PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vimpat 50 mg potahované tablety Vimpat 100 mg potahované tablety Vimpat 150 mg potahované tablety Vimpat 200 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Vimpat 50 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje lacosamidum 50 mg.

Vimpat 100 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje lacosamidum 100 mg.

Vimpat 150 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje lacosamidum 150 mg.

Vimpat 200 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje lacosamidum 200 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Vimpat 50 mg potahované tablety Narůžovělé oválné potahované tablety s přibližnými rozměry 10,4 mm x 4,9 mm a s vyraženým „SP“ na jedné straně a „50“ na druhé straně.

Vimpat 100 mg potahované tablety Tmavě žluté oválné potahované tablety s přibližnými rozměry 13,2 mm x 6,1 mm a s vyraženým „SP“ na jedné straně a „100“ na druhé straně.

Vimpat 150 mg potahované tablety Lososově růžové oválné potahované tablety s přibližnými rozměry 15,1 mm x 7,0 mm a s vyraženým „SP“ na jedné straně a „150“ na druhé straně.

Vimpat 200 mg potahované tablety Modré oválné potahované tablety s přibližnými rozměry 16,6 mm x 7,8 mm a s vyraženým „SP“ na jedné straně a „200“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Vimpat je indikován jako monoterapie a přídatná léčba parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 4 let s epilepsií.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Lakosamid musí být podáván dvakrát denně (obvykle ráno a večer). Lakosamid lze užívat s jídlem nebo na lačno. Pokud je dávka vynechána, pacient má být informován, aby užil vynechanou dávku okamžitě a poté, aby užil další dávku lakosamidu v pravidelně naplánovanou dobu. Pokud si pacient všimne vynechané dávky v období 6 hodin před další dávkou, má by být informován, aby počkal a užil další dávku lakosamidu v pravidelně naplánovanou dobu. Pacienti nesmí užít dvojnásobnou dávku.

Dospívající a děti s tělesnou hmotností od 50 kg a dospělí

Následující tabulka shrnuje doporučené dávkování pro dospívající a děti s tělesnou hmotností od 50 kg a pro dospělé. Další podrobnosti jsou uvedeny v tabulce níže.

Monoterapie Přídatná léčba Počáteční dávka

100 mg/den nebo 200 mg/den 100 mg/den Jednotlivá nasycovací dávka (je-li použitelné) 200 mg 200 mg Titrace (navyšování dávky) 50 mg dvakrát denně (100 mg/den) v týdenních intervalech 50 mg dvakrát denně (100 mg/den) v týdenních intervalech Maximální doporučená dávka až 600 mg/den až 400 mg/den

Monoterapie

Doporučená počáteční dávka je 50 mg dvakrát denně, která má být po jednom týdnu zvýšena až na počáteční terapeutickou dávku 100 mg dvakrát denně. Léčba lakosamidem může být také zahájena dávkou 100 mg dvakrát denně na základě posouzení lékaře k požadovanému počtu snížení záchvatů v porovnání s potenciálními nežádoucími účinky. V závislosti na odpovědi a snášenlivosti může být udržovací dávka dále zvyšována v týdenních intervalech o 50 mg dvakrát denně (100 mg/den) až na maximální doporučenou denní dávku 300 mg dvakrát denně (600 mg/den). U pacientů, kteří dosáhli dávky vyšší než 400 mg/den a kteří potřebují další antiepileptikum, má dávkování odpovídat níže uvedenému doporučenému schématu pro přídatnou léčbu. Přídatná léčba

Doporučená počáteční dávka je 50 mg dvakrát denně, která má být po jednom týdnu zvýšena na počáteční terapeutickou dávku 100 mg dvakrát denně. Podle individuální odpovědi a snášenlivosti pacienta může být udržovací dávka dále každý týden zvyšována o 50 mg dvakrát denně (100 mg/den) až na maximální doporučenou dávku 400 mg denně (200 mg dvakrát denně).

Zahájení léčby lakosamidem nasycovací dávkou

Léčba lakosamidem může být také zahájena jednorázovou nasycovací dávkou 200 mg, po které přibližně za 12 hodin následuje udržovací dávkovací režim 100 mg dvakrát denně (200 mg/den). Následné úpravy dávkování je třeba provádět v souladu s individuální odpovědí a snášenlivostí, jak bylo popsáno výše. Nasycovací dávka může být podána za podmínek, že lékař stanoví rychlé dosažení ustáleného stavu plazmatických koncentrací lakosamidu a terapeutický účinek je zaručen. Dávka má být podána pod lékařským dozorem s přihlédnutím k potenciálnímu zvýšení výskytu nežádoucích účinků na centrální nervový systém (viz bod 4.8). Podání nasycovací dávky nebylo studováno při akutních stavech, jako je status epilepticus.

Přerušení léčby

Pokud je lakosamid vysazován, má to být podle současné klinické praxe provedeno postupně (např. snížit denní dávku o 200 mg/týden).

Zvláštní populace

Starší pacienti (ve věku nad 65 let)

U starších pacientů není nutné dávku snižovat. U starších pacientů je také třeba vzít v úvahu s věkem spojené snížení renální clearance a zvýšení hladin AUC (viz následující odstavec „Porucha funkce ledvin“ a bod 5.2). Jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje o epilepsii u starších pacientů zejména s dávkami vyššími než 400 mg/den (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

Porucha funkce ledvin

U dospělých a pediatrických pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin CLCR>30 ml/min) není nutno dávku upravovat. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u dospělých pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin může být nasycovací dávka 200 mg zvažována, ale další titrace dávky (>200 mg denně) musí být prováděna opatrně. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLCR≤30 ml/min) nebo s terminálním selháním ledvin se doporučuje maximální dávka 250 mg/den a titrace dávky musí být prováděna opatrně. Jestliže je indikována nasycovací dávka, má být použita první týden léčby počáteční dávka 100 mg a následně dávkování 50 mg 2x denně. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg s těžkou poruchou funkce ledvin (CLCR ≤ 30 ml/min) a u pacientů s terminálním selháním ledvin je doporučeno snížení dávky o 25 % maximální dávky. U všech pacientů na hemodialýze se doporučuje doplnění dávky ve výši až 50 % z poloviny celkové denní dávky ihned po ukončení hemodialýzy. Léčbu pacientů s terminálním selháním ledvin je třeba vést opatrně, protože není dost klinických zkušeností a může docházet ke kumulaci metabolitu (s neznámou farmakologickou účinností).

Porucha funkce jater

U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u dospělých pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater je doporučena maximální dávka 300 mg/den. Titraci dávky je třeba u těchto pacientů provádět opatrně s ohledem na současně přítomnou poruchu funkce ledvin. U dospívajících a dospělých s tělesnou hmotností od 50 kg může být zvažována nasycovací dávka 200 mg, ale další titrace dávky (>200 mg denně) musí být prováděna opatrně. Na základě údajů u dospělých má být u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater použita dávka snížená o 25 % maximální dávky. Farmakokinetika lakosamidu nebyla u pacientů s těžkou poruchou funkce jater hodnocena (viz bod 5.2). Lakosamid se podává dospělým a pediatrickým pacientům s těžkou poruchou funkce jater pouze, pokud očekávaný léčebný přínos převažuje nad možnými riziky. Při pečlivém sledování aktivity onemocnění a potenciálních nežádoucích účinků u pacienta může být zapotřebí dávku upravit.

Pediatrická populace

Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu a sílu podle tělesné hmotnosti a dávky.

Dospívající a děti s tělesnou hmotností od 50 kg

Dávkování u dospívajících a dětí s tělesnou hmotností od 50 kg je stejné jako u dospělých (viz výše).

Děti (od 4 let věku) a dospívající s tělesnou hmotností nižší než 50 kg

Dávka se stanoví na základě tělesné hmotnosti. Je proto doporučeno zahájit léčbu sirupem a přejít na tablety, je-li třeba.

Monoterapie

Doporučená počáteční dávka je 2 mg/kg/den, která má být zvýšena na úvodní terapeutickou dávku 4 mg/kg/den po jednom týdnu. V závislosti na odpovědi a toleranci může být udržovací dávka dále zvyšována o 2 mg/kg/den každý týden. Dávka se má postupně zvyšovat až do dosažení optimální odpovědi. U dětí s tělesnou hmotností nižší než 40 kg je doporučena maximální dávka až 12 mg/kg/den. U dětí s tělesnou hmotností od 40 kg do méně než 50 kg je doporučena maximální dávka 10 mg/kg/den.

Následující tabulka uvádí souhrny doporučených dávek u monoterapie u dětí a dospívajících s tělesnou hmotností nižší než 50 kg. Počáteční dávka

2 mg/kg/den

Jednotlivá nasycovací dávka Není doporučeno Titrace (navyšování dávky) 2 mg/kg/den každý týden Maximální doporučená dávka u pacientů < 40 kg až 12 mg/kg/den Maximální doporučená dávka u pacientů ≥ 40 kg až < 50 kg až 10 mg/kg/den

Přídatná léčba

Doporučená počáteční dávka je 2 mg/kg/den, která má být zvýšena na úvodní terapeutickou dávku 4 mg/kg/den po jednom týdnu. V závislosti na odpovědi a toleranci, může být udržovací dávka dále zvyšována o 2 mg/kg/den každý týden. Dávka má být postupně upravována až do dosažení optimální odpovědi. U dětí s tělesnou hmotností nižší než 20 kg je v důsledku zvýšené clearance v porovnání s dospělými doporučena maximální dávka až 12 mg/kg/den. U dětí s tělesnou hmotností od 20 do méně než 30 kg je doporučena maximální dávka 10 mg/kg/den a u dětí s tělesnou hmotností od 30 do méně než 50 kg je doporučena maximální dávka 8 mg/kg/den, ačkoli v otevřených studiích (viz body 4.8 a 5.2) byla u několika těchto dětí použita dávka až 12 mg/kg/den.

