PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rapiscan 400 mikrogramů injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna 5 ml injekční lahvička obsahuje regadenosonum 400 mikrogramů (80 mikrogramů/ml).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok Čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Tento přípravek je určen pouze k diagnostickým účelům.

Rapiscan je selektivní koronární vazodilatátor pro použití u dospělých pacientů jako farmakologická zátěžová látka pro:

• radionuklidovou perfuzní scintigrafii myokardu (myocardial perfusion imaging , MPI) u pacientů, kteří nejsou schopni podstoupit adekvátní fyzickou zátěž.
• měření frakční průtokové rezervy (FFR) stenózy jedné koronární tepny během invazivní koronární angiografie v případě, že nejsou předpokládána opakovaná měření FFR (viz body 4.2 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Rapiscan je omezena na použití ve zdravotnickém zařízení, kde je k dispozici vybavení pro kardiologické monitorování a resuscitaci.

Dávkování

Doporučená dávka je jedna injekce 400 mikrogramů regadenosonu (5 ml) do periferní žíly, bez nutnosti úpravy dávkování podle tělesné hmotnosti.

Pacienti nesmí alespoň 12 hodin před podáním přípravku Rapiscan konzumovat žádné produkty obsahující metylxantiny (např. kofein) ani žádné léčivé přípravky obsahující teofylin (viz bod 4.5).

Pokud je to možné, měl by se alespoň dva dny před podáním přípravku Rapiscan vysadit dipyridamol (viz bod 4.5).

K zmírnění závažných a/nebo perzistentních nežádoucích účinků regadenosonu se může použít aminofylin, ale nemá se používat výhradně k ukončení záchvatu křečí způsobených přípravkem Rapiscan (viz bod 4.4).

Regadenoson způsobuje rychlé zvýšení srdečního tepu (viz body 4.4 a 5.1). Pacienti musí zůstat sedět nebo ležet a musí se sledovat v častých intervalech po podání injekce až do doby, kdy se parametry EKG, srdeční tep a krevní tlak vrátí zpět na hodnoty před podáním dávky.

Opakované použití

Pro použití při radionuklidové MPI: Tento přípravek se smí podávat pouze jednou za 24 hodin. Bezpečnost a snášenlivost při opakovaném použití tohoto přípravku během 24 hodin nebyla stanovena.

Pro použití při FFR: Tento přípravek nesmí být podáván více než dvakrát během 24 hodin, s nejméně 10minutovým odstupem podání. Jsou-li během 24 hodin podány dvě dávky s 10minutovým odstupem, nejsou pro druhou injekci léčivého přípravku Rapiscan k dispozici úplné bezpečnostní údaje.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost regadenosonu u dětí mladších 18 let nebyla dosud stanovena.

Nejsou dostupné žádné údaje. Starší pacienti

Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Způsob podání Intravenózní podání.

Radionuklidová perfuzní scintigrafie myokardu (MPI):

• Přípravek Rapiscan se má podat jako rychlá, 10sekundová injekce do periferní žíly za použití katétru či jehly o velikosti 22 G nebo větších.
• Ihned po injekci přípravku Rapiscan je třeba podat 5 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%).
• Radiofarmakum pro perfuzní scintigrafii myokardu má být podáno během 10-20 sekund po podání injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Radiofarmakum je možné podat přímo do stejného katétru jako přípravek Rapiscan.

Frakční průtoková rezerva (FFR):

• Přípravek Rapiscan se má podat jako rychlá, 10sekundová injekce do periferní žíly za použití katétru či jehly o velikosti 22 G nebo větších.
• Ihned po injekci přípravku Rapiscan je třeba podat 10 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%).
• Hodnota FFR má být měřena jako nejnižší hodnota poměru Pd/Pa dosažená při stabilním stavu hyperémie.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Atrioventrikulární (AV) blokáda druhého nebo třetího stupně nebo dysfunkce sinusového uzlu, pokud nemají tito pacienti funkční umělý kardiostimulátor.
• Nestabilní angína, která nebyla stabilizovaná medikamentózní terapií.
• Závažná hypotenze.
• Dekompenzované srdeční selhání.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Regadenoson může způsobovat závažné a život ohrožující reakce, včetně těch uvedených níže (viz také bod 4.8). Nepřetržitě se musí sledovat EKG a životní funkce se musí sledovat v častých intervalech až do doby, kdy se parametry EKG, srdeční tep a krevní tlak vrátí zpět na hodnoty před podáním dávky. Regadenoson se musí používat s opatrností a smí se podávat pouze ve zdravotnickém zařízení, kde je k dispozici vybavení pro kardiologické monitorování a resuscitaci. K zmírnění závažných nebo perzistentních nežádoucích účinků regadenoson je možné podat aminofylin v dávkách v rozsahu od 50 mg do 250 mg pomalou intravenózní injekcí (50 mg až 100 mg po dobu 30-60 sekund), ale nemá se používat výhradně k ukončení záchvatu křečí způsobených regadenosonem.

