: n=38, kohorta T315I: n=24) a 32 pacientů s Ph+ ALL (kohorta R/I: n=10, kohorta T315I: n=22). Předchozí MCyR nebo lepší odpovědi (MCyR, MMR nebo CMR) na dasatinib nebo nilotinib bylo dosaženo pouze u 26 % pacientů s CP-CML a předchozí MaHR nebo lepší odpovědi (MaHR, MCyR, MMR nebo CMR) bylo dosaženo pouze u 21 % pacientů s AP-CML a 24 % pacientů s BP-CML/Ph+ALL. Výchozí demografické charakteristiky jsou uvedeny v tabulce 6 níže.

Tabulka 6 Demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění

Charakteristiky pacientů při vstupu do studie Celková bezpečnostní

populace N=449

Věk

Medián, rok (rozsah) 59 (18 - 94) Pohlaví, n (%)

Muž 238 (53 %) Etnikum, n (%)

Asijské 59 (13 %) Černošské/Afroameričané 25 (6 %) Bílé 352 (78 %) Jiné 13 (3 %) Stav výkonnosti (ECOG), n (%)

ECOG=0 nebo 1 414 (92 %) Anamnéza onemocnění

Medián doby od stanovení diagnózy do podání první dávky, počet roků (rozsah) 6,09 (0,33 - 28,47) Rezistence na předchozí léčbu TKIa, n (%) 374 (88 %) Předchozí léčba TKI - počet režimů, n (%) 1 32 (7 %) 2 155 (35 %) ≥ 3 262 (58 %) Při vstupu zjištěna mutace BCR-ABL, n (%)b Žádná 198 (44 %) 1 192 (43 %) ≥ 2 54 (12 %) a z 427 pacientů uvádějících předchozí léčbu TKI buď dasatinibem, nebo nilotinibem b U pacientů, u nichž byla při zařazování do klinického hodnocení zjištěna minimálně jedna mutace v kinázové doméně BCR-ABL, se v 37 % případů jednalo o jedinečné mutace.

Celkově 55 % pacientů mělo při vstupu jednu nebo více mutací kinázové domény BCR-ABL. Nejčastěji se jednalo o tyto mutace: T315I (29 %), F317L (8 %), E255K (4 %) a E359V (4 %). U 67 % pacientů s CP-CML v kohortě R/I nebyly při vstupu do studie zjištěny žádné mutace.

Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 7, tabulce 8 a tabulce 9.

Tabulka 7 Účinnost léčby přípravkem Iclusig u pacientů s CML v chronické fázi s rezistencí nebo intolerancí

Celkem (N=267)

Rezistence nebo intolerance R/I

kohorta (N=203)

T315I kohorta (N=64)

Cytogenetická odpověď

Velká (MCyR) a % (95% CI)

55 % (49-62)

51 % (44-58)

70 % (58-81) Kompletní (CCyR) % (95% CI)

46 % (40-52)

40 % (33-47)

66 % (53-77) Velká molekulární odpověď b

% (95% CI)

39 % (33-46)

34 % (27-40)

58 % (45-70) a Primárním cílovým parametrem pro kohorty CP-CML byla MCyR, která kombinuje kompletní (žádné detekovatelné Ph+ buňky) a parciální (1 % až 35 % Ph+ buněk) cytogenetickou odpověď. b Měřeno v periferní krvi. Definováno jako poměr ≤ 0,1 % transkriptů BCR-ABL ku transkriptům ABL na mezinárodní škále (International Scale, IS) (tj. ≤ 0,1 % BCR-ABLIS; u pacientů musí být přítomen transkript b2a2/b3a2 (p210)) v periferní krvi, při měření kvantitativní reverzně transkripční polymerázovou řetězovou reakcí (qRT PCR). Uzavření databáze k 3. srpnu 2015.

Pacienti s CP-CML, kteří byli dříve léčeni méně TKI, dosáhli vyšší cytogenetické, hematologické a molekulární odpovědi. Z pacientů s CP-CML léčených dříve jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi TKI dosáhlo 75 % (12/16), 68 % (66/97), 44 % (63/142) resp. 58 % (7/12) MCyR při užívání přípravku Iclusig.

Z pacientů s CP-CML, u nichž nebyla při vstupu do studie zjištěna žádná mutace, dosáhlo 49 % (66/136) MCyR.

U všech mutací BCR-ABL, zjištěných u více než jednoho pacienta s CP-CML při vstupu do studie, bylo po léčbě přípravkem Iclusig dosaženo MCyR.

U pacientů s CP-CML, kteří dosáhli MCyR, byl medián doby do MCyR 2,8 měsíce (rozsah: 1,6 až 11,3 měsíce) a u pacientů, kteří dosáhli MMR, byl medián doby do MMR 5,5 měsíce (rozsah: 1,8 až 47,0 měsíce). V době aktualizovaného hlášení byli všichni pacienti pokračující v léčbě sledováni minimálně po dobu 48 měsíců a nebylo dosud dosaženo mediánu trvání MCyR a MMR. Podle Kaplan-Meierova odhadu (projekce) si tuto odpověď ve 48 měsících udrží 82 % (95% CI: [74 % - 88 %]) pacientů (medián léčby 32,2 měsíce) s CP-CML, kteří dosáhli MCyR, a 61 % (95% CI: [51 % - 79 %]) pacientů s CP-CML, kteří dosáhli MMR, si tuto odpověď udrží v 36 měsících.

Při minimální době následného sledování 48 měsíců došlo u 3,4 % (9/267) pacientů s CP-CML k transformaci jejich onemocnění na AP-CML nebo BP-CML.

U pacientů s CP-CML, kteří dosáhli odpovědi MCyR nebo MMR během prvního roku léčby, se statisticky významně zlepšilo přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS) v porovnání s těmi pacienty, kteří nedosáhli milníků léčby. MCyR při mezníku 3 měsíců silně a statisticky významně korelovala s PFS (p < 0,0001) a OS (p = 0,0025). Statistické významnosti bylo dosaženo při korelaci PFS (p = 0,0008) a OS (p = 0,0214) s MCyR při mezníku 12 měsíců.

