PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zelboraf 240 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje vemurafenibum 240 mg (ve formě vemurafenibum-hypromellosi acetato- succinas).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Růžovo-bílé až oranžovo-bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety o velikosti přibližně 19 mm s vyraženým „VEM“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Vemurafenib je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu vemurafenibem má zahajovat a dohlížet na ni kvalifikovaný lékař se zkušenostmi s podáváním protinádorových léčivých přípravků.

Před zahájením léčby vemurafenibem musí být u pacientů validovaným testem potvrzena pozitivní mutace V600 genu BRAF (viz body 4.4 a 5.1). Dávkování Doporučená dávka vemurafenibu je 960 mg (4 tablety po 240 mg) dvakrát denně (odpovídá celkové denní dávce 1920 mg). Vemurafenib může být podáván s jídlem, nebo bez jídla, ale je třeba se vyvarovat podání obou denních dávek na prázdný žaludek (viz bod 5.2).

Trvání léčby

V léčbě vemurafenibem se má pokračovat až do progrese onemocnění nebo do rozvoje nepřijatelné toxicity (viz tabulky 1 a 2 níže).

Vynechané dávky

Pokud dojde k vynechání dávky, je možné ji užít nejpozději 4 hodiny před další dávkou, aby bylo dodrženo dávkovací schéma dvakrát denně. Obě dávky se nemají podat ve stejnou dobu.

Zvracení

V případě zvracení po podání vemurafenibu nemá pacient užívat dodatečnou dávku léčivého přípravku, ale léčba má pokračovat jako obvykle.

Úprava dávkování Léčba nežádoucích účinků nebo prodloužení QT intervalu může vyžadovat snížení dávky, dočasné přerušení léčby a/nebo její ukončení (viz tabulky 1 a 2). Úprava dávkování, která by vedla k dávkám nižším než 480 mg dvakrát denně, se nedoporučuje.

Pokud u pacienta dojde ke vzniku kožního spinocelulárního karcinomu, doporučuje se pokračovat v léčbě bez úpravy dávky vemurafenibu (viz body 4.4 a 4.8).

Tabulka 1: Schéma úpravy dávkování založené na stupni závažnosti nežádoucích účinků

Stupeň (CTC-AE) (a) Doporučená úprava dávky Stupeň 1 nebo stupeň 2 (tolerovatelný)

Udržení vemurafenibu na dávce 960 mg dvakrát denně. Stupeň 2 (netolerovatelný) nebo stupeň 3

1. výskyt jakéhokoli nežádoucího

účinku stupně 2 nebo 3 Přerušení léčby až do dosažení stupně 0-1. Znovuzahájení léčby dávkou 720 mg dvakrát denně (nebo 480 mg dvakrát denně, pokud již došlo ke snížení dávky).

2. výskyt jakéhokoli nežádoucího účinku stupně 2 nebo 3 nebo přetrvávání po přerušení léčby Přerušení léčby až do dosažení stupně 0-1. Znovuzahájení léčby dávkou 480 mg dvakrát denně (nebo trvalé ukončení léčby, pokud již dávka byla snížena na 480 mg dvakrát denně).
3. výskyt jakéhokoli nežádoucího účinku stupně 2 nebo 3 nebo přetrvávání po druhém snížení dávky Trvalé ukončení léčby. Stupeň 4

1. výskyt jakéhokoli nežádoucího

účinku stupně 4 Trvalé ukončení léčby nebo přerušení léčby vemurafenibem až do dosažení stupně 0-1. Znovuzahájení léčby dávkou 480 mg dvakrát denně (nebo trvalé ukončení léčby, pokud již dávka byla snížena na 480 mg dvakrát denně).

2. výskyt jakéhokoli nežádoucího účinku stupně 4 nebo přetrvávání jakéhokoli nežádoucího účinku stupně 4 po prvním snížení dávky Trvalé ukončení léčby. (a) Intenzita klinických nežádoucích účinků byla stanovena na základě kritérií CTC-AE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) verze 4.0.

Prodloužení QT intervalu závislé na expozici bylo pozorováno v nekontrolované, otevřené studii fáze II u dříve léčených pacientů s metastazujícím melanomem. Léčba prodloužení QTc může vyžadovat specifická opatření týkající se sledování pacienta (viz bod 4.4).

Tabulka 2: Schéma úpravy dávkování založené na prodloužení QT intervalu

Hodnota QTc Doporučená úprava dávky QTc > 500 ms v úvodu Léčba se nedoporučuje. Zvýšení QTc dosahuje hodnot > 500 ms a zároveň > 60 ms změny od hodnot před léčbou Trvalé ukončení léčby.

