PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zarzio 30 MU/0,5 ml, injekční nebo infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce Zarzio 48 MU/0,5 ml, injekční nebo infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Zarzio 30 MU/0,5 ml, injekční nebo infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce Jeden ml roztoku obsahuje filgrastimum 60 milionů jednotek (MU) (odpovídá 600 mikrogramům ([µg)]). 1 předplněná injekční stříkačka obsahuje filgrastimum 30 milionů jednotek (MU) (odpovídá 300 μg) v 0,5 ml. Zarzio 48 MU/0,5 ml, injekční nebo infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce Jeden ml roztoku obsahuje filgrastimum 96 milionů jednotek (MU) (odpovídá 960 mikrogramům [µg]). 1 předplněná injekční stříkačka obsahuje filgrastimum 48 milionů jednotek (MU) (odpovídá 480 μg) v 0,5 ml.

• rekombinantní methionylovaný humánní faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF, granulocyte-colony stimulating factor) produkovaný v E. coli rekombinantní DNA-technologií. Pomocná látka se známým účinkem: Jeden ml roztoku obsahuje 50 mg sorbitolu (E420). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční nebo infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce (injekce nebo infuze) Čirý, bezbarvý až slabě nažloutlý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

• Zkrácení trvání neutropenie a snížení incidence febrilní neutropenie u pacientů léčených obvyklými cytotoxickými chemoterapeutiky pro malignitu (s výjimkou chronické myeloidní leukémie a myelodysplastických syndromů) a zkrácení doby trvání neutropenie u pacientů podstupujících myeloablativní terapii následovanou transplantací kostní dřeně, u nichž se předpokládá riziko prodloužené těžké neutropenie. U dospělých a dětí léčených cytotoxickými chemoterapeutiky je bezpečnost a účinnost filgrastimu podobná.
• Mobilizace periferních progenitorových kmenových buněk (PBPCs, peripheral blood progenitor cells).
• U pacientů, dětí nebo dospělých, s těžkou kongenitální, cyklickou nebo idiopatickou neutropenií s absolutním počtem neutrofilů (ANC, absolute neutrophil count) ≤ 0,5 x 109/l, a s těžkými anebo opakovanými infekcemi v anamnéze, je indikováno dlouhodobé podávání filgrastimu, aby se zvýšily počty neutrofilů a aby se snížila incidence a zkrátilo trvání příhod souvisejících s infekcí.
• Léčba perzistující neutropenie (ANC ≤ 1,0 x 109/l) u pacientů s pokročilou infekcí HIV, aby se snížilo riziko bakteriálních infekcí, pokud není vhodné zvolit jiné možnosti léčby neutropenie. 4.2 Dávkování a způsob podání

Terapie filgrastimem se provádí pouze ve spolupráci s onkologickým centrem, které má zkušenosti s léčbou G-CSF a s hematologií a které má potřebné diagnostické vybavení. Procedury mobilizace a aferézy je třeba provádět ve spolupráci s onkologicko-hematologickým centrem, které má v tomto směru přijatelné zkušenosti a kde je možné přesně provádět monitorování hemopoetických progenitorových kmenových buněk. Obvykle používaná cytotoxická chemoterapie Dávkovaní

Doporučená dávka filgrastimu je 0,5 MU/kg/den (5 µg/kg/den). První dávka filgrastimu se podává nejméně 24 hodin po cytotoxické chemoterapii. V randomizovaných klinických hodnoceních byla použita subkutánní dávka 230 μg/m2/den (4,0 až 8,4 μg/kg/den). Každodenní podávání filgrastimu má pokračovat, dokud není překročena doba očekávaného nejhlubšího poklesu počtu neutrofilů a dokud se počet neutrofilů nevrátí do normálního rozsahu. Po obvykle používané chemoterapii solidních tumorů, lymfomů a lymfoidní leukémie je očekávaná doba trvání léčby, potřebná pro splnění těchto kritérií, až 14 dní. Po indukčním a konsolidačním léčení akutní myeloidní leukémie může být trvání léčby podstatně delší (až 38 dní) v závislosti na typu, dávce a schématu podávání použitého cytotoxického chemoterapeutika. U pacientů léčených cytotoxickou chemoterapií je v typickém případě vidět přechodný vzestup počtu neutrofilů za 1-2 dny po zahájení terapie filgrastimem. Pro trvalou terapeutickou odpověď se však terapie filgrastimem nemá ukončit dříve, než byla překročena očekávaná doba nejhlubšího poklesu a než se počet neutrofilů se opět vrátil do normálního rozmezí. Předčasné přerušení terapie filgrastimem, před dobou očekávaného nejhlubšího poklesu počtu neutrofilů, se nedoporučuje. Způsob podání

