PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Forxiga 5 mg potahované tablety Forxiga 10 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Forxiga 5 mg potahované tablety Jedna tableta obsahuje dapagliflozinum propandiolum monohydricum odpovídající dapagliflozinum 5 mg. Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna 5 mg tableta obsahuje 25 mg laktosy. Forxiga 10 mg potahované tablety Jedna tableta obsahuje dapagliflozinum propandiolum monohydricum odpovídající dapagliflozinum 10 mg. Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna 10 mg tableta obsahuje 50 mg laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta). Forxiga 5 mg potahované tablety Žluté bikonvexní kulaté potahované tablety o průměru 0,7 cm s vyraženým “5” na jedné straně a “1427” na druhé straně. Forxiga 10 mg potahované tablety Žluté bikonvexní potahované tablety tvaru diamantu s diagonálními rozměry přibližně 1,1 x 0,8 cm s vyraženým “10” na jedné straně a “1428” na druhé straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Forxiga je indikován k léčbě dospělých pacientů starších 18 let s diabetem 2. typu ke zlepšení kontroly glykemie jako: Monoterapie Pokud dieta a fyzická aktivita samotné neposkytují adekvátní kontrolu glykemie u pacientů, u kterých je podávání metforminu nevhodné v důsledku intolerance. Součást kombinované léčby V kombinaci s jinými léčivými přípravky, které snižují hladinu glukosy včetně inzulinu, pokud tyto léčivé přípravky spolu s dietou a fyzickou aktivitou neposkytují adekvátní kontrolu glykemie (viz body 4.4, 4.5 a 5.1 k dostupným údajům pro různé kombinace). 4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování Monoterapie a součást kombinované léčby Doporučená dávka je 10 mg dapagliflozinu jednou denně v monoterapii i jako součást kombinované léčby s jinými léčivými přípravky snižujícími glykemii včetně inzulinu. Pokud je dapagliflozin podáván v kombinaci s inzulinem nebo inzulinovými sekretagogy, např. deriváty sulfonylmočoviny, lze uvažovat o snížení dávky inzulinu nebo inzulinového sekretagoga, aby se snížilo riziko hypoglykemie (viz body 4.5 a 4.8). Zvláštní skupiny pacientůPorucha funkce ledvin

Účinnost dapagliflozinu je závislá na funkci ledvin, a tedy účinnost je snížena u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a pravděpodobně není účinný u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin. Přípravek Forxiga se nedoporučuje podávat pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (pacienti s clearance kreatininu [ClCr] < 60 ml/min nebo odhadovanou glomerulární filtrační rychlostí [eGFR] < 60 ml/min/1,73 m2, viz body 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2). U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování. Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutné upravovat dávku. U pacientů s těžkou poruchou jater se doporučuje podat zahajovací dávku 5 mg. Pokud je dobře tolerována, lze ji zvýšit na 10 mg (viz body 4.4 a 5.2). Starší pacienti (≥ 65 let)

Všeobecně se nedoporučuje upravovat dávku podle věku. Je třeba vzít v úvahu funkci ledvin a riziko objemové deplece (viz body 4.4 a 5.2). Zahajování léčby u pacientů ve věku 75 let a starších se v důsledku omezených terapeutických zkušeností nedoporučuje. Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost dapagliflozinu u dětí ve věku od 0 do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek Forxiga se podává perorálně, jednou denně, kdykoliv v průběhu dne, s jídlem nebo mimo jídlo. Tablety se polykají celé. 4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha funkce ledvin Účinnost dapagliflozinu závisí na funkci ledvin, a tedy účinnost je snížena u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a pravděpodobně není účinný u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (pacienti s ClCr < 60 ml/min nebo eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) byl zjištěn vyšší podíl pacientů léčených dapagliflozinem, u kterých byl zvýšený kreatinin, fosfor, parathormon (PTH) a zvýšený výskyt hypotenze ve srovnání s placebem. Přípravek Forxiga se nedoporučuje podávat pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (pacienti s ClCr < 60 ml/min nebo eGFR < 60 ml/min/1,73 m2). Přípravek Forxiga nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (ClCr < 30 ml/min nebo eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) nebo v konečném stádiu renálního selhání (ESRD). Monitorování funkce ledvin se doporučuje provádět následujícím způsobem:

• Před zahájením podávání dapagliflozinu a dále alespoň jednou za rok (viz body 4.2, 4.8, 5.1 a 5.2)
• Před zahájením souběžné léčby léčivými přípravky, které mohou snižovat funkci ledvin, a dále v pravidelných intervalech
• Při funkci ledvin, která se blíží středně těžké poruše ledvin, alespoň 2 až 4krát za rok. Pokud dojde ke snížení funkce ledvin pod ClCr < 60 ml/min nebo eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2, je třeba léčbu dapagliflozinem přerušit. Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater jsou pouze omezené zkušenosti z klinického hodnocení. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je zvýšená expozice dapagliflozinu (viz body 4.2 a 5.2). Použití u pacientů s rizikem objemové deplece, hypotenze a/nebo elektrolytové nerovnováhy V důsledku mechanismu účinku zvyšuje dapagliflozin diurézu spojenou s mírným snížením krevního tlaku (viz bod 5.1), které může být více vyznačeno u pacientů s velmi vysokou glykemií. Nedoporučuje se podávat dapagliflozin pacientům, kterým jsou podávána kličková diuretika (viz bod 4.5) nebo pacientům s objemovou deplecí, např. kvůli akutnímu onemocnění (např. gastrointestinální onemocnění). Opatrnosti je zapotřebí u pacientů, u kterých může pokles krevního tlaku vyvolaný dapagliflozinem představovat riziko, např. pacienti se známým kardiovaskulárním onemocněním, pacienti léčení antihypertenzivy s anamnézou hypotenze nebo starší pacienti. U pacientů, kterým je podáván dapagliflozin, a v přítomnosti přidružených podmínek pro rozvoj objemové deplece se doporučuje provádět pečlivé sledování objemového statusu (např. fyzikálním vyšetřením, měřením krevního tlaku, laboratorními testy včetně hematokritu) a elektrolytů. U pacientů, u kterých je zjištěna objemová deplece, se doporučuje dočasné přerušení léčby dapagliflozinem až do doby, než dojde ke korekci objemové deplece (viz bod 4.8). Diabetická ketoacidóza U pacientů léčených inhibitory společného transportéru pro sodík a glukosu (SGLT2), včetně dapagliflozinu, byly vzácně hlášeny případy diabetické ketoacidózy (DKA), včetně život ohrožujících a fatálních případů. V řadě případů byly klinické projevy atypické a doprovázené pouze mírně zvýšenými hodnotami glukózy v krvi nižšími než 14 mmol/l (250 mg/100 ml). Není známo, zda je výskyt DKA pravděpodobnější u vyšších dávek dapagliflozinu. Riziko diabetické ketoacidózy je třeba zvážit v případě nespecifických symptomů jako jsou nauzea, zvracení, anorexie, bolesti břicha, nadměrná žízeň, dýchací obtíže, zmatenost, neobvyklá únava nebo nespavost. Pokud se tyto symptomy objeví, pacienti mají být bez ohledu na hladinu glukózy v krvi okamžitě vyšetřeni na přítomnost diabetické ketoacidózy. U pacientů s podezřením na DKA nebo s diagnostikovanou DKA má být léčba dapagliflozinem okamžitě ukončena. Léčba má být přerušena u pacientů, kteří jsou hospitalizováni z důvodu velkých chirurgických výkonů nebo vážného akutního onemocnění. V obou případech lze léčbu dapagliflozinem opět zahájit, jakmile je stav pacienta stabilizovaný. Před zahájením léčby dapagliflozinem je třeba v pacientově anamnéze zvážit faktory představující predispozici ke ketoacidóze. Mezi pacienty s vyšším rizikem patří pacienti s nízkou funkční rezervou beta-buněk (např. pacienti s diabetem 2. typu s nízkou hladinou C-peptidu, latentním autoimunním diabetem dospělých (LADA) nebo pacienti s anamnézou pankreatitidy), pacienti se zdravotním stavem, který vede k omezení příjmu potravy nebo vážné dehydrataci, pacienti, kterým byla snížena dávka inzulinu a pacienti se zvýšenou potřebou inzulinu v důsledku akutního onemocnění, chirurgického výkonu nebo nadměrné konzumace alkoholu. U těchto pacientů se mají inhibitory SGLT2 používat s opatrností. Opětovné nasazení inhibitorů SGLT2 u pacientů s anamnézou DKA při předchozí léčbě inhibitory SGLT2 se nedoporučuje, pokud nebyly zjištěny a odstraněny jiné vyvolávající příčiny. Bezpečnost a účinnost dapagliflozinu u pacientů s diabetem 1. typu nebyly stanoveny a dapagliflozin se nemá používat k léčbě pacientů s diabetem 1. typu. Omezené údaje z klinických studií naznačují, že u pacientů s diabetem 1. typu léčených inhibitory SGLT2 se DKA vyskytuje často. Infekce močových cest V celkové analýze po dobu až 24 týdnů byly infekce močových cest častěji hlášeny u dapagliflozinu 10 mg ve srovnání s placebem (viz bod 4.8). Méně časté bylo hlášení pyelonefritidy a frekvence výskytu byla podobná jako u kontrol. Vylučování glukosy močí může být spojeno se zvýšeným rizikem infekcí močových cest, a proto lze uvažovat o dočasném přerušení léčby dapagliflozinem, pokud se léčí pyelonefritida nebo urosepse. Starší pacienti (≥ 65 let) U starších pacientů je vyšší pravděpodobnost poruchy funkce ledvin, a/nebo podávání antihypertenzních léčivých přípravků, které mohou vyvolat změny funkce ledvin, např. inhibitory angiotezin konvertujícího enzymu (ACE-I) a blokátory receptorů pro angiotensin II typ 1 (ARB). Pokud jde o funkci ledvin, platí pro starší pacienty stejná doporučení jako pro ostatní pacienty (viz body 4.2, 4.4, 4.8 a 5.1). U subjektů hodnocení ≥ 65 let byl vyšší podíl subjektů léčených dapagliflozinem, u kterých byly hlášeny nežádoucí účinky vztahující se k poškození ledvin nebo selhání ledvin, ve srovnání s placebem. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem vztahujícím se k funkci ledvin bylo zvýšení sérového kreatininu, většinou přechodné a reveribilní (viz bod 4.8). Starší pacienti mohou být rizikovější z pohledu objemové deplece a současně je pravděpodobnější, že jsou léčeni diuretiky. U pacientů ≥ 65 let byl zaznamenán vyšší podíl subjektů, kterým byl podáván dapagliflozin a u kterých se objevily nežádoucí účinky závislé na objemové depleci (viz bod 4.8). Léčebné zkušenosti u pacientů ve věku 75 let a starších jsou omezené. Zahajování léčby dapagliflozinem v této populaci se nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2). Srdeční selhání Zkušenosti ve třídě I-II podle NYHA jsou omezené a ve třídě III-IV podle NYHA neexistují žádné zkušenosti z klinického hodnocení s dapagliflozinem. Použití u pacientů léčených pioglitazonem Jako preventivní opatření se nedoporučuje podávat dapagliflozin pacientům souběžně léčených pioglitazonem, a to z důvodu souvislosti mezi pioglitazonem a karcinomem močového měchýře a to i přesto, že kauzální vztah mezi dapagliflozinem a karcinomem močového měchýře je nepravděpodobný (viz body 4.8 a 5.3). Dostupné epidemiologické údaje pro pioglitazon předpokládají malé zvýšení rizika karcinomu močového měchýře u pacientů s diabetem léčených pioglitazonem. Zvýšený hematokrit Při léčbě dapagliflozinem byl pozorován zvýšený hematokrit (viz bod 4.8); z tohoto důvodu se doporučuje věnovat zvýšenou pozornost pacientům s již zvýšeným hematokritem. Amputace dolní končetiny V probíhajících dlouhodobých klinických studiích s jiným inhibitorem SGLT2 byl pozorován zvýšený výskyt amputací na dolních končetinách (především prstů na noze). Není známo, zda tato pozorování představují skupinový účinek. Podobně jako u všech pacientů s diabetem je důležité poučit pacienty o důležitosti pravidelné preventivní péče o nohy. Laboratorní vyšetření moči Pacienti léčení přípravkem Forxiga budou mít pozitivní výsledek testu na glukosu v moči, což je dáno mechanismem účinku léčivé látky. Laktosa Tablety obsahují laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktosy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce Diuretika

