PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8. 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

IBRANCE 75 mg tvrdé tobolky IBRANCE 100 mg tvrdé tobolky IBRANCE 125 mg tvrdé tobolky 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

IBRANCE 75 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje palbociclibum 75 mg. Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 56 mg monohydrátu laktózy. IBRANCE 100 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje palbociclibum 100 mg. Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 74 mg monohydrátu laktózy. IBRANCE 125 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje palbociclibum 125 mg. Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 93 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka. IBRANCE 75 mg tvrdé tobolky Neprůhledná, tvrdá tobolka se světle oranžovým tělem (bíle vytištěno „PBC 75“) a světle oranžovým víčkem (bíle vytištěno „Pfizer“). Délka tobolky je 18,0 ± 0,3 mm. IBRANCE 100 mg tvrdé tobolky Neprůhledná, tvrdá tobolka se světle oranžovým tělem (bíle vytištěno „PBC 100“) a karamelovým víčkem (bíle vytištěno „Pfizer“). Délka tobolky je 19,4 ± 0,3 mm. IBRANCE 125 mg tvrdé tobolky Neprůhledná, tvrdá tobolka s karamelovým tělem (bíle vytištěno „PBC 125“) a karamelovým víčkem (bíle vytištěno „Pfizer“). Délka tobolky je 21,7 ± 0,3 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace

Přípravek IBRANCE je indikován k léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu s pozitivním hormonálním receptorem (HR) a negativním receptorem lidského epidermálního růstového faktoru typu 2 (HER2):

• v kombinaci s inhibitory aromatázy;
• v kombinaci s fulvestrantem u žen, které předtím užívaly hormonální léčbu (viz bod 5.1). U pre- nebo perimenopauzálních žen je třeba endokrinní léčbu kombinovat s agonistou hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH - luteinizing hormone-releasing hormone). 4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem IBRANCE musí zahájit a dohlížet na ni lékař se zkušenostmi v použití protinádorových léčivých přípravků. Dávkování Doporučená dávka je 125 mg palbociklibu jednou denně po dobu 21 po sobě jdoucích dnů následovaná 7denní přestávkou v léčbě (režim 3/1), což představuje kompletní cyklus 28 dnů. S léčbou přípravkem IBRANCE je možné pokračovat tak dlouho, dokud z ní má pacient klinický přínos nebo dokud nedojde k nepřijatelné toxicitě. Pokud je souběžně s palbociklibem podáván letrozol, jeho doporučená dávka 2,5 mg se užívá perorálně jednou denně nepřetržitě po celou dobu 28denního cyklu. Přečtěte si prosím souhrn údajů o přípravku letrozol.U pre- nebo perimenopauzálních žen je třeba palbociklib s letrozolem kombinovat s agonistou LHRH (viz bod 4.4). Pokud je souběžně s palbociklibem podáván fulvestrant, jeho doporučená dávka 500 mg se podává intramuskulárně 1., 15. a 29. den a následně jednou měsíčně. Přečtěte si prosím souhrn údajů o přípravku fulvestrant. Před zahájením léčby kombinací palbociklibu s fulvestrantem a během jejího trvání je třeba pre/perimenopauzální ženy léčit agonisty LHRH v souladu s místní klinickou praxí. Pacienty je třeba poučit, aby dávku užívaly každý den přibližně ve stejnou dobu. Pokud pacient zvrací nebo vynechá dávku, další dávka se daný den již nesmí užívat. Další předepsanou dávku je třeba užít v obvyklém čase. Úprava dávky

Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti se doporučuje úprava dávky přípravku IBRANCE. Zvládnutí některých nežádoucích účinků může vyžadovat dočasné přerušení/odložení podávání dávky a/nebo snížení dávky nebo trvalé ukončení, jak uvádí harmonogramy snížení dávky v tabulkách 1, 2 a 3 (viz body 4.4 a 4.8). Tabulka 1. Doporučené úpravy dávky přípravku IBRANCE z důvodu nežádoucích účinkůÚroveň dávky Dávka