Filgrastim naředěný v 5% roztoku glukózy se může podávat jako každodenní subkutánní injekce nebo jako každodenní intravenózní infuze trvající alespoň 30 minut (viz bod 6.6). Ve většině případů se dává přednost subkutánní aplikaci. Ze studie sledující jednodávkovou aplikaci jsou určité náznaky, že při intravenózním podávání se může zkrátit trvání účinku. Klinický význam tohoto nálezu pro opakované podávání není jasný. Výběr způsobu podání by měl záležet na individuálních klinických okolnostech. U pacienů léčených myeloablativní terapií následovanou transplantací kostní dřeně Dávkování

Doporučená dávka filgrastimu je 1,0 MU/kg/den (10 µg/kg/den). První dávka filgrastimu se má podat nejméně 24 hodin po cytotoxické chemoterapii a nejméně 24 hodin po transfuzi kostní dřeně. Jakmile byl překonán nejnižší pokles počtu neutrofilů, vytitruje se každodenní dávka filgrastimu v závislosti na odpovědi neutrofilů takto: Počet neutrofilů Úprava dávky filgrastimu

1,0 x 109/l po 3 po sobě následující dny Snížit na 0,5 MU/kg denně (5 µg/kg/den) Pak, jestliže ANC zůstává > 1,0 x 109/l po 3 další po sobě následující dny Přerušit léčbu filgrastimem Jestliže se ANC sníží na < 1,0 x 109/l v průběhu léčby, zahájí se opět dávkování filgrastimu podle výše uvedených údajů. ANC = absolutní počet neutrofilů Způsob podání

Filgrastim se může podávat jako 30minutová nebo 24hodinová intravenózní infuze nebo jako kontinuální 24hodinová subkutánní infuze. Filgrastim by se měl naředit ve 20 ml 5 % roztoku glukózy (viz bod 6.6). K mobilizaci PBPC u pacientů podstupujících myelosupresivní nebo myeloablativní léčbu následovanou autologní PBPC transplantací Dávkování

Doporučená dávka filgrastimu k mobilizaci PBPC, pokud se používá samotný, je 1,0 MU/kg/den (10 µg/kg/den) po 5-7 po sobě následujících dní. Časový rozvrh leukaferézy: Často postačují 1 nebo 2 leukaferézy pátý a šestý den. Za jiných okolností mohou být nutné další leukaferézy. Dávkování filgrastimu je třeba provádět až do poslední leukaferézy. Doporučená dávka filgrastimu k mobilizaci PBPC po myelosupresivní chemoterapii je 0,5 MU/kg/den (5 µg/kg/den), podávaná od prvního dne po ukončení chemoterapie až do doby, kdy již je překročeno očekávané nejnižší snížení počtu neutrofilů a kdy se počty neutrofilů navrátily do normálního rozmezí. Leukaferézu je třeba provádět v období, kdy se ANC zvýšil z < 0,5 x 109/l na > 5,0 x 109/l. U pacientů, kteří nepodstoupili extenzivní chemoterapii, často dostačuje jediná leukaferéza. Za jiných okolností se doporučují další leukaferézy. Způsob podání

Filgrastim k mobilizaci PBPC, pokud se používá samotný: Filgrastim se může podávat jako 24hodinová kontinuální subkutánní infuze nebo subkutánní injekce. Pro potřeby infuze se filgrastim naředí ve 20 ml 5 % roztoku glukózy (viz bod 6.6). Filgrastim k mobilizaci PBPC po myelosupresivní chemoterapii: Filgrastim by se měl podávat subkutánní injekcí. K mobilizaci PBPC u normálních dárců před alogenní transplantací PBPC Dávkování

K mobilizaci PBPC u normálních dárců se filgrastim podává v dávce 1,0 MU/kg/den (10 μg/kg/den) po dobu 4-5 po sobě následujících dní. Leukaferáza se má zahájit 5. dne a má pokračovat do 6. dne, pokud je to nutné k odběru 4 x 106 buněk CD34+/kg tělesné hmotnosti příjemce. Způsob podání

Filgrastim by se měl podávat subkutánní injekcí. U pacientů s těžkou chronickou neutropenií (SCN, Severe chronic neutropenia) Dávkování

Kongenitální neutropenie: Doporučená zahajovací dávka je 1,2 MU/kg/den (12 µg/kg/den) jako jednorázová injekce anebo v rozdělených dávkách. Idiopatická nebo cyklická neutropenie:

Doporučená zahajovací dávka je 0,5 MU/kg/den (5 μg/kg/den) jako jednorázová injekce anebo v rozdělených dávkách. Úprava dávkování:

