PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pravafenix 40 mg/160 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje pravastatinum natricum 40 mg a fenofibratum 160 mg.

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tvrdá tobolka obsahuje 19 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Tvrdá tobolka se světlezelenou spodní částí a olivově zelenou horní částí obsahující voskovitou bílobéžovou hmotu a tabletu.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Pravafenix je indikován jako doplněk diety nebo jiné nefarmakologické léčby (např. cvičení, redukce hmotnosti) k léčbě smíšené hyperlipidémie u dospělých pacientů s vysokým rizikem kardiovaskulárních chorob ke snížení hladiny triglyceridů a zvýšení hladiny cholesterolu HDL, přičemž hladina cholesterolu LDL je adekvátně upravována při monoterapii pravastatinem 40 mg.

4.2 Dávkování a způsob podání

Před zahájením léčby přípravkem Pravafenix je třeba vyloučit sekundární příčiny kombinované dyslipidémie, pacienti by měli být převedeni na standardní dietu na snížení hladiny cholesterolu a triglyceridů a měli by tuto dietu dodržovat i během léčby.

Dávkování Doporučená dávka je jedna tobolka denně. Je třeba i nadále dodržovat dietní omezení zahájená před léčbou.

Reakce na léčbu by se měla sledovat pomocí měření hladiny sérových lipidů. Při léčbě přípravkem Pravafenix obvykle dochází k rychlému snížení hladiny sérových lipidů, pokud však není do tří měsíců dosaženo adekvátní reakce, měla by se léčba přerušit.

Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti (≥ 65 let)

O zahájení léčby přípravkem Pravafenix by se mělo rozhodnout až po vyšetření funkce ledvin (viz bod 4.4 Poruchy ledvin a močových cest). U pacientů starších 75 let jsou dostupné pouze omezené údaje o bezpečnosti přípravku Pravafenix, a proto je třeba u nich postupovat opatrně. Porucha funkce ledvin

Přípravek Pravafenix je kontraindikován u pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce ledvin (definovanou hodnotou clearance kreatininu nižší než 60 ml/min.) (viz bod 4.3.). U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin není třeba dávkování upravovat.

Porucha funkce jater

Přípravek Pravafenix se nedoporučuje užívat u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater a je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (viz bod 4.3.). U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není třeba dávkování upravovat

Pediatrická populace (< 18 let)

Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Pravafenix u pediatrické populace (< 18 let) pro danou indikaci smíšené dyslipidémie (viz bod 4.3).

Způsob podání Perorální podání. Doporučená dávka je jedna tobolka užívaná denně při večeři. Přípravek Pravafenix se hůře vstřebává nalačno, a proto by měl být vždy užíván při jídle (viz body 4.5 a 5.2).

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• závažná porucha funkce jater, včetně biliární cirhózy nebo aktivního onemocnění jater, včetně nevysvětleného trvalého zvýšení hodnot testů jaterních funkcí (včetně zvýšení hladiny sérových transamináz) trojnásobně překračující horní hranici normálního rozmezí (ULN) (viz bod 4.4)
• děti a dospívající (mladší 18 let)
• středně závažná až závažná porucha funkce ledvin (definovaná odhadovanou hodnotou clearance kreatininu nižší než 60 ml/min)
• známá fotoalergická nebo fototoxická reakce při léčbě fibráty nebo ketoprofenem
• onemocnění žlučníku (viz bod 4.4).
• chronická nebo akutní pankreatitida s výjimkou akutní pankreatitidy způsobené závažnou hypertriglyceridémií (viz bod 4.4)
• těhotenství a kojení (viz bod 4.6)
• myopatie a/nebo rabdomyolýza v osobní anamnéze při užívání statinů a/nebo fibrátů nebo potvrzené zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy (CK) na více než pětinásobek ULN při předchozí léčbě statiny (viz bod 4.4)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Farmakokinetické vlastnosti přípravku Pravafenix nejsou úplně stejné jako při současném podávání stávajících monoterapií, při užívání s tučným jídlem nebo nalačno. Pacienti by neměli být převáděni z prostého současného podávání přípravků obsahujících fenofibrát a pravastatin na přípravek Pravafenix (viz bod 5.2). Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Stejně jako další přípravky na snižování lipidů je pravastatin nebo fenofibrát spojován se vznikem myalgie, myopatie a velmi zřídka rabdomyolýzy se sekundární nedostatečností ledvin nebo bez ní. Rabdomyolýza je akutní, potenciálně smrtelné poškození kosterního svalstva, které se může rozvinout kdykoli během léčby a je charakterizováno rozsáhlou destrukcí svalové tkáně spojenou s velkým zvýšením hladiny enzymu CK (obvykle > 30 nebo 40krát ULN), což vede k myoglobinurii.

