PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8. 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

CRESEMBA 200 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje isavuconazolum 200 mg (ve formě isavuco Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Bílý až žlutý prášek 4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

CRESEMBA je indikován u dospělých k

• invazivní
• mukormykózy u pacientů, kterým nelze podat amfotericin B (viz body 4.4 a 5.1) Zohledněte oficiální pokyny ke správnému použití antimykotik. 4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování Úvodní dávka

Doporučená úvodní dávka činí jednu lahvičku isavukonazolu) každých 8 hodin, a to po prvních 48 hodin (6 dávek celkem). Udržovací dávka

Doporučená udržovací dávka činí jednu lahvičku po rekonstituci a zředění (což odpovídá 200 mg isavukonazolu) jednou Délku léčby stanovte podle klinické odpovědi pacienta (viz bod 5.1). Při léčbě trvající déle než 6 měsíců pečlivě zvažte přínos a rizika (viz bod 5.1 a 5.3). Přechod na perorální isavukonazol

CRESEMBA je k dispozici také jako tvrdé tobolky obsahující 100 mg isavukonazolu, což odpovídá 186 mg isavukonaz aspergilózy onium denně, počínaje 12 -sulfátu. léčbě -24 hodin po poslední z po rekonstituci a zředění (což odpovídá 200 mg úvodních dávek. nazonii sulfas 372,6 mg) účinky. Díky vysoké biologické dostupnosti perorálně aplikovaného přípravku (98 %; viz bod 5.2) je přechod na perorální aplikaci vhodný, pokud je indikován z klinického hlediska. Starší pacienti

Změny dávky u starších pacientů nejsou potřebné; klinické zkušenosti s touto skupinou jsou však omezené. Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky; toto platí i pro pacienty s terminálním selháním ledvin (viz bod 5.2). Porucha funkce jater

Při mírné až středně závažné poruše funkce jater (Child-Pughovo skóre A a B) není žádná úprava dávky nutná (viz body 4.4 a 5.2). Přípravek nebyl ověřován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre C). Použití přípravku se u těchto pacientů nedoporučuje, pokud potenciální přínos nepřeváží rizika. Viz body 4.4, 4.8 a 5.2. Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku CRESEMBA u dětí mladších 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Intravenózní podání. Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním

Přípravek CRESEMBA je nutno rekonstituovat a pak dále zředit na koncentraci odpovídající přibližně 0,8 mg/ml isavukonazolu. Poté se podává intravenózní infuzí minimálně po 1 hodinu, aby se snížilo riziko reakce na infuzi. Infuze je nutno podávat pomocí infuzního setu s filtrem a polyétersulfonovou (PES) mikroporézní membránou s póry 0,2-1,2 μm. Přípravek je nutno podávat pouze formou nitrožilní infuze. Podrobný návod k rekonstituci a naředění přípravku CRESEMBA před podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Současné podávání s ketokonazolem (viz bod 4.5). Současné podávání s vysokými dávkami ritonaviru (>200 mg každých 12 hodin) (viz bod 4.5). Současné podávání se silnými induktory CYP3A4/5 jako například rifampicin, rifabutin, karbamazepin, dlouhodobě působící barbituráty (např. fenobarbital), fenytoin a třezalka nebo se středně silnými induktory CYP3A4/5 jako například efavirenz, nafcilin a etravirin (viz bod 4.5). Pacienti s familiárním syndromem krátkého QT intervalu (viz bod 4.4). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita Při předepsání isavukonazolu pacientům s hypersenzitivitou na ostatní azolová antimykotika je nutno postupovat se zvýšenou opatrností. Hypersenzitivita na isavukonazol může mít tyto projevy: hypotenze, respirační selhání, dušnost, poléková kožní erupce, svědění a vyrážka. Reakce spojené s infuzí Při nitrožilním podání isavukonazolu byly hlášeny reakce spojené s infuzí - hypotenze, dušnost, závrať, parestezie, nauzea a bolest hlavy (viz bod 4.8). Pokud se tyto potíže objeví, infuzi zastavte. Těžké nežádoucí účinky kožního typu Během léčby azolovými antimykotiky byly hlášeny závažné nežádoucí účinky na kůži, např. Stevens- Johnsonův syndrom. Pokud se u pacienta vyvinou závažné nežádoucí účinky na kůži, přípravek CRESEMBA je nutno vysadit. Kardiovaskulární účinky Zkrácení QT intervalu

CRESEMBA je kontraindikován u pacientů s familiárním syndromem krátkého QT intervalu (viz bod 4.3). Ve studii ověřující zkrácení QT intervalu u zdravých dobrovolníků isavukonazol QTc interval zkracoval úměrně své koncentraci. Průměr zjištěný metodou nejmenších čtverců byl u 200mg dávky o 13,1 ms nižší než u placeba [2 hodiny po podání, 90% CI: 17,1, 9,1 ms]. Zvýšení dávky na 600 mg zvýšilo tento rozdíl oproti placebu na 24,6 ms [2 hodiny po podání, 90% CI: 28,7 20,4 ms]. Opatrně je třeba postupovat při předepisování přípravku CRESEMBA pacientům užívajícím jiné léčivé přípravky zkracující QT interval, například rufinamid. Zvýšené hladiny jaterních transamináz V klinických hodnoceních byl hlášen výskyt zvýšené hladiny jaterních transamináz (viz bod 4.8). Zvýšení této hladiny si v minulosti jen zřídka vyžádalo vysazení přípravku CRESEMBA. Dle klinické indikace zvažte monitorování jaterních enzymů. Těžká porucha funkce jater Přípravek CRESEMBA nebyl ověřován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre C). Použití přípravku se těchto pacientů nedoporučuje, pokud potenciální přínos nepřeváží rizika. Při podávání je u pacientů nutno pečlivě sledovat možné známky lékové toxicity. (Viz body 4.2, 4.8 a 5.2.) Současné podávání s jinými léčivy Inhibitory CYP3A4/5

Ketokonazol je kontraindikován (viz bod 4.3). U silného inhibitoru CYP3A4 ritonavir/lopinavir byl zaznamenán dvojnásobný nárůst expozice isavukonazolu. U dalších silných inhibitorů CYP3A4/5 lze očekávat méně výrazný efekt. Žádné úpravy dávky přípravku CRESEMBA nejsou zapotřebí při společném podávání se silnými inhibitory cytochromu CYP3A4/5, doporučujeme však opatrný postup, protože se může zvýšit četnost nežádoucích účinků (viz bod 4.5). Induktory CYP3A4/5

Společné podávání se slabými induktory CYP3A4/5, např. aprepitant, prednison a pioglitazon, může způsobit mírný až střední pokles plazmatické hladiny isavukonazolu. Tuto kombinaci nepoužívejte, pokud potenciální přínos nevyváží riziko (viz bod 4.5). Substráty CYP3A4/5 včetně imunosupresiv

Isavukonazol lze považovat za středně silný inhibitor CYP3A4/5; pokud je CRESEMBA podáván s přípravky metabolizovanými cytochromem CYP3A4, může dojít ke zvýšení jejich systémové expozice. Současné podávání přípravku CRESEMBA se substráty CYP3A4, např. imunosupresivy takrolimus, sirolimus nebo cyklosporin, může zvýšit systémovou expozici těmto lékům. Při společném podávání možná bude třeba vhodné monitorování léčebného účinku a úprava dávky (viz bod 4.5). Substráty CYP2B6

Isavukonazol je induktorem CYP2B6. Pokud je CRESEMBA podáván s přípravky metabolizovanými cytochromem CYP2B6, může dojít ke snížení jejich systémové expozice. Doporučujeme proto opatrný postup při společném podávání substrátů CYP2B6, zejména léčivých přípravků s úzkým terapeutickým indexem, např. cyklofosfamid. Současné podávání efavirenzu je kontraindikováno - tento přípravek je středně silným induktorem CYP3A4/5 (viz bod 4.3). Substráty P-gp

Isavukonazol může zvýšit expozici lékům, které jsou substráty P-gp. Při současném podávání substrátů P-gp, zejména přípravků s úzkým terapeutickým indexem, např. digoxin, kolchicin a dabigatran etexilát, možná bude nutná úprava dávky přípravku CRESEMBA (viz bod 4.5). Omezenost klinických údajů Klinické údaje o léčbě mukormykózy isavukonazolem jsou omezené; jedná se o údaje z jedné perspektivní nekontrolované klinické studie u 37 pacientů trpících prokázanou nebo suspektní mukormykózou a léčených isavukonazolem buď jako primární terapií, nebo kvůli nevhodnosti jiné antimykotické léčby (převážně amfotericinu B). Údaje o klinické účinnosti u jednotlivých druhů řádu Mucorales jsou velmi omezené - často jen od jednoho nebo dvou pacientů (viz bod 5.1). Údaje o citlivosti na přípravek byly k dispozici jen u menší části případů. Tyto údaje naznačují, že koncentrace isavukonazolu potřebné k inhibici in vitro jsou u jednotlivých druhů a rodů řádu Mucorales velmi rozdílné, obecně jsou však vyšší než u rodu Aspergillus