1. výskyt QTc > 500 ms během léčby a změna od hodnot před léčbou zůstává < 60 ms Dočasné přerušení léčby, dokud QTc nepoklesne pod 500 ms. Viz opatření týkající se sledování pacienta v bodě 4.4. Znovuzahájení léčby dávkou 720 mg dvakrát denně (nebo 480 mg dvakrát denně, pokud dávka již byla snížena).
2. výskyt QTc > 500 ms během léčby a změna od hodnot před léčbou zůstává < 60 ms Dočasné přerušení léčby, dokud QTc nepoklesne pod 500 ms. Viz opatření týkající se sledování pacienta v bodě 4.4. Znovuzahájení léčby dávkou 480 mg dvakrát denně (nebo trvalé ukončení léčby, pokud dávka již byla snížena na 480 mg dvakrát denně).
3. výskyt QTc > 500 ms během léčby a změna od hodnot před léčbou zůstává < 60 ms Trvalé ukončení léčby.

Zvláštní populace

Starší pacienti U pacientů ve věku > 65 let není nutná žádná zvláštní úprava dávky.

Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici pouze omezené údaje. Riziko zvýšení expozice u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin nelze vyloučit. Pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin mají být pečlivě sledováni (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater jsou k dispozici pouze omezené údaje. Vzhledem k tomu, že se vemurafenib vylučuje prostřednictvím jater, může u pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater dojít ke zvýšení expozice a tito pacienti mají být pečlivě sledováni (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost vemurafenibu u dětí mladších 18 let nebyly dosud stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Pacienti jiné než bílé rasy Bezpečnost a účinnost vemurafenibu u pacientů jiné než bílé rasy nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání Vemurafenib je určen k perorálnímu podání. Tablety se polykají celé a zapíjejí vodou. Nemají se žvýkat ani drtit.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Před zahájením léčby vemurafenibem je nutné u pacientů potvrdit pozitivitu mutace V600 genu BRAF validovaným testem. Účinnost a bezpečnost vemurafenibu nebyla přesvědčivě stanovena u pacientů s nádory exprimujícími vzácné mutace V600 genu BRAF, jiné než V600E a V600K (viz bod 5.1). Vemurafenib se nemá používat u pacientů s maligním melanomem s divokým typem genu BRAF.

Hypersenzitivní reakce V souvislosti s léčbou vemurafenibem byly hlášeny závažné reakce hypersenzitivity včetně anafylaxe (viz body 4.3 a 4.8). Závažné reakce hypersenzitivity mohou zahrnovat Stevens-Johnsonův syndrom, generalizovanou vyrážku, erytém nebo hypotenzi. U pacientů, u kterých dojde k rozvoji závažných reakcí hypersenzitivity, je nutné léčbu vemurafenibem trvale ukončit.

Dermatologické reakce U pacientů užívajících vemurafenib v klíčové klinické studii byly hlášeny závažné dermatologické reakce, včetně vzácných případů Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy. V post-marketingovém sledování byla v souvislosti s vemurafenibem hlášena poléková reakce s eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS) (viz bod 4.8). U pacientů, u kterých dojde k rozvoji závažné dermatologické reakce, je nutné léčbu vemurafenibem trvale ukončit.

Potenciace radiační toxicity Byly hlášeny případy kožní reakce na ozáření (radiační recall) a radiační senzibilizace u pacientů léčených radiací buď před, v průběhu nebo následně po léčbě vemurafenibem. Ve většině případů se jednalo o kožní reakce obecně, avšak v případech zasažení vnitřních orgánů došlo k úmrtím (viz body 4.5 a 4.8). Vemurafenib je třeba podávat s opatrností, pokud je podáván současně nebo sekvenčně s radiační léčbou.

Prodloužení QT intervalu V nekontrolované, otevřené studii fáze II u již dříve léčených pacientů s metastazujícím melanomem bylo pozorováno prodloužení QT intervalu závislé na expozici (viz bod 4.8). Prodloužení QT intervalu může vést ke zvýšení rizika ventrikulárních arytmií včetně torsade de pointes. Léčba vemurafenibem se nedoporučuje u pacientů s nekontrolovanými abnormalitami elektrolytové rovnováhy (včetně hořčíku), syndromem dlouhého QT intervalu ani u pacientů, kteří užívají léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval.

Před zahájením léčby vemurafenibem, po jednom měsíci léčby a po úpravě dávek je u všech pacientů nutné sledovat elektrokardiogram (EKG) a hladiny elektrolytů (včetně hořčíku). Další sledování se doporučuje zejména u pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater a provádí se každý měsíc během prvních 3 měsíců léčby a poté každé 3 měsíce nebo častěji podle klinické indikace. Zahájení léčby vemurafenibem se nedoporučuje u pacientů s QTc intervalem > 500 ms. Pokud během léčby dojde k prodloužení QTc intervalu nad 500 ms, je třeba léčbu vemurafenibem dočasně přerušit, upravit elektrolytovou rovnováhu (včetně hořčíku) a zkontrolovat kardiální rizikové faktory prodloužení QT intervalu (např. městnavé srdeční selhání, bradyarytmie). Jakmile dojde ke zkrácení QTc intervalu pod 500 ms, je možné léčbu znovu zahájit nižšími dávkami, jak je popsáno v tabulce 2. Trvalé ukončení léčby vemurafenibem se doporučuje v případě, kdy prodloužení QTc intervalu dosáhne hodnoty > 500 ms a zároveň změny > 60 ms oproti hodnotám před léčbou.

