Dle platné legislativy nelze tento produkt koupit v online lékárnách.
Potřebujete poradit s výběrem léků? Obraťte se na naše lékárníky v odborné poradně!
PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 1 mg (jako mannitoli ester bortezomibi). Po rekonstituci obsahuje 1 ml intravenózního injekčního roztoku bortezomibum 1 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA
Prášek pro injekční roztok. Bílý až šedobílý koláč nebo prášek. 4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
VELCADE je v monoterapii nebo v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo s dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s progresivním mnohočetným myelomem, kteří již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu a kteří již podstoupili transplantaci hematopoetických kmenových buněk nebo nejsou pro tuto transplantaci vhodní. VELCADE je v kombinaci s melfalanem a prednisonem indikován k léčbě dospělých pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých není vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk. VELCADE je v kombinaci s dexamethasonem nebo s dexamethasonem a thalidomidem indikován k indukční léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk. VELCADE je v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk, u kterých není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk. 4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba přípravkem VELCADE musí být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou onkologických pacientů, nicméně přípravek může být podáván zdravotnickým pracovníkem se zkušenostmi s používáním chemoterapeutik. Přípravek VELCADE musí být rekonstituován zdravotnickým pracovníkem (viz bod 6.6). Léčba musí být zahájena a vedena pod dohledem kvalifikovaného lékaře se zkušenostmi s chemoterapeutickými látkami. Rekonstituci přípravku VELCADE musí provádět zdravotnický pracovník. Dávkování při léčbě progresivního mnohočetného myelomu (pacienti, kteří dostávali minimálně jednu předchozí terapii) Monoterapie
VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí, doporučená dávka je 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den během 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za léčebný cyklus. Doporučuje se, aby pacienti podstoupili 2 léčebné cykly s přípravkem VELCADE po potvrzení kompletní odpovědi. Doporučuje se rovněž, aby pacienti, kteří odpovídají na léčbu a u kterých nebylo dosaženo kompletní remise, podstoupili celkem 8 léčebných cyklů s přípravkem VELCADE. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE má být nejméně 72 hodin Úprava dávkování během léčby a při opětovném zahájení léčby v monoterapii
Léčba přípravkem VELCADE musí být přerušena při výskytu jakékoli nehematologické toxicity stupně 3 nebo jakékoli hematologické toxicity stupně 4 s výjimkou neuropatie, jak je uvedeno níže (viz také bod 4.4). Jakmile příznaky toxicity ustoupí, může být léčba přípravkem VELCADE znovu zahájena dávkou sníženou o 25 % (1,3 mg/m2 snížit na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 snížit na 0,7 mg/m2). Jestliže toxicita neodezněla nebo se objeví i při nejnižší dávce, musí se uvažovat o ukončení léčby přípravkem VELCADE, zejména pokud přínos léčby prokazatelně nepřevýší riziko. Neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie
Pacienti, u kterých se v souvislosti s léčbou bortezomibem objevila neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie, mají být léčeni tak, jak uvádí tabulka 1 (viz bod 4.4). Pacienti s již existující závažnou neuropatií mohou být léčeni přípravkem VELCADE pouze po pečlivém zhodnocení poměru rizika/přínosu. Tabulka 1: Doporučené* úpravy dávkování při neuropatii související s bortezomibem
Závažnost neuropatie Úprava dávkování
Stupeň 1 (asymptomatická, ztráta hlubokých šlachových reflexů nebo parestezie) bez bolesti nebo ztráty funkce Žádná Stupeň 1 s bolestí nebo stupeň 2 [středně závažné příznaky, omezení instrumentálních aktivit denního života (Activities of Daily Living = ADL)**] Snížit přípravek VELCADE na 1,0 mg/m2 nebo změnit dávkovací režim přípravku VELCADE na 1,3 mg/m2 jednou týdně Stupeň 2 s bolestí nebo stupeň 3 (závažné příznaky, omezení sebeobslužných ADL***) Přerušit léčbu přípravkem VELCADE, dokud projevy toxicity neustoupí. Po ústupu toxicity obnovit léčbu přípravkem VELCADE dávkou sníženou na 0,7 mg/m2 jednou týdně. Stupeň 4 (život ohrožující následky, nutná okamžitá intervence) a/nebo závažná autonomní neuropatie Ukončit léčbu přípravkem VELCADE
VELCADE 1 mg, prášek pro injekční roztok, se podává formou intravenózní injekce v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a 11. den 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE má být nejméně 72 hodin. Pegylovaný liposomální doxorubicin se podává v dávce 30 mg/m² ve 4. den léčebného cyklu s přípravkem VELCADE ve formě jednohodinové intravenózní infuze podávané po injekci přípravku VELCADE. Této kombinované léčby se může podat až 8 cyklů, pokud u pacienta nedošlo k progresi a pacient léčbu toleruje. Pacienti, kteří dosáhnou kompletní odpovědi, mohou pokračovat v léčbě nejméně 2 cykly po prvním zaznamenání kompletní odpovědi, i když to vyžaduje léčbu delší než 8 cyklů. Pacienti, kterým se hladiny paraproteinů po 8 cyklech nadále snižují, mohou pokračovat v léčbě, dokud tolerují léčbu a nadále na ní odpovídají. Podrobnější informace o pegylovaném liposomálním doxorubicinu jsou uvedené v příslušném souhrnu údajů o přípravku. Kombinace s dexamethasonem
VELCADE 1 mg, prášek pro injekční roztok, se podává formou intravenózní injekce v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období je považováno za jeden léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE musí být nejméně 72 hodin Dexamethason se podává perorálně v dávce 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den léčebného cyklu s přípravkem VELCADE. Pacienti, kteří dosáhnou odpovědi, nebo se jejich onemocnění stabilizuje po 4 cyklech této kombinované léčby, mohou nadále dostávat stejnou kombinaci nejvýše po další 4 cykly. Podrobnější informace o dexamethasonu jsou uvedené v příslušném souhrnu údajů o přípravku. Úpravy dávkování kombinované léčby u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem
Při úpravách dávkování přípravku VELCADE při kombinované léčbě se postupuje podle pokynů k úpravě dávkování, které jsou uvedené u monoterapie výše. Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk Kombinovaná léčba s melfalanem a prednisonem
VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí v kombinaci s perorálním melfalanem a perorálním prednisonem tak, jak je uvedeno v tabulce 2. Za jeden léčebný cyklus se považuje 6týdenní období. V cyklech 1 - 4 se VELCADE podává dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a 32. V cyklech 5 - 9 se VELCADE podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 22 a 29. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE má být nejméně 72 hodin Jak melfalan tak i prednison se podávají perorálně ve dnech 1, 2, 3 a 4 v prvním týdnu každého cyklu. Podává se devět léčebných cyklů této kombinované léčby. Tabulka 2: Doporučené dávkování pro VELCADE v kombinaci s melfalanem a prednisonem
VELCADE dvakrát týdně (cykly 1 - 4)
Týden 1 2 3 4 5 6
Vc (1,3 mg/m2) Den 1 -- -- Den 4 Den 8 Den 11 Klid ové obdo bí Den 22 Den 25 Den 29 Den 32 Klid ové obdo bí m (9 mg/m2) p (60 mg/m2) Den 1 Den 2 Den 3 Den 4 -- -- Klid ové obdo bí -- -- -- -- Klid ové obdo bí VELCADE jednou týdně (cykly 5 - 9)
Týden 1 2 3 4 5 6
Vc (1,3 mg/m2) Den 1 -- -- -- Den 8 Klid ové obdo bí Den 22 Den 29 Klid ové obdo bí m (9 mg/m2) p (60 mg/m2) Den 1 Den 2 De n 3 Den 4 -- Klid ové obdo bí -- -- Klid ové obdo bí Vc = VELCADE; m = melfalan; p = prednison Úprava dávkování během léčby a při opakovaném zahájení léčby u kombinované terapie s melfalanem a prednisonem Před zahájením nového cyklu léčby:
Toxicita Úprava nebo odložení dávkování
Hematologická toxicita během cyklu:
Léčba přípravkem VELCADE se má přerušit do ustoupení příznaků toxicity na stupeň 1 nebo k výchozímu stavu. Poté je možno znovu zahájit podání přípravku VELCADE s dávkou o jednu úroveň nižší (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Při neuropatické bolesti a/nebo periferní neuropatii spojené s přípravkem VELCADE buď pozastavte, a/nebo upravte dávku, jak je uvedeno v tabulce 1. Další informace týkající se melfalanu a prednisonu jsou uvedeny v odpovídajících souhrnech údajů o přípravku. Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk (indukční terapie) Kombinovaná léčba s dexamethasonem
VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den během 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Podávají se čtyři cykly léčby přípravku VELCADE. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE má být nejméně 72 hodin. Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11 léčebného cyklu přípravku VELCADE. Podávají se čtyři léčebné cykly této kombinované léčby. Kombinovaná léčba s dexamethasonem a thalidomidem
VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den během 28denního léčebného cyklu. Toto 4týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE má být nejméně 72 hodin. Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11 léčebného cyklu přípravku VELCADE. Thalidomid se podává perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1 - 14 a je-li snášen, dávka se poté zvýší na 100 mg denně ve dnech 15 - 28, a může se poté dále zvyšovat na 200 mg denně od 2. cyklu (viz tabulka 4). Podávají se čtyři cykly této kombinace. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE musí činit nejméně 72 hodin Tabulka 4: Dávkování přípravku VELCADE v kombinované léčbě u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk Vc+ Dx Cykly 1 až 4Týden 1 2 3
Vc (1,3 mg/m2) Den 1, 4 Den 8, 11 Klidové období Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 - Vc+Dx+T Cyklus 1Týden 1 2 3 4
Vc (1,3 mg/m2) Den 1, 4 Den 8, 11 Klidové období Klidové období T 50 mg Denně Denně - - T 100 mga - - Denně Denně Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 - - Cyklus 2 až 4b
Vc (1,3 mg/m2) Den 1, 4 Den 8, 11 Klidové období Klidové období T 200 mga Denně Denně Denně Denně Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 - - Vc = VELCADE; Dx = dexamethason; T = thalidomid a Dávka thalidomidu se zvýší na 100 mg od týdne 3 cyklu 1, pouze pokud je tolerována dávka 50 mg, a na 200 mg od cyklu 2, pouze pokud je tolerována dávka 100 mg. b Pacientům, kteří dosáhnou po 4 cyklech alespoň částečné odpovědi, lze podat až 6 cyklů Úprava dávkování u pacientů vhodných k transplantaci
Úprava dávkování přípravku VELCADE se má řídit pokyny pro úpravu dávek při monoterapii. Je-li VELCADE podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, je dále v případě toxicity nutno zvážit vhodné snížení dávky těchto léčivých přípravků podle doporučení v souhrnech údajů o přípravku. Dávkování u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (mantle cell lymphoma, MCL) Kombinovaná léčba s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (VcR-CAP)
VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den, poté od 12. do 21. dne následuje 10denní klidové období. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Doporučuje se šest cyklů léčby přípravkem VELCADE, i když u pacientů s první doloženou odpovědí v 6. cyklu lze podat další 2 cykly léčby přípravkem VELCADE. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE má být odstup nejméně 72 hodin.
: Před zahájením nového cyklu léčby:
Toxicita Úprava nebo odklad dávkování
Hematologická toxicita
Nejsou k dispozici údaje, které by naznačovaly nutnost úpravy dávkování u pacientů nad 65 let s mnohočetným myelomem nebo lymfomem z plášťových buněk. Nejsou k dispozici studie týkající se použití přípravku VELCADE u starších pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk. Proto nelze pro tuto populaci uvést žádné doporučení pro dávkování. Ve studii u dříve neléčených pacientů s lymfomem z plášťových buněk dostávalo přípravek VELCADE 42,9 % pacientů ve věkovém rozmezí 65 - 74 let a 10,4 % pacientů ve věku ≥ 75 let. U pacientů ve věku ≥ 75 let byly oba režimy, tj. VcR-CAP i R-CHOP méně tolerovány (viz bod 4.8). Porucha funkce jater
Pacienti s lehkou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávkování a léčí se doporučenou dávkou. U pacientů se středně težkou nebo težkou poruchou funkce jater se léčba zahájí sníženou dávkou přípravku VELCADE 0,7 mg/m2 v injekci během prvního léčebného cyklu; v závislosti na pacientově snášenlivosti je možné zvážit zvýšení dávky na 1,0 mg/m2 nebo další snížení na 0,5 mg/m2 (viz tabulka 6 a body 4.4 a 5.2). Tabulka 6: Doporučená modifikace počáteční dávky přípravku VELCADE u pacientů s poruchou funkce jater
Stupeň poruchy funkce jater*
Hladina bilirubinu
HladinaSGOT (AST)
Modifikace počáteční dávky
Lehký ≤ 1,0x ULN > ULN Žádná
1,0x 1,5x ULN Jakákoli Žádná Středně težký > 1,5x 3x ULN Jakákoli Snižte dávku přípravku VELCADE na 0,7 mg/m2 v prvním léčebném cyklu. Podle snášenlivosti pacienta zvažte v dalších cyklech zvýšení dávky na 1,0 mg/m2 nebo další snížení dávky na 0,5 mg/m2. Težký > 3x ULN Jakákoli Zkratky: SGOT = sérová glutamát-oxalacetotransamináza; AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horní hranice normálního rozmezí
- Založeno na klasifikaci NCI Organ Dysfunction Working Group pro kategorizaci poruchy funkce jater (lehká, středně težká, težká). Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně težkou poruchou funkce ledvin [clearance kreatininu (CrCl)
20 ml/min/1,73 m2] není farmakokinetika bortezomibu ovlivněna, proto u těchto pacientů není nutná úprava dávky. Není známo, zda u pacientů s težkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 20 ml/min/1,73 m2), kteří nepodstupují dialýzu, dochází k ovlivnění farmakokinetiky bortezomibu. Protože dialýza může koncentrace bortezomibu snížit, je nutno VELCADE podávat po provedení dialýzy (viz bod 5.2). Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku VELCADE u dětí mladších 18 let nebyla stanovena (viz body 5.1 a 5.2). V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.. Způsob podání VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok je určen pouze pro intravenózní podání. VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok je určen pro intravenózní nebo subkutánní podání. VELCADE se nesmí podávat jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí. Intravenózní injekce
VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok je určen pouze pro intravenózní podání. Rekonstituovaný roztok se podává jako 3 - 5sekundový bolus intravenózní injekcí periferním nebo centrálním intravenózním katétrem s následným výplachem injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Mezi 2 dávkami přípravku VELCADE musí být odstup alespoň 72 hodin. Pokud se přípravek VELCADE podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, pokyny k jejich podávání naleznete v příslušných souhrnech údajů o těchto přípravcích. 4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku, bór nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Akutní difuzní infiltrativní plicní a perikardiální nemoc. Pokud je VELCADE podáván v kombinaci s jinými léčivými přípravky, další kontraindikace naleznete v příslušných souhrnech údajů těchto přípravků. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Pokud se VELCADE podává v kombinaci s jinými přípravky, je třeba před zahájením léčby přípravkem VELCADE prostudovat informace o těchto přípravcích v příslušném souhrnu údajů o přípravku. Pokud je podáván thalidomid, je třeba věnovat zvláštní pozornost těhotenským testům a požadavkům na prevenci (viz bod 4.6). Intratekální podání Při neúmyslném intratekálním podání přípravku VELCADE došlo k úmrtím. VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok je určen pouze pro intravenózní podání, zatímco VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok je určen pro intravenózní nebo subkutánní podání. Přípravek VELCADE se nesmí podávat intratekálně. Gastrointestinální toxicita Při léčbě přípravkem VELCADE je velmi častá gastrointestinální toxicita zahrnující nauzeu, průjem, zvracení a zácpu. Méně často byly hlášeny případy ileu (viz bod 4.8). Proto by pacienti, kteří trpí zácpou, mají být pečlivě sledováni. Hematologická toxicita Léčba přípravkem VELCADE je velmi často provázena hematologickou toxicitou (trombocytopenií, neutropenií a anemií). Ve studiích u pacientů s recidivujícím mnohočetným myelomem, léčených přípravkem VELCADE, a u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk léčených přípravkem VELCADE v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (VcR-CAP), byla jednou z nejčastějších hematologických toxicit přechodná trombocytopenie. Počty trombocytů byly nejnižší 11. den každého cyklu léčby přípravkem VELCADE a obvykle se do příštího cyklu vrátily na výchozí hodnoty. Nebyla prokázána kumulativní trombocytopenie. Naměřená dolní hodnota průměrného počtu trombocytů činila v monoterapeutických studiích léčby mnohočetného myelomu přibližně 40 % výchozí hodnoty a ve studii léčby lymfomu z plášťových buněk to bylo 50 %. U pacientů s pokročilým myelomem souvisela závažnost trombocytopenie s počtem trombocytů před zahájením léčby; při výchozí hodnotě počtu trombocytů < 75 000/µl, 90 % z 21 pacientů mělo během studie počet ≤ 25 000/µl, včetně 14 % < 10 000/µl; proti tomu při výchozí hodnotě počtu trombocytů > 75 000/µl mělo pouze 14 % z 309 pacientů během studie počet trombocytů ≤ 25 000/l. U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla ve skupině léčené přípravkem VELCADE (VcR-CAP) v porovnání se skupinou neléčenou přípravkem VELCADE (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison [R-CHOP]) vyšší incidence (56,7 % versus 5,8 %) trombocytopenie stupně 3 a vyššího. Tyto dvě léčebné skupiny si byly podobné, pokud jde o celkovou incidenci krvácivých příhod všech stupňů (6,3 % ve skupině VcR-CAP a 5,0 % ve skupině R-CHOP) i o krvácivé příhody stupně 3 a vyššího (VcR-CAP: 4 pacienti [1,7 %]; R-CHOP: 3 pacienti [1,2 %]). Ve skupině VcR-CAP dostalo transfuzi trombocytů 22,5 % pacientů v porovnání se 2,9 % pacientů ve skupině R-CHOP. V souvislosti s léčbou přípravkem VELCADE bylo hlášeno gastrointestinální a intracerebrální krvácení. Proto je před každou aplikací přípravku VELCADE nutno stanovit počet trombocytů. Pokud je počet trombocytů < 25 000/µl nebo, v případě kombinace s melfalanem a prednisonem, pokud je počet trombocytů ≤ 30 000/µl, léčba přípravkem VELCADE by měla být zastavena (viz bod 4.2). Potenciální přínos léčby musí být pečlivě posouzen proti rizikům, zvláště v případě středně těžké až těžké trombocytopenie s rizikovými faktory krvácení. V průběhu léčby přípravkem VELCADE musí být často sledován kompletní krevní obraz a diferenciál včetně počtu trombocytů. Pokud je to klinicky vhodné, je nutno zvážit transfuzi trombocytů (viz bod 4.2). U pacientů s lymfomem z plášťových buněk byla pozorována přechodná neutropenie, která byla mezi cykly reverzibilní, přičemž zde nebyl žádný průkaz kumulativní neutropenie. Neutrofily byly nejnižší
Studie in vitro naznačují, že bortezomib je slabý inhibitor izoenzymů 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, a 3A4 cytochromu P450 (CYP). Na základě omezeného podílu (7 %) isoenzymu CYP2D6 na metabolismu bortezomibu nelze očekávat, že by slabý metabolický fenotyp CYP2D6 ovlivnil celkový metabolismus bortezomibu. Studie lékových interakcí, která posuzovala účinek ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu, ukázala na základě údajů od 12 pacientů, že u bortezomibu (podávaného intravenózně) došlo ke střednímu zvýšení hodnoty AUC o 35 % (CI90 % [1,032 až 1,772]). Proto pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazolem, ritonavirem) mají být pečlivě sledováni. Ve studii lékových interakcí, která posuzovala účinek omeprazolu, silného inhibitoru CYP2C19, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózně), se na základě údajů od 17 pacientů neprokázal významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu. Studie lékových interakcí hodnotící vliv rifampicinu, silného induktoru CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózně), ukázala na základě údajů od 6 pacientů průměrné snížení AUC bortezomibu o 45 %. Současné používání bortezomibu se silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicinem, karbamazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou) se tedy nedoporučuje, protože může být snížena účinnost. V téže studii lékových interakcí byl hodnocen účinek dexamethasonu, slabšího induktoru CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaný intravenózně). Na základě údajů od 7 pacientů nebyl pozorován významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu. Studie lékových interakcí hodnotící účinek melfalanu - prednisonu na farmakokinetiku bortezomibu ukázala 17 % zvýšení střední AUC bortezomibu (podávaného intravenózně) na základě údajů od 21 pacientů. Toto není považováno za klinicky významné. V průběhu klinického hodnocení byly u pacientů s diabetem, kteří užívali perorální antidiabetika, méně často a často hlášeny případy hypoglykemie a hyperglykemie. U pacientů, kteří užívají perorální antidiabetika a jsou léčeni přípravkem VELCADE, je nutné pečlivě sledovat glykemii a upravovat dávkování antidiabetik. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Antikoncepce u mužů a žen Muži i ženy ve fertilním věku musí po dobu léčby a ještě další 3 měsíce po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci. Těhotenství Pro bortezomib neexistují klinické údaje týkající se expozice v těhotenství. Teratogenní potenciál bortezomibu nebyl plně prozkoumán. V neklinických studiích nevykazoval bortezomib vliv na embryonální/fetální vývoj u laboratorních potkanů a králíků po podání nejvyšších dávek tolerovaných matkou. Studie na zvířatech zaměřené na vliv bortezomibu na průběh porodu a postnatální vývoj nebyly provedeny (viz bod 5.3). VELCADE nesmí být během těhotenství podáván, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu přípravkem VELCADE. Jestliže je přípravek VELCADE podáván během těhotenství nebo pokud žena během léčby tímto přípravkem otěhotní, je nutno ji seznámit s možnými riziky pro plod. Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady. Thalidomid je kontraindikován v těhotenství a u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny všechny podmínky programu prevence početí pro thalidomid. Pacienti léčení přípravkem VELCADE v kombinaci s thalidomidem mají dodržovat program prevence početí pro thalidomid. Další informace viz souhrn údajů o přípravku pro thalidomid. Kojení Není známo, zda je bortezomib vylučován do lidského mateřského mléka. Z důvodu možných závažných nežádoucích účinků přípravku VELCADE pro kojené dítě je nutno v průběhu léčby přípravkem VELCADE ukončit kojení. Fertilita S přípravkem VELCADE nebyly provedeny studie fertility (viz bod 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
VELCADE má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Používání přípravku VELCADE může souviset velmi často s únavou, často se závratěmi, méně často se synkopami a ortostatickou/posturální hypotenzí nebo často s rozmazaným viděním. Pacienti musejí proto být při řízení nebo obsluze strojů opatrní a mají být upozorněni, že nesmí řídit nebo obsluhovat stroje, pokud se u nich tyto příznaky objeví (viz bod 4.8). 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn profilu bezpečnosti Mezi závažné nežádoucí účinky, které byly při léčbě přípravkem VELCADE hlášeny méně často, patří srdeční selhání, syndrom nádorového rozpadu, plicní hypertenze, syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie, akutní difuzní infiltrativní postižení plic a vzácně autonomní neuropatie. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby přípravkem VELCADE jsou nauzea, průjem, zácpa, zvracení, únava, pyrexie, trombocytopenie, anemie, neutropenie, periferní neuropatie (včetně senzorické), bolest hlavy, parestezie, snížení chuti k jídlu, dyspnoe, vyrážka, herpes zoster a myalgie. Souhrn nežádoucích účinků v tabulce Mnohočetný myelom
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 7 mají podle hodnocení zkoušejících přinejmenším možný nebo pravděpodobný příčinný vztah k léčbě přípravkem VELCADE. Tyto nežádoucí účinky jsou odvozeny ze sloučených údajů od 5476 pacientů, z nichž 3996 pacientů bylo léčeno přípravkem VELCADE v dávce 1,3 mg/m2 a jsou zahrnuty v tabulce 7. Celkem byl VELCADE podán k léčbě mnohočetného myelomu 3974 pacientům. Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 7 byla vytvořena s použitím verze 14.1 MedDRA. Zahrnuty jsou také nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení přípravku na trh, které nebyly pozorovány v klinických studiích. Tabulka 7: Nežádoucí účinky u pacientů s mnohočetným myelomem léčených přípravkem VELCADE v klinických studiích a všechny postmarketingové nežádoucí účinky bez ohledu na indikaci # Třídy orgánových