Tabulka 8 Účinnost léčby přípravkem Iclusig u pacientů s CML v pokročilé fázi s rezistencí nebo intolerancí

Fáze akcelerace CML Blastická fáze CML Celkem (N=83)

Rezistence nebo intolerance

Celkem (N=62)

Rezistence nebo intolerance

R/I Kohorta (N=65)

T315I Kohort

a (N=18)

R/I Kohorta (N=38)

T315I Kohorta (N=24)

Výskyt hematologické odpovědi

Velkáa (MaHR) % (95% CI) 57 % (45-68) 57 % (44-69) 56 % (31-79) 31 % (20-44) 32 % (18-49) 29 % (13-51) Kompletníb (CHR) % (95% CI) 51 % (39-62)

49 % (37-62) 56 % (31-79) 21 % (12-33) 24 % (11-40) 17 % (5-37) Velká cytogenetická odpověďc

% (95% CI) 39 % (28-50) 34 % (23-47) 56 % (31-79) 23 % (13-35) 18 % (8-34) 29 % (13-51) a Primárním cílovým parametrem v kohortách AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL byla MaHR, což je kombinace kompletní hematologické odpovědi (CHR) a žádných známek leukemie (NEL). b CHR: Počet leukocytů (WBC) ≤ místní horní limit normy (ULN), absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/mm3, trombocyty ≥ 100 000/mm3, žádné blasty nebo promyelocyty v periferní krvi, blasty v kostní dřeni ≤ 5 %, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, bazofily v periferní krvi < 5 %, nepřítomnost extramedulárního postižení (včetně nezvětšených jater a sleziny). c MCyR je kombinací kompletní (žádné detekovatelné Ph+ buňky) a parciální (1 % až 35 % Ph+ buněk) cytogenetické odpovědi. Uzavření databáze k 3. srpnu 2015.

Tabulka 9 Účinnost léčby přípravkem Iclusig u pacientů s Ph+ ALL s rezistencí nebo intolerancí

Celkem (N=32)

Rezistence nebo intolerance R/I

kohorta (N=10)

T315I kohorta (N=22)

Výskyt hematologické odpovědi

Velkáa (MaHR) % (95% CI) 41 % (24-59) 50 % (19-81) 36 % (17-59) Kompletníb (CHR) % (95% CI) 34 % (19-53)

40 % (12-74) 32 % (14-55) Velká cytogenetická odpověďc

% (95% CI) 47 % (29-65) 60 % (26-88) 41 % (21-64) a Primárním cílovým parametrem v kohortách AP-CML a BP-CML/Ph+ ALL byla MaHR, což je kombinace kompletní hematologické odpovědi (CHR) a žádných známek leukemie (NEL). b CHR: Počet leukocytů (WBC) ≤ místní horní limit normy (ULN), absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/mm3, trombocyty ≥ 100 000/mm3, žádné blasty nebo promyelocyty v periferní krvi, blasty v kostní dřeni ≤ 5 %, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, bazofily v periferní krvi < 5 %, nepřítomnost extramedulárního postižení (včetně nezvětšených jater a sleziny). c MCyR je kombinací kompletní (žádné detekovatelné Ph+ buňky) a parciální (1 % až 35 % Ph+ buněk) cytogenetické odpovědi. Uzavření databáze k 3. srpnu 2015.

U pacientů s AP-CML, BP-CML a Ph+ ALL, kteří dosáhli MaHR, byl medián doby do dosažení MaHR 0,7 měsíce (rozsah 0,4 až 5,8 měsíce), 1,0 měsíce (rozsah 0,4 až 3,7 měsíce) resp. 0,7 měsíce (rozsah 0,4 až 5,5 měsíce). V době aktualizovaného hlášení byli všichni pacienti pokračující v léčbě sledováni minimálně po dobu 48 měsíců a odhadovaný medián trvání MaHR u pacientů s AP-CML (medián trvání léčby 19,4 měsíce), BP-CML (medián trvání léčby 2,9 měsíce) a Ph+ ALL (medián trvání léčby 2,7 měsíce) byl 12,9 měsíce (rozsah: 1,2 až 52+ měsíce), 6,0 měsíce (rozsah: 1,8 až 47,4+ měsíce) resp. 3,2 měsíce (rozsah: 1,8 až 12,8 měsíce).

U všech pacientů v klinickém hodnocení fáze 2 vztah mezi intenzitou dávky a bezpečností ukazoval na významný nárůst výskytu nežádoucích účinků ≥ 3 stupně závažnosti (srdeční selhání, arteriální trombóza, hypertenze, trombocytopenie, pankreatitida, neutropenie, vyrážka, zvýšení hladin ALT, zvýšení hladin AST, zvýšení hladin lipázy, myelosuprese, artralgie) v rozsahu dávek od 15 do 45 mg jednou denně.

Analýzou vztahu mezi intenzitou dávky a bezpečností v klinickém hodnocení fáze 2 bylo zjištěno, že po úpravě podle kovariát byla celková intenzita dávky významně asociována se zvýšeným rizikem cévní okluze, při poměru šancí přibližně 1,6 pro zvýšení o každých 15 mg. Navíc výsledky logistické regresní analýzy údajů o pacientech v klinickém hodnocení fáze 1 svědčí pro vztah mezi systémovou expozicí (AUC) a výskytem arteriálních trombotických příhod. Proto se očekává, že snížení dávky sníží riziko příhod cévní okluze, analýza však naznačila, že u vyšších dávek může být přítomen „přenosový“ (carry over ) efekt, takže by mohlo trvat až několik měsíců, než se snížení dávky projeví snížením rizika. Jiné kovariáty, které se v této analýze vyznačují statisticky významnou asociací s výskytem cévní okluze, jsou ischémie v anamnéze a věk.

Snížení dávek u pacientů s CP-CML

V klinickém hodnocení fáze 2 bylo doporučeno snížení dávek po výskytu nežádoucích účinků; navíc v říjnu 2013 byla v tomto klinickém hodnocení uplatněna nová doporučení prospektivního snížení dávek u všech pacientů s CP-CML při nepřítomnosti nežádoucích účinků s cílem snížit riziko cévní okluze.

Při minimálním období následné kontroly 48 měsíců a přibližně 2 roky po doporučení prospektivního snížení dávek pokračovalo v léčbě 110 pacientů s CP-CML. U většiny z těchto pokračujících pacientů (82/110 pacientů; 75 %) bylo hlášeno, že při poslední dávce dostávali 15 mg, zatímco 24/110 pacientů (22 %) dostávalo 30 mg a 4/110 (4 %) dostávali 45 mg.

Bezpečnost

V klinickém hodnocení fáze 2 dosáhlo MCyR 86 pacientů s CP-CML při dávce 45 mg, po snížení dávky na 30 mg, většinou z důvodu nežádoucích účinků, dosáhlo MCyR 45 pacientů s CP-CML. Nežádoucí účinky v podobě cévní okluze se vyskytly u 44 z těchto 131 pacientů. K většině těchto příhod došlo při dávce, při níž pacient dosáhl MCyR; k menšímu počtu příhod došlo po snížení dávky.