Filgrastim je třeba podávat denně subkutánní injekcí, dokud počet neutrofilů nedosáhl hodnoty více než 1,5 x 109/l a dokud na těchto hodnotách nemůže být udržen. Po dosažení odpovědi je třeba stanovit nejmenší účinnou dávku k udržení této hladiny účinku. Pro udržení přiměřeného počtu neutrofilů je nutné dlouhodobé každodenní podávání. Po 1-2 týdnech léčby se zahajovací dávka může zdvojnásobit anebo snížit na polovinu v závislosti na pacientově odpovědi. Pak se dávka může individuálně upravovat každé 1-2 týdny tak, aby se udržel průměrný počet neutrofilů mezi 1,5 x 109/l a 10 x 109/l. Rychlejší postup zvyšování dávky je možné zvážit u pacientů s těžkými infekcemi. V klinických hodnoceních 97 % pacientů, kteří na léčbu reagovali, dosáhlo kompletní odpovědi při dávkách ≤ 24 μg/kg/den. Dlouhodobá bezpečnost podávání filgrastimu ve větších dávkách než 24 μg/kg/den u pacientů s SCN nebyla stanovena. Způsob podání

Kongenitální, idiopatická nebo cyklická neutropenie: Filgrastim by se měl podávat subkutánní injekcí. U pacientů s infekcí HIV Dávkování

Ke zvratu neutropenie: Doporučená zahajovací dávka filgrastimu je 0,1 MU/kg/den (1 μg/kg/den), podávaná s titrací až do maxima 0,4 MU/kg/den (4 μg/kg/den), dokud není dosaženo normálního počtu neutrofilů a dokud není možné jej udržovat (ANC > 2,0 x 109/l). V klinických studiích bylo dosaženo při těchto dávkách odpovědi u > 90 % těchto pacientů a zvratu neutropenie bylo dosaženo v průměru po 2 dnech. U malého počtu pacientů (< 10 %) byly k dosažení zvratu neutropenie nutné dávky až do 1,0 MU/kg/den (10 μg/kg/den). K udržení normálních počtů neutrofilů:

Když bylo dosaženo zvratu neutropenie, je třeba stanovit minimální účinnou dávku pro udržení normálního počtu neutrofilů. Doporučuje se úprava zahajovacího dávkování na střídavé podávání 30 MU/den (300 μg/den). V závislosti na pacientově ANC může být nutná další úprava dávky k udržení počtu neutrofilů na > 2,0 x 109/l. V klinických studiích bylo nutné dávkování 30 MU/den (300 μg/den) 1-7 dní v týdnu, aby se ANC udržel na > 2,0 x 109/l, s mediánem frekvence dávkování 3 dny v týdnu. Pro udržení ANC > 2,0 x 109/l může být nutné dlouhodobé podávání. Způsob podání

Zvrat neutropenie nebo udržení normálních počtů neutrofilů: Filgrastim by se měl podávat subkutánní injekcí. Starší osoby Do klinických studií s filgrastimem byl zařazen malý počet pacientů vyššího věku. Pro tuto populaci pacientů ale nebyly provedeny žádné speciální studie, a proto není možné pro tyto pacienty vydat specifická doporučení pro dávkování. Porucha funkce ledvin Studie filgrastimu u pacientů s těžkou poruchou renálních nebo jaterních funkcí ukázaly, že filgrastim vykazuje podobný farmakokinetický a farmakodynamický profil jako u normálních jedinců. Za těchto okolností není úprava dávek nutná. Použití u pediatrických pacientů při SCN a nádorovém onemocnění Šedesát pět procentpacientů hodnocených v programu studie SCN bylo ve věku do 18 let. V této věkové skupině pacientů, která většinou zahrnovala pacienty s kongenitální neutropenií, byla účinnost léčby jasná. Nebyly zaznamenány rozdíly v bezpečnostním profilu u pediatrických pacientů léčených pro SCN. Údaje z klinických studií u pediatrických pacientů naznačují, že bezpečnost a účinnost filgrastimu jsou podobné jak u dospělých, tak u dětí léčených cytotoxickými chemoterapeutiky. Dávkovací doporučení u pediatrických pacientů jsou stejná jako u dospělých, léčených myelosupresivní cytotoxickou chemoterapií. 4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní upozornění Filgrastim se nesmí použít ke zvýšení dávky cytotoxického chemoterapeutika nad stanovené dávkovací režimy (viz níže). Filgrastim se nesmí podávat pacientům s těžkou kongenitální neutropenií, u kterých se vyvine leukémie nebo kteří mají průkaz vývoje leukémie. U pacientů léčených filgrastimem byla hlášena hypersenzitivita, včetně anafylaktických reakcí, vyskytující se při úvodní nebo následné léčbě. U pacientů s klinicky významnou hypersenzitivitou ukončete trvale podávání přípravku Zarzio. Nepodávejte přípravek Zarzio pacientům s hypersenzitivitou vůči filgrastimu nebo pegfilgrastimu v anamnéze. Podobně jako u všech terapeutických proteinů existuje i zde možnost imunogenicity. Míra tvorby protilátek proti filgrastimu je obecně nízká. Objevují se vazebné protilátky, jak lze očekávat u všech biologických přípravků, nicméně v současnosti nejsou spojeny s neutralizační aktivitou. Stanovená cytotoxická chemoterapie Růst maligních buněk