Dapagliflozin může zvyšovat diuretický účinek thiazidů a kličkových diuretik a může zvyšovat riziko dehydratace a hypotenze (viz bod 4.4). Inzulin a inzulinová sekretagoga

Inzulin a inzulinová sekretagoga, např. deriváty sulgonylurey, způsobují hypoglykemii. Ke snížení rizika hypoglykemie v kombinaci s dapagliflozinem může být vhodná nižší dávka inzulinu nebo inzulinového sekretagoga (viz body 4.2 a 4.8). Farmakokinetické interakce Metabolismus dapagliflozinu probíhá především konjugací s glukuronidem zprostředkovanou UDPglukuronosyltransferázou 1A9 (UGT1A9). Ve studiích in vitro dapagliflozin neinhiboval cytochrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP3A4, ani neindukoval CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4. Z tohoto důvodu se předpokládá, že dapagliflozin neovlivňuje metabolickou clearance jiných souběžně podávaných léčivých přípravků metabolizovaných těmito enzymy. Vliv jiných léčivých přípravků na dapagliflozin Interakční studie, které byly provedeny u zdravých subjektů za použití především jednodávkového plánu studií, předpokládají, že farmakokinetika dapagliflozinu není ovlivněna metforminem, pioglitazonem, sitagliptinem, glimepiridem, voglibosou, hydrochlorothiazidem, bumetanidem, valsartanem nebo simvastatinem. Při souběžném podávání dapagliflozinu a rifampicinu (induktor různých aktivních transportérů a enzymů metabolizujících léčiva) byla pozorována o 22 % nižší systémová expozice (AUC) dapagliflozinu bez klinicky významného vlivu na 24hodinovou exkreci glukosy. Nedoporučuje se úpravovat dávkování. Neočekává se klinicky relevantní vliv v kombinaci s jinými induktory (např. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital). Při souběžném podávání dapagliflozinu a kyseliny mefenamové (inhibitor UGT1A9) byla pozorována o 55 % vyšší systémová expozice dapagliflozinu bez klinicky významného vlivu na 24hodinovou exkreci glukosy močí. Nedoporučuje se upravovat dávkování. Vliv dapaliflozinu na jiné léčivé přípravky V interakčních studiích provedených se zdravými subjekty při použití především jednodávkového plánu studií neovlivňoval dapagliflozin farmakokinetiku metforminu, pioglitazonu, sitagliptinu, glimepiridu, hydrochlorothiazidu, bumetanidu, valsartanu, digoxinu (subrát pro P-gp) nebo warfarinu (S-warfarin, substrát pro CYP2C9) nebo antikoagulační účinek warfarinu měřený pomocí INR. Kombinace jedné dávky dapagliflozinu 20 mg a simvastatinu (substrát pro CYP3A4) vedla k 19% zvýšení AUC pro simvastatin a 31% zvýšení AUC pro kyselinu simvastatinu. Zvýšení expozice simvastatinu a kyselině simvastatinu není považováno za klinicky relevantní. Interference se stanovením 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG)

Nedoporučuje se monitorovat glykemii za použití metody stanovení 1,5-AG, neboť měření 1,5-AG k ověření kontroly glykemie není u pacientů, kteří užívají inhibitory SGLT2, spolehlivé. Doporučuje se používání alternativních metod ke sledování kontroly glykemie. Pediatrická populace Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Nejsou dostupné údaje o použití dapagliflozinu u těhotných žen. Studie na laboratorních potkanech prokázaly vývojovou toxicitu na ledviny v období, které odpovídá druhému a třetímu trimestru těhotenství u lidí (viz bod 5.3). Z tohoto důvodu se nedoporučuje podávat dapagliflozin v průběhu druhého a třetího trimestru těhotenství. Jakmile je zjištěno těhotenství, musí se léčba dapagliflozinem přerušit. Kojení Není známo, zda se dapagliflozin a/nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly, že se dapagliflozin/metabolity vylučují do mateřského mléka, stejně tak i farmakologicky podmíněné účinky u kojených mláďat (viz bod 5.3). Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Dapagliflozin se nemá podávat v období kojení. Fertilita Vliv dapagliflozinu na fertilitu u lidí nebyl studován. U samců a samic laboratorních potkanů neprokázal dapagliflozin žádný účinek na fertilitu v žádné studované dávce. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Forxiga nemá žádný vliv nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají být upozorněni na riziko hypoglykemie, pokud je dapagliflozin podáván souběžně s deriváty sulfonylmočoviny nebo s inzulinem. 4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu V předem specifikované souhrnné analýze 13 placebem kontrolovaných klinických studií bylo 2360 subjektů léčeno dapagliflozinem 10 mg a 2295 subjektům bylo podáváno placebo. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byla hypoglykemie, která závisela na typu základní léčby v každé studii. Frekvence malých epizod hypoglykemie byla podobná ve všech léčebných skupinách, včetně placeba, s výjimkou studií s přidaným derivátem sulfonylmočoviny (SU) a přidaným inzulinem. Kombinovaná léčba s derivátem sulfonylmočoviny a přidání k inzulinu vykazovala vyšší frekvenci hypoglykemie (viz Hypoglykemie níže). Tabulkový přehled nežádoucích účinků V placebem kontrolovaných klinických studiích byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Žádný z nich nebyl závislý na podávané dávce. Nežádoucí účinky uvedené níže jsou seřazeny podle frekvence a tříd orgánových systémů (SOC). Kategorie frekvencí jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až 55 % byly hlášeny u 1,3 % subjektů léčených dapagliflozinem 10 mg vs 0,4 % u subjektů, kterým bylo podáváno placebo. h Průměrná procentuální změna proti výchozí hodnotě pro dapagliflozin 10 mg, resp. placebo byla: celkový cholesterol 2,5 % vs 0,0 %; HDL cholesterol 6,0 % vs 2,7 %; LDL cholesterol 2,9 % vs -1,0 %; triacylglyceroly -2,7 % vs -0,7 %. i Viz bod 4.4. j Nežádoucí účinek byl zjištěn na základě poregistračního sledování. Vyrážka zahrnuje následující preferenční termíny, které jsou uvedeny v pořadí podle frekvence výskytu v klinických studiích: vyrážka, generalizovaná vyrážka, svědivá vyrážka, makulární vyrážka, makulo-papulární vyrážka, pustulózní vyrážka, vezikulární vyrážka a erytematózní vyrážka. V klinických studiích kontrolovaných placebem a s aktivní kontrolou (dapagliflozin, N = 5936, všechny kontroly, N = 3403) byla frekvence výskytu vyrážky podobná u dapagliflozinu (1,4 %), resp. u všech kontrol (1,4 %).

• Hlášené u ≥ 2 % subjektů a o ≥ 1 % častěji a alespoň u 3 subjektů navíc léčených dapagliflozinem 10 mg ve srovnání s placebem. ** Hlášené řešitelem jako možná související, pravděpodobně související nebo související se studijní léčbou a hlášené u ≥ 0,2 % subjektů a o ≥ 0,1 % častěji a alespoň u 3 subjektů navíc léčených dapagliflozinem 10 mg ve srovnání s placebem. Popis vybraných nežádoucích účinků Hypoglykemie

Frekvence hypoglykemie závisí na typu základní léčby používané v konkrétní studii. Ve studiích s dapagliflozinem v monoterapii, při přidání k metforminu nebo při přidání k sitagliptinu (s metforminem nebo bez metforminu) byla frekvence menších hypoglykemických epizod v léčebných skupinách podobná (< 5 %), včetně placeba až do 102 týdnů léčby. Větší hypoglykemické příhody byly v rámci všech studií méně časté a srovnatelné ve skupinách léčených dapagliflozinem nebo placebem. Ve studiích se současným podáváním derivátu sulfonylmočoviny a/nebo inzulinu byla vyšší frekvence hypoglykemie (viz bod 4.5). Ve studii, ve které byl dapagliflozin přidán ke glimepiridu, byly menší hypoglykemické epizody v týdnech 24 a 48 častěji hlášeny ve skupině léčené dapagliflozinem 10 mg plus glimepirid (6,0 %, resp. 7,9 %) než ve skupině placebo plus glimepirid (2,1 %, resp. 2,1 %). Ve studii, ve které byl dapagliflozin přidán k inzulinu, byly závažné hypoglykemické epizody hlášeny u 0,5 %, resp. 1,0 % subjektů léčených dapagliflozinem 10 mg plus inzulin v týdnu 24, resp. týdnu 104 a u 0,5 % subjektů, kterým bylo podáváno placebo plus inzulin v týdnu 24, resp. 104. Menší hypoglykemické epizody v týdnu 24, resp. 104 byly hlášeny u 40,3 %, resp. 53,1 % subjektů, kterým byl podáván dapagliflozin 10 mg plus inzulin a u 34,0 %, resp. 41,6 % subjektů, kterým bylo podáváno placebo plus inzulin. Ve studii, ve které byl dapagliflozin přidán k metforminu a derivátu sulfonylmočoviny po dobu až 24 týdnů, nebyly hlášeny žádné epizody závažné hypoglykemie. Menší hypoglykemické epizody byly hlášeny u 12,8 % subjektů, kterým byl podáván dapagliflozin 10 mg plus metformin a derivát sulfonylmočoviny, a u 3,7 % subjektů, kterým byl podáváno placebo plus metformin a derivát sulfonylmočoviny. Objemová deplece

Nežádoucí účinky vztahující se k objemové depleci (zahrnující hlášení dehydratace, hopovolémie nebo hypotenze) byly hlášeny u 1,1 %; resp. 0,7 % subjektů, kterým byl podáván dapagliflozin 10 mg, resp. placebo. Závažné nežádoucí účinky se objevily u < 0,2 % subjektů a byly stejnoměrně rozdělené mezi dapagliflozin 10 mg a placebo (viz bod 4.4). Vulvovaginitida, balanitida a příbuzná infekční onemocnění pohlavních orgánů

