Oblíbené položky

Úvodní strana » Zdraví a léky » Léky na předpis » Léky na předpis léčba nádorových onemocnění

VELCADE 3,5 MG 1X3.5 MG Prášek pro inj. roztok - recenze

Registrovaný léčivý přípravek Více o legislativě
Kód výrobku: 26092

Produkt nelze zakoupit online na českém trhu.

Podobné produkty od stejného výrobce

 
Podrobné informace
Příbalový leták
Recenze
Diskuze

Podrobné informace

Informace o produktu

Výrobce: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V., BEERSE
Kód výrobku: 26092
Kód EAN:
Kód SÚKL: 28140
Držitel rozhodnutí: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V., BEERSE
Velcade se používá k léčbě dospělých s nádorem kostní dřeně (mnohočetným myelomem). Je předpisován nemocným, kteří prodělali již nejméně jednu předchozí léčbu a u nichž se nemoc po poslední léčbě zhoršila. Velcade by měl být používán u pacientů, kteří již podstoupili a nebo nemohou podstoupit transplantaci kostní dřeně.

Příbalový leták

1

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

2

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 1 mg (jako ester kyseliny boronové s mannitolem).

Po rekonstituci obsahuje 1 ml intravenózního injekčního roztoku bortezomibum 1 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční roztok.

Bílý až šedobílý koláč nebo prášek.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

VELCADE je v monoterapii nebo v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo s 
dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s progresivním mnohočetným myelomem, 
kteří již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu a kteří již podstoupili transplantaci 
hematopoetických kmenových buněk nebo jsou pro tuto transplantaci nevhodní.

VELCADE je v kombinaci s melfalanem a prednisonem indikován k léčbě dospělých pacientů s dříve 
neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých není vhodná vysokodávková chemoterapie 
s transplantací hematopoetických kmenových buněk.

VELCADE je v kombinaci s dexamethasonem nebo s dexamethasonem a thalidomidem indikován 
k indukční léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých je 
vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk.

VELCADE je v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem
indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk, u kterých 
není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk.

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem VELCADE musí být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou 
onkologických pacientů, nicméně přípravek může být podáván zdravotnickým pracovníkem se 
zkušenostmi s použitím chemoterapeutik. Přípravek VELCADE musí být rekonstituován
zdravotnickým pracovníkem (viz bod 6.6).

Léčba musí být zahájena a vedena pod dohledem kvalifikovaného lékaře se zkušenostmi 
s chemoterapeutickými látkami. Rekonstituci přípravku VELCADE musí provádět zdravotnický 
pracovník.

3

Dávkování v léčbě progresivního mnohočetného myelomu (pacienti, kteří dostávali minimálně jednu 
předchozí terapii)
Monoterapie
VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí, doporučená dávka je 
1,3 mg/m

2

tělesného povrchu, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den během 21denního 

léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za léčebný cyklus. Doporučuje se, aby pacienti 
podstoupili 2 léčebné cykly s přípravkem VELCADE po potvrzení kompletní odpovědi. Doporučuje 
se rovněž, aby pacienti, kteří odpovídají na léčbu a u kterých nebylo dosaženo kompletní remise, 
podstoupili celkem 8 léčebných cyklů s přípravkem VELCADE. Odstup mezi po sobě jdoucími 
dávkami přípravku VELCADE musí činit nejméně 72 hodin

Úprava dávkování během léčby a při opětovném zahájení léčby v monoterapii
Léčba přípravkem VELCADE musí být přerušena při výskytu jakékoli nehematologické toxicity 
stupně 3 nebo hematologické toxicity stupně 4 s výjimkou neuropatie, jak je uvedeno níže (viz také 
bod 4.4). Jakmile projevy toxicity ustoupí, může být léčba přípravkem VELCADE znovu zahájena 
dávkou sníženou o 25 % (1,3 mg/m

2

snížit na 1,0 mg/m

2

; 1,0 mg/m

2

snížit na 0,7 mg/m

2)

. Jestliže 

toxicita neodezněla nebo se objeví i při nejnižší dávce, musí se uvažovat o vysazení léčby přípravkem 
VELCADE, zejména pokud přínos léčby prokazatelně nepřevýší riziko.

Neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie
Pacienti, u kterých se v souvislosti s léčbou bortezomibem objevila neuropatická bolest a/nebo 
periferní neuropatie, mají být léčeni, jak uvádí tabulka 1 (viz bod 4.4). Pacienti s již existující 
závažnou neuropatií mohou být léčeni přípravkem VELCADE pouze po pečlivém zhodnocení poměru 
rizika/přínosu.

Tabulka 1: Doporučené* úpravy dávkování bortezomibu v souvislosti s neuropatií
Závažnost neuropatie

Úprava dávkování

Stupeň 1 (asymptomatická, ztráta hlubokých 
šlachových reflexů nebo parestezie) bez bolesti 
nebo ztráty funkce

Žádná

Stupeň 1 s bolestí nebo stupeň 2 [středně 
závažné příznaky, omezení instrumentálních 
aktivit denního života (Activities of Daily 
Living = ADL)**]

Snížit přípravek VELCADE na 1,0 mg/m

2

nebo

změnit dávkovací režim přípravku VELCADE 
na 1,3 mg/m

2

jednou týdně

Stupeň 2 s bolestí nebo stupeň 3 (závažné 
příznaky, omezení sebeobslužných ADL***)

Přerušit léčbu přípravkem VELCADE, dokud 
projevy toxicity neustoupí. Po ústupu toxicity 
obnovit léčbu přípravkem VELCADE dávkou 
sníženou na 0,7 mg/m

2

jednou týdně.

Stupeň 4 (život ohrožující následky, nutná 
okamžitá intervence)
a/nebo závažná autonomní neuropatie

Vysadit léčbu přípravkem VELCADE

*

Založeno na úpravě dávkování ve studiích mnohočetného myelomu fáze II a III a na postmarketingové 
zkušenosti. Stupnice podle NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0;

**

Instrumentální ADL: vztahuje se k přípravě pokrmů, nákupu potravin nebo oděvů, používání telefonu, 
zacházení s penězi apod.;

***

Sebeobslužné ADL: vztahuje se ke koupání, oblékání a svlékání, konzumaci potravy, použití toalety, 
užívání léků, nikoli k upoutání na lůžko.

Kombinovaná léčba s pegylovaným liposomálním doxorubicinem
VELCADE 1 mg, prášek pro injekční roztok, se podává formou nitrožilní injekce v doporučené dávce 
1,3 mg/m

2

povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den 21denního léčebného 

cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími 
dávkami přípravku VELCADE musí činit nejméně 72 hodin.
Pegylovaný liposomální doxorubicin se podává v dávce 30 mg/m² ve 4. den léčebného cyklu s 
přípravkem VELCADE ve formě jednohodinové intravenózní infuze podávané po injekci přípravku 
VELCADE. Této kombinované léčby se může se podat až 8 cyklů, pokud pacient neprogredoval 
a toleroval léčbu. Pacienti, kteří dosáhnou kompletní odpovědi, mohou pokračovat v léčbě nejméně 

4

2 cykly po prvním zaznamenání kompletní odpovědi, i když to vyžaduje léčbu delší než 8 cyklů. 
Pacienti, kterým se hladiny paraproteinů po 8 cyklech nadále snižují, mohou také pokračovat, pokud
tolerují léčbu a nadále na ní odpovídají.

Podrobnější informace o pegylovaném liposomálním doxorubicinu jsou uvedené v příslušném souhrnu 
údajů o přípravku.

Kombinace s dexamethasonem
VELCADE 1 mg, prášek pro injekční roztok, se podává formou nitrožilní injekce v doporučené dávce 
1,3 mg/m

2

povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den 21denního léčebného 

cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími 
dávkami přípravku VELCADE musí činit nejméně 72 hodin
Dexamethason se podává perorálně v dávce 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den léčebného cyklu 
s přípravkem VELCADE. Pacienti, kteří dosáhnou odpovědi, nebo se jejich onemocnění stabilizuje po 
4 cyklech této kombinované léčby, mohou nadále dostávat stejnou kombinaci nejvíce po další 4 cykly.
Podrobnější informace o dexamethasonu jsou uvedené v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Úpravy dávkování kombinované léčby u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem
Při úpravách dávkování přípravku VELCADE při kombinované léčbě se postupuje podle pokynů 
k úpravě dávkování, které jsou uvedené u monoterapie výše.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž není vhodná 
transplantace hematopoetických kmenových buněk
Kombinovaná léčba s melfalanem a prednisonem
VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí v kombinaci s perorálním 
melfalanem a perorálním prednisonem tak, jak je uvedeno v tabulce 2. Za jeden léčebný cyklus se 
považuje 6týdenní období. V cyklech 1 – 4 se VELCADE podává dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8, 11, 
22, 25, 29 a 32. V cyklech 5 – 9 se VELCADE podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 22 a 29. Odstup 
mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE musí činit nejméně 72 hodin
Jak melfalan tak i prednison se podávají perorálně ve dnech 1, 2, 3 a 4 v prvním týdnu každého cyklu.
Podává se devět léčebných cyklů této kombinované léčby.

Tabulka 2: Doporučené dávkování pro VELCADE v kombinaci s melfalanem a prednisonem

VELCADE dvakrát týdně (cykly 1 - 4)

Týden

1

2

3

4

5

6

Vc 

(1,3 mg/m

2)

Den 

1

--

--

Den 

4

Den 

8

Den 

11

přest

ávka

Den 

22

Den 

25

Den 

29

Den 

32

přest

ávka

m (9 mg/m

2

)

p (60 mg/m

2)

Den 

1

Den 

2

Den 

3

Den 

4

--

--

přest

ávka

--

--

--

--

přest

ávka

VELCADE jednou týdně (cykly 5 - 9)

Týden

1

2

3

4

5

6

Vc 

(1,3 mg/m

2)

Den 

1

--

--

--

Den 8

přest

ávka

Den 22

Den 29

přest

ávka

m (9 mg/m

2

)

p (60 mg/m

2)

Den 

1

Den 

2

De

n 3

Den 

4

--

přest

ávka

--

--

přest

ávka

Vc = VELCADE; m = melfalan; p = prednison

Úprava dávkování během léčby a při opakovaném zahájení léčby u kombinované terapie s melfalanem
a prednisonem
Před zahájením nového cyklu léčby:

Počet krevních destiček má být ≥ 70 x 10

9

/l a celkový počet neutrofilů má být ≥ 1,0 x 10

9

/l

Nehematologické toxicity mají ustoupit na stupeň 1 nebo se navrátit k výchozímu stavu

5

Tabulka 3: Úprava dávkování během následujících cyklů přípravku VELCADE v kombinaci s

melfalanem a prednisonem

Toxicita

Úprava nebo odložení dávkování

Hematologická toxicita během cyklu:

V případě výskytu prolongované 
neutropenie stupně 4 nebo 
trombocytopenie nebo trombocytopenie 
s krvácením v předešlém cyklu

Zvážit snížení dávky melfalanu o 25 % v příštím 
cyklu.

V případě počtu krevních destiček 
≤ 30x 10

9

/l nebo ANC ≤ 0,75 x 10

9

/l v den 

podávání přípravku VELCADE (jiný než 
den 1)

Léčbu přípravkem VELCADE vynechat.

V případě vynechání více dávek přípravku 
VELCADE v jednom cyklu (≥ 3 dávky při 
podávání dvakrát týdně nebo ≥ 2 dávky 
při podávání jednou týdně)

Dávku přípravku VELCADE je nutno snížit 
o 1 dávkovou úroveň (z 1,3 mg/m

2

na 

1mg/m

2

nebo z 1 mg/m

2

na 0,7 mg/m

2

)

Stupeň nehematologických toxicit ≥ 3

Léčba přípravkem VELCADE se má přerušit do 
ustoupení příznaků toxicity na stupeň 1 nebo 
k výchozímu stavu. Poté je možno znovu zahájit 
podání přípravku VELCADE s dávkou o jednu 
úroveň nižší (z 1,3 mg/m

2

na 1 mg/m

2

nebo 

z 1 mg/m

2

na 0,7 mg/m

2

). Při neuropatické 

bolesti a/nebo periferní neuropatii spojené 
s přípravkem VELCADE pozastavte nebo 
upravte dávku,, jak je uvedeno v tabulce 1.

Další informace týkající se melfalanu a prednisonu jsou uvedeny v odpovídajících souhrnech údajů 
o přípravku.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace
hematopoetických kmenových buněk (indukční terapie)
Kombinovaná léčba s dexamethasonem
VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí v doporučené dávce 
1,3 mg/m

2

tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den 21denního 

léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Podávají se čtyři cykly léčby 
přípravku VELCADE. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE musí činit 
nejméně 72 hodin.

Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11 léčebného cyklu 
přípravku VELCADE.
Podávají se čtyři léčebné cykly této kombinované léčby.

Kombinovaná léčba s dexamethasonem a thalidomidem
VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí v doporučené dávce 
1,3 mg/m

2

tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den 28denního 

léčebného cyklu. Toto 4týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími 
dávkami přípravku VELCADE musí činit nejméně 72 hodin.

Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11 léčebného cyklu 
přípravku VELCADE.

Thalidomid se podává perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1 – 14 a je-li snášen, dávka se poté 
zvýší na 100 mg denně ve dnech 15 – 28, a může se poté dále zvyšovat na 200 mg denně od 2. cyklu 
(viz tabulka 4).
Podávají se čtyři cykly této kombinace. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE 
musí činit nejméně 72 hodin

6

Tabulka 4: Dávkování přípravku VELCADE v kombinované léčbě u dříve neléčených pacientů 

s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických 
kmenových buněk

Vc+ Dx

Cykly 1 až 4

Týden

1

2

3

Vc (1,3 mg/m

2)

Den 1, 4

Den 8, 11

Klidové období

Dx 40 mg

Den 1, 2, 3, 4

Den 8, 9, 10, 11

-

Vc+Dx+T

Cyklus 1

Týden

1

2

3

4

Vc (1,3 mg/m

2)

Den 1, 4

Den 8, 11

Klidové 
období

Klidové 
období

T 50 mg

Denně

Denně

-

-

T 100 mg

a

-

-

Denně

Denně

Dx 40 mg

Den 1, 2, 3, 4

Den 8, 9, 10, 11

-

-

Cyklus 2 až 4

b

Vc (1,3 mg/m

2)

Den 1, 4

Den 8, 11

Klidové 
období

Klidové 
období

T 200 mg

a

Denně

Denně

Denně

Denně

Dx 40 mg

Den 1, 2, 3, 4

Den 8, 9, 10, 11

-

-

Vc = VELCADE; Dx = dexamethason; T = thalidomid

a

Dávka thalidomidu se zvýší na 100 mg od týdne 3 cyklu 1, pouze pokud je tolerována dávka 50 mg, a na 200 mg od 
cyklu 2, pouze pokud je tolerována dávka 100 mg.

b

Pacientům, kteří dosáhnou po 4 cyklech alespoň částečné odpovědi, lze podat až 6 cyklů

Úprava dávkování u pacientů vhodných k transplantaci
Pro úpravu dávkování přípravku VELCADE je třeba se řídit pokyny pro úpravu dávek v monoterapii.
Je-li VELCADE podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, je dále v případě toxicity nutno 
zvážit snížení dávky těchto léčivých přípravků podle doporučení v souhrnu údajů o přípravku.

Dávkování u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk
Kombinovaná léčba s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (VcR-CAP)
VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí v doporučené dávce 
1,3 mg/m

2

tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den, poté od 12. do 21. 

dne následuje 10denní klidové období. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. 
Doporučuje se šest cyklů léčby přípravkem VELCADE, i když u pacientů s první doloženou odpovědí 
v 6. cyklu lze podat další 2 cykly léčby přípravkem VELCADE. Mezi dvěma po sobě jdoucími 
dávkami přípravku VELCADE musí uplynout nejméně 72 hodin.

1. den každého 3týdenního léčebného cyklu přípravkem VELCADE se ve formě intravenózních infuzí 
podávají následující léčivé přípravky: rituximab v dávce 375 mg/m

2

, cyklofosfamid v dávce

750 mg/m

2

a doxorubicin v dávce 50 mg/m

2

.

Prednison se podává perorálně v dávce 100 mg/m

2

1., 2., 3., 4. a 5. den každého cyklu léčby 

přípravkem VELCADE.

Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk:
Před zahájením nového cyklu léčby:

počty krevních destiček musí být ≥ 100 000 buněk/μl a absolutní počty neutrofilů (ANC) musí 
být ≥ 1.500 buněk/μl

u pacientů s infiltrací kostní dřeně nebo se sekvestrací sleziny musí být počty krevních destiček
≥ 75 000 buněk/μl

hemoglobin ≥ 8 g/dl

nehematologické toxicity musí být zlepšeny na stupeň 1 nebo na výchozí hodnoty.

Léčbu přípravkem VELCADE je nutno vysadit při vzniku jakékoli nehematologické toxicity 
související s přípravkem VELCADE stupně 3 a vyššího (kromě neuropatie) nebo jakékoli 
hematologické toxicity stupně 3 a vyššího (viz také bod 4.4). Ohledně úpravy dávkování viz tabulka 5 
uvedená dále.

7

Při hematologických toxicitách lze v souladu s místní standardní praxí podávat faktory stimulující 
kolonie granulocytů. Použití faktorů stimulujících kolonie granulocytů v profylaxi má být zváženo v 
případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování. Je-li to klinicky vhodné, je nutno k léčbě 
trombocytopenie zvážit transfuzi krevních destiček.

Tabulka 5: Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových 

buněk

Toxicita

Úprava nebo odklad dávkování

Hematologická toxicita

Neutropenie stupně 3 nebo vyššího s 
horečkou, neutropenie stupně 4 trvající 
déle než 7 dní, počty krevních destiček 
< 10 000 buněk/μl

Léčbu přípravkem VELCADE je nutno vysadit 
na dobu až 2 týdnů dokud pacient nebude mít 
ANC ≥ 750 buněk/μl a počty krevních destiček
≥ 25 000 buněk/μl.

Pokud po pozastavení podávání přípravku 
VELCADE toxicita neodezní, jak je 
definováno výše, musí se léčba 
přípravkem VELCADE ukončit.

Pokud toxicita odezní, tj. pacient má ANC 
≥ 750 buněk/μl a počty krevních destiček
≥ 25 000 buněk/μl, lze přípravek 
VELCADE znovu nasadit v dávce snížené 
o jednu dávkovací úroveň (z 1,3 mg/m

2

na

1 mg/m

2

nebo z 1 mg/m

na 0,7 mg/m

2

).

Jsou-li v den podávání přípravku 
VELCADE (kromě 1. dne každého cyklu) 
počty krevních destiček
< 25 000 buněk/μl nebo ANC 
< 750 buněk/μl

Léčbu přípravkem VELCADE je nutno vysadit

Nehematologické toxicity, o nichž se má za to, že 
souvisí s přípravkem VELCADE

Léčbu přípravkem VELCADE je nutno vysadit 
dokud se symptomy toxicity nezlepší na stupeň 
2 nebo nižší. Poté lze přípravek VELCADE 
znovu nasadit v dávce snížené o jednu 
dávkovací úroveň (z 1,3 mg/m

2

na 1 mg/m

2

nebo 

z 1 mg/m

na 0,7 mg/m

2

). Při neuropatické 

bolesti a/nebo periferní neuropatii souvisejících 
s přípravkem VELCADE, podávání přípravku 
VELCADE pozastavte a/nebo modifikujte podle 
tabulky 1.

Navíc, pokud se přípravek VELCADE podává v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými 
přípravky, je nutno v případě toxicit zvážit vhodné snížení dávek těchto léčivých přípravků, a to podle 
doporučení v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Zvláštní populace
Starší pacienti
Neexistují údaje, které by nasvědčovaly nutnosti úpravy dávkování u pacientů nad 65 let věku
s mnohočetným myelomem nebo lymfomem z plášťových buněk.

Neexistují studie o použití přípravku VELCADE u starších pacientů s dříve neléčeným mnohočetným 
myelomem, u nichž je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických 
kmenových buněk. Proto nelze pro tuto populaci uvést žádné doporučení pro dávkování.
Ve studii u dříve neléčených pacientů s lymfomem z plášťových buněk bylo přípravku VELCADE 
vystaveno 42,9 % a 10,4 % pacientů ve věkovém rozmezí 65 - 74 let a ≥ 75 let, v uvedeném pořadí. U 
pacientů ve věku ≥ 75 let byly oba režimy jak VcR-CAP tak R-CHOP méně tolerovány (viz bod 4.8).

8

Porucha funkce jater
Pacienti s lehkou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávkování a léčí se doporučenou dávkou. 
U pacientů se středně težkou nebo težkou poruchou funkce jater se léčba zahájí sníženou dávkou 
přípravku VELCADE 0,7 mg/m

2

v injekci během prvního léčebného cyklu; v závislosti na pacientově 

snášenlivosti je možné zvážit zvýšení dávky na 1,0 mg/m

2

nebo další snížení na 0,5 mg/m

2

(viz 

tabulka 6 a body 4.4 a 5.2).

Tabulka 6: Doporučená modifikace počáteční dávky přípravku VELCADE u pacientů s poruchou 

funkce jater

Stupeň poruchy 
funkce jater*

Hladina 

bilirubinu

Hladina

SGOT (AST)

Modifikace počáteční dávky

Lehká

≤ 1,0x ULN

> ULN

Žádná

> 1,0x

 1.5x ULN

Jakákoli

Žádná

Středně težká

> 1,5x

 3x ULN

Jakákoli

Snižte dávku přípravku VELCADE na 
0,7 mg/m

2

v prvním léčebném cyklu. 

Podle snášenlivosti pacienta zvažte 
v dalších cyklech zvýšení dávky na 
1,0 mg/m

2

nebo další snížení dávky na 

0,5 mg/m

2

.

Težká

> 3x ULN

Jakákoli

Zkratky: SGOT = sérová glutamát-oxalacetotransamináza; AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horní hranice 
normálního rozmezí
* Založeno na klasifikaci NCI Organ Dysfunction Working Group pro kategorizaci poruchy funkce jater (lehká, středně 

težká, težká).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně težkou poruchou funkce ledvin [clearance kreatininu (CrCl) 
> 20 ml/min/1,73 m

2

] není farmakokinetika bortezomibu ovlivněna, proto u těchto pacientů není nutná 

úprava dávky. Není známo, zda u pacientů s težkou poruchou funkce ledvin 
(CrCl < 20 ml/min/1,73 m

2

), kteří nepodstupují dialýzu, dochází k ovlivnění farmakokinetiky 

bortezomibu. Protože dialýza může koncentrace bortezomibu snížit, je nutno VELCADE podávat po 
provedení dialýzy (viz bod 5.2).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku VELCADE u dětí mladších 18 let nebyla stanovena (viz body 5.1 a 
5.2). Současně dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1, ale doporučení pro dávkování nemohou být 
stanovena.

Způsob podání
VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok je určen pouze pro intravenózní podání.
VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok je určen pro intravenózní nebo subkutánní podání.

VELCADE se nesmí podávat jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.

Intravenózní injekce
VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok je určen pouze pro intravenózní podání. Rekonstituovaný 
roztok se podává jako 3 – 5sekundový bolus intravenózní injekcí periferním nebo centrálním 
intravenózním katétrem s následným výplachem injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml 
(0,9 %). Mezi 2 dávkami přípravku VELCADE musí být odstup alespoň 72 hodin.

Pokud se přípravek VELCADE podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, pokyny k jejich 
podávání naleznete v souhrnech údajů o těchto přípravcích.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, bór nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Akutní difuzní infiltrativní plicní a perikardiální nemoc.
Pokud je VELCADE podáván v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je třeba se odkázat na jejich 
souhrny údajů o přípravku pro další kontraindikace.

9

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud se VELCADE podává v kombinaci s jinými přípravky, je třeba nahlédnout do jejich souhrnů
údajů o přípravku před tím, než bude zahájena léčba přípravkem VELCADE. Pokud je podáván
thalidomid, je třeba věnovat zvláštní pozornosti testování těhotenství a jeho předcházení (viz bod 4.6).

Intratekální podání
Při neúmyslném intratekálním podání přípravku VELCADE došlo k úmrtím. VELCADE 1 mg prášek 
pro injekční roztok je určen pouze pro intravenózní podání, zatímco VELCADE 3,5 mg prášek pro 
injekční roztok je určen pro intravenózní nebo subkutánní podání. Přípravek VELCADE se nesmí 
podávat intratekálně.

Gastrointestinální toxicita
Při léčbě přípravkem VELCADE je velmi častá gastrointestinální toxicita zahrnující nauzeu, průjem, 
zvracení a zácpu. Méně často byly hlášeny případy ileu (viz bod 4.8). Proto by pacienti, kteří trpí 
zácpou, měli být pečlivě sledováni.

Hematologická toxicita
Léčba přípravkem VELCADE je velmi často provázena hematologickou toxicitou (trombocytopenií, 
neutropenií a anemií). Ve studiích u pacientů s recidivujícím mnohočetným myelomem, léčených 
přípravkem VELCADE, a u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk léčených 
přípravkem VELCADE v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem
(VcR-CAP), byla jednou z nejčastějších hematologických toxicit přechodná trombocytopenie. Počty 
krevních destiček byly nejnižší 11. den každého cyklu léčby přípravkem VELCADE a obvykle se do 
dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty. Nebyla prokázána kumulativní trombocytopenie. Naměřená 
dolní hodnota průměrného počtu krevních destiček činila ve studiích léčby mnohočetného myelomu 
jediným léčivem přibližně 40 % výchozí hodnoty a ve studii léčby lymfomu z plášťových buněk to 
bylo 50 %. U pacientů s pokročilým myelomem souvisela závažnost trombocytopenie s počtem
krevních destiček před zahájením léčby; při výchozí hodnotě počtu krevníchdestiček < 75 000/µl, 
90 % z 21 pacientů mělo během studie počet ≤ 25 000/µl, včetně 14 % < 10 000/µl; proti tomu při 
výchozí hodnotě počtu krevních destiček > 75 000/µl, pouze 14 % z 309 pacientů mělo během studie 
počet krevních destiček ≤ 25 000/

l.

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla ve skupině léčené přípravkem 
VELCADE (VcR-CAP) v porovnání se skupinou přípravkem VELCADE neléčenou (rituximab, 
cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison [R-CHOP]) vyšší incidence (56,7 % versus 5,8 %) 
trombocytopenie stupně 3 a vyššího. Tyto dvě léčebné skupiny si byly podobné, pokud jde o celkovou 
incidenci krvácivých příhod všech stupňů (6,3 % ve skupině VcR-CAP a 5,0 % ve skupině R-CHOP) i 
o krvácivé příhody stupně 3 a vyššího (VcR-CAP: 4 pacienti [1,7 %]; R-CHOP: 3 pacienti [1,2 %]).
Ve skupině VcR-CAP dostalo transfuzi krevních destiček 22,5 % pacientů v porovnání se 2,9 % 
pacientů ve skupině R-CHOP.

V souvislosti s léčbou přípravkem VELCADE bylo hlášeno gastrointestinální a intracerebrální
krvácení. Proto je před každou aplikací přípravku VELCADE nutno stanovit počet krevních destiček. 
Pokud je počet krevních destiček < 25 000/µl nebo, v případě kombinace s melfalanem a prednisonem,
pokud je počet krevních destiček ≤ 30 000/µl, léčba přípravkem VELCADE by měla být zastavena 
(viz bod 4.2). Potenciální přínos léčby musí být pečlivě posouzen proti rizikům, zvláště v případě 
středně závažné až závažné trombocytopenie s rizikovými faktory krvácení.

V průběhu léčby přípravkem VELCADE musí být často sledován kompletní krevní obraz a diferenciál
včetně počtu krevních destiček. Pokud je to klinicky vhodné, je nutno zvážit transfuzi krevních 
destiček (viz bod 4.2).

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk byla pozorována přechodná neutropenie, která byla mezi 
cykly reverzibilní, přičemž zde nebyl žádný průkaz kumulativní neutropenie. Neutrofily byly nejnižší 
11. den každého cyklu léčby přípravkem VELCADE a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí 

10

hodnoty. Ve studii LYM-3002 byla podávána podpora pomocí kolonie stimulujících faktorů 78 % 
pacientů v rameni VcR-CAP a 61 % pacientů v rameni R-CHOP. Jelikož jsou pacienti s neutropenií 
více ohroženi infekcemi, je nutno je sledovat na známky a příznaky infekce a bezodkladně léčit. 
Granulocytární kolonie stimulující faktory lze podávat při hematologické toxicitě podle místní 
standardní praxe. Použití granulocytární kolonie stimulujících faktorů v profylaxi má být zváženo v 
případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování (viz bod 4.2).

Reaktivace viru herpes zoster
U pacientů léčených přípravkem VELCADE se doporučuje antivirová profylaxe. Ve studii fáze III 
u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem byl celkový výskyt reaktivace viru herpes 
zoster častější ve skupině pacientů léčených kombinací VELCADE + melfalan + prednison ve 
srovnání s kombinací melfalan + prednison (14 % vs. 4 %).
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla incidence infekce herpes zoster 
6,7 % v rameni VcR-CAP a 1,2 % v rameni R-CHOP (viz bod 4.8).

Reaktivace viru hepatitidy B (HBV) a infekce tímto virem
Pokud se v kombinaci s přípravkem VELCADE používá rituximab, musí se u pacientů ohrožených 
infekcí HBV před zahájením léčby vždy provést screening na HBV. Přenašeči hepatitidy B a pacienti s 
hepatitidou B v anamnéze musí být během kombinované léčby rituximabem a přípravkem VELCADE 
a po ní pečlivě sledováni na klinické a laboratorní známky aktivní infekce HBV. Je nutno zvážit 
antivirovou profylaxi. Více informací o rituximabu naleznete v jeho souhrnu údajů o přípravku.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
U pacientů léčených přípravkem VELCADE byly velmi vzácně hlášeny případy infekce John 
Cunninghamovým virem (JC) s neznámou kauzalitou, které vedly k PML a úmrtí. Pacienti 
s diagnostikovanou PML dostávali dříve nebo současně imunosupresivní léčbu. Většina případů PML
byla diagnostikována během 12 měsíců po podání první dávky přípravku VELCADE. U pacientů je 
nutno v pravidelných intervalech monitorovat jakékoli nové nebo zhoršení stávajících neurologických 
příznaků nebo projevů, které mohou ukazovat na PML jako součást diferenciální diagnostiky 
problémů CNS. Je-li podezření na diagnózu PML, je nutno pacienty předat specialistovi na PML a
zahájit příslušnou diagnostiku PML. Je-li diagnostikována PML, léčbu přípravkem VELCADE 
ukončete.

Periferní neuropatie
Léčba přípravkem VELCADE je velmi často spojena s výskytem periferní neuropatie, která je 
převážně senzorická. Byly však hlášeny případy závažné motorické neuropatie s vyjádřenou nebo 
nevyjádřenou senzorickou periferní neuropatií. Incidence periferní neuropatie se zvyšuje v počátku 
léčby a dosahuje vrcholu během 5. cyklu.

Doporučuje se, aby pacienti byli pečlivě sledováni pro možné projevy neuropatie, k nimž patří pocit 
pálení, hyperestezie, hypestezie, parestezie, nepříjemné pocity, neuropatická bolest nebo slabost.

U pacientů s novým výskytem nebo zhoršením stávající periferní neuropatie by mělo být provedeno 
neurologické vyšetření a může být nutná změna dávky nebo režimu podávání přípravku VELCADE
(viz bod 4.2). Neuropatie byla zvládnutelná podpůrnou nebo jinou léčbou.

U pacientů léčených přípravkem VELCADE v kombinaci s léčivými přípravky, o nichž je známo, že 
jsou spojeny s neuropatií (např. thalidomid), je nutno zvážit včasné a pravidelné monitorování 
příznaků neuropatie spojené s léčbou spolu s neurologickým zhodnocením, případně příslušné snížení 
dávky nebo ukončení léčby.

K rozvoji některých nežádoucích účinků, k nimž patří posturální hypotenze a závažná zácpa s ileem, 
by kromě periferní neuropatie mohla přispívat i autonomní neuropatie. Informace o autonomní 
neuropatii a jejím podílu na těchto nežádoucích účincích jsou omezené.

11

Záchvaty
Méně často byly hlášeny záchvaty u pacientů bez předchozího výskytu záchvatů nebo epilepsie. 
U pacientů s rizikovými faktory pro výskyt záchvatů je zapotřebí zvláštní péče.

Hypotenze
Léčba přípravkem VELCADE je často provázena ortostatickou/posturální hypotenzí. Většina 
nežádoucích účinků je mírného až středně závažného charakteru a byla pozorována v celém průběhu 
léčby. U pacientů, u kterých se během léčby (intravenózně podaným) přípravkem VELCADE objevila 
ortostatická hypotenze, nebyla ortostatická hypotenze pozorována před léčbou přípravkem 
VELCADE. U většiny pacientů bylo nutné ortostatickou hypotenzi léčit. U menšiny pacientů 
s ortostatickou hypotenzí se objevily synkopy. Ortostatická/posturální hypotenze s podáním bolusu 
přípravku VELCADE bezprostředně nesouvisela. Mechanismus této příhody není znám, ačkoli jedním 
z důvodů může být autonomní neuropatie. Autonomní neuropatie může souviset s bortezomibem nebo 
bortezomib může zhoršit základní onemocnění jako je diabetická nebo amyloidózní neuropatie. 
Opatrnost se doporučuje při léčbě pacientů s anamnézou synkop při podávání léků, u kterých je známa 
souvislost s hypotenzí, nebo u dehydratovaných pacientů s recidivujícími průjmy nebo zvracením. 
Zvládnutí ortostatické/posturální hypotenze může vyžadovat úpravu dávkování antihypertenzních 
léků, rehydrataci nebo podání mineralokortikoidů a/nebo sympatomimetik. Pacienti by měli být 
informováni o tom, že v případě výskytu závratí, točení hlavy nebo mdloby musejí vyhledat lékaře.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES)
U pacientů léčených přípravkem VELCADE byly hlášeny případy PRES. PRES je vzácný, často
reverzibilní, rychle se vyvíjející neurologický stav, který se může projevit záchvaty, hypertenzí, bolestí 
hlavy, letargií, zmateností, slepotou a dalšími zrakovými a neurologickými poruchami. Pro potvrzení 
diagnózy se používá zobrazení mozku, preferenčně magnetická rezonance (MRI). U pacientů, 
u kterých se objeví PRES, by měla být léčba přípravkem VELCADE ukončena.

