VECTIBIX 20 MG/ML IVN 1X20ML Koncentrát pro inj. roztok - příbalový leták

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vectibix 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje panitumumabum 20 mg.

Jedna injekční lahvička na jedno použití obsahuje buď panitumumabum 100 mg v 5 ml, nebo panitumumabum 400 mg ve 20 ml koncentrátu.

Pokud byl přípravek připraven k podání podle pokynů uvedených v bodě 6.6, výsledná koncentrace panitumumabu by neměla přesahovat 10 mg/ml.

Panitumumab je plně humánní monoklonální IgG2 protilátka produkovaná savčí buněčnou linií (CHO) za pomoci rekombinantní DNA technologie.

Pomocné látky se známým účinkem 1 ml koncentrátu obsahuje 0,150 mmol sodíku, což odpovídá 3,45 mg sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát).

Bezbarvý roztok, který může obsahovat průsvitné až bílé viditelné amorfní bílkovinné částice panitumumabu.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Vectibix je určen k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (mCRC) s divokým typem (wild-type) onkogenu RAS :

• v první linii v kombinaci s FOLFOX nebo FOLFIRI.
• v druhé linii v kombinaci s FOLFIRI u pacientů, kteří dostali v první linii chemoterapii obsahující fluoropyrimidin (kromě irinotekanu).
• jako monoterapie po selhání léčby chemoterapeutickými režimy zahrnujícími fluoropyrimidin, oxaliplatinu a irinotekan.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Vectibix má probíhat pod dohledem zkušeného lékaře - onkologa. Před zahájením léčby přípravkem Vectibix musí být potvrzen divoký typ onkogenu RAS (KRAS a NRAS) . Mutační stav má být stanoven v laboratoři s odpovídajícími zkušenostmi a používající validovanou metodu ke stanovení mutací KRAS (exony 2, 3, a 4) a NRAS (exony 2, 3, a 4).

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Vectibix je 6 mg/kg tělesné hmotnosti, podávaná jednou za dva týdny. Vectibix má být před infuzí naředěn fyziologickým roztokem o koncentraci 9 mg/ml (0,9 % roztok NaCl) na výslednou koncentraci nepřesahující 10 mg/ml (příprava infuzního roztoku viz bod 6.6).

V případě závažných dermatologických reakcí (≥ stupeň 3) může být nezbytná úprava dávky přípravku Vectibix (viz bod 4.4).

Zvláštní skupiny pacientů

Bezpečnost a účinnost přípravku Vectibix u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyla stanovena.

U pacientů ve vyšším věku nejsou dostupné žádné klinické údaje dokládající potřebu upravovat dávku přípravku.

Pediatrická populace

Použití přípravku Vectibix u pediatrické populace v indikaci léčba kolorektálního karcinomu není relevantní.

Způsob podání

Vectibix musí být podáván infuzní pumpou ve formě intravenózní infuze přes in-line zařazený infuzní filtr s nízkou vazbou proteinů o velikosti pórů 0,2 nebo 0,22 mikrometru do periferní kanyly nebo zavedeného katétru. Doporučená doba aplikace je přibližně 60 minut. Jestliže je první infuze tolerována, mohou být následující infuze podávány po dobu 30 až 60 minut. Dávky přesahující 1000 mg mají být podávány po dobu asi 90 minut (zacházení s přípravkem viz bod 6.6).

Infuzní linka má být před a po podání přípravku Vectibix propláchnuta fyziologickým roztokem, aby nedošlo ke smísení přípravku s jinými léčivy nebo intravenózními roztoky.

V případě reakcí spojených s infuzí může být nutné snížit rychlost infuze přípravku Vectibix (viz bod 4.4).

Vectibix nesmí být podán jednorázově rychlou intravenózní injekcí ani jako bolus.

Instrukce pro ředění léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Pacienti mající v anamnéze závažnou nebo život ohrožující hypersenzitivitu na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 (viz bod 4.4).

Pacienti s intersticiální pneumonitidou nebo plicní fibrózou (viz bod 4.4).

