⚡LIKVIDACE ZÁSOB! Poslední kusy skladem
⚡LIKVIDACE ZÁSOB! Poslední kusy skladem
Uplatněte ePoukaz jednoduše online! 💻✅ Více informací >>>
Uplatněte ePoukaz jednoduše online! 💻✅ Více informací >>>
Dle platné legislativy nelze tento produkt koupit v online lékárnách.
Potřebujete poradit s výběrem léků? Obraťte se na naše lékárníky v odborné poradně!
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Temozolomide HEXAL 5 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 5 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tvrdá tobolka obsahuje 168 mg laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Tvrdá tobolka (tobolka).
Tvrdé tobolky mají bílé tělo, zelené víčko a jsou černě potištěny. Na víčku je vytištěna zkratka „TMZ“. Na těle tobolky je vytištěno číslo „5“.
Tobolka měří na délku přibližně 15,8 mm
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Temozolomide HEXAL je indikován k léčbě:
Přípravek Temozolomide HEXAL smí předepisovat výhradně lékař se zkušenostmi s onkologickou léčbou mozkových nádorů.
Může se podávat antiemetická léčba (viz bod 4.4).
Dávkování
Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem
Temozolomide HEXAL je podáván v kombinaci s fokální radioterapií (fáze souběžné léčby) s následnými až 6 cykly monoterapie temozolomidem (TMZ) (monoterapeutická fáze).
Fáze souběžné léčby
TMZ se podává perorálně v dávce 75 mg/m2 denně po dobu 42 dnů souběžně s fokální radioterapií
(60 Gy podáno ve 30 frakcích). Snižování dávek se nedoporučuje, ale každý týden by se mělo rozhodnout o pozdržení nebo přerušení podávání TMZ podle kritérií hematologické a nehematologické toxicity. Podávání TMZ může pokračovat po celou dobu 42 dnů souběžné fáze (až do 49 dnů), jestliže jsou splněny všechny následující podmínky:
Během léčby se má každý týden vyšetřit celkový krevní obraz. Podávání TMZ má být během fáze souběžné léčby dočasně přerušeno nebo trvale ukončeno podle kritérií hematologické a nehematologické toxicity, jak je uvedeno v tabulce 1. Tabulka 1. Přerušení nebo ukončení podávání TMZ během souběžné léčby radioterapií a TMZ
Toxicita TMZ přerušenía TMZ ukončení Absolutní počet neutrofilů ≥ 0,5 a < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l Počet trombocytů ≥ 10 a < 100 x 109/l < 10 x 109/l CTC nehematologická toxicita (s výjimkou alopecie, nauzey, zvracení) CTC stupeň 2 CTC stupeň 3 nebo 4
a: Léčba se souběžně podávaným TMZ může pokračovat, jestliže jsou splněny všechny následující podmínky: absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l; počet trombocytů ≥ 100 x 109/l; CTC nehematologická toxicita ≤ stupeň 1 (s výjimkou alopecie, nauzey, zvracení).
Monoterapeutická fáze
Čtyři týdny po ukončené souběžné fázi TMZ + RT se TMZ podává až v 6 cyklech monoterapeutické léčby. Dávka v 1. cyklu (monoterapie) je 150 mg/m2 jednou denně po dobu 5 dnů, následovaná 23 dny bez léčby. Na začátku 2. cyklu je dávka zvýšena na 200 mg/m2, jestliže CTC nehematologická toxicita pro 1. cyklus je stupeň ≤ 2 (s výjimkou alopecie, nauzey a zvracení), absolutní počet neutrofilů (ANC) je ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytů je ≥ 100 x 109/l. Jestliže se dávka nezvýšila v 2. cyklu, zvýšení by se nemělo provádět v následných cyklech. Byla-li zvýšena, dávka zůstává na úrovni 200 mg/m2 na den po dobu prvních 5 dnů každého následujícího cyklu, pokud se však nevyskytla toxicita. Snížení dávky a ukončení podávání v průběhu monoterapeutické fáze by se mělo provádět podle Tabulek 2 a 3.
V průběhu léčby mábýt 22. dne (21 dnů po první dávce TMZ) vyšetřen celkový krevní obraz. Dávka se má snížit nebo podávání přípravku ukončit podle tabulky 3. Tabulka 2. Úrovně dávky TMZ pro monoterapeutickou léčbu
Úroveň dávky Dávka TMZ (mg/m2/den) Poznámky
Tabulka 3. Snížení dávky nebo ukončení podávání TMZ během monoterapeutické léčby
Toxicita Redukce TMZ o 1 úroveň dávkya Ukončení TMZ
Absolutní počet neutrofilů < 1,0 x 109/l Viz poznámka pod čarou b Počet trombocytů < 50 x 109/l Viz poznámka pod čarou b CTC nehematologická toxicita (s výjimkou alopecie, nauzey, zvracení) CTC stupeň 3 CTC stupeň 4b
a: Úrovně dávky TMZ jsou uvedeny v tabulce 2. b: TMZ se ukončí:
Léčebný cyklus zahrnuje 28 dnů. U pacientů, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií, se TMZ podává perorálně v dávce 200 mg/m2 jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů s následným přerušením léčby po dobu 23 dnů (celkem 28 dnů). U nemocných, kteří již dříve prodělali chemoterapii, je zahajovací dávka 150 mg/m2 jedenkrát denně, která se pak ve druhém cyklu zvyšuje na 200 mg/m2 jedenkrát denně po dobu 5 dnů, pokud nejsou přítomny známky hematotoxicity (viz bod 4.4).
Zvláštní populace
Pediatrická populace
U dětí ve věku 3 let nebo starších by se TMZ měl používat pouze k léčbě recidivujícího nebo progresivního maligního gliomu. Zkušenosti u těchto dětí jsou velmi omezené (viz body 4.4 a 5.1). Bezpečnost a účinnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Pacienti s poruchou funkce jater či ledvin
Farmakokinetika TMZ je u pacientů s normální jaterní funkcí a s mírnou nebo středně těžkou jaterní dysfunkcí srovnatelná. Údaje o podání TMZ u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (Třída C podle Childovy klasifikace) nebo s dysfunkcí ledvin nejsou k dispozici. Vzhledem k uvedeným farmakokinetickým vlastnostem TMZ je však pravděpodobné, že ani u nemocných s těžkou jaterní dysfunkcí nebo dysfunkcí ledvin jakéhokoli stupně není snižování dávek nutné. Při podávání TMZ těmto pacientům je však nutná zvýšená opatrnost. Starší pacienti
Z populační analýzy farmakokinetiky u pacientů ve věku 19-78 let vyplývá, že hodnota clearance TMZ není ovlivňována věkem. Nicméně se zdá, že starší pacienti (ve věku > 70 let) mají vyšší riziko vzniku neutropenie a trombocytopenie (viz bod 4.4).
Způsob podání
Temozolomide HEXAL tvrdé tobolky se podává nalačno.
Tobolky se musejí polykat vcelku a zapíjet sklenicí vody a nesmějí se otevírat nebo kousat.
Pokud se po podání dávky dostaví zvracení, neměla by být další dávka podána tentýž den.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Hypersenzitivita na dakarbazin (DTIC).
Těžká myelosuprese (viz bod 4.4). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Oportunistické infekce a reaktivace infekcí
Během léčby TMZ byly pozorovány oportunistické infekce (například pneumonie Pneumocystis jiroveci) a reaktivace infekcí (například HBV, CMV) (viz část 4.8).
Herpetická meningoencefalitida
Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů léčených temozolomidem v kombinaci s radioterapií, a to i v případech souběžného podávání steroidů, pozorována herpetická meningoencefalitida (včetně fatálních případů). Pneumonie vyvolaná Pneumocystis jirovecii
U pacientů, kteří dostávali souběžně TMZ a RT v pilotní studii s prodlouženým režimem 42 dnů, bylo zjištěno zvýšené riziko vzniku pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (PCP). Proto je nutná profylaxe PCP u všech pacientů, kteří dostávají souběžně TMZ a RT během 42denního režimu (maximálně 49 dnů) bez ohledu na počet lymfocytů. Jestliže se objeví lymfopenie, je třeba pokračovat v profylaxi, dokud se neobnoví stupeň lymfopenie ≤ 1.
Výskyt PCP může být vyšší, je-li TMZ podáván během delšího dávkovacího režimu. Všechny pacienty, kteří dostávají TMZ, zvláště pacienty dostávající steroidy, je třeba pečlivě sledovat na výskyt PCP, a to bez ohledu na režim. U pacientů užívajících TMZ, zvláště v kombinaci s dexamethasonem nebo jinými steroidy, byly hlášeny případy fatálního respiračního selhání.
HBV
Byla hlášena hepatitida vzniklá v důsledku reaktivace viru hepatitis B (HBV), která v některých případech vedla ke smrti. U pacientů s pozitivní sérologií na hepatitis B (včetně pacientů s aktivním onemocněním) je třeba léčbu konzultovat s odborníky na onemocnění jater před jejím zahájením. Během léčby je třeba pacienty sledovat a náležitě léčit.
Hepatotoxicita
U pacientů léčených TMZ bylo hlášeno poškození jater, včetně smrtelného selhání jater (viz bod 4.8). Před zahájením léčby je nutno provést testy jaterních funkcí. Pokud jsou výsledky abnormální, musí lékař před zahájením léčby temozolomidem vyhodnotit poměr přínosů a rizik, včetně potenciálu ke smrtelnému selhání jater. U pacientů se 42denním léčebným cyklem se musí testy jaterních funkcí opakovat uprostřed tohoto cyklu. Pro všechny pacienty platí, že jaterní funkce je nutno zkontrolovat po každém léčebném cyklu. U pacientů s výraznými abnormalitami jaterních funkcí musí lékař vyhodnotit poměr přínosů a rizik vyplývajících z pokračování v léčbě. Jaterní toxicita se může objevit několik nebo i více týdnů po poslední léčbě temozolomidem.
Malignity
Byly též velmi vzácně hlášeny případy myelodysplastického syndromu a sekundárních malignit, včetně myeloidní leukémie (viz bod 4.8).
Antiemetická léčba
Při užívání TMZ se velmi často vyskytuje nauzea a zvracení. Před podáním TMZ nebo po podání TMZ se může podat antiemetická léčba. Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem
Antiemetická profylaxe se doporučuje před počáteční dávkou souběžné fáze a velmi se doporučuje během monoterapeutické fáze.
Pacienti s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem
Pacientům, u nichž v předchozích léčebných cyklech došlo k těžšímu zvracení (stupeň 3 nebo 4), bude zřejmě nutné podat antiemetika.
Laboratorní parametry
U pacientů léčených TMZ může dojít k myelosupresi, včetně dlouhotrvající pancytopenie, která může vést k aplastické anemii, jež v některých případech skončila fatálně. V některých případech souběžná expozice léčivým přípravkům spojeným s výskytem aplastické anemie, zahrnující karbamazepin, fenytoin a sulfamethoxazol/trimethoprim, hodnocení komplikuje. Před zahájením podávání léku by měly být splněny následující laboratorní parametry: ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytů ≥ 100 x 109/l. Kompletní krevní obraz je třeba vyšetřit ve 22. dni (21 dnů po podání 1. dávky) nebo v průběhu 48 hodin po tomto dni, a pak v týdenních intervalech, dokud nebude ANC > 1,5 x 109/l a počet trombocytů > 100 x 109/l. Jestliže v průběhu kteréhokoli cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 109/l nebo počet trombocytů na < 50 x 109/l, měla by být v následném cyklu dávka o jeden stupeň snížena (viz bod 4.2). Jednotlivé stupně dávky jsou 100 mg/m2, 150 mg/m2 a 200 mg/m2. Nejnižší doporučená dávka je 100 mg/m2.
Pediatrická populace
S podáváním TMZ dětem mladším 3 let nejsou dosud žádné klinické zkušenosti. U starších dětí a dospívajících jsou zkušenosti velmi omezené (viz body 4.2 a 5.1).
Starší pacienti (ve věku > 70 let)
U starších pacientů je ve srovnání s mladšími osobami pravděpodobně vyšší riziko neutropenie a trombocytopenie. Vzhledem k tomu je při podávání TMZ ve vyšším věku nutná zvýšená opatrnost.
Pacienti mužského pohlaví
Muži léčení TMZ by měli být upozorněni na to, aby do 6 měsíců po užití poslední dávky nepočali dítě a aby se před zahájením léčby informovali o možnosti kryokonzervace spermatu (viz bod 4.6).
Laktóza
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Podávání TMZ spolu s ranitidinem nemělo v oddělené studii fáze I za následek žádné změny rozsahu absorpce temozolomidu nebo expozice jeho aktivnímu metabolitu monomethyl- triazenoimidazolkarboxamidu (MTIC).
Podávání TMZ spolu s jídlem vedlo k poklesu Cmax o 33 % a ke zmenšení plochy pod křivkou koncentrace (AUC) o 9 %.
Protože nelze vyloučit, že změna Cmax může být klinicky významná, neměl by se Temozolomide HEXAL podávat současně s jídlem.
Výsledky analýzy populační farmakokinetiky ve II. fázi klinických studií prokazují, že clearance TMZ nebyla ovlivněna současným podáním dexamethasonu, prochlorperazinu, fenytoinu, karbamazepinu, ondansetronu, antagonistů H2 receptorů a fenobarbitalu. Současné podávání kyseliny valproové bylo spojeno s malým, avšak statisticky významným poklesem clearance TMZ.
Dosud nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinek TMZ na metabolismus nebo eliminaci jiných léků. Vzhledem k tomu, že TMZ neprochází přeměnou v játrech a na plazmatické bílkoviny se váže jen v malé míře, je málo pravděpodobné, že by ovlivňoval farmakokinetiku jiných léčivých přípravků (viz bod 5.2).
V kombinaci s jinými myelosupresivními látkami může TMZ zvýšit pravděpodobnost myelosuprese.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Žádné údaje o podávání léku těhotným ženám nejsou k dispozici. V preklinických studiích u potkanů a králíků, kterým byl podáván TMZ v dávce 150 mg/m2, byly prokázány teratogenní a/nebo toxické účinky na plod (viz bod 5.3). Temozolomide HEXAL by neměl být podáván těhotným ženám. Je-li však nutné zvážit použití TMZ během těhotenství, je třeba pacientku seznámit s potenciálním rizikem pro plod.
Kojení
Není známo, zda se TMZ vylučuje do mateřského mléka; kojení by se proto mělo po dobu léčby TMZ přerušit.
Ženy ve fertilním věku
Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit používání účinné antikoncepce k zabránění otěhotnění v průběhu užívání TMZ.
Mužská plodnost
TMZ může mít genotoxické účinky. Proto se mužům léčeným temozolomidem nedoporučuje, aby do 6 měsíců po užití poslední dávky počali dítě. Naopak se doporučuje, vzhledem k možnosti ireverzibilní
neplodnosti po léčbě TMZ, ještě před zahájením léčby konzultovat s lékařem možnost kryokonzervace předem odebraných spermií.
TMZ má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje v důsledku únavy a somnolence (viz bod 4.8). 4.8 Nežádoucí účinky
Zkušenosti z klinických hodnocení
U pacientů léčených pomocí TMZ, ať už užívaným v kombinaci s RT nebo ve formě monoterapie následující po RT v případě nově diagnostikovaného multiformního glioblastomu, nebo ve formě monoterapie pacientů s recidivujícím nebo progresivním gliomem, byly velmi často hlášené podobné nežádoucí účinky: nauzea, zvracení, zácpa, anorexie, bolest hlavy a únava. Křeče byly hlášeny velmi často u nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených monoterapií, vyrážka byla hlášena velmi často u nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených TMZ v kombinaci s RT nebo také při monoterapii a často u pacientů s recidivujícím gliomem. Většina hematologických nežádoucích účinků byla hlášena u obou indikací často nebo velmi často (tabulky 4 a 5); četnost laboratorních nálezů stupně 3 a 4 je uvedena za každou tabulkou.
V tabulkách jsou nežádoucí účinky klasifikovány podle orgánových systémů a četnosti. Zařazení do skupin četností se provádí podle následujícího pravidla:
velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10,000 až < 1/1,000); velmi vzácné (< 1/10,000)
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom
Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky, které se objevily při léčbě u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem během souběžné a monoterapeutické fáze léčby.
Tabulka 4: Nežádoucí účinky, které se objevily během souběžné a monoterapeutické léčby u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem
Třída orgánového systému TMZ + souběžná RT n=288* TMZ monoterapie n=224 Infekce a infestace Časté: Infekce, Herpes simplex , infekce rány, faryngitida, orální kandidóza Infekce, orální kandidóza
Méně časté: Herpes simplex , herpes zoster, symptomy podobné chřipce Poruchy krve a lymfatického systému Časté: Neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie Febrilní neutropenie, trombocytopenie, anemie, leukopenie Méně časté: Febrilní neutropenie, anemie Lymfopenie, petechie Endokrinní poruchy Méně časté: Cushingoidní syndrom Cushingoidní syndrom Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté: Anorexie Anorexie Časté: Hyperglykémie, pokles tělesné hmotnosti Pokles tělesné hmotnosti Méně časté: Hypokalémie, zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení tělesné hmotnosti Hyperglykémie, zvýšení tělesné hmotnosti Psychiatrické poruchy Časté: Úzkost, emoční labilita, nespavost Úzkost, deprese, emoční labilita, nespavost Méně časté: Neklid, apatie, poruchy chování, deprese, halucinace Halucinace, amnézie
Poruchy nervového systému Velmi časté: Bolest hlavy Konvulze, bolest hlavy Časté: Konvulze, porucha vědomí, somnolence, afázie, porucha rovnováhy, závrať, zmatenost, porucha paměti, porucha koncentrace, neuropatie, parestézie, porucha řeči, třes Hemiparéza, afázie, porucha rovnováhy, somnolence, zmatenost, závrať, porucha paměti, porucha koncentrace, dysfázie, neurologická porucha (blíže neurčená), neuropatie, periferní neuropatie, parestézie, porucha řeči, třes Méně časté: Status epilepticus, extrapyramidová porucha, hemiparéza, ataxie, kognitivní porucha, dysfázie, abnormální chůze, hyperestézie, hypestézie, neurologická porucha (blíže neurčená), periferní neuropatie Hemiplegie, ataxie, abnormální koordinace, abnormální chůze, hyperestézie, smyslová porucha Poruchy oka Časté: Rozmazané vidění Defekt zorného pole, rozmazané vidění, diplopie Méně časté:
Hemianopie, zmenšená ostrost vidění, poruchy zraku, defekt zorného pole, bolest očí Zmenšená ostrost vidění, bolest očí, suché oči Poruchy ucha a labyrintu Časté: Porucha sluchu Porucha sluchu, tinitus Méně časté: Otitis media, tinitus, hyperakuze, bolest ucha Hluchota, závrať, bolest ucha
Srdeční poruchy Méně časté: Palpitace Cévní poruchy Časté: Hemoragie, edém, edém nohou Hemoragie, hluboká žilní trombóza, edém nohou Méně časté: Cerebrální hemoragie, hypertenze Plicní embolie, edém, periferní edém Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: Dyspnoe, kašel Dyspnoe, kašel Méně časté: Pneumonie, infekce horních cest dýchacích, nosní kongesce Pneumonie, sinusitida, infekce horních cest dýchacích, bronchitida Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Zácpa, nauzea, zvracení Zácpa, nauzea, zvracení Časté: Stomatitida, průjem, bolest břicha, dyspepsie, dysfagie Stomatitida, průjem, dyspepsie, dysfagie, sucho v ústech Méně časté: Abdominální distenze, fekální inkontinence, gastrointestinální porucha (blíže nespecifikovaná), gastroenteritida, hemeroidy Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté: Vyrážka, alopecie Vyrážka, alopecie Časté: Dermatitida, suchá kůže, erytém, svědění Suchá kůže, svědění
Méně časté: Exfoliace kůže, fotosenzitivní reakce, abnormální pigmentace Erytém, abnormální pigmentace, zvýšené pocení Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: Svalová slabost, artralgie Svalová slabost, artralgie, muskuloskeletální bolest, myalgie Méně časté: Myopatie, bolest zad, muskuloskeletální bolest, myalgie Myopatie, bolest zad
Poruchy ledvin a močových cest Časté: Časté močení, močová inkontinence Močová inkontinence Méně časté: Dysurie Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté: Impotence Vaginální hemoragie, menoragie, amenorea, kolpitida, bolest prsou Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Únava Únava Časté: Alergická reakce, horečka, radiační poškození, edém obličeje, bolest, změna chuti Alergická reakce, horečka, radiační poškození, bolest, změna chuti Méně časté: Astenie, zrudnutí, návaly horka, zhoršení stavu, ztuhlost, změna barvy jazyka, parosmie, žízeň Astenie, edém obličeje, bolest, zhoršení stavu, ztuhlost, zubní potíže Vyšetření Časté: Zvýšení ALT Zvýšení ALT Méně časté: Zvýšené jaterní enzymy, zvýšení gama GT, zvýšení AST
*Pacient, který byl randomizován pouze do větve RT, dostával TMZ + RT. Laboratorní výsledky
Byla zjištěna myelosuprese (neutropenie a trombocytopenie), která je známým toxickým účinkem limitujícím dávku většiny cytotoxických léků včetně TMZ. Když byly zkombinovány abnormality laboratorních testů a nežádoucí účinky v souběžných a monoterapeutických fázích léčby, u 8 % pacientů byly pozorovány abnormality neutrofilů stupně 3 nebo 4, včetně neutropenických případů. Abnormality trombocytů stupně 3 nebo 4, včetně trombocytopenických případů, byly pozorovány u 14 % pacientů, kteří dostávali TMZ.
Recidivující nebo progresivní maligní gliom
Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky ve vztahu k léčbě byly v provedených klinických studiích gastrointestinální poruchy, především nauzea (43 %) a zvracení (36 %). Tyto reakce dosahovaly obvykle pouze stupně 1 nebo 2 (0 - 5 epizod zvracení během 24 hodin) a buď spontánně odezněly, nebo byly snadno léčitelné standardní antiemetickou léčbou. Incidence těžké nauzey a zvracení činila 4 %.
Tabulka 5 obsahuje nežádoucí účinky, které byly hlášeny v průběhu klinických studií pro recidivující nebo progresivní maligní gliom a po uvedení TMZna trh. Tabulka 5. Nežádoucí účinky u pacientů s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem
Infekce a infestace Vzácné: Oportunní infekce včetně pneumonie způsobené PCP Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté: Neutropenie nebo lymfopenie (stupeň 3-4), trombocytopenie (stupeň 3-4) Méně časté: Pancytopenie, anemie (stupeň 3-4), leukopenie Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: Anorexie Časté: Pokles tělesné hmotnosti Poruchy nervového systému Velmi časté: Bolest hlavy Časté: Somnolence, závratě, parestézie Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Dyspnoe Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Zvracení, nauzea, zácpa Časté: Průjem, bolest břicha, dyspepsie Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: Vyrážka, pruritus, alopecie Velmi vzácné: Multiformní erytém, erytrodermie, urtikarie, exantém Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Únava Časté: Horečka, astenie, ztuhlost, malátnost, bolest, změna chuti Velmi vzácné: Alergické reakce, včetně anafylaxe, angioedém Laboratorní výsledky
Trombocytopenie a neutropenie stupně 3 nebo 4 byly zaznamenány u 19 %, resp. 17 % pacientů léčených pro maligní gliom. K hospitalizaci a/nebo přerušení léčby TMZ vedly v 8 %, resp. 4 % případů. Myelosuprese byla předvídatelná (obvykle k ní došlo během několika prvních cyklů, s nejnižší hodnotou mezi 21. dnem a 28. dnem) a úprava k normě byla rychlá, obvykle v průběhu 1 - 2 týdnů. Kumulace myelosupresivních účinků prokázána nebyla. Přítomnost trombocytopenie může zvýšit riziko krvácení a přítomnost neutropenie nebo leukopenie může zvýšit riziko infekce. Pohlaví
Do analýzy populační farmakokinetiky založené na zkušenostech z klinického hodnocení bylo zahrnuto 101 žen a 169 mužů, u kterých byla dostupná měření nejnižších hodnot neutrofilů, a 110 žen a 174 mužů, u kterých byla dostupná měření nejnižších hodnot krevních destiček. U žen bylo ve srovnání s muži v prvním cyklu terapie zaznamenáno více neutropenií stupně 4 (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, a trombocytopenií (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %. V souboru dat od 400 jedinců s rekurentním gliomem se v prvním cyklu terapie objevila neutropenie stupně 4 u 8 % žen vs 4 % mužů a trombocytopenie stupně 4 u 8 % žen vs 3 % mužů. Ve studii s 288 jedinci s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem se v prvním cyklu terapie vyskytla neutropenie stupně 4 u 3 % žen vs 0 % mužů a trombocytopenie stupně 4 u 1 % žen vs 0 % mužů.
Pediatrická populace
Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3-18 let) s rekurentním gliomem mozkového kmene nebo rekurentním astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po dobu 5 dnů každých 28 dnů. Ačkoliv jsou údaje omezené, tolerance u dětí se očekává podobná podobná jako u dospělých. Bezpečnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena.
Zkušenosti po uvedení na trh
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny
další následující závažné nežádoucí účinky :
Tabulka 6. Souhrn nežádoucích účinků hlášených u temozolomidu po jeho uvedení na trh*
Infekce a infestace
Méně časté cytomegalovirové infekce, reaktivace infekce jako je cytomegaloviróza, virová hepatitis B†, herpetická meningoencefalitida†, sepse† Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi vzácné: dlouhotrvající pancytopenie, aplastická anemie† Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené
Velmi vzácné: myelodysplastický syndrom (MDS), sekundární malignity, včetně myeloidní leukémie Poruchy endokrinního systému
Méně časté diabetes insipidus Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi vzácné: intersticiální pneumonitida/pneumonitida, plicní fibróza, respirační selhání† Poruchy jater a žlučových cest*
Časté: zvýšení jaterních enzymů Méně časté hyperbilirubinemie, cholestáza, hepatitida poškození jater, selhání jater† Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné: toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom † Včetně fatálních případů
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Klinicky byly u pacientů ověřeny dávky 500, 750, 1 000 a 1 250 mg/m2 (celková dávka za 5denní cyklus). Toxicita limitující dávku byla toxicita hematologická a byla pozorována u všech dávek, ale lze očekávat, že při vyšších dávkách bude závažnější. U jednoho pacienta došlo k předávkování, když užil dávku 10 000 mg (celková dávka během jednoho 5denního cyklu), nežádoucí účinky hlášené v tomto případě byly pancytopenie, pyrexie, multiorgánové selhání a smrt. Byly popsány případy, kdy pacienti doporučenou dávku užívali po dobu delší než 5 dnů (až 64 dnů) s hlášenými nežádoucími účinky včetně suprese kostní dřeně s infekcí nebo bez infekce, v některých případech závažné, dlouhotrvající a vedoucí k úmrtí. V případě předávkování je nezbytné hematologické zhodnocení. Podle potřeby by měla být zajištěna podpůrná léčba.
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika - ostatní alkylační látky, ATC kód: L01AX03
Mechanismus účinku
Temozolomid je triazen, který za fyziologické hodnoty pH prochází rychlou chemickou konverzí na aktivní monomethyl-triazenoimidazol-karboxamid (MTIC). Předpokládá se, že cytotoxické účinky MTIC jsou primárně důsledkem alkylace na O6 pozici guaninu s následnou alkylací rovněž na pozici N7. Následně vznikající cytotoxické léze jsou vysvětlovány nejspíše aberantní reparací methylovaného zbytku.
Klinická účinnost a bezpečnost
Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom
Celkem 573 pacientů bylo randomizováno do skupin dostávajících buď TMZ + RT (n=287), nebo RT samotnou (n=286). Pacienti ve větvi TMZ + RT dostávali souběžně TMZ (75 mg/m2) jednou denně od prvního až do posledního dne RT po dobu 42 dnů (maximálně 49 dnů). Pak následovala monoterapie TMZ (150 - 200 mg/m2) ve dnech 1-5 každého 28denního cyklu, až v 6 cyklech, začínající 4 týdny po ukončení RT. Pacienti v kontrolní větvi dostávali pouze RT. Během RT a souběžné TMZ terapie byla nutná profylaxe pneumonie Pneumocystis jirovecii (PCP).
TMZ byl podáván jako záchranná terapie v následné fázi 161 pacientům z 282 (57 %) ve větvi dostávající pouze RT a 62 pacientům z 277 (22 %) ve větvi dostávající TMZ + RT.
Poměr rizika (HR) pro celkové přežívání byl 1,59 (95 % CI pro HR=1,33 - 1,91) s log-rank p < 0,0001 ve prospěch TMZ větve. Odhadnutá pravděpodobnost přežívání 2 roky nebo více (26 % vs 10 %) je vyšší ve větvi RT + TMZ. Přidání souběžně podávaného TMZ k RT následované monoterapií TMZ v léčbě
pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem prokázalo statisticky významné zlepšení v celkovém přežívání (overall survival=OS) ve srovnání s RT samotnou (Graf 1).
Graf 1Kaplanovy-Meierovy křivky pro celkové přežívání (ITT populace=intent-to- treat population)
Výsledky studie nebyly konzistentní v podskupině pacientů se slabým výkonnostním stavem (WHOPS=2, n=70), kde celkové přežívání a čas do progrese byly podobné v obou větvích. Zdá se však, že u této skupiny pacientů nejsou přítomna žádná nepřijatelná rizika.
Recidivující nebo progresivní maligní gliom
Data o klinické účinnosti u pacientů s multiformním glioblastomem (Karnofského výkonnostní stav [KPS] ≥ 70), u něhož dochází k progresi nebo recidivě po chirurgickém výkonu a RT, vycházela ze dvou klinických studií s perorálním TMZ. V prvním případě šlo o nekomparativní studii u 138 pacientů (29 % bylo předtím léčeno chemoterapií), ve druhém o randomizovanou studii kontrolovanou léčivou látkou s TMZ vs prokarbazinem u celkem 225 pacientů (67 % z nich bylo předtím léčeno chemoterapií na bázi nitrosourey). V obou studiích bylo primárním hodnotícím kritériem přežívání bez známek progrese (PFS
V randomizované studii kontrolované léčivou látkou bylo šestiměsíční PFS u pacientů léčených TMZ významně vyšší než u těch, kteří dostávali prokarbazin (21 % vs 8 %; chí-kvadrát p=0,008) s mediánem 2,89, respektive 1,88 měsíce (log rank p=0,0063). Medián přežití byl 7,34 měsíce pro TMZ a 5,66 měsíce pro prokarbazin (log rank p=0,33). Po 6 měsících byl podíl přežívajících pacientů v TMZ skupině významně vyšší (60 %) než ve skupině prokarbazinové (44 %; chí-kvadrát p=0,019). U pacientů, kteří byli předtím léčeni chemoterapií, bylo dosaženo kladného efektu u těch, kteří měli KPS ≥ 80.
Údaje o době do zhoršení neurologického stavu, jakož i o době do zhoršení výkonnostního stavu (pokles na KPS < 70 nebo pokles nejméně o 30 bodů), hovoří ve prospěch TMZ oproti prokarbazinu. Medián doby do progrese v těchto hodnotících kritériích byl u TMZ o 0,7 - 2,1 měsíce delší než u prokarbazinu (log rank p < 0,01 - 0,03). Recidivující anaplastický astrocytom
V multicentrické prospektivní studii fáze II, v níž byly hodnoceny bezpečnost a účinnost perorálně podávaného TMZ v léčbě pacientů s anaplastickým astrocytomem při prvním relapsu, bylo zjištěno šestiměsíční PSF u 46 % léčených. Medián PSF činil 5,4 měsíce. Medián celkového přežití činil 14,6 měsíce. Procento odpovědí na léčbu, hodnocené centrálně, činilo 35 % (13 % kompletních, 43 % částečných odpovědí) pro populaci intent-to-treat (ITT), n=162. U 43 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění. Šestiměsíční přežití bez klinické příhody bylo pro ITT populaci 44 %, přičemž medián přežití bez klinické příhody činil 4,6 měsíce, což je podobné výsledkům hodnocení přežívání bez známek progrese. Z histologického hlediska byla účinnost obdobná. Objektivní radiologicky prokázaná odpověď na léčbu nebo zachování stavu bez známek progrese velmi dobře korelovaly se zachovanou nebo zlepšenou kvalitou života.
Pediatrická populace
Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3-18 let) s recidivujícím gliomem mozkového kmene nebo recidivujícím astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po dobu 5 dnů každých 28 dnů. Tolerance TMZ byla podobná jako u dospělých. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti
TMZ spontánně hydrolyzuje při fyziologickém pH primárně na aktivní látku, 3-methyl-(triazen-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC spontánně hydrolyzuje na 5-amino-imidazol-4-karboxamid (AIC), známý meziprodukt biosyntézy purinů a nukleových kyselin, a na methylhydrazin, o kterém se předpokládá, že je aktivní alkylační látkou. Předpokládá se, že cytotoxicita MTIC je primárně způsobena alkylací DNA zejména na pozicích guaninu O6 a N7. Expozice MTIC a AIC je ~2,4 %, respektive 23 % v poměru k AUC TMZ. In vivo byl t1/2 MTIC podobný jako pro TMZ,1,8 hodin.
Absorpce
Po perorálním podání dospělým pacientům se TMZ rychle absorbuje a maximální koncentrace dosahuje již za 20 minut po podání (střední doba je mezi 0,5 a 1,5 hodiny). Po perorálním podání 14C-značeného TMZ byla průměrná fekální exkrece 14C v průběhu 7 dnů po podání dávky 0,8 %, což svědčilo o úplné absorpci.
Distribuce
TMZ vykazuje nízkou vazebnou afinitu k proteinům (10 až 20 %), a proto se neočekává, že by interagoval s látkami s vysokou vazebnou afinitou k proteinům.
PET studie u lidí a preklinické údaje ukazují, že TMZ rychle prostupuje hematoencefalickou bariérou a je přítomný v mozkomíšním moku. Průnik do mozkomíšního moku (CSF) byl potvrzen u jednoho pacienta; expozice CSF na základě AUC TMZ byla přibližně 30 % plazmatické expozice, což odpovídá údajům u zvířat.
Eliminace
Plazmatický poločas (t1/2) je přibližně 1,8 hodin. Hlavní způsob eliminace 14C je ledvinami. Po perorálním podání se přibližně 5 až 10 % dávky objevuje v nezměněné podobě v moči v průběhu 24 hodin a zbytek se vylučuje ve formě temozolomidové kyseliny, 5-aminoimidazol-4-karboxamidu (AIC) nebo neidentifikovaných polárních metabolitů.
Plazmatické koncentrace vzrůstají v závislosti na velikosti dávky. Plazmatická clearance, distribuční objem a poločas jsou na velikosti dávky nezávislé.