Srdeční selhání
V průběhu léčby bortezomibem byl pozorován akutní rozvoj nebo exacerbace městnavého srdečního 
selhání a/nebo nový pokles ejekční frakce levé komory. Predisponujícím faktorem pro příznaky a 
projevy srdečního selhání může být retence tekutin. Pacienti s rizikovými faktory kardiovaskulárního 
onemocnění nebo se stávající srdeční chorobou by měli být pečlivě sledováni.

Vyšetření elektrokardiogramu
V klinických studiích se vyskytly ojedinělé případy prolongace QT intervalu, kauzalita nebyla 
stanovena.

Plicní poruchy
U pacientů léčených přípravkem VELCADE (viz bod 4.8) byla vzácně hlášena akutní difuzní 
infiltrativní choroba plicní neznámé etiologie jako např. pneumonitida, intersticiální pneumonie, plicní 
infiltrace a syndrom akutní respirační tísně (ARDS). Některé z těchto příhod byly fatální. Před 
zahájením léčby se doporučuje provést radiologické vyšetření hrudníku, aby se určil výchozí stav pro 
potenciální změny na plicích po léčbě.

Při objevení se nových nebo při zhoršení stávajících plicních příznaků (např. kašle, dyspnoe) by měla 
být neprodleně stanovena diagnóza a pacienti by měli podstoupit vhodnou léčbu. Před pokračováním 
léčby přípravkem VELCADE je nutno zhodnotit poměr prospěch/riziko.

Dva pacienti (ze dvou), kterým byla během klinické studie podána vysoká dávka cytarabinu (2 g/m

2

za 

den) nepřetržitou 24hodinovou infuzí společně s daunorubicinem a přípravkem VELCADE k léčbě 
relapsu akutní myeloidní leukémie, zemřeli na ARDS krátce po zahájení léčby a studie byla ukončena. 
Tento zvláštní léčebný režim současného podávání s vysokou dávkou cytarabinu (2 g/m

2

za den) 

nepřetržitou 24hodinovou infuzí se proto nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mnohočetným myelomem jsou časté ledvinové komplikace, a proto je nutné pacienty 
s poruchou funkce ledvin pečlivě sledovat (viz body 4.2 a 5.2).

12

Porucha funkce jater
Bortezomib je metabolizován jaterními enzymy. Expozice bortezomibu se u pacientů se středně 
závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater zvyšuje; tyto pacienty je nutno léčit sníženými 
dávkami přípravku VELCADE a pečlivě sledovat, zda u nich nedochází k rozvoji toxicity (viz body 
4.2 a 5.2).

Jaterní nežádoucí účinky
U pacientů, kterým byl podáván VELCADE a souběžné léčivé přípravky, a kteří byli ve vážném 
zdravotním stavu, byly hlášeny vzácné případy jaterního selhání. K dalším hlášeným jaterním 
nežádoucím účinkům patří zvýšení jaterních enzymů, hyperbilirubinemie a hepatitida. Tyto změny 
mohou být po vysazení bortezomibu reverzibilní (viz bod 4.8).

Syndrom nádorového rozpadu
Vzhledem ke skutečnosti, že bortezomib je cytotoxická látka a může rychle ničit maligní plazmatické 
buňky a buňky lymfomu z plášťových buněk, může se jako komplikace objevit syndrom nádorového 
rozpadu. K pacientům s rizikem syndromu nádorového rozpadu patří pacienti s rozsáhlou nádorovou 
zátěží před léčbou. Tyto pacienty je nutné pečlivě sledovat a učinit odpovídající opatření.

Současné podávání některých léčiv
Pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 by měli být pečlivě 
sledováni. Při kombinaci bortezomibu se substráty CYP3A4 nebo CYP2C19 je zapotřebí postupovat 
opatrně (viz bod 4.5).

U pacientů léčených perorálními antidiabetiky mají být potvrzeny normální jaterní funkce a pacientům 
má být věnována zvýšená pozornost (viz bod 4.5).

Reakce potenciálně zprostředkované imunokomplexy
Méně často byly hlášeny nežádoucí účinky potenciálně související s tvorbou imunokomplexů, jako 
např. sérová choroba, polyartritida s vyrážkou a proliferativní glomerulonefritida. Pokud se vyskytnou 
závažné nežádoucí účinky, bortezomib je třeba vysadit.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro naznačují, že bortezomib je slabý inhibitor izoenzymů 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, a 
3A4 cytochromu P450 (CYP). Na základě omezeného podílu (7 %) isoenzymu CYP2D6 na 
metabolismu bortezomibu nelze očekávat, že by slabý metabolický fenotyp CYP2D6 ovlivnil celkový 
metabolismus bortezomibu.

Studie lékových interakcí, která posuzovala účinek ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, na
farmakokinetiku bortezomibu, ukázala, že u bortezomibu (podávaného intravenózně) došlo ke 
střednímu zvýšení hodnoty AUC o 35 % (CI

90 %

[1,032 až 1,772]); na základě údajů od 12 pacientů. 

Proto by pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 (např. 
ketokonazolem, ritonavirem) měli být pečlivě sledováni.

Ve studii lékových interakcí, která posuzovala účinek omeprazolu, silného inhibitoru CYP2C19, na 
farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózně), se neprokázal významný vliv na 
farmakokinetiku bortezomibu; bylo to založeno na základě údajů od 17 pacientů.

Studie lékových interakcí hodnotící vliv rifampicinu, silného induktoru CYP3A4, na farmakokinetiku
bortezomibu (podávaného intravenózně), ukázala na základě údajů od 6 pacientů průměrné snížení 
AUC bortezomibu o 45 %. Současné používání bortezomibu se silnými induktory CYP3A4 (např. 
rifampicinem, karbamazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou) se tedy 
nedoporučuje, protože může být snížena účinnost.

13

V téže studii lékových interakcí byl hodnocen účinek dexamethasonu, slabšího induktoru CYP3A4, na 
farmakokinetiku bortezomibu (podávaný intravenózně). Na základě údajů od 7 pacientů nebyl 
pozorován významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu.

Studie lékových interakcí hodnotící účinek melfalanu – prednisonu na farmakokinetiku bortezomibu
ukázala 17 % zvýšení střední AUC bortezomibu (podávaného intravenózně) na základě údajů od 
21 pacientů. Toto není považováno za klinicky významné.

V průběhu klinického hodnocení byly u pacientů s diabetem, kteří užívali perorální antidiabetika, 
méně často a často hlášeny případy hypoglykemie a hyperglykemie. U pacientů, kteří užívají perorální 
antidiabetika a jsou léčeni přípravkem VELCADE, je nutné pečlivě sledovat hladinu krevního cukru a 
upravovat dávkování antidiabetik.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen
Muži i ženy v plodném věku musí používat účinnou antikoncepci po dobu léčby a další 3 měsíce po 
jejím ukončení.

Těhotenství
Pro bortezomib neexistují klinické údaje týkající se expozice v těhotenství. Teratogenní potenciál 
bortezomibu nebyl plně prozkoumán.

V neklinickém hodnocení nevykazoval bortezomib vliv na embryonální/fetální vývoj u laboratorních 
potkanů a králíků po podání nejvyšších dávek tolerovaných matkou. Studie se zvířaty zaměřené na 
vliv bortezomibu na průběh porodu a postnatální vývoj nebyly provedeny (viz bod 5.3). VELCADE 
by neměl být během těhotenství podáván, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu přípravkem 
VELCADE.

Jestliže je přípravek VELCADE podáván během těhotenství nebo pokud žena během léčby tímto 
lékem otěhotní, je nutno ji seznámit s možnými riziky pro plod.
Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené 
vady. Thalidomid je kontraindikován v těhotenství a u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny 
všechny podmínky programu Celgene prevence početí pro thalidomid. Pacienti léčení přípravkem 
VELCADE v kombinaci s thalidomidem musí dodržovat program prevence těhotenství thalidomidu. 
Pro další informace viz Souhrn údajů o přípravku thalidomidu.

Kojení
Není známo, zda je bortezomib vylučován do mateřského mléka. Z důvodu možných závažných 
nežádoucích účinků přípravku VELCADE pro kojené dítě je nutno v průběhu léčby přípravkem 
VELCADE ukončit kojení.

Fertilita
S přípravkem VELCADE nebyly provedeny studie fertility (viz bod 5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

VELCADE má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Používání přípravku VELCADE 
může souviset velmi často s únavou, často se závratěmi, méně často se synkopami a
ortostatickou/posturální hypotenzí nebo často s neostrým viděním. Pacienti musejí proto být při řízení 
nebo obsluze strojů opatrní a je nutno je upozornit, aby neřídili motorová vozidla nebo neobsluhovali
stroje, pokud se u nich tyto příznaky objeví (viz bod 4.8).

14

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn profilu bezpečnosti
Mezi závažné nežádoucí účinky, které byly při léčbě přípravkem VELCADE hlášeny méně často, patří 
srdeční selhání, syndrom lýzy nádoru, plicní hypertenze, syndrom posteriorní reverzibilní 
encefalopatie, akutní difuzní infiltrativní postižení plic a vzácně autonomní neuropatie.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby přípravkem VELCADE jsou nauzea, průjem, 
zácpa, zvracení, únava, pyrexie, trombocytopenie, anemie, neutropenie, periferní neuropatie (včetně 
senzorické), bolest hlavy, parestezie, snížení chuti k jídlu, dyspnoe, vyrážka, pásový opar a bolest 
svalů.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Mnohočetný myelom
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 7 mají podle hodnocení zkoušejících přinejmenším možný nebo 
pravděpodobný příčinný vztah k léčbě přípravkem VELCADE. Tyto nežádoucí účinky jsou odvozeny 
ze sloučených údajů od 5476 pacientů, z nichž 3996 pacientů bylo léčeno přípravkem VELCADE 
v dávce 1,3 mg/m

2

a jsou zahrnuty v tabulce 7.

Celkem byl VELCADE podán k léčbě mnohočetného myelomu 3974 pacientům.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu. 
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté 
(≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo 
(z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle 
klesající závažnosti. Tabulka 7 byla vytvořena s použitím verze 14.1 MedDRA.
Zahrnuty jsou také nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení přípravku na trh, které nebyly 
pozorovány v klinických studiích.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky u pacientů s mnohočetným myelomem léčených přípravkem 

VELCADE v monoterapii nebo v kombinaci

Třídy 

orgánových 

systémů

Četnost 

Nežádoucí účinek

Infekce a 
infestace

Časté

Pásový opar (vč. diseminovaného a očního), pneumonie*, 
infekce*, opar*, mykotické infekce*

Méně časté

Infekce*, bakteriální infekce*, virová infekce*, sepse (včetně 
septického šoku)*, bronchopneumonie, infekce herpetickým 
virem*, herpetická meningoencefalitida

#

, bakteriemie (vč. 

stafylokokové), hordeolum, chřipka, celulitida, infekce spojené 
se zdravotnickým zařízením, infekce kůže*, infekce ucha*, 
stafylokoková infekce*, zubní infekce*

Vzácné

Meningitida (vč. bakteriální), infekce virem Epstein-Barrové, 
genitální opar, angína, mastoiditis, únavový syndrom po virové 
infekci

Novotvary 
benigní, maligní a 
blíže neurčené 
(zahrnující cysty a 
polypy)

Vzácné

Maligní neoplasma, plasmocytární leukemie, karcinom ledvin, 
novotvar, mycosis fungoides, benigní neoplasma*

Poruchy krve a 
lymfatického 
systému

Velmi časté

Trombocytopenie*, neutropenie*, anemie* 

Časté

Leukopenie*, lymfopenie*

Méně časté

Pancytopenie*, febrilní neutropenie, koagulopatie*, 
leukocytóza*, lymfadenopatie, hemolytická anemie

#

Vzácné

Diseminovaná intravaskulární koagulace, trombocytóza*, 
syndrom hyperviskozity, porucha krevních destiček NOS, 
trombocytopenická purpura*, poruchy krve NOS, hemorhagická 
diatéza, lymfocytická infiltrace

Poruchy 

Méně časté

Angioedém

#

, hypersenzitivita*

15

imunitního 
systému

Vzácné

Anafylaktický šok, amyloidóza, reakce typu III zprostředkovaná 
imunitními komplexy

Endokrinní 
poruchy

Méně časté

Cushingův syndrom*, hypertyreóza*, nepřiměřená sekrece 
antidiuretického hormonu

Vzácné

Hypotyreóza

Poruchy 
metabolismu a 
výživy

Velmi časté

Snížení chuti k jídlu

Časté

Dehydratace, hypokalemie*, hyponatremie*, abnormální hladina 
glukózy v krvi*, hypokalcemie *, enzymové abnormality*

Méně časté

Syndrom lýzy nádoru, neprospívání*, hypomagnesemie*, 
hypofosfatemie*, hyperkalemie*, hyperkalcemie*, 
hypernatremie*, abnormální hodnoty kyseliny močové*, diabetes 
mellitus *, retence tekutin

Vzácné

Hypermagnesemie*, acidóza, porucha rovnováhy elektrolytů*, 
přetížení tekutinami, hypochloremie*, hyperfosfatemie*, 
hypovolemie, hyperchloremie, metabolické poruchy, deficience 
vitaminů řady B, deficience vitaminu B12, dna, zvýšení chuti 
k jídlu, intolerance alkoholu

Psychiatrické 
poruchy

Časté

Porucha a narušení nálady*, úzkostná porucha*, porucha a 
narušení spánku*

Méně časté

Duševní porucha*, halucinace*, psychotická porucha *, 
zmatenost*, neklid

Vzácné

Sebevražedné myšlenky*, porucha přizpůsobení, delirium, 
snížené libido

Poruchy 
nervového 
systému

Velmi časté

Neuropatie*, periferní sensorická neuropatie, dysestesie*, 
neuralgie*

Časté

Periferní motorická neuropatie, ztráta vědomí (vč. synkopy), 
bolest hlavy*, závrať*, dysgeusie*, letargie, bolest hlavy*

Méně časté

Třes, periferní sensorimotorická neuropatie, dyskineze*, poruchy 
cerebelární koordinace a rovnováhy*, porucha paměti*, 
encefalopatie*, syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie

#

porucha rovnováhy, neurotoxicita, křečové poruchy*, 
postherpetická neuralgie, porucha řeči*, syndrom neklidných 
nohou, migréna, ischias, porucha pozornosti, abnormální 
reflexy*, parosmie

Vzácné

Krvácení do mozku, nitrolební krvácení (vč. 
subarachnoidálního)*, otok mozku, transitorní ischemická ataka,
kóma, porucha autonomního nervového systému, autonomní 
neuropatie, paréza hlavových nervů*, paralýza*, paréza*, 
presynkopa, syndrom mozkového kmene, cerebrovaskulární 
porucha, léze nervových kořenů, psychomotorická hyperaktivita, 
míšní komprese, kognitivní porucha NOS, motorická dysfunkce, 
porucha nervového systému NOS, radikulitida, slinění, hypotonie

Poruchy oka

Časté

Otok oka*, abnormální vidění*, konjunktivitida*

Méně časté

Krvácení oka*, infekce očních víček*, zánět oka*, diplopie, 
suché oko*,podráždění oka*, bolest oka, zvýšená tvorba slz, 
výtok z oka

Vzácné

Korneální léze*, exoftalmus, retinitida, skotom, porucha oka (vč. 
očních víček) NOS, získaná dakryoadenitida, fotofobie, fotopsie, 
optická neuropatie#, různé stupně poškození zraku (až po 
slepotu)*

Poruchy ucha a 
labyrintu

Časté

Vertigo*

Méně časté

Dysakuze (vč. tinitu)*, poškození sluchu (až po hluchotu), 
dysakuze*, bolest ucha*

Vzácné

Krvácení z ucha, vestibulární neuronitida, porucha ucha NOS

16

Srdeční poruchy

Méně časté

Srdeční tamponáda

#

, kardio-pulmonární zástava*, srdeční 

fibrilace (vč. síní), srdeční selhání (vč. levého a pravého 
ventrikulárního)*, arytmie*, tachykardie*, palpitace, angina 
pectoris, perikarditida (vč. perikardiální efuze)*, 
kardiomyopatie*, ventrikulární dysfunkce*, bradykardie

Vzácné

Flutter síní, srdeční infarkt*, atrioventrikulární blokáda*, 
kardiovaskulární porucha (vč. kardiogenního šoku), Torsade de 
pointes, nestabilní angina pectoris, poruchy srdečních chlopní*, 
nedostatečnost koronárních arterií, selhání levé komory, sinusová 
zástava

Cévní poruchy

Časté

Hypotenze*, ortostatická hypotenze, hypertenze*

Méně časté

Cerebrovaskulární příhoda

#

, hluboká žilní trombóza *, 

hemoragie*, tromboflebitida (vč. povrchové), oběhové selhání 
(vč. hypovolemického šoku), flebitida, návaly*, hematom (vč. 
periferního)*, špatná periferní cirkulace*, vaskulitida, hyperemie 
(vč. oční)*

Vzácné

Periferní embolie, lymfedém, bledost, erytromelalgie, 
vazodilatace, změna zbarvení žil, žilní insuficience

Respirační, hrudní 
a mediastinální 
poruchy

Časté

Dyspnoe*, epistaxe, infekce horních/dolních cest dýchacích*, 
kašel*

Méně časté

Plicní embolie, pleurální efuze, plicní otok (vč. akutního), 
bronchospasmus, plicní alveolární krvácení

#

,chronická 

obstrukční plicní nemoc*, hypoxemie*, kongesce respiračního 
traktu*, hypoxie, pleuritida*, škytavka, rhinorea, dysfonie, 
chrapot

Vzácné

Respirační selhání, syndrom akutní respirační tísně, apnoe,
pneumotorax, atelektáza, plicní hypertenze, hemoptýza, 
hyperventilace, ortopnoe, pneumonitida, respirační alkalóza, 
tachypnoe, plicní fibróza, porucha průdušek*, hypokapnie*, 
intersticiální plicní onemocnění, infiltrace plic, stažené hrdlo, 
sucho v hrdle, zvýšená sekrece do horních cest dýchacích, 
podráždění hrdla, syndrom kašle horních cest dýchacích

Gastrointestinální 
poruchy

Velmi časté

Příznaky nauzey a zvracení*, průjem*, zácpa

Časté

Krvácení do gastrointestinálního traktu (vč. mukózního)*, 
dyspepsie, stomatitida*, distenze břicha, orofaryngeální bolest*, 
bolest břicha (vč. gastrointestinální bolesti a bolesti v oblasti 
sleziny)*, poruchy v ústech*, flatulence

Méně časté

Pankreatitida (vč. chronické) *, hematemeza, otok rtů*, 
gastrointestinální obstrukce (vč. obstrukce tenkého střeva, ileu)*, 
abdominální diskomfort, ulcerace v ústech*, enteritida*, 
gastritida*, krvácení dásní, gastroesofageální reflux*, zánět 
gastrointestinálního traktu*, kolitida (vč. kolitidy způsobené 
clostridium difficile)*, ischemická kolitida

#

, gastrointestinální 

zánět*, dysfagie, dráždivý tračník, porucha gastrointestinálního 
traktu NOS, povlak jazyka, porucha motility gastrointestinálního 
traktu*, porucha slinných žláz*

Vzácné

Akutní pankreatitida, peritonitida*, otok jazyka*, ascites, 
esofagitida, cheilitida, inkontinence stolice, atonie análního 
svěrače, fekalom*, gastrointestinální ulcerace a perforace*, 
gingivální hypertrofie, megakolon, únik stolice, puchýře 
v orofaryngu*, bolest rtů, periodontitida, anální fisura, změna 
vyprazdňovacích návyků, proktalgie, abnormální stolice

Poruchy jater a 
žlučových cest

Časté

Abnormální hodnoty jaterních enzymů*

Méně časté

Hepatotoxicita (vč. poruchy jater), hepatitida*, cholestáza

Vzácné

Selhání jater, hepatomegalie, Budd-Chiariho syndrom, 
cytomegalovirová hepatitida, krvácení do jater, cholelitiáza

17

Poruchy kůže a 
podkožní tkáně

Časté

Vyrážka*, pruritus*, erytém, suchá kůže

Méně časté

Erythema multiforme, kopřivka, akutní febrilní neutrofilová 
dermatóza, toxické kožní erupce, toxická epidermální nekrolýza

#

Stevens-Johnsonův syndrom

#

, dermatitida*, porucha vlasů*, 

petechie, ekchymóza, kožní léze, purpura, kožní noduly*, 
psoriáza, hyperhidróza, noční pocení, dekubitus

#

, akné*, puchýře, 

porucha pigmentace*

Vzácné

Kožní reakce, Jessnerova lymfocytární infiltrace, syndrom 
palmoplantární erytrodysestezie, podkožní krvácení, livedo 
reticularis, zatvrdnutí kůže, papuly, fotosensitivní reakce, 
seborea, studený pot, kožní porucha blíže neurčená, erytróza, 
kožní ulcerace, porucha nehtů 

Poruchy svalové a 
kosterní soustavy 
a pojivové tkáně

Velmi časté

Muskuloskeletální bolest*

Časté

Svalové spasmy*, bolest končetin, svalová slabost

Méně časté

Svalové záškuby, otok kloubů, artritida*, ztuhlost kloubů, 
myopatie*, pocit tíhy

Vzácné

Rhabdomyolýza, syndrom temporomandibulárního skloubení, 
fistule, kloubní efuze, bolest čelisti, kostní porucha, infekce a 
zánět svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně*, synoviální 
cysta

Poruchy ledvin a 
močových cest

Časté

Porucha ledvin*

Méně časté

Akutní selhání ledvin, chronické selhání ledvin*, infekce 
močových cest*, známky a příznaky v močových cestách*,
hematurie*, retence moči, porucha mikce*, proteinurie, 
azotemie, oligurie*, polakisurie

Vzácné

Podrážděný močový měchýř

Poruchy 
reprodukčního 
systému a prsu

Méně časté

Vaginální krvácení, bolest genitálu*, erektilní dysfunkce

Vzácné

Porucha varlat*, prostatitida, onemocnění prsů u žen, citlivost 
nadvarlat, epididymitida, bolest pánve, ulcerace vulvy

Vrozené, 
familiální a 
genetické vady

Vzácné

Aplazie, gastrointestinální malformace, ichtyóza

Celkové poruchy 
a reakce v místě 
aplikace

Velmi časté

Pyrexie*, únava, astenie

Časté

Otok (vč. periferního), zimnice, bolest*, malátnost*

Méně časté

Narušení celkového fyzického zdraví*, otok obličeje*, reakce 
v místě injekce*, porucha sliznic*, bolest na hrudi, porucha 
chůze, pocit chladu, extravazace*, komplikace spojené se 
zavedením katetru*, změna pocitu žízně, nepříjemmný pocit na 
hrudi, pocit změny tělesné teploty*, bolest v místě injekce*

Vzácné

Úmrtí (vč. náhlého), multiorgánové selhání, krvácení v místě 
injekce*, hernie (vč. hiátu)*, špatné hojení*, zánět, flebitida 
v místě injekce*, citlivost, vřed, podráždění, bolest na hrudi 
nekardiálního původu, bolest v místě zavedení katetru, pocit 
cizího tělesa

Vyšetření

Časté

Snížení tělesné hmotnosti

Méně časté

Hyperbilirubinemie*, abnormální analýza proteinů*, zvýšení 
tělesné hmotnosti, abnormální krevní testy*, zvýšení 
C-reaktivního proteinu

Vzácné

Abnormální krevní plyny*, abnormality EKG (vč. prodloužení 
QT)*, abnormální INR*, snížení pH žaludku, zvýšení agregace 
krevních destiček, zvýšení troponinu I, virová identifikace a 
sérologie*, abnormální analýza moči* 

Poranění, otravy a 
procedurální 
komplikace

Méně časté

Pád, zhmoždění

Vzácné

Transfuzní reakce, zlomeniny*, rigor*, poranění obličeje, 
poranění kloubů, popáleniny, lacerace, bolest spojená s aplikací, 
radiační poškození*

18

Chirurgické a 
léčebné postupy

Vzácné

Aktivace makrofágů

NOS = blíže neurčené
* Zahrnutí více než jednoho preferovaného termínu MedDRA
# Postmarketingové hlášení nežádoucího účinku

Lymfom z plášťových buněk (MCL)
Bezpečnostní profil přípravku VELCADE u pacientů s lymfomem z plášťových buněk byly 
hodnoceny u 240 pacientů léčených přípravkem VELCADE v doporučené dávce 1,3 mg/m

2

v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (VcR-CAP) v porovnání 
s 242 pacienty léčenými rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem a prednisonem
[R-CHOP] byly relativně konzistentní s bezpečnostním profilem pozorovaným u pacientů s 
mnohočetným myelomem, přičemž hlavní rozdíly jsou popsány dále. Dalšími zjištěnými nežádoucími 
účinky spojenými s podáváním kombinované léčby (VcR-CAP) byla infekce virem hepatitidy B 
(< 1 %) a ischemie myokardu (1,3 %). Podobné incidence těchto příhod v obou léčebných ramenech
naznačily, že nežádoucí účinky nelze přisoudit přípravku VELCADE samotnému. 
Zaznamenáníhodnými rozdíly u populace pacientů s lymfomem z plášťových buněk v porovnání s
pacienty ze studií s mnohočetným myelomem byla o ≥ 5 % vyšší incidence hematologických
nežádoucích účinků (neutropenie, trombocytopenie, leukopenie, anemie, lymfopenie), periferní
senzorické neuropatie, hypertenze, pyrexie, pneumonie, stomatitidy a poruchy ochlupení.
Nežádoucí účinky identifikované s ≥ 1 % incidencí, s podobnou nebo vyšší incidencí v rameni
VcR-CAP a s přinejmenším možnou nebo pravděpodobnou příčinnou souvislostí se složkami 
použitými v rameni VcR-CAP jsou uvedeny v tabulce 8 dále. Zařazeny jsou rovněž nežádoucí účinky 
identifikované v rameni VcR-CAP, které zkoušející na základě historických údajů ze studií s 
mnohočetným myelomem považoval za přinejmenším možná nebo pravděpodobně příčinně 
související s přípravkem VELCADE.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu. 
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté 
(≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo 
(z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle 
klesající závažnosti. Tabulka 8 byla vytvořena s použitím MedDRA verze 16.

Tabulka 8: Nežádoucí účinky u pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených VcR-CAP
Třída orgánových 
systémů

Četnost

Nežádoucí účinek

Infekce a infestace Velmi časté

Pneumonie*

Časté

Sepse (včetně septického šoku)*, herpes zoster (včetně 
diseminovaného a očního), infekce herpetickým virem*, 
bakteriální infekce*, infekce horních/dolních cest dýchacích*, 
mykotické infekce*, herpes simplex*

Méně časté

infekce virem hepatitidy B*, bronchopneumonie

Poruchy krve a 
lymfatického 
systému

Velmi časté

Trombocytopenie*, febrilní neutropenie, neutropenie*, 
leukopenie*, anemie*, lymfopenie*

Méně časté

Pancytopenie*

Poruchy 
imunitního 
systému

Časté

Hypersenzitivita*

Méně časté

Anafylaktická reakce

Poruchy 
metabolismu a 
výživy

Velmi časté

Snížení chuti k jídlu

Časté

Hypokalemie*, abnormální hladina glukózy v krvi*, 
hyponatremie*, diabetes mellitus*, retence tekutin

Méně časté

Syndrom lýzy tumoru

Psychiatrické
poruchy

Časté

Poruchy a narušení spánku*

19

Poruchy 
nervového 
systému

Velmi časté

Periferní senzorická neuropatie, dysestezie*, neuralgie*

Časté

Neuropatie*, motorická neuropatie*, ztráta vědomí (včetně 
synkopy), encefalopatie*, periferní sensorimotorická
neuropatie, závrať*, dysgeusie*, autonomní neuropatie

Méně časté

Nerovnováha autonomního nervového systému

Poruchy oka

Časté

Abnormální vidění*

Poruchy ucha a 
labyrintu

Časté

Dysakuzie (včetně tinitu)*

Méně časté

Vertigo*, zhoršení sluchu (až do a včetně hluchoty)

Srdeční poruchy

Časté

srdeční fibrilace (včetně síňové), arytmie*, srdeční selhání
(včetně selhání levé a pravé komory)*, ischemie myokardu, 
komorová dysfunkce*

Méně časté

Kardiovaskulární porucha (včetně kardiogenního šoku)

Cévní poruchy

Časté

Hypertenze*, hypotenze*, ortostatická hypotenze

Respirační, hrudní 
a mediastinální 
poruchy

Časté

Dušnost*, kašel*, škytavka

Méně časté

Syndrom akutní respirační tísně, plicní embolie, pneumonitida, 
plicní hypertenze, plicní edém (včetně akutního)

Gastrointestinální
poruchy

Velmi časté

Symptomy nauzey a zvracení*, průjem*, stomatitida*, zácpa

Časté

Gastrointestinální krvácení (včetně slizničního)*, abdominální 
distenze, dyspepsie, orofaryngeální bolesti*, gastritida*, vředy v 
ústech*, abdominální dyskomfort, dysfagie, gastrointestinální 
zánět*, bolesti břicha (včetně gastrointestinálních bolestí a 
bolestí sleziny)*, orální poruchy*

Méně časté

Kolitida (včetně Clostridium difficile)*

Poruchy jater a 
žlučových cest

Časté

Hepatotoxicita (včetně jaterních poruch)

Méně časté

Selhání jater

Poruchy kůže a 
podkožní tkáně

Velmi časté

Poruchy ochlupení *

Časté

Svědění*, dermatitida*, vyrážka*

Poruchy svalové a 
kosterní soustavy a 
pojivové tkáně

Časté

Svalové spasmy*, muskuloskeletální bolesti*, bolesti v 
končetinách

Poruchy ledvin a 
močových cest

Časté

Infekce močových cest*

Celkové poruchy a 
reakce v místě 
aplikace

Velmi časté

Pyrexie*, únava, slabost

Časté

Edém (včetně periferního), zimnice, reakce v místě injekce*,
malátnost*

Vyšetření

Časté

Hyperbilirubinemie*, abnormální výsledky analýz proteinů*, 
snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti

* Sloučení více preferovaných termínů MedDRA.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Reaktivace viru herpes zoster
Mnohočetný myelom
Antivirová profylaxe byla podávána 26 % pacientů v rameni Vc+M+P. Incidence herpes zoster mezi 
pacienty ve skupině Vc+M+P léčby byla 17 % u pacientů, kterým nebyla podávána antivirová 
profylaxe, ve srovnání s 3 % pacientů, kterým antivirová profylaxe byla podávána.

Lymfom z plášťových buněk
V rameni VcR-CAP byla 137 z 240 pacientům (57 %) podávána antivirová profylaxe. Incidence 
herpes zoster mezi pacienty v rameni VcR-CAP byla 10,7 % u pacientů, kterým se antivirová
profylaxe nepodávala, v porovnání s 3,6 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe podávala (viz 
bod 4.4).

Reaktivace a infekce virem hepatitidy B (HBV)
Lymfom z plášťových buněk
Infekce HBV s fatálními důsledky se objevila u 0,8 % (n = 2) pacientů ve skupině neléčené 
přípravkem VELCADE (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; R-CHOP ) a u 
0,4 % (n = 1) pacientů léčených přípravkem VELCADE v kombinaci s rituximabem, 

20

cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (VcR-CAP). Celková incidence infekcí virem 
hepatitidy B byla u pacientů léčených VcR-CAP nebo R-CHOP podobná (0,8 % vs 1,2 %, v 
uvedeném pořadí).

Periferní neuropatie u kombinovaných režimů
Mnohočetný myelom
Incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů ze studií, kde byl VELCADE podáván jako 
indukční léčba v kombinaci s dexamethasonem (studie IFM-2005-01) a dexamethasonem -
thalidomidem (studie MMY-3010), je uvedena v následující tabulce:

Tabulka 9: Incidence periferní neuropatie během indukční léčby podle toxicity a ukončení léčby 

kvůli periferní neuropatii

IFM-2005-01

MMY-3010

VDDx

(N = 239)

VcDx

(N = 239)

TDx

(N = 126)

VcTDx

(N = 130)

Incidence PN (%)

Všechny stupně PN

3

15

12

45

≥ stupeň 2 PN

1

10

2

31

≥ stupen 3 PN

< 1

5

0

5

Ukončení kvůli PN (%)

< 1

2

1

5

VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason; VcDx = VELCADE, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason; 
VcTDx = VELCADE, thalidomid, dexamethason; PN = periferní neuropatie
Poznámka: Periferní neuropatie zahrnuje preferované termíny: neuropatie periferní, perifení motorická neuropatie, 
periferní senzorická neuropatie, a polyneuropatie.

Lymfom z plášťových buněk
Ve studii LYM-3002, ve které byl přípravek VELCADE podáván s rituximabem, cyklofosfamidem, 
doxorubicinem a prednisonem (R-CAP), je incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů
uvedena v následující tabulce:

Tabulka 10: incidence periferní neuropatie ve studii LYM-3002 podle toxicity a ukončení léčby v 

důsledku periferní neuropatie

VcR-CAP

(N = 240)

R-CHOP

(N = 242)

Incidence PN (%)

PN všech stupňů

30

29

PN stupně 2 a vyššího

18

9

PN stupně 3 a vyššího

8

4

Ukončení kvůli PN (%)

2

< 1

VcR-CAP = VELCADE, rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin a prednison; R-CHOP = rituximab, cyklofosfamid, 
doxorubicin, vinkristin a prednison; PN = periferní neuropatie
Periferní neuropatie zahrnovala preferované termíny: periferní sensorická neuropatie, neuropatie periferní, periferní
motorická neuropatie a periferní sensorimotorická neuropatie

Starší pacienti s lymfomem z plášťových buněk
V rameni VcR-CAP bylo 42,9 % a 10,4 % pacientů ve věkovém rozmezí 65 - 74 let a ≥ 75 let, 
v uvedeném pořadí. I když u pacientů ve věku ≥ 75 let byly oba režimy jak VcR-CAP tak R-CHOP
méně tolerovány, výskyt závažných nežádoucích účinků ve skupině VcR-CAP byl 68 % v porovnání 
se 42 % ve skupině R-CHOP.

