Oblíbené položky

Úvodní strana » Zdraví a léky » Léky na předpis » Protiinfekční léky na předpis » Léky na předpis na bakteriální infekce

VFEND 200 MG 2X200MG Potahované tablety - recenze

Registrovaný léčivý přípravek Více o legislativě
Kód výrobku: 25835

Produkt nelze zakoupit online na českém trhu.

Podobné produkty od stejného výrobce

 
Podrobné informace
Příbalový leták
Recenze
Diskuze

Podrobné informace

Informace o produktu

Výrobce: HEINRICH MACK NACHF.GMBH & CO.KG, PFIZER-GROUPE, I
Kód výrobku: 25835
Kód EAN:
Kód SÚKL: 26899
Držitel rozhodnutí: HEINRICH MACK NACHF.GMBH & CO.KG, PFIZER-GROUPE, I
Jaké mykotické infekce se léčí přípravkem Vfend? Vfend se užívá k léčbě vážných mykotických infekcí způsobených druhy Aspergillus, Scedosporium, Fusarium a Candida. Informace v této příbalové informaci se vztahují pouze k přípravku Vfend 200 mg tablety. Pro další informace o přípravcích Vfend 50 mg tablety, Vfend prášek pro přípravu infúzního roztoku nebo Vfend prášek pro přípravu perorální suspenze, použijte příslušnou "Příbalovou informaci" těchto přípravků. Vfend byl předepsán pro Vás. Nedovolte, aby ho používal i někdo jiný. Tento lék lze užívat pouze pod dohledem lékaře. Vfend je určen k použití hlavně u vážně nemocných pacientů.

Příbalový leták

1

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

2

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU 

VFEND 50 mg potahované tablety

VFEND 200 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje voriconazolum 50 nebo 200 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

VFEND 50 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje 63,42 mg monohydrátu laktosy.

VFEND 200 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje 253,675 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

VFEND 50 mg potahované tablety
Bílá až téměř bílá kulatá tableta s vyraženým nápisem „Pfizer” na jedné straně a „VOR50” na straně 
druhé.

VFEND 200 mg potahované tablety
Bílá až téměř bílá tableta tvaru tobolky s vyraženým nápisem „Pfizer” na jedné straně a „VOR200” na 
straně druhé.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek VFEND je širokospektré triazolové antimykotikum, indikované u dospělých a dětí ve věku 
2 let a více v následujících případech:

Léčba invazivní aspergilózy.

Léčba kandidemie u pacientů bez neutropenie.

Léčba závažných infekcí vyvolaných druhy Candida (včetně C. krusei) rezistentními na flukonazol.

Léčba závažných mykotických infekcí vyvolaných druhy Scedosporium Fusarium.

Přípravek VFEND má být podáván primárně pacientům s progredujícími, potenciálně život 
ohrožujícími infekcemi.

Profylaxe invazivních mykotických infekcí u vysoce rizikových příjemců alogenního transplantátu 
hematopoetických kmenových buněk (hematopoietic stem cell transplant, HSCT).

3

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování
Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnezemie a hypokalcemie mají být v případě 
potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod 4.4).

Přípravek VFEND je k dostání také ve formě 200 mg prášku pro infuzní roztok, 200 mg prášku a 
rozpouštědla pro infuzní roztok a 40 mg/ml prášku pro perorální suspenzi.

Léčba
Dospělí
Terapii je nutno zahájit předepsaným režimem nasycovací dávky buď intravenózně nebo perorálně 
podaného přípravku VFEND s cílem dosáhnout 1. den plazmatických koncentrací blížících se 
ustálenému stavu. Díky vysoké biologické dostupnosti perorálně aplikovaného přípravku (96%; viz 
bod 5.2) je přecházení mezi intravenózní a perorální aplikací, pokud je indikováno z klinického 
hlediska, vhodné.

Podrobné informace o doporučeném dávkování poskytuje následující tabulka:

Intravenózní

Perorální

Pacienti o tělesné 

hmotnosti 40 kg a vyšší

Pacienti o tělesné 

hmotnosti nižší než 

40 kg*

Režim nasycovací 

dávky

(prvních 24 hodin)

6 mg/kg každých 12 

hodin

400 mg každých 12 

hodin

200 mg každých 12 

hodin

Udržovací dávka

(po prvních 24 

hodinách)

4 mg/kg 2x denně

200 mg 2x denně

100 mg 2x denně

* To se rovněž týká pacientů ve věku 15 let a více

Délka léčby
Délka léčby by měla být co možná nejkratší, v závislosti na klinické a mykologické odpovědi 
pacienta. Dlouhodobá expozice vorikonazolu přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé 
posouzení poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1).

Úprava dávky (dospělí)
Jestliže není odpověď pacienta na léčbu dostatečná, lze udržovací dávku pro perorální podávání zvýšit 
na 300 mg 2x denně. U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg lze perorální dávku zvýšit na 
150 mg 2x denně.

Pokud pacient nesnáší léčbu vyšší dávkou, snižujte perorální dávku po 50 mg na udržovací dávku 
200 mg 2x denně (nebo 100 mg 2x denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg).

V případě použití  v profylaxi se řiďte pokyny níže.

Použití u dětí (2 až <12 let) a mladších dospívajících s nízkou tělesnou hmotností (12 až 14 let a < 
50 kg)

Vorikonazol má být dávkován jako u dětí, protože u těchto mladších dospívajících se vorikonazol 
metabolizuje spíše jako u dětí než u dospělých.

4

Doporučený dávkovací režim je následující:

Intravenózní

Perorální

Režim nasycovací dávky
(prvních 24 hodin)

9 mg/kg každých 12 hodin

Není doporučeno

Udržovací dávka 
(po prvních 24 hodinách)

8 mg/kg 2x denně

9 mg/kg 2x denně
(maximální dávka je 350 mg 2x 
denně)

Pozn.:Na základě populační farmakokinetické analýzy u 112 imunokompromitovaných pediatrických 
pacientů ve věku 2 až < 12 let a 26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až < 
17 let.

Doporučuje se zahájit léčbu v in

t

ravenózním režimu, o perorálním režimu lze uvažovat až po 

výrazném klinickém zlepšení. Je nutno poznamenat, že intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne 
systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.

Tato doporučení perorální dávky u dětí vycházejí ze studií, ve kterých byl vorikonazol podáván ve 
formě perorální suspenze. Bioekvivalence mezi perorální suspenzí a tabletami nebyla v dětské 
populaci studována. Vzhledem k předpokládané krátké době průchodu mezi žaludkem a střevem u 
dětských pacientů, může být u dětských pacientů ve srovnání s dospělými absorpce tablet rozdílná. 
Proto je doporučeno dětem ve věku 2 až < 12 let podávat lék ve formě perorální suspenze.

Všichni ostatní dospívající (12 až 14 let a ≥ 50 kg; 15 až 17 let bez ohledu na tělesnou hmotnost)
Vorikonazol se má dávkovat jako u dospělých.

Úprava dávkování (děti [2 až < 12 let] a mladí dospívající s nízkou tělesnou hmotností [12 až 14 let a 
< 50 kg]
Je-li pacientova odpověď na léčbu nedostatečná, může být dávka zvyšována postupně po 1 mg/kg 
(nebo postupně po 50 mg, pokud byla podaná počáteční maximální perorální dávka 350 mg). Pokud 
pacient není schopen léčbu snášet, je nutné snižovat dávku postupně po 1 mg/kg (nebo postupně po 
50 mg, pokud byla podaná počáteční maximální perorální dávka 350 mg).

Užití u dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let s jaterní nebo ledvinnou nedostatečností nebylo 
studováno (viz body 4.8 a 5.2).

Profylaxe u dospělých a dětí
Profylaxe se má zahájit v den transplantace a může být podávána až po dobu 100 dnů. Profylaxe má
být co možná nejkratší v závislosti na riziku rozvoje invazivní mykotické infekce (IMI) definované 
neutropenií nebo imunosupresí. V profylaxi je možné pokračovat až po dobu 180 dnů po transplantaci 
pouze v případě přetrvávající imunosuprese nebo reakce štěpu proti hostiteli (graft versus host disease, 
GvHD) (viz bod 5.1).

Dávkování
Doporučený dávkovací režim v příslušných věkových skupinách je při profylaxi stejný jako při léčbě. 
Řiďte se prosím výše uvedenými tabulkami pro léčbu.

Délka profylaxe
Bezpečnost a účinnost užívání vorikonazolu po dobu delší než 180 dní nebyla dostatečně studována 
v klinických studiích.

Užívání vorikonazolu v profylaxi po dobu delší než 180 dní (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení 
poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1).

5

Následující pokyny se vztahují jak k léčbě, tak k profylaxi

Úprava dávkování
Při profylaktickém užívání se nedoporučuje upravovat dávku v případě nedostatečné účinnosti či 
výskytu nežádoucích účinků souvisejících s léčbou. V případě nežádoucích účinků souvisejících 
s léčbou se musí zvážit ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků (viz 
body 4.4 a 4.8).

Úprava dávkování v případě souběžného podávání
Fenytoin lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší 
z 200 mg na 400 mg per os 2x denně (a ze 100 mg na 200 mg per os, 2x denně u pacientů s tělesnou 
hmotností nižší než 40 kg), viz body 4.4 a 4.5.

Pokud je to možné, je třeba se vyhnout kombinaci vorikonazolu s rifabutinem. Je-li však podání 
kombinace naprosto nezbytné, lze zvýšit udržovací dávku vorikonazolu z 200 mg na 350 mg per os 2x 
denně (a ze 100 mg na 200 mg per os 2x denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg), viz 
body 4.4 a 4.5.

Efavirenz lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na 
400 mg každých 12 hodin a dávka efavirenzu se sníží o 50 %, t.j. na 300 mg 1x denně. Po ukončení 
léčby vorikonazolem se má efavirenz podávat opět v původní dávce (viz body 4.4 a 4.5).

Starší osoby
U starších pacientů není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika perorálně podávaného vorikonazolu není poruchou funkce ledvin ovlivněna. Proto 
není nutno perorální dávku u pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin nijak upravovat (viz 
bod 5.2).

Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při 4hodinové hemodialýze nedochází 
k odstranění vorikonazolu z organismu v takové míře, aby bylo nutno dávku upravit.

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace), 
kterým se podává vorikonazol, se doporučuje používat standardní režimy nárazových dávek, ale 
udržovací dávku snížit na polovinu (viz bod 5.2).

Vorikonazol se u pacientů s těžkou chronickou cirhózou jater (stupeň C podle Child-Pughovy 
klasifikace) nezkoušel.

Údaje o bezpečnosti přípravku VFEND u pacientů s abnormálními hodnotami funkčních jaterních 
testů (aspartátaminotransferáza [AST], alaninaminotransferáza [ALT], alkalická fosfatáza [ALP] nebo 
celkový bilirubin >5x přesahující horní hranici normy) jsou omezené.

Vorikonazol je dáván do souvislosti se zvýšením hodnot jaterních testů a klinickými známkami 
poškození jater jako je žloutenka, a lze jej používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater pouze 
v případě, kdy přínos převáží možné riziko. Pacienty s těžkou poruchou funkce jater je nutno pečlivě 
monitorovat z hlediska lékové toxicity (viz bod 4.8).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku VFEND u dětí mladších 2 let nebyla stanovena. Aktuálně dostupné 
údaje jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1, avšak žádné doporučení ohledně dávkování nemůže být 
učiněno.

6

Způsob podání
Potahované tablety přípravku VFEND je nutno užívat minimálně jednu hodinu před jídlem nebo jednu 
hodinu po jídle.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžné podávání se substráty CYP3A4, terfenadinu, astemizolu, cisapridu, pimozidu nebo chinidinu 
protože zvýšené plazmatické koncentrace uvedených léků mohou vést k prodloužení QTc a ojediněle i
ke vzniku torsades de pointes (viz bod 4.5).

Souběžné podávání s rifampicinem, karbamazepinem a fenobarbitalem, protože je pravděpodobné, že 
tyto léky významně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání standardních dávek vorikonazolu a efavirenzu v dávkách 400 mg jednou 
denně nebo vyšších je kontraindikováno, protože efavirenz v těchto dávkách významně snižuje 
koncentraci vorikonazolu v plazmě u zdravých dobrovolníků. Vorikonazol také významně 
zvyšuje koncentrace efavirenzu v plazmě (viz bod 4.5, u nižších dávek viz bod 4.4).

Souběžné podávání s ritonavirem ve vysokých dávkách (400 mg a vyšší 2x denně), protože ritonavir 
významně snižuje plazmatické koncentrace vorikonazolu u zdravých jedinců při těchto dávkách (viz 
bod 4.5, nižší dávky viz bod 4.4).

Souběžné podávání s námelovými alkaloidy (ergotamin, dihydroergotamin), které jsou substráty 
CYP3A4, protože zvýšené plazmatické koncentrace těchto léků mohou vést k ergotismu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání se sirolimem, protože vorikonazol pravděpodobně významně zvyšuje plazmatické 
koncentrace sirolimu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu a třezalky tečkované (viz bod 4.5).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita
Předepisování přípravku VFEND pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly si vyžaduje opatrnost 
(viz též bod 4.8).

Kardiovaskulární
Vorikonazol bývá spojován s prodloužením QTc intervalu. Vzácné případy torsades de pointes byly 
zaznamenány u pacientů, užívajících vorikonazol, kteří měli rizikové faktory, jako je například 
anamnéza kardiotoxické chemoterapie, kardiomyopatie, hypokalemie a souběžně užívali léčivé 
přípravky, které mohly přispívat. Vorikonazol má být podáván se zvýšenou opatrností pacientům 
s potenciálními proarytmickými stavy, jako např.:

Vrozené nebo získané prodloužení QTc intervalu.

Kardiomyopatie, zvláště se současným srdečním selháním.

Sinusová bradykardie.

Existující symptomatická arytmie.

Souběžně užívané léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval. 
Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie by měly být 
v případě potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem 
(viz bod 4.2). Byla provedena studie se zdravými dobrovolníky, zkoumající efekt jednotlivých 
dávek vorikonazolu, až čtyřikrát větších než obvyklá denní dávka na QTc interval. U nikoho
z účastníků nebyl zaznamenán interval přesahující potenciální klinicky relevantní hranici 550 
ms (viz bod 5.1).

7

Jaterní toxicita
V klinických studiích se během léčby vorikonazolem vyskytly závažné jaterní reakce (včetně klinické 
hepatitidy, cholestázy a fulminantního selhání jater, včetně fatálních případů). Případy jaterních reakcí 
se vyskytly převážně u pacientů s těžkým základním onemocněním (převážně hematologickými 
malignitami). Přechodné jaterní reakce, včetně hepatitidy a žloutenky, se vyskytly u pacientů bez 
dalších identifikovatelných rizikových faktorů. Dysfunkce jater byla při vysazení terapie obvykle 
reverzibilní (viz bod 4.8).

Monitorování jaterní funkce
Pacienti léčení přípravkem VFEND musí být pečlivě monitorováni z důvodu jaterní toxicity. Klinická 
péče musí zahrnovat laboratorní vyšetření jaterních funkcí (konkrétně hodnoty AST a ALT) na 
začátku léčby přípravkem VFEND a alespoň jednou týdně během prvního měsíce léčby. Délka léčby 
má být co možná nejkratší, pokud se však v léčbě na základě posouzení přínosů a rizik pokračuje (viz 
bod 4.2), je možné snížit frekvenci monitorování na jednou měsíčně, jsou-li hodnoty funkčních 
jaterních testů beze změn.

Dojde-li k výraznému zvýšení hodnot funkčních jaterních testů, musí se podávání přípravku VFEND 
přerušit, ledaže by bylo pokračování v užívání přípravku zdůvodněno lékařským posouzením rizika a 
přínosu léčby.

Monitorování jaterních funkcí je nutné provádět u dětí i u dospělých.

Závažné dermatologické nežádoucí účinky

 Fototoxicita

Navíc byl přípravek VFEND uváděn v souvislosti s fototoxicitou, včetně reakcí jako jsou 
ephelides, lentigo a aktinická keratóza a pseudoporfyrií. Doporučuje se, aby se všichni pacienti, 
včetně dětí, během léčby přípravkem VFEND vyhýbali expozici přímému slunečnímu záření a 
používali ochranné oblečení a opalovací krémy s vysokým faktorem ochrany proti slunečnímu 
záření (SPF).

 Spinocelulární karcinom kůže (SCC)

Spinocelulární karcinom kůže byl hlášen u pacientů, z nichž někteří uváděli předchozí výskyt 
fototoxické reakce. Pokud se objeví fototoxická reakce, má být po mezioborové poradě zváženo
ukončení léčby přípravkem VFEND a použití alternativních antimykotických přípravků a 
pacient má být odkázán k dermatologovi. Dermatologické vyšetření má být prováděno 
systematicky a pravidelně, kdykoli je v používání přípravku VFEND pokračováno tak, aby bylo 
možné časně detekovat a léčit premaligní léze. Při nálezu premaligních kožních lézí nebo 
spinocelulárního karcinomu kůže je nutné podávání přípravku VFEND ukončit (viz níže bod 
Dlouhodobá léčba).

 Exfoliativní kožní reakce

Během léčby přípravkem VFEND došlo k rozvoji kožních reakcí, jako je Stevens-Johnsonův 
syndrom. Jestliže se u pacienta objeví vyrážka, je nutno ho důkladně sledovat a v případě 
progrese léze přípravek VFEND vysadit.

Dlouhodobá léčba

Dlouhodobá expozice (léčba nebo profylaxe) přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé 
posouzení poměru přínosů a rizik a lékař proto má vzít v úvahu nutnost omezit expozici 
přípravku VFEND (viz body 4.2 a 5.1). 

Spinocelulární karcinom kůže (SCC) byl hlášen v souvislosti s dlouhodobou léčbou přípravkem 
VFEND. 

U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami 
fluoridů a alkalické fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologické nálezy 

8

odpovídající periostitidě, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby přípravkem 
VFEND.

Nežádoucí účinky na zrak
Byly hlášeny dlouhotrvající nežádoucí účinky na zrak, včetně rozmazaného vidění, zánětu optického 
nervu a papiloedému (viz bod 4.8).

Nežádoucí účinky na ledvinné funkce
Akutní selhání ledvin bylo pozorováno u těžce nemocných pacientů léčených přípravkem VFEND. 
Pacientům léčeným vorikonazolem jsou obvykle souběžně podávány i nefrotoxické léčivé přípravky a 
trpí současně onemocněními, které mohou mít za následek snížení funkce ledvin (viz bod 4.8).

Monitorování funkce ledvin
Pacienty je nutno sledovat z hlediska možnosti rozvoje poruchy funkce ledvin. Je nutno provádět 
laboratorní vyšetření, hlavně sérového kreatininu.

Monitorování funkce slinivky břišní
Během léčby přípravkem VFEND je třeba pečlivě sledovat pacienty, zvláště dětské, s rizikovými 
faktory akutní pankreatitidy (např. nedávno prodělaná chemoterapie, transplantace hematopoetických 
kmenových buněk [HSCT]). V těchto klinických případech je možné zvážit sledování hladin amylázy 
nebo lipázy v séru.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost u dětských pacientů mladších dvou let nebyly stanoveny (viz body 4.8 a 5.1). 
Vorikonazol je indikován u dětských pacientů od 2 let věku. V pediatrické populaci byla zjištěna vyšší 
četnost zvýšení jaterních enzymů (viz bod 4.8). U dětí i u dospělých je třeba monitorovat jaterní 
funkce. Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů ve věku 2 až 12 let 
s malabsorbcí a velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno 
intravenózní podání vorikonazolu.

 Závažné dermatologické nežádoucí účinky (včetně SCC)

Četnost výskytu fototoxických reakcí je vyšší u pediatrické populace. Protože byl hlášen jejich 
vývoj směrem k SCC, jsou u této populace pacientů nutná přísná opatření k fotoprotekci. U dětí
s výskytem pigmentovaných mateřských znamének vzhledu drobných plochých pupínků či pih 
vzniklých v důsledku fotostárnutí se i po ukončení léčby doporučuje vyhýbat se slunečnímu 
záření a kontrola u dermatologa.

Profylaxe
V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (hepatotoxicity, závažných kožních reakcí včetně 
fototoxicity a SCC, závažných nebo dlouhodobých poruch zraku a periostitidy) se musí zvážit 
ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků.

Fenytoin (substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání fenytoinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé monitorování koncentrací 
fenytoinu. Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání vorikonazolu 
a fenytoinu (viz bod 4.5).

Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je-li vorikonazol podáván současně s efavirenzem, je třeba zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg 
každých 12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).

Rifabutin (silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování výsledků úplného 
krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy). Pokud přínos nepřevažuje riziko, je 
třeba vyvarovat se souběžného používání rifabutinu a vorikonazolu (viz bod 4.5).

9

Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a ritonaviru v nízkých dávkách (100 mg 2x 
denně), pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika pro 
pacienta (viz bod 4.3 a 4.5).

Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)
Současné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že 
vorikonazol významně zvyšuje koncentrace everolimu. V současnosti nejsou dostatečná data 
umožňující za této situace doporučit konkrétní dávkování (viz bod 4.5).

Methadon (substrát CYP3A4)
Při současném podání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je-li vorikonazol 
podáván souběžně s methadonem, je doporučeno časté sledování, kvůli možným nežádoucím účinkům 
a toxicitě (zahrnujících prodloužení QT intervalu). Může být nutné snížení dávek methadonu (viz bod 
4.5).

Krátkobobě účinkující opiáty (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných 
rychle účinkujících opiátů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou CYP3A4 
(např. sufentanil) (viz bod 4.5). Vzhledem k tomu, že se při současném podání alfentanilu 
s vorikonazolem poločas alfentanilu čtyřnásobně prodlužuje a v nezávisle publikované studii, 
současné podání vorikonazolu s fentanylem vedlo ke zvýšení průměrné hodnoty AUC 0-∞ fentanylu, 
častá monitorace nežádoucích účinků spojených s opiáty (včetně delší doby monitorace respiračních 
funkcí) může být nezbytná.

Dlouhodobě účinkující opiáty (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku oxykodonu a jiných dlouhodobě
účinkujících opiátů metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. hydrokodon). Častá monitorace 
nežádoucích účinků spojených s opiáty může být nezbytná (viz bod 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)
Současné podání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo u zdravých subjektů k 
výraznému zvýšení hodnot C

max

a AUCτ vorikonazolu. Snížení dávky a/nebo frekvence podání 

vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se 
vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorace nežádoucích účinků 
spojených s vorikonazolem (viz bod 4.5).

Tablety přípravku VFEND obsahují laktózu a nesmí se podávat pacientům se vzácnými dědičnými 
poruchami intolerance galaktózy, hereditární deficiencí laktázy ani malabsorbcí glukózy-galaktózy.

4.5

Interakce s jinými přípravky a jiné formy interakce

Vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a 
inhibuje jejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plazmatické koncentrace 
vorikonazolu, induktory je mohou snižovat. Existuje tedy možnost, že vorikonazol zvýší plazmatické 
koncentrace léků biotransformovaných těmito izoenzymy CYP450.

Pokud není uvedeno jinak, prováděly se studie lékových interakcí u zdravých dospělých mužů, kteří 
dostávali perorálně vorikonazol v dávce 200 mg 2x denně až do dosažení ustáleného stavu. Tyto 
výsledky jsou platné i pro jiné populace a způsoby podávání.

Pacientům, kteří současně užívají léky se schopností prodlužovat QTc interval, je třeba vorikonazol 
podávat s opatrností. V případech, kdy by vorikonazol mohl zvýšit plazmatické hladiny látek 
metabolizovaných isoenzymy CYP3A4 (některá antihistaminika, chinidin, cisaprid, pimozid), je 
současné podávání kontraindikováno (viz níže a bod 4.3).

10

Tabulka interakcí
Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (jednou 
denně jako “QD”, dvakrát denně jako “BID”, třikrát denně jako “TID” a není stanoveno “ND”). 
Směrování šipky u každého farmakokinetického parametru je dáno 90% ním intervalem 
spolehlivosti pro poměr geometrických průměrů, který je buď v (↔), pod (↓) nebo nad (↑) 80-125% 
rozmezím. Hvězdička indikuje (*) vzájemné interakce. AUC

představuje plochu pod křivkou 

plazmatické koncentrace v čase během dávkového intervalu, AUC

t

od času 0 až do poslední 

měřitelné koncentrace a AUC

0-

od času 0 do nekonečna.

Interakce v tabulce jsou uvedeny v následujícím pořadí: kontraindikace, interakce vyžadující úpravu 
dávkování a pečlivé klinické a/nebo biologické monitorování a konečně interakce bez významných 
farmakokinetických důsledků, které však mohou zajímat lékaře v daném oboru.

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]

Interakce
Změny geometrického průměru 
(%)

Doporučení týkající se 
současného podání

Astemizol, cisaprid, pimozid, 
chinidin a terfenadin
[substráty CYP3A4]

I když nebylo zkoumáno, zvýšené 
plazmatické koncentrace těchto 
léčivých přípravků mohou vést 
k prodloužení QTc a ojediněle i ke 
vzniku torsades de pointes.

Kontraindikováno (viz bod 
4.3)

Karbamazepin a dlouhodobě
účinkující barbituráty (např. 
fenobarbital, mefobarbital) 
[silné induktory CYP450]

I když nebylo zkoumáno, je 
pravděpodobné, že karbamazepin a 
dlouhodobě účinkující barbituráty 
významně snižují plazmatické 
koncentrace vorikonazolu.

Kontraindikováno (viz bod 
4.3)

Efavirenz (nenukleosidový 
inhibitor reverzní transkriptázy) 
[induktor CYP450; inhibitor a 
substrát CYP3A4]

Efavirenz 400 mg QD
podávaný souběžně 
s vorikonazolem 200 mg BID

Efavirenz 300 mg QD, podaná 
současně s vorikonazolem v 
dávce 400 mg BID

Efavirenz C

max

 38%

Efavirenz AUC

  44%

Vorikonazol C

max

 61%

Vorikonazol AUC

  77%

V porovnání k efavirenzu 600 mg 
QD,
Efavirenz C

max

Efavirenz AUC

  17%

V porovnání k vorikonazolu 200 mg 
BID,
Vorikonazol C

max

 23%

Vorikonazol AUC

  7%

Podání vorikonazolu v 
běžných dávkách a efavirenzu 
v dávkách 400 mg QD nebo 
vyšších je kontraindikováno
(viz bod 4.3)

Vorikonazol lze podávat 
současně s efavirenzem, pokud 
je udržovací dávka 
vorikonazolu zvýšena na 400 
mg BID a dávka efavirenzu je 
snížena na 300 mg QD. Po 
ukončení léčby vorikonazolem 
je možné pokračovat v 
původním dávkování 
efavirenzu (viz bod 4.2 a 4.4).

Námelové alkaloidy (např. 
ergotamin a dihydroergotamin)
[substráty CYP3A4]

I když nebylo zkoumáno, je 
pravděpodobné, že vorikonazol 
zvyšuje plazmatické koncentrace 
námelových alkaloidů a vede k 
ergotismu.

Kontraindikováno (viz bod 
4.3)

11

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]

Interakce
Změny geometrického průměru 
(%)

Doporučení týkající se 
současného podání

Rifabutin 
[silný induktor CYP450]

300 mg QD 

300 mg QD (současně 
podávaný s vorikonazolem 
350 mg BID)

*

300 mg QD (současně 
podávaný s vorikonazolem 
400 mg BID)

*

Vorikonazol C

max

 69%

Vorikonazol AUC

  78%

V porovnání k vorikonazolu 200 mg 
BID,
Vorikonazol C

max 

 4%

Vorikonazol AUC

  32%

Rifabutin C

max

 195%

Rifabutin AUC

  331%

V porovnání k vorikonazolu 200 mg 
BID,
Vorikonazol C

max

 104%

Vorikonazol AUC

  87% 

Je nutné se vyvarovat 
současného podání 
vorikonazolu a rifabutinu, 
pokud přínos z léčby nepřeváží 
její rizika. Udržovací dávka 
vorikonazolu může být 
zvýšena na 5 mg/kg i.v. BID 
nebo z 200 mg na 350 mg p.o. 
BID (ze 100 mg na 200 mg 
p.o. BID u pacientů s tělesnou 
hmotností nižší než 40 kg) (viz 
bod 4.2). Při současném 
podávání rifabutinu 
s vorikonazolem se doporučuje 
pečlivé monitorování krevního 
obrazu a nežádoucích účinků 
rifabutinu (např. uveitidy).

Rifampicin (600 mg QD)
[silný induktor CYP450]

Vorikonazol C

max

 93%

Vorikonazol AUC

  96%

Kontraindikováno (viz bod 
4.3)

Ritonavir (inhibitor proteázy) 
[silný induktor CYP450; 
inhibitor a substrát CYP3A4]

Vysoká dávka (400 mg BID)

Nízká dávka (100 mg BID)

*

Ritonavir C

max

a AUC

 ↔

Vorikonazol C

max

 66%

Vorikonazol AUC

  82%

Ritonavir C

max

 25%

Ritonavir AUC

 13%

Vorikonazol C

max

 24%

Vorikonazol AUC

  39%

Současné podání  
vorikonazolu a vysokých 
dávek ritonaviru (400 mg a 
vyšších BID) je 
kontraindikováno (viz bod 
4.3)
Současného podání 
vorikonazolu a nízké dávky 
ritonaviru (100 mg BID) je 
nutné se vyvarovat, pokud 
není použití vorikonazolu 
odůvodněno stanovením 
poměru přínosu a rizika.

Třezalka tečkovaná
[induktor CYP450; induktor P-
gp]

300 mg TID (současné podání 
s vorikonazolem 400 mg v 
jednorázové dávce)

V nezávisle publikované studii, 
vorikonazol AUC



 59%

Kontraindikováno (viz bod 
4.3)

Everolimus
[substrát CYP3A4, substrát 
P-gp]

I když nebylo zkoumáno, je 
pravděpodobné, že vorikonazol 
významně zvyšuje plazmatickou 
koncentraci everolimu.

Současné podávání 
vorikonazolu s everolimem se 
nedoporučuje, protože se 
předpokládá, že vorikonazol 
významně zvyšuje koncentrace 
everolimu (viz bod 4.4).

12

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]

Interakce
Změny geometrického průměru 
(%)

Doporučení týkající se 
současného podání

Flukonazol (200 mg QD)
[inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a 
CYP3A4]

Vorikonazol C

max

 57%

Vorikonazol AUC

  79%

Flukonazol C

max

ND

Flukonazol AUC

 ND

Snížení dávky a/nebo 
frekvence podávání 
vorikonazolu a flukonazolu, 
kterými by se tento účinek 
eliminoval, nebyly stanoveny. 
Pokud se vorikonazol podává 
následně po flukonazolu, 
doporučuje se monitorace 
nežádoucích účinků spojených 
s vorikonazolem.

Fenytoin
[substrát CYP2C9 a silný 
induktor CYP450]

300 mg QD

300 mg QD (podaných 
současně s vorikonazolem 
400 mg BID)

*

Vorikonazol C

max

 49%

Vorikonazol AUC

  69%

Fenytoin C

max

 67%

Fenytoin AUC

  81%

V porovnání k vorikonazolu 200 mg 
BID,
Vorikonazol C

max

34%

Vorikonazol AUC

 39%

Pokud přínos nepřeváží riziko, 
je nutno se vyvarovat 
souběžného podání 
vorikonazolu a fenytoinu. 
Doporučuje se pečlivé 
monitorování plazmatických 
hladin fenytoinu.

Fenytoin lze podávat souběžně 
s vorikonazolem, jestliže se 
udržovací dávka vorikonazolu 
zvýší na 5 mg/kg i.v. BID 
nebo z 200 mg na 400 mg per 
os BID, (ze 100 mg na 200 mg 
p.o. BID u pacientů s tělesnou 
hmotností nižší než 40 kg) (viz 
bod 4.2). 

Antikoagulancia

Warfarin (jednorázová dávka 
30 mg podaná souběžně s 
300 mg BID vorikonazolu)
[substrát CYP2C9]

Jiné perorální kumariny
(např. fenprokumon 
acenokumarol)
[substráty CYP2C9 a

CYP3A4]

Maximální prodloužení 
protrombinového času přibližně o 
2násobek.

I když nebylo zkoumáno, 
vorikonazol může zvýšit 
plazmatické koncentrace kumarinů 
a vést tak k prodloužení 
protrombinového času.

Doporučuje se pečlivé 
monitorování 
protrombinového času nebo 
provádění jiných vhodných 
antikoagulačních testů a dávku 
antikoagulancií přiměřeně 
upravit.

Benzodiazepiny (např. 
midazolam, triazolam, 
alprazolam)
[substráty CYP3A4]

I když nebylo klinicky zkoumáno, 
je pravděpodobné, že vorikonazol 
zvyšuje plazmatické koncentrace 
benzodiazepinů metabolizovaných
CYP3A4 a vede k prodloužení 
sedativního účinku.

Doporučuje se zvážit snížení 
dávky benzodiazepinů. 

13

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]

Interakce
Změny geometrického průměru 
(%)

Doporučení týkající se 
současného podání

Imunosupresiva
[substráty CYP3A4]

Sirolimus (2 mg v jednorázové 
dávce)

Cyklosporin (u 
stabilizovaných pacientů po 
transplantaci ledvin 
užívajících dlouhodobě 
cyklosporin)

Takrolimus (0,1 mg/kg v 
jednorázové dávce)

V nezávisle publikované studii, 
Sirolimus C

max

 6,6násobek

Sirolimus AUC



 11násobek

Cyklosporin C

max

 13%

Cyklosporin AUC

  70%

Takrolimus C

max

 117%

Takrolimus AUC

t

 221%

Současné podání vorikonazolu 
a sirolimu je 
kontraindikováno (viz bod 
4.3)

Při zahájení léčby 
vorikonazolem u pacientů již 
léčených cyclosporinem se 
doporučuje snížit dávku 
cyklosporinu na polovinu a 
pozorně sledovat jeho 
koncentraci. Zvýšené 
koncentrace cyklosporinu jsou 
dávány do souvislosti s 
nefrotoxicitou. Při vysazení
vorikonazolu je nutno 
koncentrace cyklosporinu 
pečlivě sledovat a dávku podle 
potřeby zvýšit.

Při zahájení léčby 
vorikonazolem u pacientů již 
léčených takrolimem se 
doporučuje snížit dávku 
takrolimu na třetinu původní 
dávky a pozorně jeho 
koncentraci sledovat. Zvýšené 
koncentrace takrolimu jsou 
dávány do souvislosti s 
nefrotoxicitou. Při vysazení
vorikonazolu je nutno 
koncentrace takrolimu pečlivě 
sledovat a dávku podle potřeby 
zvýšit.

Dlouhodobě účinkující opiáty
[substráty CYP3A4]

Oxykodon (10 mg v 
jednorázové dávce)

V nezávisle publikované studii,
Oxykodon C

max

 1,7násobek

Oxykodon AUC



 3,6násobek

Mělo by být zváženo snížení 
dávky oxykodonu a jiných 
dlouhodobě účinkujících 
opiátů metabolizovaných 
cestou CYP3A4 
(např. hydrokodon). Může být 
nutné častá monitorace 
nežádoucích účinků spojených 
s podáváním opiátů.

Methadon (32-100 mg QD)
[substrát CYP3A4]

R-methadon (aktivní) C

max

 31%

R-methadon (aktivní) AUC

  47%

S-methadon C

max

 65%

S-methadon AUC

  103%

Doporučuje se častá 
monitorace nežádoucích 
účinků a toxicity souvisejících 
s methadonem, včetně 
prodloužení QTc intervalu. 
Může být nezbytné snížení 
dávky methadonu.