Kombinace přípravku Vectibix s chemoterapií obsahující oxaliplatinu je kontraindikována u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (mCRC) s mutovaným RAS nebo u pacientů s mCRC, kde RAS status není znám (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kožní reakce a toxicita pro měkké tkáně

Kožní reakce představují farmakologický účinek, který se objevuje při podávání inhibitorů receptorů pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor receptor - EGFR-inhibitors). Vyskytují se téměř u všech pacientů (asi 94 %) léčených přípravkem Vectibix. Závažné (NCI-CTC stupeň 3) kožní reakce byly zaznamenány u 32 % a život ohrožující (NCI-CTC stupeň 4) kožní reakce u < 1 % pacientů, kteří dostávali Vectibix v kombinaci s chemoterapií (n = 1172) (viz bod 4.8). Dojde-li u pacienta ke kožní reakci 3. či vyššího stupně (dle CTCAE v 4.0) nebo pokud tuto reakci nelze tolerovat, doporučuje se upravit dávku následujícím způsobem:

Výskyt kožních

příznaků:

≥ stupeň 31

Podávání

přípravku

Vectibix

Výsledek Úprava dávky

Počáteční výskyt Vynechejte 1 nebo 2 dávky Zlepšení (< stupeň 3) Pokračujte v infuzích se 100 % původní dávky Nedojde k ústupu reakce Vysaďte trvale Při druhém výskytu Vynechejte 1 nebo 2 dávky Zlepšení (< stupeň 3) Pokračujte v infuzích s 80 % původní dávky Nedojde k ústupu reakce Vysaďte trvale Při třetím výskytu Vynechejte 1 nebo 2 dávky Zlepšení (< stupeň 3) Pokračujte v infuzích s 60 % původní dávky Nedojde k ústupu reakce Vysaďte trvale Při čtvrtém výskytu Vysaďte trvale - - 1 Stupeň 3 nebo vyšší je definován jako závažný či život ohrožující

V klinických studiích byly popsány infekční komplikace, včetně sepse a nekrotizující fasciitidy, vzácně vedoucí k úmrtí, a lokálních abscesů vyžadujících incizi a drenáž, vzniklé po těžkých kožních reakcích (včetně stomatitidy). Pacienty s těžkou kožní reakcí nebo toxicitou měkkých tkání nebo ty, u nichž dojde ke zhoršení reakce při podávání přípravku Vectibix, je třeba vzhledem k riziku rozvoje zánětlivých nebo infekčních komplikací (včetně celulitidy a nekrotizující fasciitidy) pečlivě sledovat a včas zahájit příslušnou léčbu. U pacientů léčených přípravkem Vectibix byly pozorovány život ohrožující a fatální infekční komplikace včetně nekrotizující fasciitidy a sepse. V postmarketingovém sledování byly u pacientů léčených přípravkem Vectibix hlášeny vzácné případy Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy. Přerušte nebo ukončete podávání přípravku Vectibix v případě kožní toxicity nebo toxicity měkkých tkání spojené se závažnými nebo život ohrožujícími zánětlivými nebo infekčními komplikacemi.

Léčba kožních reakcí se má řídit stupněm závažnosti a může zahrnovat použití hydratačního krému, opalovacího krému s ochranným faktorem (SPF > 15 UVA a UVB) a lokálního steroidního krému (s obsahem max. 1 % hydrokortisonu) aplikovaného na postižená místa a/nebo podání perorálních antibiotik. Pacienti s vyrážkou a/nebo toxickou dermatitidou se rovněž mají chránit před sluncem, používat ochranné opalovací krémy a nosit pokrývku hlavy, neboť sluneční záření u nich může jakoukoliv kožní reakci exacerbovat.

Při zvládání kožních reakcí může pomoci aktivní péče o pokožku, kam patří používání hydratačního krému, opalovacího krému s ochranným faktorem (SPF > 15 UVA a UVB), lokálního steroidního krému (s obsahem max. 1 % hydrokortisonu) a podání perorálních antibiotik (např. doxycyklin). Pacientům lze doporučit, aby během léčby vždy ráno aplikovali hydratační krém a opalovací krém s ochranným faktorem na obličej, ruce, nohy, krk, záda a hruď a na noc pak během léčby vždy aplikovali lokální steroid na obličej, ruce, chodidla, krk, záda a hruď.

Plicní komplikace

Pacienti s příznaky nebo anamnézou intersticiální pneumonitidy či plicní fibrózy byli z klinických studií vyřazeni. Výskyt fatální i nefatální formy intersticiální plicní nemoci (ILD) byl hlášen zejména u japonské populace. V případě náhlého vzniku nebo zhoršení plicních příznaků je třeba přerušit léčbu přípravkem Vectibix a pacienta ihned vyšetřit. Jestliže byla diagnostikována ILD, musí být léčba přípravkem Vectibix trvale ukončena a pacient příslušným způsobem léčen. U pacientů s anamnézou intersticiální pneumonitidy či plicní fibrózy se musí pečlivě zvážit přínos léčby panitumumabem ve srovnání s rizikem plicních komplikací.