Následující tabulka uvádí souhrny doporučených dávek u přídatné léčby u dětí a dospívajících s tělesnou hmotností nižší než 50 kg. Počáteční dávka

2 mg/kg/den

Jednotlivá nasycovací dávka Není doporučeno Titrace (navyšování dávky) 2 mg/kg/den každý týden Maximální doporučená dávka u pacientů < 20 kg až 12 mg/kg/den Maximální doporučená dávka u pacientů ≥ 20 kg až < 30 kg až 10 mg/kg/den Maximální doporučená dávka u pacientů ≥ 30 kg až < 50 kg až 8 mg/kg/den

Nasycovací dávka

Podávání nasycovací dávky nebylo u dětí hodnoceno. Použití nasycovací dávky u dospívajících a dětí s tělesnou hmotností nižší než 50 kg není doporučeno.

Děti ve věku méně než 4 roky

Bezpečnost a účinnost lakosamidu u dětí ve věku pod 4 roky nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Potahované tablety lakosamidu jsou určeny k perorálnímu podání. Lakosamid se užívá s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Známá atrioventrikulární (AV) blokáda druhého nebo třetího stupně.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sebevražedné myšlenky a chování

U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny případy sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií s antiepileptiky také prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika ani pro lakosamid. Z tohoto důvodu u pacientů mají být sledovány známky sebevražedných představ a chování a případně má být zvolena vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) má být doporučeno, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacientů projeví známky sebevražedných představ či chování (viz bod 4.8).

Srdeční rytmus a vedení vzruchu

V klinických studiích s lakosamidem bylo pozorováno prodloužení PR intervalu v závislosti na dávce. Lakosamid je nutné podávat s opatrností pacientům se známými poruchami převodu, s těžkým srdečním onemocněním (např. infarkt myokardu nebo srdeční selhání v anamnéze), starším pacientům nebo v případech, kdy je lakosamid podáván v kombinaci s jinými léky, které mohou také vyvolat prodloužení PR intervalu. U těchto pacientů by se má zvážit provedení EKG vyšetření před zvýšením dávky lakosamidu nad 400 mg/den a poté, co je lakosamid vytitrován do rovnovážného stavu.

Druhý nebo vyšší stupeň AV blokády byl hlášen po uvedení přípravku na trh. V placebem kontrolovaných studiích s lakosamidem nebyly u pacientů s epilepsií hlášeny fibrilace síní nebo flutter, avšak obojí bylo hlášeno v otevřených epileptických studiích a ze zkušeností po uvedení přípravku na trh (viz bod 4.8).

Pacienti mají být informováni o příznacích druhého nebo třetího stupně AV blokády (např. pomalý nebo nepravidelný tep, pocit točení hlavy a mdloby) a příznacích fibrilace síní a flutteru (např. palpitace, zrychlený nebo nepravidelný tep, dušnost). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se kterýkoli z výše uvedených příznaků objeví.

Závrať

Při léčbě lakosamidem se objevovaly závratě, které by mohly vést ke zvýšenému výskytu náhodných poranění nebo pádů. Pacienti proto mají být poučeni, aby zachovávali zvýšenou opatrnost, dokud se neseznámí s tím, jak na ně přípravek působí (viz bod 4.8).

Možné zhoršení EEG a klinického stavu u specifických pediatrických epileptických syndromů.

Bezpečnost a účinnost lakosamidu u pediatrických pacientů s epileptickými syndromy, u kterých se mohou současně vyskytovat fokální a generalizované záchvaty, nebyla dosud stanovena.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lakosamid je nutné podávat s opatrností pacientům léčeným ještě dalšími léky, které mohou vyvolat prodloužení PR intervalu (např. karbamazepin, lamotrigin, eslikarbazepin nebo pregabalin) nebo těm, kteří užívají antiarytmika I. třídy. Analýza podskupin pacientů současně užívajících karbamazepin nebo lamotrigin v klinických studiích však neprokázala zvýšený výskyt prodloužení PR intervalu.

In vitro

data

Data obecně naznačují, že lakosamid má nízký interakční potenciál. V in vitro studiích nedocházelo k indukci enzymů CYP1A2, 2B6 a 2C9 ani k inhibici enzymů CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 a 2E1 lakosamidem při plazmatických hladinách dosahovaných během klinických studií. Jedna in vitro studie prokázala, že lakosamid není ve střevech transportován P glykoproteinem. Data in vitro ukazují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou schopné katalyzovat tvorbu O-desmethyl metabolitu. In vivo data

Lakosamid neinhibuje ani neindukuje enzymy CYP2C19 ani 3A4 v klinicky významném rozsahu. Lakosamid neovlivňoval AUC midazolamu (metabolizovaného CYP3A4, lakosamid podáván v dávce 200 mg 2x denně), ale Cmax midazolamu byla mírně zvýšena (30 %). Lakosamid neovlivňoval farmakokinetiku omeprazolu (metabolizován CYP2C19 a 3A4, lakosamid podáván v dávce 300 mg 2x denně). Omeprazol, inhibitor CYP2C19 (40 mg jednou denně) klinicky významně nezvyšoval systémovou expozici lakosamidu. Tudíž z toho vyplývá, že středně silné inhibitory CYP2C19 pravděpodobně neovlivňují systémovou expozici lakosamidu v klinicky významném rozsahu. Opatrnost se doporučuje při současné léčbě silnými inhibitory CYP2C9 (např. flukonazolem) a CYP3A4 (např. itrakonazolem, ketokonazolem, ritonavirem, klarithromycinem), která může vést ke zvýšené systémové expozici lakosamidu. Takové interakce nebyly stanoveny in vivo , ale jsou možné na základě in vitro údajů.

Silné induktory enzymů, jako jsou rifampicin nebo třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), mohou mírně redukovat systémovou expozici lakosamidu. Proto zahájení a ukončení léčby těmito enzymatickými induktory má být prováděno s opatrností.

Antiepileptika

Ve studiích lékových interakcí neovlivňoval lakosamid statisticky významně plazmatické koncentrace karbamazepinu a kyseliny valproové a ani plazmatické koncentrace lakosamidu nebyly karbamazepinem nebo kyselinou valproovou ovlivněny. Populační farmakokinetická analýza u různých věkových skupin prokázala, že současná léčba jinými antiepileptiky, která jsou známa jako induktory enzymů (např. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital v různých dávkách), vyvolává snížení systémové expozice lakosamidu o 25 %.

Perorální kontraceptiva

Ve studii lékových interakcí nebyla pozorována žádná interakce mezi lakosamidem a perorálními kontraceptivy ethinylestradiolem a levonorgestrelem. Koncentrace progesteronu nebyly při současném podávání obou přípravků ovlivněny.

Různé

Studie lékových interakcí neprokázaly žádné účinky lakosamidu na farmakokinetiku digoxinu, ani žádné klinicky významné interakce mezi lakosamidem a metforminem. Současné podání warfarinu s lakosamidem nevede k žádné klinicky relevantní změně ve farmakokinetických a farmakodynamických vlastnostech warfarinu. Ačkoli nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje o interakci lakosamidu s alkoholem, farmakodynamický účinek nemůže být vyloučen. Lakosamid se váže na bílkoviny z méně než 15 %, proto se klinicky významné interakce s jinými léčivými přípravky z důvodů kompetice o vazebná místa na bílkovinách považují za nepravděpodobné. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Obecná rizika v souvislosti s epilepsií a užíváním antiepileptik

Pro všechna antiepileptika platí, že prevalence malformací u potomků žen léčených na epilepsii je dvakrát až třikrát vyšší než přibližně 3% výskyt u obecné populace. V léčené populaci byl zvýšený výskyt malformací pozorován při polyterapii. Míra vlivu léčby a/nebo vlastního onemocnění nebyla však zatím objasněna. Účinná antiepileptická léčba se navíc nesmí přerušovat, protože zhoršení onemocnění působí negativně na matku i plod. Rizika v souvislosti s užíváním lakosamidu Adekvátní údaje o podávání lakosamidu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech neprokázaly teratogenní účinky u potkanů ani u králíků, ale při dávkách toxických pro matky byla u potkanů a králíků pozorována embryotoxicita (viz bod 5.3). Potenciální riziko u člověka není známo. Lakosamid nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné (pokud přínos pro matku jednoznačně převyšuje potenciální riziko pro plod). Pokud se žena rozhodne otěhotnět, je nutné užívání tohoto přípravku znovu pečlivě zvážit.

Kojení

Není známo, zda se lakosamid vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Studie na zvířatech prokázaly, že se lakosamid do mateřského mléka vylučuje. Z preventivních důvodů se proto doporučuje během léčby lakosamidem kojení přerušit.

Fertilita

Nebylo pozorováno žádné nežádoucí ovlivnění fertility samců a samic potkanů v dávkách odpovídajících plazmatickým koncentracím (AUC) až do přibližně 2x vyšších plazmatických hladin (AUC) u člověka při maximální doporučené dávce.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Lakosamid má malý nebo středně silný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Léčba lakosamidem může vyvolat závratě nebo rozostření zraku. Proto je nutné pacientům doporučit, aby neřídili motorové vozidlo a neobsluhovali jiné potenciálně nebezpečné stroje až do doby, kdy se přesvědčí o účincích lakosamidu na tyto činnosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Podle analýzy souhrnných výsledků placebem kontrolovaných klinických studií přídatné léčby u 1308 pacientů s parciálními záchvaty uvedlo celkem 61,9 % pacientů randomizovaných k léčbě lakosamidem a 35,2 % pacientů randomizovaných k užívání placeba alespoň jeden nežádoucí účinek. Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky (≥10 %) při léčbě lakosamidem byly závratě, bolest hlavy, nauzea a diplopie, které byly obvykle mírné nebo střední intenzity. Některé souvisely s výší dávky a snížením dávky je bylo možné zmírnit. Výskyt a závažnost nežádoucích účinků na centrální nervový systém (CNS) a gastrointestinální trakt se obvykle časem snižovaly. Ve všech těchto kontrolovaných studiích byl lék vysazen kvůli nežádoucím účinkům u 12,2 % pacientů užívajících lakosamid a u 1,6 % pacientů ve skupině placeba. Nejčastějším nežádoucím účinkem vedoucím k ukončení léčby lakosamidem byly závratě. Výskyt CNS nežádoucích účinků, jako je závrať, může být po nasycovací dávce vyšší.

