PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU ReFacto AF 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ReFacto AF 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ReFacto AF 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ReFacto AF 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ReFacto AF 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v předplněné injekční stříkačce ReFacto AF 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v předplněné injekční stříkačce ReFacto AF 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v předplněné injekční stříkačce ReFacto AF 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v předplněné injekční stříkačce ReFacto AF 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

ReFacto AF 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje jmenovitě 250 m.j.* moroctocogum alfa. Po rozpuštění obsahuje 1 ml roztoku přibližně 62,5 m.j. moroctocogum alfa. ReFacto AF 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje jmenovitě 500 m.j.* moroctocogum alfa*. Po rozpuštění obsahuje 1 ml roztoku přibližně 125 m.j. moroctocogum alfa. ReFacto AF 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje jmenovitě 1000 m.j. moroctocogum alfa. Po rozpuštění obsahuje 1 ml roztoku přibližně 250 m.j. moroctocogum alfa. ReFacto AF 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje jmenovitě 2000 m.j.* moroctocogum alfa. Po rozpuštění obsahuje 1 ml roztoku přibližně 500 m.j. moroctocogum alfa. ReFacto AF 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje jmenovitě 250 m.j.* moroctocogum alfa*. Po rozpuštění obsahuje 1 ml roztoku přibližně 62,5 m.j. moroctocogum alfa. ReFacto AF 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje jmenovitě 500 m.j. moroctocogum alfa. Po rozpuštění obsahuje 1 ml roztoku přibližně 125 m.j. moroctocogum alfa. ReFacto AF 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje jmenovitě 1000 m.j.* moroctocogum alfa. Po rozpuštění obsahuje 1 ml roztoku přibližně 250 m.j. moroctocogum alfa. ReFacto AF 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje jmenovitě 2000 m.j.* moroctocogum alfa*. Po rozpuštění obsahuje 1 ml roztoku přibližně 500 m.j. moroctocogum alfa. ReFacto AF 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje jmenovitě 3000 m.j. moroctocogum alfa. Po rozpuštění obsahuje 1 ml roztoku přibližně 750 m.j. moroctocogum alfa.

• Účinnost (mezinárodní jednotky) je stanovena podle Evropského lékopisu chromogenní metodou. Specifická aktivita přípravku ReFacto AF je 7600-13800 m.j./mg bílkoviny. ** Lidský koagulační faktor VIII produkovaný rekombinantní technologií DNA v ovariálních buňkách čínského křečka (CHO). Moroktokog alfa je glykoprotein obsahující 1438 aminokyselin se sekvencí aminokyselin srovnatelnou s 90 + 80 kDa formou faktoru VIII (tj. vymazání B-domény) a s posttranslačními modifikacemi podobnými modifikacím molekuly plasmatické. Výrobní proces přípravku ReFacto byl modifikován tak, aby odstranil jakoukoli exogenní bílkovinu humánní nebo odvozenou od zvířat v procesu buněčné kultury purifikací, nebo finálního složení. Současně byl změněn smyšlený název přípravku na ReFacto AF. Pomocná látka se známým účinkem: Po rozpuštění obsahuje 1,23 mmol (29 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce nebo předplněné injekční stříkačce. Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA

ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Bílý až téměř bílý koláč/prášek Čiré, bezbarvé rozpouštědlo ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU, 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Bílý až téměř bílý koláč/prášek ve vrchním zásobníku předplněné injekční stříkačky Čiré, bezbarvé rozpouštědlo ve spodním zásobníku předplněné injekční stříkačky 4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba a prevence krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Přípravek ReFacto AF je vhodný k použití u dospělých pacientů a u dětí všech věkových skupin, včetně novorozenců. Přípravek ReFacto AF neobsahuje von Willebrandův faktor, a proto není indikován u von Willebrandovy choroby. 4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi v terapii hemofilie A. Sledování léčby Velikost podávané dávky a frekvence opakovaných infuzí musí být během léčby určovány podle hladin faktoru VIII. Každý pacient může na faktor VIII reagovat jinak, tj. s jinými poločasy a s jinou recovery. Pokud se dávka určuje podle tělesné hmotnosti, může být nutné ji u pacientů s nad- nebo podváhou příslušným způsobem upravit. Nepostradatelnou pomůckou je přesné sledování substituční léčby pomocí analýzy koagulace (plasmatické aktivity faktoru VIII), a to zejména v případě velkého chirurgického výkonu. Při monitorování aktivity faktoru VIII u pacientů v průběhu léčby přípravkem ReFacto AF se doporučuje použití chromogenní metody. Používá-li se k určení aktivity faktoru VIII v krevních vzorcích pacienta jednofázová koagulační metoda založená na tromboplastinovém času (aPTT) in vitro, výsledky plasmatické aktivity faktoru VIII mohou být významně ovlivněny typem činidla aPTT a referenčním standardem použitými při dané metodě. Výsledky získané pomocí jednofázové koagulační metody aPTT se rovněž mohou významně lišit od výsledků získaných chromogenní metodou. Výsledky jednofázové koagulační metody jsou typicky o 20 - 50 % nižší než výsledky chromogenní metody. Ke korekci tohoto rozdílu se může použít laboratorní standard přípravku ReFacto AF (viz bod 5.2). Toto je důležité zejména tehdy, mění-li se laboratoř a/nebo použité reagencie. Dávkování Dávka a délka substituční terapie jsou závislé na závažnosti nedostatku faktoru VIII, místě a rozsahu krvácení a na klinickém stavu nemocného. Podané dávky musí být titrovány klinickou odpovědí pacienta. Přítomnost inhibitoru si může vyžádat vyšší dávky nebo vhodnou speciální léčbu. Počet podaných jednotek faktoru VIII je vyjádřen v mezinárodních jednotkách (IU), které jsou vztaženy k aktuálnímu standardu WHO pro přípravky obsahující faktor VIII. Aktivita faktoru VIII v plasmě je vyjádřena buď v procentech (poměr k obsahu v normální lidské plasmě) nebo v IU (poměr k mezinárodnímu standardu obsahu faktoru VIII v plasmě). Jedna IU aktivity faktoru VIII odpovídá množství faktoru VIII v 1 ml normální lidské plasmy. Jiný přípravek, obsahující moroktokog alfa a schválený pro používání mimo Evropu, má odlišnou sílu stanovenou výrobcem, jež byla kalibrována k Mezinárodnímu standardu WHO jednofázovou koagulační metodou; tento přípravek se nazývá XYNTHA. Vzhledem k použití odlišné metody ke stanovení účinnosti přípravků XYNTHA a ReFacto AF, je 1 IU přípravku XYNTHA (kalibrováno jednofázovou koagulační metodou) ekvivalentní s 1,38 IU přípravku ReFacto AF (kalibrováno chromogenní metodou). Je-li pacientovi, který je normálně léčen přípravkem XYNTHA, předepsán přípravek ReFacto AF, musí ošetřující lékař uvažovat o přizpůsobení doporučené dávky v závislosti na hodnotách dosažených hladin faktoru VIII. Podle současných léčebných režimů se pacientům s hemofilií A doporučuje brát si s sebou na cestu dostatečnou zásobu faktoru VIII k předpokládané léčbě. Pacienti mají být upozorněni, aby se před cestováním poradili se svým poskytovatelem zdravotní péče. Léčba dle potřeby

Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém zjištění, že podání 1 IU faktoru VIII na kg tělesné hmotnosti zvýší plasmatickou aktivitu faktoru VIII o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se stanoví podle následujícího vzorce: Požadované jednotky (IU) = tělesná hmotnost (kg) x žádaný nárůst faktoru VIII (% nebo IU/dl) x 0,5 (IU/kg na IU/dl), kde 0,5 IU/kg na IU/dl odpovídá reciproční recovery, obecně pozorované po infuzi faktoru VIII. Množství, které má být podáno a frekvence podání, mají v jednotlivých případech vždy vycházet z klinické účinnosti. V případě následujících krvácivých příhod nemá aktivita faktoru VIII nikdy poklesnout pod danou plasmatickou hladinu (v % normálu nebo v IU/dl) v daném období. Následující tabulka může být použita jako průvodce dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech: Stupeň krvácení/ Typ chirurgického výkonu Požadovaná hladina faktoru VIII (% nebo IU/dl) Četnost dávek (hod.)/ trvání léčby (dny)

Hemoragie

Časný hemartros, svalové krvácení nebo krvácení do dutiny ústní 20 - 40 Opakovat každých 12 - 24 hod. Nejméně 1 den, až do zastavení krvácivé příhody, detekované bolestí, nebo do dosažení uzdravení. Rozsáhlejší hemartros, svalové krvácení nebo hematom 30 - 60 Opakované infuze každých 12 - 24 hod. po 3 - 4 dny nebo déle do ústupu bolesti a vyléčení akutní poruchy funkce. Život ohrožující hemoragie 60 - 100 Opakované infuze každých 8

• 24 hod. až do vyřešení ohrožení. Chirurgické výkony

Malé včetně extrakce zubů 30 - 60 Každých 24 hodin, nejméně 1 den, až do dosažení uzdravení. Velké 80 - 100 (pre- a postoperační) Opakované infuze každých 8 až 24 hod. až do adekvátního zahojení rány, potom léčení nejméně dalších 7 dní k udržování aktivity faktoru VIII na 30 % - 60 % (IU/dl). Profylaxe

K dlouhodobé profylaxi krvácení pacientů se závažnou hemofilií A jsou obvyklé dávky 20 - 40 IU faktoru VIII na kg tělesné hmotnosti v rozmezí od 2 do 3 dnů. V některých případech, obzvláště u mladších pacientů, mohou být nezbytné kratší dávkové intervaly nebo vyšší dávky. Pediatrická populace

Při léčbě mladších dětí (do 6 let věku) přípravkem ReFacto AF se předpokládá potřeba zvýšit dávky v porovnání s těmi, které se podávají starším dětem nebo dospělým. V klinických studiích s ReFacto prokázala farmakokinetická analýza nižší poločas vylučování a recovery u dětí pod 6 let věku než u starších dětí a dospělých (viz bod 5.2). V průběhu klinických studií dostávaly děti ve věku pod 6 let v profylaktickém režimu průměrnou dávku 50 IU/kg přípravku ReFacto AF a bylo u nich zjištěno průměrně 6,1 krvácivých příhod na rok. Starší děti a dospělí dostávali v profylaktickém režimu průměrnou dávku 27 IU/kg a bylo u nich zjištěno v průměru 10 krvácivých příhod na rok. V klinické studii stanovující střední dávku na infuzi přípravkem ReFacto AF na krvácivou epizodu u dětí ve věku pod 6 let, byla střední dávka vyšší než střední dávka pro starší děti a dospělé (51,3 IU/kg, respektive 29,3 IU/kg). Starší populace Subjekty starší 65 let nebyly zahrnuty do žádných klinických studií. Obecně platí, že dávku pro starší pacienty je třeba upravit dle konkrétních potřeb. Porucha funkce jater nebo ledvin

Úprava dávkování u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin nebyla v klinických hodnoceních studována. Způsob podání Intravenózní podání. Přípravek ReFacto AF se podává intravenózní infuzí po dobu několika minut po rekonstituci lyofilizovaného prášku na injekci v roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na injekci (přiložen). Rychlost podání má být zvolena s ohledem na úroveň pohodlí nemocného. Nezdravotnickým pracovníkům podávajícím přípravek se doporučuje absolvovat odpovídající školení. Návod k rekonstituci přípravku před podáním, viz bod 6.6. 4.3 Kontraindikace

Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Známá alergická reakce na křeččí bílkovinu. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Hypersenzitivita U přípravku ReFacto AF byly pozorovány hypersenzitivní reakce alergického typu. Tento léčivý přípravek obsahuje stopy křeččích proteinů. Jestliže se objeví příznaky přecitlivělosti, pacienti mají být informováni, aby ihned přerušili užívání léčivého přípravku a kontaktovali svého lékaře. Pacienti mají být informováni o časných projevech přecitlivělosti, jako je vyrážka, generalizovaná kopřivka, tlak na hrudi, sípavé dýchání, hypotenze a anafylaxe. V případě šoku mají být dodrženy léčebné standardy protišokové terapie. Inhibitory Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle imunoglobuliny IgG zaměřené proti prokoagulační aktivitě faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy s použitím modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů souvisí se závažností onemocnění i s expozicí faktoru VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice. Vzácně mohou inhibitory vzniknout po prvních 100 dnech expozice. Po převedení dříve léčených pacientů, s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí anamnéze, z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů (nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat, zda se u nich inhibitory znovu neobjeví. Klinický význam vzniku inhibitorů bude záviset na titru inhibitoru, přičemž inhibitory nízkého titru, které jsou krátkodobě přítomny nebo zůstávají trvale na nízkém titru, představují menší riziko nedostatečné klinické odpovědi než inhibitory vysokého titru. Obecně platí, že všichni pacienti léčení přípravky s koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě sledováni s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních testů. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není krvácení patřičnou dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII. U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být terapie faktorem VIII účinná a je třeba zvážit jiné možnosti léčby. Péče o takové pacienty má být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o hemofilii a inhibitory faktoru VIII.“ Hlášení o nedostatečné účinnosti V klinických studiích a v postregistračním používání přípravku ReFacto byla podána hlášení o nedostatečné účinnosti, zejména v profylaxi pacientů. Hlášená nedostatečná účinnost přípravku ReFacto byla pacienty popisována jako krvácení do cílových kloubů, krvácení do nových kloubů nebo subjektivní pocit nového nástupu krvácení. Pro zajištění adekvátní terapeutické odpovědi při předepisování přípravku ReFacto AF je důležité individuální titrování a monitorování hladiny faktoru u každého pacienta (viz bod 4.8). Důrazně se doporučuje po každém podání přípravku ReFacto AF pacientovi zaznamenat název přípravku a číslo šarže za účelem zachování vazby mezi pacientem a číslem šarže léčivého přípravku. Pacienti mohou dokumentovat číslo šarže nalepením štítku, který předtím odlepili z jedné injekční lahvičky nebo předplněné injekční stříkačky, do svého diáře pro hlášení možných nežádoucích účinků. Kardiovaskulární příhody Substituční léčba faktorem VIII může u pacientů s rizikovými faktory kardiovaskulárních poruch zvýšit riziko postižení kardiovaskulárního systému. Komplikace spojené s katétrem V případě nutnosti použití zařízení pro centrální venózní přístup (CVAD) je třeba zvážit riziko komplikací spojených s CVAD, včetně lokální infekce, bakteriemie a trombózy v místě katétru (viz bod 4.8). Obsah sodíku Po rekonstituci tento léčivý přípravek obsahuje 1,23 mmol (29 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce nebo předplněné injekční stříkačce, což mají vzít v úvahu pacienti na řízené sodíkové dietě. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly hlášeny žádné interakce přípravků obsahujících rekombinantní koagulační faktor VIII a jiných léčivých přípravků. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Nebyly provedeny reprodukční studie podávání faktoru VIII zvířatům, a proto nejsou dostupné žádné údaje o fertilitě. Vzhledem ke vzácnému výskytu hemofilie A u žen nejsou k dispozici zkušenosti s podáváním faktoru VIII v období těhotenství a kojení. Proto má být faktor VIII podáván v průběhu těhotenství a kojení pouze tehdy, je-li jasně indikován. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek ReFacto AF nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu Nepříliš často byla po přípravku ReFacto pozorována hypersenzitivita nebo alergické reakce (které mohou zahrnovat angioedém, pálení a bodání v místě infuze, zimnici, nával horka, generalizovanou kopřivku, bolest hlavy, kopřivku, hypotenzi, letargii, nauzeu, neklid, tachykardii, napětí na hrudi, mravenčení, zvracení, sípání), které se mohou v některých případech rozvinout do závažné anafylaxe včetně šoku (viz bod 4.4). V přípravku ReFacto AF mohou být přítomna stopová množství křeččích proteinů. Ve velmi vzácných případech byl pozorován rozvoj protilátek proti křeččím proteinům, avšak bez klinických následků. V klinické studii s přípravkem ReFacto mělo 20 ze 113 (18 %) dříve léčených pacientů (PTP) zvýšený titr protilátek proti CHO, avšak bez zjevného klinického účinku. K rozvoji neutralizujících protilátek (inhibitorů) může dojít u pacientů s hemofilií A, kteří jsou léčeni faktorem VIII, včetně přípravku ReFacto AF viz bod 5.1. Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav jako nedostatečná klinická odpověď. V těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum. Přehled nežádoucích účinků v tabulce Tabulka uvedená níže odpovídá klasifikaci orgánových systémů MedDRA (třídám orgánových systémů a úrovni preferovaných termínů). Frekvence byly hodnoceny na základě následujících konvencí: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10) a méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100). V této tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky, které byly hlášeny v klinických studiích s přípravkem ReFacto nebo ReFacto AF. Frekvence byly získány na základě nežádoucích účinků, které se vyskytly u všech léčených pacientů ve sloučených klinických studiích zahrnujících celkem 655 subjektů (554 PTP, 101 dříve neléčených pacientů (PUP)). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Standardní třída orgánových systémů dle MeDRA Frekvence výskytu na počet pacientů léčených přípravky ReFacto nebo ReFacto AF Velmi časté≥ 1/10

