PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Xiapex 0,9 mg prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje collagenasum Clostridium histolyticum

• 0,9 mg.

*léková forma dvou kolagenázových enzymů, které byly společně exprimovány a získány z anearobní fermentace fenotypově vybraného kmene bakterie Clostridium histolyticum .

Pomocné látky se známým účinkem Množství podaného (injikovaného) sodíku na 1 kloub v léčbě Dupuytrenovy kontraktury: Metakarpofalangeální (MP) klouby: 0,9 mg. Proximální interfalangeální (PIP) klouby: 0,7 mg.

Množství podaného (injikovaného) sodíku na 1 plak v léčbě Peyronieho choroby: 0,9 mg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Prášek je bílý lyofilizát

Rozpouštědlo je čirý bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Xiapex je indikován k

• léčbě Dupuytrenovy kontraktury u dospělých pacientů s hmatným vazivovým pruhem kontraktury.
• léčbě Peyronieho choroby u dospělých mužů s hmatným plakem a deformitou zakřivení minimálně 30 stupňů na začátku léčby (viz body 4.2 a 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dupuytrenova kontraktura

Xiapex musí podávat lékař, který byl řádně vyškolen ve správném způsobu podání léčivého přípravku a se zkušenostmi v diagnostice a vedení léčby Dupuytrenova onemocnění.

Dávkování Doporučená dávka přípravku Xiapex je 0,58 mg na injekci do hmatného vazivového pruhu Dupuytrenovy kontraktury. Objem požadovaného rozpouštědla a objem rekonstituovaného přípravku Xiapex, který má být podán do vazivového pruhu Dupuytrenovy kontraktury, se liší v závislosti na kloubu, který má být léčen (pro návod na rekonstituci viz bod 6.6, tabulka 14).

• Do vazivových pruhů postihujících metakarpofalangeální (MP) klouby se každá dávka podává v injekčním objemu 0,25 ml.
• Do vazivových pruhů postihujících proximální interfalangeální (PIP) klouby se každá dávka podává v injekčním objemu 0,20 ml.

Injekce až do dvou vazivových pruhů nebo dvou postižených kloubů stejné ruky mohou být podány podle zásad postupu pro podání injekce během léčebné návštěvy. Během léčebné návštěvy může být injekce podána do dvou míst u dvou hmatných vazivových pruhů postihujících dva klouby nebo u jednoho hmatného vazivového pruhu postihujícího dva klouby téhož prstu. Jedna injekce obsahuje dávku 0,58 mg. Pokud vedlo onemocnění k většímu počtu kontraktur, mohou být další vazivové pruhy léčeny při jiných léčebných návštěvách s odstupem přibližně 4 týdny.

Přibližně 24-72 hodin po injekci může být podle potřeby prováděna extenze prstu, která usnadní uvolnění kontraktury. Pokud nedojde k uspokojivé odpovědi, může se podání injekce s extenzemi prstu zopakovat přibližně za 4 týdny. Injekce a extenze prstu mohou být zopakovány až třikrát na jednu kontrakturu ve zhruba čtyřtýdenních intervalech. Zkušenosti z klinických studií s přípravkem Xiapex jsou v tuto chvíli omezeny na maximálně 3 injekce na kontrakturu a na maximálně 8 injekcí podaných celkem.

Peyronieho choroba

Přípravek Xiapex musí být podáván lékařem, který je příslušně proškolený ve správném podávání léčivého přípravku a má zkušenosti s diagnostikou a léčbou urologických onemocnění u mužů. Pacienti se zakřivením penisu >90° nebyli do klinických studií zařazeni. Léčba v této skupině proto není doporučena.

Dávkování Doporučená dávka přípravku Xiapex je 0,58 mg na injekci podanou do Peyronieho plaku. Objem rekonstituovaného roztoku přípravku Xiapex, který bude podán do plaku, je 0,25 ml (pro návod na rekonstituci viz bod 6.6, tabulka 14). Pokud je přítomný vice než jeden plak, má být injekce podána pouze do plaku, který způsobil zakřivení.