Opětovná léčba pacientů s relapsem mnohočetného myelomu
Ve studii, ve které byl VELCADE podáván jako opětovná léčba u 130 pacientů s recidivujícím 
mnohočetným myelomem, u kterých již dříve byla alespoň částečná odpověď na režim obsahující 
VELCADE obsahující režim, nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů vyskytující se nejméně u 
25 % pacientů byly trombocytopenie (55 %), neuropatie (40 %), anemie (37 %), průjem (35 %), a 
zácpa (28 %). Periferní neuropatie všech stupňů byla pozorována u 40 % pacientů a periferní 
neuropatie ≥ 3 stupně byla pozorována u 8,5 % pacientů.

21

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v 

Dodatku V

.

4.9

Předávkování

Předávkování pacientů více než dvojnásobnou dávkou, než která je doporučena, bylo provázeno akutní 
symptomatickou hypotenzí a trombocytopenií s fatálními důsledky (Předklinické studie 
kardiovaskulární bezpečnosti, viz bod 5.3).

Specifické antidotum pro předávkování bortezomibem není známo. V případě předávkování by měly 
být monitorovány pacientovy vitální funkce a musí mu být poskytnuta podpůrná terapie k udržení 
krevního tlaku (např. tekutiny, hypertenziva, a/nebo inotropní látky) a tělesné teploty (viz body 4.2 a 
4.4).

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XX32.

Mechanismus účinku
Bortezomib je proteazomový inhibitor. Byl specificky navržen tak, aby inhiboval chymotrypsinu 
podobnou aktivitu proteazomu 26S v savčích bunkách. Proteazom 26S je rozsáhlý proteinový 
komplex, který odbourává proteiny označné ubikvitinem. Ubikvitin-proteazomová cesta hraje 
nepostradatelnou úlohu v řízení odbourávání specifických proteinů a tím udržení homeostázy uvnitř 
buněk. Inhibice proteazomu 26S zabraňuje této cílené proteolýze a ovlivňuje mnohočetnou 
signalizační kaskádu uvnitř buněk, což nakonec vede k odumření nádorových buněk.

Bortezomib je vysoce selektivní pro proteazom. Při koncentraci 10

M bortezomib neinhibuje žádný 

ze širokého spektra sledovaných receptorů a proteáz a je více než 1 500krát selektivnější pro 
proteazom než pro další preferovaný enzym. Kinetika inhibice proteazomu byla hodnocena in vitro 
bylo zjištěno, že bortezomib disociuje z proteazomu s t

½

20 minut, což prokazuje, že inhibice 

proteazomu bortezomibem je reverzibilní.

Inhibice proteazomu vyvolaná bortezomibem ovlivňuje nádorové buňky mnoha způsoby, které 
zahrnují, ale nejsou omezeny na alteraci regulačních proteinů, které kontrolují progresi buněčného 
cyklu a aktivaci nukleárního faktoru kappa B (NF-kB). Inhibice proteazomu vede k zastavení 
buněčného cyklu a apoptóze. NF-kB je transkripční faktor, jehož aktivace je vyžadována pro mnoho 
aspektů tumorogeneze, včetně buněčného růstu a přežívání, angiogeneze, interakcí mezi buňkami a 
tvorby metastáz. U myelomu ovlivňuje bortezomib schopnost myelomových buněk interagovat 
s mikroprostředím kostní dřeně.

Experimenty ukázaly, že bortezomib je cytotoxický pro různé druhy nádorových buněk a že nádorové 
buňky jsou citlivější na proapoptotický účinek proteazomové inhibice než buňky normální. 
Bortezomib vyvolává snížení růstu nádorů in vivo u mnoha modelových nádorů používaných 
v preklinických testech včetně mnohočetného myelomu.

Údaje z in vitroex-vivo a zvířecích modelů s bortezomibem naznačují, že bortezomib zvyšuje 
diferenciaci a aktivitu osteoblastů a inhibuje funkci osteoklastů. Tyto účinky byly pozorovány 
u pacientů s mnohočetným myelomem při pokročilém osteolytickém onemocnění a léčbě 
bortezomibem.

22

Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem
Prospektivní mezinárodní randomizovaná (1 : 1) otevřená klinická studie (MMY -3002 VISTA) 
fáze III u 682 pacientů byla provedena, aby se stanovilo, zda u pacientů s dosud neléčeným 
mnohočetným myelomem při podání přípravku VELCADE (1,3 mg/m

2

intravenózně) v kombinaci 

s melfalanem (9 mg/m

2

) a prednisonem (60 mg/m

2

) dojde ve srovnání s melfalanem (9 mg/m

2

) a 

prednisonem (60 mg/m

2

) ke zlepšení času do progrese (time to progression = TTP). Léčba byla 

podávána po dobu maximálně 9 cyklů (přibližně 54 týdnů) a předčasně byla ukončena z důvodu 
progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Střední věk pacientů ve studii byl 71 let, 50 % byli 
muži, 88 % byli běloši a střední hodnota výkonnostního stavu podle Karnofského byla 80. Pacienti 
trpěli myelomem IgG/IgA/lehkých řetězců v 63 %/25 %/8 % případů se střední hodnotou 
hemoglobinu 105 g/l a středním počtem krevních destiček 221,5x 10

9

/l. Podobný podíl pacientů měl 

clearance kreatininu ≤ 30 ml/min (3 % v každém rameni).

V předem specifikované době průběžné analýzy bylo dosaženo primárního cílového parametru, doby 
do progrese, a pacientům v rameni s M+P byla nabídnuta léčba Vc+M+P. Střední doba dalšího 
sledování byla 16,3 měsíců. Konečné vyhodnocení přežití bylo provedeno po střední době dalšího 
sledování 60,1 měsíce. Byl pozorován statisticky signifikantní přínos u přežití ve skupině Vc+M+P 
(HR = 0,695; p = 0,00043) bez ohledu na další terapie včetně režimů založených na přípravku 
VELCADE. Medián přežití pro skupinu léčenou Vc+M+P byl 56,4 měsíce ve srovnání s 43,1 měsíce 
ve skupině M+P. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežití ve studii VISTA
Cílový parametr účinnosti

Vc+M+P

n = 344

M+P

n = 338

Doba do progrese 
Příhody n (%)

101 (29)

152 (45)

Medián

a

(95 % CI)

20,7 měsíce

(17,6, 24,7)

15,0 měsíce

(14,1, 17,9)

poměr rizika

b

(95 % CI)

0,54

(0,42, 0,70)

hodnota p

c

0,000002

Přežití bez progrese
Příhody n (%)

135 (39)

190 (56)

Medián

a

(95 % CI)

18,3 měsíce

(16,6, 21,7)

14,0 měsíce

(11,1, 15,0)

Poměr rizika

b

(95 % CI)

0,61

(0,49, 0,76)

hodnota p 

c

0.00001

Celkové přežití*
Příhody (úmrtí) n (%)

176 (51,2)

211 (62,4)

Medián

a

(95 % CI)

56,4 měsíce

(52,8, 60,9)

43,1 měsíce

(35,3, 48,3)

Poměr rizika

b

(95 % CI)

0,695

(0,567, 0,852)

hodnota p

c

0,00043

Výskyt odpovědi
populace

e

n = 668

n = 337

n = 331

CR

f

n (%)

102 (30)

12 (4)

PR

f

n (%)

136 (40)

103 (31)

nCR n (%)

5 (1) 

0

CR+PR

f

n (%)

238 (71)

115 (35)

hodnota p

d

< 10

-10

Snížení sérového M-proteinu
populace

g

n = 667

n = 336

n = 331

≥ 90 % n (%)

151 (45)

34 (10)

23

Doba do první odezvy u CR + PR
Medián

1,4 měsíce

4,2 měsíce

Střední

a

trvání odezvy

CR

f

24,0 měsíce

12,8 měsíce

CR+PR

f

19,9 měsíce

13,1 měsíce

Doba do další léčby
Příhody n (%)

224 (65,1)

260 (76,9)

Medián

a

(95 % CI)

27,0 měsíce

(24,7, 31,1)

19,2 měsíce

(17,0, 21,0)

Poměr rizika

b

(95 % CI)

0,557

(0,462, 0,671)

hodnota p

c

≤ 0,000001

a

odhad podle Kaplan-Meiera.

b

Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační faktory: 
β

2

-mikroglobulin, albumin a oblast. Poměr rizika menší než 1 naznačuje výhodu pro VMP

c

Hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu přizpůsobeném pro stratifikační faktory: 

2

-microglobulin, 

albumin a oblast

d

hodnota p pro výskyt odpovědi (CR+PR) z Cochran-Mantel-Haenszelova chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro 
stratifikační faktory

e

Reagující populace zahrnuje pacienty, kteří měli prokazatelné onemocnění na počátku

f

CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď. EBMT kritéria

g

Všichni randomizovaní pacienti se sekretorickým onemocněním

* Aktualizace přežití je založena na střední době dalšího sledování 60,1 měsíce
CI = interval spolehlivosti

Pacienti, u nichž je vhodná transplantace kmenových buněk
K průkazu bezpečnosti a účinnosti přípravku VELCADE ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci 
s dalšími chemoterapeutiky byly provedeny dvě randomizované otevřené multicentrické studie fáze III 
(IFM-2005-01, MMY-3010) u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem v indukční léčbě 
před transplantací kmenových buněk.

Ve studii IFM-2005-01 byl VELCADE v kombinaci s dexamethasonem (VcDx, n = 240) srovnáván 
s kombinací vinkristin/doxorubicin/dexamethason (VDDx, n = 242). Pacienti ve skupině s VcDx 
dostali čtyři 21denní cykly, z nichž každý sestával z přípravku VELCADE (1,3 mg/m

2

podávaného 

intravenózně dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11) a dexamethasonu (40 mg/den ve dnech 1 až 4 a ve 
dnech 9 až 12 v 1. a 2. cyklu a ve dnech 1 až 4 ve 3. a 4. cyklu).
Autologní transplantáty kmenových buněk byly přijaty u 198 (82 %) pacientů ve skupině VDDx a 208 
(87 %) pacientů ve skupině VcDx, velká většina pacientů podstoupila jednu transplantační proceduru. 
Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů 
podobné. Medián věku pacientů ve studii byl 57 let, 55 % byli muži a 48 % pacientů mělo vysoce 
rizikovou cytogenetiku. Medián trvání léčby byl 13 týdnů u skupiny s VDDx a 11 týdnů u skupiny 
s VcDx. Průměrný počet podaných cyklů byl u obou skupin 4 cykly.

Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl poměr odpovědí CR + nCR po indukci. 
Statisticky významný rozdíl odpovědí (CR + nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny s přípravkem 
VELCADE v kombinaci s dexamethasonem Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly výskyt
odpovědi (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR) po transplantaci, PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti 
jsou uvedeny v tabulce 12.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti ze studie IFM-2005-01

Cílové parametry

VcDx

VDDx

OR; 95 % CI; hodnota 
P

a

IFM-2005-01

N = 240 (ITT 
populace)

N = 242 (ITT populace)

RR (po indukci)
*CR + nCR
CR + nCR + VGPR + PR % 
(95 % CI)

14,6 (10,4, 19,7)
77,1 (71,2, 82,2)

6,2 (3,5, 10,0)
60,7 (54,3, 66,9)

2,58 (1,37, 4,85); 0,003
2,18 (1,46, 3,24); < 0,001

24

RR (po transplantaci)

b

CR + nCR
CR + nCR + VGPR + PR % 
(95 % CI)

37,5 (31,4, 44,0)
79,6 (73,9, 84,5)

23,1 (18,0, 29,0)
74,4 (68,4, 79,8)

1,98 (1,33, 2,95); 0,001
1,34 (0,87, 2,05); 0,179

CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT= intent to treat; RR=výskyt
odpovědi;Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, dexamethason; VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason; 
VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; PR = částečná odpověď, OR = odds ratio
* Primární cílový parametr

a

OR pro výskyt odpovědi založený na Mantel-Haenszel stanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky; p-hodnoty 
podle Cochran Mantel-Haenszelova testu.

b

Výskyt odpovědi po druhé transplantaci u subjektů, ktečí dostali druhou transplantaci (42/240 [18 % ] u VcDx skupiny 
a 52/242 [21 %] u skupiny VDDx).

Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Vc.

Ve studii MMY-3010 byla srovnávána indukční léčba přípravkem VELCADE v kombinaci 
s thalidomidem a dexamethasonem (VcTDx, n = 130) s kombinací thalidomid/dexamethason (TDx, 
n = 127). Pacienti ve skupině s VcTDx dostali 6 čtyřtýdenních cyklů, z nichž se každý skládal 
z přípravku VELCADE (1,3 mg/m

2

podávaného dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11 s následným 

17denním obdobím klidu ode dne 12 do dne 28), dexamethasonu (40 mg podávaných perorálně ve 
dnech 1 až 4 a dnech 8 až 11) a thalidomidu (podávaného perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1 –

14, se zvýšením na 100 mg ve dnech 15 – 28 a dále na 200 mg denně).

Jednorázová autologní transplantace kmenových buněk byla podána 105 (81 %) pacientům ve skupině 
s VcTDx a 78 (61 %) pacientům ve skupině s TDx. Demografické charakteristiky a počáteční 
charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián pacientů ve skupině 
s VcTDx byl 57 let, ve skupině s TDx 56 let, 99 %, resp. 98 % pacientů byli běloši a 58 %, resp. 54 % 
byli muži. Ve skupině s VcTDx bylo 12 % pacientů cytogeneticky klasifikováno jako vysoce rizikoví 
oproti 16 % pacientů ve skupině s TDx. Medián trvání léčby byl 24 týdnů a medián počtu přijatých 
léčebných cyklů byl 6 a byl konzistentní ve všech léčebných skupinách.
Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl výskyt odpovědí po indukci a po transplantaci 
(CR + nCR). Statisticky významný rozdíl (CR + nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny 
s přípravkem VELCADE v kombinaci s dexamethasonem a thalidomidem. Sekundární cílové 
parametry účinnosti zahrnovaly PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 13.

Tabulka 13: Výsledky účinnosti ze studie MMY 3010

Cílové parametry

VcTDx

TDx

OR; 95 % CI; P hodnota

a

MMY-3010

N = 130
(ITT populace)

N = 127
(ITT populace)

*RR (po indukci)
CR + nCR
CR + nCR + PR % (95 % CI)

49,2 (40,4, 58,1)
84,6 (77,2, 90,3)

17,3 (11,2, 25,0)
61,4 (52,4, 69,9)

4,63 (2,61, 8,22); < 0,001

a

3,46 (1,90, 6,27); < 0,001

a

*RR (po transplantaci)
CR + nCR
CR + nCR + PR % (95 % CI)

55,4 (46,4, 64,1)
77,7 (69,6, 84,5)

34,6 (26,4, 43,6)
56,7 (47,6, 65,5)

2,34 (1,42, 3,87); 0,001

a

2,66 (1,55, 4,57); < 0,001

CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT=intenton to treat; 
RR = poměr odpovědí;Vc = VELCADE; VcTDx = VELCADE, thalidomid, dexamethason; TDx = thalidomid, 
dexamethason; PR = částečná odpověď, OR = odds ratio
* Primární cílový parametr

a

OR pro výskyt odpovědi založený na Mantel-Haenszel stanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky; p-hodnoty 
podle Cochran Mantel-Haenszelova testu.

Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Vc.

Klinická účinnost u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem
Bezpečnost a účinnost přípravku VELCADE (podaného intravenózně) byly hodnoceny ve dvou 
studiích při doporučené dávce 1,3 mg/m

2

: v randomizované, srovnávací studii fáze III (APEX), versus 

dexamehtason (dex) u 669 pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří 
podstoupili 1 – 3 předchozí léčby a v jednoramenné studii fáze II, do které bylo zahrnuto 202 pacientů 
s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili nejméně 2 předchozí 
léčby, a u kterých nastala při poslední léčbě progrese onemocnění.

25

Ve studii fáze III vedla léčba přípravkem VELCADE k prodloužení doby do progrese onemocnění, 
významně prodloužila přežití a významně zvýšila výskyt odpovědi ve srovnání s léčbou 
dexamethasonem (viz tabulka 14) u všech pacientů včetně pacientů, kteří obdrželi jednu předchozí 
léčbu. Dle výsledku předem plánované průběžné analýzy bylo na doporučení monitorovací komise 
uzavřeno rameno s dexamethasonem a všem pacientům zařazeným do skupiny s dexamethasonem 
byla nabídnuta léčba přípravkem VELCADE bez ohledu na stav jejich onemocnění. Z důvodů této 
časné změny byl medián trvání dalšího sledování (follow-up) žijících pacientů 8,3 měsíce. U obou 
skupin pacientů, jak u těch, kteří nereagovali na svou poslední předcházející léčbu, tak i těch, kteří byli 
citliví k léčbě, bylo celkové přežití významně delší a výskyt odpovědi na léčbu byl významně vyšší 
v rameni pacientů, kteří dostávali VELCADE.

Z 669 pacientů zařazených do studie bylo 245 (37 %) ve věku 65 let nebo starších. Nezávisle na věku 
byly parametry odpovědi i TTP významně lepší u přípravku VELCADE. Bez ohledu na výchozí 
hladiny β

2

-mikroglobulinu byly všechny parametry účinnosti (čas do progrese, celková doba přežití i 

výskyt odpovědi) významně zlepšeny v rameni s přípravkem VELCADE.

U refrakterní populace pacientů studie fáze II byly odpovědi hodnoceny nezávislou hodnotitelskou 
komisí podle kriterií Evropské komise pro transplantaci kostní dřeně, European Bone Marrow 
Transplant Group. Medián přežití všech zařazených pacientů byl 17 měsíců (rozmezí < 1 až 
36+ měsíců). Tato doba přežití byla delší než medián 6 až 9 měsíců předpokládaný pro stejnou 
populaci pacientů konzultanty zkoušejících. Multivariační analýzou bylo zjištěno, že poměr odpovědí 
byl nezávislý na typu myelomu, stupni výkonnosti (performance status), stavu delece 
13. chromozomu, počtu nebo typu předchozích terapií. U pacientů, kteří dostali 2 až 3 předchozí 
léčby, byl výskyt odpovědi 32 % (10/32) a u pacientů, kteří dostali více než 7 předchozích terapií, byl 
výskyt odpovědi 31 % (21/67).

Tabulka 14: Souhrn výsledků onemocnění ze studií fáze III (APEX) a fáze II

Fáze III

Fáze III

Fáze III

Fáze II

Všichni pacienti

1 předchozí léčba

> 1 předchozí léčba

≥ 2 
předchozí 
léčby

Události závislé na 

čase

Vc

n = 333

a

Dex

n = 336

a

Vc

n = 132

a

Dex

n = 119

a

Vc

n = 200

a

Dex

n = 217

a

Vc

n = 202

a

TTP, dny

[95 % CI]

189

b

[148, 

211]

106

b

[86, 128]

212

d

[188, 

267]

169

d

[105, 

191]

148

b

[129, 

192]

87

b

[84, 107]

210

[154, 281]

přežití 1 rok %

[95 % CI]

80

d

[74,85]

66

d

[59,72]

89

d

[82,95]

72

d

[62,83]

73

[64,82]

62

[53,71]

60

Nejlepší odpověď 

(%)

Vc

n = 315

c

Dex

n = 312

c

Vc

n = 128

Dex

n = 110

Vc

n = 187

Dex

n = 202

Vc n = 193

CR

20 (6) 

b

2 (< 1) 

b

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4)**

CR + nCR

41 (13)

b

5 (2) 

b

16 (13)

4 (4)

25 (13)

1 (< 1)

(10)**

CR+ nCR + PR

121 (38) 

b

56 (18) 

b

57 (45) 

d

29 (26) 

d

64 (34) 

b

27 (13) 

b

(27)**

CR + nCR+ PR+MR

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

Medián trvání

Dny (měsíce)

242 (8,0)

169 (5,6)

246 (8,1)

189 (6,2)

238 

(7,8)

126 (4,1)

385*

26

Doba do odpovĚDI

CR + PR (dny)

43

43

44

46

41

27

38*

a

populace se záměrem léčení (Intent to treat - ITT)

b

hodnota p ze stratifikovaného log-rank testu; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu 
p < 0,0001

c

reagující populace, včetně pacientů, kteří měli patrné onemocnění na začátku léčby a obdrželi alespoň 1 dávku 
sledovaného léčivého přípravku

d

hodnota p z Cochran-Mentel-Haenszelofa chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory; analýza 
podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu

* CR+PR+MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+)
NA = neuplatňuje se, NE = nestanoveno
TTP = doba do progrese
CI = interval spolehlivosti
Vc = VELCADE; Dex = dexamethason
CR = úplná odpověď; nCR = téměř úplná odpověď
PR = částečná odpověď; MR = minimální odpověď

Ve studii fáze II mohli pacienti, u kterých nebylo dosaženo optimální odpovědi při samostatné léčbě 
přípravkem VELCADE, dostat vysokou dávku dexamethasonu společně s přípravkem VELCADE. 
Protokol dovoloval, pokud nebylo u pacientů léčených samostatně přípravkem VELCADE dosaženo 
optimální léčebné odpovědi, přidat dexamethason. Dexamethason v kombinaci s přípravkem 
VELCADE dostávalo celkem 74 hodnotitelných pacientů. Při kombinované léčbě vykázalo nebo 
dosáhlo zlepšení odpovědi 18 % pacientů [MR (11 %) nebo PR (7 %)].

Kombinovaná léčba přípravkem VELCADE s pegylovaným liposomálním doxorubicinem (klinické 
hodnocení DOXIL MMY-3001)
Bylo provedeno randomizované, otevřené, multicentrické klinické hodnocení fáze III s paralelními 
skupinami, do něhož bylo zařazeno 646 pacientů. V tomto klinickém hodnocení se porovnávala 
bezpečnost a účinnost přípravku VELCADE plus pegylovaný liposomální doxorubicin a monoterapie 
přípravku VELCADE u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali nejméně jednu 
předchozí léčbu, a u nichž nedocházelo k progresi při léčbě na bázi antracyklinů. Primárním cílovým 
parametrem účinnosti byla TTP, sekundární cílové parametry účinnosti byly OS a ORR (CR+PR) za 
použití kritérií European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT, Evropská skupina pro 
transplantace krve a kostní dřeně).
Na základě předběžné analýzy definované protokolem (po výskytu 249 příhod TTP) bylo přistoupeno 
k předčasnému ukončení klinického hodnocení z důvodu účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala 
snížení rizika TTP o 45 % (95 % CI; 29-57 %, p < 0,0001) u pacientů s kombinovanou léčbou 
přípravkem VELCADE a pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Medián TTP byl 6,5 měsíců v 
případě pacientů na monoterapii přípravkem VELCADE, v porovnání s 9,3 měsíci u pacientů 
s kombinovanou terapií přípravkem VELCADE plus pegylovaný liposomální doxorubicin. Tyto 
výsledky, přestože byly zjištěny před vlastním dokončením, představovaly finální analýzu 
definovanou protokolem.
Závěrečná analýza u OS byla provedena při mediánu doby sledování 8,6 roku a neprokázala 
významný rozdíl v OS mezi oběma léčebnými rameny. Medián OS byl 30,8 měsíců (95 % CI; 25,2-
36,5 měsíců) u pacientů na monoterapii přípravkem VELCADE a 33,0 měsíců (95 % CI; 28,9-
37,1 měsíců) s kombinovanou terapií přípravkem VELCADE plus pegylovaný liposomální 
doxorubicin.

Kombinovaná léčba přípravkem VELCADE s dexamethasonem
Za nepřítomnosti přímého srovnání přípravku VELCADE a přípravku VELCADE v kombinaci s 
dexamethasonem u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem byla za účelem porovnání 
výsledků z nerandomizovaného ramene přípravkuVELCADE v kombinaci s dexamethasonem 
(otevřené klinické hodnocení fáze II, MMY-2045) s výsledky z ramen s monoterapií přípravkem
VELCADE z různých randomizovaných klinických hodnocení fáze III (M34101-039 [APEX] a 
DOXIL MMY-3001) při stejné indikaci provedena statistická analýza párové shody.
Analýza párové shody je statistická metoda, jejímž prostřednictvím se dosáhne srovnatelnosti pacientů 
v léčebné skupině (např. přípravekVELCADE v kombinaci s dexamethasonem) a pacientů ve 
srovnávací skupině (např. přípravek VELCADE) vůči matoucím faktorům, a sice prostřednictvím 

27

spárování studijních subjektů. Tím dojde k minimalizaci vlivu pozorovaných matoucích faktorů při 
odhadu účinků léčby za použití nerandomizovaných dat.
Bylo identifikováno sto dvacet sedm párových shod pacientů. Tato analýza prokázala zlepšení ORR 
(CR+PR) (odds ratio [relativní riziko] 3,769; 95 % CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (hazard ratio 
[poměr rizik] 0,511; 95 % CI 0,309-0,845; p = 0,008), TTP (hazard ratio 0,385; 95 % CI 0,212-0,698; 
p = 0,001) pro VELCADE v kombinaci s dexamethasonem v porovnání s monoterapií přípravkem
VELCADE.

Jsou k dispozici omezené informace o opakované léčbě relabujícího mnohočetného myelomu.
přípravkem VELCADE. Byla provedena jednoramenná, otevřená klinická studie fáze II MMY-2036 
(RETRIEVE) za účelem stanovení účinnosti a bezpečnosti opakované léčby přípravkem VELCADE.
Sto třicet pacientů (≥ 18 let věku) s mnohočetným myelomem, kteří již dříve měli alespoň částečnou 
odpověď na léčebný režim obsahující VELCADE, bylo opakovaně léčeno až do progrese. Nejméně 6 
měsíců po předchozí léčbě, byla zahájena léčba přípravkemVELCADE na poslední tolerované dávce 
1,3 mg/m

2

(n = 93) nebo ≤ 1,0 g/m

2

(n = 37), ve dnech 1, 4, 8 a 11 každé 3 týdny pro maximálně 8 

cyklů buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s dexamethasonem dle standardu péče. Dexamethason 
byl podáván v kombinaci s přípravkem VELCADE až 83 pacientům v cyklu 1 a dalších 11 pacientů
dostávalo dexamethason v průběhu opakovaných cyklů léčby přípravkem VELCADE.
Primárním cílovým parametrem byla nejlepší odpověď na opakovanou léčbu podle hodnocení EMBT 
kritérií. Celková nejlepší odpověď (CR + PR) na opakovanou léčbu u 130 pacientů byla 38,5 % (95 %
CI: 30,1, 47,4).

Klinická účinnost u dosud neléčeného lymfomu z plášťových buněk
Studie LYM-3002 byla randomizovanou, otevřenou studií fáze III porovnávající účinnost a bezpečnost 
kombinace přípravku VELCADE, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu a prednisonu
(VcR-CAP; n = 243) s kombinací rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu, vinkristinu a prednisonu
(R-CHOP; n = 244) u dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk
(stádia II, III nebo IV). Pacienti v rameni VcR-CAP dostávali přípravek VELCADE (1,3 mg/m

2

; 1., 4., 

8., 11. den, klidové období bylo mezi 12. a 21. dnem), rituximab 375 mg/m

2

i.v. 1. den; cyklofosfamid 

750 mg/m

2

i.v. 1. den; doxorubicin 50 mg/m

2

i.v. 1. den a prednison 100 mg/m

2

perorálně 1. až 5. den 

21denního léčebného cyklu přípravkem VELCADE. Pacientům s odpovědí poprvé doloženou v 6. 
cyklu byly podány dva další cykly.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese nemoci, které bylo založeno na 
hodnocení nezávislou posudkovou komisí. Sekundární cílové parametry hodnocení zahrnovaly dobu 
do progrese nemoci (TTP), dobu do další protilymfomové léčby (TNT), trvání intervalu bez léčby
(TFI), celkový výskyt odpovědi (ORR) a výskyt úplné odpovědi (CR/CRu), celkové přežití (OS) a 
trvání odpovědi.

Demografické a výchozí charakteristiky nemoci byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyváženy: 
medián věku pacientů byl 66 let, 74 % byli muži, 66 % byli běloši a 32 % Asiaté, 69 % pacientů mělo 
pozitivní aspirát kostní dřeně a/nebo pozitivní biopsii kostní dřeně pokud jde o lymfom z plášťových 
buněk, 54 % pacientů mělo skóre mezinárodního prognostického indexu (International Prognostic 
Index - IPI) ≥ 3 a 76 % mělo nemoc ve stádiu IV. Trvání léčby (medián = 17 týdnů) a trvání 
následného sledování (medián = 40 měsíců) byly v obou léčebných ramenech srovnatelné. Pacienti 
v obou léčebných ramenech dostali léčbu s mediánem 6 cyklů, přičemž 14 % subjektů ve skupině 
VcR-CAP a 17 % pacientů ve skupině R-CHOP dostalo dva další cykly. Většina pacientů v obou 
skupinách léčbu dokončila, 80 % ve skupině VcR-CAP a 82 % ve skupině R-CHOP. Výsledky 
účinnosti jsou uvedeny v tabulce 15:

Tabulka 15: výsledky účinnosti ze studie LYM-3002

Cílový parametr účinnosti

VcR-CAP

R-CHOP

n: všichni zařazení pacienti
(ITT)

243

244

Přežití bez progrese nemoci (IRC)

a

Příhody n (%)

133 (54,7 %)

165 (67,6 %)

HR

b

(95 % CI) = 0,63 (0,50;0,79)

hodnota p

d

< 0,001

Medián

c

(95 % CI) (měsíce)

24,7 (19,8; 31,8)

14.4 (12; 16,9)

28

Výskyt odpovědi
n: pacienti s hodnotitelnou
odpovědí

229

228

Celková úplná odpověď
(CR+CRu)

f

n(%)

122 (53,3 %)

95(41,7 %)

OR

e

(95 % CI)=1,688 (1,148; 2,481)

hodnota p

g

= 0,007

Celková radiologická odpověď
(CR+CRu+PR)

h

n(%)

211 (92,1 %)

204 (89,5 %)

OR

e

(95 % CI)=1,428 (0,749; 2,722)

hodnota p

g

0,275

a

Na základě vyhodnocení nezávislou posudkovou komisí (pouze radiologické údaje).

b

Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu stratifikovaném podle rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia 
choroby. Poměr rizik < 1 ukazuje na výhodu VcR-CAP.

c

Na základě Kaplan-Meierova odhadu funkce přežití (odhadu limitním součinem).

d

Založeno na log rank testu stratifikovaném pomocí rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia choroby.

e

Použil se Mantel-Haenszelův odhad běžného odds ratio pro stratifikované tabulky, s rizikem dle mezinárodního prognostického 
indexu a stadiem choroby jako stratifikačními faktory. Odds ratio (OR) > 1 ukazuje na výhodu VcR-CAP.

f

Zahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH.

g

Hodnota p z Cochran-Mentel-Haenszelova chi-kvadrátového testu s mezinárodním prognostickým indexem a stadiem choroby jako 
stratifikačními faktory.

h

Zahrnuje všechny CR + CRu + PR, podle nezávislé posudkové komise, bez ohledu na verifikaci z kostní dřeně a LDH.

CR = úplná odpověď; CRu = nepotvrzená úplná odpověď; PR = částečná odpověď; CI = interval spolehlivosti, HR = poměr rizik; 
OR = Odds Ratio; ITT = intent to treat

Medián PFS podle hodnocení zkoušejícího byl 30,7 měsíce ve skupině VcR-CAP a 16,1 měsíců ve 
skupině R-CHOP (poměr rizik [HR] = 0,51; p < 0,001). Statisticky významný přínos (p< 0,001) ve 
prospěch skupiny léčené VcR-CAP oproti R-CHOP byl pozorován u TTP (medián 30,5 oproti
16,1 měsíců), TNT (medián 44,5 oproti 24,8 měsíce) a TFI (medián 40,6 oproti 20,5 měsíce). Medián 
trvání úplné odpovědi byl ve skupině VcR-CAP 42,1 měsíce v porovnání se skupinou R-CHOP 18
měsíců. Trvání celkové odpovědi bylo o 21,4 měsíce delší ve skupině VcR-CAP (medián 36,5 měsíce 
oproti 15,1 měsice ve skupině R-CHOP. Při mediánu trvání následného sledování 40 měsíců 
zvýhodňoval medián doby celkového přežití (56,3 měsíce ve skupině R-CHOP a ve skupině VcR-CAP 
nebyl dosažen) skupinu VcR-CAP, (odhadovaný poměr rizik HR = 0,80; p = 0,173). Byl zde trend k 
prodlouženému celkovému přežití zvýhodňující skupinu VcR-CAP; odhadovaný výskyt přežití po 4 
letech byla 53,9 % ve skupině R-CHOP a 64,4 % ve skupině VcR-CAP.

