Dle platné legislativy nelze tento produkt koupit v online lékárnách.
Potřebujete poradit s výběrem léků? Obraťte se na naše lékárníky v odborné poradně!
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Lé čiv ý p říp rav ek již ne ní reg ist rov án Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
Daklinza 30 mg potahované tablety Daklinza 60 mg potahované tablety
Daklinza 30 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje daclatasvirum 30 mg ve formě daclatasviri dihydrochloridum.
Daklinza 60 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje daclatasvirum 60 mg ve formě daclatasviri dihydrochloridum.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna 30mg potahovaná tableta obsahuje 58 mg laktózy (bezvodé). Jedna 60mg potahovaná tableta obsahuje 116 mg laktózy (bezvodé).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Potahovaná tableta (tableta).
Daklinza 30 mg potahované tablety
Zelená bikonvexní pětiboká tableta o rozměrech 7,2 mm x 7,0 mm s vyraženým označením „BMS“ na jedné straně a „213“ na druhé straně.
Daklinza 60 mg potahované tablety
Světle zelená bikonvexní pětiboká tableta o rozměrech 9,1 mm x 8,9 mm s vyraženým označením „BMS“ na jedné straně a „215“ na druhé straně.
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Daklinza je indikován v kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě infekce virem chronické hepatitidy C (HCV) u dospělých (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).
Pro specifické postupy léčby dle genotypů HCV viz body 4.4 a 5.1.
Léčba přípravkem Daklinza musí být zahájena a monitorována lékařem se zkušenostmi v léčbě chronické hepatitidy C. Lé čiv ý p říp r v ek již ne ní reg ist rov án
Dávkování Doporučená dávka přípravku Daklinza je 60 mg jednou denně, užívaná perorálně s jídlem nebo bez jídla.
Přípravek Daklinza musí být podáván v kombinaci s dalšími léčivými přípravky. Před zahájením léčby přípravkem Daklinza je nutné také prostudovat souhrn údajů o přípravku pro tyto léčivé přípravky.
Tabulka 1: Doporučená léčba přípravkem Daklinza v kombinované terapii bez interferonu Populace pacientů* Režim a trvání léčby HCV GT 1 nebo 4 Pacienti bez cirhózy Daklinza + sofosbuvir po dobu 12 týdnů Pacienti s cirhózou CP A nebo B
Daklinza + sofosbuvir + ribavirin po dobu 12 týdnů nebo Daklinza + sofosbuvir (bez ribavirinu) po dobu 24 týdnů
CP C Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin po dobu 24 týdnů (viz bod 4.4 a 5.1) HCV GT 3 Pacienti bez cirhózy Daklinza + sofosbuvir po dobu 12 týdnů Pacienti s cirhózou Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin po dobu 24 týdnů (viz bod 5.1) Léčba rekurentní HCV infekce po transplantaci jater (GT 1, 3 or 4) Pacienti bez cirhózy Daklinza + sofosbuvir + ribavirin po dobu 12 týdnů (viz bod 5.1) Pacienti s cirhózou CP A nebo B GT 1 nebo 4 GT 3
Daklinza + sofosbuvir + ribavirin po dobu 12 týdnů Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin po dobu 24 týdnů Pacienti s cirhózou CP C Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin po dobu 24 týdnů (viz body 4.4 a 5.1) GT: Genotyp; CP: Child Pugh
Daklinza + peginterferon alfa + ribavirin Tento režim je alternativním doporučeným režimem pro pacienty s infekcí genotypem 4, bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou. Daklinza je podávána po dobu 24 týdnů, v kombinaci s 24-48 týdnů trvajícím souběžným podáváním peginterferonu alfa a ribavirinu:
Lé čiv ý p říp rav ek již ne ní reg ist rov án Pokyny k dávkování ribavirinu Dávka ribavirinu, pokud je kombinován s přípravkem Daklinza, závisí na tělesné hmotnosti pacienta (1000 mg u pacientů s tělesnou hmotností do 75 kg, resp. 1200 mg u pacientů s tělesnou hmotností 75 kg a více). Viz souhrn údajů o přípravku pro ribavirin.
Pro pacienty s cirhózou typu Child-Pugh A, B, nebo C nebo rekurentní HCV infekcí po transplantaci jater je doporučená úvodní dávka ribavirinu 600 mg denně společně s jídlem. Je-li úvodní dávka dobře snášena, může být dávka zvýšena na maximálně 1000-1200 mg denně (hmotnostní hranice 75 kg). Není-li úvodní dávka dobře snášena, dávka má být snížena dle klinické indikace, založené na měřeních clearance hemoglobinu a kreatininu (viz Tabulka 2).
Tabulka 2: Pokyny k dávkování ribavirinu v kombinovaném režimu s přípravkem Daklinza u pacientů s cirhózou či po transplantaci Laboratorní hodnota/klinická kritéria Pokyny k dávkování ribavirinu Hemoglobin
12 g/dl 600 mg denně 10 až ≤12 g/dl 400 mg denně 8,5 až ≤10 g/dl 200 mg denně 8,5 g/dl Ukončete léčbu ribavirinem Clearance kreatininu 50 ml/min Postupujte podle výše uvedených pokynů pro hemoglobin 30 až ≤50 ml/min 200 mg každý druhý den ≤30 ml/min nebo hemodialýza Ukončete léčbu ribavirinem
Úprava, přerušení a ukončení dávek Úprava dávky přípravku Daklinza kvůli zvládnutí nežádoucích účinků se nedoporučuje. Jestliže dojde k přerušení podávání léčivých přípravků používaných v kombinované léčbě kvůli nežádoucím účinkům, nesmí být přípravek Daklinza podáván v monoterapii. Neexistují žádná pravidla na ukončení virologické léčby, která by se vztahovala na kombinaci přípravku Daklinza se sofosbuvirem.
Přerušení léčby u pacientů s nedostatečnou virologickou odpovědí v průběhu léčby přípravkem Daklinza v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem Je nepravděpodobné, že se u pacientů s nedostatečnou virologickou odpovědí v průběhu léčby dosáhne trvalé virologické odpovědi (SVR); u těchto pacientů se tedy doporučuje léčbu přerušit. Hraniční hodnoty HCV RNA, které vedou k přerušení léčby (tj. pravidla na ukončení virologické léčby), jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3: Pravidla pro ukončení podávání u pacientů, kteří užívají přípravek Daklinza v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem a mají během léčby nedostatečnou virologickou odpověď HCV RNA Postup
Doporučené dávkování u současně podávaných léčivých přípravků Silné inhibitory enzymu 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4) Dávka přípravku Daklinza se má snížit na 30 mg jednou denně, pokud je podáván spolu se silnými inhibitory CYP3A4.
Středně silné induktory CYP3A4 Dávka přípravku Daklinza se má zvýšit na 90 mg jednou denně, pokud je podáván spolu se středně silnými induktory CYP3A4. Viz bod 4.5.
Vynechání dávky Pacienti mají být poučeni, že pokud vynechají dávku přípravku Daklinza, musí ji užít co nejdříve, pokud si vzpomenou do 20 hodin od plánované doby pro danou dávku. Jestliže si však na zmeškanou dávku vzpomenou až po 20 hodinách po plánované době pro dávku, mají dávku vynechat a užít další dávku v příslušné době.
Zvláštní populace Starší pacienti U pacientů ve věku ≥ 65 let se nevyžaduje žádná úprava dávek přípravku Daklinza (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin Pacientům s jakýmkoli stupněm renální poruchy není třeba upravovat dávku přípravku Daklinza (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater Pacientům s lehkou (Child-Pugh A, skóre 5-6), středně těžkou (Child-Pugh B, skóre 7-9) nebo těžkou (Child-Pugh C, skóre ≥ 10) poruchou jater není třeba upravovat dávku přípravku Daklinza (viz body 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Daklinza u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání Přípravek Daklinza se užívá perorálně s jídlem nebo bez jídla. Pacienti mají být poučeni, aby polykali celou tabletu. Potahovaná tableta se nesmí žvýkat ani drtit kvůli nepříjemné chuti léčivé látky.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Současné podávání s léčivými přípravky, které silně indukují cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) a transportér P-glykoproteinu (P-gp), může vést k nižší expozici a ztrátě účinnosti přípravku Daklinza. Mezi tyto léčivé látky patří kromě jiných fenytoin, karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, rifampicin, rifabutin, rifapentin, systémově podávaný dexamethason a rostlinný přípravek třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum).
Lé čiv ý p ří rav k j iž ne ní reg i t rov án 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Přípravek Daklinza nesmí být podáván jako monoterapie. Přípravek Daklinza se musí podávat v kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě chronické infekce HCV (viz body 4.1 a 4.2).
Závažná bradykardie a srdeční blokáda Při užívání přípravku Daklinza v kombinaci se sofosbuvirem a souběžně užívaným amiodaronem s dalšími léčivy snižujícími tepovou frekvenci či bez nich byly pozorovány případy závažné bradykardie a srdeční blokády. Mechanismus není znám. V rámci klinického vývoje sofosbuviru a přímo působících antivirotik/DAAs) bylo jejich souběžné užívání s amiodaronem prozkoumáno pouze omezeně. Případy mohou být život ohrožující, proto má být amiodaron u pacientů užívajících přípravek Daklinza a sofosbuvir používán pouze tehdy, jestliže jiná alternativní antiarytmická léčba není snášena nebo je kontraindikována.
Pokud je souběžné užívání amiodaronu považováno za nezbytné, doporučuje se, aby pacienti byli při zahajování léčby přípravkem Daklinza v kombinaci se sofosbuvirem pečlivě sledováni. Pacienti, u kterých bylo zjištěno vysoké riziko bradyarytmií, mají být pečlivě sledováni po dobu 48 hodin ve vhodných klinických podmínkách.
Vzhledem k dlouhému poločasu amiodaronu mají být vhodným způsobem sledováni i pacienti, kteří přestali amiodaron užívat během několika posledních měsíců a kteří zahajují léčbu přípravkem Daklinza v kombinaci se sofosbuvirem.
Všichni pacienti, kteří užívají přípravek Daklinza v kombinaci s amiodaronem a spolu s dalšími léčivy snižujícími tepovou frekvenci či bez nich, mají být varováni ohledně symptomů bradykardie a srdeční blokády a má jim být doporučeno, aby v případě, že se u nich tyto symptomy objeví, neprodleně vyhledali lékařskou pomoc.
Specifické aktivity dle genotypu Doporučené režimy kombinované terapie u různých genotypů HCV jsou uvedeny v bodě 4.2. Specifická virologická a klinická účinnost dle genotypu je uvedena v bodě 5.1. Údaje na podporu léčby infekce genotypu 2 kombinací přípravku Daklinza se sofosbuvirem jsou omezené.
Údaje ze studie ALLY-3 (AI444218) podporují 12 týdnů trvající léčbu kombinací přípravku Daklinza se sofosbuvirem u dosud neléčených pacientů a pacientů po předchozí léčbě s infekcí genotypu 3 bez cirhózy. U pacientů s cirhózou byly pozorovány nižší hodnoty SVR (viz bod 5.1). Údaje z programů typu compassionate use, které zahrnovaly pacienty s infekcí genotypu 3 a cirhózou, podporují u těchto pacientů 24týdenní kombinovanou léčbu přípravkem Daklinza se sofosbuvirem. Relevance přidání ribavirinu do tohoto režimu je nejasná (viz bod 5.1). Údaje na podporu léčby infekce genotypem 4 a 6 kombinací přípravku Daklinza se sofosbuvirem jsou omezené. Nejsou k dispozici žádná klinická data týkající se léčby pacientů s infekcí genotypem 5 (viz bod 5.1).
Pacienti s cirhózou jater, Child-Pugh skóre C Bezpečnost a účinnost přípravku Daklinza v léčbě infekce HCV u pacientů s cirhózou jater, Child- Pugh skóre C, byla zhodnocena v klinické studii ALLY-1 (AI444215, Daklinza + sofosbuvir + ribavirin po dobu 12 týdnů); nicméně dosažené hodnoty SVR byly nižší než u pacientů s Child-Pugh skóre A a B. Proto je pro pacienty s Child-Pugh skóre C navrhován konzervativní léčebný režim Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin po dobu 24 týdnů (viz body 4.2 a 5.1). Ribavirin může být přidán na základě individuálního klinického zhodnocení daného pacienta.
Koinfekce HCV/HBV (virem hepatitidy B) Byly zaznamenány případy, některé z nich fatální, reaktivace viru hepatitidy typu B (HBV) během nebo po léčbě přímo působícími antivirotiky. Screening HBV má být u každého pacienta proveden ještě před zahájením léčby. Pacienti s koinfekcí HBV/HCV jsou vystaveni riziku reaktivace HBV, Lé čiv ý p říp r v ek již ne ní reg is rov án a proto mají být monitorováni a má jim být poskytnuta péče podle aktuálních standardních léčebných postupů.
Opakovaná léčba daklatasvirem Účinnost přípravku Daklinza jako součást režimu opakované léčby u pacientů s předchozí expozicí inhibitoru NS5A nebyla stanovena.