Ischémie myokardu Fatální srdeční zástava, život ohrožující ventrikulární arytmie a infarkt myokardu mohou být následkem ischémie způsobené farmakologickými zátěžovými látkami jako je regadenoson.

Regadenoson je třeba používat s opatrností u pacientů s nedávným infarktem myokardu. Pacienti s nedávným (v průběhu 3 měsíců) infarktem myokardu byli vyloučeni z klinických studií s využitím radionuklidové MPI prováděných s regadenosonem. Z klinických hodnocení zkoumajících měření FFR byli vyloučeni pacienti s akutním infarktem myokardu nebo během 5 dnů po akutním infarktu myokardu.

Blokáda sinoatriálního a atrioventrikulárního uzlu Antagonisté adenosinových receptorů včetně regadenosonu mohou způsobit ochabnutí sinoatriálních (SA) a AV uzlů a způsobit tím AV blokádu prvního, druhého nebo třetího stupně nebo sinusovou bradykardii.

Hypotenze Agonisté adenosinových receptorů včetně regadenosonu způsobují arteriální vazodilataci a hypotenzi. Riziko závažné hypotenze může být vyšší u pacientů s autonomní dysfunkcí, hypovolemií, stenózou kmene levé koronární tepny, valvulární stenózou srdce, perikarditidou nebo perikardiální efuzí nebo stenózou karotické tepny s cerebrovaskulární insuficiencí.

Zvýšený krevní tlak Regadenoson může způsobit klinicky významné zvýšení krevního tlaku, které u některých pacientů může vést k hypertenzní krizi (viz bod 4.8). Riziko významného zvýšení krevního tlaku může být vyšší u pacientů s neléčenou hypertenzí. Je třeba zvážit oddálení podávání regadenosonu do té doby, než bude krevní tlak dobře upraven.

Kombinace s fyzickou zátěží Použití regadenosonu s fyzickou zátěži je spojováno se závažnými nežádoucími účinky včetně hypotenze, hypertenze, synkopy a srdeční zástavy. Pacienti, u kterých se vyskytly jakékoli příznaky nebo známky ukazující na akutní ischemii myokardu během zátěže nebo zotavení, mají pravděpodobně zvláště vysoké riziko závažných nežádoucích účinků.

Transitorní ischemické ataky a cerebrovaskulární příhoda Regadenoson může způsobit transitorní ischemickou ataku (viz bod 4.8). Na základě post- marketingových zkušeností se vyskytly zprávy o cerebrovaskulární příhodě (CMP).

Riziko epileptického záchvatu Opatrnosti je zapotřebí při podávání regadenosonu pacientům s epileptickými záchvaty v anamnéze nebo s jinými rizikovými faktory pro výskyt křečí včetně současného podávání léčivých přípravků, snižujících záchvatový práh (jako jsou např. antipsychotika, antidepresiva, theofyliny, tramadol, systémové steroidy a chinolony).

Aminofylin může prodloužit křeče nebo způsobit opakované křeče kvůli svým prokřečovým účinkům. Proto se podávání aminofylinu výhradně k ukončení křečí vyvolaných regadenosonem nedoporučuje.

Fibrilace nebo flutter síní Regadenoson je třeba používat s opatrností u pacientů s fibrilací nebo flutterem síní v anamnéze. V rámci zkušeností po uvedení přípravku na trh se vyskytly případy zhoršení nebo recidivy fibrilace síní po podání regadenosonu.

