⚡LIKVIDACE ZÁSOB! Poslední kusy skladem
⚡LIKVIDACE ZÁSOB! Poslední kusy skladem
Uplatněte ePoukaz jednoduše online! 💻✅ Více informací >>>
Uplatněte ePoukaz jednoduše online! 💻✅ Více informací >>>
Dle platné legislativy nelze tento produkt koupit v online lékárnách.
Potřebujete poradit s výběrem léků? Obraťte se na naše lékárníky v odborné poradně!
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Ribavirin Mylan 200 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje ribavirinum 200 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: jedna tvrdá tobolka obsahuje 15 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Tvrdá tobolka
Bílá neprůhledná tobolka se zeleným potiskem „riba/200“ a bílé neprůhledné víčko se zeleným potiskem „riba/200“.
Přípravek Ribavirin Mylan je určen k léčbě chronické hepatitidy C (CHC) a musí být užíván pouze jako součást kombinované léčby s interferonem alfa-2b u dospělých, dětí (ve věku 3 let a starších) a u dospívajících). Nesmí se používat monoterapie ribavirinem
O používání ribavirinu s jinými formami interferonu (tj. ne alfa-2b) neexistují žádné informace o bezpečnosti nebo účinnosti. Seznamte se, prosím, také s informacemi Souhrnu údajů o přípravku příslušného přípravku obsahujícího interferon alfa-2b. Neléčení pacienti Dospělí pacienti (18 let a více):
Přípravek Ribavirin Mylan je indikován v kombinaci s interferonem alfa 2-b pro léčbu dosud neléčených dospělých pacientů se všemi typy chronické hepatitidy C s výjimkou genotypu 1, bez jaterní dekompenzace, se zvýšenou alaninaminotransferázou (ALT), kteří jsou pozitivní na sérovou HCV-RNA (viz bod 4.4). Pediatričtí pacienti (děti ve věku 3 let a starší a dospívající):
Přípravek Ribavirin Mylan je indikován v kombinovaném režimu s interferonem alfa-2b k léčbě dosud neléčených dětí a mladistvých ve věku 3 roky a starší, kteří mají všechny typy chronické hepatitidy C s výjimkou genotypu 1, bez jaterní dekompenzace, a kteří jsou pozitivní na sérovou HCV-RNA. Při rozhodování neodkládat léčbu až do dospělosti je důležité brát v úvahu, že kombinovaná léčba způsobovala inhibici růstu, která u některých pacientů může být ireverzibilní. Vratnost inhibice růstu je nejistá. Rozhodnutí o léčbě je třeba hodnotit případ od případu (viz bod 4.4). Již dříve léčení pacienti, u kterých léčba selhala Dospělí pacienti:
Přípravek Ribavirin Mylan je indikován v kombinaci s interferonem alfa-2b pro léčbu již dříve léčených pacientů s chronickou hepatitidou C, kteří již dříve reagovali (s normalizací ALT na konci léčby) na monoterapii interferonem alfa, avšak následně u nich došlo k recidivě (viz bod 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba by měla být zahájena a sledována lékařem, který má zkušenosti s léčbou chronické hepatitidy C. Ribavirin se musí podávat v kombinaci s interferonem alfa-2b.
Informace k tomuto přípravku naleznete také v souhrnu informaci o daném přípravku (SPC). Dávkování
Přípravek Ribavirin Mylan je nutné užívat v kombinované terapii, jak je popsáno v bodu 4.1. Přečtěte si, prosím, v příslušných souhrnech údajů o léčivých přípravcích užívaných v kombinaci s ribavirinem další informace o předepisování pro daný přípravek a doporučeném dávkování při současném podávání s ribavirinem.
Přípravek Ribavirin Mylan je třeba podávat perorálně každý den ve dvou dílčích dávkách (ráno a večer) s jídlem.
Dospělí
Doporučené dávkování a doba podávání ribavirinu závisí na hmotnosti pacienta a na léčivých přípravcích, v kombinaci s kterými je užíván. Přečtěte si, prosím, příslušné souhrny údajů o léčivých přípravcích užívaných v kombinaci s ribavirinem.
V případech, kdy není doporučena žádná konkrétní dávka, použijte následující dávkování: Hmotnost pacienta: < 75 kg = 1 000 mg a > 75 kg = 1 200 mg. Ribavirin Mylan se musí užívat v kombinaci s interferonem alfa-2b (3 mil. mezinárodních jednotek [MIU] třikrát týdně). Podávaný režim by měl být vybrán na základě očekávané účinnosti a bezpečnosti této kombinace léčby pro individuálního pacienta (viz bod 5.1).
Ribavirin v kombinaci s interferonem alfa-2b: Na základě výsledků klinických studií se doporučuje, aby pacienti byli léčeni nejméně po dobu šesti měsíců. Během těchto klinických studií, ve kterých byli pacienti léčeni po dobu jednoho roku bylo nepravděpodobné, aby se pacienti, u nichž se neprokázala po šesti měsících léčby virologická odezva (HCV-RNA pod dolní hranici detekce), stali trvalými virologickými respondéry (HCV-RNA pod dolní hranicí detekce šest měsíců po vysazení léčby).
Délka léčby u dříve neléčených pacientů
Délka léčba - přeléčení
U dětí ve věku do 3 let nejsou dostupné žádné údaje.
Poznámka: Pro pacienty, kteří váží < 47 kg nebo nemohou polykat tobolky, lze použít perorální roztok, který by měl být užíván přiměřeně.
Dávkování Ribavirinu u dětí a dospívajících pacientů se určuje podle tělesné hmotnosti pacienta. Například dávkování podle tělesné hmotnosti při použití s interferonem alfa-2b nebo peginterferonem alfa-2b uvádí Tabulka 1. Přečtěte si, prosím, příslušné souhrny údajů o léčivých přípravcích užívaných v kombinaci s ribavirinem, protože pro některé kombinace neplatí doporučené dávkování ribavirinu uváděné v Tabulce 1.
V klinických studiích provedených u této populace byl ribavirin používán v dávkách 15 mg/kg/den a interferon alfa-2b v dávkování 3 miliony mezin. jednotek (MIU)/m2 třikrát týdně (Tabulka 1
Tabulka 1 Dávkování přípravku Ribavirin Mylan podle tělesné hmotnosti u pediatrických pacientů při použití v kombinaci s interferonem alfa-2b nebo
peginterferonem alfa-2b
Váha pacienta (kg) Denní dávka Ribavirinu Počet 200 mg tobolek 47 - 49 600 mg 3 tobolky a 50 - 65 800 mg 4 tobolky b
65 Viz doporučené dávkypro dospělé a1 ráno, 2 večer b2 ráno, 2 večer Délka léčby u dětí a dospívajících
Genotyp 2 nebo 3: Doporučená délka léčby je 24 týdnů.
Úprava dávkování pro nežádoucí účinky
Úprava dávkování pro dospělé
Snížení dávky ribavirinu závisí na počátečním dávkování ribavirinu, které závisí na léčivém přípravku užívaném v kombinaci s ribavirinem.
Pokud má pacient závažné nežádoucí účinky, které potenciálně souvisejí s ribavirinem, je třeba dávku upravit nebo přípravek vysadit, je-li to vhodné, dokud nedojde ke zmírnění nežádoucích účinků nebo ke snížení jejich závažnosti.
Tabulka 2 poskytuje pokyny pro úpravu dávkování a vysazení na základě koncentrace hemoglobinu pacienta, srdečních funkcí a koncentrace nepřímého bilirubinu.
Tabulka 2: Zvládání nežádoucích účinků Laboratorní hodnoty Snižtedávku přípravku Ribavirin Mylan* jestliže: Snižte pouze dávku interferonu alfa-2b (viz poznámka 2), jestliže: Vysaďte přípravek Ribavirin Mylan jestliže: Hemoglobin u pacientů bez srdečního onemocnění 75 kg), je třeba snížit dávku ribavirinu na 600 mg/den (podávaných ve formě jedné 200mg tobolky ráno a dvou 200mg tobolek večer). V případě, že dojde k obnovení normálního stavu, lze ribavirin znovu začít podávat v dávce 600 mg denně a podle zvážení ošetřujícího lékaře lze dávku dále zvýšit na 800 mg denně. Návrat k vyšším dávkám však není doporučen. U pacientů přijímajících dávku 800 mg (< 65 kg) -1 000 mg (65-80 kg) -1 200 mg (81-105 kg) nebo 1 400 mg (> 105 kg) je 1. snížení dávky přípravku Ribavirin Mylan o 200 mg/den (s výjimkou pacientů léčených dávkou 1 400 mg, u nichž by mělo být snížení dávky o 400 mg/den). V případě potřeby je 2. snížení dávky přípravku Ribavirin Mylan o dalších 200 mg/den. Pacienti, jejichž dávka přípravku Ribavirin Mylan je snížena na 600 mg denně, dostávají jednu 200 mg tobolku ráno a dvě 200 mg tobolky večer. U dětí a mladistvých léčených přípravkem Ribavirin Mylan s interferonem alfa-2b snižte dávku přípravku Ribavirin Mylan na 7,5 mg/kg/den. Poznámka 2: U dospělých pacientů a dětí a mladistvých léčených přípravkem Ribavirin Mylan a interferonem alfa- 2b snižte dávku interferonu alfa-2b na polovinu denní dávky.
V případě závažných nežádoucích účinků, které potenciálně souvisí s léčivými přípravky užívanými v kombinaci s přípravkem Ribavirin Mylan, si přečtěte příslušné souhrny údajů o těchto léčivých přípravcích, protože pro některé kombinace neplatí úpravy dávkování ribavirinu a/nebo pokyny k vysazení uváděné v Tabulce 2 Úprava dávkování pro pediatrické pacienty
Pro snížení dávky u pediatrických pacientů bez srdečního onemocnění platí ohledně hladin hemoglobinu stejné pokyny jako pro dospělé pacienty bez srdečního onemocnění (Tabulka 2). Pro pediatrické pacienty se srdečním onemocněním nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 4.4).
Tabulka 3
obsahuje pokyny pro vysazení podle pacientovy koncentrace nepřímého bilirubinu.
Tabulka 3
Zvládání nežádoucích účinků Laboratorní hodnoty Vysaďte přípravek Ribavirin Mylan jestliže: Bilirubin - nepřímý > 5 mg/dl (> 4 týdny) (děti a dospívající léčení interferonem alfa-2b) nebo
4 mg/dl (> 4 týdny) (děti a dospívající léčení peginterferonem alfa-2b)
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti (≥ 65 let)
Na farmakokinetiku ribavirinu nemá vliv žádný významný účinek související s věkem. Podobně jako u mladších pacientů je však před podáním přípravku Ribavirin Mylan nutné stanovit funkci ledvin (viz bod 5.2).
Pediatričtí pacienti (děti ve věku 3 let a starší a dospívající)
Ribavirin Mylan lze užívat v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b (viz bod 4.4). Volba konkrétního složení je založena na individuálních vlastnostech pacienta. Bezpečnost a účinnost ribavirinu při použití s přímo působícími antivirotiky nebyla u těchto pacientů stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje. Přečtěte si, prosím, v příslušných souhrnech údajů o léčivých přípravcích užívaných v kombinaci s ribavirinem další doporučená dávkování při současném podávání.
Poškození ledvin:
Farmakokinetika ribavirinu je u pacientů s poruchou funkce ledvin v důsledku snížení zdánlivé clearance změněna (viz bod 5.2). Proto se doporučuje, aby byla před zahájením podávání přípravku Ribavirin Mylan zhodnocena funkce ledvin u všech pacientů. Dospělým pacientům s mírným poškozením ledvin (clearance kreatininu 30-50 ml/min) je nutné podávat střídavě denní dávky 200 a 400 mg. Dospělým pacientům se závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) a pacientům s terminálním stádiem onemocněním ledvin nebo na hemodialýze je třeba podávat přípravek Ribavirin Mylan v dávce 200 mg/den. Tabulka 4 poskytuje pokyny pro úpravu dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin. Pacienti s poruchou funkce ledvin by měli být pečlivě sledováni s ohledem na rozvoj anémie. Vzroste-li kreatinin v séru na > 2 mg/dl (Tabulka 2 ), musí být užívání přípravku Ribavirin Mylan a interferonu alfa-2b přerušeno. Pro pediatrické pacienty s poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné údaje týkající se úpravy dávky.
