PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Topotecan Actavis 1 mg prášek pro přípravu koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 1 mg topotecanum (jako hydrochlorid). Po rekonstituci 1 ml koncentrátu obsahuje 1 mg topotecanum.

Pomocná látka se známým účinkem: Jedna injekční lahvička obsahuje 0,52 mg (0,0225 mmol) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro přípravu koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku.

Žlutý lyofilizát.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Topotekan v monoterapii je indikován k léčbě nemocných s relapsem malobuněčného plicního karcinomu (SCLC), u kterých není opakovaná léčba terapií první linie považována za vhodnou (viz bod 5.1).

Topotekan v kombinaci s cisplatinou je indikován u pacientek s karcinomem děložního hrdla rekurentním po radioterapii a u pacientek s onemocněním ve stádiu IVB. U pacientek, které již byly léčeny cisplatinou, se vyžaduje dostatečně dlouhý interval bez léčby k tomu, aby bylo možno považovat podání této kombinace za odůvodněné (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Topotekan lze používat pouze na pracovištích specializovaných na podávání cytotoxické chemoterapie a smí být podáván pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi v používání chemoterapie (viz bod 6.6). Dávkování

Při současném podávání s cisplatinou je třeba prostudovat úplnou informaci o použití cisplatiny.

Před podáním prvního cyklu topotekanu musí mít pacienti výchozí počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l, počet trombocytů musí být ≥ 100 x 109/l a hodnoty hemoglobinu ≥ 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná). Malobuněčný plicní karcinom

Počáteční dávkování Doporučená dávka topotekanu je 1,5 mg/m2 tělesného povrchu/den. Podává se denně pět po sobě následujících dní formou 30 minut trvající nitrožilní infuze, s intervalem tři týdny mezi začátky jednotlivých cyklů. V léčbě je možné pokračovat, pokud je dobře snášena, až do progrese onemocnění (viz body 4.8 a 5.1).

Následující dávkování

Topotekan nesmí být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů ≥ 1 x 109/l, počet trombocytů ≥ 100 x 109/l a pokud nejsou hodnoty hemoglobinu ≥ 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

V běžné onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie podává buď topotekan současně s další léčbou (např. G-CSF) a nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka.

Pokud se u pacientů s výskytem těžké neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 109/l) trvající sedm nebo více dní nebo u těch, kde je těžká neutropenie spojena s horečkou nebo infekcí, případně u pacientů, u nichž byla terapie pro neutropenii oddálena, snižuje dávka, měla by být snížena o 0,25 mg/m2/den na 1,25 mg/m2/den (nebo následně až na 1,0 mg/m2/den, pokud je to nezbytné).

Obdobně je třeba snížit dávky topotekanu, pokud počet trombocytů klesne pod hodnotu 25 x 109/l. V klinických studiích byla aplikace topotekanu přerušena, pokud redukce dávky na 1,0 mg/m2 nedostačovala a vzhledem k nežádoucím účinkům by bylo nezbytné její další snížení. Karcinom děložního hrdla

Počáteční dávkování

Doporučená dávka topotekanu je 0,75 mg/m2/den podávaná 1., 2. a 3. den léčby formou intravenózní infuze trvající 30 minut. Cisplatina se podává formou intravenózní infuze 1. den léčby v dávce 50 mg/m2/den následně po podání dávky topotekanu. Toto léčebné schéma se opakuje každých 21 dní, a to v šesti cyklech nebo do progrese onemocnění.

Následující dávkování

Topotekan nesmí být znovu aplikován, pokud není počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l, počet trombocytů není ≥ 100 x 109/l a pokud nejsou hodnoty hemoglobinu ≥ 9 g/dl (po transfuzi, pokud je nutná).

V běžné onkologické praxi se ke zvládnutí neutropenie buď podává topotekan současně s dalšími léčivými přípravky (např. G-CSF), nebo se k udržení počtu neutrofilů snižuje dávka.

Pokud se u pacientek s výskytem těžké neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 109/l) trvající sedm nebo více dní nebo u těch, kde je těžká neutropenie spojena s horečkou nebo infekcí, případně u pacientek, u nichž byla terapie pro neutropenii oddálena, snižuje dávka, měla by být snížena o 20 % na 0,60 mg/m2/den v následujících cyklech (nebo následně až na 0,45 mg/m2/den, pokud je to nezbytné).

Podobně má být dávka snížena, pokud dojde k poklesu počtu trombocytů pod 25 x 109/l.