14

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]

Interakce
Změny geometrického průměru 
(%)

Doporučení týkající se 
současného podání

Nesteroidní protizánětlivá léčiva
(NSAID)
[substráty CYP2C9]

Ibuprofen (400 mg v 
jednorázové dávce)

Diklofenak (50 mg v 
jednorázové dávce)

S-ibuprofen C

max

 20%

S-ibuprofen AUC



 100%

Diklofenak C

max

 114%

Diklofenak AUC



 78%

Doporučuje se časté sledování 
nežádoucích účinků a toxicity 
související s užíváním NSAID. 
Může být nutná úprava 
dávkování NSAID.

Omeprazol (40 mg QD)

*

[inhibitor CYP2C19; substrát 
CYP2C19 a CYP3A4]

Omeprazol C

max

 116%

Omeprazol AUC

  280%

Vorikonazol C

max

 15%

Vorikonazol AUC

  41%

Další inhibitory protonové pumpy, 
které jsou substráty CYP2C19, 
mohou být inhibovány 
vorikonazolem, což může vést ke 
zvýšeným plazmatickým hladinám 
těchto léčivých přípravků.

Úprava dávky vorikonazolu se 
nedoporučuje.

Při zahájení léčby 
vorikonazolem u pacientů již 
léčených omeprazolem v 
dávce 40 mg nebo vyšší se 
doporučuje dávku omeprazolu 
snížit na polovinu.

Perorální kontraceptiva

*

[substráty CYP3A4; inhibitory 
CYP2C19]

Norethisteron/ethinylestradiol 
(1 mg/0,035 mg QD) 

Ethinylestradiol C

max

 36%

Ethinylestradiol AUC

  61%

Norethisteron C

max

 15%

Norethisteron AUC

  53%

Vorikonazol C

max

 14%

Vorikonazol AUC

  46%

Kromě sledování nežádoucích 
účinků vorikonazolu se 
doporučuje sledování 
nežádoucích účinků 
souvisejících s podáváním 
perorálních kontraceptiv. 

Krátkodobě účinkující opiáty
[substráty CYP3A4]

Alfentanil (20 μg/kg 
jednorázová dávka, současně 
podaným s naloxonem)

Fentanyl (5

g/kg jednorázová 

dávka)

V nezávisle publikované studii,
Alfentanil AUC



 6násobek

V nezávisle publikované studii,
Fentanyl AUC



 1,34násobek

Má být zváženo snížení dávky 
alfentanilu, fentanylu a jiných 
krátkodobě účinkujících opiátů 
se strukturou podobnou 
alfentanilu a 
metabolizovaných cestou 
CYP3A4 (např. sufentanil). 
Doporučuje se rozšířené a 
časté sledování respirační 
deprese a dalších nežádoucích 
účinků spojených s podáváním 
opiátů.

Statiny (např. lovastatin)
[substráty CYP3A4]

I když nebylo klinicky zkoumáno, 
je pravděpodobné, že vorikonazol 
zvyšuje plazmatické koncentrace 
statinů biotransformovaných 
CYP3A4, což může vést k 
rhabdomyolýze.  

Snížení dávky statinů má být 
zváženo.

Deriváty sulfonylurey (např. 
tolbutamid, glipizid, glyburid)
[substráty CYP2C9]

I když nebylo klinicky zkoumáno, 
je pravděpodobné, že vorikonazol 
zvyšuje plazmatické koncentrace 
sulfonylurey a vyvolává 
hypoglykemii.

Doporučuje se pečlivé 
sledování glykemie. Má být 
zváženo snížení dávky 
derivátů sulfonylurey.

15

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]

Interakce
Změny geometrického průměru 
(%)

Doporučení týkající se 
současného podání

Vinka alkaloidy (např.
vinkristin a vinblastin)
[substráty CYP3A4]

I když nebylo klinicky zkoumáno, 
je pravděpodobné, že vorikonazol 
zvyšuje plazmatické koncentrace 
vinka alkaloidů, což může vyvolat 
neurotoxicitu.

Má být zváženo snížení dávky 
vinka alkaloidů.

Další inhibitory HIV proteázy 
(např. sachinavir, amprenavir a 
nelfinavir)

*

[substráty a inhibitory CYP3A4]

Nebylo klinicky zkoumáno. In vitro
studie naznačují, že vorikonazol 
může inhibovat metabolismus 
inhibitorů HIV proteázy a naopak, 
že metabolismus vorikonazolu může 
být inhibován inhibitory HIV 
proteázy.

Doporučuje se pečlivé 
sledování výskytu lékové 
toxicity a/nebo nedostatku 
účinku a může být nezbytná 
úprava dávky.

Další nenukleosidové inhibitory 
reverzní transkriptázy (NNRTI) 
(např. delavirdin, nevirapin)

*

[substráty a inhibitory CYP3A4 
nebo induktory CYP450]

Nebylo klinicky zkoumáno. In vitro
studie naznačují, že metabolismus 
vorikonazolu a metabolismus 
NNRTI se mohou vzájemně 
inhibovat. Nálezy účinků efavirenzu 
na vorikonazol naznačují, že 
metabolismus vorikonazolu může 
být indukován NNRTI.

Doporučuje se pečlivé 
sledování výskytu lékové 
toxicity a/nebo nedostatku 
účinku a může být nezbytná 
úprava dávky.

Cimetidin (400 mg BID)
[nespecifický inhibitor CYP450 
a zvyšuje hodnotu pH žaludku]

Vorikonazol C

max

 18%

Vorikonazol AUC

  23%

Žádná úprava dávky

Digoxin (0,25 mg QD)
[substrát P-gp ]

Digoxin C

max

Digoxin AUC

 ↔

Žádná úprava dávky

Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor a substrát CYP3A4]

Indinavir C

max

Indinavir AUC

 ↔

Vorikonazol C

max

Vorikonazol AUC

 ↔

Žádná úprava dávky

Makrolidová antibiotika

Erythromycin (1 g BID)

[inhibitor CYP3A4]

Azithromycin (500 mg QD)

Vorikonazol C

max

a AUC

 ↔

Vorikonazol C

max

a AUC

 ↔

Účinek vorikonazolu na 
erythromycin nebo azithromycin 
není znám.

Žádná úprava dávky 

Kyselina mykofenolová (1 g 
jednorázová dávka)
[substrát UDP-glukuronyl 
transferázy]

Kyselina mykofenolová C

max

Kyselina mykofenolová AUC

t

Žádná úprava dávky

Prednisolon (60 mg jednorázová 
dávka) 
[substrát CYP3A4]

Prednisolon C

max

 11%

Prednisolon AUC



 34%

Žádná úprava dávky

Ranitidin (150 mg BID)
[zvyšuje hodnotu pH žaludku]

Vorikonazol C

max

aAUC

 ↔

Žádná úprava dávky

16

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
O použití přípravku VFEND u těhotných žen není k dispozici dostatek informací.

Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo.

Jestliže přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod, nesmí se přípravek VFEND 
během těhotenství používat.

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby vždycky používat účinnou kontracepci.

Kojení
Vylučování vorikonazolu do mateřského mléka nebylo hodnoceno. Při zahájení léčby přípravkem 
VFEND je nutno ukončit kojení.

Fertilita
Ve studiích na zvířatech se neprokázalo žádné zhoršení fertility u samic a samců potkanů (viz bod 
5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek VFEND má středně závažný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Může způsobit 
přechodné a reverzibilní změny zraku, včetně rozmazaného vidění, změněných/zesílených zrakových 
vjemů a/nebo fotofobie. Pacienti pociťující tyto příznaky nesmí vykonávat potenciálně nebezpečné 
činnosti, jako je řízení motorových vozidel a obsluha strojů.

4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Profil bezpečnosti vorikonazolu u dospělých vychází z jednotné databáze bezpečnosti zahrnující přes 
2000 jedinců (včetně 1603 dospělých pacientů v terapeutických studiích) a dalších 270 dospělých ve 
studiích profylaxe. To představuje heterogenní populaci zahrnující pacienty s hematologickými 
malignitami, pacienty infikované HIV s kandidózou jícnu a refrakterními mykotickými infekcemi, 
pacienty bez neutropenie s kandidemií nebo aspergilózou a zdravé dobrovolníky.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly zhoršení zraku, horečka, vyrážka, zvracení, nauzea, 
průjem, bolest hlavy, periferní edém, abnormální funkční jaterní test, dechová tíseň a bolest břicha.

Závažnost nežádoucích účinků byla obecně mírná až střední. Při analýze údajů o bezpečnosti podle 
věku, etnického původu nebo pohlaví nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly.

Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu
Protože většina studií byla otevřených, jsou v následující tabulce uvedeny všechny nežádoucí účinky, 
které mohly kauzálně souviset s léčbou vorikonazolem, včetně jejich kategorií četnosti. Jednalo se o 
nežádoucí účinky pozorované u 1 873 dospělých osob v terapeutických (1 603) a profylaktických 
(270) studiích dohromady, a to podle jednotlivých systémů v organismu.

Četnosti jsou definovány jako velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až 
<1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1000) a velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů 
nelze určit).

V rámci každého systému v organismu jsou nežádoucí účinky uváděny podle klesající závažnosti.

17

Nežádoucí účinky uváděné u jedinců, jimž byl podáván vorikonazol:

Systém v 

organismu

Velmi časté

≥ 1/10

Časté

≥ 1/100 až 

< 1/10

Méně časté
≥ 1/1000 až 

< 1/100

Vzácné

≥ 1/10 000 až 

< 1/1000

Není známo 

(z dostupných 

údajů nelze 

určit)

Infekce a 
infestace

sinusitida

pseudomem-
branózní 
kolitida

Novotvary 
benigní, 
maligní a blíže 
neurčené 
(zahrnující 
cysty a 
polypy)

spinocelulární
karcinom*

Poruchy krve 
a lymfatického 
systému

agranulocytóz
a

1

pancytopenie, 
trombocytopen
ie

2

leukopenie, 
anémie

selhání kostní 
dřeně, 
lymfadenopati
e, eosinofilie

diseminovaná 
intravaskulární 
koagulace

Poruchy 
imunitního 
systému

hypersenzitivit
a

anafylaktoidní 
reakce

Endokrinní 
poruchy

insuficience
kůry 
nadledvin, 
hypotyreóza

hypertyreóza

Poruchy 
metabolismu a 
výživy

periferní edém

hypoglykemie, 
hypokalemie, 
hyponatremie

Psychiatrické 
poruchy

deprese, 
halucinace, 
úzkost,
insomnie, 
agitovanost, 
stav 
zmatenosti

Poruchy 
nervového 
systému

bolest hlavy

křeče, 
synkopa, třes, 
hypertonie

3

parestézie, 
somnolence, 
závrať

otok mozku, 
encefalopatie

4

extrapyramido
vá porucha

5

periferní 
neuropatie, 
ataxie, 
hypestézie, 
dysgeuzie

hepatální 
encefalopatie, 
Guillain-
Barréův 
syndrom, 
nystagmus

Poruchy oka

zhoršené 
vidění

6

retinální 
krvácení

porucha 
optického 
nervu

7

papiloedém

8

okulogyrická 
krize, diplopie, 
skleritida, 
blefaritida

atrofie 
optického 
nervu, zákal 
rohovky

18

Systém v 

organismu

Velmi časté

≥ 1/10

Časté

≥ 1/100 až 

< 1/10

Méně časté
≥ 1/1000 až 

< 1/100

Vzácné

≥ 1/10 000 až 

< 1/1000

Není známo 

(z dostupných 

údajů nelze 

určit)

Poruchy ucha
a labyrintu

hypakuze, 
vertigo, tinitus

Srdeční 
poruchy

supraventrikul
ární arytmie, 
tachykardie, 
bradykardie

komorová 
fibrilace, 
komorové 
extrasystoly, 
komorová 
tachykardie, 
prodloužení 
QT intervalu 
na 
elektrokardiog
ramu, 
supraventrikul
ární 
tachykardie

torsades de 
pointes, 
kompletní 
atrioventrikulá
rní blokáda, 
blokáda 
raménka 
Tawarova, 
nodální rytmus

Cévní poruchy

hypotenze, 
flebitida

tromboflebitid
a, 
lymfangitida

Respirační, 
hrudní a 
mediastinální 
poruchy

dechová tíseň

9

syndrom 
akutní 
dechové tísně, 
otok plic

Gastrointestin
ální poruchy

průjem, 
zvracení, 
bolest břicha, 
nauzea

cheilitida, 
dyspepsie, 
zácpa, 
gingivitida

peritonitida, 
pankreatitida, 
otok jazyka, 
duodenitida, 
gastroenteritid
a, glositida

Poruchy jater 
a žlučových 
cest

abnormální 
funkční jaterní 
test

žloutenka, 
cholestatická 
žloutenka, 
hepatitida

10

selhání jater, 
hepatomegalie

cholecystitida, 
cholelitiáza

Poruchy kůže 
a podkožní 
tkáně

vyrážka

exfoliativní 
dermatitida, 
alopecie, 
makulopapuló
zní vyrážka, 
pruritus, 
erytém

Stevens-
Johnsonův 
syndrom, 
fototoxicita, 
purpura, 
kopřivka, 
alergická 
dermatitida, 
papulózní 
vyrážka, 
makulózní 
vyrážka, 
ekzém

toxická 
epidermální 
nekrolýza, 
angioedém, 
aktinická 
keratóza*, 
pseudoporfyrie
, erythema 
multiforme, 
psoriáza, 
polékový 
kožní výsev

kožní lupus 
erythematodes
*
ephelides*
lentigo*

Poruchy 
svalové a 
kosterní 
soustavy a 
pojivové tkáně

bolest zad

artritida

periostitida*

Poruchy 

akutní selhání 

renální 

19

Systém v 

organismu

Velmi časté

≥ 1/10

Časté

≥ 1/100 až 

< 1/10

Méně časté
≥ 1/1000 až 

< 1/100

Vzácné

≥ 1/10 000 až 

< 1/1000

Není známo 

(z dostupných 

údajů nelze 

určit)

ledvin a 
močových cest

ledvin, 
hematurie

tubulární 
nekróza, 
proteinurie, 
nefritida

Celkové 
poruchy a 
reakce v místě 
aplikace

pyrexie

bolest na 
hrudi, otok 
obličeje

11

astenie, 
třesavka

reakce v místě 
infuze,
onemocnění 
podobající se 
chřipce

Vyšetření

zvýšená 
hladina 
kreatininu 
v krvi

zvýšená 
hladina urey 
v krvi, 
zvýšená 
hladina 
cholesterolu 
v krvi

*Nežádoucí reakce zjištěna po uvedení přípravku na trh

Zahrnuje febrilní neutropenii a neutropenii.

2

Zahrnuje imunitní trombocytopenickou purpuru.

3

Zahrnuje rigiditu šíje a tetanii.

4

Zahrnuje hypoxicko-ischemickou encefalopatii a metabolickou encefalopatii.

5

Zahrnuje akatizii a parkinsonismus.

6

Viz odstavec „postižení zraku“ v bodě 4.8.

7

Po uvedení přípravku na trh byl hlášen prodloužený zánět optického nervu. Viz bod 4.4.

8

Viz bod 4.4.

9

Zahrnuje dyspnoi a námahovou dyspnoi.

10

Zahrnuje polékové poškození jater, toxickou hepatitidu, hepatocelulární poškození a hepatotoxicitu.

11

Zahrnuje periorbitální edém, otok rtů a otok úst.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Postižení zraku
V klinických studiích byla postižení zraku (kam spadá rozmazané vidění, fotofobie, chloropsie, 
chromatopsie, barvoslepost, cyanopsie, poruchy oka, halo vidění, šeroslepost, oscilopsie, fotopsie, 
scintilující skotom, snížená zraková ostrost, vizuální jasnost, výpadek zorného pole, zákalky ve sklivci 
a xantopsie) při užívání vorikonazolu velmi častá. Toto postižení zraku bylo přechodné a plně 
reverzibilní, přičemž většina případů odezněla do 60 minut, a nebylo pozorováno dlouhodobé klinicky 
významné působení na zrak. Bylo prokázáno zmírnění při opakování dávek vorikonazolu. Postižení 
zraku bylo obvykle mírného rázu, vzácně vedlo k vysazení přípravku a nebylo spojováno s 
dlouhodobými důsledky. Postižení zraku může souviset s vyššími plazmatickými koncentracemi 
a/nebo dávkami.

Mechanismus účinku není znám, i když místem účinku je nejspíše retina. Ve studii zdravých 
dobrovolníků, která měla zjistit dopad vorikonazolu na funkci retiny, způsobil vorikonazol snížení 
amplitudy vlny elektroretinogramu (ERG). ERG měří elektrické proudy v retině. Během 29 dnů léčby 
změny ERG nepostupovaly a při vysazení vorikonazolu byly plně reverzibilní.

Během poregistračního sledování bylo hlášeno prodloužené trvání nežádoucích účinků na zrak (viz 
bod 4.4).

Dermatologické reakce
V klinických studiích se dermatologické reakce vyskytovaly u pacientů léčených vorikonazolem velmi 
často, ale tito pacienti měli závažné základní onemocnění a užívali souběžně více léčivých přípravků. 
Většina případů vyrážky byla mírné až střední intenzity. U pacientů docházelo během léčby 

20

přípravkem VFEND k těžkým kožním reakcím, včetně Stevens-Johnsonova syndromu (méně často), 
toxické epidermální nekrolýzy (vzácně) a erythema multiforme (vzácně).

Jestliže dojde u pacienta k rozvoji vyrážky, je třeba je důkladně sledovat a v případě progrese léze 
přípravek VFEND vysadit. Byly popsány reakce fotosenzitivity, jako jsou ephelides, lentigo a 
aktinická keratóza, zvláště během dlouhodobé terapie (viz bod 4.4).

U pacientů léčených přípravkem VFEND po dlouhou dobu byly hlášeny případy spinocelulárního
karcinomu kůže; mechanismus účinku nebyl stanoven (viz bod 4.4)

Jaterní testy
Celková incidence zvýšení aminotransferáz na více než trojnásobek ULN (jež nebylo nutně spojeno s 
nežádoucím účinkem) dosáhla v klinickém programu hodnocení vorikonazolu 18,0 % (319/1768) u 
dospělých jedinců a 25,8 % (73/283) u dětí, jimž byl vorikonazol podáván souhrnně z terapeutických 
nebo profylaktických důvodů. Abnormality jaterních testů mohou souviset s vyššími plazmatickými 
koncentracemi a/nebo dávkami. Většina abnormálních hodnot jaterních testů buď vymizela během 
léčby bez úpravy dávky nebo po úpravě dávky, včetně ukončení terapie.

Vorikonazol byl dáván do souvislosti s případy těžké jaterní toxicity u pacientů s dalším závažným 
základním onemocněním. Sem patří případy žloutenky, hepatitidy a selhání jater vedoucí k úmrtí (viz 
bod 4.4).

Profylaxe
V otevřené, srovnávací, multicentrické studii porovnávající vorikonazol a itrakonazol jako primární 
profylaxi u dospělých a dospívajících příjemců alogenních HSCT bez předchozí prokázané či 
pravděpodobné IMI bylo hlášeno trvalé ukončení užívání vorikonazolu v důsledku nežádoucích 
účinků u 39,3 % subjektů oproti 39,6 % subjektů v rameni s itrakonazolem. Jaterní nežádoucí účinky
související s léčbou vedly k trvalému ukončení užívání hodnoceného léku u 50 subjektů (21,4 %) 
léčených vorikonazolem a u 18 subjektů (7,1 %) léčených itrakonazolem.

Pediatrická populace
Bezpečnost vorikonazolu byla studována u 288 dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let (169) a 12 až 
< 18 let (119), kterým byl podáván vorikonazolpro profylaktické (183) nebo terapeutické (105) účely 
v klinických studiích. Bezpečnost vorikonazolu byla rovněž zjišťována u dalších 158 dětských 
pacientů ve věku od 2 do < 12 let sledovaných v rámci programů užití ze soucitu. Celkově byl 
bezpečnostní profil vorikonazolu v pediatrické populaci podobný jako u dospělých. Nicméně u
dětských pacientů byla v porovnání s dospělými zjištěna tendence k vyšší četnosti případů zvýšené 
hladiny jaterních enzymů hlášených jako nežádoucí příhody v klinických studiích (zvýšená hladina 
aminotransferáz u 14,2 % dětských pacientů oproti 5,3 % u dospělých). Data po uvedení přípravku na 
trh naznačují, že u dětských pacientů by ve srovnání s dospělými mohl být výskyt kožních reakcí 
(zvláště erytém) vyšší. U 22 pacientů mladších 2 let zařazených do programu užití ze soucitu byly 
hlášeny následující nežádoucí účinky (není u nich možno vyloučit souvislost s vorikonazolem): 
fotosenzitivní reakce (1), arytmie (1), pankreatitida (1), zvýšení bilirubinu v krvi (1), zvýšení jaterních 
enzymů (1), vyrážka (1) a papiloedém (1). U dětských pacientů byla po uvedení přípravku na trh 
hlášena pankreatitida.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9

Předávkování

V klinických studiích se vyskytly 3 případy náhodného předávkování. Ke všem došlo u dětských 
pacientů, kteří dostali až pětinásobek doporučené i.v. dávky vorikonazolu. Byl popsán jediný případ 
nežádoucího účinku fotofobie v délce trvání 10 minut.

21

Není známo žádné antidotum vorikonazolu.

Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při předávkování může hemodialýza pomoci při 
odstraňování vorikonazolu z organismu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1  Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci – triazolové deriváty.
ATC kód: J02AC03

Mechanismus účinku
Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice 
mykotické 14

-lanosteroldemethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje 

základní krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14

-methylsterolů koreluje s následným úbytkem 

ergosterolu v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek 
vorikonazolu. Vorikonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P-450 hub než 
k různým enzymatickým systémům cytochromu P-450 u savců.

Vztahy farmakokinetiky a farmakodynamiky
V 10 terapeutických studiích byla střední hodnota průměrných a maximálních plazmatických 
koncentrací u jednotlivých jedinců ve všech studiích 2425 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 1193 až 
4380 ng/ml) a 3742 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 2027 až 6302 ng/ml) (v uvedeném pořadí). 
Pozitivní souvislost mezi středními, maximálními nebo minimálními plazmatickými koncentracemi 
vorikonazolu a účinností v terapeutických studiích nebyla zjištěna a ve studiích profylaxe nebyl tento 
vztah zkoumán.

Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dat z klinických studií prokázaly pozitivní souvislosti 
mezi plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a abnormálními výsledky jaterních testů i poruchami 
zraku. Úpravy dávky nebyly ve studiích profylaxe zkoumány.

Klinická účinnost a bezpečnost
In vitro vorikonazol vykazuje širokospektrou antimykotickou aktivitu s antimykotickou účinností proti 
druhům Candida (včetně C. krusei rezistentní vůči flukonazolu a rezistentním kmenům C. glabrata 
C. albicans) a fungicidní účinnost vůči všem testovaným druhům rodu Aspergillus. Kromě toho 
vorikonazol vykazuje in vitro fungicidní aktivitu vůči méně častým mykotickým patogenům, včetně 
takových jako Scedosporium nebo Fusarium, jejichž citlivost je vůči současně používaným 
antimykotickým přípravkům omezená.

Klinická účinnost definovaná jako částečná nebo úplná odpověď byla prokázána pro druhy Aspergillus
včetně A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, druhy Candida, včetně C. albicans, C. 
glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis 
a omezené počty C. dubliniensis,C. inconspicua C. 
guilliermondii, 
druhy Scedosporium, včetně S. apiospermum, S. prolificans a druhy Fusarium.

Další léčené mykotické infekce (často s částečnou nebo úplnou odpovědí) zahrnovaly izolované 
případy infekcí druhy AlternariaBlastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, 
Cladosporium 
spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, 
Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, 
Paecilomyces lilacinus, 
druhy Penicillium, včetně P. marneffei, Phialophora richardsiae, 
Scopulariopsis brevicaulis 
a druhy Trichosporon, včetně T. beigelii.

In vitro aktivita vůči klinicky izolovaným patogenům byla pozorována u druhů Acremonium
AlternariaBipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, přičemž u většiny kmenů 
docházelo k inhibici při koncentracích vorikonazolu v rozmezí od 0,05 do 2 

g/ml.

22

Byla prokázána in vitro aktivita vůči následujícím patogenům, ale klinický význam není znám: druhy 
Curvularia Sporothrix.

Hraniční hodnoty
Vzorky pro mykotickou kultivaci a další důležitá laboratorní vyšetření (sérologická, histopatologická) 
je nutno získat před zahájením léčby, aby bylo možno izolovat a identifikovat kauzativní 
mikroorganismy. Terapii lze zahájit ještě před tím, než jsou známy výsledky kultivací a dalších 
laboratorních vyšetření; jakmile jsou však tyto výsledky k dispozici, je třeba protiinfekční terapii 
příslušným způsobem upravit.

Druhy,  které  se  nejčastěji  podílejí  na  infekcích  u  člověka, zahrnují  C.  albicans,  C. parapsilosis,  C. 
tropicalis,  C.  glabrata  
C.  krusei.  Minimální  inhibiční  koncentrace  (MIC)  vorikonazolu  jsou  pro 
všechny tyto druhy obvykle nižší než 1 mg/l.

Přesto, in vitro aktivita vorikonazolu vůči druhům Candida není stejná. Zejména u C. glabrata jsou
hodnoty MIC vorikonazolu u izolátů rezistentních vůči flukonazolu vyšší než hodnoty u izolátů k 
flukonazolu citlivých. Z tohoto důvodu by měl být vždy kladen důraz na druhové určení kandid. 
Jestliže je testování citlivosti k antimykotikům dostupné, mohou být výsledky MIC interpretovány 
podle hraničních hodnot stanovených Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti 
(EUCAST).

EUCAST hraniční hodnoty

Candida spp.

Hraniční hodnoty MIC (mg/l)

≤S (citlivé)

>R (rezistentní)

Candida albicans

1

0,125

0,125

Candida tropicalis

1

0,125

0,125

Candida parapsilosis

1

0,125

0,125

Candida glabrata

2

nejsou stanoveny

Candida krusei

3

nejsou stanoveny

Další Candida spp.

4

nejsou stanoveny

1

Kmeny s hodnotami MIC vyššími než MIC pro citlivé kmeny (S) jsou

vzácné nebo nebyly dosud hlášeny. Identifikace a stanovení citlivosti těchto 
izolátů se musí zopakovat, a pokud se výsledky potvrdí, izoláty se pošlou 
do referenční laboratoře.

2

V klinických studiích byla odpověď na léčbu vorikonazolem u pacientů s 

infekcemi C. glabrata o 21 % nižší v porovnání s C. albicans, C. 
parapsilosis a C. tropicalis. 
Údaje in vitro ukázaly mírné zvýšení rezistence 
C. glabrata vůči vorikonazolu.

3

V klinických studiích byla odpověď na léčbu vorikonazolem u infekcí C. 

krusei obdobná jako u C. albicans, C. parapsilosis a C. tropicalis. Nicméně, 
protože bylo pro EUCAST analýzu dostupných pouze 9 případů, je v 
současnosti nedostatek důkazů pro stanovení hraničních hodnot pro C. 
krusei
.

4

EUCAST dosud nestanovil hraniční hodnoty vorikonazolu pro ostatní 

druhy kandid

Klinické zkušenosti
Úspěšný výsledek v této části textu je definován jako úplná nebo částečná odpověď.

Infekce druhy Aspergillus – účinnost u pacientů s aspergilózou se špatnou prognózou 
Vorikonazol má in vitro fungicidní účinnost vůči druhům Aspergillus. Účinnost a přínos vorikonazolu 
z hlediska přežívání vůči klasickému amfotericinu B v primární léčbě akutní invazivní aspergilózy 
byly prokázány v otevřené, randomizované, multicentrické studii 277 pacientů s poruchou imunity 
léčených po dobu 12 týdnů. Vorikonazol byl podáván intravenózně v režimu s nasycovací dávkou 
6 mg/kg každých 12 hodin po dobu prvních 24 hodin následovanou udržovací dávkou 4 mg/kg 
každých 12 hodin po dobu minimálně 7 dnů. Poté mohla být léčba převedena na perorální formu v 

23

dávce 200 mg každých 12 hodin. Střední doba léčby vorikonazolem i.v. byla 10 dnů (rozmezí 2-
85 dnů). Střední doba léčby perorální formou vorikonazolu následující po léčbě i.v. formou 
vorikonazolu byla 76 dnů (rozmezí 2-232 dnů).

Uspokojivá celková odpověď (úplné nebo částečné vymizení všech symptomů a známek, které bylo 
možno onemocnění připisovat, i radiografických / bronchoskopických abnormalit přítomných při 
výchozím vyšetření) byla zjištěna u 53 % pacientů léčených vorikonazolem ve srovnání s 31 % 
pacientů léčených srovnávaným lékem. Hodnota 84denního přežívání u vorikonazolu byla statisticky 
významně vyšší než u srovnávaného léku a klinicky i statisticky významný přínos byl zjištěn ve
prospěch vorikonazolu jak u času do úmrtí, tak i času do vysazení z důvodu toxicity.

Tato studie potvrdila nálezy dřívější, prospektivní studie, kde byl pozorován pozitivní výsledek u 
jedinců s rizikovými faktory pro špatnou prognózu zahrnujícími reakci štěpu proti hostiteli (graft 
versus host disease) a hlavně infekce mozku (za normálních okolností spojených s téměř 100% 
mortalitou).

Studie zahrnovaly aspergilózu mozku, vedlejších nosních dutin, plic a diseminovanou formu 
aspergilózy u pacientů po transplantaci kostní dřeně a solidních orgánů, s hematologickými 
malignitami, nádorovým onemocněním a AIDS.

Kandidové sepse u pacientů bez neutropenie
Účinnost vorikonazolu ve srovnání s režimem amfotericinu B a následně flukonazolu v primární léčbě 
kandidemie byla prokázána v otevřené srovnávací studii. Ve studii bylo zahrnuto 370 pacientů bez 
neutropenie (starších 12 let) s prokázanou kandidemií, 248 z nich bylo léčeno vorikonazolem. 9 
pacientů ze skupiny léčené vorikonazolem a 5 pacientů ze skupiny léčené amfotericinem B a následně 
flukonazolem mělo mykologicky prokázanou infekci hlubokých tkání. Pacienti se selháním ledvin byli 
z této studie vyloučeni. Medián trvání léčby byl 15 dnů v obou skupinách. V primární analýze byla 
úspěšná odezva, jak ji zaslepeným způsobem ve vztahu ke studijní medikaci hodnotil Výbor pro 
vyhodnocení údajů (DRC – Data Review Commitee), definována jako vyléčení/zlepšení všech 
klinických známek a symptomů infekce, s eradikací Candida z krve a infikovaných hlubokých tkání za 
12 týdnů po ukončení léčby (EOT – End of Treatment). Pacienti, u kterých nebylo 12 týdnů po 
ukončení léčby provedeno vyhodnocení, byli považováni za selhání. V této analýze byla úspěšná 
odezva pozorována u 41% pacientů z obou léčebných ramen.

V sekundární analýze, která vycházela z DRC o nejzazším hodnotitelném časovém okamžiku (EOT –
ukončení léčby, nebo 2, 6, nebo 12 týdnů po EOT), byla hodnota úspěšné odezvy 65% u vorikonazolu 
a 71% v režimu amfotericinu B a následně flukonazolu. Hodnocení zkoušejícího o úspěšném výsledku 
v každém z těchto časových okamžiků jsou znázorněna v následující tabulce.

Časový okamžik

Vorikonazol 
(N=248) 

Amfotericin B → 
flukonazol (N=122) 

EOT – ukončení léčby

178 (72%) 

88 (72%) 

2 týdny po EOT 

125 (50%) 

62 (51%) 

6 týdnů po EOT 

104 (42%) 

55 (45%) 

12 týdnů po EOT 

104 (42%) 

51 (42%) 

Těžké refrakterní infekce způsobené druhy Candida
Úspěšný výsledek léčby byl pozorován u 55 pacientů s těžkými refrakterními systémovými infekcemi 
druhem Candida (včetně kandidemie, diseminované a dalších typů invazivní kandidózy); kdy byla 
předchozí antimykotická léčba, zvláště flukonazolem, neúčinná. Úspěšná odpověď byla pozorována u 
24 pacientů (u 15 úplná, u 9 pacientů částečná odpověď). U druhů rezistentních k flukonazolu jiných 
než C. albicans byl pozorován úspěšný výsledek u 3/3 infekcí vyvolaných C.krusei (úplná odpověď) a 
u 6/8 vyvolaných C. glabrata (5 úplných, 1 částečná odpověď). Ve prospěch dat o klinické účinnosti 
hovořilo i omezené množství údajů o citlivosti.

24

Infekce způsobené druhy Scedosporium Fusarium
Bylo zjištěno, že vorikonazol je účinný proti následujícím vzácně se vyskytujícím mykotickým 
patogenům:

Druhy Scedosporium: Úspěšná odpověď na terapii vorikonazolem byla pozorována u 16 (6 úplných, 
10 částečných odpovědí) z 28 pacientů s infekcemi způsobenými S. apiospermum u 2 (obě částečné 
odpovědi) ze 7 pacientů s infekcí vyvolanou S. prolificans. Kromě toho byla úspěšná odpověď 
pozorována u jednoho ze 3 pacientů způsobených více než jedním mikroorganismem včetně druhů 
Scedosporium.

Druhy Fusarium: 7 (3 úplné, 4 částečné odpovědi) ze 17 pacientů bylo úspěšně léčeno vorikonazolem. 
Z těchto 7 pacientů 3 měli oční infekci, 1 infekci vedlejších nosních dutin a 3 měli diseminované 
infekce. Další čtyři pacienti s fusariózou měli infekci způsobenou několika mikroorganismy; výsledek 
léčby byl úspěšný u dvou.

Většina pacientů léčených vorikonazolem pro výše uvedené vzácné infekce předchozí antimykotickou 
léčbu buď nesnášela, nebo byla vůči ní refrakterní.

Primární profylaxe invazivních mykotických infekcí – účinnost u příjemců HSCT bez předchozí 
prokázané či pravděpodobné IMI
Vorikonazol byl porovnáván s itrakonazolem jako primární profylaxe v otevřené, srovnávací, 
multicentrické studii s dospělých a dospívajících příjemců alogenního HSCT bez předchozí prokázané 
či pravděpodobné IMI. Úspěch byl definován jako schopnost pokračovat v profylaktickém používání 
hodnoceného léku po dobu 100 dní po HSCT (bez přerušení na dobu > 14 dní) a přežití bez prokázané 
nebo pravděpodobné IMI po dobu 180 dní po HSCT. Modified intent-to-treat (MITT) populace 
zahrnovala 465 příjemců alogenního HSCT, přičemž 45 % pacientů mělo AML. 58 % všech pacientů 
podstoupilo myeloablativní přípravný režim. Profylaxe hodnoceným přípravkem byla zahájena ihned 
po HSCT: 224 pacientů užívalo vorikonazol a 241 užívalo itrakonazol. Medián délky trvání profylaxe 
hodnoceným lékem u skupiny MITT činil u vorikonazolu 96 dní a u itrakonazolu 68 dní.

