PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Hizentra 200 mg/ml injekční roztok k subkutánnímu podání v injekční lahvičce Hizentra 200 mg/ml injekční roztok k subkutánnímu podání v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Immunoglobulinum humanum normale (SCIg)

Jeden ml obsahuje: Immunoglobulinum humanum normale ........................................................................................ 200 mg (čistota minimálně 98% IgG)

Injekční lahvičky Jedna 5ml injekční lahvička s roztokem obsahuje: immunoglobulinum humanum normale 1 g Jedna 10ml injekční lahvička s roztokem obsahuje: immunoglobulinum humanum normale 2 g Jedna 20ml injekční lahvička s roztokem obsahuje: immunoglobulinum humanum normale 4 g Jedna 50ml injekční lahvička s roztokem obsahuje: immunoglobulinum humanum normale 10 g

Předplněné injekční stříkačky Jedna předplněná injekční stříkačka s 5 ml roztoku obsahuje: immunoglobulinum humanum normale 1 g Jedna předplněná injekční stříkačka s 10 ml roztoku obsahuje: immunoglobulinum humanum normale 2 g

Rozdělení podtříd IgG (přibližné hodnoty): IgG1 ............ 62-74 % IgG2 ............ 22-34 % IgG3 ............ 2-5 % IgG4 ............ 1-3 %

Maximální obsah IgA je 50 mikrogramů/ml.

Vyrobeno z plazmy lidských dárců.

Pomocné látky se známým účinkem Přípravek Hizentra obsahuje přibližně 250 (rozmezí: 210 až 290) mmol/l L-prolinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok pro subkutánní podání. Roztok je čirý a světle žlutý nebo světle hnědý. Přípravek Hizentra má přibližnou osmolalitu 380 mOsmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Substituční léčba u dospělých, dětí a dospívajících (0 až 18 let) u:

• Syndromů primární imunodeficience s poruchou tvorby protilátek (viz bod 4.4).
• Hypogamaglobulinémie a rekurentní bakteriální infekce u pacientů s chronickou lymfocytární leukémií (CLL), u kterých selhala profylaktická antibiotika nebo jsou kontraindikována.
• Hypogamaglobulinémie a opakujících se infekcí u pacientů s mnohočetným myelomen (MM).
• Hypogamaglobulinémie u pacientů před a po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT).

4.2 Dávkování a způsob podání

Substituční léčba musí být zahájena a monitorována pod dohledem zdravotnického pracovníka se zkušeností s léčbou imunodeficience.

Dávkování Dospělí a děti (0-18 let)

Substituční léčba

Léčivý přípravek má být podáván subkutánně.

U substituční léčby je nutné dávku stanovit individuálně pro každého pacienta v závislosti na farmakokinetice a klinické odpovědi a minimálních sérových hladinách IgG. Jako vodítko mohou posloužit níže uvedené režimy dávkování.

Dávkovací režim by měl zajistit minimální hladinu IgG (měřeno před další infuzí) nejméně 5-6 g/l s cílem být v mezích referenčního intervalu sérového IgG vzhledem k věku. . Může být nutné podání počáteční dávky minimálně 0,2 až 0,5 g/kg (1,0 až 2,5 ml/kg) tělesné hmotnosti. Tu je případně nutné rozdělit na několik dnů. Po dosažení rovnovážného stavu hladin IgG jsou udržovací dávky podávány v opakovaných intervalech k dosažení kumulativní měsíční dávky řádově 0,4 až 0,8 g/kg (2,0 až 4,0 ml/kg) tělesné hmotnosti. Každá jednotlivá dávka může být injikována do různých anatomických míst.

Minimální hladiny by se měly měřit a zhodnotit spolu s klinickou odpovědí pacienta. V závislosti na klinické odpovědi (např. výskyt infekcí) je možné zvážit úpravu dávky anebo intervalu mezi dávkami za účelem dosažení vyšších minimálních hladin.

Pediatrická populace

Dávkování u dětí a dospívajících (0-18 let) není odlišná od dospělých, protože dávkování pro každou indikaci je dáno podle tělesné hmotnosti a přizpůsobeno klinickému výsledku v substituční léčbě indikací.

Přípravek Hizentra byl hodnocen u 33 pediatrických pacientů (21 dětí [3 až 11 let] a 12 dospívajících osob [12 až 16 let]) s primárním imunodeficitem (PID). U dětí nebyly potřebné žádné specifické úpravy dávky pro dosažení požadovaných sérových hladin IgG.

Starší populace

Vzhledem k tomu, že je dávkování dáno tělesnou hmotností a je přizpůsobeno klinickému výsledku výše uvedených stavů, nepovažuje se dávkování u starší populace za odlišné od dospělých.

Způsob podání Pouze subkutánní podání. Subkutánní infuze pro domácí léčbu má být zahájena a monitorována zdravotnickým pracovníkem se zkušenostmi s vedením pacientů v domácí léčbě. Může být použito infuzní zařízení vhodné pro subkutánní podání imunoglobulinů. Pacient nebo ošetřovatel musí být seznámen s použitím infuzního přístroje, vedení deníku léčby a seznámen s opatřeními, která mají být přijata v případě závažných nežádoucích účinků.

