PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Oprymea 0,088 mg tablety Oprymea 0,18 mg tablety Oprymea 0,35 mg tablety Oprymea 0,7 mg tablety Oprymea 1,1 mg tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Oprymea 0,088 mg tablety Jedna tableta obsahuje pramipexolum 0,088 mg (jako pramipexoli dihydrochloridum monohydricum 0,125 mg). Oprymea 0,18 mg tablety Jedna tableta obsahuje pramipexolum 0,18 mg (jako pramipexoli dihydrochloridum monohydricum 0,25 mg). Oprymea 0,35 mg tablety Jedna tableta obsahuje pramipexolum 0,35 mg (jako pramipexoli dihydrochloridum monohydricum 0,5 mg). Oprymea 0,7 mg tablety Jedna tableta obsahuje pramipexolum 0,7 mg (jako pramipexoli dihydrochloridum monohydricum 1 mg). Oprymea 1,1 mg tablety Jedna tableta obsahuje pramipexolum 1,1 mg (jako pramipexoli dihydrochloridum monohydricum 1,5 mg). Poznámka:

Dávky pramipexolu publikované v literatuře odpovídají formě soli. Z tohoto důvodu budou dávky uváděny jak pro bázi pramipexolu, tak i pro sůl pramipexolu (v závorce). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta Oprymea 0,088 mg tablety Bílé, kulaté, se zkosenými hranami a vyraženým symbolem „P6“ na jedné straně tablety. Oprymea 0,18 mg tablety Bílé, oválné, se zkosenými hranami, s půlící rýhou na obou stranách a vyraženým symbolem „P7“ na obou polovinách jedné strany tablety. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky. Oprymea 0,35 mg tablety Bílé, oválné, se zkosenými hranami, s půlící rýhou na obou stranách a vyraženým symbolem „P8“ na obou polovinách jedné strany tablety. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky. Oprymea 0,7 mg tablety Bílé, kulaté, se zkosenými hranami, s půlící rýhou na obou stranách a vyraženým symbolem „P9“ na obou polovinách jedné strany tablety. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky. Oprymea 1,1 mg tablety Bílé, kulaté, se zkosenými hranami, s půlící rýhou na obou stranách. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky. 4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Oprymea je indikován u dospělých k léčbě projevů a příznaků idiopatické Parkinsonovy nemoci, buď samostatně (bez levodopy) nebo v kombinaci s levodopou, tj. v průběhu onemocnění až do pozdních stadií, kdy se účinek levodopy snižuje nebo se stává nekonzistentní a léčebný účinek kolísá („end of dose“ nebo „on-off“ fluktuace). Přípravek Oprymea je indikován u dospělých k symptomatické léčbě středně těžkého až těžkého idiopatického syndromu neklidných nohou (RLS) v dávkách až 0,54 mg báze (0,75 mg soli) (viz bod 4.2). 4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování Parkinsonova nemoc Denní dávka je podávána ve stejnoměrně rozdělených dávkách 3x denně. Zahajovací léčba

Dávky je třeba zvyšovat postupně každých 5 - 7 dní od počáteční dávky 0,264 mg báze (0,375 mg soli). Pokud pacienti netrpí žádnými neúnosnými nežádoucími účinky, dávka by měla být titrována tak, aby se dosáhlo maximálního terapeutického účinku. Schéma zvyšování dávky tablet přípravku Oprymea Týden Dávka (mg báze) Celková denní dávka (mg báze) Dávka (mg soli) Celková denní dávka (mg soli) 1 3 x 0,088 0,264 3 x 0,125 0,375 2 3 x 0,18 0,54 3 x 0,25 0,75 3 3 x 0,35 1,1 3 x 0,5 1,50 Pokud je třeba dávku dále zvýšit, je nutno denní dávku navyšovat o 0,54 mg báze (0,75 mg soli) v týdenních intervalech až do maximální dávky 3,3 mg báze (4,5 mg soli) denně. Je však třeba poznamenat, že výskyt somnolence narůstá při dávkách vyšších než 1,5 mg/den (viz bod 4.8). Udržovací léčba