V tabulce níže jsou uvedeny míry úspěšnosti a další sekundární cíle studie: 

Cíle studie

Vorikonazol
N = 224

Itrakonazol
N = 241

Rozdíl 

v procentuálních 

podílech a 95% 

interval spolehlivosti 

(CI) 

P-

hodnota

Úspěch ke dni 180*

109 (48,7 %)

80 (33,2 %)

16,4 % (7,7 %, 

25,1 %)**

0,0002**

Úspěch ke dni 100 

121 (54,0 %)

96 (39,8 %)

15,4 % (6,6 %, 

24,2 %)**

0,0006**

Dokončilo alespoň 100 dnů 
profylaxe hodnoceným lékem

120 (53,6 %)

94 (39,0 %)

14,6 % (5,6 %, 23,5 %)

0,0015

Přežilo do dne 180

184 (82,1 %)

197 (81,7 %)

0,4 % (-6,6 %, 7,4 %)

0,9107

Rozvinula se prokázaná nebo 
pravděpodobná IMI do dne 180

3 (1,3 %)

5 (2,1 %)

-0,7 % (-3,1 %, 1,6 %)

0,5390

Rozvinula se prokázaná nebo 
pravděpodobná IMI do dne 100

2 (0,9 %)

4 (1,7 %)

-0,8 % (-2,8 %, 1,3 %)

0,4589

Rozvinula se prokázaná nebo 
pravděpodobná IMI během 
užívání hodnoceného léku 

0

3 (1,2 %)

-1,2 % (-2,6 %, 0,2 %)

0,0813

* Primární cíl studie
**Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI a p-hodnoty získané po úpravě pro randomizaci

25

V tabulkách níže je uvedena míra výskytu průlomových IMI do dne 180 a primární cíl studie, což je 
úspěch ke dni 180, u pacientů s AML a myeloablativními přípravnými režimy:

AML

Cíle studie

Vorikonazol 
(N = 98) 

Itrakonazol
(N = 109)

Rozdíl v procentuálních 
podílech a 95% interval 

spolehlivosti (CI)

Průlomová IMI – den 180

1 (1,0 %)

2 (1,8 %)

-0,8 % (-4,0 %, 2,4 %)**

Úspěch ke dni 180*

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

*   Primární cíl studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití hladiny 5% 
***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po úpravě pro randomizaci

Myeloablativní přípravné režimy

Cíle studie

Vorikonazol 
(N = 125) 

Itrakonazol 
(N = 143)

Rozdíl v procentuálních 
podílech a 95% interval 

spolehlivosti (CI)

Průlomová IMI – den 180

2 (1,6 %)

3 (2,1 %) 

-0,5 % (-3,7 %, 2,7 %)**

Úspěch ke dni 180*

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

*   Primární cíl studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití hladiny 5% 
***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po úpravě pro randomizaci 

Sekundární profylaxe IMI – účinnost u příjemců HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou 
IMI
Vorikonazol byl zkoumán jako sekundární profylaxe v otevřené, nesrovnávací, multicentrické studii 
dospělých příjemců alogenní HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou IMI. Primárním 
cílovým parametrem studie byla míra výskytu prokázané a pravděpodobné IMI během prvního roku 
po HSCT. Populace MITT zahrnovala 40 pacientů s předchozí IMI, z nichž 31 mělo aspergilózu, 
5 kandidózu a 4 jiný druh IMI. Medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem činil u populace
MITT 95,5 dne.

Během prvního roku po HSCT se rozvinula prokázaná či pravděpodobná IMI u 7,5 % (3/40) pacientů, 
Tyto 3 IMI zahrnovaly: 1 případ kandidemie, 1 případ  scedosporiózy (v obou případech se jednalo o 
relaps předchozí IMI) a 1 případ zygomykózy. Míra přežití ke dni 180 činila 80,0 % (32/40) a v 1 roce 
činila 70,0 % (28/40).

Délka léčby 
V klinických studiích se vorikonazolem léčilo 705 pacientů po dobu delší než 12 týdnů, přičemž 
164 pacientů dostávalo vorikonazol po dobu delší než 6 měsíců.

Pediatrická populace

Ve dvou prospektivních otevřených nekomparativních multicentrických klinických hodnoceních bylo 
vorikonazolem léčeno 53 dětských pacientů ve věku od 2 do < 18 let. Jedna studie zahrnovala 31 
pacientů s možnou, prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou (IA), z nichž 14 s IA 
prokázanou nebo pravděpodobnou bylo zařazeno do MITT analýz účinnosti. Druhá studie zahrnovala 
22 pacientů s invazivní kandidózou včetně kandidemie (ICC) a ezofageální kandidózou (EC) 
vyžadující buď primární, nebo záchrannou léčbu, z nichž 17 bylo zahrnuto do MITT analýz 
účinnosti. U pacientů s IA činila celková míra globální odpovědi v 6 týdnech 64,3 % (9/14), míra 
globální odpovědi u dětí ve věku od 2 do < 12 let činila 40 % (2/5) a u dětí ve věku od 12 do < 18 let 

26

77,8 % (7/9). U pacientů s ICC činila míra globální odpovědi při EOT 85,7 % (6/7) a u pacientů s EC 
činila míra globální odpovědi při EOT 70 % (7/10). Celková míra odpovědi (ICC a EC dohromady) 
činila 88,9 % (8/9) u dětí ve věku od 2 do < 12 let a 62,5 % (5/8) u dětí ve věku od 12 do < 18 let.

Klinické studie zkoumající QTc interval
Ke zhodnocení efektu na QTc interval zdravých dobrovolníků, byla provedena randomizovaná, 
placebem kontrolovaná, zkřížená studie jednorázového podání třech perorálních dávek vorikonazolu a 
ketokonazolu. Placebu přizpůsobené průměrné maximální nárůsty v QTc po 800, 1200 a 1600 mg 
dávce vorikonazolu byly 5,1, 4,8 a 8,2 ms, po 800 mg dávce ketokonazolu 7 ms. Nikdo z účastníků 
studie v žádné skupině neměl nárůst v QTc větší než 60 ms. U nikoho nebyl zaznamenán interval 
převyšující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Obecné farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika vorikonazolu byla hodnocena u zdravých jedinců, zvláštních populací a pacientů. Při 
perorálním podávání dávky 200 mg nebo 300 mg 2x denně po dobu 14 dní pacientům s rizikem 
aspergilózy (hlavně pacientům s maligními novotvary lymfatické nebo hematopoetické tkáně), byly 
pozorované farmakokinetické vlastnosti rychlé a pravidelné absorpce, hromadění a nelineární 
farmakokinetika ve shodě s vlastnostmi pozorovanými u zdravých jedinců.

Farmakokinetika vorikonazolu je nelineární v důsledku nasycení jeho metabolizmu. Se zvyšováním 
dávky lze pozorovat větší než úměrné zvýšení expozice. Odhaduje se, že v průměru zvyšování 
perorální dávky z 200 mg 2x denně na 300 mg 2x denně vede k 2,5násobnému zvýšení expozice 
(AUC

). Perorální udržovací dávkou 200 mg (nebo 100 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 

40 kg) se dosáhne podobné expozice vorikonazolu jako u i.v. formy při dávce 3 mg/kg. Perorální 
udržovací dávkou 300 mg (nebo 150 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne 
podobné expozice vorikonazolu jako při dávce 4 mg/kg. Při použití doporučených režimů 
nasycovacích intravenózních nebo perorálních dávek se plazmatických koncentrací blízkých 
ustálenému stavu dosáhne během prvních 24 hodin od podání dávky. Bez nasycovací dávky dochází 
k hromadění při podávání dávky dvakrát denně, přičemž ustáleného stavu plazmatických koncentrací 
vorikonazolu se u většiny jedinců dosáhne 6. dne.

Absorpce
Po perorálním podání se vorikonazol rychle a téměř úplně absorbuje, přičemž maximálních 
plazmatických koncentrací (C

max

) se dosáhne během 1-2 hodin po podání dávky. Absolutní biologická 

dostupnost vorikonazolu po perorálním podání se odhaduje na 96%. Při podávání opakovaných dávek 
vorikonazolu spolu s jídlem o vysokém obsahu tuků se hodnoty C

max

sníží o 34% a AUC

o 24%. 

Absorpce vorikonazolu není ovlivněna změnami pH v žaludku.

Distribuce
Distribuční objem při ustáleném stavu vorikonazolu se odhaduje na 4,6 l/kg, což nasvědčuje rozsáhlé 
distribuci do tkání. Odhaduje se, že vazba na bílkoviny v plazmě dosahuje 58%. Vzorky 
mozkomíšního moku osmi pacientů v programu užití ze soucitu prokázaly zjistitelné koncentrace 
vorikonazolu u všech těchto pacientů.

Biotransformace
In vitro studie ukázaly, že vorikonazol se metabolizuje izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 
jaterního cytochromu P450.

Interindividuální variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká.

In vivo studie ukázaly, že na metabolizmu vorikonazolu se významnou měrou podílí CYP2C19. Tento 
enzym vykazuje genetický polymorfizmus. Například u 15-20 % asijské populace lze očekávat, že
budou vorikonazol slabě metabolizovat. U bělochů a černochů dosahuje prevalence jedinců se slabým 
metabolizmem vorikonazolu 3-5 %. Studie provedené u zdravých bělochů a Japonců ukázaly, že 
expozice vorikonazolu (AUC

) je u jedinců s jeho slabým metabolizmem průměrně 4krát vyšší než u 

27

jejich homozygotních protějšků s extenzivním metabolizmem. Jedinci, kteří jsou heterozygotní 
extenzivní metabolizéři, vykazují v průměru dvakrát vyšší expozici vorikonazolu než jejich 
homozygotní protějšky s extenzivním metabolizmem.

Hlavním metabolitem vorikonazolu je N-oxid, který představuje 72% cirkulujících radioaktivně 
značených metabolitů v plazmě. Tento metabolit má minimální antimykotickou aktivitu a k celkové 
účinnosti vorikonazolu nepřispívá.

Eliminace z organismu
Vorikonazol se vylučuje metabolizmem v játrech, přičemž méně než 2 % dávky se vylučuje 
v nezměněné podobě močí.

Po podání radioaktivně značené dávky vorikonazolu lze zjistit v moči po opakovaném intravenózním 
podání přibližně 80 % radioaktivity a 83 % po opakovaném perorálním podání. Většina (> 94%) 
celkové radioaktivity se po perorálním i intravenózním podání vyloučí během prvních 96 hodin.

Terminální poločas vorikonazolu závisí na dávce a při (perorální) dávce dosahuje přibližně 6 hodin. 
Vzhledem k nelineární farmakokinetice není terminální poločas užitečným prediktorem hromadění ani 
vylučování vorikonazolu.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů 
Pohlaví
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u mladých zdravých žen hodnota C

max

o 83% a 

AUC

o 113% vyšší než u zdravých mladých mužů (věk 18-45). V téže studii nebyly mezi zdravými 

staršími muži a zdravými staršími ženami (

 65 let) pozorovány žádné významné rozdíly v hodnotách 

C

max

a AUC

.

V klinickém programu se neprováděly žádné úpravy dávek na základě pohlaví. Profil bezpečnosti a 
plazmatické koncentrace u mužů a žen byly podobné. Žádná úprava dávek podle pohlaví tedy není 
nutná.

Starší osoby
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u zdravých starších mužů (

 65 let) hodnota C

max

61% a hodnota AUC

o 81% vyšší než u zdravých mladých mužů (18-45 let). Žádné významné rozdíly 

v hodnotách C

max

a AUC

nebyly pozorovány mezi zdravými staršími ženami (

 65 let) a zdravými 

mladými ženami (18- 45 let).

V terapeutických studiích se neprováděly žádné úpravy dávek na základě věku. Byl pozorován vztah 
mezi plazmatickými koncentracemi a věkem. Profil bezpečnosti vorikonazolu mladých a starších 
pacientů byl podobný a proto nejsou u starších jedinců nutné žádné úpravy dávek.

Pediatrická populace
Doporučené dávky u dětí a dospívajících pacientů jsou založeny na populační farmakokinetické
analýze údajů získaných od 112 imunokompromitovaných dětských pacientů ve věku 2 až< 12 let a 26 
imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až <17 let. Vícenásobné intravenózní 
dávky 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg 2x denně a vícenásobné perorální dávky (po použití prášku pro perorální 
suspenzi) 4 mg/kg, 6 mg/kg a 200 mg 2x denně byly hodnoceny ve 3 pediatrických 
farmakokinetických studiích. Intravenózní nasycovací dávka 6 mg/kg 2x denně v den 1 následovaná 
intravenózní dávkou 4 mg/kg 2x denně a perorálními tabletami 300 mg 2x denně byly hodnoceny v 
jediné farmakokinetické studii s dospívajícími. U dětských pacientů byla v porovnání s dospělými 
pozorována větší variabilita mezi subjekty.

Ze srovnání farmakokinetických dat dětské a dospělé populace vyplývá, že předpokládaná celková 
expozice (AUC

) u dětí byla po podání nasycovací dávky 9 mg/kg intravenózně srovnatelná s expozicí 

u dospělých po podání nasycovací dávky 6 mg/kg intravenózně. Předpokládané celkové expozice u 
dětí po intravenózní udržovací dávce 4 respektive 8 mg/kg 2x denně byly srovnatelné s expozicemi u 
dospělých po intravenózní dávce 3 respektive 4 mg/kg 2x denně. Předpokládaná celková expozice u 

28

dětí po perorální udržovací dávce 9 mg/kg (maximálně 350 mg) 2x denně byla srovnatelná s expozicí 
u dospělých po dávce 200 mg perorálně 2x denně. Intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne systémovou 
expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.

Vyšší intravenózní udržovací dávka u dětských pacientů v porovnání s dospělými odráží vyšší 
eliminační kapacitu u dětských pacientů díky většímu poměru velikosti jater k velikosti celého těla. 
Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů s malabsorbcí a velmi nízkou 
tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání 
vorikonazolu.

Systémová expozice vorikonazolu u většiny dospívajících pacientů byly srovnatelné s expozicemi u 
dospělých se stejným dávkovacím režimem. Nicméně u některých mladších dospívajících s nízkou 
tělesnou hmotností byly pozorovány nižší systémové expozice vorikonazolu v porovnání s dospělými. 
Je pravděpodobné, že u těchto subjektů může být vorikonazol metabolizován spíše jako u dětí než u 
dospělých. Na základě populační farmakokinetické analýzy by 12- až 14letí dospívající s tělesnou 
hmotností méně než 50 kg měli užívat dětské dávky (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin 
Ve studii s jednorázovou perorální dávkou (200 mg) u jedinců s normální funkcí ledvin a s lehkou
(clearance kreatininu 41-60 ml/min) až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 
< 20 ml/min) nebyla farmakokinetika vorikonazolu poruchou funkce ledvin významně ovlivněna. 
Vazba vorikonazolu na bílkoviny v plazmě byla u jedinců s různým stupněm poruchy funkce ledvin 
podobná (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater
Po jednorázové perorální dávce (200 mg) byla hodnota AUC u jedinců s lehkou až středně těžkou 
cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace) o 233% vyšší než u jedinců s normální 
funkcí jater. Vazba vorikonazolu na proteiny nebyla poruchou funkce jater ovlivněna.

Ve studii s perorálním podáváním opakovaných dávek byla hodnota AUC

u jedinců se středně těžkou 

cirhózou jater (stupeň B podle Child-Pughovy klasifikace), kteří dostávali udržovací dávku 100 mg 2x 
denně a jedinců s normální funkcí jater, kteří dostávali dávku 200 mg 2x denně, podobná. Žádné 
farmakokinetické údaje pro pacienty s těžkou cirhózou jater (stupeň C podle Child-Pughovy 
klasifikace) nejsou k dispozici (viz body 4.2 a 4.4).

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity s podáním opakovaných dávek vorikonazolu prokázaly, že cílovým orgánem jsou játra. 
K hepatotoxicitě docházelo při plazmatických expozicích podobných jako při terapeutických dávkách 
u lidí, podobně jako je tomu u jiných antimykotik. U potkanů, myší a psů vorikonazol také indukoval 
minimální změny u nadledvin. Klasické studie farmakologické bezpečnosti, genotoxicity nebo 
karcinogenního potenciálu neprokázaly zvláštní nebezpečí pro lidi.

V reprodukčních studiích bylo zjištěno, že vorikonazol je u potkanů teratogenní a embryotoxický u 
králíků při systémových expozicích rovnajících se hodnotám dosažených u lidí při podávání 
terapeutických dávek. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů při expozicích nižších 
než jsou hodnoty dosahované u lidí při terapeutických dávkách prodlužoval vorikonazol délku gestace 
a porodu a vyvolával poruchu dystokii s následnou mortalitou u matek a zkracoval perinatální 
přežívání mláďat. Účinky na porod jsou pravděpodobně zprostředkovávány druhově specifickými 
mechanismy, včetně snížení koncentrací estradiolu, a jsou ve shodě s účinky pozorovanými u jiných 
azolových antimykotik. Podávání vorikonazolu nevyvolalo žádné zhoršení fertility samic nebo samců 
potkanů při expozicích rovnajících se hodnotám dosaženým u lidí při podávání terapeutických dávek.

29

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek 

Jádro tablet:
Monohydrát laktosy
Předbobtnalý škrob
Sodná sůl kroskarmelosy
Povidon
Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablet:
Hypromelosa
Oxid titaničitý
Monohydrát laktosy
Triacetin

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a obsah balení

HDPE lahvičky obsahují 2, 30 nebo 100 potahovaných tablet
PVC / Al blistry, v krabičkách po 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 nebo 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

VFEND 50 mg potahované tablety
EU/1/02/212/001-012

VFEND 200 mg potahované tablety
EU/1/02/212/013-024

30

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19.března 2002
Datum posledního prodloužení: 21.února 2012

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

31

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

VFEND 200 mg prášek pro infuzní roztok

VFEND 200 mg prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

VFEND 200 mg prášek pro infuzní roztok
Jedna lahvička obsahuje voriconazolum 200 mg.
Po rekonstituci obsahuje jeden ml 10 mg voriconazolum. Po rekonstituci je před podáním nutné další 
ředění. 

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna lahvička obsahuje 217,6 mg sodíku.

VFEND 200 mg prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok
Jeden 50ml polypropylenový vak obsahuje chlorid sodný 0,9 % ve vodě na injekci.

Pomocná látka se známým účinkem
Jeden vak obsahuje 177,02 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

VFEND 200 mg prášek pro infuzní roztok
Prášek pro infuzní roztok: bílý lyofilizovaný prášek.

VFEND 200 mg prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok
Prášek pro infuzní roztok: bílý lyofilizovaný prášek.

Rozpouštědlo pro infuzní roztok: čirý roztok pro rozpouštění.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek VFEND je širokospektré triazolové antimykotikum, indikované u dospělých a dětí ve věku 
2 let a více v následujících případech:

Léčba invazivní aspergilózy.

Léčba kandidemie u pacientů bez neutropenie.

Léčba závažných infekcí vyvolaných druhy Candida (včetně C. krusei) rezistentními na flukonazol.

Léčba závažných mykotických infekcí vyvolaných druhy Scedosporium Fusarium.

Přípravek VFEND je nutno podávat primárně pacientům s progredujícími, potenciálně život 
ohrožujícími infekcemi.

Profylaxe invazivních mykotických infekcí u vysoce rizikových příjemců alogenního transplantátu 
hematopoetických kmenových buněk (hematopoietic stem cell transplant, HSCT).

32

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování
Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnezemie a hypokalcemie mají být v případě 
potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod 4.4).

Přípravek VFEND se doporučuje aplikovat rychlostí maximálně 3 mg/kg za hodinu po dobu 1 až 3 
hodin.

Přípravek VFEND je k dostání také ve formě 50mg a 200mg potahovaných tablet a 40 mg/ml prášku 
pro perorální suspenzi.

Léčba
Dospělí
Terapii je nutno zahájit předepsaným režimem nasycovací dávky buď intravenózně nebo perorálně 
podaného přípravku VFEND s cílem dosáhnout 1. den plazmatických koncentrací blížících se 
ustálenému stavu. Díky vysoké biologické dostupnosti perorálně aplikovaného přípravku (96%; viz 
bod 5.2), je vhodné přecházení mezi intravenózní a perorální aplikací, pokud je indikováno 
z klinického hlediska.

Podrobné informace o doporučeném dávkování poskytuje následující tabulka:

Intravenózní

Perorální

Pacienti o tělesné 
hmotnosti 40 kg a vyšší

Pacienti o tělesné 
hmotnosti nižší než 
40 kg*

Režim nasycovací dávky
(prvních 24 hodin)

6 mg/kg každých 12 
hodin

400 mg každých 12 
hodin

200 mg každých 12 
hodin

Udržovací dávka 
(po prvních 24 hodinách)

4 mg/kg 2x denně

200 mg 2x denně

100 mg 2x denně

*To se rovněž týká pacientů ve věku 15 let a více

Délka léčby
Délka léčby by měla být co možná nejkratší, v závislosti na klinické a mykologické odpovědi 
pacienta. Dlouhodobá expozice vorikonazolu přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé 
posouzení poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1).

Úprava dávky(dospělí)
Pokud pacient nesnáší intravenózní léčbu s dávkováním 4 mg/kg 2x denně, snižte dávku na 3 mg/kg 
2x denně.

Pokud je odpověď pacienta na léčbu nedostatečná, je možné zvýšit udržovací dávku na 300 mg 
dvakrát denně podávaných perorálně. U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg může být 
perorální dávka zvýšena až na 150 mg dvakrát denně.

Pokud pacienti nesnášejí léčbu těmito vysokými dávkami, snižte udržovací dávku postupně po 50 mg 
až na 200 mg dvakrát denně (nebo 100 mg dvakrát denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 
40 kg).

V případě použití v profylaxi se řiďte pokyny níže.

Použití u dětí(2 až <12 let) a mladších dospívajících s nízkou tělesnou hmotností (12 až 14 let a <50 
kg). 
Vorikonazol má být dávkován jako u dětí, protože u těchto mladších dospívajících se vorikonazol 
metabolizuje spíše jako u dětí než u dospělých.

Doporučený dávkovací režim je následující:

33

Intravenózní

Perorální

Režim nasycovací dávky 
(prvních 24 hodin)

9 mg/kg každých 12 hodin

Není doporučeno

Udržovací dávka 
(po prvních 24 hodinách)

8 mg/kg 2x denně

9 mg/kg 2x denně
(maximální dávka je 350 mg 2x 
denně)

Pozn.:Na základě populační farmakokinetické analýzy u 112 imunokompromitovaných pediatrických 
pacientů ve věku 2 až <12 let a 26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až <17 
let.

Doporučuje se zahájit léčbu v in

t

ravenózním režimu, o perorálním režimu lze uvažovat až po 

výrazném klinickém zlepšení. Je nutno poznamenat, že intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne 
systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.

Všichni ostatní dospívající (12 až 14 let a ≥ 50 kg; 15 až 17 let bez ohledu na tělesnou hmotnost)
Vorikonazol se má dávkovat jako u dospělých.

Úprava dávkování (děti [2 až < 12 let] a mladí dospívající s nízkou tělesnou hmotností [12 až 14 let a 
< 50 kg]
Je-li pacientova odpověď na léčbu nedostatečná, může být dávka zvyšována postupně po 1 mg/kg.
Pokud pacient není schopen léčbu snášet, je nutné snižovat dávku postupně po 1 mg/kg.

Užití u dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let s jaterní nebo ledvinnou nedostatečností nebylo 
studováno (viz body 4.8 a 5.2).

Profylaxe u dospělých a dětí
Profylaxe se má zahájit v den transplantace a může být podávána až po dobu 100 dnů. Profylaxe má
být co možná nejkratší v závislosti na riziku rozvoje invazivní mykotické infekce (IMI) definované 
neutropenií nebo imunosupresí. V profylaxi je možné pokračovat až po dobu 180 dnů po transplantaci 
pouze v případě přetrvávající imunosuprese nebo reakce štěpu proti hostiteli (graft versus host disease, 
GvHD) (viz bod 5.1).

Dávkování
Doporučený dávkovací režim v příslušných věkových skupinách je při profylaxi stejný jako při léčbě. 
Řiďte se prosím výše uvedenými tabulkami pro léčbu.

Délka profylaxe
Bezpečnost a účinnost užívání vorikonazolu po dobu delší než 180 dní nebyla dostatečně studována 
v klinických studiích. 

Užívání vorikonazolu v profylaxi po dobu delší než 180 dní (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení 
poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1).

Následující pokyny se vztahují jak k léčbě, tak k profylaxi

Úprava dávkování
Při profylaktickém užívání se nedoporučuje upravovat dávku v případě nedostatečné účinnosti či 
výskytu nežádoucích účinků souvisejících s léčbou. V případě nežádoucích účinků souvisejících 
s léčbou se musí zvážit ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků (viz 
body 4.4 a 4.8).

Úprava dávkování v případě souběžného podávání
Rifabutin nebo fenytoin lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka 
vorikonazolu zvýší na 5 mg/kg intravenózně 2x denně, viz body 4.4 a 4.5.

34

Efavirenz lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na 
400 mg každých 12 hodin a dávka efavirenzu se sníží o 50 %, t.j. na 300 mg 1x denně. Po ukončení 
léčby vorikonazolem se má efavirenz podávat opět v původní dávce (viz body 4.4 a 4.5).

Starší osoby
U starších pacientů není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů se středně těžkou až těžkou dysfunkcí ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min), dochází 
k hromadění intravenózního vehikula SBECD. Těmto pacientům, pokud posouzení poměru rizika a 
terapeutického přínosu neospravedlní aplikaci intravenózního vorikonazolu, je třeba podávat 
vorikonazol perorálně. U těchto pacientů je nutno důsledně monitorovat koncentrace kreatininu v séru, 
a při jejich zvýšení je třeba zvážit přechod na perorální terapii vorikonazolem (viz bod 5.2).

Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při 4-hodinové hemodialýze nedochází 
k odstranění vorikonazolu z organismu v takové míře, aby bylo nutno dávku upravit.

Intravenózní vehikulum SBECD se hemodialyzuje rychlostí 55 ml/min.

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace), 
kterým se podává vorikonazol, se doporučuje používat standardní režimy nasycovacích dávek, ale 
udržovací dávku snížit na polovinu (viz bod 5.2).

Vorikonazol se u pacientů s těžkou chronickou cirhózou jater (stupeň C podle Child-Pughovy 
klasifikace) nezkoušel.

Údaje o bezpečnosti přípravku VFEND u pacientů s abnormálními hodnotami funkčních jaterních 
testů (aspartátaminotransferáza [AST], alaninaminotransferáza [ALT], alkalická fosfatáza [ALP] nebo 
celkový bilirubin >5x přesahující horní hranici normy) jsou omezené.

Vorikonazol je dáván do souvislosti se zvýšením hodnot jaterních testů a klinickými známkami 
poškození jater jako je žloutenka, a lze jej používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater pouze 
v případě, kdy přínos převáží možné riziko. Pacienty se těžkou poruchou funkce jater je nutno pečlivě 
monitorovat z hlediska lékové toxicity (viz bod 4.8).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku VFEND u dětí mladších 2 let nebyla stanovena. Aktuálně dostupné 
údaje jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1, avšak žádné doporučení ohledně dávkování nemůže být 
učiněno.

Způsob podání
Přípravek VFEND je nutno rekonstituovat a naředit před podáním ve formě intravenózní infuze. Není 
určen k podání jako injekce bolusu.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžné podávání se substráty CYP3A4, terfenadinu, astemizolu, cisapridu, pimozidu nebo chinidinu 
je kontraindikováno, protože zvýšené plazmatické koncentrace uvedených léků mohou vést 
k prodloužení QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes (viz bod 4.5).

Souběžné podávání s rifampicinem, karbamazepinem a fenobarbitalem, protože je pravděpodobné, že 
tyto léky významně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu (viz bod 4.5).

35

Souběžné podávání standardních dávek vorikonazolu a efavirenzu v dávkách 400 mg jednou 
denně nebo vyšších je kontraindikováno, protože efavirenz v těchto dávkách významně snižuje 
koncentraci vorikonazolu v plazmě u zdravých dobrovolníků. Vorikonazol také významně 
zvyšuje koncentrace efavirenzu v plazmě (viz bod 4.5, u nižších dávek viz bod 4.4).

Souběžné podávání s ritonavirem ve vysokých dávkách (400 mg a vyšší 2x denně), protože ritonavir 
významně snižuje plazmatické koncentrace vorikonazolu u zdravých jedinců při těchto dávkách (viz 
bod 4.5, nižší dávky viz bod 4.4).

Souběžné podávání s námelovými alkaloidy (ergotamin, dihydroergotamin), které jsou substráty 
CYP3A4, protože zvýšené plazmatické koncentrace těchto léků mohou vést k ergotismu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání se sirolimem , protože vorikonazol pravděpodobně významně zvyšuje plazmatické 
koncentrace sirolimu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu a třezalky tečkované (viz bod 4.5).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita
Předepisování přípravku VFEND pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly si vyžaduje opatrnost 
(viz též bod 4.8).

Délka léčby:
Délka léčby intravenózní formou přípravku nesmí trvat déle než 6 měsíců (viz bod 5.3).

Kardiovaskulární
Vorikonazol bývá spojován s prodloužením QTc intervalu. Vzácné případy torsades de pointes byly 
zaznamenány u pacientů, užívajících vorikonazol, kteří měli rizikové faktory, jako je například 
anamnéza kardiotoxické chemoterapie, kardiomyopatie, hypokalemie a souběžně užívali léčivé 
přípravky, které mohly přispívat. Vorikonazol má být podáván se zvýšenou opatrností pacientům 
s potenciálními proarytmickými stavy, jako např.:

Vrozené nebo získané prodloužení QTc intervalu

Kardiomyopatie, zvláště se současným srdečním selháním

Sinusová bradykardie

Existující symptomatická arytmie

Souběžně užívané léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval.
Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie by měly být 
v případě potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem 
(viz bod 4.2). Byla provedena studie se zdravými dobrovolníky, zkoumající efekt jednotlivých 
dávek vorikonazolu, až čtyřikrát větších než obvyklá denní dávka, na QTc interval. U nikoho
z účastníků nebyl zaznamenán interval přesahující potenciální klinicky relevantní hranici 550 
ms (viz bod 5.1).

Reakce v souvislosti s podáním infuze
Při aplikaci intravenózní formy vorikonazolu byly pozorovány reakce, zejména zrudnutí a nevolnost, 
v souvislosti s podáním infuze. Podle závažnosti symptomů je nutno zvážit možnost ukončení léčby 
(viz bod 4.8).

Jaterní toxicita
V klinických studiích se během léčby vorikonazolem vyskytly závažné jaterní reakce (včetně klinické 
hepatitidy, cholestázy a fulminantního selhání jater, včetně fatálních případů). Případy jaterních reakcí 
se vyskytly převážně u pacientů s těžkým základním onemocněním (převážně hematologickými 
malignitami). Přechodné jaterní reakce, včetně hepatitidy a žloutenky, se vyskytly u pacientů bez 
dalších identifikovatelných rizikových faktorů. Dysfunkce jater byla při vysazení terapie obvykle 
reverzibilní (viz bod 4.8).

36

Monitorování jaterní funkce
Pacienti léčení přípravkem VFEND musí být pečlivě monitorováni z důvodu jaterní toxicity. Klinická 
péče musí zahrnovat laboratorní vyšetření jaterních funkcí (konkrétně hodnoty AST a ALT) na 
začátku léčby přípravkem VFEND a alespoň jednou týdně během prvního měsíce léčby. Délka léčby 
má být co možná nejkratší; pokud se však v léčbě na základě posouzení přínosů a rizik pokračuje (viz 
bod 4.2), je možné snížit frekvenci monitorování na jednou měsíčně, jsou-li hodnoty funkčních 
jaterních testů beze změn.

Dojde-li k výraznému zvýšení hodnot funkčních jaterních testů, musí se podávání přípravku VFEND 
přerušit, ledaže by bylo pokračování v užívání přípravku zdůvodněno lékařským posouzením rizika a 
přínosu léčby.

Monitorování jaterních funkcí je nutné provádět u dětí i u dospělých.

Závažné dermatologické nežádoucí účinky

 Fototoxicita

Navíc byl přípravek VFEND uváděn v souvislosti s fototoxicitou, včetně reakcí jako jsou 
ephelides, lentigo a aktinická keratóza a pseudoporfyrií. Doporučuje se, aby se všichni pacienti, 
včetně dětí, během léčby přípravkem VFEND vyhýbali expozici přímému slunečnímu záření a 
používali ochranné oblečení a opalovací krémy s vysokým faktorem ochrany proti slunečnímu 
záření (SPF).

 Spinocelulární karcinom kůže (SCC)

Spinocelulární karcinom kůže byl hlášen u pacientů, z nichž někteří uváděli předchozí výskyt 
fototoxické reakce. Pokud se objeví fototoxická reakce, má být po mezioborové poradě zváženo
ukončení léčby přípravkem VFEND a použití alternativních antimykotických přípravků a 
pacient má být odkázán k dermatologovi. Dermatologické vyšetření má být prováděno 
systematicky a pravidelně, kdykoli je v používání přípravku VFEND pokračováno tak, aby bylo 
možné časně detekovat a léčit premaligní léze. Při nálezu premaligních kožních lézí nebo 
spinocelulárního karcinomu kůže je nutné podávání přípravku VFEND ukončit (viz níže bod 
Dlouhodobá léčba).

 Exfoliativní kožní reakce

Během léčby přípravkem VFEND došlo k rozvoji kožních reakcí, jako je Stevens-Johnsonův 
syndrom. Jestliže se u pacienta objeví vyrážka, je nutno ho důkladně sledovat a v případě 
progrese léze přípravek VFEND vysadit.

Dlouhodobá léčba

Dlouhodobá expozice (léčba nebo profylaxe) přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé 
posouzení poměru přínosů a rizik a lékař proto má vzít v úvahu nutnost omezit expozici 
přípravku VFEND (viz body 4.2 a 5.1). 

Spinocelulární karcinom kůže (SCC) byl hlášen v souvislosti s dlouhodobou léčbou přípravkem 
VFEND. 

U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami 
fluoridů a alkalické fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologické nálezy 
odpovídající periostitidě, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby přípravkem 
VFEND.

Nežádoucí účinky na zrak
Byly hlášeny dlouhotrvající nežádoucí účinky na zrak, včetně rozmazaného vidění, zánětu optického 
nervu a papiloedému (viz bod 4.8).

37

Nežádoucí účinky na ledvinné funkce
Akutní selhání ledvin bylo pozorováno u těžce nemocných pacientů léčených přípravkem VFEND. 
Pacientům léčeným vorikonazolem jsou obvykle souběžně podávány i nefrotoxické léčivé přípravky a 
trpí současně onemocněními, které mohou mít za následek snížení funkce ledvin (viz bod 4.8).

Monitorování funkce ledvin
Pacienty je nutno sledovat z hlediska možnosti rozvoje poruchy funkce ledvin. Je nutno provádět 
laboratorní vyšetření, hlavně sérového kreatininu.

Monitorování funkce slinivky břišní
Během léčby přípravkem VFEND je třeba pečlivě sledovat pacienty, zvláště dětské, s rizikovými 
faktory akutní pankreatitidy (např. nedávno prodělaná chemoterapie, transplantace hematopoetických 
kmenových buněk [HSCT]). V těchto klinických případech je možné zvážit sledování hladin amylázy 
nebo lipázy v séru.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost u dětských pacientů mladších 2 let nebyly stanoveny (viz též body 4.8 a 5.1).
Vorikonazol je indikován u dětských pacientů od 2 let věku. V pediatrické populaci byla zjištěna vyšší 
četnost zvýšení jaterních enzymů (viz bod 4.8). U dětí i u dospělých je třeba monitorovat jaterní
funkce. Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů ve věku 2 až 12 let 
s malabsorbcí a velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno 
intravenózní podání vorikonazolu.

 Závažné dermatologické nežádoucí účinky (včetně SCC)

Četnost výskytu fototoxických reakcí je vyšší u pediatrické populace. Protože byl hlášen jejich 
vývoj směrem k SCC, jsou u této populace nutná přísná opatření k fotoprotekci. U dětí
s výskytem pigmentovaných mateřských znamének vzhledu drobných plochých pupínků či pih 
vzniklých v důsledku fotostárnutí se i po ukončení léčby doporučuje vyhýbat se slunečnímu 
záření a kontrola u dermatologa i po ukončení léčby.

Profylaxe
V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (hepatotoxicity, závažných kožních reakcí včetně 
fototoxicity a SCC, závažných nebo dlouhodobých poruch zraku a periostitidy) se musí zvážit 
ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků.

Fenytoin (substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání fenytoinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé monitorování koncentrací 
fenytoinu. Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání vorikonazolu 
a fenytoinu (viz bod 4.5).

Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je-li vorikonazol podáván současně s efavirenzem, je třeba zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg 
každých 12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).

