PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Brintellix 5 mg potahované tablety Brintellix 10 mg potahované tablety Brintellix 15 mg potahované tablety Brintellix 20 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Brintellix 5 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje vortioxetini hydrobromidum, což odpovídá vortioxetinum 5 mg.

Brintellix 10 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje vortioxetini hydrobromidum, což odpovídá vortioxetinum 10 mg.

Brintellix 15 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje vortioxetini hydrobromidum, což odpovídá vortioxetinum 15 mg.

Brintellix 20 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje vortioxetini hydrobromidum, což odpovídá vortioxetinum 20 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Brintellix 5 mg potahované tablety Růžová potahovaná tableta ve tvaru mandle (5 x 8,4 mm) s vyraženým „TL” na jedné straně a „5” na druhé straně.

Brintellix 10 mg potahované tablety Žlutá potahovaná tableta ve tvaru mandle (5 x 8,4 mm) s vyraženým „TL“ na jedné straně a „10“ na druhé straně.

Brintellix 15 mg potahované tablet Oranžová potahovaná tableta ve tvaru mandle (5 x 8,4 mm) s vyraženým „TL“ na jedné straně a „15“ na druhé straně.

Brintellix 20 mg potahované tablety Červená potahovaná tableta ve tvaru mandle (5 x 8,4 mm) s vyraženým „TL“ na jedné straně a „20“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Brintellix je indikován k léčbě depresivních epizod u dospělých. 4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Úvodní a doporučená dávka přípravku Brintellix je 10 mg vortioxetinu jednou denně u dospělých mladších 65 let.

V závislosti na individuální odpovědi pacienta může být dávka zvýšena na maximálně 20 mg vortioxetinu jednou denně nebo snížena na nejnižší možnou dávku 5 mg vortioxetinu jednou denně.

Po vymizení depresivních symptomů se doporučuje pro upevnění antidepresivní odpovědi pokračovat v léčbě po dobu nejméně 6 měsíců.

Ukončení léčby

Pacienti léčení přípravkem Brintellix mohou užívání léčivého přípravku ukončit náhle bez nutnosti postupného snižování dávky (viz bod 5.1).

Zvláštní populace

Starší pacienti

Nejnižší účinná dávka 5 mg vortioxetinu jednou denně musí být vždy použita jako úvodní dávka u pacientů ≥65 let. Opatrnost se doporučuje při léčbě pacientů ≥65 let dávkami vyššími než 10 mg vortioxetinu jednou denně, pro něž jsou omezené údaje (viz bod 4.4).

Inhibitory cytochromu P450

V závislosti na individuální odpovědi pacienta by měla být zvážena nižší dávka vortioxetinu, pokud je k léčbě přípravkem Brintellix přidán silný inhibitor CYP2D6 (např. bupropion, chinidin, fluoxetin, paroxetin) (viz bod 4.5).

Induktory cytochromu P450

V závislosti na individuální odpovědi pacienta by měla být zvážena úprava dávkování vortioxetinu, pokud je k léčbě přípravkem Brintellix přidán silný induktor cytochromu P450 (např. rifampicin, karbamazepin, fenytoin) (viz bod 4.5).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Brintellix nebyla u dětí a dospívajích mladších 18 let stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje (viz bod 4.4).

Způsob podání

Brintellix je určen k perorálnímu podání. Potahované tablety mohou být užívány s jídlem nebo nalačno.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné užívání s neselektivními inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) nebo selektivními MAO-A inhibitory (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pediatrická populace

Brintellix se nedoporučuje k léčbě deprese u pacientů mladších 18 let, protože nebyla stanovena bezpečnost a účinnost vortioxetinu v této věkové skupině (viz bod 4.2). Sebevražedné chování (pokus o sebevraždu a sebevražedné myšlenky) a hostilita (převážně agresivita, opoziční chování a hněv) byly v klinických studiích mnohem častěji pozorovány u dětí a dospívajících léčených antidepresivy v porovnání s těmi, kteří dostávali placebo.

Sebevražda/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení

Deprese je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevraždy (příhod souvisejících se sebevraždou). Toto riziko přetrvává, dokud nedojde k významné remisi. Jelikož se zlepšení stavu nemusí projevit během několika prvních nebo i více týdnů léčby, měli by být pacienti pečlivě sledováni, dokud k tomuto zlepšení nedojde. Všeobecnou klinickou zkušeností je, že se riziko sebevraždy může v časných stadiích uzdravování zvýšit.

