PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Volibris 5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje ambrisentanum 5 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna tableta obsahuje přibližně 95 mg laktosy (ve formě monohydrátu), přibližně 0,25 mg sójového lecithinu (E322) a přibližně 0,11 mg hlinitého laku červeně Allura AC (E129).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Světle růžové, čtvercovité, vypouklé potahované tablety s vyraženým "GS" na jedné straně a "K2C" na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Volibris je indikován k léčbě plicní arteriální hypertenze (PAH) II. až III. funkční třídy (FC) dle klasifikace WHO u dospělých pacientů včetně použití v kombinované terapii (viz bod 5.1). Účinnost byla prokázána u idiopatické PAH (IPAH) a PAH spojené s onemocněním pojivové tkáně.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou PAH.

Dávkování

Ambrisentan v monoterapii

Volibris se užívá perorálně v počáteční dávce 5 mg jedenkrát denně a dávka může být zvýšena na 10 mg denně v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti.

Ambrisentan v kombinaci s tadalafilem

Při užívání v kombinaci s tadalafilem má být Volibris titrován do dávky 10 mg jednou denně.

Ve studii AMBITION pacienti užívali 5 mg ambrisentanu denně po dobu prvních 8 týdnů před zvýšením až na 10 mg, v závislosti na snášenlivosti (viz bod 5.1). Při užívání v kombinaci s tadalafilem, pacienti začínali s 5 mg ambrisentanu a 20 mg tadalafilu. V závislosti na snášenlivosti byla dávka tadalafilu zvýšena po 4 týdnech na 40 mg a dávka ambrisentanu byla zvýšena po 8 týdnech na 10 mg. Tohoto dosáhlo více než 90 % pacientů. Dávky také mohly být sníženy v závislosti na snášenlivosti.

Na základě omezených údajů lze usuzovat, že náhlé přerušení léčby ambrisentanem není spojeno s opětovným zhoršením PAH.

Pokud je ambrisentan podáván společně s cyklosporinem A, měla by být jeho dávka omezena na 5 mg jednou denně a pacient by měl být pečlivě monitorován (viz bod 4.5 a 5.2).

Zvláštní populace

Starší pacienti

U pacientů starších 65 let není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou renální funkce

U pacientů s poruchou renální funkce není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). U jedinců s těžkou poruchou renální funkce (clearance kreatininu 3x ULN); viz body 4.3 and 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost ambrisentanu u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Doporučuje se užívat tablety celé, nalačno nebo s jídlem. Doporučuje se, aby tableta nebyla dělena, drcena ani žvýkána.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku, sóju nebo kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.
• Těhotenství (viz bod 4.6).
• Ženy v reprodukčním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci (viz body 4.4 a 4.6).
• Kojení (viz bod 4.6).
• Těžké jaterní poškození (s cirhózou nebo bez cirhózy) (viz bod 4.2).
• Výchozí hodnoty jaterních aminotransferáz (aspartátaminotransferázy (AST) a/nebo alaninaminotransferázy (ALT) >3x ULN (viz body 4.2 and 4.4).
• Idiopatická plicní fibróza (IPF) se sekundární plicní hypertenzí nebo bez ní (viz bod 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Ambrisentan nebyl hodnocen u dostatečného množství pacientů, aby bylo možno určit poměr prospěchu/rizika u pacientů s PAH I. funkční třídy dle klasifikace WHO.

U pacientů s PAH IV. funkční třídy dle klasifikace WHO nebyla účinnost ambrisentanu v monoterapii hodnocena. Při zhoršení klinického stavu by měla být zvážena léčba, která se doporučuje při těžkém stadiu tohoto onemocnění (např. epoprostenol).

Jaterní funkce

S PAH bývají spojeny poruchy jaterních funkcí. Při léčbě ambrisentanem byly zaznamenány případy odpovídající autoimunitní hepatitidě, včetně možné exacerbace již existující autoimunitní hepatitidy, poškození jater a zvýšené hodnoty jaterních enzymů vznikající v možné souvislosti s léčbou (viz body 4.8 a 5.1). Před zahájením léčby ambrisentanem by proto měly být posouzeny jaterní aminotransferázy (ALT a AST) a léčba nesmí být zahájena u pacientů s výchozími hodnotami ALT a/nebo AST >3x ULN (viz bod 4.3).

Pacienti by měli být sledováni s ohledem na příznaky poškození jater a doporučuje se monitorovat hodnoty ALT a AST každý měsíc. Pokud dojde u pacienta k rozvoji přetrvávajícího, nejasného, klinicky významného zvýšení hodnot ALT a/nebo AST nebo je-li zvýšení hodnot ALT a/nebo AST spojeno se známkami nebo příznaky jaterního poškození (např. žloutenka), má být terapie ambrisentanem přerušena.