Těhotenství a požadavky na antikoncepci Přípravek Daklinza nemá být užíván během těhotenství nebo u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci. Používání vysoce účinné antikoncepce má pokračovat po dobu 5 týdnů po ukončení léčby přípravkem Daklinza (viz bod 4.6). Při užívání přípravku Daklinza v kombinaci s ribavirinem platí kontraindikace a upozornění pro tento léčivý přípravek. U všech zvířecích druhů vystavených ribavirinu byly prokázány významné teratogenní a/nebo embryocidní účinky; proto je třeba dbát nejvyšší opatrnosti, aby se předešlo těhotenství u pacientek a partnerek mužských pacientů (viz souhrn údajů o přípravku pro ribavirin).
Interakce s jinými léčivými přípravky Současné podávání přípravku Daklinza s jinými léčivými přípravky může změnit koncentrace těchto léčivých přípravků a jiné léčivé přípravky mohou naopak ovlivnit koncentraci daklatasviru. Bod 4.3 obsahuje seznam léčivých přípravků, které jsou kontraindikovány pro použití s přípravkem Daklinza vzhledem k potenciální ztrátě terapeutického účinku. Bod 4.5 obsahuje výčet prokázaných a dalších potenciálně významných lékových interakcí.
Použití u pacientů s diabetem mellitem U diabetiků může po zahájení léčby infekce HCV DAA dojít ke zlepšení kontroly glykemie, což může potenciálně vést k symptomatické hypoglykemii. U diabetiků, u nichž je zahájena léčba DAA, je třeba pečlivě monitorovat glykemii zejména v prvních 3 měsících, a v případě potřeby upravit jejich antidiabetickou medikaci. O zahájení léčby DAA je třeba informovat lékaře, který má u pacienta na starosti léčbu diabetu.
Pediatrická populace Přípravek Daklinza není doporučován k léčbě dětí a dospívajících ve věku do 18 let, protože bezpečnost a účinnost přípravku u této populace nebyla stanovena.
Důležité informace o některých složkách přípravku Daklinza Přípravek Daklinza obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorbcí glukózy a galaktózy tento přípravek nemají užívat.
Pacienti na dietě s nízkým obsahem sodíku Přípravek Daklinza obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v maximální dávce 90 mg, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Kontraindikace souběžného užívání (viz bod 4.3) Přípravek Daklinza je kontraindikován v kombinaci s léčivými přípravky, které silně indukují CYP3A4 a P-gp, např. fenytoin, karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, rifampicin, rifabutin, rifapentin, systémově podávaný dexamethason a rostlinný přípravek třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), a tak mohou vést k nižší expozici a ztrátě účinnosti přípravku Daklinza.
Potenciál pro interakce s jinými léčivými přípravky Daklatasvir je substrátem CYP3A4, P-gp a transportéru organických iontů (OCT) 1. Silné nebo středně silné induktory CYP3A4 a P-gp mohou snížit hladinu daklatasviru v plazmě a snížit jeho terapeutický účinek. Současné podávání se silnými induktory CYP3A4 a P-gp je kontraindikováno, ačkoli se doporučuje úprava dávkování přípravku Daklinza při současném podávání se středně silnými induktory nebo silnými inhibitory CYP3A4 a P-gp (viz Tabulka 4). Silné inhibitory CYP3A4 mohou Lé či ý p říp rav ek již ne ní reg ist rov án zvýšit hladinu daklatasviru v plazmě. Úprava dávky přípravku Daklinza se doporučuje při současném podávání se silnými inhibitory CYP3A4 (viz Tabulka 4). Současné podávání léků, které inhibují aktivitu P-gp nebo OCT 1, má pravděpodobně na expozici daklatasviru omezený vliv.
Daklatasvir je inhibitor P-gp, polypeptidu transportujícího organické anionty (OATP) 1B1, OCT 1 a proteinu rezistence proti karcinomu prsu (BCRP). Podávání přípravku Daklinza může zvýšit systémovou expozici léčivým přípravkům, které jsou substráty P-gp, OATP 1B1, OCT1 nebo BCRP, což by mohlo zvýšit nebo prodloužit jejich terapeutický účinek a nežádoucí účinky. Je třeba dbát opatrnosti, má-li léčivý přípravek úzké terapeutické rozpětí (viz Tabulka 4).
Daklatasvir je velmi slabý induktor CYP3A4, který způsobil pokles v expozici midazolamu o 13 %. Nicméně, protože jde o omezený účinek, není úprava dávkování současně podávaných substrátů CYP3A4 nutná.
Informace o interakcích s léky u dalších léčivých přípravků v kombinované léčbě naleznete v příslušném souhrnu údajů o přípravku.
Pacienti léčení antagonisty vitaminu K Vzhledem k tomu, že se jaterní funkce může během léčby přípravkem Daklinza změnit, doporučuje se pečlivě monitorovat hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (INR).
Tabulkový souhrn interakcí Tabulka 4 zobrazuje informace ze studií interakcí léčivých přípravků s daklatasvirem včetně klinických doporučení pro prokázané nebo potenciálně významné interakce s léčivými přípravky. Klinicky relevantní nárůst koncentrace je označen jako „↑“, klinicky relevantní snížení jako „↓“, žádná klinicky relevantní změna jako „↔“. Jsou-li k dispozici, jsou uvedeny poměry geometrických průměrů s 90% intervalem spolehlivosti (CI) v závorkách. Studie uvedené v Tabulce 4 byly prováděny u zdravých dospělých subjektů, není-li uvedeno jinak. V tabulce nejsou uvedeny všechny možnosti interakcí.
Tabulka 4: Interakce a doporučené dávkování s jinými léčivými přípravky Léčivé přípravky podle terapeutických skupin Interakce Doporučení pro souběžné podávání ANTIVIROTIKA, HCV Inhibitory polymerázy (analogy nukleotidů) Sofosbuvir 400 mg jednou denně (daklatasvir 60 mg jednou denně)
Studie byla provedena u pacientů s chronickou infekcí HCV ↔ Daklatasvir* AUC: 0,95 (0,82; 1,10) Cmax: 0,88 (0,78; 0,99) Cmin: 0,91 (0,71; 1,16)
↔ GS-331007** AUC: 1,0 (0,95; 1,08) Cmax: 0,8 (0,77; 0,90) Cmin: 1,4 (1,35; 1,53)
*Porovnání daklatasviru je vztaženo k historickým údajům (data ze 3 studií daklatasvir 60 mg jednou denně v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem). **GS-331007 je hlavní cirkulující metabolit proléku sofosbuviru. Nevyžaduje žádnou úpravu dávkování přípravku Daklinza nebo sofosbuviru. Lé čiv ý p říp rav ek již n ní reg ist rov án Tabulka 4: Interakce a doporučené dávkování s jinými léčivými přípravky Léčivé přípravky podle terapeutických skupin Interakce Doporučení pro souběžné podávání Inhibitory proteázy (PI) Boceprevir Interakce nebyly studovány. Předpokládaný důsledek inhibice CYP3A4 boceprevirem: ↑ Daklatasvir
Dávka přípravku Daklinza se má snížit na 30 mg jednou denně, pokud se podává spolu s boceprevirem nebo jinými silnými inhibitory CYP3A4. Simeprevir 150 mg jednou denně (daklatasvir 60 mg jednou denně) ↑ Daklatasvir AUC: 1,96 (1,84; 2,10) Cmax: 1,50 (1,39; 1,62) Cmin: 2,68 (2,42; 2,98)
↑ Simeprevir AUC: 1,44 (1,32; 1,56) Cmax: 1,39 (1,27; 1,52) Cmin: 1,49 (1,33; 1,67) Nevyžaduje žádnou úpravu dávky přípravku Daklinza nebo simepreviru. Telaprevir 500 mg každých 12h (daklatasvir 20 mg jednou denně)
Telaprevir 750 mg každých 8h (daklatasvir 20 mg jednou denně)
↑ Daklatasvir AUC: 2,32 (2,06; 2,62) Cmax: 1,46 (1,28; 1,66)
↔ Telaprevir AUC: 0,94 (0,84; 1,04) Cmax: 1,01 (0,89; 1,14)
↑ Daklatasvir AUC: 2,15 (1,87; 2,48) Cmax: 1,22 (1,04; 1,44)
↔ Telaprevir AUC: 0,99 (0,95; 1,03) Cmax: 1,02 (0,95; 1,09)
Inhibice CYP3A4 telaprevirem Dávka přípravku Daklinza se má snížit na 30 mg jednou denně, pokud se podává spolu s telaprevirem nebo jinými silnými inhibitory CYP3A4. Další HCV antivirotika Lé čiv ý p říp rav ek již ne ní reg ist rov án Tabulka 4: Interakce a doporučené dávkování s jinými léčivými přípravky Léčivé přípravky podle terapeutických skupin Interakce Doporučení pro souběžné podávání Peginterferon alfa 180 µg jednou týdně a ribavirin 1000 mg nebo 1200 mg/den rozděleno do dvou dávek (daklatasvir 60 mg jednou denně)
Studie provedená u pacientů s chronickou infekcí HCV ↔ Daklatasvir AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔*
↔ Peginterferon alfa Cmin: ↔*
↔ Ribavirin AUC: 0,94 (0,80; 1,11) Cmax: 0,94 (0,79; 1,11) Cmin: 0,98 (0,82; 1,17)
*PK parametry pro daklatasvir podávaný s peginterferonem alfa a ribavirinem v této studii byly podobné parametrům pozorovaným ve studii subjektů infikovaných HCV, dostávajících monoterapii daklatasvirem po dobu 14 dní. Minimální PK hodnoty pro peginterferon alfa u pacientů, kteří dostávali peginterferon alfa, ribavirin a daklatasvir, byly podobné hodnotám u pacientů, kteří dostávali peginterferon alfa, ribavirin a placebo. Nevyžaduje žádnou úpravu dávkování přípravku Daklinza, peginterferonu alfa nebo ribavirinu. ANTIVIROTIKA, HIV nebo HBV Inhibitory proteázy (PI) Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg jednou denně (daklatasvir 20 mg jednou denně)
↑ Daklatasvir AUC: 2,10 (1,95; 2,26) Cmax : 1,35 (1,24; 1,47) Cmin*: 3,65 (3,25; 4,11)
Inhibice CYP3A4 ritonavirem
*Výsledky jsou normalizované na dávku 60 mg. Dávka přípravku Daklinza se má snížit na 30 mg jednou denně, pokud se podává spolu s atazanavirem/ritonavirem, atazanavirem/kobicistatem nebo jinými silnými inhibitory CYP3A4. Atazanavir/kobicistat Interakce nebyly studovány. Předpokládaný důsledek inhibice CYP3A4 atazanavirem/kobicistatem: ↑ Daklatasvir Lé čiv ý p říp rav ek již ne ní reg ist rov án Tabulka 4: Interakce a doporučené dávkování s jinými léčivými přípravky Léčivé přípravky podle terapeutických skupin Interakce Doporučení pro souběžné podávání Darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg jednou denně (daklatasvir 30 mg jednou denně) ↔ Daklatasvir AUC: 1,41 (1,32; 1,50) Cmax: 0,77 (0,70; 0,85)
↔ Darunavir AUC: 0,90 (0,73; 1,11) Cmax: 0,97 (0,80; 1,17) Cmin: 0,98 (0,67; 1,44) Nevyžaduje žádnou úpravu dávkování přípravku Daklinza v dávce 60 mg jednou denně, darunaviru/ritonaviru (v dávce 800/100 mg jednou denně nebo 600/100 mg dvakrát denně) či darunaviru/kobicistatu. Darunavir/kobicistat Interakce nebyly studovány. Předpokládaný důsledek: ↔ Daklatasvir Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg dvakrát denně (daklatasvir 30 mg jednou denně) ↔ Daklatasvir AUC: 1,15 (1,07; 1,24) Cmax: 0,67 (0,61; 0,74)
↔ Lopinavir* AUC: 1,15 (0,77; 1,72) Cmax: 1,22 (1,06; 1,41) Cmin: 1,54 (0,46; 5,07)
↔ Daklatasvir AUC: 1,10 (1,01; 1,21) Cmax: 1,06 (0,98; 1,15) Cmin: 1,15 (1,02; 1,30)
↔ Tenofovir AUC: 1,10 (1,05; 1,15) Cmax: 0,95 (0,89; 1,02) Cmin: 1,17 (1,10; 1,24) Nevyžaduje žádnou úpravu dávkování přípravku Daklinza nebo tenofoviru. Lamivudin Zidovudin Emtricitabin Abacavir Didanosin Stavudin Interakce nebyly studovány Předpokládaný důsledek: ↔ Daklatasvir ↔ NRTI
Nevyžaduje žádnou úpravu dávky přípravku Daklinza nebo NRTI. Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI) Efavirenz 600 mg jednou denně (daklatasvir 60 mg jednou denně/120 mg jednou denně)
↓ Daklatasvir AUC: 0,68 (0,60; 0,78) Cmax : 0,83 (0,76; 0,92) Cmin*: 0,41 (0,34; 0,50)
Indukce CYP3A4 efavirenzem
↑ Dolutegravir AUC: 1,33 (1,11; 1,59) Cmax: 1,29 (1,07; 1,57) Cmin: 1,45 (1,25; 1,68)
Inhibice P-gp a BCRP daklatasvirem Nevyžaduje žádnou úpravu dávky přípravku Daklinza nebo dolutegraviru. Raltegravir