Časté ≥ 1/100 až < 1/10 Méně časté ≥ 1/1000 až < 1/100 Poruchy krve a lymfatického systému Inhibice faktoru VIII (PUP) Inhibice faktoru VIII (PTP)+ Poruchy imunitního systému Anafylaktická reakce Poruchy metabolismu a výživy Snížená chuť k jídlu Poruchy nervového systému Bolest hlavy Závratě Periferní neuropatie; spavost; porucha chuti Srdeční poruchy Angina pectoris; tachykardie; palpitace Cévní poruchy Hemoragie; hematom Hypotenze; tromboflebitida; návaly horka Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Kašel Dyspnoe Gastrointestinální poruchy Průjem; zvracení; bolest břicha; nauzea Standardní třída orgánových systémů dle MeDRA Frekvence výskytu na počet pacientů léčených přípravky ReFacto nebo ReFacto AF Velmi časté≥ 1/10

Časté ≥ 1/100 až < 1/10 Méně časté ≥ 1/1000 až < 1/100 Poruchy kůže a podkožní tkáně Kopřivka; vyrážka; svědění Hyperhidróza Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Artralgie Myalgie Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Pyrexie Zimnice; lokální reakce spojená s katétrem Astenie; reakce v místě podání; bolest v místě podání; zánět v místě podání Vyšetření Vyšetření protilátek pozitivní; vyšetření na protilátky proti faktoru VIII pozitivní Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy; zvýšená hladina alaninaminotransferázy; zvýšená hladina bilirubinu v krvi; zvýšená hladina kreatininfosfokinázy v krvi

• Frekvence byla určena na základě studií, kterých se účastnili pacienti se závažnou hemofilií A. PTP - dříve léčení pacienti, PUP - dříve neléčení pacienti,
• Bližší informace viz bod 5.1 Pediatrická populace Byl hlášen jeden případ cysty u 11letého pacienta a jeden případ popsaný jako zmatenost u 13letého pacienta s možnou souvislostí s léčbou přípravkem ReFacto AF. Bezpečnost přípravku ReFacto AF byla hodnocena u dříve léčených dětí a dospívajících (n=18, věk 12-16 let ve studii a n=49, věk 7-16 let v podpůrné studii). Třebaže bylo studováno omezené množství dětí, existuje tendence k vyšší frekvenci nežádoucích účinků u dětí ve věku 7-16 let v porovnání s dospělými. Probíhají klinické studie hodnotící podávání přípravku ReFacto AF u dětí ve věku pod 6 let. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování

Nebyly hlášeny žádné příznaky předávkování přípravky obsahujícími rekombinantní koagulační faktor VIII.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihemoragika, krevní koagulační faktor VIII; ATC kód: B02BD02 Přípravek ReFacto AF obsahuje rekombinantní koagulační faktor VIII s odstraněnou B-doménou (moroctocogum alfa). Je to glykoprotein o přibližné molekulové hmotnosti 170 000 Da složený z 1438 aminokyselin. Přípravek ReFacto AF má funkční vlastnosti porovnatelné s vlastnostmi endogenního faktoru VIII. Aktivita faktoru VIII je u pacientů s hemofilií A značně snížena, a proto je nutná substituční terapie. Po infuzi hemofilickému pacientovi se faktor VIII váže na von Willebrandův faktor přítomný v krevním oběhu nemocného. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor aktivovaného faktoru IX, který urychluje konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X přeměňuje protrombin na trombin. Trombin poté přemění fibrinogen na fibrin a vytvoří se sraženina. Hemofilie A je na pohlaví závislá dědičná porucha koagulace krve, která je důsledkem snížené hladiny faktoru VIII:C a vede k profuznímu krvácení do kloubů, svalů nebo vnitřních orgánů, a to buď spontánně nebo jako následek úrazu nebo chirurgického výkonu. Substituční terapií se zvýší hladina faktoru VIII v plasmě, což umožní dočasnou korekci nedostatku faktoru a úpravu sklonů ke krvácení. Inhibice faktoru VIII Ve spojeném souboru dat 554 PTP léčených přípravkem ReFacto (1 klinická studie) nebo přípravkem ReFacto AF (5 klinických studií) bylo 8 (1,4 %) případů s potvrzenou přítomností inhibitorů faktoru VIII (1 s vysokými titry (≥ 5 BU/ml), 7 s nízkými titry (< 5 BU/ml)). V klinické studii s přípravkem ReFacto AF u dříve léčených pacientů (PTP) (faktor VIII:C ≤ 2 %) byla incidence inhibitorů faktoru VIII primárním bezpečnostním cílovým parametrem. Byly pozorovány dva výskytypřechodných inhibitorů nízkého titru bez klinických projevů ve studii 94 pacientů s mediánem expozice přípravku Refacto AF 76 dnů expozice (ED - exsposure days, rozmezí 1-92), což odpovídalo výskytu inhibitorů 2,2 % ve sledované populaci 89 pacientů s minimálně 50 ED. V podpůrné studii s ReFacto AF byl pozorován 1 inhibitor vzniklý de novo a 2 případy rekurentních inhibitorů (všechny s nízkým titrem, stanoveno centrální laboratoří) ve sledované populaci 110 pacientů (PTP) (faktor VIII:C ≤ 2 %); medián expozice 58 ED (rozmezí 5- 140). Z tohoto souboru mělo 98 pacientů minimálně 50 ED přípravku ReFacto AF. Devadesát osm (98) z původních 110 pacientů pokračovalo v léčbě ve druhé podpůrné studii a mělo následnou rozšířenou expozici přípravku ReFacto AF s mediánem dalších 169 ED (rozmezí 9-425). Během tohoto prodlouženého sledování byl pozorován navíc jeden (1) de novo inhibitor nízkého titru. V klinické studii u 30 PTP s hemofilií A (faktor VIII:C ≤ 2 %) léčených přípravkem ReFacto AF, kteří podstoupili velký chirurgický výkon, byl pozorován 1 inhibitor nízkého titru . V klinické studii s přípravkem ReFacto u 113 PTP (faktor VIII: C < 2 %) byl pozorován 1 inhibitor vysokého titru. . Navození imunotolerance Údaje týkající se imunotoleranční léčby (ITI, Immune Tolerance Induction) byly shromážděny od pacientů s hemofilií A, u kterých se rozvinuly inhibitory faktoru VIII. Údaje o ITI od 25 pacientů byly hodnoceny jako součást pivotní studie přípravku ReFacto u PUP (15 inhibitorů vysokého titru, 10 inhibitorů nízkého titru). Z těchto 25 pacientů mělo 20 pacientů pokles titrů inhibitoru na  0,6 BU/ml, z nichž původně 11 z 15 mělo vysoký titr (≥ 5 BU/ml) a 9 z 10 pacientů mělo nízký titr. Z 6 pacientů, u nichž se rozvinuly inhibitory s nízkým titrem, avšak nebyla jim podána ITI, došlo u 5 k podobným poklesům titru. Nejsou k dispozici žádné dlouhodobé výsledky. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametry přípravku ReFacto odvozené ze zkřížené studie přípravku ReFacto a koncentrátu faktoru VIII vyrobeného z plasmy za použití chromogenní metody (viz bod 4.2) u 18 dříve léčených pacientů jsou seřazeny v následující tabulce. Farmakokinetické parametry přípravku ReFacto u dříve léčených pacientů s hemofilií A PK parametr

Průměr SD Medián AUCt (IU·h/ml) 19,9 4,9 19,9 t1/2 (h) 14,8 5,6 12,7 CL (ml/h·kg) 2,4 0,75 2,3 MRT (h) 20,2 7,4 18,0 Recovery (vzestup IU/dl v FVIII:C na IU/kg podaného FVIII) 2,4 0,38 2,5 Zkratky: AUCt = plocha pod křivkou plasmatických koncentrací - od nuly až do poslední měřitelné koncentrace; t1/2 = poločas vylučování; CL = clearance; FVIII:C = aktivita FVIII; MRT = střední residenční doba Ve studii, v níž byly měřeny aktivity přípravků ReFacto AF, ReFacto a faktoru VIII chromogenní metodou, byla prokázána bioekvivalence přípravku ReFacto AF a ReFacto. Poměry geometrických středních hodnot nejmenších čtverců přípravku ReFacto AF k přípravku ReFacto činily 100,6 % pro recovery, 99,5 % pro AUC t a 98,1 % pro AUC (plocha pod křivkou plasmatické koncentrace od času nula do konce). Odpovídající 90 % interval spolehlivosti geometrických průměrů poměru přípravku ReFacto AF k přípravku ReFacto byl v bioekvivalenčním okně 80 % - 125 % a demonstroval bioekvivalenci přípravku ReFacto AF s přípravkem ReFacto. Ve zkřížené farmakokinetické studii byly stanovovány farmakokinetické parametry přípravku ReFacto AF vzhledem k úvodním hodnotám a sledovány u 25 dříve léčených pacientů ( 12 let) po opakovaném podávání přípravku ReFacto AF po dobu šesti měsíců. Poměry geometrických středních hodnot nejmenších čtverců vzhledem k úvodním hodnotám v 6. měsíci činily 107 % pro recovery, 100 % pro AUC t a 104 % pro AUC. Odpovídající 90% interval spolehlivosti poměrů v 6. měsíci vzhledem k úvodním hodnotám činil pro výše uvedené farmakokinetické parametry uvnitř ekvivalenčního okna 80 %-125 %. To indikuje změny ve farmakokinetických vlastnostech přípravku ReFacto AF, které nejsou závislé na čase. Ve stejné studii u 30 dříve léčených pacientů ( 12 let) při použití standardního bioekvivalenčního přístupu, kdy byla stanovována účinnost přípravku ReFacto AF a nezkráceného rekombinantního faktoru VIII (FLrFVIII) a FVIII měřením plasmatických vzorků v centrální laboratoři jednofázovou koagulační metodou, byl shledán přípravek ReFacto AF farmakokineticky ekvivalentní s FLrFVIII. U předtím neléčených pacientů (PUP) byly farmakokinetické parametry přípravku ReFacto stanoveny chromogenní metodou. Tito pacienti (n=59; průměrný věk 10 ± 8,3 měsíců) měli v týdnu 0 střední recovery 1,5 ± 0,6 IU/dl na IU/kg (rozmezí 0,2 až 2,8 IU/dl na IU/kg), která byla nižší než u dříve léčených pacientů (PTP) přípravkem ReFacto v týdnu 0 se střední recovery 2,4 ± 0,4 IU/dl na IU/kg (rozmezí 1,1 až 3,8 IU/dl na IU/kg). U PUP byla střední recovery stabilní v čase (5 návštěv v průběhu 2 let) a pohybovala se v rozmezí od 1,5 do 1,8 IU/dl na IU/kg. Farmakokinetické modelování populace s použitím údajů od 44 PUP vedlo ke střednímu očekávanému poločasu 8,0  2,2 hodin. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Nebyly provedeny žádné studie karcinogenního potenciálu ani reprodukční toxicity. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Prášek Sacharosa Dihydrát chloridu vápenatého Histidin Polysorbát 80 Chlorid sodný Rozpouštědlo Chlorid sodný Voda na injekci 6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky včetně jiných infuzních roztoků. Smí se použít pouze dodaný infuzní set, neboť se může vyskytnout selhání léčby jako důsledek adsorpce lidského koagulačního faktoru VIII na vnitřní povrchy některého infuzního vybavení. 6.3 Doba použitelnosti

