Dle platné legislativy nelze tento produkt koupit v online lékárnách.
Potřebujete poradit s výběrem léků? Obraťte se na naše lékárníky v odborné poradně!
Příbalovou informaci k produktu ELIQUIS 2,5MG TBL FLM 168 stáhnete ve formátu pdf zde: ELIQUIS 2,5MG TBL FLM 168.pdf
Souhrn údajů o přípravku ke stažení zde: SPC ELIQUIS 2,5MG TBL FLM 168
PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Jedna potahovaná tableta obsahuje apixabanum 2,5 mg. Pomocné látky se známým účinkem Jedna 2,5 mg potahovaná tableta obsahuje 51,43 mg laktosy (viz bod 4.4). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta (tableta) Žluté, kulaté tablety s vyraženým 893 na jedné straně a 2½ na druhé straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Prevence žilních tromboembolických příhod (venous thromboembolic events - VTE) u dospělých pacientů, kteří podstoupili elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu. Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVAF) a s jedním nebo více rizikovými faktory jako jsou předchozí cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA); věk 75 let; hypertenze; diabetes mellitus; symptomatické srdeční selhání (třída NYHA II). Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE), a prevence rekurentní DVT a PE u dospělých (pro hemodynamicky nestabilní pacienty s PE viz bod 4.4). 4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování Prevence VTE (VTEp): elektivní náhrada kyčelního nebo kolenního kloubu
Doporučená dávka apixabanu je 2,5 mg perorálně 2x denně. Počáteční dávka má být užita 12 až 24 hodin po operaci. Lékař může zvážit potenciální přínos časnějšího užití antikoagulancií k profylaxi VTE stejně jako rizika pooperačního krvácení při rozhodování o době podání během tohoto časového okna. Pacienti po náhradě kyčelního kloubu:
Doporučená délka léčby je 32 až 38 dní.Pacienti po náhradě kolenního kloubu: Doporučená délka léčby je 10 až 14 dní. Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVAF)
Doporučená dávka apixabanu je 5 mg perorálně 2x denně.Snížení dávky Doporučená dávka apixabanu je 2,5 mg perorálně 2x denně u pacientů s NVAF a za přítomnosti nejméně dvou z následujících skutečností: věk ≥ 80 let, tělesná hmotnost ≤ 60 kg nebo kreatinin v séru ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromolů/l). Léčba má být dlouhodobá. Léčba DVT, léčba PE a prevence rekurentní DVT a PE (VTEt)
Doporučená dávka apixabanu pro léčbu akutní DVT a léčbu PE je 10 mg užívaných perorálně dvakrát denně po dobu prvních 7 dní; poté se užívá 5 mg perorálně dvakrát denně. Podle dostupných doporučených lékařských postupů má krátké trvání léčby (nejméně 3 měsíce) vycházet z přechodných rizikových faktorů (např. nedávná operace, úraz, znehybnění). Doporučená dávka apixabanu pro prevenci rekurentní DVT a PE je 2,5 mg užívaných perorálně dvakrát denně. Je-li prevence rekurentní DVT a PE indikována, má se dávka 2,5 mg dvakrát denně nasadit po dokončení šestiměsíční léčby apixabanem 5 mg dvakrát denně nebo jiným antikoagulanciem, jak ukazuje Tabulka 1 (viz také bod 5.1). Tabulka 1:
Rozpis dávkování Maximální denní dávka Léčba DVT nebo PE 10 mg dvakrát denně po dobu prvních 7 dní 20 mg poté 5 mg dvakrát denně 10 mg Prevence rekurentní DVT a/nebo PE po dokončení 6 měsíců léčby DVT nebo PE 2,5 mg dvakrát denně 5 mg Celkové trvání léčby musí být upraveno individuálně po pečlivém vyhodnocení přínosu léčby oproti riziku krvácení (viz bod 4.4). Vynechaná dávka
Jestliže dojde k vynechání dávky, pacient má přípravek Eliquis užít ihned, jak si vzpomene, a potom pokračovat v užívání 2x denně jako předtím. Převedení léčby
Převedení léčby z parenterálních antikoagulancií na přípravek Eliquis (a naopak) může být provedeno v následující plánované dávce (viz bod 4.5). Tyto léčivé přípravky nemají být podávány současně. Převedení léčby z antagonisty vitamínu K (VKA) na přípravek Eliquis
Při převádění pacienta z léčby antagonistou vitamínu K (VKA) na přípravek Eliquis je třeba vysadit warfarin nebo jinou léčbu VKA a nasadit přípravek Eliquis, pokud je mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 2. Převedení z přípravku Eliquis na léčbu VKA
Při převádění pacienta z přípravku Eliquis na léčbu VKA je třeba pokračovat v podávání přípravku Eliquis nejméně po dobu dvou dnů od zahájení léčby VKA. Po dvou dnech společného podávání přípravku Eliquis a léčby VKA je třeba zjistit INR před další plánovanou dávkou přípravku Eliquis. Ve společném podávání přípravku Eliquis a léčby VKA je třeba pokračovat, dokud nebude INR ≥ 2. Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin platí následující doporučení:
Přípravek Eliquis je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním spojeným s koagulopatií a klinicky zjevným rizikem krvácení (viz bod 4.3). Přípravek se nedoporučuje podávat pacientům s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2). Přípravek se má používat s opatrností u pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A nebo B). U pacientů s mírnou a středně těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2). Pacienti se zvýšenými jaterními enzymy alaninaminotransferázou (ALT) / aspartátaminotransferázou (AST) > 2x ULN nebo celkovým bilirubinem ≥ 1,5x ULN byli z klinických studií vyřazeni. Proto je nutné u této populace přípravek Eliquis užívat s opatrností (viz body 4.4 a 5.2). Před nasazením přípravku Eliquis mají být provedeny testy jaterních funkcí. Tělesná hmotnost
VTEp a VTEt - Není nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2) NVAF - Není nutná žádná úprava dávkování, pokud nejsou splněna kritéria pro snížené dávkování (viz Snížené dávkování na začátku bodu 4.2).Pohlaví Není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2) Starší pacienti
VTEp a VTEt - Není nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2) NVAF - Není nutná žádná úprava dávkování, pokud nejsou splněna kritéria pro snížené dávkování (viz Snížené dávkování na začátku bodu 4.2).Kardioverze (NVAF) Pacienti podstupující léčbu kardioverzí mohou užívat apixaban. Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Eliquis u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Perorální podání. Přípravek Eliquis se má zapíjet vodou, lze ho užívat s jídlem nebo bez jídla. Pacientům, kteří nejsou schopni spolknout celé tablety, lze tablety přípravku Eliquis rozdrtit a rozmíchat ve vodě nebo v 5 % roztoku dextrózy ve vodě (D5W) či v jablečném džusu nebo je lze smíchat s jablečným protlakem a ihned podat perorálně (viz bod 5.2). Případně lze tablety přípravku Eliquis rozdrtit a rozmíchat v 60 ml vody nebo D5W a ihned podat nazogastrickou sondou (viz bod 5.2). Rozdrcené tablety přípravku Eliquis jsou stabilní ve vodě, D5W, jablečném džusu a jablečném protlaku po dobu až 4 hodin. 4.3 Kontraindikace
Riziko krvácení Podobně jako při užívání jiných antikoagulancií mají být pacienti užívající přípravek Eliquis pečlivě sledováni s ohledem na známky krvácení. Doporučuje se, aby byl přípravek používán s opatrností v podmínkách vyššího rizika krvácení. Podávání přípravku Eliquis se musí přerušit, jestliže se vyskytne závažné krvácení (viz body 4.8 a 4.9). I když léčba apixabanem nevyžaduje rutinní monitorování expozice, ve výjimečných situacích, kdy může znalost expozice apixabanu pomoci při klinickém rozhodování, např. při předávkování a naléhavé operaci, může být užitečný kalibrovaný kvantitativní test anti-Faktor Xa aktivity (viz bod 5.1). Interakce s jinými léčivými přípravky ovlivňujícími hemostázu Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je souběžná léčba jakýmikoli jinými antikoagulancii kontraindikována (viz bod 4.3). Souběžné užívání přípravku Eliquis s antiagregancii zvyšuje riziko krvácení (viz bod 4.5). Jsou-li pacienti léčeni souběžně nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID), včetně kyseliny acetylsalicylové, je třeba dbát zvýšené opatrnosti. Po operaci se souběžné podávání jiných inhibitorů agregace destiček spolu s přípravkem Eliquis nedoporučuje. U pacientů s fibrilací síní a stavy vyžadujícími monoterapii nebo duální antiagregační terapii by se dříve, než se tato léčba zkombinuje s přípravkem Eliquis, měly pečlivě vyhodnotit možné výhody proti potenciálním rizikům. V klinické studii u pacientů s fibrilací síní zvýšilo souběžné užívání ASA riziko závažného krvácení u apixabanu z 1,8 % za rok na 3,4 % za rok a u rizika krvácení u warfarinu došlo ke zvýšení z 2,7 % za rok na 4,6 % za rok. V této klinické studii byla v omezené míře (2,1 %) použita souběžná duální antiagregační terapie. V klinické studii s pacienty s vysoce rizikovým post-akutním koronárním syndromem, kteří se vyznačovali mnohonásobnými srdečními a nesrdečními komorbiditami a kteří dostávali ASA nebo kombinaci ASA a klopidogrelu, bylo hlášeno významné zvýšení rizika závažného krvácení podle ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) u apixabanu (5,13 % za rok) ve srovnání s placebem (2,04 % za rok). Použití trombolytik k léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody S použitím trombolytik k léčbě akutní cévní mozkové příhody u pacientů užívajících apixaban jsou velmi omezené zkušenosti. Pacienti s umělými srdečními chlopněmi U pacientů s umělými srdečními chlopněmi a s atriální fibrilací nebo bez ní nebyla bezpečnost a účinnost přípravku Eliquis studována. Použití přípravku Eliquis se proto za těchto okolností nedoporučuje. Operace a invazivní výkony Přípravek Eliquis má být vysazen nejméně 48 hodin před elektivní operací nebo invazivními výkony se středním nebo vysokým rizikem krvácení. To platí i pro zákroky, u nichž nelze vyloučit pravděpodobnost klinicky významného krvácení, nebo u kterých by riziko krvácení bylo nepřijatelné. Přípravek Eliquis má být vysazen nejméně 24 hodin před elektivní operací nebo invazivními výkony s nízkým rizikem krvácení. To platí i pro zákroky, u nichž se očekává, že každé krvácení, které se objeví, bude minimální, nebude kritické vzhledem k místu výskytu nebo bude snadno kontrolovatelné. Jestliže nelze odložit operaci nebo invazivní výkon, je třeba dbát řádné opatrnosti a vzít v úvahu zvýšené riziko krvácení. Toto riziko krvácení se má vážit oproti naléhavosti zásahu. V podávání přípravku Eliquis se má pokračovat co nejdříve po invazivní proceduře nebo