PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Thalidomide Celgene 50 mg tvrdé tobolky 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje thalidomidum 50 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka. Bílé neprůhledné tobolky s označením „Thalidomide Celgene 50 mg“. 4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Thalidomide Celgene v kombinaci s melfalanem a prednisonem je indikován jako léčba první volby u pacientů ve věku ≥ 65 let s neléčeným mnohočetným myelomem nebo u pacientů neschopných podstoupit vysokodávkovou chemoterapii. Předepisování a vydávání přípravku Thalidomide Celgene upravuje Program prevence početí pro Thalidomide Celgene (viz bod 4.4). 4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahájit a monitorovat lékař se zkušenostmi s používáním imunomodulačních nebo chemoterapeutických přípravků, který dokonale rozumí rizikům léčby thalidomidem a požadavkům na její monitorování (viz bod 4.4). Dávkování Doporučená dávka thalidomidu je 200 mg denně, perorálně. Léčbu lze podávat v maximálním počtu 12 šestitýdenních cyklů (42 dní). Tabulka 1: Počáteční dávky thalidomidu v kombinaci s melfalanem a prednisonemVěk

(roky)ANC*

(/µl) Počet

trombocytů(/µl)

Thalidomida,b Melfalanc,d,e Prednisonf

≤ 75 ≥ 1 500 A ≥ 100 000 200 mg denně 0,25 mg/kg denně 2 mg/kg denně ≤ 75 < 1 500, ale ≥ 1 000 NEBO < 100 000, ale ≥ 50 000 200 mg denně 0,125 mg/kg denně 2 mg/kg denně

75 ≥ 1 500 A ≥ 100 000 100 mg denně 0,20 mg/kg denně 2 mg/kg denně 75 < 1 500, ale ≥ 1 000 NEBO < 100 000, ale ≥ 50 000 100 mg denně 0,10 mg/kg denně 2 mg/kg denně * ANC: absolutní počet neutrofilů a Dávkování thalidomidu je jednou denně před spaním 1. až 42. den každého 42denního cyklu. b Vzhledem k sedativnímu účinku spojenému s thalidomidem, podání před spaním zlepšuje obecně snášenlivost přípravku. c Dávkování melfalanu je jednou denně 1. až 4. den každého 42denního cyklu. d Dávkování melfalanu: snižte o 50 % u středně těžké renální insuficience (clearance kreatininu: ≥ 30, ale < 50 ml/min) nebo těžké renální insuficience Clcr: < 30 ml/min). e Maximální denní dávka melfalanu: 24 mg (pacienti ≤ 75 let) nebo 20 mg (pacienti > 75 let). f Dávkování prednisonu je jednou denně 1. až 4. den každého 42denního cyklu. U pacientů je třeba sledovat následující ukazatele: tromboembolické příhody, periferní neuropatie, závažné kožní reakce, bradykardie, synkopa, ospalost, neutropenie a trombocytopenie (viz bod 4.4 a 4.8). V případě potřeby je nutno cyklus oddálit nebo dávku snížit nebo léčbu přerušit v závislosti na stupni toxicity podle NCI CTC (Obecná kritéria toxicity podle amerického Národního ústavu pro výzkum rakoviny). Pokud od vynechané dávky uplynulo méně než 12 hodin, pacient může dávku užít. Pokud od vynechání dávky v obvyklou dobu uplynulo více než 12 hodin, pacient dávku neužije a užije až další dávku v následující den a obvyklou dobu. Tromboembolické příhody

Profylaktické podávání antitrombotik má trvat nejméně po dobu prvních 5 měsíců léčby zejména u pacientů s dalšími rizikovými trombotickými faktory. Doporučuje se profylaktické podávání antitrombotik, například nízkomolekulárních heparinů nebo warfarinu. O profylaktickém podávání antitrombotik by mělo být rozhodnuto po pečlivém zhodnocení základních rizikových faktorů u jednotlivých pacientů (viz bod 4.4, 4.5 a 4.8). Pokud u pacienta dojde k jakékoli tromboembolické příhodě, musí být léčba přerušena a musí být zahájena standardní antikoagulační terapie. Po stabilizaci pacienta pomocí antikoagulační léčby a po zvládnutí všech komplikací tromboembolické příhody lze opět zahájit léčbu thalidomidem původní dávkou v závislosti na posouzení přínosů a rizik. Během léčby thalidomidem musí u pacienta pokračovat antikoagulační léčba. Neutropenie

Počet a diferenciální rozpočet leukocytů je třeba průběžně sledovat v souladu s doporučeními pro onkologickou léčbu, a to zejména u pacientů, kteří mohou mít sklon k neutropenii. V případě potřeby je nutno cyklus oddálit nebo dávku snížit nebo léčbu přerušit v závislosti na stupni toxicity podle NCI CTC. Trombocytopenie

Počet trombocytů je třeba průběžně sledovat v souladu s doporučeními pro onkologickou léčbu. V případě potřeby je nutno cyklus oddálit nebo dávku snížit nebo léčbu přerušit v závislosti na stupni toxicity podle NCI CTC. Periferní neuropatie

Úpravy dávky v případě periferní neuropatie jsou popsány v tabulce 2. Tabulka 2: Doporučené úpravy dávky při neuropatii související s léčbou thalidomidem v první linii léčby mnohočetného myelomu Závažnost neuropatie Úprava dávky a podávání

1. stupeň (parestézie, slabost a/nebo ztráta reflexů) bez ztráty funkce Pacienta trvale sledujte za použití klinických vyšetření. Pokud se symptomy zhorší, zvažte snížení dávky. Po snížení dávky však nemusí nutně dojít ke zlepšení symptomů.
   2. stupeň (změněné funkce, ale denní aktivity v běžném životě nenarušeny) Snižte dávku nebo přerušte léčbu a pokračujte ve sledování pacienta pomocí klinických a neurologických vyšetření. Pokud nedojde ke zlepšení nebo pokud se neuropatie nadále zhoršuje, přerušte léčbu. Pokud se neuropatie zlepší na 1. stupeň závažnosti, nebo dojde-li k ještě většímu zlepšení, léčbu lze opět zahájit za předpokladu příznivého poměru přínosů a rizik.
   3. stupeň (denní aktivity v běžném životě ovlivněny) Přerušte léčbu
   4. stupeň (invalidizující neuropatie) Přerušte léčbu Starší populace

   Žádné specifické úpravy dávky pro pacienty ≤ 75 let nejsou doporučeny. Pro pacienty > 75 let je doporučena počáteční dávka thalidomidu 100 mg na den. Úvodní dávka melfalanu je u pacientů

   75 let snížena s ohledem na stávající rezervy kostní dřeně a s ohledem na renální funkci. Doporučená počáteční dávka melfalanu je 0,1 až 0,2 mg/kg denně s ohledem na rezervy kostní dřeně, ale dále se snižuje o 50 % při středně těžké renální insuficienci (clearance kreatininu: ≥ 30, ale < 50 ml/min) nebo těžké renální insuficienci (Clcr: < 30 ml/min). Pro pacienty > 75 let je maximální denní dávka melfalanu 20 mg (viz tabulka 1). Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater

   Účinky přípravku Thalidomide Celgene u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyly formálně zkoumány a pro tuto skupinu neexistují specifická dávkovací doporučení. U pacientů se závažným poškozením orgánů se mají pečlivě sledovat nežádoucí účinky. Pediatrická populace

   Použití přípravku Thalidomide Celgene v indikaci mnohočetného myelomu u pediatrické populace není relevantní. Způsob podání Thalidomide Celgene se má užívat v jedné dávce před spaním, aby se snížil vliv ospalosti. Tobolky se nesmí otvírat ani drtit (viz bod 6.6). Pro vyjmutí tobolky z blistru se doporučuje zatlačit pouze na jedné straně, aby se minimalizovalo riziko deformace či rozlomení tobolky. 4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na thalidomid nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.
• Ženy, které jsou těhotné (viz bod 4.6).
• Ženy, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny všechny podmínky Programu prevence početí(viz bod 4.4 a 4.6).
• Pacienti mužského pohlaví, kteří nejsou schopni nebo ochotni plnit požadovaná antikoncepční opatření (viz bod 4.4). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Teratogenní účinky

Thalidomid je silný lidský teratogen, který způsobuje časté těžké a život ohrožující vrozené vady. Thalidomid nikdy nesmějí užívat ženy, které jsou těhotné nebo ženy, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny všechny podmínky Programu prevence početí. Podmínky Programu prevence početí musí splňovat všichni pacienti, tj. muži i ženy. Kritéria pro ženy, které nemohou otěhotnět Pacientka nebo partnerka pacienta-muže je považována za schopnou otěhotnět, pokud nesplňuje alespoň jedno z následujících kritérií:

• věk ≥ 50 let a přirozená amenorea po dobu ≥ 1 roku (amenorea po protinádorové terapii nebo během kojení nevylučuje možnost otěhotnění pacientky);
• předčasné selhání vaječníků potvrzené gynekologem;
• předchozí oboustranná adnexektomie nebo hysterektomie;
• genotyp XY, Turnerův syndrom, ageneze dělohy. Poradenství U žen, které by mohly otěhotnět, je thalidomid kontraindikován, pokud nejsou splněny všechny následující podmínky:
• Žena si je vědoma teratogenního rizika pro nenarozené dítě.
• Žena chápe nutnost účinné antikoncepce praktikované bez přerušení po 4 týdny před začátkem léčby, v celém průběhu léčby a 4 týdny po ukončení léčby.
• I když má žena, která by mohla otěhotnět, amenoreu, musí používat účinnou antikoncepci.
• Žena musí být schopna dodržovat účinná antikoncepční opatření.
• Žena je informována o potenciálních následcích těhotenství a nutnosti rychle informovat svého lékaře, pokud hrozí riziko těhotenství, a je si těchto skutečností vědoma.
• Žena chápe nutnost zahájení léčby ihned po vydání thalidomidu, kterému předchází negativní těhotenský test.
• Žena chápe nutnost opatření a je ochotna absolvovat těhotenské testy každé 4 týdny, vyjma žen s potvrzeným podvazem vejcovodů.
• Žena potvrdí, že si je vědoma rizik a nutných bezpečnostních opatření spojených s užíváním thalidomidu. Protože je thalidomid přítomen ve spermatu, muži užívající thalidomid musí splňovat následující podmínky:
• Být si vědomi teratogenního rizika při pohlavním styku s těhotnou ženou nebo se ženou, která může otěhotnět.
• Chápat nutnost používání kondomu, pokud mají pohlavní styk s těhotnou ženou nebo s ženou, která může otěhotnět a která nepoužívá účinnou antikoncepci (i v případě, že muž podstoupil vasektomii), během léčby a po dobu 1 týdne od přerušení podávání dávek a/nebo od ukončení léčby.
• Chápat nutnost ihned informovat ošetřujícího lékaře v případě, že partnerka otěhotní během pacientova užívání thalidomidu nebo krátce po ukončení léčby thalidomidem, být si vědomi, že je vhodné odeslat partnerku na vyšetření a poradenství k lékaři se specializací v teratologii. Předepisující lékař musí zajistit, že:
• Pacientka dodržuje podmínky Programu prevence početí, a potvrdit, že pacientka má dostatečnou úroveň porozumění.
• Pacient (pacientka) vzal (a) výše uvedené podmínky na vědomí. Antikoncepce Ženy, které by mohly otěhotnět, musí používat jednu účinnou metodu antikoncepce po dobu 4 týdnů před léčbou, během léčby a 4 týdny po léčbě thalidomidem, a také po dobu případného přerušení léčby, pokud se nezavážou k absolutní kontinuální pohlavní abstinenci, kterou musí každý měsíc potvrdit. Pokud pacientka nepoužívá účinnou antikoncepci, musí být odkázána pokud možno k vyškolenému zdravotníkovi, který jí poradí s výběrem antikoncepční metody, aby antikoncepce mohla být zahájena. Vhodné účinné metody antikoncepce jsou například následující:
• implantát;
• nitroděložní tělísko uvolňující levonorgestrel;
• postupně se uvolňující depozit medroxyprogesteron-acetátu;
• podvaz vejcovodů;
• pohlavní styk výhradně s mužem po vasektomii, přičemž vasektomie musí být potvrzena dvěma negativními testy spermatu;
• antikoncepční tablety inhibující ovulaci obsahující pouze progesteron (tj. desogestrel). Vzhledem ke zvýšenému riziku žilní tromboembolie u pacientek s mnohočetným myelomem (MM) se kombinovaná perorální antikoncepce nedoporučuje (viz také bod 4.5). Pokud pacientka v současnosti užívá kombinovanou perorální antikoncepci, je třeba přejít na některou z účinných antikoncepčních metod uvedených výše. Riziko žilní tromboembolie trvá po dobu 4−6 týdnů po ukončení kombinované perorální antikoncepce. Těhotenské testy Je třeba zajistit provádění těhotenských testů s minimální citlivostí 25 mIU/ml pod dohledem lékaře u žen, které mohou otěhotnět, jak je uvedeno níže. Tento požadavek se týká také žen, které by mohly otěhotnět, které praktikují úplnou a kontinuální abstinenci. Před zahájením léčby