Pacienti s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců (AL)
Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie fáze I/II, aby se stanovila bezpečnost a účinnost 
přípravku VELCADE u pacientů s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců. Během 
studie nebyla zaznamenána nová bezpečnostní rizika a VELCADE nezhoršoval poškození cílových 
orgánů (srdce, ledvin a jater). U 49 hodnotitelných pacientů léčených dávkou 1,6 mg/m

2

za týden a 

1,3 mg/m

2

dvakrát týdně došlo k odpovědi na léčbu, měřené jako hematologická odpověď (M-protein), 

u 67,3 % pacientů (včetně 28,6 % pacientů s kompletní remisí). Kombinovaná četnost jednoletého 
přežití byla v těchto kohortách s výše uvedeným dávkováním 88,1 %.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií 
s přípravkem VELCADE u všech podskupin pediatrické populace v indikaci mnohočetný myelom a 
lymfom z plášťových buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Ve studii fáze II s jedním aktivním ramenem sledující bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku, 
prováděné skupinou Children´s Oncology Group, která hodnotila účinnost způsobenou přidáním 
boretzomibu ke kombinované reindukční chemoterapii u pediatrických a dospívajících pacientů 
s lymfoidními malignitami (pre B-buňková forma akutní lymfoblastické leukemie [ALL], T-buňková 
ALL a T-lymfoblastická leukemie [LL]). Účinný reindukční kombinovaný chemoterapeutický režim 
byl podáván ve 3 blocích. Přípravek VELCADE byl podáván pouze v bloku 1 a 2, aby se v bloku 3 
předešlo případnému toxickému překrývání se současně podávanými přípravky.

Celková odpověď byla vyhodnocena na konci bloku 1. U pacientů s B-ALL s relapsem v průběhu 
18 měsíců od stanovení diagnózy (n = 27) byl poměr CR 67 % (95 % CI: 46, 84); 4měsíční poměr 
případů celkového přežití byl 44 % (95 % CI: 26, 62). U pacientů s B-ALL s relapsem 18-36 měsíců 
od stanovení diagnózy (n = 33) byl poměr CR 79 % (95 % CI: 61, 91) a 4měsíční poměr celkového 
přežití bez onemocnění byl 73 % (95 % CI: 54, 85). CR poměr prvního relapsu u pacientů s T-

29

buňkovou ALL (n = 22) byl 68 % (95 % CI: 45, 86) a poměr případů 4měsíčního celkového přežití 
bez onemocnění byl 67 % (95 % CI: 42, 83). Hlášené údaje o účinnosti jsou považovány za 
neprůkazné (viz bod 4.2).

Bylo přijato140 pacientů s ALL nebo LL hodnocených z hlediska bezpečnosti; medián věku byl 10 let 
(rozsah 1 až 26). Pokud byl přípravek VELCADE přidán k základní chemoterapeutické léčbě u 
pediatrických pacientů s preB ALL, nebyla ve srovnání s historickou kontrolní skupinou léčenou 
pouze touto základní chemoterapií pozorována žádná nová bezpečnostní rizika.
Následující nežádoucí účinky (stupeň ≥ 3) byly pozorovány v této studii s vyšší incidencí v léčbném 
režimu s přípravkem VELCADE ve srovnání s předchozí kontrolní studií, kde byl režim chemoterapie 
v první linii léčby podáván samostatně: v bloku 1 periferní senozorická neuropatie (3 % versus 0 %); 
ileus (2,1 % versus 0 %); hypoxie (8 % versus 2 %). Vyšší incidence byla také zaznamenána 
v některých blocích s infekcí se stupněm ≥ 3 pro neutropenii 24 % versus 19 % v Bloku 1 a 22 % 
versus 11 % v bloku 2), zvýšení ALT (17 % versus 8 % v bloku 2), hypokalemie (18 % versus 6 % v 
bloku 1 a 21 % versus 12 % v bloku 2) a hyponatremie (12 % versus 5 % v bloku 1 a 4 % versus 0 v 
bloku 2).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po podání intravenózního bolusu v dávce 1,0 mg/m

2

a 1,3 mg/m

2

11 pacientům s mnohočetným 

myelomem a hodnotami clearance kreatininu vyššími než 50 ml/min byly průměrné vrcholové 
plazmatické koncentrace bortezomibu po první dávce 57 resp.112 ng/ml. Po následných dávkách se 
průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu pohybovaly v rozmezí od 67 do 106 ng/ml 
pro dávku 1,0 mg/m

a od 89 do 120 ng/ml pro dávku 1,3 mg/m

2

.

Distribuce v organismu
Průměrný distribuční objem (V

d

) bortezomibu se pohyboval v rozmezí od 1 659 l do 3 294 l 

po jednorázovém nebo opakovaném intravenózním podání dávek 1,0 mg/m

2

nebo 

1,3 mg/m

2

pacientům s mnohočetným myelomem. Tyto údaje svědčí o tom, že je bortezomib 

významně distribuován do periferních tkání. V koncentracích bortezomibu v rozmezí od 0,01 do 
1,0 μg/ml činila vazba na lidské plazmatické proteiny in vitro v průměru 82,9 %. Frakce bortezomibu 
vázaného na plazmatické proteiny nebyla závislá na koncentraci.

Biotransformace
Studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy a lidskými izoenzymy cytochromu P450 vzniklými 
expresí cDNA ukazují, že bortezomib je primárně oxidativně metabolizován enzymy 3A4, 2C19 a 
1A2 cytochromu P450. Hlavní metabolickou cestou je deboronace na dva deboronované metabolity, 
které následně podléhají hydroxylaci na několik metabolitů. Deboronované metabolity bortezomibu 
nevykazují aktivitu jako inhibitory proteazomu 26S.

Eliminace z organismu
Průměrný eliminační poločas (t

1/2

) bortezomibu po opakovaném podání se pohyboval v rozmezí 40 -

193 hodiny. Bortezomib je eliminován rychleji po první dávce ve srovnání s následnými dávkami. 

Průměrná celková tělesná clearance byla 102 a 112 l/h po první dávce u dávek 1,0 mg/m

2

resp.1,3 mg/m

2

a pohybovala se v rozmezí od 15 do 32 l/h a od 18 do 32 l/h po následných dávkách 

1,0 mg/m

2

resp.1,3 mg/m

2

.

Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku bortezomibu byl hodnocen ve studii fáze I během 
prvního léčebného cyklu, do níž bylo zahrnuto 61 pacientů primárně se solidními nádory a různými 
stupni jaterní poruchy, s dávkami bortezomibu od 0,5 do 1,3 mg/m

2

.

Ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater neměnila lehká porucha funkce jater AUC bortezomibu 
při normalizované dávce. AUC bortezomibu při normalizované dávce však byly u pacientů se středně 
težkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvýšeny o přibližně 60 %. U pacientů se středně težkou

30

nebo težkou poruchou funkce jater se doporučuje nižší počáteční dávka a tyto pacienty je nutno 
pečlivě sledovat (viz bod 4.2 tabulka 6).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin, kteří byli podle hodnot clearance kreatininu 
(CrCl) rozděleni do následujících skupin: normální (CrCl ≥ 60 ml/min/1,73 m

2

, n = 12), lehká porucha 

(CrCl = 40 – 59 ml/min/1,73 m

2

, n = 10), středně těžká porucha (CrCl = 20 – 39 ml/min/1,73 m

2

n = 9) a těžká porucha (CrCl < 20 ml/min/1,73 m

2

, n = 3), byla provedena farmakokinetická studie. Do 

této studie byla zahrnuta také skupina dialyzovaných pacientů, kterým byl přípravek podáván po 
dialýze (n = 8). Pacientům byl podáván VELCADE intravenózně v dávkách 0,7 až 1,3 mg/m

2

dvakrát 

týdně. Expozice přípravku VELCADE (dávkou normalizovaná AUC a C

max

) byla srovnatelná mezi 

všemi skupinami (viz bod 4.2).

Věk
Farmakokinetika bortezomibu byla charakterizována po intravenózním bolusu podávaném dvakrát 
týdně v dávce 1,3mg/m

2

104 pediatrickým pacientům (2-16 let) s akutní lymfoblastickou leukemií 

(ALL) nebo akutní myeloidní leukemií (MLL). Na základě populační farmakokinetické analýzy se 
clearance bortezomibu zvyšuje s rostoucí plochou povrchu těla (BSA). Geometrický průměr (% CV) 
clearance byl 7,79 (25 %)l/hod/m

2

, distribuční objem v ustáleném stavu byl 834 (39 %)l/m

2

eliminační poločas byl 100 (44 %) hodin. Po korekci vlivu na BSA neměly další demografické 
ukazatelé, jako je věk, tělesná hmotnost a pohlaví, klinický významný vliv na clearance bortezomibu. 
Normalizovaná clearance BSA u pediatrických pacientů byla podobné těm, jaké byly pozorovány u 
dospělých.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bortezomib vykazoval pozitivní klastogenní účinek (strukturální chromozomální aberace) při in vitro
stanovení chromozomální aberace na ovariálních buňkách čínských křečků (CHO) v nízkých 
koncentracích jako je 3,125 μg/ml, která byla nejnižší hodnocenou koncentrací. Při stanovování 
mutagenicity in vitro (Amesův test) a in vivo mikronukleolárním testem na myších nebyla zjištěna 
genotoxicita bortezomibu.

Studie vývojové toxicity u laboratorních potkanů a králíků prokázaly embryo-fetální letalitu při 
toxických dávkách pro matku, avšak nikoli přímou embryo-fetální toxicitu při dávkách nižších než 
dávkách toxických pro matku. Studie fertility nebyly provedeny, ale hodnocení reprodukčních tkání 
bylo provedeno při obecných studiích toxicity. V 6měsíční studii s laboratorními potkany bylo 
pozorováno degenerativní působení na testes i na ovaria. Je proto pravděpodobné, že by bortezomib 
mohl mít vliv na samčí i samičí fertilitu. Peri a postnatální vývojové studie nebyly provedeny.

Ve studiích celkové toxicity po opakovaném podání s laboratorními potkany a opicemi patřily 
k základním cílovým orgánům gastrointestinální trakt s výsledným zvracením a/nebo průjmem, 
hematopoetická a lymfatická tkáň s výslednou cytopenií v periferní krvi, atrofií lymfatické tkáně a 
hematopoetickou hypocelularitou kostní dřeně, periferní neuropatie (pozorovaná u opic, myší a psů) 
postihující senzorická nervová zakončení a mírné změny v ledvinách. Po skončení léčby bylo možné 
u všech těchto cílových orgánů pozorovat částečnou až úplnou regeneraci.

Na základě studií u zvířat se prostup bortezomibu hematoencefalickou bariérou zdá být omezený, 
pokud k němu vůbec dochází, a význam tohoto zjištění pro člověka není znám.

Farmakologické studie kardiovaskulární bezpečnosti na opicích a psech ukazují, že intravenózní dávky 
přibližně dva až třikrát vyšší než doporučené klinické dávky (vztaženo na mg/m

2

) jsou provázené 

zvýšenou tepovou frekvencí, snížením kontraktility, hypotenzí a úmrtím. Snížení srdeční kontraktility 
a hypotenze u psů odpovídaly na akutní léčbu pozitivně inotropními látkami nebo presorickými 
látkami. U psů byl však pozorován mírný vzestup korigovaného QT intervalu.

31

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Mannitol (E 421)
Dusík

6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička
3 roky

Roztok po rekonstituci
Rekonstituovaný roztok má být použit okamžitě po přípravě. Není-li použit okamžitě, doba a 
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Chemická a 
fyzikální stabilita však byla prokázána po dobu 8 hodin při teplotě 25 °C při uchovávání v originální 
injekční lahvičce a/nebo stříkačce. Celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku 
nesmí přesáhnout 8 hodin před aplikací.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5

Druh obalu a obsah balení

5 ml injekční lahvička ze skla třídy 1 s šedou brombutylovou zátkou a hliníkovým víčkem se zeleným 
krytem obsahující 1 mg bortezomibu.

Injekční lahvička je v průhledném blistru, který sestává z podložky s víčkem. Jedno balení obsahuje 
1 injekční lahvičku k jednorázovému použití.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Obecná opatření
Bortezomib je cytotoxická látka. Z tohoto důvodu by měla být při manipulaci a přípravě přípravku 
VELCADE dodržována zvýšená opatrnost. K zamezení kontaktu s kůží se doporučuje používat 
rukavice a jiné ochranné oděvy.

Při manipulaci s přípravkem VELCADE musí být přísně dodržovány aseptické podmínky, protože 
přípravek neobsahuje žádné konzervans.

Při neúmyslném intratekálním podání přípravku VELCADE došlo k fatálním případům. VELCADE 
1 mg prášek pro injekční roztok je určen pouze k intravenóznímu podání, zatímco VELCADE 3,5 mg 
prášek pro injekční roztok je k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání. VELCADE se nesmí 
podávat intratekálně.

Návod pro rekonstituci
Rekonstituci přípravku VELCADE musí provádět zdravotnický pracovník.

32

Každá 5ml lahvička přípravku VELCADE musí být pečlivě rekonstituována 1 ml roztoku chloridu 
sodného na injekci o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) za použití 1 ml injekční stříkačky bez odstranění 
zátky z lahvičkyRozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno do dvou minut.
Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 1 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a 
bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7. Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně 
prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být 
rekonstituovaný roztok zlikvidován.

Likvidace
VELCADE je určen pouze pro jednorázové použití.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/04/274/002

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. dubna 2008
Datum posledního prodloužení registrace: 10. ledna 2014

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky 

http://www.ema.europa.eu/

.

33

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok.

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 3,5 mg (jako ester kyseliny boronové s mannitolem).

Po rekonstituci obsahuje 1 ml subkutánního injekčního roztoku bortezomibum 2,5 mg.

Po rekonstituci obsahuje 1 ml intravenózního injekčního roztoku bortezomibum 1 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční roztok.

Bílý až šedobílý koláč nebo prášek.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

VELCADE je v monoterapii nebo v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo s 
dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s progresivním mnohočetným myelomem, 
kteří již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu a kteří již podstoupili transplantaci 
hematopoetických kmenových buněk nebo jsou pro tuto transplantaci nevhodní.

VELCADE je v kombinaci s melfalanem a prednisonem indikován k léčbě dospělých pacientů s dříve 
neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých není vhodná vysokodávková chemoterapie 
s transplantací hematopoetických kmenových buněk.

VELCADE je v kombinaci s dexamethasonem nebo s dexamethasonem a tahlidomidem indikován 
k indukční léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých je 
vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických krvetvorných buněk.

VELCADE je v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem 
indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk, u kterých 
není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk.

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem VELCADE musí být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou 
onkologických pacientů, nicméně přípravek může být podáván zdravotnickým pracovníkem se 
zkušenostmi s použitím chemoterapeutik. Přípravek VELCADE musí být rekonstituován 
zdravotnickým pracovníkem (viz bod 6.6).

Dávkování v léčbě progresivního mnohočetného myelomu (pacienti, kteří dostávali minimálně jednu 
předchozí terapii)
Monoterapie
VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí nebo subkutánní injekcí
s doporučenou dávkou 1,3 mg/m

2

tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 

11. den během 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za léčebný cyklus.

34

Doporučuje se, aby pacienti s potvrzenou kompletní odpovědí podstoupili 2 léčebné cykly 
s přípravkem VELCADE. Doporučuje se rovněž, aby pacienti, kteří odpovídají na léčbu a u kterých 
nebylo dosaženo kompletní remise, podstoupili celkem 8 léčebných cyklů s přípravkem VELCADE.
Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE musí činit nejméně 72 hodin.

Úprava dávkování během léčby a při opětovném zahájení léčby v monoterapii
Léčba přípravkem VELCADE musí být přerušena při výskytu jakékoli nehematologické toxicity 
stupně 3 nebo hematologické toxicity stupně 4 s výjimkou neuropatie, jak je uvedeno níže (viz také 
bod 4.4). Jakmile projevy toxicity ustoupí, může být léčba přípravkem VELCADE znovu zahájena 
dávkou sníženou o 25 % (1,3 mg/m

2

snížit na 1,0 mg/m

2

; 1,0 mg/m

2

snížit na 0,7 mg/m

2

). Jestliže 

toxicita neodezněla nebo se objeví i při nejnižší dávce, musí se uvažovat o vysazení léčby přípravkem 
VELCADE, zejména pokud přínos léčby prokazatelně nepřevýší riziko.

Neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie
Pacienti, u kterých se v souvislosti s léčbou bortezomibem objevila neuropatická bolest a/nebo 
periferní neuropatie, mají být léčeni, jak uvádí tabulka 1 (viz bod 4.4). Pacienti s již existující 
závažnou neuropatií mohou být léčeni přípravkem VELCADE pouze po pečlivém zhodnocení poměru 
rizika/přínosu.

Tabulka 1: Doporučené* úpravy dávkování bortezomibu v souvislosti s neuropatií
Závažnost neuropatie

Úprava dávkování

Stupeň 1 (asymptomatická, ztráta hlubokých 
šlachových reflexů nebo parestezie) bez bolesti 
nebo ztráty funkce

Žádná

Stupeň 1 s bolestí nebo stupeň 2 [středně 
závažné příznaky, omezení instrumentálních
aktivit denního života (Activities of Daily 
Living = ADL)**]

Snížit přípravek VELCADE na 1,0 mg/m

2

nebo

změnit dávkovací režim přípravku VELCADE 
na 1,3 mg/m

2

jednou týdně

Stupeň 2 s bolestí nebo stupeň 3 (závažné 
příznaky, omezení sebeobslužných ADL***)

Přerušit léčbu přípravkem VELCADE, dokud 
projevy toxicity neustoupí. Po ústupu toxicity 
obnovit léčbu přípravkem VELCADE dávkou 
sníženou na 0,7 mg/m

2

jednou týdně.

Stupeň 4 (život ohrožující následky, nutná 
okamžitá intervence)
a/nebo závažná autonomní neuropatie

Vysadit léčbu přípravkem VELCADE

* Založeno na úpravě dávkování ve studiích mnohočetného myelomu fáze II a III a na post-marketingové zkušenosti.

Stupnice podle NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0;

**

Instrumentální ADL: vztahuje se k přípravě pokrmů, nákupu potravin nebo oděvů, používání telefonu, zacházení 

s penězi apod.;

***Sebeobslužné ADL: vztahuje se ke koupání, oblékání a svlékání, konzumaci potravy, použití toalety, užívání léků, 

nikoli k upoutání na lůžko.

Kombinovaná léčba s pegylovaným liposomálním doxorubicinem
VELCADE 3,5 mg, prášek pro injekční roztok, se podává formou nitrožilní nebo subkutánní injekce 
v doporučené dávce 1,3 mg/m

2

povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den 

21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup 
mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE musí činit nejméně 72 hodin.
Pegylovaný liposomální doxorubicin se podává v dávce 30 mg/m² ve 4. Den léčebného cyklu s 
přípravkem VELCADE ve formě jednohodinové intravenózní infuze podávané po injekci přípravku 
VELCADE. Této kombinované léčby se může se podat až 8 cyklů, pokud pacient neprogredoval 
a toleroval léčbu. Pacienti, kteří dosáhnou kompletní odpovědi, mohou pokračovat v léčbě nejméně 
2 cykly po prvním zaznamenání kompletní odpovědi, i když to vyžaduje léčbu delší než 8 cyklů. 
Pacienti, kterým se hladiny paraproteinů po 8 cyklech nadále snižují, mohou také pokračovat, pokud 
tolerují léčbu a nadále na ní odpovídají.

Podrobnější informace o pegylovaném liposomálním doxorubicinu jsou uvedené v příslušném souhrnu 
údajů o přípravku.

35

Kombinace s dexamethasonem
VELCADE 3,5 mg, prášek pro injekční roztok, se podává formou nitrožilní nebo subkutánní injekce 
v doporučené dávce 1,3 mg/m

2

povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den 

21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup 
mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE musí činit nejméně 72 hodin
Dexamethason se podává perorálně v dávce 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den léčebného cyklu 
s přípravkem VELCADE. Pacienti, kteří dosáhnou odpovědi, nebo se jejich onemocnění stabilizuje po 
4 cyklech této kombinované léčby, mohou nadále dostávat stejnou kombinaci nejvíce po další 4 cykly.
Podrobnější informace o dexamethasonu jsou uvedené v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Úpravy dávkování kombinované léčby u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem
Při úpravách dávkování přípravkuVELCADE při kombinované léčbě se postupuje podle pokynů 
k úpravě dávkování, které jsou uvedené u monoterapie výše.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž není vhodná 
transplantace hematopoetických kmenových buněk
Kombinovaná léčba s melfalanem a prednisonem
VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí 
v kombinaci s perorálním melfalanem a perorálním prednisonem tak, jak je uvedeno v tabulce 2. Za
jeden léčebný cyklus se považuje 6týdenní období. V cyklech 1 – 4 se VELCADE podává dvakrát 
týdně ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a 32. V cyklech 5 – 9 se VELCADE podává jednou týdně ve 
dnech 1, 8, 22 a 29. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE musí činit nejméně 
72 hodin.
Jak melfalan tak i prednison se podávají perorálně ve dnech 1, 2, 3 a 4 v prvním týdnu každého cyklu.
Podává se devět léčebných cyklů této kombinované léčby.

Tabulka 2: Doporučené dávkování pro VELCADE v kombinaci s melfalanem a prednisonem 

VELCADE dvakrát týdně (cykly 1 - 4)

Týden

1

2

3

4

5

6

Vc (1,3 mg/m

2)

Den 1

--

--

Den 4

Den 

8

Den 

11

přestá

vka

Den 

22

Den 

25

Den 

29

Den 

32

přestá

vka

m (9 mg/m

2

)

p (60 mg/m

2)

Den 1

Den 

2

Den 

3

Den 4

--

--

přestá

vka

--

--

--

--

přestá

vka

VELCADE jednou týdně (cykly 5 - 9)

Týden

1

2

3

4

5

6

Vc (1,3 mg/m

2)

Den 1

--

--

--

Den 8

přestá

vka

Den 22

Den 29

přestá

vka

m (9 mg/m

2

)

p (60 mg/m

2)

Den 1

Den 

2

Den 

3

Den 4

--

přestá

vka

--

--

přestá

vka

Vc = VELCADE; m = melfalan; p = prednison

Úprava dávkování během léčby a při opakovaném zahájení léčby u kombinované terapie s melfalanem 
a prednisonem
Před zahájením nového cyklu léčby:

Počet krevních destiček má být ≥ 70 x 10

9

/l a celkový počet neutrofilů má být ≥ 1,0 x 10

9

/l

Nehematologické toxicity mají ustoupit na stupeň 1 nebo se navrátit k výchozímu stavu

Tabulka 3: Úprava dávkování během následujících cyklů přípravku VELCADE v kombinaci s 

melfalanem a prednisonem

Toxicita

Úprava nebo odložení dávkování

Hematologická toxicita během cyklu:

V případě výskytu prolongované 
neutropenie stupně 4 nebo 
trombocytopenie nebo trombocytopenie 
s krvácením v předešlém cyklu

Zvážit snížení dávky melfalanu o 25 % v příštím 
cyklu.

36

V případě počtu krevních destiček 
≤ 30x 10

9

/l nebo ANC ≤ 0,75 x 10

9

/l v den 

podávání přípravku VELCADE (jiný než 
den 1) 

Léčbu přípravkem VELCADE vynechat.

V případě vynechání více dávek přípravku 
VELCADE v jednom cyklu (≥ 3 dávky při 
podávání dvakrát týdně nebo ≥ 2 dávky 
při podávání jednou týdně)

Dávku přípravku VELCADE je nutno snížit 
o 1 dávkovou úroveň (z 1,3 mg/m

2

na 

1mg/m

2

nebo z 1 mg/m

2

na 0,7 mg/m

2

)

Stupeň nehematologických toxicit ≥ 3

Léčba přípravkem VELCADE se má přerušit do 
ustoupení příznaků toxicity na stupeň 1 nebo 
k výchozímu stavu. Poté je možno znovu zahájit 
podání přípravku VELCADE s dávkou o jednu 
úroveň nižší (z 1,3 mg/m

2

na 1 mg/m

2

nebo 

z 1 mg/m

2

na 0,7 mg/m

2

). Při neuropatické 

bolesti a/nebo periferní neuropatii spojené 
s přípravkem VELCADE pozastavte nebo 
upravte dávku, jak je uvedeno v tabulce 1.

Další informace týkající se melfalanu a prednisonu jsou uvedeny v odpovídajících souhrnech údajů 
o přípravku.

Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace 
hematopoetických kmenových buněk (indukční léčba)
Kombinovaná léčba s dexamethasonem
VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí nebo subkutánní injekcí 
v doporučené dávce 1,3 mg/m

2

tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů1., 4., 8. a 11. den 

21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Podávají se čtyři 
cykly léčby přípravkem VELCADE. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE 
musí činit nejméně 72 hodin.

Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11 léčebného 
cyklu přípravku VELCADE.
Podávají se čtyři léčebné cykly této kombinované léčby.

Kombinovaná léčba s dexamethasonem a thalidomidem
VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí v doporučené dávce 
1,3 mg/m

2

tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den 28denního 

léčebného cyklu. Toto 4týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími 
dávkami přípravku VELCADE musí činit nejméně 72 hodin.

Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4 a ve dnech 8, 9, 10, 11 
léčebného cyklu přípravku VELCADE.

Thalidomid se podává perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1 – 14 a je-li snášen, dávka se poté 
zvýší na 100 mg denně od 2. cyklu (viz tabulka 4).
Podávají se čtyři cykly této kombinace. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE 
musí činit nejméně 72 hodin.

Tabulka 4: Dávkování přípravku VELCADE v kombinované léčbě u dříve neléčených pacientů 

s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických 
kmenových buněk

Vc+ Dx

Cykly 1 až 4

Týden

1

2

3

Vc (1,3 mg/m

2)

Den 1, 4

Den 8, 11

Klidové období

Dx 40 mg

Den 1, 2, 3, 4

Den 8, 9, 10, 11

-

Vc+Dx+T

Cyklus 1

Týden

1

2

3

4

37

Vc (1,3 mg/m

2)

Den 1, 4

Den 8, 11

Klidové 
období

Klidové 
období

T 50 mg

Denně

Denně

-

-

T 100 mg

a

-

-

Denně

Denně

Dx 40 mg

Den 1, 2, 3, 4

Den 8, 9, 10, 11

-

-

Cyklus 2 až 4

b

Vc (1,3 mg/m

2)

Den 1, 4

Den 8, 11

Klidové 
období

Klidové 
období

T 200 mg

a

Denně

Denně

Denně

Denně

Dx 40 mg

Den 1, 2, 3, 4

Den 8, 9, 10, 11

-

-

Vc = VELCADE; Dx = dexamethason; T = thalidomid

a

Dávka thalidomidu se zvýší na 100 mg od týdne 3 cyklu 1, pouze pokud je tolerována dávka 50 mg, a na 200 mg od 
cyklu 2, pouze pokud je tolerována dávka 100 mg.

b

Pacientům, kteří dosáhnou po 4 cyklech alespoň částečné odpovědi, lze podat až 6 cyklů

Úprava dávkování u pacientů vhodných k transplantaci
Pro úpravu dávkování přípravku VELCADE je třeba se řídit pokyny pro úpravu dávek v monoterapii.
Je-li VELCADE podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, je dále v případě toxicity nutno 
zvážit snížení dávky těchto léčivých přípravků podle doporučení v souhrnu údajů o přípravku.

Dávkování u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (MCL)
Kombinovaná léčba s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (VcR-CAP)
VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v 
doporučené dávce 1,3 mg/m

2

tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den, 

poté od 12. do 21. dne následuje 10denní klidové období. Toto 3týdenní období se považuje za 
léčebný cyklus. Doporučuje se šest cyklů léčby přípravkem VELCADE, i když u pacientů s první 
doloženou odpovědí v 6. cyklu lze podat další 2 cykly léčby přípravkem VELCADE. Mezi dvěma po
sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE musí uplynout nejméně 72 hodin.

1. den každého 3týdenního léčebného cyklu přípravkem VELCADE se ve formě intravenózních infuzí 
podávají následující léčivé přípravky: rituximab v dávce 375 mg/m

2

, cyklofosfamid v dávce 

750 mg/m

2

a doxorubicin v dávce 50 mg/m

2

.

Prednison se podává perorálně v dávce 100 mg/m

2

1., 2., 3., 4. a 5. den každého cyklu léčby 

přípravkem VELCADE.

Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk:
Před zahájením nového cyklu léčby:

počty krevních destiček musí být ≥ 100 000 buněk/μl a absolutní počty neutrofilů (ANC) musí 
být ≥ 1.500 buněk/μl

u pacientů s infiltrací kostní dřeně nebo se sekvestrací sleziny musí být počty krevních destiček 
≥ 75 000 buněk/μl

hemoglobin ≥ 8 g/dl

nehematologické toxicity musí být zlepšeny na stupeň 1 nebo na výchozí hodnoty.

Léčbu přípravkem VELCADE je nutno vysadit při vzniku jakékoli nehematologické toxicity 
související s přípravkem VELCADE stupně 3 a vyššího (kromě neuropatie) nebo jakékoli 
hematologické toxicity stupně 3 a vyššího (viz také bod 4.4). Ohledně úpravy dávkování viz tabulka 5 
uvedená dále.
Při hematologických toxicitách lze v souladu s místní standardní praxí podávat faktory stimulující 
kolonie granulocytů. Použití faktorů stimulujících kolonie granulocytů v profylaxi má být zváženo v 
případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování. Je-li to klinicky vhodné, je nutno k léčbě 
trombocytopenie zvážit transfuzi krevních destiček.

38

Tabulka 5: Úpravy dávkování během léčby pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových 

buněk

Toxicita

Úprava nebo odklad dávkování

Hematologická toxicita 

Neutropenie stupně 3 nebo vyššího s 
horečkou, neutropenie stupně 4 trvající 
déle než 7 dní, počty krevních destiček 
< 10 000 buněk/μl

Léčbu přípravkem VELCADE je nutno vysadit 
na dobu až 2 týdnů dokud pacient nebude mít 
ANC ≥ 750 buněk/μl a počty krevních destiček 
≥ 25 000 buněk/μl.

Pokud po pozastavení podávání přípravku 
VELCADE toxicita neodezní, jak je 
definováno výše, musí se léčba 
přípravkem VELCADE ukončit.

Pokud toxicita odezní, tj. pacient má ANC 
≥ 750 buněk/μl a počty krevních destiček 
≥ 25 000 buněk/μl, lze přípravek 
VELCADE znovu nasadit v dávce snížené 
o jednu dávkovací úroveň (z 1,3 mg/m

2

na 

1 mg/m

2

nebo z 1 mg/m

na 0,7 mg/m

2

).

Jsou-li v den podávání přípravku 
VELCADE (kromě 1. dne každého cyklu) 
počty krevních destiček 
< 25 000 buněk/μl nebo ANC 
< 750 buněk/μl 

Léčbu přípravkem VELCADE je nutno vysadit

Nehematologické toxicity, o nichž se má za to, že 
souvisí s přípravkem VELCADE

Léčbu přípravkem VELCADE je nutno vysadit 
dokud se symptomy toxicity nezlepší na stupeň 
2 nebo nižší. Poté lze přípravek VELCADE 
znovu nasadit v dávce snížené o jednu 
dávkovací úroveň (z 1,3 mg/m

2

na 1 mg/m

2

nebo 

z 1 mg/m

na 0,7 mg/m

2

). Při neuropatické 

bolesti a/nebo periferní neuropatii souvisejících 
s přípravkem VELCADE, podávání přípravku 
VELCADE pozastavte a/nebo modifikujte podle 
tabulky 1.

Navíc, pokud se přípravek VELCADE podává v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými léčivými 
přípravky, je nutno v případě toxicit zvážit vhodné snížení dávek těchto léčivých přípravků, a to podle 
doporučení v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Zvláštní populace
Starší pacienti
Neexistují údaje, které by nasvědčovaly nutnosti úpravy dávkování u pacientů nad 65 let věku
s mnohočetným myelomem nebo lymfomem z plášťových buněk.

Neexistují studie o užití přípravku VELCADE u starších pacientů s dříve neléčeným mnohočetným 
myelomem, u nichž je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických 
kmenových buněk. Proto nelze pro tuto populaci uvést žádné doporučení pro dávkování.
Ve studii u dříve neléčených pacientů s lymfomem z plášťových buněk bylo přípravku VELCADE 
vystaveno 42,9 % a 10,4 % pacientů ve věkovém rozmezí 65 - 74 let a ≥ 75 let, v uvedeném pořadí. U 
pacientů ve věku ≥ 75 let byly oba režimy jak VcR-CAP tak R-CHOP méně tolerovány (viz bod 4.8).

Porucha funkce jater
Pacienti s lehkou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávkování a léčí se doporučenou dávkou. 
U pacientů se středně težkou nebo težkou poruchou funkce jater se léčba zahájí sníženou dávkou 
přípravku VELCADE 0,7 mg/m

2

v injekci během prvního léčebného cyklu; v závislosti na pacientově 

snášenlivosti je možné zvážit zvýšení dávky na 1,0 mg/m

2

nebo další snížení na 0,5 mg/m

2

(viz 

tabulka 6 a body 4.4 a 5.2).

39

Tabulka 6: Doporučená modifikace počáteční dávky přípravku VELCADE u pacientů s poruchou 

funkce jater

Stupeň poruchy 
funkce jater*

Hladina 

bilirubinu

Hladina 

SGOT (AST)

Modifikace počáteční dávky

Lehká

≤ 1,0x ULN

> ULN

Žádná

> 1,0x

 1.5x ULN

Jakákoli

Žádná

Středně težká

> 1,5x

 3x ULN

Jakákoli

Snižte dávku přípravku VELCADE na 
0,7 mg/m

2

v prvním léčebném cyklu. 

Podle snášenlivosti pacienta zvažte 
v dalších cyklech zvýšení dávky na 
1,0 mg/m

2

nebo další snížení dávky na 

0,5 mg/m

2

.