Rifabutin (silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování výsledků úplného 
krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy). Pokud přínos nepřevažuje riziko, je 
třeba vyvarovat se souběžného používání rifabutinu a vorikonazolu (viz bod 4.5).

Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a ritonaviru v nízkých dávkách (100 mg 2x 
denně), pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika pro 
pacienta (viz bod 4.3 a 4.5).

Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)
Současné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že 
vorikonazol významně zvyšuje koncentrace everolimu. V současnosti nejsou dostatečná data 

38

umožňující za této situace doporučit konkrétní dávkování. (viz bod 4.5).

Methadon (substrát CYP3A4)
Při současném podání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je-li vorikonazol 
podáván souběžně s methadonem, je doporučeno časté sledování, kvůli možným nežádoucím účinkům 
a toxicitě (zahrnujících prodloužení QT intervalu). Může být nutné snížení dávek methadonu (viz bod 
4.5).

Krátkobobě účinkující opiáty (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných 
rychle účinkujících opiátů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou CYP3A4 
(např. sufentanil) (viz bod 4.5). Vzhledem k tomu, že se při současném podání alfentanilu 
s vorikonazolem poločas alfentanilu čtyřnásobně prodlužuje a v nezávisle publikované studii, 
současné podání vorikonazolu s fentanylem vedlo ke zvýšení průměrné hodnoty AUC 0-∞ fentanylu, 
častá monitorace nežádoucích účinků spojených s opiáty (včetně delší doby monitorace respiračních 
funkcí).může být nezbytná.

Dlouhodobě účinkující opiáty (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku oxykodonu a jiných dlouhodobě
účinkujících opiátů metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. hydrokodon). Častá monitorace 
nežádoucích účinků spojených s opiáty může být nezbytná (viz bod 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)
Současné podání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo u zdravých subjektů k 
výraznému zvýšení hodnot C

max

a AUCτ vorikonazolu. Snížení dávky a/nebo frekvence podání 

vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se 
vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorace nežádoucích účinků 
spojených s vorikonazolem (viz bod 4.5).

Obsah sodíku
Jedna lahvička přípravku VFEND obsahuje 217,6 mg sodíku. U pacientů s dietou s nízkým příjmem 
sodíku je nutné toto vzít v úvahu.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a 
inhibuje jejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plazmatické koncentrace 
vorikonazolu, induktory je mohou snižovat. Existuje tedy možnost, že vorikonazol zvýší plazmatické 
koncentrace léků biotransformovaných těmito izoenzymy CYP450.

Pokud není uvedeno jinak, prováděly se studie lékových interakcí u zdravých dospělých mužů, kteří 
dostávali perorálně vorikonazol v dávce 200 mg 2x denně až do dosažení ustáleného stavu. Tyto 
výsledky jsou platné i pro jiné populace a způsoby podávání.

Pacientům, kteří současně užívají léky se schopností prodlužovat QTc interval, je třeba vorikonazol 
podávat s opatrností. V případech, kdy by vorikonazol mohl zvýšit plazmatické hladiny látek 
metabolizovaných isoenzymy CYP3A4 (některá antihistaminika, chinidin, cisaprid, pimozid), je 
současné podávání kontraindikováno (viz níže a bod 4.3).

Tabulka interakcí
Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (jednou 
denně jako “QD”, dvakrát denně jako “BID”, třikrát denně jako “TID” a není stanoveno “ND”). 
Směrování šipky u každého farmakokinetického parametru je dáno 90% ním intervalem 
spolehlivosti pro poměr geometrických průměrů, který je buď v (↔), pod (↓) nebo nad (↑) 80-125% 
rozmezím. Hvězdička indikuje (*) vzájemné interakce. AUC

představuje plochu pod křivkou 

plazmatické koncentrace v čase během dávkového intervalu, AUC

t

od času 0 až do poslední 

měřitelné koncentrace a AUC

0-

od času 0 do nekonečna.

39

Interakce v tabulce jsou uvedeny v následujícím pořadí: kontraindikace, interakce vyžadující úpravu 
dávkování a pečlivé klinické a/nebo biologické monitorování a konečně interakce bez významných 
farmakokinetických důsledků, které však mohou zajímat lékaře v daném oboru.

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]

Interakce
Změny geometrického průměru 
(%)

Doporučení týkající se 
současného podání

Astemizol, cisaprid, pimozid, 
chinidin a terfenadin
[substráty CYP3A4]

I když nebylo zkoumáno, zvýšené 
plazmatické koncentrace těchto 
léčivých přípravků mohou vést 
k prodloužení QTc a ojediněle i ke 
vzniku torsades de pointes.

Kontraindikováno (viz bod 
4.3)

Karbamazepin a dlouhodobě
účinkující barbituráty (např. 
fenobarbital, mefobarbital) 
[silné induktory CYP450]

I když nebylo zkoumáno, je 
pravděpodobné, že karbamazepin a 
dlouhodobě účinkující barbituráty 
významně snižují plazmatické 
koncentrace vorikonazolu.

Kontraindikováno (viz bod 
4.3)

Efavirenz (nenukleosidový 
inhibitor reverzní transkriptázy 
[induktor CYP450; inhibitor a 
substrát CYP3A4]

Efavirenz 400 mg QD 
podávaný souběžně 
s vorikonazolem 200 mg BID

*

Efavirenz 300 mg QD, podaná 
současně s vorikonazolem v 
dávce 400 mg BID

Efavirenz C

max

 38%

Efavirenz AUC

  44%

Vorikonazol C

max

 61%

Vorikonazol AUC

  77%

V porovnání k efavirenzu 600 mg 
QD,
Efavirenz C

max

Efavirenz AUC

  17%

V porovnání k vorikonazolu 200 mg 
BID,
Vorikonazol C

max

 23%

Vorikonazol AUC

  7%

Podání vorikonazolu v 
běžných dávkách a efavirenzu 
v dávkách 400 mg QD nebo 
vyšších je kontraindikováno
(viz bod 4.3)

Vorikonazol lze podávat 
současně s efavirenzem, pokud 
je udržovací dávka 
vorikonazolu zvýšena na 400 
mg BID a dávka efavirenzu je 
snížena na 300 mg QD. Po 
ukončení léčby vorikonazolem 
je možné pokračovat v 
původním dávkování 
efavirenzu (viz bod 4.2 a 4.4).

Námelové alkaloidy (např. 
ergotamin a dihydroergotamin)
[substráty CYP3A4]

I když nebylo zkoumáno, je 
pravděpodobné, že vorikonazol 
zvyšuje plazmatické koncentrace 
námelových alkaloidů a vede k 
ergotismu.

Kontraindikováno (viz bod 
4.3)

40

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]

Interakce
Změny geometrického průměru 
(%)

Doporučení týkající se 
současného podání

Rifabutin 
[silný induktor CYP450]

300 mg QD 

300 mg QD (současně 
podávaný s vorikonazolem 
350 mg BID)

*

300 mg QD (současně 
podávaný s vorikonazolem 
400 mg BID)

*

Vorikonazol C

max

 69%

Vorikonazol AUC

  78%

V porovnání k vorikonazolu 200 mg 
BID,
Vorikonazol C

max 

 4%

Vorikonazol AUC

  32%

Rifabutin C

max

 195%

Rifabutin AUC

  331%

V porovnání k vorikonazolu 200 mg 
BID,
Vorikonazol C

max

 104%

Vorikonazol AUC

  87% 

Je nutné se vyvarovat 
současného podání 
vorikonazolu a rifabutinu, 
pokud přínos z léčby nepřeváží 
její rizika. Udržovací dávka 
vorikonazolu může být 
zvýšena na 5 mg/kg i.v. BID 
nebo z 200 mg na 350 mg p.o. 
BID (ze 100 mg na 200 mg 
p.o. BID u pacientů s tělesnou 
hmotností nižší než 40 kg) (viz 
bod 4.2). Při současném 
podávání rifabutinu 
s vorikonazolem se doporučuje 
pečlivé monitorování krevního 
obrazu a nežádoucích účinků 
rifabutinu (např. uveitidy).

Rifampicin (600 mg QD)
[silný induktor CYP450]

Vorikonazol C

max

 93%

Vorikonazol AUC

  96%

Kontraindikováno (viz bod 
4.3)

Ritonavir (inhibitor proteázy) 
[silný induktor CYP450; 
inhibitor a substrát CYP3A4]

Vysoká dávka (400 mg BID)

Nízká dávka (100 mg BID)

*

Ritonavir C

max

a AUC

 ↔

Vorikonazol C

max

 66%

Vorikonazol AUC

  82%

Ritonavir C

max

 25%

Ritonavir AUC

 13%

Vorikonazol C

max

 24%

Vorikonazol AUC

  39%

Současné podání  
vorikonazolu a vysokých 
dávek ritonaviru (400 mg a 
vyšších BID) je 
kontraindikováno (viz bod 
4.3)
Současného podání 
vorikonazolu a nízké dávky 
ritonaviru (100 mg BID) je 
nutné se vyvarovat, pokud 
není použití vorikonazolu 
odůvodněno stanovením 
poměru přínosu a rizika.

Třezalka tečkovaná
[induktor CYP450; induktor P-
gp]

300 mg TID (současné podání 
s vorikonazolem 400 mg v 
jednorázové dávce)

V nezávisle publikované studii, 
vorikonazol AUC



 59%

Kontraindikováno (viz bod 
4.3)

Everolimus
[substrát CYP3A4, substrát 
P-gp]

I když nebylo zkoumáno, je 
pravděpodobné, že vorikonazol 
významně zvyšuje plazmatickou 
koncentraci everolimu.

Současné podávání 
vorikonazolu s everolimem se 
nedoporučuje, protože se 
předpokládá, že vorikonazol 
významně zvyšuje koncentrace 
everolimu (viz bod 4.4).

41

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]

Interakce
Změny geometrického průměru 
(%)

Doporučení týkající se 
současného podání

Flukonazol (200 mg QD)
[inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a 
CYP3A4]

Vorikonazol C

max

 57%

Vorikonazol AUC

  79%

Flukonazol C

max

ND

Flukonazol AUC

 ND

Snížení dávky a/nebo 
frekvence podání vorikonazolu 
a flukonazolu, kterými by se 
tento účinek eliminoval, 
nebyly stanoveny. Pokud se 
vorikonazol podává následně 
po flukonazolu, doporučuje se 
monitorace nežádoucích 
účinků spojených s 
vorikonazolem.

Fenytoin
[substrát CYP2C9 a silný 
induktor CYP450]

300 mg QD

300 mg QD (podaných
současně s vorikonazolem 
400 mg BID)

*

Vorikonazol C

max

 49%

Vorikonazol AUC

  69%

Fenytoin C

max

 67%

Fenytoin AUC

  81%

V porovnání k vorikonazolu 200 mg 
BID,
Vorikonazol C

max

34%

Vorikonazol AUC

 39%

Pokud přínos nepřeváží riziko, 
je nutno se vyvarovat 
souběžného podání 
vorikonazolu a fenytoinu. 
Doporučuje se pečlivé 
monitorování plazmatických 
hladin fenytoinu.

Fenytoin lze podávat souběžně 
s vorikonazolem, jestliže se 
udržovací dávka vorikonazolu 
zvýší na 5 mg/kg i.v. BID 
nebo z 200 mg na 400 mg per 
os BID, (ze 100 mg na 200 mg 
p.o. BID u pacientů s tělesnou 
hmotností nižší než 40 kg) (viz 
bod 4.2). 

Antikoagulancia

Warfarin (jednorázová dávka 
30 mg podaná souběžně s 
300 mg BID vorikonazolu)
[substrát CYP2C9]

Jiné perorální kumariny
(např., fenprokumon 
acenokumarol)
[substráty CYP2C9 a

CYP3A4]

Maximální prodloužení 
protrombinového času přibližně o 
2násobek.

I když nebylo zkoumáno, 
vorikonazol může zvýšit 
plazmatické koncentrace kumarinů 
a vést tak k prodloužení 
protrombinového času.

Doporučuje se pečlivé 
monitorování 
protrombinového času nebo 
provádění jiných vhodných 
antikoagulačních testů a dávku 
antikoagulancií přiměřeně 
upravit.

Benzodiazepiny (např. 
midazolam, triazolam, 
alprazolam)
[substráty CYP3A4]

I když nebylo klinicky zkoumáno, 
je pravděpodobné, že vorikonazol 
zvyšuje plazmatické koncentrace 
benzodiazepinů metabolizovaných
CYP3A4 a vede k prodloužení 
sedativního účinku.

Doporučuje se zvážit snížení 
dávky benzodiazepinů. 

42

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]

Interakce
Změny geometrického průměru 
(%)

Doporučení týkající se 
současného podání

Imunosupresiva
[substráty CYP3A4]

Sirolimus (2 mg v jednorázové 
dávce)

Cyklosporin (u 
stabilizovaných pacientů po 
transplantaci ledvin 
užívajících dlouhodobě 
cyklosporin)

Takrolimus (0,1 mg/kg v 
jednorázové dávce)

V nezávisle publikované studii, 
Sirolimus C

max

 6,6násobek

Sirolimus AUC



 11násobek

Cyklosporin C

max

 13%

Cyklosporin AUC

  70%

Takrolimus C

max

 117%

Takrolimus AUC

t

 221%

Současné podání vorikonazolu 
a sirolimu je 
kontraindikováno (viz bod 
4.3)

Při zahájení léčby 
vorikonazolem u pacientů již 
léčených cyclosporinem se 
doporučuje snížit dávku 
cyklosporinu na polovinu a 
pozorně sledovat jeho 
koncentraci. Zvýšené 
koncentrace cyklosporinu jsou 
dávány do souvislosti s 
nefrotoxicitou. Při vysazení
vorikonazolu je nutno 
koncentrace cyklosporinu 
pečlivě sledovat a dávku podle 
potřeby zvýšit.

Při zahájení léčby 
vorikonazolem u pacientů již 
léčených takrolimem se 
doporučuje snížit dávku 
takrolimu na třetinu původní 
dávky a pozorně jeho 
koncentraci sledovat. Zvýšené 
koncentrace takrolimu jsou 
dávány do souvislosti s 
nefrotoxicitou. Při vysazení
vorikonazolu je nutno 
koncentrace takrolimu pečlivě 
sledovat a dávku podle potřeby 
zvýšit.

Dlouhodobě účinkující opiáty
[substráty CYP3A4]

Oxykodon (10 mg v
jednorázové dávce)

V nezávisle publikované studii,
Oxykodon C

max

 1,7násobek

Oxykodon AUC



 3,6násobek

Mělo by být zváženo snížení 
dávky oxykodonu a jiných 
dlouhodobě účinkujících 
opiátů metabolizovaných 
cestou CYP3A4 
(např. hydrokodon). Může být 
nutné častá monitorace 
nežádoucích účinků spojených 
s podáváním opiátů.

Methadon (32-100 mg QD)
[substrát CYP3A4]

R-methadon (aktivní) C

max

 31%

R-methadon (aktivní) AUC

  47%

S-methadon C

max

 65%

S-methadon AUC

  103%

Doporučuje se častá 
monitorace nežádoucích 
účinků a toxicity souvisejících 
s methadonem, včetně 
prodloužení QTc intervalu. 
Může být nezbytné snížení 
dávky methadonu.

43

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]

Interakce
Změny geometrického průměru 
(%)

Doporučení týkající se 
současného podání

Nesteroidní protizánětlivá léčiva
(NSAID)
[substráty CYP2C9]

Ibuprofen (400 mg v 
jednorázové dávce)

Diklofenak (50 mg v 
jednorázové dávce)

S-ibuprofen C

max

 20%

S-ibuprofen AUC



 100%

Diklofenak C

max

 114%

Diklofenak AUC



 78%

Doporučuje se časté sledování 
nežádoucích účinků a toxicity 
související s užíváním NSAID. 
Může být nutná úprava 
dávkování NSAID.

Omeprazol (40 mg QD)

*

[inhibitor CYP2C19; substrát 
CYP2C19 a CYP3A4]

Omeprazol C

max

 116%

Omeprazol AUC

  280%

Vorikonazol C

max

 15%

Vorikonazol AUC

  41%

Další inhibitory protonové pumpy, 
které jsou substráty CYP2C19 
mohou být inhibovány 
vorikonazolem, což může vést ke 
zvýšeným plazmatickým hladinám 
těchto léčivých přípravků.

Úprava dávky vorikonazolu se 
nedoporučuje.

Při zahájení léčby 
vorikonazolem u pacientů již 
léčených omeprazolem v 
dávce 40 mg nebo vyšší se 
doporučuje dávku omeprazolu 
snížit na polovinu.

Perorální kontraceptiva

*

[substráty CYP3A4; inhibitory 
CYP2C19]

Norethisteron/ethinylestradiol 
(1 mg/0.035 mg QD) 

Ethinylestradiol C

max

 36%

Ethinylestradiol AUC

  61%

Norethisteron C

max

 15%

Norethisteron AUC

  53%

Vorikonazol C

max

 14%

Vorikonazol AUC

  46%

Kromě sledování nežádoucích 
účinků vorikonazolu se 
doporučuje sledování 
nežádoucích účinků 
souvisejících s podáváním 
perorálních kontraceptiv. 

Krátkodobě účinkující opiáty
[substráty CYP3A4]

Alfentanil (20 μg/kg 
jednorázová dávka, současně 
podaným s naloxonem)

Fentanyl (5

g/kg jednorázová 

dávka)

V nezávisle publikované studii,
Alfentanil AUC



 6násobek

V nezávisle publikované studii,
Fentanyl AUC



 1,34násobek

Má být zváženo snížení dávky 
alfentanilu, fentanylu a jiných 
krátkodobě účinkujících opiátů 
se strukturou podobnou 
alfentanilu a 
metabolizovaných cestou 
CYP3A4 (např. sufentanil). 
Doporučuje se rozšířené a 
časté sledování respirační 
deprese a dalších nežádoucích 
účinků spojených s podáváním 
opiátů.

Statiny (např. lovastatin)
[substráty CYP3A4]

I když nebylo klinicky zkoumáno, 
je pravděpodobné, že vorikonazol 
zvyšuje plazmatické koncentrace 
statinů biotransformovaných 
CYP3A4, což může vést k 
rhabdomyolýze.  

Snížení dávky statinů má být 
zváženo.

Deriváty sulfonylurey (např. 
tolbutamid, glipizid, glyburid)
[substráty CYP2C9]

I když nebylo klinicky zkoumáno, 
je pravděpodobné, že vorikonazol 
zvyšuje plazmatické koncentrace 
sulfonylurey a vyvolává 
hypoglykemii.

Doporučuje se pečlivé 
sledování glykemie. Má být 
zváženo snížení dávky 
derivátů sulfonylurey.

44

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]

Interakce
Změny geometrického průměru 
(%)

Doporučení týkající se 
současného podání

Vinka alkaloidy (např.
vinkristin a vinblastin)
[substráty CYP3A4]

I když nebylo klinicky zkoumáno, 
je pravděpodobné, že vorikonazol 
zvyšuje plazmatické koncentrace 
vinka alkaloidů, což může vyvolat 
neurotoxicitu.

Má být zváženo snížení dávky 
vinka alkaloidů.

Další inhibitory HIV proteázy 
(např. sachinavir, amprenavir a 
nelfinavir)

*

[substráty a inhibitory CYP3A4]

Nebylo klinicky zkoumáno. In vitro
studie naznačují, že vorikonazol 
může inhibovat metabolismus 
inhibitorů HIV proteázy a naopak,
že metabolismus vorikonazolu může 
být inhibován inhibitory HIV 
proteázy.

Doporučuje se pečlivé 
sledování výskytu lékové 
toxicity a/nebo nedostatku 
účinku a může být nezbytná 
úprava dávky.

Další nenukleosidové inhibitory 
reverzní transkriptázy (NNRTI) 
(např. delavirdin, nevirapin)

*

[substráty a inhibitory CYP3A4 
nebo induktory CYP450]

Nebylo klinicky zkoumáno. In vitro
studie naznačují, že metabolismus 
vorikonazolu a metabolismus 
NNRTI se mohou vzájemně 
inhibovat. Nálezy účinků efavirenzu 
na vorikonazol naznačují, že 
metabolismus vorikonazolu může 
být indukován NNRTI.

Doporučuje se pečlivé 
sledování výskytu lékové 
toxicity a/nebo nedostatku 
účinku a může být nezbytná 
úprava dávky.

Cimetidin (400 mg BID)
[nespecifický inhibitor CYP450 
a zvyšuje hodnotu pH žaludku]

Vorikonazol C

max

 18%

Vorikonazol AUC

  23%

Žádná úprava dávky

Digoxin (0.25 mg QD)
[substrát P-gp ]

Digoxin C

max

Digoxin AUC

 ↔

Žádná úprava dávky

Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor a substrát CYP3A4]

Indinavir C

max

Indinavir AUC

 ↔

Vorikonazol C

max

Vorikonazol AUC

 ↔

Žádná úprava dávky

Makrolidová antibiotika

Erythromycin (1 g BID)

[inhibitor CYP3A4]

Azithromycin (500 mg QD)

Vorikonazol C

max

a AUC

 ↔

Vorikonazol C

max

a AUC

 ↔

Účinek vorikonazolu na 
erythromycin nebo azithromycin
není znám.

Žádná úprava dávky 

Kyselina mykofenolová (1 g 
jednorázová dávka)
[substrát UDP-glukuronyl 
transferázy]

Kyselina mykofenolová C

max

Kyselina mykofenolová AUC

t

Žádná úprava dávky

Prednisolon (60 mg jednorázová 
dávka) 
[substrát CYP3A4]

Prednisolon C

max

 11%

Prednisolon AUC



 34%

Žádná úprava dávky

Ranitidin (150 mg BID)
[zvyšuje hodnotu pH žaludku]

Vorikonazol C

max

a AUC

 ↔

Žádná úprava dávky

45

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
O použití přípravku VFEND u těhotných žen není k dispozici dostatek informací.

Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko u lidí není známo.

Jestliže přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod, nesmí se přípravek VFEND 
během těhotenství používat.

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby vždycky používat účinnou kontracepci.

Kojení
Vylučování vorikonazolu do mateřského mléka nebylo hodnoceno. Při zahájení léčby přípravkem 
VFEND je nutno ukončit kojení.

Fertilita
Ve studiích na zvířatech se neprokázalo žádné zhoršení fertility u samic a samců potkanů (viz bod 
5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek VFEND má středně závažný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Může způsobit 
přechodné a reverzibilní změny zraku, včetně rozmazaného vidění, změněných/zesílených zrakových 
vjemů a/nebo fotofobie. Pacienti pociťující tyto příznaky nesmí vykonávat potenciálně nebezpečné 
činnosti, jako je řízení motorových vozidel a obsluha strojů.

4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Profil bezpečnosti vorikonazolu u dospělých vychází z jednotné databáze bezpečnosti zahrnující přes 
2000 jedinců (včetně 1603 dospělých pacientů v terapeutických studiích) a dalších 270 dospělých ve 
studiích profylaxe. To představuje heterogenní populaci zahrnující pacienty s hematologickými 
malignitami, pacienty infikované HIV s kandidózou jícnu a refrakterními mykotickými infekcemi, 
pacienty bez neutropenie s kandidemií nebo aspergilózou a zdravé dobrovolníky.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly zhoršení zraku, horečka, vyrážka, zvracení, nauzea, 
průjem, bolest hlavy, periferní edém, abnormální funkční jaterní test, dechová tíseň a bolest břicha.

Závažnost nežádoucích účinků byla obecně mírná až střední. Při analýze údajů o bezpečnosti podle 
věku, etnického původu nebo pohlaví nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly.

Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu
Protože většina studií byla otevřených, jsou v následující tabulce uvedeny všechny nežádoucí účinky, 
které mohly kauzálně souviset s léčbou vorikonazolem, včetně jejich kategorií četnosti. Jednalo se o 
nežádoucí účinky pozorované u 1 873 dospělých osob v terapeutických (1 603) a profylaktických 
(270) studiích dohromady, a to podle jednotlivých systémů v organismu.

Četnosti jsou definovány jako velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až 
<1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1000) a velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů 
nelze určit).

V rámci každého systému v organismu jsou nežádoucí účinky uváděny podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky uváděné u jedinců, jimž byl podáván vorikonazol:

46

Systém v 

organismu

Velmi časté

≥ 1/10

Časté

≥ 1/100 až 

< 1/10

Méně časté

≥ 1/1000 až 

< 1/100

Vzácné

≥ 1/10 000 až 

< 1/1000

Není známo 

(z dostupných 

údajů nelze 

určit)

Infekce a 
infestace

sinusitida

pseudomem-
branózní 
kolitida

Novotvary 
benigní, 
maligní a blíže 
neurčené 
(zahrnující 
cysty a 
polypy)

spinocelulární
karcinom*

Poruchy krve 
a lymfatického 
systému

agranulocytóz
a

1

pancytopenie, 
trombocytopen
ie

2

leukopenie, 
anémie

selhání kostní 
dřeně, 
lymfadenopati
e, eosinofilie

diseminovaná 
intravaskulární 
koagulace

Poruchy 
imunitního 
systému

hypersenzitivit
a

anafylaktoidní 
reakce

Endokrinní 
poruchy

insufisience
kůry 
nadledvin, 
hypotyreóza

hypertyreóza

Poruchy 
metabolismu a 
výživy

periferní edém

hypoglykemie, 
hypokalemie, 
hyponatremie

Psychiatrické 
poruchy

deprese, 
halucinace, 
úzkost, 
insomnie, 
agitovanost, 
stav 
zmatenosti

Poruchy 
nervového 
systému

bolest hlavy

křeče, 
synkopa, třes, 
hypertonie

3

parestézie, 
somnolence, 
závrať

otok mozku, 
encefalopatie

4

extrapyramido
vá porucha

5

periferní 
neuropatie, 
ataxie, 
hypestézie, 
dysgeuzie

hepatální 
encefalopatie, 
Guillain-
Barréův 
syndrom, 
nystagmus

Poruchy oka

zhoršené 
vidění

6

retinální 
krvácení

porucha 
optického 
nervu

7

papiloedém

8

okulogyrická 
krize, diplopie, 
skleritida, 
blefaritida

atrofie 
optického 
nervu, zákal 
rohovky

Poruchy ucha 

hypakuze, 

47

Systém v 

organismu

Velmi časté

≥ 1/10

Časté

≥ 1/100 až 

< 1/10

Méně časté

≥ 1/1000 až 

< 1/100

Vzácné

≥ 1/10 000 až 

< 1/1000

Není známo 

(z dostupných 

údajů nelze 

určit)

a labyrintu

vertigo, tinitus

Srdeční 
poruchy

supraventrikul
ární arytmie, 
tachykardie, 
bradykardie

komorová 
fibrilace, 
komorové 
extrasystoly, 
komorová 
tachykardie, 
prodloužení 
QT intervalu 
na 
elektrokardiog
ramu, 
supraventrikul
ární 
tachykardie

torsades de 
pointes, 
kompletní 
atrioventrikulá
rní blokáda, 
blokáda 
raménka 
Tawarova, 
nodální rytmus

Cévní poruchy

hypotenze, 
flebitida

tromboflebitid
a, 
lymfangitida

Respirační, 
hrudní a 
mediastinální 
poruchy

dechová tíseň

9

syndrom 
akutní 
dechové tísně, 
otok plic

Gastrointestin
ální poruchy

průjem, 
zvracení, 
bolest břicha, 
nauzea

cheilitida, 
dyspepsie, 
zácpa, 
gingivitida

peritonitida, 
pankreatitida, 
otok jazyka, 
duodenitida, 
gastroenteritid
a, glositida

Poruchy jater 
a žlučových 
cest

abnormální 
funkční jaterní 
test

žloutenka, 
cholestatická 
žloutenka, 
hepatitida

10

selhání jater, 
hepatomegalie

cholecystitida, 
cholelitiáza

Poruchy kůže 
a podkožní 
tkáně

vyrážka

exfoliativní 
dermatitida, 
alopecie, 
makulopapuló
zní vyrážka, 
pruritus, 
erytém

Stevens-
Johnsonův 
syndrom, 
fototoxicita, 
purpura, 
kopřivka, 
alergická 
dermatitida, 
papulózní 
vyrážka, 
makulózní 
vyrážka, 
ekzém

toxická 
epidermální 
nekrolýza, 
angioedém, 
aktinická 
keratóza*, 
pseudoporfyrie
, erythema 
multiforme, 
psoriáza, 
polékový 
kožní výsev

kožní lupus 
erythematodes
*
ephelides*
lentigo*

Poruchy 
svalové a
kosterní 
soustavy a 
pojivové tkáně

bolest zad

artritida

periostitida*

Poruchy 
ledvin a 

akutní selhání 
ledvin, 

renální 
tubulární 

48

Systém v 

organismu

Velmi časté

≥ 1/10

Časté

≥ 1/100 až 

< 1/10

Méně časté

≥ 1/1000 až 

< 1/100

Vzácné

≥ 1/10 000 až 

< 1/1000

Není známo 

(z dostupných 

údajů nelze 

určit)

močových cest

hematurie

nekróza, 
proteinurie, 
nefritida

Celkové 
poruchy a 
reakce v místě 
aplikace

pyrexie

bolest na 
hrudi, otok 
obličeje

11

astenie, 
třesavka

reakce v místě 
infuze, 
onemocnění 
podobající se 
chřipce

Vyšetření

zvýšená 
hladina 
kreatininu 
v krvi

zvýšená 
hladina urey 
v krvi, 
zvýšená 
hladina 
cholesterolu 
v krvi

*Nežádoucí reakce zjištěna po uvedení přípravku na trh

Zahrnuje febrilní neutropenii a neutropenii.

2

Zahrnuje imunitní trombocytopenickou purpuru.

3

Zahrnuje rigiditu šíje a tetanii.

4

Zahrnuje hypoxicko-ischemickou encefalopatii a metabolickou encefalopatii.

5

Zahrnuje akatizii a parkinsonismus.

6

Viz odstavec „postižení zraku“ v bodě 4.8.

7

Po uvedení přípravku na trh byl hlášen prodloužený zánět optického nervu. Viz bod 4.4.

8

Viz bod 4.4.

9

Zahrnuje dyspnoi a námahovou dyspnoi.

10

Zahrnuje polékové poškození jater, toxickou hepatitidu, hepatocelulární poškození a hepatotoxicitu.

11

Zahrnuje periorbitální edém, otok rtů a otok úst.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy zraku
V klinických studiích byla postižení zraku (kam spadá rozmazané vidění, fotofobie, chloropsie, 
chromatopsie, barvoslepost, cyanopsie, poruchy oka, halo vidění, šeroslepost, oscilopsie, fotopsie, 
scintilující skotom, snížená zraková ostrost, vizuální jasnost, výpadek zorného pole, zákalky ve sklivci 
a xantopsie) při užívání vorikonazolu velmi častá. V terapeutických studiích, krátkodobých i 
dlouhodobých, uvádělo přibližně 21% jedinců změny/zesílení zrakového vnímání, rozostřené vidění, 
změny barevného vidění nebo světloplachost. Toto postižení zraku bylo přechodné a plně reverzibilní, 
přičemž většina případů odezněla do 60 minut, a nebylo pozorováno dlouhodobé klinicky významné 
působení na zrak. Bylo prokázáno zmírnění při opakování dávek vorikonazolu. Postižení zraku bylo 
obvykle mírného rázu, vzácně vedlo k vysazení přípravku a nebylo spojováno s dlouhodobými 
důsledky. Postižení zraku může souviset s vyššími plazmatickými koncentracemi a/nebo dávkami.

Mechanismus účinku není znám, i když místem účinku je nejspíše retina. Ve studii zdravých 
dobrovolníků, která měla zjistit dopad vorikonazolu na funkci retiny, způsobil vorikonazol snížení 
amplitudy vlny elektroretinogramu (ERG). ERG měří elektrické proudy v retině. Během 29 dnů léčby 
změny ERG nepostupovaly a při vysazení vorikonazolu byly plně reverzibilní.

Během poregistračního sledování bylo hlášeno prodloužené trvání nežádoucích účinků na zrak (viz 
bod 4.4).

Dermatologické reakce
V klinických studiích se dermatologické reakce vyskytovaly u pacientů léčených vorikonazolem velmi 
často, ale tito pacienti měli závažné základní onemocnění a užívali souběžně více léčivých přípravků. 
Většina případů vyrážky byla mírné až střední intenzity. U pacientů docházelo během léčby 

49

přípravkem VFEND k těžkým kožním reakcím, včetně Stevens-Johnsonova syndromu (méně často), 
toxické epidermální nekrolýzy (vzácně) a erythema multiforme (vzácně).

Jestliže dojde u pacienta k rozvoji vyrážky, je třeba je důkladně sledovat a v případě progrese léze 
VFEND vysadit. Byly popsány reakce fotosenzitivity, jako jsou ephelides, lentigo a aktinická 
keratóza, zvláště během dlouhodobé terapie (viz též bod 4.4).

U pacientů léčených přípravkem VFEND po dlouhou dobu byly hlášeny případy spinocelulárního
karcinomu kůže; mechanismus účinku nebyl stanoven (viz bod 4.4)

Jaterní testy
Celková incidence zvýšení aminotransferáz na více než trojnásobek ULN (jež nebylo nutně spojeno s 
nežádoucím účinkem) dosáhla v klinickém programu hodnocení vorikonazolu 18,0 % (319/1768) 
dospělých jedinců a 25,8 % (73/283) u dětí, jimž byl vorikonazol podáván souhrnně z terapeutických 
nebo profylaktických důvodů. Abnormality jaterních testů mohou souviset s vyššími plazmatickými 
koncentracemi a/nebo dávkami. Většina abnormálních hodnot jaterních testů buď vymizela během 
léčby bez úpravy dávky, nebo po úpravě dávky, včetně ukončení terapie.

Vorikonazol byl dáván do souvislosti s případy těžké jaterní toxicity u pacientů s dalším závažným 
základním onemocněním. Sem patří případy žloutenky, hepatitidy a selhání jater vedoucí k úmrtí (viz 
bod 4.4).

Reakce v souvislosti s podáním infuze
Během infuze intravenózní formy vorikonazolu zdravým jedincům došlo k rozvoji anafylaktoidního 
typu reakcí, včetně návalů horka, horečky, pocení, tachykardie, pocitů svírání na hrudi, dyspnoe, 
mdlob, nauzey, pruritu a vyrážek. Symptomy se objevily okamžitě po zahájení infuze (viz též bod 
4.4).

Profylaxe
V otevřené, srovnávací, multicentrické studii porovnávající vorikonazol a itrakonazol jako primární 
profylaxi u dospělých a dospívajících příjemců alogenních HSCT bez předchozí prokázané či 
pravděpodobné IMI bylo hlášeno trvalé ukončení užívání vorikonazolu v důsledku nežádoucích 
účinků u 39,3 % subjektů oproti 39,6 % subjektů v rameni s itrakonazolem. Jaterní nežádoucí účinky
související s léčbou vedly k trvalému ukončení užívání hodnoceného léku u 50 subjektů (21,4 %) 
léčených vorikonazolem a u 18 subjektů (7,1 %) léčených itrakonazolem.

Pediatrická populace
Bezpečnost vorikonazolu byla studována u 288 dětských pacientů ve věku 2 až <-12 let (169) a 12 až< 
18 let (119), kterým byl podáván vorikonazol pro profylaktické (183) nebo terapeutické (105) účely
v klinických studiích. Bezpečnost vorikonazolu byla rovněž zjišťována u dalších 158 dětských 
pacientů ve věku od 2 do < 12 let sledovaných v rámci programů užití ze soucitu. Celkově byl 
bezpečnostní profil vorikonazolu v pediatrické populaci podobný jako u dospělých. Nicméně u
dětských pacientů byla v porovnání s dospělými zjištěna tendence k vyšší četnosti případů zvýšené 
hladiny jaterních enzymů hlášených jako nežádoucí příhody v klinických studiích (zvýšená hladina 
aminotransferáz u 14,2 % dětských pacientů oproti 5,3 % u dospělých). Data po uvedení přípravku na 
trh naznačují, že u dětských pacientů by ve srovnání s dospělými mohl být výskyt kožních reakcí 
(zvláště erytém) vyšší. U 22 pacientů mladších 2 let zařazených do programu užití ze soucitu byly 
hlášeny následující nežádoucí účinky (není u nich možno vyloučit souvislost s vorikonazolem): 
fotosenzitivní reakce (1), arytmie (1), pankreatitida (1), zvýšení bilirubinu v krvi (1), zvýšení jaterních 
enzymů (1), vyrážka (1) a papiloedém (1). U dětských pacientů byla po uvedení přípravku na trh 
hlášena pankreatitida.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v Dodatku V.