Pacienti, kteří mají v anamnéze výskyt příhod souvisejících se sebevraždou, nebo ti, kteří vykazují významný stupeň sebevražedné představivosti před zahájením léčby, mají vyšší riziko sebevražedných myšlenek nebo pokusů o sebevraždu a měli by být během léčby pečlivě sledováni. Metaanalýza placebem kontrolovaných klinických studií prováděných u dospělých trpících psychiatrickými poruchami prokázala ve srovnání s placebem vyšší riziko sebevražedného chování u mladých dospělých do 25 let léčených antidepresivy.

Pacienti, a zvláště ti, kteří mají zvýšené riziko, by měli být během léčby pečlivě sledováni, a to především na začátku léčby a po změně dávkování. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) by měli být upozorněni na to, že je nutné sledovat jakékoliv zhoršení jejich stavu, vznik sebevražedného chování nebo myšlenek a neobvyklých změn chování a na to, že pokud se tyto příznaky objeví, musí okamžitě vyhledat lékařskou pomoc. Záchvaty

Záchvaty jsou potenciálním rizikem užívání antidepresiv. Léčba přípravkem Brintellix by měla být zahájena s opatrností u pacientů se záchvaty v anamnéze, případně s nestabilní epilepsií (viz bod 4.5). Léčba by měla být ukončena, pokud se u pacienta objeví záchvaty nebo se zvýší jejich četnost.

Serotoninový syndrom nebo neuroleptický maligní syndrom

Potenciálně život ohrožující stavy, serotoninový syndrom nebo neuroleptický maligní syndrom (NMS), se mohou objevit při léčbě přípravkem Brintellix. Riziko serotoninového syndromu nebo NMS vzrůstá při současném užívání serotonergních léčivých látek (včetně triptanů), přípravků narušujících metabolismus serotoninu (včetně IMAO), antipsychotik a dalších antagonistů dopaminu. Pacienti musí být sledováni pro případné známky a příznaky serotoninového syndromu nebo NMS (viz bod 4.3 a 4.5).

Serotoninový syndrom zahrnuje změny duševního stavu (např. agitovanost, halucinace, kóma), příznaky nestability autonomních funkcí (např. tachykardie, nestabilní krevní tlak, hypertermie), odchylky neuromuskulárních funkcí (např. hyperreflexie, nekoordinované pohyby) a/nebo gastrointestinální příznaky (např. nauzea, zvracení, průjem). Pokud se tyto příznaky vyskytnou, léčba přípravkem Brintellix musí být neprodleně přerušena a zahájena symptomatická léčba.

Mánie/hypománie

Přípravek Brintellix by měl být používán s opatrností u pacientů s anamnézou mánie/hypománie. U pacientů, kteří vstoupí do manické fáze, je nutno léčbu tímto přípravkem ukončit.

Krvácení

Poruchy krvácení jako je ekchymóza, purpura a další krvácivé stavy, gastrointestinální nebo gynekologické. byly při užití antidepresiv se serotonergním účinkem (SSRI, SNRI) hlášeny vzácně. Doporučuje se opatrnost u pacientů užívajících antikoagulancia a/nebo jiné přípravky ovlivňující funkci krevních destiček [např. atypická antipsychotika, fenothiaziny, většina tricyklických antidepresiv, nesteroidní antirevmatika (NSAID), kyselina acetylsalicylová (ASA)] (viz bod 4.5) a u pacientů se sklony ke krvácení nebo s poruchami krvácivosti.

Hyponatremie

Hyponatremie, pravděpodobně způsobená nepřiměřeným uvolňováním antidiuretického hormonu (syndrom SIADH), byla vzácně pozorována při léčbě antidepresivy se serotonergním účinkem (SSRI nebo SNRI). U pacientů se zvýšeným rizikem je zapotřebí opatrnosti (starší pacienti, pacienti s cirhózou jater nebo při současné léčbě přípravky, které mohou způsobit hyponatremii). Je zapotřebí zvážit ukončení léčby přípravkem Brintellix u pacientů se symptomatickou hyponatremií a zavést příslušná léčebná opatření.