Težká

> 3x ULN

Jakákoli

Zkratky: SGOT = sérová glutamát-oxalacetotransamináza; AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horní hranice 
normálního rozmezí
* Založeno na klasifikaci NCI Organ Dysfunction Working Group pro kategorizaci poruchy funkce jater (lehká, středně 

težká, težká).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně težkou poruchou funkce ledvin [clearance kreatininu (CrCl) 
> 20 ml/min/1,73 m

2

] není farmakokinetika bortezomibu ovlivněna, proto u těchto pacientů není nutná 

úprava dávky. Není známo, zda u pacientů s težkou poruchou funkce ledvin 
(CrCl < 20 ml/min/1,73 m

2

), kteří nepodstupují dialýzu, dochází k ovlivnění farmakokinetiky 

bortezomibu. Protože dialýza může koncentrace bortezomibu snížit, je nutno VELCADE podávat po 
provedení dialýzy (viz bod 5.2).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku VELCADE u dětí mladších 18 let nebyla stanovena (viz body 5.1 a 
5.2). K dispozici nejsou dostupné údaje. Současně dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1, ale 
doporučení pro dávkování nemohou být stanovena.

Způsob podání
VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok je určen pouze pro intravenózní podání.
VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok je určen pro intravenózní nebo subkutánní podání.

VELCADE se nesmí podávat jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.

Intravenózní injekce
Rekonstituovaný roztok přípravku VELCADE 3,5 mg se podává jako 3 – 5sekundový bolus 
intravenózní injekcí periferním nebo centrálním intravenózním katetrem s následným výplachem 
injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Mezi 2 dávkami přípravku VELCADE musí 
být odstup alespoň 72 hodin.

Subkutánní injekce
Rekonstituovaný roztok přípravku VELCADE 3,5 mg se podává subkutánně do stehna (pravého nebo 
levého) nebo do břicha (pravé nebo levé části). Roztok se vstříkne subkutánně pod úhlem 45 - 90°. Při 
opakovaných injekcích je nutno místa vpichu měnit.

Objeví-li se po subkutánní injekci přípravku VELCADE lokální reakce, lze buď podat subkutánně 
roztok přípravku VELCADE o nižší koncentraci (VELCADE 3,5 mg se rekonstituuje na 1 mg/ml 
místo 2,5 mg/ml) nebo se doporučuje přejít k intravenózní injekci.

Pokud se přípravek VELCADE podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, pokyny k jejich 
podávání naleznete v souhrnech údajů o těchto přípravcích.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, bór nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Akutní difuzní infiltrativní plicní a perikardiální nemoc.

40

Pokud se VELCADE podává v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je třeba se odkázat na jejich 
souhrny údajů o přípravku pro další kontraindikace.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud se VELCADE podává v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je třeba nahlédnout do jejich 
souhrnu údajů o přípravku předtím, než bude zahájena léčba přípravkem VELCADE. Pokud je 
podáván thalidomid, je třeba věnovat zvláštní pozornosti testování těhotenství a jeho předcházení (viz 
bod 4.6).

Intratekální podání
Při neúmyslném intratekálním podání přípravku VELCADE došlo k úmrtím. VELCADE 1 mg prášek 
pro injekční roztok je určen pouze pro intravenózní podání, zatímco VELCADE 3,5 mg prášek pro 
injekční roztok je určen pro intravenózní nebo subkutánní podání. Přípravek VELCADE se nesmí 
podávat intratekálně.

Gastrointestinální toxicita
Při léčbě přípravkem VELCADE je velmi častá gastrointestinální toxicita zahrnující nauzeu, průjem, 
zvracení a zácpu. Méně často byly hlášeny případy ileu (viz bod 4.8). Proto by pacienti, kteří trpí 
zácpou, měli být pečlivě sledováni.

Hematologická toxicita
Léčba přípravkem VELCADE je velmi často provázena hematologickou toxicitou (trombocytopenií, 
neutropenií a anemií). Ve studiích u pacientů s recidivujícím mnohočetným myelomem, léčených 
přípravkem VELCADE, a u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk léčených 
přípravkem VELCADE v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem 
(VcR-CAP), byla jednou z nejčastějších hematologických toxicit přechodná trombocytopenie. Počty 
krevních destiček byly nejnižší 11. den každého cyklu léčby přípravkem VELCADE a obvykle se do 
dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty. Nebyla prokázána kumulativní trombocytopenie. Naměřená 
dolní hodnota průměrného počtu krevních destiček činila ve studiích léčby mnohočetného myelomu 
jediným léčivem přibližně 40 % výchozí hodnoty a ve studii léčby lymfomu z plášťových buněk to 
bylo 50 %. U pacientů s pokročilým myelomem souvisela závažnost trombocytopenie s počtem
krevních destiček před zahájením léčby; při výchozí hodnotě počtu krevních destiček < 75 000/µl, 
90 % z 21 pacientů mělo během studie počet ≤ 25 000/µl, včetně 14 % < 10 000/µl; proti tomu při 
výchozí hodnotě počtu krevních destiček > 75 000/µl, pouze 14 % z 309 pacientů mělo během studie 
počet krevních destiček ≤ 25 000/

l.

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla ve skupině léčené přípravkem 
VELCADE (VcR-CAP) v porovnání se skupinou přípravkem VELCADE neléčenou (rituximab, 
cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison [R-CHOP]) vyšší incidence (56,7 % versus 5,8 %) 
trombocytopenie stupně 3 a vyššího. Tyto dvě léčebné skupiny si byly podobné, pokud jde o celkovou 
incidenci krvácivých příhod všech stupňů (6,3 % ve skupině VcR-CAP a 5,0 % ve skupině R-CHOP) i 
o krvácivé příhody stupně 3 a vyššího (VcR-CAP: 4 pacienti [1,7 %]; R-CHOP: 3 pacienti [1,2 %]).
Ve skupině VcR-CAP dostalo transfuzi krevních destiček 22,5 % pacientů v porovnání se 2,9 % 
pacientů ve skupině R-CHOP.

V souvislosti s léčbou přípravkem VELCADE bylo hlášeno gastrointestinální a intracerebrální
krvácení. Proto je před každou aplikací přípravku VELCADE nutno stanovit počet krevních destiček. 
Pokud je počet krevních destiček < 25 000/µl nebo, v případě kombinace s melfalanem a prednisonem, 
pokud je počet krevních destiček ≤ 30 000/µl, léčba přípravkem VELCADE by měla být zastavena 
(viz bod 4.2). Potenciální přínos léčby musí být pečlivě posouzen proti rizikům, zvláště v případě 
středně závažné až závažné trombocytopenie s rizikovými faktory krvácení.

V průběhu léčby přípravkem VELCADE musí být často sledován kompletní krevní obraz a diferenciál 
včetně počtu krevních destiček. Pokud je to klinicky vhodné, je nutno zvážit transfuzi krevních 
destiček (viz bod 4.2).

41

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk byla pozorována přechodná neutropenie, která byla mezi 
cykly reverzibilní, přičemž zde nebyl žádný průkaz kumulativní neutropenie. Neutrofily byly nejnižší 
11. den každého cyklu léčby přípravkem VELCADE a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí 
hodnoty. Ve studii LYM-3002 byla podávána podpora pomocí kolonie stimulujících faktorů 78 % 
pacientů v rameni VcR-CAP a 61 % pacientů v rameni R-CHOP. Jelikož jsou pacienti s neutropenií 
více ohroženi infekcemi, je nutno je sledovat na známky a příznaky infekce a bezodkladně léčit. 
Granulocytární kolonie stimulující faktory lze podávat při hematologické toxicitě podle místní 
standardní praxe Použití granulocytární kolonie stimulujících faktorů v profylaxi má být zváženo v 
případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování (viz bod 4.2).

Reaktivace viru herpes zoster
U pacientů léčených přípravkem VELCADE se doporučuje antivirová profylaxe. Ve studii fáze III 
u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem byl celkový výskyt reaktivace viru herpes 
zoster častější ve skupině pacientů léčených kombinací VELCADE + melfalan + prednison ve 
srovnání s kombinací melfalan + prednison (14 % vs. 4 %).
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla incidence infekce herpes zoster 
6,7 % v rameni VcR-CAP a 1,2 % v rameni R-CHOP (viz bod 4.8).

Reaktivace viru hepatitidy B (HBV) a infekce tímto virem
Pokud se v kombinaci s přípravkem VELCADE používá rituximab, musí se u pacientů ohrožených 
infekcí HBV před zahájením léčby vždy provést screening na HBV. Přenašeči hepatitidy B a pacienti s 
hepatitidou B v anamnéze musí být během kombinované léčby rituximabem a přípravkem VELCADE 
a po ní pečlivě sledováni na klinické a laboratorní známky aktivní infekce HBV. Je nutno zvážit 
antivirovou profylaxi. Více informací o rituximabu naleznete v jeho souhrnu údajů o přípravku.

Ve studii u pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) se infekce HBV se 
smrtelnými důsledky objevila u 0,8 % (n = 2) pacientů ve skupině neléčené přípravkem VELCADE 
(rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; R-CHOP ) a u 0,4 % (n = 1) pacientů 
léčených přípravkem VELCADE v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a 
prednisonem (VcR-CAP). Celková incidence infekcí virem hepatitidy B byla u pacientů léčených 
VcR-CAP nebo R-CHOP podobná (0,8 % vs 1,2 %, v uvedeném pořadí).

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
U pacientů léčených přípravkem VELCADE byly velmi vzácně hlášeny případy infekce John 
Cunninghamovým virem (JC) s neznámou kauzalitou, které vedly k PML a úmrtí. Pacienti 
s diagnostikovanou PML dostávali dříve nebo současně imunosupresivní léčbu. Většina případů PML 
byla diagnostikována během 12 měsíců po podání první dávky přípravku VELCADE. U pacientů je 
nutno v pravidelných intervalech monitorovat jakékoli nové nebo zhoršení stávajících neurologických 
příznaků nebo projevů, které mohou ukazovat na PML jako součást diferenciální diagnostiky 
problémů CNS. Je-li podezření na diagnózu PML, je nutno pacienty předat specialistovi na PML a 
zahájit příslušnou diagnostiku PML. Je-li diagnostikována PML, léčbu přípravkem VELCADE 
ukončete.

Periferní neuropatie
Léčba přípravkem VELCADE je velmi často spojena s výskytem periferní neuropatie, která je 
převážně senzorická. Byly však hlášeny případy závažné motorické neuropatie s vyjádřenou nebo 
nevyjádřenou senzorickou periferní neuropatií. Incidence periferní neuropatie se zvyšuje v počátku 
léčby a dosahuje vrcholu během 5. cyklu.

Doporučuje se, aby pacienti byli pečlivě sledováni pro možné projevy neuropatie, k nimž patří pocit 
pálení, hyperestezie, hypestezie, parestezie, nepříjemné pocity, neuropatická bolest nebo slabost.

Ve studii fáze III srovnávající VELCADE podávaný intravenózně oproti subkutánnímu podání byla 
incidence příhod periferní neuropatie stupně ≥ 2 24 % u skupiny se subkutánní injekcí a 41 % 
u skupiny s intravenózní injekcí (p = 0,0124). Periferní neuropatie stupně ≥ 3 se vyskytla u 6 % 
pacientů ve skupině se subkutánní léčbou ve srovnání s 16 % ve skupině s intravenózní léčbou 

42

(p = 0,0246). Výskyt všech stupňů periferní neuropatie po podání přípravku VELCADE intravenózně 
byl v dřívějších studiích s přípravkem VELCADE nižší než ve studii MMY-3021.

U pacientů s novým výskytem nebo zhoršením stávající periferní neuropatie by mělo být provedeno 
neurologické vyšetření a může být nutná změna dávky, režimu podávání nebo způsobu podání na 
subkutánní (viz bod 4.2). Neuropatie byla zvládnutelná podpůrnou nebo jinou léčbou.

U pacientů léčených přípravkem VELCADE v kombinaci s léčivými přípravky, o nichž je známo, že 
jsou spojeny s neuropatií (např. thalidomid), je nutno zvážit včasné a pravidelné monitorování 
příznaků neuropatie spojené s léčbou spolu s neurologickým zhodnocením, případně příslušné snížení 
dávky nebo ukončení léčby.

K rozvoji některých nežádoucích účinků, k nimž patří posturální hypotenze a závažná zácpa s ileem, 
by kromě periferní neuropatie mohla přispívat i autonomní neuropatie. Informace o autonomní 
neuropatii a jejím podílu na těchto nežádoucích účincích jsou omezené.

Záchvaty
Méně často byly hlášeny záchvaty u pacientů bez předchozího výskytu záchvatů nebo epilepsie. 
U pacientů s rizikovými faktory pro výskyt záchvatů je zapotřebí zvláštní péče.

Hypotenze
Léčba přípravkem VELCADE je často provázena ortostatickou/posturální hypotenzí. Většina 
nežádoucích účinků je mírného až středně závažného charakteru a byla pozorována v celém průběhu 
léčby. U pacientů, u kterých se během léčby (intravenózně podaným) přípravkem VELCADE objevila 
ortostatická hypotenze, nebyla ortostatická hypotenze pozorována před léčbou přípravkem 
VELCADE. U většiny pacientů bylo nutné ortostatickou hypotenzi léčit. U menšiny pacientů 
s ortostatickou hypotenzí se objevily synkopy. Ortostatická/posturální hypotenze s podáním bolusu 
přípravku VELCADE bezprostředně nesouvisela. Mechanismus této příhody není znám, ačkoli jedním 
z důvodů může být autonomní neuropatie. Autonomní neuropatie může souviset s bortezomibem nebo 
bortezomib může zhoršit základní onemocnění jako je diabetická nebo amyloidózní neuropatie. 
Opatrnost se doporučuje při léčbě pacientů s anamnézou synkop při podávání léků, u kterých je známa 
souvislost s hypotenzí, nebo u dehydratovaných pacientů s recidivujícími průjmy nebo zvracením. 
Zvládnutí ortostatické/posturální hypotenze může vyžadovat úpravu dávkování antihypertenzních 
léků, rehydrataci nebo podání mineralokortikoidů a/nebo sympatomimetik. Pacienti by měli být 
informováni o tom, že v případě výskytu závratí, točení hlavy nebo mdloby musejí vyhledat lékaře.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES)
U pacientů léčených přípravkem VELCADE byly hlášeny případy PRES. PRES je vzácný, často
reverzibilní, rychle se vyvíjející neurologický stav, který se může projevit záchvaty, hypertenzí, bolestí 
hlavy, letargií, zmateností, slepotou a dalšími zrakovými a neurologickými poruchami. Pro potvrzení 
diagnózy se používá zobrazení mozku, preferenčně magnetická rezonance (MRI). U pacientů, 
u kterých se objeví PRES, by měla být léčba přípravkem VELCADE ukončena.

Srdeční selhání
V průběhu léčby bortezomibem byl pozorován akutní rozvoj nebo exacerbace městnavého srdečního 
selhání a/nebo nový pokles ejekční frakce levé komory. Predisponujícím faktorem pro příznaky a 
projevy srdečního selhání může být retence tekutin. Pacienti s rizikovými faktory kardiovaskulárního 
onemocnění nebo se stávající srdeční chorobou by měli být pečlivě sledováni.

Vyšetření elektrokardiogramu
V klinických studiích se vyskytly ojedinělé případy prolongace QT intervalu, kauzalita nebyla 
stanovena.

Plicní poruchy
U pacientů léčených přípravkem VELCADE (viz bod 4.8) byla vzácně hlášena akutní difuzní 
infiltrativní choroba plicní neznámé etiologie jako např. pneumonitida, intersticiální pneumonie, plicní 
infiltrace a syndrom akutní respirační tísně (ARDS). Některé z těchto příhod byly fatální. Před 

43

zahájením léčby se doporučuje provést radiologické vyšetření hrudníku, aby se určil výchozí stav pro 
potenciální změny na plicích po léčbě.

Při objevení se nových nebo při zhoršení stávajících plicních příznaků (např. kašle, dyspnoe) by měla 
být neprodleně stanovena diagnóza a pacienti by měli podstoupit vhodnou léčbu. Před pokračováním 
léčby přípravkem VELCADE je nutno zhodnotit poměr prospěch/riziko.

Dva pacienti (ze dvou), kterým byla během klinické studie podána vysoká dávka cytarabinu (2 g/m

2

za 

den) nepřetržitou 24hodinovou infuzí společně s daunorubicinem a přípravkem VELCADE k léčbě 
relapsu akutní myeloidní leukémie, zemřeli na ARDS krátce po zahájení léčby a studie byla ukončena. 
Tento zvláštní léčebný režim současného podávání s vysokou dávkou cytarabinu (2 g/m

2

za den) 

nepřetržitou 24hodinovou infuzí se proto nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mnohočetným myelomem jsou časté ledvinové komplikace, a proto je nutné pacienty 
s poruchou funkce ledvin pečlivě sledovat (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha funkce jater
Bortezomib je metabolizován jaterními enzymy. Expozice bortezomibu se u pacientů se středně 
závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater zvyšuje; tyto pacienty je nutno léčit sníženými 
dávkami přípravku VELCADE a pečlivě sledovat, zda u nich nedochází k rozvoji toxicity (viz body 
4.2 a 5.2).

Jaterní nežádoucí účinky
U pacientů, kterým byl podáván VELCADE a souběžné léčivé přípravky, a kteří byli ve vážném 
zdravotním stavu, byly hlášeny vzácné případy jaterního selhání. K dalším hlášeným jaterním 
nežádoucím účinkům patří zvýšení jaterních enzymů, hyperbilirubinemie a hepatitida. Tyto změny 
mohou být po vysazení bortezomibu reverzibilní (viz bod 4.8).

Syndrom nádorového rozpadu
Vzhledem ke skutečnosti, že bortezomib je cytotoxická látka a může rychle ničit maligní plazmatické 
buňky a buňky lymfomu z plášťových buněk, může se jako komplikace objevit syndrom nádorového 
rozpadu. K pacientům s rizikem syndromu nádorového rozpadu patří pacienti s rozsáhlou nádorovou 
zátěží před léčbou. Tyto pacienty je nutné pečlivě sledovat a učinit odpovídající opatření.

Současné podávání některých léčiv
Pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 by měli být pečlivě 
sledováni. Při kombinaci bortezomibu se substráty CYP3A4 nebo CYP2C19 je zapotřebí postupovat 
opatrně (viz bod 4.5).

U pacientů léčených perorálními antidiabetiky mají být potvrzeny normální jaterní funkce a pacientům 
má být věnována zvýšená pozornost (viz bod 4.5).

Reakce potenciálně zprostředkované imunokomplexy
Méně často byly hlášeny nežádoucí účinky potenciálně související s tvorbou imunokomplexů, jako 
např. sérová choroba, polyartritida s vyrážkou a proliferativní glomerulonefritida. Pokud se vyskytnou 
závažné nežádoucí účinky, bortezomib je třeba vysadit.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro naznačují, že bortezomib je slabý inhibitor izoenzymů 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, a 
3A4 cytochromu P450 (CYP). Na základě omezeného podílu (7 %) isoenzymu CYP2D6 na 
metabolismu bortezomibu nelze očekávat, že by slabý metabolický fenotyp CYP2D6 ovlivnil celkový 
metabolismus bortezomibu.

Studie lékových interakcí, která posuzovala účinek ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, na
farmakokinetiku bortezomibu, ukázala, že u bortezomibu (podávaného intravenózně) došlo ke 

44

střednímu zvýšení hodnoty AUC o 35 % (CI

90 %

[1,032 až 1,772]); na základě údajů od 12 pacientů. 

Proto by pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 (např. 
ketokonazolem, ritonavirem) měli být pečlivě sledováni.

Ve studii lékových interakcí, která posuzovala účinek omeprazolu, silného inhibitoru CYP2C19, na 
farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózně), se neprokázal významný vliv na 
farmakokinetiku bortezomibu; bylo to založeno na základě údajů od 17 pacientů.

Studie lékových interakcí hodnotící vliv rifampicinu, silného induktoru CYP3A4, na farmakokinetiku 
bortezomibu (podávaného intravenózně), ukázala na základě údajů od 6 pacientů průměrné snížení 
AUC bortezomibu o 45 %. Současné používání bortezomibu se silnými induktory CYP3A4 (např. 
rifampicinem, karbamazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou) se tedy 
nedoporučuje, protože může být snížena účinnost.

V téže studii lékových interakcí byl hodnocen účinek dexamethasonu, slabšího induktoru CYP3A4, na 
farmakokinetiku bortezomibu (podávaný intravenózně). Na základě údajů od 7 pacientů nebyl 
pozorován významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu.

Studie lékových interakcí hodnotící účinek melfalanu – prednisonu na farmakokinetiku bortezomibu
ukázala 17 % zvýšení střední AUC bortezomibu (podávaného intravenózně) na základě údajů od 
21 pacientů. Toto není považováno za klinicky významné.

V průběhu klinického hodnocení byly u pacientů s diabetem, kteří užívali perorální antidiabetika, 
méně často a často hlášeny případy hypoglykemie a hyperglykemie. U pacientů, kteří užívají perorální 
antidiabetika a jsou léčeni přípravkem VELCADE, je nutné pečlivě sledovat hladinu krevního cukru a 
upravovat dávkování antidiabetik.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen
Muži i ženy v plodném věku musí používat účinnou antikoncepci po dobu léčby a další 3 měsíce po 
jejím ukončení.

Těhotenství
Pro bortezomib neexistují klinické údaje týkající se expozice v těhotenství. Teratogenní potenciál 
bortezomibu nebyl plně prozkoumán.

V neklinickém hodnocení nevykazoval bortezomib vliv na embryonální/fetální vývoj u laboratorních 
potkanů a králíků po podání nejvyšších dávek tolerovaných matkou. Studie se zvířaty zaměřené na 
vliv bortezomibu na průběh porodu a postnatální vývoj nebyly provedeny (viz bod 5.3). VELCADE 
by neměl být během těhotenství podáván, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu přípravkem 
VELCADE.

Jestliže je přípravek VELCADE podáván během těhotenství nebo pokud žena během léčby tímto 
lékem otěhotní, je nutno ji seznámit s možnými riziky pro plod.
Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené 
vady. Thalidomid je kontraindikován v těhotenství a u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny 
všechny podmínky programu Celgene prevence početí pro thalidomid. Pacienti léčení přípravkem 
VELCADE v kombinaci s thalidomidem musí dodržovat program prevence těhotenství thalidomidu. 
Viz Souhrn údajů o přípravku thalidomid pro další informace.

Kojení
Není známo, zda je bortezomib vylučován do mateřského mléka. Z důvodu možných závažných 
nežádoucích účinků přípravku VELCADE pro kojené dítě je nutno v průběhu léčby přípravkem 
VELCADE ukončit kojení.

45

Fertilita
S přípravkem VELCADE nebyly provedeny studie fertility (viz bod 5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

VELCADE má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Používání přípravku VELCADE 
může souviset velmi často s únavou, často se závratěmi, méně často se synkopami a
ortostatickou/posturální hypotenzí nebo často s neostrým viděním. Pacienti musejí proto být při řízení 
nebo obsluze strojů opatrní a je nutno je upozornit, aby neřídili motorová vozidla nebo neobsluhovali 
stroje, pokud se u nich tyto příznaky objeví (viz bod 4.8).

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn profilu bezpečnosti
Mezi závažné nežádoucí účinky, které byly při léčbě přípravkem VELCADE hlášeny méně často, patří 
srdeční selhání, syndrom lýzy nádoru, plicní hypertenze, syndrom posteriorní reverzibilní 
encefalopatie, akutní difuzní infiltrativní postižení plic a vzácně autonomní neuropatie.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby přípravkem VELCADE jsou nauzea, průjem, 
zácpa, zvracení, únava, pyrexie, trombocytopenie, anemie, neutropenie, periferní neuropatie (včetně 
senzorické), bolest hlavy, parestezie, snížení chuti k jídlu, dyspnoe, vyrážka, pásový opar a bolest 
svalů.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Mnohočetný myelom
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 7 mají podle hodnocení zkoušejících přinejmenším možný nebo 
pravděpodobný příčinný vztah k léčbě přípravkem VELCADE. Tyto nežádoucí účinky jsou odvozeny 
ze sloučených údajů od 5476 pacientů, z nichž 3996 pacientů bylo léčeno přípravkem VELCADE 
v dávce 1,3 mg/m

2

a jsou zahrnuty v tabulce 7.

Celkem byl VELCADE podán k léčbě mnohočetného myelomu 3974 pacientům.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu. 
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté 
(≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo 
(z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 7 byla 
vytvořena s použitím verze 14.1 MedDRA.
Zahrnuty jsou také nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení přípravku na trh, které nebyly 
pozorovány v klinických studiích.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky u pacientů s mnohočetným myelomem léčených přípravkem 

VELCADE v monoterapii nebo v kombinaci

Třídy 

orgánových 

systémů

Četnost 

Nežádoucí účinek

Infekce a 
infestace

Časté

Pásový opar (vč. diseminovaného a očního), pneumonie*, 
infekce*, opar*, mykotické infekce*

Méně časté

Infekce*, bakteriální infekce*, virová infekce*, sepse (včetně 
septického šoku)*, bronchopneumonie, infekce herpetickým 
virem*, herpetická meningoencefalitida

#

, bakteriemie (vč. 

stafylokokové), hordeolum, chřipka, celulitida, infekce spojené 
se zdravotnickým zařízením, infekce kůže*, infekce ucha*, 
stafylokoková infekce*, zubní infekce*

Vzácné

Meningitida (vč. bakteriální), infekce virem Epstein-Barrové, 
genitální opar, angína, mastoiditis, únavový syndrom po virové 
infekci

46

Novotvary 
benigní, maligní a 
blíže neurčené 
(zahrnující cysty a 
polypy)

Vzácné

Maligní neoplasma, plasmocytární leukemie, karcinom ledvin, 
novotvar, mycosis fungoides, benigní neoplasma*

Poruchy krve a 
lymfatického 
systému

Velmi časté

Trombocytopenie*, neutropenie*, anemie*

Časté

Leukopenie*, lymfopenie*

Méně časté

Pancytopenie*, febrilní neutropenie, koagulopatie*, 
leukocytóza*, lymfadenopatie, hemolytická anemie

#

Vzácné

Diseminovaná intravaskulární koagulace, trombocytóza*, 
syndrom hyperviskozity, porucha krevních destiček NOS, 
trombocytopenická purpura*, poruchy krve NOS, hemorhagická 
diatéza, lymfocytická infiltrace

Poruchy 
imunitního 
systému

Méně časté

Angioedém

#

, hypersenzitivita*

Vzácné

Anafylaktický šok, amyloidóza, reakce typu III zprostředkovaná 
imunitními komplexy

Endokrinní 
poruchy

Méně časté

Cushingův syndrom*, hypertyreóza*, nepřiměřená sekrece 
antidiuretického hormonu

Vzácné

Hypotyreóza

Poruchy 
metabolismu a 
výživy

Velmi časté

Snížení chuti k jídlu

Časté

Dehydratace, hypokalemie*, hyponatremie*, abnormální hladina 
glukózy v krvi*, hypokalcemie*, enzymové abnormality*

Méně časté

Syndrom lýzy nádoru, neprospívání*, hypomagnesemie*, 
hypofosfatemie*, hyperkalemie*, hyperkalcemie*, 
hypernatremie*, abnormální hodnoty kyseliny močové*, diabetes 
mellitus*, retence tekutin

Vzácné

Hypermagnesemie*, acidóza, porucha rovnováhy elektrolytů*, 
přetížení tekutinami, hypochloremie*, hyperfosfatemie*, 
hypovolemie, hyperchloremie, metabolické poruchy, deficience 
vitaminů řady B, deficience vitaminu B12, dna, zvýšení chuti 
k jídlu, intolerance alkoholu

Psychiatrické 
poruchy

Časté

Porucha a narušení nálady*, úzkostná porucha*, porucha a 
narušení spánku*

Méně časté

Duševní porucha*, halucinace*, psychotická porucha*, 
zmatenost*, neklid

Vzácné

Sebevražedné myšlenky*, psychotická porucha*, porucha 
přizpůsobení, delirium, snížené libido

Poruchy 
nervového 
systému

Velmi časté

Neuropatie*, periferní sensorická neuropatie, dysestesie*, 
neuralgie*

Časté

Periferní motorická neuropatie, ztráta vědomí (vč. synkopy), 
závrať*, dysgeusie*, letargie, bolest hlavy*

Méně časté

Třes, periferní sensorimotorická neuropatie, dyskineze*, poruchy 
cerebelární koordinace a rovnováhy*, porucha paměti (včetně 
demence)*, encefalopatie*, syndrom posteriorní reverzibilní 
encefalopatie

#

, porucha rovnováhy, neurotoxicita, křečové 

poruchy*, postherpetická neuralgie, porucha řeči*, syndrom 
neklidných nohou, migréna, ischias, porucha pozornosti, 
abnormální reflexy*, parosmie

Vzácné

Krvácení do mozku*, nitrolební krvácení (vč. 
subarachnoidálního)*, otok mozku, transitorní ischemická ataka,
kóma, porucha autonomního nervového systému, autonomní 
neuropatie, paréza hlavových nervů*, paralýza*, paréza*, 
presynkopa, syndrom mozkového kmene, cerebrovaskulární 
porucha, léze nervových kořenů, psychomotorická hyperaktivita, 
míšní komprese, kognitivní porucha NOS, motorická dysfunkce, 
porucha nervového systému NOS, radikulitida, slinění, hypotonie

47

Poruchy oka

Časté

Otok oka*, abnormální vidění*, konjunktivitida*,

Méně časté

Krvácení oka*, infekce očních víček*, zánět oka*,diplopie, suché 
oko*,podráždění oka*, bolest oka, zvýšená tvorba slz, výtok 
z oka

Vzácné

Korneální léze*, exoftalmus, retinitida, skotom, porucha oka (vč. 
očních víček) NOS, získaná dakryoadenitida, fotofobie, fotopsie, 
optická neuropatie#, různé stupně poškození zraku (až po 
slepotu)*

Poruchy ucha a 
labyrintu

Časté

Vertigo*

Méně časté

Dysakuze (vč. tinitu)*, poškození sluchu (až po hluchotu), 
dysakuze*, bolest ucha*

Vzácné

Krvácení z ucha, vestibulární neuronitida, porucha ucha NOS

Srdeční poruchy

Méně časté

Srdeční tamponáda

#

, kardio-pulmonární zástava*, srdeční 

fibrilace (vč. síní), srdeční selhání (vč. levého a pravého 
ventrikulárního)*, arytmie*, tachykardie*, palpitace, angina 
pectoris, perikarditida (vč. perikardiální efuze)*, 
kardiomyopatie*, ventrikulární dysfunkce*, bradykardie

Vzácné

Flutter síní, srdeční infarkt*, atrioventrikulární blokáda*, 
kardiovaskulární porucha (vč. kardiogenního šoku), Torsade de 
pointes, nestabilní angina pectoris, poruchy srdečních chlopní*, 
nedostatečnost koronárních arterií, selhání levé komory, sinusová 
zástava

Cévní poruchy

Časté

Hypotenze*, ortostatická hypotenze, hypertenze*

Méně časté

Cerebrovaskulární příhoda

#

, hluboká žilní trombóza*, 

hemoragie*, tromboflebitida (vč. povrchové), oběhové selhání 
(vč. hypovolemického šoku), flebitida, návaly*, hematom (vč. 
periferního)*, špatná periferní cirkulace*, vaskulitida, hyperemie
(vč. oční)*

Vzácné

Periferní embolie, lymfedém, bledost, erytromelalgie, 
vazodilatace, změna zbarvení žil, žilní insuficience

Respirační, hrudní 
a mediastinální 
poruchy

Časté

Dyspnoe*, epistaxe, infekce horních/dolních cest dýchacích*, 
kašel*

Méně časté

Plicní embolie, pleurální efuze, plicní otok (vč. akutního), 
bronchospasmus, plicní alveolární krvácení

#

,chronická 

obstrukční plicní nemoc*, hypoxemie*, kongesce respiračního 
traktu*, hypoxie, pleuritida*, škytavka, rhinorea, dysfonie, 
chrapot

Vzácné

Respirační selhání, syndrom akutní respirační tísně, apnoe, 
pneumotorax, atelektáza, plicní hypertenze, hemoptýza, 
hyperventilace, ortopnoe, pneumonitida, respirační alkalóza, 
tachypnoe, plicní fibróza, porucha průdušek*, hypokapnie*, 
intersticiální plicní onemocnění, infiltrace plic, stažené hrdlo, 
sucho v hrdle, zvýšená sekrece do horních cest dýchacích, 
podráždění hrdla, syndrom kašle horních cest dýchacích

48

Gastrointestinální 
poruchy

Velmi časté

Příznaky nauzey a zvracení*, průjem*, zácpa

Časté

Krvácení do gastrointestinálního traktu (vč. mukózního)*, 
dyspepsie, stomatitida*, distenze břicha, orofaryngeální bolest*, 
bolest břicha (vč. gastrointestinální bolesti a bolesti v oblasti 
sleziny)*, poruchy v ústech*, flatulence

Méně časté

Pankreatitida (vč. chronické) *, hematemeza, otok rtů*, 
gastrointestinální obstrukce (vč. obstrukce tenkého střeva, ileu)*, 
abdominální diskomfort, ulcerace v ústech*, enteritida*, 
gastritida*, krvácení dásní, gastroesofageální reflux*, zánět 
gastrointestinálního traktu*, kolitida (vč. kolitidy způsobené 
clostridium difficile)*, ischemická kolitida

#

, gastrointestinální 

zánět*, dysfagie, dráždivý tračník, esofagitida,porucha 
gastrointestinálního traktu NOS, povlak jazyka, porucha motility 
gastrointestinálního traktu*, porucha slinných žláz* 

Vzácné

Akutní pankreatitida, peritonitida*, otok jazyka*, ascites, 
esofagitida, cheilitida, inkontinence stolice, atonie análního 
svěrače, fekalom*, gastrointestinální ulcerace a perforace*, 
gingivální hypertrofie, megakolon, únik stolice, puchýře 
v orofaryngu*, bolest rtů, periodontitida, anální fisura, změna 
vyprazdňovacích návyků, proktalgie, abnormální stolice

Poruchy jater a 
žlučových cest

Časté

Abnormální hodnoty jaterních enzymů*

Méně časté

Hepatotoxicita (vč. poruchy jater), hepatitida*, cholestáza

Vzácné

Selhání jater, hepatomegalie, Budd-Chiariho syndrom, 
cytomegalovirová hepatitida, krvácení do jater, cholelitiáza