G-CSF může podpořit růst myeloidních buněk in vitro a podobné účinky je možné pozorovat u některých myeloidních buněk in vitro . Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů s myelodysplastickým syndromem nebo s chronickou myeloidní leukémií nebyly stanoveny. Filgrastim není pro použití v těchto případech indikován. Zvláštní péči je třeba věnovat diagnostickému rozlišení blastické transformace chronické myeloidní leukémie od akutní myeloidní leukémie (AML). Protože údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů se sekundární AML jsou omezené, je třeba podávat filgrastim opatrně. Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů s de novo AML, ve věku < 55 let s dobrými cytogenetickými parametry [t(8; 21), t(15;17), a inv(16)] nebyly stanoveny. Zvláštní upozornění u pacientů s nádorovým onemocněním

Po podání filgrastimu byly méně často hlášeny případy splenomegalie a ruptury sleziny. Některé případy ruptury sleziny skončily fatálně. Je třeba proto kontrolovat velikost sleziny a na možnost ruptury sleziny pomýšlet u pacientů léčených filgrastimem, kteří si stěžují na bolesti v levém nadbřišku a/nebo v horní části ramena. Leukocytóza

Počty bílých krvinek 100 x 109/l nebo vyšší byly pozorovány u méně než 5 % pacientů léčených filgrastimem v dávkách vyšších než 0,3 MU/kg/den (3 μg/kg/den). Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky, které by se daly přisoudit přímo tomuto stupni leukocytózy. Se zřetelem k možným rizikům spojeným se závažnou leukocytózou je však třeba v průběhu terapie filgrastimem počet leukocytů v pravidelných intervalech sledovat. Jestliže počty leukocytů převýší hodnotu 50 x 109/l po očekávaném nejhlubším snížení, je třeba léčbu filgrastimem okamžitě přerušit. V průběhu podávání filgrastimu k mobilizaci PBPC je však třeba léčbu přerušit anebo snížit dávkování, jestliže počty leukocytů vystoupí nad 70 x 109/l. Rizika spojená se zvýšenými dávkami chemoterapeutik Zvláštní opatrnosti je třeba při léčení pacientů vysokými dávkami chemoterapeutik, protože zlepšení výsledků léčení tumoru nebylo zjištěno a zvýšené dávky chemoterapeutik mohou vést ke zvýšeným projevům toxicity včetně účinků na srdce, plíce, účinků neurologických a dermatologických (viz „Souhrn údajů o přípravku“ použitých specifických chemoterapeutik). Terapie samotným filgrastimem nevylučuje vznik trombocytopenie a anémie vyvolané myelosupresivní chemoterapií. V případě možné léčby vyššími dávkami chemoterapeutik (např. plnými dávkami při předepsaném léčebném postupu) může být u pacienta zvýšené riziko trombocytopenie a anémie. Doporučuje se pravidelné monitorování počtu krevních destiček a hematokritu. Zvláštní opatrnosti je třeba při podávání jednoho chemoterapeutika nebo kombinace chemoterapeutik, o nichž je známo, že vyvolávají závažnou trombocytopenii. Ukázalo se, že použití filgrastimem mobilizovaných PBPC snižuje stupeň a dobu trvání trombocytopenie po myelosupresivní nebo myeloablativní chemoterapii. Jiná zvláštní opatření