50

4.9

Předávkování

V klinických studiích se vyskytly 3 případy náhodného předávkování. Ke všem došlo u dětských 
pacientů, kteří dostali až pětinásobek doporučené i.v. dávky vorikonazolu. Byl popsán jediný případ 
nežádoucího účinku fotofobie v délce trvání 10 minut.

Není známo žádné antidotum vorikonazolu.

Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Intravenózní vehikulum SBECD se 
hemodialyzuje rychlostí 55 ml/min. Při předávkování může hemodialýza pomoci při odstraňování 
vorikonazolu a SBECD z organizmu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci – triazolové deriváty.
ATC kód: J02AC03 

Mechanismus účinku
Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice 
mykotické 14

-lanosteroldemethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje 

základní krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14

-methylsterolů koreluje s následným úbytkem 

ergosterolu v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek 
vorikonazolu. Vorikonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P-450 hub než 
k různým enzymatickým systémům cytochromu P-450 u savců.

Vztahy farmakokinetiky a farmakodynamiky
V 10 terapeutických studiích byla střední hodnota průměrných a maximálních plazmatických 
koncentrací u jednotlivých jedinců ve všech studiích 2425 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 1193 až 
4380 ng/ml) a 3742 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 2027 až 6302 ng/ml) (v uvedeném pořadí). 
Pozitivní souvislost mezi středními, maximálními nebo minimálními plazmatickými koncentracemi 
vorikonazolu a účinností v terapeutických studiích nebyla zjištěna a ve studiích profylaxe nebyl tento 
vztah zkoumán.

Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dat z klinických studií prokázaly pozitivní souvislosti 
mezi plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a abnormálními výsledky jaterních testů i poruchami 
zraku. Úpravy dávky nebyly ve studiích profylaxe zkoumány.

Klinická účinnost a bezpečnost
In vitro vorikonazol vykazuje širokospektrou antimykotickou aktivitu s antimykotickou účinností proti 
druhům Candida (včetně C. krusei rezistentní vůči flukonazolu a rezistentním kmenům C. glabrata 
C. albicans) a fungicidní účinnost vůči všem testovaným druhům rodu Aspergillus. Kromě toho 
vorikonazol vykazuje in vitro fungicidní aktivitu vůči méně častým mykotickým patogenům, včetně 
takových jako Scedosporium nebo Fusarium, jejichž citlivost je vůči současně používaným 
antimykotickým přípravkům omezená.

Klinická účinnost definovaná jako částečná nebo úplná odpověď byla prokázána pro druhy Aspergillus
včetně A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, druhy Candida, včetně C. albicans, C. 
glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis 
a omezené počty C. dubliniensis,C. inconspicua C. 
guilliermondii, 
druhy Scedosporium, včetně S. apiospermum, S. prolificans a druhy Fusarium.

Další léčené mykotické infekce (často s částečnou nebo úplnou odpovědí, viz dále pod názvem 
„Klinické zkušenosti“) zahrnovaly izolované případy infekcí druhy AlternariaBlastomyces 
dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium 
spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus 
coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea 

51

pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, druhy Penicillium, včetně P. marneffei, 
Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis 
a druhy Trichosporon, včetně T. beigelii.

In vitro aktivita vůči klinicky izolovaným patogenům byla pozorována u druhů Acremonium
AlternariaBipolaris, Cladophialophora Histoplasma capsulatum, přičemž u většiny kmenů 
docházelo k inhibici při koncentracích vorikonazolu v rozmezí od 0,05 do 2 

g/ml.

Byla prokázána in vitro aktivita vůči následujícím patogenům, ale klinický význam není znám: druhy 
Curvularia Sporothrix.

Hraniční hodnoty
Vzorky pro mykotickou kultivaci a další důležitá laboratorní vyšetření (sérologická, histopatologická) 
je nutno získat před zahájením léčby, aby bylo možno izolovat a identifikovat kauzativní 
mikroorganismy. Terapii lze zahájit ještě před tím, než jsou známy výsledky kultivací a dalších 
laboratorních vyšetření; jakmile jsou však tyto výsledky k dispozici, je třeba protiinfekční terapii 
příslušným způsobem upravit.

Druhy,  které  se  nejčastěji  podílejí  na  infekcích  u  člověka, zahrnují  C.  albicans,  C.  parapsilosis,  C. 
tropicalis,  C.  glabrata  
C.  krusei.  Minimální  inhibiční  koncentrace  (MIC)  vorikonazolu  jsou  pro 
všechny tyto druhy obvykle nižší než 1 mg/l.

Přesto, in vitro aktivita vorikonazolu vůči druhům Candida není stejná. Zejména u C. glabrata jsou
hodnoty MIC vorikonazolu u izolátů rezistentních vůči flukonazolu vyšší než hodnoty u izolátů k 
flukonazolu citlivých. Z tohoto důvodu by měl být vždy kladen důraz na druhové určení kandid. 
Jestliže je testování citlivosti k antimykotikům dostupné, mohou být výsledky MIC interpretovány 
podle hraničních hodnot stanovených Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti 
(EUCAST).

EUCAST hraniční hodnoty

Candida spp.

Hraniční hodnoty MIC (mg/l)

≤S (citlivé)

>R (rezistentní)

Candida albicans

1

0.125

0.125

Candida tropicalis

1

0.125

0.125

Candida parapsilosis

1

0.125

0.125

Candida glabrata

2

nejsou stanoveny

Candida krusei

3

nejsou stanoveny

Další Candida spp.

4

nejsou stanoveny

1

Kmeny s hodnotami MIC vyššími než MIC pro citlivé kmeny (S) jsou 

vzácné nebo nebyly dosud hlášeny. Identifikace a stanovení citlivosti těchto 
izolátů se musí zopakovat, a pokud se výsledky potvrdí, izoláty se pošlou 
do referenční laboratoře.

2

V klinických studiích byla odpověď na léčbu vorikonazolem u pacientů s 

infekcemi C glabrata o 21 % nižší v porovnání s C. albicans, C. 
parapsilosis a C. tropicalis. 
Údaje in vitro ukázaly mírné zvýšení rezistence 
C glabrata vůči vorikonazolu.

3

V klinických studiích byla odpověď na léčbu vorikonazolem u infekcí C. 

krusei obdobná jako u C. albicans, C. parapsilosis a C. tropicalis. Nicméně 
protože bylo pro EUCAST analýzu dostupných pouze 9 případů, je v 
současnosti nedostatek důkazů pro stanovení hraničních hodnot pro C. 
krusei
.

4

EUCAST dosud nestanovil hraniční hodnoty vorikonazolu pro ostatní 

druhy kandid

Klinické zkušenosti
Úspěšný výsledek v této části textu je definován jako úplná nebo částečná odpověď.

52

Infekce druhy Aspergillus – účinnost u pacientů s aspergilózou se špatnou prognózou
Vorikonazol má in vitro fungicidní účinnost vůči druhům Aspergillus. Účinnost a přínos vorikonazolu 
z hlediska přežívání vůči klasickému amfotericinu B v primární léčbě akutní invazivní aspergilózy 
byly prokázány v otevřené, randomizované, multicentrické studii 277 pacientů s poruchou imunity 
léčených po dobu 12 týdnů. Vorikonazol byl podáván intravenózně v režimu s nasycovací dávkou 
6 mg/kg každých 12 hodin po dobu prvních 24 hodin následovanou udržovací dávkou 4 mg/kg 
každých 12 hodin po dobu minimálně 7 dnů. Poté mohla být léčba převedena na perorální formu v 
dávce 200 mg každých 12 hodin. Střední doba léčby vorikonazolem i.v. byla 10 dnů (rozmezí 2-
85 dnů). Střední doba léčby perorální formou vorikonazolu následující po léčbě i.v. formou 
vorikonazolu byla 76 dnů (rozmezí 2-232 dnů).

Uspokojivá celková odpověď (úplné nebo částečné vymizení všech symptomů a známek, které bylo 
možno onemocnění připisovat, i radiografických/bronchoskopických abnormalit přítomných při 
výchozím vyšetření) byla zjištěna u 53% pacientů léčených vorikonazolem ve srovnání s 31 % 
pacientů léčených srovnávaným lékem. Hodnota 84denního přežívání u vorikonazolu byla statisticky 
významně vyšší než u srovnávaného léku a klinicky i statisticky významný přínos byl zjištěn ve 
prospěch vorikonazolu jak u času do úmrtí, tak i času do vysazení z důvodu toxicity.

Tato studie potvrdila nálezy dřívější, prospektivní studie, kde byl pozorován pozitivní výsledek u 
jedinců s rizikovými faktory pro špatnou prognózu, zahrnujícími reakci štěpu proti hostiteli (graft 
versus host disease), a hlavně infekce mozku (za normálních okolností spojených s téměř 100% 
mortalitou).

Studie zahrnovaly aspergilózu mozku, vedlejších nosních dutin, plic a diseminovanou formu 
aspergilózy u pacientů po transplantaci kostní dřeně a solidních orgánů, s hematologickými 
malignitami, nádorovým onemocněním a AIDS.

Kandidové sepse u pacientů bez neutropenie
Účinnost vorikonazolu ve srovnání s režimem amfotericinu B a následně flukonazolu v primární léčbě 
kandidemie byla prokázána v otevřené srovnávací studii. Ve studii bylo zahrnuto 370 pacientů bez 
neutropenie (starších 12ti let) s prokázanou kandidemií, 248 z nich bylo léčeno vorikonazolem. 9 
pacientů ze skupiny léčené vorikonazolem a 5 pacientů ze skupiny léčené amfotericinem B a následně 
flukonazolem mělo mykologicky prokázanou infekci hlubokých tkání. Pacienti se selháním ledvin byli 
z této studie vyloučeni. Medián trvání léčby byla 15 dnů v obou skupinách. V primární analýze byla 
úspěšná odezva, jak ji zaslepeným způsobem ve vztahu ke studijní medikaci hodnotil Výbor pro 
vyhodnocení údajů (DRC – Data Review Commitee), definována jako vyléčení/zlepšení všech 
klinických známek a symptomů infekce, s eradikací Candida z krve a infikovaných hlubokých tkání za 
12 týdnů po ukončení léčby (EOT – End of Treatment). Pacienti, u kterých nebylo 12 týdnů po 
ukončení léčby provedeno vyhodnocení, byli považováni za selhání. V této analýze byla úspěšná 
odezva pozorována u 41 % pacientů z obou léčebných ramen.

V sekundární analýze, která vycházela z DRC o nejzazším hodnotitelném časovém okamžiku (EOT –
ukončení léčby, nebo 2, 6, nebo 12 týdnů po EOT), byla hodnota úspěšné odezvy 65% u vorikonazolu 
a 71% v režimu amfotericinu B a následně flukonazolu. 

Hodnocení zkoušejícího o úspěšném výsledku v každém z těchto časových okamžiků jsou znázorněna 
v následující tabulce.

Časový okamžik

Vorikonazol 
(N=248) 

Amfotericin B → 
flukonazol (N=122) 

EOT – ukončení léčby

178 (72%) 

88 (72%) 

2 týdny po EOT 

125 (50%)

62 (51%) 

6 týdnů po EOT 

104 (42%) 

55 (45%) 

12 týdnů po EOT 

104 (42%) 

51 (42%) 

53

Těžké refrakterní infekce způsobené druhy Candida
Úspěšný výsledek léčby byl pozorován u 55 pacientů s těžkými refrakterními systémovými infekcemi 
druhem Candida (včetně kandidemie, diseminované a dalších typů invazivní kandidózy) kdy byla 
předchozí antimykotická léčba, zvláště flukonazolem, neúčinná. Úspěšnou odpověď zaznamenalo 24 
pacientů (9 případů částečné, 15 případů úplné odpovědi). U druhů resistentních na flukonazol jiných 
než C. albicans byl pozorován úspěšný výsledek u 3/3 infekcí vyvolaných C.krusei (úplná odpověď) a 
u 6/8 vyvolaných C.glabrata (5 úplných, 1 částečná odpověď). Ve prospěch dat o klinické účinnosti 
hovořilo i omezené množství údajů o citlivosti.

Infekce způsobené druhy Scedosporium Fusarium
Bylo zjištěno, že vorikonazol je účinný proti následujícím vzácně se vyskytujícím mykotickým 
patogenům:

Druhy Scedosporium: Úspěšná odpověď na terapii vorikonazolem byla pozorována u 16 (6 úplných, 
10 částečných odpovědí) z 28 pacientů s infekcemi způsobenými S. apiospermum ani u 2 (obě 
částečné odpovědi) ze 7 pacientů s infekcí vyvolanou S. prolificans. Kromě toho byla úspěšná 
odpověď pozorována u jednoho ze 3 pacientů způsobených více než jedním mikroorganismem včetně 
druhů Scedosporium.

Druhy Fusarium: Sedm (3 úplné, 4 částečné odpovědi) ze 17 pacientů bylo úspěšně léčeno 
vorikonazolem. Z těchto 7 pacientů 3 měli oční infekci, 1 infekci vedlejších nosních dutin, a 3 měli 
diseminované infekce. Další čtyři pacienti s fusariózou měli infekci způsobenou několika 
mikroorganismy; výsledek léčby byl úspěšný u dvou.

Většina pacientů léčených vorikonazolem pro výše uvedené vzácné infekce předchozí antimykotickou 
léčbu buď nesnášela, nebo byla vůči ní refrakterní.

Primární profylaxe invazivních mykotických infekcí – účinnost u příjemců HSCT bez předchozí 
prokázané či pravděpodobné IMI
Vorikonazol byl porovnáván s itrakonazolem jako primární profylaxe v otevřené, srovnávací, 
multicentrické studii dospělých a dospívajících příjemců alogenního HSCT bez předchozí prokázané 
či pravděpodobné IMI. Úspěch byl definován jako schopnost pokračovat v profylaktickém používání 
hodnoceného léku po dobu 100 dní po HSCT (bez přerušení na dobu > 14 dní) a přežití bez prokázané 
nebo pravděpodobné IMI po dobu 180 dní po HSCT. Modified intent-to-treat, MITT populace
zahrnovala 465 příjemců alogenního HSCT, přičemž 45 % pacientů mělo AML. 58 % všech pacientů 
podstoupilo myeloablativní přípravný režim. Profylaxe hodnoceným přípravkem byla zahájena ihned 
po HSCT: 224 pacientů užívalo vorikonazol a 241 užívalo itrakonazol. Medián délky trvání profylaxe 
hodnoceným lékem u skupiny MITT činil u vorikonazolu 96 dní a u itrakonazolu 68 dní.

V tabulce níže jsou uvedeny míry úspěšnosti a další sekundární cíle studie: 

Cíle studie

Vorikonazol
N = 224

Itrakonazol
N = 241

Rozdíl v 

procentuálních 

podílech a 95% 

interval spolehlivosti 

(CI) 

P-

hodnota

Úspěch ke dni 180*

109 (48,7 %)

80 (33,2 %)

16,4 % (7,7 %, 25,1 

%)**

0,0002**

Úspěch ke dni 100 

121 (54,0 %)

96 (39,8 %)

15,4 % (6,6 %, 24,2 

%)**

0,0006**

Dokončilo alespoň 100 dnů 
profylaxe hodnoceným lékem

120 (53,6 %)

94 (39,0 %)

14,6 % (5,6 %, 23,5 %)

0,0015

Přežilo do dne 180

184 (82,1 %)

197 (81,7 %)

0,4 % (-6,6 %, 7,4 %)

0,9107

Rozvinula se prokázaná nebo 
pravděpodobná IMI do dne 180

3 (1,3 %)

5 (2,1 %)

-0,7 % (-3,1 %, 1,6 %)

0,5390

Rozvinula se prokázaná nebo 
pravděpodobná IMI do dne 100

2 (0,9 %)

4 (1,7 %)

-0,8 % (-2,8 %, 1,3 %)

0,4589

54

Rozvinula se prokázaná nebo 
pravděpodobná IMI během 
užívání hodnoceného léku 

0

3 (1,2 %)

-1,2 % (-2,6 %, 0,2 %)

0,0813

* Primární cíl studie
**Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI a p-hodnoty získané po úpravě pro randomizaci

V tabulkách níže je uvedena míra výskytu průlomových IMI do dne 180 a primární cíl studie, což je 
úspěch ke dni 180, u pacientů s AML a myeloablativními přípravnými režimy:

AML

Cíle studie

Vorikonazol 
(N = 98) 

Itrakonazol
(N = 109)

Rozdíl v procentuálních 
podílech a 95% interval 

spolehlivosti (CI)

Průlomová IMI – den 180

1 (1,0 %)

2 (1,8 %)

-0,8 % (-4,0 %, 2,4 %) **

Úspěch ke dni 180*

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

*   Primární cíl studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití hladiny 5% 
***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po úpravě pro randomizaci

Myeloablativní přípravné režimy

Cíle studie

Vorikonazol 
(N = 125) 

Itrakonazol 
(N = 143)

Rozdíl v procentuálních 
podílech a 95% interval 

spolehlivosti (CI)

Průlomová IMI – den 180

2 (1,6 %)

3 (2,1 %) 

-0,5 % (-3,7 %, 2,7 %) **

Úspěch ke dni 180*

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

*   Primární cíl studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití hladiny 5% 
***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po korekci na randomizaci 

Sekundární profylaxe IMI – účinnost u příjemců HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou 
IMI
Vorikonazol byl zkoumán jako sekundární profylaxe v otevřené, nesrovnávací, multicentrické studii 
dospělých příjemců alogenní HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou IMI. Primárním 
cílovým parametrem studie byla míra výskytu prokázané a pravděpodobné IMI během prvního roku 
po HSCT. Populace MITT zahrnovala 40 pacientů s předchozí IMI, z nichž 31 mělo aspergilózu, 5 
kandidózu, a 4 jiný druh IMI. Medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem činil u populace
MITT 95,5 dní.

Během prvního roku po HSCT se rozvinula prokázaná či pravděpodobná IMI u 7,5 % (3/40) pacientů.
Tyto 3 IMI zahrnovaly:1 případ  kandidemie, 1 případ scedosporiózy (v obou případech se jednalo o 
relaps předchozí IMI) a 1 případ  zygomykózy. Míra přežití ke dni 180 činila 80,0 % (32/40) a v 1 
roce činila 70,0 % (28/40).

Délka léčby 
V klinických studiích se vorikonazolem léčilo 705 pacientů po dobu delší než 12 týdnů, přičemž 164 
pacientů dostávalo vorikonazol po dobu delší než 6 měsíců.

Pediatrická populace
Ve dvou prospektivních otevřených nekomparativních multicentrických klinických hodnoceních bylo 
vorikonazolem léčeno 53 dětských pacientů ve věku od 2 do < 18 let. Jedna studie zahrnovala 31 
pacientů s možnou, prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou (IA), z nichž 14 s IA 

55

prokázanou nebo pravděpodobnou bylo zařazeno do MITT analýz účinnosti. Druhá studie zahrnovala 
22 pacientů s invazivní kandidózou včetně kandidemie (ICC) a ezofageální kandidózou (EC) 
vyžadující buď primární, nebo záchrannou léčbu, z nichž 17 bylo zahrnuto do MITT analýz 
účinnosti. U pacientů s IA činila celková míra globální odpovědi v 6 týdnech 64,3 % (9/14), míra 
globální odpovědi u dětí ve věku od 2 do < 12 let činila 40 % (2/5) a u dětí ve věku od 12 do < 18 let 
77,8 % (7/9). U pacientů s ICC činila míra globální odpovědi při EOT 85,7 % (6/7) a u pacientů s EC 
činila míra globální odpovědi při EOT 70 % (7/10). Celková míra odpovědi (ICC a EC dohromady) 
činila 88,9 % (8/9) u dětí ve věku od 2 do < 12 let a 62,5 % (5/8) u dětí ve věku od 12 do < 18 let.

Klinické studie zkoumající QTc interval Ke zhodnocení efektu na QTc interval zdravých 
dobrovolníků, byla provedena randomizovaná, placebem kontrolovaná, zkřížená studie jednorázového 
podání třech perorálních dávek vorikonazolu a ketokonazolu. Placebu přizpůsobené průměrné 
maximální nárůsty v QTc po 800, 1200 a 1600 mg dávce vorikonazolu byly 5,1, 4,8 a 8,2 ms, po 800 
mg dávce ketokonazolu 7 ms. Nikdo z účastníků studie v žádné skupině neměl nárůst v QTc větší než 
60 ms. U nikoho nebyl zaznamenán interval převyšující potenciální klinicky relevantní hranici 500 
ms.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Obecné farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika vorikonazolu byla hodnocena u zdravých jedinců, zvláštních populací a pacientů. Při 
perorálním podávání dávky 200 mg nebo 300 mg 2x denně po dobu 14 dní pacientům s rizikem 
aspergilózy (hlavně pacientům s maligními novotvary lymfatické nebo hematopoetické tkáně), byly 
pozorované farmakokinetické vlastnosti rychlé a pravidelné absorpce, hromadění a nelineární 
farmakokinetika ve shodě s vlastnostmi pozorovanými u zdravých jedinců.

Farmakokinetika vorikonazolu je nelineární v důsledku nasycení jeho metabolizmu. Se zvyšováním 
dávky lze pozorovat větší než úměrné zvýšení expozice. Odhaduje se, že v průměru zvyšování 
perorální dávky z 200 mg 2x denně na 300 mg 2x denně vede k 2,5-násobnému zvýšení expozice 
(AUC

). Perorální udržovací dávkou 200 mg (nebo 100 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 

40 kg) se dosáhne podobné expozice vorikonazolu jako u i.v. formy při dávce 3 mg/kg. Perorální 
udržovací dávkou 300 mg (nebo 150 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne 
podobné expozice vorikonazolu jako při dávce 4 mg/kg. Při použití doporučených režimů 
nasycovacích intravenózních nebo perorálních dávek se plazmatických koncentrací blízkých 
ustálenému stavu dosáhne během prvních 24 hodin od podání dávky. Bez nasycovací dávky dochází 
k hromadění při podávání dávky 2x denně, přičemž ustáleného stavu plazmatických koncentrací 
vorikonazolu se u většiny jedinců dosáhne 6. dne.

Absorpce
Po perorálním podání se vorikonazol rychle a téměř úplně absorbuje, přičemž maximálních 
plazmatických koncentrací (C

max

) se dosáhne během 1-2 hodin po podání dávky. Absolutní biologická 

dostupnost vorikonazolu po perorálním podání se odhaduje na 96%. Při podávání opakovaných dávek 
vorikonazolu spolu s jídlem o vysokém obsahu tuků se hodnoty C

max

sníží o 34% a AUC

o 24%. 

Absorpce vorikonazolu není ovlivněna změnami pH v žaludku.

Distribuce
Distribuční objem při ustáleném stavu vorikonazolu se odhaduje na 4,6 l/kg, což nasvědčuje rozsáhlé 
distribuci do tkání. Odhaduje se, že vazba na bílkoviny v plazmě dosahuje 58%.

Vzorky mozkomíšního moku osmi pacientů v programu užití ze soucitu prokázaly zjistitelné 
koncentrace vorikonazolu u všech těchto pacientů.

Biotransformace In vitro studie ukázaly, že vorikonazol se metabolizuje izoenzymy CYP2C19, 
CYP2C9 a CYP3A4 jaterního cytochromu P450.

56

Interindividuální variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká.

In vivo studie ukázaly, že na metabolismu vorikonazolu se významnou měrou podílí CYP2C19. Tento 
enzym vykazuje genetický polymorfismus. Například u 15-20 % asijské populace lze očekávat, že 
budou vorikonazol slabě metabolizovat. U bělochů a černochů dosahuje prevalence jedinců se slabým 
metabolismem vorikonazolu 3-5 %. Studie provedené u zdravých bělochů a Japonců ukázaly, že 
expozice vorikonazolu (AUC

) je u jedinců s jeho slabým metabolismem průměrně 4krát vyšší než u 

jejich homozygotních protějšků s extenzivním metabolismem. Jedinci, kteří jsou heterozygotní 
extenzivní metabolizéři, vykazují v průměru dvakrát vyšší expozici vorikonazolu než, jejich 
homozygotní protějšky s extenzivním metabolismem.

Hlavním metabolitem vorikonazolu je N-oxid, který představuje 72% cirkulujících radioaktivně 
značených metabolitů v plazmě. Tento metabolit má minimální antimykotickou aktivitu a k celkové 
účinnosti vorikonazolu nepřispívá.

Eliminace z organismu
Vorikonazol se vylučuje metabolizmem v játrech, přičemž méně než 2 % dávky se vylučuje 
v nezměněné podobě močí.

Po podání radioaktivně značené dávky vorikonazolu lze zjistit v moči po opakovaném intravenózním 
podání přibližně 80 % radioaktivity a 83 % po opakovaném perorálním podání. Většina (> 94%) 
celkové radioaktivity se po perorálním i intravenózním podání vyloučí během prvních 96 hodin.

Terminální poločas vorikonazolu závisí na dávce a při perorální dávce dosahuje přibližně 6 hodin. 
Vzhledem k nelineární farmakokinetice není terminální poločas užitečným prediktorem hromadění ani 
vylučování vorikonazolu.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pohlaví
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u mladých zdravých žen hodnota C

max

o 83% a 

AUC

o 113% vyšší než u zdravých mladých mužů (věk 18-45). V téže studii nebyly mezi zdravými 

staršími muži a zdravými staršími ženami (

 65 let) pozorovány žádné významné rozdíly v hodnotách 

C

max

a AUC

.

V klinickém programu se neprováděly žádné úpravy dávek na základě pohlaví. Profil bezpečnosti a 
plazmatické koncentrace u mužů a žen byly podobné. Žádná úprava dávek podle pohlaví tedy není 
nutná.

Starší osoby
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u zdravých starších mužů (

 65 let) hodnota C

max

61% a hodnota AUC

o 81% vyšší než u zdravých mladých mužů (18-45 let). Mezi zdravými staršími 

ženami (

 65 let) a zdravými mladými ženami (18-45 let) nebyly pozorovány žádné významné rozdíly 

v hodnotách C

max

a AUC

.

V terapeutických studiích se neprováděly žádné úpravy dávek na základě věku. Byl pozorován vztah 
mezi plazmatickými koncentracemi a věkem. Profil bezpečnosti vorikonazolu mladých a starších 
pacientů byl podobný a proto nejsou u starších jedinců nutné žádné úpravy dávek.

Pediatrická populace
Doporučené dávky u dětí a dospívajících pacientů jsou založeny na populační farmakokinetické 
analýze údajů získaných od 112 imunokompromitovaných ve věku 2 až < 12 let a 26 
imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až < 17 let., Vícenásobné intravenózní 
dávky 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg 2x denně a vícenásobné perorální dávky (po použití prášku pro perorální 
suspenzi) 4 mg/kg, 6 mg/kg a 200 mg 2x denně byly hodnoceny ve 3 pediatrických 
farmakokinetických studiích. Intravenózní nasycovací dávka 6 mg/kg 2x denně v den 1 následovaná 
intravenózní dávkou 4 mg/kg 2x denně a perorálními tabletami 300 mg 2x denně byly hodnoceny v 

57

jediné farmakokinetické studii s dospívajícími. U dětských pacientů byla v porovnání s dospělými 
pozorována větší variabilita mezi subjekty.

Ze srovnání farmakokinetických dat dětské a dospělé populace vyplývá, že předpokládaná celková 
expozice (AUC

) u dětí byla po podání nasycovací dávky 9 mg/kg intravenózně srovnatelná s expozicí 

u dospělých po podání nasycovací dávky 6 mg/kg intravenózně. Předpokládané celkové expozice u 
dětí po intravenózní udržovací dávce 4 respektive 8 mg/kg 2x denně byly srovnatelné s expozicemi u 
dospělých po intravenózní dávce 3 respektive 4 mg/kg 2x denně. Předpokládaná celková expozice u 
dětí po perorální udržovací dávce 9 mg/kg (maximálně 350 mg) 2x denně byla srovnatelná s expozicí 
u dospělých po dávce 200 mg perorálně 2x denně. Intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne systémovou 
expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.

Vyšší udržovací i.v. dávka u dětských pacientů v porovnání s dospělými odráží vyšší eliminační 
kapacitu u dětských pacientů díky většímu poměru velikosti jater k velikosti celého těla. Perorální 
biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů s malabsorbcí a velmi nízkou tělesnou 
hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání vorikonazolu.

Systémová expozice vorikonazolu u většiny dospívajících pacientů byly srovnatelné s expozicemi u 
dospělých se stejným dávkovacím režimem. Nicméně u některých mladších dospívajících s nízkou 
tělesnou hmotností byly pozorovány nižší systémové expozice vorikonazolu v porovnání s dospělými. 
Je pravděpodobné, že u těchto subjektů může být vorikonazol metabolizován spíše jako u dětí než u 
adolescentů/dospělých. Na základě populační farmakokinetické analýzy by 12- až 14 letí dospívající 
s tělesnou hmotností méně než 50 kg měli užívat dětské dávky (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů se středně těžkou až těžkou dysfunkcí ledvin (koncentrace kreatininu v séru >2,5 mg/dl), 
dochází k hromadění intravenózního vehikula SBECD (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater
Po jednorázové perorální dávce (200 mg), byla hodnota AUC u jedinců s lehkou až středně těžkou 
cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace) o 233% vyšší než u jedinců s normální 
funkcí jater. Vazba vorikonazolu na proteiny nebyla poruchou funkce jater ovlivněna.

Ve studii s perorálním podáváním opakovaných dávek byla hodnota AUC

u jedinců se středně těžkou 

cirhózou jater (stupeň B podle Child-Pughovy klasifikace), kteří dostávali udržovací dávku 100 mg 2x 
denně a jedinců s normální funkcí jater, kteří dostávali dávku 200 mg 2x denně, podobná. Žádné 
farmakokinetické údaje pro pacienty s těžkou cirhózou jater (stupeň C podle Child-Pughovy 
klasifikace) nejsou k dispozici (viz body 4.2 a 4.4).

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity s podáním opakovaných dávek vorikonazolu prokázaly, že cílovým orgánem jsou játra. 
K hepatotoxicitě docházelo při plazmatických expozicích podobných jako při terapeutických dávkách 
u lidí, podobně jako je tomu u jiných antimykotik. U potkanů, myší a psů vorikonazol také indukoval 
minimální změny v nadledvinách. Klasické studie farmakologické bezpečnosti, genotoxicity nebo
kancerogenního potenciálu neprokázaly zvláštní nebezpečí pro lidi.

V reprodukčních studiích bylo zjištěno, že vorikonazol je teratogenní u potkanů a embryotoxický u 
králíků při systémových expozicích rovnajících se hodnotám dosažených u lidí při podávání
terapeutických dávek. Ve studii prenatálního a postnatálního rozvoje u potkanů při expozicích nižších 
než jsou hodnoty dosahované u lidí při terapeutických dávkách prodlužoval vorikonazol délku gestace 
a porodu a vyvolával poruchu dystokii s následnou mortalitou u matek a zkracoval perinatální 
přežívání mláďat. Účinky na porod jsou pravděpodobně zprostředkovávány druhově specifickými 
mechanismy, včetně snížení koncentrací estradiolu, a jsou ve shodě s účinky pozorovanými u jiných 
azolových antimykotik. Podávání vorikonazolu nevyvolalo žádné zhoršení fertility samic nebo samců 
potkanů při expozicích rovnajících se hodnotám dosaženým u lidí při podávání terapeutických dávek.

58

Preklinická data o intravenózním vehikulu SBECD ukázala, že hlavními účinky byla vakuolizace 
epitelu močových cest a aktivace makrofágů v játrech a plicích při studiích toxicity s opakovanými 
dávkami. Protože byly výsledky testu maximalizace u morčat (guinea pig maximisation test, GPMT) 
pozitivní, předepisující lékař si musí být vědom možnosti reakce přecitlivělosti na intravenózní formu 
léku. Standardní studie genotoxicity a reprodukční studie s pomocnou látkou SBECD neprokázaly 
žádné zvláštní nebezpečí pro lidi. Studie kancerogenity se s SBECD neprováděly. Zjistilo se, že 
nečistota přítomná v SBECD je alkylační mutagenní látkou s prokázanou kancerogenitou u hlodavců. 
Tuto nečistotu je nutno považovat za látku s kancerogenním potenciálem pro lidi. Ve světle těchto 
údajů nesmí být léčba intravenózní formou přípravku delší než 6 měsíců. Podávání vorikonazolu 
nevyvolalo žádné zhoršení fertility samic nebo samců potkanů při expozicích rovnajících se hodnotám 
dosaženým u lidí při podávání terapeutických dávek.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek 

Prášek pro infuzní roztok:
Sodná sůl sulfobutoxybetadexu

Rozpouštědlo pro infuzní roztok:
Chlorid sodný (0,9% ve vodě na injekci)

6.2

Inkompatibility

Přípravek VFEND se nesmí aplikovat stejnou infuzí ani kanylou souběžně s jinými intravenózními 
přípravky. Vak je třeba zkontrolovat a ujistit se, že infuze je dokončená. Po ukončení infuze přípravku 
VFEND může být do stejné infuzní linky podán jiný intravenózní přípravek.

Krevní deriváty a elektrolytové roztoky: 
Elektrolytové poruchy jako je hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie musí být korigovány 
před zahájením léčby vorikonazolem (viz body 4.2 a 4.4). Přípravek VFEND nesmí být podán 
současně s jinými krevními deriváty nebo elektrolytovými roztoky, ani když obě infuze probíhají 
oddělenými infuzními linkami.

Celková parenterální výživa:
Celková parenterální výživa nemusí být přerušena, je-li předepsána spolu s přípravkem VFEND, ale 
musí být aplikována zvláštní infuzní linkou. Je-li aplikována vícecestným katetrem, musí být podána 
za použití jiného portu, než je použit pro infuzi přípravku VFEND.
Přípravek VFEND nesmí být naředěn 4,2% roztokem bikarbonátu sodného pro infuzi. Kompatibilita v 
jiných koncentracích není známa.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou 
uvedeny v bodě 6.6.

6.3

Doba použitelnosti

VFEND 200 mg prášek pro infuzní roztok a VFEND 200 mg prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok:

3 roky.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek po rekonstituci použit okamžitě. Není-li použit 
okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti 
uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C - 8 °C (v chladničce), pokud 
rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a platných aseptických podmínek.

59

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě
2

C - 8 C.

Rozpouštědlo pro infuzní roztok:

VFEND rozpouštědlo pro infuzní roztok je sterilní polypropylenový infuzní vak pro jednorázové 
použití. Z mikrobiologického hlediska tedy platí, že jakmile byl roztok odebrán z vaku za účelem 
rekonstituce přípravku VFEND prášek pro infuzní roztok a poté znovu vrácen do vaku, musí se 
přípravek použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po 
otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně nemá být doba delší než 24 hodin při 
2 °C - 8 °C, pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Podmínky uchovávání tohoto přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5

Druh obalu a obsah balení

VFEND 200 mg prášek pro infuzní roztok:
30ml injekční lahvičky z čirého skla typu I s pryžovou zátkou a Al krytem s uzávěrem z umělé hmoty.