Tabulka 10 První nežádoucí účinky v podobě cévní okluze u pacientů s CP-CML, kteří

dosáhli MCyR při dávce 45 mg nebo 30 mg (výtah z dat ze dne 7. dubna 2014) Aktuální dávka při vzniku prvního nežádoucího účinku

v podobě cévní okluze 45 mg 30 mg 15 mg

MCyR dosaženo při 45 mg (N=86)

19 6 0 MCyR dosaženo při 30 mg (N=45)

1 13 5

Medián doby do výskytu první kardiovaskulární okluze byl 329 dní, u cerebrovaskulární okluze 537 dní a u periferní cévní okluze pak 481 dní. Při úpravě expozice byl výskyt první kardiovaskulární okluze největší během prvních dvou let následného sledování a klesal s klesající intenzitou denní dávky (dle doporučení prospektivního snížení dávek). K riziku arteriální okluze mohou rovněž přispívat jiné faktory než dávka.

Účinnost

Z klinického hodnocení fáze 2 jsou k dispozici předběžné údaje o udržování odpovědi (MCyR a MMR) pro všechny pacienty s CP-CML, jimž byla z libovolného důvodu snížena dávka. Tabulka 11 uvádí údaje pro pacienty, kteří dosáhli MCyR a MMR při dávce 45 mg; podobné údaje jsou k dispozici pro pacienty, kteří dosáhli MCyR a MMR při dávce 30 mg. Většina pacientů, jimž byla snížena dávka, si udržela odpověď (MCyR a MMR) po celou aktuálně dostupnou dobu sledování. U části pacientů na základě individuálního posouzení přínosů a rizik nebyla dávka snížena vůbec.

Tabulka 11 Udržování odpovědi u pacientů s CP-CML, kteří dosáhli MCyR nebo MMR při dávce 45 mg (výtah z dat ze dne 3. srpna 2015) MCyR dosaženo

při 45 mg (N=86) MMR dosaženo

při 45 mg (N=63) Počet

pacientů Udržování

MCyR Počet

pacientů Udržování

MMR Žádné snížení dávky

19 13 (68 %) 18 11 (61 %) Pouze snížení dávky na 30 mg

14 13 (93 %) 5 3 (60 %) ≥ 3 měsíce po snížení dávky na 30 mg 11 10 (91 %) 3 2 (67 %) ≥ 6 měsíců po snížení dávky na 30 mg 10 9 (90 %) 3 2 (67 %) ≥ 12 měsíců po snížení dávky na 30 mg 8 7 (88 %) 3 2 (67 %) ≥ 18 měsíců po snížení dávky na 30 mg 7 6 (86 %) 2 2 (100 %) ≥ 24 měsíců po snížení dávky na 30 mg 1 1 (100 %) -- -- ≥ 36 měsíců po snížení dávky na 30 mg 1 1 (100 %) -- -- Jakékoli snížení dávky na 15 mg

53 52 (98 %) 40 36 (90 %) ≥ 3 měsíce po snížení dávky na 15 mg 50 50 (100 %) 39 36 (92 %) ≥ 6 měsíců po snížení dávky na 15 mg 47 47 (100 %) 37 35 (95 %) ≥ 12 měsíců po snížení dávky na 15 mg 42 42 (100 %) 32 31 (97 %) ≥ 18 měsíců po snížení dávky na 15 mg 35 35 (100 %) 26 26 (100 %) ≥ 24 měsíců po snížení dávky na 15 mg 5 5 (100 %) 3 3 (100 %) ≥ 36 měsíců po snížení dávky na 15 mg 2 2 (100 %) -- -- Antileukemická aktivita přípravku Iclusig byla rovněž vyhodnocena ve studii fáze 1 se zvyšováním dávek, do které bylo zařazeno 65 pacientů s CML a Ph+ ALL; tato studie stále pokračuje. Ze 43 pacientů s CP-CML dosáhlo 31 pacientů s CP-CML MCyR při mediánu délky sledování 42,5 měsíce (rozsah: 1,7 až 59,1 měsíce). V době hlášení bylo 22 pacientů s CP-CML v MCyR (mediánu trvání MCyR ještě nebylo dosaženo).

Elektrofyziologické vyšetření srdce Potenciál přípravku Iclusig pro prodloužení intervalu QT byl vyhodnocen u 39 pacientů s leukemií, kteří jednou denně užívali 30 mg, 45 mg nebo 60 mg přípravku Iclusig. Bylo provedeno sériové trojnásobné vyšetření EKG ve výchozím okamžiku a v ustáleném stavu s cílem vyhodnotit účinek ponatinibu na intervaly QT. Ve studii nebyly zjištěny žádné klinicky významné změny průměrného intervalu QTc (tj. > 20 ms) oproti výchozí hodnotě. Navíc farmakokineticko-farmakodynamické modely ukazují na nepřítomnost vztahu mezi expozicí a účinkem při odhadované průměrné změně QTcF -6,4 ms (horní hranice intervalu spolehlivosti -0,9 ms) při Cmax pro skupinu užívající 60 mg.

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Iclusig u dětí s CML a Ph+ ALL ve věku od narození do 1 roku. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Iclusig u pediatrických pacientů s CML a Ph+ ALL ve věku od 1 roku do méně než 18 let (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Maximální koncentrace ponatinibu v plazmě jsou pozorovány přibližně za 4 hodiny po perorálním podání. V rozsahu klinicky významných dávek, které byly u pacientů hodnoceny (15 mg až 60 mg), vykazoval ponatinib nárůst Cmax a AUC přímo úměrný dávce. Geometrický průměr (CV%) Cmax a AUC(0-τ) při expozicích dosahovaných v ustáleném stavu při dávce ponatinibu 45 mg denně byly 77 ng/ml (50 %) resp. 1296 ng-h/ml (48 %). Po jídle s vysokým nebo nízkým obsahem tuků se plazmatické expozice ponatinibu nelišily od podmínek nalačno (Cmax a AUC). Přípravek Iclusig lze podávat s jídlem nebo bez jídla. Podávání přípravku Iclusig se silným inhibitorem sekrece žaludečních kyselin způsobilo mírný pokles Cmax ponatinibu, zatímco AUC0-∞ bylo beze změn.

Distribuce Ponatinib se ve velké míře (> 99 %) in vitro váže na plazmatické proteiny. Poměr koncentrací ponatinibu krev/plazma je 0,96. Ponatinib není ze svých vazebných míst vytěsňován při současném podávání ibuprofenu, nifedipinu, propranololu, kyseliny salicylové nebo warfarinu. Při denních dávkách 45 mg je geometrický průměr (CV%) zdánlivých distribučních objemů v ustáleném stavu 1 101 litrů (94 %), což nasvědčuje, že ponatinib je rozsáhle distribuován v extravaskulárním prostoru. Studie in vitro nasvědčují, že ponatinib buď není substrátem nebo je slabým substrátem P-gp a proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP). Ponatinib není substrátem lidských polypeptidů transportujících organické anionty OATP1B1, OATP1B3 a transportéru organických kationtů OCT-1.