Bronchokonstrikce Regadenoson může způsobit bronchokonstrikci a zástavu respirační funkce (viz bod 4.8), zejména u pacientů se známým bronchokonstriktivním onemocněním, nebo s podezřením na bronchokonstriktivní onemocnění, chronickou obstruktivní plicní nemocí (chronic obstructive pulmonary disease , COPD) nebo astmatem. Před podáním regadenosonu má být k dispozici vhodná bronchodilatační léčba a vybavení pro resuscitaci.

Syndrom dlouhého intevalu QT Regadenoson stimuluje sympatickou aktivitu a může zvýšit riziko ventrikulárních tachyarytmií u pacientů se syndromem dlouhého intervalu QT.

Upozornění týkající se pomocných látek Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce. Injekce roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) podávaná po regadenosonu však obsahuje 45 mg sodíku. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metylxantiny Metylxantiny (např. kofein a teofylin) jsou nespecifičtí antagonisté adenosinových receptorů a mohou interferovat s vazodilatační aktivitou regadenosonu (viz bod 5.1). Pacienti nesmí alespoň 12 hodin před podáním regadenosonu konzumovat žádné léčivé přípravky obsahující metylxantiny ani žádne léčivé přípravky obsajující teofylin (viz bod 4.2).

Aminofylin (100 mg, podáno pomalou intravenózní injekcí po dobu 60 sekund) podán 1 minutu po 400 mikrogramech regadenosonu u pacientů podstupujících srdeční katetrizaci, zkrátil dobu odezvy koronárního krevního průtoku na regadenoson, jak bylo měřeno dopplerovskou ultrasonografií s impulzně modulovanou nosnou vlnou (pulsed-wave) . Aminofylin se používá k zmírnění nežádoucích účinků regadenosonu (viz bod 4.4).

Dipyridamol Dipyridamol zvyšuje hladinu adenosinu v krvi a odezva na regadenoson se může změnit, když se zvýší hladina adenosinu v krvi. Pokud je to možné, měl by se alespoň dva dny před podáním regadenosonu vysadit dipyridamol (viz bod 4.2).

Kardioaktivní léčivé přípravky V klinických studiích byl regadenoson podáván pacientům užívajícím jiné kardioaktivní léčivé přípravky (t.j. β-blokátory, blokátory kalciového kanálu, inhibitory ACE, nitráty, srdeční glykosidy a blokátory angiotenzinových receptorů) bez zjevných účinků na profil bezpečnosti nebo účinnosti regadenosonu.

Další interakce Regadenoson neinhibuje metabolizmus substrátů pro CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP3A4 v mikrozómech lidských jater, což naznačuje, že je nepravděpodobné, aby měnil farmakokinetické vlastnosti léčivých přípravků metabolizovaných těmito enzymy cytochromu P450.

Regadenoson neinhibuje významně transportéry OAT1, OAT3, OCT1, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP, P-gp, BSEP, ENT 1 nebo ENT2 při 1 µM. Tyto údaje jsou nedostatečné k učinění závěru o rizicích interakcí na úrovni těchto transportérů vzhledem k tomu, že ve většině případů byla vyhodnocována jedna koncentrace.

Regadenoson může mít mírný inhibiční účinek na aktivní renální transportér OCT2 a bylo zjištěno, že je pravděpodobně substrátem pro transport zprostředkovaný BCRP, ENT1 nebo ENT2. Při dané navrhované době trvání použití je však nepravděpodobné, že by byly účinky transportérů léčiv klinicky relevantní.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Adekvátní údaje o podávání regadenosonu těhotným ženám nejsou k dispozici. Nebyly provedeny studie na zvířatech ohledně pre- a postnatálního vývoje. Ve studiích embryo-fetálního vývoje byla zaznamenána fetotoxicita, ne však teratogenita (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Regadenoson lze v těhotenství použít pouze v případě, že je to nevyhnutelně nutné.

Kojení Není známo, zda se regadenoson vylučuje do lidského mateřského mléka. Vylučování regadenosonu do mléka nebylo u zvířat studováno. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání regadenosonu. Jestliže je regadenoson podáván, žena nemá kojit po dobu alespoň 10 hodin (to je nejméně 5násobek poločasu plazmatické eleminace) po podání regadenosonu.