Na základě analýzy údajů non-inferiorní klinické studie monoterapie porovnávající lakosamid s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním (CR) byly nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky lakosamidu (≥10 %) bolest hlavy a závratě. Frekvence přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků byla u pacientů léčených lakosamidem 10,6 %, u pacientů léčených karbamazepinem CR 15,6 %.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

V následující tabulce je uvedena frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až 30 ml/min) není nutno dávku upravovat. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLCR≤30 ml/min) nebo u pacientů s terminálním selháním ledvin se doporučuje maximální dávka 250 mg/den. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg s těžkou poruchou funkce ledvin (CLCR ≤ 30 ml/min) a u pacientů s terminálním selháním ledvin je doporučeno snížení dávky o 25 % maximální dávky. U všech pacientů na hemodialýze se doporučuje doplnění dávky ve výši až 50 % z poloviny celkové denní dávky ihned po ukončení hemodialýzy. Léčbu pacientů s terminálním selháním ledvin je třeba vést opatrně, protože není dost klinických zkušeností a může docházet ke kumulaci metabolitu (s neznámou farmakologickou účinností). U všech pacientů s poruchou funkcí ledvin je třeba dávku opatrně titrovat (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u dospělých pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater je doporučena maximální dávka 300 mg/den. Titraci dávky je třeba u těchto pacientů provádět opatrně s ohledem na současně přítomnou poruchu funkce ledvin. Na základě údajů u dospělých má být u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater použita dávka snížená o 25 % maximální dávky. Farmakokinetika lakosamidu nebyla u pacientů s těžkou poruchou funkce jater hodnocena (viz bod 5.2). Lakosamid se podává dospělým a pediatrickým pacientům s těžkou poruchou funkce jater pouze, pokud očekávaný léčebný přínos převažuje nad možnými riziky. Při pečlivém sledování aktivity onemocnění a potenciálních nežádoucích účinků u pacienta může být zapotřebí dávku upravit.

Pediatrická populace

Dospívající a děti s tělesnou hmotností od 50 kg

Dávkování u dospívajících a dětí s tělesnou hmotností od 50 kg je stejné jako u dospělých (viz výše).

Děti (od 4 let věku) a dospívající s tělesnou hmotností nižší než 50 kg

Tato léková forma není vhodná pro tuto kategorii pacientů.

Děti ve věku méně než 4 roky

Bezpečnost a účinnost lakosamidu u dětí ve věku pod 4 roky nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Potahované tablety lakosamidu jsou určeny k perorálnímu podání. Lakosamid se užívá s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Známá atrioventrikulární (AV) blokáda druhého a třetího stupně.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sebevražedné myšlenky a chování

U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny případy sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií s antiepileptiky také prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika ani pro lakosamid. Z tohoto důvodu u pacientů mají být sledovány známky sebevražedných představ a chování a případně má být zvolena vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) má být doporučeno, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacientů projeví známky sebevražedných představ či chování (viz bod 4.8).

Srdeční rytmus a vedení vzruchu

V klinických studiích s lakosamidem bylo pozorováno prodloužení PR intervalu v závislosti na dávce. Lakosamid je nutné podávat s opatrností pacientům se známými poruchami převodu, s těžkým srdečním onemocněním (např. infarkt myokardu nebo srdeční selhání v anamnéze), starším pacientům nebo v případech, kdy je lakosamid podáván v kombinaci s jinými léky, které mohou také vyvolat prodloužení PR intervalu. U těchto pacientů se má zvážit provedení EKG vyšetření před zvýšením dávky lakosamidu nad 400 mg/den a poté, co je lakosamid vytitrován do rovnovážného stavu.

Druhý nebo vyšší stupeň AV blokády byl hlášen po uvedení přípravku na trh. V placebem kontrolovaných studiích s lakosamidem nebyly u pacientů s epilepsií hlášeny fibrilace síní nebo flutter, avšak obojí bylo hlášeno v otevřených epileptických studiích a ze zkušeností po uvedení přípravku na trh (viz bod 4.8).

Pacienti mají být informováni o příznacích druhého nebo třetího stupně AV blokády (např. pomalý nebo nepravidelný tep, pocit točení hlavy a mdloby) a příznacích fibrilace síní a flutteru (např. palpitace, zrychlený nebo nepravidelný tep, dušnost). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se kterýkoli z výše uvedených příznaků objeví.

Závrať

Při léčbě lakosamidem se objevovaly závratě, které by mohly vést ke zvýšenému výskytu náhodných poranění nebo pádů. Pacienti proto mají být poučeni, aby zachovávali zvýšenou opatrnost, dokud se neseznámí s tím, jak na ně přípravek působí (viz bod 4.8).

Možné zhoršení EEG a klinického stavu u specifických pediatrických epileptických syndromů.

Bezpečnost a účinnost lakosamidu u pediatrických pacientů s epileptickými syndromy, u kterých se mohou současně vyskytovat fokální a generalizované záchvaty, nebyla dosud stanovena.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lakosamid je nutné podávat s opatrností pacientům léčeným ještě dalšími léky, které mohou vyvolat prodloužení PR intervalu (např. karbamazepin, lamotrigin, eslikarbazepin nebo pregabalin) nebo těm, kteří užívají antiarytmika I. třídy. Analýza podskupiny pacientů současně užívajících karbamazepin nebo lamotrigin v klinických studiích však neprokázala zvýšený výskyt prodloužení PR intervalu. In vitro data

Data obecně naznačují, že lakosamid má nízký interakční potenciál. V in vitro studiích nedocházelo k indukci enzymů CYP1A2, 2B6 a 2C9 ani k inhibici enzymů CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 a 2E1 lakosamidem při plazmatických hladinách dosahovaných během klinických studií. Jedna in vitro studie prokázala, že lakosamid není ve střevech transportován P glykoproteinem. Data in vitro ukazují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou schopné katalyzovat tvorbu O-desmethyl metabolitu.

In vivo

data

Lakosamid neinhibuje ani neindukuje enzymy CYP2C19 ani 3A4 v klinicky významném rozsahu. Lakosamid neovlivňoval AUC midazolamu (metabolizovaného CYP3A4, lakosamid podáván v dávce 200 mg 2x denně), ale Cmax midazolamu byla mírně zvýšena (30%). Lakosamid neovlivňoval farmakokinetiku omeprazolu (metabolizován CYP2C19 a 3A4, lakosamid podáván v dávce 300 mg 2x denně). Omeprazol, inhibitor CYP2C19, (40 mg jednou denně) klinicky významně nezvyšoval systémovou expozici lakosamidu. Tudíž z toho vyplývá, že středně silné inhibitory CYP2C19 pravděpodobně neovlivňují systémovou expozici lakosamidu v klinicky významném rozsahu. Opatrnost se doporučuje při současné léčbě silnými inhibitory CYP2C9 (např. flukonazolem) a CYP3A4 (např. itrakonazolem, ketokonazolem, ritonavirem, klarithromycinem), která může vést ke zvýšené systémové expozici lakosamidu. Takové interakce nebyly stanoveny in vivo , ale jsou možné na základě in vitro údajů.

Silné induktory enzymů, jako jsou rifampicin nebo třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), mohou mírně redukovat systémovou expozici lakosamidu. Proto zahájení a ukončení léčby těmito enzymatickými induktory má být prováděno s opatrností.

Antiepileptika

Ve studiích lékových interakcí neovlivňoval lakosamid statisticky významně plazmatické koncentrace karbamazepinu a kyseliny valproové a ani plazmatické koncentrace lakosamidu nebyly karbamazepinem nebo kyselinou valproovou ovlivněny. Populační farmakokinetická analýza u různých věkových skupin prokázala, že současná léčba jinými antiepileptiky, která jsou známa jako induktory enzymů (např. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital v různých dávkách), vyvolává snížení systémové expozice lakosamidu o 25 %.

Perorální kontraceptiva

Ve studii lékových interakcí nebyla pozorována žádná interakce mezi lakosamidem a perorálními kontraceptivy ethinylestradiolem a levonorgestrelem. Koncentrace progesteronu nebyly při současném podávání obou přípravků ovlivněny.

Různé

Studie lékových interakcí neprokázaly žádné účinky lakosamidu na farmakokinetiku digoxinu, ani žádné klinicky významné interakce mezi lakosamidem a metforminem. Současné podání warfarinu s lakosamidem nevede k žádné klinicky relevantní změně ve farmakokinetických a farmakodynamických vlastnostech warfarinu. Ačkoli nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje o interakci lakosamidu s alkoholem, farmakodynamický účinek nemůže být vyloučen. Lakosamid se váže na bílkoviny z méně než 15 %, proto se klinicky významné interakce s jinými léčivými přípravky z důvodů kompetice o vazebná místa na bílkovinách považují za nepravděpodobné. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Obecná rizika v souvislosti s epilepsií a užíváním antiepileptik

Pro všechna antiepileptika platí, že prevalence malformací u potomků žen léčených na epilepsii je dvakrát až třikrát vyšší než přibližně 3 % výskyt u obecné populace. V léčené populaci byl zvýšený výskyt malformací pozorován při polyterapii. Míra vlivu léčby a/nebo vlastního onemocnění nebyla však zatím objasněna. Účinná antiepileptická léčba se navíc nesmí přerušovat, protože zhoršení onemocnění působí negativně na matku i plod.