U pacientů bez klinických příznaků jaterního poškození nebo žloutenky může být po úpravě hodnot jaterních enzymů zváženo opětovné zahájení léčby ambrisentanem. Doporučuje se konzultace s hepatologem.

Koncentrace hemoglobinu

Při léčbě antagonisty receptorů pro endotelin (ERA) včetně ambrisentanu byly zaznamenány snížené koncentrace hemoglobinu a snížení hematokritu. K tomuto snížení došlo většinou v průběhu prvních 4 týdnů léčby a později se hodnoty hemoglobinu obvykle stabilizovaly. Střední snížení koncentrace hemoglobinu od výchozích hodnot (v rozmezí od 0,9 do 1,2 g/dl) přetrvávalo po dobu až 4 let během léčby ambrisentanem v dlouhodobém otevřeném rozšíření pivotních klinických studiích fáze 3. V období po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy anémie vyžadující krevní transfuzi (viz bod 4.8).

U pacientů s klinicky významnou anémií se zahájení léčby ambrisentanem nedoporučuje. Doporučuje se, aby byly v průběhu léčby ambrisentanem hodnoty hemoglobinu a/nebo hematokritu monitorovány, např. v 1. měsíci, ve 3. měsíci a dále v pravidelných intervalech v souladu s klinickou praxí. Pokud je zaznamenán klinicky významný pokles hemoglobinu nebo hematokritu a jiné příčiny tohoto poklesu jsou vyloučeny, mělo by být zváženo snížení dávky nebo přerušení léčby. Výskyt anémie se zvýšil, když byl ambrisentan podáván v kombinaci s tadalafilem (frekvence výskytu nežádoucích účinků 15 %) v porovnání s výskytem anémie, kdy byly ambrisentan a tadalafil podávány samostatně jako monoterapie (7 % a 11 %).

Retence tekutin

Při užívání antagonistů receptorů pro endotelin (ERA) včetně ambrisentanu byl zaznamenán periferní edém. Periferní edém zaznamenaný v klinických studiích s ambrisentanem byl ve většině případů mírný až středně závažný, je však možné, že se vyskytoval častěji a že byl závažnější u pacientů ≥65 let. Periferní edém byl hlášen častěji při užívání dávky 10 mg ambrisentanu v krátkodobých klinických studiích (viz bod 4.8).

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy retence tekutin, ke kterým došlo během několika týdnů po zahájení léčby ambrisentanem. V některých případech bylo k obnovení rovnováhy tekutin nebo u dekompenzovaného srdečního selhání nutné podání diuretik nebo hospitalizace. Pokud je u pacientů zaznamenána již existující zvýšená retence tekutin, je třeba ji vhodným způsobem řešit ještě před zahájením léčby ambrisentanem.

Dojde-li během léčby ambrisentanem k rozvoji klinicky významné retence tekutin (s nárůstem tělesné hmotnosti nebo bez něj), je nutno posoudit příčinu tohoto stavu, kterou může být léčba ambrisentanem nebo již existující srdeční selhávání, a je třeba zvážit možnost eventuální specifické léčby nebo přerušení léčby ambrisentanem. Výskyt periferního edému se zvýšil, když byl ambrisentan podáván v kombinaci s tadalafilem (frekvence výskytu nežádoucího účinků 45 %), v porovnání s výskytem periferního edému, kdy byly ambrisentan a tadalafil podávány jako monoterapie (38 % a 28 %). Výskyt periferního edému byl nejvyšší během prvního měsíce po zahájení léčby.

Ženy v reprodukčním věku

Léčba přípravkem Volibris může být u žen v reprodukčním věku zahájena pouze v případě, že je výsledek jejich těhotenského testu provedeného před zahájením léčby negativní a pouze při používání účinné antikoncepce. V případě pochybností, jakou antikoncepci doporučit konkrétní pacientce, by měla být zvážena konzultace s gynekologem. V průběhu léčby ambrisentanem se doporučuje provádět jednou měsíčně těhotenské testy (viz body 4.3 a 4.6).

Plicní venookluzivní nemoc

U pacientů s plicní venookluzivní nemocí byly při užívání vazodilatačních léčivých přípravků, jako jsou například ERA, hlášeny případy vzniku edému plic. Tudíž dojde-li při léčbě ambrisentanem u pacientů s PAH ke vzniku akutního edému plic, musí být zvažována možnost přítomnosti venookluzivní nemoci.

Současné podávání s jinými léčivými přípravky

Pacienti, kterým je podáván ambrisentan, musí být po zahájení léčby rifampicinem pečlivě sledováni (viz bod 4.5 a 5.2).