Biotransformace Ponatinib je esterázami a/nebo amidázami metabolizován na neaktivní karboxylovou kyselinu a CYP3A4 na N-desmethylmetabolit, který je 4krát méně účinný než ponatinib. Karboxylová kyselina a N-desmethylmetabolit představují 58 % resp. 2 % hladin ponatinibu v oběhovém systému.

Při terapeutických koncentracích v séru ponatinib nezpůsoboval in vitro inhibici OATP1B1 nebo OATP1B3, OCT1 či OCT2, transportérů organických aniontů OAT1 nebo OAT3, ani exportní pumpy žlučových solí (BSEP). Proto je nepravděpodobné, že by v důsledku ponatinibem zprostředkované inhibice substrátů těchto transportérů docházelo ke klinickým interakcím s léčivými přípravky. Podle studií in vitro je nepravděpodobné, že by v důsledku ponatinibem zprostředkované inhibice metabolismu substrátů enzymů CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A nebo CYP2D6 docházelo ke klinickým interakcím s léčivými přípravky.

Podle studie in vitro na lidských hepatocytech je také nepravděpodobné, že by v důsledku ponatinibem zprostředkované indukce metabolismu substrátů enzymů CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A docházelo ke klinickým interakcím s léčivými přípravky.

Eliminace Po jedné a více 45mg dávkách přípravku Iclusig byl konečný poločas eliminace ponatinibu 22 hodin a ustáleného stavu bylo v typickém případě dosaženo za 1 týden nepřetržitého podávání. Při dávkování jednou denně se plazmatické expozice ponatinibu mezi první dávkou a ustáleným stavem zvýšily přibližně 1,5krát. I když se plazmatické expozice ponatinibu při nepřetržitém podávání zvýšily na hladiny ustáleného stavu, analýza farmakokinetiky u jednotlivých populací předpokládá omezené zvýšení zdánlivé clearance po perorálním podání za první dva týdny nepřetržitého podávání, které není považováno za klinicky významné. Ponatinib je eliminován převážně stolicí. Po jedné perorální dávce ponatinibu značené [14C] se objevilo přibližně 87 % dávky radioaktivity ve stolici a přibližně 5 % v moči. 24 % podané dávky ve stolici resp. < 1 % podané dávky v moči připadalo na nezměněný ponatinib; zbytek dávky připadal na metabolity.

Porucha funkce ledvin Přípravek Iclusig nebyl studován u pacientů s poruchou funkce ledvin. Ačkoli vylučování ledvinami není hlavní cestou eliminace ponatinibu z organismu, nebyl dosud stanoven potenciál středně těžké až těžké poruchy funkce ledvin k ovlivnění eliminace játry (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater Po podání jednorázové dávky 30 mg ponatinibu pacientům s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater a zdravým dobrovolníkům s normální jaterní funkcí bylo Cmax ponatinibu u pacientů s lehkou poruchou funkce jater a zdravých dobrovolníků podobné. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater bylo Cmax a AUC0-∞ nižší a poločas eliminace byl delší u pacientů s lehkou, středně těžkou i těžkou poruchou funkce jater, nikoli však klinicky významně odlišný od hodnot zdravých dobrovolníků s normální funkcí jater.

Údaje ze studií in vitro neprokázaly rozdíl ve vazbě na plazmatické bílkoviny mezi vzorky plazmy od zdravých subjektů a vzorky od subjektů s (lehkou, středně těžkou a těžkou) poruchou funkce jater. Žádné velké rozdíly mezi osobami s normálními funkcemi jater a pacienty s různým stupněm poruchy funkce jater nebyly ve farmakokinetice ponatinibu pozorovány. Snížení počáteční dávky přípravku u pacientů s poruchou funkce jater není nutné (viz body 4.2 a 4.4).

Opatrnosti je třeba při podávání přípravku Iclusig pacientům s poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 4.4).

Podávání přípravku Iclusig v dávkách vyšších než 30 mg pacientům s poruchou funkce jater (Childovo-Pughovo skóre A, B a C) nebylo hodnoceno.

Vnitřní faktory ovlivňující farmakokinetiku ponatinibu Nebyly provedeny žádné specifické studie hodnotící vliv pohlaví, věku, etnika a tělesné hmotnosti na farmakokinetiku ponatinibu. Integrovaná analýza farmakokinetiky u jednotlivých populací, provedená pro ponatinib, svědčí pro věk jako možný prediktor variability zdánlivé clearance perorálně podávaného ponatinibu (CL/F). Pohlaví, etnikum a tělesná hmotnost nebyly prediktory vysvětlujícími variabilitu farmakokinetiky ponatinibu mezi jednotlivými pacienty.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Přípravek Iclusig byl hodnocen ve farmakologických studiích bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, reprodukční toxicity, fototoxicity a kancerogenity.

Ponatinib neměl genotoxické vlastnosti při hodnocení pomocí standardních systémů in vitro a in vivo .

Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, avšak vyskytly se ve studiích na zvířatech při systémové expozici podobné expozici po klinickém podání, a které mohou být důležité pro klinické použití, jsou popsány níže.

Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u potkanů a makaků (Macaca fascicularis ) byla pozorována deplece lymfoidních orgánů. Prokázalo se, že účinky byly po přerušení léčby reverzibilní.

Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u potkanů byly zaznamenány hyperplastické nebo hypoplastické změny chondrocytů v růstové ploténce.

U potkanů byly po chronickém podávání zjištěny ve žlázách předkožky a klitorisu zánětlivé změny, provázené zvýšením počtů neutrofilů, monocytů, eosinofilů a hladin fibrinogenu.

Ve studiích toxicity na makacích (Macaca fascicularis ) byly pozorovány kožní změny ve formě krust, hyperkeratózy nebo erytému. Ve studiích toxicity na potkanech byla pozorována suchá kůže, olupující se v šupinách.

V jedné studii na potkanech byly u zvířat léčených dávkami 5 a 10 mg/kg ponatinibu pozorovány difuzní edém rohovky s infiltrací neutrofily a hyperplastické změny epitelu čočky, které svědčily pro mírnou fototoxickou reakci.

U makaků (Macaca fascicularis ) byly ve studii toxicity po podání jednorázové dávky 5 a 45 mg/kg a ve 4týdenní studii toxicity po opakovaném podávání při dávkách 1, 2,5 a 5 mg/kg u jednotlivých zvířat zaznamenány systolické srdeční šelesty bez makroskopických nebo mikroskopických korelátů. Klinický význam těchto nálezů není znám.