Rizika v souvislosti s užíváním lakosamidu

Adekvátní údaje o podávání lakosamidu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech neprokázaly teratogenní účinky u potkanů ani u králíků, ale při dávkách toxických pro matky byla u potkanů a králíků pozorována embryotoxicita (viz bod 5.3). Potenciální riziko u člověka není známo. Lakosamid nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné (pokud přínos pro matku jednoznačně převyšuje potenciální riziko pro plod). Pokud se žena rozhodne otěhotnět, je nutné užívání tohoto přípravku znovu pečlivě zvážit.

Kojení

Není známo, zda se lakosamid vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Studie na zvířatech prokázaly, že se lakosamid do mateřského mléka vylučuje. Z preventivních důvodů se proto doporučuje během léčby lakosamidem kojení přerušit.

Fertilita

Nebylo pozorováno žádné nežádoucí ovlivnění fertility samců a samic potkanů v dávkách odpovídajících plazmatickým koncentracím (AUC) až do přibližně 2x vyšších plazmatických hladin (AUC) u člověka při maximální doporučené dávce.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Lakosamid má malý nebo středně silný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Léčba lakosamidem může vyvolat závratě nebo rozostření zraku. Proto je nutné pacientům doporučit, aby neřídili motorové vozidlo a neobsluhovali jiné potenciálně nebezpečné stroje až do doby, kdy se přesvědčí o účincích lakosamidu na tyto činnosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Podle analýzy souhrnných výsledků placebem kontrolovaných klinických studií přídatné léčby u 1308 pacientů s parciálními záchvaty uvedlo celkem 61,9 % pacientů randomizovaných k léčbě lakosamidem a 35,2 % pacientů randomizovaných k užívání placeba alespoň jeden nežádoucí účinek. Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky (≥10 %) při léčbě lakosamidem byly závratě, bolest hlavy, nauzea a diplopie, které byly obvykle mírné nebo střední intenzity. Některé souvisely s výší dávky a snížením dávky je bylo možné zmírnit. Výskyt a závažnost nežádoucích účinků na centrální nervový systém (CNS) a gastrointestinální trakt se obvykle časem snižovaly. Ve všech těchto kontrolovaných studiích byl lék vysazen kvůli nežádoucím účinkům u 12,2 % pacientů užívajících lakosamid a u 1,6 % pacientů ve skupině placeba. Nejčastějším nežádoucím účinkem vedoucím k ukončení léčby lakosamidem byly závratě.

Na základě analýzy údajů non-inferiorní klinické studie monoterapie porovnávající lakosamid s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním (CR) byly nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky lakosamidu (≥10 %) bolest hlavy a závratě. Frekvence přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků byla u pacientů léčených lakosamidem 10,6 %, u pacientů léčených karbamazepinem CR 15,6 %.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

V následující tabulce je uvedena frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až 30 ml/min) není nutno dávku upravovat. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u dospělých pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin může být nasycovací dávka 200 mg zvažována, ale další titrace dávky (>200 mg denně) musí být prováděna opatrně. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nad 50 kg a u dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLCR≤30 ml/min) nebo s terminálním selháním ledvin se doporučuje udržovací dávka 250 mg/den a titrace dávky musí být prováděna opatrně. Jestliže je indikována nasycovací dávka, má být použita první týden léčby počáteční dávka 100 mg a následně dávkování 50 mg 2x denně. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg s těžkou poruchou funkce ledvin (CLCR ≤ 30 ml/min) a u pacientů s terminálním selháním ledvin je doporučeno snížení dávky o 25 % maximální dávky. U všech pacientů na hemodialýze se doporučuje doplnění dávky ve výši až 50% z poloviny celkové denní dávky ihned po ukončení hemodialýzy. Léčbu pacientů s terminálním selháním ledvin je třeba vést opatrně, protože není dost klinických zkušeností a může docházet ke kumulaci metabolitu (s neznámou farmakologickou účinností).

Porucha funkce jater U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u dospělých pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater je doporučena maximální dávka 300 mg/den. Titraci dávky je třeba u těchto pacientů provádět opatrně s ohledem na současně přítomnou poruchu funkce ledvin. U dospívajících a dospělých s tělesnou hmotností od 50 kg může být zvažována nasycovací dávka 200 mg, ale další titrace dávky (>200 mg denně) musí být prováděna opatrně. Na základě údajů u dospělých má být u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater použita dávka snížená o 25 % maximální dávky. Farmakokinetika lakosamidu nebyla u pacientů s těžkou poruchou funkce jater hodnocena (viz bod 5.2). Lakosamid se podává dospělým a pediatrickým pacientům s těžkou poruchou funkce jater pouze, pokud očekávaný léčebný přínos převažuje nad možnými riziky. Při pečlivém sledování aktivity onemocnění a potenciálních nežádoucích účinků u pacienta může být zapotřebí dávku upravit.

Pediatrická populace

Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu a sílu podle tělesné hmotnosti a dávky. Dospívající a děti s tělesnou hmotností od 50 kg Dávkování u dospívajících a dětí s tělesnou hmotností od 50 kg je stejné jako u dospělých (viz výše). Děti (od 4 let věku) a dospívající s tělesnou hmotností nižší než 50 kg Dávka se stanoví na základě tělesné hmotnosti. Je proto doporučeno zahájit léčbu sirupem a přejít na tablety, je-li třeba. Při předepisování sirupu má být dávka vyjádřena jako objem (ml) a nikoli jako hmotnost (mg). Monoterapie Doporučená počáteční dávka je 2 mg/kg/den, která má být zvýšena na úvodní terapeutickou dávku 4 mg/kg/den po jednom týdnu. V závislosti na odpovědi a toleranci, může být udržovací dávka dále zvyšována o 2 mg/kg/den každý týden. Dávka se má postupně zvyšovat až do dosažení optimální odpovědi. U dětí s tělesnou hmotností nižší než 40 kg je doporučena maximální dávka až 12 mg/kg/den. U dětí s tělesnou hmotností od 40 kg do méně než 50 kg je doporučena maximální dávka 10 mg/kg/den.

Následující tabulka uvádí souhrny doporučených dávek u monoterapie u dětí a dospívajících s tělesnou hmotností nižší než 50 kg. Počáteční dávka

2 mg/kg/den

Jednotlivá nasycovací dávka Není doporučeno Titrace (navyšování dávky) 2 mg/kg/den každý týden Maximální doporučená dávka u pacientů < 40 kg až 12 mg/kg/den Maximální doporučená dávka u pacientů ≥ 40 kg až < 50 kg až 10 mg/kg/den

Níže uvedené tabulky uvádí příklady objemů sirupu na užití v závislosti na předepsané dávce a tělesné hmotnosti. Přesný objem sirupu má být vypočten podle přesné tělesné hmotnosti dítěte.

Dávky u monoterapie, které se mají užívat dvakrát denně u dětí ve věku od 4 let s tělesnou hmotností nižší než 40 kg (1): Tělesná hmotnost 0,1 ml/kg (1 mg/kg) Počáteční dávka 0,2 ml/kg (2 mg/kg)

0,3 ml/kg

(3 mg/kg) 0,4 ml/kg (4 mg/kg) 0,5 ml/kg (5 mg/kg) 0,6 ml/kg (6 mg/kg) Maximální doporučená dávka 10 kg 1 ml (10 mg) 2 ml (20 mg) 3 ml (30 mg) 4 ml (40 mg) 5 ml (50 mg) 6 ml (60 mg) 15 kg 1,5 ml (15 mg) 3 ml (30 mg) 4,5 ml (45 mg) 6 ml (60 mg) 7,5 ml (75 mg) 9 ml (90 mg) 20 kg 2 ml (20 mg) 4 ml (40 mg) 6 ml (60 mg) 8 ml (80 mg) 10 ml (100 mg) 12 ml (120 mg) 25 kg 2,5 ml (25 mg) 5 ml (50 mg) 7,5 ml (75 mg) 10 ml (100 mg) 12,5 ml (125 mg) 15 ml (150 mg) 30 kg 3 ml (30 mg) 6 ml (60 mg) 9 ml (90 mg) 12 ml (120 mg) 15 ml (150 mg) 18 ml (180 mg) 35 kg 3,5 ml (35 mg) 7 ml (70 mg) 10,5 ml (105 mg) 14 ml (140 mg) 17,5 ml (175 mg) 21 ml (210 mg) (1) Děti a dospívající s tělesnou hmotností nižší než 50 kg mají přednostně zahájit léčbu přípravkem Vimpat 10 mg/ml sirup.

Dávky u monoterapie, které se mají užívat dvakrát denně u dětí ve věku od 4 let s tělesnou hmotností od 40 kg do méně než 50 kg (1) (2): Tělesná hmotnost 0,1 ml/kg (1 mg/kg) Počáteční dávka 0,2 ml/kg (2 mg/kg)

0,3 ml/kg

(3 mg/kg) 0,4 ml/kg (4 mg/kg) 0,5 ml/kg (5 mg/kg) Maximální doporučená dávka 40 kg 4 ml (40 mg) 8 ml (80 mg) 12 ml (120 mg) 16 ml (160 mg) 20 ml (200 mg) 45 kg 4,5 ml (45 mg) 9 ml (90 mg) 13,5 ml (135 mg) 18 ml (180 mg) 22,5 ml (225 mg) (1) Děti a dospívající s tělesnou hmotností nižší než 50 kg by mají přednostně zahájit léčbu přípravkem Vimpat 10 mg/ml sirup. (2) Dávkování u dospívajících s tělesnou hmotností od 50 kg je stejné jako u dospělých.