3 roky Přípravek může být jednorázově vyjmut z chladničky a uložen při pokojové teplotě (do 25 ºC), maximálně na dobu 3 měsíců. Na konci tohoto období nesmí být přípravek vrácen zpět do chladničky, ale musí být spotřebován nebo zlikvidován. Po rekonstituci Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla doložena na dobu 3 hodin při teplotě do 25 ºC. ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Přípravek neobsahuje protimikrobní přísadu a rekonstituovaný přípravek musí být použitý ihned, nejpozději však do 3 hodin po rozpuštění. Jiné doby a podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele. ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU, 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Přípravek neobsahuje protimikrobní přísadu a rekonstituovaný přípravek musí být použitý ihned, nejpozději však do 3 hodin po rozpuštění nebo po odstranění šedého víčka. Jiné doby a podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU, 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Uchovávejte a převážejte chlazené (2oC - 8oC). Chraňte před mrazem. Uchovávejte přípravek ve vnější krabičce, aby byl chráněn před světlem. Podmínky uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku, viz bod 6.3. 6.5 Druh obalu a velikost balení

ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 250 IU, 500 IU, 1000 IU nebo 2000 IU prášku v 10 ml injekční lahvičce (sklo třídy I) se zátkou (butyl) a odtrhávacím uzávěrem (hliník) a 4 ml rozpouštědla v předplněné injekční stříkačce (sklo třídy I) s pístovou zátkou (butyl), krytem hrotu (butyl) a sterilním adaptérem lahvičky, sterilní infuzní souprava, alkoholem napuštěné tampony, náplast a gázový polštářek. ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU, 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU nebo 3000 IU lyofilizovaného prášku ve vrchním zásobníku a 4 ml rozpouštědla ve spodním zásobníku předplněné injekční stříkačky (sklo třídy I) s butylovým pryžovým pístem a uzávěrem, jedno táhlo s pístem k sestavení, polypropylenové odvzdušněné sterilní víčko, sterilní infuzní souprava, alkoholem napuštěné tampony, náplast a gázový polštářek. Velikost balení: 1 souprava. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Lyofilizovaný prášek v injekční lahvičce se musí rekonstituovat přiloženým rozpouštědlem [roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)] z dodané předplněné injekční stříkačky za použití sterilního adaptéru lahvičky. Lahvičkou jemně otáčejte, až se veškerý prášek rozpustí. Další informace o rekonstituci a podání jsou, prosím, k dispozici v příbalové informaci, viz bod 3. Po rozpuštění se roztok nasaje zpět do injekční stříkačky. Roztok je čirý nebo mírně opalescentní a bezbarvý. Pokud roztok obsahuje viditelné částice nebo je pozorováno zbarvení, musí být zlikvidován. ReFacto AF 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU, 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Lyofilizovaný prášek ve vrchním zásobníku předplněné injekční stříkačky musí být rozpuštěn v rozpouštědle [roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)] ve spodním zásobníku předplněné injekční stříkačky. Předplněnou injekční stříkačkou jemně otáčejte, až se veškerý prášek rozpustí. Další informace o rekonstituci a podání jsou, prosím, k dispozici v příbalové informaci, viz bod 3. Po rekonstituci bude roztok čirý nebo mírně opalescentní a bezbarvý. Pokud roztok obsahuje viditelné částice nebo je pozorováno zbarvení, musí být zlikvidován. Přípravek po rozpuštění obsahuje polysorbát 80, o němž je známo, že zvyšuje míru vyluhování bis (2- ethylhexyl) ftalátu (DEHP) z polyvinylchloridu (PVC). Toto je třeba mít na mysli při přípravě a podávání přípravku, jakož i při délce jeho uchovávání v obalu z PVC po rekonstituci. Je důležité přesně dodržovat doporučení uvedená v bodě 6.3. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/99/103/001 EU/1/99/103/002 EU/1/99/103/003 EU/1/99/103/004 EU/1/99/103/009 EU/1/99/103/006 EU/1/99/103/007 EU/1/99/103/008 EU/1/99/103/005 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE /PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. dubna 1999 Datum posledního prodloužení registrace: 15. dubna 2014 10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/. PŘÍLOHA II A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCEODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B . PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce biologické léčivé látky Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) Strandbergsgatan 49 SE-11276 Stockholm Švédsko Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží Wyeth Farma S.A Autovia del Norte A-1 Km 23 Desvio Algete Km 1 28700 San Sebastian de los Reyes Madrid Španělsko B . PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2) C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky. D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ TOHOTO LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik (RMP) Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP. Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik). PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ KARTON REFACTO AF

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU ReFacto AF 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ReFacto AF 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ReFacto AF 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ReFacto AF 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Moroctocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII) 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK)

1 injekční lahvička: moroktokogum alfa 250 IU (přibližně 62,5 IU/ml po rozpuštění). 1 injekční lahvička: moroctocogum alfa 500 IU (přibližně 125 IU/ml po rozpuštění). 1 injekční lahvička: moroctocogum alfa 1000 IU (přibližně 250 IU/ml po rozpuštění). 1 injekční lahvička: moroctocogum alfa 2000 IU (přibližně 500 IU/ml po rozpuštění). 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Sacharosa, dihydrát chloridu vápenatého, histidin, polysorbát 80, chlorid sodný Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. 1 injekční lahvička s moroktokogem alfa 250 IU 1 injekční lahvička s moroctocogem alfa 500 IU 1 injekční lahvička s moroctocogem alfa 1000 IU 1 injekční lahvička s moroctocogem alfa 2000 IU 1 předplněná injekční stříkačka se 4 ml rozpouštědla 1 adaptér injekční lahvičky 1 sterilní infuzní set 2 alkoholové tampony 1 náplast 1 gáza

5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání po rozpuštění. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti. Spotřebujte ihned nebo do 3 hodin po rozpuštění. 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte a převážejte při 2 0C - 8 0C. Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v původním obalu, aby byla chráněna před světlem. Přípravek ReFacto AF může být jednorázově uchováván až po dobu 3 měsíců při pokojové teplotě (do 25C). Po uchovávání při pokojové teplotě nelze přípravek vrátit do chladničky. Datum vyjmutí z chladničky: 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO OBALŮ Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Veškerý zbývající roztok zlikvidujte. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Velká Británie

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/99/103/001 EU/1/99/103/002 EU/1/99/103/003 EU/1/99/103/004 13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVÉ PÍSMU

ReFacto AF 250 ReFacto AF 500 ReFacto AF 1000 ReFacto AF 2000 MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK LAHVIČKY REFACTO AF

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA (Y) PODÁNÍ ReFacto AF 250 IU prášek pro injekční roztok ReFacto AF 500 IU prášek pro injekční roztok ReFacto AF 1000 IU prášek pro injekční roztok ReFacto AF 2000 IU prášek pro injekční roztok Moroctocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII) i.v. podání 2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci 3. POUŽITELNOST

EXP 4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK

6. OSTATNÍ

Uchovávejte v chladničce. MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK PŘEDPLNĚNÉ INJEKČNÍ STŘÍKAČKY ROZPOUŠTĚDLA REFACTO AF

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA (Y) PODÁNÍ Rozpouštědlo k ReFacto AF 2. ZPŮSOB PODÁNÍ

i.v. podání, po rozpuštění. 3. POUŽITELNOST

EXP 4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK

Obsahuje 4 ml roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) na injekci 6. OSTATNÍ

Uchovávejte v chladničce. ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ KARTON

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU ReFacto AF 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v předplněné injekční stříkačce ReFacto AF 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v předplněné injekční stříkačce ReFacto AF 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v předplněné injekční stříkačce ReFacto AF 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v předplněné injekční stříkačce ReFacto AF 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Moroctocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII) 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK)

1 předplněná injekční stříkačka: moroktokogum alfa 250 IU (přibližně 62,5 IU/ml po rozpuštění). 1 předplněná injekční stříkačka: moroctocogum alfa 500 IU (přibližně 125 IU/ml po rozpuštění). 1 předplněná injekční stříkačka: moroctocogum alfa 1000 IU (přibližně 250 IU/ml po rozpuštění). 1 předplněná injekční stříkačka: moroctocogum alfa 2000 IU (přibližně 500 IU/ml po rozpuštění). 1 předplněná injekční stříkačka: moroctocogum alfa 3000 IU (přibližně 750 IU/ml po rozpuštění). 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pro další informace si přečtěte příbalovou informaci. Sacharosa, dihydrát chloridu vápenatého, histidin, polysorbát 80, chlorid sodný 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v předplněné injekční stříkačce FuseNGo 1 předplněná injekční stříkačka (250 IU prášku ve vrchním zásobníku a 4 ml rozpouštědla ve spodním zásobníku) 1 předplněná injekční stříkačka (500 IU prášku ve vrchním zásobníku a 4 ml rozpouštědla ve spodním zásobníku) 1 předplněná injekční stříkačka (1000 IU prášku ve vrchním zásobníku a 4 ml rozpouštědla ve spodním zásobníku) 1 předplněná injekční stříkačka (2000 IU prášku ve vrchním zásobníku a 4 ml rozpouštědla ve spodním zásobníku) 1 předplněná injekční stříkačka (3000 IU prášku ve vrchním zásobníku a 4 ml rozpouštědla ve spodním zásobníku) 1 píst 1 sterilní infuzní set 2 alkoholové tampony 1 náplast 1 gáza 1 perforované sterilní víčko 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání pouze pro jedno použití. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP Použijte ihned nebo do 3 hodin po rekonstituci nebo po odstranění šedého pryžového víčka z injekční stříkačky. 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte a transportujte v chladničce ( 2 0C - 8 0C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Přípravek ReFacto AF může být jednorázově uchováván až po dobu 3 měsíců při pokojové teplotě (do 25C). Po uchovávání při pokojové teplotě nelze přípravek vrátit do chladničky. Datum vyjmutí z chladničky: 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO OBALŮ Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Velká Británie 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/99/103/009 EU/1/99/103/006 EU/1/99/103/007 EU/1/99/103/008 EU/1/99/103/005 13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVÉ PÍSMU

ReFacto AF 250 ReFacto AF 500 ReFacto AF 1000 ReFacto AF 2000 ReFacto AF 3000 MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK PŘEDPLNĚNÉ INJEKČNÍ STŘÍKAČKY

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA (Y) PODÁNÍ

ReFacto AF 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ReFacto AF 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ReFacto AF 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ReFacto AF 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ReFacto AF 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Moroctocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII) i.v. podání 2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 3. POUŽITELNOST

EXP 4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK

Moroctocogum alfa 250 IU, i.v. podání pro jedno použití Moroctocogum alfa 500 IU, i.v. podání pro jedno použití Moroctocogum alfa 1000 IU, i.v. podání pro jedno použití Moroctocogum alfa 2000 IU, i.v. podání pro jedno použití Moroctocogum alfa 3000 IU, i.v. podání pro jedno použití 6. OSTATNÍ

Uchovávejte v chladničce. B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE Příbalová informace: Informace pro uživatele ReFacto AF 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ReFacto AF 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ReFacto AF 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok ReFacto AF 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Moroctocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII) Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci. Možná, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4. Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek ReFacto AF a k čemu se používá.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek ReFacto AF používat.
3. Jak se přípravek ReFacto AF používá.
4. Možné nežádoucí účinky.
5. Jak přípravek ReFacto AF uchovávat.
6. Obsah balení a další informace. 1. Co je přípravek ReFacto AF a k čemu se používá

Přípravek ReFacto AF obsahuje léčivou látku moroktokog alfa, lidský koagulační faktor VIII. Faktor VIII je nezbytný k tvorbě krevních sraženin a k zastavení krvácení. U pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII) chybí nebo správně nefunguje. Přípravek ReFacto AF se používá k léčbě nebo prevenci krvácení (profylaxe) u dospělých a dětí všech věkových skupin (včetně novorozenců) s hemofilií A. 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek ReFacto AF používat

Nepoužívejte ReFacto AF

• jestliže jste alergický(á) na moroctocog alfa nebo na kteroukoliv další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
• jestliže jste alergický(á) na křeččí proteiny. Pokud si nejste jistý(a), zeptejte se svého lékaře. Upozornění a opatření

Před použitím přípravku ReFacto AF se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem

• pokud dostanete alergickou reakci. Takovými příznaky alergické reakce jsou dechové potíže, dušnost, otok, kopřivka, svědění, tísnivý pocit na prsou, sípání a nízký krevní tlak. Anafylaxe je závažná alergická reakce, která může způsobit obtíže při polykání a/nebo dýchání, zrudnutí či otok tváře a/nebo rukou. Pokud se vyskytnou některé z těchto známek, zastavte ihned infuzi a spojte se s lékařem či vyhledejte pohotovostní lékařskou pomoc. V případě závažných alergických reakcí je třeba zvážit alternativní léčbu.
• Tvorba inhibitorů (protilátek) je známou komplikací, k níž může dojít během léčby všemi přípravky s faktorem VIII. Tyto inhibitory, zejména při vysokých hladinách, zabraňují správnému fungování léčby a vznik těchto inhibitorů bude u Vás nebo Vašeho dítěte pečlivě sledován. Jestliže u Vás nebo Vašeho dítěte nebude krvácení zvládnuto přípravkem ReFacto AF, ihned informujte svého lékaře..
• nedojde-li k zastavení krvácení podle očekávání, spojte se s lékařem či vyhledejte lékařskou pohotovostní službu. Další léčivé přípravky a přípravek ReFacto AF

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době nebo které možná budete užívat. Těhotenství, kojení a plodnost

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek používat. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek ReFacto AF nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Přípravek ReFacto AF obsahuje sodík.