Starší pacienti

Údaje o užití přípravku Brintellix u starších pacientů s depresí jsou omezené. Proto by mělo být postupováno s opatrností při léčbě pacientů ≥65 let dávkami vyššími než 10 mg vortioxetinu jednou denně (viz bod 4.8 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s těžkou poruchou ledvin jsou k dispozici omezené údaje. Proto je třeba postupovat s opatrností (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

Vortioxetin nebyl zkoumán u pacientů s těžkou poruchou jater a při léčbě těchto pacientů by mělo být postupováno s opatrností (bod 5.2).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vortioxetin se extenzivně metabolizuje v játrech, primárně oxidací pomocí katalýzy CYP2D6 a v menší míře CYP3A4/5 a CYP2C9 (viz bod 5.2).

Možnost ovlivnění vortioxetinu jinými léčivými přípravky

Ireverzibilní neselektivní inhibitory MAO

Vzhledem k riziku serotoninového syndromu je vortioxetin kontraindikován v jakékoli kombinaci s ireverzibilními neselektivními IMAO. Léčba vortioxetinem nesmí být zahájena dříve než 14 dní po ukončení léčby ireverzibilními neselektivními IMAO. Léčba vortioxetinem musí být ukončena nejméně 14 dní před začátkem léčby ireverzibilními neselektivními IMAO (viz bod 4.3). Reverzibilní selektivní MAO-A inhibitor (moklobemid) Kombinace vortioxetinu s reverzibilním selektivním inhibitorem MAO-A, jako je moklobemid, je kontraindikována (viz bod 4.3). Pokud je však taková kombinace nutná, přidaný přípravek by měl být podáván s nejnižším dávkováním a při pečlivém sledování z důvodu možného vzniku serotoninového syndromu (viz bod 4.4). Reverzibilní neselektivní MAO inhibitor (linezolid) Kombinace vortioxetinu se slabým reverzibilním neselektivním inhibitorem MAO (např. antibiotikum linezolid) je kontraindikována (viz bod 4.3). Pokud je však tato kombinace nutná, přidaný přípravek by měl být podáván s nejnižším dávkováním a při pečlivém sledování z důvodu možného vzniku serotoninového syndromu (viz bod 4.4). Ireverzibilní selektivní MAO-B inhibitor (selegilin, rasagilin) I když se v případě selektivních inhibitorů MAO-B předpokládá nižší riziko serotoninového syndromu než u inhibitorů MAO-A, kombinace vortioxetinu s ireverzibilním inhibitorem MAO-B selegilinem nebo rasagilinem musí být podávána s opatrností. Pokud je taková kombinace nutná, je zapotřebí pečlivé sledování z důvodu možného vzniku serotoninového syndromu (viz bod 4.4). Serotonergně působící léčivé přípravky Současné podávání se serotonergně působícími léčivými přípravky (např. tramadol, sumatriptan a jiné triptany) může vést ke vzniku serotoninového syndromu (viz bod 4.4).

Třezalka tečkovaná

Současné užívání antidepresiv se serotonergním účinkem a rostlinných přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum ) může vést k vyššímu výskytu nežádoucích účinků včetně serotoninového syndromu (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky snižující práh pro vznik záchvatů

Antidepresiva se serotonergním účinkem mohou snižovat práh pro vznik záchvatů. Při současném užívání s léčivými přípravky, které také mohou snižovat práh pro vznik záchvatů [antidepresiva (tricyklická, SSRI, SNRI), neuroleptika (fenothiaziny, thioxanteny a butyrofenony), meflochin, bupropion a tramadol], je zapotřebí zvýšené opatrnosti (viz bod 4.4).

ECT (elektrokonvulzivní terapie)

Nejsou k dispozici klinické zkušenosti se současným podáváním vortioxetinu a ECT, proto je zapotřebí opatrnosti.

Inhibitory CYP2D6

Expozice vortioxetinem se podle hodnoty plochy pod křivkou (AUC) zvýšila 2,3x při současnému podávání vortioxetinu v dávce 10 mg/den s bupropionem (silný inhibitor CYP2D6) v dávce 2x denně 150 mg po dobu 14 dnů zdravým dobrovolníkům. Současné podávání vyústilo ve vyšší výskyt nežádoucích účinků, pokud byl bupropion přidán k vortioxetinu, než když byl vortioxetin přidán k bupropionu. Podle individuální odpovědi pacienta je třeba zvážit snížení dávky vortioxetinu, pokud je k terapii vortioxetinem přidán silný inhibitor CYP2D6 (např. bupropion, chinidin, fluoxetin, paroxetin) (viz bod 4.2).