Přídatná léčba

Doporučená počáteční dávka je 2 mg/kg/den, která má být zvýšena na úvodní terapeutickou dávku 4 mg/kg/den po jednom týdnu. V závislosti na odpovědi a toleranci může být udržovací dávka dále zvyšována o 2 mg/kg/den každý týden. Dávka má být postupně upravována až do dosažení optimální odpovědi. U dětí s tělesnou hmotností nižší než 20 kg je v důsledku zvýšené clearance v porovnání s dospělými doporučena maximální dávka až 12 mg/kg/den. U dětí s tělesnou hmotností od 20 do méně než 30 kg je doporučena maximální dávka 10 mg/kg/den a u dětí s tělesnou hmotností od 30 do méně než 50 kg je doporučena maximální dávka 8 mg/kg/den, ačkoli v otevřených studiích (viz body 4.8 a 5.2) byla u několika těchto dětí použita dávka až 12 mg/kg/den.

Následující tabulka uvádí souhrny doporučených dávek u přídatné léčby u dětí a dospívajících s tělesnou hmotností nižší než 50 kg. Počáteční dávka

2 mg/kg/den

Jednotlivá nasycovací dávka Není doporučeno Titrace (navyšování dávky) 2 mg/kg/den každý týden Maximální doporučená dávka u pacientů < 20 kg až 12 mg/kg/den Maximální doporučená dávka u pacientů ≥ 20 kg až < 30 kg až 10 mg/kg/den Maximální doporučená dávka u pacientů ≥ 30 kg až < 50 kg až 8 mg/kg/den Níže uvedené tabulky uvádí příklady objemů sirupu na užití v závislosti na předepsané dávce a tělesné hmotnosti. Přesný objem sirupu má být vypočten podle přesné tělesné hmotnosti dítěte.

Dávky u přídatné léčby, které se mají užívat dvakrát denně u dětí ve věku od 4 let s tělesnou hmotností nižší než 20 kg (1): Tělesná hmotnost 0,1 ml/kg (1 mg/kg) Počáteční dávka 0,2 ml/kg (2 mg/kg) 0,3 ml/kg (3 mg/kg) 0,4 ml/kg (4 mg/kg) 0,5 ml/kg (5 mg/kg) 0,6 ml/kg (6 mg/kg) Maximální doporučená dávka 10 kg 1 ml (10 mg) 2 ml (20 mg) 3 ml (30 mg) 4 ml (40 mg) 5 ml (50 mg) 6 ml (60 mg) 15 kg 1,5 ml (15 mg) 3 ml (30 mg) 4,5 ml (45 mg) 6 ml (60 mg) 7,5 ml (75 mg) 9 ml (90 mg) (1) Děti a dospívající s tělesnou hmotností nižší než 50 kg mají přednostně zahájit léčbu přípravkem Vimpat 10 mg/ml sirup.

Dávky u přídatné léčby, které se mají užívat dvakrát denně u dětí ve věku od 4 let s tělesnou hmotností od 20 kg do méně než 30 kg (1): Tělesná hmotnost 0,1 ml/kg (1 mg/kg) Počáteční dávka 0,2 ml/kg (2 mg/kg) 0,3 ml/kg (3 mg/kg) 0,4 ml/kg (4 mg/kg)

0,5 ml/kg

(5 mg/kg) Maximální doporučená dávka 20 kg 2 ml (20 mg) 4 ml (40 mg) 6 ml (60 mg) 8 ml (80 mg) 10 ml (100 mg) 25 kg 2,5 ml (25 mg) 5 ml (50 mg) 7,5 ml (75 mg) 10 ml (100 mg) 12,5 ml (125 mg) (1) Děti a dospívající s tělesnou hmotností nižší než 50 kg mají přednostně zahájit léčbu přípravkem Vimpat 10 mg/ml sirup.

Dávky u přídatné léčby, které se mají užívat dvakrát denně u dětí ve věku od 4 let s tělesnou hmotností od 30 kg do méně než 50 kg (1): Tělesná hmotnost 0,1 ml/kg (1 mg/kg) Počáteční dávka 0,2 ml/kg (2 mg/kg) 0,3 ml/kg (3 mg/kg) 0,4 ml/kg (4 mg/kg) Maximální doporučená dávka 30 kg 3 ml (30 mg) 6 ml (60 mg) 9 ml (90 mg) 12 ml (120 mg) 35 kg 3,5 ml (35 mg) 7 ml (70 mg) 10,5 ml (105 mg) 14 ml (140 mg) 40 kg 4 ml (40 mg) 8 ml (80 mg) 12 ml (120 mg) 16 ml (160 mg) 45 kg 4,5 ml (45 mg) 9 ml (90 mg) 13,5 ml (135 mg) 18 ml (180 mg) (1) Děti a dospívající s tělesnou hmotností nižší než 50 kg mají přednostně zahájit léčbu přípravkem Vimpat 10 mg/ml sirup.

Nasycovací dávka

Podávání nasycovací dávky nebylo u dětí hodnoceno. Použití nasycovací dávky u dospívajících a dětí s tělesnou hmotností nižší než 50 kg není doporučeno.

Děti ve věku méně než 4 roky

Bezpečnost a účinnost lakosamidu u dětí ve věku pod 4 roky nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Sirup lakosamidu je určen k perorálnímu podání.

Lahvičku se sirupem Vimpat je nutno před použitím dobře protřepat. Lakosamid se užívá s jídlem nebo bez jídla. Lakosamid sirup je dodáván s kalibrovanou odměrkou (pro pacienty s tělesnou hmotností od 50 kg) a se stříkačkou pro perorální podání s adaptérem (pro pacienty s tělesnou hmotností nižší než 50 kg). Odměrka (pro dospívající a děti s tělesnou hmotností od 50 kg a pro dospělé)

Jeden dílek (5 ml) na odměrce odpovídá 50 mg lakosamidu.

Dávkovací stříkačka pro perorální podání (10ml s dílky po 0,25 ml) s adaptérem (pro děti a dospívající ve věku od 4 let s tělesnou hmotností nižší než 50 kg)

Jedna plná stříkačka pro perorální podání (10ml) odpovídá 100 mg lakosamidu. Minimální odměřitelný objem je 1 ml, což je 10 mg lakosamidu. Od 1ml dílku na stupnici odpovídá každý dílek 0,25 ml, což je 2,5 mg lakosamidu.

Návod na použití je uveden v příbalové informaci.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Známá atrioventrikulární (AV) blokáda druhého nebo třetího stupně.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sebevražedné myšlenky a chování

U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny případy sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií s antiepileptiky také prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika ani pro lakosamid. Z tohoto důvodu u pacientů mají být sledovány známky sebevražedných představ a chování a případně má být zvolena vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) má být doporučeno, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacientů projeví známky sebevražedných představ či chování (viz bod 4.8).

Srdeční rytmus a vedení vzruchu

V klinických studiích s lakosamidem bylo pozorováno prodloužení PR intervalu v závislosti na dávce. Lakosamid je nutné podávat s opatrností pacientům se známými poruchami převodu, s těžkým srdečním onemocněním (např. infarkt myokardu nebo srdeční selhání v anamnéze), starším pacientům nebo v případech, kdy je lakosamid podáván v kombinaci s jinými léky, které mohou také vyvolat prodloužení PR intervalu. U těchto pacientů se má zvážit provedení EKG vyšetření před zvýšením dávky lakosamidu nad 400 mg/den a poté, co je lakosamid vytitrován do rovnovážného stavu.

Druhý nebo vyšší stupeň AV blokády byl hlášen po uvedení přípravku na trh. V placebem kontrolovaných studiích s lakosamidem nebyly u pacientů s epilepsií hlášeny fibrilace síní nebo flutter, avšak obojí bylo hlášeno v otevřených epileptických studiích a ze zkušeností po uvedení přípravku na trh (viz bod 4.8).

Pacienti mají být informováni o příznacích druhého nebo třetího stupně AV blokády (např. pomalý nebo nepravidelný tep, pocit točení hlavy a mdloby) a příznacích fibrilace síní a flutteru (např. palpitace, zrychlený nebo nepravidelný tep, dušnost). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se kterýkoli z výše uvedených příznaků objeví.

Závrať

Při léčbě lakosamidem se objevovaly závratě, které by mohly vést ke zvýšenému výskytu náhodných poranění nebo pádů. Pacienti proto mají být poučeni, aby zachovávali zvýšenou opatrnost, dokud se neseznámí s tím, jak na ně přípravek působí (viz bod 4.8).

Možné zhoršení EEG a klinického stavu u specifických pediatrických epileptických syndromů.

Bezpečnost a účinnost lakosamidu u pediatrických pacientů s epileptickými syndromy, u kterých se mohou současně vyskytovat fokální a generalizované záchvaty, nebyla dosud stanovena.

Pomocné látky

Pomocné látky, které mohou způsobit intoleranci

Vimpat sirup obsahuje sodnou sůl methylparabenu (E219), která může způsobit alergické reakce (pravděpodobně opožděné). Vimpat sirup obsahuje sorbitol (E420). Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy nemají užívat tento přípravek. Vimpat sirup obsahuje aspartam (E951), zdroj fenylalaninu, který může být škodlivý pro pacienty s fenylketonurií. Obsah sodíku Vimpat sirup obsahuje sodík. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lakosamid je nutné podávat s opatrností pacientům léčeným ještě dalšími léky, které mohou vyvolat prodloužení PR intervalu (např. karbamazepin, lamotrigin, eslikarbazepin nebo pregabalin) nebo těm, kteří užívají antiarytmika I. třídy. Analýza podskupin pacientů současně užívajících karbamazepin nebo lamotrigin v klinických studiích však neprokázala zvýšený výskyt prodloužení PR intervalu.