Zvláštní populace
V analýze populační farmakokinetiky TMZ bylo zjištěno, že plazmatická clearance TMZ nezávisí na věku, renální funkci nebo kouření. V oddělené farmakokinetické studii byly plazmatické farmakokinetické profily u pacientů s mírnou až střední jaterní dysfunkcí stejné jako profily u pacientů s normální funkcí jater.
U dětských pacientů byla AUC větší než u dospělých; nicméně maximální tolerovaná dávka (MTD) činila 1 000 mg/m2 na jeden cyklus jak u dětí, tak u dospělých.
U potkanů a psů byly prováděny studie toxicity s jednotlivým cyklem (5 dnů podávání léku, 23 dnů bez léčby), 3 a 6 cykly léčby. Primární cíle toxických účinků tvořila kostní dřeň, lymforetikulární systém, varlata, gastrointestinální ústrojí a při vyšších dávkách, které byly pro 60 - 100 % testovaných potkanů a psů smrtelné, docházelo k degeneraci retiny. Většina toxických účinků byla reverzibilní, s výjimkou nežádoucích účinků na mužský reprodukční systém a degeneraci retiny. Avšak vzhledem k tomu, že dávky podmiňující retinální degeneraci se pohybovaly v rozmezí dávek letálních, a v klinických studiích nebyl žádný srovnatelný účinek pozorován, nepřikládá se tomuto nálezu klinická významnost.
TMZ je embryotoxická, teratogenní a genotoxická alkylační látka. TMZ má toxické účinky větší u potkanů a psů než u člověka a klinická dávka se blíží minimální letální dávce u potkanů a psů. Za citlivé ukazatele toxicity se považují poklesy počtu leukocytů a trombocytů v závislosti na velikosti dávky. Ve studii u potkanů, v níž bylo aplikováno 6 cyklů terapie, bylo zjištěno několik druhů novotvarů, včetně karcinomu mléčné žlázy, kožního keratoakanthomu a adenomu bazálních buněk, zatímco ve studiích u psů žádné nádorové ani prenádorové změny pozorovány nebyly. Zdá se, že potkani jsou vůči onkogenním účinkům TMZ mimořádně citliví, neboť první tumory se u nich objevují již po 3 měsících od zahájení podávání léku. Jde o dobu krátkou dokonce i pro alkylační látky.
Výsledky aberačních testů s chromosomy Ames/salmonella a lymfocytů z lidské periferní krve prokázaly pozitivní mutagenní reakci.
6.1 Seznam pomocných látek
Obsah tobolky: laktóza koloidní bezvodý oxid křemičitý sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) kyselina vinná kyselina stearová
Obal tobolky: želatina oxid titaničitý (E 171) žlutý oxid železitý (E 172) indigokarmín (E 132) čištěná voda
Potisk: šelak černý oxid železitý (E 172) hydroxid draselný
Neuplatňuje se.
2 roky.
Lahvička Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Sáček Uchovávejte při teplotě do 25°C.
Lahvička Lahvička z hnědého skla (třídy III) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, obsahující 5 nebo 20 tvrdých tobolek. Lahvičky obsahují vysoušecí sáček. Papírová krabička obsahuje jednu lahvičku.
Multipack (lahvičky) Multipack obsahující 20 tvrdých tobolek (4 balení po 5 tvrdých tobolkách v hnědé skleněné lahvičce typu III s polypropylenovým uzávěrem s dětskou pojistkou. Lahvičky obsahují sáček s vysoušedlem.)
Sáček Polyesterový/hliníkový/polyetylenový (PET/Al/PE) sáček. Jeden sáček obsahuje 1 tvrdou tobolku. Velikost balení: 5 nebo 20 tvrdých tobolek jednotlivě zatavených v sáčcích.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Tobolky se nesmí otevírat. Pokud dojde k poškození celistvosti tobolky, zabraňte kontaktu jejího práškového obsahu s kůží, sliznicemi a očima. Pokud přijde Temozolomide HEXAL do styku s kůží nebo sliznicí, je třeba ho neprodleně a řádně smýt mýdlem a vodou.
Pacientům by mělo být doporučeno uchovávat tobolky mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Hexal AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Německo
EU/1/10/616/001 EU/1/10/616/002 EU/1/10/616/025 EU/1/10/616/026 EU/1/10/616/037
Datum první registrace: 15. března 2010 Datum posledního prodloužení registrace: 19. listopadu 2014
10. DATUM REVIZE TEXTU
{DD/MM/RRRR}
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/
Temozolomide HEXAL 20 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 20 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tvrdá tobolka obsahuje 14,6 mg laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Tvrdá tobolka (tobolka).
Tvrdé tobolky mají bílé tělo, žluté víčko a jsou černě potištěny. Na víčku je vytištěna zkratka „TMZ“. Na těle tobolky je vytištěno číslo „20“.
Tobolka měří na délku přibližně 11,4 mm.
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Temozolomide HEXAL je indikován k léčbě:
Přípravek Temozolomide HEXAL smí předepisovat výhradně lékař se zkušenostmi s onkologickou léčbou mozkových nádorů.
Může se podávat antiemetická léčba (viz bod 4.4).
Dávkování
Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem
Temozolomide HEXAL je podáván v kombinaci s fokální radioterapií (fáze souběžné léčby) s následnými až 6 cykly monoterapie temozolomidem (TMZ) (monoterapeutická fáze).
Fáze souběžné léčby
TMZ se podává perorálně v dávce 75 mg/m2 denně po dobu 42 dnů souběžně s fokální radioterapií
(60 Gy podáno ve 30 frakcích). Snižování dávek se nedoporučuje, ale každý týden by se mělo rozhodnout o pozdržení nebo přerušení podávání TMZ podle kritérií hematologické a nehematologické toxicity. Podávání TMZ může pokračovat po celou dobu 42 dnů souběžné fáze (až do 49 dnů), jestliže jsou splněny všechny následující podmínky:
Během léčby se má každý týden vyšetřit celkový krevní obraz. Podávání TMZ má být během fáze souběžné léčby dočasně přerušeno nebo trvale ukončeno podle kritérií hematologické a nehematologické toxicity, jak je uvedeno v tabulce 1. Tabulka 1. Přerušení nebo ukončení podávání TMZ během souběžné léčby radioterapií a TMZ
Toxicita TMZ přerušenía TMZ ukončení Absolutní počet neutrofilů ≥ 0,5 a < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l Počet trombocytů ≥ 10 a < 100 x 109/l < 10 x 109/l CTC nehematologická toxicita (s výjimkou alopecie, nauzey, zvracení) CTC stupeň 2 CTC stupeň 3 nebo 4
a: Léčba se souběžně podávaným TMZ může pokračovat, jestliže jsou splněny všechny následující podmínky: absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l; počet trombocytů ≥ 100 x 109/l; CTC nehematologická toxicita ≤ stupeň 1 (s výjimkou alopecie, nauzey, zvracení).
Monoterapeutická fáze
Čtyři týdny po ukončené souběžné fázi TMZ + RT se TMZ podává až v 6 cyklech monoterapeutické léčby. Dávka v 1. cyklu (monoterapie) je 150 mg/m2 jednou denně po dobu 5 dnů, následovaná 23 dny bez léčby. Na začátku 2. cyklu je dávka zvýšena na 200 mg/m2, jestliže CTC nehematologická toxicita pro 1. cyklus je stupeň ≤ 2 (s výjimkou alopecie, nauzey a zvracení), absolutní počet neutrofilů (ANC) je ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytů je ≥ 100 x 109/l. Jestliže se dávka nezvýšila v 2. cyklu, zvýšení by se nemělo provádět v následných cyklech. Byla-li zvýšena, dávka zůstává na úrovni 200 mg/m2 na den po dobu prvních 5 dnů každého následujícího cyklu, pokud se však nevyskytla toxicita. Snížení dávky a ukončení podávání v průběhu monoterapeutické fáze by se mělo provádět podle tabulek 2 a 3.
V průběhu léčby má být 22. dne (21 dnů po první dávce TMZ) vyšetřen celkový krevní obraz. Dávka se má snížit nebo podávání přípravku ukončit podle tabulky 3.
Tabulka 2. Úrovně dávky TMZ pro monoterapeutickou léčbu
Úroveň dávky Dávka TMZ (mg/m2/den) Poznámky -1 100 Redukce kvůli předchozí toxicitě 0 150 Dávka během 1. cyklu 1 200 Dávka během 2.- 6. cyklu při absenci toxicity
Tabulka 3. Snížení dávky nebo ukončení podávání TMZ během monoterapeutické léčby
Toxicita Redukce TMZ o 1 úroveň dávkya Ukončení TMZ
Absolutní počet neutrofilů < 1,0 x 109/l Viz poznámka pod čarou b Počet trombocytů < 50 x 109/l Viz poznámka pod čarou b CTC nehematologická toxicita (s výjimkou alopecie, nauzey, zvracení) CTC stupeň 3 CTC stupeň 4b
a: Úrovně dávky TMZ jsou uvedeny v Tabulce 2. b: TMZ se ukončí:
Léčebný cyklus zahrnuje 28 dnů. U pacientů, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií, se TMZ podává perorálně v dávce 200 mg/m2 jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů s následným přerušením léčby po dobu 23 dnů (celkem 28 dnů). U nemocných, kteří již dříve prodělali chemoterapii, je zahajovací dávka 150 mg/m2 jedenkrát denně, která se pak ve druhém cyklu zvyšuje na 200 mg/m2 jedenkrát denně po dobu 5 dnů, pokud nejsou přítomny známky hematotoxicity (viz bod 4.4).
Zvláštní populace
Pediatrická populace
U dětí ve věku 3 let nebo starších by se TMZ měl používat pouze k léčbě recidivujícího nebo progresivního maligního gliomu. Zkušenosti u těchto dětí jsou velmi omezené (viz body 4.4 a 5.1). Bezpečnost a účinnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Pacienti s poruchou funkce jater či ledvin
Farmakokinetika TMZ je u pacientů s normální jaterní funkcí a s mírnou nebo středně těžkou jaterní dysfunkcí srovnatelná. Údaje o podání TMZ u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (Třída C podle Childovy klasifikace) nebo s dysfunkcí ledvin nejsou k dispozici. Vzhledem k uvedeným farmakokinetickým vlastnostem TMZ je však pravděpodobné, že ani u nemocných s těžkou jaterní dysfunkcí nebo dysfunkcí ledvin jakéhokoli stupně není snižování dávek nutné. Při podávání TMZ těmto pacientům je však nutná zvýšená opatrnost. Starší pacienti
Z populační analýzy farmakokinetiky u pacientů ve věku 19-78 let vyplývá, že hodnota clearance TMZ není ovlivňována věkem. Nicméně se zdá, že starší pacienti (ve věku > 70 let) mají vyšší riziko vzniku neutropenie a trombocytopenie (viz bod 4.4).
Způsob podání
Temozolomide HEXAL tvrdé tobolky se podává nalačno.
Tobolky se musejí polykat vcelku a zapíjet sklenicí vody a nesmějí se otevírat nebo kousat.
Pokud se po podání dávky dostaví zvracení, neměla by být další dávka podána tentýž den.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Hypersenzitivita na dakarbazin (DTIC).
Těžká myelosuprese (viz bod 4.4). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Oportunistické infekce a reaktivace infekcí
Během léčby TMZ byly pozorovány oportunistické infekce (například pneumonie Pneumocystis jiroveci) a reaktivace infekcí (například HBV, CMV) (viz část 4.8).
Herpetická meningoencefalitida
Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů léčených temozolomidem v kombinaci s radioterapií, a to i v případech souběžného podávání steroidů, pozorována herpetická meningoencefalitida (včetně fatálních případů).
Pneumonie vyvolaná Pneumocystis jirovecii
U pacientů, kteří dostávali souběžně TMZ a RT v pilotní studii s prodlouženým režimem 42 dnů, bylo zjištěno zvýšené riziko vzniku pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (PCP). Proto je nutná profylaxe PCP u všech pacientů, kteří dostávají souběžně TMZ a RT během 42denního režimu (maximálně 49 dnů) bez ohledu na počet lymfocytů. Jestliže se objeví lymfopenie, je třeba pokračovat v profylaxi, dokud se neobnoví stupeň lymfopenie ≤ 1.
Výskyt PCP může být vyšší, je-li TMZ podáván během delšího dávkovacího režimu. Všechny pacienty, kteří dostávají TMZ, zvláště pacienty dostávající steroidy, je třeba pečlivě sledovat na výskyt PCP, a to bez ohledu na režim. U pacientů užívajících TMZ, zvláště v kombinaci s dexamethasonem nebo jinými steroidy, byly hlášeny případy fatálního respiračního selhání.
HBV
Byla hlášena hepatitida vzniklá v důsledku reaktivace viru hepatitis B (HBV), která v některých případech vedla ke smrti. U pacientů s pozitivní sérologií na hepatitis B (včetně pacientů s aktivním onemocněním) je třeba léčbu konzultovat s odborníky na onemocnění jater před jejím zahájením. Během léčby je třeba pacienty sledovat a náležitě léčit.
Hepatotoxicita
U pacientů léčených TMZ bylo hlášeno poškození jater, včetně fatálního selhání jater (viz bod 4.8). Před zahájením léčby je nutno provést testy jaterních funkcí. Pokud jsou výsledky abnormální, musí lékař před zahájením léčby temozolomidem vyhodnotit poměr přínosů a rizik, včetně potenciálu k fatálnímu selhání jater. U pacientů se 42denním léčebným cyklem se musí testy jaterních funkcí opakovat uprostřed tohoto cyklu. Pro všechny pacienty platí, že jaterní funkce je nutno zkontrolovat po každém léčebném cyklu. U pacientů s výraznými abnormalitami jaterních funkcí musí lékař vyhodnotit poměr přínosů a rizik vyplývajících z pokračování v léčbě. Jaterní toxicita se může objevit několik nebo i více týdnů po poslední léčbě temozolomidem.
Malignity
Byly též velmi vzácně hlášeny případy myelodysplastického syndromu a sekundárních malignit, včetně myeloidní leukémie (viz bod 4.8).
Antiemetická léčba
Při užívání TMZ se velmi často vyskytuje nauzea a zvracení. Před podáním TMZ nebo po podání TMZ se může podat antiemetická léčba. Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem
Antiemetická profylaxe se doporučuje před počáteční dávkou souběžné fáze a velmi se doporučuje během monoterapeutické fáze.
Pacienti s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem
Pacientům, u nichž v předchozích léčebných cyklech došlo k těžšímu zvracení (stupeň 3 nebo 4), bude zřejmě nutné podat antiemetika.
Laboratorní parametry
U pacientů léčených TMZ může dojít k myelosupresi, včetně dlouhotrvající pancytopenie, která může vést k aplastické anemii, jež v některých případech skončila fatálně. V některých případech souběžná expozice léčivým přípravkům spojeným s výskytem aplastické anemie, zahrnující karbamazepin, fenytoin a sulfamethoxazol/trimethoprim, hodnocení komplikuje. Před zahájením podávání léku by měly být splněny následující laboratorní parametry: ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytů ≥ 100 x 109/l. Kompletní krevní obraz je třeba vyšetřit ve 22. dni (21 dnů po podání 1. dávky) nebo v průběhu 48 hodin po tomto dni, a pak v týdenních intervalech, dokud nebude ANC > 1,5 x 109/l a počet trombocytů > 100 x 109/l. Jestliže v průběhu kteréhokoli cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 109/l nebo počet trombocytů na < 50 x 109/l, měla by být v následném cyklu dávka o jeden stupeň snížena (viz bod 4.2). Jednotlivé stupně dávky jsou 100 mg/m2, 150 mg/m2 a 200 mg/m2. Nejnižší doporučená dávka je 100 mg/m2.
Pediatrická populace
S podáváním TMZ dětem mladším 3 let nejsou dosud žádné klinické zkušenosti. U starších dětí a dospívajících jsou zkušenosti velmi omezené (viz body 4.2 a 5.1).
Starší pacienti (ve věku > 70 let)
U starších pacientů je ve srovnání s mladšími osobami pravděpodobně vyšší riziko neutropenie a trombocytopenie. Vzhledem k tomu je při podávání TMZ ve vyšším věku nutná zvýšená opatrnost.
Pacienti mužského pohlaví
Muži léčení TMZ by měli být upozorněni na to, aby do 6 měsíců po užití poslední dávky nepočali dítě a aby se před zahájením léčby informovali o možnosti kryokonzervace spermatu (viz bod 4.6).
Laktóza
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Podávání TMZ spolu s ranitidinem nemělo v oddělené studii fáze I za následek žádné změny rozsahu absorpce temozolomidu nebo expozice jeho aktivnímu metabolitu monomethyl- triazenoimidazolkarboxamidu (MTIC).
Podávání TMZ spolu s jídlem vedlo k poklesu Cmax o 33 % a ke zmenšení plochy pod křivkou koncentrace (AUC) o 9 %.
Protože nelze vyloučit, že změna Cmax může být klinicky významná, neměl by se Temozolomide HEXAL podávat současně s jídlem.
Výsledky analýzy populační farmakokinetiky ve II. fázi klinických studií prokazují, že clearance TMZ nebyla ovlivněna současným podáním dexamethasonu, prochlorperazinu, fenytoinu, karbamazepinu, ondansetronu, antagonistů H2 receptorů a fenobarbitalu. Současné podávání kyseliny valproové bylo spojeno s malým, avšak statisticky významným poklesem clearance TMZ.
Dosud nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinek TMZ na metabolismus nebo eliminaci jiných léků. Vzhledem k tomu, že TMZ neprochází přeměnou v játrech a na plazmatické bílkoviny se váže jen v malé míře, je málo pravděpodobné, že by ovlivňoval farmakokinetiku jiných léčivých přípravků (viz bod 5.2).
V kombinaci s jinými myelosupresivními látkami může TMZ zvýšit pravděpodobnost myelosuprese.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Žádné údaje o podávání léku těhotným ženám nejsou k dispozici. V preklinických studiích u potkanů a králíků, kterým byl podáván TMZ v dávce 150 mg/m2, byly prokázány teratogenní a/nebo toxické účinky na plod (viz bod 5.3). Temozolomide HEXAL by neměl být podáván těhotným ženám. Je-li však nutné zvážit použití TMZ během těhotenství, je třeba pacientku seznámit s potenciálním rizikem pro plod.
Kojení
Není známo, zda se TMZ vylučuje do mateřského mléka; kojení by se proto mělo po dobu léčby TMZ přerušit.
Ženy ve fertilním věku
Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit používání účinné antikoncepce k zabránění otěhotnění v průběhu užívání TMZ.
Mužská plodnost
TMZ může mít genotoxické účinky. Proto se mužům léčeným temozolomidem nedoporučuje, aby do 6 měsíců po užití poslední dávky počali dítě. Naopak se doporučuje, vzhledem k možnosti ireverzibilní neplodnosti po léčbě TMZ, ještě před zahájením léčby konzultovat s lékařem možnost kryokonzervace předem odebraných spermií.
TMZ má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje v důsledku únavy a somnolence (viz bod 4.8). 4.8 Nežádoucí účinky
Zkušenosti z klinických hodnocení
U pacientů léčených pomocí TMZ, ať už užívaným v kombinaci s RT nebo ve formě monoterapie následující po RT v případě nově diagnostikovaného multiformního glioblastomu, nebo ve formě monoterapie pacientů s recidivujícím nebo progresivním gliomem, byly velmi často hlášené podobné nežádoucí účinky: nauzea, zvracení, zácpa, anorexie, bolest hlavy a únava. Křeče byly hlášeny velmi často u nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených monoterapií, vyrážka byla hlášena velmi často u nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených TMZ v kombinaci s RT nebo také při monoterapii a často u pacientů s recidivujícím gliomem. Většina hematologických nežádoucích účinků byla hlášena u obou indikací často nebo velmi často (a tabulky 4 a5); četnost laboratorních nálezů stupně 3 a 4 je uvedena za každou tabulkou.
V tabulkách jsou nežádoucí účinky klasifikovány podle orgánových systémů a četnosti. Zařazení do skupin četností se provádí podle následujícího pravidla:
velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10,000 až < 1/1,000); velmi vzácné (< 1/10,000)
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom
Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky, které se objevily při léčbě u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem během souběžné a monoterapeutické fáze léčby.
Tabulka 4: Nežádoucí účinky, které se objevily během souběžné a monoterapeutické léčby u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem
Třída orgánového systému TMZ + souběžná RT n=288* TMZ monoterapie n=224 Infekce a infestace Časté: Infekce, Herpes simplex , infekce rány, faryngitida, orální kandidóza Infekce, orální kandidóza
Méně časté: Herpes simplex , herpes zoster, symptomy podobné chřipce Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: Neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie Febrilní neutropenie, trombocytopenie, anemie, leukopenie Méně časté: Febrilní neutropenie, anemie Lymfopenie, petechie Endokrinní poruchy Méně časté: Cushingoidní syndrom Cushingoidní syndrom Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: Anorexie Anorexie Časté: Hyperglykémie, pokles tělesné hmotnosti Pokles tělesné hmotnosti Méně časté: Hypokalémie, zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení tělesné hmotnosti Hyperglykémie, zvýšení tělesné hmotnosti Psychiatrické poruchy Časté: Úzkost, emoční labilita, nespavost Úzkost, deprese, emoční labilita, nespavost Méně časté: Neklid, apatie, poruchy chování, deprese, halucinace Halucinace, amnézie
Poruchy nervového systému Velmi časté: Bolest hlavy Konvulze, bolest hlavy Časté: Konvulze, porucha vědomí, somnolence, afázie, porucha rovnováhy, závrať, zmatenost, porucha paměti, porucha koncentrace, neuropatie, parestézie, porucha řeči, třes Hemiparéza, afázie, porucha rovnováhy, somnolence, zmatenost, závrať, porucha paměti, porucha koncentrace, dysfázie, neurologická porucha (blíže neurčená), neuropatie, periferní neuropatie, parestézie, porucha řeči, třes Méně časté: Status epilepticus, extrapyramidová porucha, hemiparéza, ataxie kognitivní porucha, dysfázie, abnormální chůze, hyperestézie, hypestézie, neurologická porucha (blíže neurčená), periferní neuropatie Hemiplegie, ataxie, abnormální koordinace, abnormální chůze,hyperestézie, smyslová porucha Poruchy oka Časté: Rozmazané vidění Defekt zorného pole, rozmazané vidění, diplopie Méně časté:
Hemianopie, zmenšená ostrost vidění, poruchy zraku, defekt zorného pole, bolest očí Zmenšená ostrost vidění, bolest očí, suché oči Poruchy ucha a labyrintu Časté: Porucha sluchu Porucha sluchu, tinitus Méně časté: Otitis media, tinitus, hyperakuze, bolest ucha Hluchota, závrať, bolest ucha
Srdeční poruchy Méně časté: Palpitace
Cévní poruchy Časté: Hemoragie, edém, edém nohou Hemoragie, hluboká žilní trombóza, edém nohou Méně časté: Cerebrální hemoragie, hypertenze Plicní embolie, edém, periferní edém Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: Dyspnoe, kašel Dyspnoe, kašel Méně časté: Pneumonie, infekce horních cest dýchacích, nosní kongesce Pneumonie, sinusitida, infekce horních cest dýchacích, bronchitida Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Zácpa, nauzea, zvracení Zácpa, nauzea, zvracení Časté: Stomatitida, průjem, bolest břicha, dyspepsie, dysfagie Stomatitida, průjem, dyspepsie, dysfagie, sucho v ústech Méně časté: Abdominální distenze, fekální inkontinence, gastrointestinální porucha (blíže nescpecifikovaná), gastroenteritida,hemeroidy Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté: Vyrážka, alopecie Vyrážka, alopecie Časté: Dermatitida, suchá kůže, erytém, svědění Suchá kůže, svědění
Méně časté: Exfoliace kůže, fotosenzitivní reakce, abnormální pigmentace Erytém, abnormální pigmentace, zvýšené pocení Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: Svalová slabost, artralgie Svalová slabost, artralgie, muskuloskeletální bolest, myalgie Méně časté: Myopatie, bolest zad, muskuloskeletální bolest, myalgie Myopatie, bolest zad
Poruchy ledvin a močových cest Časté: Časté močení, močová inkontinence Močová inkontinence Méně časté: Dysurie Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté: Impotence Vaginální hemoragie, menoragie, amenorea, kolpitida, bolest prsou Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Únava Únava Časté: Alergická reakce, horečka, radiační poškození, edém obličeje, bolest, změna chuti Alergická reakce, horečka, radiační poškození, bolest, změna chuti Méně časté: Astenie, zrudnutí, návaly horka, zhoršení stavu, ztuhlost, změna barvy jazyka, parosmie, žízeň Astenie, edém obličeje, bolest, zhoršení stavu, ztuhlost, zubní potíže Vyšetření
Časté: Zvýšení ALT Zvýšení ALT Méně časté: Zvýšené jaterní enzymy, zvýšení gama GT, zvýšení AST
*Pacient, který byl randomizován pouze do větve RT, dostával TMZ+ RT. Laboratorní výsledky
Byla zjištěna myelosuprese (neutropenie a trombocytopenie), která je známým toxickým účinkem limitujícím dávku většiny cytotoxických léků včetně TMZ. Když byly zkombinovány abnormality laboratorních testů a nežádoucí účinky v souběžných a monoterapeutických fázích léčby, u 8 % pacientů byly pozorovány abnormality neutrofilů stupně 3 nebo 4, včetně neutropenických případů. Abnormality trombocytů stupně 3 nebo 4, včetně trombocytopenických případů, byly pozorovány u 14 % pacientů, kteří dostávali TMZ.
Recidivující nebo progresivní maligní gliom
Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky ve vztahu k léčbě byly v provedených klinických studiích gastrointestinální poruchy, především nauzea (43 %) a zvracení (36 %). Tyto reakce dosahovaly obvykle pouze stupně 1 nebo 2 (0 - 5 epizod zvracení během 24 hodin) a buď spontánně odezněly, nebo byly snadno léčitelné standardní antiemetickou léčbou. Incidence těžké nauzey a zvracení činila 4 %.
Tabulka 5 obsahuje nežádoucí účinky, které byly hlášeny v průběhu klinických studií pro recidivující nebo progresivní maligní gliom a po uvedení TMZ na trh.
Tabulka 5. Nežádoucí účinky u pacientů s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem
Infekce a infestace Vzácné: Oportunní infekce včetně pneumonie způsobené PCP Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté: Neutropenie nebo lymfopenie (stupeň 3-4), trombocytopenie (stupeň 3-4) Méně časté: Pancytopenie, anemie (stupeň 3-4), leukopenie Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: Anorexie Časté: Pokles tělesné hmotnostii Poruchy nervového systému Velmi časté: Bolest hlavy Časté: Somnolence, závratě, parestézie Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: Dyspnoe Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Zvracení, nauzea, zácpa Časté: Průjem, bolest břicha, dyspepsie Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: Vyrážka, pruritus, alopecie Velmi vzácné: Multiformní erytém, erytrodermie, urtikarie, exantém Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Únava Časté: Horečka, astenie, ztuhlost, malátnost, bolest, změna chuti Velmi vzácné: Alergické reakce, včetně anafylaxe, angioedém
Laboratorní výsledky
Trombocytopenie a neutropenie stupně 3 nebo 4 byly zaznamenány u 19 %, resp. 17 % pacientů léčených pro maligní gliom. K hospitalizaci a/nebo přerušení léčby TMZ vedly v 8 %, resp. 4 % případů. Myelosuprese byla předvídatelná (obvykle k ní došlo během několika prvních cyklů, s nejnižší hodnotou mezi 21. dnem a 28. dnem) a úprava k normě byla rychlá, obvykle v průběhu 1 - 2 týdnů. Kumulace myelosupresivních účinků prokázána nebyla. Přítomnost trombocytopenie může zvýšit riziko krvácení a přítomnost neutropenie nebo leukopenie může zvýšit riziko infekce. Pohlaví
Do analýzy populační farmakokinetiky založené na zkušenostech z klinického hodnocení bylo zahrnuto 101 žen a 169 mužů, u kterých byla dostupná měření nejnižších hodnot neutrofilů, a 110 žen a 174 mužů, u kterých byla dostupná měření nejnižších hodnot krevních destiček. U žen bylo ve srovnání s muži v prvním cyklu terapie zaznamenáno více neutropenií stupně 4 (ANC< 0,5 x 109/l ), 12 % vs 5 %, a trombocytopenií (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %. V souboru dat od 400 jedinců s rekurentním gliomem se v prvním cyklu terapie objevila neutropenie stupně 4 u 8 % žen vs 4 % mužů a trombocytopenie stupně 4 u 8 % žen vs 3 % mužů. Ve studii s 288 jedinci s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem se v prvním cyklu terapie vyskytla neutropenie stupně 4 u 3 % žen vs 0 % mužů a trombocytopenie stupně 4 u 1 % žen vs 0 % mužů.
Pediatrická populace
Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3-18 let) s rekurentním gliomem mozkového kmene nebo rekurentním astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po dobu 5 dnů každých 28 dnů. Ačkoliv jsou údaje omezené, tolerance u dětí se očekává podobná jako u dospělých. Bezpečnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena.
Zkušenosti po uvedení na trh
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny další následující závažné nežádoucí účinky:
Tabulka 6. Souhrn nežádoucích účinků hlášených u temozolomidu po jeho uvedení na trh*
Infekce a infestace Méně časté cytomegalovirové infekce, reaktivace infekce jako je cytomegaloviróza, virová hepatitis B†, herpetická meningoencefalitida†, sepse† Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi vzácné: dlouhotrvající pancytopenie, aplastická anemie† Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené
Velmi vzácné: myelodysplastický syndrom (MDS), sekundární malignity, včetně myeloidní leukémie Poruchy endokrinního systému
Méně časté diabetes insipidus Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi vzácné: intersticiální pneumonitida/pneumonitida, plicní fibróza, respirační selhání† Poruchy jater a žlučových cest*
Tabulka 6. Souhrn nežádoucích účinků hlášených u temozolomidu po jeho uvedení na trh*
Časté: zvýšení jaterních enzymů, Méně časté: hyperbilirubinemie, cholestáza, hepatitida poškození jater, selhání jater† Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné: toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom † Včetně fatálních případů
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Klinicky byly u pacientů ověřeny dávky 500, 750, 1 000 a 1 250 mg/m2 (celková dávka za 5denní cyklus). Toxicita limitující dávku byla toxicita hematologická a byla pozorována u všech dávek, ale lze očekávat, že při vyšších dávkách bude závažnější. U jednoho pacienta došlo k předávkování, když užil dávku 10 000 mg (celková dávka během jednoho 5denního cyklu), nežádoucí účinky hlášené v tomto případě byly pancytopenie, pyrexie, multiorgánové selhání a smrt. Byly popsány případy, kdy pacienti doporučenou dávku užívali po dobu delší než 5 dnů (až 64 dnů) s hlášenými nežádoucími účinky včetně suprese kostní dřeně s infekcí nebo bez infekce, v některých případech závažné, dlouhotrvající a vedoucí k úmrtí. V případě předávkování je nezbytné hematologické zhodnocení. Podle potřeby by měla být zajištěna podpůrná léčba.
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika - ostatní alkylační látky, ATC kód: L01AX03
Mechanismus účinku
Temozolomid je triazen, který za fyziologické hodnoty pH prochází rychlou chemickou konverzí na aktivní monomethyl-triazenoimidazol-karboxamid (MTIC). Předpokládá se, že cytotoxické účinky MTIC jsou primárně důsledkem alkylace na O6 pozici guaninu s následnou alkylací rovněž na pozici N7. Následně vznikající cytotoxické léze jsou vysvětlovány nejspíše aberantní reparací methylovaného zbytku.
Klinická účinnost a bezpečnost
Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom
Celkem 573 pacientů bylo randomizováno do skupin dostávajících buď TMZ + RT (n=287) nebo RT samotnou (n=286). Pacienti ve větvi TMZ + RT dostávali souběžně TMZ (75 mg/m2) jednou denně od prvního až do posledního dne RT po dobu 42 dnů (maximálně 49 dnů). Pak následovala monoterapie TMZ (150 - 200 mg/m2) ve dnech 1-5 každého 28denního cyklu, až v 6 cyklech, začínající 4 týdny po
ukončení RT. Pacienti v kontrolní větvi dostávali pouze RT. Během RT a souběžné TMZ terapie byla nutná profylaxe pneumonie Pneumocystis jirovecii (PCP).
TMZ byl podáván jako záchranná terapie v následné fázi 161 pacientům z 282 (57 %) ve větvi dostávající pouze RT a 62 pacientům z 277 (22 %) ve větvi dostávající TMZ + RT.
Poměr rizika (HR) pro celkové přežívání byl 1,59 (95 % CI pro HR=1,33 - 1,91) s log-rank p < 0,0001 ve prospěch TMZ větve. Odhadnutá pravděpodobnost přežívání 2 roky nebo více (26 % vs 10 %) je vyšší ve větvi RT + TMZ. Přidání souběžně podávaného TMZ k RT následované monoterapií TMZ v léčbě pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem prokázalo statisticky významné zlepšení v celkovém přežívání (overall survival=OS) ve srovnání s RT samotnou (Graf 1).
Graf 1Kaplanovy-Meierovy křivky pro celkové přežívání (ITT populace=intent-to- treat population)
Výsledky studie nebyly konzistentní v podskupině pacientů se slabým výkonnostním stavem (WHO PS=2, n=70), kde celkové přežívání a čas do progrese byly podobné v obou větvích. Zdá se však, že u této skupiny pacientů nejsou přítomna žádná nepřijatelná rizika.
Recidivující nebo progresivní maligní gliom
Data o klinické účinnosti u pacientů s multiformním glioblastomem (Karnofského výkonnostní stav [KPS] ≥ 70), u něhož dochází k progresi nebo recidivě po chirurgickém výkonu a RT, vycházela ze dvou klinických studií s perorálním TMZ. V prvním případě šlo o nekomparativní studii u 138 pacientů (29 % bylo předtím léčeno chemoterapií), ve druhém o randomizovanou studii kontrolovanou léčivou látkou s TMZ vs prokarbazinem u celkem 225 pacientů (67 % z nich bylo předtím léčeno chemoterapií na bázi nitrosourey). V obou studiích bylo primárním hodnotícím kritériem přežívání bez známek progrese (PFS
V randomizované studii kontrolované léčivou látkou bylo šestiměsíční PFS u pacientů léčených TMZ významně vyšší než u těch, kteří dostávali prokarbazin (21 % vs 8 %; chí-kvadrát p=0,008) s mediánem 2,89, respektive 1,88 měsíce (log rank p=0,0063). Medián přežití byl 7,34 měsíce pro TMZ a 5,66 měsíce pro prokarbazin (log rank p=0,33). Po 6 měsících byl podíl přežívajících pacientů v TMZ skupině
významně vyšší (60 %) než ve skupině prokarbazinové (44 %; chí-kvadrát p=0,019). U pacientů, kteří byli předtím léčeni chemoterapií, bylo dosaženo kladného efektu u těch, kteří měli KPS ≥ 80.