Účinky filgrastimu u pacientů s podstatně sníženými počty myeloidních kmenových buněk nebyly studovány. Filgrastim působí zejména na prekurzory neutrofilů, a tak se jeho účinek projeví na zvýšení počtu neutrofilů. Proto u pacientů se sníženým počtem prekurzorů může být odpověď neutrofilů slabší (jak u pacientů léčených extenzivní radioterapií nebo chemoterapií, tak u pacientů s kostní dření infiltrovanou tumorem). Příležitostně byly u pacientů podstupujících vysokodávkovou chemoterapii po transplantaci hlášeny cévní poruchy, včetně venookluzivní choroby a poruchy objemu tekutin. U pacientů, kteří dostávali G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně, byly hlášené reakce štepu proti hostiteli (Graft versus Host Disease, GvHD) a případy úmrtí (viz bod 4.8 a 5.1). Zvýšená hematopoetická aktivita kostní dřeně jako reakce na léčbu růstovým faktorem souvisela s přechodně abnormálními snímky kostí. To by mělo být zváženo při interpretaci výsledků zobrazování kostí. Mobilizace PBPC Nejsou k dispozici žádná prospektivní randomizovaná srovnání dvou doporučených metod mobilizace (filgrastim v monoterapii nebo v kombinaci s myelosupresivní chemoterapií) u stejné populace pacientů. Stupeň variability mezi jednotlivými pacienty a mezi laboratorními testy CD34+ buněk znamená, že přímé srovnání mezi různými studiemi je obtížné. Je proto těžké doporučit optimální metodu. Volba mobilizační metody by měla být zvážena s ohledem na celkové cíle léčby u každého pacienta. Předchozí expozice cytotoxickým látkám

U pacientů, kteří podstoupili velmi extenzivní myelosupresivní terapii nemusí být mobilizace PBPC dostatečná k dosažení doporučovaného minimálního množství (≥ 2,0 x 106 CD34+ buněk/kg) ani ke zrychlení obnovy krevních destiček na stejnou úroveň. Některé cytotoxické látky vykazují obzvláštní toxicitu vůči hemopoetickým kmenovým buňkám a mohou nepříznivě ovlivnit mobilizaci kmenových buněk. Látky, jako např. melfalan, karmustin (BCNU) a karboplatina, podávány dlouhodobě anebo před pokusy o mobilizaci kmenových buněk, mohou výtěžek kmenových buněk snížit. Ukázalo se však, že podávání melfalanu, karboplatiny anebo BCNU spolu s filgrastimem na mobilizaci kmenových buněk působí příznivě. Jestliže se uvažuje o transplantaci PBPC, doporučuje se plánovat proceduru mobilizace kmenových buněk v časné fázi léčebného rozvrhu pacienta. Zvláštní pozornost je potřeba věnovat počtu kmenových buněk, mobilizovaných u těchto pacientů před nasazením vysokých dávek chemoterapeutik. Jestliže výtěžky nejsou přiměřené podle kritérií uvedených výše, je třeba uvažovat o alternativních způsobech léčby, nevyžadujících podporu kmenových buněk. Stanovení výtěžku kmenových buněk Při stanovení počtu kmenových buněk získaných u pacientů léčených filgrastimem je třeba věnovat zvláštní pozornost metodě kvantifikace. Výsledky průtokové cytometrie počtu CD34+ buněk jsou rozdílné v závislosti na přesnosti použité metodologie, a doporučení o množství, vycházející ze studií v jiných laboratořích, je třeba interpretovat opatrně. Statistická analýza vztahu mezi počtem reinfundovaných buněk CD34+ a rychlostí obnovy krevních destiček po vysokých dávkách chemoterapeutik naznačuje komplikovaný, ale kontinuální vztah. Doporučení minimálního výtěžku ≥ 2,0 x 106 CD34+ buněk/kg vychází z publikovaných zkušeností, kdy bylo dosaženo přiměřené hematologické úpravy. Ukazuje se, že výtěžky přesahující tento minimální výtěžek korelují s rychlejší obnovou, výtěžky nižší korelují s obnovou pomalejší. Normální dárci podstupující mobilizaci PBPC