Léčebná kúra zahrnuje maximálně 4 léčebné cykly. Každý léčebný cyklus zahrnuje dvě injekce přípravku Xiapex a jednu modelaci penisu. Druhá injekce přípravku Xiapex se podává 1 až 3 dny po první injekci. Modelace penisu se provádí 1 až 3 dny po druhé injekci každého léčebného cyklu. Interval mezi léčebnými cykly je přibližně šest týdnů.

Zvláštní populace Starší pacienti Vzhledem k tomu, že systémová expozice přípravku Xiapex není kvantifikovatelná u pacientů s Dupuytrenovou kontrakturou a u pacientů s Peyronieho chorobou je expozice přípravku Xiapex minimální a krátkodobá, není nutná žádná úprava dávkování přípravku. Mezi staršími a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti.

Porucha funkce jater

Vzhledem k tomu, že systémová expozice přípravku Xiapex není kvantifikovatelná u pacientů s Dupuytrenovou kontrakturou a u pacientů s Peyronieho chorobou je expozice přípravku Xiapex minimální a krátkodobá, není nutná žádná úprava dávkování přípravku.

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k tomu, že systémová expozice přípravku Xiapex není kvantifikovatelná u pacientů s Dupuytrenovou kontrakturou a u pacientů s Peyronieho chorobou je expozice přípravku Xiapex minimální a krátkodobá, není nutná žádná úprava dávkování přípravku.

Pediatrická populace

Neexistuje žádné relevantní použití přípravku Xiapex u pediatrické populace ve věku 0-18 let v léčbě Dupuytrenovy kontraktury.

Peyronieho choroba se vyskytuje výlučně u dospělých mužů a tudíž neexistuje žádné relevantní použití přípravku Xiapex u pediatrické populace ve věku 0-18 let v léčbě Peyronieho choroby.

Způsob podání

Intralezionální podání.

Přípravek Xiapex musí být rekonstituován poskytnutým rozpouštědlem a na příslušný objem před intralezionální injekcí (viz bod 6.6). Injekční stříkačka na jedno použití s přírůstky po 0,01 ml s trvale nasazenou jehlou 27 gauge, 12 nebo 13 mm (není součástí balení), má být použita pro natažení objemu rekonstituovaného roztoku. V injekční lahvičce zůstane malé množství rekonstituovaného roztoku.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

Dupuytrenova kontraktura

Postup podání injekce Podání lokálního anestetika před injekcí přípravku Xiapex do vazivového pruhu Dupuytrenovy kontraktury není doporučeno, protože může ovlivnit správné umístění injekce.

Kloub, který má být léčen (metakarpofalangeální [MP] nebo proximální interfalangeální [PIP]), má být potvrzen a objem rozpouštědla nutný pro rekonstituci se stanoví podle typu kloubu (PIP kloub vyžaduje menší injekční objem). Postup podání injekce je podrobně popsán v příbalové informaci a je nutné dodržovat školicí materiál pro lékaře.

Pacienti musí být poučeni, aby:

• se dostavili přibližně 24-72 hodin po injekci na kontrolu k lékaři, který vyšetří ruku, do které byla injekce podána, a provede extenzi prstu pro uvolnění kontraktury,
• neohýbali ani nenatahovali prsty ruky, do které byla podána injekce, aby se snížila extravazace přípravku Xiapex mimo vazivový pruh kontraktury, dokud nebude provedena extenze prstu,
• se nikdy nepokoušeli samomanipulací přerušit vazivový pruh, do kterého byla podána injekce,
• měli ruku, do které byla podána injekce, co nejvíce elevovanou po dobu jednoho dne po provedení extenze prstu.