Doporučená dávka 125 mg/den První snížení dávky 100 mg/den Druhé snížení dávky 75 mg/den Pokud je nutné další snížení dávky pod 75 mg/den, přerušte léčbu. Před zahájením léčby přípravkem IBRANCE a na začátku každého cyklu je nutné zkontrolovat krevní obraz, a stejně tak 14. den během prvních 2 cyklů a tehdy, když je to klinicky indikováno. Pro podání palbociklibu se doporučuje absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/mm3 a počet krevních destiček ≥ 50 000/mm3. Tabulka 2. Úprava dávky a léčbapřípravkem IBRANCE - hematologické toxicityStupeň podle CTCAE Úpravy dávky

Stupeň 1 nebo 2 Není nutná žádná úprava dávky. Stupeň 3a 1. den cyklu: Nepodávejte přípravek IBRANCE, zopakujte kontrolu krevního obrazu do 1 týdne. Pokud dojde k úpravě na stupeň ≤ 2, zahajte další cyklus se stejnou dávkou .

14. den během prvních 2 cyklů: Pokračujte s přípravkem IBRANCE v aktuální dávce do dokončení cyklu. Opakujte krevní obraz 21. den. V následujících cyklech zvažte snížení dávky v případech prodloužené (> 1 týden) zotavení z neutropenie stupně 3 nebo rekurentní neutropenie stupně 3. Stupeň 3 ANCb (< 1000 až 500/mm3) + horečka ≥ 38,5 °C a/nebo infekce Přerušte podávání přípravku IBRANCE až do zotavení na stupeň ≤ 2. Obnovte léčbu s další nižší dávkou. Stupeň 4a Přerušte podávání přípravku IBRANCE až do zotavení na stupeň ≤ 2. Obnovte léčbu s další nižší dávkou. Stupnice podle CTCAE 4.0. ACN = absolutní počet neutrofilů CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Obecná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky); LLN = lower limit of normal (dolní mez normálu). a. Tabulka se týká všech hematologických nežádoucích účinků kromě lymfopenie (pokud není spojena s klinickými příhodami, např. oportunními infekcemi). b. ANC: stupeň 1: ANC < LLN - 1500/mm3; stupeň 2: ANC 1000 - < 1500/mm3; stupeň 3: ANC 500 - < 1000/mm3; stupeň 4: ANC < 500/mm3. Tabulka 3. Úprava dávky a léčba přípravkem IBRANCE - nehematologické toxicityStupeň podle CTCAE Úpravy dávky

Stupeň 1 nebo 2 Není nutná žádná úprava dávky. Stupeň ≥ 3 nehematologické toxicity (pokud přetrvává navzdory farmakologické léčbě) Přerušte do doby, než se příznaky upraví na:

• stupeň ≤ 1;
• stupeň ≤ 2 (pokud pro pacienta nepředstavují bezpečnostní riziko). Obnovte léčbu s další nižší dávkou. Stupnice podle CTCAE 4.0. CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Obecná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky). Zvláštní populace Starší pacienti

U pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná žádná úprava dávky přípravku IBRANCE (viz bod 5.2).Porucha funkce jater U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky přípravku IBRANCE (celkový bilirubin ≤ 1× horní mez normálu [ULN] a aspartátaminotransferáza [AST] >1× ULN, nebo celkový bilirubin > 1,0 až 1,5× ULN a jakákoli AST). U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 1,5× ULN a jakákoli AST) nejsou k dispozici dostatečné údaje pro vytvoření jakýchkoli doporučení na úpravu dávky. Přípravek IBRANCE podávejte pacientům se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater po důkladném zvážení potenciálního přínosu a rizika za důsledného sledování známek toxicity (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [CrCl] ≥ 30 ml/min) není nutná žádná úprava dávky přípravku IBRANCE. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 30 ml/min) nebo vyžadujících hemodialýzu nejsou k dispozici dostatečné údaje pro vytvoření jakýchkoli doporučení na úpravu dávky. Přípravek IBRANCE podávejte pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin po důkladném zvážení potenciálního přínosu a rizika za důsledného sledování známek toxicity (viz bod 5.2). Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku IBRANCE u dětí a dospívajících do ≤18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek IBRANCE je určen k perorálnímu podání. Užívá se s jídlem, nejlépe s takovým, které zajistí konzistentní expozici palbociklibu (viz bod 5.2). Palbociklib se nemá užívat s grapefruitem nebo grapefruitovou šťávou (viz bod 4.5). Tobolky přípravku IBRANCE se musí polykat v celku (před spolknutím se nesmí žvýkat, drtit ani otevírat). Pokud je tobolka rozbitá, prasklá nebo jinak poškozená, nesmí se polykat. 4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Užívání přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (viz bod 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pre/perimenopauzální ženy Pokud je pre/perimenopauzálním ženám podáván palbociklib v kombinaci s inhibitorem aromatázy, je nutná ablace ovarií nebo suprese agonistou LHRH, vzhledem k mechanismu účinku inhibitorů aromatázy. Palbociklib v kombinaci s fulvestrantem byl u pre/perimenopauzálních žen sledován pouze při současném podání LHRH agonisty. Viscerální krize Účinnost a bezpečnost palbociklibu nebyla sledována u pacientů se závažnou viscerální krizí (viz bod 5.1). Hematologické poruchy U pacientů, u nichž se rozvine neutropenie stupně 3 nebo 4 se doporučuje přerušení podávání dávky, snížení dávky nebo odložení zahájení léčebných cyklů. Je nutné provádět příslušné monitorování (viz body 4.2 a 4.8). Infekce Protože má přípravek IBRANCE myelosupresivní účinky, může pacienty predisponovat k infekcím. V randomizovaných klinických studiích byly u pacientů léčených přípravkem IBRANCE hlášeny infekce s vyšší četností než u pacientů léčených ve srovnávacím rameni. Infekce stupně 3 se objevily u 4,5 % pacientů a infekce stupně 4 u 0,7 % pacientů léčených přípravkem IBRANCE v jakékoli kombinaci (viz bod 4.8). Pacienty je třeba sledovat, zda nejeví známky a příznaky infekce, a léčit je vhodným způsobem (viz body 4.2). Lékaři musí pacienty informovat, aby jakoukoli epizodu horečky ihned nahlásili. Porucha funkce jater Nejsou k dispozici dostatečné údaje a proto je třeba palbociklib podávat s opatrností u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 5.2). Porucha funkce ledvin Nejsou k dispozici dostatečné údaje a proto je třeba palbociklib podávat s opatrností u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz body 4.2 a 5.2). Souběžná léčba inhibitory nebo induktory CYP3A4 Silné inhibitory CYP3A4 mohou zvyšovat toxicitu (viz bod 4.5). Během léčby palbociklibem se vyvarujte souběžného podávání silných inhibitorů CYP3A. Souběžné podávání lze zvážit pouze po důkladném vyhodnocení možných přínosů a rizik. Pokud je to nevyhnutelné, redukujte dávku přípravku IBRANCE na 75 mg jednou denně. Pokud je podávání silného inhibitoru ukončeno, zvyšte dávku přípravku IBRANCE (po 3-5 poločasech inhibitoru) na dávku použitou před zahájením podávání silného inhibitoru CYP3A (viz bod 4.5). Souběžné podávání induktorů CYP3A může vést ke snížení expozice palbociklibu a následně riziku ztráty účinnosti. Proto je třeba se souběžného podávání palbociklibu se silnými induktory CYP3A4 vyvarovat. Při souběžném podávání palbociklibu se středně silnými induktory CYP3A není nutná žádná úprava dávky (viz bod 4.5). Ženy ve fertilním věku nebo jejich partneři Ženy ve fertilním věku nebo partneři žen ve fertilním věku musí během užívání přípravku IBRANCE používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (viz bod 4.6). Laktóza Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Palbociklib je primárně metabolizován CYP3A a sulfotransferázovým (SULT) enzymem SULT2A1. In vivo

je palbociklib slabý, na čase závislý inhibitor CYP3A. Účinky jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku palbociklibu Účinek inhibitorů CYP3A