chirurgickém zákroku, jakmile to dovoluje klinický stav a je ustavena hemostáza (informace ke kardioverzi viz bod 4.2). Dočasné přerušení Přerušení podávání antikoagulancií, včetně přípravku Eliquis, kvůli aktivnímu krvácení, elektivní operaci nebo invazivním výkonům vystavuje pacienty zvýšenému riziku trombózy. Je třeba se vyhýbat výpadkům léčby, a pokud musí být z jakéhokoliv důvodu přípravek Eliquis dočasně vysazen, je třeba obnovit terapii co nejdříve. Spinální/epidurální anestézie nebo punkce Když se použije neuraxiální anestézie (spinální/epidurální anestézie) nebo spinální/epidurální punkce, jsou pacienti léčení trombolytiky v prevenci tromboembolických komplikací vystaveni riziku rozvoje epidurálního nebo spinálního hematomu, což může vést k dlouhodobé nebo trvalé paralýze. Riziko takových příhod může zvýšit pooperační použití zavedených vnitřních epidurálních katetrů nebo souběžné užívání léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu. Zavedené epidurální nebo intratekální katetry musí být odstraněny nejméně pět hodin před první dávkou přípravku Eliquis. Také traumatická nebo opakovaná epidurální nebo spinální punkce může riziko zvýšit. Pacienti musí být často monitorováni kvůli příznakům a symptomům neurologického zhoršení (např. strnulost nebo slabost nohou, dysfunkce střev nebo močového měchýře). Jestliže je zaznamenáno neurologické zhoršení, je nezbytná urgentní diagnóza a léčba. Před neuroaxiálním zákrokem má lékař zvážit potenciální benefit proti riziku u pacientů na antikoagulanciích nebo u těch, kteří mají dostávat antikoagulancia kvůli tromboprofylaxi. Nejsou klinické zkušenosti s použitím apixabanu při zavedeném intratekálním nebo epidurálním katetru. Pokud by se taková potřeba vyskytla, měla by podle obecných farmakokinetických vlastností apixabanu nastat prodleva v intervalu 20-30 hodin (tj. dvojnásobek poločasu) mezi poslední dávkou apixabanu a odstraněním katetru, a před odstraněním katetru by se měla vynechat nejméně jedna dávka. Další dávka apixabanu se může podat nejméně pět hodin po odstranění katetru. Podobně jako u všech nových antikoagulačních léčivých přípravků jsou zkušenosti při neuraxiální blokádě omezené, a proto se doporučuje extrémní opatrnost při použití apixabanu v přítomnosti neuraxiální blokády. Hemodynamicky nestabilní pacienti s PE nebo pacienti, kteří potřebují trombolýzu nebo plicní embolektomii U pacientů s plicní embolií, kteří jsou hemodynamicky nestabilní nebo se u nich uvažuje o trombolýze nebo plicní embolektomii, se Eliquis nedoporučuje jako alternativa k nefrakcionovanému heparinu, protože v těchto klinických situacích nebyla bezpečnost a účinnost apixabanu stanovena. Pacienti s aktivním nádorovým onemocněním Účinnost a bezpečnost apixabanu v léčbě DVT, léčbě PE a prevenci rekurentní DVT a PE (VTEt) u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním nebyla stanovena. Pacienti s poruchou funkce ledvin Omezená klinická data ukazují zvýšenou koncentraci apixabanu v plazmě u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-29 ml/min), což může vést ke zvýšenému riziku krvácení. V prevenci VTE při elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu (VTEp), léčbě DVT, léčbě PE a prevenci rekurentní DVT a PE (VTEt) se musí apixaban užívat s opatrností u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearence kreatininu 15-29 ml/min), (viz body 4.2 a 5.2). Pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s NVAF musí pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-29 ml/min) a pacienti s kreatininem v séru ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) ve spojení s věkem ≥ 80 let nebo tělesnou váhou ≤ 60 kg dostávat nižší dávku apixabanu, 2,5 mg dvakrát denně (viz bod 4.2). U pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min, nebo u pacientů podstupujících dialýzu nejsou klinické zkušenosti, proto se apixaban nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2). Starší pacienti Vyšší věk může zvýšit riziko krvácení (viz bod 5.2). Také kombinaci přípravku Eliquis s kyselinou acetylsalicylovou u starších pacientů je třeba používat s opatrností z důvodu možného vyššího rizika krvácení. Tělesná hmotnost Nižší tělesná hmotnost (< 60 kg) může zvýšit riziko krvácení (viz bod 5.2). Pacienti s poruchou funkce jater Přípravek Eliquis je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním spojeným s koagulopatií a klinicky zjevným rizikem krvácení (viz bod 4.3). Přípravek se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 5.2). Přípravek se má používat opatrně u pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A nebo B) (viz body 4.2 a 5.2). Pacienti se zvýšenými jaterními enzymy ALT/AST > 2x ULN nebo se zvýšeným celkovým bilirubinem ≥ 1,5x ULN byli z klinických studií vyřazeni. Proto se musí přípravek Eliquis v této populaci používat s opatrností (viz bod 5.2). Před nasazením přípravku Eliquis musí být provedeny testy jaterních funkcí. Interakce s inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) a P-glykoproteinu (P-gp) Použití přípravku Eliquis se nedoporučuje u pacientů, kteří jsou zároveň léčeni celkově podávanými silnými inhibitory CYP3A4 i P-gp, jako jsou například azolová antimykotika (např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) a inhibitory HIV proteázy (např. ritonavir). Tyto léčivé přípravky mohou zvyšovat expozici apixabanu dvojnásobně (viz bod 4.5) nebo vícenásobně v případě přítomnosti přídatných faktorů, které zvyšují expozici apixabanu (např. těžká porucha funkce ledvin). Interakce s induktory CYP3A4 a P-gp Současné použití přípravku Eliquis se silnými induktory CYP3A4 a P-gp (např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo třezalka tečkovaná) může vést k ~ 50 % snížení expozice apixabanu. V klinické studii u pacientů s fibrilací síní byla při současném podávání apixabanu a silných induktorů CYP3A4 a P-gp pozorována snížená účinnost a vyšší riziko krvácení ve srovnání s podávání apixabanu samostatně. U pacientů dostávajících současně systémovou léčbu se silnými induktory CYP3A4 a P-gp platí tato doporučení (viz bod 4.5):
Inhibitory CYP3A4 a P-gp Současné podávání apixabanu s ketokonazolem (400 mg 1x denně), silným inhibitorem CYP3A4 a P-gp, vedlo k dvojnásobnému zvýšení průměrné AUC apixabanu a 1,6násobnému zvýšení průměrné Cmax apixabanu. Užívání přípravku Eliquis se nedoporučuje u pacientů, kteří současně systémově užívají silné inhibitory CYP3A4 a P-gp, jakými jsou azolová antimykotika (například ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) a inhibitory HIV proteázy (např. ritonavir) (viz bod 4.4). Očekává se, že léčivé látky, které se nepovažují za silné inhibitory ani CYP3A4, ani P-gp, (např. diltiazem, naproxen, klarithromycin, amiodaron,verapamil, chinidin) zvyšují plazmatické koncentrace apixabanu minimálně. Při současném podávání s látkami, které nejsou silnými inhibitory ani CYP3A4, ani P-gp, není nutná úprava dávky apixabanu. Například diltiazem (360 mg 1x denně), který je považován za středně silný inhibitor CYP3A4 a slabý inhibitor P-gp, vedl k 1,4násobnému zvýšení průměrné AUC apixabanu a 1,3násobnému zvýšení Cmax. Naproxen (500 mg v jediné dávce), který je inhibitorem P-gp, ale ne CYP3A4, vedl k 1,5násobnému a 1,6násobnému zvýšení průměrné AUC a respektive Cmax apixabanu. Klarithromycin (500 mg, 2x denně), který je inhibitorem P-gp a silným inhibitorem CYP3A4, vedl k 1,6násobnému a 1,3násobnému zvýšení průměrné AUC a respektive Cmax apixabanu. Induktory CYP3A4 a P-gp Současné podávání apixabanu s rifampicinem, silným induktorem CYP3A4 a P-gp, vedlo k přibližně 54% a 42% snížení průměrné AUC a Cmax apixabanu. Současné použití apixabanu s jinými silnými induktory CYP3A4 a P-gp (např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo třezalka tečkovaná) může také vést k nižší plazmatické koncentraci apixabanu. Při současném podávání těchto léčivých přípravků není nutná žádná úprava dávky apixabanu, avšak u pacientů dostávajících současně systémovou léčbu se silnými induktory CYP3A4 a P-gp by se pro prevenci VTE při elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu, pro prevenci mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s NVAF a pro prevenci rekurentní DVT a PE měl apixaban užívat s opatrností. Apixaban se nedoporučuje pro léčbu DVT a PE u pacientů dostávajících současně systémovou léčbu se silnými induktory CYP3A4 a P-gp, protože účinnost může být snížena (viz bod 4.4). Antikoagulancia, inhibitory agregace destiček a NSAID Z důvodu zvýšeného rizika krvácení je souběžná léčba s jakýmikoli jinými antikoagulancii kontraindikována (viz bod 4.3). Po kombinovaném podávání enoxaparinu (40 mg v jedné dávce) s apixabanem (5 mg v jedné dávce) byl pozorován doplňkový účinek na účinnost proti faktoru Xa. Při současném podávání apixabanu s ASA 325 mg 1x denně nebyly zjštěny farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce. V klinických hodnoceních fáze I nebylo při současném podávání s klopidogrelem (75 mg 1x denně) nebo s kombinací klopidogrelu 75 mg a ASA 162 mg 1x denně, nebo s prasugrelem (60 mg a dále 10 mg jednou denně) prokázáno významné prodloužení doby krvácení nebo další inhibice agregace destiček ve srovnání s podáváním antiagregancií bez apixabanu. Nárůsty v testech srážlivosti (PT, INR a aPTT) byly konzistentní s účinky samotného apixabanu. Naproxen (500 mg), inhibitor P-gp, vedl k 1,5násobnému a 1,6násobnému zvýšení průměrné AUC, respektive Cmax apixabanu. U apixabanu bylo zjištěno odpovídající zvýšení testů srážlivosti. Po současném podání apixabanu a naproxenu nebyly zjištěny změny účinku naproxenu na agregaci destiček indukovanou kyselinou arachidonovou a žádné klinicky významné prodloužení doby krvácení. Navzdory těmto zjištěním se může u jednotlivců objevit výraznější farmakodynamická odpověď při současném podávání antiagregancií s apixabanem. Přípravek Eliquis je nutné užívat s opatrností při současné léčbě s NSAID (včetně kyseliny acetylsalicylové), protože tyto léčivé přípravky typicky zvyšují riziko krvácení. Významné zvýšení rizika krvácení bylo hlášeno při použití trojkombinace apixabanu, ASA a klopidogrelu v klinických studiích u pacientů s akutním koronárním syndromem (viz bod 4.4.). Léčivé přípravky spojené se závažným krvácením nejsou doporučeny k současnému podání s přípravkem Eliquis, např. se jedná o: trombolytika, antagonisty receptorů GPIIb/IIIa, tienopyridiny (např. klopidogrel), dipyridamol, dextran a sulfinpyrazon. Jiné současně podávané léky Při současném podávní apixabanu s atenololem nebo famotidinem nebyly zjištěny žádné klinicky významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce. Současné podávání apixabanu 10 mg s atenololem 100 mg nemělo klinicky významný účinek na farmakokinetiku apixabanu. Následně po podání těchto dvou přípravků současně byla průměrná AUC a Cmax apixabanu o 15 % resp. 18 % nižší než při samostatném podání. Podání apixabanu 10 mg s famotidinem 40 mg nemělo žádný vliv na AUC nebo Cmax apixabanu. Účinek apixabanu na jiné léčivé přípravky In vitro