  Je třeba provést těhotenský test pod lékařským dohledem při návštěvě lékaře, kdy je thalidomid předepsán, nebo během 3 dnů před návštěvou předepisujícího lékaře a zároveň poté, co pacientka nejméně 4 týdny užívala účinnou antikoncepci. Test musí potvrdit, že pacientka není v době zahájení léčby thalidomidem těhotná. Průběžné sledování a ukončení léčby

  Těhotenský test pod lékařským dohledem musí být opakován každé 4 týdny včetně 4 týdnů po ukončení léčby, vyjma žen s potvrzeným podvazem vejcovodů. Tyto těhotenské testy je třeba provést v den předepsání přípravku nebo během 3 dnů před návštěvou předepisujícího lékaře. Muži Protože je thalidomid přítomen ve spermatu, všichni pacienti mužského pohlaví musí používat kondom po celou dobu léčby a po dobu 1 týdne po přerušení a/nebo ukončení léčby, je-li jejich partnerka těhotná nebo by mohla otěhotnět a nepoužívá účinnou antikoncepci. Omezení při předepisování a vydávání léčiva Počet předpisů thalidomidu pro ženy, které by mohly otěhotnět, má být omezen na čtyřtýdenní léčbu. K další léčbě je nutný nový lékařský předpis. Je ideální, aby byl ve stejný den proveden těhotenský test a lék předepsán i vydán. Vydání thalidomidu se má provést maximálně do 7 dní od předepsání. U všech ostatních pacientů má být lékařský předpis thalidomidu omezen na dvanáctitýdenní léčbu a pokračování v léčbě vyžaduje nový lékařský předpis. Další opatření Pacienti musí být poučeni, aby tento léčivý přípravek nikdy nedávali jiným osobám a aby všechny nepoužité tobolky vrátili na konci léčby lékárníkovi. Pacienti nesmí darovat krev ani sperma během léčby a 1 týden po ukončení léčby thalidomidem. Edukační materiály Držitel rozhodnutí o registraci poskytne zdravotnickým pracovníkům edukační materiály, aby poradili pacientům, jak zabránit působení thalidomidu na plod, aby zdůraznili varování o teratogenních účincích thalidomidu, aby poskytli rady ohledně antikoncepce před začátkem léčby a aby poučili pacientky o nutnosti provádění těhotenských testů. Předepisující lékař musí pacienty i pacientky informovat o očekávaném teratogenním riziku a přísných antikoncepčních opatřeních, jak jsou uvedeny v Programu prevence početí, a poskytnout jim odpovídající edukační brožuru pro pacienta, kartu pacienta a/nebo podobnou pomůcku v souladu s národním implementovaným systémem karet pacientů. Ve spolupráci s příslušnými národními lékovými autoritami byl zaveden národní řízený distribuční systém. Řízený distribuční systém zahrnuje používání karty pacienta a/nebo podobnou pomůcku pro kontrolu předepisování a/nebo vydávání léku a pro shromažďování podrobných dat týkajících se indikací za účelem důkladného monitorování používání přípravku mimo schválenou indikaci v rámci území státu. V ideálním případě mají proběhnout těhotenské testy a předepsání a vydání léku ve stejný den. K vydání thalidomidu ženám, které by mohly otěhotnět, má dojít do 7 dnů od vydání lékařského předpisu a po získání negativního výsledku těhotenského testu prováděného pod lékařským dohledem. Amenorea Použití thalidomidu může být spojeno s poruchami menstruace včetně amenorey. Je třeba však předpokládat, že amenorea v průběhu léčby thalidomidem je důsledkem těhotenství, dokud se lékařsky nepotvrdí, že pacientka není těhotná. Jasný mechanismus, kterým může thalidomid vyvolat amenoreu, není objasněn. Hlášené případy se objevily u mladých žen (před menopauzou) (střední věk 36 let), které byly léčeny thalidomidem v jiných indikacích, než je léčba mnohočetného myelomu, jejich výskyt byl pozorován do 6 měsíců od zahájení léčby a ustoupily po vysazení thalidomidu. V dokumentovaných případech hlášení s provedeným hormonálním vyšetřením byl případ amenorey spojen se sníženými hladinami estradiolu a zvýšenými hladinami FSH/LH. Pokud bylo provedeno další vyšetření, antiovariální protilátky byly negativní a hladina prolaktinu byla v normálním rozmezí. Kardiovaskulární poruchy Infarkt myokardu

  Infarkt myokardu (IM) byl hlášen u pacientů užívajících thalidomid, zejména u pacientů se známými rizikovými faktory. Pacienty se známými rizikovými faktory IM, včetně dříve prodělané trombózy, je třeba pozorně sledovat a je nutné učinit taková opatření, aby se pokud možno minimalizovaly veškeré modifikovatelné rizikové faktory (např. kouření, hypertenze a hyperlipidemie). Žilní a tepenné tromboembolické příhody

  Pacienti léčení thalidomidem mají zvýšené riziko žilní tromboembolie (např. hluboká žilní trombóza a plicní embolie) a tepenné tromboembolie (např. infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) (viz bod 4.8). Riziko je pravděpodobně nejvyšší v prvních 5 měsících léčby. Doporučení pro antitrombotickou profylaxi a dávkování antikoagulační léčby jsou uvedena v bodě 4.2. Tromboembolické příhody v anamnéze nebo současné podávání erytropoetických látek nebo jiných látek, jako například hormonální substituční terapie, mohou u těchto pacientů také zvýšit riziko výskytu tromboembolie. Tyto látky se proto u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří se léčí thalidomidem v kombinaci s prednisonem a melfalanem, mají používat s opatrností. Obzvláště nutné je přerušit podávání erytropoetických látek, pokud jsou zjištěny hladiny hemoglobinu nad 12 g/dl. Je nutné učinit taková opatření, aby se pokud možno minimalizovaly veškeré modifikovatelné rizikové faktory (např. kouření, hypertenze a hyperlipidemie). Pacientům a lékařům se doporučuje, aby si všímali jakýchkoliv známek nebo symptomů tromboembolismu. Pacienti mají být poučeni, aby v případě takových příznaků, jakými je dušnost, bolest na hrudi, otoky paží nebo nohou, vyhledali lékařskou pomoc. Periferní neuropatie Periferní neuropatie je velmi častý a potenciálně závažný nežádoucí účinek léčby thalidomidem, který může způsobit nevratné poškození (viz bod 4.8). Ve studii fáze 3 byla střední doba do vzniku první neuropatie 42,3 týdnů. Pokud se u pacienta vyskytne periferní neuropatie, dodržujte dávku a pokyn o úpravě dávky a dávkovacího schematu uvedený v bodě 4.2. Doporučuje se u pacientů pečlivě sledovat výskyt symptomů neuropatie. Mezi tyto symptomy patří parestézie, dysestézie, neklid, abnormální koordinace nebo slabost. Před zahájením léčby thalidomidem se doporučuje provést klinické a neurologické vyšetření pacienta a během léčby provádět pravidelné sledování. Při předepisování léčivých přípravků se známou souvislostí s neuropatií pacientům užívajícím thalidomid musí lékař postupovat obezřetně (viz bod 4.5). Thalidomid také může potenciálně zhoršit existující neuropatii, a proto se nesmí používat u pacientů s klinickými známkami nebo příznaky periferní neuropatie, pokud klinické přínosy této léčby nepřevyšují její rizika. Synkopa, bradykardie a atrioventrikulární blok U pacientů je třeba sledovat potenciální výskyt synkopy, bradykardie a atrioventrikulárního bloku; může být potřeba snížit dávku nebo přerušit léčbu. Plicní hypertenze U pacientů léčených thalidomidem byly hlášeny případy plicní hypertenze, z nichž některé byly fatální. Před zahájením léčby thalidomidem a v jejím průběhu je nutné vyhodnotit stav pacienta z hlediska výskytu známek a příznaků základního kardiopulmonálního onemocnění. Hematologické poruchy Neutropenie

  Incidence neutropenie 3. a 4. stupně, která byla hlášena jako nežádoucí účinky, byla vyšší u pacientů s mnohočetným myelomem léčených MPT (melfalanem, prednisonem a thalidomidem) než u pacientů léčených MP (melfalanem a prednisonem): 42,7 % oproti 29,5 % (studie IFM 99-06). Po uvedení přípravku na trh byly při léčbě thalidomidem hlášeny nežádoucí účinky, jako jsou febrilní neutropenie a pancytopenie. Pacienty je třeba sledovat a může být nutné oddálit cyklus nebo snížit dávku nebo přerušit léčbu (viz bod 4.2). Trombocytopenie