Inhibitory CYP3A4 a inhibitory CYP2C9

Po přidání vortioxetinu zdravým dobrovolníkům, kterým byl před tím 6 dní podáván ketokonazol (inhibitor CYP3A4/5 a glykoproteinu P) v dávce 400 mg/den nebo 6 dní flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4/5) v dávce 200 mg/den, bylo pozorováno 1,3x nebo 1,5x zvýšení hodnoty AUC vortioxetinu. Není zapotřebí upravovat dávku.

Interakce u osob s pomalým metabolismem CYP2D6

Současné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (jako je itrakonazol, vorikonazol, klarithromycin, telithromycin, nefazodon, konivaptan a mnoho inhibitorů HIV-proteáz) a inhibitorů CYP2C9 (jako je flukonazol a amiodaron) osobám s pomalým metabolismem CYP2D6 (viz bod 5.2) nebylo speciálně zkoumáno, ale předpokládá se, že u těchto pacientů povede ke zvýšené expozici vortioxetinem v porovnání s mírným účinkem popsaným výše.

Nebyl pozorován inhibiční efekt jednotlivé dávky omeprazolu 40 mg (inhibitor CYP2C19) na farmakokinetiku vortioxetinu při opakované dávce u zdravých dobrovolníků.

Induktory cytochromu P450

Po přidání jednotlivé dávky 20 mg vortioxetinu zdravým dobrovolníkům, kterým byl před tím 10 dní podáván rifampicin (obecný induktor izozymů CYP) v dávce 600 mg/den, bylo pozorováno 72% snížení hodnoty AUC vortioxetinu. V závislosti na individuální odezvě pacienta může být zvážena úprava dávkování, když je vortioxetin kombinován s obecným induktorem cytochromu P450 (např. rifampicin, karbamazepin, fenytoin) (viz bod 4.2).

Alkohol

Nebyl pozorován žádný vliv na farmakokinetiku vortioxetinu nebo ethanolu, ani významné narušení kognitivních funkcí ve srovnání s placebem při podání vortioxetinu v jednotlivých dávkách 20 nebo 40 mg zdravým dobrovolníkům, kterým byl zároveň podán ethanol v jednotlivé dávce 0,6 g/kg. Avšak během antidepresivní terapie se nedoporučuje požívat alkohol.

Kyselina acetylosalicylová

Nebylo pozorováno ovlivnění farmakokinetiky vortioxetinu podaného opakovaně zdravým dobrovolníkům, kterým byla zároveň podávána opakovaně kyselina acetylosalicylová v dávce 150 mg/den.

Potenciál vortioxetinu ovlivnit jiné léčivé přípravky

Antikoagulancia a antitrombotika

Při současném podávání opakovaných dávek vortioxetinu se stálou dávkou warfarinu nebyly ve srovnání s placebem pozorovány žádné významné účinky na hodnotu INR, protrombinu ani plazmatickou hladinu R-/S- warfarinu u zdravých dobrovolníků. Také při současném podávání opakovaných dávek vortioxetinu s kyselinou acetylosalicylovou v dávce 150 mg/den nebyl ve srovnání s placebem pozorován žádný významný inhibiční účinek na agregaci trombocytů ani na farmakokinetiku kyseliny acetylosalicylové nebo salicylové u zdravých dobrovolníků. Avšak podobně jako u jiných serotonergních léčivých přípravků je zapotřebí opatrnosti v případě kombinace vortioxetinu s perorálními antikoagulancii nebo antitrombotiky z důvodu možného zvýšení rizika krvácení vlivem farmakodynamické interakce (viz bod 4.4). Substráty cytochromu P450 V podmínkách in vitro vortioxetin neprokázal žádný relevantní potenciál k inhibici ani indukci izozymů cytochromu P450 (viz bod 5.2).

Při opakovaném podávání vortioxetinu nebyl u zdravých dobrovolníků pozorován inhibiční účinek na tyto izozymy cytochromu P450: CYP2C19 (omeprazol, diazepam), CYP3A4/5 (ethinylestradiol, midazolam), CYP2B6 (bupropion), CYP2C9 (tolbutamid, S-warfarin), CYP1A2 (kofein), a CYP2D6 (dextromethorfan).

Nebyly pozorovány žádné farmakodynamické interakce. Ve srovnání s placebem nebylo pozorováno žádné významné narušení kognitivních funkcí při současném podání vortioxetinu a jednotlivé dávky 10 mg diazepamu. Nebyly pozorovány žádné významné účinky na hladinu pohlavních hormonů při současném podávání vortioxetinu a kombinovaného perorálního kontraceptiva (ethinylestradiol 30 µg / levonorgestrel 150 µg) ve srovnání s placebem.