U makaků (Macaca fascicularis ) byla ve 4týdenní studii toxicity po opakovaném podávání pozorována atrofie folikulů štítné žlázy, která byla většinou provázena snížením hladin T3 a tendencí ke zvýšeným hladinám TSH.

Ve studiích toxicity po opakovaném podávání makakům (Macaca fascicularis ) byly zaznamenány mikroskopické nálezy související s ponatinibem na vaječnících (zvýšený výskyt atrezie folikulů) a varlatech (minimální degenerace zárodečných buněk) u zvířat léčených dávkou ponatinibu 5 mg/kg.

Ve farmakologických studiích bezpečnosti na potkanech ponatinib v dávkách 3, 10 a 30 mg/kg způsoboval zvýšenou produkci moči a exkreci elektrolytů a způsoboval snížené vyprazdňování žaludku.

U potkanů byla při dávkách toxických pro matku pozorována embryofetální toxicita v podobě postimplantačních ztrát, snížené hmotnosti plodů a vícečetných změn měkkých tkání a kostry. Vícečetné změny měkkých tkání a kostry byly rovněž pozorovány při dávkách, které nejsou toxické pro matku.

Ve studii fertility u samců a samic potkanů došlo k poklesu parametrů samičí fertility při dávkách odpovídajících expozici po klinickém podání u člověka. U samic potkanů byly hlášeny důkazy předimplantační a postimplantační ztráty embryí, ponatinib tedy může poškodit samičí fertilitu. U samců potkanů nedošlo k žádnému ovlivnění parametrů fertility. Klinický význam těchto zjištění pro fertilitu u člověka není znám.

U mláďat potkanů, kterým byla podávána dávka 3 mg/kg/den, byla pozorována mortalita související se zánětlivými účinky a snížené přibývání hmotnosti při dávkách 0,75, 1,5 a 3 mg/kg/den před odstavením (ukončením kojení) a časně po odstavení. Ponatinib neměl nepříznivé účinky na významné parametry vývoje ve studii toxicity u mláďat.

Ve dvouleté studii kancerogenity u samců a samic potkanů nemělo perorální podávání ponatinibu v dávkách 0,05, 0,1 a 0,2 mg/kg/den u samců a 0,2 a 0,4 mg/kg/den u samic žádné tumorigenní účinky. Při dávce 0,8 mg/kg/den byla u samic hladina plazmatické expozice obecně nižší nebo ekvivalentní expozici u člověka při rozsahu dávky od 15 mg do 45 mg denně. Při této dávce byla pozorována statisticky významná zvýšená incidence dlaždicobuněčného karcinomu klitorisu. Klinický význam tohoto zjištění pro člověka není znám.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety Monohydrát laktosy Mikrokrystalická celulosa Sodná sůl karboxymethylškrobu Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety Mastek Makrogol 4000 Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E 171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Lahvička obsahuje jednu uzavřenou nádobku s vysoušedlem typu molekulového síta. Nádobku ponechte v lahvičce.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Iclusig 15 mg potahované tablety Lahvičky z polyethylenu o vysoké denzitě (HDPE) se šroubovacím uzávěrem, obsahující 30, 60 nebo 180 potahovaných tablet, spolu s jednou plastovou nádobkou naplněnou vysoušedlem typu molekulového síta.

Iclusig 30 mg potahované tablety Lahvičky z polyethylenu o vysoké denzitě (HDPE) se šroubovacím uzávěrem, obsahující 30 potahovaných tablet, spolu s jednou plastovou nádobkou naplněnou vysoušedlem typu molekulového síta.

Iclusig 45 mg potahované tablety Lahvičky z polyethylenu o vysoké denzitě (HDPE) se šroubovacím uzávěrem, obsahující 30 nebo 90 potahovaných tablet, spolu s jednou plastovou nádobkou naplněnou vysoušedlem typu molekulového síta.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Likvidace

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Incyte Biosciences UK Ltd. Riverbridge House Guildford Road Leatherhead Surrey KT22 9AD Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Iclusig 15 mg potahované tablety EU/1/13/839/001 EU/1/13/839/002 EU/1/13/839/005

Iclusig 30 mg potahované tablety EU/1/13/839/006

Iclusig 45 mg potahované tablety EU/1/13/839/003 EU/1/13/839/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. července 2013 Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

PŘÍLOHA II

A. VÝROBCI ODPOVĚDNI ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCI ODPOVĚDNI ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Haupt Pharma - AMAREG GmbH Donaustaufer Strasse 378 D-93055 Regensburg Německo

Tjoapack Netherlands B.V. Nieuwe Donk 9 Etten-Leur, 4879 AC Nizozemsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).
• Další opatření k minimalizaci rizik V každém členském státě si držitel rozhodnutí o registraci nechá schválit národním kompetentním orgánem formát a obsah vzdělávacího programu, včetně sdělovacích prostředků, způsobů distribuce a jiných charakteristik. Cílem vzdělávacího programu je poskytnout informace, které pomohou identifikovat pacienty způsobilé pro léčbu, porozumět, jak se ponatinib bezpečně používá, rozumět rizikům pro pacienty a významným nežádoucím účinkům, pro které se doporučuje sledování a úprava dávkování. Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, že v každém členském státě, kde je přípravek ICLUSIG uveden na trh, všichni lékaři, u nichž se předpokládá, že budou předepisovat přípravek ICLUSIG, obdrží vzdělávací materiál pro poskytovatele zdravotní péče.

Klíčové prvky vzdělávacího materiálu pro poskytovatele zdravotní péče:

• Důležitost posouzení rizik před zahájením léčby ponatinibem.
• Dostupné údaje o vztahu mezi dávkou a rizikem nežádoucích účinků v podobě cévní okluze. Faktory, ke kterým je nutno přihlížet při zvažování snížení dávek u pacientů s CP-CML, kteří dosáhli velké cytogenetické odpovědi (MCyR) při nepřítomnosti nežádoucích účinků. Doporučení pečlivého sledování odpovědi po snížení dávky.
• Doporučení zvážit ukončení podávání ponatinibu, pokud nebylo dosaženo kompletní hematologické odpovědi do 3 měsíců (90 dnů)
• Informace o významných nežádoucích účincích, pro které se doporučuje sledování a/nebo úprava dávkování, jak je uvedeno v souhrnu údajů o přípravku: pankreatitida, zvýšení hladin amylázy a lipázy, myelosuprese, abnormální hodnoty testů jaterních funkcí, krvácení, srdeční selhání/dysfunkce levé srdeční komory, nežádoucí účinky v podobě cévní okluze a hypertenze.
• Pokyny k léčbě nežádoucích účinků vycházející ze sledování a úpravy dávek nebo ukončení léčby.