Oftalmologické reakce Byly hlášeny závažné oftalmologické reakce, včetně uveitidy, iritidy a uzávěru retinální žíly. Pacienty je nutné rutinně sledovat pro možné oftalmologické reakce.

Kožní spinocelulární karcinom U pacientů léčených vemurafenibem byly hlášeny případy kožního spinocelulárního karcinomu (které zahrnují nádory klasifikované jako subtyp keratoakantomu nebo smíšeného keratoakantomu) (viz bod 4.8). Doporučuje se, aby všichni pacienti podstoupili před zahájením léčby dermatologické vyšetření a byli rutinně sledováni i v průběhu léčby. Jakékoli podezřelé kožní léze je nutné excidovat, odeslat na dermatopatologické vyšetření a léčit v souladu s místními standardy péče. Předepisující lékař má během léčby a až šest měsíců po jejím ukončení pacienty každý měsíc vyšetřovat na přítomnost kožního spinocelulárního karcinomu. U pacientů, u kterých dojde k rozvoji kožního spinocelulárního karcinomu, se doporučuje pokračovat v léčbě bez úpravy dávek. Ve sledování je nutné pokračovat po dobu 6 měsíců od ukončení léčby vemurafenibem nebo do zahájení jiné protinádorové léčby. Pacienty je nutné poučit, aby svému lékaři hlásili vznik jakýchkoli kožních změn.

Spinocelulární karcinom v jiné než kožní lokalizaci V klinických studiích, ve kterých byli pacienti léčeni vemurafenibem, byly hlášeny případy spinocelulárního karcinomu v jiné než kožní lokalizaci. Pacienti mají před zahájením léčby a dále každé 3 měsíce v průběhu léčby podstupovat vyšetření hlavy a krku, které se skládá minimálně z vyšetření ústní sliznice pohledem a vyšetření lymfatických uzlin pohmatem. Dále pacienti mají před zahájením léčby a poté každých 6 měsíců v průběhu léčby podstupovat vyšetření hrudníku výpočetní tomografií (CT). Před zahájením léčby a po jejím ukončení, nebo na základně klinických indikací se doporučuje vyšetření konečníku a vyšetření malé pánve (u žen). Po ukončení léčby vemurafenibem se ve sledování s ohledem na výskyt spinocelulárního karcinomu v jiné než kožní lokalizaci pokračuje po dobu až 6 měsíců nebo do zahájení jiné protinádorové léčby. Abnormální nálezy je třeba zhodnotit v souladu s klinickou praxí.

Nový primární melanom V klinických studiích byly hlášeny případy nového primárního melanomu. Tyto případy byly řešeny excizí a pacienti pokračovali v léčbě bez úpravy dávkování. Vyšetřování kožních lézí má být prováděno tak, jak je uvedeno výše u kožního spinocelulárního karcinomu.

Další malignity Na základě mechanismu účinku může vemurafenib způsobit progresi nádoru souvisejícího s RAS mutací (viz bod 4.8). Pečlivě zvažte prospěch a rizika před podáním vemurafenibu pacientům s dřívějším nebo současným nádorem souvisejícím s RAS mutací.

Pankreatitida Pankreatitida byla hlášena u pacientů léčených vemurafenibem. Bolesti břicha nejasného původu mají být ihned vyšetřeny (včetně měření amylázy a lipázy v séru). Pacienti po epizodě pankreatitidy mají být pečlivě sledováni při znovu nasazení léčby vemurafenibem.

Poškození jater Při podávání vemurafenibu bylo hlášeno poškození jater, včetně případů závažného poškození jater (viz bod 4.8). Jaterní enzymy (transaminázy a alkalickou fosfatázu) a bilirubin mají být měřeny před zahájením léčby a dále sledovány jednou měsíčně v průběhu léčby nebo podle klinické indikace. Laboratorní abnormality je nutné zvládnout snížením dávky, přerušením léčby nebo jejím ukončením (viz body 4.2 a 4.8).

Renální toxicita Při užívání vemurafenibu byla hlášena renální toxicita, v rozsahu od zvýšení hladin kreatininu v séru až po akutní intersticiální nefritidu a akutní tubulární nekrózu. Hladina kreatininu v séru má být měřena před zahájením léčby a nadále sledována v průběhu léčby dle klinické indikace (viz body 4.2 a 4.8).

Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater není nutné upravovat výchozí dávku. Pacienti s mírnou poruchou funkce jater způsobenou jaterními metastázami bez hyperbilirubinemie mohou být sledováni podle všeobecných doporučení. K dispozici jsou pouze velmi omezené údaje týkající se pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater. U pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater může docházet ke zvýšení expozice (viz bod 5.2). Proto je nutné pečlivé sledování zejména po prvních několika týdnech léčby, protože k akumulaci může docházet během delšího období (několik týdnů). Během prvních tří měsíců léčby se navíc doporučuje pravidelné sledování EKG jednou měsíčně.

Porucha funkce ledvin U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin není nutné upravovat výchozí dávku. K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2). Vemurafenib je třeba podávat s opatrností u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin a tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat.

