PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Trobalt 50 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje retigabinum 50 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Fialové kulaté potahované tablety o velikosti 5,6 mm, označené “RTG 50” na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Trobalt je indikovaný jako přídatná léčba farmakorezistentních parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u pacientů s epilepsií ve věku 18 let a starších. Je indikován v případech, kdy se jiná vhodná kombinovaná léčba ukázala jako nedostačující nebo nebyla dobře tolerovaná.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Přípravek Trobalt je nutné titrovat podle individuální odpovědi pacienta, aby se dosáhlo co nejlepší rovnováhy mezi účinností a snášenlivostí.

Maximální celková denní úvodní dávka je 300 mg (100 mg třikrát denně). Poté se celková denní dávka postupně zvyšuje o maximálně 150 mg každý týden, podle odpovědi a snášenlivosti jednotlivého pacienta. Předpokládá se, že se účinná udržovací dávka bude pohybovat mezi 600 mg/den a 1200 mg/den.

Maximální celková udržovací dávka je 1200 mg/den. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 1200 mg/den nebyla stanovena.

Pokud pacient vynechá jednu nebo více dávek, doporučuje se, aby si jednotlivou dávku vzal co nejdříve poté, co si to uvědomí.

Po užití vynechané dávky je třeba ponechat alespoň 3 hodiny před užitím následující dávky a poté se již postupuje dále podle původního dávkovacího schématu.

Při vysazování přípravku Trobalt je nutné dávky snižovat postupně v průběhu nejméně 3 týdnů (viz bod 4.4). Starší pacienti (ve věku 65 let a starší)

K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti retigabinu u pacientů ve věku 65 let a starších. U starších pacientů se doporučuje snížit úvodní i udržovací dávky přípravku Trobalt. Celková denní úvodní dávka je 150 mg/den a během období titrace je třeba celkovou denní dávku zvyšovat maximálně o 150 mg každý týden, podle odpovědi a snášenlivosti u jednotlivého pacienta. Nedoporučuje se podávat dávky vyšší než 900 mg/den (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha renálních funkcí

Retigabin a jeho metabolity jsou vylučovány převážně renální exkrecí.

U pacientů s mírnou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu 50 až 80 ml/min) není nutná žádná úprava dávek (viz bod 5.2).

U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu < 50 ml/min) se doporučuje 50% snížení úvodní i udržovací dávky přípravku Trobalt (viz bod 5.2). Celková denní úvodní dávka je 150 mg a během období titrace se doporučuje, aby se dávka zvyšovala o 50 mg každý týden až do maximální celkové dávky 600 mg/den.

U pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin podstupujících hemodialýzu je třeba v den dialýzy jako obvykle užít tři denní dávky. Kromě toho se doporučuje přidat jednu dodatečnou dávku ihned po hemodialýze. Dojde-li k záchvatu ke konci dialýzy, může být zvážena další dodatečná dávka na počátku následných dialýz.

Porucha jaterních funkcí

U pacientů s mírnou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh skóre 5 až 6) není nutná žádná úprava dávek (viz bod 5.2).

U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh skóre ≥ 7) je doporučeno 50% snížení úvodní i udržovací dávky přípravku Trobalt (viz bod 5.2). Celková denní úvodní dávka je 150 mg a během období titrace se doporučuje dávku zvyšovat o 50 mg každý týden až do maximální celkové dávky 600 mg/den.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost retigabinu u dětí mladších 18 let nebyla dosud stanovena (viz bod 5.2). Současně dostupné farmakokinetické údaje jsou popsány v bodě 5.2, nemohou být ale dána žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Přípravek Trobalt je určen k perorálnímu podání. Tablety je nutné užívat ve třech dílčích dávkách každý den. Tablety je třeba spolknout celé, nesmí se kousat, drtit ani dělit.