Poruchy elektrolytové rovnováhy

U některých pacientů byla pozorována progresivně se snižující hladina sérového hořčíku vedoucí k těžké (stupeň 4) hypomagnezémii. Pacienty je třeba před zahájením léčby přípravkem Vectibix,

v jejím průběhu a následujících 8 týdnů po ukončení léčby pravidelně sledovat, zda u nich nedochází k vývoji hypomagnezémie a s ní související hypokalcémie (viz bod 4.8). Dle potřeby je doporučena substituce hořčíku.

Byly pozorovány také jiné poruchy elektrolytové rovnováhy včetně hypokalémie. Dle potřeby je rovněž doporučeno výše uvedené sledování a substituce těchto elektrolytů.

Reakce spojené s infuzí

V monoterapeutických klinických studiích a klinických studií s kombinovanou terapií mCRC (n = 2224) byly hlášeny u přibližně 5 % pacientů léčených přípravkem Vectibix reakce spojené s infuzí (jež se objevovaly do 24 hodin po některé infuzi), z nich bylo 1 % závažných (NCI-CTC stupeň 3 a stupeň 4).

Během postmarketingového sledování byly hlášeny závažné infuzní reakce, včetně vzácných případů s fatálním průběhem. Objeví-li se během infuze nebo kdykoliv po infuzi závažná nebo život ohrožující reakce [např. bronchospasmus, angioedém, hypotenze, nutnost parenterální léčby nebo anafylaxe], je třeba podávání přípravku Vectibix natrvalo ukončit (viz body 4.3 a 4.8).

Pokud se u pacienta vyskytne mírná nebo střední (CTCAE v 4.0 stupně 1 a 2) infuzní reakce, rychlost infuze musí být po dobu trvání této infuze snížena. Je vhodné udržovat toto pomalejší tempo podání i při všech následných infuzích.

Byly hlášeny reakce přecitlivělosti i více než 24 hodin po infuzi včetně fatálního případu angioedému, k němuž došlo více než 24 hodin po infuzi. Pacienti mají být informováni o možnosti pozdní reakce a poučeni, aby v případě symptomů přecitlivělosti kontaktovali svého lékaře.

Akutní renální selhání

Akutní renální selhání bylo pozorováno u pacientů s výskytem těžkého průjmu a dehydratace. Pacienti mají být poučeni, aby se poradili s lékařem, pokud se u nich těžký průjem vyskytne.

Vectibix v kombinaci s chemoterapií obsahující irinotekan, bolusově 5-fluoruracil a leukovorin (IFL)

U pacientů používajících Vectibix v kombinaci s chemoterapeutickým režimem IFL [bolusově 5-fluoruracil (500 mg/m2), leukovorin (20 mg/m2) a irinotekan (125 mg/m2)] byl zaznamenán vysoký výskyt závažných průjmů (viz bod 4.8). Vectibix se proto nemá podávat v kombinaci s IFL (viz bod 4.5).

Vectibix v kombinaci s bevacizumabem a chemoterapeutickými režimy

Byla uskutečněna randomizovaná otevřená multicentrická studie, která u 1053 pacientů hodnotila účinnost bevacizumabu a chemoterapeutických režimů (zahrnujících podávání oxaliplatiny nebo irinotekanu) při podávání nebo bez podávání přípravku Vectibix v první linii léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu. Zkrácení doby přežití bez progrese nemoci (progression free survival time ) a zvýšený počet úmrtí byly sledovány u pacientů používajících Vectibix v kombinaci s bevacizumabem a chemoterapií. Ve skupině pacientů (rameni studie) léčených přípravkem Vectibix v kombinaci s bevacizumabem a chemoterapií byl pozorován rovněž zvýšený výskyt plicních embolií, infekcí (především dermatologického původu), průjmů, poruch elektrolytové rovnováhy, nauzey, zvracení a dehydratace. Další analýza dat účinnosti dle statutu KRAS neidentifikovala podmnožinu pacientů, kteří měli přínos z přípravku Vectibix v kombinaci s chemoterapií založenou na oxaliplatině nebo irinotekanu a bevacizumabem. U přípravku Vectibix byl v podmnožině subjektů s KRAS

divokého typu (wild type) ve skupině subjektů léčených bevacizumabem a oxaliplatinou zjištěn trend k horšímu přežití, trend k horšímu přežití byl pozorován i u přípravku Vectibix ve skupině subjektů léčených bevacizumabem a irinotekanem bez ohledu na status mutace KRAS . Proto nemá být přípravek Vectibix podáván v kombinaci s chemoterapií, jejíž součástí je bevacizumab (viz body 4.5 a 5.1).