In vitro

data

Data obecně naznačují, že lakosamid má nízký interakční potenciál. V in vitro studiích nedocházelo k indukci enzymů CYP1A2, 2B6 a 2C9 ani k inhibici enzymů CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 a 2E1 lakosamidem při plazmatických hladinách dosahovaných během klinických studií. Jedna in vitro studie prokázala, že lakosamid není ve střevech transportován P-glykoproteinem. Data in vitro ukazují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou schopné katalyzovat tvorbu O-desmethyl metabolitu.

In vivo

data

Lakosamid neinhibuje ani neindukuje enzymy CYP2C19 ani 3A4 v klinicky významném rozsahu. Lakosamid neovlivňoval AUC midazolamu (metabolizovaného CYP3A4, lakosamid podáván v dávce 200 mg 2x denně), ale Cmax midazolamu byla mírně zvýšena (30%). Lakosamid neovlivňoval farmakokinetiku omeprazolu (metabolizován CYP2C19 a 3A4, lakosamid podáván v dávce 300 mg 2x denně). Omeprazol, inhibitor CYP2C19 (40 mg jednou denně) klinicky významně nezvyšoval systémovou expozici lakosamidu. Tudíž z toho vyplývá, že středně silné inhibitory CYP2C19 pravděpodobně neovlivňují systémovou expozici lakosamidu v klinicky významném rozsahu. Opatrnost se doporučuje při současné léčbě silnými inhibitory CYP2C9 (např. flukonazolem) a CYP3A4 (např. itrakonazolem, ketokonazolem, ritonavirem, klarithromycinem), která může vést ke zvýšené systémové expozici lakosamidu. Takové interakce nebyly stanoveny in vivo , ale jsou možné na základě in vitro údajů.

Silné induktory enzymů, jako jsou rifampicin nebo třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), mohou mírně redukovat systémovou expozici lakosamidu. Proto zahájení a ukončení léčby těmito enzymatickými induktory má být prováděno s opatrností.

Antiepileptika

Ve studiích lékových interakcí neovlivňoval lakosamid statisticky významně plazmatické koncentrace karbamazepinu a kyseliny valproové a ani plazmatické koncentrace lakosamidu nebyly karbamazepinem nebo kyselinou valproovou ovlivněny. Populační farmakokinetická analýza u různých věkových skupin prokázala, že současná léčba jinými antiepileptiky, která jsou známa jako induktory enzymů (např. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital v různých dávkách) vyvolává snížení systémové expozice lakosamidu o 25 %.

Perorální kontraceptiva

Ve studii lékových interakcí nebyla pozorována žádná interakce mezi lakosamidem a perorálními kontraceptivy ethinylestradiolem a levonorgestrelem. Koncentrace progesteronu nebyly při současném podávání obou přípravků ovlivněny.

Různé

Studie lékových interakcí neprokázaly žádné účinky lakosamidu na farmakokinetiku digoxinu, ani žádné klinicky významné interakce mezi lakosamidem a metforminem. Současné podání warfarinu s lakosamidem nevede k žádné klinicky relevantní změně ve farmakokinetických a farmakodynamických vlastnostech warfarinu. Ačkoli nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje o interakci lakosamidu s alkoholem, farmakodynamický účinek nemůže být vyloučen. Lakosamid se váže na bílkoviny z méně než 15 %, proto se klinicky významné interakce s jinými léčivými přípravky z důvodů kompetice o vazebná místa na bílkovinách považují za nepravděpodobné. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Obecná rizika v souvislosti s epilepsií a užíváním antiepileptik

Pro všechna antiepileptika platí, že prevalence malformací u potomků žen léčených na epilepsii je dvakrát až třikrát vyšší než přibližně 3% výskyt u obecné populace. V léčené populaci byl zvýšený výskyt malformací pozorován při polyterapii. Míra vlivu léčby a/nebo vlastního onemocnění nebyla však zatím objasněna. Účinná antiepileptická léčba se navíc nesmí přerušovat, protože zhoršení onemocnění působí negativně na matku i plod.

Rizika v souvislosti s užíváním lakosamidu

Adekvátní údaje o podávání lakosamidu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech neprokázaly teratogenní účinky u potkanů ani u králíků, ale při dávkách toxických pro matky byla u potkanů a králíků pozorována embryotoxicita (viz bod 5.3). Potenciální riziko u člověka není známo. Lakosamid nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné (pokud přínos pro matku jednoznačně převyšuje potenciální riziko pro plod). Pokud se žena rozhodne otěhotnět, je nutné užívání tohoto přípravku znovu pečlivě zvážit.

Kojení

Není známo, zda se lakosamid vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Studie na zvířatech prokázaly, že se lakosamid do mateřského mléka vylučuje. Z preventivních důvodů se proto doporučuje během léčby lakosamidem kojení přerušit.

Fertilita

Nebylo pozorováno žádné nežádoucí ovlivnění fertility samců a samic potkanů v dávkách odpovídajících plazmatickým koncentracím (AUC) až do přibližně 2x vyšších plazmatických hladin (AUC) u člověka při maximální doporučené dávce.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Lakosamid má malý nebo středně silný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Léčba lakosamidem může vyvolat závratě nebo rozostření zraku. Proto je nutné pacientům doporučit, aby neřídili motorové vozidlo a neobsluhovali jiné potenciálně nebezpečné stroje až do doby, kdy se přesvědčí o účincích lakosamidu na tyto činnosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Podle analýzy souhrnných výsledků placebem kontrolovaných klinických studií přídatné léčby u 1308 pacientů s parciálními záchvaty uvedlo celkem 61,9 % pacientů randomizovaných k léčbě lakosamidem a 35,2 % pacientů randomizovaných k užívání placeba alespoň jeden nežádoucí účinek. Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky (≥10 %) při léčbě lakosamidem byly závratě, bolest hlavy, nauzea a diplopie, které byly obvykle mírné nebo střední intenzity. Některé souvisely s výší dávky a snížením dávky je bylo možné zmírnit. Výskyt a závažnost nežádoucích účinků na centrální nervový systém (CNS) a gastrointestinální trakt se obvykle časem snižovaly. Ve všech těchto kontrolovaných studiích byl lék vysazen kvůli nežádoucím účinkům u 12,2 % pacientů užívajících lakosamid a u 1,6 % pacientů ve skupině placeba. Nejčastějším nežádoucím účinkem vedoucím k ukončení léčby lakosamidem byly závratě. Výskyt CNS nežádoucích účinků, jako je závrať, může být po nasycovací dávce vyšší.

Na základě analýzy údajů non-inferiorní klinické studie monoterapie porovnávající lakosamid s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním (CR) byly nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky lakosamidu (≥10 %) bolest hlavy a závratě. Frekvence přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků byla u pacientů léčených lakosamidem 10,6 %, u pacientů léčených karbamazepinem CR 15,6 %.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

V následující tabulce je uvedena frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až 30 ml/min) není nutno dávku upravovat. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u dospělých pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin, může být nasycovací dávka 200 mg zvažována, ale další titrace dávky (>200 mg denně) musí být prováděna opatrně. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLCR≤30 ml/min) nebo s terminálním selháním ledvin se doporučuje maximální dávka 250 mg/den a titrace dávky se musí provádět opatrně. Jestliže je indikována nasycovací dávka, má být použita první týden léčby počáteční dávka 100 mg a následně dávkování 50 mg 2x denně. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg s těžkou poruchou funkce ledvin (CLCR ≤ 30 ml/min) a u pacientů s terminálním selháním ledvin je doporučeno snížení dávky o 25 % maximální dávky. U všech pacientů na hemodialýze se doporučuje doplnění dávky ve výši až 50% z poloviny celkové denní dávky ihned po ukončení hemodialýzy. Léčbu pacientů s terminálním selháním ledvin je třeba vést opatrně, protože není dost klinických zkušeností a může docházet ke kumulaci metabolitu (s neznámou farmakologickou účinností).

Porucha funkce jater

U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u dospělých pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater je doporučena maximální dávka 300 mg/den. Titraci dávky je třeba u těchto pacientů provádět opatrně s ohledem na současně přítomnou poruchu funkce ledvin. U dospívajících a dospělých s tělesnou hmotností od 50 kg může být zvažována nasycovací dávka 200 mg, ale další titrace dávky (>200 mg denně) musí být prováděna opatrně. Na základě údajů u dospělých má být u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater použita dávka snížená o 25 % maximální dávky. Farmakokinetika lakosamidu nebyla u pacientů s těžkou poruchou funkce jater hodnocena (viz bod 5.2). Lakosamid se podává dospělým a pediatrickým pacientům s těžkou poruchou funkce jater pouze, pokud očekávaný léčebný přínos převažuje nad možnými riziky. Při pečlivém sledování aktivity onemocnění a potenciálních nežádoucích účinků u pacienta může být zapotřebí dávku upravit.

Pediatrická populace

Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu a sílu podle tělesné hmotnosti a dávky.

Dospívající a děti s tělesnou hmotností od 50 kg

Dávkování u dospívajících a dětí s tělesnou hmotností od 50 kg je stejné jako u dospělých (viz výše).

Děti (od 4 let věku) a dospívající s tělesnou hmotností nižší než 50 kg

Monoterapie Doporučená počáteční dávka je 2 mg/kg/den, která má být zvýšena na úvodní terapeutickou dávku 4 mg/kg/den po jednom týdnu. V závislosti na odpovědi a toleranci může být udržovací dávka dále zvyšována o 2 mg/kg/den každý týden. Dávka se má postupně zvyšovat až do dosažení optimální odpovědi. U dětí s tělesnou hmotností nižší než 40 kg je doporučena maximální dávka až 12 mg/kg/den. U dětí s tělesnou hmotností od 40 kg do méně než 50 kg je doporučena maximální dávka 10 mg/kg/den.