  Trombocytopenie, včetně nežádoucích účinků 3. a 4. stupně, byla hlášena u pacientů s mnohočetným myelomem léčených MPT. Pacienty je třeba sledovat a může být nutné oddálit cyklus nebo snížit dávku nebo přerušit léčbu (viz bod 4.2). Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možné známky a příznaky krvácení, včetně petechií, epistaxe a gastrointestinálního krvácení, zvláště v případě současného podávání léčivého přípravku, který by mohl vyvolat krvácení (viz body 4.5 a 4.8). Jaterní poruchy Byly hlášeny jaterní poruchy, především abnormální výsledky vyšetření jaterní funkce. Nebyla zjištěna žádná specifická souvislost mezi hepatocelulárními a cholestatickými abnormalitami; v některých případech se oba typy abnormalit vyskytovaly současně. Většina reakcí se vyskytla během prvních 2 měsíců léčby a po ukončení léčby thalidomidem spontánně odezněla bez další léčby. U pacientů je nutné sledovat jaterní funkce, a to zejména v případě preexistující jaterní poruchy nebo souběžného podávání léčivého přípravku, který by mohl navodit jaterní dysfunkci (viz bod 4.8). Závažné kožní reakce Pokud se u pacienta kdykoli vyskytne toxická kožní reakce (např. Stevensův-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza (TEN)), je třeba léčbu natrvalo ukončit (viz bod 4.8). Alergické reakce Byly hlášeny případy alergických reakcí/angioedému. Při výskytu kožní vyrážky je nutno léčbu thalidomidem přerušit; opět zahájena může být pouze po náležitém zhodnocení klinického stavu. Pokud dojde k výskytu angioedému, užívání thalidomidu nesmí být znovu zahájeno. Ospalost Je velmi častým jevem, že thalidomid způsobuje ospalost. Pacienti musí být poučeni, aby se vyhnuli situacím, ve kterých může ospalost způsobovat problémy, a aby se poradili s lékařem, než začnou užívat léky, o nichž je známo, že způsobují ospalost. Pacienti mají být sledováni, přičemž může být nutné snížení dávek. Pacienti mají být poučeni o možném zhoršení duševních a/nebo fyzických schopností nezbytných k provádění nebezpečných úkonů (viz bod 4.7). Syndrom nádorového rozpadu U pacientů s vysokým nádorovým zatížením před zahájením léčby je riziko vzniku syndromu nádorového rozpadu. Tyto pacienty je třeba pozorně sledovat a přijmout příslušná opatření. Infekce Pacienty je třeba sledovat z hlediska možného rozvoje závažných infekcí včetně sepse a septického šoku. Případy reaktivace viru, včetně závažných případů herpes zoster nebo reaktivace viru hepatitidy B (HBV), byly hlášeny u pacientů léčených thalidomidem. Některé případy reaktivace viru herpes zoster vedly k diseminovanému onemocnění herpes zoster. Tento stav vyžadoval dočasné pozastavení léčby thalidomidem a adekvátní antivirovou léčbu. Některé z případů reaktivace HBV progredovaly do akutního selhání jater a vedly k ukončení léčby thalidomidem. Před zahájením léčby thalidomidem je třeba určit stav viru hepatitidy B. U pacientů, jejichž vyšetření na infekci HBV je pozitivní, se doporučuje konzultace s odborníkem na léčbu hepatitidy B. Pacienty, kteří byli v minulosti infikováni, je třeba po celou dobu terapie pečlivě sledovat z hlediska známek a příznaků virové reaktivace, včetně aktivní infekce HBV. Akutní myeloidní leukemie (AML) a myelodysplastické syndromy (MDS) V jedné klinické studii bylo u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, kteří dostávali kombinaci melfalanu, prednisonu a thalidomidu (MPT), pozorováno statisticky významné zvýšení výskytu AML a MDS. Riziko se časem zvyšovalo a činilo přibližně 2 % po dvou letech a přibližně 4 % po třech letech léčby. U pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem (MM) užívajících lenalidomid byla také pozorována zvýšená incidence dalších primárních malignit (SPM). V rámci invazivních SPM byly případy MDS/AML pozorovány u pacientů užívajících lenalidomid v kombinaci s melfalanem nebo bezprostředně po vysoké dávce melfalanu a autologní transplantaci kmenových buněk. Před zahájením léčby thalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem je nutné vzít v úvahu přínosy dosažené podáváním thalidomidu a riziko AML a MDS. Lékař má pečlivě vyhodnotit stav pacienta před léčbou a v jejím průběhu za použití standardního screeningu nádorů a zahájit léčbu podle indikace. Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater Studie provedené u zdravých jedinců a u pacientů s mnohočetným myelomem naznačují, že thalidomid nijak významně neovlivňuje funkci ledvin nebo jater (viz bod 5.2). U pacientů s poruchou funkce ledvin a jater však formální studie nebyly provedeny, proto se mají u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater pečlivě sledovat jakékoli nežádoucí příhody. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Thalidomid není metabolizován enzymy cytochromu P450, a proto jsou klinicky významné interakce s léčivými přípravky, které jsou inhibitory nebo induktory tohoto enzymatického systému nepravděpodobné. Neenzymatická hydrolýza thalidomidu, která je hlavním mechanismem jeho clearance, naznačuje, že potenciál pro lékové interakce s thalidomidem je nízký. Zesílení sedativních účinků jiných léčivých přípravků Thalidomid má sedativní účinky, a proto může zesilovat sedaci navozenou anxiolytiky, hypnotiky, antipsychotiky, H1 antihistaminiky, opioidními deriváty, barbituráty a alkoholem. Při podávání thalidomidu v kombinaci s léčivými přípravky způsobujícími ospalost je třeba postupovat s opatrností. Vlivy způsobující bradykardii V důsledku potenciálu thalidomidu navodit bradykardii je třeba postupovat obezřetně při předepisování léčivých přípravků se stejným farmakodynamickým účinkem, jako jsou léčivé látky, o nichž je známo, že mohou navodit arytmii typu torsade de pointes, například betablokátory nebo inhibitory cholinesterázy. Léčivé přípravky, o nichž je známo, že vyvolávají periferní neuropatii Při předepisování léčivých přípravků se známou souvislostí s periferní neuropatií (např. vinkristin a bortezomib) pacientům užívajícím thalidomid je třeba postupovat obezřetně. Hormonální antikoncepce Thalidomid nemá interakce s hormonálními kontraceptivy. U 10 zdravých žen byla provedena studie farmakokinetických profilů norethindronu a ethinylestradiolu po podání jedné dávky obsahující 1,0 mg norethindron-acetátu a 0,75 mg ethinylestradiolu. Výsledky byly podobné jak bez thalidomidu, tak po současném podání thalidomidu v dávce 200 mg/den až do ustáleného stavu. Nicméně vzhledem ke zvýšenému riziku žilní tromboembolie se kombinovaná perorální antikoncepce nedoporučuje. Warfarin Současné podávání opakovaných dávek 200 mg thalidomidu jednou denně po dobu 4 dní nemělo vliv na hodnotu INR u zdravých dobrovolníků. Nicméně v důsledku zvýšeného rizika trombózy u onkologických pacientů a kvůli potenciálnímu zrychlení metabolismu warfarinu působením kortikosteroidů je třeba během léčby kombinací thalidomidu a prednisonu a po dobu jednoho týdne po ukončení této léčby pečlivě sledovat hodnoty INR. Digoxin Thalidomid nemá interakce s digoxinem. Současné podávání opakovaných dávek 200 mg thalidomidu nemělo žádný zjevný vliv na farmakokinetiku jedné dávky digoxinu u 18 zdravých dobrovolníků mužského pohlaví. Kromě toho jednorázové podání 0,5 mg digoxinu nemělo žádný zjevný vliv na farmakokinetiku thalidomidu. Není známo, zdali výsledek bude jiný u pacientů s mnohočetným myelomem. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy, které by mohly otěhotnět/antikoncepce u mužů a žen Ženy, které by mohly otěhotnět, musí používat jednu účinnou metodu antikoncepce po 4 týdny před léčbou, během léčby a 4 týdny po léčbě thalidomidem (viz bod 4.4). Pokud žena léčená thalidomidem otěhotní, léčbu je nutno okamžitě ukončit a pacientku odeslat k lékaři se specializací nebo praxí v teratologii, který provede odborné vyšetření a poskytne potřebnou radu. Protože je thalidomid přítomen ve spermatu,všichni pacienti mužského pohlaví musí během pohlavního styku s těhotnou ženou nebo ženou, která by mohla otěhotnět, jež nepoužívá účinnou metodu antikoncepce, používat kondom po celou dobu léčby a po dobu 1 týdne po přerušení a/nebo ukončení léčby. To platí i v případě, že muž podstoupil vasektomii. Pokud partnerka muže užívajícího thalidomid otěhotní, je nutno odeslat ji k lékaři, který se specializuje nebo má zkušenosti s teratologií, za účelem vyšetření a poskytnutí potřebných informací. Těhotenství Thalidomid je kontraindikován u těhotných žen a u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny všechny podmínky Programu prevence početí (viz bod 4.3). Thalidomid je silný lidský teratogen, který způsobuje vysoký výskyt (cca 30 %) těžkých a život ohrožující vrozených vad, jako jsou: ektromelie (amelie, fokomelie, hemimelie) horních a/nebo dolních končetin, mikrocie s abnormalitou vnějšího ústí zvukovodu (uzavřené nebo chybějící), léze středního a vnitřního ucha (méně časté), léze oka (anoftalmie, mikroftalmie), vrozené srdeční onemocnění a abnormality ledvin. Byly také popsány další, méně časté abnormality. Kojení Není známo, zda se thalidomid vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech ukázaly, že se thalidomid do mléka vylučuje. Kojení má proto být během léčby thalidomidem přerušeno. Fertilita Studie na králících nezjistila žádné účinky na fertilitu u samců ani u samic, ačkoliv u samců byla pozorována degenerace varlat. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Thalidomide Celgene (podávaný v doporučeném dávkování) má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Thalidomid může způsobovat únavu (velmi časté), závratě (velmi časté), ospalost (velmi časté) a rozmazané vidění (časté) (viz bod 4.8). Pacienti mají být poučeni, že pokud při léčbě thalidomidem pociťují únavu, závratě nebo ospalost nebo mají rozmazané vidění, nemají řídit, obsluhovat stroje ani provádět nebezpečné úkony. 4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu U většiny pacientů užívajících thalidomid lze očekávat výskyt nežádoucích účinků. Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky spojené s užíváním thalidomidu v kombinaci s melfalanem a prednisonem jsou: neutropenie, leukopenie, zácpa, ospalost, parastézie, periferní neuropatie, anémie, lymfopenie, trombocytopenie, závratě, dysestézie, třes a periferní edém. Kromě nežádoucích účinků uvedených výše byly v jiných klinických studiích thalidomidu v kombinaci s dexamethasonem zjištěny velmi časté nežádoucí účinky zahrnující únavu, dále časté nežádoucí účinky, mezi něž patřily tranzitorní ischemická příhoda, synkopa, vertigo, hypotenze, změny nálady, úzkost, rozmazané vidění, nauzea a dyspepsie, a méně časté nežádoucí účinky, mezi něž patřily cévní mozková příhoda, perforace divertiklu, peritotinida, ortostatická hypotenze a bronchitida. Ke klinicky nejvíce významným nežádoucím účinkům spojeným s užíváním thalidomidu v kombinaci s melfalanem a prednisonem anebo dexamethasonem patří: hluboká žilní trombóza a plicní embolie, periferní neuropatie, závažné kožní reakce zahrnující Stevensův-Johnsonův syndrom a toxickou epidermální nekrolýzu, synkopa, bradykardie a závratě (viz bod 4.2, 4.4 a 4.5). Tabulka se seznamem nežádoucích účinků Tabulka 3 obsahuje pouze ty nežádoucí účinky, u nichž lze přiměřeným způsobem doložit příčinnou souvislost s léčbou léčivým přípravkem pozorovanou v pivotní studii a založenou na zkušenostech po uvedení přípravku na trh. Uvedená četnost je založena na pozorováních provedených během pivotní komparativní klinické studie, která zkoumala účinky thalidomidu v kombinaci s melfalanem a prednisonem u dříve neléčených pacientů trpících mnohočetným myelomem. Četnost je definována takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 3: Nežádoucí účinky léčivého přípravku (ADR) hlášené v pivotní klinické studii při užívání thalidomidu v kombinaci s melfalanem a prednisonem a hlášené po uvedení přípravku na trh