. Je třeba poznamenat, že nebyla provedena žádná studie ke stanovení vhodné dávky k léčbě mukormykózy, a pacienti proto dostávali stejné dávky isavukonazolu jako při invazivní aspergilóze. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Schopnost jiných léčiv ovlivnit farmakokinetiku isavukonazolu Isavukonazol je substrátem cytochromů CYP3A4 a CYP3A5 (viz bod 5.2). Společné podávání inhibitorů CYP3A4 nebo CYP3A5 může zvýšit plazmatické koncentrace isavukonazolu. Společné podávání induktorů CYP3A4 nebo CYP3A5 může snížit plazmatické koncentrace isavukonazolu. Léčivé přípravky inhibující CYP3A4/5 Současné podávání se silnými inhibitory CYP3A4/5 (ketokonazol) je kontraindikováno - tyto léčivé přípravky mohou významně zvýšit plazmatické koncentrace isavukonazolu (viz body 4.3 a 4.5). U silného inhibitoru CYP3A4 ritonavir/lopinavir byl zaznamenán dvojnásobný nárůst expozice isavukonazolu. U dalších silných inhibitorů CYP3A4, např. (klaritromycin, indinavir a saquinavir lze vzhledem k jejich relativní síle očekávat méně výrazný účinek. Žádné úpravy dávky přípravku CRESEMBA nejsou zapotřebí při společném podávání se silnými inhibitory cytochromu CYP3A4/5, doporučujeme však opatrný postup, protože se může zvýšit četnost nežádoucích účinků (viz bod 4.4). Žádná úprava dávky není nutná u slabých až středně silných inhibitorů CYP3A4/5. Léčivé přípravky indukující funkci CYP3A4/5 Společné podávání přípravku CRESEMBA se silnými induktory CYP3A4/5, např. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, dlouhodobě působící barbituráty, např. fenobarbital, fenytoin a třezalka nebo se středně silnými induktory tohoto cytochromu, např. efavirenz, nafcilin a etravirin je kontraindikováno, protože tyto léčivé přípravky mohou výrazně snížit plazmatické koncentrace isavukonazolu (viz bod 4.3). Společné podávání se slabými induktory CYP3A4/5, např. aprepitant, prednison a pioglitazon, může způsobit mírný až střední pokles plazmatické hladiny isavukonazolu. Tuto kombinaci nepoužívejte, pokud potenciální přínos nevyváží riziko (viz bod 4.4). Kontraindikováno je společné podávání s vysokými dávkami ritonaviru (>200 mg dvakrát denně) - ritonavir může ve vysokých dávkách indukovat funkci CYP3A4/5 a snižovat plazmatické koncentrace isavukonazolu (viz bod 4.3). Možný vliv přípravku CRESEMBA na expozici jiným lékům Léčivé přípravky metabolizované cytochromem CYP3C4/5 Isavukonazol je středně silný inhibitor CYP3A4/5; podávání přípravku CRESEMBA se substráty CYP3A4/5 může způsobit zvýšenou plazmatickou koncentraci těchto léčivých látek. Léčivé přípravky metabolizované cytochromem CYP2C6 Isavukonazol je slabým induktorem CYP2B6, podávání přípravku CRESEMBA se substráty CYP2B6 může proto způsobit snížení jejich plazmatické koncentrace. Léčivé přípravky, jejichž transport ve střevě zajišťuje P-glykoprotein Isavukonazol je slabým inhibitorem P-glykoproteinu (P-gp), společné podávání přípravku CRESEMBA se substráty P-gp proto může způsobit zvýšení jejich plazmatické koncentrace. Léčivé přípravky přenášené proteinem BCRP Isavukonazol je inhibitorem BCRP in vitro , plazmatické koncentrace substrátů BCRP se tedy mohou zvýšit. Při podávání přípravku CRESEMBA se substráty BCRP doporučujeme proto zvýšenou opatrnost. Léčivé přípravky vylučované ledvinami pomocí transportních proteinů Isavukonazol je slabý inhibitor transportéru organických kationtů 2 (OCT2). Podávání přípravku CRESEMBA se substráty OCT2 může způsobit zvýšenou plazmatickou koncentraci těchto léčivých látek. Substráty uridin-difosfát-glukuronosyltransferáz (UGT) Isavukonazol je slabým inhibitorem UGT. Podávání přípravku CRESEMBA se substráty UGT může způsobit mírně zvýšenou plazmatickou koncentraci těchto léčivých látek. Tabulka interakcí V tabulce 1 jsou uvedeny interakce mezi isavukonazolem a současně podávanými léčivými přípravky (zvýšení je označeno symbolem „↑", pokles jako „↓“), podle terapeutické skupiny. Pokud není uvedeno jinak, studie popsané v tabulce 1 byly provedeny s doporučenou dávkou přípravku CRESEMBA. Tabulka 1: Interakce

Současně podávaný léčivý

přípravek podle terapeutické

oblasti Vliv na hladinu přípravku/

Změna geometrického

průměru (%) u AUC, Cmax(mechanismus účinku)