- Povinnost uskutečnit poregistrační opatření

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu níže uvedená opatření: Popis Termín splnění Pro stanovení optimální počáteční dávky přípravku Iclusig a charakterizaci bezpečnosti a účinnosti přípravku Iclusig po snížení dávky následujícím po dosažení velké cytogenetické odpovědi (MCyR) u pacientů s CP-CML držitel rozhodnutí o registraci provede studii dávkovacích rozmezí a předloží její výsledky. Srpen 2021

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM A VNITŘNÍM OBALU

KRABIČKA A ŠTÍTEK NA LAHVIČCE

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Iclusig 15 mg potahované tablety ponatinibum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje ponatinibum 15 mg (ve formě ponatinibi hydrochloridum).

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktosu. Další podrobnosti viz příbalová informace.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 tablet 60 tablet 180 tablet

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Krabička: Nepolykejte nádobku s vysoušedlem, která se nalézá v lahvičce.

8. POUŽITELNOST

Použitelné do:

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Incyte Biosciences UK Ltd. Riverbridge House Guildford Road Leatherhead Surrey KT22 9AD Velká Británie

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/839/001 60 potahovaných tablet EU/1/13/839/002 180 potahovaných tablet EU/1/13/839/005 30 potahovaných tablet

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Krabička: Iclusig 15 mg

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

PC: SN: NN:

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM A VNITŘNÍM OBALU

KRABIČKA A ŠTÍTEK NA LAHVIČCE

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Iclusig 30 mg potahované tablety ponatinibum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje ponatinibum 30 mg (ve formě ponatinibi hydrochloridum).

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktosu. Další podrobnosti viz příbalová informace.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 tablet

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Krabička: Nepolykejte nádobku s vysoušedlem, která se nalézá v lahvičce.

8. POUŽITELNOST

Použitelné do:

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Incyte Biosciences UK Ltd. Riverbridge House Guildford Road Leatherhead Surrey KT22 9AD Velká Británie

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/839/006 30 potahovaných tablet

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Krabička: Iclusig 30 mg

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

PC: SN: NN:

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

KRABIČKA A ŠTÍTEK NA LAHVIČCE

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Iclusig 45 mg potahované tablety ponatinibum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje ponatinibum 45 mg (ve formě ponatinibi hydrochloridum).

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktosu. Další podrobnosti viz příbalová informace.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 tablet 90 tablet

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Krabička: Nepolykejte nádobku s vysoušedlem, která se nalézá v lahvičce.

8. POUŽITELNOST

Použitelné do:

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Incyte Biosciences UK Ltd. Riverbridge House Guildford Road Leatherhead Surrey KT22 9AD Velká Británie

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/839/003 30 potahovaných tablet EU/1/13/839/004 90 potahovaných tablet

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Krabička: Iclusig 45 mg

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

PC: SN: NN:

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: Informace pro pacienta

Iclusig 15 mg potahované tablety Iclusig 30 mg potahované tablety Iclusig 45 mg potahované tablety

ponatinibum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
  • Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
  • Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
  • Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Iclusig a k čemu se používá
   2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Iclusig užívat
   3. Jak se přípravek Iclusig užívá
   4. Možné nežádoucí účinky
   5. Jak přípravek Iclusig uchovávat
   6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Iclusig a k čemu se používá

Iclusig se používá k léčbě dospělých s níže vyjmenovanými typy leukemie , kteří již nemají další prospěch z léčby jinými přípravky, nebo u kterých se vyskytuje určitá genetická odlišnost, známá jako mutace T315I:

• chronická myeloidní leukemie (CML): rakovina krve, při které se vyskytuje příliš mnoho abnormálních bílých krvinek v krvi a v kostní dřeni (ve které se tvoří krevní buňky).
• akutní lymfoblastická leukemie s pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph+ ALL): typ leukemie, při které se vyskytuje příliš mnoho nezralých bílých krvinek v krvi a v krvetvorné kostní dřeni. U tohoto typu leukemie se část DNA (genetický materiál) přestavěla do podoby abnormálního chromozomu, nazývaného filadelfský chromozom.

Iclusig patří do skupiny léků nazývaných inhibitory tyrosinkinázy. U pacientů s CML a Ph+ ALL změna DNA spouští signál, který tělu řekne, aby vytvářelo abnormální bílé krvinky. Přípravek Iclusig tento signál blokuje, a tím zastavuje tvorbu těchto krvinek.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Iclusig užívat

Neužívejte přípravek Iclusig

• jestliže jste alergický(á) na ponatinib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Iclusig se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, jestliže:

• máte poruchu funkce jater nebo slinivky břišní nebo sníženou funkci ledvin. Váš lékař možná bude chtít provést další opatření.
• jste v minulosti nadměrně konzumoval(a) alkohol.
• jste v minulosti prodělal(a) srdeční příhodu (infarkt) nebo cévní mozkovou příhodu.
• jste v minulosti měl(a) krevní sraženiny v cévách.
• jste již v minulosti měl(a) zjištěnu stenózu ledvinné tepny (zúžení cév vedoucích do jedné nebo obou ledvin).
• máte potíže se srdcem, včetně srdečního selhání, nepravidelného tepu a prodloužení QT intervalu.
• máte vysoký krevní tlak.
• jste v minulosti měl(a) problémy s krvácením.
• jste někdy měl(a) infekční hepatitidu B (žloutenka typu B) nebo toto onemocnění můžete mít v současné době. Přípravek Iclusig může hepatitidu B znovu aktivovat, což může v některých případech vést k úmrtí. Před zahájením léčby lékař pacienty pečlivě vyšetří s ohledem na možný výskyt známek této infekce.

Váš lékař:

• vyhodnotí funkci Vašeho srdce a stav Vašich tepen a žil.
• vyšetří Váš krevní obraz. Během prvních 3 měsíců po zahájení léčby to bude opakovat každé 2 týdny. Poté se kontrola provádí jednou za měsíc nebo podle toho, jak určí lékař.
• bude provádět kontrolní vyšetření bílkoviny v séru nazývané lipáza. V prvních 2 měsících budou kontroly bílkoviny séra nazývané lipáza prováděny každé 2 týdny, později v pravidelných intervalech. Při zvýšení lipázy může být potřeba přerušit léčbu nebo snížit dávku.
• vyšetří jaterní testy. Testy jaterních funkcí budou prováděny v pravidelných intervalech podle toho, jak určí Váš lékař.

Děti a dospívající

Nepodávejte tento léčivý přípravek dětem do 18 let, protože pro děti nejsou dostupné žádné údaje.