Riziko svalové toxicity se zvyšuje při současném podávání fibrátu a inhibitoru 3-hydroxy-3-methyl- glutaryl-koenzym A (HMG-CoA) reduktázy. U každého pacienta, který má nevysvětlitelné svalové příznaky, jako je bolest nebo citlivost, svalovou slabost nebo svalové křeče, se musí vzít v úvahu myopatie. V těchto případech by se měla stanovit hladina enzymu CK (viz níže).

Poté by se měl před zahájením léčby pečlivě zhodnotit poměr prospěchu a rizik přípravku Pravafenix a pacienti by měli být sledováni pro možný vznik příznaků svalové toxicity. Určité predispoziční faktory, jako je věk nad 70 let, porucha funkce ledvin, porucha funkce jater, hypotyreóza, svalová toxicita při léčbě statiny nebo fibráty v osobní anamnéze, dědičné svalové poruchy v osobní nebo rodinné anamnéze nebo závislost na alkoholu mohou zvýšit riziko svalové toxicity, a proto je u těchto pacientů před zahájením kombinované terapie indikováno stanovení hladiny enzymu CK (viz níže).

Pravastatin se nesmí podávat souběžně s kyselinou fusidovou podávanou systémově. V minulosti byly hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně několika úmrtí) u pacientů, kterým byla podávána kombinace těchto látek (viz bod 4.5). U pacientů, u kterých je systémové použití kyseliny fusidové považováno za nezbytné, je nutné během léčby kyselinou fusidovou vysadit léčbu statinem. Pacienty je třeba informovat, aby v případě známek svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti okamžitě vyhledali lékařskou pomoc.

Statinovou léčbu lze znovu zavést sedm dní po poslední dávce kyseliny fusidové. Za výjimečných okolností, kdy je zapotřebí prodloužené systémové podávání kyseliny fusidové, například při léčbě těžkých infekcí, je nutné potřebu souběžného podávání pravastatinu a kyseliny fusidové zvážit případ od případu a pouze za pečlivého lékařského dohledu.

Před zahájením léčby

Před zahájením léčby je třeba stanovit hladinu enzymu CK. Výchozí hodnota hladiny enzymu CK může později sloužit jako referenční hodnota, pokud později během kombinované terapie dojde k jejímu zvýšení. Při měření hladiny enzymu CK by se měly výsledky interpretovat s ohledem na další možné faktory, které mohou způsobit přechodné poškození svalů, například namáhavé cvičení nebo poranění svalů, a v případě potřeby měření opakovat. Pokud jsou výchozí hladiny enzymu CK významně zvýšené na více než pětinásobek hodnoty ULN, měly by se výsledky měření po 5 až 7 dnech překontrolovat. Pokud budou tyto zvýšené hladiny potvrzeny, neměla by se léčba rozhodně zahajovat (viz bod 4.3). V průběhu léčby

Systematicky se doporučuje rutinní sledování hodnot CK každé 3 měsíce během prvních 12 měsíců kombinované léčby a po tomto úvodním období podle uvážení lékaře. Pacienti by měli být poučeni, aby ihned oznámili lékaři bolest, citlivost, slabost nebo křeče svalů nejasného původu. V takových případech by se měla změřit hladina enzymu CK.

Pokud se naleznou a potvrdí značně zvýšené (> 5krát ULN) hladiny enzymu CK, musí se léčba přípravkem Pravafenix přerušit. O přerušení léčby by se mělo uvažovat i tehdy, když jsou svalové příznaky závažné a způsobují každodenní obtíže (bez ohledu na hodnoty hladiny enzymu CK). Pokud je u takových pacientů podezření na dědičné svalové onemocnění, nedoporučuje se léčbu přípravkem Pravafenix znovu zahajovat. Poruchy jater a žlučových cest U některých pacientů léčených pravastatinem nebo fenofibrátem bylo hlášeno středně velké zvýšení hladiny transamináz, podobně jako u jiných léčivých přípravků snižujících hladinu lipidů. Ve většině případů se hladiny jaterních transamináz vrátily na svoje výchozí hodnoty bez nutnosti přerušit léčbu. Hladiny transamináz se doporučuje sledovat každé 3 měsíce během prvních 12 měsíců léčby a po uplynutí tohoto úvodního období podle uvážení lékaře. Pacientům, u kterých dojde ke zvýšení hladin transamináz, je třeba věnovat zvláštní pozornost, a pokud zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy (AST) a alaninaminotransferázy (ALT) přesáhne trojnásobek hodnoty ULN a setrvá tak, měla by se léčba přerušit. Pokud je přípravek Pravafenix podáván pacientům s jaterním onemocněním nebo s vysokou konzumací alkoholu v anamnéze, je třeba postupovat obezřetně.

Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení léčby statiny.

Pankreatitida U pacientů užívajících fenofibrát nebo pravastatin byla hlášena pankreatitida (viz bod 4.3). Tento případ může představovat selhání účinku u pacientů se závažnou hypertriglyceridémií, přímý účinek léčivého přípravku nebo se jedná o druhotný jev způsobený kamenem ve žlučových cestách či tvorbou usazenin vedoucích k obstrukci společného žlučovodu.

Poruchy ledvin a močových cest Přípravek Pravafenix je kontraindikován u středně závažných až závažných poruch ledvin (bod 4.3). Doporučuje se systematicky vyhodnocovat odhadovanou clearance kreatininu na začátku léčby a každé 3 měsíce během prvních 12 měsíců kombinované léčby a po uplynutí tohoto období podle uvážení lékaře.

Pokud odhadovaná clearance kreatininu klesne pod hodnotu 60 ml/min, měla by se léčba přerušit.

Intersticiální plicní onemocnění Při léčbě některými statiny byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zejména při dlouhodobé terapii (viz bod 4.8). Vyskytující se příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a celkové zhoršení zdravotního stavu (únava, úbytek na váze a horečka). Pokud je podezření, že se u pacienta rozvinulo intersticiální plicní onemocnění, měla by se léčba přípravkem Pravafenix přerušit.

Cholelitiáza Fenofibrát může zvýšit vylučování cholesterolu v žluči, což může vést k cholelitiáze. Při podezření na cholelitiázu je třeba provést vyšetření žlučníku. Pokud se naleznou žlučové kameny, měla by se léčba přípravkem Pravafenix přerušit. Případy žilní trombózy a embolie Ve studii FIELD bylo hlášeno statisticky významné zvýšení výskytu plicní embolie (0,7% ve skupině s placebem oproti 1,1% ve skupině léčené fenofibrátem; p=0,022) a statisticky nevýznamné zvýšení výskytu hluboké žilní trombózy (placebo 1,0 % (48/4 900 pacientů)) oproti fenofibrátu 1,4 % (67/4 895); p=0,074). Zvýšené riziko výskytu žilní trombózy může souviset se zvýšenou hladinou homocysteinu, rizikového faktoru trombózy a dalších dosud neurčených faktorů. Klinický význam tohoto zjištění není jasný. Proto je třeba u pacientů s plicní embolií v anamnéze postupovat obezřetně.

Diabetes mellitus Jsou k dispozici data, která naznačují, že statiny jako třída zvyšují hladinu krevní glukózy a u některých pacientů s vysokým rizikem budoucí cukrovky mohou vyvolat takovou hladinu hyperglykémie, u které je vhodná formální diabetická péče. Toto riziko je však převáženo snížením vaskulárního rizika a nemělo by být důvodem pro vysazení léčby statiny. Rizikoví pacienti (glukóza na lačno 5,6 až 6,9 mmol/L, BMI>30kg/m2, zvýšené triglyceridy, hypertenze) by měli být monitorováni jak klinicky, tak biochemicky podle národních směrnic. Laktóza Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktózy, deficitem laktázy laponského typu (Lapp lactase deficiency) nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí by tento léčivý přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U přípravku Pravafenix nebyly provedeny žádné formální studie interakcí, současné užívání léčivých látek u pacientů v klinických studiích nicméně nevedlo k žádným neočekávaným interakcím. Následující údaje odpovídají informacím dostupným pro jednotlivé léčivé látky (fenofibrát a pravastatin). Interakce týkající se pravastatinu Cholestyramin/Kolestipol

Současné podávání vedlo k přibližně 40-50% poklesu biologické dostupnosti pravastatinu. Pokud se pravastatin podával jednu hodinu před podáním cholestyraminu nebo čtyři hodiny po něm, nebo jednu hodinu před podáním kolestipolu, nebyl pozorován žádný klinicky významný pokles biologické dostupnosti nebo terapeutické účinnosti.

Cyklosporin

Současné podávání pravastatinu a cyklosporinu vede k přibližně čtyřnásobnému zvýšení systémové expozice pravastatinu. U některých pacientů však může dojít k většímu zvýšení expozice pravastatinu. Doporučuje se klinické a biochemické sledování pacientů, kteří užívají tuto kombinovanou léčbu.