studie apixabanu neprokázaly inhibiční účinek na aktivitu CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 nebo CYP3A4 (IC50 > 45 M) a prokázaly slabý inhibiční účinek na aktivitu CYP2C19 (IC50 > 20 M) v koncentracích, které byly významně vyšší než maximální plazmatická koncentrace zaznamenaná u pacientů. Apixaban neindukoval CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 v koncentracích do 20 M. Proto se neočekává, že by apixaban měnil metabolickou clearance součaně podávaných léčivých přípravků, které jsou metabolizovány těmito enzymy. Apixaban není významným inhibitorem P-gp. V klinických hodnoceních provedených u zdravých subjektů, jak je popsáno níže, apixaban významně nezměnil farmakokinetiku digoxinu, naproxenu nebo atenololu. Digoxin
Současné podávání apixabanu (20 mg 1x denně) a digoxinu (0,25 mg 1x denně), substrátu P-gp, neovlivnilo AUC nebo Cmax digoxinu. Proto apixaban neinhibuje transport substrátů zprostředkovaný P-gp. Naproxen
Současné podání jedné dávky apixabanu (10 mg) a naproxenu (500 mg), běžně používaného NSAID, nemělo žádný vliv na AUC nebo Cmax naproxenu. Atenolol
Současné podání jedné dávky apixabanu (10 mg) a atenololu (100 mg), běžně používaného beta blokátoru, neměnilo farmakokinetiku atenololu. Aktivní uhlí Podávání aktivního uhlí snižuje expozici apixabanu (viz bod 4.9). 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství O použití apixabanu u těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje. Studie u zvířat neprokazují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky, pokud jde o reprodukční toxicitu. Užívání apixabanu v průběhu těhotenství se nedoporučuje. Kojení Není známo, zda se apixaban nebo jeho metabolity vylučují do lidského mléka. Dostupné údaje u zvířat prokázaly exkreci apixabanu do mléka. U mléka potkanů byl zjištěn vysoký poměr mléko / mateřská plazma (Cmax přibližně 8, AUC přibližně 30), pravděpodobně v důsledku aktivního transportu do mléka. Nemůže být vyloučeno riziko pro novorozence a kojence. Je nutné učinit rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo užívání apixabanu. Fertilita Studie u zvířat, kterým byl podáván apixaban, neprokázaly vliv na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Eliquis nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu Bezpečnost apixabanu byla studována v sedmi klinických studiích fáze III zahrnujících přes 21 000 pacientů: přes 5 000 pacientů ve studiích VTEp, přes 11 000 pacientů ve studiích NVAF a přes 4 000 pacientů ve studiích léčby VTE (VTEt), s průměrnou celkovou expozicí 20 dní, resp. 1,7 roku a 221 dní (viz bod 5.1). Časté nežádoucí účinky byly krvácení, kontuze, epistaxe a hematom (viz Tabulka 2, uvádějící profil a četnost nežádoucích účinků podle indikace). Ve studiích VTEp mělo nežádoucí účinky celkem 11 % pacientů léčených apixabanem 2,5 mg dvakrát denně. Ve studiích apixabanu ve srovnání s enoxaparinem byla celková četnost výskytu nežádoucích účinků spojených s krvácením 10 %. Ve studiích NVAF byla celková četnost výskytu nežádoucích účinků souvisejících s krvácením u apixabanu 24,3 % ve studii apixabanu ve srovnání s warfarinem a 9,6 % ve studii apixabanu ve srovnání s kyselinou acetylsalicylovou. Ve studii apixabanu ve srovnání s warfarinem byla četnost výskytu závažného gastrointestinálního krvácení podle ISTH (včetně horního GI, dolního GI a krvácení z rekta) u apixabanu 0,76 %/rok. Četnost výskytu závažného nitroočního krvácení podle ISTH u apixabanu byla 0,18 %/rok. Ve studiích VTEt byla celková četnost výskytu nežádoucích účinků souvisejících s krvácením u apixabanu 15,6 % ve studii apixabanu ve srovnání s enoxaparinem/warfarinem a 13,3 % ve studii apixabanu ve srovnání s placebem (viz bod 5.1). Souhrn nežádoucích účinků v tabulce V tabulce č.2 jsou uvedeny nežádoucí účinky seřazené pod záhlavím jednotlivých tříd orgánových systémů a četností s použitím následujících kategorií: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté ( 1/1 000 až < 1/100); vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit) pro VTEp, resp. NVAF VTEt. Tabulka 2Třídy orgánových systémů Prevence VTE u
dospělých pacientů, kteří
podstoupili elektivní náhradu
kyčelního nebo kolenního kloubu
(VTEp)
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie
u dospělých pacientů s NVAF, s jedním nebo více rizikovými faktory
(NVAF)
Léčba DVT a PE, a
prevence rekurentní DVT a PE
(VTEt)
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie Časté - - Trombocytopénie Méně časté - - Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivita, alergický otok a anafylaxe Vzácné Méně časté - Pruritus Méně časté Méně časté Méně časté* Poruchy nervového systému
Mozkové krvácení - Méně časté VzácnéPoruchy oka Oční hemoragie (včetně spojivkového krvácení) Vzácné Časté Méně časté Cévní poruchy
Krvácení, hematom Časté Časté Časté Hypotenze (včetně procedurální hypotenze) Méně časté - - Intraabdominální krvácení - Méně časté - Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe Méně časté Časté Časté Hemoptýza Vzácné Méně časté Méně časté Krvácení do dýchacího traktu - Vzácné Vzácné Gastrointestinální poruchy
Třídy orgánových systémů Prevence VTE u dospělých
pacientů, kteří podstoupili
elektivní náhradu kyčelního nebo
kolenního kloubu (VTEp)
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie
u dospělých pacientů s NVAF, s jedním nebo více rizikovými faktory
(NVAF)
Léčba DVT a PE, a
prevence rekurentní DVT a PE
(VTEt)
Nauzea Časté - - Gastrointestinální krvácení Méně časté - Časté Časté - Krvácení z hemoroidů, krvácení z úst - Méně časté - Hematochezie Méně časté Méně časté Méně časté Rektální krvácení, krvácení z dásní Vzácné Časté Časté Retroperitoneální krvácení - Vzácné - Poruchy jater a žlučových cest
Zvýšené transaminázy, zvýšená aspartát aminotransferáza, zvýšená gamaglutamyltransferáza, abnormální jaterní test, zvýšená krevní alkalická fosfatáza, zvýšený krevní bilirubin Méně časté - - Poruchy kůže a podkožní tkáně
Kožní vyrážka - Méně časté -Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Svalové krvácení Vzácné - - Poruchy ledvin a močových cest
Hematurie Méně časté Časté ČastéPoruchy reprodukčního systému a prsu Abnormální vaginální krvácení, urogenitální krvácení
Krvácení v místě aplikace - Méně časté -Vyšetření Pozitivní okultní krvácení - Méně časté Méně časté Poranění, otravy a procedurální komplikace
Kontuze Časté Časté Časté Krvácení po zákroku (včetně hematomu po zákroku, krvácení z rány, hematomu v místě cevního vpichu a krvácení v místě katetru), sekrece z rány, krvácení v místě incize (včetně hematomu v místě incize), operační krvácení Méně časté - - Traumatické krvácení, krvácení po výkonech, krvácení v místě incize
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antikoagulancia, antitrombotika, přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód: B01AF02 Mechanismus účinku Apixaban je silný, perorální, reverzibilní, přímý a vysoce selektivní inhibitor aktivního místa faktoru Xa. Pro antitrombotické působení nevyžaduje antitrombin III. Apixaban inhibuje volný a v koagulu vázaný faktor Xa a protrombinázovou aktivitu. Apixaban nemá přímé účinky na agregaci destiček, ale nepřímo inhibuje agregaci destiček indukovanou trombinem. Inhibicí faktoru Xa zabraňuje apixaban tvorbě trombinu a vzniku trombu.V preklinických studiích apixabanu na zvířecích modelech byla prokázána antitrombotická účinnost v prevenci arteriální a venózní trombózy v dávkách, při kterých byla zachována hemostáza. Farmakodynamické účinky Farmakodynamické účinky apixabanu odrážejí mechanismus působení (inhibice FXa). V důsledku inhibice FXa prodlužuje apixaban testy srážlivosti, jako je například protrombinový čas (PT), INR a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT). Při očekávané léčebné dávce byly zaznamenány malé změny těchto testů srážení, které jsou také velmi variabilní. Tyto testy se nedoporučují ke zhodnocení farmakodynamických účinků apixabanu. Ve stanovení tvorby trombinu snížil apixaban endogenní trombinový potenciál, který je měřítkem tvorby trombinu v lidské plazmě. Apixaban také vykazuje anti-FXa působení, které je zřejmé ze snížení enzymatické aktivity faktoru Xa v mnoha komerčních anti-FXa soupravách, avšak výsledky se napříč jednotlivými soupravami liší. Údaje z klinických hodnocení jsou dostupné pouze pro heparinovou chromogenní analýzu Rotachrom® Heparin. Anti-FXa působení je přímo lineárně závislé na plazmatické koncentraci apixabanu a dosahuje maximální hodnoty v době vrcholné plazmatické koncentrace apixabanu. Vztah mezi plazmatickou koncentrací apixabanu a anti-FXa aktivitou je přibližně lineární v širokém rozsahu dávek apixabanu. Tabulka 3 níže ukazuje předpokládanou expozici v ustáleném stavu a aktivitu proti faktoru Xa u každé z indikací. U pacientů užívajících apixaban v prevenci VTE po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu vykazují výsledky méně než 1,6násobné kolísání mezi maximálními a minimálními hodnotami. U pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří užívali apixaban v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie, výsledky vykazují 1,7násobné kolísání mezi maximálními a minimálními hodnotami. U pacientů užívajících apixaban pro léčbu DVT a PE nebo prevenci rekurentní DVT a PE výsledky vykazují méně než 2,2násobné kolísání mezi maximálními a minimálními hodnotami. Tabulka 3: Předpokládaná expozice apixabanu v ustáleném stavu a anti-Xa aktivita
Apix. Cmax (ng/ml)
Apix.
