PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Kuvan 100 mg rozpustné tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna rozpustná tableta obsahuje sapropterini dihydrochloridum 100 mg (odpovídá sapropterinum 77 mg).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Rozpustná tableta. Téměř bílá až světle žlutá rozpustná tableta, na jedné straně vytištěno „177“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Kuvan je indikován k léčbě hyperfenylalaninemie (HPA) u dospělých a pediatrických pacientů všech věkových skupin s fenylketonurií (PKU), u kterých byla prokázána odpověď na tuto léčbu (viz bod 4.2).

Kuvan je také indikován k léčbě hyperfenylalaninemie (HPA) u dospělých a pediatrických pacientů všech věkových skupin s deficitem tetrahydrobiopterinu (BH4), u kterých byla prokázána odpověď na tuto léčbu (viz bod 4.2).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Kuvan musí být zahájena a pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou fenylketonurie a deficitu BH4.

Při užívání tohoto léčivého přípravku je nutné dodržovat dietní opatření ohledně příjmu fenylalaninu a celkového příjmu bílkovin, aby byla zajištěna odpovídající kontrola hladin fenylalaninu v krvi a nutriční rovnováhy.

Protože HPA v důsledku buď PKU nebo deficitu BH4 je chronické onemocnění, je při průkazu odpovědi na léčbu přípravek Kuvan určen k dlouhodobému použití. Údaje o dlouhodobém užívání tohoto léčivého přípravku jsou však omezené.

Dávkování

PKU

Úvodní dávka přípravku Kuvan u dospělých a pediatrických pacientů s PKU je 10 mg/kg tělesné hmotnosti jednou denně. Pro dosažení a udržení odpovídajících hladin fenylalaninu v krvi lékař dávku upraví obvykle v rozmezí od 5 do 20 mg/kg/den.

Deficit BH4

Úvodní dávka přípravku Kuvan u dospělých a pediatrických pacientů s deficitem BH4 je 2 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti celkové denní dávky. Dávky mohou být upraveny až na celkem 20 mg/kg na den.

Kuvan je k dispozici jako 100 mg tablety. Denní dávka vypočtená podle tělesné hmotnosti má být zaokrouhlena na nejbližší násobek 100. Například vypočtená dávka 401 až 450 mg má být zaokrouhlena dolů na 400 mg, což odpovídá 4 tabletám. Vypočtená dávka 451 mg až 499 mg má být zaokrouhlena nahoru na 500 mg, což odpovídá 5 tabletám.

Úprava dávkování

Léčba sapropterinem může snížit hladiny fenylalaninu v krvi pod požadovanou terapeutickou hladinu. Pro dosažení a udržení hladin fenylalaninu v krvi v požadovaném terapeutickém rozmezí může být nutná úprava dávky přípravku Kuvan nebo úprava příjmu fenylalaninu. Jeden až dva týdny po každé úpravě dávky by měly být zvláště u dětí vyšetřeny hladiny fenylalaninu a tyrosinu v krvi a poté by měly být často sledovány pod dohledem ošetřujícího lékaře.

Pokud je během léčby přípravkem Kuvan pozorována nedostatečná kontrola hladin fenylalaninu v krvi, má být před zvážením úpravy dávkování sapropterinu přezkoumáno, zda pacient dodržuje předepsanou léčbu a dietu.

Přerušení léčby má být provedeno pouze pod dohledem lékaře. Může být nutné častější monitorování, protože hladiny fenylalaninu v krvi se mohou zvýšit. Pro udržení hladin fenylalaninu v krvi v požadovaném terapeutickém rozmezí může být nutná úprava diety.

Stanovení odpovědi na léčbu

Prvořadý význam má co nejvčasnější zahájení léčby, aby se zabránilo výskytu ireverzibilních klinických projevů neurologických poruch u pediatrických pacientů a kognitivních deficitů a psychiatrických poruch u dospělých v důsledku trvalého zvýšení hladin fenylalaninu v krvi.

Odpověď na tento léčivý přípravek se stanoví podle snížení hladiny fenylalaninu v krvi. Hladiny fenylalaninu v krvi mají být kontrolovány před podáním přípravku Kuvan a po 1 týdnu užívání v doporučené úvodní dávce. Pokud je pozorováno neuspokojivé snížení hladin fenylalaninu v krvi, pak může být dávka zvýšena týdně na maximální dávku 20 mg/kg/den s pokračujícím týdenním monitorováním hladin fenylalaninu v krvi po dobu jednoho měsíce. Příjem fenylalaninu v potravě má být během této fáze udržován na konstantní úrovni.