Následující tabulka uvádí souhrny doporučených dávek u monoterapie u dětí a dospívajících s tělesnou hmotností nižší než 50 kg. Počáteční dávka

2 mg/kg/den

Jednotlivá nasycovací dávka Není doporučeno Titrace (navyšování dávky) 2 mg/kg/den každý týden Maximální doporučená dávka u pacientů < 40 kg Až 12 mg/kg/den Maximální doporučená dávka u pacientů ≥ 40 kg až < 50 kg až 10 mg/kg/den

Níže uvedené tabulky uvádí příklady objemů infuzního roztoku na podání v závislosti na předepsané dávce a tělesné hmotnosti. Přesný objem infuzního roztoku má být vypočten podle přesné tělesné hmotnosti dítěte.

Dávky u monoterapie, které se mají podávat dvakrát denně u dětí ve věku od 4 let s tělesnou hmotností nižší než 40 kg (1): Tělesná hmotnost 0,1 ml/kg (1 mg/kg) Počáteční dávka 0,2 ml/kg (2 mg/kg)

0,3 ml/kg

(3 mg/kg) 0,4 ml/kg (4 mg/kg) 0,5 ml/kg (5 mg/kg) 0,6 ml/kg (6 mg/kg) Maximální doporučená dávka 10 kg 1 ml (10 mg) 2 ml (20 mg) 3 ml (30 mg) 4 ml (40 mg) 5 ml (50 mg) 6 ml (60 mg) 15 kg 1,5 ml (15 mg) 3 ml (30 mg) 4,5 ml (45 mg) 6 ml (60 mg) 7,5 ml (75 mg) 9 ml (90 mg) 20 kg 2 ml (20 mg) 4 ml (40 mg) 6 ml (60 mg) 8 ml (80 mg) 10 ml (100 mg) 12 ml (120 mg) 25 kg 2,5 ml (25 mg) 5 ml (50 mg) 7,5 ml (75 mg) 10 ml (100 mg) 12,5 ml (125 mg) 15 ml (150 mg) 30 kg 3 ml (30 mg) 6 ml (60 mg) 9 ml (90 mg) 12 ml (120 mg) 15 ml (150 mg) 18 ml (180 mg) 35 kg 3,5 ml (35 mg) 7 ml (70 mg) 10,5 ml (105 mg) 14 ml (140 mg) 17,5 ml (175 mg) 21 ml (210 mg) (1) Děti a dospívající s tělesnou hmotností nižší než 50 kg mají přednostně zahájit léčbu přípravkem Vimpat 10 mg/ml sirup. Vimpat 10 mg/ml infuzní roztok je alternativa pro pacienty, pokud není perorální podávání dočasně možné.

Dávky u monoterapie, které se mají podávat dvakrát denně u dětí ve věku od 4 let s tělesnou hmotností od 40 kg do méně než 50 kg (1) (2): Tělesná hmotnost(1) 0,1 ml/kg (1 mg/kg) Počáteční dávka 0,2 ml/kg (2 mg/kg)

0,3 ml/kg

(3 mg/kg) 0,4 ml/kg (4 mg/kg) 0,5 ml/kg (5 mg/kg) Maximální doporučená dávka 40 kg 4 ml (40 mg) 8 ml (80 mg) 12 ml (120 mg) 16 ml (160 mg) 20 ml (200 mg) 45 kg 4,5 ml (45 mg) 9 ml (90 mg) 13,5 ml (135 mg) 18 ml (180 mg) 22,5 ml (225 mg) (1) Děti a dospívající s tělesnou hmotností nižší než 50 kg mají přednostně zahájit léčbu přípravkem Vimpat 10 mg/ml sirup. Vimpat 10 mg/ml infuzní roztok je alternativa pro pacienty, pokud není perorální podávání dočasně možné. (2) Dávkování u dospívajících s tělesnou hmotností 50 kg nebo vyšší je stejné jako u dospělých,

Přídatná léčba

Doporučená počáteční dávka je 2 mg/kg/den, která má být zvýšena na úvodní terapeutickou dávku 4 mg/kg/den po jednom týdnu. V závislosti na odpovědi a toleranci, může být udržovací dávka dále zvyšována o 2 mg/kg/den každý týden. Dávka má být postupně upravována až do dosažení optimální odpovědi. U dětí s tělesnou hmotností nižší než 20 kg je v důsledku zvýšené clearance v porovnání s dospělými doporučena maximální dávka až 12 mg/kg/den. U dětí s tělesnou hmotností od 20 do méně než 30 kg je doporučena maximální dávka 10 mg/kg/den a u dětí s tělesnou hmotností od 30 do méně než 50 kg je doporučena maximální dávka 8 mg/kg/den, ačkoli v otevřených studiích (viz body 4.8 a 5.2) byla u několika těchto dětí použita dávka až 12 mg/kg/den.

Následující tabulka uvádí souhrny doporučených dávek u přídatné léčby u dětí a dospívajících s tělesnou hmotností nižší než 50 kg. Počáteční dávka 2 mg/kg/den Jednotlivá nasycovací dávka Není doporučeno Titrace (navyšování dávky) 2 mg/kg/den každý týden Maximální doporučená dávka u pacientů < 20 kg až 12 mg/kg/den Maximální doporučená dávka u pacientů ≥ 20 kg až < 30 kg až 10 mg/kg/den Maximální doporučená dávka u pacientů ≥ 30 kg až < 50 kg až 8 mg/kg/den

Níže uvedené tabulky uvádí příklady objemů infuzního roztoku na podání v závislosti na předepsané dávce a tělesné hmotnosti. Přesný objem infuzního roztoku má být vypočten podle přesné tělesné hmotnosti dítěte.

Dávky u přídatné léčby, které se mají podávat dvakrát denně u dětí ve věku od 4 let s tělesnou hmotností nižší než 20 kg (1): Tělesná hmotnost 0,1 ml/kg (1 mg/kg) Počáteční dávka 0,2 ml/kg (2 mg/kg) 0,3 ml/kg (3 mg/kg) 0,4 ml/kg (4 mg/kg) 0,5 ml/kg (5 mg/kg) 0,6 ml/kg (6 mg/kg) Maximální doporučená dávka 10 kg 1 ml (10 mg) 2 ml (20 mg) 3 ml (30 mg) 4 ml (40 mg) 5 ml (50 mg) 6 ml (60 mg) 15 kg 1,5 ml (15 mg) 3 ml (30 mg) 4,5 ml (45 mg) 6 ml (60 mg) 7,5 ml (75 mg) 9 ml (90 mg) (1) Děti a dospívající s tělesnou hmotností nižší než 50 kg mají přednostně zahájit léčbu přípravkem Vimpat 10 mg/ml sirup. Vimpat 10 mg/ml infuzní roztok je alternativa pro pacienty, pokud není perorální podávání dočasně možné.

Dávky u přídatné léčby, které se mají podávat dvakrát denně u dětí ve věku od 4 let s tělesnou hmotností od 20 kg do méně než 30 kg (1): Tělesná hmotnost 0,1 ml/kg (1 mg/kg) Počáteční dávka 0,2 ml/kg (2 mg/kg) 0,3 ml/kg (3 mg/kg) 0,4 ml/kg (4 mg/kg)

0,5 ml/kg

(5 mg/kg) Maximální doporučená dávka 20 kg 2 ml (20 mg) 4 ml (40 mg) 6 ml (60 mg) 8 ml (80 mg) 10 ml (100 mg) 25 kg 2,5 ml (25 mg) 5 ml (50 mg) 7,5 ml (75 mg) 10 ml (100 mg) 12,5 ml (125 mg)

(1) Děti a dospívající s tělesnou hmotností nižší než 50 kg mají přednostně zahájit léčbu přípravkem Vimpat 10 mg/ml sirup. Vimpat 10 mg/ml infuzní roztok je alternativa pro pacienty, pokud není perorální podávání dočasně možné.

Dávky u přídatné léčby, které se mají podávat dvakrát denně u dětí ve věku od 4 let s tělesnou hmotností nižší od 30 kg do méně než 50 kg (1): Tělesná hmotnost 0,1 ml/kg (1 mg/kg) Počáteční dávka 0,2 ml/kg (2 mg/kg) 0,3 ml/kg (3 mg/kg) 0,4 ml/kg (4 mg/kg) Maximální doporučená dávka 30 kg 3 ml (30 mg) 6 ml (60 mg) 9 ml (90 mg) 12 ml (120 mg) 35 kg 3,5 ml (35 mg) 7 ml (70 mg) 10,5 ml (105 mg) 14 ml (140 mg) 40 kg 4 ml (40 mg) 8 ml (80 mg) 12 ml (120 mg) 16 ml (160 mg) 45 kg 4,5 ml (45 mg) 9 ml (90 mg) 13,5 ml (135 mg) 18 ml (180 mg) (1) Děti a dospívající s tělesnou hmotností nižší než 50 kg mají přednostně zahájit léčbu přípravkem Vimpat 10 mg/ml sirup. Vimpat 10 mg/ml infuzní roztok je alternativa pro pacienty, pokud není perorální podávání dočasně možné.

Nasycovací dávka

Podávání nasycovací dávky nebylo u dětí hodnoceno. Použití nasycovací dávky není doporučeno u dospívajících a dětí s tělesnou hmotností nižší než 50 kg

Děti ve věku méně než 4 roky

Bezpečnost a účinnost lakosamidu u dětí ve věku pod 4 roky nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Infuzní roztok se podává dvakrát denně po dobu 15 až 60 minut. Je upřednostňována alespoň 30minutová doba trvání infuze při podání >200 mg/infuzi, tj. > 400 mg/den. Infuzní roztok Vimpat lze podávat intravenózně bez dalšího ředění nebo může být naředěn s roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), roztokem glukózy na injekci 50 mg/ml (5%) nebo Ringerovým roztokem s laktátem na injekci.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Známá atrioventrikulární (AV) blokáda druhého nebo třetího stupně.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sebevražedné myšlenky a chování

U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny případy sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií s antiepileptiky také prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika ani pro lakosamid. Z tohoto důvodu u pacientů mají být sledovány známky sebevražedných představ a chování a případně má být zvolena vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) má být doporučeno, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacientů projeví známky sebevražedných představ či chování (viz bod 4.8).