Přípravek Trobalt lze užívat s jídlem nebo nalačno (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Oční poruchy

V dlouhodobých klinických studiích s retigabinem byly hlášeny změny pigmentace (diskolorace) oční tkáně včetně sítnice, které se někdy, ale ne vždy, vyskytly současně se změnou pigmentace kůže, rtů nebo nehtů (viz odstavec níže a bod 4.8). U některých jedinců byla hlášena reverzibilita pigmentace sítnice po vysazení retigabinu. Dlouhodobá prognóza těchto nálezů není v současné době známa, ale některá hlášení byla spojena se zhoršením zraku.

Navíc byla též identifikována zvláštní forma makulopatie s viteliformním charakterem léze (viz bod 4.8), ve většině případů diagnostikovaná pomocí optické koherentní tomografie (OCT). Rychlost progrese viteliformní makulopatie a jejího dopadu na retinální a makulární funkce a na zrak je nejasná. Byly hlášeny abnormality vizu (zúžení zorného pole, ztráta senzitivity centrální části sítnice a snížená ostrost zraku).

Všichni pacienti by se měli podrobit podrobným oftalmologickým vyšetřením na začátku léčby a dále alespoň jednou za 6 měsíců, která by měla zahrnovat vyšetření ostrosti zraku, vyšetření štěrbinovou lampou, vyšetření očního pozadí v mydriáze s pořízením fotografie a makulární OCT. Pokud jsou zaznamenány změny pigmentace retiny, viteliformní makulopatie nebo změny vidění, léčba Trobaltem by měla pokračovat pouze po pečlivém přehodnocení přínosů léčby a rizik. Pokud se v léčbě pokračuje, pacienti by měli být blíže sledováni.

Kožní poruchy

Byly hlášeny změny pigmentace (diskolorace) kůže, rtů nebo nehtů v dlouhodobých klinických studiích s retigabinem, které se někdy, ale ne vždy, vyskytly současně se změnou pigmentace oční tkáně (viz odstavec výše a bod 4.8). U pacientů, u kterých se objeví tyto změny, by léčba Trobaltem měla pokračovat jedině po pečlivém přehodnocení přínosu léčby a rizik.

Retence moči

Retence moči, dysurie a obtížný start močení byly hlášeny v kontrolovaných klinických studiích s retigabinem obvykle během prvních 8 týdnů léčby (viz bod 4.8). Přípravek Trobalt je nutné u pacientů s rizikem retence moči podávat s opatrností a doporučuje se, aby pacienti byli poučeni o možném riziku těchto nežádoucích účinků.

QT interval

Studie vedení vzruchu v srdečním svalu u zdravých subjektů ukázala, že retigabin titrovaný na dávku 1200 mg/den vedl k prodloužení QT intervalu. Do 3 hodin po podání dávky bylo pozorováno průměrné prodloužení individuálně korigovaného QT intervalu (QTcI, Individual Corrected QT interval) až o 6,7 ms (horní hranice 95 % jednostranného CI 12,6 ms). Pokud je přípravek Trobalt předepisován spolu s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, je třeba postupovat s opatrností. Se stejnou opatrností je nutno postupovat při předepisování přípravku Trobalt pacientům, u kterých bylo diagnostikováno prodloužení QT intervalu, pacientům s městnavým srdečním selháním, ventrikulární hypertrofií, hypokalémií nebo hypomagnezémií a při zahájení léčby u pacientů ve věku 65 let a starších.

U těchto pacientů se doporučuje provést před zahájením léčby přípravkem Trobalt elektrokardiografické vyšetření (EKG). Pacientům s korigovaným QT intervalem >440 ms před zahájením léčby je pak třeba provést EKG vyšetření po dosažení udržovací dávky.

Psychiatrické poruchy

V kontrolovaných klinických studií s retigabinem byly hlášeny stavy zmatenosti, psychotické poruchy a halucinace (viz bod 4.8). Tyto účinky se obvykle objevovaly v průběhu prvních 8 týdnů léčby a často vedly u těchto pacientů k ukončení léčby. Doporučuje se, aby pacienti byli poučeni o možném riziku těchto nežádoucích účinků.