Fotosenzitivita U pacientů léčených vemurafenibem v klinických studiích byla hlášena mírná až těžká fotosenzitivita (viz bod 4.8). Všichni pacienti mají být poučeni, aby se během užívání vemurafenibu nevystavovali slunci. Pacienty je nutné poučit, aby během užívání tohoto léčivého přípravku nosili venku ochranné oblečení a používali opalovací krémy se širokým spektrem ochrany proti UVA/UVB a balzám na rty (SPF ≥ 30), zabrání tak spálení sluncem. Při fotosenzitivitě 2. stupně (netolerovatelné) nebo vyšší se doporučuje úprava dávkování (viz bod 4.2).

Dupuytrenova kontraktura a fibromatóza plantární fascie U vemurafenibu byla hlášena Dupuytrenova kontraktura a fibromatóza plantární fascie. Většina případů byla lehká nebo středně těžká, avšak byly také hlášeny těžké invalidizující případy Dupuytrenovy kontraktury (viz bod 4.8).

Příhody mají být léčeny snížením dávky s přerušením léčby nebo s ukončením léčby (viz bod 4.2).

Vliv vemurafenibu na jiné léčivé přípravky Vemurafenib může zvýšit plazmatickou expozici léčivých přípravků predominantně metabolizovaných CYP1A2 a snížit plazmatickou expozici léků metabolizovaných predominantně CYP3A4, včetně perorální antikoncepce. Před zahájením společného podávání s vemurafenibem má být na základě terapeutického rozpětí zvážena úprava dávky léčivých přípravků, které jsou predominantně metabolizovány CYP1A2 nebo CYP3A4 (viz body 4.5 a 4.6).

Pokud je vemurafenib podáván souběžně s warfarinem, je třeba zvýšit opatrnost a zvážit doplňující pravidelné sledování INR (International Normalized Ratio).

Vemurafenib může zvýšit plazmatickou expozici léčivých přípravků, které jsou substráty P-gp. Je třeba zvýšené opatrnosti a zvážení možného snížení dávky a/nebo doplňující sledování hladiny léčiva kvůli úzkému terapeutickému indexu (NTI) léčivých přípravků, které jsou substráty P-gp (např. digoxin, dabigatran-etexilát, aliskiren), pokud jsou tyto léčivé přípravky podávány souběžně s vemurafenibem (viz bod 4.5).

Vliv jiných léčivých přípravků na vemurafenib Farmakokinetika vemurafenibu může být ovlivněna léčivy, které inhibují nebo ovlivňují P-gp (např. verapamil, klarithromycin, cyklosporin, ritonavir, chinidin, dronedaron, amiodaron, itrakonazol, ranolazin) (viz bod 4.5).

Současné podání silných induktorů P-gp, glukuronidace, CYP3A4 (např. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenytoin nebo třezalka tečkovaná [hypericin]) má být pokud možno vyloučeno (viz bod 4.5). Pro zachování účinnosti vemurafenibu má být zvážena alternativní léčba s nižším indukčním potenciálem.

Současné podání s ipilimumabem Ve studii fáze I byla hlášena asymptomatická zvýšení transamináz (ALT/AST > 5x ULN) a bilirubinu (celkový bilirubin > 3x ULN) stupně 3 při současném podání ipilimumabu (3 mg/kg) a vemurafenibu (960 mg 2x denně nebo 720 mg 2x denně). Na základě těchto předběžných údajů není současné podání ipilimumabu a vemurafenibu doporučeno.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv vemurafenibu na substráty CYP Vemurafenib je středně silný inhibitor CYP1A2. Opakované dávky 960 mg vemurafenibu dvakrát denně zvýšily Cmax jednorázové 2 mg dávky tizanidinu (senzitivní substrát CYP1A2) přibližně 2,2krát (geometricky průměrný poměr, v rozsahu 0,7násobně-4,9násobně) a AUCinf přibližně 4,7krát (geometricky průměrný poměr, v rozsahu 0,9násobně-16násobně). V další klinické studii bylo pozorováno po jednorázové dávce kofeinu podané společně po opakovaném dávkování vemurafenibu po dobu 15 dnů průměrné 2,6násobné zvýšení (maximálně až 10násobné) expozice kofeinu v plazmě po léčbě vemurafenibem. Vemurafenib může proto zvýšit plazmatickou expozici látek metabolizovaných predominantně CYP1A2 (např. agomelatin, alosetron, duloxetin, melatonin, ramelteon, takrin, tizanidin, theofylin), a pokud je to klinicky indikováno, měla by být zvážena úprava dávky.

Indukce CYP3A4 byla pozorována v klinických studiích po jednorázové dávce midazolamu podané společně po opakovaném dávkování vemurafenibu po dobu 15 dnů. To vedlo k průměrnému 39 % snížení (maximálně až 80 %) plazmatické expozice midazolamu po léčbě vemurafenibem. Vemurafenib může snížit plazmatickou expozici látek metabolizovaných predominantně CYP3A4. Může tak být snížena účinnost antikoncepčních pilulek metabolizovaných CYP3A4, pokud jsou podávány souběžně s vemurafenibem. Je třeba zvážit úpravu dávky substrátů CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem, pokud je to klinicky indikováno (viz body 4.4 a 4.6).