Vulvovaginitida, balanitida a příbuzná infekční onemocnění pohlavních orgánů byly hlášeny u 5,5 %, resp. 0,6 % subjektů, kterým byl podáván dapagliflozin 10 mg, resp. placebo. Většina infekcí byla mírných až středně závažných a odpovídala na úvodní standardní léčebné opatření a vzácně došlo k přerušení léčby dapagliflozinem. Tyto infekce byly častěji hlášeny u žen (8,4 % , resp. 1,2 % pro dapagliflozin, resp. placebo) a u subjektů s infekcí v anamnéze byla vyšší pravděpodobnost rekurence infekce. Infekce močových cest

Infekce močových cest byly častěji hlášeny u dapagliflozinu 10 mg ve srovnání s placebem (4,7 %, resp. 3,5 %; viz bod 4.4). Většina infekcí byla mírná až středně závažná a subjekty hodnocení reagovaly na úvodní podávání standardní léčby a vzácně došlo k přerušení léčby dapagliflozinem. Tyto infekce byly častější u žen a u subjektů s předchozí anamnézou byla vyšší pravděpodobnost rekurence infekce. Zvýšený kreatinin

Nežádoucí účinky související se zvýšeným kreatininem byly seskupeny (např. snížená renální clearance kreatininu, renální insuficience, zvýšený kreatinin v krvi a snížená glomerulární filtrační rychlost). Takto seskupené nežádoucí účinky byly hlášeny u 3,2 %, resp. 1,8 % pacientů, kterým byl podáván dapagliflozin 10 mg, resp. placebo. U pacientů s normální funkcí ledvin nebo mírným poškozením funkce ledvin (výchozí hodnota eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2) bylo toto seskupení nežádoucích účinků hlášeno u 1,3 %, resp. 0,8 % pacientů, kteří užívali dapagliflozin 10 mg, resp. placebo. Tyto nežádoucí účinky byly častější u pacientů s výchozí hodnotou eGFR ≥ 30 a < 60 ml/min/1,73 m2 (18,5 % u dapagliflozin 10 mg vs 9,3 % u placeba). Další vyšetření pacientů, u kterých se projevily renální nežádoucí účinky, prokázalo, že u většiny z nich došlo ke změně sérového kreatininu ≤ 0,5 mg/100 ml proti výchozí hodnotě. Tento vzestup kreatininu byl obvykle přechodný v průběhu probíhající léčby nebo reverzibilní po přerušení léčby. Parathormon (PTH)

Byl pozorován malý vzestup sérových hodnot PTH s tím, že vyšší vzestup byl pozorován u subjektů s vyššími bazálními koncentracemi PTH. Měření minerální kostní denzity u pacientů s normální nebo mírně poškozenou funkcí ledvin neukazuje na ztrátu kostní hmoty po dobu dvou let trvání léčby. Malignity

V průběhu klinického hodnocení byl celkový podíl subjektů s maligními nebo nespecifikovanými nádory podobný mezi subjekty léčenými dapagliflozinem (1,50 %) a placebem/komparátorem (1,50 %) a ve studiích se zvířaty nebyl zaznamenán žádný náznak kancerogenity nebo mutagenity (viz bod 5.3). Při posuzování případů nádorů, které se objevily v různých orgánových systémech, bylo relativní riziko ve spojení s dapagliflozinem u některých nádorů (močového měchýře, prostaty, prsu) vyšší než 1 a u jiných nádorů (např. krevní a lymfatické, vaječníků, horních močových cest) nižší než 1 a nemělo za následek celkově zvýšené riziko nádorů ve spojení s dapagliflozinem. Zvýšené/snížené riziko nebylo statisticky významné u žádného orgánového systému. Pokud se uvažuje fakt, že nádory nebyly nalezeny v předklinických studiích, stejně tak jako krátká latence mezi první expozicí léčivu a diagnózou nádoru, je příčinná souvislost nepravděpodobná. Vzhledem k číselnému nepoměru je nutné nádory prsu, močového měchýře a prostaty posuzovat opatrně a budou dále zkoumány v poregistračních studiích. Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti (≥ 65 let)

U subjektů ≥ 65 let byly nežádoucí účinky závislé na poškozené funkci ledvin nebo na selhání ledvin hlášeny u 7,7 % subjektů léčených dapagliflozinem a u 3,8 % subjektů, kterým bylo podáváno placebo (viz bod 4.4). Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem závislým na poruše funkce ledvin byla zvýšená koncentrace sérového kreatininu. Většina těchto nežádoucích účinků byla přechodných a reverzibilních. Nežádoucí účinky závislé na objemové depleci u subjektů ≥ 65 let, nejčastěji hlášené jako hypotenze, byly hlášeny u 1,7 % subjektů léčených dapagliflozinem, resp. 0,8 % subjektů, kterým bylo podáváno placebo (viz bod 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování

Dapagliflozin nevykazuje žádnou toxicitu u zdravých subjektů po podání jednotlivých dávek až 500 mg (50násobek maximální doporučené dávky pro člověka). Subjekty hodnocení měly detekovatelnou glukosu v moči po dobu závislou na podané dávce (alespoň 5 dnů po podání dávky 500 mg), nebyla hlášena dehydratace, hypotenze nebo elektrolytová nerovnováha ani žádný klinicky významný vliv na interval QTc. Výskyt hypoglykemie byl podobný jako u placeba. V klinických studiích u zdravých dobrovolníků a subjektů s diabetem 2. typu, kterým byly podávány dávky až 100 mg (10násobek doporučené denní dávky pro člověka) jednou denně po dobu 2 týdnů byl výskyt hypoglykemie mírně vyšší než u placeba a bez závislosti na podávané dávce. Frekvence nežádoucích příhod včetně dehydratace nebo hypotenze byla podobná jako u placeba a nebyly zjištěny žádné na dávce závislé klinicky významné změny laboratorních hodnot včetně sérových elektrolytů a biologických ukazatelů funkce ledvin. V případě předávkování je třeba zahájit vhodnou podpůrnou léčbu podle klinického stavu pacienta. Možnost odstranění dapagliflozinu hemodialýzou nebyla studována. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu, inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2), ATC kód:A10BK01 Mechanismus účinku Dapagliflozin je velmi účinný (Ki 0,55 nM) selektivní a reverzibilní inhibitor SGLT2. SGLT2 je selektivně exprimován v ledvinách a v dalších více než 70 tkáních včetně jater, příčně pruhovaných svalů, tukové tkáně, prsou, močového měchýře a mozku nebyla prokázána jeho exprese. SGLT2 je hlavním transportérem zodpovědným za reabsorpci glukosy z glomerulárního filtrátu zpět do krevního oběhu. Reabsorpce glukosy z močového filtrátu probíhá i při hyperglykemii u diabetu 2. typu. Dapagliglozin zlepšuje plazmatické koncentrace glukosy jak nalačno, tak po jídle tím, že snižuje reabsorpci glukosy v ledvinách vedoucí k vylučování glukosy močí. Toto vylučování glukosy (glukosurický účinek) lze pozorovat po podání první dávky, přetrvává po celý 24hodinový dávkový interval a udržuje se po dobu trvání léčby. Množství glukosy odstraněné tímto mechanismem ledvinami závisí na koncentraci glukosy a GFR. Dapagliflozin nemá vliv na normální endogenní tvorbu glukosy jako reakci na hypoglykemii. Dapagliflozin účinkuje nezávisle na sekreci inzulinu a účinku inzulinu. V klinických studiích s přípravkem Forxiga bylo pozorováno zlepšení v modelu homeostázy hodnotícím funkci beta buněk (HOMA beta-cell). Vylučování glukosy močí (glukosurie) navozené dapagliflozinem je spojeno se ztrátou energie a snížením tělesné hmotnosti. Inhibice společného transportéru pro sodík a glukosu dapagliflozinem je doprovázena mírnou diurézou a přechodnou natriurézou. Dapagliflozin neinhibuje jiné transportéry pro glukosu důležité pro transport glukosy do periferních tkání a je > 1400krát selektivnější pro SGLT2 než pro SGLT1, hlavní transportér v zažívacím traktu zodpovědný za absorpci glukosy. Farmakodynamické účinky U zdravých dobrovolníků a u pacientů s diabetem 2. typu bylo pozorováno zvýšené vylučování glukosy močí po podání dapagliflozinu. U subjektů s diabetes mellitus 2. typu bylo pozorováno vylučování přibližně 70 g glukosy do moči za den (odpovídající 280 kcal/den) po podávání dapagliflozinu 10 mg denně po dobu 12 týdnů. Průkaz dlouhodobé exkrece glukosy byl podán u subjektů s diabetem 2. typu, kterým byl podáván dapagliflozin 10 mg po dobu 2 let. Tato exkrece glukosy do moči po podávání dapagliflozinu u subjektů s diabetem 2. typu je též výsledkem osmotické diurézy a zvýšení objemu moči. Zvýšení objemu moči u subjektů s diabetem 2. typu léčených dapagliflozinem 10 mg bylo po 12 týdnech trvalé a dosahovalo přibližně 375 ml/den. Zvýšení objemu moči bylo doprovázeno malým a přechodným zvýšením vylučování sodíku do moči, které nemělo za následek změny sérových koncentrací sodíku. Přechodně (po dobu 3-7 dnů) bylo zvýšeno též vylučování kyseliny močové do moči a bylo doprovázeno trvalým snížením sérové koncentrace kyseliny močové. Po 24 týdnech bylo snížení sérové koncentrace kyseliny močové v rozmezí -48,3 až -18,3 mikromolů/l (-0,87 až

• 0,33 mg/100 ml). Klinická účinnost a bezpečnost Bylo provedeno čtrnáct dvojitě zaslepených randomizovaných kontrolovaných klinických studií u 7056 subjektů s diabetem mellitem 2. typu za účelem zhodnocení účinnosti a bezpečnosti přípravku Forxiga; dapagliflozin byl v těchto studiích podáván celkem 4737 subjektům. Ve 12 studiích byla doba léčby 24 týdnů, v 8 studiích s dlouhodobým pokračováním v rozmezí od 24 do 80 týdnů (až do celkové doby trvání studie 104 týdnů), jedna studie s 28týdenní dobou léčby a jedna studie trvala 52 týdnů s dlouhodobým prodloužením studie o 52 a 104 týdnů (celková doba trvání studie 208 týdnů). Průměrná doba trvání diabetu byla v rozmezí 1,4 až 16,9 roku. Padesát procent (50 %) subjektů mělo lehkou poruchu funkce ledvin a 11 % středně těžkou poruchu funkce ledvin. 51 % subjektů byli muži, 84 % subjektů běloši, 8 % asiaté, 3 % černoši a 3 % subjektů jiné rasy. Osmdesát jedna procent (81 %) subjektů mělo index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 27. Dále byly provedeny dvě 12týdenní, placebem kontrolované studie u pacientů s neadekvátně kontrolovaným diabetem a hypertenzí. Kontrola glykemieMonoterapie

U subjektů s diabetem 2. typu a neadekvátní kontrolou glykemie byla provedena dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná 24týdenní studie (s dalším obdobím rozšíření) ke zhodnocení bezpečnosti a účinnosti přípravku Forxiga v monoterapii. Léčba dapagliflozinem jednou denně vedla ke statisticky významnému (p < 0,0001) snížení HbA1c ve srovnání s placebem (Tabulka 2). V období rozšíření studie bylo snížení HbA1c trvalé až do týdne 102 (-0,61 %, resp. -0,17 % po úpravě průměrné změny ve srovnání s výchozí hodnotou pro dapagliflozin 10 mg, resp. placebo). Tabulka 2. Výsledky ve 24. týdnu (LOCFa) placebem kontrolované studie s dapagliflozinem v monoterapii. Monoterapie Dapagliflozin