Údaje o době do zhoršení neurologického stavu, jakož i o době do zhoršení výkonnostního stavu (pokles na KPS < 70 nebo pokles nejméně o 30 bodů), hovoří ve prospěch TMZ oproti prokarbazinu. Medián doby do progrese v těchto hodnotících kritériích byl u TMZ o 0,7 - 2,1 měsíce delší než u prokarbazinu (log rank p < 0,01 - 0,03). Recidivující anaplastický astrocytom
V multicentrické prospektivní studii fáze II, v níž byly hodnoceny bezpečnost a účinnost perorálně podávaného TMZ v léčbě pacientů s anaplastickým astrocytomem při prvním relapsu, bylo zjištěno šestiměsíční PSF u 46 % léčených. Medián PSF činil 5,4 měsíce. Medián celkového přežití činil 14,6 měsíce. Procento odpovědí na léčbu, hodnocené centrálně, činilo 35 % (13 % kompletních, 43 % částečných odpovědí) pro populaci intent-to-treat (ITT), n=162. U 43 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění. Šestiměsíční přežití bez klinické příhody bylo pro ITT populaci 44 %, přičemž medián přežití bez klinické příhody činil 4,6 měsíce, což je podobné výsledkům hodnocení přežívání bez známek progrese. Z histologického hlediska byla účinnost obdobná. Objektivní radiologicky prokázaná odpověď na léčbu nebo zachování stavu bez známek progrese velmi dobře korelovaly se zachovanou nebo zlepšenou kvalitou života.
Pediatrická populace
Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3-18 let) s recidivujícím gliomem mozkového kmene nebo recidivujícím astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po dobu 5 dnů každých 28 dnů. Tolerance TMZ byla podobná jako u dospělých. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti
TMZ spontánně hydrolyzuje při fyziologickém pH primárně na aktivní látku, 3-methyl-(triazen-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC spontánně hydrolyzuje na 5-amino-imidazol-4-karboxamid (AIC), známý meziprodukt biosyntézy purinů a nukleových kyselin a na methylhydrazin, o kterém se předpokládá, že je aktivní alkylační látkou. Předpokládá se, že cytotoxicita MTIC je primárně způsobena alkylací DNA zejména na pozicích guaninu O6 a N7. Expozice MTIC a AIC je ~ 2,4 %, respektive 23 % v poměru k AUC TMZ. In vivo byl t1/2 MTIC podobný jako pro TMZ, 1,8 hodin.
Absorpce
Po perorálním podání dospělým pacientům se TMZ rychle absorbuje a maximální koncentrace dosahuje již za 20 minut po podání (střední doba je mezi 0,5 a 1,5 hodiny). Po perorálním podání 14C-značeného TMZ byla průměrná fekální exkrece 14C v průběhu 7 dnů po podání dávky 0,8 %, což svědčilo o úplné absorpci.
Distribuce
TMZ vykazuje nízkou vazebnou afinitu k proteinům (10 až 20 %), a proto se neočekává, že by interagoval s látkami s vysokou vazebnou afinitou k proteinům.
PET studie u lidí a preklinické údaje ukazují, že TMZ rychle prostupuje hematoencefalickou bariérou a je přítomný v mozkomíšním moku. Průnik do mozkomíšního moku (CSF) byl potvrzen u jednoho pacienta; expozice CSF na základě AUC TMZ byla přibližně 30 % plazmatické expozice, což odpovídá údajům u zvířat.
Eliminace
Plazmatický poločas (t1/2) je přibližně 1,8 hodin. Hlavní způsob eliminace 14C je ledvinami. Po perorálním podání se přibližně 5 až 10 % dávky objevuje v nezměněné podobě v moči v průběhu 24 hodin a zbytek se vylučuje ve formě temozolomidové kyseliny, 5-aminoimidazol-4-karboxamidu (AIC) nebo neidentifikovaných polárních metabolitů.
Plazmatické koncentrace vzrůstají v závislosti na velikosti dávky. Plazmatická clearance, distribuční objem a poločas jsou na velikosti dávky nezávislé.
Zvláštní populace
V analýze populační farmakokinetiky TMZ bylo zjištěno, že plazmatická clearance TMZ nezávisí na věku, renální funkci nebo kouření. V oddělené farmakokinetické studii byly plazmatické farmakokinetické profily u pacientů s mírnou až střední jaterní dysfunkcí stejné jako profily u pacientů s normální funkcí jater.
U dětských pacientů byla AUC větší než u dospělých; nicméně maximální tolerovaná dávka (MTD) činila 1 000 mg/m2 na jeden cyklus jak u dětí, tak u dospělých.
U potkanů a psů byly prováděny studie toxicity s jednotlivým cyklem (5 dnů podávání léku, 23 dnů bez léčby), 3 a 6 cykly léčby. Primární cíle toxických účinků tvořila kostní dřeň, lymforetikulární systém, varlata, gastrointestinální ústrojí a při vyšších dávkách, které byly pro 60 - 100 % testovaných potkanů a psů smrtelné, docházelo k degeneraci retiny. Většina toxických účinků byla reverzibilní, s výjimkou nežádoucích účinků na mužský reprodukční systém a degeneraci retiny. Avšak vzhledem k tomu, že dávky podmiňující retinální degeneraci se pohybovaly v rozmezí dávek letálních, a v klinických studiích nebyl žádný srovnatelný účinek pozorován, nepřikládá se tomuto nálezu klinická významnost.
TMZ je embryotoxická, teratogenní a genotoxická alkylační látka. TMZ má toxické účinky větší u potkanů a psů než u člověka, a klinická dávka se blíží minimální letální dávce u potkanů a psů. Za citlivé ukazatele toxicity se považují poklesy počtu leukocytů a trombocytů v závislosti na velikosti dávky. Ve studii u potkanů, v níž bylo aplikováno 6 cyklů terapie, bylo zjištěno několik druhů novotvarů, včetně karcinomu mléčné žlázy, kožního keratoakanthomu a adenomu bazálních buněk, zatímco ve studiích u psů žádné nádorové ani prenádorové změny pozorovány nebyly. Zdá se, že potkani jsou vůči onkogenním účinkům TMZ mimořádně citliví, neboť první tumory se u nich objevují již po 3 měsících od zahájení podávání léku. Jde o dobu krátkou dokonce i pro alkylační látky.
Výsledky aberačních testů s chromosomy Ames/salmonella a lymfocytů z lidské periferní krve prokázaly pozitivní mutagenní reakci.
6.1 Seznam pomocných látek
Obsah tobolky: laktóza koloidní bezvodý oxid křemičitý sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) kyselina vinná kyselina stearová
Obal tobolky: želatina oxid titaničitý (E 171) žlutý oxid železitý (E 172) čištěná voda
Potisk: šelak černý oxid železitý (E 172) hydroxid draselný 6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Lahvička Uchovávejte při teplotě do 25°C. Uchovávejte v původním obalu. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Sáček Uchovávejte při teplotě do 25°C. 6.5 Druh obalu a obsah balení
Lahvička Lahvička z hnědého skla (třídy III) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, obsahující 5 nebo 20 tvrdých tobolek. Lahvičky obsahují vysoušecí sáček. Papírová krabička obsahuje jednu lahvičku.
Multipack (lahvičky) Multipack obsahující 20 tvrdých tobolek (4 balení po 5 tvrdých tobolkách v hnědé skleněné lahvičce typu III s polypropylenovým uzávěrem s dětskou pojistkou. Lahvičky obsahují sáček s vysoušedlem.)
Sáček Polyesterový/hliníkový/polyetylenový (PET/Al/PE) sáček. Jeden sáček obsahuje 1 tvrdou tobolku. Velikost balení: 5 nebo 20 tvrdých tobolek jednotlivě zatavených v sáčcích.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Tobolky se nesmí otevírat. Pokud dojde k poškození celistvosti tobolky, zabraňte kontaktu jejího práškového obsahu s kůží, sliznicemi a očima. Pokud přijde Temozolomide HEXAL do styku s kůží nebo sliznicí, je třeba ho neprodleně a řádně smýt mýdlem a vodou.
Pacientům by mělo být doporučeno uchovávat tobolky mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Hexal AG Industriestrasse 25 D- 83607 Holzkirchen Německo
EU/1/10/616/005 EU/1/10/616/006 EU/1/10/616/027 EU/1/10/616/028 EU/1/10/616/038
Datum první registrace: 15. března 2010 Datum posledního prodloužení registrace: 19. listopadu 2014
10. DATUM REVIZE TEXTU
{DD/MM/RRRR}
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/
Temozolomide HEXAL 100 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 100 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tvrdá tobolka obsahuje 73 mg laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Tvrdá tobolka (tobolka).
Tvrdé tobolky mají bílé tělo, růžové víčko a jsou černě potištěny. Na víčku je vytištěna zkratka „TMZ“. Na těle tobolky je vytištěno číslo„100“.
Tobolka měří na délku přibližně 15,8 mm.
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Temozolomide HEXAL je indikován k léčbě:
Přípravek Temozolomide HEXAL smí předepisovat výhradně lékař se zkušenostmi s onkologickou léčbou mozkových nádorů.
Může se podávat antiemetická léčba (viz bod 4.4).
Dávkování
Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem
Temozolomide HEXAL je podáván v kombinaci s fokální radioterapií (fáze souběžné léčby) s následnými až 6 cykly monoterapie temozolomidem (TMZ) (monoterapeutická fáze).
Fáze souběžné léčby
TMZ se podává perorálně v dávce 75 mg/m2 denně po dobu 42 dnů souběžně s fokální radioterapií
(60 Gy podáno ve 30 frakcích). Snižování dávek se nedoporučuje, ale každý týden by se mělo rozhodnout o pozdržení nebo přerušení podávání TMZ podle kritérií hematologické a nehematologické toxicity. Podávání TMZ může pokračovat po celou dobu 42 dnů souběžné fáze (až do 49 dnů), jestliže jsou splněny všechny následující podmínky:
Během léčby se má každý týden vyšetřit celkový krevní obraz. Podávání TMZ má být během fáze souběžné léčby dočasně přerušeno nebo trvale ukončeno podle kritérií hematologické a nehematologické toxicity, jak je uvedeno v tabulce 1. Tabulka 1. Přerušení nebo ukončení podávání TMZ během souběžné léčby radioterapií a TMZ
Toxicita TMZ přerušenía TMZ ukončení Absolutní počet neutrofilů ≥ 0,5 a < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l Počet trombocytů ≥ 10 a < 100 x 109/l < 10 x 109/l CTC nehematologická toxicita (s výjimkou alopecie, nauzey, zvracení) CTC stupeň 2 CTC stupeň 3 nebo 4
a: Léčba se souběžně podávaným TMZ může pokračovat, jestliže jsou splněny všechny následující podmínky: absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l; počet trombocytů ≥ 100 x 109/l; CTC nehematologická toxicita ≤ stupeň 1 (s výjimkou alopecie, nauzey, zvracení).
Monoterapeutická fáze
Čtyři týdny po ukončené souběžné fázi TMZ + RT se TMZ podává až v 6 cyklech monoterapeutické léčby. Dávka v 1. cyklu (monoterapie) je 150 mg/m2 jednou denně po dobu 5 dnů, následovaná 23 dny bez léčby. Na začátku 2. cyklu je dávka zvýšena na 200 mg/m2, jestliže CTC nehematologická toxicita pro 1. cyklus je stupeň ≤ 2 (s výjimkou alopecie, nauzey a zvracení), absolutní počet neutrofilů (ANC) je ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytů je ≥ 100 x 109/l. Jestliže se dávka nezvýšila v 2. cyklu, zvýšení by se nemělo provádět v následných cyklech. Byla-li zvýšena, dávka zůstává na úrovni 200 mg/m2 na den po dobu prvních 5 dnů každého následujícího cyklu, pokud se však nevyskytla toxicita. Snížení dávky a ukončení podávání v průběhu monoterapeutické fáze by se mělo provádět podle tabulek 2 a 3.
V průběhu léčby má být 22. dne (21 dnů po první dávce TMZ) vyšetřen celkový krevní obraz. Dávka se má snížit nebo podávání přípravku ukončit podle tabulky 3.
Tabulka 2. Úrovně dávky TMZ pro monoterapeutickou léčbu
Úroveň dávky Dávka TMZ (mg/m2/den) Poznámky -1 100 Redukce kvůli předchozí toxicitě 0 150 Dávka během 1. cyklu 1 200 Dávka během 2.-6. cyklu při absenci toxicity
Tabulka 3. Snížení dávky nebo ukončení podávání TMZ během monoterapeutické léčby
Toxicita Redukce TMZ o 1 úroveň dávkya Ukončení TMZ
Absolutní počet neutrofilů < 1,0 x 109/l Viz poznámka pod čarou b Počet trombocytů < 50 x 109/l Viz poznámka pod čarou b CTC nehematologická toxicita (s výjimkou alopecie, nauzey, zvracení) CTC stupeň 3 CTC stupeň 4b
a: Úrovně dávky TMZ jsou uvedeny v Tabulce 2. b: TMZ se ukončí:
Léčebný cyklus zahrnuje 28 dnů. U pacientů, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií, se TMZ podává perorálně v dávce 200 mg/m2 jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů s následným přerušením léčby po dobu 23 dnů (celkem 28 dnů). U nemocných, kteří již dříve prodělali chemoterapii, je zahajovací dávka 150 mg/m2 jedenkrát denně, která se pak ve druhém cyklu zvyšuje na 200 mg/m2 jedenkrát denně po dobu 5 dnů, pokud nejsou přítomny známky hematotoxicity (viz bod 4.4).
Zvláštní populace
Pediatrická populace
U dětí ve věku 3 let nebo starších by se TMZ měl používat pouze k léčbě recidivujícího nebo progresivního maligního gliomu. Zkušenosti u těchto dětí jsou velmi omezené (viz body 4.4 a 5.1). Bezpečnost a účinnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Pacienti s poruchou funkce jater či ledvin
Farmakokinetika TMZ je u pacientů s normální jaterní funkcí a s mírnou nebo středně těžkou jaterní dysfunkcí srovnatelná. Údaje o podání TMZ u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (Třída C podle Childovy klasifikace) nebo s dysfunkcí ledvin nejsou k dispozici. Vzhledem k uvedeným farmakokinetickým vlastnostem TMZ je však pravděpodobné, že ani u nemocných s těžkou jaterní dysfunkcí nebo dysfunkcí ledvin jakéhokoli stupně není snižování dávek nutné. Při podávání TMZ těmto pacientům je však nutná zvýšená opatrnost. Starší pacienti
Z populační analýzy farmakokinetiky u pacientů ve věku 19-78 let vyplývá, že hodnota clearance TMZ není ovlivňována věkem. Nicméně se zdá, že starší pacienti (ve věku > 70 let) mají vyšší riziko vzniku neutropenie a trombocytopenie (viz bod 4.4).
Způsob podání
Temozolomide HEXAL tvrdé tobolky se podává nalačno.
Tobolky se musejí polykat vcelku a zapíjet sklenicí vody a nesmějí se otevírat nebo kousat.
Pokud se po podání dávky dostaví zvracení, neměla by být další dávka podána tentýž den.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Hypersenzitivita na dakarbazin (DTIC).
Těžká myelosuprese (viz bod 4.4). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Oportunistické infekce a reaktivace infekcí
Během léčby TMZ byly pozorovány oportunistické infekce (například pneumonie Pneumocystis jiroveci) a reaktivace infekcí (například HBV, CMV) (viz část 4.8).
Herpetická meningoencefalitida
Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů léčených temozolomidem v kombinaci s radioterapií, a to i v případech souběžného podávání steroidů, pozorována herpetická meningoencefalitida (včetně fatálních případů).
Pneumonie vyvolaná Pneumocystis jirovecii
U pacientů, kteří dostávali souběžně TMZ a RT v pilotní studii s prodlouženým režimem 42 dnů, bylo zjištěno zvýšené riziko vzniku pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (PCP). Proto je nutná profylaxe PCP u všech pacientů, kteří dostávají souběžně TMZ a RT během 42denního režimu (maximálně 49 dnů) bez ohledu na počet lymfocytů. Jestliže se objeví lymfopenie, je třeba pokračovat v profylaxi, dokud se neobnoví stupeň lymfopenie ≤ 1.
Výskyt PCP může být vyšší, je-li TMZ podáván během delšího dávkovacího režimu. Všechny pacienty, kteří dostávají TMZ, zvláště pacienty dostávající steroidy, je třeba pečlivě sledovat na výskyt PCP, a to bez ohledu na režim. U pacientů užívajících TMZ, zvláště v kombinaci s dexamethasonem nebo jinými steroidy, byly hlášeny případy fatálního respiračního selhání.
HBV
Byla hlášena hepatitida vzniklá v důsledku reaktivace viru hepatitis B (HBV), která v některých případech vedla ke smrti. U pacientů s pozitivní sérologií na hepatitis B (včetně pacientů s aktivním onemocněním) je třeba léčbu konzultovat s odborníky na onemocnění jater před jejím zahájením. Během léčby je třeba pacienty sledovat a náležitě léčit.
Hepatotoxicita
U pacientů léčených TMZ bylo hlášeno poškození jater, včetně fatálního selhání jater (viz bod 4.8). Před zahájením léčby je nutno provést testy jaterních funkcí. Pokud jsou výsledky abnormální, musí lékař před zahájením léčby temozolomidem vyhodnotit poměr přínosů a rizik, včetně potenciálu k fatálnímu selhání jater. U pacientů se 42denním léčebným cyklem se musí testy jaterních funkcí opakovat uprostřed tohoto cyklu. Pro všechny pacienty platí, že jaterní funkce je nutno zkontrolovat po každém léčebném cyklu. U pacientů s výraznými abnormalitami jaterních funkcí musí lékař vyhodnotit poměr přínosů a rizik vyplývajících z pokračování v léčbě. Jaterní toxicita se může objevit několik nebo i více týdnů po poslední léčbě temozolomidem.
Malignity
Byly též velmi vzácně hlášeny případy myelodysplastického syndromu a sekundárních malignit, včetně myeloidní leukémie (viz bod 4.8).
Antiemetická léčba
Při užívání TMZ se velmi často vyskytuje nauzea a zvracení. Před podáním TMZ nebo po podání TMZ se může podat antiemetická léčba. Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem
Antiemetická profylaxe se doporučuje před počáteční dávkou souběžné fáze a velmi se doporučuje během monoterapeutické fáze.
Pacienti s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem
Pacientům, u nichž v předchozích léčebných cyklech došlo k těžšímu zvracení (stupeň 3 nebo 4), bude zřejmě nutné podat antiemetika.
Laboratorní parametry
U pacientů léčených TMZ může dojít k myelosupresi, včetně dlouhotrvající pancytopenie, která může vést k aplastické anemii, jež v některých případech skončila fatálně. V některých případech souběžná expozice léčivým přípravkům spojeným s výskytem aplastické anemie, zahrnující karbamazepin, fenytoin a sulfamethoxazol/trimethoprim, hodnocení komplikuje. Před zahájením podávání léku by měly být splněny následující laboratorní parametry: ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytů ≥ 100 x 109/l. Kompletní krevní obraz je třeba vyšetřit ve 22. dni (21 dnů po podání 1. dávky) nebo v průběhu 48 hodin po tomto dni, a pak v týdenních intervalech, dokud nebude ANC > 1,5 x 109/l a počet trombocytů > 100 x 109/l. Jestliže v průběhu kteréhokoli cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 109/l nebo počet trombocytů na < 50 x 109/l, měla by být v následném cyklu dávka o jeden stupeň snížena (viz bod 4.2). Jednotlivé stupně dávky jsou 100 mg/m2, 150 mg/m2 a 200 mg/m2. Nejnižší doporučená dávka je 100 mg/m2.
Pediatrická populace
S podáváním TMZ dětem mladším 3 let nejsou dosud žádné klinické zkušenosti. U starších dětí a dospívajících jsou zkušenosti velmi omezené (viz body 4.2 a 5.1).
Starší pacienti (ve věku > 70 let)
U starších pacientů je ve srovnání s mladšími osobami pravděpodobně vyšší riziko neutropenie a trombocytopenie. Vzhledem k tomu je při podávání TMZ ve vyšším věku nutná zvýšená opatrnost.
Pacienti mužského pohlaví
Muži léčení TMZ by měli být upozorněni na to, aby do 6 měsíců po užití poslední dávky nepočali dítě a aby se před zahájením léčby informovali o možnosti kryokonzervace spermatu (viz bod 4.6).
Laktóza
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Podávání TMZ spolu s ranitidinem nemělo v oddělené studii fáze I za následek žádné změny rozsahu absorpce temozolomidu nebo expozice jeho aktivnímu metabolitu monomethyl- triazenoimidazolkarboxamidu (MTIC).
Podávání TMZ spolu s jídlem vedlo k poklesu Cmax o 33 % a ke zmenšení plochy pod křivkou koncentrace (AUC) o 9 %.
Protože nelze vyloučit, že změna Cmax může být klinicky významná, neměl by se Temozolomide HEXAL podávat současně s jídlem.
Výsledky analýzy populační farmakokinetiky ve II. fázi klinických studií prokazují, že clearance TMZ nebyla ovlivněna současným podáním dexamethasonu, prochlorperazinu, fenytoinu, karbamazepinu, ondansetronu, antagonistů H2 receptorů a fenobarbitalu. Současné podávání kyseliny valproové bylo spojeno s malým, avšak statisticky významným poklesem clearance TMZ.
Dosud nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinek TMZ na metabolismus nebo eliminaci jiných léků. Vzhledem k tomu, že TMZ neprochází přeměnou v játrech a na plazmatické bílkoviny se váže jen v malé míře, je málo pravděpodobné, že by ovlivňoval farmakokinetiku jiných léčivých přípravků (viz bod 5.2).
V kombinaci s jinými myelosupresivními látkami může TMZ zvýšit pravděpodobnost myelosuprese.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Těhotenství
Žádné údaje o podávání léku těhotným ženám nejsou k dispozici. V preklinických studiích u potkanů a králíků, kterým byl podáván TMZ v dávce 150 mg/m2, byly prokázány teratogenní a/nebo toxické účinky na plod (viz bod 5.3). Temozolomide HEXAL by neměl být podáván těhotným ženám. Je-li však nutné zvážit použití TMZ během těhotenství, je třeba pacientku seznámit s potenciálním rizikem pro plod.
Kojení
Není známo, zda se TMZ vylučuje do mateřského mléka; kojení by se proto mělo po dobu léčby TMZ přerušit.
Ženy ve fertilním věku
Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit používání účinné antikoncepce k zabránění otěhotnění v průběhu užívání TMZ.
Mužská plodnost
TMZ může mít genotoxické účinky. Proto se mužům léčeným temozolomidem nedoporučuje, aby do 6 měsíců po užití poslední dávky počali dítě. Naopak se doporučuje, vzhledem k možnosti ireverzibilní
neplodnosti po léčbě TMZ, ještě před zahájením léčby konzultovat s lékařem možnost kryokonzervace předem odebraných spermií.
TMZ má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje v důsledku únavy a somnolence (viz bod 4.8). 4.8 Nežádoucí účinky
Zkušenosti z klinických hodnocení
U pacientů léčených pomocí TMZ, ať už užívaným v kombinaci s RT nebo ve formě monoterapie následující po RT v případě nově diagnostikovaného multiformního glioblastomu, nebo ve formě monoterapie pacientů s recidivujícím nebo progresivním gliomem, byly velmi často hlášené podobné nežádoucí účinky: nauzea, zvracení, zácpa, anorexie, bolest hlavy a únava. Křeče byly hlášeny velmi často u nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených monoterapií, vyrážka byla hlášena velmi často u nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených TMZ v kombinaci s RT nebo také při monoterapii a často u pacientů s recidivujícím gliomem. Většina hematologických nežádoucích účinků byla hlášena u obou indikací často nebo velmi často (tabulky 4a 5); četnost laboratorních nálezů stupně 3 a 4 je uvedena za každou tabulkou.
V tabulkách jsou nežádoucí účinky klasifikovány podle orgánových systémů a četnosti. Zařazení do skupin četností se provádí podle následujícího pravidla:
velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10);méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10,000 až < 1/1,000); velmi vzácné (< 1/10,000);
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom
Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky, které se objevily při léčbě u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem během souběžné a monoterapeutické fáze léčby.
Tabulka 4: Nežádoucí účinky, které se objevily během souběžné a monoterapeutické léčby u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem
Třída orgánového systému TMZ + souběžná RT n=288* TMZ monoterapie n=224 Infekce a infestace Časté: Infekce, Herpes simplex , infekce rány, faryngitida, orální kandidóza Infekce, orální kandidóza
Méně časté: Herpes simplex , herpes zoster, symptomy podobné chřipce Poruchy krve a lymfatického systému Časté: Neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie Febrilní neutropenie, trombocytopenie, anemie, leukopenie Méně časté: Febrilní neutropenie, anemie Lymfopenie, petechie Endokrinní poruchy
Méně časté: Cushingoidní syndrom Cushingoidní syndrom Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: Anorexie Anorexie Časté: Hyperglykémie, pokles tělesné hmotnosti Pokles tělesné hmotnosti Méně časté: Hypokalémie, zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení tělesné hmotnosti Hyperglykémie, zvýšení tělesné hmotnosti Psychiatrické poruchy Časté: Úzkost, emoční labilita, nespavost Úzkost, deprese, emoční labilita, nespavost Méně časté: Neklid, apatie, poruchy chování, deprese, halucinace Halucinace, amnézie
Poruchy nervového systému Velmi časté: Bolest hlavy Konvulze, bolest hlavy Časté: Konvulze, porucha vědomí, somnolence, afázie, porucha rovnováhy, závrať, zmatenost, porucha paměti, porucha koncentrace, neuropatie, parestézie, porucha řeči, třes Hemiparéza, afázie, porucha rovnováhy, somnolence, zmatenost, závrať, porucha paměti, porucha koncentrace, dysfázie, neurologická porucha (blíže neurčená), neuropatie, periferní neuropatie, parestézie, porucha řeči, třes Méně časté: Status epilepticus, extrapyramidová porucha, hemiparéza, ataxie, kognitivní porucha, dysfázie, abnormální chůze, hyperestézie, hypestézie, neurologická porucha (blíže neurčená), periferní neuropatie Hemiplegie, ataxie, abnormální koordinace, abnormální chůze, hyperestézie, smyslová porucha Poruchy oka Časté: Rozmazané vidění Defekt zorného pole, rozmazané vidění, diplopie Méně časté:
Hemianopie, zmenšená ostrost vidění, poruchy zraku, defekt zorného pole, bolest očí Zmenšená ostrost vidění, bolest očí, suché oči Poruchy ucha a labyrintu Časté: Porucha sluchu Porucha sluchu, tinitus Méně časté: Otitis media, tinitus, hyperakuze, bolest ucha Hluchota, závrať, bolest ucha Srdeční poruchy Méně časté: Palpitace Cévní poruchy Časté: Hemoragie, edém, edém nohou Hemoragie, hluboká žilní trombóza, edém nohou Méně časté: Cerebrální hemoragie, hypertenze Plicní embolie, edém, periferní edém Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Dyspnoe, kašel Dyspnoe, kašel Méně časté: Pneumonie, infekce horních cest dýchacích, nosní kongesce Pneumonie, sinusitida, infekce horních cest dýchacích, bronchitida Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Zácpa, nauzea, zvracení Zácpa, nauzea, zvracení Časté: Stomatitida, průjem, bolest břicha, dyspepsie, dysfagie Stomatitida, průjem, dyspepsie, dysfagie, sucho v ústech Méně časté: Abdominální distenze, fekální inkontinence, gastrointestinální porucha (nespecifikovaná), gastroenteritida, hemeroidy Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté: Vyrážka, alopecie Vyrážka, alopecie Časté: Dermatitida, suchá kůže, erytém, svědění Suchá kůže, svědění
Méně časté: Exfoliace kůže, fotosenzitivní reakce, abnormální pigmentace Erytém, abnormální pigmentace, zvýšené pocení Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: Svalová slabost, artralgie Svalová slabost, artralgie, muskuloskeletální bolest,myalgie Méně časté: Myopatie, bolest zad, muskuloskeletální bolest, myalgie Myopatie, bolest zad
Poruchy ledvin a močových cest Časté: Časté močení, močová inkontinence Močová inkontinence Méně časté: Dysurie Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté: Impotence Vaginální hemoragie, menoragie, amenorea, kolpitida, bolest prsou Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Únava Únava Časté: Alergická reakce, horečka, radiační poškození, edém obličeje, bolest, změna chuti Alergická reakce, horečka, radiační poškození, bolest, změna chuti Méně časté: Astenie, zrudnutí, návaly horka, zhoršení stavu, ztuhlost, změna barvy jazyka, parosmie, žízeň Astenie, edém obličeje, bolest, zhoršení stavu, ztuhlost, zubní potíže Vyšetření Časté: Zvýšení ALT Zvýšení ALT Méně časté: Zvýšené jaterní enzymy, zvýšení gama GT, zvýšení AST
*Pacient, který byl randomizován pouze do větve RT, dostával TMZ+ RT.
Laboratorní výsledky
Byla zjištěna myelosuprese (neutropenie a trombocytopenie), která je známým toxickým účinkem limitujícím dávku většiny cytotoxických léků včetně TMZ. Když byly zkombinovány abnormality laboratorních testů a nežádoucí účinky v souběžných a monoterapeutických fázích léčby, u 8 % pacientů byly pozorovány abnormality neutrofilů stupně 3 nebo 4, včetně neutropenických případů. Abnormality trombocytů stupně 3 nebo 4, včetně trombocytopenických případů, byly pozorovány u 14 % pacientů, kteří dostávali TMZ. Recidivující nebo progresivní maligní gliom
Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky ve vztahu k léčbě byly v provedených klinických studiích gastrointestinální poruchy, především nauzea (43 %) a zvracení (36 %). Tyto reakce dosahovaly obvykle pouze stupně 1 nebo 2 (0 - 5 epizod zvracení během 24 hodin) a buď spontánně odezněly, nebo byly snadno léčitelné standardní antiemetickou léčbou. Incidence těžké nauzey a zvracení činila 4 %.
Tabulka 5 obsahuje nežádoucí účinky, které byly hlášeny v průběhu klinických studií pro recidivující nebo progresivní maligní gliom a po uvedení TMZ na trh.
Tabulka 5. Nežádoucí účinky u pacientů s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem
Infekce a infestace Vzácné: Oportunní infekce včetně pneumonie způsobené PCP Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté: Neutropenie nebo lymfopenie (stupeň 3-4) trombocytopenie (stupeň 3-4) Méně časté: Pancytopenie, anemie (stupeň 3-4), leukopenie Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: Anorexie Časté: Pokles tělesné hmotnostii Poruchy nervového systému Velmi časté: Bolest hlavy Časté: Somnolence, závratě, parestézie Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Dyspnoe Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Zvracení, nauzea, zácpa Časté: Průjem, bolest břicha, dyspepsie Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: Vyrážka, pruritus, alopecie Velmi vzácné: Multiformní erytém, erytrodermie, urtikarie, exantém Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Únava Časté: Horečka, astenie, ztuhlost, malátnost, bolest, změna chuti Velmi vzácné: Alergické reakce, včetně anafylaxe, angioedém
Laboratorní výsledky
Trombocytopenie a neutropenie stupně 3 nebo 4 byly zaznamenány u 19 %, resp. 17 % pacientů léčených pro maligní gliom. K hospitalizaci a/nebo přerušení léčby TMZ vedly v 8 %, resp. 4 % případů. Myelosuprese byla předvídatelná (obvykle k ní došlo během několika prvních cyklů, s nejnižší hodnotou mezi 21. dnem a 28. dnem) a úprava k normě byla rychlá, obvykle v průběhu 1 - 2 týdnů. Kumulace myelosupresivních účinků prokázána nebyla. Přítomnost trombocytopenie může zvýšit riziko krvácení a přítomnost neutropenie nebo leukopenie může zvýšit riziko infekce. Pohlaví
Do analýzy populační farmakokinetiky založené na zkušenostech z klinického hodnocení bylo zahrnuto 101 žen a 169 mužů, u kterých byla dostupná měření nejnižších hodnot neutrofilů, a 110 žen a 174 mužů, u kterých byla dostupná měření nejnižších hodnot krevních destiček. U žen bylo ve srovnání s muži v prvním cyklu terapie zaznamenáno více neutropenií stupně 4 (ANC< 0,5 x 109/l ), 12 % vs 5 %, a trombocytopenií (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %. V souboru dat od 400 jedinců s rekurentním gliomem se v prvním cyklu terapie objevila neutropenie stupně 4 u 8 % žen vs 4 % mužů a trombocytopenie stupně 4 u 8 % žen vs 3 % mužů. Ve studii s 288 jedinci s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem se v prvním cyklu terapie vyskytla neutropenie stupně 4 u 3 % žen vs 0 % mužů a trombocytopenie stupně 4 u 1 % žen vs 0 % mužů.
Pediatrická populace
Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3-18 let) s rekurentním gliomem mozkového kmene nebo rekurentním astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po dobu 5 dnů každých 28 dnů. Ačkoliv jsou údaje omezené, tolerance u dětí se očekává podobná jako u dospělých. Bezpečnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena.
Zkušenosti po uvedení na trh
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny další následující závažné nežádoucí účinky:
Tabulka 6. Souhrn nežádoucích účinků hlášených u temozolomidu po jeho uvedení na trh*
Infekce a infestace
Méně časté cytomegalovirové infekce, reaktivace infekce jako je cytomegaloviróza, virová hepatitis B†, herpetická meningoencefalitida†, sepse† Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi vzácné: dlouhotrvající pancytopenie, aplastická anemie† Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené
Velmi vzácné: myelodysplastický syndrom (MDS), sekundární malignity, včetně myeloidní leukémie Poruchy endokrinního systému
Méně časté diabetes insipidus Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi vzácné: intersticiální pneumonitida/pneumonitida, plicní fibróza, respirační selhání† Poruchy jater a žlučových cest*
Tabulka 6. Souhrn nežádoucích účinků hlášených u temozolomidu po jeho uvedení na trh*
Časté: zvýšení jaterních enzymů Méně časté: hyperbilirubinemie, cholestáza, hepatitida poškození jater, selhání jater† Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné: toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom † Včetně fatálních případů
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování
Klinicky byly u pacientů ověřeny dávky 500, 750, 1 000, a 1 250 mg/m2 (celková dávka za 5denní cyklus). Toxicita limitující dávku byla toxicita hematologická a byla pozorována u všech dávek, ale lze očekávat, že při vyšších dávkách bude závažnější. U jednoho pacienta došlo k předávkování, když užil dávku 10 000 mg (celková dávka během jednoho 5denního cyklu), nežádoucí účinky hlášené v tomto případě byly pancytopenie, pyrexie, multiorgánové selhání a smrt. Byly popsány případy, kdy pacienti doporučenou dávku užívali po dobu delší než 5 dnů (až 64 dnů) s hlášenými nežádoucími účinky včetně suprese kostní dřeně s infekcí nebo bez infekce, v některých případech závažné, dlouhotrvající a vedoucí k úmrtí. V případě předávkování je nezbytné hematologické zhodnocení. Podle potřeby by měla být zajištěna podpůrná léčba.