Dávkování při renální insuficienci

Monoterapie (malobuněčný plicní karcinom)

U pacientů s clearance kreatininu < 20 ml/min nejsou k dispozici dostatečná data pro stanovení doporučené dávky. Omezená data naznačují, že by se u pacientů se středně závažným postižením ledvin měly dávky snížit. Doporučené dávkování topotekanu v monoterapii u pacientů s malobuněčným plicním karcinomem a s clearance kreatininu mezi 20 až 39 ml/min je 0,75 mg/m2/den po dobu pěti po sobě následujících dnů. Kombinovaná léčba (karcinom děložního hrdla)

V klinických studiích s topotekanem podávaným v kombinaci s cisplatinou k léčbě karcinomu děložního hrdla byla léčba zahájena pouze u pacientek s hodnotou sérového kreatininu menší nebo rovnou 1,5 mg/dl (132,6 μmol/l). Pokud při kombinované léčbě topotekanem/cisplatinou přesáhnou hodnoty sérového kreatininu 1,5 mg/dl (132,6 μmol/l), je třeba se řídit doporučeními pro snížení dávky/pokračování v léčbě cisplatinou uvedenými v úplné informaci o použití cisplatiny. K dispozici jsou pouze nedostatečné údaje týkající se pokračování monoterapie topotekanem u pacientek s karcinomem děložního hrdla, pokud je podávání cisplatiny přerušeno.

Pediatrická populace

Vzhledem k omezeným zkušenostem s podáváním přípravku dětem nemůže být dáno žádné doporučení pro léčbu přípravkem Topotecan Actavis u dětských pacientů (viz body 5.1 a 5.2). Způsob podání

Topotecan Actavis je po rekonstituci a naředění určen k intravenózní infuzi. Před použitím musí být rekonstituován a naředěn (viz bod 6.6). Upozornění před zacházením s léčivým přípravkem a jeho podáním Rekonstituci a ředění léčivého přípravku smí provádět pouze školený personál. Příprava musí být prováděna v k tomu určeném prostoru za aseptických podmínek. Je nutné používat vhodné ochranné rukavice na jedno použití, ochranné brýle, plášť a masku. Je třeba přijmout opatření, aby se léčivý přípravek nedostal do očí. V případě náhodného kontaktu s okem vypláchněte oko velkým množstvím vody. Poté vyhledejte lékařské ošetření. V případě kontaktu s kůží je nutné důkladné opláchnutí postiženého místa velkým množstvím vody. Po odstranění rukavic si vždy umyjte ruce. Viz bod 6.6.

Těhotné ženy nesmí zacházet s cytotoxickými látkami.

4.3 Kontraindikace

Topotekan je kontraindikován u nemocných,  kteří mají v anamnéze výskyt hypersenzitivních reakcí na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1  které kojí (viz bod 4.6 )  kteří mají již před zahájením prvního cyklu těžký útlum kostní dřeně vyjádřený výchozím počtem neutrofilů < 1,5 x 109/l a/nebo počtem trombocytů < 100 x 109/l. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hematologická toxicita je závislá na dávce. Během léčby je nutné pravidelně kontrolovat kompletní krevní obraz včetně počtu trombocytů (viz bod 4.2).

Podobně jako ostatní cytostatika může topotekan způsobit těžkou myelosupresi. U pacientů léčených topotekanem byla hlášena myelosuprese vedoucí k sepsi a úmrtí v důsledku sepse (viz bod 4.8).

Topotekanem vyvolaná neutropenie může způsobit neutropenickou kolitidu. V klinických studiích s topotekanem byly hlášeny případy neutropenické kolitidy se smrtelnými následky. U pacientů s horečkou, neutropenií a odpovídajícími příznaky abdominální bolesti je třeba uvažovat o možnosti rozvoje neutropenické kolitidy.

Při léčbě topotekanem byly hlášeny případy intersticiální plicní nemoci (IPN), z nichž některé byly smrtelné (viz bod 4.8). Rizikové faktory zahrnují IPN v anamnéze, plicní fibrózu, plicní karcinom, ozařování hrudníku a užívání pneumotoxických léků a/nebo užívání faktorů stimulujících kolonie. Pacienti musí být sledováni s ohledem na možný výskyt plicních příznaků svědčících pro IPN (např. kašel, horečka, dušnost a/nebo hypoxie) a v případě potvrzení diagnózy IPN musí být léčba topotekanem ukončena.

Léčba topotekanem v monoterapii a topotekanem v kombinaci s cisplatinou je často spojena s klinicky relevantní trombocytopenií. To je třeba vzít v úvahu při předepisování topotekanu např. v případech, kdy se zvažuje léčba u pacientek se zvýšeným rizikem nádorového krvácení.

U pacientů v celkově špatném stavu (PS (performance status) > 1) lze očekávat nižší terapeutickou odpověď a vyšší výskyt komplikací, jako jsou například horečka, infekce a sepse (viz bod 4.8). Pečlivé posouzení celkového stavu v době podávání léčby je důležité pro ujištění, že nedošlo ke zhoršení celkového stavu pacienta na úroveň 3.

Dosud jsou jen omezené zkušenosti s podáváním topotekanu nemocným se závažným poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu < 20 ml/min) nebo se závažným poškozením jaterních funkcí způsobených cirhózou (sérový bilirubin ≥ 10 mg/dl, t.j. ≥ 171 μmol/l). U těchto skupin nemocných nelze proto podání topotekanu doporučit.