In vitro

byla pozorována mírná indukce CYP2B6 vemurafenibem při koncentracích vemurafenibu 10 µmol. V současné době není známo, zda vemurafenib při plazmatické hladině 100 µmol, pozorované u pacientů v ustáleném stavu (přibližně 50 µg/ml), může snižovat plazmatické koncentrace současně podávaných CYP2B6 substrátů, jako je bupropion.

Pokud se jednorázová dávka warfarinu podala společně po opakovaném dávkování vemurafenibu po dobu 15 dnů, došlo u některých pacientů ke zvýšení expozice warfarinu (průměrně o 18 %) (viz bod 4.4). Při společném podávání vemurafenibu s warfarinem (CYP2C9) u pacientů s melanomem je třeba postupovat s opatrností.

Vemurafenib inhiboval CYP2C8 in vitro . In vivo význam tohoto nálezu není znám, ale riziko pro klinicky relevantní účinek na současně podávané substráty CYP2C8 nemůže být vyloučeno.

Vzhledem k dlouhému poločasu vemurafenibu nelze plný inhibiční účinek vemurafenibu na společně podávané léčivé přípravky pozorovat před 8. dnem léčby vemurafenibem. Po ukončení léčby vemurafenibem může být nutné vymývací období 8 dní, aby se zabránilo vzájemnému působení s následující léčbou.

Radiační léčba Byla hlášena potenciace toxicity radiační léčby u pacientů, kterým byl podáván vemurafenib (viz body 4.4 a 4.8). Ve většině případů byly pacientům podávány režimy radioterapie větší nebo rovny 2 Gy/den (hypofrakcionační režimy).

Interakce vemurafenibu s transportními systémy látek In vitro

studie prokázaly, že vemurafenib je inhibitorem efluxních transportérů P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu rezistence nádoru prsu (BCRP).

Klinická studie lékové interakce prokázala, že vícenásobná podání perorálních dávek vemurafenibu (960 mg dvakrát denně) zvýšila expozici jednorázové perorální dávky substrátu P-gp digoxinu, což představuje přibližně 1,8násobné zvýšení AUClast digoxinu a 1,5násobné zvýšení Cmax digoxinu. Zvýšené opatrnosti je třeba při podávání vemurafenibu souběžně se substráty P-gp (např. aliskiren, ambrisentan, kolchicin, dabigatran-etexilát, digoxin, everolimus, fexofenadin, lapatinib, maravirok, nilotinib, posakonazol, ranolazin, sirolimus, sitagliptin, talinolol, topotekan) a pokud je to klinicky indikováno, mělo by být zváženo snížení dávky léčivého přípravku podávaného současně. Je třeba zvážit doplňující sledování hladiny léčiva kvůli úzkému terapeutickému indexu (NTI) léčivých přípravků, které jsou substráty P-gp (např. digoxin, dabigatran-etexilát, aliskiren) (viz bod 4.4).

Účinky vemurafenibu na léčivé přípravky, které jsou substráty BCRP nejsou známé. Nelze vyloučit, že vemurafenib může zvyšovat expozici léků transportovaných pomocí BCRP (např. methotrexát, mitoxantron, rosuvastatin). Mnoho protinádorových léčivých přípravků jsou substráty BCRP a proto je zde teoretické riziko interakcí s vemurafenibem. Možný vliv vemurafenibu na další transportéry není v současné době znám.

Vliv současně podávaných léků na vemurafenib In vitro

studie naznačují, že za metabolismus vemurafenibu jsou zodpovědné CYP3A4 a glukuronizace. Zdá se, že biliární exkrece je další důležitou cestou eliminace. K dispozici nejsou žádné klinické údaje, které by prokázaly vliv silných inhibitorů aktivity CYP3A4 a/nebo transportního proteinu na expozici vemurafenibu. Vemurafenib je třeba používat s opatrností v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4, glukuronizace a/nebo transportních proteinů (např. ritonavir, sachinavir, telithromycin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, nefazodon, atazanavir). V klinické studii současné podání jedné dávky 960 mg vemurafenibu s rifampicinem výrazně snížilo plazmatickou expozici vemurafenibu přibližně o 40 %, což má za následek, že geometrický průměr AUClast (s/bez rifampicinu) je 0,61 (90% interval spolehlivosti: 0,48-0,78). Souběžné podávání silných induktorů P-gp, glukuronizace a/nebo CYP3A4 (např. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenytoin nebo třezalka tečkovaná [Hypericum perforatum ]) může vést k suboptimální expozici vemurafenibu a je třeba se mu vyvarovat.

Studie in vitro prokázaly, že vemurafenib je substrátem efluxních transportérů P-gp a BCRP. Vliv induktorů a inhibitorů P-gp a BCRP na expozici vemurafenibu není znám. Nelze vyloučit, že by farmakokinetika vemurafenibu mohla být ovlivněna léky, které ovlivňují P-gp (např. verapamil, cyklosporin, ritonavir, chinidin, itrakonazol) nebo BCRP (např. cyklosporin, gefitinib).