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika- ostatní alkylační látky, ATC kód: L01AX03
Mechanismus účinku
Temozolomid je triazen, který za fyziologické hodnoty pH prochází rychlou chemickou konverzí na aktivní monomethyl-triazenoimidazol-karboxamid (MTIC). Předpokládá se, že cytotoxické účinky MTIC jsou primárně důsledkem alkylace na O6 pozici guaninu s následnou alkylací rovněž na pozici N7. Následně vznikající cytotoxické léze jsou vysvětlovány nejspíše aberantní reparací methylovaného zbytku.
Klinická účinnost a bezpečnost
Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom
Celkem 573 pacientů bylo randomizováno do skupin dostávajících buď TMZ + RT (n=287) nebo RT samotnou (n=286). Pacienti ve větvi TMZ + RT dostávali souběžně TMZ (75 mg/m2) jednou denně od prvního až do posledního dne RT po dobu 42 dnů (maximálně 49 dnů). Pak následovala monoterapie TMZ (150 - 200 mg/m2) ve dnech 1-5 každého 28denního cyklu, až v 6 cyklech, začínající 4 týdny po
ukončení RT. Pacienti v kontrolní větvi dostávali pouze RT. Během RT a souběžné TMZ terapie byla nutná profylaxe pneumonie Pneumocystis jirovecii (PCP).
TMZ byl podáván jako záchranná terapie v následné fázi 161 pacientům z 282 (57 %) ve větvi dostávající pouze RT a 62 pacientům z 277 (22 %) ve větvi dostávající TMZ + RT.
Poměr rizika (HR) pro celkové přežívání byl 1,59 (95 % CI pro HR=1,33 - 1,91) s log-rank p < 0,0001 ve prospěch TMZ větve. Odhadnutá pravděpodobnost přežívání 2 roky nebo více (26 % vs 10 %) je vyšší ve větvi RT + TMZ. Přidání souběžně podávaného TMZ k RT následované monoterapií TMZ v léčbě pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem prokázalo statisticky významné zlepšení v celkovém přežívání (overall survival=OS) ve srovnání s RT samotnou (Graf 1).
Graf 1Kaplanovy-Meierovy křivky pro celkové přežívání (ITT populace=intent-to- treat population)
Výsledky studie nebyly konzistentní v podskupině pacientů se slabým výkonnostním stavem (WHO PS=2, n=70), kde celkové přežívání a čas do progrese byly podobné v obou větvích. Zdá se však, že u této skupiny pacientů nejsou přítomna žádná nepřijatelná rizika.
Recidivující nebo progresivní maligní gliom
Data o klinické účinnosti u pacientů s multiformním glioblastomem (Karnofského výkonnostní stav [KPS] ≥ 70), u něhož dochází k progresi nebo recidivě po chirurgickém výkonu a RT, vycházela ze dvou klinických studií s perorálním TMZ. V prvním případě šlo o nekomparativní studii u 138 pacientů (29 % bylo předtím léčeno chemoterapií), ve druhém o randomizovanou studii kontrolovanou léčivou látkou s TMZ vs prokarbazinem u celkem 225 pacientů (67 % z nich bylo předtím léčeno chemoterapií na bázi nitrosourey). V obou studiích bylo primárním hodnotícím kritériem přežívání bez známek progrese (PFS
V randomizované studii kontrolované léčivou látkou bylo šestiměsíční PFS u pacientů léčených TMZ významně vyšší než u těch, kteří dostávali prokarbazin (21 % vs 8 %; chí-kvadrát p=0,008) s mediánem 2,89, respektive 1,88 měsíce (log rank p=0,0063). Medián přežití byl 7,34 měsíce pro TMZ a 5,66 měsíce pro prokarbazin (log rank p=0,33). Po 6 měsících byl podíl přežívajících pacientů v TMZ skupině
významně vyšší (60 %) než ve skupině prokarbazinové (44 %; chí-kvadrát p=0,019). U pacientů, kteří byli předtím léčeni chemoterapií, bylo dosaženo kladného efektu u těch, kteří měli KPS ≥ 80.
Údaje o době do zhoršení neurologického stavu, jakož i o době do zhoršení výkonnostního stavu (pokles na KPS < 70 nebo pokles nejméně o 30 bodů), hovoří ve prospěch TMZ oproti prokarbazinu. Medián doby do progrese v těchto hodnotících kritériích byl u TMZ o 0,7 - 2,1 měsíce delší než u prokarbazinu (log rank p < 0,01 - 0,03). Recidivující anaplastický astrocytom
V multicentrické prospektivní studii fáze II, v níž byly hodnoceny bezpečnost a účinnost perorálně podávaného TMZ v léčbě pacientů s anaplastickým astrocytomem při prvním relapsu, bylo zjištěno šestiměsíční PSF u 46 % léčených. Medián PSF činil 5,4 měsíce. Medián celkového přežití činil 14,6 měsíce. Procento odpovědí na léčbu, hodnocené centrálně, činilo 35 % (13 % kompletních, 43 % částečných odpovědí) pro populaci intent-to-treat (ITT), n=162. U 43 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění. Šestiměsíční přežití bez klinické příhody bylo pro ITT populaci 44 %, přičemž medián přežití bez klinické příhody činil 4,6 měsíce, což je podobné výsledkům hodnocení přežívání bez známek progrese. Z histologického hlediska byla účinnost obdobná. Objektivní radiologicky prokázaná odpověď na léčbu nebo zachování stavu bez známek progrese velmi dobře korelovaly se zachovanou nebo zlepšenou kvalitou života.
Pediatrická populace
Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3-18 let) s recidivujícím gliomem mozkového kmene nebo recidivujícím astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po dobu 5 dnů každých 28 dnů. Tolerance TMZ byla podobná jako u dospělých. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti
TMZ spontánně hydrolyzuje při fyziologickém pH primárně na aktivní látku, 3-methyl-(triazen-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC spontánně hydrolyzuje na 5-amino-imidazol-4-karboxamid (AIC), známý meziprodukt biosyntézy purinů a nukleových kyselin a na methylhydrazin, o kterém se předpokládá, že je aktivní alkylační látkou. Předpokládá se, že cytotoxicita MTIC je primárně způsobena alkylací DNA zejména na pozicích guaninu O6 a N7. Expozice MTIC a AIC je ~ 2,4 %, respektive 23 % v poměru k AUC TMZ. In vivo byl t1/2 MTIC podobný jako pro TMZ, 1,8 hodin.
Absorpce
Po perorálním podání dospělým pacientům se TMZ rychle absorbuje a maximální koncentrace dosahuje již za 20 minut po podání (střední doba je mezi 0,5 a 1,5 hodiny). Po perorálním podání 14C-značeného TMZ byla průměrná fekální exkrece 14C v průběhu 7 dnů po podání dávky 0,8 %, což svědčilo o úplné absorpci.
Distribuce
TMZ vykazuje nízkou vazebnou afinitu k proteinům (10 až 20 %), a proto se neočekává, že by interagoval s látkami s vysokou vazebnou afinitou k proteinům.
PET studie u lidí a preklinické údaje ukazují, že TMZ rychle prostupuje hematoencefalickou bariérou a je přítomný v mozkomíšním moku. Průnik do mozkomíšního moku (CSF) byl potvrzen u jednoho pacienta; expozice CSF na základě AUC TMZ byla přibližně 30 % plazmatické expozice, což odpovídá údajům u zvířat.
Eliminace
Plazmatický poločas (t1/2) je přibližně 1,8 hodin. Hlavní způsob eliminace 14C je ledvinami. Po perorálním podání se přibližně 5 až 10 % dávky objevuje v nezměněné podobě v moči v průběhu 24 hodin a zbytek se vylučuje ve formě temozolomidové kyseliny, 5-aminoimidazol-4-karboxamidu (AIC) nebo neidentifikovaných polárních metabolitů.
Plazmatické koncentrace vzrůstají v závislosti na velikosti dávky. Plazmatická clearance, distribuční objem a poločas jsou na velikosti dávky nezávislé.
Zvláštní populace
V analýze populační farmakokinetiky TMZ bylo zjištěno, že plazmatická clearance TMZ nezávisí na věku, renální funkci nebo kouření. V oddělené farmakokinetické studii byly plazmatické farmakokinetické profily u pacientů s mírnou až střední jaterní dysfunkcí stejné jako profily u pacientů s normální funkcí jater.
U dětských pacientů byla AUC větší než u dospělých; nicméně maximální tolerovaná dávka (MTD) činila 1 000 mg/m2 na jeden cyklus jak u dětí, tak u dospělých.
U potkanů a psů byly prováděny studie toxicity s jednotlivým cyklem (5 dnů podávání léku, 23 dnů bez léčby), 3 a 6 cykly léčby. Primární cíle toxických účinků tvořila kostní dřeň, lymforetikulární systém, varlata, gastrointestinální ústrojí a při vyšších dávkách, které byly pro 60 - 100 % testovaných potkanů a psů smrtelné, docházelo k degeneraci retiny. Většina toxických účinků byla reverzibilní, s výjimkou nežádoucích účinků na mužský reprodukční systém a degeneraci retiny. Avšak vzhledem k tomu, že dávky podmiňující retinální degeneraci se pohybovaly v rozmezí dávek letálních, a v klinických studiích nebyl žádný srovnatelný účinek pozorován, nepřikládá se tomuto nálezu klinická významnost.
TMZ je embryotoxická, teratogenní a genotoxická alkylační látka. TMZ má toxické účinky větší u potkanů a psů než u člověka, a klinická dávka se blíží minimální letální dávce u potkanů a psů. Za citlivé ukazatele toxicity se považují poklesy počtu leukocytů a trombocytů v závislosti na velikosti dávky. Ve studii u potkanů, v níž bylo aplikováno 6 cyklů terapie, bylo zjištěno několik druhů novotvarů, včetně karcinomu mléčné žlázy, kožního keratoakanthomu a adenomu bazálních buněk, zatímco ve studiích u psů žádné nádorové ani prenádorové změny pozorovány nebyly. Zdá se, že potkani jsou vůči onkogenním účinkům TMZ mimořádně citliví, neboť první tumory se u nich objevují již po 3 měsících od zahájení podávání léku. Jde o dobu krátkou dokonce i pro alkylační látky.
Výsledky aberačních testů s chromosomy Ames/salmonella a lymfocytů z lidské periferní krve prokázaly pozitivní mutagenní reakci.
6.1 Seznam pomocných látek
Obsah tobolky: laktóza koloidní bezvodý oxid křemičitý sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) kyselina vinná kyselina stearová
Obal tobolky: želatina oxid titaničitý (E 171) červený oxid železitý (E 172) čištěná voda
Potisk: šelak černý oxid železitý (E 172) hydroxid draselný
Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Lahvička Uchovávejte při teplotě do 25°C. Uchovávejte v původním obalu. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Sáček Uchovávejte při teplotě do 25°C.
Lahvička Lahvička z hnědého skla (třídy III) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, obsahující 5 nebo 20 tvrdých tobolek. Lahvičky obsahují vysoušecí sáček. Papírová krabička obsahuje jednu lahvičku.
Multipack (lahvičky) Multipack obsahující 20 tvrdých tobolek (4 balení po 5 tvrdých tobolkách v hnědé skleněné lahvičce typu III s polypropylenovým uzávěrem s dětskou pojistkou. Lahvičky obsahují sáček s vysoušedlem.)
Sáček Polyesterový/hliníkový/polyetylenový (PET/Al/PE) sáček. Jeden sáček obsahuje 1 tvrdou tobolku. Velikost balení: 5 nebo 20 tvrdých tobolek jednotlivě zatavených v sáčcích.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Tobolky se nesmí otevírat. Pokud dojde k poškození celistvosti tobolky, zabraňte kontaktu jejího práškového obsahu s kůží, sliznicemi a očima. Pokud přijde Temozolomide HEXAL do styku s kůží nebo sliznicí, je třeba ho neprodleně a řádně smýt mýdlem a vodou.
Pacientům by mělo být doporučeno uchovávat tobolky mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Hexal AG Industriestrasse 25 D- 83607 Holzkirchen Německo
EU/1/10/616/009 EU/1/10/616/010 EU/1/10/616/029 EU/1/10/616/030 EU/1/10/616/039
Datum první registrace: 15. března 2010 Datum posledního prodloužení registrace: 19. listopadu 2014
10. DATUM REVIZE TEXTU
{DD/MM/RRRR}
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/
Temozolomide HEXAL 140 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 140 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tvrdá tobolka obsahuje 102,2 mg laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Tvrdá tobolka (tobolka).
Tvrdé tobolky mají bílé tělo, průhledné modré víčko a jsou černě potištěny. Na víčku je vytištěna zkratka „TMZ“. Na těle tobolky je vytištěno číslo „140“.
Tobolka měří na délku přibližně 19,3 mm.
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Temozolomide HEXAL je indikován k léčbě:
Přípravek Temozolomide HEXAL smí předepisovat výhradně lékař se zkušenostmi s onkologickou léčbou mozkových nádorů.
Může se podávat antiemetická léčba (viz bod 4.4).
Dávkování
Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem
Temozolomide HEXAL je podáván v kombinaci s fokální radioterapií (fáze souběžné léčby) s následnými až 6 cykly monoterapie temozolomidem (TMZ) (monoterapeutická fáze).
Fáze souběžné léčby
TMZ se podává perorálně v dávce 75 mg/m2 denně po dobu 42 dnů souběžně s fokální radioterapií
(60 Gy podáno ve 30 frakcích). Snižování dávek se nedoporučuje, ale každý týden by se mělo rozhodnout o pozdržení nebo přerušení podávání TMZ podle kritérií hematologické a nehematologické toxicity. Podávání TMZ může pokračovat po celou dobu 42 dnů souběžné fáze (až do 49 dnů), jestliže jsou splněny všechny následující podmínky:
Během léčby se má každý týden vyšetřit celkový krevní obraz. Podávání TMZ má být během fáze souběžné léčby dočasně přerušeno nebo trvale ukončeno podle kritérií hematologické a nehematologické toxicity, jak je uvedeno v tabulce 1. Tabulka 1. Přerušení nebo ukončení podávání TMZ během souběžné léčby radioterapií a TMZ
Toxicita TMZ přerušenía TMZ ukončení Absolutní počet neutrofilů ≥ 0,5 a < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l Počet trombocytů ≥ 10 a < 100 x 109/l < 10 x 109/l CTC nehematologická toxicita (s výjimkou alopecie, nauzey, zvracení) CTC stupeň 2 CTC stupeň 3 nebo 4
a: Léčba se souběžně podávaným TMZ může pokračovat, jestliže jsou splněny všechny následující podmínky: absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l; počet trombocytů ≥ 100 x 109/l; CTC nehematologická toxicita ≤ stupeň 1 (s výjimkou alopecie, nauzey, zvracení).
Monoterapeutická fáze
Čtyři týdny po ukončené souběžné fázi TMZ + RT se TMZ podává až v 6 cyklech monoterapeutické léčby. Dávka v 1. cyklu (monoterapie) je 150 mg/m2 jednou denně po dobu 5 dnů, následovaná 23 dny bez léčby. Na začátku 2. cyklu je dávka zvýšena na 200 mg/m2, jestliže CTC nehematologická toxicita pro 1. cyklus je stupeň ≤ 2 (s výjimkou alopecie, nauzey a zvracení), absolutní počet neutrofilů (ANC) je ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytů je ≥ 100 x 109/l. Jestliže se dávka nezvýšila v 2. cyklu, zvýšení by se nemělo provádět v následných cyklech. Byla-li zvýšena, dávka zůstává na úrovni 200 mg/m2 na den po dobu prvních 5 dnů každého následujícího cyklu, pokud se však nevyskytla toxicita. Snížení dávky a ukončení podávání v průběhu monoterapeutické fáze by se mělo provádět podle tabulek 2 a 3.
V průběhu léčby mábýt 22. dne (21 dnů po první dávce TMZ) vyšetřen celkový krevní obraz. Dávka se má snížit nebo podávání přípravku by se mělo podle tabulky 3.
Tabulka 2. Úrovně dávky TMZ pro monoterapeutickou léčbu
Úroveň dávky Dávka TMZ (mg/m2/den) Poznámky -1 100 Redukce kvůli předchozí toxicitě 0 150 Dávka během 1. cyklu 1 200 Dávka během 2.-6. cyklu při absenci toxicity
Tabulka 3. Snížení dávky nebo ukončení podávání TMZ během monoterapeutické léčby
Toxicita Redukce TMZ o 1 úroveň dávkya Ukončení TMZ
Absolutní počet neutrofilů < 1,0 x 109/l Viz poznámka pod čarou b Počet trombocytů < 50 x 109/l Viz poznámka pod čarou b CTC nehematologická toxicita (s výjimkou alopecie, nauzey, zvracení) CTC stupeň 3 CTC stupeň 4b
a: Úrovně dávky TMZ jsou uvedeny v tabulce 2. b: TMZ se ukončí:
Léčebný cyklus zahrnuje 28 dnů. U pacientů, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií, se TMZ podává perorálně v dávce 200 mg/m2 jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů s následným přerušením léčby po dobu 23 dnů (celkem 28 dnů). U nemocných, kteří již dříve prodělali chemoterapii, je zahajovací dávka 150 mg/m2 jedenkrát denně, která se pak ve druhém cyklu zvyšuje na 200 mg/m2 jedenkrát denně po dobu 5 dnů, pokud nejsou přítomny známky hematotoxicity (viz bod 4.4).
Zvláštní populace
Pediatrická populace
U dětí ve věku 3 let nebo starších by se TMZ měl používat pouze k léčbě recidivujícího nebo progresivního maligního gliomu. Zkušenosti u těchto dětí jsou velmi omezené (viz body 4.4 a 5.1). Bezpečnost a účinnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Pacienti s poruchou funkce jater či ledvin
Farmakokinetika TMZ je u pacientů s normální jaterní funkcí a s mírnou nebo středně těžkou jaterní dysfunkcí srovnatelná. Údaje o podání TMZ u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (Třída C podle Childovy klasifikace) nebo s dysfunkcí ledvin nejsou k dispozici. Vzhledem k uvedeným farmakokinetickým vlastnostem TMZ je však pravděpodobné, že ani u nemocných s těžkou jaterní dysfunkcí nebo dysfunkcí ledvin jakéhokoli stupně není snižování dávek nutné. Při podávání TMZ těmto pacientům je však nutná zvýšená opatrnost. Starší pacienti
Z populační analýzy farmakokinetiky u pacientů ve věku 19-78 let vyplývá, že hodnota clearance TMZ není ovlivňována věkem. Nicméně se zdá, že starší pacienti (ve věku > 70 let) mají vyšší riziko vzniku neutropenie a trombocytopenie (viz bod 4.4).
Způsob podání
Temozolomide HEXAL tvrdé tobolky se podává nalačno.
Tobolky se musejí polykat vcelku a zapíjet sklenicí vody a nesmějí se otevírat nebo kousat.
Pokud se po podání dávky dostaví zvracení, neměla by být další dávka podána tentýž den. 4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Hypersenzitivita na dakarbazin (DTIC).
Těžká myelosuprese (viz bod 4.4). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Oportunistické infekce a reaktivace infekcí
Během léčby TMZ byly pozorovány oportunistické infekce (například pneumonie Pneumocystis jiroveci) a reaktivace infekcí (například HBV, CMV) (viz část 4.8).
Herpetická meningoencefalitida
Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů léčených temozolomidem v kombinaci s radioterapií, a to i v případech souběžného podávání steroidů, pozorována herpetická meningoencefalitida (včetně fatálních případů).
Pneumonie vyvolaná Pneumocystis jirovecii
U pacientů, kteří dostávali souběžně TMZ a RT v pilotní studii s prodlouženým režimem 42 dnů, bylo zjištěno zvýšené riziko vzniku pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (PCP). Proto je nutná profylaxe PCP u všech pacientů, kteří dostávají souběžně TMZ a RT během 42denního režimu (maximálně 49 dnů) bez ohledu na počet lymfocytů. Jestliže se objeví lymfopenie, je třeba pokračovat v profylaxi, dokud se neobnoví stupeň lymfopenie ≤ 1.
Výskyt PCP může být vyšší, je-li TMZ podáván během delšího dávkovacího režimu. Všechny pacienty, kteří dostávají TMZ, zvláště pacienty dostávající steroidy, je třeba pečlivě sledovat na výskyt PCP, a to bez ohledu na režim. U pacientů užívajících TMZ, zvláště v kombinaci s dexamethasonem nebo jinými steroidy, byly hlášeny případy fatálního respiračního selhání.
HBV
Byla hlášena hepatitida vzniklá v důsledku reaktivace viru hepatitis B (HBV), která v některých případech vedla ke smrti. U pacientů s pozitivní sérologií na hepatitis B (včetně pacientů s aktivním onemocněním) je třeba léčbu konzultovat s odborníky na onemocnění jater před jejím zahájením. Během léčby je třeba pacienty sledovat a náležitě léčit.
Hepatotoxicita
U pacientů léčených TMZ bylo hlášeno poškození jater, včetně fatálního selhání jater (viz bod 4.8). Před zahájením léčby je nutno provést testy jaterních funkcí. Pokud jsou výsledky abnormální, musí lékař před zahájením léčby temozolomidem vyhodnotit poměr přínosů a rizik, včetně potenciálu k fatálnímu selhání jater. U pacientů se 42denním léčebným cyklem se musí testy jaterních funkcí opakovat uprostřed tohoto cyklu. Pro všechny pacienty platí, že jaterní funkce je nutno zkontrolovat po každém léčebném cyklu. U pacientů s výraznými abnormalitami jaterních funkcí musí lékař vyhodnotit poměr přínosů a rizik vyplývajících z pokračování v léčbě. Jaterní toxicita se může objevit několik nebo i více týdnů po poslední léčbě temozolomidem.
Malignity
Byly též velmi vzácně hlášeny případy myelodysplastického syndromu a sekundárních malignit, včetně myeloidní leukémie (viz bod 4.8).
Antiemetická léčba
Při užívání TMZ se velmi často vyskytuje nauzea a zvracení. Před podáním TMZ nebo po podání TMZ se může podat antiemetická léčba. Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem
Antiemetická profylaxe se doporučuje před počáteční dávkou souběžné fáze a velmi se doporučuje během monoterapeutické fáze.
Pacienti s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem
Pacientům, u nichž v předchozích léčebných cyklech došlo k těžšímu zvracení (stupeň 3 nebo 4), bude zřejmě nutné podat antiemetika.
Laboratorní parametry
U pacientů léčených TMZ může dojít k myelosupresi, včetně dlouhotrvající pancytopenie, která může vést k aplastické anemii, jež v některých případech skončila fatálně. V některých případech souběžná expozice léčivým přípravkům spojeným s výskytem aplastické anemie, zahrnující karbamazepin, fenytoin a sulfamethoxazol/trimethoprim, hodnocení komplikuje.Před zahájením podávání léku by měly být splněny následující laboratorní parametry: ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytů ≥ 100 x 109/l. Kompletní krevní obraz je třeba vyšetřit ve 22. dni (21 dnů po podání 1. dávky) nebo v průběhu 48 hodin po tomto dni, a pak v týdenních intervalech, dokud nebude ANC > 1,5 x 109/l a počet trombocytů > 100 x 109/l. Jestliže v průběhu kteréhokoli cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 109/l nebo počet trombocytů na < 50 x 109/l, měla by být v následném cyklu dávka o jeden stupeň snížena (viz bod 4.2). Jednotlivé stupně dávky jsou 100 mg/m2, 150 mg/m2 a 200 mg/m2. Nejnižší doporučená dávka je 100 mg/m2.
Pediatrická populace
S podáváním TMZ dětem mladším 3 let nejsou dosud žádné klinické zkušenosti. U starších dětí a dospívajících jsou zkušenosti velmi omezené (viz body 4.2 a 5.1).
Starší pacienti (ve věku > 70 let)
U starších pacientů je ve srovnání s mladšími osobami pravděpodobně vyšší riziko neutropenie a trombocytopenie. Vzhledem k tomu je při podávání TMZ ve vyšším věku nutná zvýšená opatrnost.
Pacienti mužského pohlaví
Muži léčení TMZ by měli být upozorněni na to, aby do 6 měsíců po užití poslední dávky nepočali dítě a aby se před zahájením léčby informovali o možnosti kryokonzervace spermatu (viz bod 4.6).
Laktóza
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Podávání TMZ spolu s ranitidinem nemělo v oddělené studii fáze I za následek žádné změny rozsahu absorpce temozolomidu nebo expozice jeho aktivnímu metabolitu monomethyl- triazenoimidazolkarboxamidu (MTIC).
Podávání TMZ spolu s jídlem vedlo k poklesu Cmax o 33 % a ke zmenšení plochy pod křivkou koncentrace (AUC) o 9 %.
Protože nelze vyloučit, že změna Cmax může být klinicky významná, neměl by se Temozolomide HEXAL podávat současně s jídlem.
Výsledky analýzy populační farmakokinetiky ve II. fázi klinických studií prokazují, že clearance TMZ nebyla ovlivněna současným podáním dexamethasonu, prochlorperazinu, fenytoinu, karbamazepinu, ondansetronu, antagonistů H2 receptorů a fenobarbitalu. Současné podávání kyseliny valproové bylo spojeno s malým, avšak statisticky významným poklesem clearance TMZ.
Dosud nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinek TMZ na metabolismus nebo eliminaci jiných léků. Vzhledem k tomu, že TMZ neprochází přeměnou v játrech a na plazmatické bílkoviny se váže jen v malé míře, je málo pravděpodobné, že by ovlivňoval farmakokinetiku jiných léčivých přípravků (viz bod 5.2).
V kombinaci s jinými myelosupresivními látkami může TMZ zvýšit pravděpodobnost myelosuprese.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Těhotenství
Žádné údaje o podávání léku těhotným ženám nejsou k dispozici. V preklinických studiích u potkanů a králíků, kterým byl podáván TMZ v dávce 150 mg/m2, byly prokázány teratogenní a/nebo toxické účinky na plod (viz bod 5.3). Temozolomide HEXAL by neměl být podáván těhotným ženám. Je-li však nutné zvážit použití TMZ během těhotenství, je třeba pacientku seznámit s potenciálním rizikem pro plod.
Kojení
Není známo, zda se TMZ vylučuje do mateřského mléka; kojení by se proto mělo po dobu léčby TMZ přerušit.
Ženy ve fertilním věku
Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit používání účinné antikoncepce k zabránění otěhotnění v průběhu užívání TMZ.
Mužská plodnost
TMZ může mít genotoxické účinky. Proto se mužům léčeným temozolomidem nedoporučuje, aby do 6 měsíců po užití poslední dávky počali dítě. Naopak se doporučuje, vzhledem k možnosti ireverzibilní neplodnosti po léčbě TMZ, ještě před zahájením léčby konzultovat s lékařem možnost kryokonzervace předem odebraných spermií.
TMZ má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje v důsledku únavy a somnolence (viz bod 4.8). 4.8 Nežádoucí účinky
Zkušenosti z klinických hodnocení
U pacientů léčených pomocí TMZ, ať už užívaným v kombinaci s RT nebo ve formě monoterapie následující po RT v případě nově diagnostikovaného multiformního glioblastomu, nebo ve formě monoterapie pacientů s recidivujícím nebo progresivním gliomem, byly velmi často hlášené podobné nežádoucí účinky: nauzea, zvracení, zácpa, anorexie, bolest hlavy a únava. Křeče byly hlášeny velmi často u nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených monoterapií, vyrážka byla hlášena velmi často u nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených TMZ v kombinaci s RT nebo také při monoterapii a často u pacientů s recidivujícím gliomem. Většina hematologických nežádoucích účinků byla hlášena u obou indikací často nebo velmi často (tabulky 4 a 5); četnost laboratorních nálezů stupně 3 a 4 je uvedena za každou tabulkou.
V tabulkách jsou nežádoucí účinky klasifikovány podle orgánových systémů a četnosti. Zařazení do skupin četností se provádí podle následujícího pravidla:
velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10);méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10,000 až < 1/1,000); velmi vzácné (< 1/10,000);
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom
Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky, které se objevily při léčbě u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem během souběžné a monoterapeutické fáze léčby.
Tabulka 4: Nežádoucí účinky, které se objevily během souběžné a monoterapeutické léčby u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem
Třída orgánového systému TMZ + souběžná RT n=288* TMZ monoterapie n=224 Infekce a infestace Časté: Infekce, Herpes simplex , infekce rány, faryngitida, orální kandidóza Infekce, orální kandidóza
Méně časté: Herpes simplex , herpes zoster,symptomy podobné chřipce Poruchy krve a lymfatického systému Časté: Neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie Febrilní neutropenie, trombocytopenie, anemie,
leukopenie Méně časté: Febrilní neutropenie, anemie Lymfopenie, petechie Endokrinní poruchy Méně časté: Cushingoidní syndrom Cushingoidní syndrom Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: Anorexie Anorexie Časté: Hyperglykémie, pokles tělesné hmotnosti Pokles tělesné hmotnosti Méně časté: Hypokalémie, zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení tělesné hmotnosti Hyperglykémie, zvýšení tělesné hmotnosti Psychiatrické poruchy Časté: Úzkost, emoční labilita, nespavost Úzkost, deprese, emoční labilita,nespavost Méně časté: Neklid, apatie, poruchy chování, deprese,halucinace Halucinace, amnézie
Poruchy nervového systému Velmi časté: Bolest hlavy Konvulze, bolest hlavy Časté: Konvulze, porucha vědomí, somnolence, afázie, porucha rovnováhy, závrať, zmatenost, porucha paměti, porucha koncentrace, neuropatie, parestézie, porucha řeči, třes Hemiparéza, afázie, porucha rovnováhy, somnolence, zmatenost, závrať, porucha paměti, porucha koncentrace, dysfázie, neurologická porucha (blíže neurčená), neuropatie, periferní neuropatie, parestézie, porucha řeči, třes Méně časté: Status epilepticus, extrapyramidová porucha, hemiparéza, ataxie, kognitivní porucha, dysfázie, abnormální chůze, hyperestézie, hypestézie, neurologická porucha (blíže neurčená), periferní neuropatie Hemiplegie, ataxie, abnormální koordinace, abnormální chůze,hyperestézie, smyslová porucha Poruchy oka Časté: Rozmazané vidění Defekt zorného pole, rozmazané vidění, diplopie Méně časté:
Hemianopie, zmenšená ostrost vidění, poruchy zraku, defekt zorného pole, bolest očí Zmenšená ostrost vidění, bolest očí, suché oči Poruchy ucha a labyrintu Časté: Porucha sluchu Porucha sluchu, tinitus Méně časté: Otitis media, tinitus, hyperakuze, bolest ucha Hluchota, závrať, bolest ucha Srdeční poruchy Méně časté: Palpitace Cévní poruchy Časté: Hemoragie, edém, edém nohou Hemoragie, hluboká žilní trombóza, edém nohou Méně časté: Cerebrální hemoragie, Plicní embolie, edém,
hypertenze periferní edém Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: Dyspnoe, kašel Dyspnoe, kašel Méně časté: Pneumonie, infekce horních cest dýchacích, nosní kongesce Pneumonie, sinusitida, infekce horních cest dýchacích, bronchitida Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Zácpa, nauzea, zvracení Zácpa, nauzea, zvracení Časté: Stomatitida, průjem, bolest břicha, dyspepsie, dysfagie Stomatitida, průjem, dyspepsie, dysfagie, sucho v ústech Méně časté: Abdominální distenze, fekální inkontinence, gastrointestinální porucha (blíže nespecifikovaná), gastroenteritida,hemeroidy Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté: Vyrážka, alopecie Vyrážka, alopecie Časté: Dermatitida, suchá kůže, erytém, svědění Suchá kůže, svědění
Méně časté: Exfoliace kůže, fotosenzitivní reakce, abnormální pigmentace Erytém, abnormální pigmentace, zvýšené pocení Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: Svalová slabost, artralgie Svalová slabost, artralgie,muskuloskeletální bolest, myalgie Méně časté: Myopatie, bolest zad, muskuloskeletální bolest, myalgie Myopatie, bolest zad
Poruchy ledvin a močových cest Časté: Časté močení, močová inkontinence Močová inkontinence Méně časté: Dysurie Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté: Impotence Vaginální hemoragie, menoragie, amenorea, kolpitida, bolest prsou Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Únava Únava Časté: Alergická reakce, horečka, radiační poškození, edém obličeje, bolest, změna chuti Alergická reakce, horečka,radiační poškození, bolest, změna chuti Méně časté: Astenie, zrudnutí, návaly horka, zhoršení stavu, ztuhlost, změna barvy jazyka, parosmie, žízeň Astenie, edém obličeje, bolest,zhoršení stavu, ztuhlost, zubní potíže Vyšetření Časté: Zvýšení ALT Zvýšení ALT Méně časté: Zvýšené jaterní enzymy, zvýšení gama GT, zvýšení
AST *Pacient, který byl randomizován pouze do větve RT, dostával TMZ+ RT. Laboratorní výsledky
Byla zjištěna myelosuprese (neutropenie a trombocytopenie), která je známým toxickým účinkem limitujícím dávku většiny cytotoxických léků včetně TMZ. Když byly zkombinovány abnormality laboratorních testů a nežádoucí účinky v souběžných a monoterapeutických fázích léčby, u 8 % pacientů byly pozorovány abnormality neutrofilů stupně 3 nebo 4, včetně neutropenických případů. Abnormality trombocytů stupně 3 nebo 4, včetně trombocytopenických případů, byly pozorovány u 14 % pacientů, kteří dostávali TMZ.
Recidivující nebo progresivní maligní gliom
Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky ve vztahu k léčbě byly v provedených klinických studiích gastrointestinální poruchy, především nauzea (43 %) a zvracení (36 %). Tyto reakce dosahovaly obvykle pouze stupně 1 nebo 2 (0 - 5 epizod zvracení během 24 hodin) a buď spontánně odezněly, nebo byly snadno léčitelné standardní antiemetickou léčbou. Incidence těžké nauzey a zvracení činila 4 %.
Tabulka 5 obsahuje nežádoucí účinky, které byly hlášeny v průběhu klinických studií pro recidivující nebo progresivní maligní gliom a po uvedení TMZna trh.