Lithium, tryptofan

Nebyl pozorován klinicky významný účinek při současném podávání lithia v ustáleném stavu a opakovaném podávání vortioxetinu zdravým dobrovolníkům. Existují však hlášení o výraznějším účinku, pokud byla podávána serotonergní antidepresiva současně s lithiem nebo tryptofanem. Při současném podávání vortioxetinu s těmito léčivými přípravky je tedy zapotřebí opatrnosti.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotentsví

Údaje o podávání vortioxetinu těhotným ženám jsou omezené.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

U novorozenců, jejichž matky užívaly do pozdních stadií těhotenství přípravky se serotonergním působením, se mohou vyskytnout následující příznaky: respirační tíseň, cyanóza, apnoe, záchvaty, nestabilní tělesná teplota, obtíže s krmením, zvracení, hypoglykemie, hypertonie, hypotonie, hyperreflexie, tremor, neklid, podrážděnost, letargie, neutišitelný pláč, somnolence a poruchy spánku. Tyto symptomy mohou být způsobeny serotonergními účinky nebo se jedná o příznaky z vysazení. Ve většině případů se tyto komplikace vyskytly okamžitě nebo brzy (do 24 hodin) po porodu.

Epidemiologické údaje naznačují, že užívání SSRI během těhotenství, zvláště v jeho pozdním stadiu, může zvýšit riziko vzniku perzistující plicní hypertenze novorozenců (PPHN). Ačkoliv nebyly provedeny studie zkoumající souvislost mezi PPHN a terapií vortioxetinem, s přihlédnutím k odpovídajícímu mechanismu účinku (zvýšení koncentrací serotoninu), potenciální riziko nemůže být vyloučeno.

Brintellix lze v těhotenství použít pouze tehdy, pokud klinický stav ženy vyžaduje léčbu vortioxetinem.

Kojení

Dostupné údaje u zvířat prokázaly vylučování vortioxetinu a jeho metabolitů do mléka. Očekává se, že se vortioxetin bude vylučovat do lidského mateřského mléka (viz bod 5.3).

Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit.

Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Brintellix.

Fertilita

Ve studiích fertility u samců a samic potkanů nebyl zaznamenán vliv vortioxetinu na fertilitu, kvalitu spermatu nebo páření (viz bod 5.3). Případy hlášené u člověka při užívání léčivých přípravků z podobné farmakologické třídy antidepresiv (SSRI) ukázaly, že ovlivnění kvality spermatu je reverzibilní. Vliv na fertilitu u člověka nebyl dosud pozorován.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Britellix nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienti by však měli být opatrní, pokud řídí nebo obsluhují nebezpečné stroje, obzvláště při zahájení léčby vortioxetinem nebo při změně dávkování.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějším nežádoucím účinkem byla nauzea. Nežádoucí účinky byly zpravidla mírné nebo střední intezity a vyskytly se během prvních dvou týdnů léčby. Účinky byly obvykle přechodné a nevedly obyčejně k ukončení terapie. Gastroinstestinální nežádoucí účinky, jako například nauzea, se vyskytly častěji u žen než u mužů. Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže s užitím následujícího pravidla: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté ( 1/1 000 až < 1/100); vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) nebo není známo (z dostupných údajů nelze určit).

TŘÍDY ORGÁNOVÝCH SYSTÉMŮ ČETNOST NEŽÁDOUCÍ ÚČINEK Poruchy metabolismu a výživy Není známo Hyponatremie Psychiatrické poruchy Časté Abnormální sny Poruchy nervového systému Časté Závratě Není známo Serotoninový syndrom Cévní poruchy Méně časté Návaly horka Gatrointestinální poruchy Velmi časté Nauzea Časté Diarea, obstipace, zvracení Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Pruritus, včetně generalizovaného pruritu Méně časté Noční pocení

Popis vybraných nežádoucích účinků

Starší pacienti

U dávek ≥10 mg vortioxetinu jednou denně byly příznaky z vysazení ve studiích vyšší u pacientů ≥65 let. U dávek ≥20 mg vortioxetinu jednou denně byla incidence nauzey a obstipace vyšší u pacientů ≥65 let (42% a 15% v uvedeném pořadí) než u pacientů