Poruchy kůže a 
podkožní tkáně

Časté

Vyrážka*, pruritus*, erytém, suchá kůže

Méně časté

Erythema multiforme, kopřivka, akutní febrilní neutrofilová 
dermatóza, toxické kožní erupce, toxická epidermální nekrolýza

#

Stevens-Johnsonův syndrom

#

, dermatitida*, porucha vlasů*, 

petechie, ekchymóza, kožní léze, purpura, kožní noduly*, 
psoriáza, hyperhidróza, noční pocení, dekubitus

#

, akné*, puchýře, 

porucha pigmentace*

Vzácné

Kožní reakce, Jessnerova lymfocytární infiltrace, syndrom 
palmoplantární erytrodysestezie, podkožní krvácení, livedo 
reticularis, zatvrdnutí kůže, papuly, fotosensitivní reakce 
seborea, studený pot, kožní porucha blíže neurčená, erytróza, 
kožní ulcerace, porucha nehtů

Poruchy svalové a 
kosterní soustavy 
a pojivové tkáně

Velmi časté

Muskuloskeletální bolest*

Časté

Svalové spasmy*, bolest končetin, svalová slabost

Méně časté

Svalové záškuby, otok kloubů, artritida*, ztuhlost kloubů, 
myopatie*, pocit tíhy

Vzácné

Rhabdomyolýza, syndrom temporomandibulárního skloubení, 
fistule, kloubní efuze, bolest čelisti, porucha kostí, infekce a 
zánět svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně*, synoviální 
cysta

Poruchy ledvin a 
močových cest

Časté

Porucha ledvin* 

Méně časté

Akutní selhání ledvin, chronické selhání ledvin*, infekce 
močových cest*, známky a příznaky v močových cestách*,
hematurie*, zadržování moči, porucha mikce*, proteinurie, 
azotemie, oligurie*, polakisurie

Vzácné

Podrážděný močový měchýř

Poruchy 
reprodukčního 
systému a prsu

Méně časté

Vaginální krvácení, bolest genitálu*, erektilní dysfunkce

Vzácné

Porucha varlat*, prostatitida, onemocnění prsů u žen, citlivost 
nadvarlat, epididymitida, bolest pánve, ulcerace vulvy

Vrozené, 
familiální a 
genetické vady

Vzácné

Aplazie, gastrointestinální malformace, ichtyóza

49

Celkové poruchy 
a reakce v místě 
aplikace

Velmi časté

Pyrexie*, únava, astenie

Časté

Otok (vč. periferního), zimnice, bolest*, malátnost*

Méně časté

Narušení celkového fyzického zdraví*, otok obličeje*, reakce 
v místě injekce*, porucha sliznic*, bolest na hrudi, porucha 
chůze, pocit chladu, extravazace*, komplikace spojené se 
zavedením katetru*, změna pocitu žízně, nepříjemný pocit na 
hrudi, pocit změny tělesné teploty*, bolest v místě injekce*

Vzácné

Úmrtí (vč. náhlého), multiorgánové selhání, krvácení v místě 
injekce*, hernie (vč. hiátu)*, špatné hojení*, zánět, felbitida v 
místě injekce*, citlivost, vřed, podráždění, bolest na hrudi 
nekardiálního původu, bolest v místě zavedení katetru, pocit 
cizího tělesa

Vyšetření

Časté

Snížení tělesné hmotnosti

Méně časté

Hyperbilirubinemie*, abnormální analýza proteinů*, zvýšení 
tělesné hmotnosti, abnormální krevní testy*, zvýšení 
C-reaktivního proteinu

Vzácné

Abnormální krevní plyny*, abnormality EKG (vč. prodloužení 
QT)*, abnormální INR*, snížení pH žaludku, zvýšení agregace 
krevních destiček, zvýšení troponinu I, virová identifikace a 
sérologie, abnormální analýza moči* 

Poranění, otravy a 
procedurální 
komplikace

Méně časté

Pád, zhmoždění

Vzácné

Transfuzní reakce, zlomeniny*, rigor*, poranění obličeje, 
poranění kloubů, popáleniny, lacerace, bolest spojená s aplikací, 
radiační poškození*

Chirurgické a 
léčebné postupy

Vzácné

Aktivace makrofágů

NOS = blíže neurčené
* Zahrnutí více než jednoho preferovaného termínu MedDRA
# Postmarketingové hlášení nežádoucího účinku

Lymfom z plášťových buněk (MCL)
Bezpečnostní profil přípravku VELCADE u pacientů s lymfomem z plášťových buněk byly 
hodnoceny u 240 pacientů léčených přípravkem VELCADE v doporučené dávce 1,3 mg/m

2

v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (VcR-CAP) v porovnání 
s 242 pacienty léčenými rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem a prednisonem 
[R-CHOP] byly relativně konzistentní s bezpečnostním profilem pozorovaným u pacientů s 
mnohočetným myelomem, přičemž hlavní rozdíly jsou popsány dále. Dalšími zjištěnými nežádoucími 
účinky spojenými s podáváním kombinované léčby (VcR-CAP) byla infekce virem hepatitidy B 
(< 1 %) a ischemie myokardu (1,3 %). Podobné incidence těchto příhod v obou léčebných ramenech 
naznačily, že nežádoucí účinky nelze přisoudit přípravku VELCADE samotnému. 
Zaznamenáníhodnými rozdíly u populace pacientů s lymfomem z plášťových buněk v porovnání s 
pacienty ze studií s mnohočetným myelomem byla o ≥ 5 % vyšší incidence hematologických 
nežádoucích účinků (neutropenie, trombocytopenie, leukopenie, anemie, lymfopenie), periferní 
senzorické neuropatie, hypertenze, pyrexie, pneumonie, stomatitidy a poruchy ochlupení.
Nežádoucí účinky identifikované s ≥ 1 % incidencí, s podobnou nebo vyšší incidencí v rameni 
VcR-CAP a s přinejmenším možnou nebo pravděpodobnou příčinnou souvislostí se složkami 
použitými v rameni VcR-CAP jsou uvedeny v tabulce 8 dále. Zařazeny jsou rovněž nežádoucí účinky 
identifikované v rameni VcR-CAP, které zkoušející na základě historických údajů ze studií s 
mnohočetným myelomem považoval za přinejmenším možná nebo pravděpodobně příčinně 
související s přípravkem VELCADE.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu. 
Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté 
(≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo 
(z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle 
klesající závažnosti. Tabulka 8 byla vytvořena s použitím MedDRA verze 16.

50

Tabulka 8: Nežádoucí účinky u pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených VcR-CAP
Třída orgánových 
systémů 

Četnost 

Nežádoucí účinek 

Infekce a infestace Velmi časté

Pneumonie*

Časté

Sepse (včetně septického šoku)*, herpes zoster (včetně 
diseminovaného a očního), infekce herpetickým virem*, 
bakteriální infekce*, infekce horních/dolních cest dýchacích*, 
mykotické infekce*, herpes simplex*

Méně časté

infekce virem hepatitidy B*, bronchopneumonie

Poruchy krve a 
lymfatického 
systému

Velmi časté

Trombocytopenie*, febrilní neutropenie, neutropenie*, 
leukopenie*, anemie*, lymfopenie*

Méně časté

Pancytopenie*

Poruchy 
imunitního 
systému

Časté

Hypersenzitivita*

Méně časté

Anafylaktická reakce

Poruchy 
metabolismu a
výživy

Velmi časté

Snížení chuti k jídlu

Časté

Hypokalemie*, abnormální hladina glukózy v krvi*, 
hyponatremie*, diabetes mellitus*, retence tekutin

Méně časté

Syndrom lýzy tumoru

Psychiatrické 
poruchy

Časté

Poruchy a narušení spánku*

Poruchy 
nervového 
systému

Velmi časté

Periferní senzorická neuropatie, dysestezie*, neuralgie*

Časté

Neuropatie*, motorická neuropatie*, ztráta vědomí (včetně 
synkopy), encefalopatie*, periferní sensorimotorická 
neuropatie, závrať*, dysgeusie*, autonomní neuropatie

Méně časté

Nerovnováha autonomního nervového systému

Poruchy oka

Časté

Abnormální vidění*

Poruchy ucha a 
labyrintu

Časté

Dysakuzie (včetně tinitu)*

Méně časté

Vertigo*, zhoršení sluchu (až do a včetně hluchoty)

Srdeční poruchy

Časté

srdeční fibrilace (včetně síňové), arytmie*, srdeční selhání 
(včetně selhání levé a pravé komory)*, ischemie myokardu, 
komorová dysfunkce*

Méně časté

Kardiovaskulární porucha (včetně kardiogenního šoku)

Cévní poruchy

Časté

Hypertenze*, hypotenze*, ortostatická hypotenze

Respirační, hrudní 
a mediastinální 
poruchy

Časté

Dušnost*, kašel*, škytavka

Méně časté

Syndrom akutní respirační tísně, plicní embolie, pneumonitida, 
plicní hypertenze, plicní edém (včetně akutního)

Gastrointestinální 
poruchy

Velmi časté

Symptomy nauzey a zvracení*, průjem*, stomatitida*, zácpa

Časté

Gastrointestinální krvácení (včetně slizničního)*, abdominální 
distenze, dyspepsie, orofaryngeální bolesti*, gastritida*, vředy v 
ústech*, abdominální dyskomfort, dysfagie, gastrointestinální 
zánět*, bolesti břicha (včetně gastrointestinálních bolestí a 
bolestí sleziny)*, orální poruchy*

Méně časté

Kolitida (včetně Clostridium difficile)*

Poruchy jater a 
žlučových cest

Časté

Hepatotoxicita (včetně jaterních poruch)

Méně časté

Selhání jater

Poruchy kůže a 
podkožní tkáně

Velmi časté

Poruchy ochlupení *

Časté

Svědění*, dermatitida*, vyrážka*

Poruchy svalové a 
kosterní soustavy a 
pojivové tkáně

Časté

Svalové spasmy*, muskuloskeletální bolesti*, bolesti v 
končetinách

Poruchy ledvin a 
močových cest

Časté

Infekce močových cest*

Celkové poruchy a 
reakce v místě 
aplikace

Velmi časté

Pyrexie*, únava, slabost

Časté

Edém (včetně periferního), zimnice, reakce v místě injekce*, 
malátnost*

51

Vyšetření

Časté

Hyperbilirubinemie*, abnormální výsledky analýz proteinů*, 
snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti

* Sloučení více preferovaných termínů MedDRA.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Reaktivace viru herpes zoster
Mnohočetný myelom
Antivirová profylaxe byla podávána 26 % pacientů v rameni Vc+M+P. Incidence herpes zoster mezi 
pacienty ve skupině Vc+M+P léčby byla 17 % u pacientů, kterým nebyla podávána antivirová 
profylaxe, ve srovnání s 3 % pacientů, kterým antivirová profylaxe byla podávána.

Lymfom z plášťových buněk
V rameni VcR-CAP byla 137 z 240 pacientům (57 %) podávána antivirová profylaxe. Incidence 
herpes zoster mezi pacienty v rameni VcR-CAP byla 10,7 % u pacientů, kterým se antivirová 
profylaxe nepodávala, v porovnání s 3,6 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe podávala (viz 
bod 4.4).

Reaktivace a infekce virem hepatitidy B (HBV)
Lymfom z plášťových buněk
Infekce HBV s fatálními důsledky se objevila u 0,8 % (n = 2) pacientů ve skupině neléčené 
přípravkem VELCADE (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; R-CHOP ) a u 
0,4 % (n = 1) pacientů léčených přípravkem VELCADE v kombinaci s rituximabem, 
cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (VcR-CAP). Celková incidence infekcí virem 
hepatitidy B byla u pacientů léčených VcR-CAP nebo R-CHOP podobná (0,8 % vs 1,2 %, v
uvedeném pořadí)

Periferní neuropatie u kombinovaných režimů
Mnohočetný myelom
Incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů ze studií, kde byl VELCADE podáván jako 
indukční léčba v kombinaci s dexamethasonem (studie IFM-2005-01) a dexamethasonem -
thalidomidem (studie MMY-3010), je uvedena v následující tabulce:

Tabulka 9: Incidence periferní neuropatie během indukční léčby podle toxicity a ukončení léčby kvůli 

periferní neuropatii

IFM-2005-01

MMY-3010

VDDx

(N = 239)

VcDx

(N = 239)

TDx

(N = 126)

VcTDx

(N = 130)

Incidence PN (%)

Všechny stupně PN

3

15

12

45

≥ stupeň 2 PN

1

10

2

31

≥ stupen 3 PN

< 1

5

0

5

Ukončení kvůli PN (%)

< 1

2

1

5

VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason; VcDx = VELCADE, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason; 
VcTDx = VELCADE, thalidomid, dexamethason; PN = periferní neuropatie
Poznámka: Periferní neuropatie zahrnuje preferované termíny: neuropatie periferní, perifení motorická neuropatie, 
periferní senzorická neuropatie, a polyneuropatie.

Lymfom z plášťových buněk
Ve studii LYM-3002, ve které byl přípravek VELCADE podáván s rituximabem, cyklofosfamidem, 
doxorubicinem a prednisonem (R-CAP), je incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů 
uvedena v následující tabulce:

Tabulka 10: incidence periferní neuropatie ve studii LYM-3002 podle toxicity a ukončení léčby v 

důsledku periferní neuropatie

VcR-CAP

(N = 240)

R-CHOP

(N = 242)

Incidence PN (%)

PN všech stupňů

30

29

52

PN stupně 2 a vyššího

18

9

PN stupně 3 a vyššího

8

4

Ukončení kvůli PN (%)

2

< 1

VcR-CAP = VELCADE, rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin a prednison; R-CHOP = rituximab, cyklofosfamid, 
doxorubicin, vinkristin a prednison; PN = periferní neuropatie
Periferní neuropatie zahrnovala preferované termíny: periferní sensorická neuropatie, neuropatie periferní, periferní 
motorická neuropatie a periferní sensorimotorická neuropatie

Starší pacienti s lymfomem z plášťových buněk
V rameni VcR-CAP bylo 42,9 % a 10,4 % pacientů ve věkovém rozmezí 65 - 74 let a ≥ 75 let, 
v uvedeném pořadí. I když u pacientů ve věku ≥ 75 let byly oba režimy jak VcR-CAP tak R-CHOP 
méně tolerovány, výskyt závažných nežádoucích účinků ve skupině VcR-CAP byl 68 % v porovnání 
se 42 % ve skupině R-CHOP.

Zaznamenané rozdíly v profilu bezpečnosti přípravku VELCADE podaného subkutánně oproti 
intravenóznímu podání u monoterapie
Pacienti, kteří dostávali VELCADE ve studii fáze III subkutánně, měli ve srovnání s intravenózním 
podáním o 13 % nižší celkový výskyt nežádoucích účinků spojených s léčbou stupně 3 nebo vyššího a 
o 5 % nižší výskyt ukončení léčby přípravkem VELCADE. Celkový výskyt průjmu, gastrointestinální 
bolesti a bolesti břicha, astenie, infekce horních cest dýchacích a periferní neuropatie byl 
o 12 % - 15 % nižší ve skupině se subkutánním podáním než u intravenózního podání. Dále byl výskyt 
periferní neuropatie stupně 3 nebo vyššího o 10 % nižší a podíl ukončení léčby kvůli periferní 
neuropatii byl o 8 % nižší u subkutánního podání než u intravenózního podání.

U šesti procent pacientů byly po subkutánním podání hlášeny lokální nežádoucí účinky, většinou 
zarudnutí. Případy se vrátily k normálu za střední dobu 6 dní; u 2 pacientů bylo nutno změnit dávku. 
U dvou (1 %) pacientů byly hlášeny závažné reakce; v 1 případě pruritus a v 1 případě zarudnutí.

Výskyt úmrtí během léčby byl 5 % u subkutánního podání a 7 % u intravenózního podání. Incidence 
úmrtí kvůli progresi onemocnění byla 18 % u subkutánního podání a 9 % u intravenózního podání.

Opětovná léčba pacientů s relapsem mnohočetného myelomu
Ve studii, ve které byl VELCADE podáván jako opětovná léčba u 130 pacientů s recidivujícím 
mnohočetným myelomem, u kterých již dříve byla alespoň částečná odpověď na režim obsahující 
VELCADE, nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů vyskytující se nejméně u 25 % pacientů byly
trombocytopenie (55 %), neuropatie (40 %), anemie (37 %), průjem (35 %), a zácpa (28 %). Periferní 
neuropatie všech stupňů byla pozorována u 40 % pacientů a periferní neuropatie ≥ 3 stupně byla 
pozorována u 8,5 % pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to 
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, 
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích 
účinků uvedeného v 

Dodatku V

.

4.9

Předávkování

Předávkování pacientů více než dvojnásobnou dávkou, než která je doporučena, bylo provázeno akutní 
symptomatickou hypotenzí a trombocytopenií s fatálními důsledky (Předklinické studie 
kardiovaskulární bezpečnosti, viz bod 5.3).

Specifické antidotum pro předávkování bortezomibem není známo. V případě předávkování by měly 
být monitorovány pacientovy vitální funkce a musí mu být poskytnuta podpůrná terapie k udržení 
krevního tlaku (např. tekutiny, hypertenziva, a/nebo inotropní látky) a tělesné teploty (viz body 4.2 a 
4.4).

53

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XX32.

Mechanismus účinku
Bortezomib je proteazomový inhibitor. Byl specificky navržen tak, aby inhiboval chymotrypsinu 
podobnou aktivitu proteazomu 26S v savčích buňkách. Proteazom 26S je rozsáhlý proteinový 
komplex, který odbourává proteiny označené ubikvitinem. Ubikvitin-proteazomová cesta hraje 
nepostradatelnou úlohu v řízení odbourávání specifických proteinů a tím udržení homeostázy uvnitř 
buněk. Inhibice proteazomu 26S zabraňuje této cílené proteolýze a ovlivňuje mnohočetnou 
signalizační kaskádu uvnitř buněk, což nakonec vede k odumření nádorových buněk.

Bortezomib je vysoce selektivní pro proteazom. Při koncentraci 10

M bortezomib neinhibuje žádný 

ze širokého spektra sledovaných receptorů a proteáz a je více než 1 500krát selektivnější pro 
proteazom než pro další preferovaný enzym. Kinetika inhibice proteazomu byla hodnocena in vitro 
bylo zjištěno, že bortezomib disociuje z proteazomu s t

½

20 minut, což prokazuje, že inhibice 

proteazomu bortezomibem je reverzibilní.

Inhibice proteazomu vyvolaná bortezomibem ovlivňuje nádorové buňky mnoha způsoby, které 
zahrnují, ale nejsou omezeny na alteraci regulačních proteinů, které kontrolují progresi buněčného 
cyklu a aktivaci nukleárního faktoru kappa B (NF-kB). Inhibice proteazomu vede k zastavení 
buněčného cyklu a apoptóze. NF-kB je transkripční faktor, jehož aktivace je vyžadována pro mnoho 
aspektů tumorogeneze, včetně buněčného růstu a přežívání, angiogeneze, interakcí mezi buňkami a 
tvorby metastáz. U myelomu ovlivňuje bortezomib schopnost myelomových buněk interagovat 
s mikroprostředím kostní dřeně.

Experimenty ukázaly, že bortezomib je cytotoxický pro různé druhy nádorových buněk a že nádorové 
buňky jsou citlivější na proapoptotický účinek proteazomové inhibice než buňky normální. 
Bortezomib vyvolává snížení růstu nádorů in vivo u mnoha modelových nádorů používaných 
v preklinických testech včetně mnohočetného myelomu.

Údaje z in vitroex-vivo a zvířecích modelů s bortezomibem naznačují, že bortezomib zvyšuje 
diferenciaci a aktivitu osteoblastů a inhibuje funkci osteoklastů. Tyto účinky byly pozorovány 
u pacientů s mnohočetným myelomem při pokročilém osteolytickém onemocnění a léčbě 
bortezomibem.

Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem
Prospektivní mezinárodní randomizovaná (1 : 1) otevřená klinická studie (MMY-3002VISTA) fáze III 
u 682 pacientů byla provedena, aby se stanovilo, zda u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným 
myelomem při podání přípravku VELCADE (1,3 mg/m

2

intravenózně) v kombinaci s melfalanem 

(9 mg/m

2

) a prednisonem (60 mg/m

2

) dojde ve srovnání s melfalanem (9 mg/m

2

) a prednisonem 

(60 mg/m

2

) ke zlepšení času do progrese (time to progression = TTP). Léčba byla podávána po dobu

maximálně 9 cyklů (přibližně 54 týdnů) a předčasně byla ukončena z důvodu progrese onemocnění 
nebo nepřijatelné toxicity. Střední věk pacientů ve studii byl 71 let, 50 % byli muži, 88 % byli běloši a 
střední hodnota výkonnostního stavu podle Karnofského byla 80. Pacienti trpěli myelomem 
IgG/IgA/lehkých řetězců v 63 %/25 %/8 % případů se střední hodnotou hemoglobinu 105 g/l a 
středním počtem krevních destiček 221,5x 10

9

/l. Podobný podíl pacientů měl clearance kreatininu 

≤ 30 ml/min (3 % v každém rameni).

V předem specifikované době průběžné analýzy bylo dosaženo primárního cílového parametru, doby 
do progrese, a pacientům v rameni s M+P byla nabídnuta léčba Vc+M+P. Střední doba dalšího 
sledování byla 16,3 měsíců. Konečné vyhodnocení přežití bylo provedeno po střední době dalšího 
sledování 60,1 měsíce. Byl pozorován statisticky signifikantní přínos u přežití ve skupině Vc+M+P 
(HR = 0,695; p = 0,00043) bez ohledu na další terapie včetně režimů založených na přípravku 

54

VELCADE. Medián přežití pro skupinu léčenou Vc+M+P byl 56,4 měsíce ve srovnání s 43,1 měsíce
ve skupině M+P. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežití ve studii VISTA
Cílový parametr účinnosti

Vc+M+P

n = 344

M+P

n = 338

Doba do progrese 
Příhody n (%)

101 (29)

152 (45)

Medián

a

(95 % CI)

20,7 měsíce

(17,6, 24,7)

15,0 měsíce

(14,1, 17,9)

poměr rizika

b

(95 % CI)

0,54

(0,42, 0,70)

hodnota p

c

0,000002

Přežití bez progrese
Příhody n (%)

135 (39)

190 (56)

Medián

a

(95 % CI)

18,3 měsíce

(16,6, 21,7)

14,0 měsíce

(11,1, 15,0)

Poměr rizika

b

(95 % CI)

0,61

(0,49, 0,76)

hodnota p 

c

0.00001

Celkové přežití*
Příhody (úmrtí) n (%)

176 (51,2)

211 (62,4)

Medián

a

(95 % CI)

56,4 měsíce

(52,8, 60,9)

43,1 měsíce

(35,3, 48,3)

Poměr rizika

b

(95 % CI)

0,695

(0,567, 0,852)

hodnota p

c

0,00043

Výskyt odpovědi
populace

e

n = 668

n = 337

n = 331

CR

f

n (%)

102 (30)

12 (4)

PR

f

n (%)

136 (40)

103 (31)

nCR n (%)

5 (1) 

0

CR + PR

f

n (%)

238 (71)

115 (35)

hodnota p

d

< 10

-10

Snížení sérového M-proteinu
populace

g

n = 667

n = 336

n = 331

≥ 90 % n (%)

151 (45)

34 (10)

Doba do první odezvy u CR + PR
Medián

1,4 měsíce

4,2 měsíce

Střední

a

trvání odezvy

CR

f

24,0 měsíce

12,8 měsíce

CR + PR

f

19,9 měsíce

13,1 měsíce

Doba do další léčby
Příhody n (%)

224 (65,1)

260 (76,9)

Medián

a

(95 % CI)

27,0 měsíce

(24,7, 31,1)

19,2 měsíce

(17,0, 21,0)

Poměr rizika

b

(95 % CI)

0,557

(0,462, 0,671)

hodnota p

c

< 0,000001

55

a

odhad podle Kaplan-Meiera.

b

Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační faktory: 
β

2

-mikroglobulin, albumin a oblast. Poměr rizika menší než 1 naznačuje výhodu pro VMP

c

Hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu přizpůsobeném pro stratifikační faktory: 

2

-microglobulin, 

albumin a oblast

d

hodnota p pro výskyt odpovědi (CR + PR) z Cochran-Mantel-Haenszelova chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro 
stratifikační faktory

e

Reagující populace zahrnuje pacienty, kteří měli prokazatelné onemocnění na počátku

f

CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď. EBMT kritéria

g

Všichni randomizovaní pacienti se sekretorickým onemocněním

* Aktualizace přežití je založena na střední době dalšího sledování 60,1 měsíce
CI = interval spolehlivosti

Pacienti, u nichž je vhodná transplantace kmenových buněk
K průkazu bezpečnosti a účinnosti přípravku VELCADE ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci 
s dalšími chemoterapeutiky byly provedeny dvě randomizované otevřené multicentrické studie fáze III 
(IFM-2005-01, MMY-3010) u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem v indukční léčbě 
před transplantací kmenových buněk.

Ve studii IFM-2005-01 byl VELCADE v kombinaci s dexamethasonem (VcDx, n = 240) srovnáván 
s kombinací vinkristin/doxorubicin/dexamethason (VDDx, n = 242). Pacienti ve skupině s VcDx 
dostali čtyři 21denní cykly, z nichž každý sestával z přípravku VELCADE (1,3 mg/m

2

podávaného 

intravenózně dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11) a dexamethasonu (40 mg/den ve dnech 1 až 4 a ve 
dnech 9 až 12 v 1. a 2. cyklu a ve dnech 1 až 4 ve 3. a 4. cyklu).
Autologní transplantáty kmenových buněk byly přijaty u 198 (82 %) pacientů ve skupině VDDx a 208 
(87 %) pacientů ve skupině VcDx, velká většina pacientů podstoupila jednu transplantační proceduru. 
Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů 
podobné. Medián věku pacientů ve studii byl 57 let, 55 % byli muži a 48 % pacientů mělo vysoce 
rizikovou cytogenetiku. Medián trvání léčby byl 13 týdnů u skupiny s VDDx a 11 týdnů u skupiny 
s VcDx. Medián počtu podaných cyklů byl u obou skupin 4 cykly.

Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl poměr odpovědí CR + nCR po indukci. 
Statisticky významný rozdíl odpovědí (CR + nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny s přípravkem 
VELCADE v kombinaci s dexamethasonem Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly výskyt
odpovědi (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR) po transplantaci, PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti 
jsou uvedeny v tabulce 12.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti ze studie IFM-2005-01

Cílové parametry

VcDx

VDDx

OR; 95 % CI; hodnota 

P

a

IFM-2005-01

N = 240 (ITT 
populace)

N = 242 (ITT populace)

RR (po indukci)
*CR + nCR
CR + nCR + VGPR + PR % 
(95 % CI)

14,6 (10,4, 19,7)
77,1 (71,2, 82,2)

6,2 (3,5, 10,0)
60,7 (54,3, 66,9)

2,58 (1,37, 4,85); 0,003
2,18 (1,46, 3,24); < 0,001

RR (po transplantaci)

b

CR + nCR
CR + nCR + VGPR + PR % 
(95 % CI)

37,5 (31,4, 44,0)
79,6 (73,9, 84,5)

23,1 (18,0, 29,0)
74,4 (68,4, 79,8)

1,98 (1,33, 2,95); 0,001
1,34 (0,87, 2,05); 0,179

CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT= intent to treat; RR=výskyt
odpovědi;Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, dexamethason; VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason; 
VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; PR = částečná odpověď; OR = odds ratio
* Primární cílový parametr

a

OR pro výskyt odpovědi založený na Mantel-Haenszel stanovení poměr rizik pro stratifikované tabulky; p-hodnoty 
podle Cochran Mantel-Haenszelova testu.

b

Výskyt odpovědi po druhé transplantaci u subjektů, kteří dostali druhou transplantaci (42/240 [18 % ] u VcDx skupiny 
a 52/242 [21 %] u skupiny VDDx).

Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Vc.

56

Ve studii MMY-3010 byla srovnávána indukční léčba přípravkem VELCADE v kombinaci 
s thalidomidem a dexamethasonem (VcTDx, n = 130) s kombinací thalidomid/dexamethason (TDx, 
n = 127). Pacienti ve skupině s VcTDx dostali 6 čtyřtýdenních cyklů, z nichž se každý skládal 
z přípravku VELCADE (1,3 mg/m

2

podávaného dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11 s následným 

17denním obdobím klidu ode dne 12 do dne 28), dexamethasonu (40 mg podávaných perorálně ve 
dnech 1 až 4 a dnech 8 až 11) a thalidomidu (podávaného perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1 –

14, se zvýšením na 100 mg ve dnech 15 – 28 a dále na 200 mg denně).

Jednorázová autologní transplantace kmenových buněk byla podána 105 (81 %) pacientům ve skupině 
s VcTDx a 78 (61 %) pacientům ve skupině s TDx. Demografické charakteristiky a počáteční 
charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve skupině 
s VcTDx byl 57 let, ve skupině s TDx 56 let, 99 %, resp. 98 % pacientů byli běloši a 58 %, resp. 54 % 
byli muži. Ve skupině s VcTDx bylo 12 % pacientů cytogeneticky klasifikováno jako vysoce rizikoví 
oproti 16 % pacientů ve skupině s TDx. Medián trvání léčby byl 24 týdnů a medián počtu přijatých 
léčebných cyklů byl 6 a byl konzistentní ve všech léčebných skupinách.
Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl výskyt odpovědí po indukci a po transplantaci 
(CR + nCR). Statisticky významný rozdíl (CR + nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny 
s přípravkem VELCADE v kombinaci s dexamethasonem a thalidomidem. Sekundární cílové 
parametry účinnosti zahrnovaly PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 13.

Tabulka 13: Výsledky účinnosti ze studie MMY 3010

Cílové parametry

VcTDx

TDx

OR; 95 % CI; P hodnota

a

MMY-3010

N = 130
(ITT populace)

N = 127
(ITT populace)

*RR (po indukci)
CR + nCR
CR + nCR + PR % (95 % CI)

49,2 (40,4, 58,1)
84,6 (77,2, 90,3)

17,3 (11,2, 25,0)
61,4 (52,4, 69,9)

4,63 (2,61, 8,22); < 0,001

a

3,46 (1,90, 6,27); < 0,001

a

*RR (po transplantaci)
CR + nCR
CR + nCR + PR % (95 % CI)

55,4 (46,4, 64,1)
77,7 (69,6, 84,5)

34,6 (26,4, 43,6)
56,7 (47,6, 65,5)

2,34 (1,42, 3,87); 0,001

a

2,66 (1,55, 4,57); < 0,001

CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT=intenton to treat; 
RR = poměr odpovědí;Vc = VELCADE; VcTDx = VELCADE, thalidomid, dexamethason; TDx = thalidomid, 
dexamethason; PR = částečná odpověď, OR = odds ratio
* Primární cílový parametr

a

OR pro výskyt odpovědi založený na Mantel-Haenszel stanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky; p-hodnoty 
podle Cochran Mantel-Haenszelova testu.

Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Vc.

Klinická účinnost u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem
Bezpečnost a účinnost přípravku VELCADE (podaného intravenózně) byly hodnoceny ve dvou 
studiích při doporučené dávce 1,3 mg/m

2

: v randomizované, srovnávací studii fáze III (APEX), versus 

dexamethason (dex) u 669 pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří 
podstoupili 1 – 3 předchozí léčby a v jednoramenné studii fáze II, do které bylo zahrnuto 202 pacientů 
s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili nejméně 2 předchozí 
léčby, a u kterých nastala při poslední léčbě progrese onemocnění.

Ve studii fáze III vedla léčba přípravkem VELCADE k prodloužení doby do progrese onemocnění, 
významně prodloužila přežití a významně zvýšila výskyt odpovědi ve srovnání s léčbou 
dexamethasonem (viz tabulka 14) u všech pacientů včetně pacientů, kteří obdrželi jednu předchozí 
léčbu. Dle výsledku předem plánované průběžné analýzy bylo na doporučení monitorovací komise 
uzavřeno rameno s dexamethasonem a všem pacientům zařazeným do skupiny s dexamethasonem 
byla nabídnuta léčba přípravkem VELCADE bez ohledu na stav jejich onemocnění. Z důvodů této 
časné změny byl medián trvání dalšího sledování (follow-up) žijících pacientů 8,3 měsíce. U obou 
skupin pacientů, jak u těch, kteří nereagovali na svou poslední předcházející léčbu, tak i těch, kteří byli 
citliví k léčbě, bylo celkové přežití významně delší a výskyt odpovědi na léčbu byl významně vyšší 
v rameni pacientů, kteří dostávali VELCADE.

Z 669 pacientů zařazených do studie bylo 245 (37 %) ve věku 65 let nebo starších. Nezávisle na věku 
byly parametry odpovědi i TTP významně lepší u přípravku VELCADE. Bez ohledu na výchozí 

57

hladiny β

2

-mikroglobulinu byly všechny parametry účinnosti (čas do progrese, celková doba přežití i 

výskyt odpovědi) významně zlepšeny v rameni s přípravkem VELCADE.

U refrakterní populace pacientů studie fáze II byly odpovědi hodnoceny nezávislou hodnotitelskou 
komisí podle kriterií Evropské komise pro transplantaci kostní dřeně, European Bone Marrow 
Transplant Group. Medián přežití všech zařazených pacientů byl 17 měsíců (rozmezí < 1 až 
36+ měsíců). Tato doba přežití byla delší než medián 6 až 9 měsíců předpokládaný pro stejnou 
populaci pacientů konzultanty zkoušejících. Multivariační analýzou bylo zjištěno, že poměr odpovědí
byl nezávislý na typu myelomu, stupni výkonnosti (performance status), stavu delece 
13. chromozomu, počtu nebo typu předchozích terapií. U pacientů, kteří dostali 2 až 3 předchozí 
léčby, byl výskyt odpovědi 32 % (10/32) a u pacientů, kteří dostali více než 7 předchozích terapií, byl 
výskyt odpovědi 31 % (21/67).