Malé skupině nemocných s poruchou jaterních funkcí (sérový bilirubin v rozmezí 1,5 mg/dl až 10 mg/dl, t.j. 25,7 μmol/l až 171 μmol/l) byl podáván topotekan nitrožilně v dávce 1,5 mg/m2 po dobu 5 dní každé 3 týdny. U těchto pacientů bylo zjištěno snížení clearance topotekanu. Nicméně pro stanovení doporučeného dávkování pro tuto skupinu nemocných dosud není dostačující množství údajů.

Tento léčivý přípravek obsahuje v jedné lahvičce méně než 1 mmol sodíku (23 mg), je ho možné proto považovat za lék „neobsahující sodík“. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly prováděny žádné in vivo studie u lidí týkající se farmakokinetických interakcí.

Topotekan neinhibuje lidské enzymy P450 (viz bod 5.2). V populační studii nebylo při intravenózní aplikaci prokázáno, že by souběžné podávání granisetronu, ondansetronu, morfinu nebo kortikosteroidů mělo signifikantní vliv na farmakokinetiku celkového topotekanu (aktivní i neaktivní formy).

Při kombinované léčbě topotekanem a dalšími protinádorovými chemoterapeutiky může být pro zlepšení snášenlivosti nezbytné snížení dávek jednotlivých léčiv. Při kombinaci topotekanu s cytostatiky obsahujícími platinu dochází k rozdílným interakcím v závislosti na tom, zda je platinové cytostatikum podáno první nebo pátý den podávání topotekanu. Pokud jsou cisplatina nebo karboplatina aplikovány první den podávání topotekanu, musí být pro zlepšení snášenlivosti podány nižší dávky těchto léčiv než v případě jejich aplikace pátý den podávání topotekanu.

Při podávání topotekanu (0,75 mg/m2/den po dobu pěti po sobě následujících dnů) a cisplatiny (60 mg/m2/den první den) 13 pacientkám s ovariálním karcinomem bylo 5. den léčby zaznamenáno mírné zvýšení AUC (12 %, n=9) a Cmax (23 %, n=11). Není pravděpodobné, že by toto zvýšení bylo klinicky významné. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen

Podobně jako při léčbě ostatními cytostatiky musí být i při léčbě topotekanem kteréhokoli ze sexuálních partnerů používána účinná antikoncepční metoda.

Ženy ve fertilním věku

V předklinických studiích bylo prokázáno, že topotekan má letální účinky na embryo/plod a způsobuje malformace (viz bod 5.3). Podobně jako ostatní cytostatika může topotekan způsobit poškození plodu, a proto by měly být ženy v reprodukčním věku poučeny o tom, že nemají v období terapie topotekanem otěhotnět.

Těhotenství

Jestliže se topotekan používá v průběhu těhotenství nebo pokud dojde k otěhotnění v průběhu léčby topotekanem, musí být pacientka upozorněna na možná rizika pro plod.

Kojení

Během kojení je podávání topotekanu kontraindikováno (viz bod 4.3). I když není prokázáno, zda topotekan prochází do mateřského mléka, musí se kojení na začátku terapie přerušit. Fertilita Ve studiích reprodukční toxicity prováděných na potkanech nebylo pozorováno ovlivnění samčí nebo samičí fertility (viz bod 5.3). Nicméně, podobně jako všechna cytotoxická léčiva je topotekan genotoxický a ovlivnění fertility, včetně fertility mužů, nemůže být vyloučeno. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení motorových vozidel a při obsluze strojů by se však měla zachovávat opatrnost, pokud přetrvává únava a astenie. 4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Ve studiích zabývajících se hledáním optimálního dávkování, do kterých bylo zařazeno 523 pacientek s relabujícím ovariálním karcinomem a 631 nemocných s relabujícím malobuněčným plicním karcinomem, byly limitujícím faktorem monoterapie topotekanem projevy hematologické toxicity. Tato toxicita byla předpokládaná a reverzibilní. Nebyly zjištěny žádné známky kumulativní hematologické nebo jiné toxicity.

Profil nežádoucích účinků topotekanu podávaného v kombinaci s cisplatinou v klinických studiích u pacientek s karcinomem děložního hrdla byl v souladu s profilem nežádoucích účinků zaznamenaným při léčbě topotekanem v monoterapii. Celková hematologická toxicita je nižší u pacientů léčených topotekanem v kombinaci s cisplatinou ve srovnání s topotekanem podávaným v monoterapii, ale vyšší než při podávání samotné cisplatiny.

Při podávání topotekanu v kombinaci s cisplatinou byly hlášeny další nežádoucí účinky, tyto nežádoucí účinky však byly hlášeny při monoterapii cisplatinou a nebyly přisuzovány topotekanu. Úplný seznam nežádoucích účinků zaznamenaných při užívání cisplatiny je uveden v informaci o použití cisplatiny.

Integrované údaje o bezpečnosti topotekanu podávaného v monoterapii jsou uvedeny níže.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky seřazené dle systémově-orgánové klasifikace a absolutní frekvence (všechny hlášené případy) jsou uvedeny níže. Frekvence nežádoucích účinků je definována jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100, až