PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Victoza 6 mg/ml injekční roztok v předplněném peru

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml roztoku obsahuje liraglutidum 6 mg *. Jedno předplněné pero obsahuje liraglutidum 18 mg ve 3 ml.

• Analog lidského glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1) vyrobený rekombinantní DNA technologií v Saccharomyces cerevisiae .

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok Čirý bezbarvý či téměř bezbarvý izotonický roztok; pH = 8,15.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Victoza je určen k léčbě dospělých s nedostatečně kontrolovaným diabetem mellitem 2. typu jako doplněk k dietě a cvičení

• jako monoterapie, pokud je metformin považován za nevhodný v důsledku nesnášenlivosti nebo kontraindikací
• jako doplněk k dalším antidiabetikům. Výsledky studie týkající se kombinací, vlivů na kontrolu glykemie a na kardiovaskulární příhody a studované populace viz body 4.4, 4.5 a 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Z důvodu zlepšení gastrointestinální snášenlivosti je počáteční dávka 0,6 mg liraglutidu denně. Minimálně po jednom týdnu má být dávka zvýšena na 1,2 mg. Na základě klinické odpovědi lze u některých pacientů předpokládat přínos při zvýšení dávky ze 1,2 mg na 1,8 mg. Proto pro další zlepšení kontroly glykemie se minimálně po jednom týdnu může zvýšit dávka na 1,8 mg. Denní dávky vyšší než 1,8 mg se nedoporučují.

Přípravek Victoza může být přidán ke stávající terapii metforminem nebo ke kombinované terapii metforminem a thiazolidindionem. Dosavadní dávka metforminu a thiazolidindionu může být ponechána nezměněná.

Přípravek Victoza může být přidán ke stávající terapii sulfonylureou nebo ke kombinované terapii metforminem a sulfonylureou nebo inzulinem. V případě, že je přípravek Victoza přidán k terapii sulfonylureou nebo inzulinem, je třeba zvážit snížení dávky sulfonylurey nebo inzulinu, aby se zmenšilo riziko hypoglykemie (viz bod 4.4).

Selfmonitoring glukózy v krvi pro nastavení dávky přípravku Victoza není nutný. Při zahájení léčby přípravkem Victoza v kombinaci se sulfonylureou nebo inzulinem však může být selfmonitoring glukózy v krvi nezbytný k nastavení dávky sulfonylurey nebo inzulinu. Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

(věk > 65 let) Z důvodu věku není nutná žádná úprava dávkování.(viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou či středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování. Nejsou žádné zkušenosti s léčbou pacientů v konečném stadiu selhání ledvin. Použití přípravku Victoza u těchto pacientů se proto nedoporučuje (viz body 5.1 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není doporučena žádná úprava dávky. Použití přípravku Victoza se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 5.2). Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Victoza u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena (viz bod 5.1). Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Victoza nesmí být podán intravenózně nebo intramuskulárně.

Přípravek Victoza se podává jedenkrát denně kdykoli v průběhu dne, nezávisle na jídle, a může být aplikován subkutánně do břicha, stehna nebo horní části paže. Místo aplikace i doba aplikace injekce mohou být změněny bez úpravy dávkování. Je však výhodnější podávat přípravek Victoza přibližně ve stejnou denní dobu, která je pro pacienta nejvhodnější. Další pokyny o podávání viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Liraglutid nesmí být používán u pacientů s diabetem mellitem 1. typu nebo k léčbě diabetické ketoacidózy.

Liraglutid není náhrada za inzulin.

Nejsou žádné terapeutické zkušenosti s podáváním pacientům s městnavým srdečním selháním třídy IV podle New York Heart Association (NYHA). Liraglutid proto není pro použití u těchto pacientů doporučován.

S podáváním pacientům se zánětlivým onemocněním střev a diabetickou gastroparézou jsou pouze omezené zkušenosti. Používání liraglutidu není u těchto pacientů doporučeno, neboť je spojeno s přechodnými gastrointestinálními nežádoucími účinky, včetně nauzey, zvracení a průjmu.