Tabulka 14: Souhrn výsledků onemocnění ze studií fáze III (APEX) a fáze II

Fáze III

Fáze III

Fáze III

Fáze II

Všichni pacienti

1 předchozí léčba

> 1 předchozí léčba

≥ 2 

předchozí 

léčby

Události závislé na 

čase

Vc

n = 333

a

Dex

n = 336

a

Vc

n = 132

a

Dex

n = 119

a

Vc

n = 200

a

Dex

n = 217

a

Vc

n = 202

a

TTP, dny

[95 % CI]

189

b

[148, 

211]

106

b

[86, 128]

212

d

[188, 

267]

169

d

[105, 

191]

148

b

[129, 

192]

87

b

[84, 107]

210

[154, 281]

přežití 1 rok %

[95 % CI]

80

d

[74,85]

66

d

[59,72]

89

d

[82,95]

72

d

[62,83]

73

[64,82]

62

[53,71]

60

Nejlepší odpověď 

(%)

Vc

n = 315

c

Dex

n = 312

c

Vc

n = 128

Dex

n = 110

Vc

n = 187

Dex

n = 202

Vc n = 193

CR

20 (6) 

b

2 (< 1) 

b

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4)**

CR + nCR

41 (13)

b

5 (2) 

b

16 (13)

4 (4)

25 (13)

1 (< 1)

(10)**

CR+ nCR + PR

121 (38) 

b

56 (18) 

b

57 (45) 

d

29 (26) 

d

64 (34) 

b

27 (13) 

b

(27)**

CR + nCR+ PR+MR

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

Medián trvání

Dny (měsíce)

242 (8,0)

169 (5,6)

246 (8,1)

189 (6,2)

238 

(7,8)

126 (4,1)

385*

Doba do odpovědi

CR + PR (dny)

43

43

44

46

41

27

38*

a

populace se záměrem léčení (Intent to treat - ITT)

b

hodnota p ze stratifikovaného log-rank testu; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu 
p < 0,0001

c

reagující populace, včetně pacientů, kteří měli patrné onemocnění na začátku léčby a obdrželi alespoň 1 dávku 
sledovaného léčivého přípravku

d

hodnota p z Cochran-Mentel-Haenszelofa chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory; analýza 
podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu

* CR+PR+MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+)
NA = neuplatňuje se, NE = nestanoveno
TTP = doba do progrese
CI = interval spolehlivosti
Vc = VELCADE; Dex = dexamethason
CR = úplná odpověď; nCR = téměř úplná odpověď
PR = částečná odpověď; MR = minimální odpověď

Ve studii fáze II mohli pacienti, u kterých nebylo dosaženo optimální odpovědi při samostatné léčbě 
přípravkem VELCADE, dostat vysokou dávku dexamethasonu společně s přípravkem VELCADE. 
Protokol dovoloval, pokud nebylo u pacientů léčených samostatně přípravkem VELCADE dosaženo 
optimální léčebné odpovědi, přidat dexamethason. Dexamethason v kombinaci s přípravkem 
VELCADE dostávalo celkem 74 hodnotitelných pacientů. Při kombinované léčbě vykázalo nebo 
dosáhlo zlepšení odpovědi 18 % pacientů [MR (11 %) nebo PR (7 %)].

58

Klinická účinnost přípravku VELCADE po subkutánním podání u pacientů s relabujícím/refrakterním 
mnohočetným myelomem
Účinnost a bezpečnost subkutánního podání přípravku VELCADE oproti intravenóznímu podání 
srovnávala otevřená randomizovaná non-inferiorní studie fáze III. Tato studie zahrnovala 222 pacientů 
s relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli randomizováni v poměru 2 : 1 tak, že 
dostávali 1,3 mg/m

2

přípravku VELCADE buď subkutánně, nebo intravenózně po dobu 8 cyklů. 

U pacientů, u kterých nedošlo po 4 cyklech k optimální odpovědi [nižší než kompletní odpověď 
(Complete response = CR)] na léčbu samotným přípravkem VELCADE, bylo povoleno užívat 
dexamethason v dávce 20 mg denně v den podání přípravku VELCADE a následující den. Vyloučeni 
byli pacienti s výchozí periferní neuropatií stupně ≥ 2 nebo počtem krevních destiček < 50 000/μl. 
Odpověď bylo možné vyhodnotit u 218 pacientů.

Tato studie dosáhla primárního cíle non-inferiority odpovědi (CR + PR) po 4 cyklech monoterapie 
přípravkem VELCADE jak u subkutánního tak i intravenózního podání, 42 % v obou skupinách. Také 
sekundární cílové parametry účinnosti související s odpovědí na léčbu a dobou do příhody byly 
konzistentní pro subkutánní a intravenózní podání (tabulka 15).

Tabulka 15: Souhrn analýzy účinnosti srovnávající subkutánní a intravenózní podání přípravku 

VELCADE

VELCADE intravenózní 

rameno

VELCADE subkutánní 

rameno

Populace s hodnotitelnou odpovědí

n = 73

n = 145

Podíl léčebných odpovědí po 4 cyklech 
n (%)
ORR (CR+PR)

31 (42)

61 (42)

p-hodnota

a

0,00201

CR n (%)

6 (8)

9 (6)

PR n (%)

25 (34)

52 (36)

nCR n (%)

4 (5)

9 (6)

Podíl léčebných odpovědí po 8 cyklech 
n (%)
ORR (CR+PR)

38(52)

76(52)

p-hodnota

a

0,0001

CR n (%)

9 (12)

15 (10)

PR n (%)

29 (40)

61 (42)

nCR n (%)

7 (10)

14 (10)

Populace Intent to Treat

b

n = 74

n = 148

TTP, měsíce

9,4

10,4

(95 % CI)

(7,6;10,6)

(8,5;11,7)

poměr rizika (95 % CI)

c

p-hodnota

d

0,839 (0,564;1,249)

0,38657

Přežití bez progrese, měsíce

8,0

10,2

(95 % CI)

(6,7;9,8)

(8,1;10,8)

Poměr rizika (95 % CI)

c

0,824 (0,574; 1,183)

p-hodnota

d

0,295

Celkové jednoleté přežití (%)

e

76,7

72,6

(95 % CI)

(64,1; 85,4)

(63,1; 80,0)

a

p-hodnota je pro non-inferioritní hypotézu, že rameno s.c. udrží alespoň 60 % odpovědi ramene i.v.

b

Studie se účastnilo 222 pacientů, 221 pacientů bylo léčeno přípravkem VELCADE.

c

Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační factory: 
ISS staging a počet předchozích linií léčby.

d

Log rank test přizpůsobený pro stratifikační faktory: ISS staging a počet předchozích linií léčby.

e

Střední doba sledování je 11,8 měsíce.

59

Kombinovaná léčba přípravkem VELCADE s pegylovaným liposomálním doxorubicinem (klinické 
hodnocení DOXIL MMY-3001)
Bylo provedeno randomizované, otevřené, multicentrické klinické hodnocení fáze III s paralelními 
skupinami, do něhož bylo zařazeno 646 pacientů. V tomto klinickém hodnocení se porovnávala 
bezpečnost a účinnost přípravku VELCADE plus pegylovaný liposomální doxorubicin a monoterapie 
přípravku VELCADE u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali nejméně jednu 
předchozí léčbu, a u nichž nedocházelo k progresi při léčbě na bázi antracyklinů. Primárním cílovým 
parametrem účinnosti byla TTP, sekundární cílové parametry účinnosti byly OS a ORR (CR+PR) za 
použití kritérií European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT, Evropská skupina pro 
transplantace krve a kostní dřeně).
Na základě předběžné analýzy definované protokolem (po výskytu 249 příhod TTP) bylo přistoupeno 
k předčasnému ukončení klinického hodnocení z důvodu účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala 
snížení rizika TTP o 45 % (95 % CI; 29-57 %, p < 0,0001) u pacientů s kombinovanou léčbou 
přípravkem VELCADE a pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Medián TTP byl 6,5 měsíců v 
případě pacientů na monoterapii přípravkem VELCADE, v porovnání s 9,3 měsíci u pacientů 
s kombinovanou terapií přípravkem VELCADE plus pegylovaný liposomální doxorubicin. Tyto 
výsledky, přestože byly zjištěny před vlastním dokončením, představovaly finální analýzu 
definovanou protokolem.
Závěrečná analýza u OS byla provedena při mediánu doby sledování 8,6 roku a neprokázala 
významný rozdíl v OS mezi oběma léčebnými rameny. Medián OS byl 30,8 měsíců (95 % CI; 25,2-
36,5 měsíců) u pacientů na monoterapii přípravkem VELCADE a 33,0 měsíců (95 % CI; 28,9-
37,1 měsíců) s kombinovanou terapií přípravkem VELCADE plus pegylovaný liposomální 
doxorubicin.

Kombinovaná léčba přípravkem VELCADE s dexamethasonem
Za nepřítomnosti přímého srovnání přípravku VELCADE a přípravku VELCADE v kombinaci s 
dexamethasonem u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem byla za účelem porovnání 
výsledků z nerandomizovaného ramene přípravku VELCADE v kombinaci s dexamethasonem 
(otevřené klinické hodnocení fáze II, MMY-2045) s výsledky z ramen s monoterapií přípravkem
VELCADE z různých randomizovaných klinických hodnocení fáze III (M34101-039 [APEX] a 
DOXIL MMY-3001) při stejné indikaci provedena statistická analýza párové shody.
Analýza párové shody je statistická metoda, jejímž prostřednictvím se dosáhne srovnatelnosti pacientů 
v léčebné skupině (např. přípravek VELCADE v kombinaci s dexamethasonem) a pacientů ve 
srovnávací skupině (např. přípravek VELCADE) vůči matoucím faktorům, a sice prostřednictvím 
spárování studijních subjektů. Tím dojde k minimalizaci vlivu pozorovaných matoucích faktorů při 
odhadu účinků léčby za použití nerandomizovaných dat.
Bylo identifikováno sto dvacet sedm párových shod pacientů. Tato analýza prokázala zlepšení ORR 
(CR+PR) (odds ratio [relativní riziko] 3,769; 95 % CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (hazard ratio 
[poměr rizik] 0,511; 95 % CI 0,309-0,845; p = 0,008), TTP (hazard ratio 0,385; 95 % CI 0,212-0,698; 
p = 0,001) pro VELCADE v kombinaci s dexamethasonem v porovnání s monoterapií přípravkem
VELCADE

Jsou k dispozici omezené informace o opakované léčbě relabujícího mnohočetného myelomu.
přípravkem VELCADE. Byla provedena jednoramenná, otevřená klinická studie fáze II MMY-2036 
(RETRIEVE) za účelem stanovení účinnosti a bezpečnosti opakované léčby přípravkem VELCADE.
Sto třicet pacientů (≥ 18 let věku) s mnohočetným myelomem, kteří již dříve měli alespoň částečnou 
odpověď na léčebný režim obsahující VELCADE, bylo opakovaně léčeno až do progrese. Nejméně 6 
měsíců po předchozí léčbě, byla zahájena léčba přípravkem VELCADE na poslední tolerované dávce 
1,3 mg/m

2

(n = 93) nebo ≤ 1,0 g/m

2

(n = 37), ve dnech 1, 4, 8 a 11 každé 3 týdny pro maximálně 8 

cyklů buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s dexamethasonem dle standardu péče. Dexamethason 
byl podáván v kombinaci s přípravkem VELCADE až 83 pacientům v cyklu 1 a dalších 11 pacientů 
dostávalo dexamethason v průběhu VELCADE opakovaných cyklů léčby přípravkem VELCADE.
Primárním cílovým parametrem byla nejlepší odpověď na opakovanou léčbu podle hodnocení EMBT 
kritérií. Celková nejlepší odpověď (CR + PR) na opakovanou léčbu u 130 pacientů byla 38,5 % (95 % 
CI: 30,1, 47,4).

60

Klinická účinnost u dosud neléčeného lymfomu z plášťových buněk
Studie LYM-3002 byla randomizovanou, otevřenou studií fáze III porovnávající účinnost a bezpečnost 
kombinace přípravku VELCADE, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu a prednisonu 
(VcR-CAP; n = 243) s kombinací rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu, vinkristinu a prednisonu 
(R-CHOP; n = 244) u dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk
(stadia II, III nebo IV). Pacienti v rameni VcR-CAP dostávali přípravek VELCADE (1,3 mg/m

2

; 1., 4., 

8., 11. den, klidové období bylo mezi 12. a 21. dnem), rituximab 375 mg/m

2

i.v. 1. den; cyklofosfamid 

750 mg/m

2

i.v. 1. den; doxorubicin 50 mg/m

2

i.v. 1. den a prednison 100 mg/m

2

perorálně 1. až 5. den 

21denního léčebného cyklu přípravkem VELCADE. Pacientům s odpovědí poprvé doloženou v 6. 
cyklu byly podány dva další cykly.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese nemoci, které bylo založeno na 
hodnocení nezávislou posudkovou komisí. Sekundární cílové parametry hodnocení zahrnovaly dobu 
do progrese nemoci (TPP), dobu do další protilymfomové léčby (TNT), trvání intervalu bez léčby
(TFI), celkový výskyt odpovědi (ORR) a výskyt úplné odpovědi (CR/CRu), celkové přežití (OS) a 
trvání odpovědi.

Demografické a výchozí charakteristiky nemoci byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyváženy: 
medián věku pacientů byl 66 let, 74 % byli muži, 66 % byli běloši a 32 % Asiaté, 69 % pacientů mělo 
pozitivní aspirát kostní dřeně a/nebo pozitivní biopsii kostní dřeně pokud jde o lymfom z plášťových 
buněk, 54 % pacientů mělo skóre mezinárodního prognostického indexu (International Prognostic 
Index - IPI) ≥ 3 a 76 % mělo nemoc ve stadiu IV. Trvání léčby (medián = 17 týdnů) a trvání 
následného sledování (medián = 40 měsíců) byly v obou léčebných ramenech srovnatelné. Pacienti 
v obou léčebných ramenech dostali léčbu s mediánem 6 cyklů, přičemž 14 % subjektů ve skupině 
VcR-CAP a 17 % pacientů ve skupině R-CHOP dostalo dva další cykly. Většina pacientů v obou 
skupinách léčbu dokončila, 80 % ve skupině VcR-CAP a 82 % ve skupině R-CHOP.

Ve skupině VcR-CAP bylo v porovnání se skupinou R-CHOP (medián = 14,4 měsíce) pozorováno 
59 % zlepšení primárního kritéria hodnocení přežití bez progrese nemoci (poměr rizik [HR] = 0,63; 
p < 0,001) (medián = 24,7 měsíce). Statisticky významný přínos ve prospěch léčebné skupiny 
VcR-CAP byl pozorován ohledně doby do progrese nemoci, doby do další protilymfomové léčby, 
trvání intervalu bez léčby a celkové míry úplné odpovědi. Medián trvání úplné odpovědi byl ve 
skupině VcR-CAP (42,1 měsíce) v porovnání se skupinou R-CHOP (18 měsíců) více než dvojnásobný 
a trvání celkové odpovědi bylo ve skupině VcR-CAP o 21,4 měsíce delší. Při mediánu trvání 
následného pozorování 40 měsíců zvýhodňoval medián doby celkového přežití (56,3 měsíce ve 
skupině R-CHOP a ve skupině VcR-CAP nebyl dosažen) skupinu VcR-CAP, (odhadovaný poměr 
rizik HR = 0,80; p = 0,173). Byl zde trend k prodlouženému celkovému přežití zvýhodňující skupinu 
VcR-CAP; odhadovaná míra přežití po 4 letech byla 53,9 % ve skupině R-CHOP a 64,4 % ve skupině 
VcR-CAP. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 16:

Tabulka 16: výsledky účinnosti ze studie LYM-3002

Cílový parametr účinnosti

VcR-CAP

R-CHOP

n: všichni zařazení pacienti 
(ITT) 

243

244

Přežití bez progrese nemoci (IRC)

a

Příhody n (%)

133 (54,7 %)

165 (67,6 %)

HR

db

(95 % CI) = 0,63 (0,50;0,79)

hodnota p

d

< 0,001

Medián

c

(95 % CI) (měsíce)

24,7 (19,8; 31,8)

14.4 (12; 16,9)

Výskyt odpovědi
n: pacienti s hodnotitelnou
odpovědí

229

228

Celková úplná odpověď 
(CR+CRu)

f

n(%)

122 (53,3 %)

95(41,7 %)

OR

e

(95 % CI)=1,688 (1,148; 2,481)

hodnota p

g

= 0,007

Celková radiologická odpověď 
(CR+CRu+PR)

h

n(%)

211 (92,1 %)

204 (89,5 %)

OR

e

(95 % CI)=1,428 (0,749; 2,722)

hodnota p

g

0,275

61

a

Na základě vyhodnocení nezávislou posudkovou komisí (pouze radiologické údaje).

b

Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu stratifikovaném podle rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia 
choroby. Poměr rizik < 1 ukazuje na výhodu VcR-CAP.

c

Na základě Kaplan-Meierova odhadu funkce přežití (odhadu limitním součinem).

d

Založeno na log rank testu stratifikovaném pomocí rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia choroby.

e

Použil se Mantel-Haenszelův odhad běžného odds ratio pro stratifikované tabulky, s rizikem dle mezinárodního prognostického 
indexu a stadiem choroby jako stratifikačními faktory. Odds ratio (OR) > 1 ukazuje na výhodu VcR-CAP.

f

Zahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH.

g

Hodnota p z Cochran-Mentel-Haenszelova chi-kvadrátového testu s mezinárodním prognostickým indexem a stadiem choroby jako 
stratifikačními faktory.

h

Zahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, bez ohledu na verifikaci z kostní dřeně a LDH.

CR = úplná odpověď; CRu = nepotvrzená úplná odpověď; PR = částečná odpověď; CI = interval spolehlivosti, HR = poměr rizik; 
OR = Odds Ratio; ITT = intent to treat

Medián PFS podle hodnocení zkoušejícího byl 30,7 měsíce ve skupině VcR-CAP a 16,1 měsíců ve 
skupině R-CHOP (poměr rizik [HR] = 0,51; p < 0,001). Statisticky významný přínos (p< 0,001) ve 
prospěch skupiny léčené VcR-CAP oproti R-CHOP byl pozorován u TTP (medián 30,5 oproti 
16,1 měsíců), TNT (medián 44,5 oproti 24,8 měsíce) a TFI (medián 40,6 oproti 20,5 měsíce). Medián 
trvání úplné odpovědi byl ve skupině VcR-CAP 42,1 měsíce v porovnání se skupinou R-CHOP 18 
měsíců. Trvání celkové odpovědi bylo o 21,4 měsíce delší ve skupině VcR-CAP (medián 36,5 měsíce 
oproti 15,1 měsice ve skupině R-CHOP. Při mediánu trvání následného sledování 40 měsíců 
zvýhodňoval medián doby celkového přežití (56,3 měsíce ve skupině R-CHOP a ve skupině VcR-CAP 
nebyl dosažen) skupinu VcR-CAP, (odhadovaný poměr rizik HR = 0,80; p = 0,173). Byl zde trend k 
prodlouženému celkovému přežití zvýhodňující skupinu VcR-CAP; odhadovaný výskyt přežití po 4 
letech byla 53,9 % ve skupině R-CHOP a 64,4 % ve skupině VcR-CAP.

Pacienti s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců (AL)
Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie fáze I/II, aby se stanovila bezpečnost a účinnost 
přípravku VELCADE u pacientů s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců. Během 
studie nebyla zaznamenána nová bezpečnostní rizika a VELCADE nezhoršoval poškození cílových 
orgánů (srdce, ledvin a jater). U 49 hodnotitelných pacientů léčených dávkou 1,6 mg/m

2

za týden a 

1,3 mg/m

2

dvakrát týdně došlo k odpovědi na léčbu, měřené jako hematologická odpověď (M-protein), 

u 67,3 % pacientů (včetně 28,6 % pacientů s kompletní remisí). Kombinovaná četnost jednoletého 
přežití byla v těchto kohortách s výše uvedeným dávkováním 88,1 %.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií 
s přípravkem VELCADE u všech podskupin pediatrické populace v indikaci mnohočetný myelom a 
lymfom z plášťových buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Ve studii fáze II s jedním aktivním ramenem sledující bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku, 
prováděné skupinou Children´s Oncology Group, která hodnotila účinnost způsobenou přidáním 
boretzomibu ke kombinované reindukční chemoterapii u pediatrických a dospívajících pacientů 
s lymfoidními malignitami (pre B-buňková forma akutní lymfoblastické leukemie [ALL], T-buňková 
ALL a T-lymfoblastická leukemie [LL]). Účinný reindukční kombinovaný chemoterapeutický režim 
byl podáván ve 3 blocích. Přípravek VELCADE byl podáván pouze v bloku 1 a 2, aby se v bloku 3 
předešlo případnému toxickému překrývání se současně podávanými přípravky.

Celková odpověď byla vyhodnocena na konci bloku 1. U pacientů s B-ALL s relapsem v průběhu 
18 měsíců od stanovení diagnózy (n = 27) byl poměr CR 67 % (95 % CI: 46, 84); 4měsíční poměr 
případů celkového přežití byl 44 % (95 % CI: 26, 62). U pacientů s B-ALL s relapsem 18-36 měsíců 
od stanovení diagnózy (n = 33) byl poměr CR 79 % (95 % CI: 61, 91) a 4měsíční poměr celkového 
přežití bez onemocnění byl 73 % (95 % CI: 54, 85). CR poměr prvního relapsu u pacientů s T-
buňkovou ALL (n = 22) byl 68 % (95 % CI: 45, 86) a poměr případů 4měsíčního celkového přežití 
bez onemocnění byl 67 % (95 % CI: 42, 83). Hlášené údaje o účinnosti jsou považovány za 
neprůkazné (viz bod 4.2).

62

Bylo přijato140 pacientů s ALL nebo LL hodnocených z hlediska bezpečnosti; medián věku byl 10 let 
(rozsah 1 až 26). Pokud byl přípravek VELCADE přidán k základní chemoterapeutické léčbě u 
pediatrických pacientů s preB ALL, nebyla ve srovnání s historickou kontrolní skupinou léčenou 
pouze touto základní chemoterapií pozorována žádná nová bezpečnostní rizika. Následující nežádoucí 
účinky (stupeň ≥ 3) byly pozorovány v této studii s vyšší incidencí v léčbném režimu s přípravkem 
VELCADE ve srovnání s předchozí kontrolní studií, kde byl režim chemoterapie v první linii léčby 
podáván samostatně: v bloku 1 periferní senozorická neuropatie (3 % versus 0 %); ileus (2,1 % versus 
0 %); hypoxie (8 % versus 2 %). Vyšší incidence byla také zaznamenána v některých blocích s infekcí 
se stupněm ≥ 3 pro neutropenii 24 % versus 19 % v Bloku 1 a 22 % versus 11 % v bloku 2), zvýšení 
ALT (17 % versus 8 % v bloku 2), hypokalemie (18 % versus 6 % v bloku 1 a 21 % versus 12 % v 
bloku 2) a hyponatremie (12 % versus 5 % v bloku 1 a 4 % versus 0 v bloku 2).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po podání intravenózního bolusu v dávce 1,0 mg/m

2

a 1,3 mg/m

2

11 pacientům s mnohočetným 

myelomem a hodnotami clearance kreatininu vyššími než 50 ml/min byly průměrné vrcholové 
plazmatické koncentrace bortezomibu po první dávce 57 resp.112 ng/ml. Po následných dávkách se 
průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu pohybovaly v rozmezí od 67 do 106 ng/ml 
pro dávku 1,0 mg/m

a od 89 do 120 ng/ml pro dávku 1,3 mg/m

2

.

Po intravenózním bolusu nebo subkutánní injekci dávky 1,3 mg/m

2

pacientům s mnohočetným 

myelomem (n = 14 v intravenózní skupině, n = 17 v subkutánní skupině) byla celková systémová 
expozice po opakovaném podání (AUC

last

) stejná pro subkutánní i intravenózní podání. C

max

po s.c. 

podání (20,4 ng/ml) byla nižší než po i.v. (223 ng/ml). Geometrický průměr AUC

last

byl 0,99 a 90 % 

CI byl 80,18 % - 122,80 %.

Distribuce v organismu
Průměrný distribuční objem (V

d

) bortezomibu se pohyboval v rozmezí od 1 659 l do 3 294 l 

po jednorázovém nebo opakovaném intravenózním podání dávek 1,0 mg/m

2

nebo 

1,3 mg/m

2

pacientům s mnohočetným myelomem. Tyto údaje svědčí o tom, že je bortezomib 

významně distribuován do periferních tkání. V koncentracích bortezomibu v rozmezí od 0,01 do 
1,0 μg/ml činila vazba na lidské plazmatické proteiny in vitro v průměru 82,9 %. Frakce bortezomibu 
vázaného na plazmatické proteiny nebyla závislá na koncentraci.

Biotransformace
Studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy a lidskými izoenzymy cytochromu P450 vzniklými 
expresí cDNA ukazují, že bortezomib je primárně oxidativně metabolizován enzymy 3A4, 2C19 a 
1A2 cytochromu P450. Hlavní metabolickou cestou je deboronace na dva deboronované metabolity, 
které následně podléhají hydroxylaci na několik metabolitů. Deboronované metabolity bortezomibu 
nevykazují aktivitu jako inhibitory proteazomu 26S.

Eliminace z organismu
Průměrný eliminační poločas (t

1/2

) bortezomibu po opakovaném podání se pohyboval v rozmezí 40 -

193 hodiny. Bortezomib je eliminován rychleji po první dávce ve srovnání s následnými dávkami. 

Průměrná celková tělesná clearance byla 102 a 112 l/h po první dávce u dávek 1,0 mg/m

2

resp.1,3 mg/m

2

a pohybovala se v rozmezí od 15 do 32 l/h a od 18 do 32 l/h po následných dávkách 

1,0 mg/m

2

resp, 1,3 mg/m

2

.

Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku bortezomibu byl hodnocen ve studii fáze I během 
prvního léčebného cyklu, do níž bylo zahrnuto 61 pacientů primárně se solidními nádory a různými 
stupni jaterní poruchy, s dávkami bortezomibu od 0,5 do 1,3 mg/m

2

.

Ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater neměnila lehká porucha funkce jater AUC bortezomibu 
při normalizované dávce. AUC bortezomibu při normalizované dávce však byly u pacientů se středně 

63

težkou nebo težkou poruchou funkce jater zvýšeny o přibližně 60 %. U pacientů se středně težkou
nebo těžkou poruchou funkce jater se doporučuje nižší počáteční dávka a tyto pacienty je nutno 
pečlivě sledovat (viz bod 4.2 tabulka 6).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin, kteří byli podle hodnot clearance kreatininu 
(CrCl) rozděleni do následujících skupin: normální (CrCl ≥ 60 ml/min/1,73 m

2

, n = 12), lehká porucha 

(CrCl = 40 – 59 ml/min/1,73 m

2

, n = 10), středně těžká porucha (CrCl = 20 – 39 ml/min/1,73 m

2

n = 9) a těžká porucha (CrCl < 20 ml/min/1,73 m

2

, n = 3), byla provedena farmakokinetická studie. Do 

této studie byla zahrnuta také skupina dialyzovaných pacientů, kterým byl přípravek podáván po 
dialýze (n = 8). Pacientům byl podáván VELCADE intravenózně v dávkách 0,7 až 1,3 mg/m

2

dvakrát 

týdně. Expozice přípravku VELCADE (dávkou normalizovaná AUC a C

max

) byla srovnatelná mezi 

všemi skupinami (viz bod 4.2).

Věk
Farmakokinetika bortezomibu byla charakterizována po intravenózním bolusu podávaném dvakrát 
týdně v dávce 1,3mg/m

2

104 pediatrickým pacientům (2-16 let) s akutní lymfoblastickou leukemií 

(ALL) nebo akutní myeloidní leukemií (MLL). Na základě populační farmakokinetické analýzy se 
clearance bortezomibu zvyšuje s rostoucí plochou povrchu těla (BSA). Geometrický průměr (% CV) 
clearance byl 7,79 (25 %)l/hod/m

2

, distribuční objem v ustáleném stavu byl 834 (39 %)l/m

2

eliminační poločas byl 100 (44 %) hodin. Po korekci vlivu na BSA neměly další demografické 
ukazatelé, jako je věk, tělesná hmotnost a pohlaví, klinický významný vliv na clearance bortezomibu. 
Normalizovaná clearance BSA u pediatrických pacientů byla podobné těm, jaké byly pozorovány u 
dospělých.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bortezomib vykazoval pozitivní klastogenní účinek (strukturální chromozomální aberace) při in vitro
stanovení chromozomální aberace na ovariálních buňkách čínských křečků (CHO) v nízkých 
koncentracích jako je 3,125 μg/ml, která byla nejnižší hodnocenou koncentrací. Při stanovování 
mutagenicity in vitro (Amesův test) a in vivo mikronukleolárním testem na myších nebyla zjištěna 
genotoxicita bortezomibu.

Studie vývojové toxicity u laboratorních potkanů a králíků prokázaly embryo-fetální letalitu při 
toxických dávkách pro matku, avšak nikoli přímou embryo-fetální toxicitu při dávkách nižších než 
dávkách toxických pro matku. Studie fertility nebyly provedeny, ale hodnocení reprodukčních tkání 
bylo provedeno při obecných studiích toxicity. V 6měsíční studii s laboratorními potkany bylo 
pozorováno degenerativní působení na testes i na ovaria. Je proto pravděpodobné, že by bortezomib 
mohl mít vliv na samčí i samičí fertilitu. Peri a postnatální vývojové studie nebyly provedeny.

Ve studiích celkové toxicity po opakovaném podání s laboratorními potkany a opicemi patřily 
k základním cílovým orgánům gastrointestinální trakt s výsledným zvracením a/nebo průjmem, 
hematopoetická a lymfatická tkáň s výslednou cytopenií v periferní krvi, atrofií lymfatické tkáně a 
hematopoetickou hypocelularitou kostní dřeně, periferní neuropatie (pozorovaná u opic, myší a psů) 
postihující senzorická nervová zakončení a mírné změny v ledvinách. Po skončení léčby bylo možné 
u všech těchto cílových orgánů pozorovat částečnou až úplnou regeneraci.

Na základě studií u zvířat se prostup bortezomibu hematoencefalickou bariérou zdá být omezený, 
pokud k němu vůbec dochází, a význam tohoto zjištění pro člověka není znám.

Farmakologické studie kardiovaskulární bezpečnosti na opicích a psech ukazují, že intravenózní dávky 
přibližně dva až třikrát vyšší než doporučené klinické dávky (vztaženo na mg/m

2)

jsou provázené 

zvýšenou tepovou frekvencí, snížením kontraktility, hypotenzí a úmrtním. Snížení srdeční kontraktility 
a hypotenze u psů odpovídaly na akutní léčbu pozitivně inotropními látkami nebo presorickými 
látkami. U psů byl však pozorován mírný vzestup korigovaného QT intervalu.

64

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Mannitol (E 421)
Dusík

6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou 
uvedeny v bodě 6.6.

6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička
3 roky

Roztok po rekonstituci
Rekonstituovaný roztok má být použit okamžitě po přípravě. Není-li použit okamžitě, doba a 
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Chemická a 
fyzikální stabilita však byla prokázána po dobu 8 hodin při teplotě 25 °C při uchovávání v originální 
injekční lahvičce a/nebo stříkačce. Celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku 
nesmí přesáhnout 8 hodin před aplikací.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5

Druh obalu a obsah balení

10 ml injekční lahvička ze skla třídy 1, s šedou brombutylovou zátkou a hliníkovým víčkem s modrým
krytem obsahující 3,5 mg bortezomibu.

Injekční lahvička je v průhledném blistru, který sestává z podložky s víčkem. Jedno balení obsahuje 
1 injekční lahvičku k jednorázovému použití.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Obecná opatření
Bortezomib je cytotoxická látka. Z tohoto důvodu by měla být při manipulaci a přípravě přípravku 
VELCADE dodržována zvýšená opatrnost. K zamezení kontaktu s kůží se doporučuje používat 
rukavice a jiné ochranné oděvy.

Při manipulaci s přípravkem VELCADE musí být přísně dodržovány aseptické podmínky, protože 
přípravek neobsahuje žádné konzervans.

Při neúmyslném intratekálním podání přípravku VELCADE došlo k fatálním případům. VELCADE 
1 mg prášek pro injekční roztok je určen pouze k intravenóznímu podání, zatímco VELCADE 3,5 mg 
prášek pro injekční roztok je k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání. VELCADE se nesmí 
podávat intratekálně.

Návod pro rekonstituci
Rekonstituci přípravku VELCADE musí provádět zdravotnický pracovník.

65

Intravenózní injekce
Každá 10ml lahvička přípravku VELCADE musí být opatrně rekonstituována 3,5 ml roztoku chloridu 
sodného na injekci o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti 
bez odstranění zátky z lahvičky. Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno do dvou minut.
Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 1 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a 
bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7. Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně 
prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být 
rekonstituovaný roztok zlikvidován.

Subkutánní injekce
Každá 10ml injekční lahvička přípravku VELCADE musí být opatrně rekonstituována 1,4 ml roztoku 
chloridu sodného na injekci o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) za použití injekční stříkačky odpovídající 
velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno do 2 minut.
Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 2,5 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a 
bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7. Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně 
prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být 
rekonstituovaný roztok zlikvidován.

Likvidace
VELCADE je určen pouze pro jednorázové použití.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními 
požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/04/274/001

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. dubna 2004
Datum posledního prodloužení registrace: 10. ledna 2014

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské 
agentury pro léčivé přípravky

http://www.ema.europa.eu/

.

66

PŘÍLOHA II

A.

VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ 
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

67

A.

VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgie

B.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů
o přípravku, bod 4.2).

C.

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek 
jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 
směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro 
léčivé přípravky.