Fertilita Studie fertility s regadenosonem nebyly provedeny (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Podávání regadenosonu může způsobovat brzy po podání nežádoucí účinky, jako například závratě, bolest hlavy a dyspnoe (viz bod 4.8). Většina nežádoucích účinků je však mírná a přechodné povahy a během 30 minut po podání regadenosonu odezní. Proto je regadenoson považován, po dokončení léčby a odeznění nežádoucích účinků, za přípravek, který nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky u většiny pacientů léčených regadenosonem v klinických studiích byly mírné, přechodné povahy (obvykle odezněly během 30 minut po podání regadenosonu) a nevyžadovaly zásah lékaře. Nežádoucí účinky se objevily u asi 80% pacientů. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky během klinických studií u celkem 1 651 pacientů/dobrovolníků byly: dyspnoe (29 %), bolest hlavy (27 %), zarudnutí (23 %), bolest na hrudi (19 %), změny ST úseků v elektrokardiogramu (18 %), gastrointestinální diskomfort (15 %) a závratě (11 %).

Regadenoson může způsobit ischemii myokardu (potenciálně spojenou s fatální srdeční zástavou, život ohrožující ventrikulární arytmií a infarktem myokardu), hypotenzi vedoucí k synkopě a přechodným ischemickým záchvatům, zvýšení krevního tlaku vedoucí k hypertenzi a hypertenzním krizím, a blokádu SA/AV uzlu vedoucí k AV blokádě prvního, druhého nebo třetího stupně nebo sinusovou bradykardii vyžadující lékařský zásah (viz bod 4.4). Příznaky hypersenzitivity (vyrážka, kopřivka, angioedém, anafylaxe a/nebo stažení hrdla) se mohou objevit okamžitě nebo opožděně. K zmírnění závažných nebo perzistentních nežádoucích účinků regadenosonu se může použít aminofylin, ale nemá se používat výhradně k ukončení záchvatu křečí vyvolaných regadenosonem (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Hodnocení nežádoucích účinků v souvislosti s regadenosonem je založeno na údajích o bezpečnosti z klinických studií a na postmarketingových zkušenostech. Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce níže a jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou vyjádřeny jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy imunitního systému:

Méně časté hypersenzitivní reakce zahrnující: vyrážku, kopřivku, angioedém, anafylaxi Psychiatrické poruchy:

Méně časté úzkost, insomnie Poruchy nervového systému:

Velmi časté bolest hlavy, závratě Časté parestezie, hypestezie, dysgeuzie Méně časté křeče, synkopa, přechodný ischemický záchvat, nereagování na podněty, snížená úroveň vědomí, tremor, somnolence Vzácné cévní mozková příhoda Poruchy oka:

Méně časté rozmazané vidění, bolest očí Poruchy ucha a labyrintu

Méně časté tinitus Srdeční poruchy

Velmi časté změny ST úseků na elektrokardiogramu Časté angína pectoris, atrioventrikulární blokáda, tachykardie, palpitace, další abnormality na EKG včetně prodlouženého upraveného intervalu QT na elektrokardiogramu Méně časté srdeční zástava, infarkt myokardu, celková AV blokáda, bradykardie, flutter síní, nově vzniklá fibrilace síní, zhoršení nebo recidiva fibrilace síní Cévní poruchy:

Velmi časté zarudnutí Časté hypotenze Méně časté hypertenze, bledost, studené končetiny Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Velmi časté dyspnoe Časté svírání v krku, dráždění v krku, kašel Méně časté tachypnoe, sípání Není známo

bronchospasmus, zástava dýchání Gastrointestinální poruchy:

Velmi časté gastrointestinální diskomfort Časté zvracení, nauzea, diskomfort v ústech Méně časté abdominální distenze, průjem, fekální inkontinence Poruchy kůže a podkoží tkáně:

Časté hyperhidróza Méně časté erytém Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Časté bolest zad, šíje nebo čelisti, bolest v končetinách, muskuloskeletální diskomfort Méně časté artralgie Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté bolest na hrudi Časté malátnost, astenie Méně časté bolest v místě vpichu injekce, celková bolest těla

Popis vybraných nežádoucích účinků

Fatální srdeční zástava, život ohrožující ventrikulární arytmie a infarkt myokardu mohou být následkem ischémie způsobené farmakologickými zátěžovými látkami. Před podáním regadenosonu musí být k dispozici vybavení pro kardiologickou resuscitaci a školený personál (viz bod 4.4).