Tabulka 4
Úpravy dávkování v případě poruchy funkce ledvin u dospělých pacientů Clearance kreatininu Dávka přípravku Ribavirin Mylan (denní)
30 až 50 ml/min Střídavě dávky 200 mg a 400 mg denně Méně než 30 ml/min 200 mg denně Hemodialýza (terminální stadium onemocnění ledvin (ESRD)) 200 mg denně
Poškození jater:
Mezi ribavirinem a funkcí jater se neprojevuje žádná farmakokinetická interakce (viz bod 5.2).
Pediatrická populace (pacienti ve věku do 18 let):
Přípravek Ribavirin Mylan lze používat v kombinaci s interferonem alfa-2b u dětí ve věku 3 let a starších a mladistvých. Výběr lékové formy se zakládá na individuální charakteristice pacienta (viz bod 4.1). Bezpečnost a účinnost přípravku Ribavirin Mylan s pegylovanými nebo jinými formami interferonu (tj. ne alfa-2b) nebyla u těchto pacientů hodnocena.
Pacienti souběžně infikovaní HCV/HIV:
Pacienti užívající NRTI společně s ribavirinem a interferonem alfa-2b mohou být vystaveni zvýšenému riziku mitochondriální toxicity, laktátové acidózy a jaterní dekompenzace (viz bod 4.4). Přečtěte si rovněž příslušné informace o antiretrovirálních léčivých přípravcích. Způsob podání
Přípravek Ribavirin Mylan podávejte ústně s jídlem.
Děti a mladiství: Existující závažné psychiatrické onemocnění nebo závažné psychiatrické onemocnění v anamnéze, zejména těžké deprese, sebevražedné myšlenky nebo pokusy o sebevraždu.
Vzhledem k současnému podávání interferonu alfa-2b:
Účinky na psychiku a centrální nervový systém (CNS):
U některých pacientů byly během kombinované léčby přípravkem Ribavirin s peginterferonem alfa-2b nebo s interferonem alfa-2b pozorovány závažné účinky na CNS, zejména deprese, sebevražedné myšlenky a pokusy, a to i po ukončení léčby, zejména během následného 6měsíčního období sledování. U dětí a mladistvých léčených přípravkem Ribavirin v kombinaci s interferonem alfa-2b byly v průběhu léčby a během 6 měsíčního dalšího sledování hlášeny sebevražedné myšlenky či pokusy o sebevraždu častěji než u dospělých pacientů (2,4 % oproti 1 %). Stejně jako u dospělých pacientů se i u dětí a mladistvých vyskytly další psychiatrické nežádoucí účinky (např. deprese, emoční labilita a ospalost). U interferonů alfa byly pozorovány další účinky na CNS, včetně agresivního chování (někdy namířeného proti druhým, jako jsou vražedné myšlenky), bipolárních poruch, mánie, zmatenosti a změn duševního stavu. Pacienti by měli být pečlivě sledováni pro případné známky nebo příznaky psychiatrických poruch. Pokud se takové příznaky objeví, musí ošetřující lékař brát v úvahu potenciální závažnost těchto nežádoucích účinků a měl by zvážit nutnost jejich adekvátní léčby. Pokud psychiatrické symptomy přetrvávají nebo se zhoršují, nebo jsou zjištěny sebevražedné myšlenky, doporučuje se léčbu s přípravkem Ribavirin a peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b přerušit a u pacienta pokračovat s odpovídající psychiatrickou léčbou.
Pacienti s existujícím závažným psychiatrickým onemocněním nebo se závažným psychiatrickým
onemocněním v anamnéze: Jestliže se u dospělých pacientů s existujícím závažným psychiatrickým onemocněním nebo se závažným psychiatrickým onemocněním v anamnéze usoudí, že je nezbytná léčba přípravkem Ribavirin v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo s interferonem alfa-2b, měla by být zahájena pouze po zajištění odpovídajících individuálních diagnostických a terapeutických opatření k léčbě psychiatrického stavu. U dětí a mladistvých s existujícím závažným psychiatrickým onemocněním nebo se závažným psychiatrickým onemocněním v anamnéze je užívání přípravku Ribavirin a interferonu alfa-2b nebo peginterferonu alfa-2b kontraindikováno (viz bod 4.3).
Pacienti zne/užívající návykové látky: Pacienti infikovaní HCV, kteří jsou zároveň závislí na užívání například alkoholu nebo marihuany mají zvýšené riziko rozvoje duševních poruch nebo zhoršení již existujících psychiatrických poruch při léčbě interferonem alfa. Pokud je léčba interferonem alfa u těchto pacientů považována za nezbytnou, je třeba pečlivě vyhodnotit přítomnost psychiatrické komorbidity a potenciál pro další užívání návykových látek a příjmout před zahájením léčby odpovídající opatření. Pokud je to nutné, měl by být přijat interdisciplinární přístup za účasti pacientova psychiatra/psychologa případně dalších specialistů, jejichž péče se u pacienta ukáže jako nezbytná. Pacienti by měli být pečlivě sledováni jak v průběhu léčby, tak i po ukončení léčby. Včasná intervence u opětovného výskytu nebo vývoje duševních poruch nebo užívání návykových látek je nezbytná. Pediatrická populace
Růst a vývoj:
V průběhu kombinované léčby interferonem (standardním a pegylovaným)/ribavirinem, která trvala až 48 týdnů, byl u pacientů ve věku 3 až 17 let častý pokles tělesné hmotnosti a inhibice růstu. Dlouhodobé údaje dostupné u dětí léčených kombinací pegylovaný interferon/ribavirin naznačují podstatné zpomalení růstu. Třicet dva procent (30/94) subjektů vykázalo 5 let po dokončení léčby pokles o > 15 percentilů v percentilu „výška k věku“ (viz body 4.8 a 5.1). Dostupné údaje z delšího časového období získané u dětí léčených kombinovanou léčbou standardním interferonem/ribavirinem také svědčí pro významné zpožďování růstu (snížení o > 15 percentilů ve výškovém percentilu v porovnání s počátečním stavem) u 21 % (n=20) dětí, i když od jejich léčby uplynulo již více než 5 let. Konečná dospělá výška byla k dispozici u 14 z těchto dětí a prokazuje, že u 12 z nich 10 až 12 let po dokončení léčby přetrvávaly výškové deficity > 15 percentilů Individuální hodnocení poměru přínosu/rizika u dětí:
Očekávaný prospěch z léčby by se měl pečlivě zvážit oproti zjištěním týkajícím se bezpečnosti u dětí a mladistvých, která vyplývají z klinických hodnocení (viz body 4.8 a 5.1).
Na základě výsledků klinických studií se dospělo k závěru, že užití ribavirinu jako monoterapie není účinné a že přípravek Ribavirin nesmí být užíván samostatně. Bezpečnost a účinnost kombinované terapie byly prokázány výhradně pro kombinaci tobolek ribavirinu s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b ve formě roztoku na injekce.
Všichni sledovaní pacienti ve vybraných klinických studiích s chronickou hepatitidou C podstoupili před zavedením léčby jaterní biopsii, ale v některých případech (tj. pacienti s genotypem 2 a 3) může léčba probíhat bez histologického ověření. Běžné léčebné postupy by se měly konzultovat, zda je jaterní biopsie potřebná před zahájením léčby.
Hemolýza Pokles koncentrací hemoglobinu na hodnoty 10 g/dl byl v klinických studiích pozorován u 14 % dospělých pacientů a u 7 % dětí a mladistvých léčených ribavirinem v kombinaci buď s peginterferonem alfa-2b či s interferonem alfa-2b. I když ribavirin nemá žádné přímé kardiovaskulární účinky, může anemie spojená s podáváním ribavirinu vést až ke zhoršení srdeční funkce nebo k exacerbaci příznaků koronárního onemocnění, eventuálně k obojímu. Proto je nutno přípravek Ribavirin Mylan pacientům s preexistujícím srdečním onemocněním podávat se zvýšenou opatrností (viz bod 4.3). Před zahájením terapie musí být zhodnocen stav srdečních funkcí a během terapie pak průběžně klinicky monitorován; pokud dojde k jakémukoli zhoršení, je nutno terapii ukončit (viz bod 4.2).
Kardiovaskulární systém Dospělí pacienti s městnavým srdečním selháním, infarktem myokardu a/nebo dřívějšími či současnými poruchami srdečního rytmu v anamnéze musí být pečlivě monitorováni. Doporučuje se, aby u pacientů s preexistujícími srdečními obtížemi bylo provedeno elektrokardigrafické vyšetření před zahájením léčby a poté i v jejím průběhu. Srdeční arytmie (především supraventrikulární) obvykle dobře reagují na konvenční léčbu, v některých případech však mohou vyžadovat přerušení léčení. Nejsou k dispozici žádné informace u dětí a mladistvých se srdečním onemocněním v anamnéze.
Teratogenní riziko Před zahájením léčby ribavirinem musí lékař důkladně informovat mužské i ženské pacienty o teratogenním riziku ribavirinu, nutnosti účinné a trvalé antikoncepce, možnosti selhání antikoncepčních metod a možných důsledcích těhotenství, pokud by k němu došlo v průběhu léčby ribavirinem nebo po ní (viz bod 4.6). Informace o laboratorním sledování těhotenství viz Laboratorní testy.
Akutní přecitlivělost V případě vzniku akutní reakce z přecitlivělosti (např. kopřivka, angioedém, zúžení průdušek, anafylaxe) je nutno léčbu přípravkem Ribavirin Mylan neprodleně přerušit a zahájit příslušnou terapii. Přechodně se objevující exantémy přerušení léčby nevyžadují.
Oční změny: Ribavirin se používá v kombinované terapii s interferony alfa. U kombinované terapie s interferony alfa byla vzácně hlášena retinopatie včetně krvácení do sítnice, retinálních exsudátů, edému papily, neuropatie optiku a okluze retinální tepny nebo žíly, což může vést ke ztrátě zraku. Všichni pacienti by měli na začátku léčby podstoupit oční vyšetření. Jakýkoli pacient, který si stěžuje na zhoršení nebo ztrátu zraku, musí podstoupit neprodlené a úplné oční vyšetření. Pacienti s preexistujícími oftalmologickými poruchami (např. diabetickou nebo hypertonickou retinopatií) by měli v průběhu kombinované léčby s interferony alfa podstupovat periodická oftalmologická vyšetření. Kombinovaná terapie s interferony alfa by se měla vysadit u pacientů, u kterých se rozvinou nové oční poruchy nebo u kterých se stávající oční poruchy zhorší.
Jaterní funkce Každý pacient, u něhož se v průběhu léčby vyvinou významnější poruchy jaterní funkce, musí být pečlivě monitorován. Přerušte léčbu u těch pacientů, u kterých se prodlužují markery koagulace, což může být známkou jaterní dekompenzace.Přečtěte si, prosím, v příslušných souhrnech údajů o léčivých přípravcích užívaných v kombinaci s ribavirinem další doporučení týkající se vysazení nebo úpravy dávkování.
Poškození ledvin Farmakokinetika ribavirinu je u pacientů s dysfunkcí ledvin změněna v důsledku snížení zdánlivé clearance u těchto pacientů. Proto se doporučuje před zahájením léčby ribavirinem vyhodnotit u všech pacientů funkci ledvin. Vzhledem k podstatnému zvýšení plazmatických koncentrací ribavirinu u pacientů s mírným a závažným zhoršením funkce ledvin se u dospělých pacientů s clearancí kreatininu < 50 ml/min doporučuje dávkování přípravku Ribavirin Mylan upravit. Pro pediatrické pacienty s poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné údaje týkající se úpravy dávky (viz body 4.2 a 5.2). Během léčby je třeba pečlivě sledovat koncentrace hemoglobinu a v případě potřeby přijmout nápravná opatření (viz bod 4.2).
Možnost zvýraznění imunosuprese V literatuře byly popsány případy kdy po podání peginterferonu a ribavirinem současně s azathioprinem v průběhu 3 - 7 týdnů k rozvoji pancytopenie a útlumu kostní dřeně. Tato myelotoxicita byl reverzibilní během 4 až 6 týdnů po vysazení antivirové terapie HCV a souběžné terapie azathioprinem a neopakovala se znovuzavedení léčby jednotlivými přípravky samostatně (viz bod 4.5). Doplňkové monitorování štítné žlázy specifické pro děti a mladistvé: Přibližně u 12 až 21 % dětí léčených přípravkem Ribavirin a interferonem alfa-2b (pegylovaným a nepegylovaným) došlo ke zvýšení thyreotropního hormonu (TSH). U dalších přibližně 4 % nastal přechodný pokles pod dolní limit normálu. Před začátkem léčby interferonem alfa-2b musí být zhodnoceny hladiny TSH a jakékoli v této době zjištěné abnormality štítné žlázy musí být léčeny konvenční léčbou. Léčba interferonem alfa-2b (pegylovaným a nepegylovaným) může být zahájena, pokud lze hladiny TSH medikací udržovat v normálním rozmezí. Při léčbě přípravkem Ribavirinu a interferonem alfa-2b a při léčbě přípravkem Ribavirin a peginterferonem alfa-2b byla pozorována dysfunkce štítné žlázy. Jestliže jsou zjištěny abnormality štítné žlázy, měl by se u pacienta vyhodnotit stav štítné žlázy a adekvátně klinicky léčit. Pro zjištění dysfunkce štítné žlázy by děti a mladiství pacienti měli být monitorováni každé 3 měsíce (např. TSH).