systémů Četnost Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Časté Herpes zoster (včetně diseminovaného a očního), pneumonie, infekce, herpes simplex, mykotické infekce Méně časté Infekce, bakteriální infekce, virová infekce, sepse (včetně septického šoku), bronchopneumonie, infekce herpetickým virem, herpetická meningoencefalitida#, bakteriemie (včetně stafylokokové), hordeolum, chřipka, celulitida, infekce související se zdravotnickým prostředkem, infekce kůže, infekce ucha, stafylokoková infekce, zubní infekce Vzácné Meningitida (včetně bakteriální), infekce virem Epstein-Barrové, genitální herpes, tonzilitida, mastoiditis, únavový syndrom po virovém onemocnění Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Vzácné Maligní neoplasma, plasmocytární leukemie, karcinom ledvin, novotvar, mycosis fungoides, benigní neoplasma Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté Trombocytopenie, neutropenie, anemie Časté Leukopenie, lymfopenie Méně časté Pancytopenie, febrilní neutropenie, koagulopatie, leukocytóza, lymfadenopatie, hemolytická anemie# Vzácné Diseminovaná intravaskulární koagulopatie, trombocytóza, syndrom hyperviskozity, porucha trombocytů blíže neurčená, trombotická mikroangiopatie (včetně trombocytopenické purpury)#, poruchy krve blíže neurčené, hemorhagická diatéza, lymfocytární infiltrace Poruchy imunitního systému Méně časté Angioedém#, hypersenzitivita Vzácné Anafylaktický šok, amyloidóza, reakce typu III zprostředkovaná imunitními komplexy Endokrinní poruchy Méně časté Cushingův syndrom, hypertyreóza, nepřiměřená sekrece antidiuretického hormonu Vzácné Hypotyreóza Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté Snížení chuti k jídlu Časté Dehydratace, hypokalemie, hyponatremie, abnormální hladina glukózy v krvi, hypokalcemie , enzymové abnormality Méně časté Syndrom nádorového rozpadu, neprospívání, hypomagnesemie, hypofosfatemie, hyperkalemie, hyperkalcemie, hypernatremie, abnormální hodnoty kyseliny močové, diabetes mellitus , retence tekutin Vzácné Hypermagnesemie, acidóza, nerovnováha elektrolytů, přetížení tekutinami, hypochloremie, hyperfosfatemie, hypovolemie, hyperchloremie, metabolické poruchy, deficit vitaminů řady B, deficit vitaminu B12, dna, zvýšení chuti k jídlu, intolerance alkoholu Psychiatrické poruchy Časté Porucha a narušení nálady, úzkostná porucha, porucha a narušení spánku Méně časté Duševní porucha, halucinace, psychotická porucha , zmatenost, neklid Vzácné Sebevražedné myšlenky, porucha přizpůsobení, delirium, snížené libido Poruchy nervového systému Velmi časté Neuropatie, periferní sensorická neuropatie, dysestesie, neuralgie Časté Periferní motorická neuropatie, ztráta vědomí (včetně synkopy), bolest hlavy, závrať, dysgeusie, letargie, bolest hlavy Méně časté Třes, periferní sensorimotorická neuropatie, dyskineze, poruchy cerebelární koordinace a rovnováhy, porucha paměti (kromě demence), encefalopatie, syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie#, neurotoxicita, záchvatové poruchy, postherpetická neuralgie, porucha řeči, syndrom neklidných nohou, migréna, ischialgie, porucha pozornosti, abnormální reflexy, parosmie Vzácné Cerebrální krvácení, intrakraniální krvácení (včetně subarachnoidálního), otok mozku, transitorní ischemická ataka, kóma, porucha autonomního nervového systému, autonomní neuropatie, paréza hlavových nervů, paralýza, paréza, presynkopa, syndrom mozkového kmene, cerebrovaskulární porucha, léze nervových kořenů, psychomotorická hyperaktivita, míšní komprese, kognitivní porucha blíže neurčená, motorická dysfunkce, porucha nervového systému blíže neurčená, radikulitida, slinění, hypotonie Poruchy oka Časté Otok oka, abnormální vidění, konjunktivitida Méně časté Oční hemoragie, infekce očních víček, chalazion#, blefaritida#, zánět oka, diplopie, suché oko, podráždění oka, bolest oka, zvýšená tvorba slz, výtok z oka Vzácné Korneální léze, exoftalmus, retinitida, skotom, porucha oka (včetně očních víček) blíže neurčená, získaná dakryoadenitida, fotofobie, fotopsie, optická neuropatie#, různé stupně poškození zraku (až po slepotu) Poruchy ucha a labyrintu Časté Vertigo Méně časté Dysakuze (včetně tinitu), poškození sluchu (až po hluchotu), dysakuze, bolest ucha Vzácné Krvácení z ucha, vestibulární neuronitida, porucha ucha NOS Srdeční poruchy Méně časté Srdeční tamponáda#, kardiopulmonární zástava, srdeční fibrilace (včetně síní), srdeční selhání (včetně levého a pravého ventrikulárního), arytmie, tachykardie, palpitace, angina pectoris, perikarditida (včetně perikardiální efuze), kardiomyopatie, ventrikulární dysfunkce, bradykardie Vzácné Flutter síní, infarkt myokardu, atrioventrikulární blokáda, kardiovaskulární porucha (včetně kardiogenního šoku), torsade de pointes, nestabilní angina pectoris, poruchy srdečních chlopní, nedostatečnost koronární arterie, sinusová zástava Cévní poruchy Časté Hypotenze, ortostatická hypotenze, hypertenze Méně časté Cerebrovaskulární příhoda#, hluboká žilní trombóza , hemoragie, tromboflebitida (včetně povrchové), cirkulační kolaps (včetně hypovolemického šoku), flebitida, návaly, hematom (včetně periferního), špatná periferní cirkulace, vaskulitida, hyperemie (včetně oční) Vzácné Periferní embolie, lymfedém, bledost, erytromelalgie, vazodilatace, změna zbarvení žil, žilní insuficience Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté Dyspnoe, epistaxe, infekce horních/dolních cest dýchacích, kašel Méně časté Plicní embolie, pleurální efuze, plicní edém (včetně akutního), bronchospasmus, plicní alveolární krvácení#,chronické obstrukční plicnío nemocnění, hypoxemie, kongesce respiračního traktu, hypoxie, pleuritida, škytavka, rhinorea, dysfonie, chrapot Vzácné Respirační selhání, syndrom akutní respirační tísně, apnoe, pneumotorax, atelektáza, plicní hypertenze, hemoptýza, hyperventilace, ortopnoe, pneumonitida, respirační alkalóza, tachypnoe, plicní fibróza, porucha průdušek, hypokapnie, intersticiální plicní onemocnění, infiltrace plic, stažené hrdlo, sucho v hrdle, zvýšená sekrece v horních cestách dýchacích, podráždění hrdla, syndrom kašle horních cest dýchacích Gastrointestinální poruchy Velmi časté Příznaky nauzey a zvracení, průjem, zácpa Časté Gastrointestinální krvácení (včetně mukózního), dyspepsie, stomatitida, abdominální distenze, orofaryngeální bolest, bolest břicha (včetně gastrointestinální bolesti a bolesti v oblasti sleziny), poruchy v ústech, flatulence Méně časté Pankreatitida (včetně chronické) , hematemeza, otok rtů, gastrointestinální obstrukce (včetně obstrukce tenkého střeva, ileu), abdominální diskomfort, ulcerace v ústech, enteritida, gastritida, krvácení dásní, gastroesofageální refluxní choroba, kolitida (včetně kolitidy způsobené Clostridium difficile), ischemická kolitida#, gastrointestinální zánět, dysfagie,syndrom dráždivého tračníku, porucha gastrointestinálního traktu blíže neurčená, povlak jazyka, porucha motility gastrointestinálního traktu, porucha slinných žláz Vzácné Akutní pankreatitida, peritonitida, otok jazyka, ascites, esofagitida, cheilitida, inkontinence stolice, atonie análního svěrače, fekalom, gastrointestinální ulcerace a perforace, gingivální hypertrofie, megakolon, únik stolice, puchýře v orofaryngeální oblasti, bolest rtů, periodontitida, anální fisura, změna vyprazdňovacích návyků, proktalgie, abnormální stolice Poruchy jater a žlučových cest Časté Abnormální hodnoty jaterních enzymů Méně časté Hepatotoxicita (včetně poruchy jater), hepatitida, cholestáza Vzácné Selhání jater, hepatomegalie, Budd-Chiariho syndrom, cytomegalovirová hepatitida, krvácení do jater, cholelitiáza Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Vyrážka, pruritus, erytém, suchá kůže Méně časté Erythema multiforme, kopřivka, akutní febrilní neutrofilová dermatóza, toxická kožní erupce, toxická epidermální nekrolýza#, Stevensův-Johnsonův syndrom#, dermatitida, porucha vlasů, petechie, ekchymóza, kožní léze, purpura, kožní noduly, psoriáza, hyperhidróza, noční pocení, dekubitus#, akné, puchýře, porucha pigmentace Vzácné Kožní reakce, Jessnerova lymfocytární infiltrace, syndrom palmoplantární erytrodysestezie, podkožní krvácení, livedo reticularis, zatvrdnutí kůže, papuly, fotosensitivní reakce, seborea, studený pot, kožní porucha blíže neurčená, erytróza, kožní ulcerace, porucha nehtů Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté Muskuloskeletální bolest Časté Svalové spasmy, bolest končetin, svalová slabost Méně časté Svalové záškuby, otok kloubů, artritida, ztuhlost kloubů, myopatie, pocit tíhy Vzácné Rhabdomyolýza, syndrom temporomandibulárního skloubení, fistule, kloubní efuze, bolest čelisti, kostní porucha, infekce a zánět muskuloskeletální soustavy a pojivové tkáně, synoviální cysta Poruchy ledvin a močových cest Časté Porucha funkce ledvin Méně časté Akutní selhání ledvin, chronické selhání ledvin, infekce močových cest, známky a příznaky v močových cestách, hematurie, retence moči, porucha mikce, proteinurie, azotemie, oligurie, polakisurie Vzácné Podrážděný močový měchýř Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté Vaginální krvácení, bolest genitálu, erektilní dysfunkce Vzácné Porucha varlat, prostatitida, onemocnění prsů u žen, citlivost nadvarlat, epididymitida, bolest pánve, ulcerace vulvy Vrozené, familiální a genetické vady Vzácné Aplazie, gastrointestinální malformace, ichtyóza Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté Pyrexie, únava, astenie Časté Edém (včetně periferního), zimnice, bolest, malátnost Méně časté Narušení celkového fyzického zdraví, otok obličeje, reakce v místě injekce, porucha sliznic, bolest na hrudi, porucha chůze, pocit chladu, extravazace, komplikace spojené se zavedením katetru, změna pocitu žízně, nepříjemmný pocit na hrudi, pocit změny tělesné teploty, bolest v místě injekce Vzácné Úmrtí (včetně náhlého), multiorgánové selhání, krvácení v místě injekce, hernie (včetně hiátové), porucha hojení, zánět, flebitida v místě injekce, citlivost, vřed, podráždění, bolest na hrudi nekardiálního původu, bolest v místě zavedení katetru, pocit cizího tělesa Vyšetření Časté Snížení tělesné hmotnosti Méně časté Hyperbilirubinemie, abnormální analýza proteinů, zvýšení tělesné hmotnosti, abnormální krevní testy, zvýšení C-reaktivního proteinu Vzácné Abnormální krevní plyny, abnormality EKG (včetně prodloužení QT intervalu), abnormální INR, snížení pH žaludku, zvýšení agregace trombocytů, zvýšení troponinu I, virová identifikace a sérologie, abnormální vyšetření moči Poranění, otravy a Méně časté Pád, kontuze procedurální komplikace Vzácné Transfuzní reakce, zlomeniny, rigor, poranění obličeje, poranění kloubů, popáleniny, lacerace, bolest spojená s aplikací, radiační poškození Chirurgické a léčebné postupy Vzácné Aktivace makrofágů NOS = blíže neurčené
Lymfom z plášťových buněk (MCL)
Bezpečnostní profil přípravku VELCADE u pacientů s lymfomem z plášťových buněk byly hodnoceny u 240 pacientů léčených přípravkem VELCADE v doporučené dávce 1,3 mg/m2 v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (VcR-CAP) v porovnání s 242 pacienty léčenými rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem a prednisonem [R-CHOP] byl relativně konzistentní s bezpečnostním profilem pozorovaným u pacientů s mnohočetným myelomem, přičemž hlavní rozdíly jsou popsány dále. Dalšími zjištěnými nežádoucími účinky spojenými s podáváním kombinované léčby (VcR-CAP) byla infekce virem hepatitidy B (< 1 %) a ischemie myokardu (1,3 %). Podobné incidence těchto příhod v obou léčebných ramenech naznačily, že nežádoucí účinky nelze přisoudit přípravku VELCADE samotnému. Zaznamenáníhodnými rozdíly u populace pacientů s lymfomem z plášťových buněk v porovnání s pacienty ze studií s mnohočetným myelomem byla o ≥ 5 % vyšší incidence hematologických nežádoucích účinků (neutropenie, trombocytopenie, leukopenie, anemie, lymfopenie), periferní senzorická neuropatie, hypertenze, pyrexie, pneumonie, stomatitida a poruchy ochlupení. Nežádoucí účinky identifikované s ≥ 1 % incidencí, s podobnou nebo vyšší incidencí v rameni VcR-CAP a s přinejmenším možnou nebo pravděpodobnou příčinnou souvislostí se složkami použitými v rameni VcR-CAP jsou uvedeny v tabulce 8 dále. Zařazeny jsou rovněž nežádoucí účinky identifikované v rameni VcR-CAP, které zkoušející na základě historických údajů ze studií s mnohočetným myelomem považoval za přinejmenším možná nebo pravděpodobně příčinně související s přípravkem VELCADE. Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 8 byla vytvořena s použitím MedDRA verze 16. Tabulka 8: Nežádoucí účinky u pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených VcR-CAPv klinické studii
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Velmi časté Pneumonie Časté Sepse (včetně septického šoku), herpes zoster (včetně diseminovaného a očního), infekce herpetickým virem, bakteriální infekce, infekce horních/dolních cest dýchacích, mykotická infekce, herpes simplex Méně časté infekce virem hepatitidy B, bronchopneumonie Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté Trombocytopenie, febrilní neutropenie, neutropenie, leukopenie, anemie, lymfopenie Méně časté Pancytopenie Poruchy imunitního systému Časté Hypersenzitivita Méně časté Anafylaktická reakce Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté Snížení chuti k jídlu Časté Hypokalemie, abnormální hladina glukózy v krvi, hyponatremie, diabetes mellitus, retence tekutin Méně časté Syndrom nádorového rozpadu Psychiatrické poruchy Časté Poruchy a narušení spánku Poruchy nervového systému Velmi časté Periferní senzorická neuropatie, dysestezie, neuralgie Časté Neuropatie, motorická neuropatie, ztráta vědomí (včetně synkopy), encefalopatie, periferní senzorimotorická neuropatie, závrať, dysgeusie, autonomní neuropatie Méně časté Nerovnováha autonomního nervového systému Poruchy oka Časté Abnormální vidění Poruchy ucha a labyrintu Časté Dysakuzie (včetně tinitu) Méně časté Vertigo, zhoršení sluchu (až do a včetně hluchoty) Srdeční poruchy Časté srdeční fibrilace (včetně síňové), arytmie, srdeční selhání (včetně selhání levé a pravé komory), ischemie myokardu, komorová dysfunkce Méně časté Kardiovaskulární porucha (včetně kardiogenního šoku) Cévní poruchy Časté Hypertenze, hypotenze, ortostatická hypotenze Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté Dušnost, kašel, škytavka Méně časté Syndrom akutní respirační tísně, plicní embolie, pneumonitida, plicní hypertenze, plicní edém (včetně akutního) Gastrointestinální poruchy Velmi časté Symptomy nauzey a zvracení, průjem, stomatitida, zácpa Časté Gastrointestinální krvácení (včetně slizničního), abdominální distenze, dyspepsie, orofaryngeální bolesti, gastritida, vředy v ústech, abdominální diskomfort, dysfagie, gastrointestinální zánět, bolesti břicha (včetně gastrointestinálních bolestí a bolestí sleziny), orální poruchy Méně časté Kolitida (včetně Clostridium difficile) Poruchy jater a žlučových cest Časté Hepatotoxicita (včetně jaterních poruch) Méně časté Selhání jater Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Poruchy ochlupení Časté Svědění, dermatitida, vyrážka Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté Svalové spazmy, muskuloskeletální bolesti, bolest v končetinách Poruchy ledvin a močových cest Časté Infekce močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté Pyrexie, únava, astenie Časté Edém (včetně periferního), zimnice, reakce v místě injekce, malátnost Vyšetření Časté Hyperbilirubinemie, abnormální výsledky analýz proteinů*, snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti
Mnohočetný myelom Antivirová profylaxe byla podávána 26 % pacientů v rameni Vc+M+P. Incidence herpes zoster mezi pacienty ve skupině Vc+M+P léčby byla 17 % u pacientů, kterým nebyla podávána antivirová profylaxe, ve srovnání s 3 % pacientů, kterým antivirová profylaxe byla podávána. Lymfom z plášťových buněk V rameni VcR-CAP byla 137 z 240 pacientům (57 %) podávána antivirová profylaxe. Incidence herpes zoster mezi pacienty v rameni VcR-CAP byla 10,7 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe nepodávala, v porovnání s 3,6 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe podávala (viz bod 4.4). Reaktivace a infekce virem hepatitidy B (HBV) Lymfom z plášťových buněk Infekce HBV s fatálními následky se objevila u 0,8 % (n = 2) pacientů ve skupině neléčené přípravkem VELCADE (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; R-CHOP ) a u 0,4 % (n = 1) pacientů léčených přípravkem VELCADE v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (VcR-CAP). Celková incidence infekcí virem hepatitidy B byla u pacientů léčených VcR-CAP nebo R-CHOP podobná (0,8 % vs 1,2 %, v uvedeném pořadí). Periferní neuropatie u kombinovaných režimů Mnohočetný myelom Incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů ze studií, kde byl VELCADE podáván jako indukční léčba v kombinaci s dexamethasonem (studie IFM-2005-01) a dexamethasonem - thalidomidem (studie MMY-3010), je uvedena v následující tabulce: Tabulka 9: Incidence periferní neuropatie během indukční léčby podle toxicity a ukončení léčby kvůli periferní neuropatii
IFM-2005-01 MMY-3010 VDDx (n = 239) VcDx (n = 239) TDx (n = 126) VcTDx (n = 130) Incidence PN (%) Všechny stupně PN 3 15 12 45 ≥ stupeň 2 PN 1 10 2 31 ≥ stupen 3 PN < 1 5 0 5 Ukončení kvůli PN (%) < 1 2 1 5 VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason; VcDx = VELCADE, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason; VcTDx = VELCADE, thalidomid, dexamethason; PN = periferní neuropatie Poznámka: Periferní neuropatie zahrnuje preferované termíny: neuropatie periferní, perifení motorická neuropatie, periferní senzorická neuropatie, a polyneuropatie. Lymfom z plášťových buněk Ve studii LYM-3002, ve které byl přípravek VELCADE podáván s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (R-CAP), je incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů uvedena v následující tabulce: Tabulka 10: Incidence periferní neuropatie ve studii LYM-3002 podle toxicity a ukončení léčby v důsledku periferní neuropatie
VcR-CAP (n = 240) R-CHOP (n = 242) Incidence PN (%) PN všech stupňů 30 29 PN stupně 2 a vyššího 18 9 PN stupně 3 a vyššího 8 4 Ukončení kvůli PN (%) 2 < 1 VcR-CAP = VELCADE, rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin a prednison; R-CHOP = rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; PN = periferní neuropatie Periferní neuropatie zahrnovala preferované termíny: periferní sensorická neuropatie, neuropatie periferní, periferní motorická neuropatie a periferní sensorimotorická neuropatie Starší pacienti s lymfomem z plášťových buněk
V rameni VcR-CAP bylo 42,9 % pacientů ve věkovém rozmezí 65 - 74 let a 10,4 % pacientů ≥ 75 let. I když u pacientů ve věku ≥ 75 let byly oba režimy jak VcR-CAP tak R-CHOP méně tolerovány, výskyt závažných nežádoucích účinků ve skupině VcR-CAP byl 68 % v porovnání se 42 % ve skupině R-CHOP. Opětovná léčba pacientů s relapsem mnohočetného myelomu
Ve studii, ve které byl VELCADE podáván jako opětovná léčba u 130 pacientů s recidivujícím mnohočetným myelomem, u kterých již dříve byla alespoň částečná odpověď na režim obsahující VELCADE obsahující režim, nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů vyskytující se nejméně u 25 % pacientů byly trombocytopenie (55 %), neuropatie (40 %), anemie (37 %), průjem (35 %) a zácpa (28 %). Periferní neuropatie všech stupňů byla pozorována u 40 % pacientů a periferní neuropatie ≥ 3 stupně byla pozorována u 8,5 % pacientů. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování
Předávkování pacientů více než dvojnásobnou dávkou, než která je doporučena, bylo provázeno akutní symptomatickou hypotenzí a trombocytopenií s fatálními důsledky (Předklinické studie kardiovaskulární bezpečnosti, viz bod 5.3). Specifické antidotum pro předávkování bortezomibem není známo. V případě předávkování by měly být monitorovány pacientovy vitální funkce a musí mu být poskytnuta podpůrná terapie k udržení krevního tlaku (např. tekutiny, hypertenziva, a/nebo inotropní látky) a tělesné teploty (viz body 4.2 a 4.4). 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XX32. Mechanismus účinku Bortezomib je proteazomový inhibitor. Byl specificky navržen tak, aby inhiboval chymotrypsinu podobnou aktivitu proteazomu 26S v savčích bunkách. Proteazom 26S je rozsáhlý proteinový komplex, který odbourává ubikvitované proteiny. Ubikvitin-proteazomová cesta hraje nepostradatelnou úlohu v řízení odbourávání specifických proteinů a tím udržení homeostázy uvnitř buněk. Inhibice proteazomu 26S zabraňuje této cílené proteolýze a ovlivňuje mnohočetnou signalizační kaskádu uvnitř buněk, což nakonec vede k odumření nádorových buněk. Bortezomib je vysoce selektivní pro proteazom. Při koncentraci 10 M bortezomib neinhibuje žádný ze širokého spektra sledovaných receptorů a proteáz a je více než 1 500krát selektivnější pro proteazom než pro další preferovaný enzym. Kinetika inhibice proteazomu byla hodnocena in vitro a bylo zjištěno, že bortezomib disociuje z proteazomu s t½ 20 minut, což prokazuje, že inhibice proteazomu bortezomibem je reverzibilní. Inhibice proteazomu vyvolaná bortezomibem ovlivňuje nádorové buňky mnoha způsoby, které zahrnují, ale nejsou omezeny na alteraci regulačních proteinů, které kontrolují progresi buněčného cyklu a aktivaci nukleárního faktoru kappa B (NF-kB). Inhibice proteazomu vede k zastavení buněčného cyklu a apoptóze. NF-kB je transkripční faktor, jehož aktivace je vyžadována pro mnoho aspektů tumorogeneze, včetně buněčného růstu a přežívání, angiogeneze, interakcí mezi buňkami a tvorby metastáz. U myelomu ovlivňuje bortezomib schopnost myelomových buněk interagovat s mikroprostředím kostní dřeně. Experimenty ukázaly, že bortezomib je cytotoxický pro různé druhy nádorových buněk a že nádorové buňky jsou citlivější na proapoptotický účinek proteazomové inhibice než buňky normální. Bortezomib snižuje růst nádorů in vivo u mnoha modelových nádorů používaných v preklinických testech včetně mnohočetného myelomu. Údaje z in vitro , ex-vivo a na zvířecích modelech s bortezomibem naznačují, že bortezomib zvyšuje diferenciaci a aktivitu osteoblastů a inhibuje funkci osteoklastů. Tyto účinky byly pozorovány u pacientů s mnohočetným myelomem při pokročilém osteolytickém onemocnění a léčbě bortezomibem. Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem Prospektivní mezinárodní randomizovaná (1 : 1) otevřená klinická studie (MMY -3002 VISTA) fáze III u 682 pacientů byla provedena, aby se stanovilo, zda u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem při podání přípravku VELCADE (1,3 mg/m2 intravenózně) v kombinaci s melfalanem (9 mg/m2) a prednisonem (60 mg/m2) dojde ve srovnání s melfalanem (9 mg/m2) a prednisonem (60 mg/m2) ke zlepšení času do progrese (time to progression = TTP). Léčba byla podávána po dobu maximálně 9 cyklů (přibližně 54 týdnů) a předčasně byla ukončena z důvodu progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Střední věk pacientů ve studii byl 71 let, 50 % byli muži, 88 % byli běloši a medián výkonnostního stavu podle Karnofského byl 80. Pacienti měli myelom s produkcí IgG/IgA/lehkých řetězců v 63 %/25 %/8 % případů se střední hodnotou hemoglobinu 105 g/l a středním počtem trombocytů 221,5x 109/l. Podobný podíl pacientů měl clearance kreatininu ≤ 30 ml/min (3 % v každém rameni). V předem specifikované době průběžné analýzy bylo dosaženo primárního cílového parametru, doby do progrese, a pacientům v rameni s M+P byla nabídnuta léčba Vc+M+P. Medián doby dalšího sledování byl 16,3 měsíců. Konečné vyhodnocení přežití bylo provedeno po mediánu doby dalšího sledování 60,1 měsíce. Byl pozorován statisticky signifikantní přínos u přežití ve skupině Vc+M+P (HR = 0,695; p = 0,00043) bez ohledu na další terapie včetně režimů založených na přípravku VELCADE. Medián přežití pro skupinu léčenou Vc+M+P byl 56,4 měsíce ve srovnání s 43,1 měsíce ve skupině M+P. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11. Tabulka 11: Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežití ve studii VISTA
Cílový parametr účinnosti Vc+M+Pn = 344
M+Pn = 338
Doba do progrese
- Příhody n (%) 101 (29) 152 (45) Mediána (95 % CI) 20,7 měsíce (17,6; 24,7) 15,0 měsíce (14,1; 17,9) poměr rizikab (95 % CI) 0,54 (0,42; 0,70) hodnota p c 0,000002 Přežití bez progrese
Příhody n (%) 135 (39) 190 (56) Mediána (95 % CI) 18,3 měsíce (16,6; 21,7) 14,0 měsíce (11,1; 15,0) Poměr rizikab (95 % CI) 0,61 (0,49; 0,76) hodnota p c 0,00001 Celkové přežití*
Příhody (úmrtí) n (%) 176 (51,2) 211 (62,4)Mediána (95 % CI) 56,4 měsíce (52,8; 60,9) 43,1 měsíce (35,3; 48,3) Poměr rizikab (95 % CI) 0,695 (0,567; 0,852) hodnota p c 0,00043 Výskyt odpovědi
populacee n = 668 n = 337 n = 331 CRf n (%) 102 (30) 12 (4) PRf n (%) 136 (40) 103 (31) nCR n (%) 5 (1) 0 CR+PRf n (%) 238 (71) 115 (35) hodnota pd < 10-10 Snížení sérového M-proteinu