Extenze prstu

Při kontrole přibližně 24-72 hodin po injekci se má zjistit, zda kontraktura vymizela. Jestliže vazivový pruh zůstává kontrahovaný, provede se pasivní extenze prstu s cílem narušit vazivový pruh. V průběhu procedury extenze prstu může být v případě potřeby použita lokální anestézie. Zatímco je pacientovo zápěstí ve flexi, vyvine se na vazivový pruh, do kterého byla podána injekce, středně silný tah a prst se natahuje po dobu přibližně 10 až 20 sekund. V případě kontraktury postihující PIP kloub se provede extenze prstu při flektovaném MP kloubu. Jestliže nebyl první pokus o extenzi prstu účinný a nedojde k narušení vazivového pruhu, může se provést druhý a třetí pokus o natažení v 5 až 10minutových intervalech. Nedoporučuje se provádět více než 3 pokusy o narušení vazivového pruhu na jeden postižený kloub.

Jestliže k narušení vazivového pruhu nedošlo po 3 pokusech o extenzi, může se přibližně za 4 týdny po injekci naplánovat kontrolní vyšetření. Jestliže bude při této kontrole kontraktura přetrvávat, může být podána další injekce a provedena extenze prstu. Po extenzi prstu a nasazení dlahy (s léčeným prstem v maximální extenzi), mají být pacienti poučeni, aby:

• neprováděli namáhavé činnosti rukou, která byla léčena, dokud jim to nebude doporučeno,
• používali dlahu na noc po dobu až 4 měsíců,
• prováděli série cvičení s flexí a extenzí prstu několikrát denně po dobu několika měsíců.

Peyronieho choroba

Postup podání injekce

Je-li potřeba, může se před injekcí přípravku Xiapex podat svodná anestézie (penilní blok) nebo lokální anestézie. V pivotních klinických studiích byl přibližně u 30 % pacientů před injekcí použit penilní blok.

Místo cílové oblasti léčby v Peyronieho plaku je určeno bodem maximální konkavity (fokálním bodem) u penisu v erekci a označí se chirurgickým značkovačem. Přípravek Xiapex se má podat do cílového plaku, když je penis v ochablém stavu. Postup podání injekce je podrobně popsán v příbalové informaci a je nutné postupovat podle školicího materiálu pro lékaře.

Modelace penisu

Modelace penisu pomáhá k úlevě od deformity zakřivení a narovnává tělo penisu. Při kontrolní návštěvě 1 až 3 dny po druhé injekci každého léčebného cyklu provede vyškolený lékař modelaci penisu na ochablém penisu pro natažení a prodloužení léčeného plaku, který byl narušen přípravkem Xiapex. Je-li potřeba, před požadovanou modelací může být podána lokální anestézie. S nasazenými rukavicemi lékař uchopí plak nebo zatvrdlou část ochablého penisu přibližně 1 cm proximálně a distálně od místa podání injekce. Na místo podání injekce nesmí být aplikován přímý tlak. Cílový plak se použije jako opěrný bod a oběma rukama se vyvine stálý tlak s cílem prodloužit a natáhnout plak. Cílem je postupně vytvořit ohyb proti zakřivení penisu pacienta s natažením až do mírného odporu. Tlak na penis se provádí po dobu 30 sekund s následným uvolněním na dobu 30 sekund před opakováním modelace penisu. Celkem se provedou 3 pokusy o modelaci, z nichž každý trvá 30 sekund.

Kromě ambulantní modelace penisu mají pacienti dostat pokyny ke vhodné technice modelace penisu, kterou budou provádět doma každý den po dobu 6 týdnů po návštěvě, kdy byla provedena modelace plaku v penisu lékařem v jednotlivých léčebných cyklech, podle podrobných pokynů uvedených v příbalové informaci.

Pokud je deformita zakřivení menší než 15 stupňů po prvním, druhém nebo třetím léčebném cyklu nebo pokud lékař stanoví, že další léčba není klinicky indikována, pak nemají být následné léčebné cykly prováděny.