VFEND 200 mg prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok:
VFEND prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok je dostupný v krabici obsahující:

1 skleněnou 30ml injekční lahvičku z čirého skla třídy I s pryžovou zátkou a Al krytem s plastovým 
uzávěrem pro jednorázové použití s přípravkem VFEND 200 mg prášek pro infuzní roztok.

1 sterilní, fólií přebalený, polypropylenový vak pro jednorázové použití obsahující VFEND 
rozpouštědlo pro infuzní roztok v jednom kompartmentu (50 ml).

1 sterilní adaptér injekční lahvičky pro jednorázové použití.

1 sterilní stříkačku pro jednorázové použití.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky.

VFEND 200 mg prášek pro infuzní roztok:
Prášek se rekonstituuje buď v 19 ml vody na injekci nebo v 19 ml infuzního roztoku chloridu sodného 
9 mg/ml (0,9%) za vzniku extrahovatelného objemu 20 ml průzračného koncentrátu obsahujícího 
10 mg/ml vorikonazolu. Vyřaďte injekční lahvičku přípravku VFEND, pokud vakuum nenatahuje 
rozpouštědlo do injekční lahvičky. Doporučuje se používat standardní 20ml (neautomatické) stříkačky, 
aby se zajistil výdej přesného množství (19,0 ml) vody na injekci nebo 19 ml infuzního roztoku 
chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití a 
veškerý nespotřebovaný roztok je nutno znehodnotit.; Lze použít pouze průzračné roztoky bez částic.

Pro podání se požadovaný objem rozpuštěného koncentrátu přidá k doporučenému kompatibilnímu 
infuznímu roztoku (podrobnosti viz tabulka dále) za vzniku výsledného roztoku přípravku VFEND 
obsahujícího 2-5 mg/ml.

60

Rekonstituovaný roztok lze naředit za použití:

9 mg/ml (0,9%) roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) na injekci
Intravenózní infuze složeného roztoku mléčnanu sodného
Intravenózní infuze 5% glukózy a Ringerova roztoku s mléčnanem
Intravenózní infuze 5% glukózy a 0,45% chloridu sodného
Intravenózní infuze 5% glukózy
Intravenózní infuze 5% glukózy v 20 mekv chloridu draselného
Intravenózní infuze 0,45% chloridu sodného 
Intravenózní infuze 5% glukózy a 0,9% chloridu sodného

Kompatibilita vorikonazolu s jinými rozpouštědly než těmi, která jsou uvedena výše nebo v bodu 6.2, 
není známa.

VFEND 200 mg prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok:
Při přípravě infuzního roztoku používejte pouze součásti dodané v krabici s přípravkem VFEND 
prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok.

Pokyny pro rekonstituci a použití:

Tento léčivý přípravek je pouze pro jednorázové použití a všechen nepoužitý roztok musí být 
zlikvidován.

Pro přípravu přípravku VFEND injekční lahvičky k rekonstituci odstraňte plastový kryt 
z injekční lahvičky a otřete uzávěr antiseptickým tamponem. Adaptér na injekční lahvičku 
podržte nad injekční lahvičkou a přitlačte důkladně dolů, dokud lahvička nezapadne na místo. 
Hrot adaptéru pronikne do uzávěru lahvičky.

Z vaku s přípravkem VFEND rozpouštědlo pro infuzní roztok odstraňte foliový přebal 
(nepoužívejte nůžky ani žádný jiný ostrý nástroj). Otevřete modrý port infuzního vaku.

Přípravek VFEND prášek se rekonstituuje za použití speciálně označené stříkačky umožňující 
odebrání 19 ml rozpouštědla pro infuzní roztok přípravku VFEND (chlorid sodný (0,9%)) 
modrým portem infuzního vaku.

Přípravek VFEND rozpouštědlo pro infuzní roztok se poté přidá do lahvičky odšroubováním 
stříkačky z vaku, jejím připojením k adaptéru pro lahvičku a následným vyprázdněním obsahu 
stříkačky do lahvičky.

Tímto se zajistí extrahovatelný objem 20 ml čirého koncentrátu o obsahu 10 mg/ml 
vorikonazolu. Jemným kroužením lahvičky s připojenou stříkačkou se zajistí, že VFEND prášek 
se zcela rozpustí a neobsahuje žádné viditelné částice (netřepejte).

Pro naředění jemně překlopte lahvičku spojenou s adaptérem a stříkačkou a natáhněte 
požadovaný objem rekonstituovaného koncentrátu do stříkačky (viz tabulka níže). Smí být 
použity pouze čiré roztoky bez částic. Nepodávejte pacientovi jako bolus ve formě injekce.

Jakmile je stříkačka znovu připojena k modrému portu infuzního vaku, obsah stříkačky se 
vyprázdní do infuzního vaku a získá se finální roztok vorikonazolu obsahující 0,5–5 mg/ml.

Poté lze odstranit stříkačku a obsahy infuzního vaku opatrně promíchat několikerým 
převrácením vaku. Je nutné pečlivě zkontrolovat, že vak neobsahuje žádné částice. Stříkačka, 
lahvička a adaptér na lahvičku pak mohou být zlikvidovány.

Pokud požadovaný objem koncentrátu přípravku VFEND, jak je popsáno v tabulce níže, vyžaduje 
použití několika injekčních lahviček z důvodů poskytnutí správné dávky pro danou tělesnou hmotnost, 
potom je nutné použít několik sad pro infuzi. Pro každou sadu je nezbytné dodržet pokyny pro 
rekonstituci, ředění a podání. Každá sada je pouze pro jednorázové podání.

Pokud je vyžadováno několik lahviček, každá jednotlivá použitá lahvička se musí podat za použití 
samostatného sterilního vaku s chloridem sodným.

Pro podání se musí otevřít „twist-off“ port ve spodní části infuzního vaku a infuzní linka se musí 
připojit a naplnit roztokem. Obsah infuzního vaku je poté připraven k infuzi pacientovi.

61

Infuzní vak je nutné zkontrolovat a ujistit se, že byl podán celý obsah, zejména pokud se má stejná 
intravenózní linka použít pro následnou infuzi jiných léků. Do infuzního vaku se nesmí přidávat další 
aditiva.

Požadovaný objem 10 mg/ml VFEND koncentrátu

Další informace pro lékaře a zdravotnický personál naleznete na konci příbalové informace.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO 

VFEND 200 mg prášek pro infuzní roztok
EU/1/02/212/025

VFEND 200 mg prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok
EU/1/02/212/027

Těles
ná 
hmot
nost
(kg)

Množství VFEND koncentrátu (10 mg/ml) vyžadované pro:
Dávka 3 mg/kg
(počet 
injekčních 
lahviček)

Dávka 4 mg/kg 
(počet 
injekčních 
lahviček)

Dávka 6 mg/kg 
(počet 
injekčních 
lahviček)

Dávka 8 mg/kg 
(počet 
injekčních 
lahviček)

Dávka 9 mg/kg 
(počet 
injekčních 
lahviček)

10

-

4,0ml (1)

-

8,0 ml (1) 

9,0 ml (1) 

15

-

6,0ml (1)

-

12,0 ml (1) 

13,5 ml (1) 

20

-

8.0ml (1)

-

16,0 ml (1) 

18,0 ml (1) 

25

-

10,0ml (1)

-

20,0 ml (1) 

22,5 ml (2) 

30

9,0ml (1)

12,0ml (1)

18,0ml (1)

24,0 ml (2) 

27,0 ml (2) 

35

10,5ml (1)

14,0ml (1)

21,0ml (2)

28,0 ml (2) 

31,5 ml (2) 

40

12,0ml (1)

16,0ml (1)

24,0ml (2)

32,0 ml (2) 

36,0 ml (2) 

45

13,5ml (1)

18,0ml (1)

27,0ml (2)

36,0 ml (2) 

40,5 ml (3) 

50

15,0ml (1)

20,0ml (1)

30,0ml (2)

40,0 ml (2) 

45,0 ml (3) 

55

16,5ml (1)

22,0ml (2)

33,0ml (2)

44,0 ml (3)

49,5 ml (3) 

60

18,0ml (1)

24,0ml (2)

36,0ml (2)

48,0 ml (3)

54,0 ml (3) 

65

19,5ml (1)

26,0ml (2)

39,0ml (2)

52,0 ml (3)

58,5 ml (3) 

70

21,0ml (2)

28,0ml (2)

42,0ml (3)

-

-

75

22,5ml (2)

30,0ml (2)

45,0ml (3)

-

-

80

24,0ml (2)

32,0ml (2)

48,0ml (3)

-

-

85

25,5ml (2)

34,0ml (2)

51,0ml (3)

-

-

90

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

54,0 ml (3)

-

-

95

28,5 ml (2)

38,0 ml (2)

57,0 ml (3)

-

-

100

30,0 ml (2)

40,0 ml (2)

60,0 ml (3)

-

-

62

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 

Datum první registrace: 19.března 2002
Datum posledního prodloužení: 21.února 2012

10.

DATUM REVIZE TEXTU 

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

63

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU 

VFEND 40 mg/ml prášek pro perorální suspenzi

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml perorální suspenze obsahuje po naředění vodou voriconazolum 40 mg. Jedna lahvička 
obsahuje voriconazolum 3 g.

Pomocné látky se známým účinkem
Jeden ml suspenze obsahuje 0,54 g sacharózy. 

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro perorální suspenzi
Bílý až téměř bílý prášek.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek VFEND je širokospektré triazolové antimykotikum, indikované u dospělých a dětí ve věku 
2 let a více v následujících případech:

Léčba invazivní aspergilózy.

Léčba kandidemie u pacientů bez neutropenie.

Léčba závažných infekcí vyvolaných druhy Candida (včetně C. krusei) rezistentními na flukonazol.

Léčba závažných mykotických infekcí vyvolaných druhy Scedosporium Fusarium.

Přípravek VFEND má být podáván primárně pacientům s progredujícími, potenciálně život 
ohrožujícími infekcemi.

Profylaxe invazivních mykotických infekcí u vysoce rizikových příjemců alogenního transplantátu 
hematopoetických kmenových buněk (hematopoietic stem cell transplant, HSCT).

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování
Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnezemie a hypokalcemie by měly být v případě 
potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod 4.4).

Přípravek VFEND je k dostání také ve formě 50mg a 200mg potahovaných tablet, 200 mg prášku pro 
infuzní roztok a 200 mg prášku a rozpouštědla pro infuzní roztok.

Léčba
Dospělí
Terapii je nutno zahájit předepsaným režimem nasycovací dávky buď intravenózně nebo perorálně 
podaného přípravku VFEND s cílem dosáhnout 1. den plazmatických koncentrací blížících se 
ustálenému stavu. Díky vysoké biologické dostupnosti perorálně aplikovaného přípravku (96%; viz 

64

bod 5.2) je přecházení mezi intravenózní a perorální aplikací, pokud je indikováno z klinického 
hlediska, vhodné.

Podrobné informace o doporučeném dávkování poskytuje následující tabulka:

Intravenózní

Perorální suspenze

Pacienti o tělesné 

hmotnosti 40 kg a vyšší

Pacienti o tělesné 

hmotnosti nižší než 

40 kg*

Režim nasycovací 

dávky

(prvních 24 hodin)

6 mg/kg každých 12 

hodin

400 mg (10 ml) 

každých 12 hodin

200 mg (5 ml) každých 

12 hodin

Udržovací dávka

(po prvních 24 

hodinách)

4 mg/kg 2x denně

200 (5 ml) mg 2x denně

100 (2,5 ml) mg 2x 

denně

*To se rovněž týká pacientů ve věku 15 let a více

Délka léčby
Délka léčby by měla být co možná nejkratší, v závislosti na klinické a mykologické odpovědi 
pacienta. Dlouhodobá expozice vorikonazolu přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé 
posouzení poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1).

Úprava dávky(dospělí)
Jestliže není odpověď pacienta na léčbu dostatečná, lze udržovací dávku pro perorální podání zvýšit na 
300 mg 2x denně. U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg lze perorální dávku zvýšit na 
150 mg 2x denně.

Pokud pacient nesnáší léčbu vyšší dávkou, snižujte perorální dávku po 50 mg na udržovací dávku 
200 mg 2x denně (nebo 100 mg 2x denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg).

V případě použití v profylaxi se řiďte pokyny níže.

Použití u dětí(2 až <12 let) a mladších dospívajících s nízkou tělesnou hmotností (12 až 14 let a <50 
kg). 
Vorikonazol má být dávkován jako u dětí, protože u těchto mladších dospívajících se vorikonazol 
metabolizuje spíše jako u dětí než u dospělých.

Doporučený dávkovací režim je následující:

Intravenózní

Perorální

Režim nasycovací dávky
(prvních 24 hodin)

9 mg/kg každých 12 hodin

Není doporučeno

Udržovací dávka 
(po prvních 24 hodinách)

8 mg/kg 2x denně

9 mg/kg 2x denně
(maximální dávka je 350 mg 2x 
denně)

Pozn.:Na základě populační farmakokinetické analýzy u 112 imunokompromitovaných pediatrických 
pacientů ve věku 2 až <12 let a 26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až <17 
let.

Doporučuje se zahájit léčbu v in

t

ravenózním režimu, o perorálním režimu lze uvažovat až po 

výrazném klinickém zlepšení. Je nutno poznamenat, že intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne 
systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.

Tato doporučení perorální dávky u dětí vycházejí ze studií, ve kterých byl vorikonazol podáván ve 
formě perorální suspenze. Bioekvivalence mezi perorální suspenzí a tabletami nebyla v dětské 
populaci studována. Vzhledem k předpokládané krátké době průchodu mezi žaludkem a střevem u 

65

dětských pacientů, může být u dětských pacientů ve srovnání s dospělými absorpce tablet rozdílná. 
Proto je doporučeno dětem ve věku 2 až <12 let podávat lék ve formě perorální suspenze.

Všichni ostatní dospívající (12 až 14 let a ≥ 50 kg; 15 až 17 let bez ohledu na tělesnou hmotnost)
Vorikonazol se má dávkovat jako u dospělých.

Úprava dávkování (děti [2 až < 12 let] a mladí dospívající s nízkou tělesnou hmotností [12 až 14 let a 
< 50 kg]
Je-li pacientova odpověď na léčbu nedostatečná, může být dávka zvyšována postupně po 1 mg/kg 
(nebo postupně po 50 mg, pokud byla podaná počáteční maximální perorální dávka 350 mg). Pokud 
pacient není schopen léčbu snášet, je nutné snižovat dávku postupně po 1 mg/kg (nebo postupně po 
50 mg, pokud byla podaná počáteční maximální perorální dávka 350 mg).

Užití u dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let s jaterní nebo ledvinnou nedostatečností nebylo 
studováno (viz body 4.8 a 5.2).

Profylaxe u dospělých a dětí
Profylaxe se má zahájit v den transplantace a může být podávána až po dobu 100 dnů. Profylaxe má
být co možná nejkratší v závislosti na riziku rozvoje invazivní mykotické infekce (IMI) definované 
neutropenií nebo imunosupresí. V profylaxi je možné pokračovat až po dobu 180 dnů po transplantaci 
pouze v případě přetrvávající imunosuprese nebo reakce štěpu proti hostiteli (graft versus host disease, 
GvHD) (viz bod 5.1).

Dávkování
Doporučený dávkovací režim v příslušných věkových skupinách je při profylaxi stejný jako při léčbě. 
Řiďte se prosím výše uvedenými tabulkami pro léčbu.

Délka profylaxe
Bezpečnost a účinnost užívání vorikonazolu po dobu delší než 180 dní nebyla dostatečně studována 
v klinických studiích. 

Užívání vorikonazolu v profylaxi po dobu delší než 180 dní (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení 
poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1).

Následující pokyny se vztahují jak k léčbě, tak k profylaxi

Úprava dávkování
Při profylaktickém užívání se nedoporučuje upravovat dávku v případě nedostatečné účinnosti či 
výskytu nežádoucích účinků souvisejících s léčbou. V případě nežádoucích účinků souvisejících 
s léčbou se musí zvážit ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků (viz 
body 4.4 a 4.8).

Úprava dávkování v případě souběžného podávání
Fenytoin lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší 
z 200 mg na 400 mg per os 2x denně (a ze100 mg na 200 mg per os, 2x denně u pacientů s tělesnou 
hmotností nižší než 40 kg), viz body 4.4 a 4.5.

Pokud je to možné, je třeba se vyhnout kombinaci vorikonazolu s rifabutinem. Je-li však podání 
kombinace naprosto nezbytné, lze zvýšit udržovací dávku vorikonazolu z 200 mg na 350 mg per os 2x 
denně (a ze 100 mg na 200 mg per os 2x denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg), viz 
body 4.4 a 4.5.

Efavirenz lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na 
400 mg každých 12 hodin a dávka efavirenzu se sníží o 50 %, t.j. na 300 mg 1x denně. Po ukončení 
léčby vorikonazolem se má efavirenz podávat opět v původní dávce efavirenzu (viz body 4.4 a 4.5).

66

Starší osoby
U starších pacientů není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika perorálně podávaného vorikonazolu není poruchou funkce ledvin ovlivněna. Proto 
není nutno perorální dávku u pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin nijak upravovat (viz 
bod 5.2).

Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při 4-hodinové hemodialýze nedochází 
k odstranění vorikonazolu z organismu v takové míře, aby bylo nutno dávku upravit.

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace), 
kterým se podává vorikonazol, se doporučuje používat standardní režimy nárazových dávek, ale 
udržovací dávku snížit na polovinu (viz bod 5.2).

Vorikonazol se u pacientů s těžkou chronickou cirhózou jater (stupeň C podle Child-Pughovy 
klasifikace) nezkoušel.

Údaje o bezpečnosti přípravku VFEND u pacientů s abnormálními hodnotami funkčních jaterních 
testů (aspartátaminotransferáza [(AST)], alaninaminotransferáza [(ALT)], alkalická fosfatáza [(ALP)] 
nebo celkový bilirubin >5x přesahující horní hranici normy) jsou omezené.

Vorikonazol je dáván do souvislosti se zvýšením hodnot jaterních testů a klinickými známkami 
poškození jater jako je žloutenka, a lze jej používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater pouze 
v případě, kdy přínos převáží možné riziko. Pacienty se těžkou poruchou funkce jater je nutno pečlivě 
monitorovat z hlediska lékové toxicity (viz bod 4.8).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku VFEND u dětí mladších 2 let nebyla stanovena. Aktuálně dostupné 
údaje jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1, avšak žádné doporučení ohledně dávkování nemůže být 
učiněno.

Způsob podání
Perorální suspenzi přípravku VFEND je nutno používat minimálně jednu hodinu před jídlem nebo dvě 
hodiny po jídle.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžné podávání se substráty CYP3A4, terfenadinu, astemizolu, cisapridu, pimozidu nebo 
chinidinu, protože zvýšené plazmatické koncentrace uvedených léků mohou vést k prodloužení QTc a 
ojediněle i ke vzniku torsades de pointes (viz bod 4.5).

Souběžné podávání s rifampicinem, karbamazepinem a fenobarbitalem, protože je pravděpodobné, že 
tyto léky významně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu (viz bod 4.5; pro použití 
upravených dávek vorikonazolu a upravených dávek efavirenzu viz body 4.4 a 4.5).

Souběžné podávání standardních dávek vorikonazolu a efavirenzu v dávkách 400 mg jednou 
denně nebo vyšších je kontraindikováno, protože efavirenz v těchto dávkách významně snižuje 
koncentraci vorikonazolu v plazmě u zdravých dobrovolníků. Vorikonazol také významně 
zvyšuje koncentrace efavirenzu v plazmě (viz bod 4.5, u nižších dávek viz bod 4.4).

Souběžné podávání s ritonavirem ve vysokých dávkách (400 mg a vyšší 2x denně), protože ritonavir 
významně snižuje plazmatické koncentrace vorikonazolu u zdravých jedinců při těchto dávkách (viz 
bod 4.5, nižší dávky viz bod 4.4).

67

Souběžné podávání s námelovými alkaloidy (ergotamin, dihydroergotamin), které jsou substráty 
CYP3A4, protože zvýšené plazmatické koncentrace těchto léků mohou vést k ergotismu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání se sirolimem , protože vorikonazol pravděpodobně významně zvyšuje plazmatické 
koncentrace sirolimu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu a třezalky tečkované je kontraindikováno (viz bod 4.5).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita
Předepisování přípravku VFEND pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly si vyžaduje opatrnost 
(viz též bod 4.8).

Kardiovaskulární
Vorikonazol bývá spojován s prodloužením QTc intervalu. Vzácné případy torsades de pointes byly 
zaznamenány u pacientů, užívajících vorikonazol, kteří měli rizikové faktory, jako je například 
anamnéza kardiotoxické chemoterapie, kardiomyopatie, hypokalemie a souběžně užívali léčivé 
přípravky, které mohly přispívat. Vorikonazol má být podáván se zvýšenou opatrností pacientům 
s potenciálními proarytmickými stavy, jako např.:

Vrozené nebo získané prodloužení QTc intervalu

Kardiomyopatie, zvláště se současným srdečním selháním

Sinusová bradykardie

Existující symptomatická arytmie

Souběžně užívané léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval.
Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie by měly být 
v případě potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem 
(viz bod 4.2). Byla provedena studie se zdravými dobrovolníky, zkoumající efekt jednotlivých 
dávek vorikonazolu, až čtyřikrát větších než obvyklá denní dávka na QTc interval. U nikoho
z účastníků nebyl zaznamenán interval přesahující potenciální klinicky relevantní hranici 550 
ms (viz bod 5.1).

Jaterní toxicita
V klinických studiích se během léčby vorikonazolem vyskytly závažné jaterní reakce (včetně klinické 
hepatitidy, cholestázy a fulminantního selhání jater, včetně fatálních případů). Případy jaterních reakcí 
se vyskytly převážně u pacientů s těžkým základním onemocněním (převážně hematologickými 
malignitami). Přechodné jaterní reakce, včetně hepatitidy a žloutenky, se vyskytly u pacientů bez 
dalších identifikovatelných rizikových faktorů. Dysfunkce jater byla při vysazení terapie obvykle 
reverzibilní (viz bod 4.8).

Monitorování jaterní funkce
Pacienti léčení přípravkem VFEND musí být pečlivě monitorováni z důvodu jaterní toxicity. Klinická 
péče musí zahrnovat laboratorní vyšetření jaterních funkcí (konkrétně hodnoty AST a ALT) na 
začátku léčby přípravkem VFEND a alespoň jednou týdně během prvního měsíce léčby. Délka léčby 
má být co možná nejkratší; pokud se však v léčbě na základě posouzení přínosů a rizik pokračuje (viz 
bod 4.2), je možné snížit frekvenci monitorování na jednou měsíčně, jsou-li hodnoty funkčních 
jaterních testů beze změn.

Dojde-li k výraznému zvýšení hodnot funkčních jaterních testů, musí se podávání přípravku VFEND 
přerušit, ledaže by bylo pokračování v užívání přípravku zdůvodněno lékařským posouzením rizika a 
přínosu léčby.

Monitorování jaterních funkcí je nutné provádět u dětí i u dospělých.

68

Závažné dermatologické nežádoucí účinky

 Fototoxicita

Navíc byl přípravek VFEND uváděn v souvislosti s fototoxicitou, včetně reakcí jako jsou 
ephelides, lentigo a aktinická keratóza a pseudoporfyrií. Doporučuje se, aby se všichni pacienti, 
včetně dětí, během léčby přípravkem VFEND vyhýbali expozici přímému slunečnímu záření a 
používali ochranné oblečení a opalovací krémy s vysokým faktorem ochrany proti slunečnímu 
záření (SPF).

 Spinocelulární karcinom kůže (SCC)

Spinocelulární karcinom kůže byl hlášen u pacientů, z nichž někteří uváděli předchozí výskyt 
fototoxické reakce. Pokud se objeví fototoxická reakce, má být po mezioborové poradě zváženo
ukončení léčby přípravkem VFEND a použití alternativních antimykotických přípravků a 
pacient má být odkázán k dermatologovi. Dermatologické vyšetření má být prováděno 
systematicky a pravidelně, kdykoli je v používání přípravku VFEND pokračováno tak, aby bylo 
možné časně detekovat a léčit premaligní léze. Při nálezu premaligních kožních lézí nebo 
spinocelulárního karcinomu kůže je nutné podávání přípravku VFEND ukončit (viz níže bod 
Dlouhodobá léčba).

 Exfoliativní kožní reakce

Během léčby přípravkem VFEND došlo k rozvoji kožních reakcí, jako je Stevens-Johnsonův 
syndrom. Jestliže se u pacienta objeví vyrážka, je nutno ho důkladně sledovat a v případě 
progrese léze přípravek VFEND vysadit.

Dlouhodobá léčba

Dlouhodobá expozice (léčba nebo profylaxe) přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé 
posouzení poměru přínosů a rizik a lékař proto má vzít v úvahu nutnost omezit expozici
přípravku VFEND (viz body 4.2 a 5.1). 

Spinocelulární karcinom kůže (SCC) byl hlášen v souvislosti s dlouhodobou léčbou přípravkem 
VFEND. 

U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami 
fluoridů a alkalické fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologické nálezy 
odpovídající periostitidě, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby přípravkem 
VFEND.

Nežádoucí účinky na zrak
Byly hlášeny dlouhotrvající nežádoucí účinky na zrak, včetně rozmazaného vidění, zánětu optického 
nervu a papiloedému (viz bod 4.8).

Nežádoucí účinky na ledvinné funkce
Akutní selhání ledvin bylo pozorováno u těžce nemocných pacientů léčených přípravkem VFEND. 
Pacientům léčeným vorikonazolem jsou obvykle souběžně podávány i nefrotoxické léčivé přípravky a 
trpí současně onemocněními, které mohou mít za následek snížení funkce ledvin (viz bod 4.8).

Monitorování funkce ledvin
Pacienty je nutno sledovat z hlediska možnosti rozvoje poruchy funkce ledvin. Je nutno provádět 
laboratorní vyšetření, hlavně sérového kreatininu.

Monitorování funkce slinivky břišní
Během léčby přípravkem VFEND je třeba pečlivě sledovat pacienty, zvláště dětské, s rizikovými 
faktory akutní pankreatitidy (např. nedávno prodělaná chemoterapie, transplantace hematopoetických 
kmenových buněk [HSCT]). V těchto klinických případech je možné zvážit sledování hladin amylázy 
nebo lipázy v séru.

69

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost u dětských pacientů mladších dvou let nebyly stanoveny (viz též body 4.8 a 
5.1). Vorikonazol je indikován u dětských pacientů od 2 let věku. V pediatrické populaci byla zjištěna 
vyšší četnost zvýšení jaterních enzymů (viz bod 4.8). U dětí i u dospělých je třeba monitorovat jaterní 
funkce. Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů ve věku 2 až 12 let 
s malabsorbcí a velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno 
intravenózní podání vorikonazolu.

 Závažné dermatologické nežádoucí účinky (včetně SCC)

Četnost výskytu fototoxických reakcí je vyšší u pediatrické populace. Protože byl hlášen jejich 
vývoj směrem k SCC, jsou u této populace nutná přísná opatření k fotoprotekci. U dětí
s výskytem pigmentovaných mateřských znamének vzhledu drobných plochých pupínků či pih 
vzniklých v důsledku fotostárnutí se i po ukončení léčby doporučuje vyhýbat se slunečnímu 
záření a kontrola u dermatologa i po ukončení léčby.

Profylaxe
V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (hepatotoxicity, závažných kožních reakcí včetně 
fototoxicity a SCC, závažných nebo dlouhodobých poruch zraku a periostitidy) se musí zvážit 
ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků.

Fenytoin (substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání fenytoinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé monitorování koncentrací 
fenytoinu. Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání vorikonazolu 
a fenytoinu (viz bod 4.5).

Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je-li vorikonazol podáván současně s efavirenzem, je třeba zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg 
každých 12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).

Rifabutin (silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování výsledků úplného 
krevního obrazu a nežádoucích reakcí rifabutinu (např. uveitidy). Pokud přínos nepřevažuje riziko, je 
třeba vyvarovat se souběžného používání rifabutinu a vorikonazolu (viz bod 4.5).

Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a ritonaviru v nízkých dávkách (100 mg 2x 
denně), pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika pro 
pacienta (viz bod 4.3 a 4.5).

Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)
Současné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že 
vorikonazol významně zvyšuje koncentrace everolimu. V současnosti nejsou dostatečná data 
umožňující za této situace doporučit konkrétní dávkování. (viz bod 4.5).

Methadon (substrát CYP3A4)
Při současném podání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je-li vorikonazol 
podáván souběžně s methadonem, je doporučeno časté sledování, kvůli možným nežádoucím účinkům 
a toxicitě (zahrnujících prodloužení QT intervalu). Může být nutné snížení dávek methadonu (viz bod 
4.5).

Krátkobobě účinkující opiáty (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných 
rychle účinkujících opiátů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou CYP3A4 
(např. sufentanil) (viz bod 4.5). Vzhledem k tomu, že se při současném podání alfentanilu 
s vorikonazolem poločas alfentanilu čtyřnásobně prodlužuje a v nezávisle publikované studii, 
současné podání vorikonazolu s fentanylem vedlo ke zvýšení průměrné hodnoty AUC 0-∞ fentanylu, 

70

častá monitorace nežádoucích účinků spojených s opiáty (včetně, delší doby monitorace respiračních 
funkcí) může být nezbytná.

Dlouhodobě účinkující opiáty (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku oxykodonu a jiných dlouhodobě
účinkujících opiátů metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. hydrokodon). Častá monitorace 
nežádoucích účinků spojených s opiáty může být nezbytná (viz bod 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)
Současné podání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo u zdravých subjektů k 
výraznému zvýšení hodnot C

max

a AUCτ vorikonazolu. Snížení dávky a/nebo frekvence podání 

vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se 
vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorace nežádoucích účinků 
spojených s vorikonazolem (viz bod 4.5).

Přípravek VFEND perorální suspenze obsahuje sacharózu a nesmí se podávat pacientům se vzácnými 
dědičnými poruchami intolerance fruktózy, deficiencí sacharózy-isomaltózy nebo malabsorbcí 
glukózy-galaktózy.

4.5

Interakce s jinými přípravky a jiné formy interakce

Vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a 
inhibuje jejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plazmatické koncentrace 
vorikonazolu, induktory je mohou snižovat. Existuje tedy možnost, že vorikonazol zvýší plazmatické 
koncentrace léků biotransformovaných těmito izoenzymy CYP450.

Pokud není uvedeno jinak, prováděly se studie lékových interakcí u zdravých dospělých mužů, kteří 
dostávali perorálně vorikonazol v dávce 200 mg 2x denně až do dosažení ustáleného stavu. Tyto 
výsledky jsou platné i pro jiné populace a způsoby podávání.

Pacientům, kteří současně užívají léky se schopností prodlužovat QTc interval, je třeba vorikonazol 
podávat s opatrností. V případech, kdy by vorikonazol mohl zvýšit plazmatické hladiny látek 
metabolizovaných isoenzymy CYP3A4 (některá antihistaminika, chinidin, cisaprid, pimozid), je 
současné podávání kontraindikováno (viz níže a bod 4.3).

Tabulka interakcí
Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (jednou 
denně jako “QD”, dvakrát denně jako “BID”, třikrát denně jako “TID” a není stanoveno “ND”). 
Směrování šipky u každého farmakokinetického parametru je dáno 90% ním intervalem 
spolehlivosti pro poměr geometrických průměrů, který je buď v (↔), pod (↓) nebo nad (↑) 80-125% 
rozmezím. Hvězdička indikuje (*) vzájemné interakce. AUC

představuje plochu pod křivkou 

plazmatické koncentrace v čase během dávkového intervalu, AUC

t

od času 0 až do poslední 

měřitelné koncentrace a AUC

0-

od času 0 do nekonečna.

Interakce v tabulce jsou uvedeny v následujícím pořadí: kontraindikace, interakce vyžadující úpravu 
dávkování a pečlivé klinické a/nebo biologické monitorování a konečně interakce bez významných 
farmakokinetických důsledků, které však mohou zajímat lékaře v daném oboru.

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]

Interakce
Změny geometrického průměru 
(%)

Doporučení týkající se 
současného podání

Astemizol, cisaprid, pimozid, 
chinidin a terfenadin
[substráty CYP3A4]

I když nebylo zkoumáno, zvýšené 
plazmatické koncentrace těchto 
léčivých přípravků mohou vést 
k prodloužení QTc a ojediněle i ke 
vzniku torsades de pointes.

Kontraindikováno (viz bod 
4.3)

71

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]

Interakce
Změny geometrického průměru 
(%)

Doporučení týkající se 
současného podání

Karbamazepin a dlouhodobě
účinkující barbituráty (např. 
fenobarbital, mefobarbital) 
[silné induktory CYP450]

I když nebylo zkoumáno, je 
pravděpodobné, že karbamazepin a 
dlouho účinkující barbituráty 
významně snižují plazmatické 
koncentrace vorikonazolu.

Kontraindikováno (viz bod 
4.3)

Efavirenz (nenukleosidový 
inhibitor reverzní transkriptázy 
[induktor CYP450; inhibitor a 
substrát CYP3A4]

Efavirenz 400 mg QD 
podávaný souběžně 
s vorikonazolem 200 mg BID

*

Efavirenz 300 mg QD, podaná 
současně s vorikonazolem v 
dávce 400 mg BID

Efavirenz C

max

 38%

Efavirenz AUC

  44%

Vorikonazol C

max

 61%

Vorikonazol AUC

  77%

V porovnání k efavirenzu 600 mg 
QD,
Efavirenz C

max

Efavirenz AUC

  17%

V porovnání k vorikonazolu 200 mg 
BID,
Vorikonazol C

max

 23%

Vorikonazol AUC

  7%

Podání vorikonazolu v 
běžných dávkách a efavirenzu 
v dávkách 400 mg QD nebo 
vyšších je kontraindikováno
(viz bod 4.3)

Vorikonazol lze podávat 
současně s efavirenzem, pokud 
je udržovací dávka 
vorikonazolu zvýšena na 400 
mg BID a dávka efavirenzu je 
snížena na 300 mg QD. Po 
ukončení léčby vorikonazolem 
je možné pokračovat v 
původním dávkování 
efavirenzu (viz bod 4.2 a 4.4).

Námelové alkaloidy (např. 
ergotamin a dihydroergotamin)
[substráty CYP3A4]

I když nebylo zkoumáno, je 
pravděpodobné, že vorikonazol 
zvyšuje plazmatické koncentrace 
námelových alkaloidů a vede k 
ergotismu.

Kontraindikováno (viz bod 
4.3)

Rifabutin 
[silný induktor CYP450]

300 mg QD 

300 mg QD (současně 
podávaný s vorikonazolem 
350 mg BID)

*

300 mg QD (současně 
podávaný s vorikonazolem 
400 mg BID)

*

Vorikonazol C

max

 69%

Vorikonazol AUC

  78%

V porovnání k vorikonazolu 200 mg 
BID,
Vorikonazol C

max 

 4%

Vorikonazol AUC

  32%

Rifabutin C

max

 195%

Rifabutin AUC

  331%

V porovnání k vorikonazolu 200 mg 
BID,
Vorikonazol C

max

 104%

Vorikonazol AUC

  87% 

Je nutné se vyvarovat 
současného podání 
vorikonazolu a rifabutinu, 
pokud přínos z léčby nepřeváží 
její rizika. Udržovací dávka 
vorikonazolu může být 
zvýšena na 5 mg/kg i.v. BID 
nebo z 200 mg na 350 mg p.o. 
BID (ze 100 mg na 200 mg 
p.o. BID u pacientů s tělesnou 
hmotností nižší než 40 kg) (viz 
bod 4.2). Při současném 
podávání rifabutinu 
s vorikonazolem se doporučuje 
pečlivé monitorování krevního 
obrazu a nežádoucích účinků 
rifabutinu (např. uveitidy).