Tabulka 5. Nežádoucí účinky u pacientů s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem
Infekce a infestace Vzácné: Oportunní infekce včetně pneumonie způsobené PCP Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté: Neutropenie nebo lymfopenie (stupeň 3-4), trombocytopenie (stupeň 3-4) Méně časté: Pancytopenie, anemie (stupeň 3-4), leukopenie Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: Anorexie Časté: Pokles tělesné hmotnostii Poruchy nervového systému Velmi časté: Bolest hlavy Časté: Somnolence, závratě, parestézie Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: Dyspnoe Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Zvracení, nauzea, zácpa Časté: Průjem, bolest břicha, dyspepsie Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: Vyrážka, pruritus, alopecie Velmi vzácné: Multiformní erytém, erytrodermie, urtikarie, exantém Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Únava Časté: Horečka, astenie, ztuhlost, malátnost, bolest, změna chuti Velmi vzácné: Alergické reakce, včetně anafylaxe, angioedém
Laboratorní výsledky
Trombocytopenie a neutropenie stupně 3 nebo 4 byly zaznamenány u 19 %, resp. 17 % pacientů léčených pro maligní gliom. K hospitalizaci a/nebo přerušení léčby TMZ vedly v 8 %, resp. 4 % případů. Myelosuprese byla předvídatelná (obvykle k ní došlo během několika prvních cyklů, s nejnižší hodnotou mezi 21. dnem a 28. dnem) a úprava k normě byla rychlá, obvykle v průběhu 1 - 2 týdnů. Kumulace myelosupresivních účinků prokázána nebyla. Přítomnost trombocytopenie může zvýšit riziko krvácení a přítomnost neutropenie nebo leukopenie může zvýšit riziko infekce. Pohlaví
Do analýzy populační farmakokinetiky založené na zkušenostech z klinického hodnocení bylo zahrnuto 101 žen a 169 mužů, u kterých byla dostupná měření nejnižších hodnot neutrofilů, a 110 žen a 174 mužů, u kterých byla dostupná měření nejnižších hodnot krevních destiček. U žen bylo ve srovnání s muži v prvním cyklu terapie zaznamenáno více neutropenií stupně 4 (ANC< 0,5 x 109/l ), 12 % vs 5 %, a trombocytopenií (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %. V souboru dat od 400 jedinců s rekurentním gliomem se v prvním cyklu terapie objevila neutropenie stupně 4 u 8 % žen vs 4 % mužů a trombocytopenie stupně 4 u 8 % žen vs 3 % mužů. Ve studii s 288 jedinci s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem se v prvním cyklu terapie vyskytla neutropenie stupně 4 u 3 % žen vs 0 % mužů a trombocytopenie stupně 4 u 1 % žen vs 0 % mužů.
Pediatrická populace
Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3-18 let) s rekurentním gliomem mozkového kmene nebo rekurentním astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po dobu 5 dnů každých 28 dnů. Ačkoliv jsou údaje omezené, tolerance u dětí se očekává podobná jako u dospělých. Bezpečnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena.
Zkušenosti po uvedení na trh
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny další následující závažné nežádoucí účinky:
Tabulka 6. Souhrn nežádoucích účinků hlášených u temozolomidu po jeho uvedení na trh*
Infekce a infestace
Méně časté cytomegalovirové infekce, reaktivace infekce jako je cytomegaloviróza, virová hepatitis B†, herpetická meningoencefalitida†, sepse† Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi vzácné: dlouhotrvající pancytopenie, aplastická anemie† Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené
Velmi vzácné: myelodysplastický syndrom (MDS), sekundární malignity, včetně myeloidní leukémie Poruchy endokrinního systému
Méně časté diabetes insipidus Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi vzácné: intersticiální pneumonitida/pneumonitida, plicní fibróza, respirační selhání† Poruchy jater a žlučových cest*
Tabulka 6. Souhrn nežádoucích účinků hlášených u temozolomidu po jeho uvedení na trh*
Časté: zvýšení jaterních enzymů Méně časté: hyperbilirubinemie, cholestáza, hepatitida poškození jater, selhání jater† Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné: toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom † Včetně fatálních případů
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování
Klinicky byly u pacientů ověřeny dávky 500, 750, 1 000 a 1 250 mg/m2 (celková dávka za 5denní cyklus). Toxicita limitující dávku byla toxicita hematologická a byla pozorována u všech dávek, ale lze očekávat, že při vyšších dávkách bude závažnější. U jednoho pacienta došlo k předávkování, když užil dávku 10 000 mg (celková dávka během jednoho 5denního cyklu), nežádoucí účinky hlášené v tomto případě byly pancytopenie, pyrexie, multiorgánové selhání a smrt. Byly popsány případy, kdy pacienti doporučenou dávku užívali po dobu delší než 5 dnů (až 64 dnů) s hlášenými nežádoucími účinky včetně suprese kostní dřeně s infekcí nebo bez infekce, v některých případech závažné, dlouhotrvající a vedoucí k úmrtí. V případě předávkování je nezbytné hematologické zhodnocení. Podle potřeby by měla být zajištěna podpůrná léčba.
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika - ostatní alkylační látky, ATC kód: L01AX03
Mechanismus účinku
Temozolomid je triazen, který za fyziologické hodnoty pH prochází rychlou chemickou konverzí na aktivní monomethyl-triazenoimidazol-karboxamid (MTIC). Předpokládá se, že cytotoxické účinky MTIC jsou primárně důsledkem alkylace na O6 pozici guaninu s následnou alkylací rovněž na pozici N7. Následně vznikající cytotoxické léze jsou vysvětlovány nejspíše aberantní reparací methylovaného zbytku.
Klinická účinnost a bezpečnost
Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom
Celkem 573 pacientů bylo randomizováno do skupin dostávajících buď TMZ + RT (n=287) nebo RT samotnou (n=286). Pacienti ve větvi TMZ + RT dostávali souběžně TMZ (75 mg/m2) jednou denně od prvního až do posledního dne RT po dobu 42 dnů (maximálně 49 dnů). Pak následovala monoterapie TMZ (150 - 200 mg/m2) ve dnech 1-5 každého 28denního cyklu, až v 6 cyklech, začínající 4 týdny po
ukončení RT. Pacienti v kontrolní větvi dostávali pouze RT. Během RT a souběžné TMZ terapie byla nutná profylaxe pneumonie Pneumocystis jirovecii (PCP).
TMZ byl podáván jako záchranná terapie v následné fázi 161 pacientům z 282 (57 %) ve větvi dostávající pouze RT a 62 pacientům z 277 (22 %) ve větvi dostávající TMZ + RT.
Poměr rizika (HR) pro celkové přežívání byl 1,59 (95 % CI pro HR=1,33 - 1,91) s log-rank p < 0,0001 ve prospěch TMZ větve. Odhadnutá pravděpodobnost přežívání 2 roky nebo více (26 % vs 10 %) je vyšší ve větvi RT + TMZ. Přidání souběžně podávaného TMZ k RT následované monoterapií TMZ v léčbě pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem prokázalo statisticky významné zlepšení v celkovém přežívání (overall survival=OS) ve srovnání s RT samotnou (Graf 1).
Graf 1Kaplanovy-Meierovy křivky pro celkové přežívání (ITT populace=intent-to- treat population)
Výsledky studie nebyly konzistentní v podskupině pacientů se slabým výkonnostním stavem (WHO PS=2, n=70), kde celkové přežívání a čas do progrese byly podobné v obou větvích. Zdá se však, že u této skupiny pacientů nejsou přítomna žádná nepřijatelná rizika.
Recidivující nebo progresivní maligní gliom
Data o klinické účinnosti u pacientů s multiformním glioblastomem (Karnofského výkonnostní stav [KPS] ≥ 70), u něhož dochází k progresi nebo recidivě po chirurgickém výkonu a RT, vycházela ze dvou klinických studií s perorálním TMZ. V prvním případě šlo o nekomparativní studii u 138 pacientů (29 % bylo předtím léčeno chemoterapií), ve druhém o randomizovanou studii kontrolovanou léčivou látkou s TMZ vs prokarbazinem u celkem 225 pacientů (67 % z nich bylo předtím léčeno chemoterapií na bázi nitrosourey). V obou studiích bylo primárním hodnotícím kritériem přežívání bez známek progrese (PFS
V randomizované studii kontrolované léčivou látkou bylo šestiměsíční PFS u pacientů léčených TMZ významně vyšší než u těch, kteří dostávali prokarbazin (21 % vs 8 %; chí-kvadrát p=0,008) s mediánem 2,89, respektive 1,88 měsíce (log rank p=0,0063). Medián přežití byl 7,34 měsíce pro TMZ a 5,66 měsíce pro prokarbazin (log rank p=0,33). Po 6 měsících byl podíl přežívajících pacientů v TMZ skupině
významně vyšší (60 %) než ve skupině prokarbazinové (44 %; chí-kvadrát p=0,019). U pacientů, kteří byli předtím léčeni chemoterapií, bylo dosaženo kladného efektu u těch, kteří měli KPS ≥ 80.
Údaje o době do zhoršení neurologického stavu, jakož i o době do zhoršení výkonnostního stavu (pokles na KPS < 70 nebo pokles nejméně o 30 bodů), hovoří ve prospěch TMZ oproti prokarbazinu. Medián doby do progrese v těchto hodnotících kritériích byl u TMZ o 0,7 - 2,1 měsíce delší než u prokarbazinu (log rank p < 0,01 - 0,03). Recidivující anaplastický astrocytom
V multicentrické prospektivní studii fáze II, v níž byly hodnoceny bezpečnost a účinnost perorálně podávaného TMZ v léčbě pacientů s anaplastickým astrocytomem při prvním relapsu, bylo zjištěno šestiměsíční PSF u 46 % léčených. Medián PSF činil 5,4 měsíce. Medián celkového přežití činil 14,6 měsíce. Procento odpovědí na léčbu, hodnocené centrálně, činilo 35 % (13 % kompletních, 43 % částečných odpovědí) pro populaci intent-to-treat (ITT), n=162. U 43 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění. Šestiměsíční přežití bez klinické příhody bylo pro ITT populaci 44 %, přičemž medián přežití bez klinické příhody činil 4,6 měsíce, což je podobné výsledkům hodnocení přežívání bez známek progrese. Z histologického hlediska byla účinnost obdobná. Objektivní radiologicky prokázaná odpověď na léčbu nebo zachování stavu bez známek progrese velmi dobře korelovaly se zachovanou nebo zlepšenou kvalitou života.
Pediatrická populace
Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3-18 let) s recidivujícím gliomem mozkového kmene nebo recidivujícím astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po dobu 5 dnů každých 28 dnů. Tolerance TMZ byla podobná jako u dospělých. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti
TMZ spontánně hydrolyzuje při fyziologickém pH primárně na aktivní látku, 3-methyl-(triazen-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC spontánně hydrolyzuje na 5-amino-imidazol-4-karboxamid (AIC), známý meziprodukt biosyntézy purinů a nukleových kyselin a na methylhydrazin, o kterém se předpokládá, že je aktivní alkylační látkou. Předpokládá se, že cytotoxicita MTIC je primárně způsobena alkylací DNA zejména na pozicích guaninu O6 a N7. Expozice MTIC a AIC je ~ 2,4 %, respektive 23 % v poměru k AUC TMZ. In vivo byl t1/2 MTIC podobný jako pro TMZ, 1,8 hodin.
Absorpce
Po perorálním podání dospělým pacientům se TMZ rychle absorbuje a maximální koncentrace dosahuje již za 20 minut po podání (střední doba je mezi 0,5 a 1,5 hodiny). Po perorálním podání 14C-značeného TMZ byla průměrná fekální exkrece 14C v průběhu 7 dnů po podání dávky 0,8 %, což svědčilo o úplné absorpci.
Distribuce
TMZ vykazuje nízkou vazebnou afinitu k proteinům (10 až 20 %), a proto se neočekává, že by interagoval s látkami s vysokou vazebnou afinitou k proteinům.
PET studie u lidí a preklinické údaje ukazují, že TMZ rychle prostupuje hematoencefalickou bariérou a je přítomný v mozkomíšním moku. Průnik do mozkomíšního moku (CSF) byl potvrzen u jednoho pacienta; expozice CSF na základě AUC TMZ byla přibližně 30 % plazmatické expozice, což odpovídá údajům u zvířat.
Eliminace
Plazmatický poločas (t1/2) je přibližně 1,8 hodin. Hlavní způsob eliminace 14C je ledvinami. Po perorálním podání se přibližně 5 až 10 % dávky objevuje v nezměněné podobě v moči v průběhu 24 hodin a zbytek se vylučuje ve formě temozolomidové kyseliny, 5-aminoimidazol-4-karboxamidu (AIC) nebo neidentifikovaných polárních metabolitů.
Plazmatické koncentrace vzrůstají v závislosti na velikosti dávky. Plazmatická clearance, distribuční objem a poločas jsou na velikosti dávky nezávislé.
Zvláštní populace
V analýze populační farmakokinetiky TMZ bylo zjištěno, že plazmatická clearance TMZ nezávisí na věku, renální funkci nebo kouření. V oddělené farmakokinetické studii byly plazmatické farmakokinetické profily u pacientů s mírnou až střední jaterní dysfunkcí stejné jako profily u pacientů s normální funkcí jater.
U dětských pacientů byla AUC větší než u dospělých; nicméně maximální tolerovaná dávka (MTD) činila 1 000 mg/m2 na jeden cyklus jak u dětí, tak u dospělých.
U potkanů a psů byly prováděny studie toxicity s jednotlivým cyklem (5 dnů podávání léku, 23 dnů bez léčby), 3 a 6 cykly léčby. Primární cíle toxických účinků tvořila kostní dřeň, lymforetikulární systém, varlata, gastrointestinální ústrojí a při vyšších dávkách, které byly pro 60 - 100 % testovaných potkanů a psů smrtelné, docházelo k degeneraci retiny. Většina toxických účinků byla reverzibilní, s výjimkou nežádoucích účinků na mužský reprodukční systém a degeneraci retiny. Avšak vzhledem k tomu, že dávky podmiňující retinální degeneraci se pohybovaly v rozmezí dávek letálních, a v klinických studiích nebyl žádný srovnatelný účinek pozorován, nepřikládá se tomuto nálezu klinická významnost.
TMZ je embryotoxická, teratogenní a genotoxická alkylační látka. TMZ má toxické účinky větší u potkanů a psů než u člověka, a klinická dávka se blíží minimální letální dávce u potkanů a psů. Za citlivé ukazatele toxicity se považují poklesy počtu leukocytů a trombocytů v závislosti na velikosti dávky. Ve studii u potkanů, v níž bylo aplikováno 6 cyklů terapie, bylo zjištěno několik druhů novotvarů, včetně karcinomu mléčné žlázy, kožního keratoakanthomu a adenomu bazálních buněk, zatímco ve studiích u psů žádné nádorové ani prenádorové změny pozorovány nebyly. Zdá se, že potkani jsou vůči onkogenním účinkům TMZ mimořádně citliví, neboť první tumory se u nich objevují již po 3 měsících od zahájení podávání léku. Jde o dobu krátkou dokonce i pro alkylační látky.
Výsledky aberačních testů s chromosomy Ames/salmonella a lymfocytů z lidské periferní krve prokázaly pozitivní mutagenní reakci.
6.1 Seznam pomocných látek
Obsah tobolky: laktóza koloidní bezvodý oxid křemičitý sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) kyselina vinná kyselina stearová
Obal tobolky: želatina oxid titaničitý (E 171) indigokarmín (E 132) čištěná voda
Potisk: šelak černý oxid železitý (E 172) hydroxid draselný
Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Lahvička Uchovávejte při teplotě do 25°C. Uchovávejte v původním obalu. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Sáček Uchovávejte při teplotě do 25°C. 6.5 Druh obalu a obsah balení
Lahvička Lahvička z hnědého skla (třídy III) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, obsahující 5 nebo 20 tvrdých tobolek. Lahvičky obsahují vysoušecí sáček. Papírová krabička obsahuje jednu lahvičku.
Multipack (lahvičky) Multipack obsahující 20 tvrdých tobolek (4 balení po 5 tvrdých tobolkách v hnědé skleněné lahvičce typu III s polypropylenovým uzávěrem s dětskou pojistkou. Lahvičky obsahují sáček s vysoušedlem.)
Sáček Polyesterový/hliníkový/polyetylenový (PET/Al/PE) sáček. Jeden sáček obsahuje 1 tvrdou tobolku. Velikost balení: 5 nebo 20 tvrdých tobolek jednotlivě zatavených v sáčcích.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Tobolky se nesmí otevírat. Pokud dojde k poškození celistvosti tobolky, zabraňte kontaktu jejího práškového obsahu s kůží, sliznicemi a očima. Pokud přijde Temozolomide HEXAL do styku s kůží nebo sliznicí, je třeba ho neprodleně a řádně smýt mýdlem a vodou.
Pacientům by mělo být doporučeno uchovávat tobolky mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Hexal AG Industriestrasse 25 D- 83607 Holzkirchen Německo
EU/1/10/616/013 EU/1/10/616/014 EU/1/10/616/031 EU/1/10/616/032 EU/1/10/616/040
Datum první registrace: 15. března 2010 Datum posledního prodloužení registrace: 19. listopadu 2014
10. DATUM REVIZE TEXTU
{DD/MM/RRRR}
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/
Temozolomide HEXAL 180 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 180 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tvrdá tobolka obsahuje 131,4 mg laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Tvrdá tobolka (tobolka).
Tvrdé tobolky mají bílé tělo, kaštanové víčko a jsou černě potištěny. Na víčku je vytištěna zkratka „TMZ“. Na těle tobolky je vytištěno číslo „180“.
Tobolka měří na délku přibližně 19,3 mm.
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Temozolomide HEXAL je indikován k léčbě:
Přípravek Temozolomide HEXAL smí předepisovat výhradně lékař se zkušenostmi s onkologickou léčbou mozkových nádorů.
Může se podávat antiemetická léčba (viz bod 4.4).
Dávkování
Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem
Temozolomide HEXAL je podáván v kombinaci s fokální radioterapií (fáze souběžné léčby) s následnými až 6 cykly monoterapie temozolomidem (TMZ) (monoterapeutická fáze).
Fáze souběžné léčby
TMZ se podává perorálně v dávce 75 mg/m2 denně po dobu 42 dnů souběžně s fokální radioterapií
(60 Gy podáno ve 30 frakcích). Snižování dávek se nedoporučuje, ale každý týden by se mělo rozhodnout o pozdržení nebo přerušení podávání TMZ podle kritérií hematologické a nehematologické toxicity. Podávání TMZ může pokračovat po celou dobu 42 dnů souběžné fáze (až do 49 dnů), jestliže jsou splněny všechny následující podmínky:
Během léčby se má každý týden vyšetřit celkový krevní obraz. Podávání TMZ má být během fáze souběžné léčby dočasně přerušeno nebo trvale ukončeno podle kritérií hematologické a nehematologické toxicity, jak je uvedeno v tabulce 1. Tabulka 1. Přerušení nebo ukončení podávání TMZ během souběžné léčby radioterapií a TMZ
Toxicita TMZ přerušenía TMZ ukončení Absolutní počet neutrofilů ≥ 0,5 a < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l Počet trombocytů ≥ 10 a < 100 x 109/l < 10 x 109/l CTC nehematologická toxicita (s výjimkou alopecie, nauzey, zvracení) CTC stupeň 2 CTC stupeň 3 nebo 4
a: Léčba se souběžně podávaným TMZ může pokračovat, jestliže jsou splněny všechny následující podmínky: absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l; počet trombocytů ≥ 100 x 109/l; CTC nehematologická toxicita ≤ stupeň 1 (s výjimkou alopecie, nauzey, zvracení).
Monoterapeutická fáze
Čtyři týdny po ukončené souběžné fázi TMZ + RT se TMZ podává až v 6 cyklech monoterapeutické léčby. Dávka v 1. cyklu (monoterapie) je 150 mg/m2 jednou denně po dobu 5 dnů, následovaná 23 dny bez léčby. Na začátku 2. cyklu je dávka zvýšena na 200 mg/m2, jestliže CTC nehematologická toxicita pro 1. cyklus je stupeň ≤ 2 (s výjimkou alopecie, nauzey a zvracení), absolutní počet neutrofilů (ANC) je ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytů je ≥ 100 x 109/l. Jestliže se dávka nezvýšila v 2. cyklu, zvýšení by se nemělo provádět v následných cyklech. Byla-li zvýšena, dávka zůstává na úrovni 200 mg/m2 na den po dobu prvních 5 dnů každého následujícího cyklu, pokud se však nevyskytla toxicita. Snížení dávky a ukončení podávání v průběhu monoterapeutické fáze by se mělo provádět podle Tabulek 2 a 3.
V průběhu léčby má být 22. dne (21 dnů po první dávce TMZ) vyšetřen celkový krevní obraz. Dávka se má snížit nebo podávání přípravku ukončit podle tabulky 3.
Tabulka 2. Úrovně dávky TMZ pro monoterapeutickou léčbu
Úroveň dávky Dávka TMZ (mg/m2/den) Poznámky -1 100 Redukce kvůli předchozí toxicitě 0 150 Dávka během 1. cyklu 1 200 Dávka během 2.-6. cyklu při absenci toxicity
Tabulka 3. Snížení dávky nebo ukončení podávání TMZ během monoterapeutické léčby
Toxicita Redukce TMZ o 1 úroveň dávkya Ukončení TMZ
Absolutní počet neutrofilů < 1,0 x 109/l Viz poznámka pod čarou b Počet trombocytů < 50 x 109/l Viz poznámka pod čarou b CTC nehematologická toxicita (s výjimkou alopecie, nauzey, zvracení) CTC stupeň 3 CTC stupeň 4b
a: Úrovně dávky TMZ jsou uvedeny v tabulce 2. b: TMZ se ukončí:
Léčebný cyklus zahrnuje 28 dnů. U pacientů, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií, se TMZ podává perorálně v dávce 200 mg/m2 jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů s následným přerušením léčby po dobu 23 dnů (celkem 28 dnů). U nemocných, kteří již dříve prodělali chemoterapii, je zahajovací dávka 150 mg/m2 jedenkrát denně, která se pak ve druhém cyklu zvyšuje na 200 mg/m2 jedenkrát denně po dobu 5 dnů, pokud nejsou přítomny známky hematotoxicity (viz bod 4.4).
Zvláštní populace
Pediatrická populace
U dětí ve věku 3 let nebo starších by se TMZ měl používat pouze k léčbě recidivujícího nebo progresivního maligního gliomu. Zkušenosti u těchto dětí jsou velmi omezené (viz body 4.4 a 5.1). Bezpečnost a účinnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Pacienti s poruchou funkce jater či ledvin
Farmakokinetika TMZ je u pacientů s normální jaterní funkcí a s mírnou nebo středně těžkou jaterní dysfunkcí srovnatelná. Údaje o podání TMZ u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (Třída C podle Childovy klasifikace) nebo s dysfunkcí ledvin nejsou k dispozici. Vzhledem k uvedeným farmakokinetickým vlastnostem TMZ je však pravděpodobné, že ani u nemocných s těžkou jaterní dysfunkcí nebo dysfunkcí ledvin jakéhokoli stupně není snižování dávek nutné. Při podávání TMZ těmto pacientům je však nutná zvýšená opatrnost. Starší pacienti
Z populační analýzy farmakokinetiky u pacientů ve věku 19-78 let vyplývá, že hodnota clearance TMZ není ovlivňována věkem. Nicméně se zdá, že starší pacienti (ve věku > 70 let) mají vyšší riziko vzniku neutropenie a trombocytopenie (viz bod 4.4).
Způsob podání
Temozolomide HEXAL tvrdé tobolky se podává nalačno.
Tobolky se musejí polykat vcelku a zapíjet sklenicí vody a nesmějí se otevírat nebo kousat.
Pokud se po podání dávky dostaví zvracení, neměla by být další dávka podána tentýž den. 4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Hypersenzitivita na dakarbazin (DTIC).
Těžká myelosuprese (viz bod 4.4). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Oportunistické infekce a reaktivace infekcí
Během léčby TMZ byly pozorovány oportunistické infekce (například pneumonie Pneumocystis jiroveci) a reaktivace infekcí (například HBV, CMV) (viz část 4.8).
Herpetická meningoencefalitida
Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů léčených temozolomidem v kombinaci s radioterapií, a to i v případech souběžného podávání steroidů, pozorována herpetická meningoencefalitida (včetně fatálních případů).
Pneumonie vyvolaná Pneumocystis jirovecii
U pacientů, kteří dostávali souběžně TMZ a RT v pilotní studii s prodlouženým režimem 42 dnů, bylo zjištěno zvýšené riziko vzniku pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (PCP). Proto je nutná profylaxe PCP u všech pacientů, kteří dostávají souběžně TMZ a RT během 42denního režimu (maximálně 49 dnů) bez ohledu na počet lymfocytů. Jestliže se objeví lymfopenie, je třeba pokračovat v profylaxi, dokud se neobnoví stupeň lymfopenie ≤ 1.
Výskyt PCP může být vyšší, je-li TMZ podáván během delšího dávkovacího režimu. Všechny pacienty, kteří dostávají TMZ, zvláště pacienty dostávající steroidy, je třeba pečlivě sledovat na výskyt PCP, a to bez ohledu na režim. U pacientů užívajících TMZ, zvláště v kombinaci s dexamethasonem nebo jinými steroidy, byly hlášeny případy fatálního respiračního selhání.
HBV
Byla hlášena hepatitida vzniklá v důsledku reaktivace viru hepatitis B (HBV), která v některých případech vedla ke smrti. U pacientů s pozitivní sérologií na hepatitis B (včetně pacientů s aktivním onemocněním) je třeba léčbu konzultovat s odborníky na onemocnění jater před jejím zahájením. Během léčby je třeba pacienty sledovat a náležitě léčit.
Hepatotoxicita
U pacientů léčených TMZ bylo hlášeno poškození jater, včetně fatálního selhání jater (viz bod 4.8). Před zahájením léčby je nutno provést testy jaterních funkcí. Pokud jsou výsledky abnormální, musí lékař před zahájením léčby temozolomidem vyhodnotit poměr přínosů a rizik, včetně potenciálu k fatálnímu selhání jater. U pacientů se 42denním léčebným cyklem se musí testy jaterních funkcí opakovat uprostřed tohoto cyklu. Pro všechny pacienty platí, že jaterní funkce je nutno zkontrolovat po každém léčebném cyklu. U pacientů s výraznými abnormalitami jaterních funkcí musí lékař vyhodnotit poměr přínosů a rizik vyplývajících z pokračování v léčbě. Jaterní toxicita se může objevit několik nebo i více týdnů po poslední léčbě temozolomidem.
Malignity
Byly též velmi vzácně hlášeny případy myelodysplastického syndromu a sekundárních malignit, včetně myeloidní leukémie (viz bod 4.8).
Antiemetická léčba
Při užívání TMZ se velmi často vyskytuje nauzea a zvracení. Před podáním TMZ nebo po podání TMZ se může podat antiemetická léčba. Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem
Antiemetická profylaxe se doporučuje před počáteční dávkou souběžné fáze a velmi se doporučuje během monoterapeutické fáze.
Pacienti s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem
Pacientům, u nichž v předchozích léčebných cyklech došlo k těžšímu zvracení (stupeň 3 nebo 4), bude zřejmě nutné podat antiemetika.
Laboratorní parametry
U pacientů léčených TMZ může dojít k myelosupresi, včetně dlouhotrvající pancytopenie, která může vést k aplastické anemii, jež v některých případech skončila fatálně. V některých případech souběžná expozice léčivým přípravkům spojeným s výskytem aplastické anemie, zahrnující karbamazepin, fenytoin a sulfamethoxazol/trimethoprim, hodnocení komplikuje.Před zahájením podávání léku by měly být splněny následující laboratorní parametry: ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytů ≥ 100 x 109/l. Kompletní krevní obraz je třeba vyšetřit ve 22. dni (21 dnů po podání 1. dávky) nebo v průběhu 48 hodin po tomto dni, a pak v týdenních intervalech, dokud nebude ANC > 1,5 x 109/l a počet trombocytů > 100 x 109/l. Jestliže v průběhu kteréhokoli cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 109/l nebo počet trombocytů na < 50 x 109/l, měla by být v následném cyklu dávka o jeden stupeň snížena (viz bod 4.2). Jednotlivé stupně dávky jsou 100 mg/m2, 150 mg/m2 a 200 mg/m2. Nejnižší doporučená dávka je 100 mg/m2.
Pediatrická populace
S podáváním TMZ dětem mladším 3 let nejsou dosud žádné klinické zkušenosti. U starších dětí a dospívajících jsou zkušenosti velmi omezené (viz body 4.2 a 5.1).
Starší pacienti (ve věku > 70 let)
U starších pacientů je ve srovnání s mladšími osobami pravděpodobně vyšší riziko neutropenie a trombocytopenie. Vzhledem k tomu je při podávání TMZ ve vyšším věku nutná zvýšená opatrnost.
Pacienti mužského pohlaví
Muži léčení TMZ by měli být upozorněni na to, aby do 6 měsíců po užití poslední dávky nepočali dítě a aby se před zahájením léčby informovali o možnosti kryokonzervace spermatu (viz bod 4.6).
Laktóza
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Podávání TMZ spolu s ranitidinem nemělo v oddělené studii fáze I za následek žádné změny rozsahu absorpce temozolomidu nebo expozice jeho aktivnímu metabolitu monomethyl- triazenoimidazolkarboxamidu (MTIC).
Podávání TMZ spolu s jídlem vedlo k poklesu Cmax o 33 % a ke zmenšení plochy pod křivkou koncentrace (AUC) o 9 %.
Protože nelze vyloučit, že změna Cmax může být klinicky významná, neměl by se Temozolomide HEXAL podávat současně s jídlem.
Výsledky analýzy populační farmakokinetiky ve II. fázi klinických studií prokazují, že clearance TMZ nebyla ovlivněna současným podáním dexamethasonu, prochlorperazinu, fenytoinu, karbamazepinu, ondansetronu, antagonistů H2 receptorů a fenobarbitalu. Současné podávání kyseliny valproové bylo spojeno s malým, avšak statisticky významným poklesem clearance TMZ.
Dosud nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinek TMZ na metabolismus nebo eliminaci jiných léků. Vzhledem k tomu, že TMZ neprochází přeměnou v játrech a na plazmatické bílkoviny se váže jen v malé míře, je málo pravděpodobné, že by ovlivňoval farmakokinetiku jiných léčivých přípravků (viz bod 5.2).
V kombinaci s jinými myelosupresivními látkami může TMZ zvýšit pravděpodobnost myelosuprese.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Žádné údaje o podávání léku těhotným ženám nejsou k dispozici. V preklinických studiích u potkanů a králíků, kterým byl podáván TMZ v dávce 150 mg/m2, byly prokázány teratogenní a/nebo toxické účinky na plod (viz bod 5.3). Temozolomide HEXAL by neměl být podáván těhotným ženám. Je-li však nutné zvážit použití TMZ během těhotenství, je třeba pacientku seznámit s potenciálním rizikem pro plod.
Kojení
Není známo, zda se TMZ vylučuje do mateřského mléka; kojení by se proto mělo po dobu léčby TMZ přerušit.
Ženy ve fertilním věku
Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit používání účinné antikoncepce k zabránění otěhotnění v průběhu užívání TMZ.
Mužská plodnost
TMZ může mít genotoxické účinky. Proto se mužům léčeným temozolomidem nedoporučuje, aby do 6 měsíců po užití poslední dávky počali dítě. Naopak se doporučuje, vzhledem k možnosti ireverzibilní neplodnosti po léčbě TMZ, ještě před zahájením léčby konzultovat s lékařem možnost kryokonzervace předem odebraných spermií.
TMZ má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje v důsledku únavy a somnolence (viz bod 4.8). 4.8 Nežádoucí účinky
Zkušenosti z klinických hodnocení
U pacientů léčených pomocí TMZ, ať už užívaným v kombinaci s RT nebo ve formě monoterapie následující po RT v případě nově diagnostikovaného multiformního glioblastomu, nebo ve formě monoterapie pacientů s recidivujícím nebo progresivním gliomem, byly velmi často hlášené podobné nežádoucí účinky: nauzea, zvracení, zácpa, anorexie, bolest hlavy a únava. Křeče byly hlášeny velmi často u nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených monoterapií, vyrážka byla hlášena velmi často u nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených TMZ v kombinaci s RT nebo také při monoterapii a často u pacientů s recidivujícím gliomem. Většina hematologických nežádoucích účinků byla hlášena u obou indikací často nebo velmi často (tabulky 4 a 5); četnost laboratorních nálezů stupně 3 a 4 je uvedena za každou tabulkou.
V tabulkách jsou nežádoucí účinky klasifikovány podle orgánových systémů a četnosti. Zařazení do skupin četností se provádí podle následujícího pravidla:
velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10);méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10,000 až < 1/1,000); velmi vzácné (< 1/10,000);
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom
Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky, které se objevily při léčbě u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem během souběžné a monoterapeutické fáze léčby.