populaceg n = 667 n = 336 n = 331 ≥ 90 % n (%) 151 (45) 34 (10) Doba do první odpovědi u CR + PR
Medián 1,4 měsíce 4,2 měsíceMedián a trvání odpovědi CRf 24,0 měsíce 12,8 měsíce CR+PRf 19,9 měsíce 13,1 měsíce Doba do další léčby
Příhody n (%) 224 (65,1) 260 (76,9) Mediána (95 % CI) 27,0 měsíce (24,7; 31,1) 19,2 měsíce (17,0; 21,0) Poměr rizikab (95 % CI) 0,557 (0,462; 0,671) hodnota p c ≤ 0,000001 a odhad podle Kaplan-Meiera. b Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační faktory: β2-mikroglobulin, albumin a oblast. Poměr rizika menší než 1 naznačuje výhodu pro VMP c Hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu přizpůsobeném pro stratifikační faktory: 2-mikroglobulin, albumin a oblast d hodnota p pro výskyt odpovědi (CR+PR) podle Cochranova-Mantelova-Haenszelova chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory e Reagující populace zahrnuje pacienty, kteří měli prokazatelné onemocnění na počátku f CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď. EBMT kritéria g Všichni randomizovaní pacienti se sekretorickým onemocněním
K průkazu bezpečnosti a účinnosti přípravku VELCADE ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci s dalšími chemoterapeutiky byly provedeny dvě randomizované otevřené multicentrické studie fáze III (IFM-2005-01, MMY-3010) u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem v indukční léčbě před transplantací kmenových buněk. Ve studii IFM-2005-01 byl VELCADE v kombinaci s dexamethasonem (VcDx, n = 240) srovnáván s kombinací vinkristin/doxorubicin/dexamethason (VDDx, n = 242). Pacienti ve skupině s VcDx dostali čtyři 21denní cykly, z nichž každý sestával z přípravku VELCADE (1,3 mg/m2 podávaného intravenózně dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11) a dexamethasonu (40 mg/den podávaný perorálně ve dnech 1 až 4 a ve dnech 9 až 12 v 1. a 2. cyklu a ve dnech 1 až 4 ve 3. a 4. cyklu). Autologní transplantáty kmenových buněk byly přijaty u 198 (82 %) pacientů ve skupině VDDx a 208 (87 %) pacientů ve skupině VcDx, velká většina pacientů podstoupila jednu transplantační proceduru. Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve studii byl 57 let, 55 % byli muži a 48 % pacientů mělo vysoce rizikovou cytogenetiku. Medián trvání léčby byl 13 týdnů u skupiny s VDDx a 11 týdnů u skupiny s VcDx. Medián počtu podaných cyklů byl u obou skupin 4 cykly. Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl poměr odpovědí CR + nCR po indukci. Statisticky významný rozdíl odpovědí (CR + nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny s přípravkem VELCADE v kombinaci s dexamethasonem Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly výskyt odpovědi (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR) po transplantaci, PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 12. Tabulka 12: Výsledky účinnosti ze studie IFM-2005-01 Cílové parametry VcDx VDDx OR; 95 % CI; hodnota
Pa IFM-2005-01
n = 240 (ITT populace) n = 242 (ITT populace) RR (po indukci)
*CR + nCR CR + nCR + VGPR + PR % (95 % CI) 14,6 (10,4, 19,7) 77,1 (71,2, 82,2) 6,2 (3,5, 10,0) 60,7 (54,3, 66,9) 2,58 (1,37, 4,85); 0,003 2,18 (1,46, 3,24); < 0,001 RR (po transplantaci)b
CR + nCR CR + nCR + VGPR + PR % (95 % CI) 37,5 (31,4, 44,0) 79,6 (73,9, 84,5) 23,1 (18,0, 29,0) 74,4 (68,4, 79,8) 1,98 (1,33, 2,95); 0,001 1,34 (0,87, 2,05); 0,179 CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT= intent to treat; RR=výskyt odpovědi;Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, dexamethason; VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason; VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; PR = částečná odpověď, OR = odds ratio
Cílové parametry VcTDx TDx OR; 95 % CI; P hodnotaa
MMY-3010
n = 130 (ITT populace) n = 127 (ITT populace) *RR (po indukci)
CR + nCR CR + nCR + PR % (95 % CI) 49,2 (40,4; 58,1) 84,6 (77,2; 90,3) 17,3 (11,2; 25,0) 61,4 (52,4; 69,9) 4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a 3,46 (1,90; 6,27); < 0,001a *RR (po transplantaci)
CR + nCR CR + nCR + PR % (95 % CI) 55,4 (46,4; 64,1) 77,7 (69,6; 84,5) 34,6 (26,4; 43,6) 56,7 (47,6; 65,5) 2,34 (1,42; 3,87); 0,001 a 2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT=intenton to treat; RR = poměr odpovědí;Vc = VELCADE; VcTDx = VELCADE, thalidomid, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason; PR = částečná odpověď, OR = odds ratio
Fáze III Fáze III Fáze III Fáze II
Všichni pacienti 1 předchozí léčba > 1 předchozí léčba ≥ 2 předchozí léčby Události závislé na čase
Vcn = 333a
Dexn = 336a
Vcn = 132a
Dexn = 119a
Vcn = 200a
Dexn = 217a
Vcn = 202a
TTP, dny [95 % CI] 189b [148, 211] 106b [86, 128] 212d [188, 267] 169d [105, 191] 148b [129, 192] 87b [84, 107] 210 [154, 281] přežití 1 rok % [95 % CI] 80d [74,85] 66d [59,72] 89d [82,95] 72d [62,83] 73 [64,82] 62 [53,71] 60 Nejlepší odpověď (%)
Vcn = 315
c Dexn = 312
c Vcn = 128
Dexn = 110
Vcn = 187
Dexn = 202
Vc n = 193
CR 20 (6) b 2 (< 1) b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4) CR + nCR 41 (13) b 5 (2) b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (< 1) (10) CR+ nCR + PR 121 (38) b 56 (18) b 57 (45) d 29 (26) d 64 (34) b 27 (13) b (27) CR + nCR+ PR+MR 146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35) Medián trvání
Dny (měsíce) 242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) 238 (7,8) 126 (4,1) 385 Doba do odpovĚDI CR + PR (dny) 43 43 44 46 41 27 38 a populace se záměrem léčení (Intent to treat - ITT) b hodnota p ze stratifikovaného log-rank testu; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu p < 0,0001 c reagující populace, včetně pacientů, kteří měli patrné onemocnění na začátku léčby a obdrželi alespoň 1 dávku sledovaného léčivého přípravku d hodnota p z Cochranova-Mantelova-Haenszelofa chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu
Bylo provedeno randomizované, otevřené, multicentrické klinické hodnocení fáze III s paralelními skupinami, do něhož bylo zařazeno 646 pacientů. V tomto klinickém hodnocení se porovnávala bezpečnost a účinnost přípravku VELCADE v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem a monoterapie přípravku VELCADE u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali nejméně jednu předchozí léčbu, a u nichž nedocházelo k progresi při léčbě na bázi antracyklinů. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla TTP, sekundární cílové parametry účinnosti byly OS a ORR (CR+PR) za použití kritérií European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT, Evropská skupina pro transplantace krve a kostní dřeně). Na základě předběžné analýzy definované protokolem (po výskytu 249 příhod TTP) bylo přistoupeno k předčasnému ukončení klinického hodnocení z důvodu účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala snížení rizika TTP o 45 % (95 % CI; 29-57 %, p < 0,0001) u pacientů s kombinovanou léčbou přípravkem VELCADE a pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Medián TTP byl 6,5 měsíců v případě pacientů na monoterapii přípravkem VELCADE, v porovnání s 9,3 měsíci u pacientů s kombinovanou terapií přípravkem VELCADE plus pegylovaný liposomální doxorubicin. Tyto výsledky, přestože byly zjištěny před vlastním dokončením, představovaly finální analýzu definovanou protokolem. Závěrečná analýza u OS byla provedena při mediánu doby sledování 8,6 roku a neprokázala významný rozdíl v OS mezi oběma léčebnými rameny. Medián OS byl 30,8 měsíců (95 % CI; 25,2- 36,5 měsíců) u pacientů na monoterapii přípravkem VELCADE a 33,0 měsíců (95 % CI; 28,9- 37,1 měsíců) s kombinovanou terapií přípravkem VELCADE plus pegylovaný liposomální doxorubicin. Kombinovaná léčba přípravkem VELCADE s dexamethasonem
Za nepřítomnosti přímého srovnání přípravku VELCADE a přípravku VELCADE v kombinaci s dexamethasonem u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem byla za účelem porovnání výsledků z nerandomizovaného ramene přípravkuVELCADE v kombinaci s dexamethasonem (otevřené klinické hodnocení fáze II, MMY-2045) s výsledky z ramen s monoterapií přípravkem VELCADE z různých randomizovaných klinických hodnocení fáze III (M34101-039 [APEX] a DOXIL MMY-3001) při stejné indikaci provedena statistická analýza párové shody. Analýza párové shody je statistická metoda, jejímž prostřednictvím se dosáhne srovnatelnosti pacientů v léčebné skupině (např. přípravekVELCADE v kombinaci s dexamethasonem) a pacientů ve srovnávací skupině (např. přípravek VELCADE) s ohledem na matoucí faktory, a sice prostřednictvím spárování studijních subjektů. Tím dojde k minimalizaci vlivu pozorovaných matoucích faktorů při odhadu účinků léčby za použití nerandomizovaných dat. Bylo identifikováno sto dvacet sedm párových shod pacientů. Tato analýza prokázala zlepšení ORR (CR+PR) (odds ratio [relativní riziko] 3,769; 95 % CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (hazard ratio [poměr rizik] 0,511; 95 % CI 0,309-0,845; p = 0,008), TTP (hazard ratio 0,385; 95 % CI 0,212-0,698; p = 0,001) pro VELCADE v kombinaci s dexamethasonem v porovnání s monoterapií přípravkem VELCADE. Jsou k dispozici omezené informace o opakované léčbě relabujícího mnohočetného myelomu. přípravkem VELCADE. Byla provedena jednoramenná, otevřená klinická studie fáze II MMY-2036 (RETRIEVE) za účelem stanovení účinnosti a bezpečnosti opakované léčby přípravkem VELCADE. Sto třicet pacientů (≥ 18 let věku) s mnohočetným myelomem, kteří již dříve měli alespoň částečnou odpověď na léčebný režim obsahující VELCADE, bylo opakovaně léčeno až do progrese. Nejméně 6 měsíců po předchozí léčbě, byla zahájena léčba přípravkemVELCADE na poslední tolerované dávce 1,3 mg/m2 (n = 93) nebo ≤ 1,0 g/m2 (n = 37), ve dnech 1, 4, 8 a 11 každé 3 týdny pro maximálně 8 cyklů buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s dexamethasonem dle standardu péče. Dexamethason byl podáván v kombinaci s přípravkem VELCADE až 83 pacientům v cyklu 1 a dalších 11 pacientů dostávalo dexamethason v průběhu opakovaných cyklů léčby přípravkem VELCADE. Primárním cílovým parametrem byla nejlepší potvrzená odpověď na opakovanou léčbu podle hodnocení EMBT kritérií. Celková nejlepší odpověď (CR + PR) na opakovanou léčbu u 130 pacientů byla 38,5 % (95 % CI: 30,1, 47,4). Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk Studie LYM-3002 byla randomizovanou, otevřenou studií fáze III porovnávající účinnost a bezpečnost kombinace přípravku VELCADE, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu a prednisonu (VcR-CAP; n = 243) s kombinací rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu, vinkristinu a prednisonu (R-CHOP; n = 244) u dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (stadia II, III nebo IV). Pacienti v rameni VcR-CAP dostávali přípravek VELCADE (1,3 mg/m2; 1., 4., 8., 11. den, klidové období bylo mezi 12. a 21. dnem), rituximab 375 mg/m2 i.v. 1. den; cyklofosfamid 750 mg/m2 i.v. 1. den; doxorubicin 50 mg/m2 i.v. 1. den a prednison 100 mg/m2 perorálně 1. až 5. den 21denního léčebného cyklu přípravkem VELCADE. Pacientům s odpovědí poprvé doloženou v 6. cyklu byly podány dva další cykly. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese nemoci, které bylo založeno na hodnocení nezávislou posudkovou komisí. Sekundární cílové parametry hodnocení zahrnovaly dobu do progrese nemoci (TTP), dobu do další protilymfomové léčby (TNT), trvání intervalu bez léčby (TFI), celkový výskyt odpovědi (ORR) a výskyt úplné odpovědi (CR/CRu), celkové přežití (OS) a trvání odpovědi. Demografické a výchozí charakteristiky nemoci byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyváženy: medián věku pacientů byl 66 let, 74 % byli muži, 66 % byli běloši a 32 % Asiaté, 69 % pacientů mělo pozitivní aspirát kostní dřeně a/nebo pozitivní biopsii kostní dřeně pokud jde o lymfom z plášťových buněk, 54 % pacientů mělo skóre mezinárodního prognostického indexu (International Prognostic Index - IPI) ≥ 3 a 76 % mělo nemoc ve stádiu IV. Trvání léčby (medián = 17 týdnů) a trvání následného sledování (medián = 40 měsíců) byly v obou léčebných ramenech srovnatelné. Pacienti v obou léčebných ramenech dostali léčbu s mediánem 6 cyklů, přičemž 14 % subjektů ve skupině VcR-CAP a 17 % pacientů ve skupině R-CHOP dostalo dva další cykly. Většina pacientů v obou skupinách léčbu dokončila, 80 % ve skupině VcR-CAP a 82 % ve skupině R-CHOP. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 15: Tabulka 15: výsledky účinnosti ze studie LYM-3002
Cílový parametr účinnosti VcR-CAP R-CHOP
n: všichni zařazení pacienti (ITT) 243 244 Přežití bez progrese nemoci (IRC)a
Příhody n (%) 133 (54,7 %) 165 (67,6 %) HRb(95 % CI) = 0,63 (0,50;0,79) hodnota pd < 0,001Mediánc (95 % CI) (měsíce) 24,7 (19,8; 31,8) 14.4 (12; 16,9) Výskyt odpovědi n: pacienti s hodnotitelnou odpovědí 229 228 Celková úplná odpověď(CR+CRu)f n(%)
122 (53,3 %) 95(41,7 %) ORe(95 % CI)=1,688 (1,148; 2,481) hodnota pg = 0,007 Celková radiologická odpověď(CR+CRu+PR)h n(%)
211 (92,1 %) 204 (89,5 %) ORe(95 % CI)= 1,428 (0,749; 2,722)hodnota pg = 0,275 a Na základě vyhodnocení nezávislou hodnotící komisí (pouze radiologické údaje). b Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu stratifikovaném podle rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia choroby. Poměr rizik < 1 ukazuje na výhodu VcR-CAP. c Na základě Kaplan-Meierova odhadu funkce přežití (odhadu limitním součinem). d Založeno na log rank testu stratifikovaném pomocí rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia choroby. e Použil se Mantelův-Haenszelův odhad běžného odds ratio pro stratifikované tabulky, s rizikem dle mezinárodního prognostického indexu a stadiem choroby jako stratifikačními faktory. Odds ratio (OR) > 1 ukazuje na výhodu VcR-CAP. f Zahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH. g Hodnota p z Cochranova-Mantelova-Haenszelova chi-kvadrátového testu s mezinárodním prognostickým indexem a stadiem choroby jako stratifikačními faktory. h Zahrnuje všechny CR + CRu + PR, podle nezávislé posudkové komise, bez ohledu na verifikaci z kostní dřeně a LDH. CR = úplná odpověď; CRu = nepotvrzená úplná odpověď; PR = částečná odpověď; CI = interval spolehlivosti, HR = poměr rizik; OR = Odds Ratio; ITT = intent to treat Medián PFS podle hodnocení zkoušejícího byl 30,7 měsíce ve skupině VcR-CAP a 16,1 měsíců ve skupině R-CHOP (poměr rizik [HR] = 0,51; p < 0,001). Statisticky významný přínos (p< 0,001) ve prospěch skupiny léčené VcR-CAP oproti R-CHOP byl pozorován u TTP (medián 30,5 oproti 16,1 měsíců), TNT (medián 44,5 oproti 24,8 měsíce) a TFI (medián 40,6 oproti 20,5 měsíce). Medián trvání úplné odpovědi byl ve skupině VcR-CAP 42,1 měsíce v porovnání se skupinou R-CHOP 18 měsíců. Trvání celkové odpovědi bylo o 21,4 měsíce delší ve skupině VcR-CAP (medián 36,5 měsíce oproti 15,1 měsice ve skupině R-CHOP). Po mediánu následného sledování v délce 82 měsíců byla provedena konečná analýza celkového přežití. Medián celkového přežití byl 90,7 měsíce ve skupině léčené VcR-CAP v porovnání s 55,7 měsíce ve skupině léčené R-CHOP (HR=0,66; p=0,001). Pozorovaný konečný medián rozdílu v celkovém přežití mezi těmito dvěma léčebnými skupinami byl 35 měsíců. Pacienti s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců (AL) Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie fáze I/II, aby se stanovila bezpečnost a účinnost přípravku VELCADE u pacientů s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců. Během studie nebyla zaznamenána nová bezpečnostní rizika a VELCADE nezhoršoval poškození cílových orgánů (srdce, ledvin a jater). U 49 hodnotitelných pacientů léčených maximální povolenou dávkou 1,6 mg/m2 za týden a 1,3 mg/m2 dvakrát týdně došlo k odpovědi na léčbu, měřené jako hematologická odpověď (M-protein), u 67,3 % pacientů (včetně 28,6 % pacientů s kompletní remisí). Kombinovaná četnost jednoletého přežití byla v těchto kohortách s výše uvedeným dávkováním 88,1 %. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem VELCADE u všech podskupin pediatrické populace v indikaci mnohočetný myelom a lymfom z plášťových buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2). Ve studii fáze II s jedním aktivním ramenem sledující bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku, prováděné skupinou Children´s Oncology Group, která hodnotila účinnost způsobenou přidáním boretzomibu ke kombinované reindukční chemoterapii u pediatrických a dospívajících pacientů s lymfoidními malignitami (pre B-buňková forma akutní lymfoblastické leukemie [ALL], T-buňková ALL a T-lymfoblastická leukemie [LL]). Účinný reindukční kombinovaný chemoterapeutický režim byl podáván ve 3 blocích. Přípravek VELCADE byl podáván pouze v bloku 1 a 2, aby se v bloku 3 předešlo případnému toxickému překrývání se současně podávanými přípravky. Celková odpověď byla vyhodnocena na konci bloku 1. U pacientů s B-ALL s relapsem v průběhu 18 měsíců od stanovení diagnózy (n = 27) byl poměr CR 67 % (95 % CI: 46, 84); 4měsíční poměr případů celkového přežití byl 44 % (95 % CI: 26, 62). U pacientů s B-ALL s relapsem 18-36 měsíců od stanovení diagnózy (n = 33) byl poměr CR 79 % (95 % CI: 61, 91) a 4měsíční poměr celkového přežití bez onemocnění byl 73 % (95 % CI: 54, 85). CR poměr prvního relapsu u pacientů s T- buňkovou ALL (n = 22) byl 68 % (95 % CI: 45, 86) a poměr případů 4měsíčního celkového přežití bez onemocnění byl 67 % (95 % CI: 42, 83). Hlášené údaje o účinnosti jsou považovány za neprůkazné (viz bod 4.2). Bylo přijato140 pacientů s ALL nebo LL hodnocených z hlediska bezpečnosti; medián věku byl 10 let (rozsah 1 až 26). Pokud byl přípravek VELCADE přidán k základní chemoterapeutické léčbě u pediatrických pacientů s preB ALL, nebyla ve skupině léčené pouze touto základní chemoterapií pozorována žádná nová bezpečnostní rizika. Následující nežádoucí účinky (stupeň ≥ 3) byly pozorovány v této studii s vyšší incidencí v léčbném režimu s přípravkem VELCADE ve srovnání s předchozí kontrolní studií, kde byl režim chemoterapie v první linii léčby podáván samostatně: v bloku 1 periferní senozorická neuropatie (3 % versus 0 %); ileus (2,1 % versus 0 %); hypoxie (8 % versus 2 %). Vyšší incidence byla také zaznamenána v některých blocích s infekcí se stupněm ≥ 3 pro neutropenii 24 % versus 19 % v Bloku 1 a 22 % versus 11 % v bloku 2), zvýšení ALT (17 % versus 8 % v bloku 2), hypokalemie (18 % versus 6 % v bloku 1 a 21 % versus 12 % v bloku 2) a hyponatremie (12 % versus 5 % v bloku 1 a 4 % versus 0 v bloku 2). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce Po podání intravenózního bolusu v dávce 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/m2 11 pacientům s mnohočetným myelomem a hodnotami clearance kreatininu vyššími než 50 ml/min byly průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu po první dávce 57 resp.112 ng/ml. Po následných dávkách se průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu pohybovaly v rozmezí od 67 do 106 ng/ml pro dávku 1,0 mg/m2 a od 89 do 120 ng/ml pro dávku 1,3 mg/m2. Distribuce Průměrný distribuční objem (Vd) bortezomibu se pohyboval v rozmezí od 1 659 l do 3 294 l po jednorázovém nebo opakovaném intravenózním podání dávek 1,0 mg/m2 nebo 1,3 mg/m2 pacientům s mnohočetným myelomem. Tyto údaje svědčí o tom, že je bortezomib významně distribuován do periferních tkání. V koncentracích bortezomibu v rozmezí od 0,01 do 1,0 μg/ml činila vazba na lidské plazmatické proteiny in vitro v průměru 82,9 %. Frakce bortezomibu vázaného na plazmatické proteiny nebyla závislá na koncentraci. Biotransformace Studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy a lidskými izoenzymy cytochromu P450 vzniklými expresí cDNA ukazují, že bortezomib je primárně oxidativně metabolizován enzymy 3A4, 2C19 a 1A2 cytochromu P450. Hlavní metabolickou cestou je deboronace na dva deboronované metabolity, které následně podléhají hydroxylaci na několik metabolitů. Deboronované metabolity bortezomibu nevykazují aktivitu jako inhibitory proteazomu 26S. Eliminace Průměrný eliminační poločas (t1/2) bortezomibu po opakovaném podání se pohyboval v rozmezí 40 - 193 hodiny. Bortezomib je eliminován rychleji po první dávce ve srovnání s následnými dávkami. Průměrná celková tělesná clearance byla 102 a 112 l/h po první dávce u dávek 1,0 mg/m2 resp.1,3 mg/m2 a pohybovala se v rozmezí od 15 do 32 l/h a od 18 do 32 l/h po následných dávkách 1,0 mg/m2 resp.1,3 mg/m2. Zvláštní populace Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku bortezomibu byl hodnocen ve studii fáze I během prvního léčebného cyklu, do níž bylo zahrnuto 61 pacientů primárně se solidními nádory a různými stupni jaterní poruchy, s dávkami bortezomibu od 0,5 do 1,3 mg/m2. Ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater neměnila lehká porucha funkce jater AUC bortezomibu při normalizované dávce. AUC bortezomibu při normalizované dávce však byly u pacientů se středně težkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvýšeny o přibližně 60 %. U pacientů se středně težkou nebo težkou poruchou funkce jater se doporučuje nižší počáteční dávka a tyto pacienty je nutno pečlivě sledovat (viz bod 4.2 tabulka 6). Porucha funkce ledvin
U pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin, kteří byli podle hodnot clearance kreatininu (CrCl) rozděleni do následujících skupin: normální (CrCl ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), lehká porucha (CrCl = 40 - 59 ml/min/1,73 m2, n = 10), středně těžká porucha (CrCl = 20 - 39 ml/min/1,73 m2, n = 9) a těžká porucha (CrCl < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3), byla provedena farmakokinetická studie. Do této studie byla zahrnuta také skupina dialyzovaných pacientů, kterým byl přípravek podáván po dialýze (n = 8). Pacientům byl podáván VELCADE intravenózně v dávkách 0,7 až 1,3 mg/m2 dvakrát týdně. Expozice přípravku VELCADE (dávkou normalizovaná AUC a Cmax) byla srovnatelná mezi všemi skupinami (viz bod 4.2). Věk
Farmakokinetika bortezomibu byla charakterizována po intravenózním bolusu podávaném dvakrát týdně v dávce 1,3mg/m2 104 pediatrickým pacientům (2 až 16 let) s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL) nebo akutní myeloidní leukemií (MLL). Na základě populační farmakokinetické analýzy se clearance bortezomibu zvyšuje s rostoucí plochou povrchu těla (BSA). Geometrická střední hodnota (% CV) clearance byla 7,79 (25 %)l/hod/m2, distribuční objem v ustáleném stavu byl 834 (39 %)l/m2 a eliminační poločas byl 100 (44 %) hodin. Po korekci vlivu na BSA neměly další demografické údaje, jako je věk, tělesná hmotnost a pohlaví, klinický významný vliv na clearance bortezomibu. Normalizovaná clearance BSA u pediatrických pacientů byla podobné těm, jaké byly pozorovány u dospělých. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Bortezomib vykazoval pozitivní klastogenní účinek (strukturální chromozomální aberace) při in vitro stanovení chromozomální aberace na ovariálních buňkách čínských křečků (CHO) v nízkých koncentracích jako je 3,125 μg/ml, která byla nejnižší hodnocenou koncentrací. Při stanovování mutagenicity in vitro (Amesův test) a in vivo mikronukleolárním testem na myších nebyla zjištěna genotoxicita bortezomibu. Studie vývojové toxicity u laboratorních potkanů a králíků prokázaly embryo-fetální letalitu při toxických dávkách pro matku, avšak nikoli přímou embryo-fetální toxicitu při dávkách nižších než dávkách toxických pro matku. Studie fertility nebyly provedeny, ale hodnocení reprodukčních tkání bylo provedeno při obecných studiích toxicity. V 6měsíční studii s laboratorními potkany bylo pozorováno degenerativní působení na testes i na ovaria. Je proto pravděpodobné, že by bortezomib mohl mít vliv na samčí i samičí fertilitu. Studie perinatálního a postnatální vývoje nebyly provedeny. Ve studiích celkové toxicity po opakovaném podání u potkanů a opic patřily k základním cílovým orgánům gastrointestinální trakt s výsledným zvracením a/nebo průjmem, hematopoetická a lymfatická tkáň s výslednou cytopenií v periferní krvi, atrofií lymfatické tkáně a hematopoetickou hypocelularitou kostní dřeně, periferní neuropatie (pozorovaná u opic, myší a psů) postihující senzorická nervová zakončení a mírné změny v ledvinách. Po skončení léčby bylo možné u všech těchto cílových orgánů pozorovat částečnou až úplnou regeneraci. Na základě studií na zvířatech se prostup bortezomibu hematoencefalickou bariérou zdá být omezený, pokud k němu vůbec dochází, a význam tohoto zjištění pro člověka není znám. Farmakologické studie kardiovaskulární bezpečnosti na opicích a psech ukazují, že intravenózní dávky přibližně dva až třikrát vyšší než doporučené klinické dávky (vztaženo na mg/m2) jsou provázené zvýšenou tepovou frekvencí, snížením kontraktility, hypotenzí a úmrtím. Snížení srdeční kontraktility a hypotenze u psů odpovídaly na akutní léčbu pozitivně inotropními látkami nebo presorickými látkami. U psů bylo však pozorováno mírné prodloužení korigovaného QT intervalu.