Jednotlivá dávka se má pohybovat v rozmezí od 0,264 mg báze (0,375 mg soli) do maximálně 3,3 mg báze (4,5 mg soli) denně. Během zvyšování dávky ve třech pivotních studiích byla účinnost pozorována od denní dávky 1,1 mg báze (1,5 mg soli). Další úpravy dávky je nutno provést na základě klinické odpovědi a výskytu nežádoucích účinků. V klinických studiích bylo přibližně 5 % pacientů léčeno dávkami nižšími než 1,1 mg (1,5 mg soli). U pokročilé Parkinsonovy nemoci mohou být dávky vyšší než 1,1 mg báze (1,5 mg soli) denně užitečné u pacientů, kde se předpokládá snížení dávky levodopy. Doporučuje se snižovat dávkování levodopy jak během zvyšování dávek přípravku Oprymea, tak i během udržovací léčby tímto přípravkem, a to v závislosti na reakci jednotlivých pacientů (viz bod 4.5). Přerušení léčby Náhlé přerušení dopaminergní léčby může vést k rozvoji neuroleptického maligního syndromu. Pramipexol je třeba postupně redukovat o 0,54 mg báze (0,75 mg soli) denně do dosažení denní dávky 0,54 mg báze (0,75 mg soli). Poté je nutno dávku snižovat o 0,264 mg báze (0,375 mg soli) denně (viz bod 4.4). Porucha funkce ledvin

Vylučování pramipexolu je závislé na renální funkci. Pro zahájení léčby se doporučuje následující schéma dávkování: U pacientů s clearance kreatininu nad 50 ml/min není třeba snižovat denní dávku nebo četnost dávkování. U pacientů s clearance kreatininu mezi 20 a 50 ml/min je nutno zahajovací denní dávku přípravku Oprymea podat ve dvou rozdělených dávkách, zpočátku 0,088 mg báze (0,125 mg soli) dvakrát denně (0,176 mg báze/0,25 mg soli denně). Maximální denní dávka 1,57 mg báze pramipexolu (2,25 mg soli) by neměla být překročena. Pacientům s clearance kreatininu pod 20 ml/min je třeba denní dávku přípravku Oprymea podávat jednorázově, zpočátku v dávce 0,088 mg báze (0,125 mg soli) denně. Maximální denní dávka 1,1 mg báze pramipexolu (1,5 mg soli) by neměla být překročena. Pokud se funkce ledvin zhoršuje během udržovací léčby, snižte denní dávku přípravku Oprymea o stejné procento, o které klesla clearance kreatininu, tj. pokud clearance kreatininu poklesne o 30 %, pak snižte denní dávku přípravku Oprymea o 30 %. Pokud je clearance kreatininu mezi 20 a 50 ml/min, lze denní dávku podávat ve dvou rozdělených dávkách, pokud je clearance kreatininu nižší než 20 ml/min v jedné denní dávce. Porucha funkce jater

Úprava dávek u pacientů s poruchou funkce jater pravděpodobně není nutná, protože přibližně 90 % vstřebané léčivé látky je vylučováno ledvinami. Možný vliv jaterní insuficience na farmakokinetiku přípravku Oprymea však nebyl studován. Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Oprymea u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena. Použití přípravku Oprymea v indikaci Parkinsonovy nemoci u pediatrické populace není relevantní. Syndrom neklidných nohou Doporučená počáteční dávka přípravku Oprymea je 0,088 mg báze (0,125 mg soli) užívaná jednou denně 2-3 hodiny před spaním. Pro pacienty, u nichž je potřebná další symptomatická úleva, je možno dávku zvyšovat po 4-7 dnech do maxima 0,54 mg báze (0,75 mg soli) denně (jak je ukázáno v tabulce níže). Dávkovací schéma přípravku Oprymea Titrační krok Dávka podávaná jednou denně večer (mg báze) Dávka podávaná jednou denně večer (mg soli) 1 0,088 0,125 2 0,18 0,25 3 0,35 0,50 4* 0,54 0,75