10 mgPlacebo

Nb

70 75 HbA1c (%)Výchozí (průměr)

Změna od výchozí hodnotyc Rozdíl ve srovnání s placebemc (95% CI) 8,01 -0,89 -0,66* (-0,96; -0,36) 7,79 -0,23 Subjekty (%), které dosáhly: HbA1c < 7 % po úpravě na výchozí hodnotu 50,8§ 31,6 Tělesná hmotnost (kg)

Výchozí (průměr) Změna ve srovnání s výchozí hodnotouc Změna proti placebuc (95% CI) 94,13 -3,16 -0,97 (-2,20; -0,25) 88,77 -2,19 aLOCF: Poslední provedené sledování (před podáním záchranné léčby u rizikových subjektů) bVšechny randomizované subjekty, kterým byla podána alespoň jedna dávka studijní léčby v krátkodobém dvojitě zaslepeném uspořádání cNejmenší čtverec průměrné hodnoty upravené na výchozí hodnotu *hodnota p < 0,0001 proti placebu § Nebylo hodnoceno z pohledu statistické významnosti, což je důsledkem sekvenčního testování sekundárních cílových parametrů Přídavná kombinovaná léčba

V 52týdenní klinické studii non-inferiority s aktivní kontrolou (s prodloužením studie o 52 a 104 týdnů) byl u subjektů s neadekvátní kontrolou glykemie (HbA1c > 6,5 % a ≤ 10 %) hodnocen přípravek Forxiga jako přídavná léčba k metforminu ve srovnání s derivátem sulfonylmočoviny (glipizid). Ve srovnání s glipizidem výsledky ukázaly podobné průměrné snížení HbA1c v týdnu 52 (non-inferioritu) ve srovnání s výchozí hodnotou (Tabulka 3). Ve 104. týdnu byla upravená průměrná změna HbA1c ve srovnání s výchozí hodnotou -0,32 % pro dapagliflozin a -0,14 % pro glipizid. V 208. týdnu byla upravená průměrná změna HbA1c -0,10 % pro dapagliflozin a 0,20 % pro glipizid. V 52. týdnu, resp. 104. týdnu, resp. 208. týdnu byl ve skupině léčené dapagliflozinem (3,5 %, resp. 4,3 %, resp. 5,0 %) zaznamenán významně menší podíl subjektů s alespoň jednou příhodou hypoglykemie ve srovnání se skupinou léčenou glipizidem (40,8 %, resp. 47,0 %, resp. 50 %). Ve 104. týdnu, resp. 208. týdnu zůstávalo ve studii 56,2 %, resp. 39,7 % subjektů léčených dapagliflozinem a 50,0 %, resp. 34,6 % subjektů léčených glipizidem. Tabulka 3. Výsledky v 52. týdnu (LOCFa) v klinické studii s aktivní kontrolou srovnávající dapagliflozin a glipizid jako přídavnou léčbu k metforminu ParametrDapagliflozin +

metformin Glipizid + metformin N

b 400 401HbA1c (%) Výchozí hodnota (průměr) Změna ve srovnání s výchozí hodnotouc Rozdíl vs. glipizid + metforminc (95% CI) 7,69 -0,52 0,00d (-0,11; 0,11) 7,74 -0,52 Tělesná hmotnost (kg)

Výchozí hodnota (průměr) Změna ve srovnání s výchozí hodnotouc Rozdíl vs. glipizid + metformin (95% CI) 88,44 -3,22 -4,65 (-5,14; -4,17) 87,60 1,44 aLOCF: Poslední provedené sledování bRandomizované a léčené subjekty s výchozí a alespoň jednou další naměřenou hodnotou účinnosti cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu dNení inferiorní vůči glipizid + metformin hodnota p < 0,0001 Ve 24. týdnu studie bylo prokázáno statisticky významné snížení HbA1c po podávání dapagliflozinu jako přídavné léčby k metforminu, glimepiridu, metforminu a derivátu sulfonylmočoviny, sitagliptinu (s metforminem nebo bez metforminu) nebo inzulinu ve srovnání se subjekty, kterým bylo podáváno placebo (p < 0,0001; Tabulky 4, 5 a 6). Snížení hodnot HbA1c bylo trvalé i ve 24. týdnu ve studiích s kombinovanou léčbou (glimepirid a inzulin) s 48týdenními údaji (glimepirid) a až 104týdenními údaji (inzulin). Pokud byl dapagliflozin 10 mg, resp. placebo přidáván k sitagliptinu (s metforminem nebo bez metforminu) byla upravená průměrná změna ve 48. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou -0,30 %, resp. 0,38 %. Ve studii přidání k metforminu bylo snížení HbA1c dále trvalé i ve 102. týdnu (-0,78 %, resp. 0,02 % pro upravenou průměrnou změnu ve srovnání s výchozí hodnotou pro dapagliflozin 10 mg, resp. placebo). Ve 104. týdnu pro inzulin (s nebo bez dalších perorálních léčivých přípravků snižujících hladinu glukosy) bylo upravená průměrná změna snížení HbA1c -0,71 %, resp. -0,06 % pro dapagliflozin 10 mg, resp. placebo. Ve 48. týdnu, resp. 104. týdnu byla dávka inzulinu u subjektů léčených dapagliflozinem 10 mg ve srovnání s výchozí dávkou stabilní na průměrné dávce 76 IU/den. V placebo skupině bylo ve

48. týdnu, resp. 104. týdnu zaznamenáno zvýšení průměrné dávky o 10,5 IU/den, resp. 18,3 IU/den ve srovnání s výchozí hodnotou (průměrná střední dávka 84, resp. 92 IU/den). Podíl subjektů pokračujících ve studii ve 104. týdnu byl ve skupině s dapagliflozinem 10 mg 72,4 %, resp. 54,8 % v placebové skupině. Tabulka 4. Výsledky 24týdenních (LOCFa) placebem kontrolovaných studií s dapagliflozinem přidaným k metforminu nebo sitagliptinu (s metforminem nebo bez metforminu) Kombinace přidání k

Metformin

1 Inhibitor DPP-4 (sitagliptin2) ±

metformin1

Dapagliflozin10 mg

Placebo Dapagliflozin10 mg

Placebo

N

b 135 137 223 224 HbA1c

(%) Výchozí hodnota (průměr) Změna vs. výchozí hodnota Rozdíl vs. placeboc (95% CI) 7,92 -0,84 -0,54 (-0,74; -0,34) 8,11 -0,30 7,90 -0,45 -0,48 (-0,62; -0,34) 7,97 0,04 Subjekty (%), které dosáhly: HbA1c < 7 % Upraveno na výchozí hodnotu 40,6* 25,9 Tělesná hmotnost (kg)

Výchozí hodnota (průměr) Změna vs. výchozí hodnota Rozdíl vs. placeboc (95% CI) 86,28 -2,86 -1,97 (-2,63; -1,31) 87,74 -0,89 91,02 -2,14 -1,89 (-2,37; -1,40) 89,23 -0,26 1Metformin ≥ 1500 mg/den; 2sitagliptin 100 mg/den aLOCF: Poslední provedené sledování (před podáním záchranné léčby u rizikových subjektů) bVšechny randomizované subjekty, kterým byla podána alespoň jedna dávka studijní léčby ve dvojitě zaslepené klinické studii v krátkodobé dvojitě zaslepené části cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu *hodnota p < 0,0001 vs. placebo + perorální přípravek snižující hladinu glukosy **hodnota p < 0,05 vs. placebo + perorální přípravek snižující hladinu glukosy Tabulka 5. Výsledky 24týdenních placebem kontrolovaných klinických studií s dapagliflozinem přidaným k derivátu sulfonylmočoviny (glimepirid) nebo metforminu a derivátu sulfonylmočoviny Kombinace přidání kDerivát sulfonylmočoviny

(glimepirid

1)Derivát sulfonylmočoviny + metformin

2 Dapagliflozin10 mg

Placebo Dapagliflozin10 mg

Placebo

N

a 151 145 108 108 HbA1c (%)

b Výchozí hodnota (průměr) Změna vs. výchozí hodnotac Rozdíl vs. placeboc (95% CI) 8,07 -0,82 -0,68 (-0,86; -0,51) 8,15 -0,13 8,08 -0,86 −0,69 (−0,89; −0,49) 8,24 -0,17 Subjekty (%), které dosáhly: HbA1c < 7% (LOCF) d Upraveno na výchozí hodnotu 31,7 13,0 31,8 11,1 Tělesná hmotnost (kg) (LOCF)

d Výchozí hodnota (průměr) Změna vs. výchozí hodnotac Rozdíl vs. placeboc (95% CI) 80,56 -2,26 -1,54 (-2,17; -0,92) 80,94 -0,72 88,57 -2,65 −2,07 (−2,79; −1,35) 90,07 -0,58 1Glimepirid 4 mg/den; 2Metformin (léková forma s okamžitým nebo postupným uvolňováním) ≥ 1500 mg/den plus maximálně tolerovaná dávka, která musí být alespoň polovinou maximální dávky derivátu sulfonylmočoviny po dobu nejméně 8 týdnů před zařazením do studie. aRandomizovaní a léčení pacienti s výchozí hodnotou a alespoň jednou další hodnotou měření účinnosti. bSloupce 1 a 2, HbA1c analyzovaná za použití LOCF (viz vysvětlivka d); sloupce 3 a 4, HbA1c analyzovaná za použití LRM (viz vysvětlivka e) cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu dLOCF: Poslední provedené sledování (před podáním záchranné léčby u rizikových subjektů) eLRM: Longitudinální analýza opakovaných měření *p-hodnota < 0,0001 versus placebo + perorální přípravek(ky) snižující hladinu glukosy Tabulka 6. Výsledky ve 24. týdnu (LOCFa) v placebem kontrolované klinické studii s dapagliflozinem v kombinaci s inzulinem (samotným nebo v kombinaci s přípravky snižujícími hladinu glukosy) Parametr

Dapagliflozin 10 mg+ inzulin

1 ± perorální přípravky snižující hladinu glukosy

2 Placebo+ inzulin

1 ± perorální přípravky snižující hladinu glukosy

2 N

b 194 193HbA1c (%) Výchozí hodnota (průměr) Změna vs. výchozí hodnotac Rozdíl vs. placeboc (95% CI) 8,58 -0,90 -0,60* (-0,74; -0,45) 8,46 -0,30 Tělesná hmotnost (kg)

Výchozí hodnota (průměr) Změna vs. výchozí hodnotac Rozdíl vs. placeboc (95% CI) 94,63 -1,67 -1,68* (-2,19; -1,18) 94,21 0,02 Průměrná denní dávka inzulinu (IU)