Léčivé přípravky metabolizované enzymy cytochromu P450 Pravastatin není metabolizován v klinicky významném rozsahu enzymovým systémem cytochromu P450. Proto lze léčivé přípravky, které jsou metabolizovány enzymovým systémem cytochromu P450 nebo jsou jeho inhibitory, přidat ke stabilnímu režimu léčby pravastatinem, aniž by způsobily významné změny v plazmatických koncentracích pravastatinu, jaké byly pozorovány u jiných statinů. Nepřítomnost významné farmakokinetické interakce s pravastatinem byla konkrétně prokázána u několika léčivých přípravků, zejména u těch, které jsou substráty/inhibitory enzymu CYP3A4, např. diltiazem, verapamil, itrakonazol, ketokonazol, inhibitory proteáz, šťáva z grapefruitu a inhibitory enzymu CYP2C9 (např. flukonazol).

V jedné ze dvou studií interakce mezi pravastatinem a erythromycinem bylo u pravastatinu pozorováno statisticky významné zvýšení hodnoty plochy pod křivkou (AUC) (70%) a Cmax (121%). V podobné studii s klarithromycinem bylo pozorováno statisticky významné zvýšení hodnoty AUC (110%) a Cmax (127%). Přestože se jednalo o zanedbatelné změny, je třeba při současném podávání pravastatinu s erythromycinem nebo klarithromycinem postupovat obezřetně.

Kyselina fusidová

Interakce mezi pravastatinem a kyselinou fusidovou může vést ke zvýšenému riziku rhabdomyolýzy. Riziko myopatie, včetně rhabdomyolýzy, se může zvyšovat při souběžné léčbě systémově podávanou kyselinou fusidovou se statiny. Souběžné podávání této kombinace může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím obou látek. Mechanizmus této interakce (zda je farmakodynamický, farmakokinetický, nebo obojí) není dosud známý. U pacientů, kterým byla podávána tato kombinace, byly hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně několika úmrtí). Pokud je léčba kyselinou fusidovou nezbytná, je třeba přerušit léčbu pravastatinem na celou dobu trvání léčby kyselinou fusidovou. Viz rovněž bod 4.4.

Jiné léčivé přípravky

Ve studiích interakce nebyly pozorovány statisticky významné rozdíly v biologické dostupnosti, pokud byl pravastatin podáván současně s kyselinou acetylsalicylovou, antacidy (podávanými jednu hodinu před pravastatinem), kyselinou nikotinovou a probukolem.

Interakce týkající se fenofibrátu Pryskyřice vázající žlučové kyseliny

Pryskyřice vázající žlučové kyseliny často snižují absorpci léčivých přípravků, a pokud se podávají současně, měl by se fenofibrát užít jednu hodinu před jejich podáním nebo 4 až 6 hodin po něm, aby nedošlo ke ztížení absorpce fenofibrátu. Perorální antikoagulancia Fenofibrát podporuje účinek perorálních antikoagulancií a může zvýšit riziko krvácení. Doporučuje se, aby se na začátku léčby snížila dávka antikoagulancií asi o jednu třetinu, a poté se v případě potřeby postupně upravovala na základě sledování INR ( International Normalised Ratio). Z výše zmíněných důvodů se tato kombinace nedoporučuje.

Cyklosporin

Při současném podávání fenofibrátu a cyklosporinu bylo zaznamenáno několik závažných případů reverzibilní poruchy funkce ledvin. Proto je nutné u těchto pacientů pečlivě sledovat funkci ledvin a v případě závažných změn laboratorních parametrů přerušit léčbu fenofibrátem.

Interakce s potravinami Přípravek Pravafenix se musí užívat při jídle, neboť jídlo zvyšuje biologickou dostupnost fenofibrátu (viz body 4.2 a 5.2).

Ve všech klinických studiích byli pacienti poučeni, že mají přípravek Pravafenix užívat denně při večeři a nadále dodržovat dietní omezení zahájená před léčbou. Protože stávající údaje o bezpečnosti a účinnosti přípravku Pravafenix jsou založeny na jeho užívání při jídle při současném dodržování dietních omezení, doporučuje se, aby se tento přípravek podával při jídle. (viz body 4.2 a 5.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Pravafenix

O kombinovaném použití pravastatinu a fenofibrátu u těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje. Tato kombinace nebyla ve studiích reprodukční toxicity testována. Potenciální riziko pro člověka není známo. Pokud je tedy pravastatin kontraindikován (viz níže), je přípravek Pravafenix kontraindikován během těhotenství (viz bod 4.3).