• je-li třeba Po 3měsíční léčbě je třeba zvážit odpověď pacienta a potřebu, zda v léčbě pokračovat. Jestliže je léčba přerušena na více než několik dní, mělo by dávkování být znovu zahájeno postupným zvyšováním dávek dle tabulky výše. Přerušení léčby Protože denní dávka při léčbě syndromu neklidných nohou nepřesáhne 0,54 mg báze (0,75 mg soli), přípravek Oprymea může být vysazen bez postupného snižování. Ve 26týdenní placebem kontrolované studii byl rebound fenomén symptomů RLS po náhlém přerušení léčby (zhoršení závažnosti symptomů ve srovnání výchozím stavem) pozorován u 10 % pacientů (14 z 135). Napříč všemi dávkami byl zjištěn podobný účinek. Porucha funkce ledvin

Eliminace pramipexolu je závislá na funkci ledvin. U pacientů s clearance kreatininu nad 20 ml/min není vyžadována redukce denní dávky. Použití pramipexolu nebylo zkoumáno u pacientů na hemodialýze nebo u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin. Porucha funkce jater

Úprava dávky u pacientů s poruchou funkce jater není vyžadována, protože přibližně 90 % absorbované léčivé látky je vylučováno ledvinami. Pediatrická populace

Podávání přípravku Oprymea dětem a dospívajícím ve věku do 18 let se vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje. Tourettův syndrom Pediatrická populace