Mannitol (E 421) Dusík 6.2 Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3 Doba použitelnosti
Neotevřená injekční lahvička 3 roky Roztok po rekonstituci Rekonstituovaný roztok má být použit okamžitě po přípravě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Chemická a fyzikální stabilita však byla prokázána na dobu 8 hodin při teplotě 25 °C při uchovávání v originální injekční lahvičce a/nebo stříkačce. Celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku nemá přesáhnout 8 hodin před aplikací. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5 Druh obalu a obsah balení
5ml injekční lahvička ze skla třídy 1 s šedou brombutylovou zátkou a hliníkovým víčkem se zeleným krytem obsahující 1 mg bortezomibu. Injekční lahvička je v průhledném blistru, který sestává z podložky s víčkem. Balení obsahuje 1 injekční lahvičku k jednorázovému použití. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Obecná opatření Bortezomib je cytotoxická látka. Z tohoto důvodu musí být při manipulaci a přípravě přípravku VELCADE dodržována zvýšená opatrnost. K zamezení kontaktu s kůží se doporučuje používat rukavice a jiné ochranné oděvy. Při manipulaci s přípravkem VELCADE musí být přísně dodržovány aseptické podmínky , protože přípravek neobsahuje žádné konzervační látky. Při neúmyslném intratekálním podání přípravku VELCADE došlo k fatálním případům. VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok je určen pouze k intravenóznímu podání, zatímco VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok je k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání. VELCADE se nesmí podávat intratekálně. Návod k rekonstituci Rekonstituci přípravku VELCADE musí provádět zdravotnický pracovník. Každá 5ml lahvička přípravku VELCADE musí být pečlivě rekonstituována 1 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) za použití 1 ml injekční stříkačky bez odstranění zátky z lahvičky. Disoluce lyofilizovaného prášku je dokončena do dvou minut. Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 1 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7. Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být rekonstituovaný roztok zlikvidován. Likvidace Přípravek VELCADE je určen pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/04/274/002 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 26. dubna 2004 Datum posledního prodloužení registrace: 10. ledna 2014 10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.
Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 3,5 mg (jako mannitoli ester bortezomibi). Po rekonstituci obsahuje 1 ml subkutánního injekčního roztoku bortezomibum 2,5 mg. Po rekonstituci obsahuje 1 ml intravenózního injekčního roztoku bortezomibum 1 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA
Prášek pro injekční roztok. Bílý až šedobílý koláč nebo prášek. 4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
VELCADE je v monoterapii nebo v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo s dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s progresivním mnohočetným myelomem, kteří již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu a kteří již podstoupili transplantaci hematopoetických kmenových buněk nebo nejsou pro tuto transplantaci vhodní. VELCADE je v kombinaci s melfalanem a prednisonem indikován k léčbě dospělých pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých není vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk. VELCADE je v kombinaci s dexamethasonem nebo s dexamethasonem a tahlidomidem indikován k indukční léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, u kterých je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických krvetvorných buněk. VELCADE je v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk, u kterých není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk. 4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba přípravkem VELCADE musí být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou onkologických pacientů, nicméně přípravek může být podáván zdravotnickým pracovníkem se zkušenostmi s používáním chemoterapeutik. Přípravek VELCADE musí být rekonstituován zdravotnickým pracovníkem (viz bod 6.6). Dávkování při léčbě progresivního mnohočetného myelomu (pacienti, kteří dostávali minimálně jednu předchozí terapii) Monoterapie
VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí nebo subkutánní injekcí s doporučenou dávkou 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4., 8. a
Léčba přípravkem VELCADE musí být přerušena při výskytu jakékoli nehematologické toxicity stupně 3 nebo jakékoli hematologické toxicity stupně 4 s výjimkou neuropatie, jak je uvedeno níže (viz také bod 4.4). Jakmile příznaky toxicity ustoupí, může být léčba přípravkem VELCADE znovu zahájena dávkou sníženou o 25 % (1,3 mg/m2 snížit na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 snížit na 0,7 mg/m2). Jestliže toxicita neodezněla nebo se objeví i při nejnižší dávce, musí se uvažovat o ukončení léčby přípravkem VELCADE, zejména pokud přínos léčby prokazatelně nepřevýší riziko. Neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie
Pacienti, u kterých se v souvislosti s léčbou bortezomibem objevila neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie, mají být léčeni tak, jak uvádí tabulka 1 (viz bod 4.4). Pacienti s již existující závažnou neuropatií mohou být léčeni přípravkem VELCADE pouze po pečlivém zhodnocení poměru rizika/přínosu. Tabulka 1: Doporučené* úpravy dávkování při neuropatii související s bortezomibem
Závažnost neuropatie Úprava dávkování Stupeň 1 (asymptomatická, ztráta hlubokých šlachových reflexů nebo parestezie) bez bolesti nebo ztráty funkce Žádná Stupeň 1 s bolestí nebo stupeň 2 [středně závažné příznaky, omezení instrumentálních aktivit denního života (Activities of Daily Living = ADL)**] Snížit přípravek VELCADE na 1,0 mg/m2 nebo změnit dávkovací režim přípravku VELCADE na 1,3 mg/m2 jednou týdně Stupeň 2 s bolestí nebo stupeň 3 (závažné příznaky, omezení sebeobslužných ADL***) Přerušit léčbu přípravkem VELCADE, dokud projevy toxicity neustoupí. Po ústupu toxicity obnovit léčbu přípravkem VELCADE dávkou sníženou na 0,7 mg/m2 jednou týdně. Stupeň 4 (život ohrožující následky, nutná okamžitá intervence) a/nebo závažná autonomní neuropatie Ukončit léčbu přípravkem VELCADE
VELCADE 3,5 mg, prášek pro injekční roztok, se podává formou intravenózní nebo subkutánní injekce v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla, dvakrát týdně po dobu dvou týdnů, 1., 4.,
Při úpravách dávkování přípravkuVELCADE při kombinované léčbě se postupuje podle pokynů k úpravě dávkování, které jsou uvedené u monoterapie výše. Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk Kombinovaná léčba s melfalanem a prednisonem
VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v kombinaci s perorálním melfalanem a perorálním prednisonem tak, jak je uvedeno v tabulce 2. Za jeden léčebný cyklus se považuje 6týdenní období. V cyklech 1 - 4 se VELCADE podává dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 a 32. V cyklech 5 - 9 se VELCADE podává jednou týdně ve dnech 1, 8, 22 a 29. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE má být nejméně 72 hodin. Jak melfalan tak i prednison se podávají perorálně ve dnech 1, 2, 3 a 4 v prvním týdnu každého cyklu. Podává se devět léčebných cyklů této kombinované léčby. Tabulka 2: Doporučené dávkování pro VELCADE v kombinaci s melfalanem a prednisonem
VELCADE dvakrát týdně (cykly 1 - 4) Týden 1 2 3 4 5 6
Vc (1,3 mg/m2) Den 1 -- -- Den 4 Den 8 Den 11 Klido vé obdo bí Den 22 Den 25 Den 29 Den 32 Klido vé obdo bí m (9 mg/m2) p (60 mg/m2) Den 1 Den 2 Den 3 Den 4 -- -- Klido vé obdo bí -- -- -- -- Klido vé obdo bí VELCADE jednou týdně (cykly 5 - 9)
Týden 1 2 3 4 5 6
Vc (1,3 mg/m2) Den 1 -- -- -- Den 8 Klido vé obdo bí Den 22 Den 29 Klido vé obdo bí m (9 mg/m2) p (60 mg/m2) Den 1 Den 2 Den 3 Den 4 -- Klido vé obdo bí -- -- Klido vé obdo bí Vc = VELCADE; m = melfalan; p = prednison Úprava dávkování během léčby a při opakovaném zahájení léčby u kombinované terapie s melfalanem a prednisonem
Před zahájením nového cyklu léčby:
Hematologická toxicita během cyklu:
Léčba přípravkem VELCADE se má přerušit do ustoupení příznaků toxicity na stupeň 1 nebo k výchozímu stavu. Poté je možno znovu zahájit podání přípravku VELCADE s dávkou o jednu úroveň nižší (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 nebo z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Při neuropatické bolesti a/nebo periferní neuropatii spojené s přípravkem VELCADE buď pozastavte, a/nebo upravte dávku, jak je uvedeno v tabulce 1. Další informace týkající se melfalanu a prednisonu jsou uvedeny v odpovídajících souhrnech údajů o přípravku. Dávkování u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk (indukční léčba) Kombinovaná léčba s dexamethasonem
VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů1., 4., 8. a 11. den během 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Podávají se čtyři cykly léčby přípravkem VELCADE. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE má být nejméně 72 hodin. Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11 léčebného cyklu přípravku VELCADE. Podávají se čtyři léčebné cykly této kombinované léčby. Kombinovaná léčba s dexamethasonem a thalidomidem
VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den během 28denního léčebného cyklu. Toto 4týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE má být nejméně 72 hodin. Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg ve dnech 1, 2, 3, 4 a ve dnech 8, 9, 10, 11 léčebného cyklu přípravku VELCADE. Thalidomid se podává perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1 - 14 a je-li snášen, dávka se poté zvýší na 100 mg denně od 2. cyklu (viz tabulka 4). Podávají se čtyři cykly této kombinace. Odstup mezi po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE musí činit nejméně 72 hodin. Tabulka 4: Dávkování přípravku VELCADE v kombinované léčbě u dříve neléčených pacientů s mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk Vc+ Dx Cykly 1 až 4Týden 1 2 3
Vc (1,3 mg/m2) Den 1, 4 Den 8, 11 Klidové období Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 - Vc+Dx+T Cyklus 1Týden 1 2 3 4
Vc (1,3 mg/m2) Den 1, 4 Den 8, 11 Klidové období Klidové období T 50 mg Denně Denně - - T 100 mga - - Denně Denně Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 - - Cyklus 2 až 4b
Vc (1,3 mg/m2) Den 1, 4 Den 8, 11 Klidové období Klidové období T 200 mga Denně Denně Denně Denně Dx 40 mg Den 1, 2, 3, 4 Den 8, 9, 10, 11 - - Vc = VELCADE; Dx = dexamethason; T = thalidomid a Dávka thalidomidu se zvýší na 100 mg od týdne 3 cyklu 1, pouze pokud je tolerována dávka 50 mg, a na 200 mg od cyklu 2, pouze pokud je tolerována dávka 100 mg. b Pacientům, kteří dosáhnou po 4 cyklech alespoň částečné odpovědi, lze podat až 6 cyklů Úprava dávkování u pacientů vhodných k transplantaci
Úprava dávkování přípravku VELCADE se má řídit pokyny pro úpravu dávek při monoterapii. Je-li VELCADE podáván v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, je dále v případě toxicity nutno zvážit vhodné snížení dávky těchto léčivých přípravků podle doporučení v souhrnech údajů o přípravku. Dávkování u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (mantle cell lymphoma, MCL) Kombinovaná léčba s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (VcR-CAP)
VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m2 plochy povrchu těla dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den, poté od 12. do 21. dne následuje 10denní klidové období. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Doporučuje se šest cyklů léčby přípravkem VELCADE, i když u pacientů s první doloženou odpovědí v 6. cyklu lze podat další 2 cykly léčby přípravkem VELCADE. Mezi dvěma po sobě jdoucími dávkami přípravku VELCADE má být odstup nejméně 72 hodin.
: Před zahájením nového cyklu léčby:
Toxicita Úprava nebo odklad dávkování
Hematologická toxicita
Nejsou k dispozici, které by naznačovaly nutnosti úpravy dávkování u pacientů nad 65 let věku s mnohočetným myelomem nebo lymfomem z plášťových buněk. Nejsou k dispozici studie tákající se použití přípravku VELCADE u starších pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem, u nichž je vhodná vysokodávková chemoterapie s transplantací hematopoetických kmenových buněk. Proto nelze pro tuto populaci uvést žádné doporučení pro dávkování. Ve studii u dříve neléčených pacientů s lymfomem z plášťových buněk dostávalo přípravek VELCADE 42,9 % a 10,4 % pacientů ve věkovém rozmezí 65 - 74 let a ≥ 75 let, v uvedeném pořadí. U pacientů ve věku ≥ 75 let byly oba režimy, tj. VcR-CAP i R-CHOP méně tolerovány (viz bod 4.8). Porucha funkce jater Pacienti s lehkou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávkování a léčí se doporučenou dávkou. U pacientů se středně težkou nebo težkou poruchou funkce jater se léčba zahájí sníženou dávkou přípravku VELCADE 0,7 mg/m2 v injekci během prvního léčebného cyklu; v závislosti na pacientově snášenlivosti je možné zvážit zvýšení dávky na 1,0 mg/m2 nebo další snížení na 0,5 mg/m2 (viz tabulka 6 a body 4.4 a 5.2). Tabulka 6: Doporučená modifikace počáteční dávky přípravku VELCADE u pacientů s poruchou funkce jater
Stupeň poruchy funkce jater*
Hladina bilirubinu
Hladina SGOT (AST)
Modifikace počáteční dávky
Lehký ≤ 1,0x ULN > ULN Žádná
1,0x 1,5x ULN Jakákoli Žádná Středně težký > 1,5x 3x ULN Jakákoli Snižte dávku přípravku VELCADE na 0,7 mg/m2 v prvním léčebném cyklu. Podle snášenlivosti pacienta zvažte v dalších cyklech zvýšení dávky na 1,0 mg/m2 nebo další snížení dávky na 0,5 mg/m2. Težký > 3x ULN Jakákoli Zkratky: SGOT = sérová glutamát-oxalacetotransamináza; AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horní hranice normálního rozmezí
- Založeno na klasifikaci NCI Organ Dysfunction Working Group pro kategorizaci poruchy funkce jater (lehká, středně težká, težká). Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně težkou poruchou funkce ledvin [clearance kreatininu (CrCl)
20 ml/min/1,73 m2] není farmakokinetika bortezomibu ovlivněna, proto u těchto pacientů není nutná úprava dávky. Není známo, zda u pacientů s težkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 20 ml/min/1,73 m2), kteří nepodstupují dialýzu, dochází k ovlivnění farmakokinetiky bortezomibu. Protože dialýza může koncentrace bortezomibu snížit, je nutno VELCADE podávat po provedení dialýzy (viz bod 5.2). Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku VELCADE u dětí mladších 18 let nebyla stanovena (viz body 5.1 a 5.2). V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.. Způsob podání VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok je určen pouze pro intravenózní podání. VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok je určen pro intravenózní nebo subkutánní podání. VELCADE se nesmí podávat jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí. Intravenózní injekce
Rekonstituovaný roztok přípravku VELCADE 3,5 mg se podává jako 3 - 5sekundový bolus intravenózní injekcí periferním nebo centrálním intravenózním katetrem s následným výplachem injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Mezi 2 dávkami přípravku VELCADE má být odstup alespoň 72 hodin. Subkutánní injekce
Rekonstituovaný roztok přípravku VELCADE 3,5 mg se podává subkutánně do stehna (pravého nebo levého) nebo do břicha (pravé nebo levé části). Roztok se vstříkne subkutánně pod úhlem 45 - 90°. Při opakovaných injekcích je nutno místa vpichu měnit. Objeví-li se po subkutánní injekci přípravku VELCADE lokální reakce, lze buď podat subkutánně roztok přípravku VELCADE o nižší koncentraci (VELCADE 3,5 mg se rekonstituuje na 1 mg/ml místo 2,5 mg/ml) nebo se doporučuje přejít k intravenózní injekci. Pokud se přípravek VELCADE podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, pokyny k jejich podávání naleznete v příslušných souhrnech údajů o těchto přípravcích. 4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku, bór nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Akutní difuzní infiltrativní plicní a perikardiální nemoc. Pokud se VELCADE podává v kombinaci s jinými léčivými přípravky, další kontraindikace naleznete v příslušných souhrnech údajů těchto přípravků. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Pokud se VELCADE podává v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je třeba před zahájením léčby přípravkem VELCADE prostudovat informace o těchto přípravcích v příslušném souhrnu údajů o přípravku. Pokud je podáván thalidomid, je třeba věnovat zvláštní pozornosti testování těhotenským testům a požadavkům na prevenci (viz bod 4.6). Intratekální podání Při neúmyslném intratekálním podání přípravku VELCADE došlo k úmrtím. VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok je určen pouze pro intravenózní podání, zatímco VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok je určen pro intravenózní nebo subkutánní podání. Přípravek VELCADE se nesmí podávat intratekálně. Gastrointestinální toxicita Při léčbě přípravkem VELCADE je velmi častá gastrointestinální toxicita zahrnující nauzeu, průjem, zvracení a zácpu. Méně často byly hlášeny případy ileu (viz bod 4.8). Proto by pacienti, kteří trpí zácpou, mají být pečlivě sledováni. Hematologická toxicita Léčba přípravkem VELCADE je velmi často provázena hematologickou toxicitou (trombocytopenií, neutropenií a anemií). Ve studiích u pacientů s recidivujícím mnohočetným myelomem, léčených přípravkem VELCADE, a u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk léčených přípravkem VELCADE v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (VcR-CAP), byla jednou z nejčastějších hematologických toxicit přechodná trombocytopenie. Počty trombocytů byly nejnižší 11. den každého cyklu léčby přípravkem VELCADE a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty. Nebyla prokázána kumulativní trombocytopenie. Naměřená dolní hodnota průměrného počtu trombocytů činila ve studiích léčby mnohočetného myelomu jediným léčivem přibližně 40 % výchozí hodnoty a ve studii léčby lymfomu z plášťových buněk to bylo 50 %. U pacientů s pokročilým myelomem souvisela závažnost trombocytopenie s počtem trombocytů před zahájením léčby; při výchozí hodnotě počtu trombocytů < 75 000/µl, 90 % z 21 pacientů mělo během studie počet ≤ 25 000/µl, včetně 14 % < 10 000/µl; proti tomu při výchozí hodnotě počtu trombocytů
75 000/µl, pouze 14 % z 309 pacientů mělo během studie počet trombocytů ≤ 25 000/l. U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla ve skupině léčené přípravkem VELCADE (VcR-CAP) v porovnání se skupinou neléčenou přípravkem VELCADE (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison [R-CHOP]) vyšší incidence (56,7 % versus 5,8 %) trombocytopenie stupně 3 a vyššího. Tyto dvě léčebné skupiny si byly podobné, pokud jde o celkovou incidenci krvácivých příhod všech stupňů (6,3 % ve skupině VcR-CAP a 5,0 % ve skupině R-CHOP) i o krvácivé příhody stupně 3 a vyššího (VcR-CAP: 4 pacienti [1,7 %]; R-CHOP: 3 pacienti [1,2 %]). Ve skupině VcR-CAP dostalo transfuzi trombocytů 22,5 % pacientů v porovnání se 2,9 % pacientů ve skupině R-CHOP. V souvislosti s léčbou přípravkem VELCADE bylo hlášeno gastrointestinální a intracerebrální krvácení. Proto je před každou aplikací přípravku VELCADE nutno stanovit počet trombocytů. Pokud je počet trombocytů< 25 000/µl nebo, v případě kombinace s melfalanem a prednisonem, pokud je počet trombocytů ≤ 30 000/µl, léčba přípravkem VELCADE by měla být zastavena (viz bod 4.2). Potenciální přínos léčby musí být pečlivě posouzen proti rizikům, zvláště v případě středně těžké až těžké trombocytopenie s rizikovými faktory krvácení. V průběhu léčby přípravkem VELCADE musí být často sledován kompletní krevní obraz a diferenciál včetně počtu trombocytů. Pokud je to klinicky vhodné, je nutno zvážit transfuzi trombocytů (viz bod 4.2). U pacientů s lymfomem z plášťových buněk byla pozorována přechodná neutropenie, která byla mezi cykly reverzibilní, přičemž zde nebyl žádný průkaz kumulativní neutropenie. Neutrofily byly nejnižší
- den každého cyklu léčby přípravkem VELCADE a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty. Ve studii LYM-3002 byla podávána podpora pomocí kolonie stimulujících faktorů 78 % pacientů v rameni VcR-CAP a 61 % pacientů v rameni R-CHOP. Jelikož jsou pacienti s neutropenií více ohroženi infekcemi, je nutno u nich sledovat na známky a příznaky infekce a bezodkladně je léčit. Faktory stimulující granulocytární kolonie lze podávat při hematologické toxicitě podle místní standardní praxe Použití faktorů stimulujících granulocytární kolonie v profylaxi má být zváženo v případě opakovaných prodlev v cyklu dávkování (viz bod 4.2). Reaktivace viru herpes zoster U pacientů léčených přípravkem VELCADE se doporučuje antivirová profylaxe. Ve studii fáze III u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem byl celkový výskyt reaktivace viru herpes zoster častější ve skupině pacientů léčených kombinací VELCADE + melfalan + prednison ve srovnání s kombinací melfalan + prednison (14 % vs. 4 %). U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla incidence infekce herpes zoster 6,7 % v rameni VcR-CAP a 1,2 % v rameni R-CHOP (viz bod 4.8). Reaktivace a infekce viem hepatitidy B (HBV) Pokud se v kombinaci s přípravkem VELCADE používá rituximab, musí se u pacientů ohrožených infekcí HBV před zahájením léčby vždy provést screening na HBV. Přenašeči hepatitidy B a pacienti s hepatitidou B v anamnéze musí být během kombinované léčby rituximabem a přípravkem VELCADE a po ní pečlivě sledováni na klinické a laboratorní známky aktivní infekce HBV. Je nutno zvážit antivirovou profylaxi. Více informací o rituximabu naleznete v jeho souhrnu údajů o přípravku. Ve studii u pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) se infekce HBV se smrtelnými důsledky objevila u 0,8 % (n = 2) pacientů ve skupině neléčené přípravkem VELCADE (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; R-CHOP ) a u 0,4 % (n = 1) pacientů léčených přípravkem VELCADE v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (VcR-CAP). Celková incidence infekcí virem hepatitidy B byla u pacientů léčených VcR-CAP nebo R-CHOP podobná (0,8 % vs 1,2 %, v uvedeném pořadí). Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) U pacientů léčených přípravkem VELCADE byly velmi vzácně hlášeny případy infekce John Cunninghamovým virem (JC) s neznámou kauzalitou, které vedly k PML a úmrtí. Pacienti s diagnostikovanou PML dostávali dříve nebo současně imunosupresivní léčbu. Většina případů PML byla diagnostikována během 12 měsíců po podání první dávky přípravku VELCADE. U pacientů je nutno v pravidelných intervalech monitorovat jakékoli nové nebo zhoršení stávajících neurologických příznaků nebo známek, které mohou ukazovat na PML jako součást diferenciální diagnostiky problémů CNS. Je-li podezření na diagnózu PML, je nutno pacienty předat specialistovi na PML a zahájit příslušnou diagnostiku PML. Je-li diagnostikována PML, léčbu přípravkem VELCADE ukončete. Periferní neuropatie Léčba přípravkem VELCADE je velmi často spojena s výskytem periferní neuropatie, která je převážně senzorická. Byly však hlášeny případy závažné motorické neuropatie s vyjádřenou nebo nevyjádřenou senzorickou periferní neuropatií. Incidence periferní neuropatie se zvyšuje na počátku léčby a dosahuje vrcholu během 5. cyklu. Doporučuje se, aby pacienti byli pečlivě sledováni pro možné projevy neuropatie, k nimž patří pocit pálení, hyperestezie, hypestezie, parestezie, nepříjemné pocity, neuropatická bolest nebo slabost. Ve studii fáze III srovnávající VELCADE podávaný intravenózně oproti subkutánnímu podání byla incidence příhod periferní neuropatie stupně ≥ 2 24 % u skupiny se subkutánní injekcí a 41 % u skupiny s intravenózní injekcí (p = 0,0124). Periferní neuropatie stupně ≥ 3 se vyskytla u 6 % pacientů ve skupině se subkutánní léčbou ve srovnání s 16 % ve skupině s intravenózní léčbou (p = 0,0246). Výskyt všech stupňů periferní neuropatie po podání přípravku VELCADE intravenózně byl v dřívějších studiích s přípravkem VELCADE nižší než ve studii MMY-3021. U pacientů s novým výskytem nebo zhoršením stávající periferní neuropatie by mělo být provedeno neurologické vyšetření a může být nutná změna dávky, režimu podávání nebo způsobu podání na subkutánní (viz bod 4.2). Neuropatie byla zvládnutelná podpůrnou nebo jinou léčbou. U pacientů léčených přípravkem VELCADE v kombinaci s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou spojeny s neuropatií (např. thalidomid), je nutno zvážit včasné a pravidelné monitorování příznaků neuropatie spojené s léčbou spolu s neurologickým vyšetřením, případně příslušné snížení dávky nebo ukončení léčby. K rozvoji některých nežádoucích účinků, k nimž patří posturální hypotenze a závažná zácpa s ileem, by kromě periferní neuropatie mohla přispívat i autonomní neuropatie. Informace o autonomní neuropatii a jejím podílu na těchto nežádoucích účincích jsou omezené. Epileotické záchvaty Méně často byly hlášeny záchvaty u pacientů bez předchozího výskytu záchvatů nebo epilepsie. U pacientů s rizikovými faktory pro výskyt záchvatů je zapotřebí zvláštní péče. Hypotenze Léčba přípravkem VELCADE je často provázena ortostatickou/posturální hypotenzí. Většina nežádoucích účinků je lehkého až středně těžkého charakteru a byla pozorována v celém průběhu léčby. U pacientů, u kterých se během léčby (intravenózně podaným) přípravkem VELCADE objevila ortostatická hypotenze, nebyla ortostatická hypotenze pozorována před léčbou přípravkem VELCADE. U většiny pacientů bylo nutné ortostatickou hypotenzi léčit. U menší části pacientů s ortostatickou hypotenzí se objevily synkopy. Ortostatická/posturální hypotenze s podáním bolusu přípravku VELCADE bezprostředně nesouvisela. Mechanismus této příhody není znám, ačkoli jedním z důvodů může být autonomní neuropatie. Autonomní neuropatie může souviset s bortezomibem nebo bortezomib může zhoršit základní onemocnění jako je diabetická nebo amyloidózní neuropatie. Opatrnost se doporučuje při léčbě pacientů s anamnézou synkop při podávání léků, u kterých je známa souvislost s hypotenzí, nebo u dehydratovaných pacientů s recidivujícími průjmy nebo zvracením. Léčba ortostatické/posturální hypotenze může zahrnovat úpravu dávkování antihypertenzních léků, rehydrataci nebo podání mineralokortikoidů a/nebo sympatomimetik. Pacienti mají být informováni o tom, že v případě výskytu závratí, točení hlavy nebo mdloby musejí vyhledat lékaře. Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) U pacientů léčených přípravkem VELCADE byly hlášeny případy PRES. PRES je vzácný, často reverzibilní, rychle se vyvíjející neurologický stav, který se může projevit záchvaty, hypertenzí, bolestí hlavy, letargií, zmateností, slepotou a dalšími zrakovými a neurologickými poruchami. Pro potvrzení diagnózy se používá zobrazení mozku, preferenčně magnetická rezonance (MRI). U pacientů, u kterých se objeví PRES, má být léčba přípravkem VELCADE ukončena. Srdeční selhání V průběhu léčby bortezomibem byl pozorován akutní rozvoj nebo exacerbace městnavého srdečního selhání a/nebo nový pokles ejekční frakce levé komory. Predisponujícím faktorem pro příznaky a známky srdečního selhání může být retence tekutin. Pacienti s rizikovými faktory kardiovaskulárního onemocnění nebo se stávajícím srdečním onemocněním mají být pečlivě sledováni. Elektrokardiografické vyšetření V klinických studiích se vyskytly ojedinělé případy prodloužení QT intervalu, kauzalita nebyla stanovena. Plicní poruchy U pacientů léčených přípravkem VELCADE (viz bod 4.8) byla vzácně hlášena akutní difuzní infiltrativní plicní onemocnění neznámé etiologie jako např. pneumonitida, intersticiální pneumonie, plicní infiltrace a syndrom akutní respirační tísně (acute respirátory distress syndrome, ARDS). Některé z těchto příhod byly fatální. Před zahájením léčby se doporučuje provést radiologické vyšetření hrudníku, aby se určil výchozí stav pro potenciální změny na plicích po léčbě. Při objevení se nových nebo při zhoršení stávajících plicních příznaků (např. kašle, dyspnoe) má být neprodleně stanovena diagnóza a pacienti mají podstoupit vhodnou léčbu. Před pokračováním léčby přípravkem VELCADE je nutno zhodnotit poměrpřínosu a rizika. Dva pacienti (ze dvou), kterým byla během klinické studie podána vysoká dávka cytarabinu (2 g/m2 za den) nepřetržitou 24hodinovou infuzí společně s daunorubicinem a přípravkem VELCADE k léčbě relapsu akutní myeloidní leukemie, zemřeli na ARDS krátce po zahájení léčby a studie byla ukončena. Tento zvláštní léčebný režim současného podávání vysoké dávky cytarabinu (2 g/m2 za den) nepřetržitou 24hodinovou infuzí se proto nedoporučuje. Porucha funkce ledvin U pacientů s mnohočetným myelomem jsou časté ledvinové komplikace, a proto je nutné pacienty s poruchou funkce ledvin pečlivě sledovat (viz body 4.2 a 5.2). Porucha funkce jater Bortezomib je metabolizován jaterními enzymy. Expozice bortezomibu se u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvyšuje; tyto pacienty je nutno léčit sníženými dávkami přípravku VELCADE a pečlivě sledovat, zda u nich nedochází k rozvoji toxicity (viz body 4.2 a 5.2). Jaterní nežádoucí účinky U pacientů, kterým byl podáván přípravek VELCADE a současně s dalšími léčivými přípravky, a kteří byli ve vážném zdravotním stavu, byly hlášeny vzácné případy jaterního selhání. K dalším hlášeným jaterním nežádoucím účinkům patří zvýšení jaterních enzymů, hyperbilirubinemie a hepatitida. Tyto změny mohou být po vysazení bortezomibu reverzibilní (viz bod 4.8). Syndrom nádorového rozpadu Vzhledem ke skutečnosti, že bortezomib je cytotoxická látka a může rychle ničit maligní plazmatické buňky a buňky lymfomu z plášťových buněk, může se jako komplikace objevit syndrom nádorového rozpadu. K pacientům s rizikem syndromu nádorového rozpadu patří pacienti s rozsáhlou nádorovou zátěží před léčbou. Tyto pacienty je nutné pečlivě sledovat a učinit odpovídající opatření. Současné podávání některých léčivých přípravků Pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 mají být pečlivě sledováni. Při kombinaci bortezomibu se substráty CYP3A4 nebo CYP2C19 je zapotřebí postupovat opatrně (viz bod 4.5). U pacientů léčených perorálními antidiabetiky mají být potvrzeny normální jaterní funkce a pacientům má být věnována zvýšená pozornost (viz bod 4.5). Reakce potenciálně zprostředkované imunokomplexy Méně často byly hlášeny nežádoucí účinky potenciálně související s tvorbou imunokomplexů, jako např. sérová choroba, polyartritida s vyrážkou a proliferativní glomerulonefritida. Pokud se vyskytnou závažné nežádoucí účinky, bortezomib je třeba vysadit. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie in vitro naznačují, že bortezomib je slabý inhibitor izoenzymů 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, a 3A4 cytochromu P450 (CYP). Na základě omezeného podílu (7 %) isoenzymu CYP2D6 na metabolismu bortezomibu nelze očekávat, že by slabý metabolický fenotyp CYP2D6 ovlivnil celkový metabolismus bortezomibu. Studie lékových interakcí, která posuzovala účinek ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu, ukázala na základě údajů od 12 pacientů, že u bortezomibu (podávaného intravenózně) došlo ke střednímu zvýšení hodnoty AUC o 35 % (CI90 % [1,032 až 1,772]). Proto by pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazolem, ritonavirem) mají být pečlivě sledováni. Ve studii lékových interakcí, která posuzovala účinek omeprazolu, silného inhibitoru CYP2C19, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózně), se bylo to založeno na základě údajů od 17 pacientů neprokázal významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu. Studie lékových interakcí hodnotící vliv rifampicinu, silného induktoru CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózně), ukázala na základě údajů od 6 pacientů průměrné snížení AUC bortezomibu o 45 %. Současné používání bortezomibu se silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicinem, karbamazepinem, fenytoinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou) se tedy nedoporučuje, protože může být snížena účinnost. V téže studii lékových interakcí byl hodnocen účinek dexamethasonu, slabšího induktoru CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaný intravenózně). Na základě údajů od 7 pacientů nebyl pozorován významný vliv na farmakokinetiku bortezomibu. Studie lékových interakcí hodnotící účinek melfalanu - prednisonu na farmakokinetiku bortezomibu ukázala 17 % zvýšení střední AUC bortezomibu (podávaného intravenózně) na základě údajů od 21 pacientů. Toto není považováno za klinicky významné. V průběhu klinického hodnocení byly u pacientů s diabetem, kteří užívali perorální antidiabetika, méně často a často hlášeny případy hypoglykemie a hyperglykemie. U pacientů, kteří užívají perorální antidiabetika a jsou léčeni přípravkem VELCADE, je nutné pečlivě sledovat glykemii a upravovat dávkování antidiabetik. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Antikoncepce u mužů a žen Muži i ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci po dobu léčby a ještě další 3 měsíce po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci. Těhotenství Pro bortezomib neexistují klinické údaje týkající se expozice v těhotenství. Teratogenní potenciál bortezomibu nebyl plně prozkoumán. V neklinických studiích nevykazoval bortezomib vliv na embryonální/fetální vývoj u laboratorních potkanů a králíků po podání nejvyšších dávek tolerovaných matkou. Studie na zvířatech zaměřené na vliv bortezomibu na průběh porodu a postnatální vývoj nebyly provedeny (viz bod 5.3). VELCADE nesmí být během těhotenství podáván, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu přípravkem VELCADE. Jestliže je přípravek VELCADE podáván během těhotenství nebo pokud žena během léčby tímto přípravkem otěhotní, je nutno ji seznámit s možnými riziky pro plod. Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady. Thalidomid je kontraindikován v těhotenství a u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny všechny podmínky programu Celgene prevence početí pro thalidomid. Pacienti léčení přípravkem VELCADE v kombinaci s thalidomidem mají dodržovat program prevence početí pro thalidomid. Další informace viz souhrn údajů o přípravku pro thalidomid. Kojení Není známo, zda je bortezomib vylučován do lidského mléka. Z důvodu možných závažných nežádoucích účinků přípravku VELCADE pro kojené dítě je nutno v průběhu léčby přípravkem VELCADE ukončit kojení. Fertilita S přípravkem VELCADE nebyly provedeny studie fertility (viz bod 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
VELCADE má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Používání přípravku VELCADE může souviset velmi často s únavou, často se závratěmi, méně často se synkopami a ortostatickou/posturální hypotenzí nebo často s rozmazaným viděním. Pacienti musejí proto být při řízení nebo obsluze strojů opatrní a mají být upozorněni, že nesmí řídit nebo obsluhovat stroje, pokud se u nich tyto příznaky objeví (viz bod 4.8). 4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn profilu bezpečnosti Mezi závažné nežádoucí účinky, které byly při léčbě přípravkem VELCADE hlášeny méně často, patří srdeční selhání, syndrom nádorového rozpadu, plicní hypertenze, syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie, akutní difuzní infiltrativní postižení plic a vzácně autonomní neuropatie. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby přípravkem VELCADE jsou nauzea, průjem, zácpa, zvracení, únava, pyrexie, trombocytopenie, anemie, neutropenie, periferní neuropatie (včetně senzorické), bolest hlavy, parestezie, snížení chuti k jídlu, dyspnoe, vyrážka, herpes zoster a myalgie. Souhrn nežádoucích účinků v tabulce Mnohočetný myelom
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 7 mají podle hodnocení zkoušejících přinejmenším možný nebo pravděpodobný příčinný vztah k léčbě přípravkem VELCADE. Tyto nežádoucí účinky jsou odvozeny ze sloučených údajů od 5476 pacientů, z nichž 3996 pacientů bylo léčeno přípravkem VELCADE v dávce 1,3 mg/m2 a jsou zahrnuty v tabulce 7. Celkem byl VELCADE podán k léčbě mnohočetného myelomu 3974 pacientům. Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 7 byla vytvořena s použitím verze 14.1 MedDRA. Zahrnuty jsou také nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení přípravku na trh, které nebyly pozorovány v klinických studiích. Tabulka 7: Nežádoucí účinky u pacientů s mnohočetným myelomem léčených přípravkem VELCADE v klinických studiích a všechny postmarketingové nežádoucí účinky bez ohledu na indikaci # Třídy orgánových
systémů Četnost Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Časté Herpes zoster (včetně diseminovaného a očního), pneumonie, infekce, herpes simplex, mykotické infekce Méně časté Infekce, bakteriální infekce, virová infekce, sepse (včetně septického šoku), bronchopneumonie, infekce herpetickým virem, herpetická meningoencefalitida#, bakteriemie (včetně stafylokokové), hordeolum, chřipka, celulitida, infekce související se zdravotnickým prostředkem, infekce kůže, infekce ucha, stafylokoková infekce, zubní infekce Vzácné Meningitida (včetně bakteriální), infekce virem Epstein-Barrové, genitální herpes, tonzilitida, mastoiditis, únavový syndrom po virovém onemocnění Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Vzácné Maligní neoplasma, plasmocytární leukemie, karcinom ledvin, novotvar, mycosis fungoides, benigní neoplasma Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté Trombocytopenie, neutropenie, anemie Časté Leukopenie, lymfopenie Méně časté Pancytopenie, febrilní neutropenie, koagulopatie, leukocytóza, lymfadenopatie, hemolytická anemie# Vzácné Diseminovaná intravaskulární koagulopatie, trombocytóza, syndrom hyperviskozity, porucha trombocytů blíže neurčená, trombotická mikroangiopatie (včetně trombocytopenické purpury)#, poruchy krve blíže neurčené, hemorhagická diatéza, lymfocytární infiltrace Poruchy imunitního systému Méně časté Angioedém#, hypersenzitivita Vzácné Anafylaktický šok, amyloidóza, reakce typu III zprostředkovaná imunitními komplexy Endokrinní poruchy Méně časté Cushingův syndrom, hypertyreóza, nepřiměřená sekrece antidiuretického hormonu Vzácné Hypotyreóza Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté Snížení chuti k jídlu Časté Dehydratace, hypokalemie, hyponatremie, abnormální hladina glukózy v krvi, hypokalcemie, enzymové abnormality Méně časté Syndrom nádorového rozpadu, neprospívání, hypomagnesemie, hypofosfatemie, hyperkalemie, hyperkalcemie, hypernatremie, abnormální hodnoty kyseliny močové, diabetes mellitus, retence tekutin Vzácné Hypermagnesemie, acidóza, nerovnováha elektrolytů, přetížení tekutinami, hypochloremie, hyperfosfatemie, hypovolemie, hyperchloremie, metabolické poruchy, deficit vitaminů řady B, deficit vitaminu B12, dna, zvýšení chuti k jídlu, intolerance alkoholu Psychiatrické poruchy Časté Porucha a narušení nálady, úzkostná porucha, porucha a narušení spánku Méně časté Duševní porucha, halucinace, psychotická porucha, zmatenost, neklid Vzácné Sebevražedné myšlenky, psychotická porucha, porucha přizpůsobení, delirium, snížené libido Poruchy nervového systému Velmi časté Neuropatie, periferní sensorická neuropatie, dysestesie, neuralgie Časté Periferní motorická neuropatie, ztráta vědomí (včetně synkopy), závrať, dysgeusie, letargie, bolest hlavy Méně časté Třes, periferní sensorimotorická neuropatie, dyskineze, poruchy cerebelární koordinace a rovnováhy, porucha paměti (kromě demence), encefalopatie, syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie#, porucha rovnováhy, neurotoxicita, záchvatové poruchy, postherpetická neuralgie, porucha řeči, syndrom neklidných nohou, migréna, ischialgie, porucha pozornosti, abnormální reflexy, parosmie Vzácné Cerebrální krvácení, intrakraniální krvácení (včetně subarachnoidálního), otok mozku, transitorní ischemická ataka, kóma, porucha autonomního nervového systému, autonomní neuropatie, paréza hlavových nervů, paralýza, paréza, presynkopa, syndrom mozkového kmene, cerebrovaskulární porucha, léze nervových kořenů, psychomotorická hyperaktivita, míšní komprese, kognitivní porucha blíže neurčená, motorická dysfunkce, porucha nervového systému blíže neurčená, radikulitida, slinění, hypotonie Poruchy oka Časté Otok oka, abnormální vidění, konjunktivitida, Méně časté Oční hemoragie, infekce očních víček, chalazion#, blefaritida#, zánět oka,diplopie, suché oko,podráždění oka, bolest oka, zvýšená tvorba slz, výtok z oka Vzácné Korneální léze, exoftalmus, retinitida, skotom, porucha oka (včetně očních víček) NOS, získaná dakryoadenitida, fotofobie, fotopsie, optická neuropatie#, různé stupně poškození zraku (až po slepotu) Poruchy ucha a labyrintu Časté Vertigo Méně časté Dysakuze (včetně tinitu), poškození sluchu (až po hluchotu), dysakuze, bolest ucha Vzácné Krvácení z ucha, vestibulární neuronitida, porucha ucha NOS Srdeční poruchy Méně časté Srdeční tamponáda#, kardio-pulmonární zástava, srdeční fibrilace (včetně síní), srdeční selhání (včetně levého a pravého ventrikulárního), arytmie, tachykardie, palpitace, angina pectoris, perikarditida (včetně perikardiální efuze), kardiomyopatie, ventrikulární dysfunkce, bradykardie Vzácné Flutter síní, infarkt myokardu, atrioventrikulární blokáda, kardiovaskulární porucha (včetně kardiogenního šoku), torsade de pointes, nestabilní angina pectoris, poruchy srdečních chlopní, nedostatečnost koronární arterie, selhání levé komory, sinusová zástava Cévní poruchy Časté Hypotenze, ortostatická hypotenze, hypertenze Méně časté Cerebrovaskulární příhoda#, hluboká žilní trombóza, hemoragie, tromboflebitida (vč. povrchové), oběhové selhání (vč. hypovolemického šoku), flebitida, návaly, hematom (včetně periferního), špatná periferní cirkulace, vaskulitida, hyperemie (včetně oční) Vzácné Periferní embolie, lymfedém, bledost, erytromelalgie, vazodilatace, změna zbarvení žil, žilní insuficience Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté Dyspnoe, epistaxe, infekce horních/dolních cest dýchacích, kašel Méně časté Plicní embolie, pleurální efuze, plicní otok (vč. akutního), bronchospasmus, plicní alveolární krvácení#,chronická obstrukční plicní nemoc, hypoxemie, kongesce respiračního traktu, hypoxie, pleuritida, škytavka, rhinorea, dysfonie, chrapot Vzácné Respirační selhání, syndrom akutní respirační tísně, apnoe, pneumotorax, atelektáza, plicní hypertenze, hemoptýza, hyperventilace, ortopnoe, pneumonitida, respirační alkalóza, tachypnoe, plicní fibróza, porucha průdušek, hypokapnie, intersticiální plicní onemocnění, infiltrace plic, stažené hrdlo, sucho v hrdle, zvýšená sekrece do horních cest dýchacích, podráždění hrdla, syndrom kašle horních cest dýchacích Gastrointestinální poruchy Velmi časté Příznaky nauzey a zvracení, průjem, zácpa Časté Gastrointestinálního krvácení traktu (včetně mukózního), dyspepsie, stomatitida, abdominální distenze, orofaryngeální bolest, bolest břicha (včetně gastrointestinální bolesti a bolesti v oblasti sleziny), poruchy v ústech, flatulence Méně časté Pankreatitida (včetně chronické) , hematemeza, otok rtů, gastrointestinální obstrukce (včetně obstrukce tenkého střeva, ileu), abdominální diskomfort, ulcerace v ústech, enteritida, gastritida, krvácení dásní, gastroesofageální refluxní choroba, zánět gastrointestinálního traktu, kolitida (včetně kolitidy způsobené clostridium difficile), ischemická kolitida#, gastrointestinální zánět, dysfagie, syndrom dráždivého tračníku, esofagitida,porucha gastrointestinálního traktu blíže neurčená, povlak jazyka, porucha motility gastrointestinálního traktu, porucha slinných žláz Vzácné Akutní pankreatitida, peritonitida, otok jazyka, ascites, esofagitida, cheilitida, inkontinence stolice, atonie análního svěrače, fekalom, gastrointestinální ulcerace a perforace, gingivální hypertrofie, megakolon, únik stolice, puchýře v orofaryngeální oblasti, bolest rtů, periodontitida, anální fisura, změna vyprazdňovacích návyků, proktalgie, abnormální stolice Poruchy jater a žlučových cest Časté Abnormální hodnoty jaterních enzymů Méně časté Hepatotoxicita (včetně poruchy jater), hepatitida, cholestáza Vzácné Selhání jater, hepatomegalie, Budd-Chiariho syndrom, cytomegalovirová hepatitida, krvácení do jater, cholelitiáza Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Vyrážka, pruritus, erytém, suchá kůže Méně časté Erythema multiforme, kopřivka, akutní febrilní neutrofilová dermatóza, toxická kožní erupce, toxická epidermální nekrolýza#, Stevensův-Johnsonův syndrom#, dermatitida, porucha vlasů, petechie, ekchymóza, kožní léze, purpura, kožní noduly, psoriáza, hyperhidróza, noční pocení, dekubitus#, akné, puchýře, porucha pigmentace Vzácné Kožní reakce, Jessnerova lymfocytární infiltrace, syndrom palmoplantární erytrodysestezie, podkožní krvácení, livedo reticularis, zatvrdnutí kůže, papuly, fotosensitivní reakce seborea, studený pot, kožní porucha blíže neurčená, erytróza, kožní ulcerace, porucha nehtů Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté Muskuloskeletální bolest Časté Svalové spasmy, bolest končetin, svalová slabost Méně časté Svalové záškuby, otok kloubů, artritida, ztuhlost kloubů, myopatie, pocit tíhy Vzácné Rhabdomyolýza, syndrom temporomandibulárního skloubení, fistule, kloubní efuze, bolest čelisti, porucha kostí, infekce a zánět muskuloskeletální soustavy a pojivové tkáně, synoviální cysta Poruchy ledvin a močových cest Časté Porucha funkce ledvin Méně časté Akutní selhání ledvin, chronické selhání ledvin, infekce močových cest, známky a příznaky v močových cestách, hematurie, zadržování moči, porucha mikce, proteinurie, azotemie, oligurie, polakisurie Vzácné Podrážděný močový měchýř Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté Vaginální krvácení, bolest genitálu, erektilní dysfunkce Vzácné Porucha varlat, prostatitida, onemocnění prsů u žen, citlivost nadvarlat, epididymitida, bolest pánve, ulcerace vulvy Vrozené, familiální a genetické vady Vzácné Aplazie, gastrointestinální malformace, ichtyóza Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté Pyrexie, únava, astenie Časté Edém (včetně periferního), zimnice, bolest, malátnost Méně časté Narušení celkového fyzického zdraví, otok obličeje, reakce v místě injekce, porucha sliznic, bolest na hrudi, porucha chůze, pocit chladu, extravazace, komplikace spojené se zavedením katetru, změna pocitu žízně, nepříjemný pocit na hrudi, pocit změny tělesné teploty, bolest v místě injekce Vzácné Úmrtí (včetně náhlého), multiorgánové selhání, krvácení v místě injekce, hernie (včetně hiátu), porucha hojení, zánět, felbitida v místě injekce, citlivost, vřed, podráždění, bolest na hrudi nekardiálního původu, bolest v místě zavedení katetru, pocit cizího tělesa Vyšetření Časté Snížení tělesné hmotnosti Méně časté Hyperbilirubinemie, abnormální analýza proteinů, zvýšení tělesné hmotnosti, abnormální krevní testy, zvýšení C-reaktivního proteinu Vzácné Abnormální krevní plyny, abnormality EKG (včetně prodloužení QT intervalu), abnormální INR, snížení pH žaludku, zvýšení agregace trombocytů, zvýšení troponinu I, virová identifikace a sérologie, abnormální vyšetření moči Poranění, otravy a procedurální komplikace Méně časté Pád, kontuze Vzácné Transfuzní reakce, zlomeniny, rigor, poranění obličeje, poranění kloubů, popáleniny, lacerace, bolest spojená s aplikací, radiační poškození* Chirurgické a léčebné postupy Vzácné Aktivace makrofágů NOS = blíže neurčené
Lymfom z plášťových buněk (MCL)
Bezpečnostní profil přípravku VELCADE u pacientů s lymfomem z plášťových buněk byly hodnoceny u 240 pacientů léčených přípravkem VELCADE v doporučené dávce 1,3 mg/m2 v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (VcR-CAP) v porovnání s 242 pacienty léčenými rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem a prednisonem [R-CHOP] byl relativně konzistentní s bezpečnostním profilem pozorovaným u pacientů s mnohočetným myelomem, přičemž hlavní rozdíly jsou popsány dále. Dalšími zjištěnými nežádoucími účinky spojenými s podáváním kombinované léčby (VcR-CAP) byla infekce virem hepatitidy B (< 1 %) a ischemie myokardu (1,3 %). Podobné incidence těchto příhod v obou léčebných ramenech naznačily, že nežádoucí účinky nelze přisoudit přípravku VELCADE samotnému. Zaznamenáníhodnými rozdíly u populace pacientů s lymfomem z plášťových buněk v porovnání s pacienty ze studií s mnohočetným myelomem byla o ≥ 5 % vyšší incidence hematologických nežádoucích účinků (neutropenie, trombocytopenie, leukopenie, anemie, lymfopenie), periferní senzorická neuropatie, hypertenze, pyrexie, pneumonie, stomatitida a poruchy ochlupení. Nežádoucí účinky identifikované s ≥ 1 % incidencí, s podobnou nebo vyšší incidencí v rameni VcR-CAP a s přinejmenším možnou nebo pravděpodobnou příčinnou souvislostí se složkami použitými v rameni VcR-CAP jsou uvedeny v tabulce 8 dále. Zařazeny jsou rovněž nežádoucí účinky identifikované v rameni VcR-CAP, které zkoušející na základě historických údajů ze studií s mnohočetným myelomem považoval za přinejmenším možná nebo pravděpodobně příčinně související s přípravkem VELCADE. Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže ve skupinách podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 8 byla vytvořena s použitím MedDRA verze 16. Tabulka 8: Nežádoucí účinky u pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených VcR-CAPv klinické studii
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Velmi časté Pneumonie Časté Sepse (včetně septického šoku), herpes zoster (včetně diseminovaného a očního), infekce herpetickým virem, bakteriální infekce, infekce horních/dolních cest dýchacích, mykotická infekce, herpes simplex Méně časté infekce virem hepatitidy B, bronchopneumonie Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté Trombocytopenie, febrilní neutropenie, neutropenie, leukopenie, anemie, lymfopenie Méně časté Pancytopenie Poruchy imunitního systému Časté Hypersenzitivita Méně časté Anafylaktická reakce Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté Snížení chuti k jídlu Časté Hypokalemie, abnormální hladina glukózy v krvi, hyponatremie, diabetes mellitus, retence tekutin Méně časté Syndrom nádorového rozpadu Psychiatrické poruchy Časté Poruchy a narušení spánku Poruchy nervového systému Velmi časté Periferní senzorická neuropatie, dysestezie, neuralgie Časté Neuropatie, motorická neuropatie, ztráta vědomí (včetně synkopy), encefalopatie, periferní senzorimotorická neuropatie, závrať, dysgeusie, autonomní neuropatie Méně časté Nerovnováha autonomního nervového systému Poruchy oka Časté Abnormální vidění Poruchy ucha a labyrintu Časté Dysakuzie (včetně tinitu) Méně časté Vertigo, zhoršení sluchu (až do a včetně hluchoty) Srdeční poruchy Časté srdeční fibrilace (včetně síňové), arytmie, srdeční selhání (včetně selhání levé a pravé komory), ischemie myokardu, komorová dysfunkce Méně časté Kardiovaskulární porucha (včetně kardiogenního šoku) Cévní poruchy Časté Hypertenze, hypotenze, ortostatická hypotenze Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté Dušnost, kašel, škytavka Méně časté Syndrom akutní respirační tísně, plicní embolie, pneumonitida, plicní hypertenze, plicní edém (včetně akutního) Gastrointestinální poruchy Velmi časté Symptomy nauzey a zvracení, průjem, stomatitida, zácpa Časté Gastrointestinální krvácení (včetně slizničního), abdominální distenze, dyspepsie, orofaryngeální bolesti, gastritida, vředy v ústech, abdominální diskomfort, dysfagie, gastrointestinální zánět, bolesti břicha (včetně gastrointestinálních bolestí a bolestí sleziny), orální poruchy Méně časté Kolitida (včetně Clostridium difficile) Poruchy jater a žlučových cest Časté Hepatotoxicita (včetně jaterních poruch) Méně časté Selhání jater Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Poruchy ochlupení Časté Svědění, dermatitida, vyrážka Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté Svalové spazmy, muskuloskeletální bolesti, bolest v končetinách Poruchy ledvin a močových cest Časté Infekce močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté Pyrexie, únava, astenie Časté Edém (včetně periferního), zimnice, reakce v místě injekce, malátnost Vyšetření Časté Hyperbilirubinemie, abnormální výsledky analýz proteinů*, snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti
Mnohočetný myelom Antivirová profylaxe byla podávána 26 % pacientů v rameni Vc+M+P. Incidence herpes zoster mezi pacienty ve skupině Vc+M+P léčby byla 17 % u pacientů, kterým nebyla podávána antivirová profylaxe, ve srovnání s 3 % pacientů, kterým antivirová profylaxe byla podávána. Lymfom z plášťových buněk V rameni VcR-CAP byla 137 z 240 pacientům (57 %) podávána antivirová profylaxe. Incidence herpes zoster mezi pacienty v rameni VcR-CAP byla 10,7 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe nepodávala, v porovnání s 3,6 % u pacientů, kterým se antivirová profylaxe podávala (viz bod 4.4). Reaktivace a infekce virem hepatitidy B (HBV)
Lymfom z plášťových buněk Infekce HBV s fatálními následky se objevila u 0,8 % (n = 2) pacientů ve skupině neléčené přípravkem VELCADE (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; R-CHOP ) a u 0,4 % (n = 1) pacientů léčených přípravkem VELCADE v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (VcR-CAP). Celková incidence infekcí virem hepatitidy B byla u pacientů léčených VcR-CAP nebo R-CHOP podobná (0,8 % vs 1,2 %, v uvedeném pořadí) Periferní neuropatie u kombinovaných režimů Mnohočetný myelom Incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů ze studií, kde byl VELCADE podáván jako indukční léčba v kombinaci s dexamethasonem (studie IFM-2005-01) a dexamethasonem - thalidomidem (studie MMY-3010), je uvedena v následující tabulce: Tabulka 9: Incidence periferní neuropatie během indukční léčby podle toxicity a ukončení léčby kvůli periferní neuropatii
IFM-2005-01 MMY-3010 VDDx (n = 239) VcDx (n = 239) TDx (n = 126) VcTDx (n = 130) Incidence PN (%) Všechny stupně PN 3 15 12 45 ≥ stupeň 2 PN 1 10 2 31 ≥ stupen 3 PN < 1 5 0 5 Ukončení kvůli PN (%) < 1 2 1 5 VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason; VcDx = VELCADE, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason; VcTDx = VELCADE, thalidomid, dexamethason; PN = periferní neuropatie Poznámka: Periferní neuropatie zahrnuje preferované termíny: neuropatie periferní, perifení motorická neuropatie, periferní senzorická neuropatie, a polyneuropatie. Lymfom z plášťových buněk Ve studii LYM-3002, ve které byl přípravek VELCADE podáván s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (R-CAP), je incidence periferní neuropatie u kombinovaných režimů uvedena v následující tabulce: Tabulka 10: incidence periferní neuropatie ve studii LYM-3002 podle toxicity a ukončení léčby v důsledku periferní neuropatie
VcR-CAP (n = 240) R-CHOP (n = 242) Incidence PN (%) PN všech stupňů 30 29 PN stupně 2 a vyššího 18 9 PN stupně 3 a vyššího 8 4 Ukončení kvůli PN (%) 2 < 1 VcR-CAP = VELCADE, rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin a prednison; R-CHOP = rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison; PN = periferní neuropatie Periferní neuropatie zahrnovala preferované termíny: periferní sensorická neuropatie, neuropatie periferní, periferní motorická neuropatie a periferní sensorimotorická neuropatie Starší pacienti s lymfomem z plášťových buněk
V rameni VcR-CAP bylo 42,9 % a 10,4 % pacientů ve věkovém rozmezí 65 - 74 let a ≥ 75 let, v uvedeném pořadí. I když u pacientů ve věku ≥ 75 let byly oba režimy jak VcR-CAP tak R-CHOP méně tolerovány, výskyt závažných nežádoucích účinků ve skupině VcR-CAP byl 68 % v porovnání se 42 % ve skupině R-CHOP. Zaznamenané rozdíly v profilu bezpečnosti přípravku VELCADE podaného subkutánně oproti intravenóznímu podání u monoterapie
Pacienti, kteří dostávali VELCADE ve studii fáze III subkutánně, měli ve srovnání s intravenózním podáním o 13 % nižší celkový výskyt nežádoucích účinků spojených s léčbou stupně 3 nebo vyššího a o 5 % nižší výskyt ukončení léčby přípravkem VELCADE. Celkový výskyt průjmu, gastrointestinální bolesti a bolesti břicha, astenie, infekce horních cest dýchacích a periferní neuropatie byl o 12 % - 15 % nižší ve skupině se subkutánním podáním než u intravenózního podání. Dále byl výskyt periferní neuropatie stupně 3 nebo vyššího o 10 % nižší a podíl ukončení léčby kvůli periferní neuropatii byl o 8 % nižší u subkutánního podání než u intravenózního podání. U šesti procent pacientů byly po subkutánním podání hlášeny lokální nežádoucí účinky, většinou zarudnutí. Případy se vrátily k normálu za střední dobu 6 dní; u 2 pacientů bylo nutno změnit dávku. U dvou (1 %) pacientů byly hlášeny závažné reakce; v 1 případě pruritus a v 1 případě zarudnutí. Výskyt úmrtí během léčby byl 5 % u subkutánního podání a 7 % u intravenózního podání. Incidence úmrtí kvůli progresi onemocnění byla 18 % u subkutánního podání a 9 % u intravenózního podání. Opětovná léčba pacientů s relapsem mnohočetného myelomu
Ve studii, ve které byl VELCADE podáván jako opětovná léčba u 130 pacientů s recidivujícím mnohočetným myelomem, u kterých již dříve byla alespoň částečná odpověď na režim obsahující VELCADE, nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů vyskytující se nejméně u 25 % pacientů byly trombocytopenie (55 %), neuropatie (40 %), anemie (37 %), průjem (35 %), a zácpa (28 %). Periferní neuropatie všech stupňů byla pozorována u 40 % pacientů a periferní neuropatie ≥ 3 stupně byla pozorována u 8,5 % pacientů. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování Předávkování pacientů více než dvojnásobnou dávkou, než která je doporučena, bylo provázeno akutní symptomatickou hypotenzí a trombocytopenií s fatálními důsledky (Předklinické studie kardiovaskulární bezpečnosti, viz bod 5.3). Specifické antidotum pro předávkování bortezomibem není známo. V případě předávkování by měly být monitorovány pacientovy vitální funkce a musí mu být poskytnuta podpůrná terapie k udržení krevního tlaku (např. tekutiny, hypertenziva, a/nebo inotropní látky) a tělesné teploty (viz body 4.2 a 4.4). 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XX32. Mechanismus účinku Bortezomib je proteazomový inhibitor. Byl specificky navržen tak, aby inhiboval chymotrypsinu podobnou aktivitu proteazomu 26S v savčích buňkách. Proteazom 26S je rozsáhlý proteinový komplex, který odbourává proteiny označené ubikvitované proteiny. Ubikvitin-proteazomová cesta hraje nepostradatelnou úlohu v řízení odbourávání specifických proteinů a tím udržení homeostázy uvnitř buněk. Inhibice proteazomu 26S zabraňuje této cílené proteolýze a ovlivňuje mnohočetnou signalizační kaskádu uvnitř buněk, což nakonec vede k odumření nádorových buněk. Bortezomib je vysoce selektivní pro proteazom. Při koncentraci 10 M bortezomib neinhibuje žádný ze širokého spektra sledovaných receptorů a proteáz a je více než 1 500krát selektivnější pro proteazom než pro další preferovaný enzym. Kinetika inhibice proteazomu byla hodnocena in vitro a bylo zjištěno, že bortezomib disociuje z proteazomu s t½ 20 minut, což prokazuje, že inhibice proteazomu bortezomibem je reverzibilní. Inhibice proteazomu vyvolaná bortezomibem ovlivňuje nádorové buňky mnoha způsoby, které zahrnují, ale nejsou omezeny na alteraci regulačních proteinů, které kontrolují progresi buněčného cyklu a aktivaci nukleárního faktoru kappa B (NF-kB). Inhibice proteazomu vede k zastavení buněčného cyklu a apoptóze. NF-kB je transkripční faktor, jehož aktivace je vyžadována pro mnoho aspektů tumorogeneze, včetně buněčného růstu a přežívání, angiogeneze, interakcí mezi buňkami a tvorby metastáz. U myelomu ovlivňuje bortezomib schopnost myelomových buněk interagovat s mikroprostředím kostní dřeně. Experimenty ukázaly, že bortezomib je cytotoxický pro různé druhy nádorových buněk a že nádorové buňky jsou citlivější na proapoptotický účinek proteazomové inhibice než buňky normální. Bortezomib snižuje růst nádorů in vivo u mnoha modelových nádorů používaných v preklinických testech včetně mnohočetného myelomu. Údaje z in vitro , ex-vivo a na zvířecích modelech s bortezomibem naznačují, že bortezomib zvyšuje diferenciaci a aktivitu osteoblastů a inhibuje funkci osteoklastů. Tyto účinky byly pozorovány u pacientů s mnohočetným myelomem při pokročilém osteolytickém onemocnění a léčbě bortezomibem. Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem Prospektivní mezinárodní randomizovaná (1 : 1) otevřená klinická studie (MMY-3002VISTA) fáze III u 682 pacientů byla provedena, aby se stanovilo, zda u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem při podání přípravku VELCADE (1,3 mg/m2 intravenózně) v kombinaci s melfalanem (9 mg/m2) a prednisonem (60 mg/m2) dojde ve srovnání s melfalanem (9 mg/m2) a prednisonem (60 mg/m2) ke zlepšení času do progrese (time to progression = TTP). Léčba byla podávána po dobu maximálně 9 cyklů (přibližně 54 týdnů) a předčasně byla ukončena z důvodu progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Střední věk pacientů ve studii byl 71 let, 50 % byli muži, 88 % byli běloši a medián výkonnostního stavu podle Karnofského byla 80. Pacienti měli myelomem s produkcí IgG/IgA/lehkých řetězců v 63 %/25 %/8 % případů se střední hodnotou hemoglobinu 105 g/l a středním počtem trombocytů 221,5x 109/l. Podobný podíl pacientů měl clearance kreatininu ≤ 30 ml/min (3 % v každém rameni). V předem specifikované době průběžné analýzy bylo dosaženo primárního cílového parametru, doby do progrese, a pacientům v rameni s M+P byla nabídnuta léčba Vc+M+P. Medián doby dalšího sledování byla 16,3 měsíců. Konečné vyhodnocení přežití bylo provedeno po mediánu doby dalšího sledování 60,1 měsíce. Byl pozorován statisticky signifikantní přínos u přežití ve skupině Vc+M+P (HR = 0,695; p = 0,00043) bez ohledu na další terapie včetně režimů založených na přípravku VELCADE. Medián přežití pro skupinu léčenou Vc+M+P byl 56,4 měsíce ve srovnání s 43,1 měsíce ve skupině M+P. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11. Tabulka 11: Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežití ve studii VISTA
Cílový parametr účinnosti Vc+M+Pn = 344
M+Pn = 338
Doba do progrese
- Příhody n (%) 101 (29) 152 (45) Mediána (95 % CI) 20,7 měsíce (17,6; 24,7) 15,0 měsíce (14,1; 17,9) poměr rizikab (95 % CI) 0,54 (0,42; 0,70) hodnota p c 0,000002 Přežití bez progrese
Příhody n (%) 135 (39) 190 (56) Mediána (95 % CI) 18,3 měsíce (16,6; 21,7) 14,0 měsíce (11,1; 15,0) Poměr rizikab (95 % CI) 0,61 (0,49, 0,76) hodnota p c 0.00001 Celkové přežití*
Příhody (úmrtí) n (%) 176 (51,2) 211 (62,4)Mediána (95 % CI) 56,4 měsíce (52,8; 60,9) 43,1 měsíce (35,3; 48,3) Poměr rizikab (95 % CI) 0,695 (0,567; 0,852) hodnota p c 0,00043 Výskyt odpovědi
populacee n = 668 n = 337 n = 331 CRf n (%) 102 (30) 12 (4) PRf n (%) 136 (40) 103 (31) nCR n (%) 5 (1) 0 CR + PRf n (%) 238 (71) 115 (35) hodnota pd < 10-10 Snížení sérového M-proteinu
populaceg n = 667 n = 336 n = 331 ≥ 90 % n (%) 151 (45) 34 (10) Doba do první odpovědi u CR + PR
Medián 1,4 měsíce 4,2 měsíceMedián a trvání odpovědi CRf 24,0 měsíce 12,8 měsíce CR + PRf 19,9 měsíce 13,1 měsíce Doba do další léčby Příhody n (%) 224 (65,1) 260 (76,9) Mediána (95 % CI) 27,0 měsíce (24,7, 31,1) 19,2 měsíce (17,0, 21,0) Poměr rizikab (95 % CI) 0,557 (0,462, 0,671) hodnota p c < 0,000001 a odhad podle Kaplan-Meiera. b Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační faktory: β2-mikroglobulin, albumin a oblast. Poměr rizika menší než 1 naznačuje výhodu pro VMP c Hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu přizpůsobeném pro stratifikační faktory: 2-microglobulin, albumin a oblast d hodnota p pro výskyt odpovědi (CR + PR) podle Cochranova-Mantelova-Haenszelova chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory e Reagující populace zahrnuje pacienty, kteří měli prokazatelné onemocnění na počátku f CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď. EBMT kritéria g Všichni randomizovaní pacienti se sekretorickým onemocněním
K průkazu bezpečnosti a účinnosti přípravku VELCADE ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci s dalšími chemoterapeutiky byly provedeny dvě randomizované otevřené multicentrické studie fáze III (IFM-2005-01, MMY-3010) u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem v indukční léčbě před transplantací kmenových buněk. Ve studii IFM-2005-01 byl VELCADE v kombinaci s dexamethasonem (VcDx, n = 240) srovnáván s kombinací vinkristin/doxorubicin/dexamethason (VDDx, n = 242). Pacienti ve skupině s VcDx dostali čtyři 21denní cykly, z nichž každý sestával z přípravku VELCADE (1,3 mg/m2 podávaného intravenózně dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11) a dexamethasonu (40 mg/den podávaný perorálně ve dnech 1 až 4 a ve dnech 9 až 12 v 1. a 2. cyklu a ve dnech 1 až 4 ve 3. a 4. cyklu). Autologní transplantáty kmenových buněk byly přijaty u 198 (82 %) pacientů ve skupině VDDx a 208 (87 %) pacientů ve skupině VcDx, velká většina pacientů podstoupila jednu transplantační proceduru. Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve studii byl 57 let, 55 % byli muži a 48 % pacientů mělo vysoce rizikovou cytogenetiku. Medián trvání léčby byl 13 týdnů u skupiny s VDDx a 11 týdnů u skupiny s VcDx. Medián počtu podaných cyklů byl u obou skupin 4 cykly. Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl poměr odpovědí CR + nCR po indukci. Statisticky významný rozdíl odpovědí (CR + nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny s přípravkem VELCADE v kombinaci s dexamethasonem Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly výskyt odpovědi (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR) po transplantaci, PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 12. Tabulka 12: Výsledky účinnosti ze studie IFM-2005-01
Cílové parametry VcDx VDDx OR; 95 % CI; hodnota
Pa IFM-2005-01
n = 240 (ITT populace) n = 242 (ITT populace) RR (po indukci)
*CR + nCR CR + nCR + VGPR + PR % (95 % CI) 14,6 (10,4, 19,7) 77,1 (71,2, 82,2) 6,2 (3,5, 10,0) 60,7 (54,3, 66,9) 2,58 (1,37, 4,85); 0,003 2,18 (1,46, 3,24); < 0,001 RR (po transplantaci)b
CR + nCR CR + nCR + VGPR + PR % (95 % CI) 37,5 (31,4, 44,0) 79,6 (73,9, 84,5) 23,1 (18,0, 29,0) 74,4 (68,4, 79,8) 1,98 (1,33, 2,95); 0,001 1,34 (0,87, 2,05); 0,179 CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT= intent to treat; RR=výskyt odpovědi;Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, dexamethason; VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason; VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; PR = částečná odpověď; OR = odds ratio
Cílové parametry VcTDx TDx OR; 95 % CI; P hodnotaa
MMY-3010
n = 130 (ITT populace) n = 127 (ITT populace) *RR (po indukci)
CR + nCR CR + nCR + PR % (95 % CI) 49,2 (40,4; 58,1) 84,6 (77,2; 90,3) 17,3 (11,2; 25,0) 61,4 (52,4; 69,9) 4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a 3,46 (1,90; 6,27); < 0,001a *RR (po transplantaci)
CR + nCR CR + nCR + PR % (95 % CI) 55,4 (46,4; 64,1) 77,7 (69,6; 84,5) 34,6 (26,4; 43,6) 56,7 (47,6; 65,5) 2,34 (1,42; 3,87); 0,001 a 2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT=intenton to treat; RR = poměr odpovědí;Vc = VELCADE; VcTDx = VELCADE, thalidomid, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason; PR = částečná odpověď, OR = odds ratio
Fáze III Fáze III Fáze III Fáze II
Všichni pacienti 1 předchozí léčba > 1 předchozí léčba≥ 2
předchozí léčby
Události závislé na čase
Vcn = 333a
Dexn = 336a
Vcn = 132a
Dexn = 119a
Vcn = 200a
Dexn = 217a
Vcn = 202a
TTP, dny [95 % CI] 189b [148, 211] 106b [86, 128] 212d [188, 267] 169d [105, 191] 148b [129, 192] 87b [84, 107] 210 [154, 281] přežití 1 rok % [95 % CI] 80d [74,85] 66d [59,72] 89d [82,95] 72d [62,83] 73 [64,82] 62 [53,71] 60 Nejlepší odpověď (%)
Vcn = 315
c Dexn = 312
c Vcn = 128
Dexn = 110
Vcn = 187
Dexn = 202
Vc n = 193
CR 20 (6) b 2 (< 1) b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4) CR + nCR 41 (13) b 5 (2) b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (< 1) (10) CR+ nCR + PR 121 (38) b 56 (18) b 57 (45) d 29 (26) d 64 (34) b 27 (13) b (27) CR + nCR+ PR+MR 146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35) Medián trvání
Dny (měsíce) 242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) 238 (7,8) 126 (4,1) 385* Doba do odpovědi
CR + PR (dny) 43 43 44 46 41 27 38* a populace se záměrem léčení (Intent to treat - ITT) b hodnota p ze stratifikovaného log-rank testu; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu p < 0,0001 c reagující populace, včetně pacientů, kteří měli patrné onemocnění na začátku léčby a obdrželi alespoň 1 dávku sledovaného léčivého přípravku d hodnota p z Cochranova-Mentelova-Haenszelofa chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu
Účinnost a bezpečnost subkutánního podání přípravku VELCADE oproti intravenóznímu podání srovnávala otevřená randomizovaná non-inferiorní studie fáze III. Tato studie zahrnovala 222 pacientů s relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli randomizováni v poměru 2 : 1 tak, že dostávali 1,3 mg/m2 přípravku VELCADE buď subkutánně, nebo intravenózně po dobu 8 cyklů. U pacientů, u kterých nedošlo po 4 cyklech k optimální odpovědi [nižší než kompletní odpověď (Complete response = CR)] na léčbu samotným přípravkem VELCADE, bylo povoleno užívat dexamethason v dávce 20 mg denně v den podání přípravku VELCADE a následující den. Vyloučeni byli pacienti s výchozí periferní neuropatií stupně ≥ 2 nebo počtem krevních destiček < 50 000/μl. Odpověď bylo možné vyhodnotit u 218 pacientů. Tato studie dosáhla primárního cíle non-inferiority odpovědi (CR + PR) po 4 cyklech monoterapie přípravkem VELCADE jak u subkutánního tak i intravenózního podání, 42 % v obou skupinách. Také sekundární cílové parametry účinnosti související s odpovědí na léčbu a dobou do příhody byly konzistentní pro subkutánní a intravenózní podání (tabulka 15). Tabulka 15: Souhrn analýzy účinnosti srovnávající subkutánní a intravenózní podání přípravku VELCADE
VELCADE intravenózní rameno
VELCADE subkutánní rameno
Populace s hodnotitelnou odpovědí n = 73 n = 145 Podíl léčebných odpovědí po 4 cyklech n (%) ORR (CR+PR) 31 (42) 61 (42) p-hodnotaa 0,00201 CR n (%) 6 (8) 9 (6) PR n (%) 25 (34) 52 (36) nCR n (%) 4 (5) 9 (6) Podíl léčebných odpovědí po 8 cyklech n (%)
ORR (CR+PR) 38(52) 76(52) p-hodnotaa 0,0001 CR n (%) 9 (12) 15 (10) PR n (%) 29 (40) 61 (42) nCR n (%) 7 (10) 14 (10) Populace Intent to Treat
b n = 74 n = 148TTP, měsíce 9,4 10,4 (95 % CI) (7,6;10,6) (8,5;11,7) poměr rizika (95 % CI)c p-hodnotad 0,839 (0,564;1,249) 0,38657 Přežití bez progrese, měsíce
8,0 10,2 (95 % CI) (6,7;9,8) (8,1;10,8) Poměr rizika (95 % CI)c 0,824 (0,574; 1,183) p-hodnotad 0,295 Celkové jednoleté přežití (%)e
76,7 72,6 (95 % CI) (64,1; 85,4) (63,1; 80,0) a p-hodnota je pro non-inferioritní hypotézu, že rameno s.c. udrží alespoň 60 % odpovědi ramene i.v. b Studie se účastnilo 222 pacientů, 221 pacientů bylo léčeno přípravkem VELCADE. c Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační factory: ISS staging a počet předchozích linií léčby. d Log rank test přizpůsobený pro stratifikační faktory: ISS staging a počet předchozích linií léčby. e Střední doba sledování je 11,8 měsíce. Kombinovaná léčba přípravkem VELCADE s pegylovaným liposomálním doxorubicinem (studie DOXIL MMY-3001)
Bylo provedeno randomizované, otevřené, multicentrické klinické hodnocení fáze III s paralelními skupinami, do něhož bylo zařazeno 646 pacientů. V tomto klinickém hodnocení se porovnávala bezpečnost a účinnost přípravku VELCADE v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem a monoterapie přípravku VELCADE u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali nejméně jednu předchozí léčbu, a u nichž nedocházelo k progresi při léčbě na bázi antracyklinů. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla TTP, sekundární cílové parametry účinnosti byly OS a ORR (CR+PR) za použití kritérií European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT, Evropská skupina pro transplantace krve a kostní dřeně). Na základě předběžné analýzy definované protokolem (po výskytu 249 příhod TTP) bylo přistoupeno k předčasnému ukončení klinického hodnocení z důvodu účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala snížení rizika TTP o 45 % (95 % CI; 29-57 %, p < 0,0001) u pacientů s kombinovanou léčbou přípravkem VELCADE a pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Medián TTP byl 6,5 měsíců v případě pacientů na monoterapii přípravkem VELCADE, v porovnání s 9,3 měsíci u pacientů s kombinovanou terapií přípravkem VELCADE plus pegylovaný liposomální doxorubicin. Tyto výsledky, přestože byly zjištěny před vlastním dokončením, představovaly finální analýzu definovanou protokolem. Závěrečná analýza u OS byla provedena při mediánu doby sledování 8,6 roku a neprokázala významný rozdíl v OS mezi oběma léčebnými rameny. Medián OS byl 30,8 měsíců (95 % CI; 25,2- 36,5 měsíců) u pacientů na monoterapii přípravkem VELCADE a 33,0 měsíců (95 % CI; 28,9- 37,1 měsíců) s kombinovanou terapií přípravkem VELCADE plus pegylovaný liposomální doxorubicin. Kombinovaná léčba přípravkem VELCADE s dexamethasonem
Za nepřítomnosti přímého srovnání přípravku VELCADE a přípravku VELCADE v kombinaci s dexamethasonem u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem byla za účelem porovnání výsledků z nerandomizovaného ramene přípravku VELCADE v kombinaci s dexamethasonem (otevřené klinické hodnocení fáze II, MMY-2045) s výsledky z ramen s monoterapií přípravkem VELCADE z různých randomizovaných klinických hodnocení fáze III (M34101-039 [APEX] a DOXIL MMY-3001) při stejné indikaci provedena statistická analýza párové shody. Analýza párové shody je statistická metoda, jejímž prostřednictvím se dosáhne srovnatelnosti pacientů v léčebné skupině (např. přípravek VELCADE v kombinaci s dexamethasonem) a pacientů ve srovnávací skupině (např. přípravek VELCADE) s ohledem na matoucí faktory, a sice prostřednictvím spárování studijních subjektů. Tím dojde k minimalizaci vlivu pozorovaných matoucích faktorů při odhadu účinků léčby za použití nerandomizovaných dat. Bylo identifikováno sto dvacet sedm párových shod pacientů. Tato analýza prokázala zlepšení ORR (CR+PR) (odds ratio [relativní riziko] 3,769; 95 % CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (hazard ratio [poměr rizik] 0,511; 95 % CI 0,309-0,845; p = 0,008), TTP (hazard ratio 0,385; 95 % CI 0,212-0,698; p = 0,001) pro VELCADE v kombinaci s dexamethasonem v porovnání s monoterapií přípravkem VELCADE Jsou k dispozici omezené informace o opakované léčbě relabujícího mnohočetného myelomu. přípravkem VELCADE. Byla provedena jednoramenná, otevřená klinická studie fáze II MMY-2036 (RETRIEVE) za účelem stanovení účinnosti a bezpečnosti opakované léčby přípravkem VELCADE. Sto třicet pacientů (≥ 18 let věku) s mnohočetným myelomem, kteří již dříve měli alespoň částečnou odpověď na léčebný režim obsahující VELCADE, bylo opakovaně léčeno až do progrese. Nejméně 6 měsíců po předchozí léčbě, byla zahájena léčba přípravkem VELCADE na poslední tolerované dávce 1,3 mg/m2 (n = 93) nebo ≤ 1,0 g/m2 (n = 37), ve dnech 1, 4, 8 a 11 každé 3 týdny pro maximálně 8 cyklů buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s dexamethasonem dle standardu péče. Dexamethason byl podáván v kombinaci s přípravkem VELCADE až 83 pacientům v cyklu 1 a dalších 11 pacientů dostávalo dexamethason v průběhu VELCADE opakovaných cyklů léčby přípravkem VELCADE. Primárním cílovým parametrem byla nejlepší potvrzená odpověď na opakovanou léčbu podle hodnocení EMBT kritérií. Celková nejlepší odpověď (CR + PR) na opakovanou léčbu u 130 pacientů byla 38,5 % (95 % CI: 30,1, 47,4). Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk Studie LYM-3002 byla randomizovanou, otevřenou studií fáze III porovnávající účinnost a bezpečnost kombinace přípravku VELCADE, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu a prednisonu (VcR-CAP; n = 243) s kombinací rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu, vinkristinu a prednisonu (R-CHOP; n = 244) u dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (stadia II, III nebo IV). Pacienti v rameni VcR-CAP dostávali přípravek VELCADE (1,3 mg/m2; 1., 4., 8., 11. den, klidové období bylo mezi 12. a 21. dnem), rituximab 375 mg/m2 i.v. 1. den; cyklofosfamid 750 mg/m2 i.v. 1. den; doxorubicin 50 mg/m2 i.v. 1. den a prednison 100 mg/m2 perorálně 1. až 5. den 21denního léčebného cyklu přípravkem VELCADE. Pacientům s odpovědí poprvé doloženou v 6. cyklu byly podány dva další cykly. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese nemoci, které bylo založeno na hodnocení nezávislou posudkovou komisí. Sekundární cílové parametry hodnocení zahrnovaly dobu do progrese nemoci (TPP), dobu do další protilymfomové léčby (TNT), trvání intervalu bez léčby (TFI), celkový výskyt odpovědi (ORR) a výskyt úplné odpovědi (CR/CRu), celkové přežití (OS) a trvání odpovědi. Demografické a výchozí charakteristiky nemoci byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyváženy: medián věku pacientů byl 66 let, 74 % byli muži, 66 % byli běloši a 32 % Asiaté, 69 % pacientů mělo pozitivní aspirát kostní dřeně a/nebo pozitivní biopsii kostní dřeně pokud jde o lymfom z plášťových buněk, 54 % pacientů mělo skóre mezinárodního prognostického indexu (International Prognostic Index - IPI) ≥ 3 a 76 % mělo nemoc ve stadiu IV. Trvání léčby (medián = 17 týdnů) a trvání následného sledování (medián = 40 měsíců) byly v obou léčebných ramenech srovnatelné. Pacienti v obou léčebných ramenech dostali léčbu s mediánem 6 cyklů, přičemž 14 % subjektů ve skupině VcR-CAP a 17 % pacientů ve skupině R-CHOP dostalo dva další cykly. Většina pacientů v obou skupinách léčbu dokončila, 80 % ve skupině VcR-CAP a 82 % ve skupině R-CHOP. Ve skupině VcR-CAP bylo v porovnání se skupinou R-CHOP (medián = 14,4 měsíce) pozorováno 59 % zlepšení primárního kritéria hodnocení přežití bez progrese nemoci (poměr rizik [HR] = 0,63; p < 0,001) (medián = 24,7 měsíce). Statisticky významný přínos ve prospěch léčebné skupiny VcR-CAP byl pozorován ohledně doby do progrese nemoci, doby do další protilymfomové léčby, trvání intervalu bez léčby a celkové míry úplné odpovědi. Medián trvání úplné odpovědi byl ve skupině VcR-CAP (42,1 měsíce) v porovnání se skupinou R-CHOP (18 měsíců) více než dvojnásobný a trvání celkové odpovědi bylo ve skupině VcR-CAP o 21,4 měsíce delší. Při mediánu trvání následného pozorování 40 měsíců zvýhodňoval medián doby celkového přežití (56,3 měsíce ve skupině R-CHOP a ve skupině VcR-CAP nebyl dosažen) skupinu VcR-CAP, (odhadovaný poměr rizik HR = 0,80; p = 0,173). Byl zde trend k prodlouženému celkovému přežití zvýhodňující skupinu VcR-CAP; odhadovaná míra přežití po 4 letech byla 53,9 % ve skupině R-CHOP a 64,4 % ve skupině VcR-CAP. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 16: Tabulka 16: výsledky účinnosti ze studie LYM-3002