Pomocné látky

Tablety přípravku Volibris obsahují laktosu. Tento přípravek by neměli užívat pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy.

Tablety přípravku Volibris obsahují azobarvivo hlinitý lak červeně Allura AC (E129), které může vyvolat alergickou reakci.

Tablety přípravku Volibris obsahují lecithin získaný ze sóji. Pokud je pacient přecitlivělý na sóju, nesmí ambrisentan užívat (viz bod 4.3).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ambrisentan neinhibuje ani neindukuje enzymy I. fáze nebo II. fáze metabolické přeměny léčiva v klinicky významných koncentracích v předklinických studiích in vitro a in vivo . Z této skutečnosti lze usuzovat na nízký potenciál ambrisentanu k ovlivnění profilu léčivých přípravků metabolizovaných touto cestou.

Možná indukce aktivity CYP3A4 způsobená ambrisentanem byla hodnocena u zdravých dobrovolníků. Výsledky tohoto hodnocení nenasvědčují tomu, že by měl ambrisentan indukční účinek na izoenzym CYP3A4.

Cyklosporin A Společné podávání ambrisentanu a cyklosporinu A u zdravých dobrovolníků vedlo v rovnovážném stavu ke dvojnásobnému zvýšení expozice ambrisentanu . To může být v důsledku cyklosporinem A způsobené inhibice transportérů a metabolických enzymů zahrnutých do farmakokinetiky ambrisentanu. Proto by dávka ambrisentanu měla být omezena na 5 mg jednou denně, pokud je podáván společně s cyklosporinem A (viz bod 4.2). Mnohočetné dávky ambrisentanu neměly na expozici cyklosporinu A vliv, a proto není úprava dávky cyklosporinu A nutná.

Rifampicin Současné podávání rifampicinu (inhibitor transportního proteinu pro organické anionty [OATP], silný induktor CYP3A a 2C19 a induktor P-gp a uridindifosfát glukuronosyltransferáz [UGT]) s ambrisentanem bylo spojeno s přechodným (přibližně dvojnásobným) zvýšením expozice ambrisentanu po počátečních dávkách podaných zdravým dobrovolníkům. Do osmého dne se však hladina upravila a podávání rifampicinu v ustáleném stavu nemělo žádný klinicky relevantní vliv na expozici ambrisentanu. Pacienti, kterým je podáván ambrisentan, musí být po zahájení léčby rifampicinem pečlivě sledováni (viz body 4.5 a 5.2).

Inhibitory fosfodiesterázy Současné podávání ambrisentanu s inhibitory fosfodiesterázy, a to se sildenafilem nebo tadalafilem (obě látky jsou substráty pro CYP3A4) zdravým dobrovolníkům nemělo významný vliv na farmakokinetiku inhibitorů fosfodiesterázy nebo ambrisentanu (viz bod 5.2).

Další cílená léčba PAH Účinnost a bezpečnost ambrisentanu při současné další léčbě PAH (např. prostanoidy a stimulátory rozpustné guanylátcyklázy) nebyly v kontrolovaných klinických studiích u pacientů s PAH specificky hodnoceny (viz bod 5.1). Žádné specifické lékové interakce se stimulátory rozpustné guanylátcyklázy nebo prostanoidy se neočekávají na základě známých dat o biotransformaci (viz bod 5.2). Nicméně, studie specifických lékových interakcí s těmito léky nebyly provedeny. Proto se při současném užívání těchto léčiv doporučuje postupovat s opatrností.

Perorální antikoncepce V klinické studii se zdravými dobrovolníky neovlivnilo podávání ambrisentanu v dávce 10 mg jedenkrát denně v ustáleném stavu významně farmakokinetiku složek kombinované perorální antikoncepce - ethinylestradiolu a norethisteronu - po jednorázovém podání (viz bod 5.2). Na základě této farmakokinetické studie se nepředpokládá, že by ambrisentan významně ovlivňoval expozici antikoncepčním přípravkům s obsahem estrogenu nebo progestinu.

Warfarin Ve studii se zdravými dobrovolníky neměl ambrisentan žádný vliv na farmakokinetiku warfarinu v ustáleném stavu ani na antikoagulační aktivitu warfarinu (viz bod 5.2). Podobně warfarin neměl klinicky signifikantní vliv na farmakokinetiku ambrisentanu. Navíc u pacientů neměl ambrisentan celkově žádný vliv na týdenní dávku antikoagulancií typu warfarinu, protrombinový čas (PT) ani na mezinárodní normalizovaný poměr (INR).

Ketokonazol Podávání ketokonazolu (silného inhibitoru CYP3A4) v rovnovážném stavu nevedlo ke klinicky významnému zvýšení expozice ambrisentanu (viz bod 5.2).