V současné době není známo, zda není vemurafenib rovněž substrátem jiných transportních proteinů. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u žen Ženy ve fertilním věku musí během léčby a po dobu alespoň 6 měsíců po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci. Vemurafenib může snížit účinnost hormonálních antikoncepčních přípravků (viz bod 4.5).

Těhotenství K dispozici nejsou žádné údaje týkající se použití vemurafenibu u těhotných žen. U vemurafenibu nebyly prokázány žádné důkazy teratogenicity u embryí/plodů potkanů nebo králíků (viz bod 5.3). Ve studiích se zvířaty bylo zjištěno, že vemurafenib prochází placentou. Vemurafenib se nemá podávat těhotným ženám, pokud možný prospěch z léčby pro matku nepřeváží možná rizika pro plod.

Kojení Není známo, zda se vemurafenib vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Při rozhodování, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu vemurafenibem, je nutné vzít v úvahu prospěch z kojení pro dítě a prospěch z léčby pro matku.

Fertilita U zvířat nebyly provedeny žádné studie, které by specificky hodnotily vliv vemurafenibu na fertilitu. Při studiích, které sledovaly toxicitu opakovaných dávek u potkanů a psů, však nebyly na reprodukčních orgánech patrné žádné histopatologické změny (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vemurafenib má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienti si mají být vědomi možné únavy nebo problémů s očima, což může být důvodem, aby neřídili.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastější nežádoucí účinky (> 30 %) hlášené v souvislosti s vemurafenibem zahrnují artralgii, únavu, vyrážku, fotosenzitivní reakci, nauzeu, alopecii a pruritus. Velmi často byl hlášen kožní spinocelulární karcinom a nejčastěji byl léčen lokální excizí.

Potenciace radiační toxicity: Ze zdrojů po uvedení přípravku na trh byly zaznamenány případy kožní reakce na ozáření (radiační recall) a radiační senzibilizace. Nicméně frekvence těchto nežádoucích účinků není známá vzhledem k tomu, že informace o radiační léčbě včetně informací o výši dávek radiace nejsou rutinně shromažďovány v rámci spontánních hlášení o bezpečnosti.

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky Nežádoucí účinky, které byly hlášeny u pacientů s melanomem, jsou shrnuty níže podle MedDRA tříd orgánových systémů, četnosti a stupně závažnosti. Ke stanovení četnosti byla použita následující klasifikace četností: Velmi časté ≥ 1/10 Časté ≥ 1/100 až < 1/10 Méně časté ≥ 1/1000 až < 1/100 Vzácné ≥ 1/10000 až < 1/1000 Velmi vzácné < 1/10000

V tomto bodě je výskyt nežádoucích účinků založen na výsledcích od 468 pacientů z randomizované otevřené studie fáze III u dospělých pacientů s neresekovatelným melanomem nebo melanomem stádia IV s pozitivní mutací V600 genu BRAF a na výsledcích z jednoramenné studie fáze II u pacientů s melanomem stádia IV s pozitivní mutací V600 genu BRAF, u kterých selhala alespoň jedna předchozí systémová léčba (viz bod 5.1). Dále jsou zahrnuty nežádoucí účinky pocházející z bezpečnostních hlášení ze všech klinických studií a post-marketingového sledování. Všechny zahrnuté pojmy jsou založené na nejvyšší pozorované četnosti v klinických studiích fáze II a III. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti a ke zhodnocení toxicity byla použita kritéria NCI-CTCEA verze 4.0 (běžná kritéria toxicity).

Tabulka 3: Nežádoucí účinky vyskytující se u pacientů léčených vemurafenibem ve studii fáze II nebo fáze III a příhody* pocházející z bezpečnostních hlášení ze všech klinických studií(1) a postmarketingového sledování(2).

Třída orgánových systémů

Velmi časté Časté

Méně časté

Vzácné Infekce a infestace Folikulitida Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Spinocelulární karcinom kůže(d), seboroická keratóza, kožní papilom Bazocelulární karcinom, nový primární melanom(3)

Spinocelulární karcinom v jiné než kožní lokalizaci(1)(3) Chronická myelomonocy- tická leukemie(2)(4), adenokarcinom pankreatu(5) Poruchy krve a lymfatického systému Neutropenie Poruchy metabolismu a výživy Snížení chuti k jídlu

Poruchy nervového systému Bolest hlavy, dysgeuzie Obrna VII. hlavového nervu, závratě Periferní neuropatie

Poruchy oka Uveitida Uzávěr retinální žíly

Cévní poruchy Vaskulitida Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Kašel Gastrointestinální poruchy Průjem, zvracení, nauzea, zácpa Pankreatitida(2) Poruchy jater a žlučových cest Poškození jater(1)(2)(g)