Pravastatin sodná sůl

Přípravek Pravastatin je kontraindikován v průběhu těhotenství a ženám ve fertilním věku by se měl podávat pouze, pokud u těchto pacientek není pravděpodobné početí, a poté co byly informovány o možném riziku. U žen ve fertilním věku se doporučuje věnovat zvláštní pozornost tomu, aby správně pochopily možné riziko související s léčbou pravastatinem během těhotenství. Pokud pacientka plánuje těhotenství nebo otěhotní, měla by o tom ihned informovat svého lékaře a léčba pravastatinem by se měla přerušit vzhledem k možnému riziku pro plod.

Fenofibrát

Údaje o podávání fenofibrátu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech neprokázaly žádné teratogenní účinky. Byly prokázány toxické účinky na embryo při dávkách v rozmezí toxickém pro matku (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.

Kojení Pravafenix

S přípravkem Pravafenix nebyly provedeny žádné studie u kojících zvířat. Vezme-li se proto v úvahu kontraindikace pravastatinu během kojení, je přípravek Pravafenix kontraindikován během kojení (viz bod 4.3).

Pravastatin sodná sůl

Malé množství pravastatinu se vylučuje do lidského mateřského mléka, a proto je pravastatin kontraindikován během kojení (viz bod 4.3). Fenofibrát Fenofibrát se vylučuje do mléka samiček potkanů. Údaje o vylučování fenofibrátu a/nebo jeho metabolitů do lidského mateřského mléka nejsou k dispozici.

Fertilita Ve studiích reprodukční toxicity nebyl pozorován žádný vliv na fertilitu jak u fenofibrátu, tak u pravastatinu (viz bod 5.3). Údaje o vlivu kombinovaného užívání fenofibrátu a pravastatinu na fertilitu nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Pravafenix nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při řízení vozidel nebo obsluhování strojů je však třeba vzít v úvahu fakt, že se během léčby mohou vyskytnout závratě a poruchy zraku.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky během léčby přípravkem Pravafenix jsou zvýšená transamináza a gastrointestinální poruchy. Tabulkový přehled nežádoucích účinků V klinických studiích byl přípravek Pravafenix podán více než 1 566 pacientům. Nežádoucí účinky byly obvykle mírné a přechodné povahy.

Četnosti nežádoucích účinků jsou seřazeny podle tohoto schématu: velmi časté ( ≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000).

Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Četnost Poruchy imunitního systému Hypersenzitivní reakce Méně časté Poruchy metabolismu a výživy Zhoršení diabetes mellitus, obezita Méně časté Psychiatrické poruchy Poruchy spánku včetně nespavosti a nočních děsů Méně časté Poruchy nervového systému Závratě, bolest hlavy, parestezie Méně časté Srdeční poruchy Palpitace Méně časté Gastrointestinální poruchy Distenze břicha, bolesti břicha, bolesti v nadbřišku, zácpa, průjem, sucho v ústech, dyspepsie, říhání, plynatost, nauzea (pocit na zvracení), nepříjemné pocity v břiše, zvracení Časté Poruchy jater a žlučových cest Zvýšení hladin transamináz Časté Bolest v oblasti jater, zvýšení hladiny gamaglutamyltransferázy Méně časté Poruchy kůže a podkožní tkáně Svědění, kopřivka Méně časté Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Artralgie, bolest zad, zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi, svalové křeče, muskuloskeletální bolest, myalgie, bolesti v končetinách Méně časté Poruchy ledvin a močových cest Zvýšená hladina kreatininu v krvi, snížená hodnota renální clearance kreatininu, zvýšená hodnota renální clearance kreatininu, selhání ledvin Méně časté Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Astenie (slabost), únava, onemocnění podobné chřipce Méně časté Vyšetření Zvýšená hladina cholesterolu v krvi, zvýšená hladina triglyceridů v krvi, zvýšená hladina lipoproteinů o nízké hustotě, zvýšení tělesné hmotnosti Méně časté

Popis vybraných nežádoucích účinků

Kosterní svaly:

Vzácně byla hlášena výrazná a přetrvávající zvýšení hladin kreatinfosfokinázy (CK). V klinických studiích dosáhl výskyt významného zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy (CK ≥ 3krát ULN, < 5krát ULN) u pacientů léčených přípravkem Pravafenix hodnoty 1,92 %. U 0,38 % pacientů léčených přípravkem Pravafenix bylo pozorováno klinicky významné zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy (CK ≥ 5krát ULN, < 10krát ULN bez svalových příznaků). U 0,06 % pacientů léčených přípravkem Pravafenix bylo pozorováno klinicky významné zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy (CK ≥ 10krát ULN bez svalových příznaků). (viz bod 4.4).