Sinoatriální a atrioventrikulární nodální blokáda

Regadenoson může způsobit ochabnutí SA a AV uzlů, a způsobit tím AV blokádu prvního, druhého nebo třetího stupně nebo sinusovou bradykardii vyžadující lékařský zásah. V klinických studiích se během 2 hodin po podání regadenosonu vyvinula AV blokáda prvního stupně (PR prodloužení

220 ms) u 3 % pacientů; u jednoho pacienta se po podání regadenosonu objevila přechodná AV blokáda druhého stupně s jedním vynechaným stahem. Z postmarketingových zkušeností byla hlášena srdeční blokáda třetího stupně a asystola během několika minut po podání regadenosonu.

Hypotenze

Agonisté adenosinových receptorů včetně regadenosonu způsobují arteriální vazodilataci a hypotenzi. V klinických studiích byl během 45 minut po podání regadenosonu pozorován snížený systolický krevní tlak (> 35 mm Hg) u 7 % pacientů a snížený diastolický krevní tlak (> 25 mm Hg) u 4 % pacientů. Riziko závažné hypotenze může být vyšší u pacientů s autonomní dysfunkcí, hypovolemií, stenózou kmene levé koronární tepny, valvulární stenózou srdce, perikarditidou nebo perikardiální efuzí nebo stenózou karotické tepny s cerebrovaskulární insuficiencí. Z postmarketingových zkušeností byla hlášena synkopa a přechodný ischemický záchvat.

Zvýšený krevní tlak

V klinických studiích bylo pozorováno zvýšení systolického krevního tlaku (≥ 50 mm Hg) u 0,7 % pacientů a zvýšení diastolického krevního tlaku (≥ 30 mm Hg) u 0,5 % pacientů. U většiny případů ustoupilo zvýšení během 10 až 15 minut, ale v některých případech bylo zvýšení pozorováno po 45 minutách po podání.

Syndrom prodlouženého QT

Regadenoson zvyšuje sympatický nervový tonus, což způsobuje zvýšení srdečního tepu a zkrácení intervalu QT. U pacientů se syndromem dlouhého intervalu QT může sympatická stimulace vest k menšímu zkrácení intervalu QT než obvykle a může dokonce způsobit paradoxní vzrůst intervalu QT. U těchto pacientů se může objevit syndrom R na T, kdy extrasystola přerušuje T vlnu předchozího stahu a zvyšuje se tak riziko ventrikulární tachyarytmie.

Bolesti hlavy

Bolest hlavy byla hlášena u 27 % pacientů v klinických studiích po podání regadenosonu. Bolest hlavy byla u 3 % pacientů považována za závažnou.

Populace starších pacientů

Starší pacienti (≥ 75 let; n = 321) měli podobný profil nežádoucích účinků v porovnání s mladšími pacienty (< 65 let; n = 1 016), byl však u nich vyšší výskyt hypotenze (2 % oproti < 1 %).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Ve studii zdravých dobrovolníků se příznaky zarudnutí, závratě a zvýšeného srdečního tepu hodnotily jako nesnesitelné při dávce regadenosonu větší než 0,02 mg/kg.

Léčba K zmírnění závažných nebo perzistentních nežádoucích účinků regadenosonu se může použít aminofylin (viz bod 4.4).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Kardiaka, jiná kardiaka, ATC kód: C01EB21

Mechanizmus účinku

Regadenoson je nízkoafinitní agonista (Ki ≈ 1,3 µM) pro adenosinový receptor A2A, s nejméně 10krát nižší afinitou pro adenosinový receptor A1 (Ki > 16,5 µM) a velmi nízkou, pokud vůbec nějakou, afinitou pro adenosinové receptory A2B a A3. Aktivace adenosinového receptoru A2A způsobuje koronární vazodilataci a zvyšuje koronární krevní průtok (coronary blood flow , CBF). Přes nízkou afinitu pro adenosinový receptor A2A má regadenoson vysokou schopnost k zvýšení koronární kondukce v izolovaných srdcích potkanů a morčat, s EC50 hodnotami 6,4 nM, resp. 6,7-18,6 nM. Regadenoson vykazuje selektivitu (≥ 215krát) k zvýšení koronární kondukce (odezva zprostředkovaná A2A) v porovnání k zpomalení srdeční kondukce AV uzlů (odezva zprostředkovaná A1), což bylo měřeno jako čas AV kondukce (srdce potkana) nebo interval S-H (srdce morčete). Regadenoson přednostně zvyšoval krevní průtok v koronárním ve srovnání s periferním (přední končetiny, mozek, plíce) arteriálním řečištěm u anestetizovaných psů.