Rifampicin (600 mg QD)
[silný induktor CYP450]

Vorikonazol C

max

 93%

Vorikonazol AUC

  96%

Kontraindikováno (viz bod 
4.3)

72

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]

Interakce
Změny geometrického průměru 
(%)

Doporučení týkající se 
současného podání

Ritonavir (inhibitor proteázy) 
[silný induktor CYP450; 
inhibitor a substrát CYP3A4]

Vysoká dávka (400 mg BID)

Nízká dávka (100 mg BID)

*

Ritonavir C

max

a AUC

 ↔

Vorikonazol C

max

 66%

Vorikonazol AUC

  82%

Ritonavir C

max

 25%

Ritonavir AUC

 13%

Vorikonazol C

max

 24%

Vorikonazol AUC

  39%

Současné podání  
vorikonazolu a vysokých 
dávek ritonaviru (400 mg a 
vyšších BID) je 
kontraindikováno (viz bod 
4.3)
Současného podání 
vorikonazolu a nízké dávky 
ritonaviru (100 mg BID) je 
nutné se vyvarovat, pokud 
není použití vorikonazolu 
odůvodněno stanovením 
poměru přínosu a rizika.

Třezalka tečkovaná
[induktor CYP450; induktor P-
gp]

300 mg TID (současné podání 
s vorikonazolem 400 mg v 
jednorázové dávce)

V nezávisle publikované studii, 
vorikonazol AUC



 59%

Kontraindikováno (viz bod 
4.3)

Everolimus
[substrát CYP3A4, substrát 
P-gp]

I když nebylo zkoumáno, je 
pravděpodobné, že vorikonazol 
významně zvyšuje plazmatickou 
koncentraci everolimu.

Současné podávání 
vorikonazolu s everolimem se 
nedoporučuje, protože se 
předpokládá, že vorikonazol 
významně zvyšuje koncentrace   
everolimu (viz bod 4.4).

Flukonazol (200 mg QD)
[inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a 
CYP3A4]

Vorikonazol C

max

 57%

Vorikonazol AUC

  79%

Flukonazol C

max

ND

Flukonazol AUC

 ND

Snížení dávky a/nebo 
frekvence podání vorikonazolu 
a flukonazolu, kterými by se 
tento účinek eliminoval, 
nebyly stanoveny. Pokud se 
vorikonazol podává následně 
po flukonazolu, doporučuje se 
monitorace nežádoucích 
účinků spojených s 
vorikonazolem.

73

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]

Interakce
Změny geometrického průměru 
(%)

Doporučení týkající se 
současného podání

Fenytoin
[substrát CYP2C9 a silný 
induktor CYP450]

300 mg QD

300 mg QD (podaných
současně s vorikonazolem 
400 mg BID)

*

Vorikonazol C

max

 49%

Vorikonazol AUC

  69%

Fenytoin C

max

 67%

Fenytoin AUC

  81%

V porovnání k vorikonazolu 200 mg 
BID,
Vorikonazol C

max

34%

Vorikonazol AUC

 39%

Pokud přínos nepřeváží riziko, 
je nutno se vyvarovat 
souběžného podání 
vorikonazolu a fenytoinu. 
Doporučuje se pečlivé 
monitorování plazmatických 
hladin fenytoinu.

Fenytoin lze podávat souběžně 
s vorikonazolem, jestliže se 
udržovací dávka vorikonazolu 
zvýší na 5 mg/kg i.v. BID 
nebo z 200 mg na 400 mg per 
os BID, (ze 100 mg na 200 mg 
p.o. BID u pacientů s tělesnou 
hmotností nižší než 40 kg) (viz 
bod 4.2). 

Antikoagulancia

Warfarin (jednorázová dávka 
30 mg podaná souběžně s 
300 mg BID vorikonazolu)
[substrát CYP2C9]

Jiné perorální kumariny
(např., fenprokumon 
acenokumarol)
[substráty CYP2C9 a

CYP3A4]

Maximální prodloužení 
protrombinového času přibližně o 
2násobek.

I když nebylo zkoumáno, 
vorikonazol může zvýšit 
plazmatické koncentrace kumarinů 
a vést tak k prodloužení 
protrombinového času.

Doporučuje se pečlivé 
monitorování 
protrombinového času nebo 
provádění jiných vhodných 
antikoagulačních testů a dávku 
antikoagulancií přiměřeně 
upravit.

Benzodiazepiny (např. 
midazolam, triazolam, 
alprazolam)
[substráty CYP3A4]

I když nebylo klinicky zkoumáno, 
je pravděpodobné, že vorikonazol 
zvyšuje plazmatické koncentrace 
benzodiazepinů metabolizovaných
CYP3A4 a vede k prodloužení 
sedativního účinku.

Doporučuje se zvážit snížení 
dávky benzodiazepinů. 

74

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]

Interakce
Změny geometrického průměru 
(%)

Doporučení týkající se 
současného podání

Imunosupresiva
[substráty CYP3A4]

Sirolimus (2 mg v jednorázové 
dávce)

Cyklosporin (u 
stabilizovaných pacientů po 
transplantaci ledvin 
užívajících dlouhodobě 
cyklosporin)

Takrolimus (0,1 mg/kg v 
jednorázové dávce)

V nezávisle publikované studii, 
Sirolimus C

max

 6,6násobek

Sirolimus AUC



 11násobek

Cyklosporin C

max

 13%

Cyklosporin AUC

  70%

Takrolimus C

max

 117%

Takrolimus AUC

t

 221%

Současné podání vorikonazolu 
a sirolimu je 
kontraindikováno (viz bod 
4.3)

Při zahájení léčby 
vorikonazolem u pacientů již 
léčených cyclosporinem se 
doporučuje snížit dávku 
cyklosporinu na polovinu a 
pozorně sledovat jeho 
koncentraci. Zvýšené 
koncentrace cyklosporinu jsou 
dávány do souvislosti s 
nefrotoxicitou. Při vysazení
vorikonazolu je nutno 
koncentrace cyklosporinu 
pečlivě sledovat a dávku podle 
potřeby zvýšit.

Při zahájení léčby 
vorikonazolem u pacientů již 
léčených takrolimem se 
doporučuje snížit dávku 
takrolimu na třetinu původní 
dávky a pozorně jeho 
koncentraci sledovat. Zvýšené 
koncentrace takrolimu jsou 
dávány do souvislosti s 
nefrotoxicitou. Při vysazení
vorikonazolu je nutno 
koncentrace takrolimu pečlivě 
sledovat a dávku podle potřeby 
zvýšit.

Dlouhodobě účinkující opiáty
[substráty CYP3A4]

Oxykodon (10 mg v 
jednorázové dávce)

V nezávisle publikované studii,
Oxykodon C

max

 1,7násobek

Oxykodon AUC



 3,6násobek

Mělo by být zváženo snížení 
dávky oxykodonu a jiných 
dlouhodobě účinkujících 
opiátů metabolizovaných 
cestou CYP3A4 
(např. hydrokodon). Může být 
nutné častá monitorace 
nežádoucích účinků spojených 
s podáváním opiátů.

Methadon (32-100 mg QD)
[substrát CYP3A4]

R-methadon (aktivní) C

max

 31%

R-methadon (aktivní) AUC

  47%

S-methadon C

max

 65%

S-methadon AUC

  103%

Doporučuje se častá 
monitorace nežádoucích 
účinků a toxicity souvisejících 
s methadonem, včetně 
prodloužení QTc intervalu. 
Může být nezbytné snížení 
dávky methadonu.

75

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]

Interakce
Změny geometrického průměru 
(%)

Doporučení týkající se 
současného podání

Nesteroidní protizánětlivá léčiva
(NSAID)
[substráty CYP2C9]

Ibuprofen (400 mg v 
jednorázové dávce)

Diklofenak (50 mg v 
jednorázové dávce)

S-ibuprofen C

max

 20%

S-ibuprofen AUC



 100%

Diklofenak C

max

 114%

Diklofenak AUC



 78%

Doporučuje se časté sledování 
nežádoucích účinků a toxicity 
související s užíváním NSAID. 
Může být nutná úprava 
dávkování NSAID.

Omeprazol (40 mg QD)

*

[inhibitor CYP2C19; substrát 
CYP2C19 a CYP3A4]

Omeprazol C

max

 116%

Omeprazol AUC

  280%

Vorikonazol C

max

 15%

Vorikonazol AUC

  41%

Další inhibitory protonové pumpy, 
které jsou substráty CYP2C19 
mohou být inhibovány 
vorikonazolem, což může vést ke 
zvýšeným plazmatickým hladinám 
těchto léčivých přípravků.

Úprava dávky vorikonazolu se 
nedoporučuje.

Při zahájení léčby 
vorikonazolem u pacientů již 
léčených omeprazolem v 
dávce 40 mg nebo vyšší se 
doporučuje dávku omeprazolu 
snížit na polovinu.

Perorální kontraceptiva

*

[substráty CYP3A4; inhibitory 
CYP2C19]

Norethisteron/ethinylestradiol 
(1 mg/0.035 mg QD) 

Ethinylestradiol C

max

 36%

Ethinylestradiol AUC

  61%

Norethisteron C

max

 15%

Norethisteron AUC

  53%

Vorikonazol C

max

 14%

Vorikonazol AUC

  46%

Kromě sledování nežádoucích 
účinků vorikonazolu se 
doporučuje sledování 
nežádoucích účinků 
souvisejících s podáváním 
perorálních kontraceptiv. 

Krátkodobě účinkující opiáty
[substráty CYP3A4]

Alfentanil (20 μg/kg 
jednorázová dávka, současně 
podaným s naloxonem)

Fentanyl (5

g/kg jednorázová 

dávka)

V nezávisle publikované studii,
Alfentanil AUC



 6násobek

V nezávisle publikované studii,
Fentanyl AUC



 1.34násobek

Má být zváženo snížení dávky 
alfentanilu, fentanylu a jiných 
krátkodobě účinkujících opiátů 
se strukturou podobnou 
alfentanilu a 
metabolizovaných cestou 
CYP3A4 (např. sufentanil). 
Doporučuje se rozšířené a 
časté sledování respirační 
deprese a dalších nežádoucích 
účinků spojených s podáváním 
opiátů.

Statiny (např. lovastatin)
[substráty CYP3A4]

I když nebylo klinicky zkoumáno, 
je pravděpodobné, že vorikonazol 
zvyšuje plazmatické koncentrace 
statinů biotransformovaných 
CYP3A4, což může vést 
k rhabdomyolýze.  

Snížení dávky statinů má být 
zváženo.

Deriváty sulfonylurey (např. 
tolbutamid, glipizid, glyburid)
[substráty CYP2C9]

I když nebylo klinicky zkoumáno, 
je pravděpodobné, že vorikonazol 
zvyšuje plazmatické koncentrace 
sulfonylurey a vyvolává 
hypoglykemii.

Doporučuje se pečlivé 
sledování glykemie. Má být 
zváženo snížení dávky 
derivátů sulfonylurey.

76

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]

Interakce
Změny geometrického průměru 
(%)

Doporučení týkající se 
současného podání

Vinka alkaloidy (např.
vinkristin a vinblastin)
[substráty CYP3A4]

I když nebylo klinicky zkoumáno, 
je pravděpodobné, že vorikonazol 
zvyšuje plazmatické koncentrace
vinka alkaloidů, což může vyvolat 
neurotoxicitu.

Má být zváženo snížení dávky 
vinka alkaloidů.

Další inhibitory HIV proteázy 
(např. sachinavir, amprenavir a 
nelfinavir)

*

[substráty a inhibitory CYP3A4]

Nebylo klinicky zkoumáno. In vitro
studie naznačují, že vorikonazol 
může inhibovat metabolismus 
inhibitorů HIV proteázy a naopak, 
že metabolismus vorikonazolu může 
být inhibován inhibitory HIV 
proteázy.

Doporučuje se pečlivé 
sledování výskytu lékové 
toxicity a/nebo nedostatku 
účinku a může být nezbytná 
úprava dávky.

Další nenukleosidové inhibitory 
reverzní transkriptázy (NNRTI) 
(např. delavirdin, nevirapin)

*

[substráty a inhibitory CYP3A4 
nebo induktory CYP450]

Nebylo klinicky zkoumáno. In vitro
studie naznačují, že metabolismus 
vorikonazolu a metabolismus 
NNRTI se mohou vzájemně 
inhibovat. Nálezy účinků efavirenzu 
na vorikonazol naznačují, že 
metabolismus vorikonazolu může 
být indukován NNRTI.

Doporučuje se pečlivé 
sledování výskytu lékové 
toxicity a/nebo nedostatku 
účinku a může být nezbytná 
úprava dávky.

Cimetidin (400 mg BID)
[nespecifický inhibitor CYP450 
a zvyšuje hodnotu pH žaludku]

Vorikonazol C

max

 18%

Vorikonazol AUC

  23%

Žádná úprava dávky

Digoxin (0.25 mg QD)
[substrát P-gp ]

Digoxin C

max

Digoxin AUC

 ↔

Žádná úprava dávky

Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor a substrát CYP3A4]

Indinavir C

max

Indinavir AUC

 ↔

Vorikonazol C

max

Vorikonazol AUC

 ↔

Žádná úprava dávky

Makrolidová antibiotika

Erythromycin (1 g BID)

[inhibitor CYP3A4]

Azithromycin (500 mg QD)

Vorikonazol C

max

a AUC

 ↔

Vorikonazol C

max

a AUC

 ↔

Účinek vorikonazolu na 
erythromycin nebo azithromycin 
není znám.

Žádná úprava dávky 

Kyselina mykofenolová (1 g 
jednorázová dávka)
[substrát UDP-glukuronyl 
transferázy]

Kyselina mykofenolová C

max

Kyselina mykofenolová AUC

t

Žádná úprava dávky

Prednisolon (60 mg jednorázová 
dávka) 
[substrát CYP3A4]

Prednisolon C

max

 11%

Prednisolon AUC



 34%

Žádná úprava dávky

Ranitidin (150 mg BID)
[zvyšuje hodnotu pH žaludku]

Vorikonazol C

max

a AUC

 ↔

Žádná úprava dávky

77

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
O použití přípravku VFEND u těhotných žen není k dispozici dostatek informací.

Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo.

Jestliže přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod, nesmí se přípravek VFEND 
během těhotenství používat.

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby vždycky používat účinnou kontracepci.

Kojení
Vylučování vorikonazolu do mateřského mléka nebylo hodnoceno. Při zahájení léčby přípravkem 
VFEND je nutno ukončit kojení.

Fertilita
Ve studiích na zvířatech se neprokázalo žádné zhoršení fertility u samic a samců potkanů (viz bod 
5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek VFEND má středně závažný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Může způsobit 
přechodné a reverzibilní změny zraku, včetně rozmazaného vidění, změněných/zesílených zrakových 
vjemů a/nebo fotofobie. Pacienti pociťující tyto příznaky nesmí vykonávat potenciálně nebezpečné 
činnosti, jako je řízení motorových vozidel a obsluha strojů.

4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Profil bezpečnosti vorikonazolu u dospělých vychází z jednotné databáze bezpečnosti zahrnující přes 
2000 jedinců (včetně 1603 dospělých pacientů v terapeutických studiích) a dalších 270 dospělých ve 
studiích profylaxe. To představuje heterogenní populaci zahrnující pacienty s hematologickými 
malignitami, pacienty infikované HIV s kandidózou jícnu a refrakterními mykotickými infekcemi, 
pacienty bez neutropenie s kandidemií nebo aspergilózou a zdravé dobrovolníky.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly zhoršení zraku, horečka, vyrážka, zvracení, nauzea, 
průjem, bolest hlavy, periferní edém, abnormální funkční jaterní test, dechová nedostatečnost a bolest 
břicha.

Závažnost nežádoucích účinků byla obecně mírná až střední. Při analýze údajů o bezpečnosti podle 
věku, etnického původu nebo pohlaví nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly.

Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu
Protože většina studií byla otevřených, jsou v následující tabulce uvedeny všechny nežádoucí příhody, 
které mohly kauzálně souviset s léčbou vorikonazolem, včetně jejich kategorií četnosti. Jednalo se o 
nežádoucí účinky pozorované u 1 873 dospělých osob v terapeutických (1 603) a profylaktických 
(270) studiích dohromady, a to podle jednotlivých systémů v organismu a četnosti.

Četnosti jsou definovány jako velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až 
<1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1000) a velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů 
nelze určit).

V rámci každého systému v organismu jsou nežádoucí účinky uváděny podle klesající závažnosti.

78

Nežádoucí účinky uváděné u jedinců, jimž byl podáván vorikonazol:

Systém v 

organismu

Velmi časté

≥ 1/10

Časté

≥ 1/100 až 

< 1/10

Méně časté
≥ 1/1000 až 

< 1/100

Vzácné

≥ 1/10 000 až 

< 1/1000

Není známo 

(z dostupných 

údajů nelze 

určit)

Infekce a 
infestace

sinusitida

pseudomem-
branózní 
kolitida

Novotvary 
benigní, 
maligní a blíže 
neurčené 
(zahrnující 
cysty a 
polypy)

spinocelulární
karcinom*

Poruchy krve 
a lymfatického 
systému

agranulocytóz
a

1

pancytopenie, 
trombocytopen
ie

2

leukopenie, 
anémie

selhání kostní 
dřeně, 
lymfadenopati
e, eosinofilie

diseminovaná 
intravaskulární 
koagulace

Poruchy 
imunitního 
systému

hypersenzitivit
a

anafylaktoidní 
reakce

Endokrinní 
poruchy

insuficiene
kůry 
nadledvin, 
hypotyreóza

hypertyreóza

Poruchy 
metabolismu a 
výživy

periferní edém

hypoglykemie, 
hypokalémie, 
hyponatremie

Psychiatrické 
poruchy

deprese, 
halucinace, 
úzkost, 
insomnie, 
agitovanost, 
stav 
zmatenosti

Poruchy 
nervového 
systému

bolest hlavy

křeče, 
synkopa, třes, 
hypertonie

3

parestézie, 
somnolence, 
závrať

otok mozku, 
encefalopatie

4

extrapyramido
vá porucha

5

periferní 
neuropatie, 
ataxie, 
hypestézie, 
dysgeuzie

hepatální 
encefalopatie, 
Guillain-
Barréův 
syndrom, 
nystagmus

Poruchy oka

zhoršené 
vidění

6

retinální 
krvácení

porucha 
optického 
nervu

7

papiloedém

8

okulogyrická 
krize, diplopie, 
skleritida, 

atrofie 
optického 
nervu, zákal 
rohovky

79

Systém v 

organismu

Velmi časté

≥ 1/10

Časté

≥ 1/100 až 

< 1/10

Méně časté
≥ 1/1000 až 

< 1/100

Vzácné

≥ 1/10 000 až 

< 1/1000

Není známo 

(z dostupných 

údajů nelze 

určit)

blefaritida

Poruchy ucha 
a labyrintu

hypoakuzie, 
vertigo, tinitus

Srdeční 
poruchy

supraventrikul
ární arytmie, 
tachykardie, 
bradykardie

komorová 
fibrilace, 
komorové 
extrasystoly, 
komorová 
tachykardie, 
prodloužení 
QT intervalu 
na 
elektrokardiog
ramu, 
supraventrikul
ární 
tachykardie

torsades de 
pointes, 
kompletní 
atrioventrikulá
rní blokáda, 
blokáda 
raménka 
Tawarova, 
nodální rytmus

Cévní poruchy

hypotenze, 
flebitida

tromboflebitid
a, 
lymfangitida

Respirační, 
hrudní a 
mediastinální 
poruchy

dechová tíseň

9

syndrom 
akutní 
dechové tísně, 
otok plic

Gastrointestin
ální poruchy

průjem, 
zvracení, 
bolest břicha, 
nauzea

cheilitida, 
dyspepsie, 
zácpa, 
gingivitida

peritonitida, 
pankreatitida, 
otok jazyka, 
duodenitida, 
gastroenteritid
a, glositida

Poruchy jater 
a žlučových 
cest

abnormální 
funkční jaterní 
test

žloutenka, 
cholestatická 
žloutenka, 
hepatitida

10

selhání jater, 
hepatomegalie

cholecystitida, 
cholelitiáza

Poruchy kůže 
a podkožní 
tkáně

vyrážka

exfoliativní 
dermatitida, 
alopecie, 
makulopapuló
zní vyrážka, 
pruritus, 
erytém

Stevens-
Johnsonův 
syndrom, 
fototoxicita, 
purpura, 
kopřivka, 
alergická 
dermatitida, 
papulózní 
vyrážka, 
makulózní 
vyrážka, 
ekzém

toxická 
epidermální 
nekrolýza, 
angioedém, 
aktinická 
keratóza, 
pseudoporfyrie
, erythema 
multiforme, 
psoriáza, 
polékový 
kožní výsev

kožní lupus 
erythematodes
*
ephelides*
lentigo*

Poruchy 
svalové a 
kosterní 
soustavy a 
pojivové tkáně

bolest zad

artritida

periostitida*

80

Systém v 

organismu

Velmi časté

≥ 1/10

Časté

≥ 1/100 až 

< 1/10

Méně časté
≥ 1/1000 až 

< 1/100

Vzácné

≥ 1/10 000 až 

< 1/1000

Není známo 

(z dostupných 

údajů nelze 

určit)

Poruchy 
ledvin a 
močových cest

akutní selhání 
ledvin, 
hematurie

renální 
tubulární 
nekróza, 
proteinurie, 
nefritida

Celkové 
poruchy a 
reakce v místě 
aplikace

pyrexie

bolest na 
hrudi, otok 
obličeje

11

astenie, 
třesavka

reakce v místě 
infuze, 
onemocnění 
podobající se 
chřipce

Vyšetření

zvýšená 
hladina 
kreatininu 
v krvi

zvýšená 
hladina urey 
v krvi, 
zvýšená 
hladina 
cholesterolu 
v krvi

*Nežádoucí reakce zjištěna po uvedení přípravku na trh

Zahrnuje febrilní neutropenii a neutropenii.

2

Zahrnuje imunitní trombocytopenickou purpuru.

3

Zahrnuje rigiditu šíje a tetanii.

4

Zahrnuje hypoxicko-ischemickou encefalopatii a metabolickou encefalopatii.

5

Zahrnuje akatizii a parkinsonismus.

6

Viz odstavec „postižení zraku“ v bodě 4.8.

7

Po uvedení přípravku na trh byl hlášen prodloužený zánět optického nervu. Viz bod 4.4.

8

Viz bod 4.4.

9

Zahrnuje dyspnoi a námahovou dyspnoi.

10

Zahrnuje polékové poškození jater, toxickou hepatitidu, hepatocelulární poškození a hepatotoxicitu.

11

Zahrnuje periorbitální edém, otok rtů a otok úst.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Změna chuťového vnímání 
Podle údajů získaných ze 3 bioekvivalenčních studií, při užití prášku pro přípravu perorální suspenze, 
byly v souvislosti s léčbou zaznamenány případy změny chuti u 12 (14%) pacientů.

Poruchy zraku
V klinických studiích byla postižení zraku (kam spadá rozmazané vidění, fotofobie, chloropsie, 
chromatopsie, barvoslepost, cyanopsie, poruchy oka, halo vidění, šeroslepost, oscilopsie, fotopsie, 
scintilující skotom, snížená zraková ostrost, vizuální jasnost, výpadek zorného pole, zákalky ve sklivci 
a xantopsie) při užívání vorikonazolu velmi častá. V terapeutických studiích, krátkodobých i 
dlouhodobých, uvádělo přibližně 21% jedinců změny/zesílení zrakového vnímání, rozostřené vidění, 
změny barevného vidění nebo světloplachost. Toto postižení zraku bylo přechodné a plně reverzibilní, 
přičemž většina případů odezněla do 60 minut, a nebylo pozorováno dlouhodobé klinicky významné 
působení na zrak. Bylo prokázáno zmírnění při opakování dávek vorikonazolu. Postižení zraku bylo 
obvykle mírného rázu, vzácně vedlo k vysazení přípravku a nebylo spojováno s dlouhodobými 
důsledky. Postižení zraku může souviset s vyššími plazmatickými koncentracemi a/nebo dávkami.

Mechanismus účinku není znám, i když místem účinku je nejspíše retina. Ve studii zdravých 
dobrovolníků, která měla zjistit dopad vorikonazolu na funkci retiny, způsobil vorikonazol snížení 
amplitudy vlny elektroretinogramu (ERG). ERG měří elektrické proudy v retině. Během 29 dnů léčby 
změny ERG nepostupovaly a při vysazení vorikonazolu byly plně reverzibilní.

81

Během poregistračního sledování bylo hlášeno prodloužené trvání nežádoucích účinků na zrak (bod 
4.4).

Dermatologické reakce
V klinických studiích se dermatologické reakce vyskytovaly u pacientů léčených vorikonazolem velmi 
často, ale tito pacienti měli závažné základní onemocnění a užívali souběžně více léčivých přípravků. 
Většina případů vyrážky byla mírné až střední intenzity. U pacientů docházelo během léčby 
přípravkem VFEND k těžkým kožním reakcím, včetně Stevens-Johnsonova syndromu (méně často), 
toxické epidermální nekrolýzy (vzácně) a erythema multiforme (vzácně).

Jestliže dojde u pacienta k rozvoji vyrážky, je třeba je důkladně sledovat a v případě progrese léze 
VFEND vysadit. Byly popsány reakce fotosenzitivity, jako jsou ephelides, lentigo a aktinická 
keratóza, zvláště během dlouhodobé terapie (viz bod 4.4).

U pacientů léčených přípravkem VFEND po dlouhou dobu byly hlášeny případy spinulocelulárního
karcinomu kůže; mechanismus účinku nebyl stanoven (viz bod 4.4)

Jaterní testy
Celková incidence zvýšení aminotransferáz na více než trojnásobek ULN (jež nebylo nutně spojeno s 
nežádoucím účinkem) dosáhla v klinickém programu hodnocení vorikonazolu 18,0 % (319/1768) 
dospělých jedinců a 25,8 % (73/283) u dětí, jimž byl vorikonazol podáván souhrnně z terapeutických
nebo profylaktických důvodů. Abnormality jaterních testů mohou souviset s vyššími plazmatickými 
koncentracemi a/nebo dávkami. Většina abnormálních hodnot jaterních testů buď vymizela během 
léčby bez úpravy dávky, nebo po úpravě dávky, včetně ukončení terapie.

Vorikonazol byl dáván do souvislosti s případy těžké jaterní toxicity u pacientů s dalším závažným 
základním onemocněním. Sem patří případy žloutenky, hepatitidy a selhání jater vedoucí k úmrtí (viz 
bod 4.4).

Profylaxe
V otevřené, srovnávací, multicentrické studii porovnávající vorikonazol a itrakonazol jako primární 
profylaxi u dospělých a dospívajících příjemců alogenních HSCT bez předchozí prokázané či 
pravděpodobné IMI bylo hlášeno trvalé ukončení užívání vorikonazolu v důsledku nežádoucích příhod 
u 39,3 % subjektů oproti 39,6 % subjektů v rameni s itrakonazolem. Jaterní nežádoucí příhody 
související s léčbou vedly k trvalému ukončení užívání hodnoceného léku u 50 subjektů (21,4 %) 
léčených vorikonazolem a u 18 subjektů (7,1 %) léčených itrakonazolem.

Pediatrická populace
Bezpečnost vorikonazolu byla studována u 288 dětských pacientů ve věku 2 až< 12 let (169) a 12 až< 
18 let (119), kterým byl podáván vorikonazol pro profylaktické (183) nebo terapeutické (105) účely
v klinických studiích. Bezpečnost vorikonazolu byla rovněž zjišťována u dalších 158 dětských 
pacientů ve věku od 2 do < 12 let sledovaných v rámci programů užití ze soucitu

.

Celkově byl 

bezpečnostní profil vorikonazolu v pediatrické populaci podobný jako u dospělých. Nicméně u
dětských pacientů byla v porovnání s dospělými zjištěna tendence k vyšší četnosti případů zvýšené 
hladiny jaterních enzymů hlášených jako nežádoucí příhody v klinických studiích (zvýšená hladina 
aminotransferáz u 14,2 % dětských pacientů oproti 5,3 % u dospělých). Data po uvedení přípravku na 
trh naznačují, že u dětských pacientů by ve srovnání s dospělými mohl být výskyt kožních reakcí 
(zvláště erytém) vyšší. U 22 pacientů mladších 2 let zařazených do programu užití ze soucitu byly 
hlášeny následující nežádoucí účinky (není u nich možno vyloučit souvislost s vorikonazolem): 
fotosenzitivní reakce (1), arytmie (1), pankreatitida (1), zvýšení bilirubinu v krvi (1), zvýšení jaterních 
enzymů (1), vyrážka (1) a papiloedém (1). U dětských pacientů byla po uvedení přípravku na trh 
hlášena pankreatitida.

82

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9

Předávkování

V klinických studiích se vyskytly 3 případy náhodného předávkování. Ke všem došlo u dětských 
pacientů, kteří dostali až pětinásobek doporučené i.v. dávky vorikonazolu. Byl popsán jediný případ 
nežádoucího účinku fotofobie v délce trvání 10 minut.

Není známo žádné antidotum vorikonazolu.

Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při předávkování může hemodialýza pomoci při 
odstraňování vorikonazolu z organismu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1  Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci – triazolové deriváty.
ATC kód: J02AC03

Mechanismus účinku
Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice 
mykotické 14

-lanosteroldemethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje 

základní krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14

-methylsterolů koreluje s následným úbytkem 

ergosterolu v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek 
vorikonazolu. Vorikonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P-450 hub než 
k různým enzymatickým systémům cytochromu P-450 u savců.

Vztahy farmakokinetiky a farmakodynamiky
V 10 terapeutických studiích byla střední hodnota průměrných a maximálních plazmatických 
koncentrací u jednotlivých jedinců ve všech studiích 2425 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 1193 až 
4380 ng/ml) a 3742 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 2027 až 6302 ng/ml) (v uvedeném pořadí). 
Pozitivní souvislost mezi středními, maximálními nebo minimálními plazmatickými koncentracemi 
vorikonazolu a účinností v terapeutických studiích nebyla zjištěna a ve studiích profylaxe nebyl tento 
vztah zkoumán.

Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dat z klinických studií prokázaly pozitivní souvislosti 
mezi plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a abnormálními výsledky jaterních testů i poruchami 
zraku. Úpravy dávky nebyly ve studiích profylaxe zkoumány.

Klinická účinnost a bezpečnost
In vitro vorikonazol vykazuje širokospektrou antimykotickou aktivitu s antimykotickou účinností proti 
druhům Candida (včetně C. krusei rezistentní vůči flukonazolu a rezistentním kmenům C. glabrata 
C. albicans) a fungicidní účinnost vůči všem testovaným druhům rodu Aspergillus. Kromě toho 
vorikonazol vykazuje in vitro fungicidní aktivitu vůči méně častým mykotickým patogenům, včetně 
takových jako Scedosporium nebo Fusarium, jejichž citlivost je vůči současně používaným 
antimykotickým přípravkům omezená.

Klinická účinnost definovaná jako částečná nebo úplná odpověď byla prokázána pro druhy Aspergillus
včetně A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, druhy Candida, včetně C. albicans, C. 
glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis 
a omezené počty C. dubliniensis,C. inconspicua C. 
guilliermondii, 
druhy Scedosporium, včetně S. apiospermum, S. prolificans a druhy Fusarium.

83

Další léčené mykotické infekce (často s částečnou nebo úplnou odpovědí) zahrnovaly izolované 
případy infekcí druhy AlternariaBlastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, 
Cladosporium 
spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, 
Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, 
Paecilomyces lilacinus, 
druhy Penicillium, včetně P. marneffei, Phialophora richardsiae, 
Scopulariopsis brevicaulis 
a druhy Trichosporon, včetně T. beigelii.

In vitro aktivita vůči klinicky izolovaným patogenům byla pozorována u druhů Acremonium
AlternariaBipolaris, Cladophialophora a Histoplasma capsulatum, přičemž u většiny kmenů 
docházelo k inhibici při koncentracích vorikonazolu v rozmezí od 0,05 do 2 

g/ml.

Byla prokázána in vitro aktivita vůči následujícím patogenům, ale klinický význam není znám: druhy 
Curvularia Sporothrix.

Hraniční hodnoty
Vzorky pro mykotickou kultivaci a další důležitá laboratorní vyšetření (sérologická, histopatologická) 
je nutno získat před zahájením léčby, aby bylo možno izolovat a identifikovat kauzativní 
mikroorganismy. Terapii lze zahájit ještě před tím, než jsou známy výsledky kultivací a dalších 
laboratorních vyšetření; jakmile jsou však tyto výsledky k dispozici, je třeba proti-infekční terapii 
příslušným způsobem upravit.

Druhy, které se nejčastěji podílejí na infekcích u člověka, zahrnují C. albicans, C. parapsilosis, C. 
tropicalis, C. glabrata 
C. krusei. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) vorikonazolu jsou pro 
všechny tyto druhy obvykle nižší než 1 mg/l.

Přesto, in vitro aktivita vorikonazolu vůči druhům Candida není stejná. Zejména u C. glabrata jsou
hodnoty MIC vorikonazolu u izolátů rezistentních vůči flukonazolu vyšší než hodnoty u izolátů k 
flukonazolu citlivých. Z tohoto důvodu by měl být vždy kladen důraz na druhové určení kandid. 
Jestliže je testování citlivosti k antimykotikům dostupné, mohou být výsledky MIC interpretovány 
podle hraničních hodnot stanovených Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti 
(EUCAST).

84

EUCAST hraniční hodnoty

Candida spp.

Hraniční hodnoty MIC (mg/l)

≤S (citlivé)

>R (rezistentní)

Candida albicans

1

0,125

0,125

Candida tropicalis

1

0,125

0,125

Candida parapsilosis

1

0,125

0,125

Candida glabrata

2

nejsou stanoveny

Candida krusei

3

nejsou stanoveny

Další Candida spp.

4

nejsou stanoveny

1

Kmeny s hodnotami MIC vyššími než MIC pro citlivé kmeny (S) jsou 

vzácné nebo nebyly dosud hlášeny. Identifikace a stanovení citlivosti těchto 
izolátů se musí zopakovat, a pokud se výsledky potvrdí, izoláty se pošlou 
do referenční laboratoře.

2

V klinických studiích byla odpověď na léčbu vorikonazolem u pacientů s 

infekcemi C glabrata o 21 % nižší v porovnání s C. albicans, C. 
parapsilosis a C. tropicalis. 
Údaje in vitro ukázaly mírné zvýšení rezistence 
C glabrata vůči vorikonazolu.

3

V klinických studiích byla odpověď na léčbu vorikonazolem u infekcí C. 

krusei obdobná jako u C. albicans, C. parapsilosis a C. tropicalis. Nicméně 
protože bylo pro EUCAST analýzu dostupných pouze 9 případů, je v 
současnosti nedostatek důkazů pro stanovení hraničních hodnot pro C. 
krusei
.

4

EUCAST dosud nestanovil hraniční hodnoty vorikonazolu pro ostatní 

druhy kandid

Klinické zkušenosti
Úspěšný výsledek v této části textu je definován jako úplná nebo částečná odpověď.

Infekce druhy Aspergillus – účinnost u pacientů s aspergilózou se špatnou prognózou 
Vorikonazol má in vitro fungicidní účinnost vůči druhům Aspergillus. Účinnost a přínos vorikonazolu 
z hlediska přežívání vůči klasickému amfotericinu B v primární léčbě akutní invazivní aspergilózy 
byly prokázány v otevřené, randomizované, multicentrické studii 277 pacientů s poruchou imunity 
léčených po dobu 12 týdnů. Vorikonazol byl podáván intravenózně v režimu s nasycovací dávkou 
6 mg/kg každých 12 hodin po dobu prvních 24 hodin následovanou udržovací dávkou 4 mg/kg 
každých 12 hodin po dobu minimálně 7 dnů. Poté mohla být léčba převedena na perorální formu v 
dávce 200 mg každých 12 hodin. Střední doba léčby vorikonazolem i.v. byla 10 dnů (rozmezí 2-
85 dnů). Střední doba léčby perorální formou vorikonazolu následující po léčbě i.v. formou 
vorikonazolu byla 76 dnů (rozmezí 2-232 dnů).