Přípravek ReFacto AF obsahuje 1,23 mmol (nebo 29 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce rozpuštěného prášku. Informujte svého lékaře, pokud jste na řízené sodíkové dietě. 3. Jak se přípravek ReFacto AF používá

Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Léčbu přípravkem ReFacto AF má zahajovat lékař se zkušeností s léčbou pacientů s hemofilií A. Váš lékař Vám stanoví dávku přípravku ReFacto AF, kterou dostanete. Tato dávka a trvání léčby bude záviset na Vaší individuální potřebě náhrady faktoru VIII. Přípravek ReFacto AF se podává injekcí do žíly po dobu několika minut. Pacienti nebo jejich pečovatelé mohou podávat injekce přípravku ReFacto AF, pokud byli řádně proškoleni. V průběhu léčby může lékař rozhodnout o změně dávky přípravku ReFacto AF, kterou dostáváte. Před cestováním se, prosím, poraďte se svým poskytovatelem zdravotní péče. Na cestu byste si měl(a) opatřit dostatečnou zásobu přípravku obsahující faktor VIII ke své předpokládané léčbě. Doporučuje se, kdykoli použijete přípravek ReFacto AF, zaznamenat si z obalu název přípravku a číslo šarže. Pro účely hlášení nežádoucích účinků můžete dokumentovat číslo šarže odlepením štítku z jedné injekční lahvičky a jeho nalepením do svého diáře. Rekonstituce (rozpuštění) a podání

Níže popsaný postup slouží jako obecný návod pro rekonstituci a podávání přípravku ReFacto AF. Pacienti by měli sledovat specifický postup rekonstituce a podávání přípravku lékařem. K rekonstituci použijte pouze předplněnou injekční stříkačku dodávanou v krabičce. K podání přípravku může být použita jiná sterilní injekční stříkačka pro jednorázové použití. Přípravek ReFacto AF se podává intravenózní (i.v.) infuzí po rekonstituci lyofilizovaného prášku na injekci přiloženým rozpouštědlem [roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%)] v injekční stříkačce. Přípravek ReFacto AF nemá být mísen s jinými infuzními roztoky. Před rekonstitucí a podáním léku si vždy umyjte ruce. Během rekonstituce musí být dodrženy zásady aseptické přípravy (tj. čisté a bezmikrobiální). Rekonstituce:

1. Nechejte injekční lahvičku s lyofilizovaným přípravkem ReFacto AF a rozpouštědlo v předplněné injekční stříkačce zahřát na pokojovou teplotu.
2. Odstraňte plastové víčko z injekční lahvičky ReFacto AF, aby se odkryla střední část gumového uzávěru.
3. Otřete vršek lahvičky přiloženým tampónem s alkoholem nebo použijte jiný antiseptický roztok a nechejte oschnout. Po očištění se už nedotýkejte rukama gumové zátky a nedovolte, aby se zátka něčeho dotkla.
4. Odloupněte víčko z čirého plastového obalu adaptéru injekční lahvičky. Nevyjímejte adaptér z obalu.
5. Položte injekční lahvičku na plochý povrch. Vezměte obal s adaptérem, položte adaptér na injekční lahvičku a přitlačte obal silně dolů, až adaptér pronikne shora na vrchol injekční lahvičky a jehla adaptéru pronikne gumovou zátkou.
6. Sejměte obal z adaptéru a vyhoďte jej.
7. Připevněte táhlo s pístem k injekční stříkačce s rozpouštědlem vložením táhla do otvoru v zátce injekční stříkačky za stálého tlaku a otáčení, až bezpečně sedí v zátce.
8. Odlomte bezpečnostní kryt hrotu injekční stříkačky rozpouštědla ulomením perforace krytky. To se provede střídavým ohýbáním krytu nahoru a dolů dokud se perforace neulomí. Nedotýkejte se vnitřní části krytu ani hrotu stříkačky. Možná že kryt bude muset být znovu nasazen (jestliže se rekonstituovaný přípravek ReFacto AF nepodává bezprostředně), proto jej umístěte stranou a postavte na jeho vrchol.
9. Postavte injekční lahvičku na rovnou plochu. Vložením hrotu do otvoru adaptéru spojte injekční stříkačku rozpouštědla s adaptérem injekční lahvičky za stálého tlaku a otáčení stříkačky ve směru hodinových ručiček až do zajištění spojení.
10. Pomalým tlakem na táhlo pístu vstříkněte veškeré rozpouštědlo do injekční lahvičky ReFacto AF.
11. Zatímco injekční stříkačka je stále spojena s adaptérem, jemně otáčejte injekční lahvičkou až do rozpuštění prášku.
12. Připravený roztok musí být před podáním vizuálně zkontrolován, aby neobsahoval mechanické částice. Roztok musí být čirý až mírně opalescentní a bezbarvý. Poznámka: Jestliže použijete na infuzi více než jednu injekční lahvičku přípravku ReFacto AF, obsah každé injekční lahvičky má být rozpuštěn podle předchozího návodu. Injekční stříkačka rozpouštědla se má odstranit, přičemž adaptér injekční lahvičky se ponechá na místě a ke stažení rozpuštěného obsahu jednotlivých injekčních lahviček může být použita samostatná velká injekční stříkačka s otvorem luer.
13. Přesvědčte se, že táhlo pístu je stále úplně stlačené a převraťte injekční lahvičku dnem vzhůru. Pomalu stáhněte všechen roztok přes adaptér lahvičky zpět do injekční stříkačky.
14. Odpojte injekční stříkačku od adaptéru injekční lahvičky jemným tahem a otáčením injekční stříkačky proti směru hodinových ručiček. Zlikvidujte injekční lahvičku s připojeným adaptérem. Poznámka: Jestliže roztok nemá být podán bezprostředně, na stříkačku se musí opatrně nasadit kryt. Nedotýkejte se hrotu stříkačky ani vnitřní strany krytu. Přípravek ReFacto AF musí být použit nejpozději do 3 hodin po rekonstituci. Připravený roztok může být před podáním uchováván při pokojové teplotě. Podání (intravenózní infuze):

Přípravek ReFacto AF má být podán přiloženou infuzní soupravou a předplněnou injekční stříkačkou s rozpouštědlem nebo samostatnou sterilní injekční stříkačkou z plastické hmoty k jednorázovému použití s otvorem luer.

1. Nasaďte injekční stříkačku na konec luer hadičky infuzního setu.
2. Přiložte škrtidlo a připravte si injekční místo otřením kůže alkoholovým tampónem, dodaným v soupravě.
3. Napíchněte žílu jehlou s infuzní soupravou podle pokynů lékaře a sejměte škrtidlo. Odstraňte veškerý vzduch z infuzní soupravy tak, že natáhnete roztok zpět do injekční stříkačky. Rozpuštěný přípravek musí být podán intravenózně během několika minut. Lékař může změnit rychlost infuze tak, aby to bylo pro Vás pohodlnější. Veškerý nespotřebovaný roztok, prázdné injekční lahvičky a použité jehly a stříkačky vyhoďte do vhodného kontejneru mimo zdravotnický odpad, protože tyto materiály by mohly při neopatrné likvidaci někoho poranit. Jestliže jste užil(a) více přípravku ReFacto AF než jste měl(a) Poraďte se s lékařem nebo lékárníkem. Jestliže jste přestal(a) užívat ReFacto AF

Nepřerušujte podávání přípravku ReFacto AF, aniž byste se předem poradil(a) se svým lékařem. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Alergické reakce

Pokud se náhle vyskytnou závažné alergické (anafylaktické) reakce, musí se infuze ihned přerušit. Pokud máte některý z následujících časných příznaků alergických reakcí, musíte ihned informovat svého lékaře:

• vyrážka, kopřivka, místní otok kůže, celkové svědění
• otok rtů a jazyka
• problémy s dýcháním, sípot, tíha na hrudi
• celkový pocit nemoci
• závratě a ztráta vědomí Závažné příznaky zahrnující problémy s dýcháním a (téměř) mdloby vyžadují neodkladnou léčbu. Závažné náhlé alergické (anafylaktické) reakce jsou méně časté (postihují až 1 ze 100 pacientů). Vytvoření inhibitorů

U dětí, které nebyly dříve léčeny přípravky s faktorem VIII, se mohou protilátky inhibitorů (viz bod 2) tvořit velmi často (více než 1 z 10 pacientů); avšak u pacientů, kteří byli dříve léčeni faktorem VIII (více než 150 dní léčby), hrozí toto riziko přibližně u 1 pacienta ze 100. Pokud k tomu dojde, mohou Vaše léky nebo léky Vašeho dítěte přestat správně fungovat a může se u Vás nebo Vašeho dítěte objevit přetrvávající krvácení. V takovém případě je třeba, abyste se ihned obrátil(a) na svého lékaře.. Velmi časté nežádoucí účinky (

postihují více než 1 z 10 pacientů)

• vývoj inhibitorů u pacientů, kteří nikdy předtím nebyli léčeni přípravky obsahujícími faktor VIII
• bolest hlavy
• kašel
• bolest kloubů
• horečka Časté nežádoucí účinky (

postihují až 1 z 10 pacientů)

• krvácení
• vývoj inhibitorů u pacientů, kteří již byli léčeni přípravky obsahujícími faktor VIII (přibližně 1 ze 100 pacientů)
• závratě
• snížená chuť k jídlu, průjem, zvracení, bolest břicha, pocit na zvracení
• kopřivka, vyrážka, svědění
• bolest svalů
• zimnice, reakce v místě katétru
• některé testy mohou ukázat zvýšení protilátek proti faktoru VIII Méně časté nežádoucí účinky (

postihují až 1 ze 100 pacientů)

• závažné alergické reakce
• necitlivost, spavost, změny chuti
• bolest na hrudi, zrychlený srdeční rytmus, palpitace
• nízký krevní tlak, bolest a zarudnutí žil související s krevní sraženinou, zrudnutí
• dušnost
• nadměrné pocení
• slabost, reakce v místě injekce včetně bolesti
• mírné zvýšení hladin srdečních enzymů
• zvýšení hladin jaterních enzymů, zvýšení hladiny bilirubinu Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku. 5. Jak přípravek ReFacto AF uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku lahvičky za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Uchovávejte a přepravujte chlazené (2°C - 8°C). Chraňte před mrazem, aby se předešlo poškození předplněné injekční stříkačky s rozpouštědlem. Pro Vaše pohodlí je možno léčivý přípravek vyjmout z chladničky na jediné období trvající maximálně 3 měsíce a uchovávat při pokojové teplotě (do 25 °C). Po uplynutí tohoto období uchovávání při pokojové teplotě se přípravek nesmí vrátit do chladničky, ale musí se spotřebovat, či zlikvidovat. Na krabičce si zaznamenejte datum, kdy byl přípravek ReFacto AF vyjmut z chladničky a uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C). Uchovávejte lahvičku ve vnější krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Rozpuštěný přípravek použijte nejpozději do 3 hodin od rozpuštění. Přípravek je bezbarvý a čirý až mírně opalescentní. Nepoužívejte tento přípravek, pokud zjistíte, že je roztok zakalený nebo obsahuje viditelné částice. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo do domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace Co přípravek ReFacto AF obsahuje

• Léčivou látkou je moroctocogum alfa (rekombinantní koagulační faktor VIII). Jedna injekční lahvička ReFacto AF obsahuje moroctocogum alfa 250, 500, 1000 nebo 2000 IU.
• Pomocnými látkami jsou sacharosa, dihydrát chloridu vápenatého, histidin, polysorbát 80 a chlorid sodný. Přiloženo je také rozpouštědlo k rozpuštění [roztok chloridu sodného 9mg/ml (0,9%) na injekci].
• Po rozpuštění dodaným rozpouštědlem [roztok chloridu sodného 9mg/ml (0,9%)] jedna injekční lahvička připraveného injekčního roztoku obsahuje 62,5; 125; 250 nebo 500 IU moroctocogum alfa (podle síly moroctocogum alfa, tj. 250, 500, 1000, nebo 2000 IU). Jak přípravek ReFacto AF vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek ReFacto AF se dodává jako prášek na injekci ve skleněné injekční lahvičce a s rozpouštědlem v předplněné injekční stříkačce. Obsahem balení je:

• jedna injekční lahvička s práškem moroctocogum alfa 250, 500, 1000, nebo 2000 IU
• jedna předplněná injekční stříkačka s rozpouštědlem, 4 ml sterilního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) k rozpuštění, s táhlem a pístem
• jeden sterilní adaptér lahvičky
• jedna sterilní infuzní souprava
• dva alkoholové tampony
• jedna náplast
• jeden gázový polštářek Držitel rozhodnutí o registraci

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Velká Británie Výrobce

Wyeth Farma S.A Autovia del Norte A-1 Km 23 Desvio Algete Km 1 28700 San Sebastian de los Reyes Madrid Španělsko Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci. België /Belgique / Belgien Pfizer S.A./N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000 България

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Тел.: +359 2 970 4333 Luxembourg/Luxemburg

Pfizer S.A. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Česká republika

Pfizer PFE, spol. s.r.o. Tel: +420 283 004 111 Magyarország

Pfizer Kft.Tel.: + 36 1 488 37 00 Danmark

Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00 Malta

Vivian Corporation Ltd. Tel: +35621 344610 Deutschland

Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055 51000 Nederland

Pfizer bv Tel: +31 (0)10 406 43 01 Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500 Norge

Pfizer Norge AS Tlf: +47 67 526 100 Ελλάδα

PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε Τηλ: +30 210 678 5800 Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 España

Pfizer S.L. Tel: +34 91 490 99 00 Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o., Tel.: +48 22 335 61 00 France

Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40 Portugal

Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda Tel: +351 21 423 5500 Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777 România

Pfizer România S.R.L. Tel: +40 21 207 28 00 Ireland

Pfizer Healthcare Ireland Tel: 1800 633 363 (toll free) +44 (0)1304 616161 Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0) 1 52 11 400 Ísland

Icepharma hf. Sími: + 354 540 8000 Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: + 421-2-3355 5500Italia Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21 Suomi/Finland

Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9 43 00 40 Κύπρος

PFIZER ΕΛΛΑΣ A.E. (CYPRUS BRANCH) Τηλ: +357 22 817690 Sverige

Pfizer Innovations AB Tel: + 46 (0)8 550 520 00 Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: +371 670 35 775 United Kingdom

Pfizer Limited Tel: +44 (0)1304 616161 Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/. Příbalová informace: Informace pro uživatele ReFacto AF 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v předplněné injekční stříkačce ReFacto AF 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v předplněné injekční stříkačce ReFacto AF 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v předplněné injekční stříkačce ReFacto AF 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v předplněné injekční stříkačce ReFacto AF 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Moroctocogum alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII) Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci. Možná, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4. Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek ReFacto AF a k čemu se používá.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek ReFacto AF používat.
3. Jak se přípravek ReFacto AF používá.
4. Možné nežádoucí účinky.
5. Jak přípravek ReFacto AF uchovávat.
6. Obsah balení a další informace. 1. Co je přípravek ReFacto AF a k čemu se používá

Přípravek ReFacto AF obsahuje léčivou látku moroktokog alfa, lidský koagulační faktor VIII. Faktor VIII je nezbytný k tvorbě krevních sraženin a k zastavení krvácení. U pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII) chybí nebo správně nefunguje. Přípravek ReFacto AF se používá k léčbě nebo prevenci krvácení (profylaxe) u dospělých a dětí všech věkových skupin (včetně novorozenců) s hemofilií A. 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek ReFacto AF používat

Nepoužívejte přípravek ReFacto AF

• jestliže jste alergický(á) (přecitlivělý(á)) na moroctocog alfa nebo na kteroukoliv další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
• jestliže jste alergický(á) na křeččí proteiny. Pokud si nejste jistý(a), zeptejte se svého lékaře. Upozornění a opatření Před použitím přípravku ReFacto AF se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem
• pokud dostanete alergickou reakci. Takovými příznaky alergické reakce jsou dechové potíže, dušnost, otok, kopřivka, svědění, tísnivý pocit na prsou, dýchavičnost a nízký krevní tlak. Anafylaxe je závažná alergická reakce, která může způsobit obtíže při polykání a/nebo dýchání, zrudnutí či otok tváře a/nebo rukou. Pokud se vyskytnou některé z těchto známek, zastavte ihned infuzi a spojte se s lékařem či vyhledejte pohotovostní lékařskou pomoc. V případě závažných alergických reakcí je třeba zvážit alternativní léčbu.
• Tvorba inhibitorů (protilátek) je známou komplikací, k níž může dojít během léčby všemi přípravky s faktorem VIII. Tyto inhibitory, zejména při vysokých hladinách, zabraňují správnému fungování léčby a vznik těchto inhibitorů bude u Vás nebo Vašeho dítěte pečlivě sledován. Jestliže u Vás nebo Vašeho dítěte nebude krvácení zvládnuto přípravkem ReFacto AF, ihned informujte svého lékaře.
• nedojde-li k zastavení krvácení podle očekávání, spojte se s lékařem či vyhledejte lékařskou pohotovostní službu. Další léčivé přípravky a přípravek ReFacto AF

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době nebo které možná budete užívat. Těhotenství, kojení a plodnost

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek používat. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek ReFacto AF nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Přípravek ReFacto AF obsahuje sodík.