Tabulka 4: Nežádoucí účinky, které se objevily během souběžné a monoterapeutické léčby u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem
Třída orgánového systému TMZ + souběžná RT n=288* TMZ monoterapie n=224 Infekce a infestace Časté: Infekce, Herpes simplex , infekce rány, faryngitida, orální kandidóza Infekce, orální kandidóza
Méně časté: Herpes simplex , herpes zoster,symptomy podobné chřipce Poruchy krve a lymfatického systému Časté: Neutropenie, trombocytopenie, Febrilní neutropenie, trombocytopenie, anemie,
lymfopenie, leukopenie leukopenie Méně časté: Febrilní neutropenie, anemie Lymfopenie, petechie Endokrinní poruchy Méně časté: Cushingoidní syndrom Cushingoidní syndrom Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: Anorexie Anorexie Časté: Hyperglykémie, pokles tělesné hmotnosti Pokles tělesné hmotnosti Méně časté: Hypokalémie, zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení tělesné hmotnosti Hyperglykémie, zvýšení tělesné hmotnosti Psychiatrické poruchy Časté: Úzkost, emoční labilita, nespavost Úzkost, deprese, emoční labilita,nespavost Méně časté: Neklid, apatie, poruchy chování, deprese,halucinace Halucinace, amnézie
Poruchy nervového systému Velmi časté: Bolest hlavy Konvulze, bolest hlavy Časté: Konvulze, porucha vědomí, somnolence, afázie, porucha rovnováhy, závrať, zmatenost, porucha paměti, porucha koncentrace, neuropatie, parestézie, porucha řeči, třes Hemiparéza, afázie, porucha rovnováhy, somnolence, zmatenost, závrať, porucha paměti, porucha koncentrace, dysfázie, neurologická porucha (blíže neurčená), neuropatie, periferní neuropatie, parestézie, porucha řeči, třes Méně časté: Status epilepticus, extrapyramidová porucha, hemiparéza, ataxie, kognitivní porucha, dysfázie, abnormální chůze, hyperestézie, hypestézie, neurologická porucha (blíže neurčená), periferní neuropatie Hemiplegie, ataxie, abnormální koordinace, abnormální chůze, hyperestézie, smyslová porucha Poruchy oka Časté: Rozmazané vidění Defekt zorného pole, rozmazané vidění, diplopie Méně časté:
Hemianopie, zmenšená ostrost vidění, poruchy zraku, defekt zorného pole, bolest očí Zmenšená ostrost vidění, bolest očí, suché oči Poruchy ucha a labyrintu Časté: Porucha sluchu Porucha sluchu, tinitus Méně časté: Otitis media, tinitus, hyperakuze, bolest ucha Hluchota, závrať, bolest ucha Srdeční poruchy Méně časté: Palpitace Cévní poruchy Časté: Hemoragie, edém, edém nohou Hemoragie, hluboká žilní trombóza, edém nohou Méně časté: Cerebrální hemoragie, Plicní embolie, edém,
hypertenze periferní edém Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: Dyspnoe, kašel Dyspnoe, kašel Méně časté: Pneumonie, infekce horních cest dýchacích, nosní kongesce Pneumonie, sinusitida, infekce horních cest dýchacích, bronchitida Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Zácpa, nauzea, zvracení Zácpa, nauzea, zvracení Časté: Stomatitida, průjem, bolest břicha, dyspepsie, dysfagie Stomatitida, průjem, dyspepsie, dysfagie, sucho v ústech Méně časté: Abdominální distenze, fekální inkontinence, gastrointestinální porucha (blíže nespecifikovaná), gastroenteritida,hemeroidy Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté: Vyrážka, alopecie Vyrážka, alopecie Časté: Dermatitida, suchá kůže, erytém, svědění Suchá kůže, svědění
Méně časté: Exfoliace kůže, fotosenzitivní reakce, abnormální pigmentace Erytém, abnormální pigmentace, zvýšené pocení Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: Svalová slabost, artralgie Svalová slabost, artralgie, muskuloskeletální bolest,myalgie Méně časté: Myopatie, bolest zad, muskuloskeletální bolest, myalgie Myopatie, bolest zad
Poruchy ledvin a močových cest Časté: Časté močení, močová inkontinence Močová inkontinence Méně časté: Dysurie Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté: Impotence Vaginální hemoragie, menoragie, amenorea, kolpitida, bolest prsou Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Únava Únava Časté: Alergická reakce, horečka, radiační poškození, edém obličeje, bolest, změna chuti Alergická reakce, horečka,radiační poškození, bolest, změna chuti Méně časté: Astenie, zrudnutí, návaly horka, zhoršení stavu, ztuhlost, změna barvy jazyka, parosmie, žízeň Astenie, edém obličeje, bolest,zhoršení stavu, ztuhlost, zubní potíže Vyšetření Časté: Zvýšení ALT Zvýšení ALT Méně časté: Zvýšené jaterní enzymy, zvýšení gama GT, zvýšení AST
*Pacient, který byl randomizován pouze do větve RT, dostával TMZ + RT. Laboratorní výsledky
Byla zjištěna myelosuprese (neutropenie a trombocytopenie), která je známým toxickým účinkem limitujícím dávku většiny cytotoxických léků včetně TMZ. Když byly zkombinovány abnormality laboratorních testů a nežádoucí účinky v souběžných a monoterapeutických fázích léčby, u 8 % pacientů byly pozorovány abnormality neutrofilů stupně 3 nebo 4, včetně neutropenických případů. Abnormality trombocytů stupně 3 nebo 4, včetně trombocytopenických případů, byly pozorovány u 14 % pacientů, kteří dostávali TMZ.
Recidivující nebo progresivní maligní gliom
Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky ve vztahu k léčbě byly v provedených klinických studiích gastrointestinální poruchy, především nauzea (43 %) a zvracení (36 %). Tyto reakce dosahovaly obvykle pouze stupně 1 nebo 2 (0 - 5 epizod zvracení během 24 hodin) a buď spontánně odezněly, nebo byly snadno léčitelné standardní antiemetickou léčbou. Incidence těžké nauzey a zvracení činila 4 %.
Tabulka 5 obsahuje nežádoucí účinky, které byly hlášeny v průběhu klinických studií pro recidivující nebo progresivní maligní gliom a po uvedení TMZ na trh.
Tabulka 5. Nežádoucí účinky u pacientů s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem
Infekce a infestace Vzácné: Oportunní infekce včetně pneumonie způsobené PCP Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté: Neutropenie nebo lymfopenie (stupeň 3-4), trombocytopenie (stupeň 3-4) Méně časté: Pancytopenie, anemie (stupeň 3-4), leukopenie Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: Anorexie Časté: Pokles tělesné hmotnostii Poruchy nervového systému Velmi časté: Bolest hlavy Časté: Somnolence, závratě, parestézie Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: Dyspnoe Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Zvracení, nauzea, zácpa Časté: Průjem, bolest břicha, dyspepsie Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: Vyrážka, pruritus, alopecie Velmi vzácné: Multiformní erytém, erytrodermie, urtikarie, exantém Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Únava Časté: Horečka, astenie, ztuhlost, malátnost, bolest, změna chuti Velmi vzácné: Alergické reakce, včetně anafylaxe, angioedém
Laboratorní výsledky
Trombocytopenie a neutropenie stupně 3 nebo 4 byly zaznamenány u 19 %, resp. 17 % pacientů léčených pro maligní gliom. K hospitalizaci a/nebo přerušení léčby TMZ vedly v 8 %, resp. 4 % případů. Myelosuprese byla předvídatelná (obvykle k ní došlo během několika prvních cyklů, s nejnižší hodnotou mezi 21. dnem a 28. dnem) a úprava k normě byla rychlá, obvykle v průběhu 1 - 2 týdnů. Kumulace myelosupresivních účinků prokázána nebyla. Přítomnost trombocytopenie může zvýšit riziko krvácení a přítomnost neutropenie nebo leukopenie může zvýšit riziko infekce. Pohlaví
Do analýzy populační farmakokinetiky založené na zkušenostech z klinického hodnocení bylo zahrnuto 101 žen a 169 mužů, u kterých byla dostupná měření nejnižších hodnot neutrofilů, a 110 žen a 174 mužů, u kterých byla dostupná měření nejnižších hodnot krevních destiček. U žen bylo ve srovnání s muži v prvním cyklu terapie zaznamenáno více neutropenií stupně 4 (ANC< 0,5 x 109/l ), 12 % vs 5 %, a trombocytopenií (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %. V souboru dat od 400 jedinců s rekurentním gliomem se v prvním cyklu terapie objevila neutropenie stupně 4 u 8 % žen vs 4 % mužů a trombocytopenie stupně 4 u 8 % žen vs 3 % mužů. Ve studii s 288 jedinci s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem se v prvním cyklu terapie vyskytla neutropenie stupně 4 u 3 % žen vs 0 % mužů a trombocytopenie stupně 4 u 1 % žen vs 0 % mužů.
Pediatrická populace
Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3-18 let) s rekurentním gliomem mozkového kmene nebo rekurentním astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po dobu 5 dnů každých 28 dnů. Ačkoliv jsou údaje omezené, tolerance u dětí se očekává podobná jako u dospělých. Bezpečnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena.
Zkušenosti po uvedení na trh
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny další následující závažné nežádoucí účinky:
Tabulka 6. Souhrn nežádoucích účinků hlášených u temozolomidu po jeho uvedení na trh*
Infekce a infestace
Méně časté cytomegalovirové infekce, reaktivace infekce jako je cytomegaloviróza, virová hepatitis B†, herpetická meningoencefalitida†, sepse† Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi vzácné: dlouhotrvající pancytopenie, aplastická anemie† Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené
Velmi vzácné: myelodysplastický syndrom (MDS), sekundární malignity, včetně myeloidní leukémie Poruchy endokrinního systému
Méně časté diabetes insipidus Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi vzácné: intersticiální pneumonitida/pneumonitida, plicní fibróza, respirační selhání† Poruchy jater a žlučových cest*
Tabulka 6. Souhrn nežádoucích účinků hlášených u temozolomidu po jeho uvedení na trh*
Časté: zvýšení jaterních enzymů Méně časté: hyperbilirubinemie, cholestáza, hepatitida poškození jater, selhání jater† Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné: toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom † Včetně fatálních případů
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování
Klinicky byly u pacientů ověřeny dávky 500, 750, 1 000 a 1 250 mg/m2 (celková dávka za 5denní cyklus). Toxicita limitující dávku byla toxicita hematologická a byla pozorována u všech dávek, ale lze očekávat, že při vyšších dávkách bude závažnější. U jednoho pacienta došlo k předávkování, když užil dávku 10 000 mg (celková dávka během jednoho 5denního cyklu), nežádoucí účinky hlášené v tomto případě byly pancytopenie, pyrexie, multiorgánové selhání a smrt. Byly popsány případy, kdy pacienti doporučenou dávku užívali po dobu delší než 5 dnů (až 64 dnů) s hlášenými nežádoucími účinky včetně suprese kostní dřeně s infekcí nebo bez infekce, v některých případech závažné, dlouhotrvající a vedoucí k úmrtí. V případě předávkování je nezbytné hematologické zhodnocení. Podle potřeby by měla být zajištěna podpůrná léčba.
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika - ostatní alkylační látky, ATC kód: L01AX03
Mechanismus účinku
Temozolomid je triazen, který za fyziologické hodnoty pH prochází rychlou chemickou konverzí na aktivní monomethyl-triazenoimidazol-karboxamid (MTIC). Předpokládá se, že cytotoxické účinky MTIC jsou primárně důsledkem alkylace na O6 pozici guaninu s následnou alkylací rovněž na pozici N7. Následně vznikající cytotoxické léze jsou vysvětlovány nejspíše aberantní reparací methylovaného zbytku.
Klinická účinnost a bezpečnost
Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom
Celkem 573 pacientů bylo randomizováno do skupin dostávajících buď TMZ + RT (n=287) nebo RT samotnou (n=286). Pacienti ve větvi TMZ + RT dostávali souběžně TMZ (75 mg/m2) jednou denně od prvního až do posledního dne RT po dobu 42 dnů (maximálně 49 dnů). Pak následovala monoterapie TMZ (150 - 200 mg/m2) ve dnech 1-5 každého 28-denního cyklu, až v 6 cyklech, začínající 4 týdny po
ukončení RT. Pacienti v kontrolní větvi dostávali pouze RT. Během RT a souběžné TMZ terapie byla nutná profylaxe pneumonie Pneumocystis jirovecii (PCP).
TMZ byl podáván jako záchranná terapie v následné fázi 161 pacientům z 282 (57 %) ve větvi dostávající pouze RT a 62 pacientům z 277 (22 %) ve větvi dostávající TMZ + RT.
Poměr rizika (HR) pro celkové přežívání byl 1,59 (95 % CI pro HR=1,33 - 1 ,91) s log-rank p < 0,0001 ve prospěch TMZ větve. Odhadnutá pravděpodobnost přežívání 2 roky nebo více (26 % vs 10 %) je vyšší ve větvi RT + TMZ. Přidání souběžně podávaného TMZ k RT následované monoterapií TMZ v léčbě pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem prokázalo statisticky významné zlepšení v celkovém přežívání (overall survival=OS) ve srovnání s RT samotnou (Graf 1).
Graf 1Kaplanovy-Meierovy křivky pro celkové přežívání (ITT populace=intent-to- treat population)
Výsledky studie nebyly konzistentní v podskupině pacientů se slabým výkonnostním stavem (WHO PS=2, n=70), kde celkové přežívání a čas do progrese byly podobné v obou větvích. Zdá se však, že u této skupiny pacientů nejsou přítomna žádná nepřijatelná rizika.
Recidivující nebo progresivní maligní gliom
Data o klinické účinnosti u pacientů s multiformním glioblastomem (Karnofského výkonnostní stav [KPS] ≥ 70), u něhož dochází k progresi nebo recidivě po chirurgickém výkonu a RT, vycházela ze dvou klinických studií s perorálním TMZ. V prvním případě šlo o nekomparativní studii u 138 pacientů (29 % bylo předtím léčeno chemoterapií), ve druhém o randomizovanou studii kontrolovanou léčivou látkou s TMZ vs prokarbazinem u celkem 225 pacientů (67 % z nich bylo předtím léčeno chemoterapií na bázi nitrosourey). V obou studiích bylo primárním hodnotícím kritériem přežívání bez známek progrese (PFS
V randomizované studii kontrolované léčivou látkou bylo šestiměsíční PFS u pacientů léčených TMZ významně vyšší než u těch, kteří dostávali prokarbazin (21 % vs 8 %; chí-kvadrát p=0,008) s mediánem 2,89, respektive 1,88 měsíce (log rank p=0,0063). Medián přežití byl 7,34 měsíce pro TMZ a 5,66 měsíce pro prokarbazin (log rank p=0,33). Po 6 měsících byl podíl přežívajících pacientů v TMZ skupině
významně vyšší (60 %) než ve skupině prokarbazinové (44 %; chí-kvadrát p=0,019). U pacientů, kteří byli předtím léčeni chemoterapií, bylo dosaženo kladného efektu u těch, kteří měli KPS ≥ 80.
Údaje o době do zhoršení neurologického stavu, jakož i o době do zhoršení výkonnostního stavu (pokles na KPS < 70 nebo pokles nejméně o 30 bodů), hovoří ve prospěch TMZ oproti prokarbazinu. Medián doby do progrese v těchto hodnotících kritériích byl u TMZ o 0,7 - 2,1 měsíce delší než u prokarbazinu (log rank p < 0,01 - 0,03). Recidivující anaplastický astrocytom
V multicentrické prospektivní studii fáze II, v níž byly hodnoceny bezpečnost a účinnost perorálně podávaného TMZ v léčbě pacientů s anaplastickým astrocytomem při prvním relapsu, bylo zjištěno šestiměsíční PSF u 46 % léčených. Medián PSF činil 5,4 měsíce. Medián celkového přežití činil 14,6 měsíce. Procento odpovědí na léčbu, hodnocené centrálně činilo 35 % (13 % kompletních, 43 % částečných odpovědí) pro populaci intent-to-treat (ITT), n=162. U 43 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění. Šestiměsíční přežití bez klinické příhody bylo pro ITT populaci 44 %, přičemž medián přežití bez klinické příhody činil 4,6 měsíce, což je podobné výsledkům hodnocení přežívání bez známek progrese. Z histologického hlediska byla účinnost obdobná. Objektivní radiologicky prokázaná odpověď na léčbu nebo zachování stavu bez známek progrese velmi dobře korelovaly se zachovanou nebo zlepšenou kvalitou života.
Pediatrická populace
Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3-18 let) s recidivujícím gliomem mozkového kmene nebo recidivujícím astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po dobu 5 dnů každých 28 dnů. Tolerance TMZ byla podobná jako u dospělých. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti
TMZ spontánně hydrolyzuje při fyziologickém pH primárně na aktivní látku, 3-methyl-(triazen-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC spontánně hydrolyzuje na 5-amino-imidazol-4-karboxamid (AIC), známý meziprodukt biosyntézy purinů a nukleových kyselin a na methylhydrazin, o kterém se předpokládá, že je aktivní alkylační látkou. Předpokládá se, že cytotoxicita MTIC je primárně způsobena alkylací DNA zejména na pozicích guaninu O6 a N7. Expozice MTIC a AIC je ~ 2,4 %, respektive 23 % v poměru k AUC TMZ. In vivo byl t 1/2 MTIC podobný jako pro TMZ, 1,8 hodin.
Absorpce
Po perorálním podání dospělým pacientům se TMZ rychle absorbuje a maximální koncentrace dosahuje již za 20 minut po podání (střední doba je mezi 0,5 a 1,5 hodiny). Po perorálním podání 14C-značeného TMZ byla průměrná fekální exkrece 14C v průběhu 7 dnů po podání dávky 0,8 %, což svědčilo o úplné absorpci.
Distribuce
TMZ vykazuje nízkou vazebnou afinitu k proteinům (10 až 20 %), a proto se neočekává, že by interagoval s látkami s vysokou vazebnou afinitou k proteinům.
PET studie u lidí a preklinické údaje ukazují, že TMZ rychle prostupuje hematoencefalickou bariérou a je přítomný v mozkomíšním moku. Průnik do mozkomíšního moku (CSF) byl potvrzen u jednoho pacienta; expozice CSF na základě AUC TMZ byla přibližně 30 % plazmatické expozice, což odpovídá údajům u zvířat.
Eliminace
Plazmatický poločas (t 1/2) je přibližně 1,8 hodin. Hlavní způsob eliminace 14C je ledvinami. Po perorálním podání se přibližně 5 až 10 % dávky objevuje v nezměněné podobě v moči v průběhu 24 hodin a zbytek se vylučuje ve formě temozolomidové kyseliny, 5-aminoimidazol-4-karboxamidu (AIC) nebo neidentifikovaných polárních metabolitů.
Plazmatické koncentrace vzrůstají v závislosti na velikosti dávky. Plazmatická clearance, distribuční objem a poločas jsou na velikosti dávky nezávislé.
Zvláštní populace
V analýze populační farmakokinetiky TMZ bylo zjištěno, že plazmatická clearance TMZ nezávisí na věku, renální funkci nebo kouření. V oddělené farmakokinetické studii byly plazmatické farmakokinetické profily u pacientů s mírnou až střední jaterní dysfunkcí stejné jako profily u pacientů s normální funkcí jater.
U dětských pacientů byla AUC větší než u dospělých; nicméně maximální tolerovaná dávka (MTD) činila 1 000 mg/m2 na jeden cyklus jak u dětí, tak u dospělých.
U potkanů a psů byly prováděny studie toxicity s jednotlivým cyklem (5 dnů podávání léku, 23 dnů bez léčby), 3 a 6 cykly léčby. Primární cíle toxických účinků tvořila kostní dřeň, lymforetikulární systém, varlata, gastrointestinální ústrojí a při vyšších dávkách, které byly pro 60 - 100 % testovaných potkanů a psů smrtelné, docházelo k degeneraci retiny. Většina toxických účinků byla reverzibilní, s výjimkou nežádoucích účinků na mužský reprodukční systém a degeneraci retiny. Avšak vzhledem k tomu, že dávky podmiňující retinální degeneraci se pohybovaly v rozmezí dávek letálních, a v klinických studiích nebyl žádný srovnatelný účinek pozorován, nepřikládá se tomuto nálezu klinická významnost.
TMZ je embryotoxická, teratogenní a genotoxická alkylační látka. TMZ má toxické účinky větší u potkanů a psů než u člověka, a klinická dávka se blíží minimální letální dávce u potkanů a psů. Za citlivé ukazatele toxicity se považují poklesy počtu leukocytů a trombocytů v závislosti na velikosti dávky. Ve studii u potkanů, v níž bylo aplikováno 6 cyklů terapie, bylo zjištěno několik druhů novotvarů, včetně karcinomu mléčné žlázy, kožního keratoakanthomu a adenomu bazálních buněk, zatímco ve studiích u psů žádné nádorové ani prenádorové změny pozorovány nebyly. Zdá se, že potkani jsou vůči onkogenním účinkům TMZ mimořádně citliví, neboť první tumory se u nich objevují již po 3 měsících od zahájení podávání léku. Jde o dobu krátkou dokonce i pro alkylační látky.
Výsledky aberačních testů s chromosomy Ames/salmonella a lymfocytů z lidské periferní krve prokázaly pozitivní mutagenní reakci.
6.1 Seznam pomocných látek
Obsah tobolky: laktóza koloidní bezvodý oxid křemičitý sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) kyselina vinná kyselina stearová
Obal tobolky: želatina oxid titaničitý (E 171) žlutý oxid železitý (E 172) červený oxid titaničitý (E 172) čištěná voda
Potisk: šelak černý oxid železitý (E 172) hydroxid draselný
Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Lahvička Uchovávejte při teplotě do 25°C. Uchovávejte v původním obalu. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Sáček Uchovávejte při teplotě do 25°C. 6.5 Druh obalu a obsah balení
Lahvička Lahvička z hnědého skla (třídy III) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, obsahující 5 nebo 20 tvrdých tobolek. Lahvičky obsahují vysoušecí sáček. Papírová krabička obsahuje jednu lahvičku.
Multipack (lahvičky) Multipack obsahující 20 tvrdých tobolek (4 balení po 5 tvrdých tobolkách v hnědé skleněné lahvičce typu III s polypropylenovým uzávěrem s dětskou pojistkou. Lahvičky obsahují sáček s vysoušedlem.)
Sáček Polyesterový/hliníkový/polyetylenový (PET/Al/PE) sáček. Jeden sáček obsahuje 1 tvrdou tobolku . Velikost balení: 5 nebo 20 tvrdých tobolek jednotlivě zatavených v sáčcích.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Tobolky se nesmí otevírat. Pokud dojde k poškození celistvosti tobolky, zabraňte kontaktu jejího práškového obsahu s kůží, sliznicemi a očima. Pokud přijde Temozolomide HEXAL do styku s kůží nebo sliznicí, je třeba ho neprodleně a řádně smýt mýdlem a vodou.
Pacientům by mělo být doporučeno uchovávat tobolky mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Hexal AG Industriestrasse 25 D- 83607 Holzkirchen Německo
EU/1/10/616/017 EU/1/10/616/018 EU/1/10/616/033 EU/1/10/616/034 EU/1/10/616/041
Datum první registrace: 15. března 2010 Datum posledního prodloužení registrace: 19. listopadu 2014
10. DATUM REVIZE TEXTU
{DD/MM/RRRR}
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/
Temozolomide HEXAL 250 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 250 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tvrdá tobolka obsahuje 182,5 mg laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Tvrdá tobolka (tobolka).
Tvrdé tobolky mají bílé tělo, bílé víčko a jsou černě potištěny. Na víčku je vytištěna zkratka „TMZ“. Na těle tobolky je vytištěno číslo„250“.
Tobolka měří na délku přibližně 21,4 mm.
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Temozolomide HEXAL je indikován k léčbě:
Přípravek Temozolomide HEXAL smí předepisovat výhradně lékař se zkušenostmi s onkologickou léčbou mozkových nádorů.
Může se podávat antiemetická léčba (viz bod 4.4).
Dávkování
Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem
Temozolomide HEXAL je podáván v kombinaci s fokální radioterapií (fáze souběžné léčby) s následnými až 6 cykly monoterapie temozolomidem (TMZ) (monoterapeutická fáze).
Fáze souběžné léčby
TMZ se podává perorálně v dávce 75 mg/m2 denně po dobu 42 dnů souběžně s fokální radioterapií
(60 Gy podáno ve 30 frakcích). Snižování dávek se nedoporučuje, ale každý týden by se mělo rozhodnout o pozdržení nebo přerušení podávání TMZ podle kritérií hematologické a nehematologické toxicity. Podávání TMZ může pokračovat po celou dobu 42 dnů souběžné fáze (až do 49 dnů), jestliže jsou splněny všechny následující podmínky:
Během léčby se má každý týden vyšetřit celkový krevní obraz. Podávání TMZ má být během fáze souběžné léčby dočasně přerušeno nebo trvale ukončeno podle kritérií hematologické a nehematologické toxicity, jak je uvedeno v tabulce 1. Tabulka 1. Přerušení nebo ukončení podávání TMZ během souběžné léčby radioterapií a TMZ
Toxicita TMZ přerušenía TMZ ukončení Absolutní počet neutrofilů ≥ 0,5 a < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l Počet trombocytů ≥ 10 a < 100 x 109/l < 10 x 109/l CTC nehematologická toxicita (s výjimkou alopecie, nauzey, zvracení) CTC stupeň 2 CTC stupeň 3 nebo 4
a: Léčba se souběžně podávaným TMZ může pokračovat, jestliže jsou splněny všechny následující podmínky: absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l; počet trombocytů ≥ 100 x 109/l; CTC nehematologická toxicita ≤ stupeň 1 (s výjimkou alopecie, nauzey, zvracení).
Monoterapeutická fáze
Čtyři týdny po ukončené souběžné fázi TMZ + RT se TMZ podává až v 6 cyklech monoterapeutické léčby. Dávka v 1. cyklu (monoterapie) je 150 mg/m2 jednou denně po dobu 5 dnů, následovaná 23 dny bez léčby. Na začátku 2. cyklu je dávka zvýšena na 200 mg/m2, jestliže CTC nehematologická toxicita pro 1. cyklus je stupeň ≤ 2 (s výjimkou alopecie, nauzey a zvracení), absolutní počet neutrofilů (ANC) je ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytů je ≥ 100 x 109/l. Jestliže se dávka nezvýšila v 2. cyklu, zvýšení by se nemělo provádět v následných cyklech. Byla-li zvýšena, dávka zůstává na úrovni 200 mg/m2 na den po dobu prvních 5 dnů každého následujícího cyklu, pokud se však nevyskytla toxicita. Snížení dávky a ukončení podávání v průběhu monoterapeutické fáze by se mělo provádět podle Tabulek 2 a 3.
V průběhu léčby má být 22. dne (21 dnů po první dávce TMZ) vyšetřen celkový krevní obraz. Dávka se má snížit nebo podávání přípravku ukončit podle tabulky 3.
Tabulka 2. Úrovně dávky TMZ pro monoterapeutickou léčbu
Úroveň dávky Dávka TMZ (mg/m2/den) Poznámky -1 100 Redukce kvůli předchozí toxicitě 0 150 Dávka během 1. cyklu 1 200 Dávka během 2.-6. cyklu při absenci toxicity
Tabulka 3. Snížení dávky nebo ukončení podávání TMZ během monoterapeutické léčby
Toxicita Redukce TMZ o 1 úroveň dávkya Ukončení TMZ
Absolutní počet neutrofilů < 1,0 x 109/l Viz poznámka pod čarou b Počet trombocytů < 50 x 109/l Viz poznámka pod čarou b CTC nehematologická toxicita (s výjimkou alopecie, nauzey, zvracení) CTC stupeň 3 CTC stupeň 4b
a: Úrovně dávky TMZ jsou uvedeny v tabulce 2. b: TMZ se ukončí:
Léčebný cyklus zahrnuje 28 dnů. U pacientů, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií, se TMZ podává perorálně v dávce 200 mg/m2 jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů s následným přerušením léčby po dobu 23 dnů (celkem 28 dnů). U nemocných, kteří již dříve prodělali chemoterapii, je zahajovací dávka 150 mg/m2 jedenkrát denně, která se pak ve druhém cyklu zvyšuje na 200 mg/m2 jedenkrát denně po dobu 5 dnů, pokud nejsou přítomny známky hematotoxicity (viz bod 4.4).
Zvláštní populace
Pediatrická populace
U dětí ve věku 3 let nebo starších by se TMZ měl používat pouze k léčbě recidivujícího nebo progresivního maligního gliomu. Zkušenosti u těchto dětí jsou velmi omezené (viz body 4.4 a 5.1). Bezpečnost a účinnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Pacienti s poruchou funkce jater či ledvin
Farmakokinetika TMZ je u pacientů s normální jaterní funkcí a s mírnou nebo středně těžkou jaterní dysfunkcí srovnatelná. Údaje o podání TMZ u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (Třída C podle Childovy klasifikace) nebo s dysfunkcí ledvin nejsou k dispozici. Vzhledem k uvedeným farmakokinetickým vlastnostem TMZ je však pravděpodobné, že ani u nemocných s těžkou jaterní dysfunkcí nebo dysfunkcí ledvin jakéhokoli stupně není snižování dávek nutné. Při podávání TMZ těmto pacientům je však nutná zvýšená opatrnost. Starší pacienti
Z populační analýzy farmakokinetiky u pacientů ve věku 19-78 let vyplývá, že hodnota clearance TMZ není ovlivňována věkem. Nicméně se zdá, že starší pacienti (ve věku > 70 let) mají vyšší riziko vzniku neutropenie a trombocytopenie (viz bod 4.4).
Způsob podání
Temozolomide HEXAL tvrdé tobolky se podává nalačno.
Tobolky se musejí polykat vcelku a zapíjet sklenicí vody a nesmějí se otevírat nebo kousat.
Pokud se po podání dávky dostaví zvracení, neměla by být další dávka podána tentýž den. 4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Hypersenzitivita na dakarbazin (DTIC).
Těžká myelosuprese (viz bod 4.4). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Oportunistické infekce a reaktivace infekcí
Během léčby TMZ byly pozorovány oportunistické infekce (například pneumonie Pneumocystis jiroveci) a reaktivace infekcí (například HBV, CMV) (viz část 4.8).
Herpetická meningoencefalitida
Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů léčených temozolomidem v kombinaci s radioterapií, a to i v případech souběžného podávání steroidů, pozorována herpetická meningoencefalitida (včetně fatálních případů).
Pneumonie vyvolaná Pneumocystis jirovecii
U pacientů, kteří dostávali souběžně TMZ a RT v pilotní studii s prodlouženým režimem 42 dnů, bylo zjištěno zvýšené riziko vzniku pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (PCP). Proto je nutná profylaxe PCP u všech pacientů, kteří dostávají souběžně TMZ a RT během 42denního režimu (maximálně 49 dnů) bez ohledu na počet lymfocytů. Jestliže se objeví lymfopenie, je třeba pokračovat v profylaxi, dokud se neobnoví stupeň lymfopenie ≤ 1.
Výskyt PCP může být vyšší, je-li TMZ podáván během delšího dávkovacího režimu. Všechny pacienty, kteří dostávají TMZ, zvláště pacienty dostávající steroidy, je třeba pečlivě sledovat na výskyt PCP, a to bez ohledu na režim. U pacientů užívajících TMZ, zvláště v kombinaci s dexamethasonem nebo jinými steroidy, byly hlášeny případy fatálního respiračního selhání.
HBV
Byla hlášena hepatitida vzniklá v důsledku reaktivace viru hepatitis B (HBV), která v některých případech vedla ke smrti. U pacientů s pozitivní sérologií na hepatitis B (včetně pacientů s aktivním onemocněním) je třeba léčbu konzultovat s odborníky na onemocnění jater před jejím zahájením. Během léčby je třeba pacienty sledovat a náležitě léčit.
Hepatotoxicita
U pacientů léčených TMZ bylo hlášeno poškození jater, včetně fatálního selhání jater (viz bod 4.8). Před zahájením léčby je nutno provést testy jaterních funkcí. Pokud jsou výsledky abnormální, musí lékař před zahájením léčby temozolomidem vyhodnotit poměr přínosů a rizik, včetně potenciálu k fatálnímu selhání jater. U pacientů se 42denním léčebným cyklem se musí testy jaterních funkcí opakovat uprostřed tohoto cyklu. Pro všechny pacienty platí, že jaterní funkce je nutno zkontrolovat po každém léčebném cyklu. U pacientů s výraznými abnormalitami jaterních funkcí musí lékař vyhodnotit poměr přínosů a rizik vyplývajících z pokračování v léčbě. Jaterní toxicita se může objevit několik nebo i více týdnů po poslední léčbě temozolomidem.
Malignity
Byly též velmi vzácně hlášeny případy myelodysplastického syndromu a sekundárních malignit, včetně myeloidní leukémie (viz bod 4.8).
Antiemetická léčba
Při užívání TMZ se velmi často vyskytuje nauzea a zvracení. Před podáním TMZ nebo po podání TMZ se může podat antiemetická léčba. Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem
Antiemetická profylaxe se doporučuje před počáteční dávkou souběžné fáze a velmi se doporučuje během monoterapeutické fáze.
Pacienti s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem
Pacientům, u nichž v předchozích léčebných cyklech došlo k těžšímu zvracení (stupeň 3 nebo 4), bude zřejmě nutné podat antiemetika.
Laboratorní parametry
U pacientů léčených TMZ může dojít k myelosupresi, včetně dlouhotrvající pancytopenie, která může vést k aplastické anemii, jež v některých případech skončila fatálně. V některých případech souběžná expozice léčivým přípravkům spojeným s výskytem aplastické anemie, zahrnující karbamazepin, fenytoin a sulfamethoxazol/trimethoprim, hodnocení komplikuje. Před zahájením podávání léku by měly být splněny následující laboratorní parametry: ANC ≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytů ≥ 100 x 109/l. Kompletní krevní obraz je třeba vyšetřit ve 22. dni (21 dnů po podání 1. dávky) nebo v průběhu 48 hodin po tomto dni, a pak v týdenních intervalech, dokud nebude ANC > 1,5 x 109/l a počet trombocytů > 100 x 109/l. Jestliže v průběhu kteréhokoli cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 109/l nebo počet trombocytů na < 50 x 109/l, měla by být v následném cyklu dávka o jeden stupeň snížena (viz bod 4.2). Jednotlivé stupně dávky jsou 100 mg/m2, 150 mg/m2 a 200 mg/m2. Nejnižší doporučená dávka je 100 mg/m2.
Pediatrická populace
S podáváním TMZ dětem mladším 3 let nejsou dosud žádné klinické zkušenosti. U starších dětí a dospívajících jsou zkušenosti velmi omezené (viz body 4.2 a 5.1).
Starší pacienti (ve věku > 70 let)
U starších pacientů je ve srovnání s mladšími osobami pravděpodobně vyšší riziko neutropenie a trombocytopenie. Vzhledem k tomu je při podávání TMZ ve vyšším věku nutná zvýšená opatrnost.
Pacienti mužského pohlaví
Muži léčení TMZ by měli být upozorněni na to, aby do 6 měsíců po užití poslední dávky nepočali dítě a aby se před zahájením léčby informovali o možnosti kryokonzervace spermatu (viz bod 4.6).
Laktóza
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Podávání TMZ spolu s ranitidinem nemělo v oddělené studii fáze I za následek žádné změny rozsahu absorpce temozolomidu nebo expozice jeho aktivnímu metabolitu monomethyl- triazenoimidazolkarboxamidu (MTIC).
Podávání TMZ spolu s jídlem vedlo k poklesu Cmax o 33 % a ke zmenšení plochy pod křivkou koncentrace (AUC) o 9 %.
Protože nelze vyloučit, že změna Cmax může být klinicky významná, neměl by se Temozolomide HEXAL podávat současně s jídlem.
Výsledky analýzy populační farmakokinetiky ve II. fázi klinických studií prokazují, že clearance TMZ nebyla ovlivněna současným podáním dexamethasonu, prochlorperazinu, fenytoinu, karbamazepinu, ondansetronu, antagonistů H2 receptorů a fenobarbitalu. Současné podávání kyseliny valproové bylo spojeno s malým, avšak statisticky významným poklesem clearance TMZ.
Dosud nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinek TMZ na metabolismus nebo eliminaci jiných léků. Vzhledem k tomu, že TMZ neprochází přeměnou v játrech a na plazmatické bílkoviny se váže jen v malé míře, je málo pravděpodobné, že by ovlivňoval farmakokinetiku jiných léčivých přípravků (viz bod 5.2).