Akutní pankreatitida

Při použití agonistů GLP-1 receptoru byla pozorována akutní pankreatitida. Pacienti musí být informováni o charakteristických příznacích akutní pankreatitidy. Je-li podezření na pankreatitidu, musí být liraglutid vysazen. Pokud je akutní pankreatitida potvrzena, nesmí být léčba liraglutidem znovu zahájena (viz body 4.8 a 5.1).

Onemocnění štítné žlázy

V klinických studiích byly hlášeny nežádoucí účinky na štítnou žlázu jako například zvětšení štítné žlázy, a to zvláště u pacientů s již dříve existujícím onemocněním štítné žlázy. Liraglutid proto musí být u těchto pacientů používán s opatrností.

Hypoglykemie

Pacienti, kterým je podáván liraglutid v kombinaci se sulfonylureou nebo inzulinem, mohou mít zvýšené riziko hypoglykemie (viz bod 4.8). Riziko hypoglykemie se může zmenšit snížením dávky sulfonylurey nebo inzulinu.

Dehydratace

U pacientů léčených liraglutidem byly hlášeny známky a příznaky dehydratace včetně poruchy funkce ledvin a akutního selhání ledvin. Pacienti používající liraglutid musí být upozorněni na potenciální riziko dehydratace v případě gastrointestinálních nežádoucích účinků a musí být seznámeni s bezpečnostními opatřeními, která mají učinit, aby zabránili úbytku tekutin.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

In vitro

je u liraglutidu prokázán velmi nízký potenciál pro farmakokinetické interakce s jinými léčivými látkami s vlivem na cytochrom P450 a vazbu na plasmatické proteiny.

Malé zpoždění ve vyprazdňování žaludku při používání liraglutidu může ovlivnit absorpci současně podávaných perorálních léčivých přípravků. Studie interakcí neprokázaly žádné klinicky významné zpoždění absorpce, a proto není vyžadována úprava dávky. Několik pacientů léčených liraglutidem hlásilo nejméně jednu epizodu těžkého průjmu. Průjem může ovlivnit absorpci současně podávaných perorálních léčivých přípravků.

Warfarin a další deriváty kumarinu

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Klinicky významné interakce s léčivými látkami se špatnou rozpustností nebo s úzkým terapeutickým indexem, jako je warfarin, nemohou být vyloučeny. Po zahájení léčby liraglutidem se u pacientů užívajících warfarin nebo další deriváty kumarinu doporučuje častější monitorování INR (International Normalised Ratio).

Paracetamol

Liraglutid neměnil celkovou expozici paracetamolu po podání 1 000 mg v jedné dávce. Hodnota Cmax paracetamolu byla snížena o 31 % a střední hodnota tmax byla zpožděna na 15 min. Při současném podávání paracetamolu není nutná žádná úprava dávkování.

Atorvastatin

Liraglutid neměnil celkovou expozici atorvastatinu v klinicky významné míře po podání 40 mg atorvastatinu v jedné dávce. Proto při podávání s liraglutidem není nutná žádná úprava dávky atorvastatinu. Při podávání s liraglutidem se hodnota Cmax atorvastatinu snížila o 38 % a střední hodnota tmax se zpozdila z 1 hod na 3 hod.

Griseofulvin

Liraglutid neměnil celkovou expozici griseofulvinu po podání 500 mg griseofulvinu v jedné dávce. Hodnota Cmax griseofulvinu byla zvýšena o 37 %, zatímco ke změně střední hodnoty tmax nedošlo. Úprava dávky griseofulvinu a jiných látek s nízkou rozpustností a vysokou permeabilitou není nutná.

Digoxin

Podání 1 mg digoxinu v jedné dávce spolu s liraglutidem vedlo ke snížení AUC digoxinu o 16 %, hodnota Cmax byla snížena o 31 %. Medián tmax digoxinu byl zpožděn z 1 hod na 1,5 hod. Na základě těchto výsledků není nutná úprava dávky digoxinu.

Lisinopril

Podání 20 mg lisinoprilu v jedné dávce spolu s liraglutidem vedlo ke snížení AUC lisinoprilu o 15 %, hodnota Cmax byla snížena o 27 %. Medián tmax lisinoprilu byl při podávání liraglutidu zpožděn z 6 hod na 8 hod. Na základě těchto výsledků není nutná úprava dávky lisinoprilu.