Užívání přípravku Oprymea se nedoporučuje u dětí a dospívajících ve věku do 18 let, protože účinnost a bezpečnost nebyla u této populace stanovena. Oprymea se nesmí užívat u dětí nebo dospívajících s Tourettovým syndromem vzhledem k negativnímu poměru přínosu a rizika pro tento syndrom (viz bod 5.1). Způsob podání Tablety se musí užívat perorálně, zapíjejí se vodou a mohou být užívány s jídlem nebo bez jídla. 4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při předepsání přípravku Oprymea pacientovi s poruchou funkce ledvin při Parkinsonově nemoci se doporučuje snížení dávky v souladu s bodem 4.2. Halucinace Halucinace jsou známé jako nežádoucí účinek léčby agonisty dopaminu a levodopou. Pacienti musí být informováni o možnosti výskytu halucinací (většinou zrakových). Dyskineze U pokročilé Parkinsonovy nemoci se při kombinované léčbě s levodopou mohou v průběhu počáteční titrace přípravku Oprymea objevit dyskineze. Pokud k tomu dojde, je třeba snížit dávku levodopy. Dystonie U pacientů s Parkinsonovou chorobou byla po zahájení nebo postupném zvýšení dávky pramipexolu příležitostně hlášena axiální dystonie včetně antekolis, kamptokormie a pleurototonu (Pisa syndrom). Ačkoli dystonie může být symptomem Parkinsonovy choroby, po snížení nebo vysazení pramipexolu se symptomy u těchto pacientů zlepšily. Pokud dojde k dystonii, je třeba přehodnotit dopaminergní medikaci a zvážit úpravu dávky pramipexolu. Náhlé upadnutí do spánku a somnolence Pramipexol je spojován s výskytem somnolence a epizodami náhlého upadnutí do spánku, a to zejména u pacientů s Parkinsonovou nemocí. Méně často byl hlášen náhlý nástup spánku během denních aktivit, v některých případech si toho pacient nebyl vědom či neměl varující příznaky. Pacienti musí být o této skutečnosti informováni a upozorněni na nutnou opatrnost při řízení nebo obsluze strojů během léčby pramipexolem. Pacienti, kteří zaznamenali spavost a/nebo epizody náhlého upadnutí do spánku, nesmí řídit ani obsluhovat stroje. Dále je nutno zvážit snížení dávek nebo ukončení léčby. Vzhledem k možným aditivním účinkům je nutná opatrnost v případech, kdy pacienti užívají jiné léčivé přípravky se sedativním účinkem nebo alkohol v kombinaci s pramipexolem (viz body 4.5, 4.7 a 4.8). Impulzivní poruchy Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodu možnosti rozvoje impulzivních poruch. Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu, včetně pramipexolu, se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky objeví, mělo by se zvážit snížení dávky nebo postupné vysazení přípravku. Mánie a delirium Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodu rozvoje mánie a deliria. Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených pramipexolem se může objevit mánie a delirium. Pokud se tyto příznaky objeví, mělo by se zvážit snížení dávky nebo postupné vysazení přípravku. Pacienti s psychotickými poruchami Pacienti s psychotickým onemocněním mají být léčeni agonisty dopaminu pouze tehdy, pokud potenciální přínos převáží rizika. Je třeba se vyhnout současnému podávání antipsychotických léčivých přípravků s pramipexolem (viz bod 4.5). Oftalmologické kontroly V pravidelných intervalech nebo v případě poruchy zraku se doporučují oftalmologické kontroly. Závažné kardiovaskulární onemocnění V případě závažného kardiovaskulárního onemocnění je třeba opatrnost. Z důvodu obecného rizika posturální hypotenze spojené s dopaminergní léčbou se doporučuje, zejména na počátku léčby, monitorovat krevní tlak. Neuroleptický maligní syndrom Při náhlém přerušení dopaminergní léčby byly hlášeny příznaky připomínající neuroleptický maligní syndrom (viz bod 4.2). Abstinenční syndrom při vysazení dopaminového agonisty Při ukončení léčby u pacientů s Parkinsonovou nemocí má být dávka pramipexolu snižována postupně (viz bod 4.2). Při snižování dávky nebo ukončení podávání dopaminových agonistů, včetně pramipexolu, se mohou objevit nemotorické nežádoucí účinky. Příznaky zahrnují apatii, úzkost, depresi, únavu, pocení a bolest a mohou být závažné. Pacienti o tom mají být informováni před zahájením snižování dávky dopaminového agonisty a pak pravidelně sledováni. V případě přetrvávajících příznaků může být nutné dávku pramipexolu dočasně zvýšit (viz bod 4.8). Augmentace Zprávy z literatury naznačují, že při léčbě syndromu neklidných nohou dopaminergními léčivými přípravky může dojít k augmentaci. Augmentace se týká časnějšího nástupu symptomů večer (nebo dokonce odpoledne), zvýšení intenzity symptomů a rozšíření symptomů na další končetiny. Augmentace byla specificky hodnocena v kontrolované klinické studii trvající 26 týdnů a byla zjištěna u 11,8 % pacientů ve skupině s pramipexolem (n = 152) a u 9,4 % pacientů v placebové skupině (n = 149). Analýza doby do vzniku augmentace podle Kaplanovy-Meierovy metody neprokázala žádný významný rozdíl mezi skupinou s pramipexolem a skupinou s placebem. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vazba na plazmatické proteiny Pramipexol se ve velmi malém rozsahu (< 20 %) váže na plazmatické proteiny a u člověka dochází k jeho zanedbatelné biotransformaci. Z těchto důvodů jsou nepravděpodobné interakce s jinými léčivými přípravky, které ovlivňují vazbu na plazmatické bílkoviny nebo vylučování biotransformací. Protože anticholinergika jsou vylučována zejména biotransformací, je potenciál pro interakce omezený, i když interakce s anticholinergiky nebyla studována. Nedochází k žádným farmakokinetickým interakcím se selegilinem a levodopou. Inhibitory/kompetitory aktivního renálního eliminačního transportu Cimetidin snižoval renální clearance pramipexolu přibližně o 34 %, pravděpodobně inhibicí kationtového sekrečního transportního systému v renálních tubulech. Proto léčivé přípravky, které inhibují tuto aktivní renální vylučovací cestu anebo jsou touto cestou vylučovány, jako je cimetidin, amantadin, mexiletin, zidovudin, cisplatina, chinin a prokainamid mohou interagovat s pramipexolem, což vede ke snížení clearance pramipexolu. Pokud jsou tyto léčivé přípravky podávány současně s přípravkem Oprymea, je nutno zvážit snížení dávky pramipexolu. Kombinace s levodopou Pokud se podává Oprymea v kombinaci s levodopou, doporučuje se během zvyšování dávky přípravku Oprymea dávku levodopy snížit a dávkování jiných antiparkinsonik udržovat konstantní. V případech, kdy pacienti užívají jiné léčivé přípravky se sedativním působením nebo alkohol v kombinaci s pramipexolem, je vzhledem k možným aditivním účinkům nutná opatrnost (viz body 4.4, 4.7 a 4.8). Antipsychotické léčivé přípravky Je třeba se vyhnout současnému podávání antipsychotických léčivých přípravků s pramipexolem (viz bod 4.4), např. jestliže může být očekáván antagonistický účinek. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Vliv na těhotenství a kojení nebyl u člověka zkoumán. Pramipexol nebyl teratogenní u potkanů a králíků, ale byl embryotoxický u potkanů v dávkách toxických pro matku (viz bod 5.3). Přípravek Oprymea by neměl být podáván během těhotenství, pokud to není zcela nutné, tj. jen pokud potenciální přínos ospravedlňuje případné riziko pro plod. Kojení Protože léčba pramipexolem u člověka inhibuje sekreci prolaktinu, očekává se inhibice laktace. Vylučování pramipexolu do mateřského mléka nebylo u žen studováno. U potkanů byla radioaktivita související s léčivou látkou vyšší v mateřském mléce než v plazmě. Vzhledem k nedostatku údajů u člověka by neměl být přípravek Oprymea podáván během kojení, pokud je to možné. Avšak pokud je jeho užívání nevyhnutelné, je nutno kojení přerušit. Fertilita Nebyly provedeny žádné studie vlivu na fertilitu u člověka. Ve studiích na zvířatech ovlivňoval pramipexol estrální cyklus a snižoval fertilitu samic, což lze u agonistů dopaminu očekávat. Tyto studie ale neprokázaly přímé nebo nepřímé škodlivé účinky pokud se týká samčí fertility. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Oprymea může mít velký vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Mohou se objevit halucinace nebo somnolence. Pacienti léčení přípravkem Oprymea, u kterých dochází k somnolenci a/nebo k epizodám náhlého spánku, musí být informováni o tom, aby neřídili a nevykonávali aktivity, kde zhoršená pozornost může vystavit je samotné nebo jejich okolí riziku závažného poranění nebo úmrtí (např. při obsluze strojů), a to do té doby, dokud takové opakující se epizody a somnolence nevymizí (viz též body 4.4, 4.5 a 4.8). 4.8 Nežádoucí účinky