V kombinaci s jinými myelosupresivními látkami může TMZ zvýšit pravděpodobnost myelosuprese.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Žádné údaje o podávání léku těhotným ženám nejsou k dispozici. V preklinických studiích u potkanů a králíků, kterým byl podáván TMZ v dávce 150 mg/m2, byly prokázány teratogenní a/nebo toxické účinky na plod (viz bod 5.3). Temozolomide HEXAL by neměl být podáván těhotným ženám. Je-li však nutné zvážit použití TMZ během těhotenství, je třeba pacientku seznámit s potenciálním rizikem pro plod.
Kojení
Není známo, zda se TMZ vylučuje do mateřského mléka; kojení by se proto mělo po dobu léčby TMZ přerušit.
Ženy ve fertilním věku
Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit používání účinné antikoncepce k zabránění otěhotnění v průběhu užívání TMZ.
Mužská plodnost
TMZ může mít genotoxické účinky. Proto se mužům léčeným temozolomidem nedoporučuje, aby do 6 měsíců po užití poslední dávky počali dítě. Naopak se doporučuje, vzhledem k možnosti ireverzibilní neplodnosti po léčbě TMZ, ještě před zahájením léčby konzultovat s lékařem možnost kryokonzervace předem odebraných spermií.
TMZ má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje v důsledku únavy a somnolence (viz bod 4.8). 4.8 Nežádoucí účinky
Zkušenosti z klinických hodnocení
U pacientů léčených pomocí TMZ, ať už užívaným v kombinaci s RT nebo ve formě monoterapie následující po RT v případě nově diagnostikovaného multiformního glioblastomu, nebo ve formě monoterapie pacientů s recidivujícím nebo progresivním gliomem, byly velmi často hlášené podobné nežádoucí účinky: nauzea, zvracení, zácpa, anorexie, bolest hlavy a únava. Křeče byly hlášeny velmi často u nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených monoterapií, vyrážka byla hlášena velmi často u nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených TMZ v kombinaci s RT nebo také při monoterapii a často u pacientů s recidivujícím gliomem. Většina hematologických nežádoucích účinků byla hlášena u obou indikací často nebo velmi často (Tabulky 4 a 5); četnost laboratorních nálezů stupně 3 a 4 je uvedena za každou tabulkou.
V tabulkách jsou nežádoucí účinky klasifikovány podle orgánových systémů a četnosti. Zařazení do skupin četností se provádí podle následujícího pravidla:
velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10);méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10,000 až < 1/1,000); velmi vzácné (< 1/10,000);
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom
Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky, které se objevily při léčbě u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem během souběžné a monoterapeutické fáze léčby.
Tabulka 4: Nežádoucí účinky, které se objevily během souběžné a monoterapeutické léčby u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem
Třída orgánového systému TMZ + souběžná RT n=288* TMZ monoterapie n=224 Infekce a infestace Časté: Infekce, Herpes simplex , infekce rány, faryngitida, orální kandidóza Infekce, orální kandidóza
Méně časté: Herpes simplex , herpes zoster, symptomy podobné chřipce Poruchy krve a lymfatického systému Časté: Neutropenie, Febrilní neutropenie,
trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie trombocytopenie, anemie, leukopenie Méně časté: Febrilní neutropenie, anemie Lymfopenie, petechie Endokrinní poruchy Méně časté: Cushingoidní syndrom Cushingoidní syndrom Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: Anorexie Anorexie Časté: Hyperglykémie, pokles tělesné hmotnosti Pokles tělesné hmotnosti Méně časté: Hypokalémie, zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení tělesné hmotnosti Hyperglykémie, zvýšení tělesné hmotnosti Psychiatrické poruchy Časté: Úzkost, emoční labilita, nespavost Úzkost, deprese, emoční labilita,nespavost Méně časté: Neklid, apatie, poruchy chování, deprese, halucinace Halucinace, amnézie
Poruchy nervového systému Velmi časté: Bolest hlavy Konvulze, bolest hlavy Časté: Konvulze, porucha vědomí, somnolence, afázie, porucha rovnováhy, závrať, zmatenost, porucha paměti, porucha koncentrace, neuropatie, parestézie, porucha řeči, třes Hemiparéza, afázie, porucha rovnováhy, somnolence, zmatenost, závrať, porucha paměti, porucha koncentrace, dysfázie, neurologická porucha (blíže neurčená), neuropatie, periferní neuropatie, parestézie, porucha řeči, třes Méně časté: Status epilepticus, extrapyramidová porucha, hemiparéza, ataxie, kognitivní porucha, dysfázie, abnormální chůze, hyperestézie, hypestézie, neurologická porucha (blíže neurčená), periferní neuropatie Hemiplegie, ataxie, abnormální koordinace, abnormální chůze,hyperestézie, smyslová porucha Poruchy oka Časté: Rozmazané vidění Defekt zorného pole, rozmazané vidění, diplopie Méně časté:
Hemianopie, zmenšená ostrost vidění, poruchy zraku, defekt zorného pole, bolest očí Zmenšená ostrost vidění, bolest očí, suché oči Poruchy ucha a labyrintu Časté: Porucha sluchu Porucha sluchu, tinitus Méně časté: Otitis media, tinitus, hyperakuze, bolest ucha Hluchota, závrať, bolest ucha
Srdeční poruchy Méně časté: Palpitace Cévní poruchy
Časté: Hemoragie, edém, edém nohou Hemoragie, hluboká žilní trombóza, edém nohou Méně časté: Cerebrální hemoragie, hypertenze Plicní embolie, edém, periferní edém Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: Dyspnoe, kašel Dyspnoe, kašel Méně časté: Pneumonie, infekce horních cest dýchacích, nosní kongesce Pneumonie, sinusitida, infekce horních cest dýchacích, bronchitida Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Zácpa, nauzea, zvracení Zácpa, nauzea, zvracení Časté: Stomatitida, průjem, bolest břicha, dyspepsie, dysfagie Stomatitida, průjem, dyspepsie,dysfagie, sucho v ústech Méně časté: Abdominální distenze, fekální inkontinence, gastrointestinální porucha (blíže nespecifikovaná), gastroenteritida,hemeroidy Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté: Vyrážka, alopecie Vyrážka, alopecie Časté: Dermatitida, suchá kůže, erytém, svědění Suchá kůže, svědění
Méně časté: Exfoliace kůže, fotosenzitivní reakce, abnormální pigmentace Erytém, abnormální pigmentace, zvýšené pocení Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: Svalová slabost, artralgie Svalová slabost, artralgie, muskuloskeletální bolest,myalgie Méně časté: Myopatie, bolest zad, muskuloskeletální bolest, myalgie Myopatie, bolest zad
Poruchy ledvin a močových cest Časté: Časté močení, močová inkontinence Močová inkontinence Méně časté: Dysurie Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté: Impotence Vaginální hemoragie, menoragie, amenorea, kolpitida, bolest prsou Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Únava Únava Časté: Alergická reakce, horečka, radiační poškození, edém obličeje, bolest, změna chuti Alergická reakce, horečka, radiační poškození, bolest, změna chuti Méně časté: Astenie, zrudnutí, návaly horka, zhoršení stavu, ztuhlost, změna barvy jazyka, parosmie, žízeň Astenie, edém obličeje, bolest,zhoršení stavu, ztuhlost, zubní potíže Vyšetření Časté: Zvýšení ALT Zvýšení ALT
Méně časté: Zvýšené jaterní enzymy, zvýšení gama GT, zvýšení AST
*Pacient, který byl randomizován pouze do větve RT, dostával TMZ+ RT. Laboratorní výsledky
Byla zjištěna myelosuprese (neutropenie a trombocytopenie), která je známým toxickým účinkem limitujícím dávku většiny cytotoxických léků včetně TMZ. Když byly zkombinovány abnormality laboratorních testů a nežádoucí účinky v souběžných a monoterapeutických fázích léčby, u 8 % pacientů byly pozorovány abnormality neutrofilů stupně 3 nebo 4, včetně neutropenických případů. Abnormality trombocytů stupně 3 nebo 4, včetně trombocytopenických případů, byly pozorovány u 14 % pacientů, kteří dostávali TMZ.
Recidivující nebo progresivní maligní gliom
Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky ve vztahu k léčbě byly v provedených klinických studiích gastrointestinální poruchy, především nauzea (43 %) a zvracení (36 %). Tyto reakce dosahovaly obvykle pouze stupně 1 nebo 2 (0 - 5 epizod zvracení během 24 hodin) a buď spontánně odezněly, nebo byly snadno léčitelné standardní antiemetickou léčbou. Incidence těžké nauzey a zvracení činila 4 %.
Tabulka 5 obsahuje nežádoucí účinky, které byly hlášeny v průběhu klinických studií pro recidivující nebo progresivní maligní gliom a po uvedení TMZ na trh.
Tabulka 5. Nežádoucí účinky u pacientů s recidivujícím nebo progresivním maligním gliomem
Infekce a infestace Vzácné: Oportunní infekce včetně pneumonie způsobené PCP Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté: Neutropenie nebo lymfopenie (stupeň 3-4), trombocytopenie (stupeň 3-4) Méně časté: Pancytopenie, anemie (stupeň 3-4), leukopenie Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: Anorexie Časté: Pokles tělesné hmotnostii Poruchy nervového systému Velmi časté: Bolest hlavy Časté: Somnolence, závratě, parestézie Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Dyspnoe Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Zvracení, nauzea, zácpa Časté: Průjem, bolest břicha, dyspepsie Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: Vyrážka, pruritus, alopecie Velmi vzácné: Multiformní erytém, erytrodermie, urtikarie, exantém Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Únava Časté: Horečka, astenie, ztuhlost, malátnost, bolest, změna chuti Velmi vzácné: Alergické reakce, včetně anafylaxe, angioedém
Laboratorní výsledky
Trombocytopenie a neutropenie stupně 3 nebo 4 byly zaznamenány u 19 %, resp. 17 % pacientů léčených pro maligní gliom. K hospitalizaci a/nebo přerušení léčby TMZ vedly v 8 %, resp. 4 % případů. Myelosuprese byla předvídatelná (obvykle k ní došlo během několika prvních cyklů, s nejnižší hodnotou mezi 21. dnem a 28. dnem) a úprava k normě byla rychlá, obvykle v průběhu 1 - 2 týdnů. Kumulace myelosupresivních účinků prokázána nebyla. Přítomnost trombocytopenie může zvýšit riziko krvácení a přítomnost neutropenie nebo leukopenie může zvýšit riziko infekce. Pohlaví
Do analýzy populační farmakokinetiky založené na zkušenostech z klinického hodnocení bylo zahrnuto 101 žen a 169 mužů, u kterých byla dostupná měření nejnižších hodnot neutrofilů, a 110 žen a 174 mužů, u kterých byla dostupná měření nejnižších hodnot krevních destiček. U žen bylo ve srovnání s muži v prvním cyklu terapie zaznamenáno více neutropenií stupně 4 (ANC< 0,5 x 109/l ), 12 % vs 5 %, a trombocytopenií (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %. V souboru dat od 400 jedinců s rekurentním gliomem se v prvním cyklu terapie objevila neutropenie stupně 4 u 8 % žen vs 4 % mužů a trombocytopenie stupně 4 u 8 % žen vs 3 % mužů. Ve studii s 288 jedinci s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem se v prvním cyklu terapie vyskytla neutropenie stupně 4 u 3 % žen vs 0 % mužů a trombocytopenie stupně 4 u 1 % žen vs 0 % mužů.
Pediatrická populace
Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3-18 let) s rekurentním gliomem mozkového kmene nebo rekurentním astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po dobu 5 dnů každých 28 dnů. Ačkoliv jsou údaje omezené, tolerance u dětí se očekává podobná jako u dospělých. Bezpečnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena.
Zkušenosti po uvedení na trh
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny další následující závažné nežádoucí účinky:
Tabulka 6. Souhrn nežádoucích účinků hlášených u temozolomidu po jeho uvedení na trh*
Infekce a infestace
Méně časté cytomegalovirové infekce, reaktivace infekce jako je cytomegaloviróza, virová hepatitis B†, herpetická meningoencefalitida†, sepse† Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi vzácné: dlouhotrvající pancytopenie, aplastická anemie† Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené
Velmi vzácné: myelodysplastický syndrom (MDS), sekundární malignity, včetně myeloidní leukémie Poruchy endokrinního systému
Méně časté diabetes insipidus Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi vzácné: intersticiální pneumonitida/pneumonitida, plicní fibróza, respirační selhání† Poruchy jater a žlučových cest*
Tabulka 6. Souhrn nežádoucích účinků hlášených u temozolomidu po jeho uvedení na trh*
Časté: zvýšení jaterních enzymů Méně časté: hyperbilirubinemie, cholestáza, hepatitida poškození jater, selhání jater† Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné: toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom † Včetně fatálních případů
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování
Klinicky byly u pacientů ověřeny dávky 500, 750, 1 000 a 1 250 mg/m2 (celková dávka za 5denní cyklus). Toxicita limitující dávku byla toxicita hematologická a byla pozorována u všech dávek, ale lze očekávat, že při vyšších dávkách bude závažnější. U jednoho pacienta došlo k předávkování, když užil dávku 10 000 mg (celková dávka během jednoho 5denního cyklu), nežádoucí účinky hlášené v tomto případě byly pancytopenie, pyrexie, multiorgánové selhání a smrt. Byly popsány případy, kdy pacienti doporučenou dávku užívali po dobu delší než 5 dnů (až 64 dnů) s hlášenými nežádoucími účinky včetně suprese kostní dřeně s infekcí nebo bez infekce, v některých případech závažné, dlouhotrvající a vedoucí k úmrtí. V případě předávkování je nezbytné hematologické zhodnocení. Podle potřeby by měla být zajištěna podpůrná léčba.
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika - ostatní alkylační látky, ATC kód: L01AX03
Mechanismus účinku
Temozolomid je triazen, který za fyziologické hodnoty pH prochází rychlou chemickou konverzí na aktivní monomethyl-triazenoimidazol-karboxamid (MTIC). Předpokládá se, že cytotoxické účinky MTIC jsou primárně důsledkem alkylace na O6 pozici guaninu s následnou alkylací rovněž na pozici N7. Následně vznikající cytotoxické léze jsou vysvětlovány nejspíše aberantní reparací methylovaného zbytku.
Klinická účinnost a bezpečnost
Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom
Celkem 573 pacientů bylo randomizováno do skupin dostávajících buď TMZ + RT (n=287) nebo RT samotnou (n=286). Pacienti ve větvi TMZ + RT dostávali souběžně TMZ (75 mg/m2) jednou denně od prvního až do posledního dne RT po dobu 42 dnů (maximálně 49 dnů). Pak následovala monoterapie TMZ (150 - 200 mg/m2) ve dnech 1-5 každého 28-denního cyklu, až v 6 cyklech, začínající 4 týdny po
ukončení RT. Pacienti v kontrolní větvi dostávali pouze RT. Během RT a souběžné TMZ terapie byla nutná profylaxe pneumonie Pneumocystis jirovecii (PCP).
TMZ byl podáván jako záchranná terapie v následné fázi 161 pacientům z 282 (57 %) ve větvi dostávající pouze RT a 62 pacientům z 277 (22 %) ve větvi dostávající TMZ + RT.
Poměr rizika (HR) pro celkové přežívání byl 1,59 (95 % CI pro HR=1,33 - 1 ,91) s log-rank p < 0,0001 ve prospěch TMZ větve. Odhadnutá pravděpodobnost přežívání 2 roky nebo více (26 % vs 10 %) je vyšší ve větvi RT + TMZ. Přidání souběžně podávaného TMZ k RT následované monoterapií TMZ v léčbě pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem prokázalo statisticky významné zlepšení v celkovém přežívání (overall survival=OS) ve srovnání s RT samotnou (Graf 1).
Graf 1Kaplanovy-Meierovy křivky pro celkové přežívání (ITT populace=intent-to- treat population)
Výsledky studie nebyly konzistentní v podskupině pacientů se slabým výkonnostním stavem (WHO PS=2, n=70), kde celkové přežívání a čas do progrese byly podobné v obou větvích. Zdá se však, že u této skupiny pacientů nejsou přítomna žádná nepřijatelná rizika.
Recidivující nebo progresivní maligní gliom
Data o klinické účinnosti u pacientů s multiformním glioblastomem (Karnofského výkonnostní stav [KPS] ≥ 70), u něhož dochází k progresi nebo recidivě po chirurgickém výkonu a RT, vycházela ze dvou klinických studií s perorálním TMZ. V prvním případě šlo o nekomparativní studii u 138 pacientů (29 % bylo předtím léčeno chemoterapií), ve druhém o randomizovanou studii kontrolovanou léčivou látkou s TMZ vs prokarbazinem u celkem 225 pacientů (67 % z nich bylo předtím léčeno chemoterapií na bázi nitrosourey). V obou studiích bylo primárním hodnotícím kritériem přežívání bez známek progrese (PFS
V randomizované studii kontrolované léčivou látkou bylo šestiměsíční PFS u pacientů léčených TMZ významně vyšší než u těch, kteří dostávali prokarbazin (21 % vs 8 %; chí-kvadrát p=0,008) s mediánem 2,89, respektive 1,88 měsíce (log rank p=0,0063). Medián přežití byl 7,34 měsíce pro TMZ a 5,66 měsíce pro prokarbazin (log rank p=0,33). Po 6 měsících byl podíl přežívajících pacientů v TMZ skupině významně vyšší (60 %) než ve skupině prokarbazinové (44 %; chí-kvadrát p=0,019). U pacientů, kteří byli předtím léčeni chemoterapií, bylo dosaženo kladného efektu u těch, kteří měli KPS ≥ 80.
Údaje o době do zhoršení neurologického stavu, jakož i o době do zhoršení výkonnostního stavu (pokles na KPS < 70 nebo pokles nejméně o 30 bodů), hovoří ve prospěch TMZ oproti prokarbazinu. Medián doby do progrese v těchto hodnotících kritériích byl u TMZ o 0,7 - 2,1 měsíce delší než u prokarbazinu (log rank p < 0,01 - 0,03). Recidivující anaplastický astrocytom
V multicentrické prospektivní studii fáze II, v níž byly hodnoceny bezpečnost a účinnost perorálně podávaného TMZ v léčbě pacientů s anaplastickým astrocytomem při prvním relapsu, bylo zjištěno šestiměsíční PSF u 46 % léčených. Medián PSF činil 5,4 měsíce. Medián celkového přežití činil 14,6 měsíce. Procento odpovědí na léčbu, hodnocené centrálně, činilo 35 % (13 % kompletních, 43 % částečných odpovědí) pro populaci intent-to-treat (ITT), n=162. U 43 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění. Šestiměsíční přežití bez klinické příhody bylo pro ITT populaci 44 %, přičemž medián přežití bez klinické příhody činil 4,6 měsíce, což je podobné výsledkům hodnocení přežívání bez známek progrese. Z histologického hlediska byla účinnost obdobná. Objektivní radiologicky prokázaná odpověď na léčbu nebo zachování stavu bez známek progrese velmi dobře korelovaly se zachovanou nebo zlepšenou kvalitou života.
Pediatrická populace
Perorální TMZ byl hodnocen u dětských pacientů (ve věku 3-18 let) s recidivujícím gliomem mozkového kmene nebo recidivujícím astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po dobu 5 dnů každých 28 dnů. Tolerance TMZ byla podobná jako u dospělých. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti
TMZ spontánně hydrolyzuje při fyziologickém pH primárně na aktivní látku, 3-methyl-(triazen-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC spontánně hydrolyzuje na 5-amino-imidazol-4-karboxamid (AIC), známý meziprodukt biosyntézy purinů a nukleových kyselin a na methylhydrazin, o kterém se předpokládá, že je aktivní alkylační látkou. Předpokládá se, že cytotoxicita MTIC je primárně způsobena alkylací DNA zejména na pozicích guaninu O6 a N7. Expozice MTIC a AIC je ~ 2,4 %, respektive 23 % v poměru k AUC TMZ. In vivo byl t1/2 MTIC podobný jako pro TMZ, 1,8 hodin.
Absorpce
Po perorálním podání dospělým pacientům se TMZ rychle absorbuje a maximální koncentrace dosahuje již za 20 minut po podání (střední doba je mezi 0,5 a 1,5 hodiny). Po perorálním podání 14C-značeného TMZ byla průměrná fekální exkrece 14C v průběhu 7 dnů po podání dávky 0,8 %, což svědčilo o úplné absorpci.
Distribuce
TMZ vykazuje nízkou vazebnou afinitu k proteinům (10 až 20 %), a proto se neočekává, že by interagoval s látkami s vysokou vazebnou afinitou k proteinům.
PET studie u lidí a preklinické údaje ukazují, že TMZ rychle prostupuje hematoencefalickou bariérou a je přítomný v mozkomíšním moku. Průnik do mozkomíšního moku (CSF) byl potvrzen u jednoho pacienta; expozice CSF na základě AUC TMZ byla přibližně 30 % plazmatické expozice, což odpovídá údajům u zvířat.
Eliminace
Plazmatický poločas (t1/2) je přibližně 1,8 hodin. Hlavní způsob eliminace 14C je ledvinami. Po perorálním podání se přibližně 5 až 10 % dávky objevuje v nezměněné podobě v moči v průběhu 24 hodin a zbytek se vylučuje ve formě temozolomidové kyseliny, 5-aminoimidazol-4-karboxamidu (AIC) nebo neidentifikovaných polárních metabolitů.
Plazmatické koncentrace vzrůstají v závislosti na velikosti dávky. Plazmatická clearance, distribuční objem a poločas jsou na velikosti dávky nezávislé.
Zvláštní populace
V analýze populační farmakokinetiky TMZ bylo zjištěno, že plazmatická clearance TMZ nezávisí na věku, renální funkci nebo kouření. V oddělené farmakokinetické studii byly plazmatické farmakokinetické profily u pacientů s mírnou až střední jaterní dysfunkcí stejné jako profily u pacientů s normální funkcí jater.
U dětských pacientů byla AUC větší než u dospělých; nicméně maximální tolerovaná dávka (MTD) činila 1 000 mg/m2 na jeden cyklus jak u dětí, tak u dospělých.
U potkanů a psů byly prováděny studie toxicity s jednotlivým cyklem (5 dnů podávání léku, 23 dnů bez léčby), 3 a 6 cykly léčby. Primární cíle toxických účinků tvořila kostní dřeň, lymforetikulární systém, varlata, gastrointestinální ústrojí a při vyšších dávkách, které byly pro 60 - 100 % testovaných potkanů a psů smrtelné, docházelo k degeneraci retiny. Většina toxických účinků byla reverzibilní, s výjimkou nežádoucích účinků na mužský reprodukční systém a degeneraci retiny. Avšak vzhledem k tomu, že dávky podmiňující retinální degeneraci se pohybovaly v rozmezí dávek letálních, a v klinických studiích nebyl žádný srovnatelný účinek pozorován, nepřikládá se tomuto nálezu klinická významnost.
TMZ je embryotoxická, teratogenní a genotoxická alkylační látka. TMZ má toxické účinky větší u potkanů a psů než u člověka, a klinická dávka se blíží minimální letální dávce u potkanů a psů. Za citlivé ukazatele toxicity se považují poklesy počtu leukocytů a trombocytů v závislosti na velikosti dávky. Ve studii u potkanů, v níž bylo aplikováno 6 cyklů terapie, bylo zjištěno několik druhů novotvarů, včetně karcinomu mléčné žlázy, kožního keratoakanthomu a adenomu bazálních buněk, zatímco ve studiích u psů žádné nádorové ani prenádorové změny pozorovány nebyly. Zdá se, že potkani jsou vůči onkogenním účinkům TMZ mimořádně citliví, neboť první tumory se u nich objevují již po 3 měsících od zahájení podávání léku. Jde o dobu krátkou dokonce i pro alkylační látky.
Výsledky aberačních testů s chromosomy Ames/salmonella a lymfocytů z lidské periferní krve prokázaly pozitivní mutagenní reakci.
6.1 Seznam pomocných látek
Obsah tobolky: laktóza koloidní bezvodý oxid křemičitý sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) kyselina vinná kyselina stearová
Obal tobolky: želatina oxid titaničitý (E 171) čištěná voda
Potisk: šelak černý oxid železitý (E 172) hydroxid draselný
Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Lahvička Uchovávejte při teplotě do 25°C. Uchovávejte v původním obalu. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Sáček Uchovávejte při teplotě do 25°C.
Lahvička Lahvička z hnědého skla (třídy III) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, obsahující 5 nebo 20 tvrdých tobolek. Lahvičky obsahují vysoušecí sáček. Papírová krabička obsahuje jednu lahvičku.
Multipack (lahvičky) Multipack obsahující 20 tvrdých tobolek (4 balení po 5 tvrdých tobolkách v hnědé skleněné lahvičce typu III s polypropylenovým uzávěrem s dětskou pojistkou. Lahvičky obsahují sáček s vysoušedlem.)
Sáček Polyesterový/hliníkový/polyetylenový (PET/Al/PE) sáček. Jeden sáček obsahuje 1 tvrdou tobolku. Velikost balení: 5 nebo 20 tvrdých tobolek jednotlivě zatavených v sáčcích.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Tobolky se nesmí otevírat. Pokud dojde k poškození celistvosti tobolky, zabraňte kontaktu jejího práškového obsahu s kůží, sliznicemi a očima. Pokud přijde Temozolomide HEXAL do styku s kůží nebo sliznicí, je třeba ho neprodleně a řádně smýt mýdlem a vodou.
Pacientům by mělo být doporučeno uchovávat tobolky mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Hexal AG Industriestrasse 25 D- 83607 Holzkirchen Německo
EU/1/10/616/021 EU/1/10/616/022 EU/1/10/616/035 EU/1/10/616/036 EU/1/10/616/042
Datum první registrace: 15. března 2010 Datum posledního prodloužení registrace: 19. listopadu 2014
10. DATUM REVIZE TEXTU
{DD/MM/RRRR}
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Salutas Pharma GmbH Otto-von-Guericke-Allee 1 D-39179 Barleben Německo
Lek Pharmaceuticals d.d. Verovskova 57 SL-1526 Ljubljana Slovinsko
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění danéšarže.
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
Držitel rozhodnutí o registraci předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA OBSAHUJÍCÍ LAHVIČKU
Temozolomide HEXAL 5 mg tvrdé tobolky temozolomidum
Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 5 mg.
Obsahuje laktózu. Přečtěte si více v příbalové informaci.
5 tvrdých tobolek 20 tvrdých tobolek
Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.
Cytotoxický. Tobolky neotvírejte, nedrťte je ani je nekousejte, polykejte je celé. Pokud je tobolka poškozená, zabraňte kontaktu s kůží, očima či nosem.
Použitelné do:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Hexal AG Industriestrasse 25 D- 83607 Holzkirchen Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/10/616/001 EU/1/10/616/002
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Temozolomide HEXAL 5 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: {číslo} SN: {číslo} NN: {číslo}
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA OBSAHUJÍCÍ LAHVIČKU
Temozolomide HEXAL 20 mg tvrdé tobolky temozolomidum
Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 20 mg.
Obsahuje laktózu. Přečtěte si více v příbalové informaci.
5 tvrdých tobolek 20 tvrdých tobolek
Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.
Cytotoxický. Tobolky neotvírejte, nedrťte je ani je nekousejte, polykejte je celé. Pokud je tobolka poškozená, zabraňte kontaktu s kůží, očima či nosem.
Použitelné do:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Hexal AG Industriestrasse 25 D- 83607 Holzkirchen Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/10/616/005 EU/1/10/616/006
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Temozolomide HEXAL 20 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: {číslo} SN: {číslo} NN: {číslo}
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA OBSAHUJÍCÍ LAHVIČKU
Temozolomide HEXAL 100 mg tvrdé tobolky temozolomidum
Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 100 mg.
Obsahuje laktózu. Přečtěte si více v příbalové informaci.
5 tvrdých tobolek 20 tvrdých tobolek
Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.
Cytotoxický. Tobolky neotvírejte, nedrťte je ani je nekousejte, polykejte je celé. Pokud je tobolka poškozená, zabraňte kontaktu s kůží, očima či nosem.
Použitelné do:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Hexal AG Industriestrasse 25 D- 83607 Holzkirchen Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/10/616/009 EU/1/10/616/010
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Temozolomide HEXAL 100 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: {číslo} SN: {číslo} NN: {číslo}
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA OBSAHUJÍCÍ LAHVIČKU
Temozolomide HEXAL 140 mg tvrdé tobolky temozolomidum
Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 140 mg.
Obsahuje laktózu. Přečtěte si více v příbalové informaci.
5 tvrdých tobolek 20 tvrdých tobolek
Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.
Cytotoxický. Tobolky neotvírejte, nedrťte je ani je nekousejte, polykejte je celé. Pokud je tobolka poškozená, zabraňte kontaktu s kůží, očima či nosem.
Použitelné do:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Hexal AG Industriestrasse 25 D- 83607 Holzkirchen Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/10/616/013 EU/1/10/616/014
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Temozolomide HEXAL 140 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: {číslo} SN: {číslo} NN: {číslo}
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA OBSAHUJÍCÍ LAHVIČKU
Temozolomide HEXAL 180 mg tvrdé tobolky temozolomidum
Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 180 mg.
Obsahuje laktosu. Přečtěte si více v příbalové informaci.
5 tvrdých tobolek 20 tvrdých tobolek
Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.
Cytotoxický. Tobolky neotvírejte, nedrťte je ani je nekousejte, polykejte je celé. Pokud je tobolka poškozená, zabraňte kontaktu s kůží, očima či nosem.
Použitelné do:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Hexal AG Industriestrasse 25 D- 83607 Holzkirchen Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/10/616/017 EU/1/10/616/018
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Temozolomide HEXAL 180 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: {číslo} SN: {číslo} NN: {číslo}
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA OBSAHUJÍCÍ LAHVIČKU
Temozolomide HEXAL 250 mg tvrdé tobolky temozolomidum
Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 250 mg.
Obsahuje laktózu. Přečtěte si více v příbalové informaci.
5 tvrdých tobolek 20 tvrdých tobolek
Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.
Cytotoxický. Tobolky neotvírejte, nedrťte je ani je nekousejte, polykejte je celé. Pokud je tobolka poškozená, zabraňte kontaktu s kůží, očima či nosem.
Použitelné do:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Hexal AG Industriestrasse 25 D- 83607 Holzkirchen Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/10/616/021 EU/1/10/616/022
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Temozolomide HEXAL 250 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: {číslo} SN: {číslo} NN: {číslo}
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
VNĚJŠÍ LEPENKOVÁ KRABICE PRO NÁSOBNÁ BALENÍ PO 20 (4 BALENÍ PO 5) TVRDÝCH TOBOLEK - S MODROU KRABIČKOU
Temozolomide HEXAL 5 mg tvrdé tobolky temozolomidum
Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 5 mg.
Obsahuje laktózu. Přečtěte si více v příbalové informaci.
Multipack: 20 tvrdých tobolek (4 balení po 5)
Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.
Cytotoxický. Tobolky neotvírejte, nedrťte je ani je nekousejte, polykejte je celé. Pokud je tobolka poškozená, zabraňte kontaktu s kůží, očima či nosem.
Použitelné do:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu. Uchovávejte lahvičky těsně uzavřené, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Hexal AG Industriestrasse 25 D- 83607 Holzkirchen Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/10/616/037
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Temozolomide HEXAL 5 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: {číslo} SN: {číslo} NN: {číslo}
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
VNĚJŠÍ LEPENKOVÁ KRABICE PRO NÁSOBNÁ BALENÍ PO 20 (4 BALENÍ PO 5) TVRDÝCH TOBOLEK - S MODROU KRABIČKOU
Temozolomide HEXAL 20 mg tvrdé tobolky temozolomidum
Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 20 mg.
Obsahuje laktózu. Přečtěte si více v příbalové informaci.
Multipack: 20 tvrdých tobolek (4 balení po 5)
Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.
Cytotoxický. Tobolky neotvírejte, nedrťte je ani je nekousejte, polykejte je celé. Pokud je tobolka poškozená, zabraňte kontaktu s kůží, očima či nosem.
Použitelné do:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu. Uchovávejte lahvičky těsně uzavřené, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Hexal AG Industriestrasse 25 D- 83607 Holzkirchen Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/10/616/038
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Temozolomide HEXAL 20 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: {číslo} SN: {číslo} NN: {číslo}
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
VNĚJŠÍ LEPENKOVÁ KRABICE PRO NÁSOBNÁ BALENÍ PO 20 (4 BALENÍ PO 5) TVRDÝCH TOBOLEK - S MODROU KRABIČKOU
Temozolomide HEXAL 100 mg tvrdé tobolky temozolomidum
Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 100 mg.
Obsahuje laktózu. Přečtěte si více v příbalové informaci.
Multipack: 20 tvrdých tobolek (4 balení po 5)
Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.
Cytotoxický. Tobolky neotvírejte, nedrťte je ani je nekousejte, polykejte je celé. Pokud je tobolka poškozená, zabraňte kontaktu s kůží, očima či nosem.
Použitelné do:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Hexal AG Industriestrasse 25 D- 83607 Holzkirchen Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/10/616/039
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Temozolomide HEXAL 100 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: {číslo} SN: {číslo} NN: {číslo}
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
VNĚJŠÍ LEPENKOVÁ KRABICE PRO NÁSOBNÁ BALENÍ PO 20 (4 BALENÍ PO 5) TVRDÝCH TOBOLEK - S MODROU KRABIČKOU
Temozolomide HEXAL 140 mg tvrdé tobolky temozolomidum
Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 140 mg.
Obsahuje laktózu. Přečtěte si více v příbalové informaci.
Multipack: 20 tvrdých tobolek (4 balení po 5)
Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.
Cytotoxický. Tobolky neotvírejte, nedrťte je ani je nekousejte, polykejte je celé. Pokud je tobolka poškozená, zabraňte kontaktu s kůží, očima či nosem.
Použitelné do:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Hexal AG Industriestrasse 25 D- 83607 Holzkirchen Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/10/616/040
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Temozolomide HEXAL 140 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: {číslo} SN: {číslo} NN: {číslo}
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
VNĚJŠÍ LEPENKOVÁ KRABICE PRO NÁSOBNÁ BALENÍ PO 20 (4 BALENÍ PO 5) TVRDÝCH TOBOLEK - S MODROU KRABIČKOU
Temozolomide HEXAL 180 mg tvrdé tobolky temozolomidum
Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 180 mg.
Obsahuje laktosu. Přečtěte si více v příbalové informaci.
Multipack: 20 tvrdých tobolek (4 balení po 5)
Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.
Cytotoxický. Tobolky neotvírejte, nedrťte je ani je nekousejte, polykejte je celé. Pokud je tobolka poškozená, zabraňte kontaktu s kůží, očima či nosem.