Současná infekce HCV/HIV: Mitochondriální toxicita a laktátová acidóza: Opatrnosti je třeba u pacientů HIV-pozitivních se současnou HCV infekcí, kteří jsou léčeni nukleosidovým inhibitorem reverzní transkriptázy (NRTI) (zvláště ddI a d4T) ve spojení s léčbou interferonem alfa 2b/ribavirinem. Když je podáván ribavirin, měli by lékaři pečlivě monitorovat markery mitochondriální toxicity a laktátové acidózy u HIV-pozitivních pacientů s NRTI režimem léčby. Další podrobnosti viz bod 4.5.
Jaterní dekompenzace u pacientů infikovaných současně HCV/HIV s pokročilou cirhózou
U koinfikovaných pacientů s pokročilou cirhózou, kteří dostávají kombinovanouantiretrovirovou léčbu (cART), může být vyšší riziko jaterní dekompenzace a úmrtí. Přidáním léčby alfa interferony samotnými nebo v kombinaci s ribavirinem se může riziko u této skupiny pacientů zvýšit. Další vstupní faktory u koinfikovaných pacientů, které mohou být spojeny s vyšším rizikem jaterní dekompenzace, zahrnují léčbu didanosinem a zvýšenou koncentraci bilirubinu v séru. Koinfikovaní pacienti léčení současně anti-retrovirovou (ARV) léčbou a léky proti hepatitidě by měli být přísně sledováni, se stanovováním jejich Child-Pughova skóre během léčby. Přečtěte si, prosím, v příslušných souhrnech údajů o léčivých přípravcích užívaných v kombinaci s ribavirinem další doporučení týkající se vysazení nebo úpravy dávkování. U pacientů s progresí do jaterní dekompenzace by měla být léčba proti hepatitidě okamžitě přerušena a ARV léčba přehodnocena.
Hematologické abnormality u pacientů infikovaných současně HCV/HIV
U pacientů se současnou infekcí HCV/HIV léčených peginterferonem alfa-2b/ribavirinem a terapií cART může být oproti pacientům infikovaným pouze HCV zvýšeno riziko rozvoje hematologických abnormalit (například neutropenie, trombocytopenie a anemie). Ačkoliv většinu z nich lze zvládnout snížením dávky, je u této skupiny pacientů nutné důkladné monitorování hematologických parametrů (viz bod 4.2 a pod „Laboratorní testy“ a bod 4.8). Pacienti léčení ribavirinem a zidovudinem jsou ve zvýšeném riziku rozvoje anemie; současné užívání ribavirinu se zidovudinem se proto nedoporučuje (viz bod 4.5).
Pacienti s nízkými počty CD4
U pacientů infikovaných současně HCV/HIV jsou k dispozici omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti (N = 25) od subjektů s počtem CD4 menším než 200 buněk/μl. V léčbě pacientů s nízkými počty CD4 je proto nutno postupovat opatrně.
Nahlédněte, prosím, do příslušnýchsouhrnů údajů o antretrovirových léčivých přípravcích, které budou užívány souběžně s léčbou HCV, kvůli povědomí o toxických účincích specifických pro každý přípravek a jejich zvládání a kvůli možnosti překrývání toxických účinků s ribavirinema peginterferonem alfa-2b. Onemocnění zubů a periodontu: U pacientů dostávajících kombinovanou terapii přípravku Ribavirin s peginterferonem alfa-2b nebo s interferonem alfa-2b bylo hlášeno poškození zubů a dásní, které může vést až ke ztrátě zubů. Navíc během dlouhodobé léčby kombinací přípravku Ribavirin s peginterferonem alfa-2b nebo s interferonem alfa-2b by mohla suchost ústní dutiny způsobit poškození zubů a ústních sliznic. Pacienti by si měli důkladně dvakrát denně čistit zuby a chodit na pravidelné zubní prohlídky. U některých pacientů může dojít i ke zvracení. Pokud se tato reakce objeví, je vhodné doporučit důkladně si poté vypláchnout ústa.
Laboratorní testy U všech pacientů musí být před zahájením léčby provedena standardní hematologická a biochemická vyšetření (celkový krevní obraz a diferenciál, počet krevních destiček, elektrolyty, sérový kreatinin, jaterní testy, kyselina močová) a těhotenské testy. Za přijatelné výchozí hodnoty před zahájením léčby přípravkem Ribavirin Mylan jsou považovány následující hodnoty:
Laboratorní vyšetření se provádí ve 2. a 4. týdnu léčby a potom periodicky podle potřeby klinického průběhu léčby. V průběhu léčby by se měla periodicky měřit HCV-RNA (viz bod 4.2).
Hladina kyseliny močové se může při užívání přípravku Ribavirin Mylan zvýšit vzhledem k hemolýze; z tohoto důvodu je třeba u predisponovaných pacientů pečlivě sledovat možnost vzniku dny.
: Informace o pomocných látkách Každá tobolka přípravku Ribavirin Mylan obsahuje 15 mg monohydrátu laktosy. Pacienti se vzácným dědičným postižením charakterizovaným nesnášenlivostí galaktosy, laktázovou deficiencí či malabsorbcí glukózy-galaktózy by neměli tento lék užívat.
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Výsledky studií in vitro s použitím mikrosomálních preparátů lidských jater a jater potkanů ukázaly, že metabolismus Ribavirin není zprostředkováván žádným enzymem cytochromu P450. Ribavirin neinhibuje enzymy cytochromu P450. Studie toxicity nenaznačují indukci jaterních enzymů ribavirinem. Proto existuje minimální potenciál pro interakce na bázi enzymu P450.
Ribavirin díky tomu, že má inhibiční účinek na inosin monofosfát dehydrogenázu, může interferovat s metabolismem azathioprinu případně vést k nahromadění 6-methylthioinosin monofosfátu (6- MTIMP), které bývá spojováno s myelotoxicitou u pacientů léčených azathioprinem.Použití pegylovaných alfa interferonů a ribavirinu současně s azathioprinem je nutné se vyhnout. V jednotlivých případech, kdy přínos podávání ribavirinu současně s azathioprinem předčí potenciální rizika se doporučuje, aby bylo při současném užívání azathioprinu prováděno pečlivé hematologické sledování za účelem rozpoznání příznaků myelotoxicity, při jejichž rozvoji je nutné léčbu těmito přípravky přarušit (viz bod 4.4 ).
Zatím nebyly provedeny žádné studie interakce ribavirinu s jinými léky, s výjimkou peginterferonu alfa-2b, interferonu alfa-2b a antacid.
Interferon alfa-2bVe farmakokinetických studiích s opakovaným podáváním nebyly mezi ribavirinem a peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b zaznamenány žádné farmakokinetické interakce.
Antacida
Současné podání antacid obsahujících hořčík, hliník a simetikon snižovalo biologickou dostupnost ribavirinu podaného v dávce 600 mg; hodnota AUCtf se snížila o 14 %. Je možné, že snížení biologické dostupnosti v této studii bylo způsobeno zpožděním pasáže ribavirinu či změnou pH. Tato interakce se nepovažuje za klinicky relevantní.
Nukleosidové analogy
Užívání nukleosidových analogů, samotných nebo v kombinaci s ostatními nukleosidy vedlo ke vzniku laktátové acidózy. Z pohledu farmakologie, ribavirin zvyšuje fosforylaci purinových nukleosidů in vitro. Tato aktivita může potenciovat riziko laktátové acidózy, indukované analogy purinových nukleosidů (např. didanosin nebo abakavir). Společné podávání přípravku Ribavirin Mylan a didanosinu se nedoporučuje. Byla zaznamenána hlášení mitochondriální toxicity, zvláště laktátové acidózy a pankreatitidy, některá z nich fatální (viz bod 4.4). U ribavirinu byla hlášena exacerbace anemie, pokud se jako součást léčebného schématu HIV podával zidovudin, přesný mechanizmus tohoto jevu však zatím není vysvětlen. Současné užívání ribavirinu se zidovudinem se nedoporučuje kvůli zvýšenému riziku anemie (viz bod 4.4). Je třeba zvážit nahrazení zidovudinu v kombinačním schématu již zavedené antiretrovirové terapie (ART). Je to obzvlášť důležité u pacientů s anamnézou anemie navozené zidovudinem.
Možnost vzniku jakýchkoli interakcí může přetrvávat po dobu až dvou měsíců (pětinásobek poločasu pro ribavirin) po skončení léčby přípravkem Ribavirin Mylan v důsledku jeho dlouhého poločasu (viz bod 5.2).
Nejsou k dispozici žádné důkazy svědčící pro interakce Ribavirin s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy nebo inhibitory proteáz.
V literatuře jsou ohledně současného podávání abakaviru a ribavirinu hlášeny protikladné výsledky. Některé údaje naznačují, že u HIV/HCV koinfikovaných pacientů, kteří dostávají ART obsahující abakavir, může být riziko snížené míry odpovědi na léčbu pegylovaným interferonem/ribavirinem. Při současném podávání obou léčiv je třeba postupovat opatrně.
Ženy ve fertilním věku/kontracepce u mužů a žen
Pacientky
: Ribavirin Mylan nesmí užívat těhotné ženy (viz body 4.3 a 5.3). U pacientek je třeba krajní opatrnosti k zabránění otěhotnění (viz bod 5.3). Léčba přípravkem Ribavirin Mylan nesmí být zahájena, není-li bezprostředně před jejím zahájením k dispozici negativní těhotenský test. Ženy ve fertilním věku i jejich partneři musí během léčby a po dobu 4 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci; během této doby je nutno každý měsíc provádět rutinní těhotenský test. Pokud k těhotenství během léčby či do čtyř měsíců po jejím ukončení přesto dojde, pacientka musí být poučena o významném riziku teratogenního účinku ribavirinu na plod (viz bod 4.4).
Pacienti-muži a jejich partnerky-ženy
: Je třeba krajní opatrnosti k zabránění otěhotnění partnerek mužských pacientů, kteří užívají Ribavirin Mylan (viz body 4.3, 4.4 a 5.3). Ribavirin se shromažďuje uvnitř buněk a z organizmu se uvolňuje velice pomalu. Není známo, zda ribavirin obsažený ve spermatu uplatní své potenciální teratogenní nebo genotoxické účinky na lidské embryo/plod. Ačkoliv údaje o přibližně 300 prospektivně pokračujících těhotenstvích s expozicí ribavirinu u otce neukázaly vzrůst rizika malformace ve srovnání s celkovou populací, ani žádný specifický typ malformace, mužským pacientům a jejich partnerkám ve fertilním věku musí být doporučeno, aby během léčby přípravkem Ribavirin Mylan a po dobu sedmi měsíců po jejím ukončení oba používali účinnou antikoncepci. Během této doby je nutno každý měsíc provádět rutinní těhotenský test. Muži, jejichž partnerky jsou těhotné, musí být poučeni o používání kondomu k minimalizaci vniknutí ribavirinu do organizmu partnerky.
Těhotenství Užívání přípravku Ribavirin Mylan během těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.4 a 5.3).
Kojení Není známo, zda se ribavirin vylučuje do mléka. Vzhledem k možnému vzniku nežádoucích účinků u kojenců musí být kojení před zahájením léčby ukončeno.
Fertilita Preklinické údaje:
Ribavirin Mylan nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje; nicméně peginterferon alfa-2b nebo interferon alfa-2b používané v kombinaci s ribavirinem však takový účinek mohou mít. Proto pacienti, u nichž se v průběhu léčby objeví zvýšená únava, somnolence nebo zmatenost, musí být poučeni, aby neřídili motorová vozidla a neobsluhovali stroje.
Souhrn bezpečnostního profilu
Charakteristickým bezpečnostním problémem ribavirinu je hemolytická anémie vyskytující se během prvních týdnů léčby. Hemolytická anémie související s terapií ribavirinem může vést ke zhoršení srdeční funkce a/nebo zhoršení již existujícího srdečního onemocnění. U některých pacientů bylo v souvislosti s hemolýzou pozorováno také zvýšení hodnot kyseliny močové a nepřímého bilirubinu.