Doporučení k současnému

podávání

Antikonvulziva Karbamazepin, fenobarbital a fenytoin (silné induktory CYP3A4/5) Koncentrace isavukonazolu mohou klesnout (při podávání karbamazepinu, fenytoinu a dlouhodobě působících barbiturátů, např. fenobarbitalu, dochází k indukci CYP3A). Současné podávání přípravku CRESEMBA s karbamazepinem, fenytoinem či dlouhodobě působícími barbituráty, např. fenobarbitalem je kontraindikováno. Antibakteriální přípravky Rifampicin (silný induktor CYP3A4/5) Isavukonazol: AUCtau: ↓ 90 % Cmax: ↓ 75 % (Indukce CYP3A4/5) Současné podávání přípravku CRESEMBA s rifampicinem je kontraindikováno. Rifabutin (silný induktor CYP3A4/5) Neověřeno. Koncentrace isavukonazolu může výrazně klesnout. (Indukce CYP3A4/5) Současné podávání přípravku CRESEMBA s rifabutinem je kontraindikováno. Nafcilin (středně silný induktor CYP3A4/5) Neověřeno. Koncentrace isavukonazolu může výrazně klesnout. (Indukce CYP3A4/5) Současné podávání s nafcilinem je kontraindikováno. Klaritromycin (silný inhibitor CYP3A4/5) Neověřeno. Koncentrace isavukonazolu může stoupnout (Inhibice CYP3A4/5) Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná; doporučujeme však opatrný postup, protože se může zvýšit četnost nežádoucích účinků. Antimykotika Ketokonazol (silný inhibitor CYP3A4/5) Isavukonazol: AUCtau: ↑ 422 % Cmax: ↑ 9 % (Inhibice CYP3A4/5) Současné podávání přípravku CRESEMBA s ketokonazolem je kontraindikováno. Rostlinné léčivé přípravky Třezalka tečkovaná (silný induktor CYP3A4/5) Neověřeno. Koncentrace isavukonazolu může výrazně klesnout. Současné podávání přípravku CRESEMBA s třezalkou tečkovanou je kontraindikováno. (Indukce CYP3A4). Imunosupresiva Cyklosporin, sirolimus, takrolimus (Substráty CYP3A4/5) Cyklosporin: AUCinf: ↑ 29 % Cmax: ↑ 6% Sirolimus: AUCinf: ↑ 84% Cmax: ↑ 65 % Takrolimus: AUCinf: ↑ 125 % Cmax: ↑ 42 % (Inhibice CYP3A4) Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Cyklosporin, sirolimus, takrolimus: monitorování plazmatických hladin a odpovídající úprava dávky v případě potřeby. Mykofenolát mofetilu (MMF) (substrát UGT) Kyselina mykofenolová (MPA, aktivní metabolit): AUCinf: ↑ 35 % Cmax: ↓ 11 % (Inhibice UGT) Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. MMF: doporučuje se monitorace možné toxicity MPA. Prednison (substrát CYP3A4) Prednisolon (aktivní metabolit): AUCinf: ↑ 8 % Cmax: ↓ 4% (inhibice CYP3A4) Koncentrace isavukonazolu může klesnout. (Indukce CYP3A4/5) Současné podávání proto není vhodné, pokud jeho přínos nepřeváží možné riziko. Opiáty Krátkodobě působící opiáty (alfentanil, fentanyl) (substrát CYP3A4/5) Neověřeno. Koncentrace krátkodobě působících opiátů se může zvýšit. (Inhibice CYP3A4/5). Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Krátkodobě působící opiáty (alfentanil, fentanyl): pečlivé sledování známek lékové toxicity a snížení dávky v případě potřeby. Metadon (substrát CYP3A4/5, 2B6 a 2C9) S-metadon (neaktivní izomer opiátů) AUCinf: ↓ 35 % Cmax: ↑ 1% 40% snížení poločasu eliminace R-metadon (aktivní izomer opiátů) AUCinf: ↓ 10 % Cmax: ↑ 4 % (Indukce CYP2B6) Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Metadon: úprava dávky není potřebná. Cytostatika Alkaloidy barvínku (vinkristin, vinblastin) (substráty P-gp) Neověřeno. Koncentrace těchto alkaloidů se může zvýšit. (Inhibice P-gp) Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Alkaloidy barvínku: pečlivé sledování známek lékové toxicity a snížení dávky v případě potřeby. Cyklofosfamid (substrát CYP2B6) Neověřeno. Koncentrace cyklofosfamidu může klesnout. (Indukce CYP2B6) Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Cyklofosfamid: pečlivé sledování známek nedostatečné účinnosti a zvýšení dávky v případě potřeby. Metotrexát (substrát BCRP, OAT1, OAT3) Metotrexát: AUCinf: ↓ 3% Cmax: ↓ 11% 7-hydroxylovaný metabolit: AUCinf: ↑ 29 % Cmax: ↑ 15 % (Mechanismus neznámý) Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Metotrexát: úprava dávky není potřebná. Další cytostatika (daunorubicin, doxorubicin, imatinib, irinotekan, lapatinib, mitoxantron, topotekan) (substráty BCRP) Neověřeno. Koncentrace daunorubicinu, doxorubicinu, imatinibu, irinotekanu, lapatinibu, mitoxantronu a topotekanu se mohou zvýšit. (Inhibice BCRP) Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Daunorubicin, doxorubicin, imatinib, irinotekan, lapatinib, mitoxantron a topotekan: pečlivé sledování známek lékové toxicity a snížení dávky v případě potřeby. Antiemetika Aprepitant (slabý induktor CYP3A4/5) Neověřeno. Koncentrace isavukonazolu může klesnout. (Indukce CYP3A4/5) Současné podávání přípravku CRESEMBA proto není vhodné, pokud jeho přínos nevyváží možné riziko. Antidiabetika Metformin (substrát OCT1, OCT2 a MATE1) Metformin: AUCinf: ↑ 52% Cmax: ↑ 23% (Inhibice OCT2) Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Metformin: může být zapotřebí snížit dávku. Repaglinid (substrát CYP2C8 a OATP1B1) Repaglinid: AUCinf: ↓ 8% Cmax: ↓ 14% Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Repaglinid: úprava dávky není potřebná. Antikoagulancia Dabigatran-etexilát (substrát P-gp) Neověřeno. Koncentrace dabigatran-etexilátu se může zvýšit. (Inhibice P-gp). Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Dabigatran-etexilát má úzký terapeutický index; léčbu je nutno sledovat a snižovat dávky v případě potřeby. Warfarin (substrát CYP2C9) S-warfarin AUCinf: ↑ 11% Cmax: ↓ 12% R-warfarin AUCinf: ↑ 20% Cmax: ↓ 7% Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Warfarin: úprava dávky není potřebná. Antiretrovirotika Lopinavir 400 mg a ritonavir 100 mg (silné inhibitory a substráty Lopinavir: AUCtau: ↓ 27% Cmax: ↓ 23 % Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná; doporučujeme však opatrný CYP3A4/5) Cmin, ss: ↓ 16% a) Ritonavir: AUCtau: ↓ 31% Cmax: ↓ 33 % (Mechanismus neznámý) Isavukonazol: AUCtau: ↑ 96% Cmax: ↑ 74% (Inhibice CYP3A4/5) postup, protože se může zvýšit četnost nežádoucích účinků. Lopinavir/ritonavir: při 400 mg lopinaviru a 100 mg ritonaviru každých 12 hodin žádná úprava dávky není nezbytná, zajistěte však pečlivé sledování možných známek nedostatečného antivirového účinku. Ritonavir (v dávkách >200 mg každých 12 hodin) (silný induktor CYP3A4/5) Neověřeno. Ritonavir ve vysokých dávkách může výrazně snížit koncentrace isavukonazolu. (Indukce CYP3A4/5) Současné podávání přípravku CRESEMBA s vysokými dávkami ritonaviru (>200 mg každých 12 hodin) je kontraindikováno. Efavirenz (středně silný induktor CYP3A4/5 a substrát CYP2B6) Neověřeno. Koncentrace cyklofosfamidu může klesnout. (indukce CYP2B6) Koncentrace isavukonazolu může výrazně klesnout. (Indukce CYP3A4/5) Současné podávání přípravku CRESEMBA s efavirenzem je kontraindikováno. Etravirin (středně silný induktor CYP3A4/5) Neověřeno. Koncentrace isavukonazolu může výrazně klesnout. (Indukce CYP3A4/5) Současné podávání přípravku CRESEMBA s etravirinem je kontraindikováno. Indinavir (silný inhibitor a substrát CYP3A4/5) Indinavirb): AUCinf: ↓ 36% Cmax: ↓ 52% (mechanismus neznámý) Koncentrace isavukonazolu může stoupnout. (Inhibice CYP3A4/5) Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná; doporučujeme však opatrný postup, protože se může zvýšit četnost nežádoucích účinků. Indinavir: pečlivé sledování známek nedostatečné antivirové účinnosti a zvýšení dávky v případě potřeby. Saquinavir (silný inhibitor CYP3A4) Neověřeno. Koncentrace saquinaviru se mohou snížit (jak bylo pozorováno u lopinaviru a ritonaviru) nebo stoupnout (inhibice CYP3A4) Koncentrace isavukonazolu může stoupnout. (Inhibice CYP3A4/5). Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná; doporučujeme však opatrný postup, protože se může zvýšit četnost nežádoucích účinků. Saquinavir: pečlivé sledování známek lékové toxicity nebo nedostatečné antivirové účinnosti a úprava dávky v případě potřeby. Jiné inhibitory proteáz (např. amprenavir, nelfinavir) (silné nebo středně silné inhibitory a substráty Neověřeno. Koncentrace proteázových inhibitorů se mohou snížit (jak bylo pozorováno u lopinaviru a Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Inhibitory proteáz: pečlivé sledování známek lékové toxicity CYP3A4/5) ritonaviru) nebo stoupnout. (Inhibice CYP3A4) Koncentrace isavukonazolu může stoupnout. (Inhibice CYP3A4/5). nebo nedostatečné antivirové účinnosti a úprava dávky v případě potřeby. Ostatní NNRTI (např. delavirdin a nevaripin) (induktory a substráty CYP3A4/5 a 2B6) Neověřeno. Koncentrace NNRTI může klesnout (indukce CYP2B6 způsobená isavukonazolem) nebo se zvýšit. (Inhibice CYP3A4/5) Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. NNRTI: pečlivé sledování známek lékové toxicity nebo nedostatečné antivirové účinnosti a úprava dávky v případě potřeby. Antacida Esomeprazol (substrát CYP2C19 a úprava pH v žaludku ) Isavukonazol: AUCtau: ↑ 8% Cmax: ↑ 5% Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Esomeprazol: úprava dávky není potřebná. Omeprazol (substrát CYP2C19 a úprava pH v žaludku ) Omeprazol: AUCinf: ↓ 11% Cmax: ↓ 23 % Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Omeprazol: úprava dávky není potřebná. Hypolipidemika Atorvastatin a další statiny (substráty CYP3A4, např. simvastatin, lovastatin, rosuvastatin) (substráty CYP3A4/5 nebo BCRP) Atorvastatin: AUCinf: ↑ 37 % Cmax: ↑ 3 % Ostatní statiny nebyly posuzovány. Koncentrace statinů může stoupnout. (Inhibice CYP3A4/5 nebo BCRP) Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Vzhledem k výsledkům atorvastatinu není u statinů žádná úprava dávek zapotřebí. Doporučujeme sledování nežádoucích účinků typických pro statiny. Pioglitazon (slabý induktor CYP3A4/5) Neověřeno. Koncentrace isavukonazolu může klesnout. (Indukce CYP3A4/5) Současné podávání proto není vhodné, pokud jeho přínos nevyváží možné riziko. Antiarytmika Digoxin (substrát P-gp) Digoxin: AUCinf: ↑ 25% Cmax: ↑ 33% (Inhibice P-gp) Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Digoxin: zajistěte sledování sérových koncentrací digoxinu a podle nich proveďte titraci dávky. Perorální antikoncepce Ethinyl-estradiol a norenthrindon (substráty CYP3A4/5) Ethinyl-estradiol AUCinf: ↑ 8 % Cmax: ↑ 14 % Norenthrindon AUCinf: ↑ 16 % Cmax: ↑ 6% Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Ethinyl-estradiol a norenthrindon: úprava dávky není potřebná. Antitusika Dextromethorfan (substráty CYP2D6) Dextrometorfan: AUCinf: ↑ 18% Cmax: ↑ 17% Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Dextrometorfan: úprava dávky Dextrorfan (aktivní metabolit): AUCinf: ↑ 4% Cmax: ↓ 2% není potřebná. Benzodiazepiny Midazolam (substrát CYP3A4/5) Perorální forma midazolamu: AUCinf: ↑ 103% Cmax: ↑ 72% (Inhibice CYP3A4) Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Midazolam: doporučuje se pečlivé sledování klinických potíží a snížení dávek v případě potřeby. Přípravky proti dně Kolchicin (substrát P-gp) Neověřeno. Koncentrace kolchicinu může stoupnout. (Inhibice P-gp) Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Kolchicin má úzký terapeutický index; léčbu je nutno sledovat a snižovat dávky v případě potřeby. Přírodní produkty Kofein (substrát CYP1A2) Kofein: AUCinf: ↑ 4% Cmax: ↓ 1% Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Kofein: úprava dávky není potřebná. Pomůcky pro odvykání kouření Bupropion (substrát CYP2B6) Buproprion: AUCinf: ↓ 42 % Cmax: ↓ 31 % (Indukce CYP2B6) Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Bupropion: zvýšení dávky v případě potřeby. NNRTI, nenukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy; P-gp, P-glykoprotein. a) % pokles středních hodnot minimální koncentrace (trough) b) účinky indinaviru byly ověřovány jen po jediné dávce 400 mg isavukonazolu. AUCinf = vývoj plochy pod křivkou plazmatické koncentrace v čase s extrapolací do nekonečna; AUCtau = vývoj plochy pod křivkou plazmatické koncentrace za 24 h v ustáleném stavu; Cmax= maximální plazmatická koncentrace; Cmin,ss = minimální koncentrace v ustáleném stavu. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání přípravku CRESEMBA těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Přípravek CRESEMBA nesmí být podáván v těhotenství s výjimkou těžkých nebo život ohrožujících plísňových infekcí, kde může přínos isavukonazolu převážit rizika pro plod. Ženy ve fertilním věku Přípravek CRESEMBA není vhodný pro ženy v plodném věku, které nepoužívají antikoncepci. Kojení Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování isavukonazolu/metabolitů do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro novorozence a kojence nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem CRESEMBA přerušeno. Fertilita Údaje o vlivu isavukonazolu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Studie na zvířatech neprokázaly zhoršení plodnosti u samců ani samic potkanů (viz bod 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Isavukonazol má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti nemají řídit a obsluhovat stroje, pokud se objeví známky zmatenosti, ospalost, synkopa nebo závrať. 4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnné informace o bezpečnostním profilu Četnost nežádoucích účinků uvedená v tabulce 2 je založena na datech od 403 pacientů s invazivními mykotickými infekcemi, kteří byli přípravkem CRESEMBA léčeni ve studiích fáze III. Mezi nejčastější nežádoucí účinky způsobené léčbou patřily zvýšené hladiny jaterních testů (7,9 %), nauzea (7,4 %), zvracení (5,5 %), dušnost (3,2 %), bolesti břicha (2,7 %), průjem (2,7 %), reakce na místě injekce (2,2 %), bolesti hlavy (2,0 %), hypokalémie (1,7 %) a vyrážka (1,7%). Nežádoucí účinky, které nejčastěji vedly k trvalému vysazení přípravku: zmatenost (0,7 %), akutní selhání ledvin (0,7 %), zvýšení hladiny bilirubinu v krvi (0,5 %), křeče (0,5 %), dušnost (0,5 %), epilepsie (0,5 %), respirační selhání (0,5 %) a zvracení (0,5 %). Seznam nežádoucích účinků Tabulka 2 uvádí nežádoucí účinky isavukonazolu při léčbě invazivních mykóz, setříděné podle tříd orgánových systémů a četnosti. Četnost nežádoucích účinků je klasifikována takto: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100, 1/1000, trojnásobek horního limitu normálu (ULN). K výraznému zvýšení hladiny jaterních transamináz, tj. o (>10x ULN, došlo u 1,2 % pacientů léčených isavukonazolem. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování

Příznaky Potíže, které byly při supraterapeutických dávkách přípravku CRESEMBA (v ekvivalentu 600 mg isavukonazolu/den) ve studii vlivu na QT interval hlášené častěji než ve skupině s terapeutickými dávkami (ekvivalentní 200 mg isavukonazolu/den): bolest hlavy, závrať, parestezie, somnolence, poruchy pozornosti, dysgeuzie, sucho v ústech, průjem, hypestézie v ústech, zvracení, návaly horka, úzkost, neklid, palpitace, tachykardie, světloplachost a artralgie Léčba předávkování Isavukonazol nelze odstranit hemodialýzou. Žádné specifické antidotum neexistuje. V případě předávkování zajistěte podpůrnou léčbu. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci - triazolové deriváty, ATC kód: J02AC05 Mechanismus účinku Léčivou látkou je isavukonazol, který vzniká po perorálním nebo intravenózním podání isavukonazonium-sulfátu (viz bod 5.2). Fungicidní účinky isavukonazolu jsou dány tím, že blokuje syntézu ergosterolu, klíčové součásti buněčné membrány plísní, a to inhibicí P-450-dependentní lanosterol-14-alfa-demethylázy, která zajišťuje konverzi lanosterolu na ergosterol. Tato blokáda má za následek hromadění metylovaných prekurzorů sterolu a vyčerpání ergosterolu v buněčné membráně, čímž dojde k oslabení její struktury a funkce. Mikrobiologie U zvířecích modelů diseminované a plicní aspergilózy se farmakodynamický index, důležitý pro stanovení účinnosti, vypočítá jako expozice dělená minimální inhibiční koncentrací (MIC) (AUC/MIC). Žádný jasný vztah mezi in vitro hodnotami MIC a klinickou odezvou u různých druhů (rody Aspergillus a Mucorales ) nebyl zjištěn.Koncentrace isavukonazolu potřebné k inhibici plísní rodu Aspergillus a řádu Mucorales in vitro byly velmi různorodé. Obecně je u řádu Mucorales k inhibici potřeba více isavukonazolu než u většiny druhů rodu Aspergillus .Klinická účinnost byla prokázána u druhů Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger, A. terreus (viz dále). Mechanismus rezistence Snížená citlivost na triazolová antimykotika souvisí s mutací v genech cyp51A a cyp51B plísní, které kódují cílový protein, lanosterol-14-alfa-demethylázu, zapojený do biosyntézy ergosterolu. Zjištěny byly kmeny plísní se sníženou citlivostí in vitro na isavukonazol a nelze vyloučit zkříženou rezistenci na vorikonazol a jiná triazolová antimykotika. Mezní hodnoty citlivosti Prahové hodnoty EUCAST MIC z tohoto testu jsou definovány pro následující druhy (citlivé - S; rezistentní - R):

• Aspergillus fumigatus : S ≤ 1 mg/l, R > 1 mg/l- Aspergillus nidulans : S ≤ 0,25 mg/l, R > 0,25 mg/l
• Aspergillus terreus : S ≤ 1 mg/l, R > 1 mg/l V současné době nejsou dostatečné údaje k nastavení prahových hodnot klinické účinnosti pro jiné druhy rodu Aspergillus . Klinická účinnost a bezpečnost Léčba invazivní aspergilózy.

Bezpečnost a účinnost isavukonazolu při léčbě invazivní aspergilózy byla ověřována v dvojitě zaslepené, klinické studii s aktivní kontrolou, a to u 516 pacientů s invazivním mykotickým onemocněním způsobeným druhy rodu Aspergillus nebo jinými plísněmi. 258 pacientů z populace v původním záměru léčby (ITT) bylo léčeno isavukonazolem, 258 dalších dostávalo vorikonazol. Přípravek CRESEMBA byl podáván intravenózně (v dávce odpovídající 200 mg isavukonazolu) každých 8 hodin po prvních 48 hodin, dále pak jednou denně intravenózně nebo perorálně (v dávce ekvivalentní 200 mg isavukonazolu). Maximální doba léčby dle protokolu byla 84 dní. Medián doby léčby činil 45 dní. Celkovou odpověď na konci léčby (EOT) v populaci myITT (pacienti s prokázanou a pravděpodobnou invazivní aspergilózou dle cytologických, histologických, kultivačních nebo galaktomannanových testů) hodnotila nezávislá a zaslepená kontrolní komise. Populace MyITT byla tvořena 123 pacienty léčenými isavukonazolem a 108 pacienty s vorikonazolem. Celková odpověď v této populaci činila n = 43 (35 %) u isavukonazolu a n = 42 (38,9 %) vorikonazolu. Korigovaný rozdíl mezi přípravky (vorikonazol−isavukonazol) byl 4,0 (95% interval spolehlivosti: −7,9; 15,9). Mortalita bez ohledu na příčinu ve 42. den činila v této populaci 18,7 % u isavukonazolu a 22,2 % u vorikonazolu. Korigovaný rozdíl mezi přípravky (vorikonazol−isavukonazol) byl -2,7 (95% interval spolehlivosti: −12,9; 7,5). Léčba mukormykózy

V otevřené nekontrolované studii bylo 37 pacientů s prokázanou nebo pravděpodobnou mukormykózou léčeno isavukonazolem se stejnými dávkami, jak byly použity u invazivní aspergilózy. Medián doby léčby byl 84 dnů v celkové populaci pacientů s mukormykózou a 102 dní u 21 pacientů s dosud neléčenou mukormykózou. U pacientů s pravděpodobnou nebo prokázanou mukormykózou dle nezávislé kontrolní komise (DRC) činila úmrtnost bez ohledu na příčinu v 84. den 43,2 % (16/37) v celé pacientské populaci, 42,9 % (9/21) u pacientů s mukormykózou léčených primárně isavukonazolem a 43,8 % (7/16) u pacientů léčených isavukonazolem, u nichž selhala nebo nebyla tolerována jiná antimykotika (hlavně amfotericin B). Kontrolní komise stanovila, že celková úspěšnost na konci léčby činila 11/35 (31,4 %), přičemž 5 pacientů se vyléčilo zcela a 6 pacientů částečně. Stabilní odpověď byla pozorována u dalších 10/35 pacientů (28,6 %). U 9 pacientů s mukormykózou způsobenou rodem Rhizopus reagovali na isavukonazol pozitivně 4 pacienti. U 5 pacientů s mukormykózou způsobenou rodem Rhizomucor nebyla žádná pozitivní odpověď zjištěna. Klinické zkušenosti s jinými druhy jsou vysoce omezené (rod Lichtheimia n = 2, rod Cunninghamella n = 1, Actinomucor elegans n = 1).Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem CRESEMBA u jedné nebo více podskupin pediatrické populace k léčbě invazivní aspergilózy a léčbě mukormykózy (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Isavukonazonium-sulfát je vodorozpustné proléčivo, které lze podávat formou intravenózní infuze nebo perorálně jako tvrdé tobolky. Po podání je tato látka rychle hydrolyzována esterázami v plazmě na aktivní složku, isavukonazol; plazmatické koncentrace proléčiva jsou velmi nízké a zjistitelné pouze krátce po intravenózním podání. Absorpce Po perorálním podání přípravku CRESEMBA u zdravých dobrovolníků je aktivní složka, isavukonazol, absorbována a dosáhne maximální plazmatické koncentrace (Cmax) přibližně 2-3 hodiny po jednorázových i opakovaných dávkách (viz tabulka 3). Tabulka 3 Farmakokinetické parametry ustáleného stavu isavukonazolu po perorálním podání přípravku CRESEMBA

Statistickýparametr

Isavukonazol 200 mg(n = 37)

Isavukonazol 600 mg(n = 32)

Cmax (ng/ml)

Střední hodnota Směr. odchylka CV % 7499 1893,3 25,2 20028 3584,3 17,9 tmax (h)

Medián Rozsah 3,0 2,0 - 4,0 4,0 2,0 - 4,0 AUC (h-ng/ml)

Střední hodnota Směr. odchylka CV % 121402 35768,8 29,5 352805 72018,5 20,4 Jak je uvedeno v následující tabulce 4, absolutní biologická dostupnost po jediné perorální dávce přípravku CRESEMBA je 98 %. Na základě těchto zjištění je zřejmé, že lze bez problémů přecházet mezi intravenózní a perorální formou přípravku. Tabulka 4 Farmakokinetické srovnání perorální a intravenózní dávky (střední hodnota)

ISA 400 mg perorálně ISA 400 mg i.v.