Další léčivé přípravky a přípravek Iclusig

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Následující léčiva se mohou vzájemně ovlivňovat s přípravkem Iclusig:

• ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol: přípravky užívané k léčbě plísňových infekcí - indinavir, nelfinavir, ritonavir, sachinavir: přípravky užívané k léčbě infekce HIV
• klarithromycin, telithromycin, troleandomycin: přípravky užívané k léčbě bakteriálních infekcí
• nefazodon: přípravek užívaný k léčbě deprese - třezalka tečkovaná: bylinný přípravek užívaný k léčbě deprese
• karbamazepin: přípravek užívaný k léčbě epilepsie, stavů euforie/deprese a určitých bolestivých stavů
• fenobarbital, fenytoin: přípravky užívané k léčbě epilepsie - rifabutin, rifampicin: přípravky užívané k léčbě tuberkulózy nebo určitých dalších infekcí
• digoxin: přípravek užívaný k léčbě srdeční slabosti - dabigatran: přípravek užívaný k prevenci tvorby krevních sraženin
• kolchicin: přípravek užívaný k léčbě záchvatů dny - pravastatin , rosuvastatin: přípravky užívané ke snížení zvýšených hladin cholesterolu - methotrexát: přípravek užívaný k léčbě těžkých zánětů kloubů (revmatoidní artritidy), rakoviny a kožního onemocnění lupénky
• sulfasalazin: přípravek užívaný k léčbě těžkých zánětů střeva a revmatických zánětů kloubů

Přípravek Iclusig s jídlem a pitím

Vyhýbejte se výrobkům z grapefruitu, jako je například grapefruitová šťáva.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

• Doporučení antikoncepce pro muže a ženy Ženy v plodném věku léčené přípravkem Iclusig se mají vyvarovat otěhotnění. Mužům léčeným přípravkem Iclusig se doporučuje nepočít dítě během léčby. Během léčby je nutné používat účinnou antikoncepci. Přípravek Iclusig užívejte v těhotenství pouze tehdy, jestliže Vám lékař řekne, že je to absolutně nezbytné, protože způsobuje potenciální riziko pro nenarozené dítě.
• Kojení

Během léčby přípravkem Iclusig přerušte kojení. Není známo, zda se Iclusig vylučuje do lidského mateřského mléka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Při řízení dopravních prostředků a obsluze strojů zachovávejte obzvláštní opatrnost, protože u pacientů užívajících přípravek Iclusig se mohou vyskytovat poruchy zraku, závratě, ospalost a únava.

Iclusig obsahuje laktosu

Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

3. Jak se přípravek Iclusig užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Léčbu přípravkem Iclusig musí předepisovat lékař se zkušenostmi s léčbou leukemie.

Iclusig je k dispozici jako:

• 45mg potahované tablety pro doporučenou dávku
• 15mg potahované tablety a 30mg potahované tablety pro úpravu dávkování

Doporučená počáteční dávka přípravku je

jedna 45mg potahovaná tableta jednou denně.

Váš lékař může snížit

dávku, kterou užíváte, nebo Vám říci, abyste dočasně přestal(a) užívat Iclusig, jestliže:

• je dosaženo odpovídající odpovědi na léčbu
• máte snížený počet bílých krvinek nazývaných neutrofily
• máte snížený počet krevních destiček
• máte závažné nežádoucí účinky nepostihující krev, jako je
• zánět slinivky břišní
• zvýšené hladiny bílkovin nazývaných lipáza nebo amyláza v séru
• se u Vás vyskytnou potíže se srdcem nebo cévami
• máte poruchu funkce jater

Po vymizení nebo zvládnutí nežádoucích účinků může být obnoveno užívání stejné nebo snížené dávky přípravku Iclusig. Váš lékař může v pravidelných intervalech hodnotit Vaši odpověď na léčbu.

Způsob podání

Tablety polykejte celé a zapíjejte sklenicí vody. Tablety lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Tablety nedrťte ani nerozpouštějte.

Nepolykejte nádobku s vysoušedlem, která se nalézá v lahvičce.

Délka užívání

Vždy užívejte Iclusig denně po celou dobu, na kterou Vám je předepsán. Léčba je dlouhodobá. Jestliže jste užil(a) více přípravku Iclusig, než jste měl(a)

Pokud se to stane, ihned informujte svého lékaře.

Jestliže jste zapomněl(a) užít Iclusig

Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Další dávku užijte v obvyklou dobu.

Jestliže jste přestal(a) užívat Iclusig

Bez souhlasu svého lékaře nepřestávejte Iclusig užívat.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

U pacientů ve věku 65 let a starších je vyšší pravděpodobnost, že se u nich vyskytnou nežádoucí účinky.

Ihned vyhledejte lékařskou pomoc,

jestliže se u Vás vyskytne kterýkoli z následujících závažných nežádoucích účinků. Při abnormálních výsledcích krevních testů je nutné ihned kontaktovat lékaře.

Závažné nežádoucí účinky

(časté: mohou postihnout až 1 z 10 pacientů):

• infekce plic (může způsobit potíže s dýcháním)
• zánět slinivky břišní. Jestliže se u Vás vyskytne zánět slinivky břišní, ihned to sdělte svému lékaři. Příznaky zahrnují silnou bolest břicha a zad.
• horečka, často s jinými známkami infekce, způsobená sníženým počtem bílých krvinek
• srdeční příhoda (infarkt) (mezi příznaky patří: náhlý pocit zvýšené srdeční frekvence, bolest na hrudi, dušnost)
• změny hladin v krvi:
• snížený počet červených krvinek (mezi příznaky patří: slabost, závratě, únava)
• snížený počet krevních destiček (mezi příznaky patří: zvýšený sklon ke krvácení nebo vzniku podlitin)
• snížený počet bílých krvinek nazývaných neutrofily (mezi příznaky patří: zvýšený sklon k infekcím)
• zvýšená hladina bílkoviny nazývané lipáza v séru
• porucha srdečního rytmu, abnormální pulz
• srdeční selhání (mezi příznaky patří: slabost, únava, otoky nohou)
• nepříjemný tlak, pocit plnosti, svírání nebo bolest uprostřed hrudníku (angina pectoris) a bolest na hrudi jiného než srdečního původu
• vysoký krevní tlak
• zúžení tepen v mozku
• potíže s cévami srdečního svalu
• krevní infekce
• oteklá nebo zarudlá oblast kůže, která je horká a citlivá (zánět podkoží)
• dehydratace (nedostatek vody v organismu)
• potíže s dýcháním
• tekutina v hrudníku (může způsobit potíže s dýcháním)
• průjem
• krevní sraženina v hluboké žíle, náhlé ucpání žíly, krevní sraženina v plicní cévě (mezi příznaky patří: návaly horka, zčervenání, zarudlý obličej, potíže s dýcháním)
• cévní mozková příhoda (mezi příznaky patří: potíže s mluvením nebo s pohybem, ospalost, migréna, abnormální pocity)
• potíže s krevním oběhem (mezi příznaky patří: bolest rukou nebo nohou, chlad v okrajových částech končetin)
• krevní sraženina v hlavních tepnách vedoucích krev do hlavy nebo krku (krční tepna)
• zácpa
• pokles hladiny sodíku v krvi
• zvýšený sklon ke krvácení nebo vzniku podlitin