Cílový parametr účinnosti VcR-CAP R-CHOP
n: všichni zařazení pacienti (ITT) 243 244 Přežití bez progrese nemoci (IRC)a
Příhody n (%) 133 (54,7 %) 165 (67,6 %) HRdb(95 % CI) = 0,63 (0,50;0,79) hodnota pd < 0,001Mediánc (95 % CI) (měsíce) 24,7 (19,8; 31,8) 14.4 (12; 16,9) Výskyt odpovědi
n: pacienti s hodnotitelnou odpovědí 229 228 Celková úplná odpověď (CR+CRu)f n(%)
122 (53,3 %) 95(41,7 %) ORe(95 % CI)=1,688 (1,148; 2,481) hodnota pg = 0,007 Celková radiologická odpověď (CR+CRu+PR)h n(%) 211 (92,1 %) 204 (89,5 %) ORe(95 % CI)= 1,428 (0,749; 2,722)hodnota pg = 0,275 a Na základě vyhodnocení nezávislou hodnotící komisí (pouze radiologické údaje). b Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu stratifikovaném podle rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia choroby. Poměr rizik < 1 ukazuje na výhodu VcR-CAP. c Na základě Kaplan-Meierova odhadu funkce přežití (odhadu limitním součinem). d Založeno na log rank testu stratifikovaném pomocí rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia choroby. e Použil se Mantelův-Haenszelův odhad běžného odds ratio pro stratifikované tabulky, s rizikem dle mezinárodního prognostického indexu a stadiem choroby jako stratifikačními faktory. Odds ratio (OR) > 1 ukazuje na výhodu VcR-CAP. f Zahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH. g Hodnota p z Cochranova-Mantelova-Haenszelova chi-kvadrátového testu s mezinárodním prognostickým indexem a stadiem choroby jako stratifikačními faktory. h Zahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, bez ohledu na verifikaci z kostní dřeně a LDH. CR = úplná odpověď; CRu = nepotvrzená úplná odpověď; PR = částečná odpověď; CI = interval spolehlivosti, HR = poměr rizik; OR = Odds Ratio; ITT = intent to treat Medián PFS podle hodnocení zkoušejícího byl 30,7 měsíce ve skupině VcR-CAP a 16,1 měsíců ve skupině R-CHOP (poměr rizik [HR] = 0,51; p < 0,001). Statisticky významný přínos (p< 0,001) ve prospěch skupiny léčené VcR-CAP oproti R-CHOP byl pozorován u TTP (medián 30,5 oproti 16,1 měsíců), TNT (medián 44,5 oproti 24,8 měsíce) a TFI (medián 40,6 oproti 20,5 měsíce). Medián trvání úplné odpovědi byl ve skupině VcR-CAP 42,1 měsíce v porovnání se skupinou R-CHOP 18 měsíců. Trvání celkové odpovědi bylo o 21,4 měsíce delší ve skupině VcR-CAP (medián 36,5 měsíce oproti 15,1 měsice ve skupině R-CHOP. Po mediánu následného sledování v délce 82 měsíců byla provedena konečná analýza celkového přežití. Medián celkového přežití byl 90,7 měsíce ve skupině léčené VcR-CAP v porovnání s 55,7 měsíce ve skupině léčené R-CHOP (HR=0,66; p=0,001). Pozorovaný konečný medián rozdílu v celkovém přežití mezi těmito dvěma léčebnými skupinami byl 35 měsíců. Pacienti s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců (AL) Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie fáze I/II, aby se stanovila bezpečnost a účinnost přípravku VELCADE u pacientů s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců. Během studie nebyla zaznamenána nová bezpečnostní rizika a VELCADE nezhoršoval poškození cílových orgánů (srdce, ledvin a jater). U 49 hodnotitelných pacientů léčených maximální povolenou dávkou 1,6 mg/m2 za týden a 1,3 mg/m2 dvakrát týdně došlo k odpovědi na léčbu, měřené jako hematologická odpověď (M-protein), u 67,3 % pacientů (včetně 28,6 % pacientů s kompletní remisí). Kombinovaná četnost jednoletého přežití byla v těchto kohortách s výše uvedeným dávkováním 88,1 %. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem VELCADE u všech podskupin pediatrické populace v indikaci mnohočetný myelom a lymfom z plášťových buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2). Ve studii fáze II s jedním aktivním ramenem sledující bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku, prováděné skupinou Children´s Oncology Group, která hodnotila účinnost způsobenou přidáním boretzomibu ke kombinované reindukční chemoterapii u pediatrických a dospívajících pacientů s lymfoidními malignitami (pre B-buňková forma akutní lymfoblastické leukemie [ALL], T-buňková ALL a T-lymfoblastická leukemie [LL]). Účinný reindukční kombinovaný chemoterapeutický režim byl podáván ve 3 blocích. Přípravek VELCADE byl podáván pouze v bloku 1 a 2, aby se v bloku 3 předešlo případnému toxickému překrývání se současně podávanými přípravky. Celková odpověď byla vyhodnocena na konci bloku 1. U pacientů s B-ALL s relapsem v průběhu 18 měsíců od stanovení diagnózy (n = 27) byl poměr CR 67 % (95 % CI: 46, 84); 4měsíční poměr případů celkového přežití byl 44 % (95 % CI: 26, 62). U pacientů s B-ALL s relapsem 18-36 měsíců od stanovení diagnózy (n = 33) byl poměr CR 79 % (95 % CI: 61, 91) a 4měsíční poměr celkového přežití bez onemocnění byl 73 % (95 % CI: 54, 85). CR poměr prvního relapsu u pacientů s T- buňkovou ALL (n = 22) byl 68 % (95 % CI: 45, 86) a poměr případů 4měsíčního celkového přežití bez onemocnění byl 67 % (95 % CI: 42, 83). Hlášené údaje o účinnosti jsou považovány za neprůkazné (viz bod 4.2). Bylo přijato140 pacientů s ALL nebo LL hodnocených z hlediska bezpečnosti; medián věku byl 10 let (rozsah 1 až 26). Pokud byl přípravek VELCADE přidán k základní chemoterapeutické léčbě u pediatrických pacientů s preB ALL, nebyla ve skupině léčenépouze touto základní chemoterapií pozorována žádná nová bezpečnostní rizika. Následující nežádoucí účinky (stupeň ≥ 3) byly pozorovány v této studii s vyšší incidencí v léčbném režimu s přípravkem VELCADE ve srovnání s předchozí kontrolní studií, kde byl režim chemoterapie v první linii léčby podáván samostatně: v bloku 1 periferní senozorická neuropatie (3 % versus 0 %); ileus (2,1 % versus 0 %); hypoxie (8 % versus 2 %). Vyšší incidence byla také zaznamenána v některých blocích s infekcí se stupněm ≥ 3 pro neutropenii 24 % versus 19 % v Bloku 1 a 22 % versus 11 % v bloku 2), zvýšení ALT (17 % versus 8 % v bloku 2), hypokalemie (18 % versus 6 % v bloku 1 a 21 % versus 12 % v bloku 2) a hyponatremie (12 % versus 5 % v bloku 1 a 4 % versus 0 v bloku 2). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce Po podání intravenózního bolusu v dávce 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/m2 11 pacientům s mnohočetným myelomem a hodnotami clearance kreatininu vyššími než 50 ml/min byly průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu po první dávce 57 resp.112 ng/ml. Po následných dávkách se průměrné vrcholové plazmatické koncentrace bortezomibu pohybovaly v rozmezí od 67 do 106 ng/ml pro dávku 1,0 mg/m2 a od 89 do 120 ng/ml pro dávku 1,3 mg/m2. Po intravenózním bolusu nebo subkutánní injekci dávky 1,3 mg/m2 pacientům s mnohočetným myelomem (n = 14 v intravenózní skupině, n = 17 v subkutánní skupině) byla celková systémová expozice po opakovaném podání (AUClast) stejná pro subkutánní i intravenózní podání. Cmax po s.c. podání (20,4 ng/ml) byla nižší než po i.v. (223 ng/ml). Geometrický průměr AUClast byl 0,99 a 90 % CI byl 80,18 % - 122,80 %. Distribuce Průměrný distribuční objem (Vd) bortezomibu se pohyboval v rozmezí od 1 659 l do 3 294 l po jednorázovém nebo opakovaném intravenózním podání dávek 1,0 mg/m2 nebo 1,3 mg/m2 pacientům s mnohočetným myelomem. Tyto údaje svědčí o tom, že je bortezomib významně distribuován do periferních tkání. V koncentracích bortezomibu v rozmezí od 0,01 do 1,0 μg/ml činila vazba na lidské plazmatické proteiny in vitro v průměru 82,9 %. Frakce bortezomibu vázaného na plazmatické proteiny nebyla závislá na koncentraci. Biotransformace Studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy a lidskými izoenzymy cytochromu P450 vzniklými expresí cDNA ukazují, že bortezomib je primárně oxidativně metabolizován enzymy 3A4, 2C19 a 1A2 cytochromu P450. Hlavní metabolickou cestou je deboronace na dva deboronované metabolity, které následně podléhají hydroxylaci na několik metabolitů. Deboronované metabolity bortezomibu nevykazují aktivitu jako inhibitory proteazomu 26S. Eliminace Průměrný eliminační poločas (t1/2) bortezomibu po opakovaném podání se pohyboval v rozmezí 40 - 193 hodiny. Bortezomib je eliminován rychleji po první dávce ve srovnání s následnými dávkami. Průměrná celková tělesná clearance byla 102 a 112 l/h po první dávce u dávek 1,0 mg/m2 resp.1,3 mg/m2 a pohybovala se v rozmezí od 15 do 32 l/h a od 18 do 32 l/h po následných dávkách 1,0 mg/m2 resp, 1,3 mg/m2. Zvláštní populace Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku bortezomibu byl hodnocen ve studii fáze I během prvního léčebného cyklu, do níž bylo zahrnuto 61 pacientů primárně se solidními nádory a různými stupni jaterní poruchy, s dávkami bortezomibu od 0,5 do 1,3 mg/m2. Ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater neměnila lehká porucha funkce jater AUC bortezomibu při normalizované dávce. AUC bortezomibu při normalizované dávce však byly u pacientů se středně težkou nebo težkou poruchou funkce jater zvýšeny o přibližně 60 %. U pacientů se středně težkou nebo těžkou poruchou funkce jater se doporučuje nižší počáteční dávka a tyto pacienty je nutno pečlivě sledovat (viz bod 4.2 tabulka 6). Porucha funkce ledvin
U pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin, kteří byli podle hodnot clearance kreatininu (CrCl) rozděleni do následujících skupin: normální (CrCl ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), lehká porucha (CrCl = 40 - 59 ml/min/1,73 m2, n = 10), středně těžká porucha (CrCl = 20 - 39 ml/min/1,73 m2, n = 9) a těžká porucha (CrCl < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3), byla provedena farmakokinetická studie. Do této studie byla zahrnuta také skupina dialyzovaných pacientů, kterým byl přípravek podáván po dialýze (n = 8). Pacientům byl podáván VELCADE intravenózně v dávkách 0,7 až 1,3 mg/m2 dvakrát týdně. Expozice přípravku VELCADE (dávkou normalizovaná AUC a Cmax) byla srovnatelná mezi všemi skupinami (viz bod 4.2). Věk
Farmakokinetika bortezomibu byla charakterizována po intravenózním bolusu podávaném dvakrát týdně v dávce 1,3mg/m2 104 pediatrickým pacientům (2 až 16 let) s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL) nebo akutní myeloidní leukemií (MLL). Na základě populační farmakokinetické analýzy se clearance bortezomibu zvyšuje s rostoucí plochou povrchu těla (BSA). Geometrická střední hodnota (% CV) clearance byla 7,79 (25 %)l/hod/m2, distribuční objem v ustáleném stavu byl 834 (39 %)l/m2 a eliminační poločas byl 100 (44 %) hodin. Po korekci vlivu na BSA neměly další demografické údaje, jako je věk, tělesná hmotnost a pohlaví, klinický významný vliv na clearance bortezomibu. Normalizovaná clearance BSA u pediatrických pacientů byla podobné těm, jaké byly pozorovány u dospělých. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Bortezomib vykazoval pozitivní klastogenní účinek (strukturální chromozomální aberace) při in vitro stanovení chromozomální aberace na ovariálních buňkách čínských křečků (CHO) v nízkých koncentracích jako je 3,125 μg/ml, která byla nejnižší hodnocenou koncentrací. Při stanovování mutagenicity in vitro (Amesův test) a in vivo mikronukleolárním testem na myších nebyla zjištěna genotoxicita bortezomibu. Studie vývojové toxicity u laboratorních potkanů a králíků prokázaly embryo-fetální letalitu při toxických dávkách pro matku, avšak nikoli přímou embryo-fetální toxicitu při dávkách nižších než dávkách toxických pro matku. Studie fertility nebyly provedeny, ale hodnocení reprodukčních tkání bylo provedeno při obecných studiích toxicity. V 6měsíční studii s laboratorními potkany bylo pozorováno degenerativní působení na testes i na ovaria. Je proto pravděpodobné, že by bortezomib mohl mít vliv na samčí i samičí fertilitu. Studie perinatálního a postnatální vývoje nebyly provedeny. Ve studiích celkové toxicity po opakovaném podání u potkanů a opicemi patřily k základním cílovým orgánům gastrointestinální trakt s výsledným zvracením a/nebo průjmem, hematopoetická a lymfatická tkáň s výslednou cytopenií v periferní krvi, atrofií lymfatické tkáně a hematopoetickou hypocelularitou kostní dřeně, periferní neuropatie (pozorovaná u opic, myší a psů) postihující senzorická nervová zakončení a mírné změny v ledvinách. Po skončení léčby bylo možné u všech těchto cílových orgánů pozorovat částečnou až úplnou regeneraci. Na základě studií na zvířatech se prostup bortezomibu hematoencefalickou bariérou zdá být omezený, pokud k němu vůbec dochází, a význam tohoto zjištění pro člověka není znám. Farmakologické studie kardiovaskulární bezpečnosti na opicích a psech ukazují, že intravenózní dávky přibližně dva až třikrát vyšší než doporučené klinické dávky (vztaženo na mg/m2) jsou provázené zvýšenou tepovou frekvencí, snížením kontraktility, hypotenzí a úmrtním. Snížení srdeční kontraktility a hypotenze u psů odpovídaly na akutní léčbu pozitivně inotropními látkami nebo presorickými látkami. U psů bylo však pozorováno mírné prodloužení korigovaného QT intervalu.
Mannitol (E 421) Dusík 6.2 Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3 Doba použitelnosti
Neotevřená injekční lahvička 3 roky Roztok po rekonstituci Rekonstituovaný roztok má být použit okamžitě po přípravě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Chemická a fyzikální stabilita však byla prokázána na dobu 8 hodin při teplotě 25 °C při uchovávání v originální injekční lahvičce a/nebo stříkačce. Celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku nemá přesáhnout 8 hodin před aplikací. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5 Druh obalu a obsah balení
10 ml injekční lahvička ze skla třídy 1, s šedou brombutylovou zátkou a hliníkovým víčkem s modrým krytem obsahující 3,5 mg bortezomibu. Injekční lahvička je v průhledném blistru, který sestává z podložky s víčkem. Balení obsahuje 1 injekční lahvičku k jednorázovému použití. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Obecná opatření Bortezomib je cytotoxická látka. Z tohoto důvodu musí být při manipulaci a přípravě přípravku VELCADE dodržována zvýšená opatrnost. K zamezení kontaktu s kůží se doporučuje používat rukavice a jiné ochranné oděvy. Při manipulaci s přípravkem VELCADE musí být přísně dodržovány aseptické podmínky , protože přípravek neobsahuje žádné konzervační látky. Při neúmyslném intratekálním podání přípravku VELCADE došlo k fatálním případům. VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok je určen pouze k intravenóznímu podání, zatímco VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok je k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání. VELCADE se nesmí podávat intratekálně. Návod k rekonstituci Rekonstituci přípravku VELCADE musí provádět zdravotnický pracovník. Intravenózní injekce Každá 10ml lahvička přípravku VELCADE musí být opatrně rekonstituována 3,5 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Disoluce lyofilizovaného prášku je dokončeno do dvou minut. Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 1 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7. Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být rekonstituovaný roztok zlikvidován. Subkutánní injekce
Každá 10ml injekční lahvička přípravku VELCADE musí být opatrně rekonstituována 1,4 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Disoluce lyofilizovaného prášku je dokončeno do 2 minut. Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 2,5 mg bortezomibu. Rekonstituovaný roztok je čirý a bezbarvý s výsledným pH od 4 do 7. Rekonstituovaný roztok musí být před aplikací vizuálně prohlédnut s ohledem na přítomnost částic a zabarvení. Při zabarvení nebo výskytu částic musí být rekonstituovaný roztok zlikvidován. Likvidace Přípravek VELCADE je určen pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/04/274/001 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 26. dubna 2004 Datum posledního prodloužení registrace: 10. ledna 2014 10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/. PŘÍLOHA II A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2). C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU VNĚJŠÍ OBAL, VELCADE 1 mg
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok bortezomibum 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 1 mg (jako mannitoli ester bortezomibi). 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Mannitol (E 421), dusík 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Prášek pro injekční roztok 1 injekční lahvička 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím přečtěte příbalovou informaci. Pouze intravenózní podání. Pouze pro jednorázové použití. Nepodávejte jinou cestou. Intravenózní podání:
Pro dosažení výsledné koncentrace 1 mg/ml přidejte 1 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
CYTOTOXICKÉ. Zvláštní pokyny pro zacházení. 8. POUŽITELNOST
EXP
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/04/274/002 13. ČÍSLO ŠARŽE
č.š. 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se - odůvodnění přijato. 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: SN: NN: MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU INJEKČNÍ LAHVIČKA VELCADE 1 mg
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok bortezomibum Pouze intravenózní podání. 2. ZPŮSOB PODÁNÍ
3. POUŽITELNOST
EXP 4. ČÍSLO ŠARŽE
č.š. 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
1 mg 6. JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU VNĚJŠÍ OBAL, VELCADE 3,5 mg
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok bortezomibum 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 3,5 mg (jako mannitoli ester bortezomibi). 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Mannitol (E 421), dusík 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Prášek pro injekční roztok 1 injekční lahvička 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím přečtěte příbalovou informaci. Pouze subkutánní nebo intravenózní podání. Pouze pro jednorázové použití. Nepodávejte jinou cestou. Subkutánní podání:
Pro dosažení výsledné koncentrace 2,5 mg/ml přidejte 1,4 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného. Intravenózní podání:
Pro dosažení výsledné koncentrace 1 mg/ml přidejte 3,5 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
CYTOTOXICKÉ. Zvláštní pokyny pro zacházení. 8. POUŽITELNOST
EXP
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/04/274/001 13. ČÍSLO ŠARŽE
č.š. 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se - odůvodnění přijato. 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem. 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
PC: SN: NN: MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU INJEKČNÍ LAHVIČKA VELCADE 3,5 mg ROZKLÁDACÍ NÁLEPKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok bortezomibum Pouze subkutánní nebo intravenózní podání. 2. ZPŮSOB PODÁNÍ
3. POUŽITELNOST
EXP 4. ČÍSLO ŠARŽE
č.š. 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
3,5 mg 6. JINÉ
Pro jednorázové použití. Nepodávejte jinou cestou. Subkutánní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 2,5 mg/ml přidejte 1,4 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného. Intravenózní podání: Pro dosažení výsledné koncentrace 1 mg/ml přidejte 3,5 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného. Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Zde odlepte. B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE Příbalová informace: informace pro uživatele VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok
bortezomibum Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
VELCADE obsahuje léčivou látku bortezomib, tak zvaný „proteazomový inhibitor“. Proteazomy hrají významnou roli v kontrole buněčné funkce a růstu buňky. Bortezomib může zabíjet nádorové buňky zásahem do jejich funkce. VELCADE se používá k léčbě mnohočetného myelomu (nádor kostní dřeně) u pacientů starších než 18 let:
Nepoužívejte VELCADE
Informujte lékaře, pokud máte cokoli z dále uvedeného:
VELCADE se nemá používat u dětí a dospívajících, protože není známo, jaký na ně bude mít tento léčivý přípravek vliv. Další léčivé přípravky a VELCADE
Informujte svého lékaře, nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době. Zejména informujte lékaře, jestliže užíváte léčivé přípravky obsahující některou z následujících léčivých látek:
Jestliže jste těhotná, nesmíte VELCADE používat, pokud to není nezbytně nutné. Muži i ženy, kteří se léčí přípravkem VELCADE, musí během léčby a ještě 3 měsíce po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci. Pokud i přes tato opatření dojde k otěhotnění, oznamte to ihned svému lékaři. Během léčby přípravkem VELCADE nemáte kojit. Poraďte se s ošetřujícím lékařem, kdy bude po ukončení léčby bezpečné znovu začít kojit. Thalidomid způsobuje vrozené vady a úmrtí plodu. Pokud se VELCADE podává v kombinaci s thalidomidem, musíte dodržovat program prevence početí pro thalidomid (viz příbalová informace pro thalidomid). Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
VELCADE může vyvolat únavu, závrať, mdlobu nebo rozmazané vidění. Pokud pociťujete tyto nežádoucí účinky, nesmíte řídit motorová vozidla nebo používat nástroje nebo obsluhovat stroje; i když tyto nežádoucí účinky nepociťujete, musíte být opatrný(á). 3. Jak se VELCADE používá
Lékař zvolí dávku přípravku VELCADE podle Vaší výšky a tělesné hmotnosti (plochy tělesného povrchu). Obvyklá počáteční dávka přípravku VELCADE je 1,3 mg/m2 plochy tělesného povrchu dvakrát týdně. Lékař může změnit dávku a celkový počet léčebných cyklů podle Vaší odpovědi na léčbu, podle výskytu některých nežádoucích účinků a podle Vašeho stavu (např. problémů s játry). Progresivní mnohočetný myelom
Pokud se VELCADE podává samostatně, dostanete 4 dávky přípravku VELCADE intravenózně (nitrožilně) 1., 4., 8. a 11. den, pak následuje 10denní „období odpočinku“ bez léčby. Jeden léčebný cyklus trvá 21 dní (3 týdny). Můžete dostat až 8 cyklů (24 týdnů). Přípravek VELCADE Vám rovněž může být podáván společně s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo s dexamethasonem. Pokud se přípravek VELCADE podává spolu s pegylovaným liposomálním doxorubicinem, bude Vám přípravek VELCADE podáván nitrožilně jako léčebný cyklus trvající 21 dní a pegylovaný liposomální doxorubicin v dávce 30 mg/m2 se podává 4. den léčebného cyklu s přípravkem VELCADE trvající 21 dní formou nitrožilní infuze po podání injekce přípravkuVELCADE. Můžete dostat až 8 cyklů (24 týdnů). Pokud se přípravek VELCADE podává spolu s dexamethasonem, bude Vám přípravek VELCADE podáván nitrožilně jako 21denní léčebný cyklus a dexamethasonem v dávce 20 mg se podá perorálně (ústy) 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den cyklu s přípravkem VELCADE trvající 21 dní. Můžete dostat až 8 cyklů (24 týdnů). Dosud neléčený mnohočetný myelom
Pokud jste dosud nebyl(a) léčen(a) kvůli mnohočetnému myelomu a není u Vás vhodná transplantace krevních kmenových buněk, budete přípravek VELCADE dostávat nitrožilně spolu se dvěma dalšími léčivými přípravky; melfalanem a prednisonem. V tomto případě trvá léčebný cyklus 42 dní (6 týdnů). Dostanete 9 cyklů (54 týdnů).