1 Výchozí hodnota (průměr) Změna vs. výchozí hodnotac Rozdíl vs. placeboc (95% CI) Subjekty s průměrným snížením denní dávky inzulinu alespoň o 10 % (%) 77,96 -1,16 -6,23* (-8,84; -3,63) 19,7* 73,96 5,08 11,0 aLOCF: Poslední provedené sledování (před podáním nebo v době první titrace inzulinu směrem nahoru, pokud bylo třeba) bVšechny randomizované subjekty, kterým byla podána alespoň jedna dávka studijní léčby ve dvojitě zaslepeném uspořádání v průběhu krátkodobé dvojitě zaslepené části klinické studie cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu a přítomnost léčivého přípravku snižujícího hladinu glukosy hodnota p < 0,0001 vs. placebo + inzulin ± perorální přípravek snižující hladinu glukosy **hodnota p < 0,05 vs. placebo + inzulin ± perorální přípravek snižující hladinu glukosy 1Režimy titrace inzulinu směrem nahoru (včetně krátkodobě účinného, středně dlouhodobě účinného a základního inzulinu) byly možné pouze tehdy, pokud subjekty splnily předem definovaná kritéria FPG. 2Na počátku bylo 50 % subjektů pouze na monoterapii inzulinem; 50 % bylo na 1 nebo 2 perorálních přípravcích snižujících hladinu glukosy v kombinaci s inzulinem: z této druhé skupiny bylo 80 % na samotném metforminu, 12 % na metforminu v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny a zbytek na jiných perorálních přípravcích snižujících hladinu glukosy. V kombinaci s metforminem u dříve neléčených pacientů

Celkem 1236 dříve neléčených pacientů s neadekvátní kontrolou diabetu 2. typu (HbA1c ≥ 7,5 % a ≤ 12 %) se zúčastnilo dvou studií s aktivní kontrolou trvajících 24 týdnů, které hodnotily účinnost a bezpečnost dapagliflozinu (5 mg nebo 10 mg) v kombinaci s metforminem u dříve neléčených pacientů ve srovnání s léčbou jednotlivými léčivými látkami. Léčba dapagliflozinem 10 mg v kombinaci s metforminem (až 2000 mg denně) přinesla významné zlepšení hodnoty HbA1c ve srovnání s podáváním jednotlivých složek (tabulka 7) a vedla k vyššímu snížení plazmatické glukosy nalačno (FPG) (ve srovnání s podáváním jednotlivých složek) a tělesné hmotnosti (ve srovnání s metforminem). Tabulka 7 Výsledky ve 24. týdnu (LOCFa) ve studii s aktivní kontrolou kombinované léčby dapagliflozinem a metforminem u dříve neléčených pacientů Parametr

Dapagliflozin 10 mg +

Metformin

Dapagliflozin10 mg Metformin

N

b 211b 219b 208bHbA1c (%) Výchozí hodnota (průměr) Změna ve srovnání s výchozí hodnotouc Rozdíl ve srovnání s dapagliflozinemc (95 % CI) Rozdíl ve srování s metforminemc (95 % CI) 9,10 -1,98 -0,53 (-0,74; -0,32) -0,54 (-0,75; -0,33) 9,03 -1,45 -0,01 (-0,22; 0,20) 9,03 -1,44 aLOCF: poslední provedené sledování (před záchrannou léčbou pro potřebné pacienty). bVšichni randomizovaní pacienti, kteří užili alespoň jednu dávku dvojitě zaslepeného studijního léku během krátkodobého dvojitě zaslepeného období. cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu. *Hodnota p < 0,0001. Kombinovaná léčba s exenatidem s prodlouženým uvolňováním

Ve 28týdenní dvojitě zaslepené studii s aktivní kontrolou byla srovnávána kombinace dapagliflozinu a exenatidu s prodlouženým uvolňováním (agonista receptoru GLP-1) se samotným dapagliflozinem, resp. samotným exenatidem s prodlouženým uvolňováním u subjektů s nedostatečnou kontrolou glykemie na samotném metforminu (HbA1c ≥ 8 % a ≤ 12 %). Všechny léčebné skupiny zaznamenaly snížení hodnoty HbA1c ve srovnání s výchozí hodnotou. Skupina s kombinovanou léčbou dapagliflozinem 10 mg a exenatidem s prodlouženým uvolňováním vykazovala vyšší snížení hodnoty HbA1c od výchozí hodnoty ve srovnání s podáním samotného dapagliflozinu, resp. s podáním samotného exenatidu s prodlouženým účinkem (tabulka 8). Tabulka 8. Výsledky jedné 28týdenní studie s dapagliflozinem a exenatidem s prodlouženým uvolňováním ve srovnání se samotným dapagliflozinem, resp. se samotným exenatidem s prodlouženým uvolňováním, v kombinaci s metforminem (intent to treat pacienti) Parametr Dapagliflozin 10 mg QD

+

Exenatid 2 mg s prodlouženým

uvolňováním QW

Dapagliflozin 10 mg QD

+

Placebo QW

Exenatid 2 mg s prodlouženým

uvolňováním QW

+

Placebo QD

N 228 230 227

HbA1c (%)

Výchozí hodnota (průměr) 9,29 9,25 9,26 Změna vs. výchozí hodnotaa -1,98 -1,39 -1,60 Průměrný rozdíl změny ve srovnání s výchozí hodnotou pro kombinaci a samotné léčivé látky (95% CI) -0,59* (-0,84; -0,34) -0,38** (-0,63; -0,13) Subjekty, které dosáhly HbA1c

 7 % (%) 44,7 19,1 26,9 Tělesná váha (kg)

Výchozí hodnota (průměr) 92,13 90,87 89,12 Změna ve srovnání s výchozí hodnotoua -3,55 -2,22 -1,56 Průměrný rozdíl změny ve srovnání s výchozí hodnotou pro kombinaci a samotné léčivé látky (95% CI) -1,33 (-2,12; -0,55) -2,00 (-2,79; -1,20) QD = jednou denně, QW = jednou týdně, N = počet pacientů, CI = interval spolehlivosti. a Upravené průměry nejmenších čtverců (LS průměry) a rozdíl(y) léčebných skupin pro změnu ve srovnání s výchozí hodnotou ve 28. týdnu jsou modelovány za pomoci smíšeného modelu s opakovaným měřením (MMRM) zahrnujícím léčbu, oblast, stratifikaci výchozí hodnoty HbA1c (< 9,0 % nebo ≥ 9,0 %), týden a interakci podle týdne léčby jako fixní faktory a výchozí hodnoty jako kovariační faktory.

• p < 0,001, **p < 0,01. Všechny hodnoty p jsou upraveny na multiplicitu. Analýza nezahrnuje měření po záchranné léčbě a po předčasném ukončení léčby studijním léčivým přípravkem. Hladina plazmatické glukosy nalačno

Léčba dapagliflozinem 10 mg v monoterapii nebo po přidání k metforminu, glimepiridu, metforminu a derivátu sulfonylmočoviny, sitagliptinu (s metforminem nebo bez metforminu) nebo inzulinu vedla ke statisticky významnému snížení FPG (-1,90 až -1,20 mmol/l [-34,2 až -21,7 mg/100 ml] ve srovnání s placebem (-0,33 až 0,21 mmol/l [-6,0 až 3,8 mg/100 ml]. Tento účinek byl pozorován 1. týden a udržel se ve studiích trvajících 104 týdny. Kombinovaná léčba dapagliflozinem 10 mg a exenatidem s prodlouženým uvolňováním vedla k významně většímu snížení FPG ve 28. týdnu: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl) ve srovnání se samotným dapagliflozinem -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) p < 0,001), resp. samotným exenatidem -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) (p < 0,001). Postprandiální hladina glukosy

Léčba dapagliflozinem 10 mg přidaným ke glimepiridu vedla ke statisticky významnému snížení hladiny glukosy 2 hodiny po jídle po 24 týdnech a účinek se udržel i po 48 týdnech. Léčba dapagliflozinem 10 mg přidaným k sitagliptinu (s metforminem nebo bez metforminu) vedla po 24 týdnech ke snížení postprandiální hladiny glukosy 2 hodiny po jídle a byla trvalá i po 48 týdnech. Kombinovaná léčba dapagliflozinem 10 mg a exenatidem s prodlouženým uvolňováním vedla ve 28. týdnu k významně většímu snížení postprandiální hladiny glukosy 2 hodiny po jídle ve srovnání s kteroukoliv léčivou látkou samotnou. Tělesná hmotnost

Léčba dapagliflozinem 10 mg v monoterapii nebo jako přídavná léčba k metforminu, glimepiridu, metforminu a derivátu sulfonylmočoviny, sitagliptinu (s metforminem nebo bez metforminu) nebo insulinu vedla ke statisticky významnému snížení tělesné hmotnosti po 24 týdnech (p < 0,0001, Tabulky 4 a 5). Po 48 týdnech byl rozdíl mezi dapagliflozinem přidaným k sitagliptinu (s metforminem nebo bez metforminu) ve srovnání s placebem -2,22 kg. Tyto účinky byly trvalé v dlouhodobých studiích. Po 102 týdnech byl rozdíl pro dapagliflozin jako přídavná léčba k metforminu ve srovnání s placebem, resp. jako přídavná léčba k inzulinu -2,14, resp. -2,88 kg. Podávání dapagliflozinu jako přídavné léčby k metforminu ve studii non-inferiority s aktivní kontrolou vedlo k významnému snížení tělesné hmotnosti o -4,65 kg po 52 týdnech ve srovnání s glipizidem (p < 0,0001, Tabulka 3), které bylo trvalé po 104 a 208 týdnech (-5,06 kg, resp. -4,38 kg). Kombinace dapagliflozinu 10 mg a exenatidu s prodlouženým uvolňováním prokázala významně větší snížení tělesné hmotnosti ve srovnání s kteroukoliv léčivou látkou samotnou (tabulka 8). Ve 24týdenní klinické studii se 182 diabetiky za použití dvouenergetické rentgenové absorpciometrie (DXA) k hodnocení složení těla bylo u kombinace dapagliflozin 10 mg plus metformin ve srovnání s placebem plus metformin prokázáno snížení tělesné hmotnosti a hmotnosti tělesného tuku měřeného metodou DXA, spíše než ztráta svalové tkáně nebo ztráta tekutin. V podstudii za použití zobrazení magnetickou rezonancí vedla léčba přípravkem Forxiga plus metformin k číselnému snížení viscerální tukové tkáně ve srovnání s léčbou placebem plus metformin. Krevní tlak

V předem specifikované celkové analýze 13 placebem kontrolovaných klinických studií vedla léčba dapagliflozinem 10 mg ve 24. týdnu ke změně systolického, resp. diastolického krevního tlaku ve srovnání s výchozí hodnotou o -3,7 mmHg, resp. o -1,8 mmHg vs. -0,5 mmHg, resp. --0,5 mmHg ve skupině, které bylo podáváno placebo. Podobný pokles byl pozorován po dobu až 104 týdnů. Kombinovaná léčba dapagliflozinem 10 mg a exenatidem s prodlouženým uvolňováním vedla k významně většímu snížení systolického krevního tlaku ve 28. týdnu (-4,3 mmHg) ve srovnání se samotným dapagliflozinem (-1,8 mmHg, p < 0,05), resp. samotným exenatidem s prodlouženým uvolňováním (-1,2 mmHg, p < 0,01). Ve dvou 12týdenních, placebem kontrolovaných studiích bylo celkem 1062 pacientů s neadekvátně kontrolovaným diabetem typu 2 a hypertenzí (bez ohledu na prováděnou stabilní léčbu ACE inhibitory nebo blokátory receptoru pro angiotenzin v jedné studii a ACE inhibitory nebo blokátory receptoru pro angiotenzin plus jedno další antihypertenzivum v další studii) léčeno dapagliflozinem 10 mg nebo placebem. Léčba dapagliflozinem 10 mg plus obvyklá antidiabetická léčba vedla v týdnu 12 u obou studií ke zlepšení HbA1c a ke snížení systolického krevního tlaku korigovaného na placebo v průměru o 3,1, resp. 4,3 mmHg. Kardiovaskulární bezpečnost