Uspokojivá odpověď je definována jako ≥30 % snížení hladin fenylalaninu v krvi nebo dosažení terapeutických cílových hladin fenylalaninu v krvi definovaných individuálně pro každého pacienta ošetřujícím lékařem. Pacienti, kteří nedosáhnou této úrovně odpovědi během popsané jednoměsíční testovací fáze, mají být považováni za nereagující na léčbu. Tito pacienti nemají být přípravkem Kuvan léčeni a podávání přípravku Kuvan je třeba přerušit.

Jakmile je stanovena schopnost reagovat na léčivý přípravek, může být dávkování upraveno v rozmezí od 5 do 20 mg/kg/den podle odpovědi na léčbu.

Doporučuje se, aby byly hladiny fenylalaninu a tyrosinu v krvi vyšetřeny jeden nebo dva týdny po každé úpravě dávkování, a aby byly poté často monitorovány podle pokynů ošetřujícího lékaře. Pacienti léčení přípravkem Kuvan musí dále dodržovat dietu bez obsahu fenylalaninu a musí podstupovat pravidelné klinické hodnocení (jako je monitorování hladiny fenylalaninu a tyrosinu v krvi, příjem živin a psychomotorický vývoj).

Zvláštní populace Starší pacienti Bezpečnost a účinnost přípravku Kuvan u pacientů starších než 65 let nebyla stanovena. Při předepisování starším pacientům je nutná opatrnost.

Porucha funkce ledvin nebo jater

Bezpečnost a účinnost přípravku Kuvan u pacientů s insuficiencí ledvin nebo jater nebyla stanovena. Při předepisování těmto pacientům je nutná opatrnost. Pediatrická populace Dávkování u dospělých, dětí a dospívajících je stejné.

Způsob podání

Tablety přípravku Kuvan mají být užívány s jídlem pro zvýšení absorpce.

U pacientů s fenylketonurií (PKU) musí být přípravek Kuvan podáván v jedné denní dávce a ve stejnou denní dobu, přednostně ráno.

U pacientů s deficitem BH4 rozdělte celkovou denní dávku na 2 až 3 dílčí dávky podávané během dne.

Pacienti mají být upozorněni, aby nepolykali tobolku s vysoušedlem, která se nachází v lahvičce.

Předepsaný počet tablet má být vložen do sklenice nebo šálku s vodou, kde se mícháním rozpustí. Může trvat několik minut, než se tablety rozpustí. Pro urychlení rozpuštění tablet je možné je rozdrtit. V roztoku mohou být viditelné malé částice, které neovlivní účinnost přípravku. Roztok se má vypít během 15 až 20 minut.

Pacienti s tělesnou hmotností nad 20 kg

Předepsaný počet tablet se vloží do sklenice nebo šálku s vodou o objemu 120 až 240 ml, kde se mícháním rozpustí.

Děti s tělesnou hmotností do 20 kg

Měřicí prostředky nutné pro podání dávky u dětí s tělesnou hmotností do 20 kg (tj. šálek s odměrnými značkami ukazujícími 20, 40, 60, 80 ml; stříkačky pro perorální podání o objemu 10 ml a 20 ml s odměrnými značkami po 1 ml) nejsou součástí balení přípravku Kuvan. Tyto prostředky jsou dodávány na specializovaná pediatrická pracoviště pro vrozené poruchy metabolismu, která je poskytnou pečovatelům pacientů.

V závislosti na dávce (v mg/kg/den) by se měl příslušný počet tablet rozpustit v objemu vody uvedeném v tabulkách 1-4, přičemž objem roztoku, který má být podán, se vypočte podle předepsané celkové denní dávky. Předepsaný počet tablet pro dávku 2, 5, 10 a 20 mg/kg/den by se měl vložit do šálku (který má příslušné odměrné značky ukazující 20, 40, 60 a 80 ml) s množstvím vody, které je uvedeno v tabulkách 1-4, a míchat, dokud se tablety nerozpustí.

Pokud je třeba podat pouze část roztoku, měl by se do stříkačky pro perorální podání nasát objem roztoku, který má být podán. Roztok se pak může přenést do jiného šálku, z něhož bude léčivý přípravek podáván. U malých dětí může být použita stříkačky pro perorální podání. Pro podání objemu ≤10 ml se má použít 10ml stříkačka pro perorální podání, pro podání objemu >10 ml se má použít 20ml stříkačka pro perorální podání.