Interakce nebyly studovány. Předpokládaný důsledek: ↔ Daklatasvir ↔ Raltegravir Nevyžaduje žádnou úpravu dávky přípravku Daklinza nebo raltegraviru. Elvitegravir, kobicistat, emtricitabin, tenofovir- disoproxyl-fumarát Interakce nebyly u této fixní kombinace ve formě tablety studovány. Předpokládaný důsledek inhibice CYP3A4 kobicistatem: ↑ Daklatasvir Dávka přípravku Daklinza má být snížena na 30 mg jednou denně, pokud se podává spolu s kobicistatem nebo jinými silnými inhibitory CYP3A4. Inhibitory fúze Enfuvirtid Interakce nebyly studovány. Předpokládaný důsledek: ↔ Daklatasvir ↔ Enfuvirtid Nevyžaduje žádnou úpravu dávky přípravku Daklinza nebo enfuvirtidu. Antagonisté receptoru CCR5 Maravirok Interakce nebyly studovány. Předpokládaný důsledek: ↔ Daklatasvir ↔ Maravirok Nevyžaduje žádnou úpravu dávky přípravku Daklinza nebo maraviroku. ANTACIDA Antagonisté H2-receptoru Famotidin 40 mg jedna dávka (daklatasvir 60 mg jedna dávka) ↔ Daklatasvir AUC: 0,82 (0,70; 0,96) Cmax: 0,56 (0,46; 0,67) Cmin: 0,89 (0,75; 1,06)
Zvýšení pH žaludku. Nevyžaduje žádnou úpravu dávkování přípravku Daklinza. Lé čiv ý p říp rav ek již ne ní reg str ov án Tabulka 4: Interakce a doporučené dávkování s jinými léčivými přípravky Léčivé přípravky podle terapeutických skupin Interakce Doporučení pro souběžné podávání Inhibitory protonové pumpy Omeprazol 40 mg jednou denně (daklatasvir 60 mg jedna dávka)
↔ Daklatasvir AUC: 0,84 (0,73; 0,96) Cmax: 0,64 (0,54; 0,77) Cmin: 0,92 (0,80; 1,05)
Zvýšení pH žaludku. Nevyžaduje žádnou úpravu dávkování přípravku Daklinza. ANTIBAKTERIÁLNÍ LÁTKY Klarithromycin Telithromycin Interakce nebyly studovány. Předpokládaný důsledek inhibice CYP3A4 antibakteriální látkou: ↑ Daklatasvir
Dávka přípravku Daklinza má být snížena na 30 mg jednou denně, pokud se podává spolu s klarithromycinem, telithromycinem nebo jinými silnými inhibitory CYP3A4. Erythromycin Interakce nebyly studovány. Předpokládaný důsledek inhibice CYP3A4 antibakteriální látkou: ↑ Daklatasvir Současné podávání přípravku Daklinza s erythromycinem může vést ke zvýšeným koncentracím daklatasviru. Doporučuje se dbát zvýšené opatrnosti. Azithromycin Ciprofloxacin Interakce nebyly studovány. Předpokládaný důsledek: ↔ Daklatasvir ↔ Azithromycin nebo ciprofloxacin Nevyžaduje žádnou úpravu dávky přípravku Daklinza nebo azithromycinu či ciprofloxacinu. ANTIKOAGULANCIA Dabigatran-etexilát Interakce nebyly studovány. Předpokládaný důsledek inhibice P-gp daklatasvirem: ↑ Dabigatran-etexilát Při zahájení léčby přípravkem Daklinza u pacientů léčených dabigatran-etexilátem nebo jiným střevním substrátem P-gp, který má úzké terapeutické rozmezí, se doporučuje sledování bezpečnosti. Warfarin a jiní antagonisté vitaminu K Interakce nebyly studovány. Předpokládaný důsledek: ↔ Daklatasvir ↔ Warfarin Nevyžaduje žádnou úpravu dávky přípravku Daklinza nebo warfarinu. Doporučuje se pečlivé monitorování INR u všech antagonistů vitaminu K, a to vzhledem ke změnám jaterní funkce během léčby přípravkem Daklinza. ANTIKONVULZIVA Karbamazepin Oxkarbazepin Fenobarbital Fenytoin
Interakce nebyly studovány. Předpokládaný důsledek indukce CYP3A4 antikonvulzivem: ↓ Daklatasvir Současné podávání přípravku Daklinza s karbamazepinem, oxkarbazepinem, fenobarbitalem, fenytoinem nebo jiným silným induktorem CYP3A4 je kontraindikováno (viz bod 4.3). Lé čiv ý p říp rav e již ne ní reg ist rov án Tabulka 4: Interakce a doporučené dávkování s jinými léčivými přípravky Léčivé přípravky podle terapeutických skupin Interakce Doporučení pro souběžné podávání ANTIDEPRESIVA Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu Escitalopram 10 mg jednou denně (daklatasvir 60 mg jednou denně) ↔ Daklatasvir AUC: 1,12 (1,01; 1,26) Cmax: 1,14 (0,98; 1,32) Cmin: 1,23 (1,09; 1,38)
↔Escitalopram AUC: 1,05 (1,02; 1,08) Cmax: 1,00 (0,92; 1,08) Cmin: 1,10 (1,04; 1,16) Nevyžaduje žádnou úpravu dávkování přípravku Daklinza nebo escitalopramu. ANTIMYKOTIKA Ketokonazol 400 mg jednou denně (daklatasvir 10 mg jedna dávka) ↑ Daklatasvir AUC: 3,00 (2,62; 3,44) Cmax: 1,57 (1,31; 1,88)
Inhibice CYP3A4 ketokonazolem. Dávka přípravku Daklinza se má snížit na 30 mg jednou denně, pokud se podává spolu s ketokonazolem nebo s jinými silnými inhibitory CYP3A4. Itrakonazol Posakonazol Vorikonazol Interakce nebyly studovány. Předpokládaný důsledek inhibice CYP3A4 fungicidem: ↑ Daklatasvir Flukonazol Interakce nebyly studovány. Předpokládaný důsledek inhibice CYP3A4 fungicidem: ↑ Daklatasvir ↔ Flukonazol Očekává se mírné zvýšení koncentrací daklatasviru, ale není nutná žádná úprava dávky přípravku Daklinza nebo flukonazolu. ANTIMYKOBAKTERIÁLNÍ LÁTKY Rifampicin 600 mg jednou denně (daklatasvir 60 mg jedna dávka)
↓ Daklatasvir AUC: 0,21 (0,19; 0,23) Cmax: 0,44 (0,40; 0,48)
Indukce CYP3A4 rifampicinem Souběžné podávání přípravku Daklinza s rifampicinem, rifabutinem, rifapentinem a jinými silnými induktory CYP3A4 je kontraindikováno (viz bod 4.3). Rifabutin Rifapentin Interakce nebyly studovány. Předpokládaný důsledek inhibice CYP3A4 mykobaktericidním antibiotikem: ↓ Daklatasvir KARDIOVASKULÁRNÍ LÉKY Antiarytmika Digoxin 0,125 mg jednou denně (daklatasvir 60 mg jednou denně) ↑ Digoxin AUC: 1,27 (1,20; 1,34) Cmax: 1,65 (1,52; 1,80) Cmin: 1,18 (1,09; 1,28)
Inhibice P-gp daklatasvirem. Digoxin má být používán s opatrností, když je podáván spolu s přípravkem Daklinza. Na počátku má být předepsána nejnižší dávka digoxinu. Koncentrace digoxinu v séru má být monitorována a použita pro titraci dávky digoxinu pro dosažení žádoucího klinického účinku. Lé čiv ý p říp rav ek již e ní reg ist rov án Tabulka 4: Interakce a doporučené dávkování s jinými léčivými přípravky Léčivé přípravky podle terapeutických skupin Interakce Doporučení pro souběžné podávání Amiodaron Interakce nebyly studovány. Používejte pouze tehdy, není-li k dispozici jiná alternativa. Při podávání tohoto léčivého přípravku s přípravkem Daklinza v kombinaci se sofosbuvirem se doporučuje pečlivé sledování (viz body 4.4 a 4.8). Blokátory kalciového kanálu Diltiazem Nifedipin Amlodipin Interakce nebyly studovány. Předpokládaný důsledek inhibice CYP3A4 blokátorem kalciových kanálů: ↑ Daklatasvir Současné podávání přípravku Daklinza s jakýmkoliv uvedeným blokátorem kalciových kanálů může vést ke zvýšeným koncentracím daklatasviru. Doporučuje se dbát zvýšené opatrnosti. Verapamil Interakce nebyly studovány. Předpokládaný důsledek inhibice CYP3A4a P-gp verapamilem: ↑ Daklatasvir Současné podávání přípravku Daklinza s verapamilem může vést ke zvýšeným koncentracím daklatasviru. Doporučuje se dbát zvýšené opatrnosti. KORTIKOSTEROIDY Systémově podávaný dexamethason Interakce nebyly studovány. Předpokládaný důsledek indukce CYP3A4 dexamethasonem: ↓ Daklatasvir Současné podávání přípravku Daklinza se systémově podávaným dexamethasonem nebo jiným silným induktorem CYP3A4 je kontraindikováno (viz bod 4.3). ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) Interakce nebyly studovány. Předpokládaný důsledek indukce CYP3A4 třezalkou tečkovanou: ↓ Daklatasvir Současné podávání přípravku Daklinza s třezalkou tečkovanou nebo jiným silným induktorem CYP3A4 je kontraindikováno (viz bod 4.3). HORMONÁLNÍ ANTIKONCEPCE Ethinylestradiol 35 μg jednou denně po dobu 21 dní + norgestimát 0,180/0,215/0,250 mg jednou denně po dobu 7/7/7 dní (daklatasvir 60 mg jednou denně) ↔ Ethinylestradiol AUC: 1,01 (0,95; 1,07) Cmax: 1,11 (1,02; 1,20)
↔ Norelgestromin AUC: 1,12 (1,06; 1,17) Cmax: 1,06 (0,99; 1,14)
↔ Norgestrel AUC: 1,12 (1,02; 1,23) Cmax: 1,07 (0,99; 1,16) Současné podávání perorální antikoncepce obsahující ethinylestradiol 35 ug a norgestimát 0,180/0,215/0,250 mg s přípravkem Daklinza je doporučováno. Jiné perorální antikoncepce nebyly studovány. Lé čiv ý p říp rav ek již ne ní reg ist rov án Tabulka 4: Interakce a doporučené dávkování s jinými léčivými přípravky Léčivé přípravky podle terapeutických skupin Interakce Doporučení pro souběžné podávání IMUNOSUPRESIVA Cyklosporin 400 mg jedna dávka (daklatasvir 60 mg jednou denně)
↔ Daklatasvir AUC: 1,40 (1,29; 1,53) Cmax: 1,04 (0,94; 1,15) Cmin: 1,56 (1,41; 1,71)
↔ Cyklosporin AUC: 1,03 (0,97; 1,09) Cmax: 0,96 (0,91; 1,02) Nevyžaduje žádnou úpravu dávkování obou přípravků, pokud je přípravek Daklinza současně podáván s cyklosporinem, takrolimem, sirolimem či mofetil- mykofenolátem. Takrolimus 5 mg jedna dávka (daklatasvir 60 mg jednou denně) ↔ Daklatasvir AUC: 1,05 (1,03; 1,07) Cmax: 1,07 (1,02; 1,12) Cmin: 1,10 (1,03; 1,19)
↔ Takrolimus AUC: 1,00 (0,88; 1,13) Cmax: 1,05 (0,90; 1,23) Sirolimus Mofetil-mykofenolát Interakce nebyly studovány. Předpokládaný důsledek: ↔ Daklatasvir ↔ Imunosupresivum HYPOLIPIDEMIKA Inhibitory HMG-CoA reduktázy Rosuvastatin 10 mg jedna dávka (daklatasvir 60 mg jednou denně)
↑ Rosuvastatin AUC: 1,58 (1,44; 1,74) Cmax: 2,04 (1,83; 2,26)
Inhibice OATP 1B1 a BCRP daklatasvirem. Je třeba dbát opatrnosti, když je přípravek Daklinza podáván souběžně s rosuvastatinem nebo jinými substráty OATP 1B1 nebo BCRP. Atorvastatin Fluvastatin Simvastatin Pitavastatin Pravastatin Interakce nebyly studovány. Předpokládaný důsledek inhibice OATP 1B1a/nebo BCRP daklatasvirem: ↑ Koncentrace statinu
Lé čiv ý p říp rav ek již ne ní reg ist rov án Tabulka 4: Interakce a doporučené dávkování s jinými léčivými přípravky Léčivé přípravky podle terapeutických skupin Interakce Doporučení pro souběžné podávání NARKOTICKÁ ANALGETIKA Buprenorfin/naloxon, 8/2 mg až 24/6 mg jednou denně v inidividualizované dávce* (daklatasvir 60 mg jednou denně)
↑ Buprenorfin AUC: 1,37 (1,24; 1,52) Cmax: 1,30 (1,03; 1,64) Cmin: 1,17 (1,03; 1,32)
↑ Norbuprenorfin AUC: 1,62 (1,30; 2,02) Cmax: 1,65 (1,38; 1,99) Cmin: 1,46 (1,12; 1,89)
Ve srovnání s historickými údaji. Nemusí vyžadovat žádnou úpravu dávkování přípravku Daklinza nebo buprenorfinu, ale doporučuje se aby byli pacienti monitorováni pokud jde o příznaky opiátové toxicity. Methadon, 40-120 mg jednou denně v inidividuální dávce (daklatasvir 60 mg jednou denně)
↔ R-methadon AUC: 1,08 (0,94; 1,24) Cmax: 1,07 (0,97; 1,18) Cmin: 1,08 (0,93; 1,26)
*Ve srovnání s historickými údaji. Nevyžaduje žádnou úpravu dávkování přípravku Daklinza nebo methadonu. SEDATIVA Benzodiazepiny Midazolam 5 mg jedna dávka (daklatasvir 60 mg jednou denně) ↔ Midazolam AUC: 0,87 (0,83; 0,92) Cmax: 0,95 (0,88; 1,04) Nevyžaduje žádnou úpravu dávkování midazolamu, jiných benzodiazepinů nebo jiných substrátů CYP3A4, pokud jsou podávány spolu s přípravkem Daklinza. Triazolam Alprazolam Interakce nebyly studovány. Předpokládaný důsledek: ↔ Triazolam ↔ Alprazolam
U žádného z následujících léčivých přípravků se neočekávají klinicky významné účinky na jejich farmakokinetiku, jsou li podávány spolu s daklatasvirem: inhibitory PDE 5, léčivé přípravky skupiny inhibitorů ACE (např. enalapril), léčivé přípravky skupiny antagonistů receptoru angiotensinu II (např. losartan, irbesartan, olmesartan, kandesartan, valsartan), disopyramid, propafenon, flekainid, mexilitin, chinidin nebo antacida.
Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Lé čiv ý p říp r v ek již ne ní reg ist rov án 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství Údaje o podávání daklatasviru těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie s daklatasvirem u zvířat prokázaly embryotoxické a teratogenní účinky (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Přípravek Daklinza nemá být užíván během těhotenství nebo u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci (viz bod 4.4). Používání vysoce účinné antikoncepce má pokračovat po dobu 5 týdnů po ukončení léčby přípravkem Daklinza (viz bod 4.5).
Protože se přípravek Daklinza užívá v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, platí kontraindikace a upozornění pro tyto léčivé přípravky. Podrobná doporučení ohledně těhotenství a antikoncepce naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro ribavirin a peginterferon alfa.
Kojení Není známo, zda je daklatasvir vylučován do mateřského mléka. Dostupné farmakodynamické a toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování daklatasviru či jeho metabolitů do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Matky musí být poučeny, aby nekojily, jestliže přípravek Daklinza užívají.
Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku daklatasviru na fertilitu u lidí. U potkanůnebyl pozorován žádný vliv na páření nebo fertilitu (viz bod 5.3).
Během léčby přípravkem Daklinza v kombinaci se sofosbuvirem byly hlášeny závratě a během léčby přípravkem Daklinza v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem byly hlášeny závratě, poruchy pozornosti, rozmazané vidění a snížená zraková ostrost vidění.
Shrnutí bezpečnostního profilu Celkový bezpečnostní profil daklatasviru je založen na údajích z celkem 14 klinických studií s 2215 pacienty s chronickou infekcí HCV, kteří užívali přípravek Daklinza jednou denně buď v kombinaci se sofosbuvirem a s ribavirinem nebo bez ribavirinu (n= 679, souhrnná data), nebo v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem (n= 1536, souhrnná data).
Daklinza v kombinaci se sofosbuvirem: Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly únava, bolest hlavy a nauzea. Nežádoucí účinky stupně 3 byly hlášeny u méně než 1 % pacientů a u žádného z pacientů nebyl hlášen nežádoucí účinek stupně 4. U čtyř pacientů v režimu s přípravkem Daklinza byla ukončena léčba kvůli nežádoucím účinkům, z čehož pouze jeden byl považován za související se studijní léčbou.
Daklinza v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem: Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly únava, bolest hlavy, svědění, anémie, onemocnění podobající se chřipce, nauzea, nespavost, neutropenie, astenie, vyrážka, snížená chuť k jídlu, suchá kůže, alopecie, horečka, myalgie, podrážděnost, kašel, průjem, dušnost a artralgie. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky alespoň 3. stupně závažnosti (frekvence 1 % nebo vyšší) byly neutropenie, anémie, lymfopenie a trombocytopenie. Bezpečnostní profil daklatasviru v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem byl podobný jako u samotné kombinace peginterferonu alfa s ribavirinem, a to i u pacientů s cirhózou.
Tabulkový souhrn nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou v Tabulce 5 seřazeny podle režimu, třídy orgánových systémů a frekvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 Lé čiv ý p říp r v ek již ne ní reg ist rov án až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 5: Nežádoucí účinky v klinických studiích Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky Frekvence Daklinza +sofosbuvir + ribavirin n=203 Daklinza +sofosbuvir
n= 476 Poruchy krve a lymfatického systému velmi časté anémie Poruchy metabolismu a výživy časté snížená chuť k jídlu Psychiatrické poruchy časté nespavost, podrážděnost nespavost Poruchy nervového systému velmi časté bolest hlavy bolest hlavy časté závrať, migréna závrať, migréna Cévní poruchy časté nával horka Respirační, hrudní a mediastinální poruchy časté dušnost, námahová dušnost, kašel, kongesce nosní sliznice
Gastrointestinální poruchy velmi časté nauzea časté průjem,zvracení, bolest břicha, refluxní choroba jícnu, zácpa, sucho v ústech, flatulence nauzea, průjem, bolest břicha Poruchy kůže a podkožní tkáně časté vyrážka, alopecie, pruritus. suchá kůže
Poruchy svalové, kosterní a pojivové tkáně časté atralgie, myalgie atralgie, myalgie Celkové poruchy a reakce v místě aplikace velmi časté únava únava
Laboratorní abnormality V klinických studiích s přípravkem Daklinza v kombinaci se sofosbuvirem a ribavirinem nebo bez ribavirinu, měla 2 % pacientů pokles hladiny hemoglobinu stupně 3; všichni tito pacienti užívali kombinaci Daklinza + sofosbuvir + ribavirin. Zvýšení celkového bilirubinu stupně 3/4 bylo pozorováno u 5 % pacientů (všechny případy u pacientů, s koinfekcí HIV, kteří dostávali souběžně atazanavir, u pacientů s cirhózou Child Pugh skóre A, B nebo C nebo u pacientů po transplantaci jater).
Popis vybraných nežádoucích účinků Srdeční arytmie Při užívání přípravku Daklinza v kombinaci se sofosbuvirem a souběžně užívaným amiodaronem a/nebo dalšími léčivy snižujícími tepovou frekvenci byly pozorovány případy závažné bradykardie a srdeční blokády (viz body 4.4 a 4.5).
Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Daklinza u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Lé čiv ý p říp rav ek již e ní reg ist rov án Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Poznatky o náhodném předávkování daklatasvirem v klinických studiích jsou omezené. V klinických studiích fáze 1 neměli zdraví dobrovolníci, kteří dostávali až 100 mg jednou denně po dobu až 14 dní nebo jednorázovou dávku až 200 mg, žádné neočekávané nežádoucí účinky.
Antidotum pro předávkování daklatasvirem není známo. Léčba předávkování daklatasvirem má sestávat z obecných podpůrných opatření, včetně monitorování životních funkcí a pozorování klinického stavu pacienta. Protože je daklatasvir ve vysoké míře vázán na proteiny (99 %) a má molekulární hmotnost > 500, není pravděpodobné, že by dialýza významně snížila koncentrace daklatasviru v plazmě.
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: přímo působící antivirotika, ATC kód: J05AP07
Mechanismus účinku Daklatasvir je inhibitor nestrukturálního proteinu 5A (NS5A), multifunkčního proteinu, který je základní složkou replikačního komplexu HCV. Daklatasvir inhibuje jak replikaci virové RNA, tak tvorbu virionů.
Antivirová aktivita v buněčné kultuře Daklatasvir je inhibitor replikace HCV genotypů 1a a 1b v kvantitativních rozborech replikonů na buněčné bázi s hodnotami účinné koncentrace (50% snížení, EC50) 0,003-0,050 a 0,001-0,009 nM v závislosti na metodě analýzy. EC50 hodnoty daklatasviru v replikonovém systému byly 0,003- 1,25 nM pro genotypy 3a, 4a, 5a a 6a, a 0,034-19 nM pro genotyp 2a, stejně jako 0,020 nM pro infekční genotyp viru 2a (JFH-1). V kombinačních studiích s využitím buněčného HCV replikonového systému daklatasvir prokázal aditivní až synergistickou interakci s interferonem alfa, proteázovým inhibitorem HCV nestrukturálního proteinu 3 (NS3), s HCV NS5B nenukleosidovými inhibitory a s HCV NS5B nukleosidovými analogy. Nebyl pozorován žádný antagonismus antivirové aktivity. Nebyla pozorována žádná klinicky relevantní antivirová aktivita proti různým RNA a DNA virům, včetně viru HIV, což potvrzuje, že daklatasvir, který inhibuje HCV-specifický cíl, je pro HCV vysoce selektivní.
Rezistence v buněčné kultuře V oblasti posledních 100 aminokyselin na N-konci NS5A v systému replikonů byly pozorovány substituce způsobující rezistenci na daklatasvir u genotypů 1-4. U genotypu 1b byly často pozorovány rezistenci způsobující substituce L31V a Y93H, zatímco M28T, L31V/M, Q30E/H/R a Y93C/H/N byly často pozorovány rezistenci způsobující substituce u genotypu 1a. Tyto substituce způsobily nízkou hladinu rezistence (EC50 < 1 nM) pro genotyp 1b, a vyšší hladiny rezistence pro genotyp 1a (EC50 až do 350 nM). Nejodolnější varianty s jedinou aminokyselinovou substitucí v genotypu 2a a genotypu 3a byly F28S (EC50 > 300 nM) a Y93H (EC50 > 1000 nM). U genotypu 4 byly často vyselektovány substituce aminokyselin na pozicích 30 a 93 (EC50 < 16 nM).
Lé čiv ý p říp r v ek již e ní reg ist rov án Zkřížená rezistence Replikony HCV exprimující s daklatasvirem spojené substituce rezistence zůstaly plně citlivé na léčbu interferonem alfa a jinými anti-HCV látkami s různými mechanismy účinku, jako jsou (nukleosidové a nenukleosidové) inhibitory NS3 proteázy a NS5B polymerázy.
Klinická účinnost a bezpečnost Ve většině klinických studií daklatasviru v kombinaci se sofosbuvirem nebo s peginterferonem alfa a ribavirinem byly hodnoty HCV RNA v plazmě měřeny pomocí HCV testu COBAS TaqMan (verze 2.0), s použitím High Pure System, s dolním limitem kvantifikace (LLOQ) 25 IU/ ml. Hodnoty HCV RNA ve studii ALLY-3C (AI444379) byly měřeny pomocí HCV testu Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan (verze 2.0), s limitem LLOQ 15 IU/ml. SVR byla primárním cílem pro stanovení úspěšnosti léčby HCV. Tato úspěšnost byla definována hodnotou HCV RNA nižší než LLOQ na konci 12. týdne (SVR 12) ve studiích AI444040, ALLY-1 (AI444215), ALLY-2 (AI444216), ALLY-3 (AI444218), ALLY-3C (AI444379), AI444042 a AI444043 a nedetekovatelnou HCV RNA na konci 24. týdne (SVR 24) ve studii AI444010.
Daklatasvir v kombinaci se sofosbuvirem V pěti otevřených studiích (AI444040, ALLY-1, ALLY-2, ALLY-3 a ALLY-3C) byla hodnocena účinnost a bezpečnost daklatasviru podávaného v dávce 60 mg jednou denně v kombinaci se sofosbuvirem podávaným v dávce 400 mg jednou denně u pacientů s chronickou HCV infekcí.
Ve studii AI444040 užívalo 211 dospělých pacientů s chronickou HCV infekcí genotypu 1, 2 nebo 3 bez cirhózy daklatasvir v kombinaci se sofosbuvirem a s ribavirinem nebo bez ribavirinu. Mezi 167 pacienty s infekcí HCV genotypu 1 bylo 126 pacientů dosud neléčených a u 41 pacientů selhala předchozí terapie PI (boceprevir nebo telaprevir). Všech 44 pacientů s infekcí HCV genotypu 2 (n= 26) nebo 3 (n= 18) bylo dosud neléčeno. Léčba trvala 12 týdnů u 82 dosud neléčených pacientů s HCV genotypu 1 a 24 týdnů u všech ostatních pacientů ve studii. Medián věku ve skupině 211 pacientů byl 54 let (rozmezí: 20 až 70); 83 % byli běloši; 12 % byli černoši (Afroameričané); 2 % byli Asiaté; a 20 % byli Hispánci nebo Latinoameričané. Průměrné skóre FibroTestu (validovaný neinvazivní diagnostický test) bylo 0,460 (rozmezí: 0,03 až 0,89). Konverze skóre FibroTestu na odpovídající skóre METAVIR naznačuje, že 35 ze všech pacientů (49 % pacientů s předchozím selhání PI, 30 % pacientů s genotypem 2 nebo 3) mělo fibrózu jater větší nebo rovnou stupni F3. Většina pacientů (71 %, včetně 98 % z předchozího selhání PI) měla genotypy IL-28B rs12979860 non-CC.