Na základě analýzy souhrnu placebem kontrolovaných studií, které zahrnuly celkem 1923 pacientů léčených pramipexolem a 1354 pacientů léčených placebem, byly v obou skupinách často hlášeny nežádoucí účinky. 63 % pacientů léčených pramipexolem a 52 % pacientů léčených placebem ohlásilo nejméně jeden nežádoucí účinek po léku. Většina nežádoucích účinků se obvykle objeví v časné fázi léčby a většinou vymizí i v případě, že léčba pokračuje. Nežádoucí účinky jsou rozdělené do tříd orgánových systémů podle frekvence výskytu (počet pacientů, u kterých se očekává výskyt nežádoucího účinku) za použití následujících kritérií: velmi časté (1/10); časté (1/100 až 1/10); méně časté (1/1 000 až 1/100); vzácné (1/10 000 až 1/1 000); velmi vzácné ( 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). Parkinsonova nemoc, nejčastější nežádoucí účinky Nejčastěji (≥ 5 %) hlášenými nežádoucími účinky u pacientů s Parkinsonovou nemocí, častější po podání pramipexolu než po podání placeba, byly nauzea, dyskineze, hypotenze, závratě, somnolence, nespavost, zácpa, halucinace, bolest hlavy a únava. Incidence somnolence se zvyšuje s dávkami vyššími než 1,5 mg/den (viz bod 4.2). Častějšími nežádoucími účinky při kombinaci s levodopou byly dyskineze. Hypotenze se může vyskytnout na začátku léčby, zvláště pokud je pramipexol titrován příliš rychle. Tabulka 1: Parkinsonova nemoc Orgánový systém

Velmi časté (≥1/10) Časté (≥1/100 až