Farmakodynamické účinky

Koronární krevní průtok

Regadenoson způsobuje rychlý nárůst CBF, který trvá krátkou dobu. U pacientů podstupujících koronární katetrizaci byla použita metoda dopplerovské ultrasonografie s impulzně modulovanou nosnou vlnou (pulsed-wave) k měření průměrné maximální rychlosti (average peak velocity , APV) CBF před podáním a až po dobu 30 minut po podání regadenosonu (400 mikrogramů, intravenózně). Průměrná hodnota APV vzrostla více než dvojnásobně po 30 sekundách a snížila se na méně než polovinu maximálního účinku během 10 minut (viz bod 5.2).

Resorpce radiofarmaka v myokardu je úměrná CBF. Jelikož regadenoson zvyšuje krevní tok v normálních koronárních artériích s malým nebo žádným nárůstem v stenotických artériích, regadenoson způsobuje relativně menší resorpci radiofarmaka ve vaskulárních oblastech zásobených stenotickými artériemi. Resorpce radiofarmaka v myokardu po podání regadenosonu je proto větší v oblastech prokrvovaných normálními artériemi ve srovnání se stenotickými artériemi. Totéž platí i pro měření FFR, kde je maximální průtok krve myokardem snížen v přítomnosti závažné stenózy koronární tepny.

Radionuklidová perfuzní scintigrafie myokardu (MPI)

Hemodynamické účinky

Většina pacientů zaznamenává rychlé zvýšení srdečního tepu. Největší průměrná změna od počáteční hodnoty (21 tepů/min) se objevuje asi 1 minutu po podání regadenosonu. Srdeční tep se vrátí do původního stavu během 10 minut. Změny systolického a diastolického krevního tlaku byly různé, s největší průměrnou změnou v systolickém tlaku −3 mm Hg a v diastolickém tlaku −4 mm Hg asi 1 minutu po podání regadenosonu. U některých pacientů bylo pozorováno zvýšení krevního tlaku (maximální systolický krevní tlak 240 mm Hg a maximální diastolický krevní tlak 138 mm Hg).

Respirační účinky

Adenosinové receptory A2B a A3 byly prokázány jako účinné v patofyziologii bronchokonstrikce u citlivých osob (t.j. astmatiků). V in vitro studiích bylo prokázáno, že regadenoson má pro adenosinové receptory A2B a A3 nízkou vazebnou afinitu. Výskyt redukce FEV1 > 15 % od počáteční hodnoty po podání regadenosonu byl hodnocen ve třech randomizovaných kontrolovaných klinických studiích. V první studii s 49 pacienty se středně závažnou až závažnou COPD byla po podání dávky regadenosonu nebo placeba míra výskytu redukce FEV1 > 15 % od počáteční hodnoty 12 %, resp. 6 % (p = 0,31). Ve druhé studii s 48 pacienty s mírným až středně závažným astmatem, u kterých byly dřívě prokázány bronchokonstriktivní reakce na adenosin monofosát, byla po podání dávky regadenosonu i po podání placeba míra výskytu redukce FEV1 > 15 % od počáteční hodnoty stejná (4%). Ve třetí studii s 1009 pacienty s mírným až středně závažným astmatem (n = 537) a středně závažnou až závažnou COPD (n = 472) byla po podání dávky regadenosonu nebo placeba míra výskytu redukce FEV1 > 15 % od počáteční hodnoty 1,1 %, resp. 2,9 % u pacientů s astmatem (p = 0,15) a 4,2 %, resp. 5,4 % u pacientů s COPD (p = 0,58). V první a druhé studii byla hlášena dyspnoe jako nežádoucí účinek po podání dávky regadenosonu (61 % u pacientů s COPD; 34 % u pacientů s astmatem) zatímco u žádného z pacientů užívajících placebo se dyspnoe nevyskytla. Ve třetí studii byla dyspnoe hlášena mnohem častěji po podání regadenosonu (18 % u pacientů s COPD; 11 % u pacientů s astmatem) než po podání placeba, ale v menší míře než během klinických studií (viz bod 4.8). Souvislost mezi rostoucí závažností onemocnění a vyšším výskytem dyspnoe byla zjevná u pacientů s astmatem, ale nikoli u pacientů s COPD. Využití bronchodilatační terapie k léčbě symptomů se u podávání regadenosonu a placeba nelišila. Dyspnoe nekorelovala se snížením FEV1.