Bezpečnost více než jedné léčebné kůry přípravku Xiapex u Peyronieho choroby není známa.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Léčba Peyronieho plaků, které postihují penilní uretru, vzhledem k možnému riziku pro tuto strukturu.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Alergické reakce Po injekci přípravku Xiapex se může objevit závažná alergická reakce a pacienti mají být sledováni po dobu 30 minut před opuštěním kliniky na výskyt jakýchkoli známek nebo příznaků závažné alergické reakce, jako je např. rozsáhlé zarudnutí nebo vyrážka, otok, stažené hrdlo nebo problémy s dýcháním. Pacienti mají být informováni, aby se ihned poradili s lékařem, pokud se u nich objeví kterákoli z těchto známek nebo příznaků. Mají být k dispozici léky pro naléhavou léčbu možných alergických reakcí.

V poregistrační klinické studii byla hlášena anafylaktická reakce u pacienta po předchozí expozici přípravku Xiapex při léčbě Dupuytrenovy kontraktury, což prokazuje, že po injekcích přípravku Xiapex se mohou objevit závažné reakce zahrnující anafylaxi. U některých pacientů s Dupuytrenovou kontrakturou se při následných podáních injekcí přípravku Xiapex vytvořily protilátky IgE proti léku u většího podílu pacientů a ve vyšších titrech.

V dvojitě zaslepené části tří placebem kontrolovaných klinických studiích fáze 3 u Dupuytrenovy kontraktury mělo 17 % pacientů léčených přípravkem Xiapex mírné alergické reakce (tj. svědění) po nejvýše 3 injekcích. Incidence svědění souvisejícího s přípravkem Xiapex po několika injekcích přípravku Xiapex u pacientů s Dupuytrenovou kontrakturou se zvýšila.

V dvojitě zaslepené části dvou placebem kontrolovaných studií fáze 3 u Peyronieho choroby se lokalizované svědění vyskytlo u většího podílu pacientů léčených přípravkem Xiapex (4 %) ve srovnání s pacienty užívajícími placebo (1 %) po nejvýše 4 léčebných cyklech (zahrnujících až 8 injekcí přípravku Xiapex). Incidence svědění souvisejícího s přípravkem Xiapex byla podobná po každé injekci bez ohledu na počet podaných injekcí.

Ruptura šlachy nebo jiné závažné poranění prstu/ruky při léčbě Dupuytrenovy kontraktury Xiapex smí být aplikován pouze do Dupuytrenovy kontraktury. Protože Xiapex rozkládá kolagen, musí se dbát zvýšené opatrnosti, aby se injekce nepodala do šlach, nervů, krevních cév nebo jiných struktur ruky obsahujících kolagen. Injekce přípravku Xiapex do struktur obsahujících kolagen může vést k poškození těchto struktur a možnému trvalému zranění, jako je například ruptura šlachy nebo porušení ligamenta. Je třeba věnovat opatrnost aplikaci injekce přípravku Xiapex do vazivových pruhů, které způsobují kontrakci PIP kloubů, protože klinické studie ukazují zvýšené riziko ruptury šlachy a poranění ligamenta v souvislosti s léčbou PIP kontraktur u přípravku Xiapex. To je zvláště důležité pro vazivové pruhy nacházející se v PIP kloubu pátého prstu. Při injekci do kontraktury postihující PIP kloub pátého prstu nesmí být jehla zavedena více než 2 až 3 mm hluboko a ne více než 4 mm distálně od palmární prstové rýhy. Pacienti musejí být poučeni, aby dodržovali pokyny k léčbě (viz bod 4.2) a aby rychle kontaktovali lékaře, jestliže se u nich po odeznění otoku vyskytnou potíže s ohýbáním prstů (příznaky ruptury šlachy).

Většina pacientů s rupturou nebo poraněním šlachy/ligamenta podstoupila úspěšnou chirurgickou léčbu. Časná diagnóza a rychlé vyšetření a léčba jsou důležité, protože ruptura šlachy/poranění ligamenta může potenciálně nežádoucím způsobem ovlivnit celkovou funkci ruky.

U pacientů s Dupuytrenovou kontrakturou, která přiléhá ke kůži, může být zvýšené riziko vzniku kožních lézí v důsledku farmakologického účinku přípravku Xiapex a extenze prstu na kůži ležící nad léčenou kontrakturou.