Byla provedena metaanalýza kardiovaskulárních příhod v klinickém programu. V klinickém programu mělo na počátku 34,4 % subjektů anamnézu kardiovaskulárního onemocnění (kromě hypertenze) a 67,9 % mělo hypertenzi. Kardiovaskulární příhody byly posuzovány nezávislou rozhodovací komisí. Primárním cílovým parametrem byla doba do výskytu první příhody definované jako: úmrtí z kardiovaskulárních příčin, cévní mozková příhoda, infarkt myokardu (IM) nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris. U subjektů léčených dapagliflozinem se vyskytly primární epizody s frekvencí 1,62 % na pacienta za rok a ve skupině, které bylo podáváno placebo, s frekvencí 2,06 % na pacienta za rok. Poměr rizik při srovnání dapagliflozinu a komparátoru byl 0,79 (95% interval spolehlivosti [CI]: 0,58; 1,07), což ukazuje, že v této analýze není podávání přípravku Forxiga pacientům s diabetem 2. typu spojeno se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem. Úmrtí z kardiovaskulárních příčin, IM a cévní mozková příhoda byly pozorovány s poměrem rizik 0,77 (95% CI: 0,54; 1,10). Porucha funkce ledvinStředně těžká porucha funkce ledvin (eGFR ≥ 30 až < 60 ml/min/1,73 m2)

Účinnost dapagliflozinu byla posuzována též zvlášť v účelově navržené studii u diabetiků se středně těžkou poruchou funkce ledvin (252 subjektů s průměrnou hodnotou eGFR 45 ml/min/1,73 m2). Průměrná změna HbA1c ve 24. týdnu proti výchozí hodnotě při podávání dapagliflozinu 10 mg, resp. placeba byla -0,44 %, resp. -0, 33 %. Pacienti s bazální hodnotou HbA1c ≥ 9 %

Podle předem specifikované analýzy subjektů s bazální hodnotou HbA1c ≥ 9,0 % vedla léčba dapagliflozinem 10 mg v monoterapii ke statisticky významnému snížení HbA1c ve 24. týdnu (upravená průměrná změna proti výchozí hodnotě: - 2,04 %, resp. 0,19 % pro dapagliflozin 10 mg, resp. placebo) a jako přídavná léčba k metforminu (upravená průměrná změna proti výchozí hodnotě:

• 1,32 %, resp. - 0,53 % pro dapagliflozin, resp. placebo). Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem dapagliflozin u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě diabetu 2. typu (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Dapagliflozin je po perorálním podání rychle a dobře absorbován. Maximální plazmatické koncentrace dapagliflozinu (cmax) byly obvykle dosaženy v průběhu 2 hodin po podání na lačno. Geometrický průměr rovnovážných hodnot pro cmax, resp. AUCt po podání dávky 10 mg dapagliflozinu jednou denně byl 158 ng/ml, resp. 628 ng.h/ml. Absolutní hodnota biologické dostupnosti po perorálním podání dávky 10 mg dapagliflozinu je 78 %. Podání s jídlem obsahujícím vysoký podíl tuků snižil hodnotu cmax dapagliflozinu až o 50 % a prodloužil Tmax o přibližně 1 hodinu, ale neměl vliv na AUC ve srovnání s podáním na lačno. Tyto změny nejsou považovány za klinicky významné. Přípravek Forxiga lze tedy užívat s jídlem nebo bez jídla. Distribuce Dapagliflozin se z přibližně 91 % váže na bílkoviny. Vazba na bílkoviny není ovlivněna různými onemocněními (např. porucha funkce ledvin nebo jater). Průměrná hodnota distribučního objemu dapagliflozinu v rovnovážném stavu je 118 litrů. Biotransformace Dapagliflozin je intenzívně metabolizován, především za vzniku dapagliflozin 3-O-glukuronidu, který je neaktivním metabolitem. Dapagliflozin 3-O-glukuronid nebo jiné metabolity nepříspívají ke snižování hladiny glukosy. Tvorba dapagliflozin 3-O-glukuronidu je zprostředkována UGT1A9, enzymu, který je přítomen v ledvinách a játrech. Metabolismus zprostředkovaný CYP představuje u lidí minoritní metabolickou cestu. Eliminace Průměrný plazmatický terminální poločas eliminace (t1/2) po jednorázovém perorálním podání dapagliflozinu 10 mg zdravým subjektům byl 12,9 hodiny. Průměrná celková clearance dapagliflozinu po intravenózním podání byla 207 ml/min. Dapagliflozin a jeho metabolity jsou primárně eliminovány ledvinami a méně než 2 % se vyloučí jako nezměněný dapagliflozin. Po podání dávky 50 mg [14C]-dapagliflozinu bylo nalezeno celkem 96 % dávky, 75 % v moči a 21 % ve stolici. Přibližně 15 % dávky ve stolici se vyloučilo jako mateřská látka. Linearita Expozice dapagliflozinu se proporcionálně zvyšuje se zvyšováním dávky v dávkovém rozmezí 0,1 až 500 mg a farmakokinetika se nemění po opakovaném podání denní dávky až po dobu 24 týdnů. Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce ledvin

Subjekty s diabetem 2. typu a lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin (stanoveným na podkladě plazmatické clearance iohexolu) měly v rovnovážném stavu (dapagliflozin 20 mg denně po dobu 7 dnů) vyšší expozici dapagliflozinu v průměru o 32 %, resp. 60 %, resp. 87 % než subjekty s diabetem 2. typu a normální funkcí ledvin. Vylučování glukosy ledvinami za 24 hodin v rovnovážném stavu je velmi závislé na funkci ledvin a u subjektů s normální funkcí ledvin, resp. lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se vyloučilo 85, 52, 18, resp. 11 g glukosy/den. Vliv hemodialýzy na expozici dapagliflozinu není znám. Porucha funkce jater

U subjektů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A a B) byla průměrná hodnota cmax, resp. AUC dapagliflozinu až o 12 %, resp. 36 % vyšší než u zdravých kontrolních subjektů. Tyto rozdíly nebyly považovány za klinicky významné. U subjektů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) byla průměrná hodnota cmax, resp. AUC dapagliflozinu až o 40 %, resp. 67 % vyšší než u zdravých kontrolních subjektů. Starší pacienti (≥ 65 let)

Nebylo zjištěno klinicky významné zvýšení expozice dapagliflozinu pouze na základě věku až do 70 let. Lze však očekávat zvýšení expozice v důsledku snížení funkce ledvin v závislosti na věku. Ve věkové kategorii > 70 let není dostatek údajů k formulaci závěrů o expozici u těchto pacientů. Pediatrická populace

U pediatrické populace nebyla farmakokinetika studována.Pohlaví Odhaduje se, že průměrná hodnota AUCss dapagliflozinu je u žen o 22 % vyšší než u mužů. Rasa

Neexistují klinicky relevantní rozdíly v systémové expozici mezi bělochy, černochy a asiaty.Tělesná hmotnost Bylo zjištěno, že expozice dapagliflozinu klesá se zvyšující se tělesnou hmotností. Z toho vyplývá, že pacienti s nízkou tělesnou hmotností mohou mít poněkud vyšší expozici dapagliflozinu a pacienti s velkou tělesnou hmotností poněkud nižší expozici. Rozdíly v expozici však nebyly považovány za klinicky významné. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Dapagliflozin nevyvolával ve dvouletých studiích na kancerogenitu v žádné hodnocené dávce tvorbu nádorů u myší ani u laboratorních potkanů. Reprodukční a vývojová toxicita Přímé podání dapagliflozinu odstaveným mladým laboratorním potkanům a nepřímá expozice v pokročilých stádiích březosti (období odpovídající 2. a 3. trimestru těhotenství u lidí s ohledem na vyzrálost ledvin) a laktace jsou každá zvlášť spojeny s vyšším výskytem a/nebo závažností dilatace ledvinných pánviček a ledvinných tubulů mláďat. Ve studii toxicity u mláďat, pokud byl dapagliflozin podáván přímo mladým laboratorním potkanům od 21. do 90. postnatálního dne, byla dilatace ledvinných pánviček a tubulů hlášena u všech úrovní dávek; expozice mláďat u nejnižší testované dávky byla ≥ 15krát vyšší než maximální doporučená dávka u lidí. Tyto nálezy byly spojeny s rostoucí hmotností ledvin a makroskopickým zvětšením ledvin v závislosti na podávané dávce a byly pozorovány u všech dávek. V průběhu přibližně 1měsíční zotavovací fáze nedošlo k úplnému obnovení stavu dilatovaných ledvinných pánviček a dilatovaných tubulů pozorovaných u mladých laboratorních potkanů. V jiné studii zaměřené na prenatální a postnatální vývoj byly podávány dávky březím samicím od 6. gestačního dne až do 21. postnatálního dne a mláďata byla nepřímo exponována v děloze a v průběhu laktace. (Byla provedena doprovodná studie ke zhodnocení expozice dapagliflozinu mlékem a v průběhu březosti). U dospělých potomků léčených samic byl pozorován zvýšený výskyt nebo závažnost dilatace ledvinných pánviček po podávání nejvyšší testované dávky (expozice dapagliflozinu u samic, resp. mláďat byla 1415krát, resp. 137krát vyšší než u lidí po podání maximální doporučené dávky). Další vývojová toxicita byla omezena na snížení hmotnosti mláďat závislé na podávané dávce a byla pozorována pouze u dávek ≥ 15 mg/kg/den (což představuje expozici mláďat, která ≥ 29krát převyšuje hodnoty u lidí po podání maximální doporučené dávky). Toxicita u samic byla zřejmá pouze u nejvyšší testované dávky a omezená na přechodné snížení tělesné hmotnosti a spotřebu potravy. Dávková úroveň, kdy nebyl zaznamenán žádný nežádoucí účinek z pohledu vývojové toxicity (NOAEL), odpovídá opakované systémové expozici samic, která převyšuje přibližně 19krát hodnotu expozice u lidí po podání maximální doporučené dávky. V dalších studiích na embryofetální vývoj u laboratorních potkanů a králíků byl dapagliflozin podáván v intervalech, které odpovídají hlavním obdobím organogeneze u obou druhů. U králíků nebyla u žádné testované dávky pozorována toxicita na mateřský organismus ani vývojová toxicita; nejvyšší testovaná dávka odpovídá opakované systémové expozici samic přibližně 1191krát převyšující maximální doporučenou dávku u lidí. U laboratorních potkanů nevykazoval dapagliflozin embryoletalitu ani teratogenitu při expozicích až 1441krát vyšších než maximální doporučená dávka u lidí. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety Mikrokrystalická celulosa (E460i) Laktosa Krospovidon (E1202) Oxid křemičitý (E551) Magnesium-stearát (E470b) Potahová vrstva Polyvinylalkohol (E1203) Oxid titaničitý (E171) Makrogol 3350 Mastek (E553b) Žlutý oxid železitý (E172) 6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti

3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/Al blistr. Velikost balení 14, 28 a 98 potahovaných tablet v neperforovaných kalendářních blistrech. Velikost balení 30x1 a 90x1 potahovaná tableta v perforovaných jednodávkových blistrech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švédsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Forxiga 5 mg potahované tablety EU/1/12/795/001 14 potahovaných tablet EU/1/12/795/002 28 potahovaných tablet EU/1/12/795/003 98 potahovaných tablet EU/1/12/795/004 30 x 1 (jednotlivá dávka) potahovaná tableta EU/1/12/795/005 90 x 1 (jednotlivá dávka) potahovaná tableta Forxiga 10 mg potahované tablety EU/1/12/795/006 14 potahovaných tablet EU/1/12/795/007 28 potahovaných tablet EU/1/12/795/008 98 potahovaných tablet EU/1/12/795/009 30 x 1 (jednotlivá dávka) potahovaná tableta EU/1/12/795/010 90 x 1 (jednotlivá dávka) potahovaná tableta 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12. listopadu 2012 Datum posledního prodloužení registrace: 28. srpna 2017 10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. PŘÍLOHA II A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží AstraZeneca GmbH Tinsdaler Weg 183 22880 Wedel Německo AstraZeneca UK Limited Silk Road Business Park Macclesfield SK10 2NA Velká Británie Bristol-Myers Squibb S.r.l. Contrada Fontana del Ceraso IT-03012 Anagni (FR) Itálie V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže. B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky. D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik (RMP) Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP. Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik). PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA 5 mg

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Forxiga 5 mg potahované tablety dapagliflozinum 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje dapagliflozinum propandiolum monohydricum odpovídající dapagliflozinum 5 mg. 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktosu. Další informace jsou uvedeny v příbalové informaci. 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

14 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 30x1 potahovaná tableta 90x1 potahovaná tableta 98 potahovaných tablet 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švédsko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/12/795/001 14 potahovaných tablet EU/1/12/795/002 28 potahovaných tablet EU/1/12/795/003 98 potahovaných tablet EU/1/12/795/004 30 x 1 (jednotlivá dávka) potahovaná tableta EU/1/12/795/005 90 x 1 (jednotlivá dávka) potahovaná tableta 13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

forxiga 5 mg 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

PC: SN: NN: ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA 10 mg

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Forxiga 10 mg potahované tablety dapagliflozinum 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje dapagliflozinum propandiolum monohydricum odpovídající dapagliflozinum 10 mg. 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktosu. Další informace jsou uvedeny v příbalové informaci. 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

14 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 30x1 potahovaná tableta 90x1 potahovaná tableta 98 potahovaná tableta 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švédsko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/12/795/006 14 potahovaných tablet EU/1/12/795/007 28 potahovaných tablet EU/1/12/795/008 98 potahovaných tablet EU/1/12/795/009 30 x 1 (jednotlivá dávka) potahovaná tableta EU/1/12/795/010 90 x 1 (jednotlivá dávka) potahovaná tableta 13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

forxiga 10 mg 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

PC: SN: NN: MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH A STRIPECH PERFOROVANÉ JEDNODÁVKOVÉ BLISTRY 5 mg

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Forxiga 5 mg tablety dapagliflozinum 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AstraZeneca AB 3. POUŽITELNOST

EXP 4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot 5. JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH A STRIPECH PERFOROVANÉ JEDNODÁVKOVÉ BLISTRY 10 mg

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Forxiga 10 mg tablety dapagliflozinum 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AstraZeneca AB 3. POUŽITELNOST

EXP 4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot 5. JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH A STRIPECH KALENDÁŘNÍ NEPERFOROVANÉ BLISTRY 5 mg

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Forxiga 5 mg tablety dapagliflozinum 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AstraZeneca AB 3. POUŽITELNOST

EXP 4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot 5. JINÉ

Pondělí Úterý Středa Čtvrtek Pátek Sobota Neděle MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH A STRIPECH KALENDÁŘNÍ NEPERFOROVANÉ BLISTRY 10 mg

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Forxiga 10 mg tablety dapagliflozinum 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AstraZeneca AB 3. POUŽITELNOST

EXP 4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot 5. JINÉ

Pondělí Úterý Středa Čtvrtek Pátek Sobota Neděle B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE Příbalová informace: informace pro pacienta Forxiga 5 mg potahované tabletyForxiga 10 mg potahované tablety

dapagliflozinum Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, nebo lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, nebo lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4. Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Forxiga a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Forxiga užívat
3. Jak se přípravek Forxiga užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Forxiga uchovávat
6. Obsah balení a další informace 1. Co je přípravek Forxiga a k čemu se používá

Forxiga obsahuje léčivou látku dapagliflozin. Patří do skupiny léčivých látek označovaných jako “perorální antidiabetika”.

• Tyto léčivé přípravky se podávají ústy k léčbě diabetes mellitus (cukrovka)
• Tyto léčivé přípravky snižují množství cukru (glukózy) ve Vaší krvi. Forxiga se používá k léčbě určitého druhu cukrovky zvaného diabetes mellitus 2. typu u dospělých pacientů (ve věku 18 let a starších). Diabetes mellitus 2. typu je druh cukrovky, která obvykle začíná ve starším věku. Pokud máte diabetes mellitus 2. typu, Vaše slinivka břišní nevytváří dostatek inzulinu nebo Vaše tělo není schopno vytvořený inzulin správně využít. To vede k vysokým hladinám cukru ve Vaší krvi. Přípravek Forxiga působí tak, že odstraňuje nadbytek cukru z Vašeho těla močí.
• Forxiga se používá, když nelze Vaši cukrovku kontrolovat jinými léčivými přípravky k léčbě cukrovky, dietou a pohybovou aktivitou.
• Váš lékař Vám může předepsat přípravek Forxiga samotný, pokud nesnášíte metformin, nebo spolu s jinými přípravky k léčbě cukrovky. Může to být další přípravek podávaný ústy a/nebo přípravek podávaný injekcí jako je inzulin nebo agonista (látka působící ve stejném smyslu) receptoru GLP-1. Je důležité, abyste stále dodržoval(a) následující rady ohledně diety a pohybové aktivity, které Vám dal Váš lékař, lékárník nebo zdravotní sestra. 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Forxiga užívat

Neužívejte přípravek Forxiga:

• jestliže jste alergický(á) na dapagliflozin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6). Upozornění a opatření Před užitím přípravku Forxiga a v průběhu léčby se poraďte se svým lékařem nebo lékarníkem nebo zdravotní sestrou:
• jestliže máte diabetes mellitus 1. typu - druh cukrovky, která obvykle začíná v mládí a kdy Vaše tělo nevytváří inzulin.
• jestliže u Vás dojde k rychlému úbytku tělesné hmotnosti, pocitu na zvracení nebo zvracení, bolí Vás břicho, máte nadměrnou žízeň, zrychleně a zhluboka dýcháte, jste zmateni, jste neobvykle ospalí nebo unavení, objeví se sladký pach Vašeho dechu, cítíte sladkou nebo kovovou chuť v ústech nebo pozorujete odlišný pach Vaší moče nebo potu, poraďte se ihned s Vaším lékařem nebo zajděte přímo do nejbližší nemocnice. Tyto příznaky mohou být známkami “diabetiké ketoacidózy” - vzácné, ale závažné, občas život ohrožující komplikace cukrovky v důsledku zvýšených hladin “ketolátek” ve Vaší krvi nebo moči, které se zjistí laboratorním vyšetřením. Riziko rozvoje diabetické ketoacidózy může být zvýšené při dlouhodobém hladovění, nadměrné konzumaci alkoholu, odvodnění organismu, náhlém snížení dávky inzulinu nebo zvýšené potřebě inzulinu v případě velkého chirurgického výkonu nebo vážném onemocnění.
• jestliže máte problémy s ledvinami - Váš lékař může chtít, abyste užíval(a) jiný přípravek.
• jestliže máte problémy s játry - Váš lékař Vám může předepsat nižší počáteční dávku.
• jestliže jste měl(a) závažné onemocnění srdce nebo cévní mozkovou příhodu.
• jestliže užíváte léky, které snižují Váš krevní tlak (antihypertenziva) a měl(a) jste nízký krevní tlak (hypotenzi). Další informace najdete v bodě Další léčivé přípravky a přípravek Forxiga.
• jestliže máte vysoké hladiny glukosy ve Vaší krvi, které mohou vést k dehydrataci Vašeho těla (ztratíte příliš mnoho tělesných tekutin). Možné příznaky při dehydrataci jsou uvedeny v úvodní části bodu 4. Před zahájením léčby přípravkem Forxiga se zeptejte Vašeho lékaře, zda nemáte některý z těchto příznaků.
• jestliže se u Vás objeví pocit na zvracení, zvracení nebo máte horečku nebo nemůžete jíst či pít. Tyto příznaky mohou vyvolat dehydrataci. Váš lékař Vás může požádat, abyste přerušil(a) léčbu přípravkem Forxiga do doby, než se zotavíte a tím se předejde dehydrataci organismu.
• jestliže se Vám často vracejí infekce močových cest.
• jestliže je Vám 75 let nebo více, nemáte užívat přípravek Forxiga.
• jestliže užíváte jiný lék ke snižování hladiny krevního cukru s obsahem pioglitazonu, nemáte začít užívat přípravek Forxiga.
• jestliže máte zvýšené množství červených krvinek ve Vaší krvi zjištěné při kontrole krve. Podobně jako u všech pacientů s diabetem je důležité i pro Vás pravidelně si kontrolovat stav dolních končetin a dodržovat další opatření ohledně péče o nohy, které Vám poradil Váš zdravotnický pracovník. Pokud se výše uvedená omezení vztahují také na Vás (nebo si nejste jistý(á)), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou předtím, než začnete užívat přípravek Forxiga. Funkce ledvin

Funkce Vašich ledvin má být zkontrolována před zahájením léčby a v průběhu léčby tímto přípravkem. Glukosa v moči

V průběhu léčby tímto přípravkem budou výsledky vyšetření moči na cukr pozitivní, neboť to souvisí s tím, jak přípravek Forxiga působí. Děti a dospívající

Nedoporučuje se podávat přípravek Forxiga dětem a dospívajícím ve věku do 18 let, neboť u těchto pacientů nebyl hodnocen. Další léčivé přípravky a přípravek Forxiga

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Informujte svého lékaře zejména:

• jestliže užíváte léky, které se používají k odvodnění organismu (diuretika). Váš lékař může požadovat, abyste přestal(a) užívat přípravek Forxiga. Některé nežádoucí účinky doprovázející ztrátu příliš mnoha tekutin z organismu jsou uvedeny v úvodní části bodu 4.
• jestliže používáte další léky, které snižují množství cukru ve Vaší krvi jako je inzulin nebo deriváty sulfonylmočoviny. Lékař Vám může snížit dávku těchto dalších léků, aby předešel tomu, že se hladina cukru ve Vaší krvi příliš sníží (hypoglykemie). Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete přípravek Forxiga užívat. Jakmile otěhotníte, měla byste přestat užívat tento přípravek, neboť podávání tohoto přípravku se nedoporučuje v průběhu 2. a 3. trimestru těhotenství. Poraďte se se svým lékařem o tom, jak nejlépe kontrolovat hladinu cukru v krvi v průběhu těhotenství. Pokud kojíte nebo byste chtěla kojit, poraďte se se svým lékařem ještě předtím, než začnete přípravek užívat. Neužívejte přípravek Forxiga v průběhu kojení. Není známo, zda léčivá látka přípravku přechází do lidského mateřského mléka. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Forxiga nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řidit dopravní prostředky a schopnost obsluhovat stroje. Užívání tohoto přípravku s dalšími léky označovanými jako deriváty sulfonylmočoviny nebo s inzulinem může vést k tomu, že hladina cukru v krvi bude příliš nízká (hypoglykemie), což může vyvolat příznaky jako je třes, pocení a změny vidění, a může ovlivnit Vaši schopnost řídit dopravní prostředky či obsluhovat stroje. Neřiďte ani neobsluhujte stroje nebo nástroje, pokud pociťujete při užívání přípravku Forxiga závrať. Přípravek Forxiga obsahuje laktosu