Jaterní reakce:

Vzácně byla hlášena výrazná a přetrvávající zvýšení hladin sérových transamináz. V klinických studiích dosáhl výskyt významného zvýšení hladiny sérových transamináz (ALT a/nebo AST ≥ 3krát ULN, < 5krát ULN) u pacientů léčených přípravkem Pravafenix hodnoty 0,83 %. U 0,38 % pacientů léčených přípravkem Pravafenix bylo pozorováno klinicky významné zvýšení hladin sérových transamináz (ALT a/nebo AST ≥ 5krát ULN). (viz bod 4.4).

Další informace o jednotlivých léčivých látkách ve fixní kombinaci dávek Přípravek Pravafenix obsahuje pravastatin a fenofibrát. Níže jsou uvedeny další nežádoucí účinky spojené s užíváním léčivých přípravků obsahujících pravastatin nebo fenofibrát, které byly pozorovány v klinických studiích a po uvedení přípravků na trh a které se eventuálně mohou objevit při léčbě přípravkem Pravafenix. Kategorie četnosti jsou založeny na informacích dostupných v souhrnech údajů o přípravku pro pravastatin a fenofibrát v rámci Evropské unie.

Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek (fenofibrát) Nežádoucí účinek (pravastatin) Četnost Poruchy krve a lymfatickéh o systému Snížené množství hemoglobinu, snížený počet bílých krvinek Vzácné Poruchy nervového systému Únava a závratě Vzácné Periferní polyneuropatie Velmi vzácné Poruchy oka

Poruchy zraku (včetně rozmazaného a dvojitého vidění) Méně časté Cévní poruchy Tromboembolismus (včetně plicní embolie a hluboké žilní trombózy) Méně časté Respirační, hrudní a mediastinál ní poruchy Intersticiální plicní onemocnění Není známo Poruchy jater a žlučových cest Cholelitiáza Méně časté Žloutenka, fulminantní nekróza jater Velmi vzácné Žloutenka, komplikace cholelitiázy (např. cholecystitida, cholangitida, žlučníková kolika atd.) Není známo Poruchy kůže a podkožní tkáně Kožní vyrážka, poruchy vlasové části hlavy/vlasů, ochlupení (včetně alopecie) Méně časté Alopecie, fotosenzitivní reakce Vzácné Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Svalové poruchy (např. myozitida, svalová slabost) Méně časté Rabdomyolýza, která může být spojena s akutním selháním ledvin v důsledku myoglobinurie, myopatie (viz bod 4.4); myozitida, polymyozitida. Ojedinělé případy poškození šlach, někdy komplikované rupturou Velmi vzácné Rabdomyolýza Imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie (viz bod 4.4) Není známo Poruchy ledvin a močových cest: Abnormální močení (včetně dysurie, častého močení, nykturie) Méně časté Poruchy reprodukční ho systému a prsu Sexuální dysfunkce Sexuální dysfunkce Méně časté Celkové poruchy: Únava Méně časté Vyšetření Zvýšená hladina močoviny v krvi Vzácné Ve studii FIELD (studie s fenofibrátem), randomizované placebem kontrolované studie provedené na 9 795 pacientech s onemocněním diabetes mellitus 2. typu, bylo pozorováno statisticky významné zvýšení množství případů pankreatitidy u pacientů užívajících fenofibrát oproti pacientům užívajícím placebo (0,8 % oproti 0,5 %; p=0,031). Ve stejné studii bylo hlášeno statisticky významné zvýšení výskytu plicní embolie (0,7% ve skupině léčené placebem oproti 1,1% ve skupině léčené fenofibrátem; p = 0,022) a statisticky nevýznamné zvýšení výskytu hluboké žilní trombózy (placebo: 1,0 % [48/4 900 pacientů] oproti fenofibrátu 1,4 % [67/4 895]; p=0,074).

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u některých statinů:

• noční děsy
• ztráta paměti
• deprese
• ojedinělé případy intersticiálního onemocnění plic, zejména při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4)
• diabetes mellitus: četnost bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (glukóza v krvi na lačno ≥ 5,6 mmol/L, BMI >30kg/m2, zvýšené triglyceridy, anamnéza hypertenze)

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V případě předávkování je třeba uplatnit symptomatická a podpůrná léčebná opatření.

Pravastatin Hlášené případy předávkování byly asymptomatické a nevedly k abnormálním hodnotám v laboratorních testech. Není známo žádné specifické antidotum. V případě podezření na předávkování je třeba léčit symptomaticky a zahájit vhodná podpůrná léčebná opatření.