Souběžné podání několika 200mg dávek itrakonazolu s jednou dávkou 125 mg palbociklibu zvýšilo celkovou expozici palbociklibu (AUCinf) přibližně o 87 % a maximální koncentraci (Cmax) přibližně o 34 % oproti jedné dávce 125 mg palbociklibu podané samostatně. Je třeba se vyvarovat souběžného používání silných inhibitorů CYP3A, mezi které patří mimo jiné: klarithromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, sachinavir, telaprevir, telithromycin, vorikonazol a grapefruit nebo grapefruitová šťáva (viz body 4.2 a 4.4). U mírných nebo středně silných inhibitorů CYP3A není nutná žádná úprava dávky. Účinek induktorů CYP3A

Souběžné podání několika 600mg dávek rifampinu s jednou dávkou 125 mg palbociklibu snížilo AUCinf palbociklibu o 85 % a Cmax o 70 % oproti jedné dávce 125 mg palbociklibu podané samostatně. Je třeba se vyvarovat souběžného používání silných induktorů CYP3A, mezi které patří mimo jiné: karbamazepin, enzalutamid, fenytoin, rifampicin a třezalka tečkovaná (viz body 4.3 a 4.4). Souběžné podání několika 400mg dávek modafinilu, středně silného induktoru CYP3A, s jednou dávkou 125 mg přípravku IBRANCE snížilo AUCinf palbociklibu o 32 % a Cmax o 11 % oproti jedné dávce 125 mg přípravku IBRANCE podané samostatně. U středně silných induktorů CYP3A není nutná žádná úprava dávky (viz bod 4.4). Účinek kyseliny redukujících látek Po jídle (požití středně tučného jídla) souběžné podání více dávek inhibitoru protonové pumpy (PPI - proton pump inhibitor) rabeprazolu s jednou dávkou 125 mg palbociklibu snížilo Cmax palbociklibu o 41 %, ale mělo omezený vliv na AUCinf (13% snížení) v porovnání s jednou dávkou 125 mg palbociklibu podanou samostatně. Nalačno souběžné podání více dávek inhibitoru protonové pumpy (PPI) rabeprazolu s jednou dávkou 125 mg palbociklibu snížilo AUCinf palbociklibu o 62 % a Cmax o 80 %. Proto se má přípravek IBRANCE užívat spolu s jídlem, nejlépe s větším jídlem (viz body 4.2 a 5.2). Na základě sníženého účinku antagonistů H2-receptorů a lokálních antacid na žaludeční pH v porovnání s PPI se neočekává žádný klinicky významný účinek antagonistů H2-receptorů nebo lokálních antacid na expozici palbociklibu při jeho užívání spolu s jídlem. Účinky palbociklibu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků Palbociklib je v ustáleném stavu při každodenním užívání dávky 125 mg slabý, na čase závislý inhibitor CYP3A. Souběžné podání více dávek palbociklibu s midazolamem zvýšilo ve srovnání s podáním samotného midazolamu hodnoty AUCinf midazolamu o 61 % a Cmax o 37 %. Při souběžném podávání s přípravkem IBRANCE může být nutné snížit dávku substrátů senzitivních k CYP3A s úzkým terapeutickým indexem (např. alfentanil, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, everolimus, fentanyl, pimozid, chinidin, sirolimus a takrolimus), protože přípravek IBRANCE může zvyšovat jejich expozici. Lékové interakce mezi palbociklibem a letrozolem Údaje z hodnocení lékových interakcí (drug-drug interaction - DDI) v rámci klinické studie u pacientů s karcinomem prsu ukázaly, že nedošlo k žádným lékovým interakcím mezi palbociklibem a letrozolem, pokud byly tyto 2 léčivé přípravky podávány souběžně. Účinek tamoxifenu na expozici palbociklibu Údaje ze studie DDI u zdravých subjektů mužského pohlaví naznačují, že expozice palbociklibu byly při podání jedné dávky palbociklibu souběžně s více dávkami tamoxifenu srovnatelné s podáním samotného palbociklibu. Lékové interakce mezi palbociklibem a fulvestrantem Údaje z klinické studie u pacientů s nádorovým onemocněním prsu ukázaly, že nedošlo k žádným klinicky významným lékovým interakcím mezi palbociklibem a fulvestrantem, pokud