AUC (h-ng/ml) 189462,8 193906,8 CV % 36,5 37,2 Poločas eliminace (h) 110 115 Vliv potravy na absorpci Při perorálním podání přípravku CRESEMBA v dávce ekvivalentní 400 mg isavukonazolu snížilo užití po tučném jídle Cmax isavukonazolu o 9 % a zvýšilo AUC o 9 %. Přípravek CRESEMBA lze užívat při jídle nebo bez něj. Distribuce Isavukonazol je široce distribuován v organismu; střední hodnota distribučního objemu (Vss) činí v ustáleném stavu přibližně 450 l. Isavukonazol se silně váže na proteiny v lidské plazmě (> 99 %), přednostně na albumin. Biotransformace Studie in vitro a in vivo ukazují, že se na metabolismu isavukonazolu podílejí enzymy cytochromu CYP3A4 a CYP3A5 a následně i uridin-difosfosfát-glukuronosyltransferázy (UGT). Po jednorázových dávkách [kyano-14C] isavukonazolu a [pyridinylmethyl-14C] isavukonazonium- sulfátu u lidí byla kromě léčivé složky (isavukonazolu) a neaktivního produktu štěpení zjištěna i řada menších metabolitů. Kromě léčivé složky, isavukonazolu, nebyl zjištěn žádný metabolit s hodnotou AUC > 10 % celkového izotopového materiálu. Eliminace Po perorálním podání radioaktivně značeného isavukonazonium-sulfátu zdravým dobrovolníkům bylo ze stolice získáno průměrně 46,1 % podané radioaktivity a 45,5 % bylo získáno z moči. Ledvinami se nezměněného isavukonazolu vyloučí méně než 1 % podané dávky. Inaktivní produkt štěpení je primárně eliminován metabolismem a následně jako metabolit vylučován ledvinami. Linearita/nelinearita Studie u zdravých dobrovolníků ukázaly, že farmakokinetika isavukonazolu je úměrná dávce až do hodnoty 600 mg/den. Farmakokinetika u zvláštních populací Pediatrická populace

Farmakokinetika u dětí (200 mg každých 12 hodin) (viz bod 4.5). Podávání se silnými induktory CYP3A4/5 jako je (rifampicin, rifabutin, karbamazepin, dlouhodobě působící barbituráty (např. fenobarbital), fenytoin a třezalka nebo se středně silnými induktory CYP3A4/5, např. (efavirenz, nafcilin a etravirin (viz bod 4.5). Pacienti s familiárním syndromem krátkého QT intervalu (viz bod 4.4). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita Při předepsání isavukonazolu pacientům s hypersenzitivitou na ostatní azolová antimykotika je nutno postupovat se zvýšenou opatrností. Hypersenzitivita na isavukonazol může mít tyto projevy: hypotenze, respirační selhání, dušnost, poléková kožní erupce, svědění a vyrážka. Těžké nežádoucí účinky kožního typu Během léčby azolovými antimykotiky byly hlášeny závažné nežádoucí účinky na kůži, např. Stevens- Johnsonův syndrom. Pokud se u pacienta vyvinou závažné nežádoucí účinky na kůži, přípravek CRESEMBA je nutno vysadit. Kardiovaskulární účinky Zkrácení QT intervalu

CRESEMBA je kontraindikován u pacientů s familiárním syndromem krátkého QT intervalu (viz bod 4.3). Ve studii ověřující zkrácení QT intervalu u zdravých dobrovolníků isavukonazol QTc interval zkracoval úměrně své koncentraci. Průměr zjištěný metodou nejmenších čtverců byl u 200mg dávky o 13,1 ms nižší než u placeba [2 hodiny po podání, 90% CI: 17,1, 9,1 ms]. Zvýšení dávky na 600 mg zvýšilo tento rozdíl oproti placebu na 24,6 ms [2 hodiny po podání, 90% CI: 28,7 20,4 ms]. Opatrně je třeba postupovat při předepisování přípravku CRESEMBA pacientům užívajícím jiné léčivé přípravky zkracující QT interval, například rufinamid. Zvýšené hladiny jaterních transamináz V klinických hodnoceních byl hlášen výskyt zvýšené hladiny jaterních transamináz (viz bod 4.8). Zvýšení této hladiny si v minulosti jen zřídka vyžádalo vysazení přípravku CRESEMBA. Dle klinické indikace zvažte monitorování jaterních enzymů. Těžká porucha funkce jater Přípravek CRESEMBA nebyl ověřován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre C). Použití přípravku se u těchto pacientů nedoporučuje, pokud potenciální přínos nepřeváží rizika. Při podávání je u pacientů nutno pečlivě sledovat možné známky lékové toxicity. (Viz body 4.2, 4.8 a 5.2.) Současné podávání s jinými léčivy Inhibitory CYP3A4/5

Ketokonazol je kontraindikován (viz bod 4.3). U silného inhibitoru CYP3A4 ritonavir/lopinavir byl zaznamenán dvojnásobný nárůst expozice isavukonazolu. U dalších silných inhibitorů CYP3A4/5 lze očekávat méně výrazný efekt. Žádné úpravy dávky přípravku CRESEMBA nejsou zapotřebí při společném podávání se silnými inhibitory cytochromu CYP3A4/5, doporučujeme však opatrný postup, protože se může zvýšit četnost nežádoucích účinků (viz bod 4.5). Induktory CYP3A4/5

Společné podávání se slabými induktory CYP3A4/5 , např. aprepitant, prednison a pioglitazon, může způsobit mírný až střední pokles plazmatické hladiny isavukonazolu. Tuto kombinaci nepoužívejte, pokud potenciální přínos nevyváží riziko (viz bod 4.5). Substráty CYP3A4/5 včetně imunosupresiv

Isavukonazol lze považovat za středně silný inhibitor CYP3A4/5; pokud je CRESEMBA podáván s přípravky metabolizovanými cytochromem CYP3A4, může dojít ke zvýšení jejich systémové expozice. Současné podávání přípravku CRESEMBA se substráty CYP3A4, např. imunosupresivy takrolimus, sirolimus nebo cyklosporin, může zvýšit systémovou expozici těmto lékům. Při společném podávání možná bude třeba vhodné monitorování léčebného účinku a úprava dávky (viz bod 4.5). Substráty CYP2B6

Isavukonazol je induktorem CYP2B6. Pokud je CRESEMBA podáván s přípravky metabolizovanými cytochromem CYP2B6, může dojít ke snížení jejich systémové expozice. Doporučujeme proto opatrný postup při společném podávání substrátů CYP2B6, zejména léčivých přípravků s úzkým terapeutickým indexem, např. cyklofosfamid. Současné podávání efavirenzu je kontraindikováno - tento přípravek je středně silným induktorem CYP3A4/5 (viz bod 4.3). Substráty P-gp

Isavukonazol může zvýšit expozici lékům, které jsou substráty P-gp. Při současném podávání substrátů P-gp, zejména přípravků s úzkým terapeutickým indexem, např. digoxin, kolchicin a dabigatran etexilát, možná bude nutná úprava dávky přípravku CRESEMBA (viz bod 4.5). Omezenost klinických údajů Klinické údaje o léčbě mukormykózy isavukonazolem jsou omezené; jedná se o údaje z jedné perspektivní nekontrolované klinické studie u 37 pacientů trpících prokázanou nebo suspektní mukormykózou a léčených isavukonazolem buď jako primární terapií, nebo kvůli nevhodnosti jiné antimykotické léčby (převážně amfotericinu B). Údaje o klinické účinnosti u jednotlivých druhů řádu Mucorales jsou velmi omezené - často jen od jednoho nebo dvou pacientů (viz bod 5.1). Údaje o citlivosti na přípravek byly k dispozici jen u menší části případů. Tyto údaje naznačují, že koncentrace isavukonazolu potřebné k inhibici in vitro jsou u jednotlivých druhů a rodů řádu Mucorales velmi rozdílné, obecně jsou však vyšší než u rodu Aspergillus

. Je třeba poznamenat, že nebyla provedena žádná studie ke stanovení vhodné dávky k léčbě mukormykózy, a pacienti proto dostávali stejné dávky isavukonazolu jako při invazivní aspergilóze. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Schopnost jiných léčiv ovlivnit farmakokinetiku isavukonazolu Isavukonazol je substrátem cytochromů CYP3A4 a CYP3A5 (viz bod 5.2). Společné podávání inhibitorů CYP3A4 nebo CYP3A5 může zvýšit plazmatické koncentrace isavukonazolu. Společné podávání induktorů CYP3A4 nebo CYP3A5 může snížit plazmatické koncentrace isavukonazolu. Léčivé přípravky inhibující CYP3A4/5 Současné podávání se silnými inhibitory CYP3A4/5 (ketokonazol) je kontraindikováno - tyto léčivé přípravky mohou významně zvýšit plazmatické koncentrace isavukonazolu (viz body 4.3 a 4.5). U silného inhibitoru CYP3A4 ritonavir/lopinavir byl zaznamenán dvojnásobný nárůst expozice isavukonazolu. U dalších silných inhibitorů CYP3A4 např. klaritromycin, indinavir a saquinavir, lze vzhledem k jejich relativní síle očekávat méně výrazný účinek. Žádné úpravy dávky nejsou zapotřebí při společném podávání přípravku CRESEMBA se silnými inhibitory cytochromu CYP3A4/5, doporučujeme však opatrný postup, protože se může zvýšit četnost nežádoucích účinků (viz bod 4.4). Žádná úprava dávky není nutná u slabých až středně silných inhibitorů CYP3A4/5. Léčivé přípravky indukující funkci CYP3A4/5 Společné podávání přípravku CRESEMBA se silnými induktory CYP3A4/5 , např. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, dlouhodobě působící barbituráty, např. fenobarbital, fenytoin a třezalka, nebo se středně silnými induktory tohoto cytochromu, např. efavirenz, nafcilin a etravirin, je kontraindikováno, protože tyto léčivé přípravky mohou výrazně snížit plazmatické koncentrace isavukonazolu (viz bod 4.3). Společné podávání se slabými induktory CYP3A4/5 , např. aprepitant, prednison a pioglitazon, může způsobit mírný až střední pokles plazmatické hladiny isavukonazolu. Tuto kombinaci nepoužívejte, pokud potenciální přínos nevyváží riziko (viz bod 4.4). Kontraindikováno je společné podávání s vysokými dávkami ritonaviru (>200 mg dvakrát denně) - ritonavir může ve vysokých dávkách indukovat funkci CYP3A4/5 a snižovat plazmatické koncentrace isavukonazolu (viz bod 4.3). Možný vliv přípravku CRESEMBA na expozici jiným lékům Léčivé přípravky metabolizované cytochromem CYP3C4/5 Isavukonazol je středně silný inhibitor CYP3A4/5; podávání přípravku CRESEMBA se substráty CYP3A4/5 může způsobit zvýšenou plazmatickou koncentraci těchto léčivých látek. Léčivé přípravky metabolizované cytochromem CYP2B6 Isavukonazol je slabým induktorem CYP2B6, podávání přípravku CRESEMBA se substráty CYP2B6 může proto způsobit snížení jejich plazmatické koncentrace. Léčivé přípravky, jejichž transport ve střevě zajišťuje P-glykoprotein Isavukonazol je slabým inhibitorem P-glykoproteinu (P-gp), společné podávání přípravku CRESEMBA se substráty P-gp proto může způsobit zvýšení jejich plazmatické koncentrace. Léčivé přípravky přenášené proteinem BCRP Isavukonazol je inhibitorem BCRP in vitro , plazmatické koncentrace substrátů BCRP se tedy mohou zvýšit. Při podávání přípravku CRESEMBA se substráty BCRP doporučujeme proto zvýšenou opatrnost. Léčivé přípravky vylučované ledvinami pomocí transportních proteinů Isavukonazol je slabý inhibitor transportéru organických kationtů 2 (OCT2). Podávání přípravku CRESEMBA se substráty OCT2 může způsobit zvýšenou plazmatickou koncentraci těchto léčivých látek. Substráty uridin-difosfát-glukuronosyltransferáz (UGT) Isavukonazol je slabým inhibitorem UGT. Podávání přípravku CRESEMBA se substráty UGT může způsobit mírně zvýšenou plazmatickou koncentraci těchto léčivých látek. Tabulka interakcí V tabulce 1 jsou uvedeny interakce mezi isavukonazolem a současně podávanými léčivými přípravky (zvýšení je označeno symbolem „↑", pokles jako „↓“), podle terapeutické skupiny. Pokud není uvedeno jinak, studie popsané v tabulce 1 byly provedeny s doporučenou dávkou přípravku CRESEMBA. Tabulka 1: Interakce