SVR12 byla dosažena u 99 % pacientů s HCV genotypu 1, u 96 % pacientů s genotypem 2 a u 89 % pacientů s genotypem 3 (viz Tabulka 6 a 7). Odpověď byla rychlá (virová zátěž 4. týden prokázala, že přes 97 % pacientů reagovalo na terapii) a nebyla ovlivněna subtypem HCV (1a/1b), genotypem IL28B nebo užitím ribavirinu. U dosud neléčených pacientů, kde byly k dispozici výsledky HCV RNA v obou kontrolních měřeních ve 12. i 24. týdnu, byla shoda mezi SVR12 a SVR24 99, 5 % bez ohledu na trvání léčby. Dosud neléčení pacienti s HCV genotypu 1 léčení 12 týdnů, měli podobnou odpověď na léčbu jako pacienti léčení 24 týdny (Tabulka 6).
Tabulka 6: Výsledky léčby, daklatasvir v kombinaci se sofosbuvirem, HCV genotyp 1 ve studii AI444040
Dosud neléčení pacienti Předchozí selhání léčby telaprevirem či boceprevirem Daklatasvir
Dosud neléčení pacienti Předchozí selhání léčby telaprevirem či boceprevirem Daklatasvir
41/41 (100 %)
20/20 (100 %)
Tabulka č. 7: Výsledky léčby, daklatasvir v kombinaci se sofosbuvirem po dobu 24 týdnů, dosud neléčení pacienti s HCV genotypu 2 nebo 3 ve studii AI444040 Genotyp 2 Genotyp 3 Daklatasvir
Pokročilá cirhóza a stav po transplantaci jater (ALLY-1) Ve studii ALLY-1 bylo hodnoceno 113 dospělých pacientů s chronickou HCV infekcí a cirhózou Child-Pugh skóre A, B nebo C (n=60) nebo s rekurentní HCV infekcí po transplantaci jater (n=53), užívajících daklatasvir v kombinaci se sofosbuvirem a s ribavirinem po dobu 12 týdnů. Zařazeni byli pacienti s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6. Pacienti dostávali 60 mg daklatasviru jednou denně, 400 mg sofosbuviru jednou denně a ribavirin (počáteční dávka 600 mg) po dobu 12 týdnů a byli sledováni po dobu 24 týdnů po léčbě. Demografické údaje pacientů a hlavní charakteristiky onemocnění jsou shrnuty v tabulce 8.
Lé čiv ý říp rav ek již ne ní reg ist rov án Tabulka 8: Demografické údaje pacientů a hlavní charakteristiky onemocnění ve studii ALLY-1 Kohorta s cirhózou n = 60 Po transplantaci jater n = 53 Věk (roky): medián (rozpětí) 58 (19-75) 59 (22-82) Rasa: Bílá 57 (95 %) 51 (96 %) Černá/Afroamerická 3 (5 %) 1 (2 %) Jiná 0 1 (2 %) HCV genotyp: 1a
34 (57 %)
31 (58 %) 1b 11 (18 %) 10 (19 %) 2 5 (8 %) 0 3 6 (10 %) 11 (21 %) 4 4 (7 %) 0 6 0 1 (2 %) Stadium fibrózy F0 0 6 (11 %) F1 1 (2 %) 10 (19 %) F2 3 (5 %) 7 (13 %) F3 8 (13 %) 13 (25 %) F4 48 (80 %) 16 (30 %) Nehlášeno 0 1 (2 %) CP skóre ND CP A 12 (20 %) CP B 32 (53 %) CP C 16 (27 %) MELD skóre ND průměr 13,3 medián 13,0 Q1, Q3 10, 16 min, max 8, 27 ND: Neurčeno
SVR12 bylo dosaženo u 83 % (50/60) pacientů v kohortě s cirhózou, s významným rozdílem mezi pacienty s Child-Pugh skóre A nebo B (92-94 %) v porovnání s pacienty s Child-Pugh skóre C a u 94 % pacientů v kohortě po transplantaci jater (tabulka 9). Hodnoty SVR byly srovnatelné bez ohledu na věk, rasu, pohlaví, status alely IL28B či výchozí hladinu HCV RNA. V kohortě s cirhózou podstoupili 4 pacienti s hepatocelulárním karcinomem transplantaci jater po 1-71 dnech léčby; 3 ze 4 pacientů byla prodloužena léčba o 12 týdnů po transplantaci jater a 1 pacientovi, který byl léčen po dobu 23 dní před transplantací, léčba prodloužena nebyla. U všech 4 pacientů byla dosažena SVR12.
Tabulka 9: Výsledky léčby, daklatasvir v kombinaci se sofosbuvirem a ribavirinem po dobu 12 týdnů, pacienti s cirhózou či rekurence HCV po transplantaci jater, Studie ALLY-1 Kohorta s cirhózou n= 60 Po transplantaci jater n= 53 Nedetekovatelná HCV RNA na konci léčby
58/60 (97 %) 53/53 (100 %) SVR12 Relaps SVR12 Relaps Všichni pacienti 50/60 (83 %) 9/58* (16 %) 50/53 (94 %) 3/53 (6 %) Cirhóza ND ND Lé čiv ý p říp r v ek již ne ní reg ist rov án Tabulka 9: Výsledky léčby, daklatasvir v kombinaci se sofosbuvirem a ribavirinem po dobu 12 týdnů, pacienti s cirhózou či rekurence HCV po transplantaci jater, Studie ALLY-1 Kohorta s cirhózou n= 60 Po transplantaci jater n= 53 CP A 11/12 (92 %) 1/12 (8 %) CP B 30/32 (94 %) 2/32 (6 %) CP C 9/16 (56 %) 6/14 (43 %) Genotyp 1 37/45 (82 %) 7/45 (16 %) 39/41 (95 %) 2/41 (5 %) 1a 26/34 (77 %) 7/33 (21 %) 30/31 (97%) 1/31 (3 %) 1b 11/11 (100 %) 0 % 9/10 (90 %) 1/10 (10 %) Genotyp 2 4/5 (80 %) 1/5 (20 %) -- -- Genotyp 3 5/6 (83 %) 1/6 (17 %) 10/11 (91 %) 1/11 (9 %) Genotyp 4 4/4 (100 %) 0 % -- -- Genotyp 6 -- -- 1/1 (100 %) 0 % ND: Neurčeno
HCV/HIV koinfekce (ALLY-2) Ve studii ALLY-2 bylo hodnoceno 153 dospělých pacientů s chronickou HCV infekcí koinfikovaných virem HIV, užívajících daklatasvir v kombinaci se sofosbuvirem po dobu 12 týdnů; z toho 101 pacientů bylo s dosud neléčenou HCV infekcí a u 52 pacientů předchozí HCV terapie selhala. Zařazeni byli pacienti s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, včetně pacientů s kompenzovanou cirhózou (Child-Pugh A). Dávka daklatasviru byla upravena vzhledem k souběžné antiretrovirové léčbě. Demografické údaje pacientů a výchozí charakteristiky onemocnění jsou shrnuty v tabulce 10.
Tabulka 10: Demografické údaje pacientů a výchozí charakteristiky onemocnění ve studii ALLY-2 Dispozice pacienta daklatasvir + sofosbuvir 12 týdnů n = 153 Věk (roky): medián (rozpětí) 53 (24-71) Rasa: Bílá
97 (63 %) Černá/Afroamerická 50 (33 %) Jiná 6 (4 %) HCV genotyp: 1a
104 (68 %) 1b 23 (15 %) 2 13 (8 %) 3 10 (7 %) 4 3 (2 %) Kompenzovaná cirhóza 24 (16 %) Souběžná HIV terapie: Založená na PI
70 (46 %) Založená na NNRTI 40 (26 %) Jiná 41 (27 %) Žádná 2 (1 %)
Lé čiv ý p říp rav ek již e ní reg ist rov án Shrneme-li studii ALLY-2, hodnoty SVR12 bylo dosaženo u 97 % (149/153) pacientů dostávajících daklatasvir a sofosbuvir po dobu 12 týdnů. Hodnoty SVR bylo dosaženo u >94 % pacientů napříč režimy kombinované antiretrovirové léčby (cART), včetně boostované léčby založené na PI, NNRTI, a na inhibitorech integrázy (INSTI). Hodnoty SVR byly srovnatelné bez ohledu na režim HIV léčby, věk, rasu, pohlaví, status alely IL28B, či výchozí hladiny HCV RNA. Výsledky léčby u pacientů s předchozí zkušeností léčby jsou uvedeny v tabulce č. 11.
Třetí léčená skupina ve studii ALLY-2 obsahovala 50 pacientů s dosud neléčenou HCV infekcí koinfikovaných virem HIV, kteří dostávali daklatasvir a sofosbuvir po dobu 8 týdnů. Demografické údaje a výchozí hodnoty onemocnění těchto 50 pacientů byly celkově srovnatelné s pacienty, kteří absolvovali 12 týdenní léčbu. Hodnoty SVR u pacientů léčených po dobu 8 týdnů byly nižší, jak je shrnuto v tabulce 11.
Tabulka 11: Výsledky léčby, daklatasvir v kombinaci se sofosbuvirem u pacientů s HCV/HIV koinfekcí ve studii ALLY-2 8týdenní terapie 12týdenní terapie dosud neléčená HCV infekce n= 50 dosud neléčená HCV infekce n= 101 zkušenost s HCV léčbou* n= 52 HCV RNA nedetekovatelná na konci léčby
50/50 (100 %) 100/101 (99 %) 52/52 (100 %) SVR12 38/50 (76 %) 98/101 (97 %) 51/52 (98 %) Bez cirhózy 34/44 (77 %) 88/90 (98 %) 34/34 (100 %) S cirhózou 3/5 (60 %) 8/9 (89 %) 14/15 (93 %) Genotyp 1 31/41 (76 %) 80/83 (96 %) 43/44 (98 %) 1a 1b 28/35 (80 %) 3/6 (50 %) 68/71 (96 %) 12/12 (100 %) 32/33 (97 %) 11/11 (100 %) Genotyp 2 5/6 (83 %) 11/11 (100 %) 2/2 (100 %) Genotyp 3 2/3 (67 %) 6/6 (100 %) 4/4 (100 %) Genotyp 4 0 1/1 (100 %) 2/2 (100 %) Virologické selhání Detekovatelná HCV RNA na konci léčby 0 1/101 (1 %) 0 Relaps 10/50 (20 %) 1/100 (1 %) 1/52 (2 %) Chybějící data po skončení terapie 2/50 (4 %) 1/101 (1 %) 0
HCV Genotyp 3 (ALLY-3) Ve studii ALLY-3 byla hodnocena kombinace daklatasviru a sofosbuviru podávaná po dobu 12 týdnů u 152 dospělých osob s HCV infekcí genotypu 3; 101 pacientů bylo dosud neléčených a u 51 pacientů selhala předchozí antivirová terapie. Medián věku léčených pacientů byl 55 let (rozmezí: 24 až 73); 90 % byli běloši; 4 % byli černoši/Afroameričané; 5 % byli Asiaté; 16 % byli Hispánci nebo Lé čiv ý p říp rav ek již ne ní reg ist rov án Latinoameričané. Medián virové zátěže byl 6,42 log10 IU/ml a 21 % pacientů mělo kompenzovanou cirhózu. Většina pacientů (61%) měla genotypy IL-28B rs12979860 non-CC.
Hodnoty SVR12 bylo dosaženo u 90 % dosud neléčených pacientů a u 86 % již léčených pacientů. Reakce na léčbu byla rychlá (virová zátěž v týdnu 4 ukázala, že více než 95 % pacientů reagovalo na terapii), a nebyla ovlivněna genotypem IL28B. Hodnoty SVR12 byly nižší u pacientů s cirhózou (viz Tabulka 12).
Tabulka 12: Výsledky léčby, daklatasvir v kombinaci se sofosbuvirem po dobu 12 týdnů, pacienti s HCV genotypem 3 ve studii ALLY-3 Dosud neléčení n= 101 Se zkušeností s léčbou* n= 51 Celkem n= 152 Konec léčby HCV RNA nedetekovatelná 100 (99 %) 51 (100 %) 151 (99 %) SVR12*** 91 (90 %) 44 (86 %) 135 (89 %) Bez cirhózy‡ 73/75 (97 %) 32/34 (94 %) 105/109 (96 %) S cirhózou‡ 11/19 (58 %) 9/13 (69 %) 20/32 (63 %) Virologické selhání Virologický průlom 0 0 0 DetekovatelnáHCV RNA na konci léčby 1 (1 %) 0 1 (0,7 %) Relaps‡‡ 9/100 (9 %) 7/51 (14 %) 16/151 (11 %)
HCV Genotyp 3 s kompenzovanou cirhózou (ALLY-3C) Ve studii ALLY-3C byla hodnocena kombinace daklatasviru, sofosbuviru a ribavirinu podávaná po dobu 24 týdnů u 78 dospělých osob s HCV infekcí genotypu 3 s kompenzovanou cirhózou; většina pacientů byli muži (57 [73,1 %]); medián věku byl 55 let (rozmezí 33 až 70); 88,5 % byli běloši; 9,0 % byli Asiaté; 2,6 % byli Američané indiánského původu nebo z Aljašky; 54 (69,2 %) pacientů nebylo dosud léčeno a 24 (30,8 %) pacientů bylo již dříve léčeno. Celkový medián HCV RNA byl 6,38 log10 IU/ml; většina pacientů (59 %) měla genotypy IL-28B rs12979860 non-CC. Sedmdesát sedm (77 [98,7 %]) léčených pacientů v této studii bylo infikováno HCV GT-3a a 1 pacient (1,3 %) byl infikován HCV GT-3b.