Mobilizace PBPC nepřináší normálnímu dárci přímý klinický prospěch a má se o něm uvažovat pouze pro potřebu alogenní transplantace kmenových buněk. O mobilizaci PBPC se má uvažovat pouze u dárců, kteří vykazují normální klinická a laboratorní kritéria vhodnosti pro dárcovství kmenových buněk. Zvláštní pozornost je třeba věnovat hematologickým hodnotám a infekčním nemocem. Bezpečnost a účinnost filgrastimu nebyla stanovena u normálních dárců < 16 let nebo > 60 let. U pacientů léčených filgrastimem byla velmi často hlášena trombocytopenie. Je nezbytné pečlivě sledovat počet krevních destiček. Přechodná trombocytopenie (počet trombocytů < 100 x 109/l) po podávání filgrastimu a po leukaferéze byla pozorována u 35 % studovaných osob. Mezi nimi byly uvedeny dva případy počtu destiček < 50 x 109/l, o kterých se předpokládá, že jsou z důvodu leukaferézy. Jestliže je zapotřebí více než jedna leukaferéza, je třeba věnovat zvláštní pozornost dárcům s počtem destiček < 100 x 109/l před leukaferézou; všeobecně se aferéza nesmí provádět při počtu destiček < 75 x 109/l. Leukaferéza se nesmí provádět u dárců, kteří užívají antikoagulancia, nebo kteří mají poruchy hemostázy. Podávání filgrastimu se musí přerušit nebo se musí snížit dávkování, jestliže se počty leukocytů zvýší na > 70 x 109/l. Dárce, kteří dostávají G-CSF k mobilizaci PBPC, je třeba monitorovat, dokud se hematologické ukazatele nevrátí na normální úroveň. U zdravých dárců byly v souvislosti s podáváním G-CSF pozorovány přechodné cytogenetické abnormality. Význam těchto změn není znám. Riziko vzniku maligního myeloidního klonu nelze zcela vyloučit. Doporučuje se proto, aby centra provádějící aferézu systematicky sledovala dárce kmenových buněk po dobu alespoň 10 let, aby tak bylo zajištěno sledování dlouhodobé bezpečnosti přípravku. Časté, ale obvykle asymptomatické případy splenomegalie a méně časté případy ruptury sleziny byly hlášeny u zdravých dárců (a u pacientů) po podávání G-CSF. Některé případy ruptury sleziny byly fatální. Proto je třeba pečlivě monitorovat velikost sleziny (např. klinickým vyšetřením, ultrazvukem). Je třeba uvažovat o diagnóze ruptury sleziny u dárců a/nebo pacientů, kteří udávají bolest v levém nadbřišku nebo v horní části ramena. U normálních dárců byla často hlášena dyspnoe a méně často další nežádoucí reakce plic (hemoptýza, krvácení do plic, plicní infiltráty a hypoxie). V případě, že jsou nežádoucí reakce plic pravděpodobné nebo již potvrzené, mělo by se uvažovat o přerušení léčby přípravkem a zahájení vhodné lékařské péče. Příjemci alogenních PBPC mobilizovaných filgrastimem

Průběžné údaje naznačují, že imunologické interakce mezi alogenním štěpem PBPC a příjemcem mohou být spojeny se zvýšeným rizikem akutní a chronické GvHD ve srovnání s transplantací kostní dřeně. SCN Hodnoty krevního obrazu

U pacientů léčených filgrastimem byla často hlášena trombocytopenie. Počty destiček je třeba monitorovat v krátkých intervalech, zejména v průběhu několika prvních týdnů terapie filgrastimem. Je třeba uvážit intermitentní přerušování nebo snížení dávky filgrastimu u pacientů, u nichž se vyvinula trombocytopenie, tj. počty destiček jsou trvale < 100 000/mm3. V krevním obrazu se mohou vyskytnout i další změny, včetně anémie a přechodného zvýšení myeloidních kmenových buněk, které vyžadují časté monitorování počtu buněk. Transformace na leukémii nebo myelodysplastický syndrom

Je třeba věnovat zvláštní pozornost při rozlišování diagnózy SCN od ostatních hemopoetických poruch jako je aplastická anémie, myelodysplazie a myeloidní leukémie. Před zahájením léčby je třeba provést kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a určením počtu krevních destiček, musí se také vyhodnotit morfologie kostní dřeně a karyotyp. V klinickém hodnocení pacientů s SCN léčených filgrastimem se s nízkou frekvencí (přibližně 3 %) vyvinuly myelodysplastické syndromy (MDS) nebo leukémie. To bylo pozorováno pouze u pacientů s kongenitální neutropenií. MDS a leukémie jsou přirozené komplikace základního onemocnění a jejich vztah k terapii filgrastimem je nejistý. U podskupiny přibližně 12 % pacientů, jejichž cytogenetická hodnocení byla za výchozí situace normální, byly později při rutinním opakovaném hodnocení nalezeny abnormality včetně monosomie 7. V současné době není jasné, zda dlouhodobá terapie pacientů s SCN predisponuje pacienty k cytogenetickým abnormalitám, k transformaci MDS nebo leukémii. Doporučuje se provádět morfologická a cytogenetická vyšetření kostní dřeně u pacientů v pravidelných intervalech (přibližně každých 12 měsíců). Další zvláštní opatření