Nežádoucí účinky uvedené v tomto bodu jsou primárně odvozeny z klinických studií a/nebo nežádoucích účinků ze spontánních hlášení, kdy byl ribavirin užíván v kombinaci s interferonem alfa- 2b nebo peginterferonem alfa-2b.
Další hlášené nežádoucí účinky léčivých přípravků užívaných v kombinaci s ribavirinem najdete v příslušných souhrnech údajů o těchto přípravcích.
Dospělí
Dvojitá terapie s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b
Bezpečnost léčby ribavirinem byla hodnocena na základě dat ze čtyř klinických studií, provedených u pacientů bez předchozí expozice interferonu: ve dvou studiích bylo sledováno podávání přípravku Ribavirin tobolky v kombinaci s interferonem alfa-2b, ve dvou studiích pak v kombinaci s peginterferonem alfa-2b.
Pacienti léčení kombinací interferonu alfa-2b a ribavirinem po předchozím relapsu následujícím po terapii interferonem nebo pacienti léčení po kratší dobu se vyznačují lepším bezpečnostním profilem, než je popsáno dále.
Tabulka se seznamem nežádoucích účinků pro dospělé
Nežádoucí účinky vyjmenované v Tabulce 5 vycházejí ze zkušeností z klinických hodnocení u dospělých, dříve neléčených pacientů, kteří byli léčeni po 1 rok, a ze zkušeností z období po uvedení přípravku na trh. V Tabulce 5 jsou také zmíněny některé nežádoucí účinky, obecně připisované léčbě interferonem, ale hlášené v souvislosti s terapií hepatitidy C (v kombinaci s ribavirinem). Nahlédněte také do souhrnů údajů o přípravcích peginterferonu alfa-2b a interferonu alfa-2b kvůli nežádoucím účinkům, které lze připsat monoterapii interferonem. U každé třídy orgánového systému jsou nežádoucí účinky zařazeny do příslušné frekvenční skupiny, s využitím následujících kategorií: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až 15 percentilů. V průběhu kombinované léčby interferonem alfa-2b a ribavirinem trvající až 48 týdnů byla pozorována inhibice růstu, která u některých pacientů vedla k nižšímu vzrůstu. Nejzřetelnější bylo snížení průměrného výškového percentilu mezi zahájením léčby a ukončením dlouhodobého následného sledování u dětí před pubertou (viz bod 4.4).
Kromě toho, byly v průběhu léčby a během 6měsíčního následného sledování hlášeny sebevražedné myšlenky či sebevražedné pokusy častěji než u dospělých pacientů (2,4 % vs. 1 %). Stejně jako u dospělých pacientů, se i u dětí a dospívajících vyskytly další psychiatrické nežádoucí účinky (např. deprese, emoční labilita a somnolence) (viz bod 4.4). Navíc se u dětí a dospívajících vyskytly častěji než u dospělých pacientů komplikace v místě injekce, pyrexie, anorexie, zvracení a emoční labilita. Modifikace dávky byla požadována u 30 % pacientů, nejčastěji kvůli anemii a neutropenii.
Tabulka se seznamem nežádoucích účinků pro pediatrickou populaci
Nežádoucí účinky vyjmenované v Tabulce 6 vycházejí ze zkušeností ze dvou multicentrických klinických hodnocení u dětí a dospívajících užívajících ribavirin s interferonem alfa-2b nebo peginterferonem alfa-2b. U každé třídy orgánového systému jsou nežádoucí účinky zařazeny do příslušné frekvenční skupiny, s využitím následujících kategorií: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až 10,6 61 % 48 % 47 % Genotyp 1 Všechny 42 % 34 % 33 %
10,6 38 % 25 % 20 %
10,6 48 % 34 % 34 % Genotyp 1 600 000 IU/ml Všechny
73 % 51 % 45 % 10,6 74 % 25 % 33 %
10,6 71 % 52 % 45 % Genotype 1 600 000 IU/ml Všechny
30 % 27 % 29 % 10,6 27 % 25 % 17 %
10,6 37 % 27 % 29 % Genotyp 2/3 Všechny 82 % 80 % 79 %
10,6 79 % 73 % 50 %
10,6 88 % 80 % 80 % P 1,5/R Ribavirin (800 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogramu/kg) P 0,5/R Ribavirin (1 000/1 200 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 až 0,5 mikrogramu/kg) I/R Ribavirin (1 000/1 200 mg) + interferon alfa-2b (3 mil.m.j.)
V samostatné studii byl 224 pacientům s genotypem 2 nebo 3 podáván jednou týdně subkutánně peginterferon alfa-2b, v dávce 1,5 mikrogramu/kg v kombinaci s přípravkem Ribavirinem 800 mg - 1 400 mg p.o. po dobu 6 měsíců (dle tělesné hmotnosti, pouze tři pacienti vážící > 105 kg dostali dávku 1 400 mg) (Tabulka 8 ). Dvacetčtyři % mělo přemosťující fibrózu nebo cirhózu (Knodell 3/4).
Tabulka 8.
Virologická odpověď na konci léčby, setrvalá virologická odpověď a relaps podle genotypu HCV a virového zatížení* Ribavirin 800-1400 mg/den a peginterferon alfa-2b 1,5 g/kg jednou týdně Odpověď při ukončené terapii Setrvalá virologická odpověď Relaps Všechny subjekty 94 % (211/224) 81 % (182/224) 12 %
(27/224)
HCV 2 100 % (42/42) 93 % (39/42) 7 % (3/42)
600 000 IU/ml 100 % (20/20) 95 % (19/20) 5 % (1/20)
> 600 000 IU/ml 100 % (22/22) 91 % (20/22) 9 % (2/22)
HCV 3 93 % (169/182) 79 % (143/182) 14 %
(24/166)
600 000 IU/ml 93 % (92/99) 86 % (85/99) 8 % (7/91)
600 000 IU/ml 93 % (77/83) 70 % (58/83) 23 % (17/75)
Léčba v trvání 6 měsíců v rámci této studie byla pacienty lépe snášena než léčba v trvání jednoho roku v kombinované pivotní studii; přerušení terapie 5 %, vs. 14 %, úprava dávkování 18 %, vs. 49 %.
V nekomparativní studii byl 235 pacientům s genotypem 1 a nízkou virovou zátěží (< 600 000 IU/ml) podáván peginterferon alfa-2b v dávce 1,5 mikrogramu/kg subkutánně, jednou týdně, v kombinaci s ribavirinem, dávkovaným podle tělesné hmotnosti. Celkový počet setrvalých odpovědí po 24 týdnech trvání léčby byl 50 %. Čtyřicet jedno procento subjektů (97/235) mělo nedetekovatelné hladiny HCV- RNA v plasmě ve 4. týdnu a 24. týdnu léčby. U této podskupiny bylo procento setrvalých virologických odpovědí 92 % (89/97). Vysoký počet setrvalých odpovědí u této podskupiny pacientů byl identifikován interim analýzou (n=49) a potvrzen podle předpokladu (n=48). Omezené údaje z předchozího období ukazují, že léčba po dobu 48 týdnů by mohla být spojena s vyšším počtem setrvalých odpovědí (11/11) a s menším rizikem relapsu (0/11 ve srovnání s 7/96 po 24 týdnech léčby).
Velké randomizované klinické hodnocení porovnávalo bezpečnost a účinnost 48-týdenní léčby dvěma režimy s peginterferonem alfa-2b/ribavirinem [peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg a 1 µg/kg podkožně jednou týdně, oba v kombinaci s ribavirintm 800 až 1 400 mg p.o. denně (ve dvou rozdělených dávkách)] a peginterferonem alfa-2a 180 µg podkožně jednou týdně s ribavirinem 1 000 až 1 200 mg p.o. denně (ve dvou rozdělených dávkách) u 3 070 dosud neléčených dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C genotypu 1. Odpověď na léčbu byla měřena pomocí setrvalé virologické odpovědi (Sustained Virologic Response, SVR) definované nedetekovatelnou hladinou HCV-RNA ve 24. týdnu po léčbě (viz Tabulka 9 ).
Tabulka 9 Virologická odpověď ve 12. týdnu léčby, odpověď na konci léčby, frekvence relapsů *
a setrvalá virologická odpověď (SVR)
Terapeutická skupina % (počet) pacientů
peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg
Ve všech třech terapeutických skupinách byl počet setrvalých virologických odpovědí podobný. U pacientů afroamerického původu (což je známý špatný prognostický faktor eradikace HCV) vedla kombinovaná léčba peginterferonem alfa-2b (1,5 µg/kg)/ribavirinem k vyššímu počtu setrvalých virologických odpovědí než při užívání peginterferonu alfa-2b v dávce 1 µg/kg. Při dávce peginterferonu alfa-2b 1,5 µg/kg v kombinaci s dávkou ribavirinu byl počet setrvalých virologických odpovědí nižší u pacientů s cirhózou, u pacientů s normálními hladinami ALT, u pacientů se vstupní virovou zátěží > 600 000 IU/ml a u pacientů ve věku > 40 let. Pacienti běloši měli vyšší poměr setrvalých virologických odpovědí než Afroameričani. Mezi pacienty s nedetekovatelnou hladinou HCV-RNA na konci léčby byl poměr relapsů 24 %.
Předvídatelnost setrvalé virologické odpovědi u dosud neléčených pacientů
Virologická odpověď ve 12. týdnu je definovaná jako minimálně 2-log pokles virové zátěže nebo nedetekovatelné koncentrace HCV-RNA. Virologická odpověď ve 4. týdnu je definovaná jako minimálně 1-log pokles virové zátěže nebo nedetekovatelné hladiny HCV-RNA. Tyto časové body (4. týden léčby a 12. týden léčby) se ukazují jako prediktivní pro setrvalou odpověď pacienta (Tabulka 10 ).
Tabulka10
Prediktivní hodnota virologické odpovědi v průběhu léčení kombinovanou léčbou peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg/ Ribavirin 800-1 400 mg Negativní Pozitivní
Bez odpovědi v léčebném týdnu Bez setrvalé odpovědi Negativní prediktivní hodnota Odpověď v léčebném týdnu Setrvalá odpověď Pozitivní prediktivní hodnota Genotyp 1*
Ve 4. týdnu *** (n=950)
HCV-RNA negativní 834 539 65 %
(539/834) 116 107 92 %
(107/116) HCV-RNA negativní nebo snížení virové zátěže ≥ 1 log 220 210 95 %
(210/220) 730 392 54 %
(392/730) Ve 12. týdnu *** (n=915)
HCV-RNA negativní 508 433 85 %
(433/508) 407 328 81 %
(328/407) HCV-RNA negativní nebo snížení virové zátěže ≥ 2 log 206 205 N/A†
709 402 57 %
(402/709) Genotyp 2, 3**
Ve 12. týdnu (n= 215)
HCV-RNA negativní nebo snížení virové zátěže ≥ 2 log 2 1 50 %
(1/2) 213 177 83 %
(177/213) Genotyp 1 dostává 48 týdenní léčbu Genotyp 2, 3 dostává 24 týdenní léčbu Uvedené výsledky jsou z pohledu z jednoho časového bodu. Pacienti nemuseli být přítomni nebo mohli mít odlišné výsledky ve 4. týdnu nebo ve 12. týdnu. † V protokole byla použita tato kriteria: Jestliže ve 12. týdnu byla hladina HCV-RNA pozitivní a snížení od vstupních hodnot < 2log10, byla léčba u pacientů zastavena. Jestliže byla ve 12. týdnu hladina HCV-RNA pozitivní a snížení od vstupních hodnot ≥ 2log10, potom se hladina HCV-RNA testovala znovu ve 24. týdnu a jestliže byla pozitivní, byla léčba u pacientů zastavena.