Fenofibrát Není známo žádné specifické antidotum. V případě podezření na předávkování je třeba léčit symptomaticky a podle potřeby zahájit podpůrná léčebná opatření. Fenofibrát nemůže být odstraněn hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Látky upravující hladiny lipidů, inhibitory HMG-CoA reduktázy v kombinaci s dalšími látkami upravujícími hladiny lipidů, ATC kód: C10BA03 Farmakodynamické účinky

Přípravek Pravafenix obsahuje fenofibrát a pravastatin, které mají rozdílné mechanismy účinku a vykazují aditivní účinky, co se týče snížení hladiny sérových lipidů. Následující údaje odrážejí farmakodynamické/farmakokinetické vlastnosti jednotlivých léčivých látek přípravku Pravafenix.

Fenofibrát

Fenofibrát je derivát kyseliny fibrové, jehož účinky upravující hladinu lipidů zaznamenané u lidí jsou zprostředkované aktivací receptoru typu alfa aktivovaného peroxisomovým proliferátorem (PPARα). Studie vlivu fenofibrátu na lipoproteinové frakce ukazují pokles hladin cholesterolu LDL a VLDL. Hladiny cholesterolu HDL bývají často zvýšené. Hladiny triglyceridů LDL a VLDL jsou snížené. Celkovým účinkem je pokles poměru lipoproteinů o nízké a velmi nízké hustotě vůči lipoproteinům o vysoké hustotě.

Vlastnosti fenofibrátu snižující hladiny lipidů, které byly pozorovány v klinické praxi, byly vysvětleny in vivo u transgenních myší a na kulturách lidských hepatocytů aktivací receptoru typu alfa aktivovaného peroxisomovým proliferátorem (PPARα). Fenofibrát tímto mechanismem zvyšuje lipolýzu a eliminaci částic bohatých na triglyceridy z plazmy tím, že aktivuje lipoproteinovou lipázu a snižuje produkci apoproteinu C-III. Aktivace receptoru PPARα také vyvolává zvýšenou tvorbu apoproteinů A-I, A-II a cholesterolu HDL.

Existují důkazy, že léčba fibráty může snížit výskyt příhod ischemické choroby srdeční, ale nebyl prokázán pokles celkové mortality u primární a sekundární prevence kardiovaskulárních chorob.

Lipidová větev studie ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) byla koncipována jako randomizovaná, placebem kontrolovaná studie u 5 518 pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu léčených fenofibrátem jako přídavnou léčbou k simvastatinu. Léčba fenofibrátem současně se simvastatinem neprokázala žádné významné rozdíly v porovnání s monoterapií simvastatinem v kompozitním primárním výstupním parametru výskytu non-fatálního infarktu myokardu, non-fatálního iktu a kardiovaskulární smrti (poměr rizika [HR] 0,92, 95% CI 0,79-1,08, p = 0,32 ; absolutní redukce rizika: 0,74%). V předem specifikované podskupině pacientů s dyslipidémií, definované jako pacienti v nejnižším tercilu HDL cholesterolu (≤34 mg/dl nebo 0,88 mmol/l) a nejvyšším tercilu triglyceridů (≥204 mg/dl nebo 2,3 mmol/l) na počátku studie, prokázala kombinace fenofibrátu a simvastatinu 31% relativní redukci v porovnání s monoterapií simvastatinem pro kompozitní primární výstupní parametr (poměr rizika [HR] 0,69, 95% CI 0,49-0,97, p = 0,03 ; absolutní redukce rizika: 4,95%). Další analýza předem specifikované podskupiny určila statisticky významný vztah mezi léčbou a pohlavím (p=0,01), který stanovil možný léčebný přínos kombinované léčby u mužů (p=0,037), ale zároveň potenciálně vyšší riziko pro primární výstupní parametr u žen léčených pomocí kombinované léčby v porovnání s monoterapií simvastatinem (p=0,069). Toto nebylo pozorováno ve výše uvedené podskupině pacientů s dyslipidémií, ale rovněž nebyl zřejmý žádný důkaz přínosu pro ženy s dyslipidémií léčené kombinací fenofibrátu a simvastatinu, a možný škodlivý účinek u této podskupiny tak nelze vyloučit.

Přibližně 20 % pacientů s hyperlipidémií má zvýšenou hladinu kyseliny močové v plazmě, zejména pacienti s onemocněním typu IV. Fenofibrát má urikosurické účinky, což představuje pro tyto pacienty další přínos.