Přípravek ReFacto AF obsahuje 1,23 mmol (nebo 29 mg) sodíku v jedné předplněné injekční stříkačce rozpuštěného prášku. Informujte svého lékaře, pokud jste na řízené sodíkové dietě. 3. Jak se přípravek ReFacto AF užívá

Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Léčbu přípravkem ReFacto AF má zahajovat lékař se zkušeností s léčbou pacientů s hemofilií A. Váš lékař Vám stanoví dávku přípravku ReFacto AF, kterou dostanete. Tato dávka a trvání léčby bude záviset na Vaší individuální potřebě náhrady faktoru VIII. Přípravek ReFacto AF se podává injekcí do žíly po dobu několika minut. Pacienti nebo jejich pečovatelé mohou podávat injekce přípravku ReFacto AF, pokud byli řádně proškoleni. V průběhu léčby může lékař rozhodnout o změně dávky přípravku ReFacto AF, kterou dostáváte. Před cestováním se prosím poraďte se svým poskytovatelem zdravotní péče. Na cestu byste si měl(a) opatřit dostatečnou zásobu přípravku obsahující faktor VIII ke své předpokládané léčbě. Doporučuje se, kdykoli použijete přípravek ReFacto AF, zaznamenat si z obalu název přípravku a číslo šarže. Pro účely hlášení nežádoucích účinků můžete dokumentovat číslo šarže odlepením štítku z jedné předplněné injekční stříkačky a jeho nalepením do svého diáře. Rekonstituce (rozpuštění) a podání

Níže popsaný postup slouží jako obecný návod pro rekonstituci a podávání přípravku ReFacto AF dodávaného v předplněné injekční stříkačce. Pacienti by měli sledovat specifický postup rekonstituce a podávání přípravku lékařem. Přípravek ReFacto AF se podává intravenózní (i.v.) infuzí po rekonstituci. Předplněná injekční stříkačka se skládá ze dvou zásobníků, jeden zásobník obsahuje lyofilizovaný prášek přípravku ReFacto AF a druhý zásobník obsahuje rozpouštědlo [roztok chloridu sodného 9mg/ml (0,9%)]. Pro potřeby této příbalové informace bude toto zařízení popisováno jako předplněná injekční stříkačka. K rekonstituci (rozpuštění) používejte pouze předplněnou injekční stříkačku dodávanou v krabičce. K podání tohoto léčivého přípravku mohou být použity jiné sterilní injekční stříkačky, určené k jednorázovému použití. Přípravek ReFacto AF nesmí být mísen s jinými infuzními roztoky. Poznámka:

Jestliže potřebujete použít více než jednu předplněnou injekční stříkačku přípravku ReFacto AF, jednotlivé předplněné injekční stříkačky by měly být rekonstituovány podle těchto specifických instrukcí. Samostatná 10ml nebo větší uzavřená injekční stříkačka (není součástí této soupravy) může být použita k natažení rekonstituovaných obsahů jednotlivých stříkaček (viz Další pokyny ). Příprava

1. Umyjte si vždy ruce před provedením následujících postupů.
2. Během rekonstituce musí být dodrženy zásady aseptické techniky (tj. čisté a bezmikrobiální).
3. Všechny komponenty používané při rekonstituci a podávání tohoto přípravku by měly být použity co nejdříve po otevření jejich sterilních obalů, aby se minimalizovalo jejich vystavení vzduchu. Rekonstituce (rozpouštění)
4. Vyjměte předplněnou injekční stříkačku z chladničky a ponechejte ji, aby dosáhla pokojové teploty.
5. Vyjměte obsah soupravy přípravku ReFacto AF předplněná injekční stříkačka a umístěte jej na čistý povrch, ujistěte se, že máte vše, co budete potřebovat.
6. Pevně uchopte píst tak, jak je znázorněno na následujícím obrázku. Našroubujte píst pevně do uzávěru předplněné injekční stříkačky přípravku ReFacto AF a otáčejte po směru hodinových ručiček, až ucítíte odpor (přibližně 2 otočení). Během procesu rekonstituce je důležité držet předplněnou injekční stříkačku přípravku ReFacto AF svisle (s bílým práškem nad čirým roztokem), aby se zabránilo možnému prosakování.
7. Držte předplněnou injekční stříkačku svisle, odstraňte bílý uzávěr ohnutím zprava doleva (nebo lehkým kolébavým pohybem), aby se rozlomila perforace víčka a objevilo se šedé pryžové víčko předplněné injekční stříkačky přípravku ReFacto AF.
8. Sejměte modré ochranné víčko z obalu přípravku ReFacto AF. Zatímco stále držíte předplněnou injekční stříkačku ReFacto AF ve svislé poloze, odstraňte šedé pryžové víčko a nahraďte je modrým perforovaným ochranným víčkem. Toto ochranné víčko je perforované, což dovoluje unikat vzduchu, a tím se zabraňuje zvýšení tlaku uvnitř předplněné injekční stříkačky. Nedotýkejte se otevřeného konce injekční stříkačky ani modrého ochranného víčka.
9. Zlehka a pomalu zatlačujte píst, dokud se dva písty uvnitř předplněné injekční stříkačky nepotkají a dokud se rozpouštědlo nepřemístí do vrchního zásobníku, který obsahuje prášek přípravku ReFacto AF. Poznámka:

   Aby se zabránilo úniku tekutiny ze stříkačky, netlačte na píst příliš velkou silou.7. Stále držte předplněnou injekční stříkačku ReFacto AF svisle, jemně s ní několikrát zakružte, dokud se prášek nerozpustí. Podívejte se na výsledný roztok a zkontrolujte, zdali se v něm nevyskytují viditelné částečky prášku a zdali je bezbarvý. Roztok by měl být čirý až slabě opalescentní a bezbarvý, Pokud se v roztoku vyskytnou viditelné částice nebo je roztok zbarvený, předplněnou stříkačku zlikvidujte.

10. Stále držte předplněnou injekční stříkačku ReFacto AF ve svislé poloze a pomalým zatlačováním pístu odstraňte většinu vzduchu (ale ne všechen) z vrchního zásobníku. Přípravek ReFacto AF by měl být podán do tří hodin po rekonstituci nebo po odstranění šedého víčka z předplněné injekční stříkačky. Pokud nepoužijete přípravek ReFacto AF okamžitě, měl(a) byste injekční stříkačku skladovat ve svislé poloze s modrým ochranným víčkem na předplněné injekční stříkačce až do doby, kdy budete chtít přípravek ReFacto AF použít. Rekonstituovaný roztok může být uchováván při pokojové teplotě po dobu až 3 hodin. Pokud nepoužijete přípravek do 3 hodin, zlikvidujte ho. Podání (intravenózní infuze)

Váš lékař nebo jiný zdravotnický pracovník by Vám měl vysvětlit, jak si podat infuzi přípravku ReFacto AF. Jakmile se naučíte, jak si podat infuzi, můžete postupovat dle pokynů v této Příbalové informaci. Přípravek ReFacto AF se podává intravenózní (i.v.) infuzí („kapačkou“ do žíly) po rekonstituci prášku v rozpouštědle (0,9% roztok chloridu sodného). Jakmile dojde k rekonstituci, přípravek ReFacto AF by měl být před podáním zkontrolován, zdali se v něm nevyskytují viditelné částečky a zdali je bezbarvý. Přípravek ReFacto AF by měl být podáván použitím infuzního setu obsaženého v soupravě, jestliže Vám lékař nebo jiný zdravotnický pracovník neporadí jinak.

1. Odstraňte modré ochranné perforované víčko a pevně připojte intravenózní infuzní set k předplněné injekční stříkačce ReFacto AF.
2. Použijte škrtidlo a připravte místo, kam budete přípravek podávat. Kůži dobře otřete alkoholovým tamponem dodávaným v soupravě přípravku ReFacto AF.
3. Odstraňte ochranné víčko jehly a zasuňte jehlu infuzního setu do žíly tak, jak Vás poučil Váš lékař nebo jiný zdravotnický pracovník. Odstraňte škrtidlo. Rekonstituovaný přípravek ReFacto AF se podává intravenózně a podání by mělo trvat několik minut. Váš lékař může změnit rychlost infuze, aby pro Vás byla infuze příjemnější. Poraďte se o podání intravenózní infuze se svým lékařem nebo s jiným zdravotnickým pracovníkem. Neaplikujte infuzi sami, dokud jste nebyl(a) řádně poučen(a). Rekonstituovaný přípravek ReFacto AF nesmí být podáván stejným setem nebo ve stejném obalu s jiným léčivým přípravkem.
4. Po infuzi přípravku ReFacto AF infuzní set odstraňte a zlikvidujte. Zbylé množství léčivého přípravku v infuzním setu neovlivní Vaši léčbu. Poznámka:

   Prosím, zlikvidujte všechen nepoužitý roztok, prázdnou předplněnou injekční stříkačku a použité pomůcky do vhodného obalu pro likvidaci zdravotnického odpadu, jelikož tyto materiály mohou někoho zranit, jestliže nejsou zlikvidovány náležitým způsobem. Doporučuje se zaznamenat si číslo šarže přípravku („Lot“), které je uvedeno na štítku předplněné stříkačky ReFacto AF, pokaždé když tento přípravek použijete. K zaznamenání čísla šarže můžete použít samolepku na přípravku ReFacto AF předplněná injekční stříkačka. Další pokyny:

Vícenásobná rekonstituce přípravku ReFacto AF předplněná injekční stříkačka do 10ml nebo větší injekční stříkačky (Luer Lock Syringe) (10ml nebo větší injekční stříkačka není součástí této soupravy) Pokyny níže jsou pro použití více souprav přípravku ReFacto AF předplněná injekční stříkačka, spolu s 10ml (nebo větší) injekční stříkačkou.

1. Rekonstituujte všechny předplněné injekční stříkačky přípravku ReFacto AF podle pokynů popsaných výše (v kapitole Rekonstituce a podání). Držte ReFacto AF předplněnou injekční stříkačku ve svislé poloze a pomalým zatlačováním pístu odstraňte většinu vzduchu (ale ne všechen) ze zásobníku s léčivým přípravkem.
2. Vyjměte kuželovitý spojovací díl injekční stříkačky z obalu (kuželovitý spojovací díl není součástí této soupravy).
3. Spojte sterilní 10ml (nebo větší) injekční stříkačku s předplněnou injekční stříkačkou přípravku ReFacto AF pomocí spojovacího dílu.
4. S předplněnou injekční stříkačkou přípravku ReFacto AF nahoře pomalu stlačujte píst, až se všechen obsah přemístí do 10ml (nebo větší) injekční stříkačky.
5. Sejměte prázdnou předplněnou injekční stříkačku přípravku ReFacto AF a zopakujte pokyny 3 a 4 popsané výše s rekonstituovanými obsahy dalších předplněných injekčních stříkaček.
6. Sejměte kuželovitý spojovací díl z 10ml (nebo větší) injekční stříkačky a připojte infuzní set tak, jak je popsáno výše v pokynech pro podání předplněné injekční stříkačky [viz kapitola Podání (intravenózní infuze)]. Poznámka:

   Prosím, odstraňte všechen nepoužitý roztok, prázdnou předplněnou injekční stříkačku a použité pomůcky do vhodného obalu pro likvidaci zdravotnického odpadu, jelikož tyto materiály mohou někoho zranit, jestliže nejsou zlikvidovány náležitým způsobem. Jestliže si podáte větší množství přípravku ReFacto AF, než byste měl(a)

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Jestliže přestanete přípravek ReFacto AF používat

Nepřestávejte používat přípravek ReFacto AF bez porady s lékařem. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Alergické reakce Pokud se náhle vyskytnou závažné alergické (anafylaktické) reakce, musí se infuze ihned přerušit. Pokud máte některý z následujících časných příznaků alergických reakcí, musíte ihned informovat svého lékaře:

• vyrážka, kopřivka, místní otok kůže, celkové svědění
• otok rtů a jazyka
• problémy s dýcháním, sípot, tíha na hrudi
• celkový pocit nemoci
• závratě a ztráta vědomí Závažné příznaky zahrnující problémy s dýcháním a (téměř) mdloby vyžadují neodkladnou léčbu. Závažné náhlé alergické reakce (anafylaktické) jsou méně časté (postihují až 1 ze 100 pacientů). Vytvoření inhibitorů