Pacienti infikovaní současně HCV/HIV
U pacientů infikovaných současně HIV a HCV byla provedena dvě klinická hodnocení. Léčebná odpověď v obou těchto hodnoceních je znázorněna v Tabulce 11 . Klinické hodnocení 1 (RIBAVIC; P01017) bylo randomizovanou multicentrickou studií, která zahrnovala 412 dříve neléčených dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C, kteří byli současně infikováni HIV. Pacienti byli randomizováni na ty, kteří byli léčeni ribavirinem (800 mg/den) a peginterferonem alfa-2b (1,5 μg/kg/týden), a na ty, kteří byli léčeni ribavirinem (800 mg/den) a interferonem alfa-2b (3 mil.m.j. třikrát za týden), všichni po dobu 48 týdnů, s obdobím následného sledování 6 měsíců. Klinické hodnocení 2 (P02080) bylo randomizovanou studií s jedním centrem, která zahrnovala 95 dříve neléčených dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C, kteří byli současně infikováni HIV. Pacienti byli randomizováni na skupinu léčenou ribavirinem (800-1 200 mg/den podle tělesné hmotnosti) a peginterferonem alfa-2b (100 nebo 150 μg/týden podle tělesné hmotnosti) a na skupinu léčenou ribavirinrm (800-1 200 mg/den podle tělesné hmotnosti) a interferonem alfa-2b (3 mil.m.j. třikrát za týden). Délka léčby činila 48 týdnů, s obdobím následného sledování 6 měsíců, s výjimkou pacientů infikovaných s genotypy 2 nebo 3 a virovou náloží < 800 000 IU/ml (Amplicor), kteří byli léčeni 24 týdnů a 6 měsíců následně sledováni.
Tabulka 11
Setrvalá virologická odpověď na ribavirin v kombinaci s peginterferonem alfa- 2b u pacientů infikovaných současně HCV/HIV v závislosti na genotypu Klinické hodnocení 1 1 Klinické hodnocení 2 2 Ribavirin (800 mg/den)
Ribavirin (800 mg/den)
1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.
Histologická odpověď
Před nasazením léčby a po jejím ukončení byly v klinickém hodnocení 1 prováděny biopsie jater, její výsledky byly dostupné u 210 ze 412 subjektů (51 %). Jak Metavir skóre, tak Ishakův stupeň u subjektů léčených ribavirinem v kombinaci s peginterferonem alfa-2b poklesly. Tento pokles byl významný mezi respondéry (-0,3 u Metavir skóre a -1,2 u Ishakova stupně) a stabilní mezi non- respondéry (-0,1 u Metavir skóre a -0,2 u Ishakova stupně). Pokud jde o aktivitu, přibližně jedna třetina setrvalých respondérů vykazovala zlepšení a u nikoho nedošlo ke zhoršení. V tomto klinickém hodnocení nebylo zaznamenáno žádné zlepšení známek fibrózy. Došlo k významnému zlepšení steatózy u pacientů infikovaných HCV s genotypem 3.
Dříve léčení pacienti
Pacienti, kteří byli HCV-RNA negativní ve 12. týdnu léčby, pokračovali v terapii po dobu 48 týdnů a byli sledováni po dobu 24 týdnů po ukončení léčby. Odpověď na léčbu ve 12. týdnu byla definována jako nedetekovatelná HCV-RNA po 12 týdnech léčby. Setrvalá virologická odpověď (SVR) je definována jako nedetekovatelná HCV-RNA 24 týdnů po léčbě (Tabulka 12 )
.
Tabulka 12
Míry odpovědi na opětovnou léčbu u případů, kde předchozí terapie selhala
Pacienti s nedetekovatelnou HCV-RNA ve 12. týdnu léčby a SVR po opětovné léčbě
interferon alfa/ribavirin
peginterferon alfa/ribavirin Celkem populace* Odpověď ve 12. týdnu % (n/N) SVR % (n/N) 99 % interval spolehlivosti Odpověď ve
Relaps 67,7 (203/300) 59,6 (121/203) 50,7; 68,5 58,1 (200/344) 52,5 (105/200) 43,4; 61,6 37,7 (243/645) 32,8; 42,6
Genotyp 1/4 59,7 (129/216) 51,2 (66/129) 39,8; 62,5
48,6 (122/251) 44,3 (54/122) 32,7; 55,8 28,6 (134/468) 23,3; 34,0 Genotyp 2/3 88,9 (72/81) 73,6 (53/72) (60,2; 87,0) 83,7 (77/92) 64,9 (50/77) 50,9; 78,9 61,3 (106/173) 51,7; 70,8 NR 28,6 (258/903) 57,0 (147/258) 49,0; 64,9 12,4 (59/476) 44,1 (26/59) 27,4; 60,7 13,6 (188/1 385) 11,2; 15,9 Genotyp 1/4 23,0 (182/790) 51,6 (94/182) 42,1; 61,2 9,9 (44/446) 38,6 (17/44) 19,7; 57,5 9,9 (123/1 242) 7,7; 12,1 Genotyp 2/3 67,9 (74/109) 70,3 (52/74) 56,6; 84,0 53,6 (15/28) 60,0 (9/15) 27,4; 92,6 46,0 (63/137) 35,0; 57,0 Genotyp 1 30,2 (343/1 135) 51,3 (176/343) 44,4; 58,3 23,0 (162/704) 42,6 (69/162) 32,6; 52,6 14,6 (270/1 846) 12,5; 16,7 2/3 77,1 (185/240) 73,0 (135/185) 75,6 (96/127) 63,5 (61/96) 55,3 (203/367) 64,6; 81,4 50,9; 76,2 48,6; 62,0 4 42,5 (17/40) 70,6 (12/17) 42,1; 99,1 44,4 (12/27) 50,0 (6/12) 12,8; 87,2 28,4 (19/67) 14,2; 42,5 METAVIR Skóre fibrózy
F2 46,0 (193/420) 66,8 (129/193) 58,1; 75,6 33,6 (78/232) 57,7 (45/78) 43,3; 72,1
29,2 (191/653) 24,7; 33,8 F3 38,0 (163/429) 62,6 (102/163) 52,8; 72,3 32,4 (78/241) 51,3 (40/78) 36,7; 65,9 21,9 (147/672) 17,8; 26,0 F4 33,6 (192/572) 49,5 (95/192) 40,2; 58,8 29,7 (116/390) 44,8 (52/116) 32,9; 56,7 16,5 (159/966) 13,4, 19,5 Vstupní virová nálož
Vysoká virová nálož (>600 000 IU/ml) 32,4 (280/864) 56,1 (157/280) 48,4; 63,7 26,5 (152/573) 41,4 (63/152) 31,2; 51,7 16,6 (239/1 441) 14,1; 19,1 Nízká virová nálož (≤600 000 IU/ml) 48,3 (269/557) 62,8 (169/269) 55,2; 70,4 41,0 (118/288) 61,0 (72/118) 49,5; 72,6 30,2 (256/848) 26,1; 34,2 NR: Non-respondér definovaný pozitivitou sérové/plazmatické HCV-RNA na závěr léčby trvající minimálně 12 týdnů. Plazmatická HCV-RNA se měří v ústřední laboratoři pomocí výzkumné kvantitativní polymerázové řetězové reakce. *Záměr léčit populaci zahrnuje 7 pacientů, u kterých nemohla být předchozí terapie po dobu alespoň 12 týdnů potvrzena.
Celkem přibližně 36 % (821/2 286) pacientů mělo ve 12. týdnu léčby při měření pomocí výzkumného vyšetření (hranice detekce 125 IU/ml) nedetekovatelné hladiny plazmatické HCV-RNA. V této podskupině činila míra setrvalé virologické odpovědi 56 % (463/823). U pacientů se selháním předchozí léčby nepegylovaným či pegylovaným interferonem a negativitou ve 12. týdnu činila míra setrvalé odpovědi 59 %, respektive 50 %. Ze skupiny 480 pacientů se snížením virové nálože > 2 log, ale s detekovatelným virem ve 12. týdnu, pokračovalo v léčbě celkem 188 pacientů. U těchto pacientů byla setrvalá virologická odpověď (SVR) 12 %.
U pacientů, kteří neodpovídali na předchozí terapii pegylovaným interferonem alfa/ribavirinem, byla nižší pravděpodobnost toho, že budou ve 12. týdnu odpovídat na opětovnou léčbu, než u těch, kteří neodpovídali na nepegylovaný interferon alfa/ribavirin (12,4 % vs. 28,6 %). Avšak, pokud ve
Údaje o dlouhodobé účinnosti - dospělí Dvě rozsáhlé dlouhodobé pokračující studie zahrnovaly 1071 pacientů po terapii v dřívějších klinických hodnoceních s nepegylovaným interferonem alfa-2b (s ribavirinem nebo bez něj), respektive 567 pacientů po terapii v dřívějších klinických hodnoceních s pegylovaným interferonem alfa-2b (s ribavirinem nebo bez něj). Cílem těchto klinických hodnocení bylo posoudit trvání setrvalé virologické odpovědi (sustained virologic response, SVR) a zhodnotit vliv pokračující virové negativity na klinické parametry. Alespoň 5 let bylo po léčbě dlouhodobě sledováno 462, respektive 327 pacientů. K relapsu došlo u 12 ze 492 dlouhodobě reagujících pacientů, respektive pouze u 3 ze 366 dlouhodobě reagujících pacientů. Kaplan-Meierův odhad pro pokračující setrvalou odpověď po 5 letech je 97 % (95-procentní interval spolehlivosti: 95-99 %) u pacientů, kterým byl podáván nepegylovaný interferon alfa-2b (s ribavirinem nebo bez něj) a 99 % (95-procentní interval spolehlivosti: 98-100 %) u pacientů, kterým byl podáván pegylovaný interferon alfa-2b (s ribavirinem nebo bez něj). Setrvalá virologická odpověď po léčbě chronické HCV interferonem alfa-2b (pegylovaným nebo nepegylovaným, s ribavirinem nebo bez něj) vede k dlouhodobé eradikaci viru, čímž infekce jater odezní a dojde ke klinickému 'vyléčení' chronické HCV. Není však vyloučen výskyt jaterních příhod u pacientů s cirhózou (včetně karcinomu jater).
Pediatrická populace:
Klinická účinnost a bezpečnost
Ribavirin
v kombinaci s peginterferonem alfa-2b
Děti a mladiství ve věku od 3 do 17 let s kompenzovanou chronickou hepatitidou C a měřitelnými hladinami HCV-RNA byli zařazeni do multicentrického klinického hodnocení a užívali ribavirin v dávce 15 mg/kg denně a pegylovaný interferon alfa-2b v dávce 60 µg/m2 jednou za týden po dobu 24 nebo 48 týdnů, podle genotypu HCV a vstupní virové nálože. Všichni pacienti byli sledováni po 24 týdnů po léčbě. Léčeno bylo celkem 107 pacientů, ze kterých bylo 52 % dívek, 89 % bělochů, 67 % s genotypem HCV 1 a 63 % ve věku < 12 let. Zařazená populace se skládala převážně z dětí s hepatitidou C mírného až středního stupně. Vzhledem k nedostatku údajů od dětí s těžkou progresí onemocnění a k potenciálu nežádoucích účinků je třeba v této populaci pečlivě zvažovat poměr přínosu a rizika kombinace ribavirinu a pegylovaného interferonu alfa-2b (viz body 4.1, 4.4 a 4.8). Výsledky studie jsou shrnuty v Tabulce 13.
Tabulka 13
Frekvence setrvalé virologické odpovědi (na,b (%)) u dětí a mladistvých bez předchozí léčby podle genotypu a trvání léčby - všechny subjekty n = 107 24 týdnů 48 týdnů
Všechny genotypy 26/27 (96 %) 44/80 (55 %) Genotyp 1 - 38/72 (53 %) Genotyp 2 14/15 (93 %) - Genotyp 3c 12/12 (100 %) 2/3 (67 %) Genotyp 4 - 4/5 (80 %) a: Odpověď na léčbu byla definována jako nedetekovatelná HCV-RNA za 24 týdnů po léčbě, spodní limit detekce = 125 IU/ml. b: n = počet subjektů s odpovědí/počet subjektů s daným genotypem a přiřazeným trváním léčby c: Pacienti s genotypem 3 a nízkou virovou náloží (< 600 000 IU/ml) měli léčbu užívat po 24 týdnů, zatímco pacienti s genotypem 3 a vysokou virovou náloží (≥ 600 000 IU/ml) měli léčbu užívat po 48 týdnů.
Ribavirin
v kombinaci s interferonem alfa-2b
Děti a mladiství od 3 do 16 let s kompenzovanou chronickou hepatitidou C a měřitelnými hladinami HCV RNA (hodnoceno centrální laboratoří za použití výzkumné RT-PCR analýzy) byly zařazeni do dvou multicentrických klinických studií a užívali ribavirin 15 mg/kg denně a interferon alfa-2b 3 mil.m.j./m2 třikrát týdně po dobu jednoho roku, následováno 6 měsíci sledování po léčbě. Do studie bylo zahrnuto celkem 118 pacientů: 57 % bylo mužského pohlaví, 80 % byli běloši, 78 % genotyp 1, 64 % 12 let. Tato do sledování zahrnutá populace se skládala převážně z dětí s mírnou až středně závažnou hepatitidou C. Četnost setrvalých virologických odpovědí byla v obou multicentrických klinických studiích podobná u dětí a mladistvých jako u dospělých. Vzhledem k nedostatku údajů z těchto dvou multicentrických klinických studií u dětí se závažnou progresí nemoci a k potenciálu nežádoucích účinků, je nutné pečlivé zvážení poměru prospěchu/rizika kombinace přípravku Ribavirin s interferonem alfa-2b u této populace (viz body 4.1, 4.4 a 4.8). Výsledky studie jsou shrnuty v Tabulce 14.