Riziko sebevraždy

Sebevražedné myšlenky a chování byly hlášeny u pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií s antiepileptiky rovněž prokázala malé zvýšení rizika sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus tohoto rizika není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšení rizika při podávání retigabinu. Pacienty je proto třeba pečlivě sledovat, zda se u nich neobjeví známky sebevražedných myšlenek a chování, a popřípadě zvážit vhodnou léčbu. Pacienty (a jejich pečovatele) je nutné poučit, aby v případě, že se objeví náznaky sebevražedných myšlenek nebo chování, okamžitě vyhledali lékařskou pomoc.

Starší pacienti (65 let a starší)

U starších pacientů může být zvýšené riziko nežádoucích účinků na centrální nervový systém, retence moči a fibrilace síní. Těmto pacientům je nutné podávat přípravek Trobalt s opatrností a doporučuje se zde snížit úvodní i udržovací dávku (viz body 4.2 a 5.2).

Křeče při vysazení

Přípravek Trobalt je nutné vysazovat postupně, aby se minimalizovalo riziko relapsu záchvatů (rebound záchvaty). Dávku přípravku Trobalt se doporučuje snižovat v průběhu alespoň 3 týdnů, pokud z důvodu bezpečnosti není nutné přípravek vysadit okamžitě (viz bod 4.2).

Výsledky laboratorních vyšetření

Bylo prokázáno, že retigabin interferuje s klinickými laboratorními testy ke stanovení bilirubinu v séru i v moči, což může vést k falešně zvýšeným hodnotám.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Další antiepileptika

Údaje in vitro ukázaly nízký potenciál pro vzájemné interakce s dalšími antiepileptiky (viz bod 5.2). Potenciál pro lékové interakce byl proto hodnocen na základě souhrnné analýzy napříč klinickými studiemi. I když taková analýza není považována za tak vypovídající, jako vlastní studie lékových interakcí, její výsledky dokládají údaje in vitro .

Na základně těchto souhrnných údajů bylo prokázáno, že podání retigabinu nemělo klinicky významné účinky na údolní (trough) plazmatické koncentrace následujících antiepileptik:

• karbamazepin, klobazam, klonazepam, gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin, pregabalin, topiramát, valproát, zonisamid.

Kromě toho souhrnné údaje ukázaly, že podávání následujících antiepileptik nemělo žádné klinicky významné účinky na farmakokinetiku retigabinu:

• lamotrigin, levetiracetam, oxkarbazepin, topiramát, valproát.

Tato analýza rovněž neprokázala žádný klinicky významný vliv induktorů (fenytoin, karbamazepin a fenobarbital) na clearance retigabinu.

Údaje v ustáleném stavu získané od omezeného počtu pacientů z menších studií fáze II však ukázaly, že:

• fenytoin může snižovat systémovou expozici retigabinu o 35 %;
• karbamazepin může snižovat systémovou expozici retigabinu o 33 %.

Interakce s digoxinem

Údaje z jedné studie in vitro prokázaly, že N-acetyl metabolit retigabinu (NAMR) inhiboval glykoproteinem P zprostředkovaný transport digoxinu, přičemž tento inhibiční účinek byl závislý na koncentraci.

Podle studie provedené u zdravých dobrovolníků způsobují terapeutické dávky retigabinu ( 600 - 1200 mg/den) malé (8 - 18 %) zvýšení AUC digoxinu po podání jedné perorální dávky digoxinu. Zdá se, že toto zvýšení není závislé na dávce retigabinu a není považováno za klinicky významné. V Cmax digoxinu nedošlo k významné změně. Úprava dávky digoxinu není nutná.

Interakce s anestetiky

Přípravek Trobalt může prodlužovat trvání anestezie indukované některými anestetiky (např. sodnou solí thiopentalu, viz bod 5.1).

Interakce s alkoholem

Společné podávání etanolu (1,0 g/kg) s retigabinem (200 mg) vedlo u zdravých dobrovolníků ke zvýšení výskytu rozmazaného vidění. Doporučuje se, aby pacienti byli poučeni o možných nežádoucích účincích na jejich zrak, pokud užívají přípravek Trobalt spolu s alkoholem.