byly tyto dva léčivé přípravky podávány souběžně. Lékové interakce mezi palbociklibem a perorální antikoncepcí DDI studie palbociklibu s perorální antikoncepcí nebyly provedeny (viz bod 4.6). Studie in vitro s transportéryNa základě údajů získaných in vitro se předpokládá, že palbociklib inhibuje transport zprostředkovaný intestinálním P-glykoproteinem (P-gp) a proteinem rezistence nádorového onemocnění prsu (BCRP - breast cancer resistance protein). Proto podávání palbociklibu s léčivými přípravky, které jsou substráty P-gp (např. digoxin, dabigatran, kolchicin, pravastatin) nebo BCRP (např. rosuvastatin, sulfasalazin), může zvyšovat jejich terapeutický účinek a nežádoucí účinky. Na základě údajů získaných in vitro může palbociklib inhibovat vychytávání organického kationtového transportéru OCT1 a poté může zvyšovat expozici substrátům léčiv tohoto transportéru (např. metforminu). 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita/antikoncepce Ženy ve fertilním věku, stejně tak i muži, užívající tento léčivý přípravek, musí během léčby a ještě nejméně 3 týdny (ženy) a 14 týdnů (muži) po ukončení terapie používat vhodnou antikoncepční metodu (např. dvoubariérovou antikoncepci), (viz bod 4.5). Těhotenství Údaje o podávání palbociklibu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání přípravku IBRANCE se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Kojení Nebyly provedeny žádné studie na lidech nebo zvířatech ke zhodnocení účinku palbociklibu na laktaci, jeho přítomnost v mateřském mléce ani jeho účinků na kojené dítě. Není známo, zda se palbociklib vylučuje do lidského mateřského mléka. Pacientky užívající palbociklib nemají kojit. Fertilita V neklinických reprodukčních studiích nebyly pozorovány žádné účinky na estrální cyklus (samice potkanů) ani na páření či fertilitu potkanů (samců i samic). Nicméně nebyly získány žádné klinické údaje o fertilitě u člověka. Na základě nálezů na mužských reprodukčních orgánech (degenerace semenotvorných tubulů ve varlatech, epididymální hypospermie, snížená motilita a hustota spermií a snížená prostatická sekrece) v neklinických studiích bezpečnosti může léčba palbociklibem negativně ovlivnit mužskou fertilitu (viz bod 5.3). Muži tedy mohou před zahájením léčby přípravkem IBRANCE zvážit uchování spermií. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek IBRANCE má minimální vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nicméně, přípravek IBRANCE může způsobovat únavu a pacienti musí při řízení nebo obsluze strojů dávat pozor. 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu Celkový bezpečnostní profil přípravku IBRANCE vychází z poolovaných dat 872 pacientů léčených palbociklibem v kombinaci s hormonální terapií (n = 527 v kombinaci s letrozolem a n = 345 v kombinaci s fluvestrantem) v randomizovaných klinických studií u HR-pozitivního, HER2- negativního pokročilého nebo metastazujícího karcinomu prsu. Nejčastější (≥ 20 %) nežádoucí účinky léčivého přípravku jakéhokoli stupně hlášené u pacientů dostávajících palbociklib v randomizovaných klinických studiích byly neutropenie, infekce, leukopenie, únava, nauzea, stomatitida, anémie, alopecie a průjem. Nejčastější (≥ 2 %) nežádoucí účinky léčivého přípravku palbociklib stupně ≥ 3 byly neutropenie, leukopenie, anémie, únava a infekce. V randomizovaných klinických studiích došlo bez ohledu na kombinaci ke snížení nebo úpravě dávky z důvodu jakéhokoli nežádoucího účinku léčivého přípravku u 34,4 % pacientů dostávajících přípravek IBRANCE. V randomizovaných klinických studiích došlo bez ohledu na kombinaci k trvalému ukončení léčby z důvodu nežádoucího účinku léčivého přípravku u 4,1 % pacientů dostávajících přípravek IBRANCE. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Tabulka 4 uvádí nežádoucí účinky léčivého přípravku ze souboru poolovaných údajů ze 3 randomizovaných klinických studií. Medián trvání léčby palbociklibem napříč poolovaných dat byl 12,7 měsíců. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a kategorie četnosti. Kategorie četnosti jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až 12 měsíců) a podle typu předchozí (neo) adjuvantní protinádorové léčby (předchozí hormonální léčba versus žádná předchozí hormonální léčba). Pacientky s pokročilým, symptomatickým, orgánovým šířením, které měly riziko život ohrožujících komplikací v krátkém časovém intervalu (včetně pacientek s masivním nekontrolovatelným výpotkem [pleuralním, perikardiálním, peritoneálním], plicní lymfangiitidou, a postižením jater více než 50 %), nebyly vhodné pro zařazení do studie. Pacientky dále dostávaly přiřazenou léčbu až do objektivní progrese onemocnění, zhoršení příznaků, nepřijatelné toxicity, úmrtí nebo odvolání souhlasu podle toho, co nastalo dříve. Přestup mezi léčebnými rameny nebyl povolen. Pacientky byly rovnoměrně rozděleny podle základních demografických a prognostických parametrů mezi rameno s palbociklibem a letrozolem a rameno s placebem a letrozolem. Medián věku pacientek zahrnutých do této studie byl 62 let (rozmezí 28-89), 48,3 % pacientek podstoupilo chemoterapii a 56,3 % podstoupilo antihormonální léčbu v (neo) adjuvantním režimu před tím, než jim byl diagnostikován pokročilý karcinom prsu, zatímco 37,2 % pacientek nepodstoupilo žádnou předchozí systémovou léčbu v (neo) adjuvantním režimu. Většina pacientek (97,4 %) měla na počátku studie metastazující onemocnění, 23,6 % pacientek mělo pouze postižení kostí a 49,2 % pacientek mělo viscerální postižení. Primárním cílovým parametremstudie bylo přežití bez progrese (PFS - progression-free survival) hodnocené podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních tumorů (RECIST - Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1 na základě zhodnocení zkoušejícím. Sekundární cílové parametry zahrnovaly objektivní odpověď (OR - objective response), míru klinické odpovědi, bezpečnost a změnu kvality života (QoL - quality of life). Studie splnila svůj primární cílový parametr zlepšení PFS. Pozorovaný poměr rizik (HR - hazard ratio) byl 0,576 (95% konfidenční interval [CI]: 0,463-0,718) ve prospěch palbociklibu s letrozolem s 1 sided p-hodnotou stratifikovaného log-rank testu < 0,000001. Medián PFS byl 24,8 měsíců (95% CI: 22,1-NE) u pacientek v rameni palbociklibu s letrozolem a 14,5 měsíce (95% CI: 12,9-17,1) u pacientek v rameni placeba s letrozolem. Údaje o účinnosti ze studie PALOMA-2 jsou shrnuty v tabulce 5 a Kaplanova-Meierova křivka pro PFS je zobrazena na obrázku 1. Tabulka 5. Výsledky účinnosti ze studie PALOMA-2 (populace Intent-to-Treat [ITT]) Datum uzavření údajů dne 26. února 2016 IBRANCEs letrozolem

(N=444)

Placebos letrozolem

(N=222)

Přežití bez progrese

Zhodnocení zkoušejícím, počet příhod (%) 194 (43,7%) 137 (61,7%) Medián [měsíce (95% CI)] 24,8 (22,1; NE) 14,5 (12,9; 17,1) Hazard ratio (95% CI) a 1-sided p-hodnota 0,576 (0,46; 0,72), p1,0-1,5× ULN a jakákoli AST), neměla lehká porucha funkce jater žádný vliv na expozici palbociklibu. Farmakokinetika palbociklibu nebyla hodnocena u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin >1,5× ULN a jakákoli AST). Porucha funkce ledvin

Na základě populační analýzy farmakokinetiky, která zahrnovala 183 pacientů s nádorovým onemocněním, kde 73 pacientů mělo lehkou poruchu funkce ledvin (60 ml/min ≤ CrCl