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy lacerace kůže vyžadující kožní štěp po terapeutických extenzích prstu. Známky nebo příznaky, které mohou ukazovat na závažné poranění ošetřeného prstu/ruky po injekci nebo manipulaci, mají být rychle vyšetřeny, protože může být nutná chirurgická intervence. V kontrolované post-marketingové studii byl pozorován vyšší výskyt lacerace kůže po dvou současných injekcích do stejné ruky (viz také bod 4.8).

Ruptura kavernózních těles penisu (fraktura penisu) nebo jiné závažné poranění penisu při léčbě Peyronieho choroby Injekce přípravku Xiapex do kolagenních struktur, jako jsou kavernózní tělesa penisu, může vést k poškození těchto struktur a k možnému poranění, jako je ruptura kavernózních těles penisu (fraktura penisu). Proto musí být injekce přípravku podávána pouze do Peyronieho plaku a je třeba postupovat opatrně, aby nedošlo k injekci do močové trubice, nervů, krevních cév, kavernózních těles nebo jiných kolagenních struktur penisu.

Ruptura kavernózních těles penisu byla hlášena jako závažný nežádoucí účinek po podání injekce přípravku Xiapex u 5 z 1 044 pacientů (0,5 %) v kontrolovaných a nekontrolovaných klinických studiích Peyronieho choroby. U dalších pacientů léčených přípravkem Xiapex (9 z 1 044; 0,9 %) byla hlášena kombinace ekchymóz penisu nebo hematomu, náhlé detumescence penisu a/nebo zvuku „praskání“ v penisu či pocitu praskání v penisu a v těchto případech není možné vyloučit diagnózu ruptury kavernózních těles.

V kontrolovaných a nekontrolovaných klinických studiích Peyronieho choroby byl také hlášen závažný hematom penisu jako nežádoucí účinek u 39 z 1 044 pacientů (3,7 %).

Známky nebo příznaky, které mohou svědčit pro závažné poranění penisu, mají být ihned vyšetřeny s cílem vyhodnotit, zda nedošlo k ruptuře kavernózních těles nebo závažnému hematomu penisu, které mohou vyžadovat chirurgický zákrok. Použití u pacientů s poruchami koagulace Xiapex je nutné používat s opatrností u pacientů s koagulačními poruchami nebo pacientů, kteří užívají antikoagulancia. Ve třech dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích fáze 3 u Dupuytrenovy kontraktury hlásilo 73 % pacientů léčených přípravkem Xiapex ekchymózu nebo kontuzi a 38% hlásilo krvácení v místě injekce. Ve dvou dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 u Peyronieho choroby se u 65,5 % pacientů léčených přípravkem Xiapex vytvořil hematom penisu a u 14,5 % se vyvinula ekchymóza penisu. Účinnost a bezpečnost přípravku Xiapex u pacientů, kterým jsou před podáním přípravku Xiapex podávány antikoagulační léčivé přípravky jiné než acetylsalicylová kyselina v dávkách až 150 mg denně, není známa. Použití přípravku Xiapex se nedoporučuje u pacientů, kterým byla v průběhu 7 dnů před podáním injekce přípravku Xiapex podávána antikoagulancia (s výjimkou až 150 mg acetylsalicylové kyseliny denně).

Imunogenita Podobně jako u všech nehumánních proteinových léčivých přípravků může u pacientů dojít k tvorbě protilátek proti léčebnému proteinu. V průběhu klinických studií byly v několika časových bodech pacientům s Dupuytrenovou kontrakturou a Peyronieho chorobou odebírány vzorky krve ke stanovení protilátek proti proteinovým složkám tohoto léčivého přípravku (AUX-I a AUX-II).

V klinických studiích Dupuytrenovy kontraktury byly za 30 dnů po první injekci detekovány u 92% pacientů cirkulující protilátky proti AUX-I a u 86% pacientů protilátky proti AUX-II. Za pět let po úvodní injekci přípravku Xiapex bylo 92,8% pacientů séropozitivních na protilátky proti AUX-I a 93,4% pacientů bylo séropozitivních na protilátky proti AUX-II.