Uspokojivá celková odpověď (úplné nebo částečné vymizení všech symptomů a známek, které bylo 
možno onemocnění připisovat, i radiografických / bronchoskopických abnormalit přítomných při 
výchozím vyšetření) byla zjištěna u 53% pacientů léčených vorikonazolem ve srovnání s 31 % 
pacientů léčených srovnávaným lékem. Hodnota 84denního přežívání u vorikonazolu byla statisticky 
významně vyšší než u srovnávaného léku a klinicky i statisticky významný přínos byl zjištěn ve 
prospěch vorikonazolu jak u času do úmrtí, tak i času do vysazení z důvodu toxicity.

Tato studie potvrdila nálezy dřívější, prospektivní studie, kde byl pozorován pozitivní výsledek u 
jedinců s rizikovými faktory pro špatnou prognózu, zahrnujícími reakci štěpu proti hostiteli (graft 
versus host disease) a hlavně infekce mozku (za normálních okolností spojených s téměř 100% 
mortalitou).

Studie zahrnovaly aspergilózu mozku, vedlejších nosních dutin, plic a diseminovanou formu 
aspergilózy u pacientů po transplantaci kostní dřeně a solidních orgánů, s hematologickými 
malignitami, nádorovým onemocněním a AIDS.

85

Kandidové sepse u pacientů bez neutropenie
Účinnost vorikonazolu ve srovnání s režimem amfotericinu B a následně flukonazolu v primární léčbě 
kandidemie byla prokázána v otevřené srovnávací studii. Ve studii bylo zahrnuto 370 pacientů bez 
neutropenie (starších 12ti let) s prokázanou kandidemií, 248 z nich bylo léčeno vorikonazolem. 9 
pacientů ze skupiny léčené vorikonazolem a 5 pacientů ze skupiny léčené amfotericinem B a následně 
flukonazolem mělo mykologicky prokázanou infekci hlubokých tkání. Pacienti se selháním ledvin byli 
z této studie vyloučeni. Medián trvání léčby byla 15 dnů v obou skupinách. V primární analýze byla 
úspěšná odezva, jak ji zaslepeným způsobem ve vztahu ke studijní medikaci hodnotil Výbor pro 
vyhodnocení údajů (DRC – Data Review Commitee), definována jako vyléčení/zlepšení všech 
klinických známek a symptomů infekce, s eradikací Candidy z krve a infikovaných hlubokých tkání za 
12 týdnů po ukončení léčby (EOT – End of Treatment). Pacienti, u kterých nebylo 12 týdnů po 
ukončení léčby provedeno vyhodnocení, byli považováni za selhání. V této analýze byla úspěšná 
odezva pozorována u 41 % pacientů z obou léčebných ramen.

V sekundární analýze, která vycházela z DRC o nejzazším hodnotitelném časovém okamžiku (EOT –
ukončení léčby, nebo 2, 6, nebo 12 týdnů po EOT), byla hodnota úspěšné odezvy 65% u vorikonazolu 
a 71% v režimu amfotericinu B a následně flukonazolu. Hodnocení zkoušejícího o úspěšném výsledku 
v každém z těchto časových okamžiků jsou znázorněna v následující tabulce.

Časový okamžik

Vorikonazol 
(N=248) 

Amfotericin B → 
flukonazol (N=122) 

EOT – ukončení léčby

178 (72%) 

88 (72%) 

2 týdny po EOT 

125 (50%) 

62 (51%) 

6 týdnů po EOT 

104 (42%) 

55 (45%) 

12 týdnů po EOT 

104 (42%) 

51 (42%) 

Těžké refrakterní infekce způsobené druhy Candida
Úspěšný výsledek léčby byl pozorován u 55 pacientů s těžkými refrakterními systémovými infekcemi 
druhem Candida (včetně kandidemie, diseminované a dalších typů invazivní kandidózy); kdy byla 
předchozí antimykotická léčba, zvláště flukonazolem, neúčinná. Úspěšná odpověď byla pozorována u 
24 pacientů (u 15 úplná, u 9 pacientů částečná odpověď). U druhů rezistentních k flukonazolu jiných 
než C. albicans byl pozorován úspěšný výsledek u 3/3 infekcí vyvolaných C.krusei (úplná odpověď) a 
u 6/8 vyvolaných C. glabrata (5 úplných, 1 částečná odpověď). Ve prospěch dat o klinické účinnosti 
hovořilo i omezené množství údajů o citlivosti.

Infekce způsobené druhy Scedosporium Fusarium
Bylo zjištěno, že vorikonazol je účinný proti následujícím vzácně se vyskytujícím mykotickým 
patogenům:

Druhy Scedosporium: Úspěšná odpověď na terapii vorikonazolem byla pozorována u 16 (6 úplných, 
10 částečných odpovědí) z 28 pacientů s infekcemi způsobenými S. apiospermum u 2 (obě částečné 
odpovědi) ze 7 pacientů s infekcí vyvolanou S. prolificans. Kromě toho byla úspěšná odpověď 
pozorována u jednoho ze 3 pacientů způsobených více než jedním mikroorganismem včetně druhů 
Scedosporium.

Druhy Fusarium: 7 (3 úplné, 4 částečné odpovědi) ze 17 pacientů bylo úspěšně léčeno vorikonazolem. 
Z těchto 7 pacientů 3 měli oční infekci, 1 infekci vedlejších nosních dutin, a 3 měli diseminované 
infekce. Další čtyři pacienti s fusariózou měli infekci způsobenou několika mikroorganismy; výsledek 
léčby byl úspěšný u dvou.

Většina pacientů léčených vorikonazolem pro výše uvedené vzácné infekce předchozí antimykotickou 
léčbu buď nesnášela, nebo byla vůči ní refrakterní.

86

Primární profylaxe invazivních mykotických infekcí – účinnost u příjemců HSCT bez předchozí 
prokázané či pravděpodobné IMI
Vorikonazol byl porovnáván s itrakonazolem jako primární profylaxe v otevřené, srovnávací, 
multicentrické studii dospělých a dospívajících příjemců alogenního HSCT bez předchozí prokázané 
či pravděpodobné IMI. Úspěch byl definován jako schopnost pokračovat v profylaktickém používání 
hodnoceného léku po dobu 100 dní po HSCT (bez přerušení na dobu > 14 dní) a přežití bez prokázané 
nebo pravděpodobné IMI po dobu 180 dní po HSCT. Modified intent-to-treat, MITT populace
zahrnovala 465 příjemců alogenního HSCT, přičemž 45 % pacientů mělo AML. 58 % všech pacientů 
podstoupilo myeloablativní přípravný režim. Profylaxe hodnoceným přípravkem byla zahájena ihned 
po HSCT: 224 pacientů užívalo vorikonazol a 241 užívalo itrakonazol. Medián délky trvání profylaxe 
hodnoceným lékem u skupiny MITT činil u vorikonazolu 96 dní a u itrakonazolu 68 dní.

V tabulce níže jsou uvedeny míry úspěšnosti a další sekundární cíle studie: 

Cíle studie

Vorikonazol
N = 224

Itrakonazol
N = 241

Rozdíl v 

procentuálních 

podílech a 95% 

interval spolehlivosti 

(CI) 

P-

hodnota

Úspěch ke dni 180*

109 (48,7 %)

80 (33,2 %)

16,4 % (7,7 %, 25,1 

%)**

0,0002**

Úspěch ke dni 100 

121 (54,0 %)

96 (39,8 %)

15,4 % (6,6 %, 24,2 

%)**

0,0006**

Dokončilo alespoň 100 dnů 
profylaxe hodnoceným lékem

120 (53,6 %)

94 (39,0 %)

14,6 % (5,6 %, 23,5 %)

0,0015

Přežilo do dne 180

184 (82,1 %)

197 (81,7 %)

0,4 % (-6,6 %, 7,4 %)

0,9107

Rozvinula se prokázaná nebo 
pravděpodobná IMI do dne 180

3 (1,3 %)

5 (2,1 %)

-0,7 % (-3,1 %, 1,6 %)

0,5390

Rozvinula se prokázaná nebo 
pravděpodobná IMI do dne 100

2 (0,9 %)

4 (1,7 %)

-0,8 % (-2,8 %, 1,3 %)

0,4589

Rozvinula se prokázaná nebo 
pravděpodobná IMI během 
užívání hodnoceného léku 

0

3 (1,2 %)

-1,2 % (-2,6 %, 0,2 %)

0,0813

* Primární cíl studie
**Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI a p-hodnoty získané po úpravě pro randomizaci

V tabulkách níže je uvedena míra výskytu průlomových IMI do dne 180 a primární cíl studie, což je 
úspěch ke dni 180, u pacientů s AML a myeloablativními přípravnými režimy:

AML

Cíle studie

Vorikonazol 
(N = 98) 

Itrakonazol
(N = 109)

Rozdíl v procentuálních 
podílech a 95% interval 

spolehlivosti (CI)

Průlomová IMI – den 180

1 (1,0 %)

2 (1,8 %)

-0,8 % (-4,0 %, 2,4 %) **

Úspěch ke dni 180*

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

*   Primární cíl studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití hladin 5% 
***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po úpravě pro randomizaci

87

Myeloablativní přípravné režimy

Cíle studie

Vorikonazol 
(N = 125) 

Itrakonazol 
(N = 143)

Rozdíl v procentuálních 
podílech a 95% interval 

spolehlivosti (CI)

Průlomová IMI – den 180

2 (1,6 %)

3 (2,1 %) 

-0,5 % (-3,7 %, 2,7 %) **

Úspěch ke dni 180*

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

*   Primární cíl studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití hladin 5% 
***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% získaný po úpravě pro randomizaci 

Sekundární profylaxe IMI – účinnost u příjemců HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou 
IMI
Vorikonazol byl zkoumán jako sekundární profylaxe v otevřené, nesrovnávací, multicentrické studii 
dospělých příjemců alogenní HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou IMI. Primárním 
cílovým parametrem studie byla míra výskytu prokázané a pravděpodobné IMI během prvního roku 
po HSCT. Populace MITT zahrnovala 40 pacientů s předchozí IMI, z nichž 31 mělo aspergilózu, 5 
kandidózu, a 4 jiný druh IMI. Medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem činil u populace
MITT 95,5 dní.

Během prvního roku po HSCT se rozvinula prokázaná či pravděpodobná IMI u 7,5 % (3/40) pacientů.
Tyto 3 IMI zahrnovaly:1 případ  kandidemie, 1 případ scedosporiózy (v obou případech se jednalo o 
relaps předchozí IMI) a 1 případ zygomykózy. Míra přežití ke dni 180 činila 80,0 % (32/40) a v 1 roce 
činila 70,0 % (28/40).

Délka léčby 
V klinických studiích se vorikonazolem léčilo 705 pacientů po dobu delší než 12 týdnů, přičemž 164 
pacientů dostávalo vorikonazol po dobu delší než 6 měsíců.

Pediatrická populace

Ve dvou prospektivních otevřených nekomparativních multicentrických klinických hodnoceních bylo 
vorikonazolem léčeno 53 dětských pacientů ve věku od 2 do < 18 let. Jedna studie zahrnovala 31 
pacientů s možnou, prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou (IA), z nichž 14 s IA 
prokázanou nebo pravděpodobnou bylo zařazeno do MITT analýz účinnosti. Druhá studie zahrnovala 
22 pacientů s invazivní kandidózou včetně kandidemie (ICC) a ezofageální kandidózou (EC) 
vyžadující buď primární, nebo záchrannou léčbu, z nichž 17 bylo zahrnuto do MITT analýz 
účinnosti. U pacientů s IA činila celková míra globální odpovědi v 6 týdnech 64,3 % (9/14), míra 
globální odpovědi u dětí ve věku od 2 do < 12 let činila 40 % (2/5) a u dětí ve věku od 12 do < 18 let 
77,8 % (7/9). U pacientů s ICC činila míra globální odpovědi při EOT 85,7 % (6/7) a u pacientů s EC 
činila míra globální odpovědi při EOT 70 % (7/10). Celková míra odpovědi (ICC a EC dohromady) 
činila 88,9 % (8/9) u dětí ve věku od 2 do < 12 let a 62,5 % (5/8) u dětí ve věku od 12 do < 18 let.

Klinické studie zkoumající QTc interval
Ke zhodnocení efektu na QTc interval zdravých dobrovolníků, byla provedena randomizovaná, 
placebem kontrolovaná, zkřížená studie jednorázového podání třech perorálních dávek vorikonazolu a 
ketokonazolu. Placebu přizpůsobené průměrné maximální nárůsty v QTc po 800, 1200 a 1600 mg 
dávce vorikonazolu byly 5.1, 4.8 a 8.2 ms, po 800 mg dávce ketokonazolu 7 ms. Nikdo z účastníků 
studie v žádné skupině neměl nárůst v QTc větší než 60 ms. U nikoho nebyl zaznamenán interval 
převyšující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms.

88

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Obecné farmakokinetické vlastnosti 
Farmakokinetika vorikonazolu byla hodnocena u zdravých jedinců, zvláštních populací a pacientů. Při 
perorálním podávání dávky 200 mg nebo 300 mg 2x denně po dobu 14 dní pacientům s rizikem 
aspergilózy (hlavně pacientům s maligními novotvary lymfatické nebo hematopoetické tkáně), byly 
pozorované farmakokinetické vlastnosti rychlé a pravidelné absorpce, hromadění a nelineární 
farmakokinetika ve shodě s vlastnostmi pozorovanými u zdravých jedinců.

Farmakokinetika vorikonazolu je nelineární v důsledku nasycení jeho metabolizmu. Se zvyšováním 
dávky lze pozorovat větší než úměrné zvýšení expozice. Odhaduje se, že v průměru zvyšování 
perorální dávky z 200 mg 2x denně na 300 mg 2x denně vede k 2,5násobnému zvýšení expozice 
(AUC

). Perorální udržovací dávkou 200 mg (nebo 100 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 

40 kg) se dosáhne podobné expozice vorikonazolu jako u i.v. formy při dávce 3 mg/kg. Perorální 
udržovací dávkou 300 mg (nebo 150 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne 
podobné expozice vorikonazolu jako při dávce 4 mg/kg. Při použití doporučených režimů 
nasycovacích intravenózních nebo perorálních dávek se plazmatických koncentrací blízkých 
ustálenému stavu dosáhne během prvních 24 hodin od podání dávky. Bez nasycovací dávky dochází 
k hromadění při podávání dávky dvakrát denně, přičemž ustáleného stavu plazmatických koncentrací 
vorikonazolu se u většiny jedinců dosáhne 6. dne.

Absorpce
Po perorálním podání se vorikonazol rychle a téměř úplně absorbuje, přičemž maximálních 
plazmatických koncentrací (C

max

) se dosáhne během 1-2 hodin po podání dávky. Absolutní biologická 

dostupnost vorikonazolu po perorálním podání se odhaduje na 96%. Byla zjišťována bioekvivalence 
mezi 200 mg tabletami a 40 mg/ml perorální suspenzí, podávanou v dávce 200 mg. Jsou-li 
vícenásobné dávky vorikonazolu podávané ve formě suspenze k vnitřnímu užití s tučným jídlem, C

max

a AUC

jsou sníženy o 58% resp. o 37%. Při podávání opakovaných dávek vorikonazolu spolu 

s jídlem o vysokém obsahu tuků se hodnoty C

max

sníží o 34% a AUC

o 24%. Absorpce vorikonazolu 

není ovlivněna změnami pH v žaludku.

Distribuce
Distribuční objem při ustáleném stavu vorikonazolu se odhaduje na 4,6 l/kg, což nasvědčuje rozsáhlé 
distribuci do tkání. Odhaduje se, že vazba na bílkoviny v plazmě dosahuje 58%. Vzorky 
mozkomíšního moku osmi pacientů v programu užití ze soucitu prokázaly zjistitelné koncentrace 
vorikonazolu u všech těchto pacientů.

Biotransformace
In vitro studie ukázaly, že vorikonazol se metabolizuje izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 
jaterního cytochromu P450.

Interindividuální variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká.

In vivo studie ukázaly, že na metabolizmu vorikonazolu se významnou měrou podílí CYP2C19. Tento 
enzym vykazuje genetický polymorfizmus. Například u 15-20% asijské populace lze očekávat, že 
budou vorikonazol slabě metabolizovat. U bělochů a černochů dosahuje prevalence jedinců se slabým 
metabolizmem vorikonazolu 3-5%. Studie provedené u zdravých bělochů a Japonců ukázaly, že 
expozice vorikonazolu (AUC

) je u jedinců s jeho slabým metabolizmem průměrně 4x vyšší než u 

jejich homozygotních protějšků s extenzivním metabolizmem. Jedinci, kteří jsou heterozygotní 
extenzivní metabolizéři, vykazují v průměru dvakrát vyšší expozici vorikonazolu než, jejich 
homozygotní protějšky s extenzivním metabolizmem.

Hlavním metabolitem vorikonazolu je N-oxid, který představuje 72% cirkulujících radioaktivně 
značených metabolitů v plazmě. Tento metabolit má minimální antimykotickou aktivitu a k celkové 
účinnosti vorikonazolu nepřispívá.

89

Eliminace z organismu
Vorikonazol se vylučuje metabolizmem v játrech, přičemž méně než 2 % dávky se vylučuje 
v nezměněné podobě močí.

Po podání radioaktivně značené dávky vorikonazolu lze zjistit v moči po opakovaném intravenózním 
podání přibližně 80 % radioaktivity a 83 % po opakovaném perorálním podání. Většina (> 94%) 
celkové radioaktivity se po perorálním i intravenózním podání vyloučí během prvních 96 hodin.

Terminální poločas vorikonazolu závisí na dávce a při (perorální) dávce dosahuje přibližně 6 hodin. 
Vzhledem k nelineární farmakokinetice není terminální poločas užitečným prediktorem hromadění ani 
vylučování vorikonazolu.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů 
Pohlaví
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u mladých zdravých žen hodnota C

max

o 83% a 

AUC

o 113% vyšší než u zdravých mladých mužů (věk 18-45). V téže studii nebyly mezi zdravými 

staršími muži a zdravými staršími ženami (

 65 let) pozorovány žádné významné rozdíly v hodnotách 

C

max

a AUC

.

V klinickém programu se neprováděly žádné úpravy dávek na základě pohlaví. Profil bezpečnosti a 
plazmatické koncentrace u mužů a žen byly podobné. Žádná úprava dávek podle pohlaví tedy není 
nutná.

Starší osoby
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u zdravých starších mužů (

 65 let) hodnota C

max

61% a hodnota AUC

o 81% vyšší než u zdravých mladých mužů (18-45 let). Žádné významné rozdíly 

v hodnotách C

max

a AUC

nebyly pozorovány mezi zdravými staršími ženami (

 65 let) a zdravými 

mladými ženami (18-45 let).

V terapeutických studiích se neprováděly žádné úpravy dávek na základě věku. Byl pozorován vztah 
mezi plazmatickými koncentracemi a věkem. Profil bezpečnosti vorikonazolu mladých a starších 
pacientů byl podobný a proto nejsou u starších jedinců nutné žádné úpravy dávek.

Pediatrická populace
Doporučené dávky u dětí a dospívajících pacientů jsou založeny na populační farmakokinetické 
analýze údajů získaných od 112 imunokompromitovaných dětských pacientů ve věku 2 až <12 let a 26 
imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až < 17 let. Vícenásobné intravenózní 
dávky 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg 2x denně a vícenásobné perorální dávky (po použití prášku pro perorální 
suspenzi) 4 mg/kg, 6 mg/kg a 200 mg 2x denně byly hodnoceny ve 3 pediatrických 
farmakokinetických studiích. Intravenózní nasycovací dávka 6 mg/kg 2x denně v den 1 následovaná 
intravenózní dávkou 4 mg/kg 2x denně a perorálními tabletami 300 mg 2x denně byly hodnoceny v 
jediné farmakokinetické studii s dospívajícími. U dětských pacientů byla v porovnání s dospělými 
pozorována větší variabilita mezi subjekty.

Ze srovnání farmakokinetických dat dětské a dospělé populace vyplývá, že předpokládaná celková 
expozice (AUC

) u dětí byla po podání nasycovací dávky 9 mg/kg intravenózně srovnatelná s expozicí 

u dospělých po podání nasycovací dávky 6 mg/kg intravenózně. Předpokládané celkové expozice u 
dětí po intravenózní udržovací dávce 4 respektive 8 mg/kg 2x denně byly srovnatelné s expozicemi u 
dospělých po intravenózní dávce 3 respektive 4 mg/kg 2x denně. Předpokládaná celková expozice u 
dětí po perorální udržovací dávce 9 mg/kg (maximálně 350 mg) 2x denně byla srovnatelná s expozicí 
u dospělých po dávce 200 mg perorálně 2x denně. Intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne systémovou 
expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.

Vyšší intravenózní udržovací dávka u dětských pacientů v porovnání s dospělými odráží vyšší 
eliminační kapacitu u dětských pacientů díky většímu poměru velikosti jater k velikosti celého těla. 
Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů s malabsorbcí a velmi nízkou 

90

tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání 
vorikonazolu.

Systémová expozice vorikonazolu u většiny dospívajících pacientů byly srovnatelné s expozicemi u 
dospělých se stejným dávkovacím režim. Nicméně u některých mladších dospívajících s nízkou 
tělesnou hmotností byly pozorovány nižší systémové expozice vorikonazolu v porovnání s dospělými. 
Je pravděpodobné, že u těchto subjektů může být vorikonazol metabolizován spíše jako u dětí než u 
dospělých. Na základě populační farmakokinetické analýzy by 12- až 14 letí dospívající tělesnou 
hmotností méně, než 50 kg měli užívat dětské dávky (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
Ve studii s jednorázovou perorální dávkou (200 mg) u jedinců s normální funkcí ledvin a s lehkou
(clearance kreatininu 41-60 ml/min) až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 
20 ml/min) nebyla farmakokinetika vorikonazolu poruchou funkce ledvin významně ovlivněna. Vazba 
vorikonazolu na bílkoviny v plazmě byla u jedinců s různým stupněm poruchy funkce ledvin podobná 
(viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater
Po jednorázové perorální dávce (200 mg) byla hodnota AUC u jedinců s lehkou až středně těžkou 
cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace) o 233% vyšší než u jedinců s normální 
funkcí jater. Vazba vorikonazolu na proteiny nebyla poruchou funkce jater ovlivněna.

Ve studii s perorálním podáváním opakovaných dávek byla hodnota AUC

u jedinců se středně těžkou 

cirhózou jater (stupeň B podle Child-Pughovy klasifikace), kteří dostávali udržovací dávku 100 mg 
dvakrát denně a jedinců s normální funkcí jater, kteří dostávali dávku 200 mg 2x denně, podobná. 
Žádné farmakokinetické údaje pro pacienty s těžkou cirhózou jater (stupeň C podle Child-Pughovy 
klasifikace) nejsou k dispozici (viz body 4.2 a 4.4).

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity s podáním opakovaných dávek vorikonazolu prokázaly, že cílovým orgánem jsou játra. 
K hepatotoxicitě docházelo při plazmatických expozicích podobných jako při terapeutických dávkách 
u lidí, podobně jako je tomu u jiných antimykotik. U potkanů, myší a psů vorikonazol také indukoval 
minimální změny u nadledvin. Klasické studie farmakologické bezpečnosti, genotoxicity nebo 
karcinogenního potenciálu neprokázaly zvláštní nebezpečí pro lidi.

V reprodukčních studiích bylo zjištěno, že vorikonazol je u potkanů teratogenní a embryotoxický u 
králíků při systémových expozicích rovnajících se hodnotám dosažených u lidí při podávání 
terapeutických dávek. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů při expozicích nižších 
než jsou hodnoty dosahované u lidí při terapeutických dávkách prodlužoval vorikonazol délku gestace 
a porodu a vyvolával poruchu dystokii s následnou mortalitou u matek a zkracoval perinatální 
přežívání mláďat. Účinky na porod jsou pravděpodobně zprostředkovávány druhově specifickými 
mechanismy, včetně snížení koncentrací estradiolu, a jsou ve shodě s účinky pozorovanými u jiných 
azolových antimykotik. Podávání vorikonazolu nevyvolalo žádné zhoršení fertility samic nebo samců 
potkanů při expozicích rovnajících se hodnotám dosaženým u lidí při podávání terapeutických dávek.

91

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek 

Sacharosa 
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Oxid titaničitý (E171)
Xanthanová klovatina
Dihydrát natrium-citrátu
Natrium-benzoát (E211)
Bezvodá kyselina citronová
Pomerančové aroma

6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou 
uvedeny v bodě 6.6.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky

Naředěná suspenze: 14 dnů
Naředěná suspenze: Uchovávejte při teplotě do 30 °C, chraňte před chladem nebo mrazem. 

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Prášek pro perorální suspenzi: před naředěním uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).
Podmínky pro uchovávání po naředěné viz bod 6.3.
Lahvičku uchovávejte pevně uzavřenou.

6.5

Druh obalu a obsah balení

100 ml HDPE lahvička (s polypropylenovým bezpečnostním uzávěrem) obsahuje 45 g prášku pro 
perorální suspenzi. Odměrka (opatřená stupnicí k odměření 23 ml), 5 ml perorální stříkačka a tlakový 
adaptér.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky.

Instrukce pro naředění:

1.

Zaklepejte lahvičkou, aby se prášek uvolnil.

2.

Přidejte 2 odměrky vody k získání celkového objemu 46 ml.

3.

Asi 1 minutu protřepávejte uzavřenou lahvičku.

4.

Odstraňte bezpečnostní uzávěr. Zatlačte adaptér do hrdla lahvičky.

5.

Nahraďte uzávěr.

6.

Napište datum použitelnosti naředěné suspenze na štítek lahvičky (použitelnost naředěné 
suspenze je 14 dnů)

Po naředění vznikne 75 ml suspenze, z čehož je 70 ml použitelný objem.

92

Instrukce pro použití

Před každým použitím protřepávejte alespoň 10 sekund uzavřenou lahvičku s naředěnou suspenzí.

Po naředění je možné podávat přípravek VFEND suspenzi k vnitřnímu užití pouze za použití stříkačky
pro perorální podání, dodávané v každém balení. Podrobnější návod pro použití naleznete v příbalové 
informaci.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/02/212/026

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19.března 2002
Datum posledního prodloužení: 21.února 2012

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

93

PŘÍLOHA II

A.

VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.

DALŠÍ  PODMÍNKY A  POŽADAVKY  REGISTRACE

D.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ 
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

94

A.

VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Jméno a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Tablety
R-Pharm Germany GmbH
Heinrich-Mack-Str. 35,89257 Illertissen
Německo

Prášek pro infuzní roztok a perorální suspenze:
Fareva Amboise 
Zone Industrielle
29 route des Industries
37530 Pocé-sur-Cisse
Francie

Vytištěná příbalová informace přípravku musí obsahovat jméno a adresu výrobce zodpovědného za 
propouštění šarže.

B.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej přípravku vázán na lékařský předpis.

C.

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek 
jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 
směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro 
léčivé přípravky.

D.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ 
TOHOTO LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance 
podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých 
schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které 
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení 
význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

95

Další opatření k minimalizaci rizik

Brožura otázek a odpovědí pro zdravotníky týkající se fototoxicity, SCC a jaterní toxicity, která:

-

informuje zdravotníky o rizicích fototoxicity, kožního SCC a jaterní toxicity spojených s 
užíváním vorikonazolu,

-

poskytuje zdravotníkům současná doporučení k monitorování a řízení těchto rizik,

-

upozorňuje zdravotníky na použití kontrolního seznamu pro zdravotníky a informační 
karty pro pacienta a jak získat jejich další kopie.

Kontrolní seznam pro zdravotníky týkající se fototoxicity, SCC a jaterní toxicity, který:

-

upozorňuje zdravotníky na rizika fototoxicity, kožního SCC a jaterní toxicity hlášená při 
používání vorikonazolu,

-

poskytuje zdravotníkům současná doporučení k monitorování a řízení těchto rizik,

-

připomíná zdravotníkům, aby s pacientem/ošetřovatelem prodiskutovali rizika 
fototoxicity/kožního SCC a jaterní toxicity, na co se zaměřit a kdy vyhledat okamžitou 
pomoc,

-

připomíná zdravotníkům, aby pacientovi poskytli informační kartu pro pacienta.

Informační karta pro pacienta týkající se fototoxicity a SCC, která:

-

upozorňuje pacienty na riziko fototoxicity a kožního SCC,

-

upozorňuje pacienty, kdy a jak mají hlásit příslušné známky a příznaky fototoxicity a 
karcinomu kůže,

-

připomíná pacientům, aby provedli kroky k minimalizaci rizika kožních reakci a kožního 
SCC (nevystavovat se přímému slunečnímu záření, používat opalovací krém a ochranný 
oděv) a aby informovali zdravotníky, pokud se u nich objeví významné kožní 
abnormality.

96

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

97

A. OZNAČENÍ NA OBALU

98

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Balení v blistrech pro 50 mg potahované tablety – 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 nebo 100 v balení

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

VFEND 50 mg potahované tablety
voriconazolum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Voriconazolum 50 mg v 1 potahované tabletě.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktózy. Více údajů viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

2 potahované tablety
10 potahovaných tablet
14 potahovaných tablet
20 potahovaných tablet
28 potahovaných tablet
30 potahovaných tablet
50 potahovaných tablet
56 potahovaných tablet
100 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.

Zapečetěno výrobcem
Neužívejte, pokud je obal porušen.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

99

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 
NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PFIZER Ltd., Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Velká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/02/212/001 2 potahované tablety:
EU/1/02/212/002 10 potahovaných tablet
EU/1/02/212/003 14 potahovaných tablet
EU/1/02/212/004 20 potahovaných tablet
EU/1/02/212/00528 potahovaných tablet
EU/1/02/212/006 30 potahovaných tablet
EU/1/02/212/007 50 potahovaných tablet
EU/1/02/212/008 56 potahovaných tablet
EU/1/02/212/009 100 potahovaných tablet

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

VFEND 50 mg

17.    JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18.   JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC: 
SN: 
NN: 

100

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH A STRIPECH

Folie pro blistr pro 50 mg potahované tablety (všechna balení v blistru)

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

VFEND 50 mg potahované tablety
voriconazolum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Ltd. (V podobě loga držitele rozhodnutí o registraci)

3.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 

4.

ČÍSLO ŠARŽE

č. š.:

5.

JINÉ

101

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU NEBO NA VNITŘNÍM OBALU

Balení v lahvičkách pro 50 mg potahované tablety – 2, 30, 100 v balení

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

VFEND 50 mg potahované tablety
voriconazolum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Voriconazolum 50 mg v 1 potahované tabletě.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktózy. Více údajů viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

2 potahované tablety
30 potahovaných tablet 
100 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 
NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

102

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PFIZER Ltd., Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Velká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/I/02/212/010 2 potahované tablety
EU/I/02/212/011 30 potahovaných tablet
EU/I/02/212/012 100 potahovaných tablet

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

VFEND 50 mg

17.    JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18.   JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC: 
SN: 
NN: 

103

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Balení v blistrech pro 200 mg potahované tablety – 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 100 v balení

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

VFEND 200 mg potahované tablety
voriconazolum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Voriconazolum 200 mg v 1 potahované tabletě.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktózy. Více údajů viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

2 potahované tablety
10 potahovaných tablet
14 potahovaných tablet
20 potahovaných tablet
28 potahovaných tablet
30 potahovaných tablet
50 potahovaných tablet
56 potahovaných tablet
100 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.

Zapečetěno výrobcem
Neužívejte, pokud je obal porušen.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

104

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 
NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PFIZER Ltd., Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Velká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/02/212/013 2 potahované tablety
EU/1/02/212/014 10 potahovaných tablet
EU/1/02/212/015 14 potahovaných tablet
EU/1/02/212/016 20 potahovaných tablet
EU/1/02/212/017 28 potahovaných tablet
EU/1/02/212/018 30 potahovaných tablet
EU/1/02/212/019 50 potahovaných tablet
EU/1/02/212/020 56 potahovaných tablet
EU/1/02/212/021 100 potahovaných tablet

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

VFEND 200 mg

17.    JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18.   JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC: 
SN: 
NN: 

105

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH A STRIPECH

Folie pro blistr pro 200 mg potahované tablety (všechna balení v blistru)

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

VFEND 200 mg potahované tablety
voriconazolum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Ltd. (V podobě loga držitele rozhodnutí o registraci)

3.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 

4.

ČÍSLO ŠARŽE

č. š.:

5.

JINÉ

106

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU NEBO NA VNITŘNÍM OBALU

Balení v lahvičkách pro 200 mg potahované tablety – 2, 30, 100 v balení

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

VFEND 200 mg potahované tablety
voriconazolum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Voriconazolum 200 mg v 1 potahované tabletě.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktózy. Více údajů viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

2 potahované tablety
30 potahovaných tablet
100 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 
NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

107

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PFIZER Ltd., Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Velká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/I/02/212/022 2 potahované tablety
EU/I/02/212/023 30 potahovaných tablet
EU/I/02/212/024 100 potahovaných tablet

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

VFEND 200 mg

17.    JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18.   JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC: 
SN: 
NN: 

108

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

VFEND 200 mg, prášek pro infuzní roztok
voriconazolum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jedna lahvička obsahuje voriconazolum 200 mg.
Po rekonstituci jeden ml obsahuje 10 mg vorikonazolu.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Přípravek obsahuje sodnou sůl sulfobutoxybetadexu. Více údajů viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

Prášek pro infuzní roztok
1 injekční lahvička

5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Před použitím nařeďte.
Pouze k i.v. podání
Není určeno k injekčnímu podávání ve formě bolusu.
Injekční lahvička pro jedno použití.
Podávejte rychlostí maximálně 3 mg/kg za hodinu.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:
Doba použitelnosti po rekonstituci: 24 hod. při teplotě 2-8°C.

109

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 
NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PFIZER Ltd., Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Velká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/I/02/212/025 

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

17.    JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18.   JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC: 
SN: 
NN: 

110

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

VFEND 200 mg, prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok
voriconazolum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje voriconazolum 200 mg.
Po rekonstituci jeden ml obsahuje 10 mg vorikonazolu.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

50ml infuzní vak obsahuje 0,9% chlorid sodný.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

Prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok
Jedno balení obsahuje:
1 injekční lahvičku obsahující VFEND prášek pro infuzní roztok (pro jednorázové použití)
1 přebalovou fólii
1 adapter na lahvičku
1 stříkačku

5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Podrobné pokyny si prosím přečtěte v příbalové informaci.
Před použitím rozpusťte a nařeďte.
Intravenózní podání
Není určeno k injekčnímu podání ve formě bolusu.
Není určeno k podání s jinými přípravky.

Podávejte rychlostí maximálně 3 mg/kg za hodinu.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

111

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:
Doba použitelnosti po rekonstituci: 24 hod. při teplotě 2-8°C.

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 
NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Limited 
Sandwich 
Kent, CT13 9NJ, Velká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/I/02/212/027

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

Pokyny pro použití – pro porozumění, jak tento přípravek používat, sledujte prosím piktogramy

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

17.    JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18.   JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC: 
SN: 
NN: 

112

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

Etiketa na lahvičce

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA(Y) PODÁNÍ

VFEND 200 mg prášek pro infuzní roztok
voriconazolum
i.v.

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím nařeďte – viz příbalová informace.
Podávejte rychlostí maximálně 3 mg/kg za hodinu.

3.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

č. š.:

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK

200 mg (10 mg/ml)

6.

JINÉ

113

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

Etiketa na přebalu

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA(Y) PODÁNÍ

Rozpouštědlo pro VFEND prášek pro infuzní roztok
0,9% chlorid sodný ve vodě na injekci
i.v.

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Není určeno k injekčnímu podávání ve formě bolusu.

3.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

č. š.:

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK

50 ml

6.

JINÉ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

114

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička

1.