Perorální antikoncepční přípravky

Po podání jednorázové dávky perorálního antikoncepčního přípravku snižoval liraglutid Cmax ethinyloestradiolu a levonorgestrelu o 12 a 13 %. Hodnota tmax byla u obou látek při podání liraglutidu zpožděna o 1,5 hod. Nedošlo k žádnému klinicky významnému účinku na celkovou expozici ethinyloestradiolu ani levonorgestrelu. Předpokládá se proto, že antikoncepční účinek není při současném podávání liraglutidu ovlivněn.

Inzulin

Při podání jednorázové dávky inzulinu detemir 0,5 j./kg s liraglutidem v dávce 1,8 mg pacientům s diabetem 2. typu nebyly v rovnovážném stavu pozorovány žádné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce mezi liraglutidem a inzulinem detemir.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání liraglutidu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Liraglutid nemá být během těhotenství podáván, místo něj se doporučuje používání inzulinu. Pokud si pacientka přeje otěhotnět nebo otěhotní, musí být léčba přípravkem Victoza přerušena.

Kojení

Není známo, zda dochází k exkreci liraglutidu do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech ukázaly, že přenos liraglutidu a strukturně blízkých metabolitů do mléka je nízký. Neklinické studie ukázaly snížení neonatálního růstu u kojených potkaních mláďat spojené s léčbou (viz bod 5.3). Vzhledem k chybějícím zkušenostem nemá být přípravek Victoza používán během kojení.

Fertilita

S výjimkou lehkého snížení počtu živých nidovaných vajíček neprokázaly studie na zvířatech škodlivé účinky v souvislosti s fertilitou.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Victoza nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacientům má být doporučeno provést opatření, aby během řízení a obsluhy strojů předešli hypoglykémii, zvláště pokud je přípravek Victoza používán v kombinaci se sulfonylureou nebo inzulinem.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

V pěti velkých dlouhodobých klinických studiích fáze 3a se více než 2 500 pacientů léčilo samotným přípravkem Victoza nebo v kombinaci s metforminem, sulfonylureou (s metforminem nebo bez metforminu) nebo metforminem s rosiglitazonem.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly v klinických studiích gastrointestinální poruchy: nauzea a průjem byly velmi časté, zatímco zvracení, zácpa, bolest břicha a dyspepsie byly časté. Na počátku léčby se mohou tyto gastrointestinální nežádoucí účinky vyskytovat častěji. Tyto reakce obvykle po několika dnech či týdnech trvalé léčby zeslábnou. Bolesti hlavy a nasofaryngitis byly také časté. Častá byla dále hypoglykemie, a pokud byl liraglutid použit v kombinaci se sulfonylureou, byla hypoglykemie velmi častá. Závažná hypoglykemie byla pozorována hlavně při kombinované léčbě se sulfonylureou.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

V tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené během fáze 3a dlouhodobých kontrolovaných klinických hodnocení, během studie LEADER (dlouhodobá klinická kardiovaskulární studie) a ze spontánních (postmarketingových) hlášení. Frekvence výskytu všech příhod byly vypočteny na základě jejich výskytu ve fázi 3a klinických hodnocení. Frekvence výskytu jsou definovány takto: Velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky zjištěné ve fázi 3a dlouhodobých kontrolovaných hodnocení,

z dlouhodobé klinické kardiovaskulární studie (LEADER) a ze spontánních (postmarketingových) hlášení

Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA

Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné

Infekce a infestace Nasofaryngitis Bronchitis

Poruchy imunitního systému Anafylaktické reakce

Poruchy metabolismu a výživy Hypoglykemie Anorexie Snížená chuť k jídlu Dehydratace Poruchy nervového systému Bolest hlavy Závratě

Srdeční poruchy Zvýšená srdeční frekvence

Gastrointesti- nální poruchy Nauzea Průjem Zvracení Dyspepsie Bolest břicha v epigastriu Zácpa Gastritis Nadýmání Distenze břicha Gastroezofageální refluxní choroba Břišní diskomfort Intestinální obstrukce Pankreatitida (včetně nekrotizující pankreatitidy) Bolest zubů Poruchy jater a žlučových cest Cholelitiáza Cholecystitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně Vyrážka Kopřivka Svědění

Poruchy ledvin a močových cest Porucha funkce ledvin Akutní selhání ledvin

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Únava Reakce v místě vpichu Malátnost Vyšetření Zvýšené hladiny lipázy Zvýšené hladiny amylázy

• Pouze z kontrolovaných klinických studií fáze 3b a 4, kde byly měřeny.