U dětí, které nebyly dříve léčeny přípravky s faktorem VIII, se mohou protilátky inhibitorů (viz bod 2) tvořit velmi často (více než 1 z 10 pacientů); avšak u pacientů, kteří byli dříve léčeni faktorem VIII (více než 150 dní léčby), hrozí toto riziko přibližně u 1 pacienta ze 100. Pokud k tomu dojde, mohou Vaše léky nebo léky Vašeho dítěte přestat správně fungovat a může se u Vás nebo Vašeho dítěte objevit přetrvávající krvácení. V takovém případě je třeba, abyste se ihned obrátil(a) na svého lékaře. Velmi časté nežádoucí účinky (

postihují více než 1 z 10 pacientů)

• vývoj inhibitorů u pacientů, kteří nikdy předtím nebyli léčeni přípravky obsahujícími faktor VIII
• bolest hlavy
• kašel
• bolest kloubů
• horečka Časté nežádoucí účinky (

postihují až 1 z 10 pacientů)

• krvácení
• vývoj inhibitorů u pacientů, kteří již byli léčeni přípravky obsahujícími faktor VIII (přibližně 1 ze 100 pacientů)
• závratě
• snížená chuť k jídlu, průjem, zvracení, bolest břicha, pocit na zvracení
• kopřivka, vyrážka, svědění
• bolest svalů
• zimnice, reakce v místě katétru
• některé testy mohou ukázat zvýšení protilátek proti faktoru VIII Méně časté nežádoucí účinky (

postihují až 1 ze 100 pacientů)

• závažné alergické reakce
• necitlivost, spavost, změny chuti
• bolest na hrudi, zrychlený srdeční rytmus, palpitace
• nízký krevní tlak, bolest a zarudnutí žil související s krevní sraženinou, zrudnutí
• dušnost
• nadměrné pocení
• slabost, reakce v místě injekce včetně bolesti
• mírné zvýšení hladin srdečních enzymů
• zvýšení hladin jaterních enzymů, zvýšení hladiny bilirubinu Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku. 5. Jak přípravek ReFacto AF uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku předplněné injekční stříkačky za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Uchovávejte a přepravujte chlazené (2°C - 8°C). Chraňte před mrazem, aby se předešlo poškození předplněné injekční stříkačky. Pro Vaše pohodlí je možno léčivý přípravek vyjmout z chladničky na jediné období trvající maximálně 3 měsíce a uchovávat při pokojové teplotě (do 25 °C). Po uplynutí tohoto období uchovávání při pokojové teplotě se přípravek nesmí vrátit do chladničky, ale musí se spotřebovat, či zlikvidovat. Na krabičku si zaznamenejte datum, kdy byl přípravek ReFacto AF předplněná injekční stříkačka vyjmut z chladničky a uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C). Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku ve vnější krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Rozpuštěný přípravek použijte nejpozději do 3 hodin od rozpuštění nebo po odstranění šedé pryžového víčka. Přípravek je bezbarvý a čirý až mírně opalescentní. Nepoužívejte tento přípravek, pokud zjistíte, že je roztok zakalený nebo obsahuje viditelné částice. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo do domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6. Obsah balení a další informace

Co přípravek ReFacto AF obsahuje

• Léčivou látkou je moroctocogum alfa (rekombinantní koagulační faktor VIII). Jedna předplněná injekční stříkačka ReFacto AF obsahuje moroctocogum alfa 250, 500, 1000, 2000 nebo 3000 IU. Rozpouštědlo [chlorid sodný 9 mg/ml (0.9%) injekční roztok] je obsažen v balení přípravku ReFacto AF předplněná injekční stříkačka pro rekonstituci léčivé látky moroctocog alfa.
• Pomocnými látkami jsou sacharosa, dihydrát chloridu vápenatého, histidin, polysorbát 80 a chlorid sodný.
• Po rozpuštění dodaným rozpouštědlem [roztok chloridu sodného 9mg/ml (0,9%)] připravený injekční roztok obsahuje buď 62,5; 125; 250; 500 nebo 750 IU moroctocogum alfa v ml, respektive (podle síly moroctocogum alfa, tj. 250, 500, 1000, 2000 nebo 3000 IU). Jak přípravek ReFacto AF vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek ReFacto AF se dodává jako prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok v předplněné injekční stříkačce, která obsahuje ReFacto AF prášek ve vrchním zásobníku a rozpouštědlo (chlorid sodný 9mg/ml, (0,9% roztok)) ve spodním zásobníku. Obsahem balení je:
• jedna předplněná injekční stříkačka obsahující prášek moroctocogum alfa 250, 500, 1000, 2000 nebo 3000 IU a rozpouštědlo, 4 ml sterilního chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) injekční roztok pro naředění
• jeden píst
• jedno modré ochranné sterilní víčko
• jedna sterilní infuzní souprava
• dva alkoholové tampony
• jedna náplast
• jeden gázový polštářek Držitel rozhodnutí o registraci

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Velká Británie Výrobce

Wyeth Farma S.A Autovia del Norte A-1 Km 23 Desvio Algete Km 1 8700 San Sebastian de los Reyes Madrid Španělsko Další informace o tomto léčivém přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci. België /Belgique / Belgien

Pfizer S.A./N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000 България

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Тел.: +359 2 970 4333 Luxembourg/Luxemburg

Pfizer S.A. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Česká republika

Pfizer PFE, spol. s.r.o. Tel: +420 283 004 111 Magyarország

Pfizer Kft. Tel.: + 36 1 488 37 00 Danmark

Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00 Malta

Vivian Corporation Ltd. Tel: +35621 344610 Deutschland

Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055 51000 Nederland

Pfizer bv Tel: +31 (0)10 406 43 01 Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500 Norge

Pfizer Norge AS Tlf: +47 67 526 100 Ελλάδα

Pfizer ΕΛΛΑΣ A.E. Τηλ: +30 210 678 5800 Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 España

Pfizer S.L. Tel: +34 91 490 99 00 Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o., Tel.: +48 22 335 61 00 France

Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40 Portugal

Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda Tel: +351 21 423 5500 Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777 România

Pfizer România S.R.L. Tel: +40 21 207 28 00 Ireland

Pfizer Healthcare Ireland Tel: 1800 633 363 (toll free) +44 (0)1304 616161 Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0) 1 52 11 400 Ísland Icepharma hf. Sími: + 354 540 8000 Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421-2-3355 5500 Italia

Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21 Suomi/Finland

Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9 43 00 40 Κύπρος

PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH) Τηλ: +357 22 817690 Sverige

Pfizer Innovations AB Tel: + 46 (0)8 550 520 00 Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: +371 670 35 775 United Kingdom

Pfizer Limited Tel: +44 (0)1304 616161 Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/ PŘÍLOHA IV VĚDECKÉ ZÁVĚRY

Vědecké závěry

Léčba vrozené hemofilie je v současnosti založena na profylaktické nebo dle potřeby prováděné substituční terapii koagulačním faktorem VIII (FVIII). Substituční terapii faktorem VIII lze obecně rozdělit do dvou širokých tříd přípravků: přípravky s FVIII pocházejícím z plazmy (pdFVIII) a přípravky s rekombinantním FVIII (rFVIII). V Evropské unii je pro použití registrována velká řada jednotlivých přípravků třídy pdFVIII a rFVIII. Hlavní komplikací terapie faktorem VIII je výskyt aloprotilátek třídy IgG (inhibitorů), které neutralizují aktivitu FVIII, čímž vedou ke ztrátě kontroly při krvácení. Léčba pacientů, u kterých již došlo k rozvoji inhibitorů, vyžaduje pečlivé individuální řízení. Může docházet k rezistenci na léčbu. Ke vzniku inhibitorů může vést léčba pomocí jak pdFVIII, tak rFVIII (testováno pomocí metody typu Nijmegen s použitím testu Bethesda a definováno jako ≥ 0,6 jednotek Bethesda (BU) pro inhibitor „s nízkým titrem“ a ≥ 5 BU pro inhibitor „s vysokým titrem“). K výskytu rozvoje inhibitorů u pacientů s hemofilií A, kteří dostávají přípravky s FVIII, dochází převážně u dosud neléčených pacientů (PUP) nebo minimálně léčených pacientů (MTP), kteří se nacházejí stále v období prvních 50 dní, kdy jsou exponováni léčbě. U dříve již léčených pacientů (PTP) je výskyt inhibitorů méně pravděpodobný. Známé rizikové faktory rozvoje inhibitorů lze rozdělit na skupinu faktorů souvisejících s pacientem a skupinu faktorů souvisejících s léčbou:

• Mezi faktory související s pacientem patří typ mutace genu F8, závažnost hemofilie, etnická příslušnost, rodinná anamnéza rozvoje inhibitorů a případně konstituce HLA-DR (lidských leukocytárních antigenů DR).
• Mezi faktory související s léčbou patří intenzita expozice, počet dní expozice (ED), léčba dle potřeby, která představuje větší riziko než profylaxe, zejména v kontextu nebezpečných signálů, jako jsou trauma či chirurgický výkon, a mladší věk při prvním podání léčby, představující větší riziko. Stále není jasné, zda se rizika rozvoje inhibitorů významně liší mezi různými typy přípravků pro substituci FVIII. Rozdíly mezi přípravky v rámci každé třídy FVIII a následně rozdíly v rizicích mezi jednotlivými přípravky jsou biologicky možné. Třída pdFVIII se skládá z přípravků s Von Willebrandovým faktorem (VWF) či bez něj, přičemž přípravky s VWF obsahují různé hladiny VWF. Některé experimentální studie naznačují úlohu VWF při ochraně epitopů FVIII před rozpoznáváním antigen prezentujícími buňkami a tím ve snížení imunogenicity, ale tento názor zůstává zatím v teoretické rovině. Ve třídě rFVIII není VFW přítomen, ale třída rFVIII je významně heterogenní například z důvodu rozdílných použitých výrobních postupů, přičemž během posledních 20 let vytvořila řada výrobců široké spektrum přípravků. Tyto rozdílné výrobní postupy (včetně různých buněčných linií používaných k výrobě přípravků třídy rFVIII) mohou teoreticky vést k různé imunogenicitě. V květnu 2016 bylo v časopise New England Journal of Medicine publikováno otevřené randomizované kontrolované hodnocení zaměřené na zohlednění incidence inhibitorů mezi oběma třídami přípravků (přípravky třídy pdFVIII oproti rFVIII).1 Toto hodnocení, známé jako studie SIPPET („Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers”), bylo provedeno za účelem hodnocení relativního rizika výskytu inhibitorů u pacientů léčených přípravky třídy pdFVIII ve srovnání s třídou rFVIII. Ve studii bylo zjištěno, že u pacientů léčených přípravky třídy rFVIII byl

1 F. Peyvandi et al. “A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A” N Engl J

Med. 2016 May 26;374(21):2054-64) výskyt veškerých inhibitorů o 87 % vyšší než u pacientů léčených přípravky třídy pdFVIII (které obsahovaly VWF) (poměr rizik 1,87; 95% IS 1,17 až 2,96). Dne 6. července 2016 zahájil Institut Paula Ehrlicha (Paul-Ehrlich-Institut) v Německu na základě údajů z farmakovigilance postup přezkoumání dle článku 31 směrnice 2001/83/ES a požádal výbor PRAC, aby zhodnotil možný vliv výsledků studie SIPPET na rozhodnutí o registraci odpovídajících přípravků s FVIII a aby vydal doporučení ohledně toho, zda mají být rozhodnutí o registraci zachována, pozměněna, pozastavena nebo stažena a zda mají být implementována opatření k minimalizaci rizik. Přezkoumání se zaměřuje na riziko rozvoje inhibitorů u pacientů PUP. Poté, co byla nedávno publikována studie SIPPET, byli držitelé rozhodnutí o registraci požádáni o zhodnocení možného dopadu výsledků této studie a dalších odpovídajících údajů o bezpečnosti týkajících se rozvoje inhibitorů u pacientů PUP na rozhodnutí o registraci svého přípravku s FVIII, včetně úvahy o opatřeních k minimalizaci rizik. Vedoucí autoři studie SIPPET byli také přizváni, aby zodpověděli seznam otázek ohledně metod a zjištění studie a aby prezentovali své závěry na plenárním zasedání výboru PRAC v únoru 2017. Výbor PRAC zvážil při svém závěrečném rozhodování i informace předložené vedoucími autory studie SIPPET v průběhu přezkoumání. Klinická diskuze Publikované pozorovací studie

Odpovědi držitelů rozhodnutí o registraci odkazovaly na řadu publikovaných pozorovacích studií (mimo jiné studie CANAL, RODIN, FranceCoag, UKHCDO), které se pokoušely zhodnotit veškeré rozdíly v rizicích rozvoje inhibitorů mezi třídami pdFVIII a rFVIII i rozdíly v rizicích rozvoje inhibitorů mezi přípravky v rámci třídy rFVIII. Tyto studie poskytly různé výsledky a trpěly omezením pozorovacích studií, zejména případným výběrovým zkreslením. Riziko rozvoje inhibitorů je vícefaktorové (kromě veškerých myšlených rizik specifických pro daný přípravek) a takové studie nebyly vždy schopny shromáždit informace o významných kovariátách a podle toho upravit analýzy; ohledně reziduálního zkreslení tedy nevyhnutelně panuje významná nejistota. Během doby navíc došlo ke změnám ve výrobním procesu jednotlivých přípravků a ke změnám v léčebných režimech mezi centry, proto nejsou odpovídající srovnání mezi přípravky vždy možná. Tyto faktory ztěžují kontrolu takových studií i interpretaci výsledků. Ve studii CANAL2 nebyly nalezeny důkazy o rozdílech mezi třídami včetně přípravků třídy pdFVIII se značným množstvím von Willebrandova faktoru; upravený poměr rizik byl u „klinicky významných“ inhibitorů 0,7 (95% IS 0,4-1,1) a u inhibitorů s vysokým titrem (≥ 5 BU) 0,8 (95% IS 0,4-1,3). Ve studii RODIN/Pednet3 také nebyly zjištěny důkazy o rozdílném riziku inhibitorů mezi všemi přípravky třídy pdFVIII a všemi přípravky třídy rFVIII; u „klinicky významných“ inhibitorů byl upravený poměr rizik 0,96 (95% IS 0,62-1,49) a u inhibitorů s vysokým titrem (≥ 5 BU/ml) 0,95 (95% IS 0,56-1,61). Ve studii nicméně byly zjištěny důkazy o zvýšeném riziku inhibitorů (všech i inhibitorů s vysokým titrem) u 2. generace přípravků třídy rFVIII s oktokogem alfa (Kogenate FS / Helixate