Hodnota SVR12 byla dosažena u 88,5 % pacientů, a to u 92,6 % dosud neléčených a 79,2 % pacientů dříve léčených (viz tabulka 13). Hodnoty SVR12 byly konzistentně vysoké u většiny podskupin, včetně pohlaví, věku, rasy, vychozí HCV RNA a genotypu IL28B. Všichni 3 koinfikovaní pacienti s HCV/HIV dosáhli SVR12.
Tabulka 13: Výsledky léčby, daklatasvir v kombinaci se sofosbuvirem a ribavirinem po dobu 24 týdnů, pacienti s HCV genotypu 3 s cirhózou ve studii ALLY-3C Dosud neléčení N=54 Již léčení N=24 Celkem N=78 na konci léčby HCV RNA nedetekovatelná 54/54 (100,0 %) 21/24 (87,5 %) 75/78 (96,2%) Lé čiv ý p říp rav ek již ne ní reg ist rov án Tabulka 13: Výsledky léčby, daklatasvir v kombinaci se sofosbuvirem a ribavirinem po dobu 24 týdnů, pacienti s HCV genotypu 3 s cirhózou ve studii ALLY-3C Dosud neléčení N=54 Již léčení N=24 Celkem N=78 Respondéři (SVR12) 50/54 (92,6%) 19/24 (79,2%) 69/78 (88,5 %)* Nonrespondéři (bez SVR12) 4/54 (7,4%) 5/24 (20,8%) 9/78 (11,5%) Virologické selhání Virologický průlom 0 0 0 Detekovatelná HCV RNA na konci léčby 0 2/24 (8,3 %) 2/78 (2,6 %) Relaps 0 2/21 (9,5 %) 2/75 (2,7 %) Bez virologického selhání Ostatní nonrespondéři** 4/54 (7,4 %) 0 4/78 (5,1%) HCV RNA během léčby nedostupná 0 1/24 (4,2%) 1/78 (1,3%)
Programy typu Compassionate Use Pacienti s infekcí HCV (nehledě na genotyp) s vysokým rizikem dekompenzace či úmrtí během následujících 12 měsíců, kteří by jinak nebyli léčeni, byli léčeni v rámci programů typu Compassionate Use. Pacienti s genotypem 3 byli léčeni v kombinovaném režimu daklatasvir + sofosbuvir +/- ribavirin po dobu 12 až 24 týdnů, přičemž dle předběžné analýzy čím delší byla doba léčby, tím menší bylo riziko relapsu (okolo 5 %). Relevance přidání ribavirinu do 24týdenního režimu je nejasná. V jedné kohortě byla většina pacientů léčena kombinací daklatasviru + sofosbuviru + ribavirinu po dobu 12 týdnů. Hodnota relapsu činila přibližně 15 %, a to podobně pro pacienty s Child-Pugh A, B i C poruchou funkce jater. Jednotlivé léčebné programy neumožňují přímé srovnání účinnosti léčby mezi 12 a 24týdenním režimem.
Daklatasvir v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem AI444042 a AI444010 byly randomizované, dvojitě zaslepené studie, které hodnotily účinnost a bezpečnost daklatasviru v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem (PegIFN/RBV) v léčbě chronické infekce HCV u dříve neléčených dospělých pacientů s kompenzovaným onemocněním jater (včetně cirhózy). Ve studii AI444042 byli zařazeni pacienti s HCV infekcí genotypu 4 a ve studii AI444010 byli zařazeni pacienti s genotypem 1 nebo 4. Studie AI444043 byla otevřená, jednoramenná studie daklatasviru v kombinaci s pegIFN/RBV u dříve neléčených dospělých pacientů s chronickou infekcí HCV genotypu 1, kteří byli koinfikováni virem HIV.
AI444042: Pacienti dostávali daklatasvir 60 mg jednou denně (n= 82) nebo placebo (n= 42) plus PegIFN/RBV po dobu 24 týdnů. Pacienti ve skupině léčené daklatasvirem, kteří nedosáhli nedetekovatelné hladiny HCV RNA v obou týdnech 4 a 12 a všichni pacienti léčení placebem, pokračovali kombinovanou léčbou PegIFN/RBV dalších 24 týdnů. Medián věku léčených pacientů byl 49 let (rozmezí: 20 až 71); 77 % pacientů byli běloši; 19 % byli černoši/Afroameričané; 4 % byli Hispánci nebo Latinoameričané. Deset procent pacientů mělo kompenzovanou cirhózu a 75 % pacientů mělo genotypy IL-28B rs12979860 non-CC. Výsledky léčby ve studii AI444042 jsou uvedeny v tabulce 14. Reakce na léčbu byla rychlá (v týdnu 4 mělo HCV RNA < LLOQ 91 % pacientů léčených daklatasvirem). Hodnoty SVR12 byly vyšší u pacientů s genotypem IL-28B CC než u osob s genotypem non-CC a u pacientů s výchozí hodnotou HCV RNA nižší než 800 000 IU/ml, Lé čiv ý p říp rav ek již n ní reg ist rov án přičemž u všech léčených skupin pacientů byly hodnoty SVR 12 trvale vyšší u pacientů léčených daklatasvirem než u pacientů léčených placebem.
AI444010: Pacienti dostávali daklatasvir 60 mg jednou denně (n= 158) nebo placebo (n= 78) plus PegIFN/RBV až do 12. týdne. Pacienti zařazení do léčebné skupiny s daklatasvirem 60 mg jednou denně, kteří dosáhli HCV RNA < LLOQ v týdnu 4 a nedetekovatelnou v týdnu 10, byli následně randomizováni k užívání daklatasviru 60 mg + PegIFN/RBV nebo placeba + PegIFN/RBV po celkovou dobu léčby 24 týdnů. Pacienti původně zařazení do skupiny s placebem a pacienti ve skupině užívající daklatasvir, kteří nedosáhli HCV RNA < LLOQ ve 4. týdnu a měli nedekovatelnou HCV RNA v 10. týdnu, pokračovali s PegIFN/RBV a dokončili léčbu po 48 týdnech. Medián věku léčených pacientů byl 50 let (rozmezí: 18 až 67); 79 % pacientů byli běloši; 13 % byli černoši/Afroameričané; 1 % byli Asiati; 9 % byli Hispánci nebo Latinoameričané. Sedm procent pacientů mělo kompenzovanou cirhózu; 92% mělo HCV genotyp 1 (72 % 1a a 20 % 1b) a 8 % mělo HCV genotyp 4. 65 % pacientů mělo IL-28B rs12979860 non-CC genotypy.
Výsledky léčby pacientů s HCV infekcí genotypu 4 ve studii AI444010 jsou uvedeny v tabulce 14. Pro HCV genotyp 1 byly hodnoty SVR12 64 % (54 % pro 1a; 84 % pro 1b) u pacientů léčených daklatasvirem + PegIFN/RBV a 36 % pro pacienty léčené placebem + PegIFN/RBV. Pro pacienty léčené daklatasvirem byla u HCV RNA při hodnocení výsledků na konci léčby ve 12. i 24. týdnu po shoda mezi SVR12 a SVR24 97 % pro HCV genotyp 1 a 100 % pro HCV genotyp 4.
Tabulka 14: Výsledky léčby, daklatasvir v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem (PegIFN / RBV), dříve neléčení pacienti s HCV genotypem 4
Studie AI444042 Studie AI444010 Daklatasvir + pegIFN/RBV n= 82 pegIFN/RB V n= 42 Daklatasvir + pegIFN/RBV n= 12 pegIFN/RB V n= 6 Nedetekovatelná HCV RNA na konci léčby
74 (90 %)
27 (64 %)
12 (100 %)
SVR12* 67 (82 %) 18 (43 %) 12 (100 %) 3 (50 %) Bez cirhózy S cirhózou 56/69 (81 %) 7/9 (78 %) 17/38 (45 %) 1/4 (25 %) 12/12 (100 %) 3/6 (50 %) Virologické selhání Virologické selhání během léčby 8 (10 %) 15 (36 %) 0 0 Relaps 2/74 (3 %) 8/27 (30 %) 0 1/4 (25 %)
AI444043: 301 dosud neléčených pacientů s infekcí HCV genotypu 1 koinfikovaných virem HIV (10 % s kompenzovanou cirhózou) bylo léčeno daklatasvirem v kombinaci s pegIFN/RBV. Dávka daklatasviru byla 60 mg jednou denně, s úpravami dávky kvůli současně podávané antiretrovirové léčbě (viz bod 4.5). Pacienti, kteří dosáhli virologické odpovědi [nedetekovatelná HCV RNA v týdnu 4 a 12], ukončili terapii po 24 týdnech, zatímco pacienti, u nichž virologické odpovědi dosaženo nebylo, pokračovali v léčbě s pegIFN/RBV po dobu dalších 24 týdnů tak, aby dokončili 48týdenní terapii v této studii. Hodnoty SVR12 bylo dosaženo u 74 % pacientů ve studii (genotyp 1a: 70 %, genotyp 1b: 79 %).
Lé čiv ý p říp rav ek již ne ní reg ist rov án Údaje o dlouhodobé účinnosti K dispozici jsou údaje z ukončené následné studie hodnotící setrvalost odpovědi až do přibližně tří let po léčbě daklatasvirem. U 258 pacientů, kteří dosáhli SVR12 s daklatasvirem a sofosbuvirem (± ribavirinem) s mediánem trvání sledování po SVR12 v délce 38 měsíců, nedošlo k žádným relapsům (s relapsy definovanými jako potvrzené nebo poslední s dostupnou hodnotou HCV RNA ≥ LLOQ). Z 302 pacientů, kteří dosáhli SVR12 s daklatasvirem + pegIFN/RBV s mediánem trvání sledování po SVR12 v délce 44 měsíců, došlo k relapsu u 2 % pacientů (n=6).
Rezistence v klinických studiích Frekvence výchozích NS5A s rezistencí spojených variant (RAVs) Výchozí NS5A RAVs byly často pozorovány v klinických studiích daklatasviru. V 9 studiích fáze 2 nebo 3 s daklatasvirem v kombinaci s peginterferonem alfa + ribavirinem nebo v kombinaci se sofosbuvirem +/- ribavirinem byly pozorovány tyto výchozí RAVs s následujícími frekvencemi: 7 % u infekce genotypu 1a (M28T, Q30, L31 a/nebo Y93); 11 % u infekce genotypu 1b (L31M a/nebo Y93H), 51 % u infekce genotypu 2 (L31M), 8 % u infekce genotypu 3 (Y93H) a 64 % u genotypu 4 (L28 a/nebo L30).
Daklatasvir v kombinaci se sofosbuvirem Dopad přítomnosti výchozích NS5A RAVs na výsledek léčby Výchozí NS5A RAVs popsané výše neměly žádný významný vliv na výsledek léčby u pacientů léčených v režimu sofosbuvir + daklatasvir +/- ribavirin, s výjimkou Y93H RAV u infekce genotypu 3 (pozorována u 16/192 [8 %] pacientů). Hodnota SVR12 u pacientů s infekcí genotypu 3 s touto RAV je snížena (v praxi to znamenalo relaps po skončení léčby), a to zvláště u pacientů s cirhózou. Celkový léčebný efekt u pacientů s infekcí genotypu 3, kteří byli léčeni po dobu 12 týdnů v režimu sofosbuvir
Nově vznikající rezistence Ve sloučené analýze 629 pacientů, kteří dostávali daklatasvir a sofosbuvir s ribavirinem nebo bez něj ve studiích fáze 2 nebo 3 po dobu 12 či 24 týdnů, bylo 34 pacientů analyzováno na přítomnost RAVs kvůli virologickému selhání či časnému ukončení účasti na studii s hodnotou HCV RNA více než 1 000 IU/ml. Pozorované nově vznikající varianty spojené s NS5A rezistencí jsou zaznamenány v tabulce 15.