Cmin (ng/ml)
Apix. anti-Xa aktivita Max
(IU/ml)
Apix. anti-Xa aktivita Min
(IU/ml)
Medián [5., 95. percentil] Prevence VTE: po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu
2,5 mg 2x denně 77 [41, 146] 51 [23, 109] 1,3 [0,67; 2,4] 0,84 [0,37; 1,8] Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie: NVAF
2,5 mg 2x denně* 123 [69, 221] 79 [34, 162] 1,8 [1,0; 3,3] 1,2 [0,51; 2,4] 5 mg 2x denně 171 [91, 321] 103 [41, 230] 2,6 [1,4; 4,8] 1,5 [0,61; 3,4] Léčba DVT, léčba PE a prevence rekurentní DVT a PE (VTEt)
2,5 mg 2 x denně 67 [30, 153] 32 [11, 90] 1,0 [0,46; 2,5] 0,49 [0,17; 1,4] 5 mg 2 x denně 132 [59, 302] 63 [22, 177] 2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [0,33; 2,9] 10 mg 2 x denně 251 [111, 572] 120 [41, 335] 4,2 [1,8; 10,8] 1,9 [0,64; 5,8]
Klinický program apixabanu byl naplánován k průkazu účinnosti a bezpečnosti apixabanu v prevenci VTE u širokého spektra dospělých pacientů podstupujících plánovanou náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu. Do dvou pivotních, dvojitě zaslepených, mezinárodních klinických hodnocení srovnávajících apixaban 2,5 mg perorálně 2x denně (4236 pacientů) nebo enoxaparin 40 mg 1x denně (4228 pacientů) bylo randomizováno celkem 8464 pacientů. Do tohoto počtu bylo zařazeno 1262 pacientů (618 bylo ve skupině s apixabanem) ve věku 75 let nebo více, 1004 pacientů (499 ve skupině s apixabanem) s nízkou tělesnu hmotností (≤ 60 kg), 1495 pacientů (743 ve skupině s apixabanem) s BMI ≥ 33 kg/m2 a 415 pacientů (203 ve skupině s apixabanem) se středně těžkou poruchou funkce ledvin. Do klinického hodnocení ADVANCE-3 bylo zařazeno 5407 pacientů, kteří podstoupili elektivní náhradu kyčelního kloubu, a do klinického hodnocení ADVANCE-2 bylo zařazeno 3057 pacientů postupujících elektivní náhradu kolenního kloubu. Pacienti byli léčení buď apixabanem 2,5 mg podávaným perorálně 2x denně (p.o. 2x denně), nebo enoxaparinem 40 mg podávaným subkutánně jednou denně (s.c. 1x denně). První dávka apixabanu byla podána 12 až 24 hodin po operaci, zatímco podávání enoxaparinu bylo zahájeno 9 až 15 hodin před operací. Jak apixaban, tak enoxaparin byly podávány po dobu 32-38 dnů v klinickém hodnocení ADVANCE-3 a po dobu 10-14 dnů v klinickém hodnocení ADVANCE-2. Na základě anamnézy pacientů v populaci klinického hodnocení ADVANCE-3 a ADVANCE-2 (8464 pacientů) bylo zjištěno, že 46 % trpělo hypertenzí, 10 % hyperlipidémií, 9 % diabetem a 8 % ischemickou chorobou srdeční. Apixaban vykazoval statisticky superiorní snížení primárního cílového parametru složeného ze všech VTE/úmrtí ze všech příčin a cílového parametru závažné VTE, složeného z proximální DVT, nefatální PE a úmrtím souvisejícím s VTE ve srovnání s enoxaparinem jak u náhrady kyčelního kloubu, tak kolenního kloubu (viz tabulka 4). Tabulka 4: Výsledky účinnosti z pivotních klinických hodnocení fáze IIIKlinické hodnocení ADVANCE-3 (kyčel) ADVANCE-2 (koleno)
Studijní léčba Dávka Trvání léčby Apixaban 2,5 mg p.o. 2x denně 35 ± 3 d Enoxaparin 40 mg s.c. 1x denně 35 ± 3 d p- hodnot a Apixaban 2,5 mg p.o. 2x denně 12 ± 2 d Enoxaparin 40 mg s.c. 1x denně 12 ± 2 d p- hodnot a Celková VTE/úmrtí ze všech příčin Počet příhod/pacientů Výskyt příhod 27/1949 1,39 % 74/1917 3,86 % 2x ULN nebo se zvýšeným celkovým bilirubinem ≥ 1,5 x ULN byli z klinických studií vyřazeni. Proto se musí přípravek Eliquis v této populaci používat s opatrností (viz bod 5.2). Před nasazením přípravku Eliquis musí být provedeny testy jaterních funkcí. Interakce s inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) a P-glykoproteinu (P-gp) Použití přípravku Eliquis se nedoporučuje u pacientů, kteří jsou zároveň léčeni celkově podávanými silnými inhibitory CYP3A4 i P-gp, jako jsou například azolová antimykotika (např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) a inhibitory HIV proteázy (např. ritonavir). Tyto léčivé přípravky mohou zvyšovat expozici apixabanu dvojnásobně (viz bod 4.5) nebo vícenásobně v případě přítomnosti přídatných faktorů, které zvyšují expozici apixabanu (např. těžká porucha funkce ledvin). Interakce s induktory CYP3A4 a P-gp Současné použití přípravku Eliquis se silnými induktory CYP3A4 a P-gp (např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo třezalka tečkovaná) může vést k ~ 50% snížení expozice apixabanu. V klinické studii u pacientů s fibrilací síní byla při současném podávání apixabanu a silných induktorů CYP3A4 a P-gp pozorována snížená účinnost a vyšší riziko krvácení ve srovnání s podávání apixabanu samostatně. U pacientů dostávajících současně systémovou léčbu se silnými induktory CYP3A4 a P-gp platí tato doporučení (viz bod 4.5):
Inhibitory CYP3A4 a P-gp Současné podávání apixabanu s ketokonazolem (400 mg 1x denně), silným inhibitorem CYP3A4 a P-gp, vedlo k dvojnásobnému zvýšení průměrné AUC apixabanu a 1,6násobnému zvýšení průměrné Cmax apixabanu. Užívání přípravku Eliquis se nedoporučuje u pacientů, kteří současně systémově užívají silné inhibitory CYP3A4 a P-gp, jakými jsou azolová antimykotika (například ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) a inhibitory HIV proteázy (např. ritonavir) (viz bod 4.4). Očekává se, že léčivé látky, které se nepovažují za silné inhibitory ani CYP3A4, ani P-gp, (např. diltiazem, naproxen, klarithromycin, amiodaron,verapamil, chinidin) zvyšují plazmatické koncentrace apixabanu minimálně. Při současném podávání s látkami, které nejsou silnými inhibitory ani CYP3A4, ani P-gp, není nutná úprava dávky apixabanu. Například diltiazem (360 mg 1x denně), který je považován za středně silný inhibitor CYP3A4 a slabý inhibitor P-gp, vedl k 1,4násobnému zvýšení průměrné AUC apixabanu a 1,3násobnému zvýšení Cmax. Naproxen (500 mg v jediné dávce), který je inhibitorem P-gp, ale ne CYP3A4, vedl k 1,5násobnému a 1,6násobnému zvýšení průměrné AUC a respektive Cmax apixabanu. Klarithromycin (500 mg, 2x denně), který je inhibitorem P-gp a silným inhibitorem CYP3A4, vedl k 1,6násobnému a 1,3násobnému zvýšení průměrné AUC a respektive Cmax apixabanu. Induktory CYP3A4 a P-gp Současné podávání apixabanu s rifampicinem, silným induktorem CYP3A4 a P-gp, vedlo k přibližně 54% a 42% snížení průměrné AUC a Cmax apixabanu. Sučasné použití apixabanu s jinými silnými induktory CYP3A4 a P-gp (např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo třezalka tečkovaná) může také vést k nižší plazmatické koncentraci apixabanu. Při současném podávání těchto léčivých přípravků není nutná žádná úprava dávky apixabanu, avšak u pacientů dostávajících současně systémovou léčbu se silnými induktory CYP3A4 a P-gp by se pro prevenci VTE při elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu, pro prevenci mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s NVAF a pro prevenci rekurentní DVT a PE měl apixaban užívat s opatrností. Apixaban se nedoporučuje pro léčbu DVT a PE u pacientů dostávajících současně systémovou léčbu se silnými induktory CYP3A4 a P-gp, protože účinnost může být snížena (viz bod 4.4). Antikoagulancia, inhibitory agregace destiček a NSAID Z důvodu zvýšeného rizika krvácení je souběžná léčba s jakýmikoli jinými antikoagulancii kontraindikována (viz bod 4.3). Po kombinovaném podávání enoxaparinu (40 mg v jedné dávce) s apixabanem (5 mg v jedné dávce) byl pozorován doplňkový účinek na účinnost proti faktoru Xa. Při současném podávání apixabanu s ASA 325 mg 1x denně nebyly zjštěny farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce. V klinických hodnoceních fáze I nebylo při současném podávání s klopidogrelem (75 mg 1x denně) nebo s kombinací klopidogrelu 75 mg a ASA 162 mg 1x denně, nebo s prasugrelem (60 mg a dále 10 mg jednou denně) prokázáno významné prodloužení doby krvácení nebo další inhibice agregace destiček ve srovnání s podáváním antiagregancií bez apixabanu. Nárůsty v testech srážlivosti (PT, INR a aPTT) byly konzistentní s účinky samotného apixabanu. Naproxen (500 mg), inhibitor P-gp, vedl k 1,5násobnému a 1,6násobnému zvýšení průměrné AUC, respektive Cmax apixabanu. U apixabanu bylo zjištěno odpovídající zvýšení testů srážlivosti. Po současném podání apixabanu a naproxenu nebyly zjištěny změny účinku naproxenu na agregaci destiček indukovanou kyselinou arachidonovou a žádné klinicky významné prodloužení doby krvácení. Navzdory těmto zjištěním se může u jednotlivců objevit výraznější farmakodynamická odpověď při současném podávání antiagregancií s apixabanem. Přípravek Eliquis je nutné užívat s opatrností při současné léčbě s NSAID (včetně kyseliny acetylsalicylové), protože tyto léčivé přípravky typicky zvyšují riziko krvácení. Významné zvýšení rizika krvácení bylo hlášeno při použití trojkombinace apixabanu, ASA a klopidogrelu v klinických studiích u pacientů s akutním koronárním syndromem (viz bod 4.4.). Léčivé přípravky spojené se závažným krvácením nejsou doporučeny k současnému podání s přípravkem Eliquis, např. se jedná o: trombolytika, antagonisty receptorů GPIIb/IIIa, tienopyridiny (např. klopidogrel), dipyridamol, dextran asulfinpyrazon. Jiné současně podávané léky Při současném podávní apixabanu s atenololem nebo famotidinem nebyly zjištěny žádné klinicky významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce. Současné podávání apixabanu 10 mg s atenololem 100 mg nemělo klinicky významný účinek na farmakokinetiku apixabanu. Následně po podání těchto dvou přípravků současně byla průměrná AUC a Cmax apixabanu o 15 % resp. 18 % nižší než při samostatném podání. Podání apixabanu 10 mg s famotidinem 40 mg nemělo žádný vliv na AUC nebo Cmax apixabanu. Účinek apixabanu na jiné léčivé přípravky In vitro
studie apixabanu neprokázaly inhibiční účinek na aktivitu CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 nebo CYP3A4 (IC50 > 45 M) a prokázaly slabý inhibiční účinek na aktivitu CYP2C19 (IC50 > 20 M) v koncentracích, které byly významně vyšší než maximální plazmatická koncentrace zaznamenaná u pacientů. Apixaban neindukoval CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 v koncentracích do 20 M. Proto se neočekává, že by apixaban měnil metabolickou clearance součaně podávaných léčivých přípravků, které jsou metabolizovány těmito enzymy. Apixaban není významným inhibitorem P-gp. V klinických hodnoceních provedených u zdravých subjektů, jak je popsáno níže, apixaban významně nezměnil farmakokinetiku digoxinu, naproxenu nebo atenololu. Digoxin