Vectibix v kombinaci s chemoterapií založenou na oxaliplatině u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (mCRC) s mutovaným RAS nebo u pacientů, kde RAS status není znám

Kombinace přípravku Vectibix s chemoterapií, jejíž součástí je oxaliplatina, je kontraindikována u pacientů s mCRC s mutovaným RAS a u pacientů, kde RAS status mCRC není znám (viz body 4.3 a 5.1).

V primární analýze studie (n = 1183, 656 pacientů s divokým typem KRAS (exon 2) a 440 pacientů s tumory s mutovaným KRAS ), která hodnotila panitumumab v kombinaci s infuzí 5-fluoruracilu, leukovorinu a oxaliplatiny (FOLFOX) ve srovnání s FOLFOX samotnou jako terapii první linie pro mCRC, bylo pozorováno zkrácení přežití bez progrese onemocnění (progression free survival - PFS) a celkového času přežití (overall survival - OS) u pacientů s tumory s mutací KRAS léčených panitumumabem a FOLFOX (n = 221) oproti samotné FOLFOX (n = 219).

Předem plánovaná retrospektivní analýza podskupiny 641 pacientů z 656 pacientů s tumory s divokým typem KRAS (exon 2) z této studie prokázala dodatečně mutace RAS (KRAS [exon 3 a 4] nebo NRAS

[exon 2, 3, 4]) u 16 % (n = 108) pacientů. Zkrácení PFS a OS bylo pozorováno u pacientů s tumory s mutovanými RAS , kteří dostávali panitumumab a FOLFOX (n = 51) oproti samotné FOLFOX (n = 57).

Mutační stav onkogenu RAS má být stanoven v laboratoři s odpovídajícími zkušenostmi a používající validovanou metodu (viz bod 4.2). Při použití přípravku Vectibix v kombinaci s FOLFOX se doporučuje, aby byl mutační stav stanoven v laboratoři účastnící se programu RAS External Quality Assurance, nebo má být stanovení divokého typu potvrzeno opakovaným testem.

Oční toxicita

Během postmarketingového sledování byly zřídka hlášeny závažné případy keratitidy a ulcerózní keratitidy. Pacienti se subjektivními a objektivními příznaky, které nasvědčují keratitidě, jako je akutní nebo zhoršující se: zánět očí, slzení, citlivost na světlo, rozmazané vidění, bolest očí a/nebo zčervenání očí, mají být okamžitě odesláni k očnímu lékaři.

V případě potvrzení ulcerózní keratitidy má být léčba přípravkem Vectibix přerušena nebo ukončena. Pokud je diagnostikována keratitida, má být pečlivě zvážen přínos a riziko pokračující léčby.

Vectibix má být s opatrností používán u pacientů s keratitidou, ulcerózní keratitidou nebo závažnou suchostí očí v anamnéze. Používání kontaktních čoček je rovněž rizikovým faktorem pro vznik keratitidy a tvorbu vředů.

Pacienti s výchozím výkonnostním indexem ECOG 2 léčení přípravkem Vectibix v kombinaci s chemoterapií

U pacientů s výchozím výkonnostním indexem ECOG 2 se před zahájením podávání přípravku Vectibix v kombinaci s chemoterapií při léčbě mCRC doporučuje vyhodnocení poměru přínosu a rizika. Pozitivní poměr přínosu a rizika nebyl u pacientů s výchozím výkonnostním indexem ECOG 2 zdokumentován.

Starší pacienti

U starších pacientů (≥ 65 let) nebyly pozorovány žádné rozdíly v účinnosti nebo bezpečnosti léčby při použití přípravku Vectibix v monoterapii. U starších pacientů léčených přípravkem Vectibix v kombinaci s FOLFIRI nebo FOLFOX byl však hlášen nárůst počtu závažných nežádoucích účinků ve srovnání se samotnou chemoterapií (viz bod 4.8).

Další upozornění

Tento léčivý přípravek obsahuje 0,150 mmol sodíku (což odpovídá 3,45 mg sodíku) v jednom mililitru koncentrátu. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Údaje z interakční studie zahrnující Vectibix a irinotekan u pacientů s mCRC ukázaly, že farmakokinetické vlastnosti irinotekanu a jeho aktivního metabolitu SN-38 se nemění, když jsou léčivé přípravky podávány souběžně. Výsledky křížového porovnání studií ukazují, že režimy obsahující irinotekan (IFL nebo FOLFIRI) nemají na farmakokinetické vlastnosti panitumumabu žádný vliv.