Použitelné do:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Hexal AG Industriestrasse 25 D- 83607 Holzkirchen Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/10/616/041
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Temozolomide HEXAL 180 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: {číslo} SN: {číslo} NN: {číslo}
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
VNĚJŠÍ LEPENKOVÁ KRABICE PRO NÁSOBNÁ BALENÍ PO 20 (4 BALENÍ PO 5) TVRDÝCH TOBOLEK - S MODROU KRABIČKOU
Temozolomide HEXAL 250 mg tvrdé tobolky temozolomidum
Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 250 mg.
Obsahuje laktózu. Přečtěte si více v příbalové informaci.
Multipack: 20 tvrdých tobolek (4 balení po 5)
Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.
Cytotoxický. Tobolky neotvírejte, nedrťte je ani je nekousejte, polykejte je celé. Pokud je tobolka poškozená, zabraňte kontaktu s kůží, očima či nosem.
Použitelné do:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Hexal AG Industriestrasse 25 D- 83607 Holzkirchen Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/10/616/042
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Temozolomide HEXAL 250 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: {číslo} SN: {číslo} NN: {číslo}
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
VNITŘNÍ LEPENKOVÁ KRABIČKA PRO NÁSOBNÁ BALENÍ PO 20 (4 BALENÍ PO 5) TVRDÝCH TOBOLEK - BEZ MODRÉ KRABIČKY
Temozolomide HEXAL 5 mg tvrdé tobolky temozolomidum
Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 5 mg.
Obsahuje laktózu. Přečtěte si více v příbalové informaci.
5 tvrdých tobolek Součást vícečetného balení. Nesmí být prodáváno samostatně.
Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.
Cytotoxický. Tobolky neotvírejte, nedrťte je ani je nekousejte, polykejte je celé. Pokud je tobolka poškozená, zabraňte kontaktu s kůží, očima či nosem.
Použitelné do:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Hexal AG Industriestrasse 25 D- 83607 Holzkirchen Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/10/616/037 20 tvrdých tobolek (4 balení 5)
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Temozolomide HEXAL 5 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: {číslo} SN: {číslo} NN: {číslo}
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
VNITŘNÍ LEPENKOVÁ KRABIČKA PRO NÁSOBNÁ BALENÍ PO 20 (4 BALENÍ PO 5) TVRDÝCH TOBOLEK - BEZ MODRÉ KRABIČKY
Temozolomide HEXAL 20 mg tvrdé tobolky temozolomidum
Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 20 mg.
Obsahuje laktózu. Přečtěte si více v příbalové informaci.
5 tvrdých tobolek Součást vícečetného balení. Nesmí být prodáváno samostatně.
Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.
Cytotoxický. Tobolky neotvírejte, nedrťte je ani je nekousejte, polykejte je celé. Pokud je tobolka poškozená, zabraňte kontaktu s kůží, očima či nosem.
Použitelné do:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Hexal AG Industriestrasse 25 D- 83607 Holzkirchen Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/10/616/038 20 tvrdých tobolek (4 balení 5)
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Temozolomide HEXAL 20 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: {číslo} SN: {číslo} NN: {číslo}
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
VNITŘNÍ LEPENKOVÁ KRABIČKA PRO NÁSOBNÁ BALENÍ PO 20 (4 BALENÍ PO 5) TVRDÝCH TOBOLEK - BEZ MODRÉ KRABIČKY
Temozolomide HEXAL 100 mg tvrdé tobolky temozolomidum
Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 100 mg.
Obsahuje laktózu. Přečtěte si více v příbalové informaci.
5 tvrdých tobolek Součást vícečetného balení. Nesmí být prodáváno samostatně.
Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.
Cytotoxický. Tobolky neotvírejte, nedrťte je ani je nekousejte, polykejte je celé. Pokud je tobolka poškozená, zabraňte kontaktu s kůží, očima či nosem.
Použitelné do:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Hexal AG Industriestrasse 25 D- 83607 Holzkirchen Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/10/616/039 20 tvrdých tobolek (4 balení 5)
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Temozolomide HEXAL 100 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: {číslo} SN: {číslo} NN: {číslo}
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
VNITŘNÍ LEPENKOVÁ KRABIČKA PRO NÁSOBNÁ BALENÍ PO 20 (4 BALENÍ PO 5) TVRDÝCH TOBOLEK - BEZ MODRÉ KRABIČKY
Temozolomide HEXAL 140 mg tvrdé tobolky temozolomidum
Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 140 mg.
Obsahuje laktózu. Přečtěte si více v příbalové informaci.
5 tvrdých tobolek Součást vícečetného balení. Nesmí být prodáváno samostatně.
Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.
Cytotoxický. Tobolky neotvírejte, nedrťte je ani je nekousejte, polykejte je celé. Pokud je tobolka poškozená, zabraňte kontaktu s kůží, očima či nosem.
Použitelné do:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Hexal AG Industriestrasse 25 D- 83607 Holzkirchen Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/10/616/040 20 tvrdých tobolek (4 balení 5)
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Temozolomide HEXAL 140 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: {číslo} SN: {číslo} NN: {číslo}
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
VNITŘNÍ LEPENKOVÁ KRABIČKA PRO NÁSOBNÁ BALENÍ PO 20 (4 BALENÍ PO 5) TVRDÝCH TOBOLEK - BEZ MODRÉ KRABIČKY
Temozolomide HEXAL 180 mg tvrdé tobolky temozolomidum
Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 180 mg.
Obsahuje laktosu. Přečtěte si více v příbalové informaci.
5 tvrdých tobolek Součást vícečetného balení. Nesmí být prodáváno samostatně.
Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.
Cytotoxický. Tobolky neotvírejte, nedrťte je ani je nekousejte, polykejte je celé. Pokud je tobolka poškozená, zabraňte kontaktu s kůží, očima či nosem.
Použitelné do:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Hexal AG Industriestrasse 25 D- 83607 Holzkirchen Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/10/616/041 20 tvrdých tobolek (4 balení 5)
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Temozolomide HEXAL 180 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: {číslo} SN: {číslo} NN: {číslo}
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
VNITŘNÍ LEPENKOVÁ KRABIČKA PRO NÁSOBNÁ BALENÍ PO 20 (4 BALENÍ PO 5) TVRDÝCH TOBOLEK - BEZ MODRÉ KRABIČKY
Temozolomide HEXAL 250 mg tvrdé tobolky temozolomidum
Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 250 mg.
Obsahuje laktózu. Přečtěte si více v příbalové informaci.
5 tvrdých tobolek Součást vícečetného balení. Nesmí být prodáváno samostatně.
Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.
Cytotoxický. Tobolky neotvírejte, nedrťte je ani je nekousejte, polykejte je celé. Pokud je tobolka poškozená, zabraňte kontaktu s kůží, očima či nosem.
Použitelné do:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Hexal AG Industriestrasse 25 D- 83607 Holzkirchen Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/10/616/042 20 tvrdých tobolek (4 balení 5)
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Temozolomide HEXAL 250 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: {číslo} SN: {číslo} NN: {číslo}
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
ETIKETA PRO LAHVIČKU
Temozolomide HEXAL 5 mg tvrdé tobolky temozolomidum
Perorální podání.
EXP:
Č.š.:
5 tvrdých tobolek 20 tvrdých tobolek
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
ETIKETA PRO LAHVIČKU
Temozolomide HEXAL 20 mg tvrdé tobolky temozolomidum
Perorální podání.
EXP:
Č.š.:
5 tvrdých tobolek 20 tvrdých tobolek
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
ETIKETA PRO LAHVIČKU
Temozolomide HEXAL 100 mg tvrdé tobolky temozolomidum
Perorální podání.
EXP:
Č.š.:
5 tvrdých tobolek 20 tvrdých tobolek
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
ETIKETA PRO LAHVIČKU
Temozolomide HEXAL 140 mg tvrdé tobolky temozolomidum
Perorální podání.
EXP:
Č.š.:
5 tvrdých tobolek 20 tvrdých tobolek
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
ETIKETA PRO LAHVIČKU
Temozolomide HEXAL 180 mg tvrdé tobolky temozolomidum
Perorální podání.
EXP:
Č.š.:
5 tvrdých tobolek 20 tvrdých tobolek
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
ETIKETA PRO LAHVIČKU
Temozolomide HEXAL 250 mg tvrdé tobolky temozolomidum
Perorální podání.
EXP:
Č.š.:
5 tvrdých tobolek 20 tvrdých tobolek
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA OBSAHUJÍCÍ SÁČKY
Temozolomide HEXAL 5 mg tvrdé tobolky temozolomidum
Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 5 mg.
Obsahuje laktózu. Přečtěte si více v příbalové informaci.
5 x 1 tvrdá tobolka v sáčku 20 x 1 tvrdá tobolka v sáčku
Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.
Cytotoxický. Tobolky neotvírejte, nedrťte je ani je nekousejte, polykejte je celé. Pokud je tobolka poškozená, zabraňte kontaktu s kůží, očima či nosem.
Použitelné do:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Hexal AG Industriestrasse 25 D- 83607 Holzkirchen Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/10/616/025 EU/1/10/616/026
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Temozolomide HEXAL 5 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: {číslo} SN: {číslo}
NN: {číslo}
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA OBSAHUJÍCÍ SÁČKY
Temozolomide HEXAL 20 mg tvrdé tobolky temozolomidum
Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 20 mg.
Obsahuje laktózu. Přečtěte si více v příbalové informaci.
5 x 1 tvrdá tobolka v sáčku 20 x 1 tvrdá tobolka v sáčku
Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.
Cytotoxický. Tobolky neotvírejte, nedrťte je ani je nekousejte, polykejte je celé. Pokud je tobolka poškozená, zabraňte kontaktu s kůží, očima či nosem.
Použitelné do:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Hexal AG Industriestrasse 25 D- 83607 Holzkirchen Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/10/616/027 EU/1/10/616/028
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Temozolomide HEXAL 20 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: {číslo}
SN: {číslo} NN: {číslo}
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA OBSAHUJÍCÍ SÁČKY
Temozolomide HEXAL 100 mg tvrdé tobolky temozolomidum
Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 100 mg.
Obsahuje laktózu. Přečtěte si více v příbalové informaci.
5 x 1 tvrdá tobolka v sáčku 20 x 1 tvrdá tobolka v sáčku
Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.
Cytotoxický. Tobolky neotvírejte, nedrťte je ani je nekousejte, polykejte je celé. Pokud je tobolka poškozená, zabraňte kontaktu s kůží, očima či nosem.
Použitelné do:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Hexal AG Industriestrasse 25 D- 83607 Holzkirchen Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/10/616/029 EU/1/10/616/030
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Temozolomide HEXAL 100 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: {číslo} SN: {číslo} NN: {číslo}
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA OBSAHUJÍCÍ SÁČKY
Temozolomide HEXAL 140 mg tvrdé tobolky temozolomidum
Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 140 mg.
Obsahuje laktózu. Přečtěte si více v příbalové informaci.
5 x 1 tvrdá tobolka v sáčku 20 x 1 tvrdá tobolka v sáčku
Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.
Cytotoxický. Tobolky neotvírejte, nedrťte je ani je nekousejte, polykejte je celé. Pokud je tobolka poškozená, zabraňte kontaktu s kůží, očima či nosem.
Použitelné do:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Hexal AG Industriestrasse 25 D- 83607 Holzkirchen Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/10/616/031 EU/1/10/616/032
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Temozolomide HEXAL 140 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: {číslo} SN: {číslo} NN: {číslo}
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA OBSAHUJÍCÍ SÁČKY
Temozolomide HEXAL 180 mg tvrdé tobolky temozolomidum
Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 180 mg.
Obsahuje laktózu. Přečtěte si více v příbalové informaci.
5 x 1 tvrdá tobolka v sáčku 20 x 1 tvrdá tobolka v sáčku
Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.
Cytotoxický. Tobolky neotvírejte, nedrťte je ani je nekousejte, polykejte je celé. Pokud je tobolka poškozená, zabraňte kontaktu s kůží, očima či nosem.
Použitelné do:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Hexal AG Industriestrasse 25 D- 83607 Holzkirchen Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/10/616/033 EU/1/10/616/034
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Temozolomide HEXAL 180 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: {číslo} SN: {číslo} NN: {číslo}
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA OBSAHUJÍCÍ SÁČKY
Temozolomide HEXAL 250 mg tvrdé tobolky temozolomidum
Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 250 mg.
Obsahuje laktózu. Přečtěte si více v příbalové informaci.
5 x 1 tvrdá tobolka v sáčku 20 x 1 tvrdá tobolka v sáčku
Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.
Cytotoxický. Tobolky neotvírejte, nedrťte je ani je nekousejte, polykejte je celé. Pokud je tobolka poškozená, zabraňte kontaktu s kůží, očima či nosem.
Použitelné do:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Hexal AG Industriestrasse 25 D- 83607 Holzkirchen Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/10/616/035 EU/1/10/616/036
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Temozolomide HEXAL 250 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: {číslo} SN: {číslo} NN: {číslo}
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
ETIKETA NA SÁČKU
Temozolomide HEXAL 5 mg tvrdé tobolky temozolomidum
Perorální podání.
EXP:
Č.š.:
1 tvrdá tobolka
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
ETIKETA NA SÁČKU
Temozolomide HEXAL 20 mg tvrdé tobolky temozolomidum
Perorální podání.
EXP:
Č.š.:
1 tvrdá tobolka
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
ETIKETA NA SÁČKU
Temozolomide HEXAL 100 mg tvrdé tobolky temozolomidum
Perorální podání.
EXP:
Č.š.:
1 tvrdá tobolka
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
ETIKETA NA SÁČKU
Temozolomide HEXAL 140 mg tvrdé tobolky temozolomidum
Perorální podání.
EXP:
Č.š.:
1 tvrdá tobolka
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
ETIKETA NA SÁČKU
Temozolomide HEXAL 180 mg tvrdé tobolky temozolomidum
Perorální podání.
EXP:
Č.š.:
1 tvrdá tobolka
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
ETIKETA NA SÁČKU
Temozolomide HEXAL 250 mg tvrdé tobolky temozolomidum
Perorální podání.
EXP:
Č.š.:
1 tvrdá tobolka
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace:informace pro uživatele
Temozolomide HEXAL 5 mg tvrdé tobolky
Temozolomide HEXAL 20 mg tvrdé tobolky
Temozolomide HEXAL 100 mg tvrdé tobolky
Temozolomide HEXAL 140 mg tvrdé tobolky
Temozolomide HEXAL 180 mg tvrdé tobolky
Temozolomide HEXAL 250 mg tvrdé tobolky
temozolomidum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začněte tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Co naleznete v této příbalové informaci
Temozolomide HEXAL obsahuje léčivou látku zvanou temozolomide. Toto léčivo je protinádorovou látkou.
Temozolomide HEXAL se používá k léčbě specifických forem mozkových nádorů:
Neužívejte Temozolomide HEXAL
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Temozolomide HEXAL se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou,
(PCP). Jestliže jste nově diagnostikovaný(á) pacient(pacientka) (s multiformním glioblastomem), můžete Temozolomide HEXAL užívat po dobu 42 dnů v kombinaci s radioterapií. V tomto případě Vám lékař rovněž předepíše léčivo, které pomáhá předejít tomuto typu zápalu plic (PCP).
Děti a dospívající
Nepodávejte tento přípravek dětem do 3 let věku, jelikož nebyl u této skupiny hodnocen. O pacientech od 3 let , kteří užívali přípravek Temozolomide Hexal, jsou k dispozici omezené údaje.
Další léčivé přípravky a Temozolomide HEXAL
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.
Těhotenství,kojení a plodnost
Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Přípravkem Temozolomide HEXAL nesmíte být během těhotenství léčena, pokud to přímo nedoporučí Váš lékař.
Pacienti užívající Temozolomide HEXAL, muži i ženy , musí užívat účinné prostředky proti početí (viz též „Mužská plodnost“ níže).
Kojení je nutné po dobu léčby přípravkem Temozolomide HEXAL přerušit.
Mužská plodnost
Temozolomide Hexal může způsobit trvalou neplodnost. Mužští pacienti mají používat účinnou antikoncepci a nestát se otci po dobu až 6 měsíců od ukončení léčby. Doporučuje se jim, aby se před léčbou informovali o možnosti konzervace spermatu. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Temozolomide Hexal může způsobit únavu a ospalost. V takovém případě neřiďte dopravní prostředek ani neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje nebo jízdní kolo, dokud nezjistíte, jak na Vás tento přípravek působí (viz bod 4).
Temozolomide HEXAL obsahuje laktózu
Temozolomide Hexal obsahuje laktózu (druh cukru). Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Dávkování a délkaléčby
Váš lékař stanoví přesnou dávku přípravku Temozolomide HEXAL. Je to na základě Vaší tělesné výšky a hmotnosti a v závislosti na tom, zda se u Vás nádor objevil znovu a zda jste již v minulosti podstoupil(a) chemoterapeutickou léčbu. Můžete dostat i další léky (antiemetika) k užívání před a/nebo po užití přípravku Temozolomide HEXAL, které zabraňují nebo potlačují pocit na zvracení a zvracení. Pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem
Jestliže jste nově diagnostikovaný(á) pacient (pacientka), bude léčba probíhat ve dvou fázích:
Během souběžné fáze léčby Váš lékař zahájí léčbu přípravkem Temozolomide Hexal v dávce 75 mg/m2 (obvyklá dávka). Tuto dávku budete užívat každý den po dobu 42 dnů (až 49 dnů) v kombinaci s léčbou ozařováním. Užití dávky přípravku Temozolomide HEXAL může být oddáleno nebo přerušeno v závislosti na Vašem krevním obraze a na tom, jak tento přípravek v souběžné fázi léčby snášíte.
Jakmile bude léčba ozařováním dokončena, přerušíte léčbu na 4 týdny. To Vašemu tělu umožní, aby se zotavilo.
Potom zahájíte monoterapeutickou fázi léčby.
V průběhu monoterapeutické fáze léčby se dávka a způsob užívání přípravku Temozolomide HEXAL budou lišit.
Lékař stanoví Vaši přesnou dávku. Léčebných období (cyklů) může být až 6. Každé trvá 28 dnů. Vaši novou dávku přípravku Temozolomide Hexal samotného budete užívat jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů („dávkovací dny“) každého cyklu. První dávka bude 150 mg/m2. Poté dalších 23 dnů nebudete přípravek Temozolomide Hexal užívat. To je dohromady 28 dnů léčebného cyklu.
Po 28. dni začne další cyklus. Budete opět užívat přípravek Temozolomide HEXAL jedenkrát denně po dobu 5 dnů následovaných 23 dny bez přípravku Temozolomide HEXAL.
Dávka přípravku Temozolomide HEXAL se může upravit, její podání oddálit nebo přerušit v závislosti na Vašem krevním obraze a na tom, jak léčivý přípravek v průběhu každého léčebného cyklu snášíte.
Pacienti s nádory, které se objevily znovu nebo se zhoršily (maligní gliom, jako například multiformní glioblastom nebo anaplastický astrocytom), užívající pouze Temozolomide HEXAL
Léčebný cyklus s přípravkem Temozolomide Hexal trvá 28 dnů. Budete užívat pouze přípravek Temozolomide Hexal jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů. Tato denní dávka závisí na tom, zda jste předtím užíval(a) chemoterapii.
Jestliže jste předtím nebyl(a) léčen(a) chemoterapií, Vaše první dávka přípravku Temozolomide Hexal bude 200 mg/m2 jedenkrát denně prvních 5 dnů. Jestliže jste byl(a) předtím léčen(a) chemoterapií, Vaše první dávka přípravku Temozolomide Hexal bude 150 mg/m2 jedenkrát denně po dobu prvních 5 dnů. Poté nebudete dalších 23 dnů přípravek Temozolomide Hexal užívat. To je dohromady 28 dní léčebného cyklu.
Po 28. dni začne další cyklus. Budete opět užívat přípravek Temozolomide HEXAL jedenkrát denně po dobu 5 dnů, s následujícími 23 dny bez přípravku Temozolomide HEXAL.
Před každým novým léčebným cyklem Vám bude vyšetřena krev, aby se zjistilo, zda nemá být dávka přípravku Temozolomide HEXAL upravena. Podle výsledků krevních zkoušek může Váš lékař pro následující cyklus Vaši dávku upravit.
Jak se přípravek Temozolomide HEXAL užívá
Užívejte předepsanou dávku přípravku Temozolomide HEXAL jedenkrát denně, nejlépe každý den ve stejnou dobu.
Tobolky užívejte nalačno, například nejméně jednu hodinu před plánovanou snídaní. Tobolku (tobolky) polkněte celou (celé) a zapijte sklenicí vody. Tobolky neotvírejte, nedrťte ani nekousejte. Pokud je
tobolka poškozená, zabraňte kontaktu prášku s kůží, očima nebo nosem. Pokud se Vám omylem nějaký dostane do očí nebo nosu, opláchněte oblast vodou.
Podle Vaší předepsané dávky můžete užívat více než jednu tobolku najednou, případně tobolky s různými silami (obsah léčivé látky, v mg). Barva víčka tobolky je odlišná pro každou sílu (viz tabulka níže).
Síla Barva víčka tobolky Temozolomide Hexal 5 mg tvrdé tobolky zelená Temozolomide Hexal 20 mg tvrdé tobolky žlutá Temozolomide Hexal 100 mg tvrdé tobolky růžová Temozolomide Hexal 140 mg tvrdé tobolky modrá Temozolomide Hexal 180 mg tvrdé tobolky kaštanová Temozolomide Hexal 250 mg tvrdé tobolky bílá
Měl(a) byste se ubezpečit, že plně rozumíte a pamatujete si následující:
Při zahájení nového cyklu si vždy o dávkování promluvte s lékařem, protože někdy může být jiné než v minulém cyklu.
Temozolomide HEXAL vždy užívejte přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), porad’te se se svým lékařem nebo lékárníkem. Chyba při užívání tohoto přípravku může mít závažné důsledky proVaše zdraví.
Jestliže jste užil(a) více přípravku Temozolomide HEXAL, než jste měl(a)
Pokud náhodně užijete vyšší než doporučenou dávku přípravku Temozolomide HEXAL, okamžitě kontaktujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru.
Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Temozolomide HEXAL
Užijte zapomenutou dávku co nejdříve tentýž den. Pokud jste zmeškal(a) celý den, poraďte se se svým lékařem. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku, pokud Vám to lékař neurčí.
Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Neprodleně
kontaktujte svého lékaře, jestliže se u Vás objeví kterýkoli z následujících nežádouích účinků:
Podávání přípravku Temozolomide HEXAL může způsobit snížení počtu některých typů krvinek. To může vést ke vzniku podlitin nebo ke krvácení, anemii ( nedostatek červených krvinek), horečce a snížené odolnosti vůči infekcím. Snížení počtu krvinek je obvykle krátkodobé. V některých případech ale může být dlouhodobější a může vést k velmi těžké formě anaemie (aplastická anemie). Lékař bude pravidelné kontrolovat Vaši krev, aby se zjistily jakékoli změny, a rozhodne o tom, zda je nutná specifická léčba. V některých případech může být nutné snížit dávky přípravku Temozolomide HEXAL nebo ukončit jeho podávání.
Nežádoucí účinky zjištěné v klinických studiích:
Temozolomide v kombinované léčbě s ozařováním u nově diagnostikovaného glioblastomu
Pacienti (pacientky) užívající temozolomide v kombinaci s ozařováním mohou zaznamenat odlišné nežádoucí účinky než pacienti (pacientky) léčení (léčené) pouze temozolomidem. Mohou se vyskytnout následující nežádoucí účinky, které mohou vyžadovat lékařský zásah.
Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob):
Časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob):
Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 osob)
:
Mohou se vyskytnout následující nežádoucí účinky, které mohou vyžadovat lékařský zásah.
Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob):
Časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob):
Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 osob):
Vzácné (mohou postihnout až 1 z 1 000 osob):
Velmi vzácné (mohou postihnout až 1 z 10 000 osob):
Jiné nežádoucí účinky:
Případy zvýšení hladiny jaterních enzymů byly hlášeny často. Případy zvýšené hladinu bilirubinu, problémy s průtokem žluči (cholestáza), hepatitidy (zánětu jater) a poškození jater, včetně selhání jater vedoucí k úmrtí, byly hlášeny méně často.
Ve velmi vzácných případech byly pozorovány závažné vyrážky s otokem kůže, včetně dlaní a chodidel, nebo bolestivé zarudnutí kůže a/nebo puchýřky na těle nebo v ústech. Jestliže se tyto příznaky vyskytnou, oznamte to neprodleně svému lékaři.
U temozolomidu byly pozorovány velmi vzácné případy plicních nežádoucích účinků. Pacienti (pacientky) obvykle udávali(y) dušnost a kašel. Pokud si všimnete některého z těchto příznaků, sdělte to svému lékaři.
Velmi vzácně existuje u pacientů (pacientek) užívajících temozolomid a jemu podobná léčiva malé riziko vzniku druhotných nádorů, včetně leukémie.
Méně často byly hlášeny případy nových či reaktivovaných (rekurentních) cytomegalovirových infekcí a reaktivavace virové infekční hapatitidy B. Méně často byly hlášeny případy infekcí mozku způsobené herpetickým virem (herpetická meningoencefalitida), včetně případů končících úmrtím. Méně často byly hlášeny případy sepse (když se bakterie a jejich toxiny objeví v krvi a začnou poškozovat orgány).
Méně často byly hlášeny případy diabetes insipidus. Příznaky diabetes insipidus zahrnují vylučování velkého množství moči a pocit žízně.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na štítku a krabičce za „použitelné do“/„EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Lahvička Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Sáček Uchovávejte při teplotě do 25°C.
Pokud zjistíte změny ve vzhledu tobolek, oznamte to lékárníkovi.
Nevyhazujte léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Co Temozolomide HEXAL obsahuje
Temozolomide HEXAL 5 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje 5 mg temozolomidu.
Temozolomide HEXAL 20 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje 20 mg temozolomidu.
Temozolomide HEXAL 100 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje 100 mg temozolomidu.
Temozolomide HEXAL 140 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje 140 mg temozolomidu.
Temozolomide HEXAL 180 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje 180 mg temozolomidu.
Temozolomide HEXAL 250 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje 250 mg temozolomidu.
Temozolomide HEXAL 5 mg tvrdé tobolky - obsah tobolky
: laktóza, koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), kyselina vinná, kyselina stearová.
Temozolomide HEXAL 20 mg tvrdé tobolky - obsah tobolky
: laktóza, koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), kyselina vinná, kyselina stearová.
Temozolomide HEXAL 100 mg tvrdé tobolky
Temozolomide HEXAL 140 mg tvrdé tobolky
Temozolomide HEXAL 180 mg tvrdé tobolky - obsah tobolky
: laktóza, koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), kyselina vinná, kyselina stearová.
Temozolomide HEXAL 250 mg tvrdé tobolky - obsah tobolky
: laktóza, koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl karboxymethylškrobu (typa A), kyselina vinná, kyselina stearová.
Jak Temozolomide HEXAL vypadá a co obsahuje toto balení
Lahvička Tvrdé tobolky jsou dodávány v lahvičkách z hnědého skla (třída 3) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem. Každá lahvička obsahuje 5 nebo 20 tobolek. Lahvičky dále obsahují sáček s vysoušedlem. Sáček s vysoušedlem ponechejte v lahvičce. Nepolykejte jej.
Multipack (lahvičky)
Multipack obsahující 20 tvrdých tobolek (4 balení po 5 tvrdých tobolkách v hnědé skleněné lahvičce (sklo typu 3) s polypropylenovým uzávěrem s dětskou pojistkou. Lahvičky obsahují sáček s vysoušedlem. Sáček s vysoušedlem ponechejte v lahvičce. Nepolykejte jej.)
Sáček Každá tvrdá tobolka je jednotlivě zatavena v sáčku. Jedna krabička obsahuje 5 nebo 20 tvrdých tobolek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Temozolomide HEXAL 5mg tvrdé tobolky
Tvrdé tobolky s bílým tělem, zeleným víčkem , potištěné černým inkoustem. Na víčku je vytištěna zkratka „TMZ“ a na těle tobolky je vytištěno číslo “5”. Tobolka měří na délku přibližně 15,8 mm. Temozolomide HEXAL 20 mg tvrdé tobolky Tvrdé tobolky s bílým tělem, žlutým víčkem , potištěné černým inkoustem. Na víčku je vytištěna zkratka „TMZ“ a na těle tobolky je vytištěno číslo “20”. Tobolka měří na délku přibližně 11,4 mm.
Temozolomide HEXAL 100 mg tvrdé tobolky
Tvrdé tobolky s bílým tělem, růžovým víčkem , potištěné černým inkoustem. Na víčku je vytištěna zkratka „TMZ“ a na těle tobolky je vytištěno číslo “100”. Tobolka měří na délku přibližně 15,8 mm.
Temozolomide HEXAL 140 mg tvrdé tobolky
Tvrdé tobolky s bílým tělem, průhledným modrým víčkem , potištěné černým inkoustem. Na víčku je vytištěna zkratka „TMZ“ a na těle tobolky je vytištěno číslo “140”. Tobolka měří na délku přibližně 19,3 mm.
Temozolomide HEXAL 180mg tvrdé tobolky
Tvrdé tobolky s bílým tělem, kaštanovým víčkem , potištěné černým inkoustem. Na víčku je vytištěna zkratka „TMZ“ a na těle tobolky je vytištěno číslo “180”. Tobolka měří na délku přibližně 19,3 mm.
Temozolomide HEXAL 250mg tvrdé tobolky
Tvrdé tobolky s bílým tělem, bílým víčkem , potištěné černým inkoustem. Na víčku je vytištěna zkratka „TMZ“ a na těle tobolky je vytištěno číslo “250”. Tobolka měří na délku přibližně 21,4 mm.
Držitel rozhodnutí o registraci
Hexal AG Industriestrasse 25 D-83607 Holzkirchen Německo
Výrobce
Salutas Pharma GmbH Otto-von-Guericke-Allee 1 D-39179 Barleben Německo
Lek Pharmaceuticals d.d Verovskova 57
SL-1526 Ljubljana Slovinsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
Sandoz N.V. Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde Tél/Tel: +32 2 738 78 37
Lietuva
Sandoz Pharmaceuticals d.d Branch Office Lithuania Seimyniskiu 3A LT - 09312 Vilnius Tel: +370 5 2636 037
България
Sandoz Bulgaria Branch Office 55 Nikola Vaptzarov blvd. Building 4, floor 4 1407-Sofia Teл.: '+359 2 970 47 54
Luxembourg/Luxemburg
HEXAL AG Industriestraße 25 D-83607 Holzkirchen Tél/Tel: +49 39205 42-1305 dra.co_de@hexal.com Česká republika
Sandoz s.r.o. Na Pankráci 1724/129 CZ-140 00, Praha 4 Tel: +420 225 755 111 CZ.Sandoz.Regulatory_ORG_GX_cz@dl.mgd.no vartis.com
Magyarország
Sandoz Hungaria Kft. Bartók Béla út 43-47 H-1114 Budapest Tel: +36 1 430 2890 registration.hungary@sandoz.com Danmark
Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 København S +45 6395 1000 variations.nordic@sandoz.com
Malta
V J Salomone Pharma Limited Upper Cross Road, Marsa MRS 1542 Tel: +356 22983 143 regvjsp@vjsalomone.com Deutschland
Hexal AG Industriestr. 25 D-83607 Holzkirchen Tel: +49 39205 42-1305 dra.co_de@hexal.com Nederland
Sandoz B.V. Veluwezoom 22 NL-1327 AH Almere Tel: +31 (0)36 5241600 nl.registration@sandoz.com Eesti Sandoz d.d. Eesti filiaal Pärnu mnt 105 EE - 11312 Tallinn Tel: +372 6652405
Norge Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 København S +45 6395 1000 variations.nordic@sandoz.com
Ελλάδα
Novartis (Hellas) S.A.C.I 18, Kifisias Ave. & Gyzi, 151 25 Marousi, Athens Τηλ: +30 216 6005011 Österreich
Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43(0)1 86659-0
regulatory.greece@sandoz.com registration.vienna@sandoz.com España Sandoz Farmacéutica, S.A Centro Empresarial Parque Norte C/ Serrano Galvache Nº 56, Edificio Roble E-28033 Madrid Tel: +34 91 602 30 62 registros.spain@sandoz.com
Polska Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C PL - 02 672 Warszawa Tel.: +48 22 209 6828 maintenance.pl@sandoz.com
France
Sandoz SAS 49, avenue Georges Pompidou F-92593 Levallois-Perret Cedex Tél: +33 1 49 64 48 43 regaff.france@sandoz.com
Portugal
Sandoz Farmacêutica Lda. Avenida Professor Doutor Cavaco Silva, n.º 10E Taguspark P-2740−255 Porto Salvo Tel: +351 21 196 40 42 regaff.portugal@sandoz.com
Hrvatska
Sandoz d.o.o. Maksimirska 120 HR - 10 000 Zagreb Tel : +385 1 235 3111 România
SC Sandoz S.R.L. Strada Livezeni 7a 540472 Targu MuresTel: +40 21 407 51 60 RegAffairs.ro@sandoz.com
Ireland
Rowex Ltd IE-Bantry Co. Cork Tel: +353 27 50077
Slovenija
Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova 57 SI-1526 Ljubljana Tel: +386 1 580 3059 si.regaffairs@sandoz.com
Ísland
Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 København S +45 6395 1000 variations.nordic@sandoz.com
Slovenská republika
Sandoz d.d. - organizačná zložka Žižkova 22B, 811 02 BratislavaTel: +421250706111sk.regulatory@sandoz.com Italia
Sandoz S.p.A. Largo Umberto Boccioni, 1 I-21040 Origgio / VA Tel: +39 02 96 54 3494 regaff.italy@sandoz.com
Suomi/Finland
Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 Kööpenhamina S/Köpenhamn S +45 6395 1000 variations.nordic@sandoz.com
Κύπρος
P.T.Hadjigeorgiou Co Ltd 31 Yildiz Street, 3042 Limassol Τηλ: 00357 - 25372425 info.pth@cytanet.com.cy
Sverige
Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 Köpenhamn S +45 6395 1000 variations.nordic@sandoz.com
Latvija United Kingdom
Sandoz d.d. Latvia brunch K.Valdemāra 33 - 30 LV-1010 Rīga Tel: +371 67892006 balt.regaffairs@sandoz.com Sandoz Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR - UK Tel: +44 1276 69 8020 uk.regaffairs@sandoz.com
Tato příbalová informace byla naposledy revidována v .
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Pro přidání položky do oblíbených musíte být přihlášeni.
Nejdříve se musíte přihlásit.
Pro zaslání nového hesla je nutné zadat e-mailovou adresu, kterou jste zadali při své registraci. Na tento e-mail vám pošleme odkaz, pomocí kterého si budete moci zadat nové heslo.
DOPRAVA ZDARMA
k nákupu nad 599 Kč
Přihlaste se k odběru novinek
a slevový kód vám pošleme e-mailem.