Přípravek Forxiga obsahuje laktosu (mléčný cukr). Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat. 3. Jak se přípravek Forxiga užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem nebo zdravotní sestrou. Kolik tablet užívat

• Doporučená dávka je jedna 10 mg tableta jednou denně.
• Pokud máte problémy s játry, lékař může zahájit léčbu dávkou 5 mg.
• Váš lékař Vám předepíše dávku, která je pro Vás vhodná. Užívání tohoto přípravku
• Tabletu spolkněte celou a zapijte polovinou sklenky vody.
• Tabletu můžete užít s jídlem nebo mimo jídlo.
• Tabletu můžete užít kdykoliv v průběhu dne. Snažte se užívat tabletu každý den ve stejnou denní dobu. To Vám pomůže, abyste nezapomínal(a). Lékař Vám může předepsat přípravek Forxiga spolu s dalšími přípravky na snížení hladiny cukru v krvi. Mohou to být přípravky, které se užívají ústy nebo se podávají injekcí jako inzulin nebo agonisté receptoru GLP-1. Pamatujte na to, abyste užíval(a) i tyto další přípravky, jak Vám řekl lékař. Tím napomůžete k dosažení nejlepšího výsledku s ohledem na Váše zdraví. Dieta a pohybová aktivita

I v době, kdy budete užívat tento přípravek, budete ke kontrole cukrovky dodržovat dietní a pohybová doporučení. Je tedy důležité, abyste dodržoval(a) rady, které Vám dal ohledně diety a pohybové aktivity Váš lékař, lékárník nebo zdravotní sestra. Zvláště důležité je, abyste v průběhu léčby přípravkem Forxiga dodržoval(a) dietu určenou pro diabetiky ke kontrole tělesné hmotnosti. Jestliže jste užil(a) více přípravku Forxiga, než jste měl(a)

Jestliže jste užil(a) více tablet přípravku Forxiga než jste měl(a), informujte o tom svého lékaře nebo jděte přímo do nemocnice. Vezměte si balení přípravku s sebou. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Forxiga

Pokud jste zapomněl(a) užít tabletu, pak záleží na tom, kolik času zbývá do další pravidelné dávky.

• Pokud zbývá 12 hodin nebo více, užijte tabletu přípravku Forxiga hned, jakmile to zjistíte. Další dávku užijte již normálně v obvyklou denní dobu.
• Pokud zbývá méně než 12 hodin, vynechte zapomenutou dávku. Další dávku užijte již normálně v obvyklou denní dobu.
• Nezdvojnásobujte následující dávku přípravku Forxiga, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Forxiga

Nepřestávejte užívat přípravek Forxiga bez předchozí porady s lékařem. Pokud nebudete užívat tento přípravek, hladina cukru v krvi se může zvýšit. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, nebo lékárníka nebo zdravotní sestry. 4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Přestaňte užívat přípravek Forxiga a navštivte svého lékaře co nejdříve, pokud si všimnete kteréhokoliv z následujících závažných nežádoucích účinků

:

• ztráta příliš velkého množství tekutin z těla (dehydratace), pozorovaná méně často (může se objevit až u 1 pacienta ze 100) Dále jsou uvedeny příznaky dehydratace:
• velké sucho v ústech nebo pocit lepení jazyka na patro, pocit velké žízně
• pocit velké ospalosti nebo únavy
• vylučování velmi malého množství moči nebo žádná moč
• zrychlený tep.
• Infekce močových cest, pozorované často (může se objevit až u 1 pacienta z 10 Dále jsou uvedeny příznaky závažné infekce močových cest:
• horečka a/nebo zimnice
• pocit pálení při močení
• bolest v zádech nebo boku. Pokud si všimnete krve v moči, byť se jedná o méně častý příznak, informujte o tom ihned svého lékaře. Kontaktujte ihned svého lékaře nebo nejbližší nemocnici, pokud zaznamenáte následující nežádoucí účinky:
• diabetická ketoacidóza pozorovaná vzácně (může se objevit až u 1 pacienta z 1000) Toto jsou známky diabetické ketoacidózy (viz též bod 2 Upozornění a opatření):
• zvýšené hladiny „ketolátek“ ve Vaší moči nebo krvi
• rychlý úbytek tělesné hmotnosti
• pocit nucení na zvracení nebo zvracení
• bolest břicha
• velká žízeň
• zrychlené a hluboké dýchání
• zmatenost
• neobvyklá ospalost nebo únava
• sladký pach dechu, sladká nebo kovová chuť v ústech nebo změněný pach Vaší moče nebo potu Tyto známky se mohou objevit bez ohledu na hladinu glukosy v krvi. Váš lékař může rozhodnout, že dočasně nebo trvale přeruší Vaši léčbu přípravkem Forxiga. Kontaktujte svého lékaře co nejdříve, pokud si všimnete následujících nežádoucích účinků:

Velmi časté (mohou se objevit u více než 1 z 10 pacientů)

• nízká hladina cukru v krvi (hypoglykemie) - při užívání tohoto přípravku spolu s derivátem sulfonylmočoviny nebo inzulinem Dále jsou uvedeny příznaky nízké hladiny cukru v krvi:
• třes, pocení, pocit velké úzkosti, zrychlený tep
• pocit hladu, bolest hlavy, změny vidění
• změna nálady nebo pocit zmatenosti Váš lékař Vám poradí, jak zvládnout nízkou hladinu cukru v krvi a co dělat v případě, že se objeví některý z příznaků uvedený výše. Další nežádoucí účinky při užívání přípravku Forxiga:

Časté

• infekce pohlavních orgánů (moučnivka) penisu nebo pochvy (může se projevovat podrážděním, svěděním, neobvyklým výtokem nebo zápachem)
• bolest zad
• tvorba většího množství moči než obvykle nebo potřeba častějšího močení
• změny v množství cholesterolu nebo tuků ve Vaší krvi (v kontrolních testech)
• zvýšení množství červených krvinek ve Vaší krvi (v kontrolních testech)
• snížení hodnoty renální clearance kreatininu (v kontrolních testech)
• závrať
• vyrážka Méně časté
• žízeň
• zácpa
• buzení v průběhu noci kvůli potřebě močení
• sucho v ústech
• úbytek tělesné hmotnosti
• zvýšení kreatininu nebo močoviny (v laboratorních hodnotách krevních testů)
• snížení funkce ledvin Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, nebo lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku. 5. Jak přípravek Forxiga uchovávat

• Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
• Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce nebo blistru za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
• Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
• Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Forxiga obsahuje

• Léčivou látkou je dapagliflozinum. Jedna potahovaná tableta (tableta) Forxiga 5 mg obsahuje dapagliflozinum propandiolum monohydricum odpovídající dapagliflozinum 5 mg. Jedna potahovaná tableta (tableta) Forxiga 10 mg obsahuje dapagliflozinum propandiolum monohydricum odpovídající dapagliflozinum 10 mg.
• Dalšími složkami jsou:
• jádro tablety: mikrokrystalická celulosa (E460i), laktosa (viz bod 2 “Forxiga obsahuje laktosu”), krospovidon (E1202), oxid křemičitý (E551), magnesium-stearát (E470b).
• potahová vrstva: polyvinylalkohol (E1203), oxid titaničitý (E171), makrogol 3350, mastek (E553b), žlutý oxid železitý (E172). Jak přípravek Forxiga vypadá a co obsahuje toto balení
• Forxiga 5 mg potahované tablety jsou žluté, kulaté tablety o průměru 0,7 cm. Na jedné straně jsou označeny “5” a na druhé straně “1427”.
• Forxiga 10 mg potahované tablety jsou žluté tablety, tvaru diamantu o úhlopříčkách přibližně 1,1 x 0,8 cm. Na jedné straně jsou označeny “10” a na druhé straně “1428”. Forxiga 5 mg potahované tablety a Forxiga 10 mg potahované tablety jsou dostupné v hliníkových blistrech o velikosti balení 14, 28 nebo 98 potahovaných tablet v neperforovaných kalendářních blistrech a jako 30x1 nebo 90x1 potahovaná tableta v perforovaných jednodávkových blistrech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Švédsko Výrobce

AstraZeneca GmbH Tinsdaler Weg 183 22880 Wedel Německo AstraZeneca UK Limited Silk Road Business Park Macclesfield SK10 2NA Velká Británie Bristol-Myers Squibb Company Contrada Fontana del Ceraso IT-03012 Anagni (FR) Itálie Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien

AstraZeneca S.A./N.V. Tel: +32 2 370 48 11 Lietuva

UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +370 5 2660550 България

АстраЗенека България ЕООД Тел.: +359 (2) 44 55 000 Luxembourg/Luxemburg

AstraZeneca S.A./N.V. Tél/Tel: +32 2 370 48 11 Česká republika

AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Tel: +420 222 807 111 Magyarország

AstraZeneca Kft. Tel.: +36 1 883 6500 Danmark

AstraZeneca A/S Tlf: +45 43 66 64 62 Malta

Associated Drug Co. Ltd Tel: +356 2277 8000 Deutschland

AstraZeneca GmbH Tel: +49 41 03 7080 Nederland

AstraZeneca BV Tel: +31 79 363 2222 Eesti

AstraZeneca Tel: +372 6549 600 Norge

AstraZeneca AS Tlf: +47 21 00 64 00 Ελλάδα

AstraZeneca A.E. Τηλ: +30 2 106871500 Österreich

AstraZeneca Österreich GmbH Tel: +43 1 711 31 0 España

AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. Tel: +34 91 301 91 00 Polska

AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 245 73 00 France

AstraZeneca Tél: +33 1 41 29 40 00 Portugal

AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 21 434 61 00 Hrvatska

AstraZeneca d.o.o. Tel: +385 1 4628 000 România

AstraZeneca Pharma SRL Tel: +40 21 317 60 41 Ireland

AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC Tel: +353 1609 7100 Slovenija

AstraZeneca UK Limited Tel: +386 1 51 35 600 Ísland

Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Slovenská republika

AstraZeneca AB, o.z. Tel: +421 2 5737 7777 Italia Suomi/Finland

AstraZeneca S.p.A. Tel: +39 02 9801 1 AstraZeneca Oy Puh/Tel: +358 10 23 010 Κύπρος

Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ Τηλ: +357 22490305 Sverige

AstraZeneca AB Tel: +46 8 553 26 000 Latvija

SIA AstraZeneca Latvija Tel: +371 67377100 United Kingdom

AstraZeneca UK Ltd Tel: +44 1582 836 836 Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.