Je třeba vyloučit případy přechodné neutropenie např. při virových infekcích. Po podání filgrastimu byly velmi často hlášeny případy splenomegalie a často případy ruptury sleziny. Je třeba proto kontrolovat velikost sleziny a na možnost ruptury sleziny pomýšlet u pacientů léčených filgrastimem, kteří si stěžují na bolesti v levém nadbřišku a/nebo v horní části ramena. Přímý účinek terapie filgrastimem je splenomegalie. U třiceti jednoho procenta (31 %) pacientů ve studiích bylo dokumentováno, že mají hmatnou splenomegalii. Zvětšení objemu, měřené radiograficky, se zjistilo hned na začátku terapie filgrastimem a postupně se stabilizovalo. Bylo zjištěno, že snížení dávek zpomaluje nebo zastaví progresi zvětšování sleziny a u 3 % pacientů byla nutná splenektomie. Velikost sleziny je třeba pravidelně hodnotit. Palpační vyšetření břicha by mělo dostačovat pro zjištění abnormálního zvětšení objemu sleziny. U malého počtu pacientů se objevila často hematurie a proteinurie. Je třeba provádět pravidelné vyšetření moči pro sledování těchto změn. Bezpečnost a účinnost přípravku u novorozenců a u pacientů s autoimunitní neutropenií nebyla stanovena. HIV infekce Po podání filgrastimu byly často hlášeny případy splenomegalie. Je třeba proto kontrolovat velikost sleziny a na možnost ruptury sleziny pomýšlet u pacientů léčených filgrastimem, kteří si stěžují na bolesti v levém nadbřišku a/nebo v horní části ramena. Hodnoty krevního obrazu Je třeba v krátkých intervalech sledovat absolutní počet neutrofilů (ANC), zejména v průběhu prvních několika týdnů terapie filgrastimem. Někteří pacienti mohou na zahajovací dávku filgrastimu reagovat velmi rychle a značným zvýšením počtu neutrofilů. Doporučuje se stanovovat ANC denně během 2-3 dnů podávání filgrastimu. Potom se doporučuje stanovovat ANC minimálně dvakrát týdně během prvních dvou týdnů a dále jednou týdně nebo jednou za dva týdny v průběhu udržovací léčby. V průběhu intermitentního dávkování 30 MU/den (300 μg/den) filgrastimu se mohou objevit značné výkyvy v hodnotách ANC u pacientů. Aby se zjistila maximální i minimální hodnota ANC pacienta, doporučuje se odebírat vzorky krve pro určení ANC bezprostředně před plánovanou dávkou filgrastimu. Riziko spojené se zvýšenými dávkami myelosupresivních léčivých přípravků

Léčba filgrastimem samotným nevylučuje vznik trombocytopenie a anémie vyvolané myelosupresivní léčbou. Následkem případného zvýšení dávek nebo většího počtu těchto léčivých přípravků při terapii filgrastimem může být pro pacienta vyšší riziko vývoje trombocytopenie a anémie. Doporučuje se pravidelné monitorování krevního obrazu (viz výše). Infekce a maligní onemocnění způsobující myelosupresi