Pravastatin

Pravastatin je kompetitivní inhibitor 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzym A (HMG-CoA) reduktázy, enzymu, který katalyzuje počáteční krok omezující rychlost při biosyntéze cholesterolu. Pravastatin vyvolává snížení hladiny lipidů dvěma způsoby. Zaprvé tím, že reverzibilně a specificky kompetitivně inhibuje HMG-CoA reduktázu, způsobuje mírné omezení syntézy intracelulárního cholesterolu. To má za následek zvýšení počtu LDL-receptorů na povrchu buněk a posílení receptory zprostředkovaného katabolismu a clearance cholesterolu LDL kolujícího v krvi.

Zadruhé pravastatin inhibuje produkci LDL tím, že zabraňuje syntéze cholesterolu VLDL v játrech, což je prekurzor cholesterolu LDL.

Jak u zdravých osob, tak u pacientů s hypercholesterolémií snižuje pravastatin hladiny následujících lipidů: celkový cholesterol, cholesterol LDL, apolipoprotein B, cholesterol VLDL a triglyceridy; zatímco cholesterol HDL a apolipoprotein A jsou zvýšeny.

Pravafenix

Příslušné účinky pravastatinu a fenofibrátu se navzájem doplňují. Pravastatin účinněji snižuje hladinu cholesterolu LDL a celkového cholesterolu, ale na triglyceridy a cholesterol HDL má pouze mírné účinky, zatímco fenofibrát velmi účinně snižuje hladinu triglyceridů a zvyšuje cholesterol HDL, avšak na cholesterol LDL působí málo. Kromě toho mají fibráty schopnost měnit velikost a hustotu LDL cholesterolových částic a tak snižovat jejich aterogenicitu. Ukázalo se také, že statiny a fibráty podávané společně synergicky zvyšují transkripční aktivitu receptorů PPARα.

Klinická účinnost a bezpečnost

Byly provedeny čtyři multicentrické studie buď s přípravkem Pravafenix 40 mg/160 mg, nebo s přípravkem Pravastatin 40 mg či s přípravkem Simvastatin 20 mg: 3 studie zahrnovaly 12týdenní randomizované dvojitě zaslepené aktivně kontrolované období s otevřenou navazující fází a jedna studie byla otevřená a trvala 24 týdnů. Celkově tyto studie zahrnovaly 1 637 pacientů v Evropě a USA, kteří nereagovali adekvátně na monoterapii pravastatinem 40 mg nebo simvastatinem 20 mg.

V pivotní evropské multicentrické 64týdenní klinické studii, která zahrnovala 12 týdenní randomizovanou dvojitě zaslepenou dvojitě maskovanou dvouramennou fázi, bylo 248 pacientů s vysokým vaskulárním rizikem a smíšenou dyslipidémií randomizováno do jedné ze dvou léčených skupin: skupiny léčené přípravkem Pravafenix 40 mg/160 mg nebo skupiny léčené pravastatinem 40 mg. Randomizováni byli pouze pacienti, kteří po 8 týdnech léčby pravastatinem 40 mg (1 tableta denně) nedosáhli cílových hodnot cholesterolu LDL a triglyceridů podle NCEP ATP III (LDL >100 mg/dl a TG >150 mg/dl). Pacienti užívající přípravek Pravafenix 40 mg/160 mg byli porovnáni s pacienty, kteří užívali pravastatin 40 mg. Přípravek Pravafenix výrazně snížil hladinu cholesterolu non-HDL, LDL cholesterolu a triglyceridů a výrazně zvýšil hladinu cholesterolu HDL, více než pravastatin 40 mg (viz tabulka).

Průměrné procentuální změny výchozích hodnot ve 12. týdnu u pacientů léčených přípravkem Pravafenix 40 mg/160 mg nebo přípravkem Pravastatin 40 mg

jednou denně

Pravafenix 40 mg/160 mg Na = 120 PRAVASTATIN 40 mg Na = 119 Pravafenix versus PRAVASTATIN Průměrná hodnota (%)± SEb Průměrná hodnota (%)± SEb p-hodnotac Non-HDL-C (mg/dl) -14,1 ± 1,78 -6,1 ± 1,79 0,0018 LDL-C (mg/dl) -11,7 ± 1,75 -5,9 ± 1,76 0,019 HDL-C (mg/dl) +6,5 ± 1,12 +2,3 ± 1,13 0,0089 TG (mg/dl) -22,6 ± 4,37 -2,0 ± 4,39 0,0010 TC (mg/dl) -9,9 ± 1,37 -4,4 ± 1,38 0,006 Apo A1 (g/l) +5,5 ± 0,99 +2,8 ± 0,97 0,058 Apo B (g/l) -12,6 ± 1,57 -3,8 ± 1,53