Tabulka 15: Shrnutí zaznamenaných nově vzniklých HCV NS5A substitucí během léčby nebo během sledování po léčbě u pacientů infikovaných HCV genotypu 1 až 3 bez dosažení SVR12 Kategorie/substituce, n (%) Genotyp 1a Genotyp 1b Genotyp 2 Genotyp 3 n= 301 n= 79 n= 44 n= 197 Nonrespondéři (bez SVR12) 14 1 2 21** s výchozí a post-výchozí sekvencí 12 1 1 20 s nově vznikajícími NS5A RAVs*** 10 (83 %) 1 (100 %) 0 16 (80 %) M28: T 2 (17 %) -- -- 0 Q30: H, K, R 9 (75 %) -- -- -- L31: I, M, V 2 (17 %) 0 0 1 (5 %) P32-vymazání 0 1 (100 %) 0 0 H58: D, P 2 (17 %) -- -- -- S62: L -- -- -- 2 (10 %) Y93: C, H, N 2 (17 %) 0 0 11 (55 %)
Rezistence spojená se substitucí S282T u sofosbuviru vznikla pouze u 1 pacienta bez SVR12, který byl infikován HCV genotypu 3. Vzniklé rezistence spojené se substitucemi na daklatasvir přetrvávaly 3 roky a déle po skončení léčby u pacientů léčených režimy založenými na daklatasviru.
Daklatasvir v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem Počáteční hodnoty NS5A RAVs (M28T, Q30, L31a Y93 pro genotyp 1a; L31 a Y93 pro genotyp 1b) zvyšovaly u pacientů s infekcí genotypem 1a nebo 1b, kteří dosud nebyli léčeni, riziko, že nebudou na léčbu odpovídat. Vliv výchozích hodnot NS5A RAVs na léčebnou odpověď u genotypu 4 není zřejmý.
V případech, kdy nedošlo k odpovědi na léčbu daklatasvirem + peginterferonem alfa + ribavirinem, se NS5A RAVs obecně objevily při selhání (139/153 u genotypu 1a a 49/57 u genotypu 1b). Nejčastěji detekované NS5A RAVs zahrnovaly Q30E nebo Q30R v kombinaci s L31M. Většina selhání genotypu 1a měla zjištěné vznikající varianty NS5A na Q30 (127/139 [91 %] pacientů), a většina selhání genotypu 1b měla zjištěné vznikající varianty NS5A na L31 (37/49 [76 %]) a/nebo Y93H (34/49 [69 %]). U omezeného počtu případů pacientů s infekcí genotypem 4, kteří neodpovídali na léčbu, byly při jejím selhání detekovány substituce L28M a L30H/S.
Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií léčby daklatasvirem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s chronickou hepatitidou C (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Farmakokinetické vlastnosti daklatasviru byly hodnoceny u zdravých dospělých subjektů a u pacientů s chronickou HCV infekcí. Po opakovaných perorálních dávkách 60 mg jednou denně v kombinaci s peginterferonem alfa a ribavirinem u dosud neléčených pacientů genotypu 1 chronické HCV byl geometrický průměr (CV%) Cmax daklatasviru 1534 (58) ng/ml, AUC0-24h byla 14122 (70) ng-h/ml, a Cmin byla 232 (83) ng/ml.
Absorpce Daklatasvir podávaný ve formě tablety se po opakovaných perorálních dávkách snadno absorbuje; maximální koncentrace v plazmě je dosaženo mezi 1. a 2. hodinou. Cmax, AUC, a Cmin daklatasviru se zvyšovaly téměř proporčně k dávce. Ustáleného stavu bylo dosaženo po čtyřech dnech podávání jednou denně. Při 60mg dávce byla expozice daklatasviru podobná mezi zdravými subjekty a pacienty infikovanými HCV. Studie in vitro a in vivo ukázaly, že daklatasvir je substrátem P-gp. Absolutní biologická dostupnost tabletové formy je 67 %.
Účinek jídla na perorální absorpci U zdravých subjektů snížilo podání tablety daklatasviru 60 mg po tučném jídle Cmax a AUC daklatasviru o 28 % a 23 % ve srovnání s podáním na lačno. Podání tablety daklatasviru 60 mg po lehkém jídle nevedlo k žádnému snížení expozice daklatasviru.
Distribuce V ustáleném stavu se daklatasvir u pacientů infikovaných HCV váže na proteiny z přibližně 99 %, nezávisle na dávce ve studovaném dávkovém rozmezí (1 mg až 100 mg). U pacientů, kteří dostali 60 mg tabletu daklatasviru perorálně následovanou intravenózním podáním daklatasviru [13C,15N] v dávce100 μg , byl distribuční objem za ustáleného stavu 47 l. Studie in vitro naznačují, že daklatasvir je aktivně a pasivně transportován do hepatocytů. Aktivní transport je zprostředkován pomocí OCT1 a dalšími neidentifikovanými transportéry vychytávání, ale není zprostředkován transportérem organických aniontů (OAT) 2, kotransportérem taurocholátu sodného (NTCP) ani OATP. Lé čiv ý p říp rav ek již ne ní reg ist rov án
Daklatasvir je inhibitor P-gp, OATP 1B1 a BCRP. In vitro podávaný daklatasvir je inhibitor transportérů vychytávání v ledvinách, OAT 1 a 3, a OCT 2, ale neočekává se, že by měl v klinické praxi vliv na farmakokinetiku substrátů těchto transportérů.
Biotransformace Studie in vitro a in vivo ukazují, že daklatasvir je substrátem CYP3A, kdy CYP3A4 je hlavní izoformou CYP odpovědnou za metabolismus. V oběhu nebyly žádné metabolity v koncentracích vyšších než 5 % koncentrace parentální látky. Daklatasvir podávaný in vitro neinhiboval (IC50 > 40 µM) CYP enzymy 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, či 2D6.
Eliminace Po perorálním podání jednorázové dávky 14C-daklatasviru zdravým subjektům bylo 88 % celkové radioaktivity vyloučeno ve stolici (53 % jako nezměněný lék) a 6,6 % bylo vyloučeno v moči (primárně jako nezměněný lék). Tyto údaje naznačují, že játra jsou hlavním orgánem pro clearance daklatasviru u člověka. Studie in vitro ukazují, že daklatasvir je aktivně a pasivně transportován do hepatocytů. Aktivní transport je zprostředkován OCT1 a dalšími neidentifikovanými transportéry vychytávání. Po opakovaném podání daklatasviru pacientům infikovaným HCV se poločas finální eliminace daklatasviru pohyboval od 12 do 15 hodin. U pacientů, kteří dostali 60 mg tabletu daklatasviru perorálně následovanou intravenózním podáním 100 μg daklatasviru [13C,15N], byla celková clearance 4,24 l/h.
Zvláštní skupiny pacientů Poruchy funkce ledvin Farmakokinetika daklatasviru po jednorázové perorální dávce 60 mg byla studována u pacientů s poruchou funkce ledvin, kteří nebyli infikováni HCV. AUC volného daklatasviru byla stanovena jako o 18 %, 39 % a 51 % vyšší u pacientů s hodnotami clearance kreatininu (CLcr) 60, 30 a 15 ml/min, v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Pacienti v terminálním stadiu onemocnění ledvin vyžadujícím hemodialýzu měli nárůst hodnoty AUC daklatasviru o 27 % a nárůst hodnoty AUC volného daklatasviru činil 20 %, vždy ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (viz bod 4.2).
Poruchy funkce jater Farmakokinetika daklatasviru po jednorázové perorální dávce 30 mg byla studována u subjektů neinfikovaných HCV s lehkou (Child-Pugh A), středně těžkou (Child-Pugh B) a těžkou (Child-Pugh C) poruchou funkce jater ve srovnání se subjekty bez těchto poruch. Cmax a AUC celkového daklatasviru (jak volného, tak vázaného na bílkovinu) byly nižší u subjektů s jaterní poruchou; avšak porucha funkce jater neměla klinicky významný vliv na koncentraci daklatasviru jako volného léku (viz bod 4.2).
Starší pacienti Farmakokinetická analýza dat populace z klinických studií naznačila, že věk nemá zjevný vliv na farmakokinetiku daklatasviru.
Pediatrická populace Farmakokinetika daklatasviru u pediatrických pacientů nebyla hodnocena.
Pohlaví Farmakokinetická analýza populace identifikovala pohlaví jako statisticky významnou proměnnou u zdánlivé perorální clearance daklatasviru (CL/F), kdy ženské subjekty mají nepatrně nižší CL/F, ale velikost účinku na expozici daklatasviru není klinicky důležitá.
Rasa Farmakokinetická analýza dat populace z klinických studií ukázala, že rasa (kategorie "ostatní" [pacienti, kteří nejsou běloši, černoši nebo Asiaté] a "černoši") je statisticky významná proměnná ovlivňující zdánlivou perorální clearance (CL/F) a zdánlivý distribuční objem (Vc/F) daklatasviru Lé čiv ý p říp rav ek již e ní re ist rov án a vedoucí k mírně vyšší expozici než u pacientů bílé pleti. Velikost tohoto účinku na expozici daklatasviru však není klinicky důležitá.
Toxikologie V toxikologických studiích při opakovaném podávání zvířatům byly pozorovány nežádoucí účinky na játra (hypertrofie/hyperplazie Kupferových buněk, mononukleární infiltráty a hyperplazie žlučovodu) a na nadledviny (změny v cytoplazmatické vakuolizaci a hypertrofie/hyperplazie kůry nadledvin) při expozici podobné nebo mírně vyšší, než je AUC u klinické expozice. U psů byly pozorovány hypocelularity kostní dřeně s odpovídajícími patologickými klinickými změnami při expozicích 9násobku AUC u klinické expozice. Žádný z těchto účinků však nebyl pozorován u člověka.
Kancerogeneze a mutageneze Daklatasvir nebyl kancerogenní u myší ani u potkanů při 8násobku, resp. 4násobku AUC klinické expozice. Žádná mutagenní nebo klastogenní aktivita nebyla pozorována při testech mutageneze (Ames) in vitro, kvantitativních rozborech savčí mutace na buňkách vaječníků čínského křečka, nebo ve studii perorálního mikronukleu u potkanů in vivo.
Fertilita Daklatasvir neměl žádné účinky na fertilitu u potkaních samic při všech testovaných dávkách. Nejvyšší hodnota AUC u nepostižených samic byla 18násobkem AUC klinické expozice. U potkaních samců se účinky na reprodukční schopnosti omezily na sníženou hmotnost prostaty/ semenných váčků a minimálně zvýšený počet dysmorfních spermií při 200 mg/kg/den; avšak žádné z těchto zjištění nemělo nepříznivý dopad na fertilitu nebo počet zplozených životaschopných potomků. Hodnota AUC odpovídající této dávce u samců je 19násobkem AUC klinické expozice.
Embryofetální vývoj Daklatasvir je embryotoxický a teratogenní u potkanů a králíků při expozicích na nebo nad úrovní 4násobku (u potkanů) a 16násobku (králík) AUC klinické expozice. Vývojová toxicita sestávala ze zvýšené embryofetální letality, snížené tělesné hmotnosti plodu a zvýšeného výskytu fetálních malformací a změn. U potkanů ovlivňovaly malformace především mozek, lebku, oči, uši, nos, rty, patro nebo končetiny a u králíků žebra a kardiovaskulární oblasti. Mateřská toxicita, včetně mortality, potratů, nežádoucích klinických příznaků, snížení tělesné hmotnosti a příjmu potravy byla zaznamenána u obou druhů při expozicích 25násobné (potkan) a 72násobné (králík) AUC klinické expozice.
Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů se nevyskytly toxické projevy ani u matky ani během vývoje potomstva při dávkách do 50 mg/kg/den, odpovídajících hodnotě AUC 2násobku AUC klinické expozice. Při nejvyšší dávce (100 mg/kg/den) zahrnovaly toxické projevy u matky mortalitu a dystocii; vývojová toxicita zahrnovala malé snížení životaschopnosti potomků v peri- a neonatálním období; snížení porodní hmotnosti, které přetrvalo do dospělosti. Hodnota AUC odpovídající této dávce je 4násobkem AUC klinické expozice.
Vylučování do mléka Daklatasvir byl vylučován do mléka kojících samic potkanů v koncentraci 1,7 až 2násobku hladiny v plazmě matky.
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety Laktóza Mikrokrystalická celulóza Sodná sůl kroskarmelózy Lé čiv ý p říp rav ek již ne ní reg ist rov án Oxid křemičitý (E551) Magnesium-stearát
Potahová vrstva Hypromelóza Oxid titaničitý (E171) Makrogol 400 Hlinitý lak indigokarmínu (E132) Žlutý oxid železitý (E172)
Neuplatňuje se.
30 měsíců
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Polyvinylchloridový/polychlorotrifluoroethylenový (PVC/PCTFE) čirý blistr zatavený hliníkovou fólií. Velikost balení: 28 potahovaných tablet v perforovaných jednodávkových blistrech. Velikost balení: 28 potahovaných tablet v neperforovaných kalendářových blistrech.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko
EU/1/14/939/001 EU/1/14/939/002 EU/1/14/939/003 EU/1/14/939/004
Datum první registrace: 22. srpna 2014 Lé čiv ý p říp rav ek již ne ní reg ist rov án
{MM/RRRR}
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Lé čiv ý p říp rav ek již ne ní reg ist rov án
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Lé čiv ý p říp rav ek již ne ní reg ist rov án A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Bristol-Myers Squibb S.r.l. Loc. Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Itálie
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu níže uvedená opatření:
Popis Termín splnění Za účelem vyhodnocení rekurence hepatocelulárního karcinomu spojené s užíváním přípravku Daklinza provede držitel rozhodnutí o registraci klinickou prospektivní studii bezpečnosti s využitím údajů získaných u kohorty dobře definované skupiny pacientů dle odsouhlaseného protokolu. Závěrečná zpráva ze studie se předloží do: Q2 2023
Lé či ý p říp rav ek již ne ní r g ist rov án
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Lé čiv ý p říp rav ek již ne ní reg ist rov án
A. OZNAČENÍ NA OBALU Lé čiv ý p říp rav ek již ne ní reg ist rov án ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
TEXT NA KRABIČCE
Daklinza 30 mg potahované tablety daclatasvirum
Jedna potahovaná tableta obsahuje daclatasvirum 30 mg (jako daclatasviri dihydrochloridum).