Téměř všichni pacienti měli pozitivní titry na protilátky proti AUX-I (97,9 %) a protilátky proti AUX- II (97,5 %) 60 dnů po dvou současně podaných injekcích.

V klinických studiích Peyronieho choroby mělo 6 týdnů po prvním léčebném cyklu s přípravkem Xiapex přibližně 75 % pacientů protilátky proti AUX-I a přibližně 55 % pacientů mělo protilátky proti AUX-II. Šest týdnů po osmé injekci (čtvrtý léčebný cyklus) přípravku Xiapex se u >99 % pacientů léčených přípravkem Xiapex vytvořily vysoké titry protilátek proti AUX-I a AUX-II. Neutralizující protilátky byly analyzovány u podskupiny 70 vzorků vybraných jako reprezentativní pro vysoký a nízký titr odpovědí vazebných protilátek v léčebném týdnu 12. U každého pacienta, u kterého byl zvolen vzorek v týdnu 12, byly analyzovány odpovídající vzorky v týdnu 6, 18, 24 a 52, pokud byly také pozitivní na vazebné protilátky. Neutralizující protilátky proti AUX-I nebo AUX-II byly detekovány u 60 % a 51,8 % testovaných pacientů, v uvedeném pořadí. Pět let po úvodní injekci přípravku Xiapex byla většina pacientů (> 90 %) séropozitivních na protilátky proti AUX-I a AUX-II. Kromě toho séropozitivita na neutralizující protilátky proti AUX-I a AUX-II byla udržena.

U pacientů léčených pro tyto dvě indikace nebyl pozorován žádný zjevný vztah mezi frekvencí protilátek, titrem protilátek nebo neutralizujícím stavem a klinickou odpovědí nebo nežádoucími účinky.

Protože některé sekvence enzymů v přípravku Xiapex a humánních matrix metaloproteináz (MMP) jsou homologní, mohly by protilátky proti léčivu (ADA = anti-drug antibodies ) teoreticky interferovat s humánními MMP. Nebyly pozorovány žádné příznaky, které by byly důvodem pro obavy ohledně bezpečnosti související s inhibicí endogenních MMP, zejména žádné nežádoucí účinky ukazující na vznik nebo exacerbaci autoimunitních onemocnění nebo na vznik muskuloskeletálního syndromu (MSS). Přestože současné údaje o bezpečnosti neobsahují žádné klinické důkazy vzniku muskuloskeletálního syndromu po podání přípravku Xiapex, možnost jeho vzniku nelze zcela vyloučit. Jestliže by mělo dojít ke vzniku tohoto syndromu, vznikl by progresivně a jsou pro něj typické následující známky a příznaky (jeden nebo více): bolest kloubů, myalgie, ztuhlost kloubů, ztuhlost ramen, otok rukou, palmární fibróza a ztluštění nebo tvorba uzlíků na šlachách. Chirurgický zákrok po léčbě Vliv léčby přípravkem Xiapex na následnou chirurgickou léčbu, je-li nutná, není znám.

Zvláštní stavy/onemocnění penisu nebyly v klinických studiích hodnoceny. Léčba přípravkem Xiapex u pacientů s kalcifikovaným plakem, který mohl ovlivnit techniku podání injekce, chordami při výskytu nebo chybění hypospadie, trombózou dorzální tepny a/nebo žíly penisu, infiltrací benigní nebo maligní nádorovou hmotou vedoucí k zakřivení penisu, infiltrací infekčním agens jako u lymphogranuloma venereum, ventrálním zakřivením z jakékoli příčiny a izolovanou deformací penisu typu „přesýpacích hodin“ nebyla u těchto pacientů hodnocena a neměla by se provádět.

Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné formální klinické studie interakcí u přípravku Xiapex. Není přítomna žádná kvantifikovatelná systémová expozice po jednotlivé injekci přípravku Xiapex u pacientů s Dupuytrenovou kontrakturou a systémová expozice přípravku Xiapex u Peyronieho choroby je pouze minimální a krátkodobá.