Přípravek Hizentra je možné aplikovat injekčně do míst jako je břicho, stehna, paže a laterální část kyčle.

Doporučená úvodní rychlost infuze závisí na individuálních potřebách pacienta a neměla by převyšovat 15 ml/hod/místo. Pokud je dobře tolerována (viz také bod 4.4), může být pak rychlost infuze postupně zvýšená na 25 ml/hod/místo pro následující dvě infuze.

Současně může být použito více než jedno infuzní zařízení. Množství přípravku pro infuzi do určitého místa se liší. U kojenců a dětí může být změněno místo infuze pro každých 5-15 ml. U dospělých dávky nad 30 ml mohou být rozděleny podle preferencí pacienta. Neexistuje žádný limit na počet infuzních míst. Infuzní místa by měla být alespoň 5 cm od sebe.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 (viz bod 4.4). Pacienti s hyperprolinémií typu I nebo II. Hizentra se nesmí podávat intravaskulárně.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Hizentra je určen pouze pro subkutánní podání. Pokud je přípravek Hizentra náhodně aplikován do žíly, může u pacienta vyvolat šok.

Je třeba dodržovat rychlost infuze uvedenou v bodě 4.2. Po dobu podávání infuze je třeba pacienty pečlivě sledovat a věnovat pozornost případnému výskytu jakýchkoliv nežádoucích účinků.

Určité nežádoucí účinky se mohou objevit častěji u pacientů, kteří dostávají normální lidský imunoglobulin poprvé, nebo vzácně, když je přípravek s normálním lidským imunoglobulinem změněn nebo pokud byla léčba přerušena na více než osm týdnů.

Často je možné se vyhnout potenciálním komplikacím ujištěním se, že pacienti:

• nejsou citliví na normální lidský imunoglobulin tak, že nejprve aplikujeme přípravek pomalu injekcí (viz bod 4.2);
• jsou během období infuze pozorně monitorováni s ohledem na jakékoliv příznaky. Zejména pacienti, kteří nebyli dříve léčeni normálním lidským imunoglobulinem, pacienti převedení z alternativního přípravku, anebo pokud uběhla dlouhá doba od předchozí infuze, by měli být během první infuze a po dobu první hodiny po první infuzi monitorováni, aby se zjistily potenciální nežádoucí reakce.
• Všichni ostatní pacienti by měli být pozorováni po dobu nejméně 20 minut po podání.

Podezření na alergické nebo anafylaktické reakce vyžaduje okamžité přerušení podání injekce. V případě šoku je třeba poskytnout standardní protišokovou léčbu.

Hypersenzitivita Pravé alergické reakce jsou vzácné. Mohou se objevit zejména u pacientů s protilátkami anti-IgA, kteří by měli být léčeni zvlášť opatrně. Pacienti s anti-IgA protilátkami, u nichž zůstane léčba subkutánními IgG přípravky jedinou možností, by měli být převedeni na přípravek Hizentra pouze pod důkladným lékařským dohledem. Vzácně může normální lidský imunoglobulin vyvolat pokles krevního tlaku s anafylaktickou reakcí, dokonce i u pacientů, kteří snášeli předcházející léčbu normálním lidským imunoglobulinem.

Tromboembolie Arteriální a venózní tromboembolické příhody zahrnovaly infarkt myokardu, cévní mozkovou příhodu, hlubokou žilní trombózu a plicní embolizaci související s použitím imunoglobulinů. Opatrnost je nutná u pacientů s preexistujícími rizikovými faktory pro trombotické příhody (jako je pokročilý věk, hypertenze, diabetes mellitus a anamnéza cévních onemocnění nebo trombotických epizod, pacienti se získanými nebo vrozenými trombofilními poruchami, dlouhodobě imobilizovaní pacienti, pacienti se závažnou hypovolemií, pacienti s onemocněními, která zvyšují viskozitu krve).

Pacienti by měli být informováni o prvních příznacích tromboembolických příhod, mezi které patří dušnost, bolest a otok končetiny, ložiskové neurologické deficity a bolest na hrudníku a mělo by jim být doporučeno, aby při výskytu těchto příznaků ihned kontaktovali svého lékaře. Před podáním imunoglobulinů by pacienti měli být dostatečně hydratováni.

Syndrom aseptické meningitidy (AMS) AMS byl hlášen v souvislosti s použitím IVIG nebo SCIG. Syndrom zpravidla začíná do několika hodin až 2 dní po léčbě imunoglobulinem. AMS je charakterizován následujícími známkami a příznaky: závažné bolesti hlavy, ztuhlá šíje, ospalost, horečka, světloplachost, nevolnost a zvracení. Pacienti se známkami a příznaky AMS by měli být důkladně neurologicky vyšetřeni, včetně vyšetření mozkomíšního moku, aby byly vyloučeny jiné příčiny meningitidy. Přerušení léčby imunoglobulinem může do několika dní vést k remisi AMS bez následků.