Tabulka 14.
Setrvalá virologická odpověď: děti a mladiství bez předchozí léčby Ribavirin 15 mg/kg/den
+
interferon alfa-2b 3 mil.m.j./m2 3x týdně Celková odpověda (n = 118) 54 (46 %) Genotyp 1 (n = 92) 33 (36 %) Genotyp 2/3/4 (n = 26) 21 (81 %)*
Údaje o dlouhodobé účinnosti Ribavirin Mylan v kombinaci s peginterferonem alfa-2b
Pětiletá, dlouhodobá, observační studie s následným pozorováním zahrnula 94 pediatrických pacientů s chronickou hepatitidou C po léčbě v multicentrickém klinickém hodnocení. Z nich šedesát tři vykazovalo setrvalou odpověď. Účelem této studie bylo každoroční vyhodnocení trvalosti setrvalé virologické odpovědi (SVR) a vyhodnocení vlivu přetrvávající virové negativity na klinické výsledky pacientů, kteří 24 týdnů po léčbě kombinací peginterferon alfa-2b a ribavirin trvající 24 nebo 48 týdnů vykazovali setrvalou odpověď. Na konci 5letého období studii dokončilo 85 % (80/94) ze všech zařazených subjektů a 86 % (54/63) subjektů vykazujících setrvalou odpověď. Během 5 let následného pozorování u žádného z pediatrických pacientů s SVR nedošlo k relapsu.
Ribavirin Mylan v kombinaci s interferonem alfa-2b
Pětileté, dlouhodobé, observační klinické hodnocení následného sledování zahrnovalo 97 pediatrických pacientů s chronickou hepatitidou C po léčbě ve dvou dříve zmiňovaných multicentrických klinických hodnoceních. Toto klinické hodnocení ukončilo 70 % (68/97) ze všech zařazených subjektů, ze kterých se setrvalou odpovědí vyznačovalo 75 % (42/56). Cílem tohoto klinického hodnocení bylo každoročně hodnotit stálost setrvalé virologické odpovědi (sustained virologic response, SVR) a posoudit vliv pokračující virologické negativity na klinické výsledky u pacientů, u kterých po 48-týdenní léčbě interferonem alfa-2b a ribavirinem odpověď přetrvávala 24 týdnů.V průběhu dlouhodobého následného sledování po ukončení léčby interferonem alfa-2b a ribavirinem přetrvávala virologická odpověď u všech pediatrických subjektů, až na jednoho. Kaplan- Meierův odhad pro pokračování setrvalé odpovědi u pediatrických pacientů léčených interferonem alfa-2b a ribavirinem během 5 let je 98 % [95 % CI: 95 %, 100 %]. U 98 % pacientů (51/52) s normálními hladinami ALT ve 24. týdnu následného sledování přetrvávaly tyto normální hladiny ALT i při jejich poslední návštěvě.
SVR po léčbě chronické virové hepatitidy C pomocí nepegylovaného interferonu alfa-2b a ribavirinu vede k dlouhodobému očištění od viru umožňujícímu ústup jaterní infekce a klinické „vyléčení“ chronické virové hepatitidy C. Nevylučuje to však příhody spojené s hepatitidou, ke kterým dochází u pacientů s cirhózou (včetně hepatocelulárního karcinomu).
Absorpce Po jednorázovém orálním podání se ribavirin rychle vstřebává (průměr Tmax = 1,5 hodiny), po čemž následuje rychlá distribuce a delší fáze vylučování (poločas vstřebání, distribuce a vylučování jedné dávky je 0,05, respektive 3,73 a 79 hodin). Vstřebávání je rozsáhlé s tím, že asi 10 % radioaktivně značené dávky je vyloučeno stolicí. Absolutní biologická dostupnost se však pohybuje mezi 45 % - 65 %, pravděpodobně v důsledku metabolismu první pasáže. Existuje lineární závislost mezi dávkou a AUCtf po podání jedné dávky ribavirinu v rozmezí 200 - 1 200 mg. Distribuční objem je asi 5 000 l. Ribavirin se neváže na bílkoviny plazmy.
Distribuce Transport ribavirinu do neplasmatického kompartmentu byl velmi rozsáhle studován v červených krvinkách, kde bylo zjištěno, že přednostně probíhá prostřednictvím rovnovážných nukleosidových přenašečů es typu. Tento typ přenašečů se nachází téměř ve všech typech buněk a může vysvětlovat vysoký distribuční objem ribavirinu. Poměr koncentrací ribavirinu v krvi a plazmě je přibližně 60:1; přebytek ribavirinu v krvi je v důsledku hromadění nukleotidů v erytrocytech.
Biotransformace Ribavirin má dvě metabolické cesty: 1) cestu reverzibilní fosforylace; 2) rozkladnou cestu spočívající v deribosylaci a amidové hydrolýze za vzniku metabolitu triazolkarboxykyseliny. Jak ribavirin, tak jeho metabolity triazolkarboxyamid a triazolkarboxykyselina, jsou také vylučovány ledvinami.
Ukázalo se, že po podání jedné orální dávky vykazuje ribavirin vysokou farmakokinetickou variabilitu mezi jedinci i u jednoho jedince (variabilita u jednoho jedince cca 30 % u AUC i Cmax), což může být způsobeno rozsáhlým metabolismem při prvním průchodu játry a přenosem v rámci krevního kompartmentu a mimo něj.
Eliminace Při podání vícenásobné dávky je ribavirin výrazně akumulován v plazmě s hodnotou AUC12hod šestkrát vyšší u opakovaného podávání než u jednorázové dávky. Po orálním podání 600 mg dvakrát denně bylo dosaženo rovnovážného stavu přibližně po čtyřech týdnech s průměrnými koncentracemi v plazmě v rovnovážném stavu okolo 2 200 ng/ml. Po skončení dávkování byl poločas kolem 298 hodin, což je pravděpodobně odrazem pomalého vylučování z neplazmatického kompartmentu.
Vylučování do semenné tekutiny
Vylučování ribavirinu do semenné tekutiny bylo předmětem zkoumání. Koncentrace ribavirinu v semenné tekutině je přibližně dvakrát vyšší než v séru. Nicméně ve srovnání s terapeutickými plazmatickými koncentracemi ribavirinu se odhaduje, že systémová expozice partnerky po pohlavním styku s léčeným pacientem zůstává velmi omezená.
Vliv potravy
Biologická dostupnost jednotlivé perorálně podané dávky ribavirinu se při současném podání potravy s vysokým obsahem tuku zvýšila (hodnoty AUCtf a Cmax vzrostly o 70 %). Lze předpokládat, že zvýšená biologická dostupnost v této studii byla důsledkem opožděného transitu ribavirinu nebo modifikovaného pH. Klinická relevance výsledků získaných ve studii s podáním jednotlivé dávky nebyla zatím stanovena. V pilotní studii účinnosti léčby byli pacienti instruováni, aby za účelem dosažení maximálních plazmatických koncentrací ribavirinu užívali lék současně s jídlem.
Funkce ledvin
Na základě publikovaných údajů bylo zjištěno, že u pacientů s dysfunkcí ledvin došlo ke změně farmakokinetiky po jednorázovém podání ribavirinu (zvýšení AUCtf i Cmax) ve srovnání s kontrolními jedinci (clearance kreatininu > 90 ml/min). Průměrná hodnota AUCtf byla u jedinců s clearancí kreatininu mezi 10 a 30 ml/min třikrát větší ve srovnání s kontrolními jedinci. U jedinců s clearancí kreatininu mezi 30 a 50 ml/min byla hodnota AUCtf dvakrát větší ve srovnání s kontrolními jedinci. K tomu zřejmě dochází v důsledku snížení zdánlivé clearance u těchto pacientů. Koncentrace ribavirinu se hemodialýzou zásadně nemění.
Funkce jater
Farmakokinetiky jedné dávky ribavirinu u pacientů s lehkou, mírnou či vážnou dysfunkcí jater (Child- Pughova klasifikace A, B nebo C) jsou podobné jako u normálních kontrolních jedinců.
Pacienti ve vyšším věku (
65 let)
U starších jedinců nebylo provedeno konkrétní hodnocení farmakokinetiky. V populační farmakokinetické studii však nebyl věk klíčovým faktorem ve farmakokinetice ribavirinu; určujícím faktorem je funkce ledvin.
Analýza populační farmakokinetiky byla provedena pomocí občasných vzorků hodnot sérových koncentrací u čtyř kontrolovaných klinických studií. Vzniklý model clearance ukázal, že hlavními proměnnými jsou tělesná hmotnost, pohlaví, věk a sérový kreatinin. U mužů byla clearance přibližně o 20 % vyšší než u žen. Clearance se zvyšovala v závislosti na tělesné hmotnosti a snižovala ve věku nad 40 let. Účinky těchto proměnných na clearance ribavirinu mají zřejmě omezený klinický význam v důsledku významné zbytkové variability, která v daném modelu již nebyla zahrnuta.
Pediatrická populace Ribavirin v kombinaci s peginterferonem alfa-2b
Farmakokinetické vlastnosti ribavirinu a peginterferonu alfa-2b podávaných ve více dávkách u dětí a mladistvých pacientů s chronickou hepatitidou C byly hodnoceny v klinickém hodnocení. U dětí a mladistvých pacientů užívajících dávku peginterferonu alfa-2b stanovenou podle tělesného povrchu, 60 µg/m2/týden, je předpokládaný odhad logaritmicky transformovaného koeficientu expozice během dávkovacího intervalu o 58 % (90 % CI: 141-177 %) vyšší než u dospělých užívajících dávku 1,5 µg/kg/týden. Farmakokinetika ribavirinu (normalizovaná podle dávky) byla v tomto klinickém hodnocení podobná jako farmakokinetika hlášená v dřívějším klinickém hodnocení ribavirinu v kombinaci s interferonem alfa-2b u dětí a mladistvých pacientů i u dospělých pacientů.
Ribavirin v kombinaci s interferonem alfa-2b
Farmakokinetické vlastnosti ribavirinu a interferonu alfa-2b podávaných ve více dávkách dětem a mladistvým s chronickou hepatitidou C ve věku 5 až 16 let jsou shrnuty v Tabulce 15.
Farmakokinetika ribavirinu a interferonu alfa-2b (při zohlednění dávky) je podobná u dospělých i dětí nebo mladistvých.
Tabulka 15
Průměrné (% CV) farmakokinetické parametry pro interferon alfa-2b a tobolky Ribavirin podávané ve více dávkách pediatrickým pacientůms chronickou hepatitidou C Parametr Ribavirin
15 mg/kg/den jako 2 dílčí dávky (n = 17) Interferon alfa-2b
(n = 54) Tmax (hr) 1,9 (83) 5,9 (36) Cmax (ng/ml) 3 275 (25) 51 (48) AUC 29 774 (26) 622 (48) Vypočítaná clearance l/h/kg 0,27 (27) Nehodnoceno AUC12 (ng.h/ml) pro ribavirin; AUC0-24 (IU.h/ml) pro interferon alfa-2b
Ribavirin
Ribavirin je embryotoxický či teratogenní, popřípadě obojí, v dávkách hluboko pod doporučenou dávkou pro člověka u všech zvířecích druhů, s nimiž byly studie prováděny. Byly zaznamenány malformace lebky, patra, očí, čelisti, končetin, kostry a trávicího ústrojí. Četnost a závažnost teratogenních účinků se zvyšovaly se stupňující se dávkou. Docházelo ke snížení přežití plodu i mláďat.
V klinické studii toxicity u novorozených potkanů, v níž se mláďatům podával 7. až 63. den po narození ribavirin v dávce 10, 25 a 50 mg/kg, bylo prokázáno na dávce závislé zpomalení celkového růstu, které se následně projevilo jako mírné snížení tělesné hmotnosti, temeno-kostrční délky a délky kostí. Po uplynutí doby rekonvalescence byly změny na kosti holenní a stehenní minimální, i když v porovnání s kontrolními subjekty všeobecně statisticky významné, a to u samců při všech dávkováních a u samic při léčbě dvěma nejvyššími dávkami léku. Na kosti se nepozorovaly žádné histopathologické účinky. Nebyl zaznamenán žádný vliv ribavirinu na neurobehaviorální nebo reprodukční vývoj. Plazmatické koncentrace zjištěné u mláďat potkanů byly nižší než koncentrace zjištěné při terapeutické dávce u lidí.