2 http://www.bloodjournal.org/content/109/11/4648.full.pdf

3 Gouw SC et al. PedNet and RODIN Study Group. Factor VIII products and inhibitor development in severe hemophilia A. N Engl J Med 2013; 368: 231-9. - http://www.bloodjournal.org/content/121/20/4046.full.pdf NexGen) ve srovnání s 3. generací přípravků třídy rFVIII s oktokogem alfa (toto pozorování bylo založeno výhradně na údajích pro přípravek Advate). Podobně jako ve studii RODIN/Pednet bylo i ve studii UKHCDO u přípravků Kogenate FS / Helixate NexGen (2. generace přípravků třídy rFVIII) zjištěno významně zvýšené riziko inhibitorů (všech i inhibitorů s vysokým titrem) ve srovnání s přípravkem Advate (3. generace přípravků třídy rFVIII). Toto pozorování nicméně ztratilo významnost, když byli ze studie vyloučeni pacienti z UK (také zařazení do studie RODIN/Pednet). Objevily se také důkazy o zvýšeném riziku u přípravku Refacto AF (dalšího přípravku 3. generace rFVIII) oproti přípravku Advate, ale pouze na úrovni rozvoje všech inhibitorů. Podobně jako ve studii UKHCDO nebylo ani ve studii FranceCoag zjištěno statisticky významně zvýšené riziko pro jakékoli přípravky třídy rFVIII oproti přípravku Advate, pokud byli ze studie vyloučeni francouzští pacienti (zařazení také do studie RODIN/Pednet). Je nutné konstatovat, že již před současným procesem přezkoumání výbor PRAC zvážil důsledky studií RODIN/Pednet, UKHCDO a FranceCoag pro rozhodnutí o registraci pro přípravky s FVIII v rámci EU. V roce 2013 dospěl výbor PRAC k závěru, že zjištění ze studie RODIN/Pednet nebyla dostatečně robustní na podporu závěru, že by přípravky Kogenate FS / Helixate NexGen byly ve srovnání s jinými přípravky spojeny se zvýšeným rizikem rozvoje inhibitorů faktoru VIII. V roce 2016 výbor PRAC posoudil zjištění z metaanalýzy všech tří studií (studií RODIN/Pednet, UKHCDO a FranceCoag) a znovu dospěl k závěru, že v současnosti dostupné důkazy nepotvrzují, že by přípravky Kogenate Bayer / Helixate NexGen byly u pacientů PUP spojeny se zvýšeným rizikem rozvoje inhibitorů faktoru VIII ve srovnání s jinými přípravky s rekombinantním faktorem VIII. Studie sponzorované držiteli rozhodnutí o registraci

Držitelé rozhodnutí o registraci poskytli analýzu rozvoje inhibitorů s nízkým i vysokým titrem u pacientů PUP se závažnou hemofilií A (FVIII < 1 %) na základě všech klinických hodnocení a pozorovacích studií provedených u svých přípravků a předložili i kritickou diskuzi týkající se omezení těchto studií. Údaje pocházely z velmi širokého spektra heterogenních studií napříč přípravky a časem. V mnoha těchto případech se jednalo o malé studie, které nebyly specificky navrženy k hodnocení rizika inhibitorů u pacientů PUP se závažnou hemofilií A. Studie měly nejčastěji jedno rameno a neposkytovaly údaje pro provedení komparativní analýzy (buď mezi pdFVIII a rFVIII při srovnání tříd, nebo v rámci třídy rFVIII). Celkové odhady míry výskytu inhibitorů z těchto studií u jednotlivých přípravků nicméně v zásadě odpovídají zjištěním z velkých pozorovacích studií. Ve větších a významnějších studiích pro přípravky třídy pdFVIII se pozorovaná míra výskytu inhibitorů (často nebylo uváděno, zda se jedná o vysoký či nízký titr) pohybovala od 3,5 do 33 %, přičemž ve většině studií se pohybovala kolem 10-25 %. V mnoha případech bylo nicméně poskytnuto málo informací ohledně metod, populací pacientů a povahy inhibitorů, aby bylo možné hodnotit informace v kontextu novějších publikovaných údajů. U většiny přípravků rFVIII jsou k dispozici novější a významnější údaje z klinických hodnocení u pacientů PUP. Míra výskytu inhibitorů se v těchto studiích pohybuje od 15 do 38 % pro všechny inhibitory a od 9 do 22,6 % pro inhibitory s vysokým titrem, tj. v rozmezí „velmi časté“. Výbor PRAC vzal také v úvahu průběžné výsledky předložené držiteli rozhodnutí o registraci ze stále probíhajících studií společností CSL (CRD019_5001) a Bayer (Leopold KIDS, 13400, část B). Výbor PRAC navíc prozkoumal klinická hodnocení a vědeckou literaturu pro de novo vzniklé inhibitory u pacientů PTP. Analýza prokázala, že frekvence rozvoje inhibitorů je u pacientů PTP mnohem nižší než u pacientů PUP. Dostupné údaje ukázaly, že v mnoha studiích včetně registru EUHASS (Iorio, A., 20174; Fisher, K., 20155) by měla být frekvence klasifikována jako „méně časté". Studie SIPPET

Studie SIPPET byla otevřené, randomizované, multicentrické, nadnárodní hodnocení zkoumající incidenci neutralizačních aloprotilátek u pacientů se závažnou vrozenou hemofilií A (plazmatickou koncentrací FVIII < 1 %) užívajících koncentráty buď pdFVIII, nebo rFVIII. Vhodní zařazení pacienti (< 6 let, mužské pohlaví, závažná hemofilie A, bez předchozí léčby jakýmkoli koncentrátem FVIII nebo pouze s minimální léčbou krevními komponentami) pocházeli ze 42 pracovišť. Primárním výstupem hodnoceným ve studii byla incidence všech inhibitorů (≥ 0,4 BU/ml) a sekundárním výstupem incidence výskytu inhibitorů s vysokým titrem (≥ 5 BU/ml). Inhibitory se rozvinuly u 76 pacientů, z nichž 50 mělo inhibitory s vysokým titrem (≥ 5 BU). Inhibitory se rozvinuly u 29 ze 125 pacientů léčených pdFVIII (20 pacientů mělo inhibitory s vysokým titrem) a u 47 ze 126 pacientů léčených rFVIII (30 pacientů mělo inhibitory s vysokým titrem). Kumulativní incidence všech inhibitorů byla 26,8 % (95% interval spolehlivosti [IS] 18,4 až 35,2) u pdFVIII a 44,5 % (95% IS 34,7 až 54,3) u rFVIII; kumulativní incidence inhibitorů s vysokým titrem byla 18,6 % (95% IS 11,2 až 26,0), respektive 28,4 % (95% IS 19,6 až 37,2). V rámci Coxových regresních modelů pro primární koncový ukazatel všech inhibitorů byl rFVIII spojen s o 87 % vyšší incidencí než pdFVIII (poměr rizik 1,87; 95% IS 1,17 až 2,96). Tato souvislost byla konzistentně pozorována v rámci analýzy více proměnných. U inhibitorů s vysokým titrem byl poměr rizik 1,69 (95% IS 0,96 až 2,98). Ad hoc svolané setkání odborníků

Výbor PRAC vzal v úvahu názory vyjádřené odborníky na ad hoc svolaném setkání. Skupina odborníků byla toho názoru, že byly zohledněny významné dostupné zdroje údajů. Skupina odborníků nadnesla, že jsou potřeba další údaje, aby bylo možné stanovit, zda mezi různými přípravky s faktorem VIII existují klinický významné rozdíly ve frekvenci rozvoje inhibitorů, a že tyto údaje by v zásadě měly být shromažďovány odděleně pro jednotlivé přípravky, protože stupeň imunogenicity lze napříč třídami přípravků (tj. rekombinantních a pocházejících z plazmy) pouze obtížně zobecňovat. Odborníci se také shodli na tom, že stupeň imunogenicity různých přípravků je celkově dostatečně popsán ve změnách v souhrnech údajů o přípravku navrhovaných výborem PRAC, které zdůrazňují klinický význam rozvoje inhibitorů (zejména inhibitorů s nízkým titrem ve srovnání s inhibitory s vysokým titrem), a odsouhlasili frekvence „velmi časté“ pro pacienty PUP a „méně časté“ pro pacienty PTP. Odborníci také navrhli studie, které by mohly dále charakterizovat imunogenní vlastnosti léčivých přípravků s faktorem VIII (např. mechanistické, pozorovací studie). Diskuse Výbor PRAC usoudil, že jakožto prospektivní randomizované hodnocení se studie SIPPET vyhnula mnoha omezením pozorovacích studií a studií na bázi registrů, které byly dosud podniknuty za účelem zhodnocení rizika rozvoje inhibitorů u pacientů PUP. Výbor PRAC je nicméně toho názoru, že

4 Iorio A, Barbara AM, Makris M, Fischer K, Castaman G, Catarino C, Gilman E, Kavakli K, Lambert

T, Lassila R, Lissitchkov T, Mauser-Bunschoten E, Mingot-Castellano ME0, Ozdemir N1, Pabinger I, Parra R1, Pasi J, Peerlinck K, Rauch A6, Roussel-Robert V, Serban M, Tagliaferri A, Windyga J, Zanon E: Natural history and clinical characteristics of inhibitors in previously treated haemophilia A patients: a case series. Haemophilia. 2017 Mar;23(2):255-263. doi: 10.1111/hae.13167. Epub 2017 Feb 15. 5 Fischer K, Lassila R, Peyvandi F, Calizzani G, Gatt A, Lambert T, Windyga J, Iorio A, Gilman E, Makris M; EUHASS participants Inhibitor development in haemophilia according to concentrate. Four-year results from the European HAemophilia Safety Surveillance (EUHASS) project. Thromb Haemost. 2015 May;113(5):968-75. doi: 10.1160/TH14-10-0826. Epub 2015 Jan 8. ohledně zjištění ze studie SIPPET, která předpokládá závěr, že u pacientů PUP léčených přípravky rFVIII existuje vyšší riziko rozvoje inhibitorů než u přípravků pdFVIII studovaných v tomto klinickém hodnocení, panují níže podrobně popsané nejistoty:

• Analýza ze studie SIPPET neumožňuje odvozovat závěry specifické pro jednotlivé přípravky, jelikož se vztahuje pouze k malému počtu určitých přípravků s FVIII. Studie nebyla navržena tak, aby vytvořila dostatečné množství údajů specifických pro jednotlivé přípravky, a tudíž nemá sílu k odvození jakýchkoli závěrů ohledně rizika rozvoje inhibitorů u jednotlivých přípravků. Konkrétně pouze 13 pacientů (10 % v rameni FVIII) dostávalo přípravek třídy rFVIII třetí generace. Rozdíly v rizicích mezi přípravky třídy rFVIII nicméně nelze ani přes nedostatečnou robustnost důkazů na podporu rozdílu v rizicích vyloučit, protože se jedná o heterogenní třídu přípravků s rozdílným složením a lékovou formou. Ohledně extrapolace zjištění ze studie SIPPET na celou třídu rFVIII tudíž panuje vysoký stupeň nejistoty, zejména u nedávno registrovaných přípravků třídy rFVIII, které nebyly do studie SIPPET zahrnuty.
• Studie SIPPET má metodická omezení, přičemž panuje zejména nejistota, zda proces randomizace (velikost bloku 2) nemohl do studie vnést výběrové zkreslení.
• Došlo také k odchylkám od konečného protokolu a plánu statistické analýzy. Obavy statistického typu zahrnují skutečnost, že nebyla publikována žádná předem specifikovaná primární analýza, a skutečnost, že studie byla ukončena předčasně po publikaci studie RODIN, která naznačovala, že přípravek Kogenate FS může být spojen se zvýšeným rizikem tvorby inhibitorů. Tomu sice nebylo možné zabránit, avšak předčasné ukončení otevřeného hodnocení vyvolává otázky ohledně možnosti zkreslení ze strany zkoušejících a nadhodnocení pravděpodobnosti detekce účinku, který není přítomen.
• Léčebné režimy v EU jsou odlišné od léčebných režimů ve studii SIPPET. Význam pro klinickou praxi v EU (a tedy pro přípravky podléhající tomuto postupu) je proto pochybný. Není jisté, zda je zjištění ze studie SIPPET možné extrapolovat na riziko inhibitorů u pacientů PUP v současné klinické praxi v EU, protože léčebná modalita i intenzita léčby byly navrženy jako rizikové faktory rozvoje inhibitorů již v předchozích studiích. Důležité je, že souhrny údajů o přípravcích v rámci EU nezahrnují modifikovanou profylaxi (tak, jak byla definována ve studii SIPPET) jako schválený dávkovací režim a že není jasný vliv zjevné nerovnováhy mezi nespecifikovanými dalšími kombinacemi léčebných modalit na zjištění ze studie SIPPET. Zůstává tedy nejasné, zda by stejné rozdíly v riziku rozvoje inhibitorů, jaké byly pozorované ve studii SIPPET, byly zjevné u populací pacientů léčených v rámci rutinní péče v jiných zemích, kde je modalita léčby (tj. primární profylaxe) odlišná od modality ve studii. Další body v rámci objasnění poskytnutého autory studie SIPPET tuto nejistotu plně neeliminují. Po zvážení výše uvedených výsledků ze studie SIPPET, publikované literatury a všech informací předložených držiteli rozhodnutí o registraci i názorů vyjádřených odborníky na jejich ad hoc svolaném setkání dospěl výbor PRAC k závěru, že:
• Rozvoj inhibitorů je identifikované riziko jak u přípravků třídy pdFVIII, tak u přípravků třídy rFVIII. Ačkoli v klinických studiích u některých jednotlivých přípravků byl zjištěn omezený počet případů rozvoje inhibitorů, jednalo se spíše o malé studie s metodickými omezeními nebo o studie, které nebyly vhodným způsobem navrženy k hodnocení tohoto rizika.
• Přípravky s FVIII jsou heterogenní a nelze tedy vyloučit možnost různé míry výskytu rozvoje inhibitorů mezi jednotlivými přípravky.
• V jednotlivých studiích bylo zjištěno široké rozmezí rozvoje inhibitorů mezi přípravky, ale přímé srovnání výsledků studií je na základě rozdílnosti metod studií a populací pacientů v čase sporné.
• Studie SIPPET nebyla navržena k hodnocení rizika rozvoje inhibitorů u jednotlivých přípravků a zahrnovala omezený počet přípravků s FVIII. Vzhledem k heterogenitě přípravků panuje značná nejistota ohledně extrapolace zjištění ze studií, jež hodnotily pouze účinky třídy, na jednotlivé přípravky, a zejména na přípravky (včetně nedávno registrovaných přípravků), které nebyly v takových studiích zahrnuty.
• Konečně výbor PRAC konstatoval, že většina dosud provedených studií hodnotících rozdíly v riziku rozvoje inhibitorů mezi třídami přípravků s FVIII trpí řadou potenciálních metodických omezení a na základě zvážených dostupných údajů neexistují jasné a konzistentní důkazy naznačující rozdíly relativního rizika mezi různými třídami přípravků s FVIII. Specificky zjištění ze studie SIPPET i zjištění z jednotlivých klinických hodnocení a pozorovacích studií zahrnutých v odpovědích držitelů rozhodnutí o registrací nestačí na potvrzení jakýchkoli konzistentních statisticky i klinicky významných rozdílů v riziku rozvoje inhibitorů mezi přípravky třídy rFVIII a pdFVIII. S ohledem na výše uvedené skutečnosti doporučil výbor PRAC následující aktualizaci bodů 4.4, 4.8 a 5.1 souhrnu údajů o přípravku i bodů 2 a 4 příbalové informace pro přípravky s FVIII indikované k léčbě a profylaxi krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozeným deficitem faktoru VIII):
• Bod 4.4 souhrnu údajů o přípravku by měl být pozměněn tak, aby zahrnoval upozornění na klinický význam monitorování rozvoje inhibitorů FVIII u pacientů (zejména upozornění ohledně klinických následků inhibitorů s nízkým titrem oproti inhibitorům s vysokým titrem).
• Ohledně bodů 4.8 a 5.1 souhrnu údajů o přípravku výbor PRAC konstatoval, že u několika přípravků s FVIII jsou v současnosti zařazeny odkazy na údaje z výsledků studií, které neumožňují definitivní závěry ohledně rizika vzniku inhibitorů u jednotlivých přípravků. Jelikož důkazy naznačují, že veškeré přípravky s lidským FVIII sebou nesou riziko rozvoje inhibitorů, měla by tato tvrzení být odstraněna. Dostupné údaje dokládají frekvenci rozvoje inhibitorů FVIII jako „velmi častou“ pro pacienty PUP a „méně častou“ pro pacienty PTF, výbor PRAC proto doporučuje, aby byly v souladu s tím sjednoceny frekvence v souhrnech údajů o přípravku, pokud nebudou odůvodněny údaji specifickými pro daný přípravek. Pro výrobky, u kterých bod 4.2 obsahuje následující tvrzení pro pacienty PUP: „ “, výše uvedená frekvence pro pacienty PUP by neměla být implementována. Co se týče bodu 5.1, veškeré odkazy na studie zkoumající rozvoj inhibitorů u pacientů PUP a PTP by měly být odstraněny do doby, než budou provedeny studie v souladu s plánem pediatrického výzkumu (Paediatric Investigation Plan) nebo než studie neposkytnou robustní důkazy o frekvenci inhibitorů, která bude u pacientů PUP nižší než „velmi časté “ nebo která bude u pacientů PTP odlišná od „méně časté“ (jak je uvedeno v přílohách AR výboru PRAC). Po zhodnocení veškerých odpovědí předložených držitelem rozhodnutí o registraci pro susoktokog alfa (Obizur) je výbor PRAC toho názoru, že výsledek tohoto postupu přezkoumání podle článku 31 se na tento přípravek nevztahuje vzhledem k indikaci přípravku Obizur (získané hemofilii A z důvodu inhibičních protilátek proti endogennímu faktoru VIII) a vzhledem k odlišné cílové populaci. Poměr přínosů a rizik