D.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ 
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance 
podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých 
schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které 
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení 
význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Další opatření k minimalizaci rizik

V každém členském státě nechá držitel rozhodnutí o registraci (MAH) odsouhlasit příslušnou 
kompetentní národní autoritou obsah a formu vzdělávacího materiálu.
MAH zajistí, že všichni odborní zdravotničtí pracovníci, kteří předepisují, vydávají přípravek 
VELCADE, zacházejí s ním nebo jej podávají, obdrží vzdělávací materiál.

Vzdělávací materiál se skládá z následujícího:

SPC;

Příručka k rekonstituci, dávkování a podání;

Leták o rekonstituci;

Kartička s pravidly dávkování;

Graf indukce transplantačních režimů.

68

Příručka k rekonstituci, dávkování a podání zahrne následující důležité informace:

VELCADE 3,5 mg lze podávat jak intravenózně tak i subkutánně, zatímco VELCADE 1 mg lze 
podávat pouze intravenózně;

různé požadavky pro rekonstituci pro intravenózní (i.v.) nebo subkutánní (s.c.) použití;

instrukce pro dávkování a příklady: jak se počítá povrch těla pacienta a objem 
rekonstituovaného přípravku VELCADE (jak k i.v. tak i k s.c. použití) požadovaný pro různé 
povrchy těla (s odkazem na Kartičku s pravidly dávkování);

pokyny pro podání i.v. i s.c., včetně potřeby střídání míst injekce pro s.c. podání;

podmínky uchovávání rekonstituovaného roztoku;

potenciální rizika chyb při podání, včetně předávkování, poddávkování a upozornění, že 
neúmyslné intratekální podání vedlo k úmrtí;

nutnost hlásit jakýkoli nežádoucí účinek nebo chybu v medikaci po podání přípravku 
VELCADE 3,5 mg.

Leták o rekonstituci zahrne následující důležité informace:

různé požadavky pro rekonstituci pro i.v. nebo s.c. použití přípravku VELCADE 3,5 mg

potřebu zacházet s léčivých přípravkem za sterilních podmínek;

podmínky uchovávání rekonstituovaného roztoku;

doporučení, jak snížit riziko záměny stříkaček rekonstituovaných pro i.v. a s.c. podání;

upozornění, že VELCADE se podává pouze i.v. nebo s.c. injekcí; žádné jiné způsoby podání 
nejsou povoleny;

poučení, že VELCADE 1 mg je pouze pro i.v. použití.

nutnost hlásit jakýkoli nežádoucí účinek nebo chybu v medikaci po podání přípravku 
VELCADE 3,5 mg.

Kartička s pravidly dávkování zahrne následující důležité informace:

pomůcku pro výpočet dávky, která umožní předepisujícímu lékaři použít pacientovu výšku a 
tělesnou hmotnost tak, aby mohl spočítat jeho tělesný povrch a tím určit správnou dávku 
přípravku VELCADE

různé požadavky pro rekonstituci pro i.v. nebo s.c. použití;

instrukce pro dávkování a příklady: jak se počítá povrch těla pacienta a objem 
rekonstituovaného přípravku VELCADE (jak k i.v. tak i k s.c. použití) požadovaný pro různé 
povrchy těla.

Graf indukce transplantačních režimů musí obsahovat následující klíčové prvky:

pokyny pro předepisování a podávání včetně délky cyklu a počtu cyklů, minimalizace rizika
chyb léky a dávkování potenciálně vyvolané existencí dvou různých bortezomibů kombinace 
režimů v prostředí indukční transplantace (přípravek VELCADE plus dexamethason a přípravek 
VELCADE s dexamethasonem a thalidomid).

při připomínají, že Pacienti užívající přípravek VELCADE v kombinaci s thalidomid by měl 
dodržovat program prevence těhotenství thalidomid, na základě hodnocení thalidomid pro další 
informace.

69

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

70

A. OZNAČENÍ NA OBALU

71

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL, VELCADE 1 mg

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok
bortezomibum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje 1 mg bortezomibu (jako esteru kyseliny boronové s mannitolem).

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Mannitol (E421), dusík

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro injekční roztok
1 injekční lahvička

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím přečtěte příbalovou informaci.
Pouze intravenózní podání.
Pouze pro jednorázové použití.
Nepodávejte jinou cestou.
Intravenózní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 1 mg/ml přidejte 1 ml 0,9 % roztoku 
chloridu sodného.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

CYTOTOXICKÉ. Zvláštní pokyny pro zacházení.

8.

POUŽITELNOST

EXP

72

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30°C.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/04/274/002

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:

73

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

INJEKČNÍ LAHVIČKA VELCADE 1 mg

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok
bortezomibum
Pouze intravenózní podání.

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3.

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

1 mg

6.

JINÉ

74

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL, VELCADE 3,5 mg

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok
bortezomibum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje 3,5 mg bortezomibu (jako esteru kyseliny boronové s mannitolem).

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Mannitol (E421), dusík

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro injekční roztok
1 injekční lahvička

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím přečtěte příbalovou informaci.
Pouze subkutánní nebo intravenózní podání.
Pouze pro jednorázové použití.
Nepodávejte jinou cestou.
Subkutánní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 2,5 mg/ml přidejte 1,4 ml 0,9 % roztoku 
chloridu sodného.
Intravenózní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 1 mg/ml přidejte 3,5 ml 0,9 % roztoku 
chloridu sodného.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN 
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

CYTOTOXICKÉ. Zvláštní pokyny pro zacházení.

8.

POUŽITELNOST

EXP

75

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30°C.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ 
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/04/274/001

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:

76

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

INJEKČNÍ LAHVIČKA VELCADE 3,5 mg ROZKLÁDACÍ NÁLEPKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok
bortezomibum
Pouze subkutánní nebo intravenózní podání.

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3.

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

3,5 mg

6.

JINÉ

Pro jednorázové použití.
Nepodávejte jinou cestou.

Subkutánní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 2,5 mg/ml přidejte 1,4 ml 0,9 % roztoku 
chloridu sodného.
Intravenózní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 1 mg/ml přidejte 3,5 ml 0,9 % roztoku 
chloridu sodného.

Uchovávejte při teplotě do 30° C. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek 
chráněn před světlem.

Zde odlepte.

77

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

78

Příbalová informace: informace pro uživatele

VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok

Bortezomibum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, 
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo 
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny 
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1.

Co je VELCADE a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete VELCADE používat

3.

Jak se VELCADE používá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak VELCADE uchovávat

6.

Obsah balení a další informace

1.

Co je VELCADE a k čemu se používá

VELCADE obsahuje léčivou látku bortezomib, tak zvaný „proteazomový inhibitor“. Proteazomy hrají 
významnou roli v kontrole buněčné funkce a růstu buňky. Bortezomib může zabíjet nádorové buňky 
zásahem do jejich funkce.

VELCADE se používá k léčbě mnohočetného myelomu (nádor kostní dřeně) u pacientů starších než 
18 let:
-

samostatně nebo společně s dexamethasonem nebo pegylovaným liposomálním doxorubicinem
u nemocných, jejichž onemocnění se zhoršuje (progreduje) po minimálně jedné předchozí léčbě 
a u kterých transplantace krevních kmenových buněk nebyla úspěšná nebo není vhodná.

-

v kombinaci s léčivými přípravky melfalanem a prednisonem u pacientů, jejichž onemocnění 
nebylo dosud léčeno a kteří nejsou vhodní pro vysokodávkovou chemoterapii s transplantací 
krevních kmenových buněk.

-

v kombinaci s léčivými přípravky buď dexamethasonem nebo společně s dexamethasonem a 
thalidomidem u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni a před podáním vysokodávkové 
chemoterapie s transplantací krevních kmenových buněk (indukční léčba).

Přípravek VELCADE se používá k léčbě lymfomu z plášťových buněk (typ rakoviny postihující 
lymfatické uzliny) u pacientů ve věku 18 let a starších v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, 
doxorubicinem a prednisonem, u pacientů, jejichž nemoc dosud nebyla léčena a u kterých je 
transplantace krevních kmenových buněk nevhodná.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete VELCADE používat

Nepoužívejte VELCADE
-

jestliže jste alergický(á) na bortezomib, bór, nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku 
(uvedenou v bodě 6).

-

pokud máte problémy s plícemi nebo srdcem.

Upozornění a opatření
Informujte lékaře, pokud máte cokoli z dále uvedeného:

nízký počet červených nebo bílých krvinek;

problémy s krvácením a/nebo nízký počet krevních destiček;

79

průjem, zácpu, pocit na zvracení nebo zvracení;

mdloby, závrať nebo točení hlavy v minulosti;

onemocnění ledvin;

středně závažná až závažná porucha funkce jater;

pocit necitlivosti, pocity brnění nebo bolesti rukou nebo nohou (neuropatie) v minulosti;

problémy se srdcem nebo krevním tlakem;

dušnost nebo kašel;

křeče;

pásový opar (lokalizovaný v okolí očí nebo šířící se po celém těle);

příznaky pozvolného ustupování nádoru, jako jsou svalové křeče, svalová slabost, zmatek, ztráta 
nebo poruchy zraku nebo potíže s dechem a dušnost;

ztráta paměti, problémy s myšlením, obtíže při chůzi nebo ztráta zraku. Může se jednat 
o příznaky závažné infekce mozku a Váš lékař může nařídit další vyšetření a sledování.

Před zahájením léčby přípravkem VELCADE a v jejím průběhu budete muset podstupovat pravidelná 
vyšetření krevního obrazu.

Pokud máte lymfom z plášťových buněk a spolu s přípravkem VELCADE Vám je podáván rituximab, 
musíte svého lékaře informovat:

pokud se domníváte, že nyní trpíte infekcí hepatitidy nebo že jste ji měl(a) v minulosti. V 
několika případech mohou být pacienti, kteří měli hepatitidu B, postiženi opakovaným 
výskytem hepatitidy, která může být smrtelná. Pokud máte infekci virem hepatitidy B 
v anamnéze, Váš lékař Vás bude pečlivě sledovat pro příznaky aktivní hepatitidy B.

Přečtěte si pozorně příbalové informace všech léčivých přípravků, které budete užívat v kombinaci s 
přípravkem VELCADE o informacích vztahujících se k těmto přípravkům před zahájením léčby 
přípravkem VELCADE. Pokud je užíván thalidomid, je zapotřebí zvláštní pozornosti testování 
těhotenství a preventivních opatření týkajících se těhotenství (viz bod Těhotenství a kojení v této 
části).

Děti a dospívající
VELCADE by se neměl používat u dětí a mladistvých, protože není známo, jaký na ně bude mít tento 
léčivý přípravek vliv.

Další léčivé přípravky a VELCADE
Prosím informujte svého lékaře, nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) 
v nedávné době.
Zejména informujte lékaře, pokud užíváte léčivé přípravky obsahující některou z následujících 
léčivých látek:
-

ketokonazol používaný při léčbě plísňových infekcí

-

ritonavir používaný při léčbě infekcí HIV

-

rifampicin, antibiotikum používané k léčbě bakteriálních infekcí

-

karbamazepin, fenytoin nebo fenobarbital užívané k léčbě epilepsie

-

třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) užívaná na deprese nebo jiné stavy

-

perorální antidiabetika (přípravky na léčbu cukrovky).

Těhotenství a kojení
Jestliže jste těhotná, neměla byste VELCADE užívat, pokud to není nezbytně nutné.

Jak muži, tak i ženy léčení přípravkem VELCADE musí během léčby a ještě 3 měsíce po jejím 
ukončení užívat účinnou antikoncepci. Pokud i přes tato opatření dojde k otěhotnění, oznamte to ihned 
svému lékaři.

Během léčby přípravkem VELCADE byste neměla kojit. Poraďte se s ošetřujícím lékařem, kdy je po 
ukončení léčby vhodné znovu začít kojit.

80

Thalidomid způsobuje vrozené vady a smrt plodu. Pokud je VELCADE podáván v kombinaci s 
thalidomidem, musíte dodržovat program prevence početí pro thalidomid (viz příbalová informace pro 
thalidomid).

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
VELCADE může vyvolat únavu, závrať, mdlobu nebo neostré vidění. Pokud pociťujete tyto 
nežádoucí účinky, nesmíte řídit motorová vozidla nebo používat nástroje nebo obsluhovat stroje; i 
když tyto účinky nepociťujete, měl(a) byste být opatrný(á).

3.

Jak se VELCADE používá

Lékař zvolí dávku přípravku VELCADE podle Vaší výšky a tělesné hmotnosti (tělesného povrchu). 
Obvyklá počáteční dávka přípravku VELCADE činí 1,3 mg/m

2

tělesného povrchu dvakrát týdně.

Lékař může změnit dávku a celkový počet léčebných cyklů podle Vaší odpovědi na léčbu, podle 
výskytu některých nežádoucích účinků a podle Vašeho stavu (např. jaterních potíží).

Progresivní mnohočetný myelom
Pokud je VELCADE podáván samostatně, dostanete 4 dávky přípravku VELCADE intravenózně 
(nitrožilně) 1., 4., 8. a 11. den, pak následuje 10denní „období odpočinku“ bez léčby. Trvání jednoho 
léčebného cyklu je 21 dní (3 týdny). Můžete dostat až 8 cyklů (24 týdnů).

Přípravek VELCADE Vám rovněž může být podáván společně s pegylovaným liposomálním 
doxorubicinem nebo s dexamethasonem.

Pokud je přípravek VELCADE podáván spolu s pegylovaným liposomálním doxorubicinem, bude 
Vám přípravek VELCADE podáván nitrožilně jako léčebný cyklus trvající 21 dní a pegylovaný 
liposomální doxorubicin v dávce 30 mg/m

se podává 4. den léčebného cyklu s přípravkem

VELCADE trvající 21 dní formou nitrožilní infuze po podání injekce přípravkuVELCADE.
Můžete dostat až 8 cyklů (24 týdnů).

Pokud je přípravek VELCADE podáván spolu s dexamethasonem, bude Vám přípravek VELCADE 
podáván nitrožilně jako 21denní léčebný cyklus a dexamethasonem v dávce 20 mg se podá 
perorálně 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den cyklu s přípravkem VELCADE trvající 21 dní.
Můžete dostat až 8 cyklů (24 týdnů).

Dříve neléčený mnohočetný myelom
Pokud jste dosud nebyl(a) léčen(a) na mnohočetný myelom a není u Vás vhodná transplantace 
krevních kmenových buněk, budete přípravek VELCADE dostávat nitrožilně spolu se dvěma dalšími 
léčivými přípravky; melfalanem a prednisonem.
V tomto případě je trvání léčebného cyklu 42 dní (6 týdnů). Dostanete 9 cyklů (54 týdnů).
-

V cyklech 1 až 4 se VELCADE podává dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a 32.

-

V cyklech 5 až 9 se VELCADE podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 22 a 29.

Melfalan (9 mg/m

2

) a prednison (60 mg/m

2

) se podávají perorálně ve dnech 1, 2, 3 a 4 prvního týdne 

každého cyklu.

Pokud jste dosud nebyl(a) léčen(a) na mnohočetný myelom a je u Vás vhodná transplantace krevních 
kmenových buněk, bude Vám přípravek VELCADE podáván ve formě nitrožilní injekce společně 
s přípravky dexamethasonem nebo dexamethasonem a thalidomidem jako indukční léčba.

Pokud je podáván VELCADE spolu s dexamethasonem, bude Vám přípravek VELCADE podáván 
nitrožilně jako 21denní léčebný cyklus a dexamethason 40 mg se podává perorálně 1., 2., 3. 4., 8., 9.,
10, a 11. den během, 21denního léčebného cyklu.
Budete dostávat 4 cykly (12 týdnů).

Pokud je podáván VELCADE spolu s thalidomidem a dexamethasonem, je trvání léčebného cyklu 
28 dní (4 týdny).

81

Dexametashon 40 mg se podává perorálně v den 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 a 11 během 28denního léčebného 
cyklu přípravku VELCADE a thalidomid se podává perorálně jednou denně, v dávce 50 mg, až do dne 
14 prvního cyklu, a pokud je snášen, dávka podávaná ve dnech 15-28 se zvýší na 100 mg a poté může 
být ještě dále zvýšena na 200 mg denně od druhého cyklu dále.
Může Vám být podáno nejvýše 6 cyklů (24 týdnů).

Dosud neléčený lymfom z plášťových buněk
Pokud jste dosud nebyl(a) na lymfom z plášťových buněk léčen(a), bude Vám přípravek VELCADE 
podáván nitrožilně spolu s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem.
Přípravek VELCADE se podává nitrožilně 1., 4., 8. a 11. den, poté následuje „období klidu“ bez
léčby. Trvání léčebného cyklu je 21 dní (3 týdny). Může Vám být podáno až 8 cyklů (24 týdnů).
1. den každého 21denního léčebného cyklu přípravkem VELCADE se ve formě nitrožilní infuze 
podávají následující léčivé přípravky:
rituximab v dávce 375 mg/m

2

, cyklofosfamid v dávce 750 mg/m

2

a doxorubicin v dávce 50 mg/m

2

.

Prednison se podává perorálně (ústy) v dávce 100 mg/m

2

1., 2., 3., 4. a 5. den léčebného cyklu 

přípravkem VELCADE.

Jak se VELCADE podává
Tento léčivý přípravek je pouze k nitrožilnímu podání. VELCADE Vám bude podáván pod dohledem 
lékařského personálu, který má zkušenosti s používáním cytotoxických léčivých přípravků.
Prášek přípravku VELCADE je nutno před podáním rozpustit. To provede odborný zdravotnický 
pracovník. Výsledný roztok se potom rychle, během 3 až 5 sekund, vstříkne do žíly.

Jestliže Vám bylo podáno příliš velké množství přípravku VELCADE
Vzhledem k tomu, že tento přípravek podává lékař nebo zdravotní sestra, je nepravděpodobné, že Vám 
bude podáno příliš velké množství. V nepravděpodobném případě předávkování bude lékař sledovat 
Váš stav pro případ, že by se vyskytly nežádoucí účinky.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí 
vyskytnout u každého. Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být závažné.

Pokud je Vám přípravek VELCADE podáván k léčbě mnohočetného myelomu nebo lymfomu 
z plášťových buněk, neprodleně informujte svého lékaře, jestliže zaznamenáte některý z následujících 
příznaků:
-

svalové křeče, svalová slabost

-

zmatenost, ztráta nebo poruchy zraku, slepota, záchvaty, bolest hlavy

-

dušnost, otok chodidel nebo změny srdečního tepu, vysoký krevní tlak, únava, mdloby

-

kašel a potíže s dýcháním nebo tíseň na hrudi.

Léčba přípravkem VELCADE může velmi často způsobit pokles počtu červených a bílých krvinek a 
krevních destiček. Před zahájením léčby přípravkem VELCADE a v jejím průběhu budete muset 
podstupovat pravidelná vyšetření krevního obrazu. Dále se může dostavit snížení počtu
-

krevních destiček, proto můžete být náchylnější k tvorbě modřin nebo krvácení bez zjevného 
poranění (např. střevní nebo žaludeční krvácení, krvácení z úst a dásní nebo mozkové nebo 
jaterní krvácení);

-

červených krvinek, což může vést k anemii s příznaky jako je únava a bledost;

-

bílých krvinek, což Vás učiní náchylnějšími k infekcím nebo příznakům podobným chřipce.

Pokud je Vám přípravek VELCADE podáván k léčbě mnohočetného myelomu, jsou nežádoucí 
účinky, které Vás mohou postihnout, uvedeny dále:

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 osobu z 10)

Změny citlivosti, necitlivost, brnění nebo pálení kůže nebo bolest rukou nebo nohou vzhledem 
k poškození nervů.

82

Snížení počtu červených krvinek a/nebo bílých krvinek (viz výše).

Horečka.

Nevolnost (pocit na zvracení) nebo zvracení, ztráta chuti k jídlu.

Zácpa s plynatostí nebo bez plynatosti (může být těžká).

Průjem: v tomto případě je důležité, abyste pil(a) více vody než obvykle. Lékař Vám může 
předepsat ještě lék k léčbě průjmu.

Únava (vysílení), pocit slabosti.

Bolest svalů, bolest kostí.

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob)

Nízký krevní tlak, náhlý pokles krevního tlaku po postavení se, který může vést až k mdlobám.

Vysoký krevní tlak.

Snížená činnost ledvin.

Bolest hlavy.

Celkový pocit nemoci, bolest, závratě, točení hlavy, pocit slabosti nebo ztráta vědomí.

Třes.

Infekce včetně zánětu plic, infekcí dýchacích cest, zánět průdušek, plísňové infekce, kašel
s hlenem, onemocnění podobné chřipce.

Pásový opar (ohraničený včetně výskytu kolem očí nebo rozšířený po těle).

Bolesti na hrudi nebo dušnost při tělesné námaze.

Různé typy vyrážek.

Svědění kůže, bulky na kůži nebo suchá kůže.

Zrudnutí obličeje nebo praskání drobných vlásečnic.

Zrudnutí kůže.

Dehydratace (nedostatek tekutin v těle).

Pálení žáhy, plynatost, říhání, větry, bolest žaludku, krvácení ze střeva nebo žaludku.

Změna funkce jater.

Bolestivá ústa nebo rty, sucho v ústech, vředy v ústech nebo bolest v krku.

Úbytek tělesné hmotnosti, ztráta chuti.

Svalové křeče, svalové stahy, svalová slabost, bolest v hýždích.

Neostré vidění.

Infekce vnější vrstvy oka a vnitřního povrchu očních víček (zánět spojivek).

Krvácení z nosu.

Obtíže nebo problémy se spaním, pocení, úzkost, změny nálady, depresivní nálada, neklid nebo 
vzrušení, změny duševního stavu, dezorientace.

Otok těla zahrnující okolí očí i jiné části těla.

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu ze 100):

Srdeční selhání, srdeční infarkt, bolest na hrudi, nepříjemné pocity na hrudi, zrychlení nebo
zpomalení tlukotu srdce.

Selhání ledvin.

Zánět žil, krevní sraženiny v cévách a plicích.

Problém se srážlivostí krve.

Oběhové problémy.

Zánět vazivového obalu srdce nebo tekutiny okolo srdce.

Infekce včetně infekcí močových cest, chřipka, infekce herpetickým virem (opary), infekce ucha
a celulitida.

Krev ve stolici nebo krvácení ze sliznic např. úst, pochvy.

Poruchy cév v mozku.

Ochrnutí, křeče, pád, poruchy hybnosti, abnormální nebo změněné nebo snížené pocity (dotyku, 
slyšení, chuti, čichu), porucha pozornosti, třes, trhavé pohyby.

Artritida (zánět kloubů), včetně zánětu kloubů na prstech rukou i nohou a čelisti.

83

Problémy týkající se plic, které brání Vašemu tělu získat dostatek kyslíku. Mohou zahrnovat
obtížné dýchání, dušnost, dušnost i bez námahy, mělké dýchání, ztížené dýchání nebo zástava 
dýchání, sípání.

Škytavka, poruchy řeči.

Zvýšení nebo snížení tvorby moče (vzhledem k poškození ledvin), bolestivé močení nebo 
krev/bílkovina v moči, zadržování tekutin.

Změněná úroveň vědomí, zmatenost, poškození paměti nebo ztráta paměti.

Hypersenzitivita.

Zhoršení sluchu, hluchota nebo zvonění v uších, nepříjemné pocity v uchu.

Hormonální nerovnováha, která může ovlivňovat vstřebávání soli a vody.

Příliš vysoká činnost štítné žlázy.

Neschopnost tvořit dostatek insulinu nebo odolnost k normálním hladinám insulinu

Podráždění nebo zánět očí, nadměrná vlhkost očí, bolest oka, suché oči, infekce v oku, výtok 
z očí, nenormální vidění, krvácení z oka.

Otoky lymfatických žláz.

Ztuhlost kloubů nebo svalů, pocit tíhy, bolest ve slabinách.

Vypadávání vlasů a nenormální struktura vlasů.

Alergické reakce.

Zarudnutí a bolest v místě injekce.

Bolest v ústech.

Infekce nebo zánět úst, vřídky v ústech, jícnu, žaludku a střevech, někdy spojené s bolestí nebo 
krvácením, špatný pohyb střev (včetně ucpání), bolest břicha nebo jícnu, obtížné polykání, 
zvracení krve.

Kožní infekce.

Bakteriální a virové infekce.

Infekce zubů.

Zánět slinivky břišní, neprůchodnost žlučovodu.

Bolest genitálu, problémy s erekcí.

Zvýšení tělesné hmotnosti.

Žízeň.

Zánět jater.

Obtíže v místě injekce nebo obtíže spojené s injekčním aplikátorem.

Kožní reakce a problémy (mohou být závažné a život ohrožující), vředy na kůži.

Modřiny, pády a zranění.

Zánět nebo krvácení krevních cév, které se mohou projevit jako malé červené tečky (obvykle na 
dolních končetinách) až velké skvrny podobné modřinám na kůži nebo tkáni.

Benigní (nezhoubné) cysty.

Závažný vratný stav mozku, který zahrnuje křeče, vysoký krevní tlak, bolest hlavy, únavu, 
zmatenost, slepotu nebo jiné problémy se zrakem.

Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 1 000)

Problémy se srdcem, které zahrnují srdeční infarkt a anginu pectoris.

Návaly.

Změna zbarvení žil.

Zánět míšních nervů.

Problémy s ušima, krvácení z uší.

Snížená činnost štítné žlázy.

Budd-Chiariho syndrom (klinické příznaky způsobené neprůchodností žil v játrech).

Změna funkce střev nebo nenormální funkce střev.

Krvácení do mozku.

Žluté zbarvení očí a kůže (žloutenka).

Závažná alergická reakce (anafylaktický šok), jejíž známky mohou zahrnovat obtíže 
s dýcháním, bolest nebo svíravý pocit na hrudi a/nebo závrať/mdlobu, závažné svědění kůže 

84

nebo vznik puchýřů na kůži, otok obličeje, rtů, jazyka a/nebo hrdla, což může vést k problémům 
s polykáním, kolaps.

Onemocnění prsou.

Výtok z pochvy.

Otok genitálu.

Neschopnost snášet alkohol.

Úbytek tělesné hmotnosti.

Zvýšení chuti k jídlu.

Pisklavý hlas.

Výpotek v kloubech.

Cysty v kloubních pouzdrech (synoviální cysty).

Zlomeniny.

Rozpad svalových vláken vedoucí k dalším problémům.

Otok jater, jaterní krvácení.

Rakovina ledvin.

Změny na kůži podobné lupénce.

Rakovina kůže.

Bledost kůže.

Zvýšení počtu krevních destiček nebo plazmatických buněk (druh bílých krvinek) v krvi.

Neobvyklá reakce na krevní transfuzi.

Částečná nebo úplná ztráta zraku.

Snížení pohlavní touhy.

Slinění.

Vyvalené oči.

Citlivost na světlo.

Zrychlené dýchání.

Bolest konečníku.

Žlučové kameny.

Kýla.

Poranění.

Lámavé nebo slabé nehty.

Neobvyklé ukládání bílkovin v životně důležitých orgánech.

Bezvědomí.

Vředy ve střevech.

Selhání více orgánů.

Úmrtí.

Pokud je Vám přípravek VELCADE podáván spolu s dalšími léky k léčbě lymfomu z plášťových 
buněk, jsou nežádoucí účinky, které Vás mohou postihnout, uvedeny dále:

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 osobu z 10)

Zápal plic

Ztráta chuti k jídlu

Citlivost, necitlivost, mravenčení nebo pálivé pocity na kůži nebo bolesti v rukou a nohou v 
důsledku poškození nervů

Pocit na zvracení a zvracení

Průjem

Vředy v ústech

Zácpa

Bolest svalů, bolest kostí

Vypadávání vlasů a nenormální struktura vlasů

Únava, pocit slabosti

Horečka

85

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 10)

Pásový opar (lokalizovaný kolem očí nebo rozšířený po těle)

Infekce herpetickým virem

Bakteriální a virové infekce

Infekce dýchacích cest, zánět průdušek, kašel s hlenem, nemoc podobná chřipce

Plísňové infekce

Přecitlivělost (alergická reakce)

Neschopnost vytvářet dostatek inzulinu nebo rezistence vůči normálním hladinám inzulinu

Zadržování tekutin

Potíže se spánkem nebo problematický spánek

Ztráta vědomí

Změněná úroveň vědomí, zmatenost

Pocit točení hlavy, závratě

Zrychlený tep, vysoký krevní tlak, pocení,

Abnormální vidění, rozmazané vidění

Srdeční selhání, infarkt myokardu, bolesti na hrudi, nepříjemné pocity na hrudi, zrychlený nebo 
zpomalený tep

Vysoký nebo nízký krevní tlak

Náhlý pokles krevního tlaku při napřímení, což může vést k mdlobám

Dušnost při námaze

Kašel

Škytavka

Zvonění v uších, nepříjemné pocity v uchu

Krvácení ze střev nebo žaludku

Pálení žáhy

Bolest břicha, nadýmání

Potíže s polykáním

Infekce nebo zánět žaludku a střev

Bolest břicha

Bolavá ústa nebo rty, bolesti v hrdle

Porucha jaterních funkcí

Svědění kůže

Zarudnutí kůže

Vyrážka

Svalové křeče

Infekce močových cest

Bolest v končetinách

Otok těla zahrnující oči a další části těla

Třesavka

Zarudnutí a bolest v místě injekce

Celkový pocit nemoci

Ztráta tělesné hmotnosti

Nárůst tělesné hmotnosti

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu ze 100)

Zánět jater

Těžká alergická reakce (anafylaktická reakce), jejíž známky mohou zahrnovat potíže s dechem, 
bolesti na hrudi nebo tíseň na hrudi a/nebo pocit točení hlavy/mdloby, silné svědění nebo boule 
na kůži, otok obličeje, rtů, jazyka a/nebo hrdla, což může způsobit potíže při polykání, kolaps

Pohybové poruchy, ochrnutí, záškuby

Závrať

Ztráta sluchu, hluchota

86

Poruchy, které mohou postihnout plíce zabraňující dostatečnému přísunu kyslíku do těla. 
Některé z nich zahrnují dýchací obtíže, dušnost, klidovou dušnost, dýchání, které se změní v 
mělké, obtížné nebo se zastaví, sípání

Krevní sraženiny v plicích

Žluté zbarvení očí a kůže (žloutenka)

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. 
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové 
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení 
nežádoucích účinků uvedeného v

Dodatku V

. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět 

k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5.

Jak VELCADE uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na injekční lahvičce a na 
krabičce za EXP.

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek 
chráněn před světlem.

Rekonstituovaný roztok je nutno použít ihned po přípravě. Není-li rekonstituovaný roztok použit 
okamžitě, doba a podmínky uchovávání po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. 
Rekonstituovaný roztok je však stabilní 8 hodin před aplikací při teplotě do 25 °C, je-li uchováván
v originální injekční lahvičce a/nebo injekční stříkačce, celková doba uchovávání rekonstituovaného 
léčivého přípravku před podáním nesmí přesáhnout 8 hodin.

VELCADE je určen pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad 
musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

6.

Obsah balení a další informace

Co VELCADE obsahuje
-

Léčivou látkou je bortezomibum (bortezomib). Jedna injekční lahvička obsahuje 1 mg
bortezomibu (jako esteru kyseliny boronové s mannitolem). Po rozpuštění obsahuje 1 ml 
injekčního roztoku 1 mg bortezomibu.

-

Pomocné látky jsou mannitol (E421) a dusík.

Jak VELCADE vypadá a co obsahuje toto balení
VELCADE prášek pro injekční roztok je bílá až šedobílá hmota nebo prášek.

Jedno balení přípravku VELCADE 1 mg, prášku pro injekční roztok obsahuje skleněnou injekční 
lahvičku se zeleným krytem umístěnou v průhledném blistru.

Držitel rozhodnutí o registraci
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgie

Výrobce
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30

87

B-2340 Beerse
Belgie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV
Antwerpseweg 15-17
B-2340 Beerse
Tel/Tél + 32 14 64 94 11

Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Geležinio Vilko g. 18A
LT-08104 Vilnius
Tel: +370 5 278 68 88

България
„Джонсън & Джонсън България” ЕООД
ж.к. Младост 4
Бизнес Парк София, сграда 4
София 1766
Тел.: +359 2 489 94 00

Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV
Antwerpseweg 15-17
B-2340 Beerse
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 14 64 94 11

Česká republika
Janssen Cilag s.r.o.
Karla Engliše 3201/06
CZ-150 00 Praha 5-Smíchov
Tel: +420 227 012 227

Magyarország
Janssen Cilag Kft.
Nagyenyed u. 8-14
H-Budapest, 1123
Tel.: +36 1 884 2858

Danmark
Janssen Cilag A/S
Bregnerødvej 133
DK-3460 Birkerød
Tlf: +45 45 94 82 82

Malta
AM MANGION LTD.
Mangion Building, Triq Ġdida fi Triq Valletta
MT-Ħal-Luqa LQA 6000
Tel: +356 2397 6000

Deutschland
Janssen-Cilag GmbH
Johnson & Johnson Platz 1
D-41470 Neuss
Tel: +49 2137 955-955

Nederland
Janssen-Cilag B.V.
Graaf Engelbertlaan 75
NL-4837 DS Breda
Tel: + 31 76 711 1111

Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Lõõtsa 2
EE-11415 Tallinn
Tel: +372 617 7410

Norge
Janssen-Cilag AS.
Postboks 144
NO-1325-Lysaker
Tlf: + 47 24 12 65 00

Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.
Λεωφόρος Ειρήνης 56
GR-151 21 Πεύκη, Αθήνα
Tηλ: +30 210 80 90 000

Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH
Vorgartenstraße 206B
A-1020 Wien
Tel:+43 1 610 300

España
Janssen-Cilag, S.A.
Paseo de las Doce Estrellas, 5-7
E-28042 Madrid
Tel: +34 91 722 81 00

Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
ul. Iłżecka 24
PL-02-135 Warszawa
Tel.: + 48 22 237 60 00