Červené krvinky jsou hlavním terčem toxicity ribavirinu ve zvířecích studiích. Krátce po začátku dávkování se objevila anemie, která je však rychle reverzibilní po ukončení léčby.
V tříměsíčních a šestiměsíčních studiích u myší při zkoumání ribavirinem vyvolaných účinků na varlata a sperma se vyskytly abnormality ve spermatu v dávkách 15 mg/kg a vyšších. Systémová expozice zvířat těmto dávkám je významně nižší než ta, které se dosáhne u lidí terapeutickými dávkami. Po ukončení léčby došlo k téměř úplnému zotavení z ribavirinem vyvolané toxicity varlat po jednom či dvou spermatogenních cyklech (viz bod 4.6).
Studie genotoxicity prokázaly, že ribavirin vykazuje určitou genotoxickou aktivitu. Ribavirin byl aktivní in vitro v transformačním Balb/3T3 testu. Genotoxická aktivita byla pozorována v testu myšího lymfomu a při dávkách 20-200 mg/kg i při mikronukleárním testu na myších. Dominantní test letality u potkanů byl negativní, což ukazuje, že dojde-li u potkanů k mutacím, tyto nejsou přenášeny samčími gametami.
Konvenční studie karcinogenity u hlodavců s nízkou expozicí ve srovnání s terapeutickou expozicí u lidí (přibližně 0,1 x u potkanů a 1 x u myší) neprokázaly karcinogenicitu ribavirinu. Kromě toho ve studii karcinogenicity po dobu 26 týdnů za použití heterozygotního p53 (±) modelu u myší, při maximální tolerované dávce 300 mg/kg (faktor plasmatické expozice přibližně 2,5 ve srovnání s expozicí u lidí) ribavirin nevyvolal nádory. Tyto studie naznačují, že karcinogenní potenciál ribavirinu není pravděpodobný.
Ribavirin plus interferon
Pokud je ribavirin užit v kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b, nevyvolává žádné jiné účinky, než jaké byly již dříve pozorovány při jeho užití v monoterapii. Hlavní změnou související s léčbou byla reverzibilní mírná až středně závažná anemie, jejíž závažnost byla větší, než je při anemii vyvolané kteroukoli z aktivních látek samostatně.
Obsah tobolek: Mikrokrystalická celulóza Monohydrát laktózy Sodná sůl kroskarmelosy Povidon. Tobolka: Želatina Oxid titaničitý (E171) Potisk na tobolce: Šelak Propylenglykol Roztok amoniaku 30% Žlutý oxid železitý (E172) Indigokarmín (E132) Oxid titaničitý (E171)
Neuplatňuje se.
Lahvičky - 3 roky Blistry - 3 roky
Lahvičky - Neuchovávejte při teplotě nad 30°C. Blistry - Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání..
Přípravek Ribavirin Mylan je balený:
Velikost balení 84, 112, 140 a 168 tobolek.
Velikost balení 56 a 168 tobolek.
Velikost balení 56x1, 84x1, 112x1, 140x1 a 168x1 tobolka.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69 800 Saint Priest Francie
EU/1/10/634/001 EU/1/10/634/002 EU/1/10/634/003 EU/1/10/634/004 EU/1/10/634/005 EU/1/10/634/006 EU/1/10/634/007 EU/1/10/634/008 EU/1/10/634/009 EU/1/10/634/010 EU/1/10/634/011
Datum první registrace: 10 Června 2010 Datum posledního prodloužení registrace: 11 únor 2015
10. DATUM REVIZE TEXTU
měsíc/RRRR
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY REGISTRACE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA VYDÁVÁNÍ ŠARŽE
Jméno a adresa výrobce odpovědného za vydávání šarže
Penn Pharmaceutical Services Ltd. 23-24 Tafarnaubach Industrial Estate Tredegar, Gwent NP2 3AA Velká Británie
nebo
McDermott Laboratories Ltd t/a Gerard Laboratories 35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13 Irsko
Tištěný leták přípravku musí obsahovat název a adresu výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ DODÁVEK A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2)
- Podmínky nebo omezení s ohledem na bezpečné a účinné použití léčivého přípravku
Neuplatňuje se.
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
Systém farmakovigilance Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, aby byl zaveden funkční systém farmakovigilanceuvedený v Modulu 1.8.1. registrace, předtím, než bude přípravek uveden na trh, a dále po celou dobu, kdy bude přípravek na trhu.
PSUR Držitel rozhodnutí o registraci musí periodicky předkládat aktualizované zprávy o bezpečnosti tohoto přípravku v souladu s požadavky stanovenými v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) podle čl. 107c (7) směrnice 2001/83/ES publikovaném na Evropském lékovém webovém portálu.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Neuplatňuje se.
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
Krabička
Ribavirin Mylan 200 mg tvrdé tobolky ribavirinum
Jedna tvrdá tobolka obsahuje ribavirinum 200 mg.
Obsahuje laktózu. Další informace viz příbalová informace.
56x1 tvrdá tobolka 84x1 tvrdá tobolka 112x1 tvrdá tobolka 140x1 tvrdá tobolka 168x1 tvrdá tobolka 56 tvrdých tobolek 84 tvrdých tobolek 112 tvrdých tobolek 140 tvrdých tobolek 168 tvrdých tobolek
Perorální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
EXP
Lahvičky - Neuchovávejte při teplotě nad 30°C. Blistry - tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69 800 Saint Priest Francie
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/10/634/001 EU/1/10/634/002 EU/1/10/634/003 EU/1/10/634/004 EU/1/10/634/005 EU/1/10/634/006 EU/1/10/634/007 EU/1/10/634/008 EU/1/10/634/009 EU/1/10/634/010 EU/1/10/634/011
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č. šarže
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Ribavirin Mylan tvrdé tobolky
17.
JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
K dispozici je 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem
18.
JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
< PC: {číslo} SN: {číslo} NN: {číslo} .
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
Lahvička
Ribavirin Mylan 200 mg tvrdé tobolky ribavirinum
Jedna tobolka obsahuje ribavirinum 200 mg.
Obsahuje laktózu Další informace viz příbalová informace
84 tvrdých tobolek 112 tvrdých tobolek 140 tvrdých tobolek 168 tvrdých tobolek
Perorální podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
EXP
Neuchovávejte při teplotě nad 30° C.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.nebo lékárník
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69 800 Saint Priest Francie
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/10/634/001 EU/1/10/634/002 EU/1/10/634/003 EU/1/10/634/004
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
17.
JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
K dispozici je 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem
18.
JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
< PC: {číslo} SN: {číslo} NN: {číslo}
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH
PVC/Aclar® - Al
Ribavirin Mylan 200 mg tvrdé tobolky ribavirinum
Mylan S.A.S.
EXP:
LOT:
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace:: informace pro pacienta
Ribavirin Mylan 200 mg tvrdé tobolky
ribavirinum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek
užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
V příbalové informaci naleznete:
Přípravek Ribavirin Mylan obsahuje jako léčivou látku ribavirin. Tento přípravek zastavuje množení viru hepatitidy C. Ribavirin Mylan nesmí být užíván bez interferonu alfa-2b, tj. přípravek Ribavirin Mylan nesmí být užíván samostatně.
V závislosti na genotypu viru hepatitidy C, který máte, se váš lékař může rozhodnout, že Vás bude léčit kombinací tohoto léčivého přípravku s jinými přípravky. Další omezení léčby mohou být v závislosti na tom, zda jste již dříve byli či nebyli léčení pro infekci chronické hepatitidy C. Váš lékař Vám doporučí nejlepší průběh léčby.
Kombinace přípravku Ribavirin Mylan a jiných léčivých přípravků se používá k léčbě dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C (HCV).
Dříve neléčení pacienti
Kombinace přípravku Ribavirin Mylan a interferonu alfa.2b se používá u pediatrických pacientů (děti ve věku 3 let nebo starší) s chronickou hepatitidou C (HCV). Propediatrické pacienty (děti a dospívající), kteří váží méně než 47 kg, je k dispozici léková forma roztoku.
Dříve léčení dospělí pacienti:
Kombinace přípravku Ribavirin Mylan s interferonem alfa-2b se používá k léčbě dospělých pacientů s chronickou hepatitidou C, kteří dříve reagovali na léčbu alfa interferonem samotným, avšak jejich onemocnění se vrátilo.
Neexistují žádné informace o bezpečnosti nebo účinnosti při použití připravku Ribavirin Mylan s pegylovanými nebo jinými formami interferonu (tj. ne alfa-2b).
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
.
Neužívejte Ribavirin Mylan
Neužívejte přípravek Ribavirin Mylan, pokud cokoliv z následujícího platí pro Vás nebo pro dítě, o které pečujete.
Pokud si nejste jisti, poraďte se před užitím přípravku Ribavirin Mylan se svým lékařem nebo lékárníkem .
Děti a mladiství nesmí užívat kombinovanou léčbu přípravkem Ribavirin Mylan a interferonem alfa, pokud mají závažné nervové nebo psychické problémy, například těžkou depresi, sebevražedné myšlenky nebo pokus o sebevraždu, nebo pokud měli takové problémy v minulosti.
Připomenutí: Přečtěte si, prosím, bod „Neužívejte” v příbalové informaci pro interferon alfa-2b, dříve než začnete užívat kombinaci s tímto přípravkem.
Upozornění a opatření
Před použitím přípravku Ribavirin Mylan se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
S kombinovanou terapií ribavirinem s (peg)interferonem alfa je spojeno několik závažných nežádoucích účinků. Mezi ně patří:
Paediatrická populace Pokud pečujete o dítě a lékař rozhodne, že neodloží kombinovanou léčbu s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b až do dospělosti, je důležité vzít na vědomí, že tato kombinovaná terapie vyvolává inhibici růstu, která může být u některých pacientů nevratná..
U pacientů užívajících přípravek Ribavirin Mylan se navíc vyskytly následující účinky: Haemolýza: Přípravek Ribavirin Mylan může způsobit rozklad červených krvinek, který vede k anémii, a ta může narušit funkci srdce nebo zhoršit příznaky srdečního onemocnění. Pancytopenie: Přípravek Ribavirin Mylan může při užívání v kombinaci s peginterferonem způsobit snížení počtu červených a bílých krvinek.
Budou prováděny standardní krevní testy pro kontrolu krve a funkce ledvin a jater..
Neprodleně
vyhledejte pomoc, pokud se u Vás při užívání této léčby vyvinou příznaky závažné alergické reakce (například potíže s dýcháním, sípání nebo vyrážka).
Promluvte si se svým lékařem,, pokud cokoliv z níže uvedeného platí pro Vás nebo pro dítě, o které pečujete:
Přečtěte si, prosím, podrobnější informace o těchto bezpečnostních otázkách v příbalové informaci k (peg)interferonu alfa.
Připomenutí: Přečtěte si, prosím, bod „Upozornění a opatření” v příbalové informaci pro interferon alfa-2bdříve, než začnete užívat kombinovanou léčbu.
Použití u dětí a dospívajících Pokud dítě váží méně než 47 kg nebo nemůže polykat, je k dispozici perorální roztok Ribavirin.
Jiné přípravky a Ribavirin Mylan
Informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud Vy nebo dítě, o které pečujete, užíváte, v nedávné době jste užívali nebo možná budete užívat jakékoli jiné přípravky:
s ribavirinem v kombinaci s interferony alfa zvýšeno riziko rozvoje anemie (nízký počet červených krvinek). Užívání zidovudinu a Ribavirin v kombinaci s interferony alfa se proto nedoporučuje.
Připomenutí: Přečtěte si, prosím, bod „Další přípravky a Ribavirin Mylan” v příbalové informaci prointerferon alfa-2b dříve, než začnete užívat kombinovanou léčbu s tímto přípravkem.
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná , nesmíte tento pžípravek užívat. Tento přípravek může být velmi škodlivý pro Vaše nenarozené dítě (zárodek).