Současné podávání apixabanu (20 mg 1x denně) a digoxinu (0,25 mg 1x denně), substrátu P-gp, neovlivnilo AUC nebo Cmax digoxinu. Proto apixaban neinhibuje transport substrátů zprostředkovaný P-gp. Naproxen
Současné podání jedné dávky apixabanu (10 mg) a naproxenu (500 mg), běžně používaného NSAID, nemělo žádný vliv na AUC nebo Cmax naproxenu. Atenolol
Současné podání jedné dávky apixabanu (10 mg) a atenololu (100 mg), běžně používaného beta blokátoru, neměnilo farmakokinetiku atenololu. Aktivní uhlí Podávání aktivního uhlí snižuje expozici apixabanu (viz bod 4.9). 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství O použití apixabanu u těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje. Studie u zvířat neprokazují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky, pokud jde o reprodukční toxicitu. Užívání apixabanu v průběhu těhotenství se nedoporučuje. Kojení Není známo, zda se apixaban nebo jeho metabolity vylučují do lidského mléka. Dostupné údaje u zvířat prokázaly exkreci apixabanu do mléka. U mléka potkanů byl zjištěn vysoký poměr mléko / mateřská plazma (Cmax přibližně 8, AUC přibližně 30), pravděpodobně v důsledku aktivního transportu do mléka. Nemůže být vyloučeno riziko pro novorozence a kojence. Je nutné učinit rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo užívání apixabanu. Fertilita Studie u zvířat, kterým byl podáván apixaban, neprokázaly vliv na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek Eliquis nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu Bezpečnost apixabanu byla studována ve čtyřech klinických studiích fáze III zahrnujících přes 15 000 pacientů: přes 11 000 pacientů ve studiích NVAF a přes 4 000 pacientů ve studiích léčby VTE (VTEt), s průměrnou celkovou expozicí 1,7 roku a 221 dní (viz bod 5.1). Časté nežádoucí účinky byly krvácení, kontuze, epistaxe a hematom (viz Tabulka 2, uvádějící profil a četnost nežádoucích účinků podle indikace). Ve studiích NVAF byla celková četnost výskytu nežádoucích účinků souvisejících s krvácením u apixabanu 24,3 % ve studii apixabanu ve srovnání s warfarinem a 9,6 % ve studii apixabanu ve srovnání s kyselinou acetylsalicylovou. Ve studii apixabanu ve srovnání s warfarinem byla četnost výskytu závažného gastrointestinálního krvácení podle ISTH (včetně horního GI, dolního GI a krvácení z rekta) u apixabanu 0,76 %/rok. Četnost výskytu závažného nitroočního krvácení podle ISTH u apixabanu byla 0,18 %/rok. Ve studiích VTEt byla celková četnost výskytu nežádoucích účinků souvisejících s krvácením u apixabanu 15,6 % ve studii apixabanu ve srovnání s enoxaparinem/warfarinem a 13,3 % ve studii apixabanu ve srovnání s placebem (viz bod 5.1). Souhrn nežádoucích účinků v tabulce V tabulce č.2 jsou uvedeny nežádoucí účinky seřazené pod záhlavím jednotlivých tříd orgánových systémů a četností s použitím následujících kategorií: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté ( 1/1 000 až < 1/100); vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit) pro NVAF, resp.VTEt. Tabulka 2Třídy orgánových systémů Prevence cévní mozkové
příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVAF,
s jedním nebo více rizikovými faktory (NVAF)
Léčba DVT a PE a prevence
rekurentní DVT a PE
(VTEt)
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivita, alergický otok a anafylaxe Méně časté - Pruritus Méně časté Méně časté* Poruchy nervového systému
Mozkové krvácení Méně časté VzácnéPoruchy oka Oční hemoragie (včetně spojivkového krvácení) Časté Méně časté Cévní poruchy
Krvácení, hematom Časté Časté Intraabdominální krvácení Méně časté - Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe Časté Časté Haemoptýza Méně časté Méně časté Krvácení do dýchacího traktu Vzácné Vzácné Gastrointestinální poruchy
Gastrointestinální krvácení Časté Časté Krvácení z hemoroidů, krvácení z úst Méně časté - Hematochezie Méně časté Méně časté Třídy orgánových systémů Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u
dospělých pacientů s NVAF, s jedním nebo více rizikovými
faktory (NVAF)
Léčba DVT a PE a prevence
rekurentní DVT a PE
(VTEt)
Rektální krvácení, krvácení z dásní Časté Časté Retroperitoneální krvácení Vzácné - Poruchy kůže a podkožní tkáně
Kožní vyrážka Méně časté -Poruchy ledvin a močových cest Hematurie Časté Časté Poruchy reprodukčního systému a prsu
Abnormální vaginální krvácení, urogenitální krvácení Méně časté Méně časté Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Krvácení v místě aplikace Méně časté -Vyšetření Pozitivní okultní krvácení Méně časté Méně časté Poranění, otravy a procedurální komplikace
Kontuze Časté Časté Traumatické krvácení, krvácení po výkonech, krvácení v místě incize Méně časté Méně časté *Ve studii CV185057 (dlouhodobá prevence VTE) se nevyskytly žádné případy generalizovaného pruritu. Použití přípravku Eliquis může být spojeno s vyšším rizikem okultního nebo zjevného krvácení z kterékoli tkáně nebo orgánu, které může vést k posthemoragické anémii. Známky, příznaky a závažnost budou kolísat podle místa a stupně nebo rozsahu krvácení (viz body 4.4 a 5.1). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování
Neexistuje antidotum přípravku Eliquis. Předávkování apixabanem může způsobit vyšší riziko krvácení. V případě výskytu hemoragických komplikací musí být léčba přerušena a zjištěn zdroj krvácení. Má se zvážit zahájení vhodné léčby, např. chirurgická zástava krvácení nebo transfuze mražené plazmy. V kontrolovaných klinických hodnoceních neměl apixaban podávaný perorálně zdravým jedincům v dávkách až 50 mg denně po dobu 3 až 7 dnů (25 mg 2x denně po dobu 7 dnů nebo 50 mg 1x denně po dobu 3 dnů) žádné klinicky významné nežádoucí účinky. U zdravých subjektů snížilo podávání aktivního uhlí 2 a 6 hodin po požití 20mg dávky apixabanu střední AUC apixabanu o 50 % , resp. 27 %, a nemělo žádný dopad na Cmax. Střední poločas apixabanu klesl z 13,4 hodiny, když byl apixaban podáván samotný, na 5,3 hodiny, když bylo aktivní uhlí podáno 2 hodiny po apixabanu, a na 4,9 hodiny, když bylo podáno po šesti hodinách. Tudíž podávání aktivního uhlí může být užitečné při řešení předávkování apixabanem nebo při náhodném požití. Jestliže není možné život ohrožující krvácení zastavit výše uvedenými opatřeními, je možné zvážit podání koncentrátů protrombinového komplexu (PCC) nebo rekombinantního faktoru VIIa. U zdravých subjektů, kterým byla podána 30minutová infuze 4faktorového PCC, bylo na konci infuze pozorováno zjevné zvrácení farmakodynamických účinků přípravku Eliquis, prokázané změnami ve stanovení tvorby trombinu, přičemž během 4 hodin od začátku infuze bylo dosaženo výchozích hodnot. Nejsou však žádné klinické zkušenosti s použitím 4faktorových přípravků PCC k zástavě krvácení u jedinců, kterým byl podán přípravek Eliquis. V současné době nejsou žádné zkušenosti s použitím rekombinantního faktoru VIIa u jedinců léčených apixabanem. Je možné zvážit opakované podání rekombinantního faktoru VIIa a jeho titraci v závislosti na zlepšení krvácení. V závislosti na lokální dostupnosti odborníka na koagulaci se má u závažných krvácení zvážit konzultace s tímto odborníkem. Pokud byla jednorázová dávka 5 mg apixabanu podána perorálně, snížila hemodialýza u pacientů v konečném stadiu renálních onemocnění AUC apixabanu o 14 %. Proto je nepravděpodobné, že by dialýza byla účinným prostředkem, jak zvládnout předávkování apixabanem. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antikoagulancia, antitrombotika, přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód: B01AF02 Mechanismus účinku Apixaban je silný, perorální, reverzibilní, přímý a vysoce selektivní inhibitor aktivního místa faktoru Xa. Pro antitrombotické působení nevyžaduje antitrombin III. Apixaban inhibuje volný a v koagulu vázaný faktor Xa a protrombinázovou aktivitu. Apixaban nemá přímé účinky na agregaci destiček, ale nepřímo inhibuje agregaci destiček indukovanou trombinem. Inhibicí faktoru Xa zabraňuje apixaban tvorbě trombinu a vzniku trombu.V preklinických studiích apixabanu na zvířecích modelech byla prokázána antitrombotická účinnost v prevenci arteriální a venózní trombózy v dávkách, při kterých byla zachována hemostáza. Farmakodynamické účinky Farmakodynamické účinky apixabanu odrážejí mechanismus působení (inhibice FXa). V důsledku inhibice FXa prodlužuje apixaban testy srážlivosti, jako je například protrombinový čas (PT), INR a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT). Při očekávané léčebné dávce byly zaznamenány malé změny těchto testů srážení, které jsou také velmi variabilní. Tyto testy se nedoporučují ke zhodnocení farmakodynamických účinků apixabanu. Ve stanovení tvorby trombinu snížil apixaban endogenní trombinový potenciál, který je měřítkem tvorby trombinu v lidské plazmě. Apixaban také vykazuje anti-FXa působení, které je zřejmé ze snížení enzymatické aktivity faktoru Xa v mnoha komerčních anti-FXa soupravách, avšak výsledky se napříč jednotlivými soupravami liší. Údaje z klinických hodnocení jsou dostupné pouze pro heparinovou chromogenní analýzu Rotachrom® Heparin. Anti-FXa působení je přímo lineárně závislé na plazmatické koncentraci apixabanu a dosahuje maximální hodnoty v době vrcholné plazmatické koncentrace apixabanu. Vztah mezi plazmatickou koncentrací apixabanu a anti-FXa aktivitou je přibližně lineární v širokém rozsahu dávek apixabanu. Tabulka 3 níže ukazuje předpokládanou expozici v ustáleném stavu a aktivitu proti faktoru Xa. U pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří užívali apixaban v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie, výsledky vykazují 1,7násobné kolísání mezi maximálními a minimálními hodnotami. U pacientů užívajících apixaban pro léčbu DVT a PE nebo prevenci rekurentní DVT a PE výsledky vykazují méně než 2,2násobné kolísání mezi maximálními a minimálními hodnotami. Tabulka 3: Předpokládaná expozice apixabanu v ustáleném stavu a anti-Xa aktivita Apix.
Cmax (ng/ml)
Apix.