Vectibix nemá být podáván v kombinaci s chemoterapií IFL nebo s chemoterapií obsahující bevacizumab. Když byl panitumumab podáván v kombinaci s IFL, byl pozorován vysoký výskyt závažného průjmu (viz bod 4.4) a u kombinace panitumumabu s bevacizumabem a chemoterapií byla pozorována zvýšená toxicita a úmrtí (viz body 4.4 a 5.1).

Kombinace přípravku Vectibix s chemoterapií obsahující oxaliplatinu je kontraindikována u pacientů s mCRC s mutací RAS nebo u těch, u nichž RAS status mCRC není znám. U pacientů s tumory s mutací RAS léčených panitumumabem a FOLFOX bylo v klinické studii pozorováno zkrácení přežití bez progrese onemocnění a celkového času přežití (viz body 4.4 a 5.1).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání přípravku Vectibix těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Receptory epidermálního růstového faktoru (EGFR) se podílejí na regulaci prenatálního vývoje a mohou být nezbytné pro normální organogenezi, proliferaci a diferenciaci vyvíjejícího se embrya. Vectibix má proto potenciálně škodlivý účinek na plod, je-li podáván těhotným ženám.

Je známo, že lidský IgG prostupuje placentární barierou, panitumumab může být proto přenášen od matky k vyvíjejícímu se plodu. Ženy v reprodukčním věku musí proto v průběhu léčby přípravkem Vectibix a dále po dobu 2 měsíců od podání poslední dávky používat vhodnou antikoncepční metodu. Je-li Vectibix podáván během těhotenství nebo pokud pacientka otěhotní během léčby tímto přípravkem, musí být poučena o potenciálním riziku potratu nebo potenciálním nebezpečí pro plod.

Kojení

Není známo, zda se panitumumab u člověka vylučuje do mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že lidský IgG se vylučuje do lidského mateřského mléka, může být do mateřského mléka vylučován i panitumumab. Schopnost absorpce a škodlivé účinky po perorálním použití přípravku nejsou známy. Doporučuje se, aby žena v průběhu léčby přípravkem Vectibix a po dobu 2 měsíců od podání poslední dávky nekojila.

Fertilita

Studie na zvířatech ukázaly reverzibilní účinky na menstruační cyklus a sníženou fertilitu opičích samic (viz bod 5.3). Panitumumab může ovlivnit schopnost žen otěhotnět.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pokud pacient zaznamená příznaky, které souvisejí s léčbou a mají vliv na jeho zrak a/nebo schopnost soustředit se a reagovat, doporučuje se, aby do ústupu těchto příznaků neřídil a nepoužíval stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Na podkladě analýzy pacientů s mCRC ve všech klinických hodnoceních léčených přípravkem Vectibix v monoterapii a v kombinaci s chemoterapií (n = 2224) bylo zjištěno, že nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky jsou kožní reakce, které se vyskytují přibližně u 94 % pacientů. Tyto reakce souvisejí s farmakologickým účinkem přípravku Vectibix a jsou většinou mírného nebo středně závažného charakteru, těžkých reakcí je asi 23 % (stupeň 3 NCI-CTC) a život ohrožujících < 1 % (stupeň 4 NCI-CTC). Klinická léčba kožních reakcí včetně doporučení ohledně úpravy dávky viz bod 4.4.

Velmi často hlášenými nežádoucími účinky vyskytujícími se u ≥ 20 % pacientů byly gastrointestinální příznaky [průjem (46 %), nauzea (39 %), zvracení (26 %), zácpa (23 %) a bolest břicha (23 %)]; celkové potíže [únava (35 %), pyrexie (21 %)]; poruchy metabolismu a výživy [snížená chuť k jídlu (30 %)]; infekce a infestace [paronychie (20 %)]; poruchy kůže a podkožní tkáně [vyrážka (47 %), akneiformní dermatitida (39 %), pruritus (36 %), erytém (33 %) a suchá kůže (21 %)].

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

Údaje o nežádoucích účincích v níže uvedené tabulce pocházejí z klinických studií od pacientů s mCRC, kteří používali panitumumab v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií (n = 2224) a ze spontánních hlášení. Uvnitř každé ze skupin, seřazených podle frekvence výskytu, jsou nežádoucí účinky uváděny podle závažnosti v sestupném pořadí.

Nežádoucí účinky

Třída orgánových systémů

podle MedDRA

Velmi časté

(≥ 1/10)

Časté

(≥ 1/100 až