Tabulka 1: Dávkovací tabulka pro děti s tělesnou hmotností do 20 kg - 2 mg/kg den

Hmotnost (kg)

Celková dávka

(mg/den)

Počet tablet, které je třeba rozpustit

(pouze síla 100 mg)

Objem roztoku (ml)

Objem roztoku, který má být podán

(ml)*

2 4 1 80 3 3 6 1 80 5 4 8 1 80 6 5 10 1 80 8 6 12 1 80 10 7 14 1 80 11 8 16 1 80 13 9 18 1 80 14 10 20 1 80 16 11 22 1 80 18 12 24 1 80 19 13 26 1 80 21 14 28 1 80 22 15 30 1 80 24 16 32 1 80 26 17 34 1 80 27 18 36 1 80 29 19 38 1 80 30 20 40 1 80 32 *Odpovídá objemu celkové denní dávky. Nepoužitý roztok zlikvidujte do 20 minut po rozpuštění tablety.

Tabulka 2: Dávkovací tabulka pro děti s tělesnou hmotností do 20 kg - 5 mg/kg den

Hmotnost (kg)

Celková dávka

(mg/den)

Počet tablet, které je třeba rozpustit

(pouze síla 100 mg)

Objem roztoku (ml)

Objem roztoku, který má být podán

(ml)*

2 10 1 40 4 3 15 1 40 6 4 20 1 40 8 5 25 1 40 10 6 30 1 40 12 7 35 1 40 14 8 40 1 40 16 9 45 1 40 18 10 50 1 40 20 11 55 1 40 22 12 60 1 40 24 13 65 1 40 26 14 70 1 40 28 15 75 1 40 30 16 80 1 40 32 17 85 1 40 34 18 90 1 40 36 19 95 1 40 38 20 100 1 40 40 *Odpovídá objemu celkové denní dávky. Nepoužitý roztok zlikvidujte do 20 minut po rozpuštění tablety.

Tabulka 3: Dávkovací tabulka pro děti s tělesnou hmotností do 20 kg - 10 mg/kg den

Hmotnost (kg)

Celková dávka

(mg/den)

Počet tablet, které je třeba rozpustit

(pouze síla 100 mg)

Objem roztoku (ml)

Objem roztoku, který má být podán

(ml)*

2 20 1 20 4 3 30 1 20 6 4 40 1 20 8 5 50 1 20 10 6 60 1 20 12 7 70 1 20 14 8 80 1 20 16 9 90 1 20 18 10 100 1 20 20 11 110 2 40 22 12 120 2 40 24 13 130 2 40 26 14 140 2 40 28 15 150 2 40 30 16 160 2 40 32 17 170 2 40 34 18 180 2 40 36 19 190 2 40 38 20 200 2 40 40 *Odpovídá objemu celkové denní dávky. Nepoužitý roztok zlikvidujte do 20 minut po rozpuštění tablety.

Tabulka 4: Dávkovací tabulka pro děti s tělesnou hmotností do 20 kg - 20 mg/kg den

Hmotnost (kg)

Celková dávka

(mg/den)

Počet tablet, které je třeba rozpustit

(pouze síla 100 mg)

Objem roztoku (ml)

Objem roztoku, který má být podán

(ml)*

2 40 1 20 8 3 60 1 20 12 4 80 1 20 16 5 100 1 20 20 6 120 2 40 24 7 140 2 40 28 8 160 2 40 32 9 180 2 40 36 10 200 2 40 40 11 220 3 60 44 12 240 3 60 48 13 260 3 60 52 14 280 3 60 56 15 300 3 60 60 16 320 4 80 64 17 340 4 80 68 18 360 4 80 72 19 380 4 80 76 20 400 4 80 80 *Odpovídá objemu celkové denní dávky. Nepoužitý roztok zlikvidujte do 20 minut po rozpuštění tablety.

Pro čištění by se měl píst vyjmout z válce stříkačky pro perorální podání. Obě části stříkačky pro perorální podání a šálek by se měly opláchnout teplou vodou a nechat uschnout na vzduchu. Když je stříkačka pro perorální podání suchá, měl by se píst zasunout zpět do válce. Stříkačka pro perorální podání a šálek by se měly uložit pro další použití.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dodržování diety

Pacienti léčení přípravkem Kuvan musí dále dodržovat dietu s omezením příjmu fenylalaninu a musí podstupovat pravidelné klinické hodnocení (jako je monitorování hladiny fenylalaninu a tyrosinu v krvi, příjem živin a psychomotorický vývoj).

Nízké hladiny fenylalaninu a tyrosinu v krvi

Trvalá nebo recidivující dysfunkce metabolické dráhy fenylalanin-tyrosin-dihydroxy-L-fenylalanin (DOPA) může vyvolat nedostatečnou syntézu bílkovin a neurotransmiterů. Prodloužená expozice nízkým hladinám fenylalaninu v krvi během dětství souvisela s poruchou vývoje nervové soustavy. Aktivní sledování příjmu fenylalaninu a celkového příjmu bílkovin jsou při užívání přípravku Kuvan nutné pro zajištění odpovídající kontroly hladiny fenylalaninu a tyrosinu v krvi a rovnováhy příjmu živin.