Cmin (ng/ml)
Apix. anti-Xa aktivita Max
(IU/ml)
Apix. anti-Xa aktivita Min
(IU/ml)
Medián [5. 95. percentil] Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace: NVAF
2,5 mg 2x denně* 123 [69, 221] 79 [34, 162] 1,8 [1,0; 3,3] 1,2 [0,51; 2,4] 5 mg 2x denně 171 [91, 321] 103 [41, 230] 2,6 [1,4; 4,8] 1,5 [0,61; 3,4] Léčba DVT, léčba PE a prevence rekurentní DVT a PE (VTEt) 2.5 mg 2x denně 67 [30, 153] 32 [11, 90] 1,0 [0,46; 2,5] 0,49 [0,17; 1,4] 5 mg 2x denně 132 [59, 302] 63 [22, 177] 2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [0,33; 2,9] 10 mg 2x denně 251 [111, 572] 120 [41, 335] 4,2 [1,8; 10,8] 1,9 [0,64; 5,8]
V klinickém programu (ARISTOTLE: apixaban versus warfarin, AVERROES: apixaban versus ASA) bylo z celkového počtu 23 799 pacientů randomizováno 11 927 do skupiny apixabanu. Program měl za cíl prokázat účinnost a bezpečnost apixabanu v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVAF) a jedním nebo několika z dalších rizikových faktorů, jako:
Ve studii ARISTOTLE bylo celkem 18 201 pacientů randomizováno do dvojitě slepé léčby apixabanem 5 mg 2x denně (nebo 2,5 mg 2x denně u vybraných pacientů [4,7 %], viz bod 4.2) nebo warfarinem (cílový rozsah INR 2,0-3,0), střední doba expozice pacientů studijnímu léku byla 20 měsíců. Průměrný věk byl 69,1 let, průměrné CHADS2 skóre činilo 2,1, 18,9 % pacientů již prodělalo cévní mozkovou příhodu nebo TIA. Apixaban dosáhl v této studii statisticky významnou superioritu nad warfarinem v primárním cílovém parametru prevence cévní mozkové příhody (hemoragické nebo ischemické) a systémové embolie (viz Tabulka 4). Tabulka 4: Výsledky účinnosti u pacientů s fibrilací síní ve studii ARISTOTLE Apixaban N=9120 n (%/rok) Warfarin N=9081 n (%/rok) Míra rizika(95% CI) p-
hodnota
Cévní mozková příhoda nebo systémová embolie 212 (1,27) 265 (1,6) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114 Cévní mozková příhoda Ischemická nebo nespecifikovaná 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13) Hemoragická 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75) Systémová embolie 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75) U pacientů randomizovaných k léčbě warfarinem bylo střední procento doby v terapeutickém rozmezí (TTR) (INR 2-3) 66 %. Apixaban prokázal snížení počtu cévních mozkových příhod a systémových embolií ve srování s warfarinem napříč různými úrovněmi centra TTR; podle centra byla míra rizika pro apixaban vs. warfarin TTR 0,73 (95% CI, 0.38, 1,40). Hlavní sekundární cílové parametrye závažného krvácení a úmrtí ze všech příčin byly testovány podle předem specifikované hierarchické strategie, aby byla ve studii pod kontrolou chyba 1. typu. Statisticky významná superiorita byla také dosažena u klíčových sekundárních cílových parametrů: jak závažného krvácení, tak úmrtí ze všech příčin (viz Tabulka 5). Se zlepšeným monitorováním INR se pozorované výhody apixabanu ve srovnání s warfarinem v souvislosti s úmrtím ze všech příčin zmenšily. Tabulka 5: Sekundární cílové parametry u pacientů s fibrilací síní ve studii ARISTOTLE Apixaban N = 9088 n (%/rok) Warfarin N = 9052 n (%/rok) Míra rizika(95% CI)
p-hodnota
Výsledky krvácení Závažné* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) < 0, 0001 Fatální 10 (0.06) 37 (0,24) Intrakraniální 52 (0,33) 122 (0,80) Závažné + CRNM† 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) < 0, 0001 Všechny 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) < 0, 0001 Další ukazatele Úmrtí ze všech příčin 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465 Infarkt myokardu 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17)
Ve studii AVERROES bylo celkem 5598 pacientů, které zkoušející považovali za nevhodné pro VKA, randomizováno k léčbě apixabanem 5 mg 2x denně (nebo 2,5 mg 2x denně u vybraných pacientů [6,4 %], viz bod 4.2) nebo ASA. ASA byla podávána jednou denně v dávce 81 mg (64 %), 162 (26,9 %), 243 (2,1 %) nebo 324 mg (6,6 %) podle uvážení zkoušejícího. Pacienti byli vystaveni studijnímu léku po střední dobu 14 měsíců. Střední věk byl 69,9 let, střední skóre CHADS2 bylo 2,0 a 13,6 % pacientů mělo předchozí cévní mozkovou příhodu nebo TIA. Častými důvody nevhodnosti pro VKA terapii ve studii AVERROES byla nemožnost/nepravděpodobnost získání INR v požadovaných intervalech (42,6 %), pacient odmítl léčbu VKA (37,4 %), skóre CHADS2 = 1 a lékař nedoporučil VKA (21,3 %), nebylo možno se spolehnout, že pacient bude dodržovat instrukce pro léčivé přípravky obsahující VKA (15 %), a potíže/očekávané potíže při kontaktování pacienta v případě urgentní změny dávkování (11,7 %). Studie AVERROES byla brzy ukončena na doporučení nezávislé Komise pro monitorování dat vzhledem k jasným důkazům o poklesu cévních mozkových příhod a embolií s přijatelným bezpečnostním profilem. Celkový výskyt ukončení léčby ve studii AVERROES kvůli nežádoucím účinkům byl 1,5 % pro apixaban a 1,3 % pro ASA. Ve studii dosáhl apixaban statisticky významnou superioritu v primárním cílovém parametru prevence cévní mozkové příhody (hemoragické, ischemické nebo nespecifikované) nebo systémové embolie (viz Tabulka 6) ve srovnání s ASA. Tabulka 6: Klíčové výsledky účinnosti u pacientů s fibrilací síní ve studii AVERROES Apixaban N = 2807 n (%/rok) ASA N = 2791 n (%/rok) Míra rizika(95% CI)
p-hodnota
Cévní mozková příhoda nebo systémová embolie 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32; 0,62) < 0,0001 Cévní mozková příhoda ischemická nebo nespecifikovaná 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; 0,63) hemoragická 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24; 1,88) Systémová embolie 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03; 0,68) Cévní mozková příhoda nebo systémová embolie, MI nebo úmrtí z vaskulárních příčin† 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) 0,003 Infarkt myokardu 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50; 1,48) Úmrtí z vaskulárních příčin 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65; 1,17) Úmrtí ze všech příčin 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62; 1,02) 0,068
p-hodnota
Závažné* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716 Fatální, n 5 (0,16) 5 (0,16) Nitrolebeční, n 11 (0,34) 11 (0,35) Závažné + CRNM† 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0,0144 Všechna 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017
Cílem klinického programu (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparin/warfarin, AMPLIFY-EXT: apixaban versus placebo) bylo demonstrovat účinnost a bezpečnost apixabanu v léčbě DVT a/nebo PE (AMPLIFY), a rozšířit léčbu na prevenci rekurentní DVT a/nebo PE po 6 až 12 měsících antikoagulační léčby DVT a/nebo PE (AMPLIFY-EXT). Obě studie představovala randomizovaná, paralelní, dvojitě slepá, mezinárodní hodnocení u pacientů se symptomatickou proximální DVT nebo symptomatickou PE. Všechny klíčové cíle bezpečnosti a účinnosti byly posuzovány nezávislou komisí bez odslepení. STUDIE AMPLIFY
Ve studii AMPLIFY bylo celkem 5395 pacientů randomizováno k léčbě apixabanem 10 mg dvakrát denně perorálně po dobu 7 dní, a poté apixabanem 5 mg dvakrát denně perorálně po 6 měsíců, nebo enoxaparinem 1 mg/kg dvakrát denně subkutánně po dobu nejméně 5 dní (dokud nebude INR 2) a warfarinem (cílový rozsah INR 2,0-3,0) perorálně po 6 měsíců. Střední věk byl 56,9 let a 89,8 % randomizovaných pacientů mělo ničím nevyvolané příhody VTE. U pacientů randomizovaných k warfarinu činil střední procentuální podíl času v terapeutickém rozmezí (INR 2,0-3,0) 60,9. Apixaban prokázal snížení rekurentní symptomatické VTE nebo úmrtí s VTE souvisejících napříč různými úrovněmi TTR centra; v rámci nejvyššího kvartilu TTR podle centra byla míra relativního rizika pro apixaban vs. enoxaparin 0,79 (95% CI, 0,39, 1,61). Studie prokázala, že apixaban nebyl horší než enoxaparin/warfarin v kombinovaném primárním cíli posuzované rekurentní symptomatické VTE (nefatální DVT nebo nefatální PE) nebo smrti spojené s VTE (viz Tabulka 8). Tabulka 8: Výsledky účinnosti ve studii AMPLIFY
Apixaban N=2609
n (%)
Enoxaparin/Warfarin
N=2635
n (%)
Relativní riziko
(95% CI)
VTE nebo smrt spojená s VTE 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60; 1,18)* DVT 20 (0,7) 33 (1,2) PE 27 (1,0) 23 (0,9) Smrt spojená s VTE 12 (0,4) 15 (0,6) VTE nebo smrt ze všech příčin 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61; 1,08) VTE nebo smrt z KV příčin 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57; 1,11) VTE, smrt spojená s VTE, nebo závažné krvácení 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47; 0,83)
N=2676
n (%)
Enoxaparin/
Warfarin
N=2689
n (%)
Relativní riziko
(95% CI)
Závažné 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55) Závažné + CRNM 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55) Malé 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70) Všechna 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66) Výskyt posuzovaného závažného krvácení a CRNM krvácení v jakémkoli anatomickém místě byl ve skupině apixabanu obecně nižší ve srovnání se skupinou enoxaparinu/warfarinu. Posuzované ISTH závažné gastrointestinální krvácení se vyskytlo u 6 (0,2 %) pacientů léčených apixabanem a u 17 (0,6 %) pacientů léčených enoxaparinem/warfarinem. STUDIE AMPLIFY-EXT
Ve studii AMPLIFY-EXT bylo celkem 2482 pacientů randomizováno k léčbě apixabanem 2,5 mg dvakrát denně perorálně, apixabanem 5 mg dvakrát denně perorálně nebo placebem po dobu 12 měsíců po dokončení 6 až 12 měsíců počáteční antikoagulační léčby. Z nich se 836 pacientů (33,7 %) před zapojením do studie AMPLIFY-EXT zúčastnilo studie AMPLIFY. Střední věk byl 56,7 let a 91,7 % randomizovaných pacientů mělo ničím nevyvolané příhody VTE. Ve studii byly obě dávky apixabanu statisticky superiorní vzhledem k placebu v primárním cíli symptomatické, rekurentní VTE (nefatální DVT nebo nefatální PE) a smrti ze všech příčin (viz Tabulka 10). Tabulka 10: Výsledky účinnosti ve studii AMPLIFY-EXT
Apixaban Apixaban Placebo Relativní riziko (95% CI) 2,5 mg
(N=840)
5,0 mg
(N=813) (N=829)
Apix 2,5 mg
vs. Placebo
Apix 5,0 mg
vs. Placebo
n (%) Rekurentní VTE nebo smrt ze všech příčin 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 (0,15; 0,40)¥ 0,19 (0,11; 0,33)¥ DVT 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4) PE 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6) Smrt ze všech příčin 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3) Rekurentní VTE nebo smrt spojená s VTE 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 (0,11; 0,33) 0,20 (0,11; 0,34) Apixaban Apixaban Placebo Relativní riziko (95% CI) 2,5 mg
(N=840)
5,0 mg
(N=813) (N=829)
Apix 2,5 mg
vs. Placebo
Apix 5,0 mg
vs. Placebo
Rekurentní VTE nebo smrt spojená s KV 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 (0,10; 0,32) 0,19 (0,11; 0,33) Nefatální DVT† 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11 (0,05; 0,26) 0,15 (0,07; 0,32) Nefatální PE† 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51 (0,22; 1,21) 0,27 (0,09; 0,80) Smrt spojená s VTE 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 (0,06; 1,37) 0,45 (0,12; 1,71) ¥ p-hodnota < 0,0001
Apixaban Apixaban Placebo Relativní riziko (95% CI) 2,5 mg
(N=840) 5,0 mg
(N=811) (N=826) Apix 2,5 mg
vs. Placebo Apix 5,0mg
vs. Placebo n (%) Závažné 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 (0,09; 2,64) 0,25 (0,03; 2,24) Závažné + CRNM 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 (0,69; 2,10) 1,62 (0,96; 2,73) Nezávažné 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 (0,91; 1,75) 1,70 (1,25; 2,31) Všechna 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 (0,93; 1,65) 1,65 (1,26; 2,16) Posuzované ISTH závažné gastrointestinální krvácení se vyskytlo u jednoho (0,1 %) pacienta léčeného apixabanem dávkou 5 mg dvakrát denně, žádných pacientů při dávce 2,5 mg dvakrát denně a jednoho (0,1 %) pacienta léčeného placebem. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Eliquis u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s venózní a arteriální embolií a trombózou (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce Absolutní biologická dostupnost apixabanu je přibližně 50 % pro dávky až do 10 mg. Apixaban je rychle absorbován s maximální koncentrací (Cmax) zjištěnou za 3 až 4 hodiny po užití tablety. Užití s jídlem neovlivňuje AUC nebo Cmax apixabanu v dávce 10 mg. Apixaban se může užívat s jidlem nebo bez jídla. Apixaban vykazuje lineární farmakokinetiku se zvýšením expozice úměrně dávce pro perorální dávky až 10 mg. V dávkách 25 mg je absorpce apixabanu omezena rozpuštěním a biologická dostupnost je snížena. Parametry expozice apixabanu vykazují nízkou až střední variabilitu, která odráží intra- a interindividuální variabilitu o ~ 20 % CV a respektive ~ 30 % CV. Expozice po perorálním podání 10 mg apixabanu ve 2 rozdrcených 5mg tabletách rozmíchaných v 30 ml vody byla srovnatelná s expozicí po perorálním podání 2 celých 5mg tablet. Po perorálním podání 10 mg apixabanu ve 2 rozdrcených 5mg tabletách s 30 g jablečného protlaku byla Cmax a AUC o 21 % resp. 16 % nižší v porovnání se situací po podání 2 celých 5mg tablet. Snížení expozice se nepovažuje za klinicky významné. Expozice po podání rozdrcené 5mg tablety apixabanu rozmíchané v 60 ml D5W a podané nazogastrickou sondou byla podobná expozici pozorované v jiných klinických hodnoceních zahrnujících zdravé subjekty, kteří užili jednorázovou perorální dávku 5mg tablety apixabanu. Vzhledem k předvídatelnému farmakokinetickému profilu apixabanu úměrnému dávce lze výsledky týkající se biologické dostupnosti z provedených studií aplikovat i na nižší dávky apixabanu. Distribuce Vazba na plazmatické proteiny je u lidí přibližně 87 %. Distribuční objem (Vss) je přibližně 21 litrů. Biotransformace a eliminace Apixaban má mnoho způsobů eliminace. Z dávky apixabanu podané u člověka se přibližně 25 % mění na metabolity, z nichž většina se vylučuje stolicí. Renální exkrece apixabanu přispívá přibližně 27 % z celkové clearance. V klinických a neklinických studiích byla zaznamenána další exkrece prostřednictvím