Třída orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek

Infekce a infestace

Časté Pneumonie Není známo Závažné infekce (např. fatální sepse včetně septického šoku)†, Virové infekce, včetně infekce herpes zoster a reaktivace viru hepatitidy B† Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Časté Akutní myeloidní leukemie,^ Méně časté Myelodysplastický syndrom,^ Není známo Syndrom nádorového rozpadu† Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté Neutropenie, leukopenie, anémie, lymfopenie, trombocytopenie Časté Febrilní neutropenie†, pancytopenie† Poruchy imunitního systému

Není známo Alergické reakce (hypersenzitivita, angioedém, kopřivka) † Endokrinní poruchy

Není známo Hypotyreóza †Psychiatrické poruchy Časté Stavy zmatenosti, deprese Poruchy nervového systému

Velmi časté Periferní neuropatie, třes, závratě, parestézie, dysestézie, ospalost Časté Křeče†, abnormální koordinace Není známo PRES syndrom (Posterior reversible encephalopathy syndrome),†, zhoršení příznaků Parkinsonovy choroby† Poruchy ucha a labyrintu

Časté Zhoršení sluchu nebo hluchota†Srdeční poruchy Časté Srdeční selhání, bradykardie Méně časté Infarkt myokardu†, fibrilace síní†, atrioventrikulární blok† Třída orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek Cévní poruchy

Časté Hluboká žilní trombóza* Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté Plicní embolie*, plicní intersticiální onemocnění, bronchopneumopatie, dyspnoe Není známo Plicní hypertenze† Gastrointestinální poruchy

Velmi časté Zácpa Časté Zvracení, sucho v ústech Méně časté Obstrukce střeva† Není známo Gastrointestinální perforace†, pankreatitida†, gastrointestinální krvácení† Poruchy jater a žlučových cest

Není známo Jaterní poruchy† Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté Toxická kožní vyrážka, vyrážka, suchá kůže Není známo Stevensův-Johnsonův syndrom†, toxická epidermální nekrolýza† Poruchy ledvin a močových cest

Časté Selhání ledvin† Poruchy reprodukčního systému a prsu

Není známo Sexuální dysfunkce†, poruchy menstruace včetně amenorey† Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté Periferní edém Časté Pyrexie, astenie, malátnost

• viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků † zjištěno z dat získaných po uvedení na trh ^ Akutní myeloidní leukemie a myelodysplastický syndrom byly hlášené v jedné klinické studii u pacientů s dříve neléčeným MM léčených kombinací melfalanu, prednisonu a thalidomidu (MPT) Popis vybraných nežádoucích účinků Poruchy krve a lymfatického systému

  Nežádoucí účinky týkající se hematologických poruch jsou uvedeny ve srovnání se skupinou léčenou komparátorem, protože komparátor má významný vliv na tyto poruchy (tabulka 4). Tabulka 4: Srovnání hematologických poruch pro kombinace melfalan, prednison (MP) a melfalan, prednison, thalidomid (MPT) ve studii IFM 99-06 (viz bod 5.1)

n (% pacientů) MP (n=193) MPT (n=124) Stupně 3 a 4*

Neutropenie

57 (29,5) 53 (42,7) Leukopenie 32 (16,6) 32 (25,8) Anémie

28 (14,5) 17 (13,7)Lymfopenie 14 (7,3) 15 (12,1) Trombocytopenie

19 (9,8) 14 (11,3)

• Kritéria WHO Další nežádoucí účinky, které byly získané ze zkušeností po uvedení thalidomidu na trh a nebyly zjištěny v pivotní studii, zahrnují febrilní neutropenii a pancytopenii. Teratogenita

  Existuje extrémně vysoké riziko nitroděložního úmrtí plodu nebo závažných vrozených vad, primárně fokomelie. Thalidomid se v těhotenství nikdy nesmí užívat (viz bod 4.4 a 4.6). Žilní a tepenné tromboembolické příhody U pacientů léčených thalidomidem bylo hlášeno zvýšené riziko žilní tromboembolie (např. hluboká žilní trombóza a plicní embolie) a tepenné tromboembolie (např. infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) (viz bod 4.4). Periferní neuropatie

  Periferní neuropatie je velmi častý a potenciálně závažný nežádoucí účinek léčby thalidomidem, který může způsobit nevratné poškození (viz bod 4.4). Periferní neuropatie se obecně vyskytuje po dlouhodobém užívání po dobu několika měsíců. Existují však hlášení o výskytu po relativně krátké době užívání. Incidence neuropatie vedoucí k ukončení léčby, snížení dávky nebo přerušení léčby se zvyšuje s kumulativní dávkou a dobou trvání léčby. Symptomy se mohou projevit za nějakou dobu po ukončení léčby thalidomidem a mohou ustupovat pomalu nebo vůbec ne. PRES syndrom (posterior reversible encephalopathy syndrome) / reverzibilní syndrom okcipitální leukoencefalopatie (RPLS, reversible posterior leukoencephalopathy syndrome)

  Byly hlášeny případy syndromu PRES/RPLS. Známky a příznaky zahrnovaly poruchu zraku, bolest hlavy, křeče a změněný duševní stav, s přidruženou hypertenzí nebo bez ní. Diagnózu syndromu PRES/RPLS je nutné potvrdit vyšetřením mozku zobrazovací metodou. U většiny hlášených případů byly rozpoznány rizikové faktory syndromu PRES/RPLS, včetně hypertenze, poruchy funkce ledvin a souběžného užívání vysokých dávek kortikosteroidů a/nebo chemoterapie. Akutní myeloidní leukemie (AML) a myelodysplastické syndromy (MDS)

  AML a MDS byly hlášeny v jedné klinické studii u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem, kteří užívali kombinaci melfalanu, prednisonu a thalidomidu (viz bod 4.4). Závažné kožní reakce

  Při léčbě thalidomidem byly hlášeny závažné kožní reakce včetně Stevensova-Johnsonova syndromu a TEN. Pokud existuje podezření na Stevensův -Johnsonův syndrom nebo TEN, užívání thalidomidu se nesmí znovu zahájit (viz bod 4.4). Starší populace Profil nežádoucích účinků hlášený u pacientů > 75 let léčených thalidomidem 100 mg jednou denně byl podobný profilu nežádoucích účinků pozorovanému u pacientů ≤ 75 let léčených thalidomidem 200 mg jednou denně (viz tabulka 3). Nicméně u pacientů ve věku > 75 let je potenciální riziko vyšší frekvence závažných nežádoucích účinků. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování

V literatuře bylo zaznamenáno osmnáct případů předávkování týkajících se dávek do 14,4 gramů. Ve třinácti z těchto případů užili pacienti pouze thalidomid v dávkách od 350 mg do 4000 mg. U těchto pacientů buď nebyly pozorovány žádné příznaky, nebo byly pozorovány příznaky ospalosti, podrážděnosti, nevolnosti a/nebo bolesti hlavy. U dvouletého dítěte, které užilo 700 mg, byla kromě ospalosti a podrážděnosti pozorována abnormální plantární reakce. Nebyly zaznamenány žádné případy úmrtí a všichni předávkovaní pacienti se uzdravili bez následků. Pro předávkování thalidomidem neexistuje žádné specifické antidotum. V případě předávkování je nutno monitorovat vitální známky pacienta a vhodnou podpůrnou léčbou udržovat krevní tlak a dýchání.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresivum, jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AX02. Thalidomid má chirální centrum a klinicky se používá jako racemát (+)-(R)- a (-)-(S)-thalidomidu. Spektrum aktivity přípravku Thalidomide Celgene není dosud plně charakterizováno. Mechanismus účinku Thalidomid má imunomodulační a protizánětlivé účinky a potenciální protinádorové účinky. Údaje ze studií in vitro a z klinických studií naznačují, že imunomodulační, protizánětlivé a protinádorové účinky thalidomidu mohou být spojeny s potlačením nadměrné produkce tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α), se snížením exprese určitých povrchových buněčných adhezívních molekul zúčastněných v procesu migrace leukocytů a s antiangiogenní aktivitou. Thalidomid je také nebarbiturátové hypnotické sedativum působící v CNS. Nemá antibakteriální účinky. Klinická účinnost a bezpečnost Výsledky randomizované, otevřené, multicentrické studie 3. fáze IFM 99-06 s paralelními skupinami ukázaly prospěch v přežití při použití thalidomidu v kombinaci s melfalanem a prednisonem po dobu 12 cyklů po 6 týdnech při léčbě pacientů s čerstvě diagnostikovaným mnohočetným myelomem. Věk pacientů zahrnutých do této studie byl 65-75 let, přičemž 41 % (183 ze 447) pacientů bylo ve věku 70 let nebo více. Střední dávka thalidomidu byla 217 mg a více než 40 % pacientů absolvovalo 9 cyklů. Dávkování melfalanu bylo 0,25 mg/kg/den a prednisonu 2 mg/kg/den v 1. až 4. dni každého šestitýdenního cyklu. Co se týče analýzy subjektů, kteří dokončili studii podle protokolu (per protocol analysis), byla provedena aktualizace pro studii IFM 99-06, jež po dalších 15 měsících poskytla další údaje. Střední celková doba přežití byla 51,6 ± 4,5 měsíců u skupiny MPT a 33,2 ± 3,2 u skupiny MP (97,5 % CI 0,42 až 0,84). Tento osmnáctiměsíční rozdíl byl statisticky významný s poměrem rizik pro snížení rizika úmrtí v rameni MPT 0,59; 97,5 % interval spolehlivosti 0,42-0,84 a hodnotou p < 0,001 (viz obr. 1). Obr. 1: Celkové přežití podle léčby

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

0 12 24 36 48 60 72 84

Doba od randomizace (měsíce)

51,6 ± 4,562/125MP-T 33,2 ± 3,2128/1966MP

Doba přežití medián ± se (měsíc)