Obsahuje laktózu. Další informace viz příbalová informace.
28 potahovaných tablet 28 x 1 potahovaná tableta
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
EXP
Lé čiv ý p říp rav ek již ne ní reg ist rov án
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko
EU/1/14/939/001 28 tablet (kalendářní balení) EU/1/14/939/002 28 x 1 tableta
č.š.:
Daklinza 30 mg
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
PC: SN: NN: Lé čiv ý p říp rav ek již ne ní reg ist rov án MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
TEXT NA JEDNODÁVKOVÉM (PERFOROVANÉM) BLISTRU
Daklinza 30 mg tablety daclatasvirum
BMS
EXP
Lot
Lé čiv ý p říp rav ek již ne ní reg ist rov án MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
TEXT NA KALENDÁŘNÍM (NEPERFOROVANÉM) BLISTRU
Daklinza 30 mg tablety daclatasvirum
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
EXP
Lot
Pondělí Úterý Středa Čtvrtek Pátek Sobota Neděle
Lé čiv ý p říp rav ek již ne ní reg ist rov án ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
TEXT NA KRABIČCE
Daklinza 60 mg potahované tablety daclatasvirum
Jedna potahovaná tableta obsahuje daclatasvirum 60 mg (jako daclatasviri dihydrochloridum).
Obsahuje laktózu. Další informace viz příbalová informace.
28 potahovaných tablet 28 x 1 potahovaná tableta
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
EXP
Lé čiv ý p říp rav ek již ne ní reg ist rov án
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko
EU/1/14/939/003 28 tablet (kalendářní balení) EU/1/14/939/004 28 x 1 tableta
č.š.:
Daklinza 60 mg
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
PC: SN: NN: Lé čiv ý p říp rav ek již ne ní reg ist rov án MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
TEXT NA JEDNODÁVKOVÉM (PERFOROVANÉM) BLISTRU
Daklinza 60 mg tablety daclatasvirum
BMS
EXP
Lot
Lé čiv ý p říp rav ek již ne ní reg ist rov án MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
TEXT NA KALENDÁŘNÍM (NEPERFOROVANÉM) BLISTRU
Daklinza 60 mg tablety daclatasvirum
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
EXP
Lot
Pondělí Úterý Středa Čtvrtek Pátek Sobota Neděle
Lé čiv ý p říp rav ek již ne ní reg ist rov án
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE Lé čiv ý p říp rav ek již ne ní reg ist rov án Příbalová informace: Informace pro pacienta
Daklinza 30 mg potahované tablety Daklinza 60 mg potahované tablety daclatasvirum
Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Co naleznete v této příbalové informaci
Přípravek Daklinza obsahuje léčivou látku daklatasvir. Ten se užívá k léčbě dospělých pacientů s hepatitidou C, infekční chorobou, která postihuje játra a je způsobena virem hepatitidy C.
Tento lék brání viru hepatitidy C v množení a infikování dalších buněk. Snižuje tedy množství viru hepatitidy C v těle a po určitou dobu odstraňuje virus z krve.
Přípravek Daklinza se musí vždy užívat spolu s dalšími léky proti infekci hepatitidou C a nikdy nesmí být užíván samotný.
Je velmi důležité, abyste si také přečetl(a) příbalové informace pro další léky, které budete užívat současně s přípravkem Daklinza. Máte-li jakékoli dotazy ohledně svých léků, obraťte se na svého lékaře nebo lékárníka.
Neužívejte přípravek Daklinza:
Tyto léky snižují účinnost přípravku Daklinza, takže se může stát, že by léčba nebyla účinná. Jestliže užíváte kterýkoli z těchto léků, sdělte to okamžitě svému lékaři.
Protože se přípravek Daklinza musí vždy užívat v kombinaci s dalšími léky proti infekci hepatitidou C, ujistěte se, že jste si přečetl(a) příslušný bod „Neužívejte přípravek...“ v příbalové informaci pro tyto léky. Jestliže máte pochyby o jakékoli informaci z příbalových informací, poraďte se, prosím, se svým lékařem nebo lékárníkem.
Upozornění a opatření Před užitím přípravku Daklinza se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Informujte svého lékaře, jestliže se Vás týká něco z následujícího:
Informujte svého lékaře okamžitě, jestli užíváte jakékoli léčivé přípravky z důvodu problémů se srdcem a během léčby se u vás objeví:
Děti a dospívající Přípravek Daklinza se nedoporučuje pro pacienty do věku 18 let. Přípravek Daklinza nebyl ještě studován u dětí a dospívajících.
Další léčivé přípravky a přípravek Daklinza Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Je to nutné protože přípravek Daklinza může mít vliv na to, jak jiné léky působí. Možná bude třeba, aby Váš lékař dávku přípravku Daklinza upravil nebo nebudete moci přípravek Daklinza užívat současně s jinými přípravky.
Neužívejte přípravek Daklinza, pokud užíváte některý z následujících léků:
Informujte svého lékaře nebo lékárníka, jestliže užíváte kterýkoli z těchto léků:
Těhotenství a antikoncepce Sdělte svému lékaři, jestliže jste těhotná, domníváte se, že jste těhotná, nebo plánujete těhotenství. Jestliže otěhotníte, přestaňte přípravek Daklinza užívat a okamžitě informujte svého lékaře.
Jestliže jste těhotná, nesmíte přípravek Daklinza užívat. Můžete-li otěhotnět, užívejte účinnou antikoncepci během léčby a po dobu 5 týdnů po ukončení léčby přípravkem Daklinza.
Přípravek Daklinza je někdy užíván společně s ribavirinem. Ribavirin může poškodit nenarozené dítě. Je tudíž velice důležité, abyste neotěhotněla během této léčby. (Platí i pro partnerky mužských pacientů.)
Kojení Není známo, zda přípravek Daklinza přechází do lidského mateřského mléka. Matky nesmí během léčby přípravkem Daklinza kojit.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Někteří pacienti hlásili závrať, obtížnou koncentraci a problémy se zrakem, když užívali přípravek Daklinza s jinými léky proti infekci hepatitidou C. Jestli se u Vás objeví některý z těchto nežádoucích účinků, neřiďte dopravní prostředky nebo neobsluhujte stroje.
Přípravek Daklinza obsahuje laktózu Jestliže Vám řekl lékař, že nesnášíte určité cukry (např. laktózu), poraďte se se svým lékařem, než začnete přípravek Daklinza užívat.
Daklinza obsahuje sodík Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v maximální dávce 90 mg, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Doporučené dávkování Doporučená dávka přípravku Daklinza je 60 mg jednou denně. Tabletu polykejte celou. Tabletu nežvýkejte ani nedrťte, protože má velmi nepříjemnou chuť. Přípravek Daklinza se může užívat s jídlem nebo bez něj.
Některé jiné léky mohou s přípravkem Daklinza reagovat a ovlivňovat hladinu léku Daklinza v těle. Jestliže užíváte kterýkoli z těchto léků, může se lékař rozhodnout, že změní denní dávku přípravku Daklinza, aby zajistil, že vaše léčba bude bezpečná a účinná.
Lé čiv ý p říp rav ek již ne ní r g ist rov án Protože se přípravek Daklinza musí užívat vždy spolu s dalšími léky proti infekci hepatitidou C, přečtěte si, prosím, příbalové informace pro tyto léky. Máte-li jakékoli dotazy, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Jak dlouho se přípravek Daklinza užívá Zajistěte, abyste užíval(a) přípravek Daklinza tak dlouho, jak Vám řekl lékař.
Léčba přípravkem Daklinza bude trvat 12 nebo 24 týdnů. Trvání léčby bude záviset na tom, zda jste již dříve užíval(a) léky proti infekci hepatitidou C, na klinickém stavu jater a na tom, jaké jiné léky budete užívat s přípravkem Daklinza. Možná budete muset užívat jiné své léky po různě dlouho dobu.
Jestliže jste užil(a) více přípravku Daklinza, než jste měl(a) Jestliže jste si nedopatřením vzal(a) více tablet přípravku Daklinza, než Vám doporučil lékař, kontaktujte svého lékaře nebo požádejte o radu v nejbližší nemocnici. Ponechte si blistr od tablet u sebe, abyste snadno popsal(a), co jste užil(a).
Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Daklinza Je důležité nikdy nevynechávat dávky tohoto léku. Jestliže vynecháte dávku přípravku Daklinza
Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Daklinza Je důležité, abyste pokračoval(a) v užívání přípravku Daklinza během celého trvání léčby. Jinak by lék nemusel proti viru hepatitidy C působit. Nepřestávejte užívat přípravek Daklinza, dokud Vám to neřekne lékař.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Při užívání přípravku Daklinza v kombinaci se sofosbuvirem (bez ribavirinu) byly hlášeny tyto nežádoucí účinky:
Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů):
Časté (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů)
Při užívání přípravku Daklinza spolu se sofosbuvirem a ribavirinem byly hlášeny tyto nežádoucí účinky:
Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů):
Časté (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů)
Při užívání přípravku Daklinza spolu s peginterferonem alfa a ribavirinem, byly hlášeny stejné nežádoucí účinky jako ty uvedené v příslušných příbalových informacích těchto léků. Nejčastější z těchto nežádoucích účinků jsou vyjmenovány níže.
Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů)
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru - uvedena za zkratkou "EXP". Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Lé čiv ý p říp rav ek již ne ní reg i t rov án
Co přípravek Daklinza obsahuje
Jak přípravek Daklinza vypadá a co obsahuje toto balení Daklinza 30 mg: potahovaná tableta je zelená, bikonvexní, pětibokého tvaru s vyraženým označením „BMS“ na jedné straně a „213“ na druhé straně.
Daklinza 60 mg: potahovaná tableta je zelená, bikonvexní, pětibokého tvaru s vyraženým označením „BMS“ na jedné straně a „215“ na druhé straně.
Daklinza 30 mg a 60 mg potahované tablety se dodávají v balení po 28 tabletách v neperforovaných kalendářových blistrech a perforovaných jednodávkových blistrech.
Na trhu ve Vaší zemi nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko Výrobce Bristol-Myers Squibb S.r.l. Loc. Fontana del Ceraso 03012 Anagni (FR) Itálie
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
Belgique/België/Belgien N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11
Lietuva Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: + 370 52 369140
България Bristol-Myers Squibb Kft. Teл.: + 359 800 12 400
Luxembourg/Luxemburg N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11
Česká republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 420 221 016 111
Magyarország Bristol-Myers Squibb Kft. Tel.: + 36 1 9206 550
Danmark Bristol-Myers Squibb Tlf: + 45 45 93 05 06
Malta BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61
Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Tel: + 49 89 121 42-0
Nederland Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: + 31 (0)30 300 2222
Eesti Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: + 372 640 1030
Norge Bristol-Myers Squibb Norway Ltd Tlf: + 47 67 55 53 50
Lé čiv ý p říp rav ek již ne ní reg ist rov án Ελλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. Τηλ: + 30 210 6074300
Österreich Bristol-Myers Squibb GesmbH Tel: + 43 1 60 14 30
España BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00
Polska BRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z O.O. Tel.: + 48 22 5796666
France Bristol-Myers Squibb SARL Tél: + 33 (0) 1 58 83 84 96
Portugal Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00
Hrvatska Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. TEL: +385 1 2078 508
România Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: + 40 (0)21 272 16 00
Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc Tel: + 353 (0)1 483 3625
Slovenija Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: +386 1 2355 100
Ísland Bristol-Myers Squibb AB hjá Vistor hf. Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 421 2 59298411
Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L. Tel: + 39 06 50 39 61
Suomi/Finland Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Puh/Tel: + 358 9 251 21 230
Κύπρος BRISTOL-MYERS SQUIBB A.E. Τηλ: + 357 800 92666
Sverige Bristol-Myers Squibb AB Tel: + 46 8 704 71 00
Latvija Bristol-Myers Squibb Kft. Tel: + 371 67708347
United Kingdom Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel: + 44 (0800) 731 1736
Tato příbalová informace byla naposledy revidována < {MM/RRRR}>.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky:
Lé čiv ý p říp rav ek již ne ní reg ist rov án
Pro přidání položky do oblíbených musíte být přihlášeni.
Nejdříve se musíte přihlásit.
Pro zaslání nového hesla je nutné zadat e-mailovou adresu, kterou jste zadali při své registraci. Na tento e-mail vám pošleme odkaz, pomocí kterého si budete moci zadat nové heslo.
DOPRAVA ZDARMA
k nákupu nad 599 Kč
Přihlaste se k odběru novinek
a slevový kód vám pošleme e-mailem.