Popis vybraných nežádoucích účinků

V klinických studiích s liraglutidem v monoterapii byl výskyt hypoglykémií při léčbě liraglutidem nižší než výskyt hlášený u pacientů léčených aktivním komparátorem (glimepiridem). Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly gastrointestinální poruchy, infekce a infestace.

Hypoglykemie

Většina potvrzených hypoglykemických epizod v klinických hodnoceních byla nezávažná. Hypoglykemické epizody pozorované v klinickém hodnocení liraglutidu použitým v monoterapii nebyly závažné. Závažná hypoglykemie se může vyskytnout méně často a byla pozorována hlavně tehdy, když byl liraglutid kombinován se sulfonylureou (0,02 případů/pacientorok). Bylo pozorováno velmi málo epizod (0,001 případů/pacientorok) při podávání liraglutidu v kombinaci s jinými perorálními antidiabetiky, než je sulfonylurea. Riziko hypoglykemie při kombinované léčbě bazálním inzulinem a liraglutidem je nízké (1,0 příhoda na pacientorok, viz bod 5.1). Ve studii LEADER byly závažné hypoglykemické příhody u liraglutidu hlášeny oproti placebu s nižší četností výskytu (1,0 versus 1,5 příhody na 100 pacientoroků; odhadovaný poměr pravděpodobnosti 0,69 ([0,51 až 0,93]) (viz bod 5.1). U pacientů léčených premixovaným inzulinem na počátku a po dobu nejméně 26 následujích týdnů byl výskyt závažných hypoglykemií jak pro liraglutid, tak pro placebo 2,2 příhod na 100 pacientoroků.

Gastrointestinální nežádoucí účinky

Při kombinaci liraglutidu s metforminem hlásilo 20,7 % pacientů nejméně jednu epizodu nauzey a 12,6 % pacientů hlásilo nejméně jednu epizodu průjmu. Při kombinaci liraglutidu se sulfonylureou hlásilo 9,1 % pacientů nejméně jednu epizodu nauzey a 7,9 % pacientů hlásilo nejméně jednu epizodu průjmu. Největší počet epizod byly lehké až středně závažné epizody a docházelo k nim v závislosti na dávce. S pokračující léčbou se frekvence a závažnost snižovala u většiny pacientů, kteří v počátku trpěli nauzeou.

U pacientů ve věku >70 let se může při léčbě liraglutidem projevit více gastrointestinálních účinků. U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 60-90 ml/min, respektive 30-59 ml/min) se může při léčbě liraglutidem projevit více gastrointestinálních účinků.

Cholelitiáza a cholecystitida

Během dlouhodobých kontrolovaných klinických hodnocení fáze 3a s liraglutidem bylo hlášeno několik případů cholelitiázy (0,4 %) a cholecystitidy (0,1 %). Ve studii LEADER byla četnost výskytu cholelitiázy a cholecystitidy 1,5 % a 1,1 % pro liraglutid a 1,1 % a 0,7 % pro placebo (viz bod 5.1).

Vysazení

Četnost vysazení z důvodu nežádoucích účinků byla v dlouhodobých kontrolovaných studiích (26 týdnů nebo delších) 7,8 % u pacientů léčených liraglutidem a 3,4 % u pacientů léčených komparátorem. Nejčastějšími nežádoucími účinky, které vedly k vysazení u nemocných léčených liraglutidem, byla nauzea (2,8 % pacientů) a zvracení (1,5 %).

Reakce v místě vpichu

Reakce v místě vpichu byly během dlouhodobých kontrolovaných klinických hodnocení (26 týdnů nebo delších) hlášeny přibližně u 2 % pacientů léčených přípravkem Victoza. Tyto reakce byly obvykle lehké.

Pankreatitis

Během dlouhodobých kontrolovaných klinických studií fáze 3 s přípravkem Victoza bylo hlášeno několik případů akutní pankreatitidy (