Pacienti i pacientky musí být při pohlavních aktivitách zvláště opatrní , může-li dojít k otěhotnění: - Dívka nebo žena v plodném věku: Musíte mít negativní těhotenský test před léčbou, každý měsíc během léčby a po dobu 4 měsíců po jejím ukončení. O tom je možné se poradit s lékařem. - Muži:
Při pohlavním styku s těhotnou ženou používejte kondom . Tím se sníží možnost zanechání zbytků ribavirinu v těle ženy. Není-li Vaše partnerka v současnosti těhotná, je však v plodném věku, musí projít těhotenským testem každý měsíc během léčby a po dobu 7 měsíců po jejím ukončení Vy nebo Vaše partnerka musíte během užívání přípravku Ribavirinu a po dobu 7 měsíců po jeho skončení používat účinnou antikoncepci. O tom je možné se poradit s lékařem (viz bod „Neužívejte Ribavirin Mylan ”).
Pokud jste kojící žena, nesmíte tento přípravekužívat. Než začnete tento přípravek užívat, přerušte kojení.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Tento přípravek neovlivňuje Vaši schopnost řídit motorová vozidla či obsluhovat stroje; nicméně, interferon alfa-2bVaši scho pnost řídit motorová vozidla či obsluhovat stroje ovlivnit může. Neřiďte proto motorová vozidla a neobsluhujte stroje, pokud se z léčby cítíte unavený/á, ospalý/á nebo zmatený/á.
Ribavirin Mylan obsahuje laktózu
Každá tobolka přípravku Ribavirin Mylan obsahuje malé množství laktosy . Pokud Vám lékař řekl, že trpíte nesnášenlivostí -na některé cukry , poraďte se se svým lékařem předtím, než tento lék začnete užívat.
Obecné informace o užívání tohoto přípravku: Vždy užívejte Ribavirin Mylan přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem. Neužívejte větší dávku, než Vám bylo doporučeno, a lék užívejte tak dlouho, jak bylo předepsáno. Váš lékař stanovil velikost dávky přípravku Ribavirin Mylan na základě Vaší tělesné hmotnosti nebo tělesné hmotnosti dítěte, o které pečujete.
Dospělí
Doporučené dávkování a doba podávání přípravku Ribavirin Mylan závisí na hmotnosti pacienta a na přípravcích, v kombinaci s kterými je užíván.
Použití u dětí a dospívajících
Dávkování u dětí starších než 3 roky a u dospívajících závisí na jejich tělesné hmotnosti a na lécích, v kombinaci s kterými je přípravek užíván. Doporučené dávkování přípravku Ribavirin Mylan v kombinaci s interferonem alfa-2b nebo peginterferonem alfa-2b je uvedeno v tabulce níže.
Dávkování přípravku Ribavirin Mylan podle tělesné hmotnosti u dětí starších než 3 roky a u dospívajících při užívání v kombinaci s interferonem alfa-2b nebo peginterferonem alfa-2b Pokud dítě/mladistvý
váží (kg) Obvyklá denní dávka přípravku Ribavirin Mylan Počet tobolek 200 mg 47 - 49 600 mg 1 tobolka ráno a 2 tobolky večer 50 - 65 800 mg 2 tobolky ráno a 2 tobolky večer
65 Viz dávka pro dospělé
Předepsané dávky se užívají ústy v průběhu jídla a zapíjejí se vodou. Tvrdé tobolky se nesmí kousat ani žvýkat. Pro děti nebodospívající, kteří nemohou polykat tvrdou tobolku, je k dispozici perorální roztok ribavirinu.
Připomenutí: Tento přípravekse při infekci virem hepatitidy C podává v kombinaci s interferonem alfa-2b. Pro úplnou informovanost se seznamte rovněž s bodem „Jak se přípravekužívá“ v příbalových informacíchk interferonu alfa-2b.
Interferonový lék, který se užívá v kombinaci s přípravkem Ribavirin Mylan, může způsobovat
neobvyklou únavu; pokud si tedy aplikujete injekce sami, volte k tomu dobu před ulehnutím na
lůžkoJestliže jste užil(a) více přípravku Ribavirin Mylan, než jste měl(a)
Co nejdříve kontaktujte svého lékaře nebolékárníka. Jestliže jste zapomněl(a) užít Ribavirin Mylan
Uužijte/podejte zapomenutou dávku co nejdříve tentýž den. Pokud jste zmeškali celý den, poraďte se se svým lékařem. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.
Přečtěte si, prosím, bod „Možné nežádoucí účinky” v příbalové informaci proostatní přípravky užívané v kombinaci s přípravkem Ribavirin Mylan.. Podobně jako všechny léky, může i tento přípravek v kombinaci s jinými léky způsobovat nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. I když se nemusí projevit všechny nežádoucí účinky, pokud se ale některé vyskytnou, může být nezbytná lékařská pomoc.
Účinky na psychiku a centrální nervový systém:
U některých lidí se vyskytly deprese během léčby přípravkem Ribavirin v kombinaci s interferonem a v některých případech měli lidé myšlenky na ohrožení života jiných osob, sebevražedné myšlenky nebo agresivní chování (někdy namířené proti druhým). Někteří pacienti dokonce spáchali sebevraždu. Určitě vyhledejte pohotovostní službu, pokud si všimnete, že se u Vás objevuje deprese nebo máte sebevražedné myšlenky nebo se změní Vaše chování. Můžete zvážit, zda nechcete požádat některého člena rodiny nebo blízkého přítele, aby Vám pomohl zůstat ostražitý ke známkám deprese nebo změnám ve Vašem chování.
Obzvláště děti a mladiství mají sklon ke vzniku deprese, pokud jsou léčeni přípravkem Ribavirin a interferonem alfa. Neprodleně kontaktujte lékaře nebo vyhledejte léčbu na pohotovosti, jestliže se u nich objeví příznaky neobvyklého chování, pocit deprese nebo pocit, že chtějí ublížit sobě nebo ostatním.
Růst a vývoj (děti a mladiství):
Během jednoho roku léčby přípravkem Ribavirin v kombinaci s interferonem alfa-2b některé děti a mladiství nerostli nebo nepřibývali na hmotnosti tolik, jak se očekávalo. Některé děti nedosáhly během 1-12 roků po ukončení léčby své předpokládané výšky.
Kontaktujte ihned svého lékaře
, když zaznamenáte kterýkoli z následujících nežádoucích účinků při kombinované léčbě s -alfa-interferonovým přípravkem:
U kombinované léčby tímto přípravkem a alfa-interferonovým přípravkem byly u dospělých hlášeny následující nežádoucí účinky:
Velmi často hlášenénežádoucí účinky (mohou postihovat více než 1 pacienta z 10):
Často hlášené
nežádoucí účinky (mohou postihovat až 1 pacienta z 10):
Méně často hlášené
nežádoucí účinky (mohou postihovat až 1 pacienta ze 100):
Vzácně hlášené nežádoucí účinky (mohou postihovat až 1 pacienta z 1 000):
záchvaty (křeče),
Velmi vzácně hlášené nežádoucí účinky (mohou postihovat až 1 pacienta z 10 000):
Neznámé nežádoucí účinky (četnost výskytu nelze na základě dostupných údajů odhadnout):
Nežádoucí účinky u dětí a dospívajících
U kombinované léčby tímto přípravkem a přípravkem interferonu alfa-2b byly u dětí a
dospívajících
hlášeny následující nežádoucí účinky:
Velmi často hlášenénežádoucí účinky (mohou postihovat více než 1 pacienta z 10):
Často hlášenéé nežádoucí účinky (mohou postihovat až 1 pacienta z 10):
Méně často hlášené nežádoucí účinky (mohou postihovat až 1 pacienta ze 100):
U dospělých, dětí a dospívajících byly také hlášeny pokusy o sebepoškození.
Tento přípravekv kombinaci s alfa-interferonovým přípravkem může také způsobovat:
Tento přípravekv kombinaci s peginterferonem alfa-2b nebo interferonem alfa-2b může také vyvolávat:
byste měli neprodleně zavolat Vašemu lékaři.
Pokud jste dospělý pacient současně infikovaný viry HCV/HIV a podstupujete léčbu proti viru HIV, může přidání tohoto léčivého přípravku a peginterferonu alfa-2b zvýšit riziko zhoršení funkce jater (kombinovaná antiretrovirová terapie (cART)) a zvýšit riziko laktátové acidózy, selhání jater a rozvoje krevních abnormalit (snížení počtu červených krvinek, , které přenášejí kyslík, určitých bílých krvinek, které bojují proti infekci, a krevních destiček, , které srážejí krev) (NRT1).
U pacientů současně infikovaných viry HCV/HIV podstupujících terapií cART docházelo při kombinovaném užívání ribavirinu a peginterferonu alfa-2b k následujícím dalším nežádoucím účinkům (nejsou uvedeny výše mezi nežádoucími účinky u dospělých): snížená chuť k jídlu, bolest zad, snížené lymfocyty CD4, špatný metabolismus tuků, hepatitida, bolest končetin, orální kandidóza (moučnivka), různé abnormální laboratorní hodnoty krve.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků, který je uveden v Příloze V*.. Nahlášením nežádoucích účinků můžete také přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
uchovávat
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí
Přípravek nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Lahvičky: Neuchovávejte při teplotě nad 30°C. Blistry: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí
Co přípravek Ribavirin Mylan obsahuje
Jak přípravek Ribavirin Mylan vypadá a co obsahuje toto balení
Tvrdá tobolka Ribavirin Mylan je bílá, neprůhledná tvrdá tobolka potištěná zeleným inkoustem.
Velikost balení 84, 112, 140 a 168 tobolek.
Velikost balení 56 a 168 tobolek.
Velikost balení 56x1, 84x1, 112x1, 140x1 a 168x1 tobolka.
Na trh nemusí být uvedeny všechny velikosti.
Držitel rozhodnutí o registraci
Mylan S.A.S. 117 Allée des Parcs 69 800 Saint Priest Francie
Penn Pharmaceutical Services Ltd 23-24 Tafarnaubach Industrial Estate, Tredegar, Gwent, NP22 3AA Velká Británie
nebo
McDermott Laboratories Ltd t/a Gerard Laboratories 35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13 Irsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
Mylan bvba/sprl Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
Lietuva
BGP Products UAB Tel: +370 5 205 1288
България
Майлан ЕООД Тел: +359 2 44 55 400
Luxembourg/Luxemburg
Mylan bvba/sprl Tel: + 32 (0)2 658 61 00 (Belgique/Belgien)
Česká republika
Mylan Pharmaceuticals s.r.o. Tel: + 420 222 004 400 Magyarország
Mylan EPD Kft. Tel: +36 1 465 2100
Danmark
Mylan AB Tlf: + 46 855 522 750 (Sverige)
Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74
Deutschland
Mylan dura GmbH Tel: + 49-(0) 6172 888 01
Nederland
Mylan BV Tel: +31 (0)20 426 3300
Eesti
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal Tel: + 372 6363 052
Norge
Mylan AB Tel: + 46 855 522 750 (Sverige)
Ελλάδα
Generics Pharma Hellas ΕΠΕ Τηλ: +30 210 993 6410 Österreich
Arcana Arzneimittel GmbH Tel: +43 1 416 2418
España
Mylan Pharmaceuticals, S.L. Polska
Mylan Healthcare Sp. z.o.o. tel: + 34 900 102 712 Tel: +48 22 546 64 00
France
Mylan S.A.S Tel: +33 4 37 25 75 00
Portugal
Mylan Lda. Tel: + 351 21 412 72 56 Hrvatska
Mylan Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 23 50 599
România
BGP Products SRL Tel: +40 372 579 000
Ireland
Mylan Ireland Tel: +353 (0) 87 1694982
Slovenija
GSP Proizvodi d.o.o Tél: +386 1 236 31 85
Ísland
Mylan AB Tel: +46 855 522 750 (Svíþjóð)
Slovenská republika
Mylan s.r.o. Tel: +421 2 32 199 100 Italia
Mylan S.p.A Tel: +39 02 612 46921 Suomi/Finland
Mylan OY Puh/Tel: +358 20 720 9555
Κύπρος
Pharmaceutical Trading Co Ltd Τηλ: +357 99403969
Sverige
Mylan AB Tel: +46 855 522 750 Latvija
BGP Products SIA Tel: +371 676 055 80
United Kingdom
Generics [UK] Ltd Tel: +44 1707 853000
Tato příbalová informace byla naposledy schválena .
Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury: http://www.ema.europa.eu/ .
Pro přidání položky do oblíbených musíte být přihlášeni.
Nejdříve se musíte přihlásit.
Pro zaslání nového hesla je nutné zadat e-mailovou adresu, kterou jste zadali při své registraci. Na tento e-mail vám pošleme odkaz, pomocí kterého si budete moci zadat nové heslo.
DOPRAVA ZDARMA
k nákupu nad 599 Kč
Přihlaste se k odběru novinek
a slevový kód vám pošleme e-mailem.