Současně podávaný léčivý Vliv na hladinu přípravku/ Doporučení k současnému

přípravek podle terapeutické

oblasti

Změna geometrického

průměru(%) u AUC, Cmax(Mechanismus účinku)

podávání

Antikonvulziva Karbamazepin, fenobarbital a fenytoin (silné induktory CYP3A4/5) Koncentrace isavukonazolu mohou klesnout (při podávání karbamazepinu, fenytoinu a dlouhodobě působících barbiturátů, např. fenobarbital, dochází k indukci CYP3A). Současné podávání přípravku CRESEMBA s karbamazepinem, fenytoinem či dlouhodobě působícími barbituráty, např. fenobarbitalem, je kontraindikováno. Antibakteriální přípravky Rifampicin (silný induktor CYP3A4/5) Isavukonazol: AUCtau: ↓ 90 % Cmax: ↓ 75 % (Indukce CYP3A4/5) Současné podávání přípravku CRESEMBA s rifampicinem je kontraindikováno. Rifabutin (silný induktor CYP3A4/5) Neověřeno. Koncentrace isavukonazolu může výrazně klesnout. (Indukce CYP3A4/5) Současné podávání přípravku CRESEMBA s rifabutinem je kontraindikováno. Nafcilin (středně silný induktor CYP3A4/5) Neověřeno. Koncentrace isavukonazolu může výrazně klesnout. (Indukce CYP3A4/5) Současné podávání přípravku CRESEMBA s nafcilinem je kontraindikováno. Klaritromycin (silný inhibitor CYP3A4/5) Neověřeno. Koncentrace isavukonazolu může stoupnout (Inhibice CYP3A4/5) Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná; doporučujeme však opatrný postup, protože se může zvýšit četnost nežádoucích účinků. Antimykotika Ketokonazol (silný inhibitor CYP3A4/5) Isavukonazol: AUCtau: ↑ 422 % Cmax: ↑ 9 % (Inhibice CYP3A4/5) Současné podávání přípravku CRESEMBA s ketokonazolem je kontraindikováno. Rostlinné léčivé přípravky Třezalka tečkovaná (silný induktor CYP3A4/5) Neověřeno. Koncentrace isavukonazolu může výrazně klesnout. (Indukce CYP3A4). Současné podávání přípravku CRESEMBA s třezalkou tečkovanou je kontraindikováno. Imunosupresiva Cyklosporin, sirolimus, takrolimus (Substráty CYP3A4/5) Cyklosporin: AUCinf: ↑ 29 % Cmax: ↑ 6% Sirolimus: AUCinf: ↑ 84% Cmax: ↑ 65 % Takrolimus: AUCinf: ↑ 125 % Cmax: ↑ 42 % Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Cyklosporin, sirolimus, takrolimus: monitorování plazmatických hladin a odpovídající úprava dávky v případě potřeby. (Inhibice CYP3A4) Mykofenolát mofetilu (MMF) (substrát UGT) Kyselina mykofenolová (MPA, aktivní metabolit): AUCinf: ↑ 35 % Cmax: ↓ 11 % (Inhibice UGT) Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. MMF: doporučuje se monitorace možné toxicity MPA. Prednison (substrát CYP3A4) Prednisolon (aktivní metabolit): AUCinf: ↑ 8 % Cmax: ↓ 4% (Inhibice CYP3A4) Koncentrace isavukonazolu může klesnout. (Indukce CYP3A4/5) Současné podávání přípravku CRESEMBA proto není vhodné, pokud jeho přínos nepřeváží možné riziko. Opiáty Krátkodobě působící opiáty (alfentanil, fentanyl) (substrát CYP3A4/5) Neověřeno. Koncentrace krátkodobě působících opiátů se může zvýšit. (Inhibice CYP3A4/5). Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Krátkodobě působící opiáty (alfentanil, fentanyl): pečlivé sledování známek lékové toxicity a snížení dávky v případě potřeby. Metadon (substrát CYP3A4/5, 2B6 a 2C9) S-metadon (neaktivní izomer opiátů) AUCinf: ↓ 35 % Cmax: ↑ 1% 40% snížení poločasu eliminace R-metadon (aktivní izomer opiátů) AUCinf: ↓ 10 % Cmax: ↑ 4 % (Indukce CYP2B6) Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Metadon: úprava dávky není potřebná. Cytostatika Alkaloidy barvínku (vinkristin, vinblastin) (substráty P-gp) Neověřeno. Koncentrace těchto alkaloidů se může zvýšit. (Inhibice P-gp) Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Alkaloidy barvínku: pečlivé sledování známek lékové toxicity a snížení dávky v případě potřeby. Cyklofosfamid (substrát CYP2B6) Neověřeno. Koncentrace cyklofosfamidu může klesnout. (Indukce CYP2B6) Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Cyklofosfamid: pečlivé sledování známek nedostatečné účinnosti a zvýšení dávky v případě potřeby. Metotrexát (substrát BCRP, OAT1, OAT3) Metotrexát: AUCinf: ↓ 3% Cmax: ↓ 11% 7-hydroxylovaný metabolit: AUCinf: ↑ 29 % Cmax: ↑ 15 % Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Metotrexát: úprava dávky není potřebná. (Mechanismus neznámý) Další cytostatika (daunorubicin, doxorubicin, imatinib, irinotekan, lapatinib, mitoxantron, topotekan) (substráty BCRP) Neověřeno. Koncentrace daunorubicinu, doxorubicinu, imatinibu, irinotekanu, lapatinibu, mitoxantronu a topotekanu se mohou zvýšit. (Inhibice BCRP) Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Daunorubicin, doxorubicin, imatinib, irinotekan, lapatinib, mitoxantron a topotekan: pečlivé sledování známek lékové toxicity a snížení dávky v případě potřeby. Antiemetika Aprepitant (slabý induktor CYP3A4/5) Neověřeno. Koncentrace isavukonazolu může klesnout. (Indukce CYP3A4/5) Současné podávání proto není vhodné, pokud jeho přínos nevyváží možné riziko. Antidiabetika Metformin (substrát OCT1, OCT2 a MATE1) Metformin: AUCinf: ↑ 52% Cmax: ↑ 23% (Inhibice OCT2) Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Metformin: může být zapotřebí snížit dávku. Repaglinid (substrát CYP2C8 a OATP1B1) Repaglinid: AUCinf: ↓ 8% Cmax: ↓ 14% Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Repaglinid: úprava dávky není potřebná. Antikoagulancia Dabigatran-etexilát (substrát P-gp) Neověřeno. Koncentrace dabigatran-etexilátu se může zvýšit. (Inhibice P-gp). Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Dabigatran-etexilát má úzký terapeutický index; léčbu je nutno sledovat a snižovat dávky v případě potřeby. Warfarin (substrát CYP2C9) S-warfarin AUCinf: ↑ 11% Cmax: ↓ 12% R-warfarin AUCinf: ↑ 20% Cmax: ↓ 7% Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Warfarin: úprava dávky není potřebná. Antiretrovirotika Lopinavir 400 mg a ritonavir 100 mg (silné inhibitory a substráty CYP3A4/5) Lopinavir: AUCtau: ↓ 27% Cmax: ↓ 23 % Cmin, ss: ↓ 16%a) Ritonavir: AUCtau: ↓ 31% Cmax: ↓ 33 % (Mechanismus neznámý) Isavukonazol: AUCtau: ↑ 96% Cmax: ↑ 74% (Inhibice CYP3A4/5) Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná; doporučujeme však opatrný postup, protože se může zvýšit četnost nežádoucích účinků. Lopinavir/ritonavir: při 400 mg lopinaviru a 100 mg ritonaviru každých 12 hodin žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nezbytná, zajistěte však pečlivé sledování možných známek nedostatečného antivirového účinku. Ritonavir (v dávkách >200 mg každých 12 hodin) Neověřeno. Ritonavir ve vysokých dávkách Současné podávání přípravku CRESEMBA s vysokými (silný induktor CYP3A4/5) může výrazně snížit koncentrace isavukonazolu. (Indukce CYP3A4/5) dávkami ritonaviru (>200 mg každých 12 hodin) je kontraindikováno. Efavirenz (středně silný induktor CYP3A4/5 a substrát CYP2B6) Neověřeno. Koncentrace efavirenzu může klesnout. (Indukce CYP2B6) Koncentrace isavukonazolu může výrazně klesnout. (Indukce CYP3A4/5) Současné podávání přípravku CRESEMBA s efavirenzem je kontraindikováno. Etravirin (středně silný induktor CYP3A4/5) Neověřeno. Koncentrace isavukonazolu může výrazně klesnout. (Indukce CYP3A4/5) Současné podávání přípravku CRESEMBA s etravirinem je kontraindikováno. Indinavir (silný inhibitor a substrát CYP3A4/5) Indinavir:b) AUCinf: ↓ 36% Cmax: ↓ 52% (Mechanismus neznámý) Koncentrace isavukonazolu může stoupnout. (Inhibice CYP3A4/5) Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná; doporučujeme však opatrný postup, protože se může zvýšit četnost nežádoucích účinků. Indinavir: pečlivé sledování známek nedostatečné antivirové účinnosti a zvýšení dávky v případě potřeby. Saquinavir (silný inhibitor CYP3A4) Neověřeno. Koncentrace saquinaviru se múže snížit (jak bylo pozorováno u lopinaviru a ritonaviru) nebo stoupnout (Inhibice CYP3A4) Koncentrace isavukonazolu může stoupnout. (Inhibice CYP3A4/5). Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná; doporučujeme však opatrný postup, protože se může zvýšit četnost nežádoucích účinků. Saquinavir: pečlivé sledování známek lékové toxicity nebo nedostatečné antivirové účinnosti a úprava dávky v případě potřeby Jiné inhibitory proteáz (např. amprenavir, nelfinavir) (silné nebo středně silné inhibitory a substráty CYP3A4/5) Neověřeno. Koncentrace inhibitorů proteáz se mohou snížit (jak bylo pozorováno u lopinaviru a ritonaviru) nebo stoupnout. (Inhibice CYP3A4) Koncentrace isavukonazolu může stoupnout. (Inhibice CYP3A4/5). Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Inhibitory proteáz: pečlivé sledování známek lékové toxicity nebo nedostatečné antivirové účinnosti a úprava dávky v případě potřeby. Ostatní NNRTI (např. delavirdin a nevaripin) (induktory a substráty CYP3A4/5 a 2B6) Neověřeno. Koncentrace NNRTI může klesnout (Indukce CYP2B6 způsobená isavukonazolem) nebo se zvýšit. Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. NNRTI: pečlivé sledování známek lékové toxicity nebo nedostatečné antivirové účinnosti a úprava dávky v případě (Inhibice CYP3A4/5) potřeby. Antacida Esomeprazol (substrát CYP2C19 a úprava pH v žaludku ) Isavukonazol: AUCtau: ↑ 8% Cmax: ↑ 5% Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Esomeprazol: úprava dávky není potřebná. Omeprazol (substrát CYP2C19 a úprava pH v žaludku ) Omeprazol: AUCinf: ↓ 11% Cmax: ↓ 23 % Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Omeprazol: úprava dávky není potřebná. Hypolipidemika Atorvastatin a další statiny (substráty CYP3A4, např. simvastatin, lovastatin, rosuvastatin) (substráty CYP3A4/5 nebo BCRP) Atorvastatin: AUCinf: ↑ 37 % Cmax: ↑ 3 % Ostatní statiny nebyly posuzovány. Koncentrace statinů může stoupnout. (Inhibice CYP3A4/5 nebo BCRP) Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Vzhledem k výsledkům atorvastatinu není u statinů žádná úprava dávek zapotřebí. Doporučujeme sledování nežádoucích účinků typických pro statiny. Pioglitazon (slabý induktor CYP3A4/5) Neověřeno. Koncentrace isavukonazolu může klesnout. (Indukce CYP3A4/5) Současné podávání proto není vhodné, pokud jeho přínos nevyváží možné riziko. Antiarytmika Digoxin (substrát P-gp) Digoxin: AUCinf: ↑ 25% Cmax: ↑ 33% (Inhibice P-gp) Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Digoxin: zajistěte sledování sérových koncentrací digoxinu a podle nich proveďte titraci dávky. Perorální antikoncepce Ethinyl-estradiol a norenthrindon (substráty CYP3A4/5) Ethinyl-estradiol AUCinf: ↑ 8 % Cmax: ↑ 14 % Norenthrindon AUCinf: ↑ 16 % Cmax: ↑ 6% Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Ethinyl-estradiol a norenthrindon: úprava dávky není potřebná. Antitusika Dextromethorfan (substráty CYP2D6) Dextrometorfan: AUCinf: ↑ 18% Cmax: ↑ 17% Dextrorfan (aktivní metabolit): AUCinf: ↑ 4% Cmax: ↓ 2% Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Dextrometorfan: úprava dávky není potřebná. Benzodiazepiny Midazolam (substrát CYP3A4/5) Perorální forma midazolamu: AUCinf: ↑ 103% Cmax: ↑ 72% (Inhibice CYP3A4) Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Midazolam: doporučuje se pečlivé sledování klinických potíží a snížení dávek v případě potřeby. Přípravky proti dně Kolchicin (substrát P-gp) Neověřeno. Koncentrace kolchicinu může stoupnout. Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Kolchicin má úzký (Inhibice P-gp) terapeutický index; léčbu je nutno sledovat a snižovat dávky v případě potřeby. Přírodní produkty Kofein (substrát CYP1A2) Kofein: AUCinf: ↑ 4% Cmax: ↓ 1% Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Kofein: úprava dávky není potřebná. Pomůcky pro odvykání kouření Bupropion (substrát CYP2B6) Buproprion: AUCinf: ↓ 42 % Cmax: ↓ 31 % (Indukce CYP2B6) Žádná úprava dávky přípravku CRESEMBA není nutná. Bupropion: zvýšení dávky v případě potřeby. NNRTI, nenukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy; P-gp, P-glykoprotein. a) % pokles středních hodnot minimální koncentrace (trough) b) účinky indinaviru byly ověřovány jen po jediné dávce 400 mg isavukonazolu. AUCinf = vývoj plochy pod křivkou plazmatické koncentrace v čase s extrapolací do nekonečna; AUCtau = vývoj plochy pod křivkou plazmatické koncentrace za 24 h v ustáleném stavu; Cmax= maximální plazmatická koncentrace; Cmin,ss = minimální koncentrace v ustáleném stavu. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání přípravku CRESEMBA těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Přípravek CRESEMBA nesmí být podáván v těhotenství s výjimkou těžkých nebo život ohrožujících plísňových infekcí, kde může přínos isavukonazolu převážit rizika pro plod. Ženy ve fertilním věku Přípravek CRESEMBA není vhodný pro ženy v plodném věku, které nepoužívají antikoncepci. Kojení Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování isavukonazolu/metabolitů do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro novorozence a kojence nelze vyloučit. Kojení má být během léčby přípravkem CRESEMBA přerušeno. Fertilita Údaje o vlivu isavukonazolu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Studie na zvířatech neprokázaly zhoršení plodnosti u samců ani samic potkanů (viz bod 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Isavukonazol má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti nesmí řídit a obsluhovat stroje, pokud se objeví známky zmatenosti, ospalost, synkopa nebo závrať. 4.8 Nežádoucí účinky Souhrnné informace o bezpečnostním profilu Četnost nežádoucích účinků uvedená v tabulce 2 je založena na datech od 403 pacientů s invazivními mykotickými infekcemi, kteří byli přípravkem CRESEMBA léčeni ve studiích fáze III. Mezi nejčastější nežádoucí účinky způsobené léčbou patřily zvýšené hladiny jaterních testů (7,9 %), nauzea (7,4 %), zvracení (5,5 %), dušnost (3,2 %), bolest břicha (2,7 %), průjem (2,7 %), reakce na místě injekce (2,2 %), bolesti hlavy (2,0 %), hypokalémie (1,7 %) a vyrážka (1,7%). Nežádoucí účinky, které nejčastěji vedly k trvalému vysazení přípravku: zmatenost (0,7 %), akutní selhání ledvin (0,7 %), zvýšení hladiny bilirubinu v krvi (0,5 %), křeče (0,5 %), dušnost (0,5 %), epilepsie (0,5 %), respirační selhání (0,5 %) a zvracení (0,5 %). Tabulka nežádoucích účinků Tabulka 2 uvádí nežádoucí účinky isavukonazolu při léčbě invazivních mykóz, setříděné podle tříd orgánových systémů a četnosti. Četnost nežádoucích účinků je klasifikována takto: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100, 1/1 000, trojnásobek horního limitu normálu (ULN). K výraznému zvýšení hladiny jaterních transamináz, tj. o

10x ULN, došlo u 1,2 % pacientů léčených isavukonazolem. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování

Příznaky Potíže, které byly při supraterapeutických dávkách přípravku CRESEMBA (v ekvivalentu 600 mg isavukonazolu/den) ve studii vlivu na QT interval hlášené častěji než ve skupině s terapeutickými dávkami (ekvivalentní 200 mg isavukonazolu/den): bolest hlavy, závrať, parestezie, somnolence, poruchy pozornosti, dysgeuzie, sucho v ústech, průjem, hypestézie v ústech, zvracení, návaly horka, úzkost, neklid, palpitace, tachykardie, světloplachost a artralgie Léčba předávkování Isavukonazol nelze odstranit hemodialýzou. Žádné specifické antidotum neexistuje. V případě předávkování zajistěte podpůrnou léčbu. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci - triazolové deriváty, ATC kód: J02AC05 Mechanismus účinku Léčivou látkou je isavukonazol, který vzniká po perorálním nebo intravenózním podání isavukonazonium-sulfátu (viz bod 5.2). Fungicidní účinky isavukonazolu jsou dány tím, že blokuje syntézu ergosterolu, klíčové součásti buněčné membrány plísní, a to inhibicí P-450-dependentní lanosterol-14-alfa-demethylázy, která zajišťuje konverzi lanosterolu na ergosterol. Tato blokáda má za následek hromadění metylovaných prekurzorů sterolu a vyčerpání ergosterolu v buněčné membráně, čímž dojde k oslabení její struktury a funkce. Mikrobiologie U zvířecích modelů diseminované a plicní aspergilózy se farmakodynamický index, důležitý pro stanovení účinnosti, vypočítá jako expozice dělená minimální inhibiční koncentrací (MIC) (AUC/MIC). Žádný jasný vztah mezi in vitro hodnotami MIC a klinickou odezvou u různých druhů (rody Aspergillus a Mucorales ) nebyl zjištěn.Koncentrace isavukonazolu potřebné k inhibici plísní rodu Aspergillus a řádu Mucorales in vitro byly velmi různorodé. Obecně je u řádu Mucorales k inhibici potřeba více isavukonazolu než u většiny druhů rodu Aspergillus .Klinická účinnost byla prokázána u druhů Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger, A. terreus (viz dále). Mechanismus rezistence Snížená citlivost na triazolová antimykotika souvisí s mutací v genech cyp51A a cyp51B plísní, které kódují cílový protein, lanosterol-14-alfa-demethylázu, zapojený do biosyntézy ergosterolu. Zjištěny byly kmeny plísní se sníženou citlivostí in vitro na isavukonazol a nelze vyloučit zkříženou rezistenci na vorikonazol a jiná triazolová antimykotika. Mezní hodnoty citlivosti Prahové hodnoty EUCAST MIC z tohoto testu jsou definovány pro následující druhy (citlivé - S; rezistentní - R):

• Aspergillus fumigatus : S ≤ 1 mg/l, R > 1 mg/l- Aspergillus nidulans : S ≤ 0,25 mg/l, R > 0,25 mg/l
• Aspergillus terreus : S ≤ 1 mg/l, R > 1 mg/l V současné době nejsou dostatečné údaje k nastavení prahových hodnot klinické účinnosti pro jiné druhy rodu Aspergillus . Klinická účinnost a bezpečnost Léčba invazivní aspergilózy.

Bezpečnost a účinnost isavukonazolu při léčbě invazivní aspergilózy byla ověřována v dvojitě zaslepené, klinické studii s aktivní kontrolou, a to u 516 pacientů s invazivním mykotickým onemocněním způsobeným druhy rodu Aspergillus nebo jinými plísněmi. 258 pacientů z populace v původním záměru léčby (ITT) bylo léčeno isavukonazolem, 258 dalších dostávalo vorikonazol. Přípravek CRESEMBA byl podáván intravenózně (v dávce odpovídající 200 mg isavukonazolu) každých 8 hodin po prvních 48 hodin, dále pak jednou denně intravenózně nebo perorálně (v dávce ekvivalentní 200 mg isavukonazolu). Maximální doba léčby dle protokolu byla 84 dní. Medián doby léčby činil 45 dní. Celkovou odpověď na konci léčby (EOT) v populaci myITT (pacienti s prokázanou a pravděpodobnou invazivní aspergilózou dle cytologických, histologických, kultivačních nebo galaktomannanových testů) hodnotila nezávislá a zaslepená kontrolní komise. Populace MyITT byla tvořena 123 pacienty léčenými isavukonazolem a 108 pacienty s vorikonazolem. Celková odpověď v této populaci činila n = 43 (35 %) u isavukonazolu a n = 42 (38,9 %) vorikonazolu. Korigovaný rozdíl mezi přípravky (vorikonazol−isavukonazol) byl 4,0 (95% interval spolehlivosti: −7,9; 15,9). Mortalita bez ohledu na příčinu ve 42. den činila v této populaci 18,7 % u isavukonazolu a 22,2 % u vorikonazolu. Korigovaný rozdíl mezi přípravky (vorikonazol−isavukonazol) byl -2,7 (95% interval spolehlivosti: −12,9; 7,5). Léčba mukormykózy

V otevřené nekontrolované studii bylo 37 pacientů s prokázanou nebo pravděpodobnou mukormykózou léčeno isavukonazolem se stejnými dávkami, jak byly použity u invazivní aspergilózy. Medián doby léčby byl 84 dnů v celkové populaci pacientů s mukormykózou a 102 dní u 21 pacientů s dosud neléčenou mukormykózou. U pacientů s pravděpodobnou nebo prokázanou mukormykózou dle nezávislé kontrolní komise (DRC) činila úmrtnost bez ohledu na příčinu v 84. den 43,2 % (16/37) v celé pacientské populaci, 42,9 % (9/21) u pacientů s mukormykózou léčených primárně isavukonazolem a 43,8 % (7/16) u pacientů léčených isavukonazolem, u nichž selhala nebo nebyla tolerována jiná antimykotika (hlavně amfotericin B). Kontrolní komise stanovila, že celková úspěšnost na konci léčby činila 11/35 (31,4 %), přičemž 5 pacientů se vyléčilo zcela a 6 pacientů částečně. Stabilní odpověď byla pozorována u dalších 10/35 pacientů (28,6 %). U 9 pacientů s mukormykózou způsobenou rodem Rhizopus reagovali na isavukonazol pozitivně 4 pacienti. U 5 pacientů s mukormykózou způsobenou rodem Rhizomucor nebyla žádná pozitivní odpověď zjištěna. Klinické zkušenosti s jinými druhy jsou vysoce omezené (rod Lichtheimia n = 2, rod Cunninghamella n = 1, Actinomucor elegans n = 1). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem CRESEMBA u jedné nebo více podskupin pediatrické populace k léčbě invazivní aspergilózy a léčbě mukormykózy (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Isavukonazonium-sulfát je vodorozpustné proléčivo, které lze podávat formou intravenózní infuze nebo perorálně jako tvrdé tobolky. Po podání je tato látka rychle hydrolyzována esterázami v plazmě na aktivní složku, isavukonazol; plazmatické koncentrace proléčiva jsou velmi nízké a zjistitelné pouze krátce po intravenózním podání. Absorpce Po perorálním podání přípravku CRESEMBA u zdravých dobrovolníků je aktivní složka, isavukonazol, absorbována a dosáhne maximální plazmatické koncentrace (Cmax) přibližně 2-3 hodiny po jednorázových i opakovaných dávkách (viz tabulka 3). Tabulka 3 Farmakokinetické parametry ustáleného stavu isavukonazolu po perorálním podání přípravku CRESEMBA

Statistickýparametr

Isavukonazol 200 mg(n = 37)

Isavukonazol 600 mg(n = 32)

Cmax (ng/ml)

Střední hodnota Směr. odchylka CV % 7499 1893,3 25,2 20028 3584,3 17,9 tmax (h)

Medián Rozsah 3,0 2,0 - 4,0 4,0 2,0 - 4,0 AUC (h-ng/ml)

Střední hodnota Směr. odchylka CV % 121402 35768,8 29,5 352805 72018,5 20,4 Jak je uvedeno v následující tabulce 4, absolutní biologická dostupnost po jediné perorální dávce přípravku CRESEMBA je 98 %. Na základě těchto zjištění je zřejmé, že lze bez problémů přecházet mezi intravenózní a perorální formou přípravku. Tabulka 4 Farmakokinetické srovnání perorální a intravenózní dávky (střední hodnota)

ISA 400 mg perorálně ISA 400 mg i.v.

AUC (h-ng/ml) 189462,8 193906,8 CV % 36,5 37,2 Poločas eliminace (h) 110 115 Vliv potravy na absorpci

Při perorálním podání přípravku CRESEMBA v dávce ekvivalentní 400 mg isavukonazolu snížilo užití po tučném jídle Cmax isavukonazolu o 9 % a zvýšilo AUC o 9 %. Přípravek CRESEMBA lze užívat při jídle nebo bez něj. Distribuce Isavukonazol je široce distribuován v organismu; střední hodnota distribučního objemu (Vss) činí v ustáleném stavu přibližně 450 l. Isavukonazol se silně váže na proteiny v lidské plazmě (> 99 %), přednostně na albumin. Biotransformace Studie in vitro a in vivo ukazují, že se na metabolismu isavukonazolu podílejí enzymy cytochromu CYP3A4 a CYP3A5 a následně i uridin-difosfosfát-glukuronosyltransferázy (UGT). Po jednorázových dávkách [kyano-14C] isavukonazolu a [pyridinylmethyl-14C] isavukonazonium- sulfátu u lidí byla kromě léčivé složky (isavukonazolu) a neaktivního produktu štěpení zjištěna i řada menších metabolitů. Kromě léčivé složky, isavukonazolu, nebyl zjištěn žádný metabolit s hodnotou AUC > 10 % celkového izotopového materiálu. Eliminace Po perorálním podání radioaktivně značeného isavukonazonium-sulfátu zdravým dobrovolníkům bylo ze stolice získáno průměrně 46,1 % podané radioaktivity a 45,5 % bylo získáno z moči. Ledvinami se nezměněného isavukonazolu vyloučí méně než 1 % podané dávky. Inaktivní produkt štěpení je primárně eliminován metabolismem a následně jako metabolit vylučován ledvinami. Linearita/nelinearita Studie u zdravých dobrovolníků ukázaly, že farmakokinetika isavukonazolu je úměrná dávce až do hodnoty 600 mg/den. Farmakokinetika u zvláštních populací Pediatrická populace

Farmakokinetika u dětí (