Frakční průtoková rezerva (FFR)

Hemodynamické účinky

Při měření FFR byl čas do dosažení maximální hyperémie 30 ± 13 sekund. Průměrná doba trvání ustálené úrovně hyperémie byla 163 (± 169) sekund a maximální hyperémie trvala u 90 % pacientů alespoň 19 sekund, u jednotlivých pacientů se však doba trvání hyperémie pohybovala od 10 sekund do více než 10 minut. Hyperémie může kolísat mezi sub-maximem a maximem do chvíle, než pomalu vymizí. 10sekundové okno stabilního stavu hyperémie může být příliš krátké pro provedení rozsáhlých „pull-back“ měření za účelem posouzení komplexní nebo difuzní ischemické choroby srdeční. Opakovaná dávkování během 10 minut - s výjimkou pacientů, u nichž délka trvání hyperémie byla více než 10 minut - způsobila podobný účinek na vrchol a dobu trvání maximální hyperémie.

Klinická účinnost a bezpečnost Klinické studie prokázaly účinnost a bezpečnost regadenosonu u pacientů indikovaných pro farmakologickou zátěžovou radionuklidovou MPI a měření FFR.

Farmakologická zátěžová radionuklidová MPI

Účinnost a bezpečnost regadenosonu pro farmakologickou zátěžovou radionuklidovou MPI byly stanoveny ve vztahu k adenosinu ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích (ADVANCE MPI 1 a ADVANCE MPI 2) s 2 015 pacienty s prokázaným onemocněním koronárních tepen nebo s podezřením na toto onemocnění, u kterých byla doporučena klinicky indikovaná farmakologická zátěžová MPI. Celkem 1 871 z těchto pacientů měli scintigrafické snímky validované pro hodnocení primární účinnosti, což zahrnovalo 1 294 (69 %) mužů a 577 (31 %) žen s mediánem věku 66 let (rozsah 26-93 let). Každý pacient podstoupil počáteční zátěžovou scintigrafii za použití adenosinu (6minutová infuze použitím dávky 0,14 mg/kg/min, bez zátěže) s protokolem radionuklidové scintigrafie metodou hradlované (gated) SPECT (single photon emission computed tomography , jednofotonová emisní výpočetní tomografie). Po počátečním skenování byli pacienti randomizováni do skupin s regadenosonem nebo adenosinem a podstoupili druhý zátěžový sken se stejným protokolem radionuklidové scintigrafie jako u prvního skenu. Medián času mezi skeny byl 7 dní (rozsah 1-104 dnů).

Nejčastěji se vyskytující kardiovaskulární anamnézou byla hypertenze (81 %), aortokoronární bypass (coronary artery bypass graft , CABG), perkutánní transluminální koronární angioplastika (percutaneous transluminal coronary angioplasty , PTCA) nebo stenting (51 %), angína (63 %) a anamnéza infarktu myokardu (41 %) nebo arytmie (33 %); jiné lékařské anamnézy zahrnovaly diabetes (32 %) a COPD (5 %). Pacienti se stávající anamnézou závažné nekontrolované ventrikulární arytmie, infarktem myokardu nebo nestabilní angínou a anamnézou AV blokády vyššího než prvního stupně nebo se symptomatickou bradykardií, syndromem nemocného sinu nebo s transplantací srdce byli ze studie vyřazeni. Řada pacientů užila v den skenování kardioaktivní léčivé přípravky, včetně β- blokátorů (18 %), blokátorů kalciového kanálu (9 %) a nitrátů (6 %).