Neutropenie může být vyvolána náhodnými infekcemi postihujícími kostní dřeň, jako je například komplex Mycobacterium avium anebo malignitami, například lymfomem. U pacientů se známým postižením kostní dřeně infekcemi nebo malignitou je potřeba kromě podávání filgrastimu pro léčbu neutropenie zvážit vhodnou léčbu základního onemocnění. Účinky filgrastimu na neutropenii vyvolanou infiltrací kostní dřeně nebo malignitou nebyly dostatečně prokázány. Nosičství genu pro hemoglobin S a srpkovitá anémie Krize srpkovité anémie, v některých případech fatální, byly hlášeny při použití filgrastimu u pacientů s nosičstvím genu pro hemoglobin S nebo se srpkovitou anémií. Lékaři by měli při předepisování filgrastimu pacientům s nosičstvím genu pro hemoglobin S nebo se srpkovitou anémii postupovat opatrně. Jiná zvláštní opatření Po podávání G-CSF byly hlášeny nežádoucí reakce plic, zejména intersticiální plicní onemocnění. U pacientů s nedávnou anamnézou plicních infiltrátů anebo pneumonie může být riziko vyšší. Nástup známek postižení plic, jako je kašel, horečka a dušnost, ve spojení s radiologicky zjištěnými plicními infiltráty a zhoršením plicních funkcí mohou představovat první známky syndromu akutní dechové tísně (ARDS, Acute Respiratory Distress Syndrome). V těchto případech je třeba léčbu filgrastimem přerušit a zahájit vhodnou terapii. Monitorování kostní denzity může být indikováno u pacientů s osteoporotickými chorobami kostí, kteří jsou kontinuálně léčeni filgrastimem déle než 6 měsíců. Po podání faktoru stimulujícího granulocytové kolonie byl hlášen syndrom zvýšené permeability kapilár, který se vyznačuje hypotenzí, hypoalbuminemií, edémem a hemokoncentrací. Pacienti, u kterých se vyskytnou příznaky syndromu zvýšené permeability kapilár, mají být pečlivě sledováni a mají dostávat standardní symptomatickou léčbu, která může zahrnovat i intenzivní péči (viz bod 4.8). U pacientů léčených filgrastimem nebo pegfilgrastimem byla hlášena glomerulonefritida. Případy glomerulonefritidy obvykle odezněly po snížení dávky nebo vysazení filgrastimu nebo pegfilgrastimu. Doporučuje se sledování rozboru moči. Jedinci citliví na latex Snímatelný kryt jehly předplněné injekční stříkačky obsahuje derivát přírodního kaučukového latexu. Ve snímatelném krytu jehly nebyl dosud detekován žádný přírodní kaučukový latex. Použití přípravku Zarzio injekční roztok v předplněné injekční stříkačce u jedinců citlivých na latex však nebylo studováno, a tudíž u nich existuje možné riziko hypersenzitivních reakcí, které nelze zcela vyloučit. Pomocné látky Zarzio obsahuje sorbitol (E420). Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy by neměli tento přípravek užívat. Za účelem lepší vysledovatelnosti faktorů stimulujících růst kolonií granulocytů (G-CSFs) je nutno do zdravotních záznamů pacienta zřetelně uvést obchodní název podávaného přípravku. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Bezpečnost a účinnost filgrastimu podávaného v tentýž den jako myelosupresivní cytotoxická chemoterapeutika nebyla definitivně stanovena. Se zřetelem k citlivosti rychle se dělících myeloidních buněk na myelosupresivní cytotoxická chemoterapeutika se nedoporučuje použití filgrastimu v době od 24 hodin před chemoterapií do 24 hodin po ní. Předběžné nálezy u malého počtu pacientů léčených současně filgrastimem a 5-fluorouracilem naznačují, že závažnost neutropenie může být zvýšena. Možné interakce s jinými hemopoetickými růstovými faktory a cytokiny dosud nebyly v klinických hodnoceních sledovány. Protože litium zvyšuje uvolňování neutrofilů, je pravděpodobné, že litium zesiluje účinek filgrastimu. Ačkoli tato interakce nebyla formálně studována, není k dispozici důkaz, že by byla škodlivá. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání filgrastimu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Zvýšená incidence potratů byla pozorována u králíků při mnohonásobcích klinické expozice a za přítomnosti toxicity pro matku (viz bod 5.3). Existují literární údaje, ve kterých byl prokázán transplacentární průchod filgrastimu u těhotných žen. Podávání přípravku Zarzio se v těhotenství nedoporučuje. Kojení Není známo, zda se filgrastim/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Zarzio. Fertilita Filgrastim neovlivnil reprodukční schopnost ani fertilitu u samců či samic potkanů (viz bod 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu V klinických studiích u pacientů s nádorovým onemocněním byla nejčastějším nežádoucím účinkem mírná až středně silná muskuloskeletální bolest vyskytující se u 10 % pacientů a závažná u 3 % pacientů. Také byla hlášena reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) (viz níže). U PBPC mobilizace u normálních dárců byla nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem muskuloskeletální bolest. Leukocytóza byla pozorována u dárců a trombocytopenie po filgrastimu a leukaferéze byla též pozorována u dárců. Také byla hlášena splenomegalie a ruptura sleziny. Některé případy ruptury sleziny byly fatální. U pacientů se SCN byly nejčastější nežádoucí účinky související s léčbou filgrastimem bolest kostí, obecná muskuloskeletální bolest a splenomegalie. Myelodysplastické syndromy (MDS) nebo leukémie se vyvinuly u pacientů s vrozenou neutropenií léčených filgrastimem (viz bod 4.4). Syndrom zvýšené permeability kapilár, který může být život ohrožující v případě opožděné léčby, byl hlášen méně často (≥ 1/1 000 až < 1/100) u pacientů s nádorem podstupujících chemoterapii a zdravých dárců podstupujících mobilizace PBPC po podání faktoru stimulujícího granulocytové kolonie; viz níže a bod 4.4. V klinických studiích u pacientů s HIV byly jedinými nežádoucími účinky, které byly shodně považovány za související s podáváním filgrastimu, muskuloskeletální bolest, bolest kostí a myalgie. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Data v tabulkách níže popisují nežádoucí účinky hlášené z klinických studií a spontánního hlášení. V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí s klesající závažností. Data jsou uvedena samostatně pro pacienty s nádorovým onemocněním, u PBPC mobilizace u normálních dárců, pacientů se SCN a u pacientů s HIV, což odráží různé profily nežádoucích účinků u těchto populací. Tab.1: Pacienti s nádorovým onemocněním Třídy orgánových systémů podle MedDRA

Nežádoucí účinky Velmi časté (≥1/10)

Časté (≥1/100 až