žluči resp. přímá střevní exkrece. Apixaban má celkovou clearance 3,3 l/h a poločas přibližně 12 hodin. Hlavními místy biotransformace je o-demetylace a hydroxylace na 3-oxopiperidinylové části. Apixaban je metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4/5 s menším přispěním CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 a 2J2. Nezměněný apixaban je hlavní složkou v lidské plazmě související s lékem a nemá žádné aktivní cirkulující metabolity. Apixaban je substrátem transportních proteinů, P-gp a proteinu breast cancer resistance protein (BCRP). Porucha funkce ledvin Porucha renální funkce neměla žádný vliv na maximální koncentraci apixabanu. Bylo zaznamenáno zvýšení expozice apixabanu odpovídající poklesu renální funkce, což bylo hodnoceno prostřednictvím clearance kreatininu. U jedinců s mírnou (clearance kreatininu 51 - 80 ml/min), středně těžkou (clearance kreatininu 30 - 50 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu 15 - 29 ml/min) poruchou funkce ledvin vzrostly plazmatické koncentrace apixabanu (AUC) o 16, 29, respektive 44 % ve srovnání s jedinci s normální clearance kreatininu. Porucha funkce ledvin neměla žádný patrný vliv na vztah mezi plazmatickou koncentrací apixabanu a anti-FXa aktivitou. Pokud byla u pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění (ESRD) podána jednorázová dávka 5 mg apixabanu okamžitě po hemodialýze, zvýšila se AUC apixabanu o 36 % ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Hemodialýza zahájená 2 hodiny po podání jednorázové dávky 5 mg apixabanu snížila AUC apixabanu u těchto pacientů s ESRD o 14 %, což odpovídá dialyzační clearance apixabanu 18 ml/min. Proto je nepravděpodobné, že by dialýza byla účinným prostředkem, jak zvládnout předávkování apixabanem. Porucha funkce jater V klinickém hodnocení porovnávajícím 8 subjektů s mírnou poruchou funkce jater, Child-Pugh A skóre 5 (n = 6) a skóre 6 (n = 2), a 8 subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater, Child-Pugh B skóre 7 (n = 6) a skóre 8 (n = 2) se 16 zdravými kontrolními subjekty bylo zjištěno, že farmakokinetika jedné dávky a farmakodynamika apixabanu 5 mg nebyly u subjektů s jaterní nedostatečností změněny. Změny aktivity proti faktoru Xa a INR byly mezi subjekty s mírnou a středně těžkou poruchou funkce jater a zdravými subjekty srovnatelné. Starší pacienti Starší pacienti (nad 65 let) měli vyšší plazmatické koncentrace než mladší pacienti s průměrnou hodnotou AUC vyšší o přibližně 32 % a žádným rozdílem v Cmax. Pohlaví Expozice apixabanu byla u žen o přibližně 18 % vyšší než u mužů. Etnický původ a rasa Výsledky ze studií fáze I neprokázaly znatelný rozdíl farmakokinetiky apixabanu u bělochů, asiatů, černochů/afroameričanů. Zjištění populační farmakokinetické analýzy u pacientů, kteří užívali apixaban, obecně odpovídaly výsledkům fáze I. Tělesná hmotnost Ve srovnání s expozicí apixabanu u subjektů s tělesnou hmotností 65 až 85 kg byla tělesná hmotnost
120 kg spojena s nižší expozicí o přibližně 30 % a tělesná hmotnost < 50 kg byla spojena s vyšší expozicí o přibližně 30 %. Vztah mezi farmakokinetikou/farmakodynamikou Farmakokinetický /farmakodynamický (FK/FD) vztah mezi plazmatickou koncentrací apixabanu a několika PD konečnými body (anti-FXa aktivita, INR, PT, aPTT) byl hodnocen po podání širokého rozmezí dávek (0,5 - 50 mg). Vztah mezi plazmatickou koncentrací apixabanu a působením proti faktoru Xa byl popsán pomocí lineárního modelu. Vztah FK/FD pozorovaný u pacientů, kteří užívali apixaban, odpovídal vztahu zjištěnému u zdravých pacientů. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční, vývojové a juvenilní toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Hlavními sledovanými účinky ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly ty, které souvisely s farmakodynamickým účinkem apixabanu na parametry krevní srážlivosti. Ve studiích toxicity byla zjištěna malá až žádná tendence ke krvácení. Jelikož to však může být způsobeno nižší citlivostí neklinických druhů ve srovnání s lidmi, při vyvozování důsledků pro člověka má být tento výsledek interpretován s opatrností.
Jádro tablety: laktosa mikrokrystalická celulosa (E460) sodná sůl kroskarmelosy natrium-lauryl-sulfát magnesium-stearát (E470b) Potahová vrstva tablety: monohydrát laktosy hypromelosa (E464) oxid titaničitý (E171) triacetin (E1518) červený oxid železitý (E172) 6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti
3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a obsah balení
Al-PVC/PVdC blistry. Krabičky obsahující 14, 20, 28, 56, 60, 168 a 200 potahovaných tablet. Al-PVC/PVdC perforované jednodávkové blistry, 100 x 1 potahovaná tableta. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex UB8 1DH Velká Británie
Datum první registrace: 18. května 2011 Datum posledního prodloužení registrace: 14. ledna 2016 10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu/. PŘÍLOHA II A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží: Bristol-Myers Squibb S.r.l. Loc. Fontana del Ceraso 03012 Anagni, (FR) Itálie Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Betriebsstätte Freiburg Mooswaldallee 1 79090 Freiburg Německo V příbalové informaci léčivého přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění příslušné šarže. B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA 2,5 mg
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Eliquis 2,5 mg potahované tablety apixabanum 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje apixabanum 2,5 mg. 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Přípravek obsahuje laktózu. Pro další informaci si přečtěte příbalovou informaci. 4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ
10 potahovaných tablet 20 potahovaných tablet 60 potahovaných tablet 60 x 1 potahovaná tableta 100 x1 potahovaná tableta 168 potahovaných tablet 200 potahovaných tablet 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOHLED DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
Použitelné do: 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex UB8 1DH Velká Británie 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/11/691/001 EU/1/11/691/002 EU/1/11/691/003 EU/1/11/691/004 EU/1/11/691/005 EU/1/11/691/013 EU/1/11/691/015 13. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Eliquis 2,5 mg 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: SN: NN: MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTR 2,5 mg
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Eliquis 2,5 mg tablety apixabanum 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG 3. POUŽITELNOST
EXP 4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot 5. JINÉ
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTR 2,5 mg (Symbol)
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Eliquis 2,5 mg tablety apixabanum 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG 3. POUŽITELNOST
EXP 4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot 5. JINÉ
symbol slunce symbol měsíce ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA 5 mg
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Eliquis 5 mg potahované tablety apixabanum 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje apixabanum 5 mg. 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Přípravek obsahuje laktózu. Pro další informaci si přečtěte příbalovou informaci. 4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ
14 potahovaných tablet 20 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 56 potahovaných tablet 60 potahovaných tablet 100 x1 potahovaná tableta 168 potahovaných tablet 200 potahovaných tablet 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOHLED DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
Použitelné do:
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex UB8 1DH Velká Británie 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/11/691/006 EU/1/11/691/007 EU/1/11/691/008 EU/1/11/691/009 EU/1/11/691/010 EU/1/11/691/011 EU/1/11/691/012 EU/1/11/691/014 13. ČÍSLO ŠARŽE
č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Eliquis 5 mg 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: SN: NN: MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTR 5 mg
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Eliquis 5 mg tablety apixabanum 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG 3. POUŽITELNOST
EXP 4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot 5. JINÉ
INFORMAČNÍ KARTA PACIENTA Eliquis (apixaban)
Informační karta pacienta Mějte tuto kartu stále u sebe.
Ukažte tuto kartu svému lékárníkovi, zubnímu lékaři a každému zdravotnickému pracovníkovi, který Vás má v péči.
Podstupuji antikoagulační léčbu přípravkem Eliquis (apixaban) k zabránění tvorby krevních sraženin.
Vyplňte prosím tuto část, nebo o to požádejte svého lékaře.
Jméno: Datum narození: Indikace: Dávka: mg dvakrát denně Jméno lékaře: Telefon lékaře: Informace pro pacienty
Apixabanum Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité informace.
:
Přípravek Eliquis obsahuje léčivou látku apixaban a patří do skupiny léků, které se nazývají antikoagulancia. Tento lék pomáhá zabraňovat tvorbě krevních sraženin tím, že blokuje faktor Xa, který je důležitou složkou krevní srážlivosti. Přípravek Eliquis se u dospělých používá:
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru před zahájením užívání tohoto léku, pokud se u Vás vyskytuje některý z následujících stavů:
(
v rámci anestézie nebo ke zmírnění bolesti), Váš lékař Vám sdělí, abyste užil(a) přípravek Eliquis 5 hodin nebo více po odstranění katetru
Přípravek Eliquis se nedoporučuje u dětí a dospívajících ve věku do 18 let. Další léčivé přípravky a přípravek Eliquis
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, v nedávné době jste užíval(a) nebo které možná budete užívat. Některé léky mohou zvyšovat a některé snižovat účinek přípravku Eliquis. Váš lékař rozhodne, zda máte být přípravkem Eliquis léčen(a) zároveň s užíváním těchto léků a do jaké míry bude potřeba Váš stav sledovat. Následující léky mohou zvyšovat účinek přípravku Eliquis a zvyšovat riziko nežádoucího krvácení:
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete tento přípravek užívat. Účinek přípravku Eliquis na těhotenství a na nenarozené dítě není znám. V těhotenství nemáte přípravek Eliquis užívat. Ihned informujte svého lékaře , pokud otěhotníte v průběhu léčby přípravkem Eliquis. Není známo, zda přípravek Eliquis prochází do mateřského mléka. Pokud kojíte, poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou před zahájením léčby přípravkem Eliquis. Poradí Vám buď ukončení kojení nebo ukončení/nezahájení léčby přípravkem Eliquis. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Eliquis nemá žádné nebo má pouze zanedbatelné účinky na schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje. Přípravek Eliquis obsahuje laktosu (druh cukru)
. Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat. 3. Jak se přípravek Eliquis užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. Dávkování
Spolkněte tabletu a zapijte vodou. Přípravek Eliquis lze brát s jídlem nebo bez něj. Snažte se užívat tablety každý den ve stejnou dobu, aby měly co nejlepší léčebný účinek. Pokud Vám činí potíže polknout tabletu vcelku, promluvte si se svým lékařem o jiných způsobech užívání přípravku Eliquis. Tabletu lze těsně před užitím rozdrtit a smíchat s vodou nebo 5% roztokem dextrózy ve vodě nebo s jablečným džusem či jablečným protlakem. Pokyny pro rozdrcení:
Zabránění tvorby krevních sraženin po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu. Doporučená dávka je jedna tableta přípravku Eliquis 2,5 mg dvakrát denně, například jedna ráno a jedna večer. První tabletu byste si měl(a) vzít 12 až 24 hodin po operaci. Jestliže jste podstoupil(a) velkou operaci kyčelního kloubu , budete pravděpodobně užívat tablety po dobu 32 až 38 dnů. Jestliže jste podstoupil(a) velkou operaci kolenního kloubu , budete pravděpodobně užívat tablety po dobu 10 až 14 dnů. Zabránění tvorby krevních sraženin v srdci u pacientů s nepravidelným srdečním rytmem a nejméně jedním dalším rizikovým faktorem. Doporučená dávka je jedna tableta přípravku Eliquis 5 mg dvakrát denně.Doporučená dávka je jedna tableta přípravku Eliquis 2,5 mg dvakrát denně, jestliže:
Sdělte neprodleně svému lékaři
, že jste užil(a) větší než předepsanou dávku přípravku Eliquis. Vezměte s sebou balení léku, i když je prázdné. Pokud užijete větší množství přípravku Eliquis, než je doporučeno, vystavujete se vyššímu riziku krvácení. Pokud se krvácení vyskytne, může být nutný chirurgický zákrok nebo transfúze krve. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Eliquis
poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. Pokud přestanete užívat přípravek Eliquis
Nepřestávejte užívat přípravek Eliquis dříve, než se poradíte se svým lékařem, protože riziko rozvoje krevní sraženiny může být vyšší, pokud ukončíte léčbu příliš brzy. Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. 4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Přípravek Eliquis se může podávat na tři různé zdravotní stavy. Známé nežádoucí účinky a frekvence, s jakou se vyskytují u každého z těchto zdravotních stavů, se mohou lišit a jsou uvedeny zvlášť níže. Pro tyto stavy je nejčastějším obecným nežádoucím účinkem přípravku Eliquis krvácení, které může v některých případech ohrožovat na životě a vyžaduje okamžitou lékařskou péči. Jestliže užíváte přípravek Eliquis k zabránění tvorby krevních sraženin po operaci s náhradou kyčelního nebo kolenního kloubu, jsou známé následující nežádoucí účinky: Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů)
Krvácení zahrnující:
Krvácení zahrnující:
Krvácení zahrnující:
Krvácení zahrnující:
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku. 5. Jak přípravek Eliquis uchovávat
Tento lék uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce za „Použitelné do:“ a na blistru za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Eliquis obsahuje
Potahované tablety jsou žluté, kulaté a označeny „893“ na jedné straně a „2½“ na druhé straně.