Léčba O/N+

Po

díl

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s thalidomidem u všech podskupin pediatrické populace s mnohočetným myelomem (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Absorpce thalidomidu po perorálním podání je pomalá. Maximální koncentrace v plazmě je dosaženo za 1-5 hodin po podání. Při podání s jídlem se zpozdila absorpce, ale nezměnil se celkový rozsah absorpce. Distribuce Bylo zjištěno, že (+)-(R) enantiomer se váže na plazmatické bílkoviny z 55 % a (-)-(S) enantiomer ze 65 %. Thalidomid je přítomen ve spermatu pacientů mužského pohlaví v koncentracích srovnatelných s koncentrací v plazmě (viz bod 4.4). Distribuce thalidomidu není významně ovlivněna věkem, pohlavím, funkcí ledvin ani biochemickými hodnotami v krvi. Biotransformace Thalidomid je metabolizován téměř výhradně cestou non-enzymatické hydrolýzy. Thalidomid v nezměněné formě představuje v plazmě 80 % cirkulujících složek. V moči byl nezměněný thalidomid obsažen minimálně (< 3 % dávky). Kromě thalidomidu jsou v plazmě a především v moči přítomny také produkty hydrolýzy N-(o-karboxybenzoyl) glutarimid a ftaloylisoglutamin, které vznikají při neezymatických procesech. Oxidační metabolismus nijak významně nepřispívá k celkovému metabolismu thalidomidu. Metabolismus thalidomidu v játrech, katalyzovaný cytochromem P450, je minimální. Existují in vitro údaje, které naznačují, že prednison může způsobit enzymatickou indukci, jež by mohla snížit celkovou expozici současně užívaných léčivých přípravků. Není známo, zdali jsou tato zjištění relevantní pro situaci in vivo . Eliminace Průměrný eliminační poločas thalidomidu v plazmě po jednorázovém perorálním podání dávek 50 až 400 mg byl 5,5 až 7,3 hodiny. Po jednorázovém perorálním podání dávky 400 mg thalidomidu značeného radioaktivním izotopem bylo do 8. dne po podání nalezeno celkem průměrně 93,6 % podané dávky. Většina radioaktivní dávky byla vyloučena během 48 hodin po podání. Většina byla vyloučena močí (> 90 %), zatímco stolicí minimálně. Mezi tělesnou hmotností a odhadovanou clearance thalidomidu existuje lineární vztah; u pacientů s mnohočetným myelomem s hmotností od 47 do 133 kg se clearance thalidomidu pohybovala v rozmezí 6-12 l/hod., což představuje nárůst clearance thalidomidu o 0,621 l/hod. na 10 kg tělesné hmotnosti. Linearita/nelinearita Při jednorázovém podání je celková systémová expozice (AUC) úměrná dávce. Nebyla pozorována žádná závislost farmakokinetiky na čase. Porucha funkce jater a ledvin Thalidomid je v minimimální míře metabolizován jaterním systémem cytochromu P450 a nezměněný thalidomid není vylučován ledvinami. Měření renální funkce (Clcr) a funkce jater (krevní testy) vykazují minimální vliv funkce ledvin a jater na farmakokinetiku thalidomidu. Nepředpokládá se, že by metabolismus thalidomidu jako takový byl ovlivněn dysfunkcí jater nebo ledvin. Údaje od pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin nenaznačují vliv funkce ledvin na farmakokinetiku thalidomidu. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U psů (samců) bylo rok po podání dávky pozorováno reversibilní ucpání žlučových kanálků (canaliculi) žlučí při expozicích 1,9násobně vyšších, než jsou expozice u lidí. Studie na myších a potkanech zaznamenaly snížení počtu krevních destiček. Zdá se, že snížení počtu krevních destiček u potkanů je spojeno s užíváním thalidomidu a vyskytlo se při 2,4násobně vyšších expozicích než je expozice u lidí. Toto snížení nevedlo ke klinickým příznakům. V roční studii na psech (samicích) bylo zjištěno zvětšení a/nebo modrá diskolorace prsních žláz při expozici rovnající se 1,8násobku expozice u lidí a prodloužené období říje (estrus) při expozicích 3,6násobně vyšších než je expozice u lidí. Relevance těchto nálezů pro člověka není známa. Vliv thalidomidu na funkci štítné žlázy byl zkoumán na potkanech a psech. U psů nebyl pozorován žádný vliv, ale u potkanů byl zjištěn zjevný pokles celkového a volného T4, závislý na dávce, který měl konzistentnější povahu u samic. Standardní baterie testů genotoxicity neodhalila žádné mutagenní nebo genotoxické účinky při hodnocení thalidomidu. Nebyly pozorovány žádné známky kancerogenity po expozicích přibližně 15násobku (myši), 13násobku (potkani-samci) a 39násobku (potkani-samice) odhadované klinické AUC při doporučené počáteční dávce. Studie na zvířatech ukázaly rozdíly v citlivosti různých druhů vůči teratogenním účinkům thalidomidu. Teratogenní účinky thalidomidu u lidí jsou potvrzeny. Studie na králících nezjistila žádné účinky na fertilitu u samců ani u samic, ačkoliv u samců byla pozorována degenerace varlat. Studie perinatální a postnatální toxicity prováděná na králících při podávání thalidomidu v dávkách až 500 mg/kg/den měla za následek potraty, zvýšený počet mrtvě narozených mláďat a snížení životaschopnosti mláďat během laktace. Mláďata samic, jimž byl podáván thalidomid, měla vyšší četnost potratů, snížené váhové přírůstky, změny učení a paměti, sníženou plodnost a snížený index březosti. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek Obsah tobolky Předbobtnalý škrob Magnesium-stearát Pouzdro tobolky Želatina Oxid titaničitý (E 171) Potisková barva Šelak Černý oxid železitý (E 172) Propylenglykol 6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti

5 let 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PCTFE/hliníkový blistr obsahující 14 tobolek Velikost balení: Krabička obsahující 28 tobolek (dva blistry). 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tobolky se nesmí otvírat ani drtit. Pokud se prášek thalidomidu dostane do kontaktu s pokožkou, je nutné pokožku okamžitě a důkladně umýt mýdlem a vodou. Pokud se thalidomid dostane do kontaktu se sliznicemi, je nutné postižená místa důkladně opláchnout vodou. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek je nutné po skončení léčby vrátit do lékárny. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Celgene Europe Limited 1 Longwalk Road Stockley Park Uxbridge UB11 1DB Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/08/443/001 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. dubna 2008 Datum posledního prodloužení registrace: 18. prosince 2012 10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese: http://www.ema.europa.eu. PŘÍLOHA II A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží Penn Pharmaceutical Services Limited Tafarnaubach Industrial Estate Tredegar Gwent NP22 3AA Velká Británie Celgene Europe Limited 1 Longwalk Road Stockley Park Uxbridge UB11 1DB Velká Británie V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže. B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2). C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky. D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP) Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP. Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).
• Další opatření k minimalizaci rizik
  1. Držitel rozhodnutí o registraci si musí nechat schválit konkrétní body řízeného distribučního systému příslušnými orgány a musí tento program v rámci dané země dodržovat, aby zajistil, že: o před uvedením přípravku na trh dostanou všichni lékaři, kteří budou předepisovat Thalidomide Celgene, a všichni lékárníci, kteří jej budou vydávat, informační dopis pro zdravotnické pracovníky, jak je popsáno níže o před předepisováním (a, pokud je to relevantní a po domluvě s národní lékovou autoritou, před vydáváním) bude všem zdravotnickým pracovníkům, kteří budou předepisovat (a vydávat) Thalidomide Celgene, poskytnut informační balíček pro zdravotnické pracovníky obsahující: o informační brožuru pro zdravotnické pracovníky o informační brožury pro pacienty o karty pacienta o souhrn údajů o přípravku, příbalovou informaci a označení na obalu
  2. Držitel rozhodnutí o registraci musí realizovat Program prevence početí (Pregnancy Prevention Program , PPP) v každém členském státě. Podrobnosti PPP musí být odsouhlaseny příslušnou národní lékovou autoritou v každém členském státě a zavedeny před uvedením léčivého přípravku na trh.
  3. Držitel rozhodnutí o registraci si musí nechat schválit konečné znění textu Informačního dopisu pro zdravotnické pracovníky a informačního balíčku pro zdravotnické pracovníky příslušnou národní lékovou autoritou v každém členském státě ještě před uvedením léčivého přípravku na trh a zajistí, že materiály budou obsahovat klíčové prvky popsané níže.
  4. Držitel rozhodnutí o registraci musí zavést systém karet pacientů v každém členském státě.
  5. Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby byly edukační materiály poskytnuty a posouzeny národní pacientskou organizací, nebo pokud taková organizace neexistuje nebo není schopna účasti, příslušnou skupinou pacientů. Tito pacienti by měli být pokud možno bez předchozí zkušenosti s léčbou thalidomidem. Výsledky uživatelského testování musí být poskytnuty příslušné národní lékové autoritě a konečné materiály ověřeny celonárodně.
  6. Držitel rozhodnutí o registraci se před uvedením přípravku na trh musí dohodnout s každým členským státem také na: o nejvhodnějších strategiích, jak monitorovat používání přípravku mimo schválenou indikaci v rámci území státu. o sběru podrobných dat zahrnující alespoň demografii pacienta a indikaci za účelem důkladného monitorování používání přípravku mimo schválenou indikaci v rámci území státu.
  7. Držitel rozhodnutí o registraci oznámí Evropské agentuře pro léčivé přípravky (EMA) a příslušným národním zástupcům pacientů a obětí navrhované datum uvedení přípravku na trh před uvedením na trh v každém členském státě.
  8. Držitel rozhodnutí o registraci bude v členských státech, kde se přípravek Thalidomide Celgene používá, distribuovat informační dopis pro zdravotnické pracovníky, který bude zdravotnické pracovníky informovat o riziku dalších primárních malignit (SPM) u pacientů léčených thalidomidem, v souladu se svým komunikačním plánem. Klíčové prvky, které budou zahrnuty

Informační dopis pro zdravotnické pracovníky Informační dopis pro zdravotnické pracovníky bude obsahovat dvě části:

• Hlavní text tak, jak byl schválen Výborem pro humánní léčivé přípravky (CHMP)
• Zvláštní požadavky schválené příslušnou národní lékovou autoritou týkající se: o Distribuce léčivého přípravku o Postupů k zajištění provedení veškerých příslušných opatření ještě před vydáním thalidomidu Edukační materiály pro zdravotnické pracovníky Edukační materiály pro zdravotnické pracovníky budou obsahovat následující prvky:
• Brožura pro zdravotnické pracovníky o Historie thalidomidu a stručná informace o přípravku Thalidomide Celgene a jeho schválené indikaci o Dávkování o Maximální délka platnosti receptu
• 4 týdny pro ženy, které by mohly otěhotnět
• 12 týdnů pro muže a ženy, které nemohou otěhotnět o Informace o teratogenitě a nutnosti vyhnout se expozici plodu o Povinnosti zdravotnických pracovníků, kteří hodlají předepisovat nebo vydávat přípravek Thalidomide Celgene zahrnují
• Nutnost poskytnout pacientům vyčerpávající informace a poradenství
• Posoudit schopnosti pacientů dodržovat požadavky pro bezpečné užívání thalidomidu
• Nutnost poskytnout pacientům vhodné informační materiály
• Nutnost hlásit společnosti Celgene a místním zdravotnickým orgánům (pokud se to na členský stát vztahuje) těhotenství, neuropatii nebo další nežádoucí účinky pomocí formuláře dodaného v „Informačním balíčku pro zdravotnické pracovníky” o Rady ohledně bezpečnosti pro všechny pacienty
• Popis a léčba žilních a tepenných tromboembolických příhod, kardiovaskulárních příhod (např. ischemické choroby srdeční, infarktu myokardu, bradykardie a synkopy), periferní neuropatie, závažných kožních reakcí a somnolence
• Likvidace nepotřebného léčivého přípravku
• Informace o tom, že během léčby přípravkem Thalidomide Celgene a jeden týden po ukončení léčby se nesmí darovat krev o Algoritmus pro implementaci Programu prevence početí
• Má sloužit jako pomůcka ke kategorizaci pacientek a k určení doporučené metody antikoncepce a postupů testování o Informace o Programu prevence početí pro předepisující osobu
• Definice ženy, která může otěhotnět (women of childbearing potential, WCBP), a kroky, jež má předepisující lékař učinit, není-li si jistý ohledně schopnosti ženy otěhotnět
• Informace o tom, co je považováno za účinnou antikoncepci
• Rady ohledně bezpečnosti pro WCBP
• Nutnost vyhnout se expozici plodu
• Nutnost vhodné antikoncepce, definice a požadavky na vhodnou metodu antikoncepce
• V případě nutnosti změnit nebo vysadit její obvyklou metodu antikoncepce má žena informovat: -Lékaře, který jí antikoncepci předepisuje, že užívá thalidomid -Lékaře, který jí předepisuje thalidomid, že změnila nebo přestala užívat svou obvyklou metodu antikoncepce Požadavky na testování gravidity o Informace o vhodných testech o Frekvence (před začátkem léčby, každý měsíc během léčby a po ukončení léčby)
• Nutnost okamžitého ukončení používání thalidomidu při podezření na těhotenství
• Nutnost okamžitě informovat ošetřujícího lékaře při podezření na těhotenství
• Rady ohledně bezpečnosti pro muže
• Nutnost vyhnout se expozici plodu
• Nutnost pacientů používat kondom, je-li jejich sexuální partnerka těhotná nebo by mohla otěhotnět a nepoužívá účinnou antikoncepci, neboť thalidomid je přítomen v spermatu
• Informace o tom, že když partnerka muže otěhotní, muž musí okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře, a vždy během pohlavního styku používat kondom
• Informace o tom, že nesmí během léčby thalidomidem a týden po jejím ukončení darovat sperma o Požadavky ohledně hlášení těhotenství
• Instrukce, aby používání thalidomidu bylo při podezření na těhotenství okamžitě ukončeno
• Povinnost odeslat pacientku lékaři se specializací nebo praxí v teratologii, který provede odborné vyšetření a poskytne potřebné poradenství
• Potřeba vyplnit formulář hlášení těhotenství dodaného v „Informačním balíčku pro zdravotnické pracovníky”
• Podrobnosti o místním kontaktu pro hlášení jakéhokoliv podezření na těhotenství
• Úvodní formulář hlášení těhotenství a formulář oznámení výsledku těhotenství
• Vyhodnocení po uvedení přípravku na trh a vyhodnocení dodržování pokynů (podle potřeby členského státu)
• Formuláře pro hlášení neuropatie a nežádoucích účinků
• Formuláře o zahájení léčby o Formuláře o zahájení léčby mají být 3 typů:
• Pro ženy, které by mohly otěhotnět
• Pro ženy, které nemohou otěhotnět
• Pro muže o Všechny formuláře o zahájení léčby musí obsahovat následující prvky:
• Varování o tom, že přípravek je teratogenní
• Datum poskytnutí poradenství
• Potvrzení o tom, že pacient rozumí pokynům týkající se vzniku rizika v souvislosti s thalidomidem a opatření související s PPP
• Údaje o pacientovi, podpis a datum
• Jméno předepisujícího lékaře, podpis a datum
• Cíl tohoto dokumentu, tj. tak, jak uvedeno v PPP: „ Cílem formuláře o zahájení léčby je chránit pacienty, případně plody pacientek, tím, že pacienti budou plně informováni a vědomi si rizika teratogenity a dalších nežádoucích účinků spojených s užíváním thalidomidu. Tento formulář nepředstavuje smlouvu a nezprošťuje nikoho povinnosti týkající se bezpečného používání přípravku a prevence expozice plodu.” o Formuláře o zahájení léčby pro ženy, které by mohly otěhotnět, by rovněž měly obsahovat:
• Potvrzení o tom, že lékař projednal s pacientkou následující:
• Nutnost vyhnout se expozici plodu
• Je-li těhotná nebo plánuje-li těhotenství, nesmí thalidomid užívat
• Nutnost používat vhodnou metodu antikoncepce bez přerušení po dobu 4 týdnů před zahájením léčby, po celou dobu léčby a 4 týdny po skončení léčby
• Pokud potřebuje změnit nebo vysadit svou obvyklou metodu antikoncepce, měla by informovat:
• Lékaře, který jí antikoncepci předepisuje, že užívá thalidomid
• Lékaře, který jí předepsal thalidomid, že vysadila nebo změnila svou obvyklou metodu antikoncepce
• Nutnost provádění těhotenských testů, tj. před zahájením léčby, každé 4 týdny během léčby a po jejím skončení
• Nutnost okamžitě vysadit thalidomid při podezření na těhotenství
• Nutnost ihned vyhledat svého lékaře při podezření na těhotenství
• Informace o tom, že přípravek nesmí podávat žádným jiným osobám
• Informace o tom, že nesmí během léčby thalidomidem a týden po jejím ukončení darovat krev
• Informace o tom, že má po skončení léčby vrátit tobolky do lékárny o Formuláře o zahájení léčby pro ženy, které nemohou otěhotnět, by rovněž měly obsahovat:
• Potvrzení o tom, že lékař projednal s pacientkou následující:
• Informace o tom, že přípravek nesmí podávat žádným jiným osobám
• Informace o tom, že nesmí během léčby thalidomidem a týden po jejím ukončení darovat krev
• Informace o tom, že po skončení léčby má vrátit tobolky do lékárny o Formuláře o zahájení léčby pro muže mají rovněž obsahovat:
• Potvrzení o tom, že lékař projednal s pacientem následující:
• Nutnost vyhnout se expozici plodu
• Nutnost pacientů používat kondom, je-li jejich sexuální partnerka těhotná nebo by mohla otěhotnět a nepoužívá účinnou antikoncepci, neboť thalidomid je přítomen ve spermatu
• Informace o tom, že když partnerka muže otěhotní, muž musí okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře, a vždy během pohlavního styku používat kondom
• Informace o tom, že nesmí během léčby a jeden týden po skončení léčby thalidomidem darovat krev nebo sperma
• Informace o tom, že přípravek nesmí podávat žádným jiným osobám
• Informace o tom, že po skončení léčby má vrátit tobolky do lékárny
• Karty pacienta a/nebo podobné pomůcky: o Ověření o poskytnutí vhodného typu poradenství o Dokumentace o možnosti otěhotnění pacientky o Zaškrtávací rámeček (nebo podobný systém), který lékař zaškrtne, čímž potvrdí, že pacientka používá vhodnou metodu antikoncepce (jedná-li se o ženu, která by mohla otěhotnět) o Ověření o vstupním těhotenském testu provedeném před zahájením léčby (jedná-li se o ženu, která by mohla otěhotnět) o Data provedení těhotenských testů a jejich výsledky
• Informační brožury pro pacienty: o Informační brožury pro pacienty mají být 3 typů:
• Brožura pro ženy, které by mohly otěhotnět, a jejich partnery
• Brožura pro ženy, které nemohou otěhotnět
• Brožura pro muže o Všechny informační brožury pro pacienty musí obsahovat následující prvky:
• Informaci o tom, že thalidomid je teratogenní
• Informaci o tom, že thalidomid může způsobit žilní a tepennou tromboembolii, kardiovaskulární příhody (např. ischemickou chorobu srdeční, infarkt myokardu, bradykardii a synkopy), periferní neuropatii, závažné kožní reakce a somnolenci
• Popis Karty pacienta a informace o jejím používání v příslušném členském státě
• Pokyny pro zacházení s přípravkem Thalidomide Celgene pro pacienty, ošetřující personál a rodinné příslušníky
• Národní nebo jiná platná zvláštní opatření pro vydání předepsaného přípravku Thalidomide Celgene
• Informaci o tom, že thalidomid se nesmí dávat jiným osobám
• Informaci o tom, že pacient nesmí darovat krev
• Informaci o tom, že pacient má informovat svého lékaře o jakýchkoliv nežádoucích účincích
• Informaci o tom, že veškeré nepoužité tobolky mají být po skončení léčby vráceny do lékárny o Následující informace mají být také poskytnuty v příslušné informační brožuře pro pacienty:
• Pro ženy, které by mohly otěhotnět
• Nutnost vyhnout se expozici plodu
• Nutnost užívat vhodnou antikoncepci
• Pokud potřebuje změnit nebo vysadit svou obvyklou metodu antikoncepce, musí informovat:
• Lékaře, který jí antikoncepci předepisuje, že užívá thalidomid
• Lékaře, který jí předepsal thalidomid, že vysadila nebo změnila svou obvyklou metodu antikoncepce
• Nutnost provedení těhotenských testů, tj. před začátkem léčby, každé 4 týdny během léčby a po skončení léčby
• Potřeba okamžitého vysazení thalidomidu při podezření na těhotenství
• Potřeba ihned kontaktovat lékaře při podezření na těhotenství
• Muži
• Nutnost vyhnout se expozici plodu
• Nutnost používat kondom, je-li jejich sexuální partnerka těhotná nebo by mohla otěhotnět a nepoužívá účinnou antikoncepci, neboť thalidomid je přítomen ve spermatu
• Informace o tom, že pokud partnerka muže otěhotní, má muž okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře, a vždy během pohlavního styku používat kondom
• Informace o tom, že nesmí během léčby thalidomidem a týden po jejím ukončení darovat sperma PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Thalidomide Celgene 50 mg tvrdé tobolky thalidomidum 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tobolka obsahuje thalidomidum 50 mg. 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

28 tvrdých tobolek 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Používejte pouze podle pokynů svého lékaře. VÝSTRAHA: Thalidomid způsobuje vrozené vady a úmrtí plodu. Pacientky musí dodržovat Program prevence početí pro Thalidomide Celgene. Obal neporušujte. 8. POUŽITELNOST

EXP

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Nespotřebovaný léčivý přípravek musí být vrácen lékárníkovi. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Celgene Europe Ltd 1 Longwalk Road Stockley Park Uxbridge UB11 1DB Velká Británie 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/08/443/001 13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Thalidomide Celgene 50 mg 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTRY:

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Thalidomide Celgene 50 mg thalidomidum 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Celgene Europe Ltd 3. POUŽITELNOST

EXP 4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot 5. JINÉ

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE Příbalová informace: informace pro pacienta Thalidomide Celgene 50 mg tvrdé tobolky

thalidomidum UPOZORNĚNÍ Thalidomid způsobuje vrozené vady a úmrtí plodu. Thalidomid neužívejte, pokud jste těhotná nebo můžete otěhotnět. Musíte dodržovat rady lékaře týkající se antikoncepce. Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4. Co naleznete v této příbalové informaci.