Jiná onemocnění

Během současně probíhajícího jiného onemocnění je doporučená konzultace s lékařem, protože hladiny fenylalaninu se mohou zvýšit.

Konvulze

Opatrnost by měla být věnována předepisování přípravku Kuvan pacientům, kteří jsou léčeni levodopou. Při současném podávání levodopy a sapropterinu pacientům s deficitem BH4 byly pozorovány konvulze, exacerbace konvulzí, zvýšené dráždivosti a vznětlivosti (viz bod 4.5).

Ukončení léčby

Po ukončení léčby se může objevit rebound fenomén, definovaný zvýšením hladin fenylalaninu v krvi nad hladiny před léčbou.

Údaje o dlouhodobém podávání přípravku Kuvan jsou omezené.

Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, tj. v podstatě je „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ačkoli současné podávání inhibitorů dihydrofolátreduktázy (např. methotrexát, trimethoprim) nebylo studováno, mohou takovéto přípravky vzájemně interferovat s metabolismem BH4. Při používání těchto léčivých přípravků s přípravkem Kuvan je doporučená opatrnost.

BH4 je kofaktorem syntetázy oxidu dusnatého. Opatrnost je doporučena během současného užití přípravku Kuvan se všemi léčivými přípravky, které vyvolávají vazodilataci (včetně topických přípravků) ovlivněním metabolizmu nebo účinku oxidu dusnatého, včetně klasických donorů oxidu dusnatého (např. glycerol-trinitrát, isosorbid-dinitrát, nitroprusid sodný, molsidomin), inhibitory fosfodiesterázy typu 5 (PDE-5) a minoxidil.

Opatrnost by měla být věnována předepisování přípravku Kuvan pacientům, kteří jsou léčeni levodopou. Při současném podávání levodopy a sapropterinu pacientům s deficitem BH4 byly pozorovány případy konvulzí, exacerbace konvulzí, zvýšené dráždivosti a vznětlivosti.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání přípravku Kuvan těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky, pokud se týče těhotenství, embryonálního/fetálního vývoje, porodu nebo postnatálního vývoje.

Údaje o maternálním a/nebo embryofetálním riziku souvisejícím s onemocněním, které jsou k dispozici ze studie Maternal Phenylketonuria Collaborative Study (Kolaborativní studie matek s fenylketonurií) pro středně velké množství těhotenství a živě narozených dětí (mezi 300 a 1000) ženám s fenylketonurií (PKU) prokázaly, že nekontrolované hladiny fenylalaninu nad 600 μmol/l byly spojeny s velmi vysokou incidencí neurologických, srdečních a růstových anomálií a s faciálním dysmorfismem. Před a v průběhu těhotenství musí být proto přísně kontrolovány hladiny fenylalaninu v krvi matky. Pokud nejsou hladiny fenylalaninu v krvi matky před a v průběhu těhotenství přísně kontrolovány, mohlo by to mít nežádoucí účinky pro matku a plod. První volbou léčby u této skupiny pacientek je lékařem kontrolovaná restrikce příjmu fenylalaninu v potravě před a v průběhu těhotenství.

Použití přípravku Kuvan by mělo být zváženo, pouze pokud přísná dietní opatření nesnižují odpovídajícím způsobem hladiny fenylalaninu v krvi. Při předepisování těhotným ženám je nutná opatrnost.

Kojení

Není známo, zda se sapropterin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Kuvan se během kojení nemá podávat.

Fertilita

V preklinických studiích nebyly pozorovány žádné účinky sapropterinu na mužskou a ženskou fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kuvan nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky se vyskytly asi u 35 % z 579 pacientů ve věku 4 roky a starších, kteří byli léčeni sapropterin-dihydrochloridem (v dávce 5 až 20 mg/kg/den) v klinických studiích. Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky patří bolest hlavy a rinorea.

V další klinické studii mělo nežádoucí účinky přibližně 30 % z 27 dětí ve věku do 4 let, které byly léčeny sapropterin-dihydrochloridem (10 nebo 20 mg/kg/den). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly „snížená hladina aminokyseliny“ (hypofenylalaninemie), zvracení a rýma.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

V pivotních klinických studiích s přípravkem Kuvan byly identifikovány následující nežádoucí účinky.

Následující definice platí pro vyjadřování četnosti, jak je dále použito: Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až