Poruchy kůže a podkožní tkáně Fotosenzitivní reakce, aktinická keratóza, vyrážka, makulopapulózní vyrážka, papulózní vyrážka, pruritus, hyperkeratóza, erytém, alopecie, suchá kůže, spálení sluncem Syndrom palmoplantární erytrodysestezie, panikulitida (včetně erythema nodosum), keratosis pilaris Toxická epidermální nekrolýza(e), Stevens- Johnsonův syndrom(f) Poléková reakce s eosinofilií a systémovými příznaky(1)(2) Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Artralgie, myalgie, bolest končetin, muskuloskeletální bolest, bolest zad Artritida, Dupuytrenova kontraktura(1)(2)

Fibromatóza plantární fascie(1)(2)

Třída orgánových systémů

Velmi časté Časté

Méně časté

Vzácné Poruchy ledvin a močových cest Akutní intersticiální nefritida(1)(2) (h), akutní tubulární nekróza(1)(2) (h) Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Únava, pyrexie, periferní edém, astenie

Vyšetření Zvýšení GGT (c) Zvýšení ALT (c), zvýšení alkalické fosfatázy(c), zvýšení bilirubinu(c), snížení tělesné hmotnosti, prodloužení QT intervalu, zvýšení kreatininu v krvi(1)(2) (h) Zvýšení AST (c) (1)Příhody pocházející z bezpečnostních hlášení ze všech klinických studií. (2) Příhody pocházející z postmarketingového sledování. (3) Příčinná souvislost mezi léčivým přípravkem a nežádoucí příhodou je možná. (4) Progrese dřívější chronické myelomonocytické leukemie s NRAS mutací. (5) Progrese dřívějšího adenokarcinomu pankreatu s KRAS mutací. Popis vybraných nežádoucích účinků

Zvýšení jaterních enzymů (c)

Abnormality jaterních enzymů hlášené v klinické studii fáze III jsou vyjádřeny níže jako poměr pacientů, u kterých došlo ke změně od výchozích hodnot k abnormalitám jaterních enzymů stupně 3 nebo 4.

• Velmi časté: GGT
• Časté: ALT, alkalická fosfatáza, bilirubin
• Méně časté: AST

Zvýšení stupně 4 nebyla u ALT, alkalické fosfatázy ani bilirubinu zaznamenána.

Poškození jater

(g) Na základě kritérií na posouzení přípravkem způsobeného poškození jater, která byla vyvinuta mezinárodní expertní pracovní skupinou lékařů a vědců, bylo poškození jater definováno jako jedna z následujících abnormálních hodnot laboratorních testů:

• ≥ 5x horní limit normy ALT
• ≥ 2x horní limit normy ALP (bez další příčiny pro zvýšení ALP)
• ≥ 3x horní limit normy ALT se současným zvýšením koncentrace bilirubinu > 2x horní limit normy

Kožní spinocelulární karcinom (d) U pacientů léčených vemurafenibem byly hlášeny případy kožního spinocelulárního karcinomu. Incidence kožního spinocelulárního karcinomu u pacientů léčených vemurafenibem v klinických studiích byla přibližně 20 %. Většina excidovaných lézí hodnocených nezávislou centrální dermatopatologickou laboratoří byla klasifikována jako spinocelulární karcinom - subtyp keratoakantomu nebo s rysy smíšeného keratoakantomu (52 %). Většinu lézí klasifikovaných jako “jiné” (43 %) tvořily benigní kožní léze (např. verucca vulgaris, aktinická keratóza, benigní keratóza, cysta/benigní cysta). Kožní spinocelulární karcinom se obvykle objevuje časně v průběhu léčby s mediánem doby do prvního výskytu 7 až 8 týdnů. Asi u 33 % pacientů, u kterých vznikl kožní spinocelulární karcinom, byl zaznamenán > 1 výskyt s mediánem doby mezi jednotlivými výskyty 6 týdnů. Případy kožního spinocelulárního karcinomu byly typicky zvládnuty jednoduchou excizí a pacienti obvykle pokračovali v léčbě bez úpravy dávkování (viz body 4.2 a 4.4).

Spinocelulární karcinom v jiné než kožní lokalizaci

Případy spinocelulárního karcinomu v jiné než kožní lokalizaci byly hlášeny u pacientů dostávajících vemurafenib při zařazení do klinických studií. Sledování spinocelulárního karcinomu v jiné než kožní lokalizaci se má provádět, jak je uvedeno v bodě 4.4.

Nový primární melanom

V klinických studiích byly hlášeny případy nového primárního melanomu. Tyto případy byly řešeny excizí a pacienti pokračovali v léčbě bez úpravy dávky. Kožní léze mají být sledovány tak, jak je uvedeno v bodě 4.4.

Potenciace radiační toxicity

Hlášené případy zahrnují recall fenomén, radiační poškození kůže, radiační pneumonitidu, radiační ezofagitidu, radiační proktitidu, radiační hepatitidu, radiační cystitidu a radiační nekrózu.