Porovnání snímků získaných použitím regadenosonu se snímky získanými použitím adenosinu bylo provedeno následujícím způsobem. Za použití 17segmentového modelu byl vypočten počet segmentů zobrazujících reverzibilní perfuzní defekt pro zahajovací studii s adenosinem a pro randomizovanou studii s regadenosonem nebo adenosinem. Ve sdružené populaci studie mělo 68 % pacientů 0-1 segment ukazující reverzibilní defekt na prvním skenu, u 24 % pacientů to byly 2-4 segmenty a u 9 % ≥ 5 segmentů. Míra shody snímku získaného použitím regadenosonu nebo adenosinu v porovnání s prvním snímkem za použití adenosinu se vypočítala na základě stanovení frekvence pacientů přiřazených do každé kategorie zahajovací studie s adenosinem (0-1, 2-4, 5-17 reverzibilních segmentů) a umístění do stejné kategorie s randomizovaným skenem. Míry shody regadenosonu a adenosinu se vypočítaly jako průměrné míry shod v rámci všech tří kategorií stanovených zahajovacím skenem. Studie ADVANCE MPI 1 a ADVANCE MPI 2, samostatně i v kombinaci, prokázaly, že regadenoson je v hodnocení rozsahu reverzibilních perfuzních abnormalit srovnatelný s adenosinem:

ADVANCE

MPI 1 (n = 1 113)

ADVANCE MPI 2

(n = 758)

Kombinace studií

(n = 1 871)

Míra shody adenosin - adenosin (± SE) Počet pacientů (n) 61 ± 3% 372 64 ± 4% 259 62 ± 3% 631 Míra shody adenosin - regadenoson (± SE) Počet pacientů (n) 62 ± 2% 741 63 ± 3% 499 63 ± 2% 1 240 Míra rozdílu (regadenoson - adenosin) (± SE) 95% interval spolehlivosti 1 ± 4% -7,5; 9,2% -1 ± 5% -11,2; 8,7% 0 ± 3% -6,2; 6,8%

Ve studiích ADVANCE MPI 1 a ADVANCE MPI 2 byly koeficienty kappa mediánu skóre vážené metodou Cicchetti-Allison a Fleiss-Cohen pro kategorii závažnosti ischémie hodnoceného třemi zaslepenými hodnotiteli (bez započítání segmentů s normální resorpcí v klidu a mírným/nejasným snížením resorpce při zátěži jako ischemických segmentů) u kombinace studií s regadenosonem a adenosinem středně významné, s hodnotami 0,53 resp. 0,61 stejně tak i vážené koeficienty kappa pro dva po sobě následující skeny za použití adenosinu, s hodnotami 0,50 resp. 0,55.

Měření FFR

V souvislosti s měřením FFR bylo provedeno pět nezávislých studií. Celkový počet 249 pacientů, kteří byli klinicky indikováni k podstoupení koronární angiografie s invazivním měřením FFR, obdržel regadenoson, 88 z těchto pacientů obdrželo regadenoson dvakrát. FFR byla měřena po i.v. infuzi adenosinu a i.v. injekci regadenosonu (400 μg). Nejdříve byl podán adenosin, následovaný regadenosonem, jelikož jeho hyperémie může trvat nepředvídatelně dlouhou dobu a naměřené hodnoty FFR byly vzájemně porovnány.

Mezi nejčastější kardiovaskulární onemocnění u pacientů patřila hypertenze na základě lékařské anamnézy, dyslipidémie/hypercholesterolémie, diabetes mellitus, kouření, předchozí perkutánní koronární intervence a předchozí infarkt myokardu.

Pro měření FFR byla provedena diagnóza indukované ischémie na základě naměřené hodnoty FFR 0,8 (> 0,8 představuje nepřítomnost indukované ischémie, zatímco ≤ 0,8 představuje přítomnost indukované ischémie). Adenosin byl považován za zlatý standard pro odhad citlivosti, specificity a poměru přesnosti.

Studie Citlivost Specificita Dohoda o klasifikaci

Cohenův koeficient kappa

Stolker et al. 2015 (n=149) 98 % 97 % 0,94 van Nunen et al. 2015 (n=98) 98 % 95 % 0,94

Účinek kofeinu

V randomizované, placebem kontrolované (n = 66), studii účinků kofeinu (200 mg, n=70, nebo 400 mg, n=71) podávaného 90 minut před testem, která byla provedena na dospělých pacientech podstupujících farmakologickou zátěžovou radionuklidovou MPI s regadenosonem, kofein snižoval diagnostickou přesnost detekce reverzibilních perfuzních defektů (p