Pokud jste dosud nebyl(a) kvůli lymfomu z plášťových buněk léčen(a), bude Vám přípravek VELCADE podáván nitrožilně spolu s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem. Přípravek VELCADE se podává nitrožilně 1., 4., 8. a 11. den, poté následuje „období klidu“ bez léčby. Léčebný cyklus trvá 21 dní (3 týdny). Může Vám být podáno až 8 cyklů (24 týdnů). První den každého 21denního léčebného cyklu přípravku VELCADE se ve formě nitrožilní infuze podávají následující léčivé přípravky: rituximab v dávce 375 mg/m2, cyklofosfamid v dávce 750 mg/m2 a doxorubicin v dávce 50 mg/m2. Prednison se podává perorálně (ústy) v dávce 100 mg/m2 1., 2., 3., 4. a 5. den léčebného cyklu s přípravkem VELCADE. Jak se VELCADE podává
Tento léčivý přípravek je pouze k nitrožilnímu podání. Přípravek VELCADE Vám bude podávat zdravotnický pracovník, který má zkušenosti s používáním cytotoxických léčivých přípravků. Prášek přípravku VELCADE je nutno před podáním rozpustit. To provede zdravotnický pracovník. Výsledný roztok se potom rychle, během 3 až 5 sekund, vstříkne do žíly. Jestliže Vám bylo podáno příliš velké množství přípravku VELCADE
Vzhledem k tomu, že tento přípravek podává lékař nebo zdravotní sestra, je nepravděpodobné, že Vám bude podáno příliš velké množství. V nepravděpodobném případě předávkování bude lékař sledovat Váš stav pro případ, že by se vyskytly nežádoucí účinky. 4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být závažné. Pokud je Vám přípravek VELCADE podáván k léčbě mnohočetného myelomu nebo lymfomu z plášťových buněk, neprodleně informujte svého lékaře, jestliže zaznamenáte některý z následujících příznaků:
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na injekční lahvičce a na krabičce za EXP. Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Rekonstituovaný roztok je nutno použít ihned po přípravě. Není-li rekonstituovaný roztok použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Rekonstituovaný roztok je však stabilní 8 hodin před aplikací při teplotě do 25 °C, je-li uchováván v originální injekční lahvičce a/nebo injekční stříkačce, celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku před podáním nesmí přesáhnout 8 hodin. VELCADE je určen pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 6. Obsah balení a další informace
Co VELCADE obsahuje
VELCADE prášek pro injekční roztok je bílý až šedobílý koláč nebo prášek. Jedno balení přípravku VELCADE 1 mg prášek pro injekční roztok obsahuje skleněnou injekční lahvičku se zeleným krytem umístěnou v průhledném blistru. Držitel rozhodnutí o registraci JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie Výrobce
Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV Antwerpseweg 15-17 B-2340 Beerse Tel/Tél + 32 14 64 94 11 Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Konstitucijos pr. 21C LT-08130 Vilnius Tel: +370 5 278 68 88 България
„Джонсън & Джонсън България” ЕООД ж.к. Младост 4 Бизнес Парк София, сграда 4 София 1766 Тел.: +359 2 489 94 00 Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV Antwerpseweg 15-17 B-2340 Beerse Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 14 64 94 11 Česká republika
Janssen Cilag s.r.o. Walterovo náměstí 329/1 CZ-158 00 Praha 5-Jinonice Tel: +420 227 012 227 Magyarország
Janssen Cilag Kft. Nagyenyed u. 8-14 H-Budapest, 1123 Tel.: +36 1 884 2858 Danmark
Janssen Cilag A/S Bregnerødvej 133 DK-3460 Birkerød Tlf: +45 45 94 82 82 Malta
AM MANGION LTD. Mangion Building, Triq Ġdida fi Triq Valletta MT-Ħal-Luqa LQA 6000 Tel: +356 2397 6000 Deutschland
Janssen-Cilag GmbH Johnson & Johnson Platz 1 D-41470 Neuss Tel: +49 2137 955-955 Nederland
Janssen-Cilag B.V. Graaf Engelbertlaan 75 NL-4837 DS Breda Tel: + 31 76 711 1111 Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Lõõtsa 2 EE-11415 Tallinn Tel: +372 617 7410 Norge
Janssen-Cilag AS. Postboks 144 NO-1325-Lysaker Tlf: + 47 24 12 65 00 Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε. Λεωφόρος Ειρήνης 56 GR-151 21 Πεύκη, Αθήνα Tηλ: +30 210 80 90 000 Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH Vorgartenstraße 206B A-1020 Wien Tel:+43 1 610 300 España Janssen-Cilag, S.A. Paseo de las Doce Estrellas, 5-7 E-28042 Madrid Tel: +34 91 722 81 00 Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. ul. Iłżecka 24 PL-02-135 Warszawa Tel.: + 48 22 237 60 00 France
Janssen-Cilag 1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003 F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9 Tél: 0 800 25 50 75 / + 33 1 55 00 40 03 Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Lagoas Park, Edifício 9 P-2740-262 PORTO SALVO Tel: +351 21 43 68 600 Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Oreškovićeva 6h 10010 Zagreb Tel: +385 1 6610 700 România
Johnson & Johnson România SRL Str. Tipografilor nr. 11-15 Clădirea S-Park, Corp B3-B4, Etaj 3 013714 Bucureşti, ROMÂNIA Tel: +40 21 207 1800 Ireland
Janssen Sciences Ireland UC Barnahely Ringaskiddy IRL - Co. Cork P43 FA46 Tel: +353 1 800 709 122 Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o. Šmartinska cesta 53 SI-1000 Ljubljana Tel. +386 1 401 18 00 Ísland
Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Hörgatúni 2 IS-210 Garðabær Sími: +354 535 7000 Slovenská republika
Johnson & Johnson s.r.o. CBC III, Karadžičova 12 SK-821 08 Bratislava Tel: +421 232 408 400 Italia
Janssen-Cilag SpA Via M.Buonarroti, 23 I-20093 Cologno Monzese MI Tel: +39 02/2510 1 Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy Vaisalantie/Vaisalavägen 2 FI-02130 Espoo/Esbo Puh/Tel: +358 207 531 300 Κύπρος
Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Λεωφόρος Γιάννου Κρανιδιώτη 226 Λατσιά CY-2234 Λευκωσία Τηλ: +357 22 207 700 Sverige
Janssen-Cilag AB Box 4042 SE-169 04 Solna Tel: +46 8 626 50 00 Latvija
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Mūkusalas iela 101 Rīga, LV-1004 Tel: +371 678 93561 United Kingdom
Janssen-Cilag Ltd. 50-100 Holmers Farm Way High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG - UK Tel: +44 1 494 567 444 Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky: 1. REKONSTITUCE K INTRAVENÓZNÍ INJEKCI
Poznámka: VELCADE je cytotoxický. Z tohoto důvodu musí být dodržována zvýšená opatrnost při manipulaci s ním a při přípravě. K ochraně kůže je doporučeno používat rukavice a jiné ochranné oděvy. PŘI MANIPULACI S PŘÍPRAVKEM VELCADE MUSÍ BÝT PŘÍSNĚ DODRŽOVÁNY ASEPTICKÉ PODMÍNKY, PROTOŽE PŘÍPRAVEK NEOBSAHUJE ŽÁDNÉ KONZERVAČNÍ LÁTKY. 1.1 Příprava 1mg injekční lahvičky: opatrně přidejte 1,0 ml injekčního sterilního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) do injekční lahvičky obsahující prášek VELCADE za použití 1ml injekční stříkačky bez odstranění zátky z lahvičky. Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno za méně než 2 minuty. Koncentrace výsledného roztoku bude 1 mg/ml. Roztok musí být čirý a bezbarvý, s výsledným pH 4 až 7, pH roztoku není třeba kontrolovat. 1.2 Před aplikací zkontrolujte vizuálně, zda roztok neobsahuje částice nebo není zabarven. Jestliže zjistíte jakékoli zabarvení nebo přítomnost částic, roztok zlikvidujte. Zkontrolujte koncentraci na injekční lahvičce, abyste se ujistil(a), že je podávána dávka správná pro intravenózní způsob podání (1 mg/ml). 1.3 Rekonstituovaný roztok neobsahuje konzervační látky a má být aplikován ihned po přípravě. Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím však byla prokázána na dobu 8 hodin při teplotě do 25 °C, pokud je přípravek uchováván v originální injekční lahvičce a/nebo injekční stříkačce. Celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku před podáním nesmí přesáhnout 8 hodin. Není-li rekonstituovaný roztok použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Rekonstituovaný roztok není nutné chránit před světlem. 2. PODÁNÍ
3. LIKVIDACE
Injekční lahvička je na jedno použití a zbylý roztok musí být zlikvidován. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Příbalová informace: informace pro uživatele VELCADE 3,5 mg prášek pro injekční roztok
bortezomibum Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
VELCADE obsahuje léčivou látku bortezomib, tak zvaný „proteazomový inhibitor“. Proteazomy hrají významnou roli v kontrole buněčné funkce a růstu buňky. Bortezomib může zabíjet nádorové buňky zásahem do jejich funkce. VELCADE se používá k léčbě mnohočetného myelomu (nádor kostní dřeně) u pacientů starších než 18 let:
Nepoužívejte VELCADE
Informujte lékaře, pokud máte cokoli z dále uvedeného:
VELCADE by se neměl používat u dětí a dospívajících, protože není známo, jaký na ně bude mít tento léčivý přípravek vliv. Další léčivé přípravky a VELCADE
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době. Zejména informujte lékaře, jestliže užíváte léčivé přípravky obsahující některou z následujících léčivých látek:
Jestliže jste těhotná, nesmíte VELCADE používat, pokud to není nezbytně nutné. Muži i ženy kteří se léčí přípravkem VELCADE musí během léčby a ještě 3 měsíce po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci. Pokud i přes tato opatření dojde k otěhotnění, oznamte to ihned svému lékaři. Během léčby přípravkem VELCADE byste nemáte kojit. Poraďte se s ošetřujícím lékařem, kdy bude po ukončení léčby bezpečné znovu začít kojit. Thalidomid způsobuje vrozené vady a úmrtí plodu. Pokud se VELCADE podáván v kombinaci s thalidomidem, musíte dodržovat program prevence početí pro thalidomid (viz příbalová informace pro thalidomid). Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
VELCADE může vyvolat únavu, závrať, mdlobu nebo rozmazané vidění. Pokud pociťujete tyto nežádoucí účinky, nesmíte řídit motorová vozidla nebo používat nástroje nebo obsluhovat stroje; i když tyto nežádoucí účinky nepociťujete, musíte být opatrný(á). 3. Jak se VELCADE používá
Lékař zvolí dávku přípravku VELCADE podle Vaší výšky a tělesné hmotnosti (plochy tělesného povrchu). Obvyklá počáteční dávka přípravku VELCADE je 1,3 mg/m2 plochy tělesného povrchu dvakrát týdně. Lékař může změnit dávku a celkový počet léčebných cyklů podle Vaší odpovědi na léčbu, podle výskytu některých nežádoucích účinků a podle Vašeho stavu (např. problémy s játry). Progresivní mnohočetný myelom
Pokud se VELCADE podáván samostatně, dostanete 4 dávky přípravku VELCADE intravenózně (nitrožilně) nebo subkutánně (podkožně) 1., 4., 8. a 11. den, pak následuje 10denní „období odpočinku“ bez léčby. Jeden léčebný cyklus trvá 21 dní (3 týdny). Můžete dostat až 8 cyklů (24 týdnů). Přípravek VELCADE Vám rovněž může být podáván společně s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo s dexamethasonem. Pokud se přípravek VELCADE podáván spolu s pegylovaným liposomálním doxorubicinem, bude Vám přípravek VELCADE podáván nitrožilně nebo podkožně jako léčebný cyklus trvající 21 dní a pegylovaný liposomální doxorubicin v dávce 30 mg/m2 se podává 4. den léčebného cyklu s přípravkem VELCADE trvající 21 dní formou nitrožilní infuze po podání injekce přípravku VELCADE. Můžete dostat až 8 cyklů (24 týdnů). Pokud je přípravek VELCADE podáván spolu s dexamethasonem, bude Vám přípravek VELCADE podáván nitrožilně nebo podkožně jako 21denní léčebný cyklus a dexamethason v dávce 20 mg se podá perorálně (ústy) 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den cyklu s přípravkem VELCADE trvající 21 dní. Můžete dostat až 8 cyklů (24 týdnů). Dosud neléčený mnohočetný myelom
Pokud jste dosud nebyl(a) léčen(a) kvúli mnohočetnému myelomu a není u Vás vhodná transplantace krevních kmenových buněk, budete přípravek VELCADE dostávat spolu se dvěma dalšími léčivými přípravky; melfalanem a prednisonem. V tomto případě trvá léčebný cyklus 42 dní (6 týdnů). Dostanete 9 cyklů (54 týdnů).
Pokud jste dosud nebyl(a) kvůli lymfomu z plášťových buněk léčen(a), bude Vám přípravek VELCADE podáván nitrožilně nebo podkožně spolu s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem. Přípravek VELCADE se podává nitrožilně nebo podkožně 1., 4., 8. a 11. den, poté následuje „období klidu“ bez léčby. Léčebný cyklus trvá 21 dní (3 týdny). Může Vám být podáno až 8 cyklů (24 týdnů).
Tento léčivý přípravek je k nitrožilnímu nebo subkutánnímu podání. Přípravek VELCADE Vám bude podávat zdravotnický pracovník , který má zkušenosti s používáním cytotoxických léčivých přípravků. Prášek přípravku VELCADE je nutno před podáním rozpustit. To provede odborný zdravotnický pracovník. Výsledný roztok se potom vstříkne buď do žíly nebo pod kůži. Injekce do žíly je rychlá, trvající 3 až 5 sekund. Injekce pod kůži se podává buď do stehna nebo do břicha. Jestliže Vám bylo podáno příliš velké množství přípravku VELCADE
Vzhledem k tomu, že tento přípravek podává lékař nebo zdravotní sestra, je nepravděpodobné, že Vám bude podáno příliš velké množství. V nepravděpodobném případě předávkování bude lékař sledovat Váš stav pro případ, že by se vyskytly nežádoucí účinky. 4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být závažné. Pokud je Vám přípravek VELCADE podáván k léčbě mnohočetného myelomu nebo lymfomu z plášťových buněk, neprodleně informujte svého lékaře, jestliže zaznamenáte některý z následujících příznaků:
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na injekční lahvičce a na krabičce za EXP. Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Rekonstituovaný roztok je nutno použít ihned po přípravě. Není-li rekonstituovaný roztok použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Rekonstituovaný roztok je však stabilní 8 hodin před aplikací při teplotě do 25 °C, je-li uchováván v originální injekční lahvičce a/nebo injekční stříkačce, celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku před podáním nesmí přesáhnout 8 hodin. VELCADE je určen pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 6. Obsah balení a další informace
Co VELCADE obsahuje
VELCADE prášek pro injekční roztok je bílá až šedobílá hmota nebo prášek. Jedno balení přípravku VELCADE 3,5 mg, prášek pro injekční roztok obsahuje 10ml skleněnou injekční lahvičku s modrým krytem umístěnou v průhledném blistru. Držitel rozhodnutí o registraci
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie Výrobce
Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgie Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV Antwerpseweg 15-17 B-2340 Beerse Tel/Tél + 32 14 64 94 11 Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Konstitucijos pr. 21C LT-08130 Vilnius Tel: +370 5 278 68 88 България
„Джонсън & Джонсън България” ЕООД ж.к. Младост 4 Бизнес Парк София, сграда 4 София 1766 Тел.: +359 2 489 94 00 Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV Antwerpseweg 15-17 B-2340 Beerse Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 14 64 94 11 Česká republika
Janssen Cilag s.r.o. Walterovo náměstí 329/1 CZ-158 00 Praha 5-Jinonice Tel: +420 227 012 227 Magyarország
Janssen Cilag Kft. Nagyenyed u. 8-14 H-Budapest, 1123 Tel.: +36 1 884 2858 Danmark
Janssen Cilag A/S Bregnerødvej 133 DK-3460 Birkerød Tlf: +45 45 94 82 82 Malta
AM MANGION LTD. Mangion Building, Triq Ġdida fi Triq Valletta MT-Ħal-Luqa LQA 6000 Tel: +356 2397 6000 Deutschland
Janssen-Cilag GmbH Johnson & Johnson Platz 1 D-41470 Neuss Tel: +49 2137 955-955 Nederland
Janssen-Cilag B.V. Graaf Engelbertlaan 75 NL-4837 DS Breda Tel: + 31 76 711 1111 Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Lõõtsa 2 EE-11415 Tallinn Tel: +372 617 7410 Norge
Janssen-Cilag AS. Postboks 144 NO-1325-Lysaker Tlf: + 47 24 12 65 00 Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε. Λεωφόρος Ειρήνης 56 GR-151 21 Πεύκη, Αθήνα Tηλ: +30 210 80 90 000 Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH Vorgartenstraße 206B A-1020 Wien Tel:+43 1 610 300 España
Janssen-Cilag, S.A. Paseo de las Doce Estrellas, 5-7 E-28042 Madrid Tel: +34 91 722 81 00 Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. ul. Iłżecka 24 PL-02-135 Warszawa Tel.: + 48 22 237 60 00 France
Janssen-Cilag 1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003 F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9 Tél: 0 800 25 50 75 / + 33 1 55 00 40 03 Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Lagoas Park, Edifício 9 P-2740-262 PORTO SALVO Tel: +351 21 43 68 600 Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Oreškovićeva 6h 10010 Zagreb Tel: +385 1 6610 700 România
Johnson & Johnson România SRL Str. Tipografilor nr. 11-15 Clădirea S-Park, Corp B3-B4, Etaj 3 013714 Bucureşti, ROMÂNIA Tel: +40 21 207 1800 Ireland
Janssen Sciences Ireland UC Barnahely Ringaskiddy IRL - Co. Cork P43 FA46 Tel: +353 1 800 709 122 Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o. Šmartinska cesta 53 SI-1000 Ljubljana Tel. +386 1 401 18 00 Ísland
Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Hörgatúni 2 IS-210 Garðabær Sími: +354 535 7000 Slovenská republika
Johnson & Johnson s.r.o. CBC III, Karadžičova 12 SK-821 08 Bratislava Tel: +421 232 408 400 Italia
Janssen-Cilag SpA Via M.Buonarroti, 23 I-20093 Cologno Monzese MI Tel: +39 02/2510 1 Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy Vaisalantie/Vaisalavägen 2 FI-02130 Espoo/Esbo Puh/Tel: +358 207 531 300 Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Λεωφόρος Γιάννου Κρανιδιώτη 226 Λατσιά CY-2234 Λευκωσία Τηλ: +357 22 207 700 Sverige
Janssen-Cilag AB Box 4042 SE-169 04 Solna Tel: +46 8 626 50 00 Latvija
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Mūkusalas iela 101 Rīga, LV-1004 Tel: +371 678 93561 United Kingdom
Janssen-Cilag Ltd. 50-100 Holmers Farm Way High Wycombe Buckinghamshire HP12 4EG - UK Tel: +44 1 494 567 444 Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky: 1. REKONSTITUCE K INTRAVENÓZNÍ INJEKCI
Poznámka: VELCADE je cytotoxický. Z tohoto důvodu musí být dodržována zvýšená opatrnost při manipulaci s ním a při přípravě. K ochraně kůže je doporučeno používat rukavice a jiné ochranné oděvy. PŘI MANIPULACI S PŘÍPRAVKEM VELCADE MUSÍ BÝT PŘÍSNĚ DODRŽOVÁNY ASEPTICKÉ PODMÍNKY, PROTOŽE PŘÍPRAVEK NEOBSAHUJE ŽÁDNÉ KONZERVAČNÍ LÁTKY. 1.1 Příprava 3,5mg injekční lahvičky: opatrně přidejte 3,5 ml injekčního sterilního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) do injekční lahvičky obsahující prášek VELCADE za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno za méně než 2 minuty. Koncentrace výsledného roztoku bude 1 mg/ml. Roztok musí být čirý a bezbarvý, s výsledným pH 4 až 7, pH roztoku není třeba kontrolovat. 1.2 Před aplikací zkontrolujte vizuálně, zda roztok neobsahuje částice nebo není zabarven. Jestliže zjistíte jakékoli zabarvení nebo přítomnost částic, roztok zlikvidujte. Ujistěte se, že je podávána dávka správná pro intravenózní způsob podání (1 mg/ml). 1.3 Rekonstituovaný roztok neobsahuje konzervační látky a má být aplikován ihned po přípravě. Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím však byla prokázána na dobu 8 hodin při teplotě do 25 °C, pokud je přípravek uchováván v originální injekční lahvičce a/nebo injekční stříkačce. Celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku před podáním nesmí přesáhnout 8 hodin. Není-li rekonstituovaný roztok použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Rekonstituovaný roztok není nutné chránit před světlem. 2. PODÁNÍ
3. LIKVIDACE
Injekční lahvička je na jedno použití a zbylý roztok musí být zlikvidován. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky: Subkutánně, jak je popsáno dále, lze podat pouze 3,5mg injekční lahvičku. 1. REKONSTITUCE K SUBKUTÁNNÍ INJEKCI
Poznámka: VELCADE je cytotoxický. Z tohoto důvodu by měla být dodržována zvýšená opatrnost při manipulaci s ním a při přípravě. K ochraně kůže je doporučeno používat rukavice a jiné ochranné oděvy. PŘI MANIPULACI S PŘÍPRAVKEM VELCADE MUSÍ BÝT PŘÍSNĚ DODRŽOVÁNY ASEPTICKÉ PODMÍNKY, PROTOŽE PŘÍPRAVEK NEOBSAHUJE ŽÁDNÉ KONZERVAČNÍ LÁTKY. 1.1 Příprava 3,5mg injekční lahvičky: opatrně přidejte 1,4 ml injekčního sterilního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) do injekční lahvičky obsahující prášek VELCADE za použití injekční stříkačky odpovídající velikosti bez odstranění zátky z lahvičky. Rozpuštění lyofilizovaného prášku je dokončeno za méně než 2 minuty. Koncentrace výsledného roztoku bude 2,5 mg/ml. Roztok musí být čirý a bezbarvý, s výsledným pH 4 až 7, pH roztoku není třeba kontrolovat. 1.2 Před aplikací zkontrolujte vizuálně, zda roztok neobsahuje částice nebo není zabarven. Jestliže zjistíte jakékoli zabarvení nebo přítomnost částic, roztok zlikvidujte. Ujistěte se, že je podávána dávka správná pro subkutánní způsob podání (2,5 mg/ml). 1.3 Rekonstituovaný roztok neobsahuje konzervační látky a má být aplikován ihned po přípravě. Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím však byla prokázána na dobu 8 hodin při teplotě do 25 °C, pokud je přípravek uchováván v originální injekční lahvičce a/nebo injekční stříkačce. Celková doba uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku před podáním nesmí přesáhnout 8 hodin. Není-li rekonstituovaný roztok použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Rekonstituovaný roztok není nutné chránit před světlem. 2. PODÁNÍ
Vědecké závěry S ohledem na hodnotící zprávu výboru PRAC týkající se pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti (PSUR) bortezomibu dospěl výbor CHMP k těmto vědeckým závěrům: Po přezkoumání případů po uvedení přípravku na trh a hlášení z odborných publikací za období, na které se vztahuje tento PSUR, bylo u pacientů, kteří dostávali bortezomib, hlášeno celkem 158 případů „infekcí, podráždění a zánětů očních víček, řas a slzných kanálků“. Z těchto hlášení bylo 121 případů chalazionu, blefaritidy, meibomianitidy a/nebo dysfunkce Meibomovy žlázy. Souvislost mezi bortezomibem a chalazionem/blefaritidou podporuje biologická pravděpodobnost; myelosuprese související s bortezomibem může teoreticky usnadnit vznik virových infekcí jako např. herpes zoster, který se projeví chalazionem. Na základě tohoto přezkoumání jsou blefaritida/chalazion považovány za související s používáním bortezomibu. Dále bylo na základě vyhledávání publikací ve světové lékařské a vědecké literatuře, a to za období, na které se vztahuje tato PSUSA, a z několika dokumentů zaznamenávajících bezpečnostní informace, zjištěno 35 případů trombotické mikroangiopatie (TMA). Celkově se výstupy z literatury přiklání ke kauzální souvislosti mezi bortezomibem (a dalšími proteazomovými inhibitory) a TMA. Na základě prezentovaných údajů je výbor PRAC toho názoru, že souhrn informací o přípravku musí být aktualizován v bodu 4.8 a v příslušných bodech příbalové informace tak, aby byly přidány nežádoucí účinky chalazion, blefaritida a trombotická mikroangiopatie. Výbor CHMP souhlasí s vědeckými závěry výboru PRAC. Zdůvodnění změny v registraci
Na základě vědeckých závěrů týkajících se bortezomibu výbor CHMP zastává stanovisko, že poměr přínosů a rizik léčivých přípravků obsahujících bortezomib zůstává nezměněný, a to pod podmínkou, že v informacích o přípravku budou provedeny navrhované změny. Výbor CHMP doporučuje změnu v registraci.
Pro přidání položky do oblíbených musíte být přihlášeni.
Nejdříve se musíte přihlásit.