1. Co je Thalidomide Celgene a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Thalidomide Celgene užívat
3. Jak se Thalidomide Celgene užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak Thalidomide Celgene uchovávat
6. Obsah balení a další informace 1. Co je Thalidomide Celgene a k čemu se používá

Co je Thalidomide Celgene

Thalidomide Celgene obsahuje léčivou látku zvanou thalidomid. Tato látka patří ke skupině léků, které ovlivňují funkci Vašeho imunitního systému. K čemu se Thalidomide Celgene používá

Thalidomide Celgene se používá se dvěma dalšími léky - melfalanem a prednisonem - k léčbě typu rakoviny zvané mnohočetný myelom u dospělých. Používá se u lidí, u kterých byl mnohočetný myelom nedávno diagnostikován a k jeho léčbě jim dosud nebyl předepsán žádný jiný lék, a kteří jsou starší 65 let, nebo u pacientů, kteří jsou mladší 65 let a nemohou být léčeni vysokými dávkami chemoterapie, které může tělo velmi obtížně snášet. Co je mnohočetný myelom

Mnohočetný myelom je druh rakoviny, který napadá určitý typ bílých krvinek zvaných plazmatické buňky. Tyto buňky se shromažďují v kostní dřeni a nekontrolovaně se dělí. Důsledkem může být poškození kostí a ledvin. Mnohočetný myelom je obecně nevyléčitelný. Známky a příznaky však lze výrazně snížit nebo je možné na určitou dobu dosáhnout jejich vymizení. Tento jev se nazývá „remise“. Jak Thalidomide Celgene funguje

Thalidomide Celgene pomáhá imunitnímu systému těla a přímo napadá rakovinu. Účinkuje několika různými způsoby:

• zastavuje rozvoj rakovinných buněk,
• zastavuje růst krevních cév v nádoru,
• stimuluje část imunitního systému k napadání rakovinných buněk. 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Thalidomide Celgene užívat

Lékař Vám sdělí konkrétní pokyny, zvláště ty, které se týkají vlivu thalidomidu na nenarozené děti (jsou uvedeny v části Program prevence početí pro Thalidomide Celgene). Od lékaře obdržíte informační brožuru pro pacienty. Pozorně si ji pročtěte a dodržujte příslušné pokyny. Pokud těmto pokynům zcela neporozumíte, požádejte, prosím, svého lékaře, aby Vám je znovu vysvětlil, než začnete thalidomid užívat. Viz také další informace v tomto bodu pod názvem „Upozornění a opatření“ a „Těhotenství a kojení“. Neužívejte Thalidomide Celgene

• jestliže jste těhotná nebo máte podezření, že jste těhotná, nebo těhotenství plánujete, protože Thalidomide Celgene způsobuje vrozené vady a úmrtí plodu,
• jestliže můžete otěhotnět, a jestliže nejste schopna dodržovat veškerá potřebná antikoncepční opatření k prevenci otěhotnění (viz bod 2 „Upozornění a opatření“ a „Těhotenství a kojení“),
• jestliže můžete otěhotnět, Váš lékař při každém předpisu přípravku zaznamená, že byla přijata nezbytná opatření, a toto potvrzení Vám předá,
• jestliže jste alergický(á) na thalidomid nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6 „Obsah balení a další informace“. Pokud se na Vás vztahuje kterýkoli z výše uvedených bodů, Thalidomide Celgene neužívejte. Pokud si nejste jistý(á), promluvte si se svým lékařem předtím, než začnete Thalidomide Celgene užívat. Upozornění a opatření

  Před užitím tohoto přípravku se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou v následujících situacích: Ženy

  užívající Thalidomide Celgene Před zahájením léčby se musíte poradit s lékařem, zda byste mohla otěhotnět, i když si můžete myslet, že je to nepravděpodobné. Otěhotnět můžete, i pokud u Vás po léčbě rakoviny došlo k vymizení menstruačního krvácení. Pokud u Vás možnost otěhotnění nelze vyloučit:

• Provádějte si těhotenské testy pod dohledem lékaře: o před zahájením léčby o každé 4 týdny v průběhu léčby o 4 týdny po ukončení léčby
• Musíte používat jednu z účinných metod antikoncepce: o 4 týdny před zahájením léčby o během léčby o po dobu 4 týdnů po ukončení léčby Lékař Vám poradí s výběrem vhodné metody antikoncepce. Pokud u Vás možnost otěhotnění nelze vyloučit, lékař zaznamená při každém předpisu přípravku, že potřebná opatření, jak byla uvedena výše, byla dodržena. Muži užívající Thalidomide Celgene Thalidomid přechází do spermatu, proto se zdržte nechráněného pohlavního styku i v případě, že jste podstoupil vasektomii (chirurgické přetětí a podvázání chámovodů).
• Vyhněte se početí a jakékoliv expozici během těhotenství. Vždy používejte kondom: o během léčby o po dobu 1 týdne po ukončení léčby
• Nesmíte darovat sperma: o během léčby o po dobu 1 týdne po ukončení léčby Všichni pacienti

: Poraďte se se svým lékařem, než začnete Thalidomide Celgene užívat, jestliže

• nerozumíte antikoncepčním doporučením, která Vám dal lékař, nebo pokud nejste schopen/schopna tato doporučení dodržovat.
• jste prodělal(a) srdeční záchvat, jestliže se u Vás v minulosti objevila krevní sraženina, nebo jestliže kouříte, máte vysoký krevní tlak nebo vysoké hladiny cholesterolu. Během léčby přípravkem Thalidomide Celgene existuje zvýšené riziko vzniku krevních sraženin v žilách a v tepnách (viz také bod 4 „Možné nežádoucí účinky“).
• jste v minulosti měl(a) nebo v současnosti máte neuropatii, tj. poškození nervů způsobující brnění, abnormální koordinaci nebo bolestivost rukou nebo nohou (viz také bod 4 „Možné nežádoucí účinky“).
• jste měl(a) nebo v současnosti máte pomalou srdeční frekvenci (může jít o příznak bradykardie).
• máte vysoký krevní tlak v plicních tepnách (viz také bod 4 „Možné nežádoucí účinky“).
• se u Vás vyskytl pokles počtu bílých krvinek (neutropenie) doprovázený horečkou a infekcí.
• se u Vás vyskytl pokles počtu krevních destiček. Budete více náchylní ke krvácení a tvorbě modřin.
• máte nebo jste v minulosti prodělal(a) poškození jater (jaterní poruchu), včetně abnormálních výsledků jaterních testů.
• máte závažnou kožní reakci, která může začínat jako vyrážka na jednom místě a dále se šířit a mohou se tvořit rozsáhlé puchýře na kůži a sliznici (Stevensův-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza). Zároveň můžete mít zvýšenou teplotu (horečku).
• jste při užívání přípravku Thalidomide Celgene prodělal(a) alergickou reakci, jako je vyrážka, svědění, otoky, závratě nebo dýchací potíže.
• jste zaznamenal(a) ospalost.
• jste zaznamenal(a) horečku, zimnici a silný třes, případně také komplikované nízkým krevním tlakem a zmateností (může jít o příznaky závažných infekcí).
• máte nebo jste někdy měl(a) virovou infekci, zejména plané neštovice, hepatitidu B (žloutenku typu B) nebo HIV. Máte-li pochybnosti, informujte se u svého lékaře. Léčba přípravkem Thalidomide Celgene může způsobit, že se virus u pacienta, který je jeho nosičem, znovu aktivuje, což vede k návratu infekce. Váš lékař zkontroluje, zda jste v minulosti prodělal(a) infekci hepatitidou B.
• máte problémy s ledvinami nebo játry (viz také bod 4 „Možné nežádoucí účinky“). Lékař může zkontrolovat, zda nemáte v celém těle, včetně kostní dřeně, velký celkový počet nádorů. Tento stav by mohl vést k rozpadu nádorů, což má za následek abnormální hladiny chemických látek v těle a výsledkem může být selhání ledvin (tento stav se nazývá „syndrom nádorového rozpadu“) (viz také bod 4 „Možné nežádoucí účinky“). Lékař vyšetří, zda se u Vás během léčby přípravkem Thalidomide Celgene neobjeví další typy nádorových onemocnění krve (zvaných akutní myeloidní leukemie a myelodysplastický syndrom) (viz také bod 4 „Možné nežádoucí účinky“). Během léčby přípravkem Thalidomide Celgene a po dobu jednoho týdne po ukončení léčby nesmíte darovat krev. Pokud si nejste jistý(á), zda se na Vás vztahuje kterýkoli z výše uvedených bodů, promluvte si se svým lékařem předtím, než začnete přípravek Thalidomide Celgene užívat. Děti a dospívající

U dětí a dospívajících mladších 18 let se použití přípravku Thalidomide Celgene nedoporučuje. Další léčivé přípravky a Thalidomide Celgene Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo které jste v nedávné době užíval(a). To se týká i léků, které jsou dostupné bez lékařského předpisu, včetně rostlinných léčivých přípravků. Informujte svého lékaře, jestliže užíváte jakékoli léky, které:

• způsobují ospalost, neboť thalidomid může zvýšit jejich účinnost. Mezi tyto léky patří sedativa (jako jsou anxiolytika, hypnotika, antipsychotika, H1 antihistaminika, deriváty opiátů a barbituráty),
• zpomalují srdeční frekvenci (způsobují bradykardii, například inhibitory cholinesterázy a betablokátory),
• se užívají k léčbě srdečních potíží a komplikací (např. digoxin) nebo ke snížení srážlivosti krve (např. warfarin),
• jsou spojené s neuropatiemi (poškození nervů), jako jsou jiné léky k léčbě rakoviny,
• se užívají jako antikoncepce. Thalidomide Celgene s jídlem, pitím a alkoholem

V průběhu užívání přípravku Thalidomide Celgene nepijte alkohol. Je to proto, že alkohol vyvolává ospalost a přípravek Thalidomide Celgene může způsobit, že budete ještě více ospalý(á). Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Těhotenství Thalidomid způsobuje závažné vrozené vady nebo úmrtí nenarozeného dítěte.

• Jedna jediná tobolka, kterou užije těhotná žena, může způsobit vznik závažných vrozených vad dítěte.
• K těmto vadám mohou patřit zkrácené paže nebo nohy, znetvořené ruce nebo chodidla, defekty uší nebo očí a problémy s vnitřními orgány. Pokud jste těhotná, nesmíte Thalidomide Celgene užívat. Zároveň nesmíte během léčby přípravkem Thalidomide Celgene otěhotnět. Pokud byste mohla otěhotnět, musíte používat jednu z účinných metod antikoncepce (viz bod 2. „Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Thalidomide Celgene užívat“). Musíte ukončit léčbu a neprodleně informovat lékaře, pokud:
• Jste nedostala menstruaci nebo si myslíte, že jste ji nedostala, nebo je-li menstruační krvácení neobvyklé nebo máte-li podezření, že jste těhotná.
• Měla jste heterosexuální pohlavní styk bez použití účinné metody antikoncepce. Pokud během léčby thalidomidem otěhotníte, musíte léčbu ukončit a ihned informovat svého lékaře. Muži užívající přípravek Thalidomide Celgene, kteří mají partnerky, které mohou otěhotnět: přečtěte si prosím bod 2 „Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Thalidomide Celgene je zapotřebí“. Pokud během léčby thalidomidem Vaše partnerka otěhotní, ihned informujte svého lékaře. Kojení Během užívání přípravku Thalidomide Celgene nekojte, neboť není známo, zda thalidomid přechází do lidského mateřského mléka. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Neřiďte dopravní prostředky a neobsluhujte stroje, pokud se u Vás projeví nežádoucí účinky, jako jsou závratě, únava, ospalost nebo rozmazané vidění. 3. Jak se Thalidomide Celgene užívá

Vždy užívejte přípravek Thalidomide Celgene přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Jak a kdy se Thalidomide Celgene užívá