Hypersenzitivní reakce (e

) V souvislosti s léčbou vemurafenibem byly hlášeny závažné reakce hypersenzitivity včetně anafylaxe. Závažné reakce hypersenzitivity mohou zahrnovat Stevens-Johnsonův syndrom, generalizovanou vyrážku, erytém nebo hypotenzi. U pacientů, u kterých dojde k rozvoji závažných reakcí hypersenzitivity, je nutné léčbu vemurafenibem trvale ukončit (viz bod 4.4).

Dermatologické reakce

(f) U pacientů léčených vemurafenibem v klíčové klinické studii byly hlášeny závažné dermatologické reakce, včetně vzácných případů Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy. U pacientů, u kterých dojde k rozvoji závažné dermatologické reakce, je nutné léčbu vemurafenibem trvale ukončit.

Prodloužení QT intervalu Analýza centralizovaných EKG údajů z otevřené nekontrolované substudie fáze II hodnotící QT interval u 132 pacientů léčených vemurafenibem v dávce 960 mg dvakrát denně (studie NP22657) prokázala prodloužení QTc v závislosti na expozici. Průměrný účinek na QTc zůstával stabilní v rozmezí mezi 12-15 ms po prvním měsíci léčby, s nejdelším průměrným prodloužením QTc (15,1 ms; horní 95% interval spolehlivosti: 17,7 ms) pozorovaným během prvních 6 měsíců (n=90 pacientů). U dvou pacientů (1,5 %) došlo k rozvoji léčbou vyvolaných absolutních hodnot QTc > 500 ms (CTC stupeň 3) a pouze u jednoho pacienta (0,8 %) došlo ke změně QTc o > 60 ms od výchozích hodnot (viz bod 4.4).

Akutní poškození ledvin (h)

Při podávání vemurafenibu byly hlášeny případy renální toxicity v rozsahu od zvýšení hladin kreatininu až po akutní intersticiální nefritidu a akutní tubulární nekrózu, některé pozorované příhody byly stanovené při dehydrataci. Elevace kreatininu v séru byly většinou mírné (>1-1,5x ULN) až středně závažné (>1,5-3x ULN) a bylo pozorováno, že jsou reverzibilní povahy (viz tabulka 4).

Tabulka 4: Změny hladin kreatininu od počáteční hodnoty ve studii fáze III

vemurafenib (%) dakarbazin (%) Změny o ≥ 1 stupeň od počáteční hodnoty u všech stupňů 27,9 6,1 Změny o ≥ 1 stupeň od počáteční hodnoty se zvýšením na stupeň 3 nebo vyšší 1,2 1,1

• až na stupeň 3 0,3 0,4
• až na stupeň 4 0,9 0,8

Tabulka 5: Případy akutního poškození ledvin ve studii fáze III

vemurafenib (%) dakarbazin (%) Případy akutního poškození ledvin* 10,0 1,4 Případy akutního poškození ledvin ve spojitosti s dehydratací 5,5 1,0 Úprava dávky z důvodu akutního poškození ledvin 2,1 0 Všechny procentní podíly jsou vyjádřeny jako případy z celkového počtu pacientů vystavených jednotlivým léčivým přípravkům.

• Zahrnuje akutní poškození ledvin, poruchu funkce ledvin a laboratorní změny v souladu s akutním poškozením ledvin.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Ve studii fáze III bylo 94 (28 %) z 336 pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem léčených vemurafenibem ve věku ≥ 65 let. Starší pacienti (≥ 65 let) mohou být náchylnější k výskytu nežádoucích účinků, včetně kožního spinocelulárního karcinomu, snížení chuti k jídlu a kardiálních poruch.

Pohlaví

Nežádoucí účinky stupně 3, hlášené během klinických studií s vemurafenibem častěji u žen než mužů, byly vyrážka, artralgie a fotosenzitivita.

Pediatrická populace

Bezpečnost vemurafenibu u dětí a dospívajících nebyla hodnocena. V klinické studii se šesti dospívajícími pacienty nebyly pozorovány žádné nové signály týkající se bezpečnosti.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Pro případ předávkování vemurafenibem není k dispozici žádné specifické antidotum. Pacienti, u kterých dojde k rozvoji nežádoucích účinků, mají dostat vhodnou symptomatickou léčbu. V klinických studiích nebyly pozorovány žádné případy předávkování vemurafenibem. V případě podezření na předávkování je třeba vemurafenib vysadit a zahájit podpůrnou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Protinádorové léky, inhibitory protein kinázy, ATC kód: L01XE15

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky Vemurafenib je inhibitor serin-threoninové kinázy BRAF. Mutace genu BRAF vede ke konstituční aktivaci proteinů BRAF, což může vést k buněčné proliferaci při absenci růstových faktorů. Preklinické údaje dle biochemických stanovení prokázaly, že vemurafenib může účinně blokovat kinázy BRAF s aktivující mutací v kodonu 600 (tabulka 6). Tabulka 6: Kinázová inhibiční aktivita vemurafenibu proti různým kinázám BRAF

Kináza Předpokládaná frekvence u melanomu s pozitivitou mutace V600(t) Inhibiční koncentrace 50 (nmol) BRAFV600E 87,3 % 10 BRAFV600K 7,9 % 7 BRAFV600R 1 % 9 BRAFV600D