V balení přípravku Eliquis naleznete kromě příbalové informace Informační kartu pacienta, případně Vám podobnou kartu dá Váš lékař. Tato Informační karta pacienta obsahuje informace, které Vám pomohou a upozorní jiné lékaře, že užíváte přípravek Eliquis. Tuto kartu noste stále u sebe .
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex UB8 1DH Velká Británie Výrobce Bristol-Myers Squibb S.r.l. Loc. Fontana del Ceraso 03012 Anagni, (FR) Itálie Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Betriebsstätte Freiburg Mooswaldallee 1 79090 Freiburg Německo Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: Belgique/België/Belgien
N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000 България
Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Тел.: +359 2 970 4333 Luxembourg/Luxemburg
N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 Česká republika
Pfizer PFE, spol. s r.o. Tel: +420-283-004-111 Magyarország
Pfizer Kft. Tel.: + 36 1 488 37 00 Danmark
Bristol-Myers Squibb Tlf: + 45 45 93 05 06 Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd. Tel : + 356 21 22 01 74 Deutschland
Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Tel: + 49 89 121 42-0 Nederland
Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: + 31 (0)30 300 2222 Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500 Norge
Bristol-Myers Squibb Norway Ltd Tlf: + 47 67 55 53 50 Ελλάδα
PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. Τηλ: +30 210 67 85 800 Österreich
Bristol-Myers Squibb GesmbH Tel: + 43 1 60 14 30 España
Bristol-Myers Squibb, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00 Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00 France
Bristol-Myers Squibb SARL Tél: +33 (0)1 58 83 84 96 Portugal
Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00 Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777 România
Pfizer România S.R.L. Tel: +40 21 207 28 00 Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel: + 353 (1 800) 749 749 Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0) 1 52 11 400 Ísland
Icepharma hf. Sími: +354 540 8000 Slovenská republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421-2-3355 5500 Italia
Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: + 39 06 50 39 61 Suomi/Finland
Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 Κύπρος
PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH) Τηλ: +357 22 817690 Sverige
Bristol-Myers Squibb AB Tel: + 46 8 704 71 00 Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: +371 670 35 775 United Kingdom
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel: + 44 (0800) 731 1736 Tato příbalová informace byla naposledy revidována
. Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese: http://www.ema.europa.eu/. PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE Eliquis 5 mg potahované tablety
apixabanum Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité informace.
:
Přípravek Eliquis obsahuje léčivou látku apixaban a patří do skupiny léků, které se nazývají antikoagulancia. Tento lék pomáhá zabraňovat tvorbě krevních sraženin tím, že blokuje faktor Xa, který je důležitou složkou krevní srážlivosti. Přípravek Eliquis se u dospělých používá:
Neužívejte přípravek Eliquis
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru před zahájením užívání tohoto léku, pokud se u Vás vyskytuje některý z následujících stavů:
Přípravek Eliquis se nedoporučuje u dětí a dospívajících ve věku do 18 let. Další léčivé přípravky a přípravek Eliquis
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, v nedávné době jste užíval(a) nebo které možná budete užívat. Některé léky mohou zvyšovat a některé snižovat účinek přípravku Eliquis. Váš lékař rozhodne, zda máte být přípravkem Eliquis léčen(a) zároveň s užíváním těchto léků a do jaké míry bude potřeba Váš stav sledovat. Následující léky mohou zvyšovat účinek přípravku Eliquis a zvyšovat riziko nežádoucího krvácení:
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete tento přípravek užívat. Účinek přípravku Eliquis na těhotenství a na nenarozené dítě není znám. V těhotenství nemáte přípravek Eliquis užívat. Ihned informujte svého lékaře , pokud otěhotníte v průběhu léčby přípravkem Eliquis. Není známo, zda přípravek Eliquis prochází do mateřského mléka. Pokud kojíte, poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou před zahájením léčby přípravkem Eliquis. Poradí Vám buď ukončení kojení nebo ukončení/nezahájení léčby přípravkem Eliquis. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Eliquis nemá žádné nebo má pouze zanedbatelné účinky na schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje. Přípravek Eliquis obsahuje laktózu (druh cukru)
. Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat. 3. Jak se přípravek Eliquis užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. Dávkování
Spolkněte tabletu a zapijte vodou. Přípravek Eliquis lze brát s jídlem nebo bez něj. Snažte se užívat tablety každý den ve stejnou dobu, aby měly co nejlepší léčebný účinek. Pokud Vám činí potíže polknout tabletu vcelku, promluvte si se svým lékařem o jiných způsobech užívání přípravku Eliquis. Tabletu lze těsně před užitím rozdrtit a smíchat s vodou nebo 5% roztokem dextrózy ve vodě nebo s jablečným džusem či jablečným protlakem. Pokyny pro rozdrcení:
Zabránění tvorby krevních sraženin v srdci u pacientů s nepravidelným srdečním rytmem a nejméně jedním dalším rizikovým faktorem: Doporučená dávka je jedna tableta přípravku Eliquis 5 mg dvakrát denně.Doporučená dávka je jedna tableta přípravku Eliquis 2,5 mg dvakrát denně, jestliže:
Sdělte neprodleně svému lékaři
, že jste užil(a) větší než předepsanou dávku přípravku Eliquis. Vezměte s sebou balení léku, i když je prázdné. Pokud užijete větší množství přípravku Eliquis, než je doporučeno, vystavujete se vyššímu riziku krvácení. Pokud se krvácení vyskytne, může být nutný chirurgický zákrok nebo transfúze krve. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Eliquis
poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. Pokud přestanete užívat přípravek Eliquis
Nepřestávejte užívat přípravek Eliquis dříve, než se poradíte se svým lékařem, protože riziko rozvoje krevní sraženiny může být vyšší, pokud ukončíte léčbu příliš brzy. Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. 4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Nejčastějším obecným nežádoucím účinkem přípravku Eliquis je krvácení, které může v některých případech ohrožovat na životě a vyžaduje okamžitou lékařskou péči. Jestliže užívají přípravek Eliquis k zabránění tvorby krevních sraženin v srdci pacienti/pacientky s nepravidelným srdečním rytmem a nejméně jedním dalším rizikovým faktorem, jsou známé následující nežádoucí účinky: Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů)
Krvácení zahrnující:
Krvácení zahrnující:
Krvácení zahrnující:
Krvácení zahrnující:
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku. 5. Jak přípravek Eliquis uchovávat
Tento lék uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce za „Použitelné do:“ a na blistru za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Léčivou látkou je apixabanum. Jedna tableta obsahuje apixabanum 5 mg. Pomocnými látkami jsou:
Potahované tablety jsou růžové, oválné a označeny „894“ na jedné straně a „5“ na druhé straně.
V balení přípravku Eliquis naleznete kromě příbalové informace Informační kartu pacienta, případně Vám podobnou kartu dá Váš lékař. Tato Informační karta pacienta obsahuje informace, které Vám pomohou a upozorní jiné lékaře, že užíváte přípravek Eliquis. Tuto kartu noste stále u sebe .
Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex UB8 1DH Velká Británie Výrobce Bristol-Myers Squibb S.r.l. Loc. Fontana del Ceraso 03012 Anagni, (FR) Itálie Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Betriebsstätte Freiburg Mooswaldallee 1 79090 Freiburg Německo Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: Belgique/België/Belgien
N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000 България
Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Тел.: +359 2 970 4333 Luxembourg/Luxemburg
N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 Česká republika
Pfizer PFE, spol. s r.o. Tel: +420-283-004-111 Magyarország
Pfizer Kft. Tel.: + 36 1 488 37 00 Danmark
Bristol-Myers Squibb Tlf: + 45 45 93 05 06 Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd. Tel : + 356 21 22 01 74 Deutschland
Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Tel: + 49 89 121 42-0 Nederland
Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: + 31 (0)30 300 2222 Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500 Norge
Bristol-Myers Squibb Norway Ltd Tlf: + 47 67 55 53 50 Ελλάδα
PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. Τηλ: +30 210 67 85 800 Österreich
Bristol-Myers Squibb GesmbH Tel: + 43 1 60 14 30 España
Bristol-Myers Squibb, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00 Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00 France
Bristol-Myers Squibb SARL Tél: +33 (0)1 58 83 84 96 Portugal
Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00 Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777 România
Pfizer România S.R.L. Tel: +40 21 207 28 00 Ireland
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel: + 353 (1 800) 749 749 Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0) 1 52 11 400 Ísland
Icepharma hf. Sími: +354 540 8000 Slovenská republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421-2-3355 5500 Italia
Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: + 39 06 50 39 61 Suomi/Finland
Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 Κύπρος
PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH) Τηλ: +357 22 817690 Sverige
Bristol-Myers Squibb AB Tel: + 46 8 704 71 00 Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: +371 670 35 775 United Kingdom
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd Tel: + 44 (0800) 731 1736 Tato příbalová informace byla naposledy revidována
. Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese: http://www.ema.europa.eu/.
Pro přidání položky do oblíbených musíte být přihlášeni.
Nejdříve se musíte přihlásit.
Pro zaslání nového hesla je nutné zadat e-mailovou adresu, kterou jste zadali při své registraci. Na tento e-mail vám pošleme odkaz, pomocí kterého si budete moci zadat nové heslo.
DOPRAVA ZDARMA
k nákupu nad 599 Kč
Přihlaste se k odběru novinek
a slevový kód vám pošleme e-mailem.