Perorální antikoncepce Při dávkách retigabinu až do 750 mg/den nebyl pozorován žádný klinicky významný vliv retigabinu na farmakokinetiku estrogenové (ethinylestradiol) ani progesteronové (norethisteron) složky perorální antikoncepce. Nízké dávky kombinované perorální antikoncepce navíc neměly žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku retigabinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Riziko související s podáváním antiepileptik obecně

Všechny ženy ve fertilním věku by měly být poučeny odborným lékařem. Nutnost podávání antiepileptik je třeba znovu zhodnotit, pokud žena plánuje těhotenství. U žen, které jsou léčeny pro epilepsii, je nutné se vyvarovat náhlého vysazení antiepileptik, protože to by mohlo vést k relapsu záchvatů, což by mohlo mít závažné následky pro ženu i pro nenarozené dítě.

Riziko vrozených malformací je u dětí matek léčených antiepileptiky 2-3násobně vyšší v porovnání s incidencí očekávanou v běžné populaci, která je přibližně 3 %. Nejčastěji hlášenými defekty jsou rozštěp rtu, kardiovaskulární malformace a defekty neurální trubice. Léčba více antiepileptiky je spojena s vyšším rizikem kongenitálních malformací než monoterapie, a proto je třeba monoterapii použít všude tam, kde je to možné.

Riziko související s přípravkem Trobalt

O podávání retigabinu těhotným ženám nejsou k dispozici dostatečné údaje. Studie na zvířatech nejsou dostatečné s ohledem na reprodukční toxicitu, protože plazmatické hladiny, kterých bylo dosaženo v těchto studiích, byly nižší než hladiny, kterých se dosahuje u člověka při podávání doporučených dávek (viz bod 5.3). Ve vývojových studiích u potkanů bylo u mláďat, jejichž matky byly léčeny retigabinem během březosti, zaznamenáno zpoždění ve vývoji sluchové úlekové reakce (viz bod 5.3). Klinický význam tohoto nálezu není znám.

Přípravek Trobalt se nedoporučuje v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci.

Kojení

Není známo, zda se retigabin vylučuje do mateřského mléka u člověka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování retigabinu a/nebo jeho metabolitů do mateřského mléka. Rozhodnutí o tom, zda pokračovat v kojení nebo zda ho přerušit, nebo zda pokračovat v léčbě přípravkem Trobalt nebo ji přerušit, je třeba provádět vždy po pečlivém zvážení prospěchu z kojení pro dítě a prospěchu z léčby přípravkem Trobalt pro ženu.

Fertilita

Ve studiích na zvířatech nebyly prokázány žádné účinky na fertilitu související s léčbou retigabinem. Plazmatické hladiny, kterých bylo v těchto studiích dosaženo, však byly nižší než hladiny, kterých se dosahuje u člověka při podávání doporučených dávek (viz bod 5.3).

Účinky retigabinu na fertilitu u člověka nebyly dosud stanoveny.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

V kontrolovaných klinických studiích, zvláště při titrování dávky, byly hlášeny nežádoucí účinky jako je závrať, somnolence, diplopie a rozmazané vidění (viz bod 4.8). Doporučuje se, aby pacienti byli poučeni o možném riziku výskytu těchto nežádoucích účinků při zahájení léčby a při každém dalším kroku titrace dávky a aby byli rovněž poučeni, že nemají řídit dopravní prostředky ani obsluhovat stroje, dokud nezjistí, jak je přípravek Trobalt ovlivňuje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Dle souhrnných údajů týkajících se bezpečnosti, které byly získány ze tří multicentrických randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studií, byly nežádoucí účinky obvykle mírné a střední intenzity a byly nejčastěji hlášeny v průběhu prvních 8 týdnů léčby. U závratí, somnolence, stavů zmatenosti, afázie, poruch koordinace, tremoru, poruch rovnováhy, poruch paměti, poruch chůze, rozmazaného vidění a zácpy byla prokázána zřejmá závislost na dávce přípravku.

Nežádoucí účinky, které podle hlášení vedly nejčastěji k přerušení léčby, byly závrať, somnolence, únava a stavy zmatenosti.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Frekvence nežádoucích účinků byla klasifikována následujícím způsobem:

Velmi časté: 1/10 Časté: 1/100 až