Po léčbě přípravkem Xiapex se nevyskytly žádné klinicky významné rozdíly v incidenci nežádoucích účinků odpovídající závažnosti výchozí erektilní dysfunkce nebo souběžného použití inhibitoru fosfodiesterázy typu 5 (PDE5).

Přestože neexistuje žádný klinický důkaz interakce mezi tetracyklinovými a antracyklinovými/antrachinolonovými antibiotiky a antrachinonovými deriváty a přípravkem Xiapex, bylo prokázáno, že tyto deriváty ve farmakologicky významných koncentracích in vitro

inhibují degradaci kolagenu zprostředkovanou matrix metaloproteinázou. Proto se použití přípravku Xiapex nedoporučuje u pacientů, kterým byla v průběhu 14 dnů před podáním injekce přípravku Xiapex podávána tetracyklinová antibiotika (např. doxycyklin).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství a fertilita Klinické údaje o podávání přípravku Xiapex v těhotenství nejsou k dispozici. Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na fertilitu, těhotenství nebo embryonální / fetální vývoj (viz bod 5.3). Studie porodu a postnatálního vývoje u zvířat nebyly provedeny, protože humánní farmakokinetické studie prokázaly, že hladiny přípravku Xiapex nejsou v systémové cirkulaci po injekci do Dupuytrenovy kontraktury kvantifikovatelné (viz bod 5.1). Po opakovaných podáních dochází u pacientů k tvorbě ADA, jejichž zkřížená reaktivita s endogenními MMP podílejícími se na těhotenství a porodu nemůže být vyloučena. Potenciální rizika na porod a postnatální vývoj u člověka nejsou známa. Proto se použití přípravku Xiapex v těhotenství nedoporučuje a léčba má být odložena až na dobu po jeho skončení.

Peyronieho choroba se vyskytuje výlučně u dospělých mužů, a tudíž neexistují žádné relevantní informace o použití přípravku Xiapex u žen. Nízké hladiny přípravku Xiapex byly kvantifikovatelné v plazmě hodnocených mužů po dobu až 30 minut po podání přípravku Xiapex do penilního plaku pacientů s Peyronieho chorobou (viz bod 5.2).

Kojení Není známo, zda se kolagenáza bakterie Clostridium histolyticum vylučuje do lidského mateřského mléka Při podávání přípravku Xiapex kojícím ženám je nutná opatrnost.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Xiapex může mít významné účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje v důsledku otoku a bolesti, které mohou narušit použití léčené ruky u Dupuytrenovy kontraktury. Jiné, méně závažné účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje zahrnují závrať, parestézie, hypestézie a bolest hlavy, které byly po injekci přípravku Xiapex také hlášeny. Pacienti musí být poučeni, aby se vyvarovali potenciálně nebezpečných činností, jako je například řízení nebo obsluha strojů, dokud to nebude bezpečné nebo jim to nedoporučí jejich lékař.

4.8 Nežádoucí účinky

Dupuytrenova kontraktura

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v průběhu klinických studií (272 ze 409 pacientům byl podán Xiapex až ve třech jednotlivých injekcích a 775 pacientům byly podány dvě současně podané injekce do stejné ruky) přípravku Xiapex byly lokální reakce v místě injekce, jako je například periferní edém (omezený na místo injekce), kontuze (včetně ekchymózy), krvácení a bolesti v místě injekce. Nežádoucí účinky v místě injekce byly velmi časté, vyskytovaly se u naprosté většiny pacientů. Byly většinou mírné až střední intenzity a obecně do 1-2 týdnů po injekci vymizely. Byly hlášeny také závažné nežádoucí účinky související s léčivým přípravkem: ruptura šlachy (6 případů), tendinitida (1 případ), jiná poranění ligamenta (2 případy) a syndrom komplexní regionální bolesti (1 případ). Byla hlášena anafylaktická reakce u pacienta, který byl dříve léčen přípravkem Xiapex (1 případ).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků V tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky, rozdělené podle tříd orgánových systémů a frekvence výskytu s použitím následujícího pravidla: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 to