Doporučená dávka je 200 mg (4 tobolky po 50 mg) denně u dospělých ve věku 75 let a mladších, nebo 100 mg (2 tobolky po 50 mg) u dospělých starších 75 let. Dávku přípravku Vám však stanoví lékař; bude sledovat vývoj léčby a může dávku upravit. Lékař Vám sdělí, jak se Thalidomide Celgene užívá a jak dlouho jej budete užívat (viz bod 2. „Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Thalidomide Celgene užívat“). Thalidomide Celgene se užívá denně v léčebných cyklech, přičemž každý cyklus trvá 6 týdnů, v kombinaci s melfalanem a prednisonem, které se užívají od 1. do 4. dne každého šestitýdenního cyklu. Dávkování tohoto přípravku

• Tobolky nelámejte, neotevírejte ani nežvýkejte. Pokud se prášek z rozlomené tobolky přípravku Thalidomide Celgene dostane do kontaktu s pokožkou, zasažené místo okamžitě a důkladně omyjte mýdlem a vodou.
• Tento přípravek se užívá ústy (perorálně).
• Tobolky spolkněte celé a zapijte je plnou sklenicí vody.
• Nedrťte je ani nežvýkejte.
• Tobolky užijte v jedné dávce před ulehnutím ke spánku. Tak se sníží pravděpodobnost, že se budete cítit ospalý(á) v jinou denní dobu. Pro vyjmutí tobolky z blistru zatlačte pouze na jednu stranu tobolky a tím ji protlačte skrz fólii. Netlačte na středovou část tobolky, tím byste ji mohl(a) rozlomit. Jestliže jste užil(a) více přípravku Thalidomide Celgene, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) více přípravku Thalidomide Celgene, než jste měl(a), ihned informujte lékaře nebo se ihned dostavte do nemocnice. Pokud je to možné, vezměte s sebou balení léku a tuto příbalovou informaci. Jestliže jste zapomněl(a) užít Thalidomide Celgene

Pokud jste zapomněl(a) užít Thalidomide Celgene ve svém pravidelném čase a od té doby uplynulo

• méně než 12 hodin: ihned si tobolky vezměte.
• více než 12 hodin: tobolky si neberte. Další tobolky si vezměte ve svém pravidelném čase další den. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. 4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Při užívání tohoto léčivého přípravku se mohou objevit následující nežádoucí účinky: Přestaňte Thalidomide Celgene užívat a ihned vyhledejte svého lékaře, pokud se u Vás objeví následující závažné nežádoucí účinky - můžete potřebovat okamžitou lékařskou pomoc

:

• Závažné kožní reakce včetně vyrážek, což je častý nežádoucí účinek, a puchýře na kůži a sliznici (Stevensův-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza, což jsou vzácné nežádoucí účinky). Zároveň můžete mít zvýšenou teplotu (horečku). Pokud se u Vás objeví jakýkoli z následujících závažných nežádoucích účinků, ihned vyhledejte svého lékaře:
• Znecitlivění, brnění, abnormální koordinace nebo bolest rukou nebo chodidel . Může to být důsledek poškození nervů (zvaný „periferní neuropatie“), což je velmi častý nežádoucí účinek. Může být velmi závažný, bolestivý a způsobovat invaliditu. Pokud pocítíte takové příznaky, vyhledejte ihned svého lékaře, který může rozhodnout o snížení dávky nebo přerušení léčby. K tomuto nežádoucímu účinku obvykle dochází, pokud užíváte tento přípravek několik měsíců; může k němu však dojít i dříve. Může k němu rovněž dojít i za nějakou dobu po ukončení léčby. Příznaky nemusí odeznít vůbec, nebo mohou odeznívat pomalu.
• Náhlá bolest na hrudi nebo potíže s dýcháním. Může k tomu dojít v důsledku přítomnosti krevní sraženiny v tepnách, které vedou k plicím (tzv. „plicní embolie“), což je častý nežádoucí účinek. Může k tomu dojít v průběhu léčby nebo po ukončení léčby.
• Bolest nebo otok dolních končetin, zvláště od kolene dolů a lýtek. Může k tomu dojít v důsledku přítomnosti krevní sraženiny v žilách nohou (hluboká žilní trombóza), což je častý nežádoucí účinek. Může k tomu dojít v průběhu léčby nebo po ukončení léčby.
• Bolest na hrudi vyzařující do paží, krku, čelisti, zad nebo břicha, pocit zvýšeného pocení a pocit obtížného dýchání (dušnosti), nevolnost a zvracení. Může se jednat o příznaky srdečního záchvatu/srdečního infarktu (k němuž může dojít v důsledku přítomnosti krevní sraženiny v srdečních tepnách).
• Přechodné potíže se zrakem nebo s mluvením. Může se jednat o příznaky mozkové mrtvice (k níž může dojít v důsledku přítomnosti krevní sraženiny v tepně v mozku).
• Horečka, zimnice, bolest v krku, kašel, vředy v ústech nebo jakékoli další příznaky infekce.
• Krvácení nebo modřiny bez přítomnosti zranění. K dalším nežádoucím účinkům patří: Je důležité upozornit na to, že u malého počtu pacientů s mnohočetným myelomem se mohou vyvinout další typy zhoubného nádorového onemocnění, především zhoubná bujení v krvi, a je možné, že toto riziko zvyšuje léčba přípravkem Thalidomide Celgene. Proto má Váš lékař pečlivě zhodnotit přínosy a rizika, když Vám předepisuje přípravek Thalidomide Celgene. Velmi časté

  (mohou se projevit u více než 1 osoby z 10)

• zácpa;
• závratě;
• ospalost, pocit únavy;
• třes (tremor);
• snížená nebo abnormální citlivost (dysestézie);
• otok rukou a nohou;
• nízký počet krvinek. To znamená, že je u Vás větší pravděpodobnost rozvoje infekce. Lékař u Vás bude v průběhu léčby přípravkem Thalidomide Celgene sledovat krevní obraz. Časté

  (mohou se projevit až u 1 osoby z 10)

• poruchy trávení, nevolnost (pocit na zvracení), zvracení, sucho v ústech;
• vyrážka, suchá kůže;
• pokles počtu bílých krvinek (neutropenie) doprovázený horečkou a infekcí;
• současný pokles počtu červených a bílých krvinek a krevních destiček (pancytopenie);
• pocit slabosti, mdloby nebo ztráta rovnováhy, ztráty energie nebo síly, nízký krevní tlak;
• horečka, pocit celkové nevolnosti;
• křeče;
• pocit točení hlavy vyvolávající potíže při vstávání a normálním pohybu;
• rozmazané vidění;
• infekce v hrudníku (pneumonie), onemocnění plic;
• pomalá srdeční frekvence, srdeční selhání;
• deprese, zmatenost, změny nálady, úzkost;
• zhoršení sluchu nebo hluchota;
• onemocnění ledvin (selhání ledvin). Méně časté

  (mohou se projevit až u 1 osoby ze 100)

• zánět a otok průdušnice a průdušek (bronchitida);
• zánět buněčné výstelky žaludeční stěny;
• proděravění části tlustého střeva (tračníku), které může způsobit infekci;
• obstrukce (neprůchodnost) střeva;
• pokles krevního tlaku při postavení se, který může vést k mdlobám;
• nepravidelnosti srdečního rytmu (srdeční blok nebo fibrilace síní), pocit malátnosti nebo ztráta vědomí. Není známo

  (četnost nelze z dostupných údajů určit):

• nedostatečná činnost štítné žlázy (hypotyreóza);
• porucha sexuální funkce (například impotence);
• závažná infekce krve (sepse) doprovázená horečkou, zimnicí a silným třesem, která se může komplikovat nízkým krevním tlakem a zmateností (septický šok);
• syndrom nádorového rozpadu - metabolické komplikace, které se mohou vyskytnout během léčby nádorového onemocnění a někdy i bez léčby. Tyto komplikace jsou způsobeny látkami, které vznikají při odumírání nádorových buněk, a mohou zahrnovat: změny chemického složení krve, vysoké hladiny draslíku, fosforu a kyseliny močové a nízkou hladinu vápníku, což může vést ke změnám funkce ledvin, srdečního rytmu, záchvatům a někdy i k úmrtí;
• alergické reakce jako je místní nebo generalizovaná svědivá vyrážka a angioedém (typ alergické reakce, který se může projevit jako kopřivka, vyrážka, otok očí, úst nebo obličeje, potíže s dýcháním nebo svědění);
• poškození jater (jaterní porucha) včetně abnormálních výsledků vyšetření jaterní funkce;
• krvácení ze žaludku nebo střev (gastrointestinální krvácení);
• zhoršení příznaků Parkinsonovy choroby (např. třes, deprese nebo zmatenost);
• bolest v nadbřišku a/nebo zádech, která může být silná a která přetrvává několik dní, může ji doprovázet pocit na zvracení, zvracení, horečka a rychlý puls - tyto příznaky mohou vzniknout v důsledku zánětu slinivky břišní (pankreatitidy);
• zvýšení krevního tlaku v krevních cévách, které zásobují plíce, což může vést k dušnosti, únavě, závrati, bolesti na hrudi, zrychlenému tepu srdce nebo otokům nohou a kotníků (plicní hypertenze);
• virové infekce včetně infekce herpes zoster (také známé jako pásový opar, což je virové onemocnění, které způsobuje bolestivou kožní vyrážku s puchýři) a opětovného výskytu infekce hepatitidy B (žloutenky typu B, která může způsobit zežloutnutí kůže a očí, tmavě hnědé zbarvení moči, bolest na pravé straně břicha, horečku a pocit na zvracení nebo zvracení);
• onemocnění mozku s příznaky, jako jsou změny vidění, bolest hlavy, záchvaty a zmatenost, s vysokým krevním tlakem, či bez něj (syndrom PRES neboli Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome). Hlášení nežádoucích účinků

  Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku. 5. Jak Thalidomide Celgene uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete jakéhokoli poškození nebo známek nežádoucí manipulace. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Po ukončení léčby vraťte všechny nespotřebované tobolky lékárníkovi nebo lékaři. Tato opatření zabrání zneužití léčivého přípravku. 6. Obsah balení a další informace

Co Thalidomide Celgene obsahuje:

• Léčivou látkou je thalidomidum. Jedna tobolka obsahuje thalidomidum 50 mg
• Dalšími pomocnými látkami jsou: o Tobolka obsahuje předbobtnalý škrob a magnesium-stearát. o Obal tobolky obsahuje želatinu a oxid titaničitý (E 171). o Potisková barva je složena ze šelaku, černého oxidu železitého (E 172) a propylenglykolu Jak Thalidomide Celgene vypadá a co obsahuje toto balení:

Tvrdé tobolky Thalidomide Celgene jsou bílé, s označením „Thalidomide Celgene 50 mg“. Tobolky jsou dodávány v krabičce obsahující 28 tobolek (2 blistry, každý obsahuje 14 tobolek). Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Celgene Europe Limited 1 Longwalk Road Stockley Park Uxbridge UB11 1DB Velká Británie NEBO Držitel rozhodnutí o registraci

Celgene Europe Limited 1 Longwalk Road Stockley Park Uxbridge UB11 1DB Velká Británie Výrobce

Penn Pharmaceutical Services Limited Tafarnaubach Industrial Estate Tredegar Gwent NP22 3AA Velká Británie Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu . Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.