Jiné

možné nežádoucí účinky, které se mohou vyskytovat s následující četností, jsou tyto: Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 pacienta z 10):

• infekce horních cest dýchacích (může způsobit potíže s dýcháním)
• snížení chuti k jídlu
• nespavost
• bolest hlavy, závratě
• kašel
• průjem, zvracení, pocit na zvracení
• zvýšení krevních hladin několika jaterních enzymů nazývaných:
• alaninaminotransferáza
• aspartátaminotransferáza
• vyrážka, suchá kůže
• bolest v kostech, kloubech, svalech, zádech, horních nebo dolních končetinách, svalové křeče
• únava, nahromadění tekutiny v horních a/nebo dolních končetinách, horečka, bolest

Časté nežádoucí účinky

(mohou postihnout až 1 pacienta z 10):

• zánět vlasových míšků, oteklá nebo zarudlá oblast kůže nebo pod kůží, která je horká a citlivá
• snížená činnost štítné žlázy
• zadržování tekutin v těle
• nízké hladiny vápníku, fosfátů nebo draslíku v krvi
• zvýšené hladiny krevního cukru nebo kyseliny močové v krvi, vysoké hladiny tuků nazývaných triglyceridy v krvi
• pokles tělesné hmotnosti
• malá cévní mozková příhoda
• nervové poruchy horních a/nebo dolních končetin (často způsobující necitlivost a bolest v rukou a chodidlech)
• netečnost, migréna
• zvýšená nebo snížená citlivost na dotek nebo pocit doteku, abnormální pocity jako je bodání, brnění a svědění
• rozmazané vidění, suché oko, infekce v oku
• tkáňové otoky víček nebo kolem očí způsobené nadbytkem tekutin
• bušení srdce
• bolest v jedné nebo obou dolních končetinách při chůzi nebo cvičení, která odezní po několika minutách odpočinku
• návaly horka, zčervenání
• krvácení z nosu, potíže s hlasem, plicní hypertenze (vysoký krevní tlak v plicních cévách)
• zvýšené krevní hladiny jaterních a pankreatických enzymů:
• amylázy
• alkalické fosfatázy
• gamaglutamyltransferázy
• pálení žáhy způsobené vracením (refluxem) žaludečních šťáv, zánět v ústech, otok břicha nebo nepříjemný pocit v oblasti břicha nebo potíže s trávením, sucho v ústech
• krvácení do žaludku (mezi příznaky patří: bolest žaludku, zvracení krve)
• zvýšená krevní hladina bilirubinu - žlutá látka vznikající rozkladem krevního barviva (mezi příznaky patří: tmavá moč)
• bolest kosterního systému nebo šíje
• kožní vyrážka, svědění, olupování kůže, abnormální ztluštění kůže, zarudnutí, tvorba modřin, bolest kůže, změny barvy kůže, vypadávání vlasů
• otok tkání v obličeji způsobený nadbytkem tekutin
• noční pocení, zvýšené pocení
• neschopnost dosáhnout erekce nebo udržet ji
• zimnice, onemocnění podobné chřipce Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 pacienta ze 100):
• metabolické poruchy způsobené produkty rozpadu usmrcovaných nádorových buněk
• krvácení do mozku
• ucpání očních cév, porucha zraku
• srdeční potíže, bolest na levé straně hrudníku, porucha funkce levé srdeční komory
• zúžení krevních cév, špatný krevní oběh, náhlé zvýšení krevního tlaku
• stenóza ledvinné tepny (zúžení cév vedoucích do jedné nebo obou ledvin)
• problémy s krevním oběhem ve slezině
• poškození jater, žloutenka (mezi příznaky patří: zežloutnutí kůže a očí)

Není známo

(frekvenci z dostupných údajů nelze určit)

• návrat (reaktivace) hepatitidy B, pokud jste v minulosti měl(a) toto onemocnění (infekce jater).
• nepříjemné kožní vyrážky s puchýři nebo olupováním a rozšiřující se po těle spojené s únavou. Pokud se u Vás tyto příznaky objeví, ihned informujte svého lékaře.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak Iclusig uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku na lahvičce a krabičce za: Použitelné do. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Lahvička obsahuje jednu uzavřenou plastovou nádobku s vysoušedlem typu molekulového síta. Nádobku ponechte v lahvičce. Nádobku s vysoušedlem nepolykejte.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Iclusig obsahuje

• Léčivou látkou je ponatinibum. Jedna 15mg potahovaná tableta obsahuje ponatinibum 15 mg (ve formě ponatinibi hydrochloridum). Jedna 30mg potahovaná tableta obsahuje ponatinibum 30 mg (ve formě ponatinibi hydrochloridum). Jedna 45mg potahovaná tableta obsahuje ponatinibum 45 mg (ve formě ponatinibi hydrochloridum).
  • Dalšími složkami jsou monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, sodná sůl karboxymethylškrobu, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát, mastek, makrogol 4000, polyvinylalkoholol a oxid titaničitý (E 171). Viz bod 2 „Iclusig obsahuje laktosu“.

Jak Iclusig vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Iclusig potahované tablety jsou bílé kulaté tablety, zaoblené na horní a dolní straně. Iclusig 15 mg potahované tablety mají průměr přibližně 6 mm, s textem „A5“ na jedné straně. Iclusig 30 mg potahované tablety mají průměr přibližně 8 mm, s textem „C7“ na jedné straně. Iclusig 45 mg potahované tablety mají průměr přibližně 9 mm, s textem „AP4“ na jedné straně.

Přípravek Iclusig je dostupný v plastových lahvičkách, z nichž každá obsahuje jednu uzavřenou nádobku s vysoušedlem typu molekulového síta. Lahvičky jsou zabaleny v krabičce. Lahvičky přípravku Iclusig 15 mg obsahují 30, 60 nebo 180 potahovaných tablet. Lahvičky přípravku Iclusig 30 mg obsahují 30 potahovaných tablet. Lahvičky přípravku Iclusig 45 mg obsahují 30 nebo 90 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Incyte Biosciences UK Ltd. Riverbridge House Guildford Road, Leatherhead Surrey KT22 9AD Velká Británie

Výrobce

Haupt Pharma Amareg GmbH Donaustaufer Str. 378 93055 Regensburg Německo

Tjoapack Netherlands B.V. Nieuwe Donk 9 Etten-Leur, 4879 AC Nizozemsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.