Vliv ambrisentanu na xenobiotické transportéry

In vitro

ambrisentan při klinicky relevantních koncentracích u lidí neinhibuje transportéry, včetně P- glykoproteinu (Pgp), proteinu resistence karcinomu prsu (BCRP), izoformy 2 proteinu mnohočetné lékové rezistence (MRP2), exportní pumpu žlučových kyselin (BSEP), polypeptidy transportující organické ionty (OATP1B1 and OATP1B3) a na sodíku závislý kotransportér taurocholátu sodného (NTCP). Ambrisentan je substrátem pro eflux zprostředkovaný Pgp.

In vitro studie prováděné na potkaních hepatocytech taktéž prokázaly, že ambrisentan neindukuje expresi proteinů Pgp, BSEP ani MRP2 .

Podávání ambrisentanu nemělo v ustáleném stavu žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku digoxinu (substrátu Pgp) po jeho jednorázovém podání (viz bod 5.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Léčba ambrisentanem může být u žen ve fertilním věku zahájena pouze v případě, že je výsledek jejich těhotenského testu provedeného před zahájením léčby negativní a pouze při používání účinné antikoncepce. V průběhu léčby přípravkem Volibris se doporučuje provádět jednou měsíčně těhotenské testy.

Těhotenství

Ambrisentan je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Ve studiích na zvířatech byla prokázána teratogenita ambrisentanu. S podáváním u lidí nejsou žádné zkušenosti.

Ženy užívající ambrisentan musí být upozorněny na riziko poškození plodu a pokud dojde k otěhotnění, musí být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3, 4.4 a 5.3).

Kojení

Není známo, zda je ambrisentan vylučován do lidského mateřského mléka. Vylučování ambrisentanu do mléka nebylo u zvířat hodnoceno. Z tohoto důvodu je u pacientek užívajících ambrisentan kojení kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita u mužů

Dlouhodobé podávání antagonistů receptorů pro endotelin (včetně ambrisentanu) u samců laboratorních zvířat bylo spojeno s rozvojem tubulární atrofie varlat (viz bod 5.3). Ačkoli nebyl ve studii ARIES-E nalezen žádný zřejmý důkaz škodlivého vlivu dlouhodobé expozice ambrisentanu na počet spermií, chronické podávání ambrisentanu bylo spojováno se změnami markerů spermatogeneze. Bylo pozorováno snížení plazmatických koncentrací inhibinu B a zvýšení plazmatických koncentrací FSH. Vliv na fertilitu u mužů není znám, ale narušení spermatogeneze nelze vyloučit. V klinických studiích nebylo dlouhodobé užívání ambrisentanu spojeno se změnami plazmatických hladin testosteronu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ambrisentan má mírný nebo středně významný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při zvažování schopnosti pacienta provádět činnosti, které vyžadují rozhodovací, motorické a kognitivní schopnosti je třeba vzít v úvahu klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků ambrisentanu (jako je hypotenze, závrať, asténie a únava) (viz bod 4.8). Pacienti by měli být před řízením a obsluhou strojů upozorněni, jak je může ambrisentan ovlivnit.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost ambrisentanu jako monoterapie a/nebo v kombinaci byla hodnocena v klinických studiích s více než 1200 pacienty s PAH (viz bod 5.1). Nežádoucí účinky vycházející z údajů 12týdenní placebem kontrolované klinické studie, seřazené podle tříd orgánových systémů a četnosti, jsou zahrnuty níže. Informace z dlouhodobých, placebem nekontrolovaných studií (ARIES-E a AMBITION (kombinace s tadalafilem)), jsou též uvedeny níže. Žádné dříve nepozorované nežádoucí účinky nebyly při dlouhodobé léčbě nebo při kombinaci ambrisentanu s tadalafilem identifikovány. Bezpečnostní profil byl při delším pozorování vycházejícím z nekontrolovaných studií (průměrná doba sledování 79 týdnů) podobný bezpečnostnímu profilu vycházejícímu z krátkodobých studií. Údaje získané z rutinního farmakovigilančního sledování jsou rovněž uvedeny.

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky v souvislosti s léčbou ambrisentanem byly periferní edém, retence tekutin a bolest hlavy (zahrnující bolest hlavy způsobenou onemocněním vedlejších nosních dutin a migrénu). Vyšší dávky (10 mg) byly spojovány s vyšší incidencí těchto nežádoucích účinků a periferní edém měl u pacientů starších 65 let závažnější projevy v krátkodobých klinických studiích (viz bod 4.4).

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Skupiny četností jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté (≥1/10), časté (≥ 1/100 až