Informace o bezpečnosti s ohledem na přenosné patogeny Standardní opatření k prevenci infekcí při používání léčivých přípravků připravených z lidské krve nebo plazmy zahrnují výběr dárců, screening jednotlivých odebraných vzorků a poolů plazmy s ohledem na přítomnost specifických ukazatelů infekce a použití účinných výrobních procesů k inaktivaci nebo odstranění virů. Vzhledem k tomu není možné zcela vyloučit možnost přenosu infekčních agens, pokud je léčivý přípravek vyroben z lidské krve nebo plazmy. Toto také platí u dosud neznámých nebo nově vznikajících virů a u jiných patogenů.

Použitá opatření jsou považována za účinná pro obalené viry, jako je HIV, HBV a HCV, a pro neobalené viry HAV a parvovirus B19.

Existují však uspokojivé klinické zkušenosti, že virus hepatitidy A nebo parvovirus B19 se s imunoglobuliny nepřenáší a současně se předpokládá, že obsah protilátek představuje důležitý příspěvek k virové bezpečnosti.

Proto se důsledně doporučuje, aby pokaždé, když je přípravek Hizentra podáván pacientovi, byl zaznamenán název a číslo šarže léčivého přípravku, aby se uchovalo spojení mezi pacientem a šarží léčivého přípravku.

Interference se sérologickým vyšetřením Po injekci imunoglobulinu může přechodný vzestup různých pasivně přenosných protilátek v krvi pacienta způsobit falešně pozitivní výsledky sérologických testů.

Pasivní přenos protilátek proti antigenům erytrocytů, například A, B, D, může narušovat některé sérologické testy na vyšetření alo-protilátek červených krvinek (např. Coombsův test).

Obsah sodíku Přípravek Hizentra je v zásadě prostý sodíku.

Pediatrická populace Stejná varování a bezpečnostní opatření se vztahují na pediatrickou populaci.

Starší populace Stejná varování a bezpečnostní opatření se vztahují na starší populaci.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Oslabené živé virové vakcíny Podání imunoglobulinu může po dobu 6 týdnů až 3 měsíců snížit účinnost oslabených živých virových vakcín, jako např. vakcin proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám a planým neštovicím. Mezi podáním tohoto léčivého přípravku a vakcinací oslabenou živou virovou vakcínou má uplynout interval 3 měsíců. V případě spalniček může toto snížení účinnosti trvat až 1 rok. Proto by měli být pacienti očkovaní proti spalničkám vyšetřeni na protilátky.

Pediatrická populace Ke stejným interakcím může docházet u pediatrické populace.

Starší populace Ke stejným interakcím může docházet u starší populace.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje z prospektivních klinických studií o použití normálního lidského imunoglobulinu u těhotných žen jsou omezené. Proto by se měl přípravek Hizentra podávat těhotným ženám jen se zvýšenou opatrností. Na základě klinických zkušeností s podáváním imunoglobulinů nelze očekávat žádné nepříznivé ovlivnění průběhu těhotenství nebo ovlivnění plodu a novorozence. Pokračující léčba těhotných žen zajišťuje pasivní imunitu pro novorozence.

Kojení Údaje z prospektivních klinických studií o použití normálního lidského imunoglobulinu u kojících žen jsou omezené. Proto by měl být přípravek Hizentra podáván kojícím matkám pouze s opatrností. Klinické zkušenosti s imunoglobuliny však naznačují, že nelze očekávat žádné škodlivé vlivy na novorozence. Imunoglobuliny jsou vylučovány do mateřského mléka a mohou přispívat k přenosu ochranných protilátek na novorozence.

Fertilita Na základě klinických zkušeností s podáváním imunoglobulinů nelze očekávat žádné nepříznivé ovlivnění fertility.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Hizentra nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Občas se mohou objevit nežádoucí účinky, jako je třes, bolesti hlavy, horečka, zvracení, alergické reakce, nevolnost, artralgie, nízký krevní tlak a středně silné bolesti dolní části zad.

Vzácně může normální lidský imunoglobulin způsobovat náhlý pokles krevního tlaku a v ojedinělých případech anafylaktický šok, a to dokonce i v tom případě, že pacient nemá v anamnéze známou přecitlivělost na předchozí podání.

Lokální reakce v místě infuze: otok, bolestivost, zarudnutí, zatvrdnutí tkáně, místní proteplení, svědění, modřiny a vyrážka.

Informace o bezpečnosti s ohledem na přenosné patogeny viz bod 4.4.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky (NÚ) u přípravku Hizentra byly zaznamenány v jedné studii fáze I u zdravých subjektů (n = 28) a dvou studiích fáze III u pacientů s primárním imunodeficitem (n = 100). NÚ hlášené v těchto třech klinických studiích jsou shrnuty a kategorizovány dle třídy orgánových systémů databáze MedDRA a frekvence uvedené níže. Frekvence na jednu infuzi byla hodnocena za použití následujících kritérií: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100) a vzácné (≥ /10000 až < 1/1000).

Frekvence nežádoucích účinků (NÚ) v klinických studiích s přípravkem Hizentra

Třída orgánových systémů (TOS, MedDRA)

Frekvence NÚ

(preferovaný termín dle MedDRA, PT) Velmi časté (≥1/10) Časté (≥1/100 až