Na základě současných dostupných údajů ze studie SIPPET i údajů z jednotlivých klinických hodnocení a pozorovacích studií zahrnutých do odpovědí držitelů rozhodnutí o registraci i názorů vyjádřených odborníky na ad hoc svolaném setkání výbor PRAC souhlasil s názorem, že současné důkazy neposkytují jasné a konzistentní známky statisticky a klinicky významných rozdílů v riziku inhibitorů mezi přípravky třídy rFVIII a pdFVIII. Nelze odvodit žádné závěry o jakékoli roli VWF v ochraně proti rozvoji inhibitorů. To vzhledem k heterogennosti přípravků nevylučuje spojení jednotlivých přípravků se zvýšeným rizikem rozvoje inhibitorů v probíhajících nebo budoucích studiích u pacientů PUP. V jednotlivých studiích bylo u pacientů PUP zjištěno široké rozmezí frekvencí inhibitorů napříč přípravky a studie SIPPET nebyla navržena tak, aby rozlišovala mezi jednotlivými přípravky v každé třídě. Vzhledem k velmi rozdílným metodám ve studiích, vzhledem k tomu, že během času byly sledovány rozdílné populace pacientů a vzhledem k nekonzistentním zjištěním napříč studiemi výbor PRAC shledal, že celkové důkazy nepodporují závěr, že by léčivé přípravky s rekombinantním faktorem VIII jako třída představovaly vyšší riziko rozvoje inhibitorů než třída přípravků pocházejících z plazmy. Výbor PRAC kromě toho konstatoval, že několik přípravků s FVIII v současnosti zahrnuje ve svých informacích o přípravku odkaz na údaje z výsledků studií, které neumožňují odvodit definitivní závěr ohledně rizika inhibitorů u jednotlivých přípravků. Jelikož důkazy naznačují, že všechny přípravky obsahující lidský FVIII nesou riziko rozvoje inhibitorů, s frekvencí „velmi časté“ u pacientů PUP a „méně časté“ u pacientů PTP, doporučil výbor PRAC, aby byly v souladu s tím sjednoceny frekvence v souhrnech údajů o přípravku, pokud nebudou odůvodněny údaji specifickými pro daný přípravek. Ve světle výše uvedených skutečností dospěl výbor PRAC k závěru, že poměr přínosů a rizik přípravků s faktorem VIII indikovaných k léčbě a profylaxi krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozeným deficitem faktoru VIII) zůstává příznivý za předpokladu, že budou provedeny odsouhlasené změny v informacích o přípravku (bod 4.4, 4.8 a 5.1 souhrnu údajů o přípravku). Postup přezkoumání

Po přijetí doporučení výboru PRAC během jeho zasedání v květnu 2017 držitel rozhodnutí o registraci LFB Biomedicaments vyjádřil nesouhlas s původním doporučením výboru PRAC. Vzhledem k podrobným odůvodněním předloženým držitelem rozhodnutí o registraci výbor PRAC znovu posoudil dostupné údaje v rámci opětovného přezkoumání. Diskuze výboru PRAC týkající se důvodů pro opětovné přezkoumání

Studie SIPPET nebyla navržena k hodnocení rizika rozvoje inhibitorů u jednotlivých přípravků a zahrnovala omezený počet přípravků s FVIII. Vzhledem k heterogenitě přípravků panuje značná nejistota ohledně extrapolace zjištění ze studií, jež hodnotily pouze účinky třídy, na jednotlivé přípravky, a zejména na přípravky (včetně nedávno registrovaných přípravků), které nebyly v takových studiích zahrnuty. Zjištění ze studie SIPPET i zjištění z jednotlivých klinických hodnocení a pozorovacích studií nestačí na potvrzení jakýchkoli konzistentních statisticky i klinicky významných rozdílů v riziku rozvoje inhibitorů mezi přípravky třídy rFVIII a pdFVIII. Celkově trvá výbor PRAC na svém závěru, že v bodě 4.8 souhrnu údajů o přípravku by pro přípravky s FVIII měly být uvedeny standardizované informace o frekvenci u pacientů PUP a PTP, a to do doby, než bude pro specifický léčivý přípravek robustními klinickými studiemi, jejichž výsledky budou shrnuty v bodě 5.1, prokázáno jiné rozmezí frekvencí. Konzultace s odborníky

Výbor PRAC konzultoval některé dílčí aspekty podrobného odůvodnění předloženého společností LFB Biomedicaments s ad hoc svolanou skupinou odborníků. Skupina odborníků celkově podpořila výchozí závěry výboru PRAC a vyjádřila souhlas s tím, že navrhované informace o přípravku poskytují dostatečnou úroveň informací vhodnou pro sdělení rizika rozvoje inhibitorů předepisujícím lékařům a pacientům. Nebyla doporučena žádná další sdělení ohledně rizikových faktorů rozvoje inhibitorů kromě informací o přípravku ani žádná další opatření pro minimalizaci rizik. Skupina také souhlasila s tím, aby do souhrnu údajů o přípravku nebyly pro každý přípravek zařazovány specifické údaje o frekvenci rozvoje inhibitorů, protože dostupné studie nemají dostatečnou sílu k odvození přesných závěrů ohledně absolutní frekvence pro každý přípravek nebo ohledně relativní frekvence rozvoje inhibitorů mezi přípravky. Odborníci zdůraznili, že by měla být podporována spolupráce mezi akademickým světem, průmyslem i regulačními orgány s cílem shromáždit sjednocené údaje prostřednictvím registrů. Závěry výboru PRAC

Závěrem lze říci, že po výchozím hodnocení i postupu opakovaného přezkoumání trvá výbor PRAC na svém závěru, že poměr přínosů a rizik léčivých přípravků obsahujících koagulační faktor VIII pocházející z lidské plazmy nebo rekombinantní koagulační faktor VIII zůstává příznivý za předpokladu, že budou provedeny odsouhlasené změny v informacích o přípravku (bod 4.4, 4.8 a 5.1 souhrnu údajů o přípravku). Výbor PRAC dne 1. září 2017 přijal doporučení, které bylo poté posuzováno výborem CHMP v souladu s článkem 107k směrnice 2001/83/ES. Celkové shrnutí vědeckého hodnocení provedeného výborem PRAC

Vzhledem k tomu, že

• výbor PRAC zvážil postup podle článku 31 směrnice 2001/83/ES vyplývající z údajů poskytnutých v rámci farmakovigilance pro léčivé přípravky obsahující z lidské plazmy pocházející nebo rekombinantní koagulační faktor VIII (viz příloha I a příloha A),
• výbor PRAC posoudil celkové údaje předložené s ohledem na riziko rozvoje inhibitorů u tříd přípravků s rekombinantním FVIII a s FVIII pocházejícím z plazmy u dosud neléčených pacientů (PUP). Tyto údaje zahrnují publikovanou literaturu (studie SIPPET)6 , údaje vytvořené v rámci jednotlivých klinických hodnocení a řadě pozorovacích studií předložených držiteli rozhodnutí o registraci včetně údajů vytvořených v rámci velkých multicentrických kohortových studií, údajů předložených vnitrostátními odpovědnými orgány členských států EU i odpovědi poskytnuté autory studie SIPPET. Výbor PRAC také zvážil odůvodnění předložené společností LFB Biomedicaments jako základ pro požadavek na přezkoumání doporučení výboru PRAC a názory dvou setkání odborníků pořádaných 22. února a 3. srpna 2017,
• výbor PRAC konstatoval, že studie SIPPET nebyla navržena k hodnocení rizika rozvoje inhibitorů u jednotlivých přípravků a zahrnovala omezený počet přípravků s FVIII. Vzhledem k heterogenitě přípravků panuje značná nejistota ohledně extrapolace zjištění ze studií, jež hodnotily pouze účinky třídy, na jednotlivé přípravky, a zejména na přípravky, které nebyly v takových studiích zahrnuty,
• výbor PRAC vzal také v úvahu, že dosud provedené studie trpí řadou metodických omezení, a naopak na základě dostupných údajů neexistují jasné a konzistentní důkazy, které by naznačovaly rozdíly v relativních rizicích mezi třídami přípravků s FVIII. Specificky zjištění ze studie SIPPET i zjištění z jednotlivých klinických hodnocení a pozorovacích studií zahrnutých v odpovědích držitelů rozhodnutí o registrací nestačí na potvrzení jakýchkoli konzistentních statisticky i klinicky významných rozdílů v riziku rozvoje inhibitorů mezi

6 Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies

in Hemophilia A. The New England journal of medicine 2016 May 26;374(21):2054-64 přípravky třídy rFVIII a pdFVIII. To vzhledem k heterogennosti přípravků nevylučuje spojení jednotlivých přípravků se zvýšeným rizikem rozvoje inhibitorů v probíhajících nebo budoucích studiích u pacientů PUP,

• výbor PRAC konstatoval, že účinnost i bezpečnost přípravků s FVIII, jak jsou indikovány k léčbě a profylaxi krvácení u pacientů s hemofilií A, byla prokázána. Na základě dostupných údajů výbor PRAC usoudil, že u přípravků s FVIII je nutná aktualizace souhrnu údajů o přípravku: bod 4.4 by měl být pozměněn tak, aby zahrnoval upozornění na klinický význam monitorování rozvoje inhibitorů faktoru VIII u pacientů. Ohledně bodů 4.8 a 5.1 výbor PRAC konstatoval, že u několika přípravků s FVIII jsou v současnosti zařazeny odkazy na údaje z výsledků studií, které neumožňují definitivní závěry ohledně rizika vzniku inhibitorů u jednotlivých přípravků. Výsledky klinických studií, které nebyly dostatečně robustní (např. trpěly metodickými omezeními) by neměly být v informacích o přípravku pro přípravky s FVIII uváděny. Výbor PRAC doporučil odpovídající změny informací o přípravku. Kromě toho, jelikož důkazy naznačují, že všechny přípravky obsahující lidský FVIII nesou riziko rozvoje inhibitorů, s frekvencí „velmi časté“ u pacientů PUP a „méně časté“ u pacientů PTP, doporučil výbor PRAC, aby byly v souladu s tím sjednoceny frekvence v informacích o přípravku pro tyto přípravky, pokud nebudou odůvodněny údaji specifickými pro daný přípravek. Výbor PRAC proto dospěl k závěru, že poměr přínosů a rizik léčivých přípravků obsahujících koagulační faktor FVIII pocházející z lidské plazmy nebo rekombinantní koagulační faktor VIII zůstává pozitivní, a doporučil úpravu podmínek rozhodnutí o registraci. Stanovisko výboru CHMP

Po přezkoumání doporučení výboru PRAC souhlasí Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) s celkovými závěry a odůvodněním doporučení.