Srdeční rytmus a vedení vzruchu

V klinických studiích s lakosamidem bylo pozorováno prodloužení PR intervalu v závislosti na dávce. Lakosamid je nutné podávat s opatrností pacientům se známými poruchami převodu, s těžkým srdečním onemocněním (např. infarkt myokardu nebo srdeční selhání v anamnéze), starším pacientům nebo v případech, kdy je lakosamid podáván v kombinaci s jinými léky, které mohou také vyvolat prodloužení PR intervalu. U těchto pacientů se má zvážit provedení EKG vyšetření před zvýšením dávky lakosamidu nad 400 mg/den a poté, co je lakosamid vytitrován do rovnovážného stavu.

Druhý nebo vyšší stupeň AV blokády byl hlášen po uvedení přípravku na trh. V placebem kontrolovaných studiích s lakosamidem nebyly u pacientů s epilepsií hlášeny fibrilace síní nebo flutter, avšak obojí bylo hlášeno v otevřených epileptických studiích a ze zkušeností po uvedení přípravku na trh (viz bod 4.8).

Pacienti mají být informováni o příznacích druhého nebo třetího stupně AV blokády (např. pomalý nebo nepravidelný tep, pocit točení hlavy a mdloby) a příznacích fibrilace síní a flutteru (např. palpitace, zrychlený nebo nepravidelný tep, dušnost). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se kterýkoli z výše uvedených příznaků objeví.

Závrať

Při léčbě lakosamidem se objevovaly závratě, které by mohly vést ke zvýšenému výskytu náhodných poranění nebo pádů. Pacienti proto mají být poučeni, aby zachovávali zvýšenou opatrnost, dokud se neseznámí s tím, jak na ně přípravek působí (viz bod 4.8).

Přípravek obsahuje 2,6 mmol (59,8 mg) sodíku v jedné lahvičce. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

Možné zhoršení EEG a klinického stavu u specifických pediatrických epileptických syndromů.

Bezpečnost a účinnost lakosamidu u pediatrických pacientů s epileptickými syndromy, u kterých se mohou současně vyskytovat fokální a generalizované záchvaty, nebyla dosud stanovena.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lakosamid je nutné podávat s opatrností pacientům léčeným ještě dalšími léky, které mohou vyvolat prodloužení PR intervalu (např. karbamazepin, lamotrigin, eslikarbazepin nebo pregabalin) nebo těm, kteří užívají antiarytmika I. třídy. Analýza podskupin pacientů současně užívajících karbamazepin nebo lamotrigin v klinických studiích však neprokázala zvýšený výskyt prodloužení PR intervalu.

In vitro

data

Data obecně naznačují, že lakosamid má nízký interakční potenciál. V in vitro studiích nedocházelo k indukci enzymů CYP1A2, 2B6 a 2C9 ani k inhibici enzymů CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 a 2E1 lakosamidem při plazmatických hladinách dosahovaných během klinických studií. Jedna in vitro studie prokázala, že lakosamid není ve střevech transportován P glykoproteinem. Data in vitro ukazují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou schopné katalyzovat tvorbu O- desmethyl metabolitu. In vivo data

Lakosamid neinhibuje ani neindukuje enzymy CYP2C19 ani 3A4 v klinicky významném rozsahu. Lakosamid neovlivňoval AUC midazolamu (metabolizovaného CYP3A4, lakosamid podáván v dávce 200 mg 2x denně), ale Cmax midazolamu byla mírně zvýšena (30%). Lakosamid neovlivňoval farmakokinetiku omeprazolu (metabolizován CYP2C19 a 3A4, lakosamid podáván v dávce 300 mg 2x denně). Omeprazol, inhibitor CYP2C19 (40 mg jednou denně) klinicky významně nezvyšoval systémovou expozici lakosamidu. Tudíž z toho vyplývá, že středně silné inhibitory CYP2C19 pravděpodobně neovlivňují systémovou expozici lakosamidu v klinicky významném rozsahu. Opatrnost se doporučuje při současné léčbě silnými inhibitory CYP2C9 (např. flukonazolem) a CYP3A4 (např. itrakonazolem, ketokonazolem, ritonavirem, klarithromycinem), která může vést ke zvýšené systémové expozici lakosamidu. Takové interakce nebyly stanoveny in vivo , ale jsou možné na základě in vitro údajů.

Silné induktory enzymů, jako jsou rifampicin nebo třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), mohou mírně redukovat systémovou expozici lakosamidu. Proto by zahájení a ukončení léčby těmito enzymatickými induktory má být prováděno s opatrností.

Antiepileptika

Ve studiích lékových interakcí neovlivňoval lakosamid statisticky významně plazmatické koncentrace karbamazepinu a kyseliny valproové a ani plazmatické koncentrace lakosamidu nebyly karbamazepinem nebo kyselinou valproovou ovlivněny. Populační farmakokinetická analýza u různých věkových skupin prokázala, že současná léčba jinými antiepileptiky, která jsou známa jako induktory enzymů (např. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital v různých dávkách) vyvolává snížení systémové expozice lakosamidu o 25 %.

Perorální kontraceptiva

V jedné studii lékových interakcí nebyla pozorována žádná interakce mezi lakosamidem a perorálními kontraceptivy ethinylestradiolem a levonorgestrelem. Koncentrace progesteronu nebyly při současném podávání obou přípravků ovlivněny.

Různé

Studie lékových interakcí neprokázaly žádné účinky lakosamidu na farmakokinetiku digoxinu, ani žádné klinicky významné interakce mezi lakosamidem a metforminem. Současné podání warfarinu s lakosamidem nevede k žádné klinicky relevantní změně ve farmakokinetických a farmakodynamických vlastnostech warfarinu. Ačkoli nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje o interakci lakosamidu s alkoholem, farmakodynamický účinek nemůže být vyloučen. Lakosamid se váže na bílkoviny z méně než 15 %, proto se klinicky významné interakce s jinými léčivými přípravky z důvodů kompetice o vazebná místa na bílkovinách považují za nepravděpodobné. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Obecná rizika v souvislosti s epilepsií a užíváním antiepileptik

Pro všechna antiepileptika platí, že prevalence malformací u potomků žen léčených na epilepsii je dvakrát až třikrát vyšší než přibližně 3 % výskyt u obecné populace. V léčené populaci byl zvýšený výskyt malformací pozorován při polyterapii. Míra vlivu léčby a/nebo vlastního onemocnění nebyla však zatím objasněna. Účinná antiepileptická léčba se navíc nesmí přerušovat, protože zhoršení onemocnění působí negativně na matku i plod.

Rizika v souvislosti s užíváním lakosamidu

Adekvátní údaje o podávání lakosamidu těhotným ženám zatím nejsou k dispozici. Studie na zvířatech neprokázaly teratogenní účinky u potkanů ani u králíků, ale při dávkách toxických pro matky byla u potkanů a králíků pozorována embryotoxicita (viz bod 5.3). Potenciální riziko u člověka není známo. Lakosamid nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné (pokud přínos pro matku jednoznačně převyšuje potenciální riziko pro plod). Pokud se žena rozhodne otěhotnět, je nutné užívání tohoto přípravku znovu pečlivě zvážit.

Kojení

Není známo, zda se lakosamid vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Studie na zvířatech prokázaly, že se lakosamid do mateřského mléka vylučuje. Z preventivních důvodů se proto doporučuje během léčby lakosamidem kojení přerušit.

Fertilita

Nebylo pozorováno žádné nežádoucí ovlivnění fertility samců a samic potkanů v dávkách odpovídajících plazmatickým koncentracím (AUC) až do přibližně 2x vyšších plazmatických hladin (AUC) u člověka při maximální doporučené dávce.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Lakosamid má malý nebo středně silný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Léčba lakosamidem může vyvolat závratě nebo rozostření zraku. Proto je nutné pacientům doporučit, aby neřídili motorové vozidlo a neobsluhovali jiné potenciálně nebezpečné stroje až do doby, kdy se přesvědčí o účincích lakosamidu na tyto činnosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Podle analýzy souhrnných výsledků placebem kontrolovaných klinických studií přídatné léčby u 1308 pacientů s parciálními záchvaty uvedlo celkem 61,9 % pacientů randomizovaných k léčbě lakosamidem a 35,2 % pacientů randomizovaných k užívání placeba alespoň jeden nežádoucí účinek. Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky (≥10 %) při léčbě lakosamidem byly závratě, bolest hlavy, nauzea a diplopie, které byly obvykle mírné nebo střední intenzity. Některé souvisely s výší dávky a snížením dávky je bylo možné zmírnit. Výskyt a závažnost nežádoucích účinků na centrální nervový systém (CNS) a gastrointestinální trakt se obvykle časem snižovaly. Ve všech těchto kontrolovaných studiích byl lék vysazen kvůli nežádoucím účinkům u 12,2 % pacientů užívajících lakosamid a u 1,6 % pacientů ve skupině placeba. Nejčastějším nežádoucím účinkem vedoucím k ukončení léčby lakosamidem byly závratě. Výskyt CNS nežádoucích účinků, jako je závrať, může být po nasycovací dávce vyšší.

Na základě analýzy údajů non-inferiorní klinické studie monoterapie porovnávající lakosamid s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním (CR) byly nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky lakosamidu (≥10 %) bolest hlavy a závratě. Frekvence přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků byla u pacientů léčených lakosamidem 10,6 %, u pacientů léčených karbamazepinem CR 15,6 %.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

V následující tabulce je uvedena frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až